UA128001C2 - Націлені на пухлину агоністичні cd28-антигензв'язувальні молекули - Google Patents

Націлені на пухлину агоністичні cd28-антигензв'язувальні молекули Download PDF

Info

Publication number
UA128001C2
UA128001C2 UAA202104072A UAA202104072A UA128001C2 UA 128001 C2 UA128001 C2 UA 128001C2 UA A202104072 A UAA202104072 A UA A202104072A UA A202104072 A UAA202104072 A UA A202104072A UA 128001 C2 UA128001 C2 UA 128001C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
antigen
amino acid
acid sequence
binding
variable region
Prior art date
Application number
UAA202104072A
Other languages
English (en)
Inventor
Гі Жорж
Ги ЖОРЖ
Томас Хофер
Ральф Хоссе
Крістіан Кляйн
Кристиан КЛЯЙН
Еккехард Мьосснер
Эккехард Мёсснер
Йоганнес Зам
Пабло Умана
Дженні Тоска Том
Дженни Тоска ТОМ
Штефан ГАССЕР
Жан-Батіст П'єр Вальє
Жан-Батист Пьер ВАЛЬЕ
Танья Фауті
Танья ФАУТИ
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA128001C2 publication Critical patent/UA128001C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/286—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against neuromediator receptors, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3007—Carcino-embryonic Antigens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/35—Valency
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Винахід стосується націлених на пухлину біспецифічних агоністичних антигензв'язувальних молекул, які характеризуються одновалентним зв'язуванням із CD28, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що містять ці антитіла, та способів їх застосування. -1-

Description

Галузь винаходу
Цей винахід відноситься до націлених на пухлину біспецифічних агоністичних СО28- антигензв'язувальних молекул, які характеризуються одновалентним зв'язуванням із СО28, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що містять ці молекули, та їх застосування як імуномодуляторів у лікуванні раку.
Рівень техніки
Імунотерапія раку стає все ефективнішим варіантом терапії, яка може забезпечувати вражаючі та тривалі відповіді у разі таких типів раку, як меланома, недрібноклітинний рак легені та нирково-клітинна карцинома. Це головним чином обумовлено успіхом декількох блокаторів імунних контрольних точок, включаючи анти-РО-1 (наприклад, Кейтруда, МегсК; Ораїмо, ВМ5), анти-СТІ А-4 (наприклад, Ервой, ВМ5) і анти-РО-І 1 (наприклад, Тецентрик, Коспе). Ці агенти ймовірно стануть стандартом лікування для багатьох типів раку або основою комбінованої терапії, проте, така терапія забезпечує сприятливий ефект лише для частини пацієнтів («25 95).
Окрім того, різні види раку (рак передміхурової залози, колоректальний рак, рак підшлункової залози, саркоми, відмінний від тричі негативного рак молочної залози тощо) проявляють первинну резистентність до цих імуномодуляторів. У ряді повідомлень зазначено, що відсутність передіснуючих протипухлинних Т-клітин сприяє відсутності або слабкій відповіді деяких пацієнтів. У цілому, незважаючи на вражаючі протиракові ефекти існуючих варіантів імунотерапії, існує очевидна медична потреба в рішенні проблем великої популяції ракових пацієнтів і в розробці варіантів терапії метою яких є індукція та посилення нових пухлиноспецифічних Т-клітинних відповідей.
Ср28 є основним членом підродини костимулюючих молекул, які характеризуються наявністю спарених доменів М-групи суперсімейства імуноглобулінів (ДЕ), приєднаних до одинарних трансмембранних доменів і цитоплазматичних доменів, які містять критично важливі сигнальні мотиви (Саїтепо апа Соїїп5, 2002). Інші члени цієї підродини включають ІСО5, СТІ А- 4, РО1, РОН, ТІСІТ і ВТ А (Спеп апа Ріїе5, 2013). Експресія СО28 обмежена Т-клітинами та переважає на усіх наївних і більшості підгруп, що контактували з антигеном, включаючи ті, які експресують РО-1 або СТІ А-4. 2028 і СТІ А-4 є високогомологічними та конкурують за зв'язування з одними й тими самими В7-молекулами СО8О і СО86, які експресуються на
Зо дендритних клітинах, В-клітинах, макрофагах і пухлинних клітинах (Гіпвієу єї аї., 1990). Вища афінність СТГ А-4 щодо сімейства лігандів В7 дозволяє СТІ А-4 перевершувати СО28 щодо зв'язування ліганду та пригнічувати відповіді ефекторних Т-клітин (Епдеїйагаї еї аї., 2006). В протилежність цьому, було показано, що РО-1 інгібує сигналізацію СО28 шляхом часткового дефосфорилювання цитоплазматичного домену СО28 (Ниї еї аї., 2017). Здійснюване СО80 або
СО86 лігування СО28 на поверхні професійних антигенпрезентувальних клітин обов'язково потрібне для функціонального примування наївних Т-клітин де помо, подальших клональної експансії, вироблення цитокінів, лізису клітин-мішеней і формування довгострокової пам'яті.
Зв'язування лігандів СО28 також сприяє експресії індуцибельних костимулюючих рецепторів, таких як ОХ-40, ІСО5 і 4-18О8 (огляд в Асшіо апа Міспеї, 2003). Було показано, що після лігування СО28 дисульфід-зв'язаний гомодимер, проксимальний до мембрани мотив УМММ і дистальний мотив РЖАР утворюють комплекс з декількома кіназами й адапторними білками (Воотег апа Сгееп, 2010). Ці мотиви важливі для індукції транскрипції І/2, опосередкованої
Ср28-залежною активацією факторів транскрипцій сімейств МЕАТ, АР-1 і МЕКВ (Ргазег еї аї., 1991) (дипе еї аї., 1987) (ТПпотрзоп еї аї., 1989). Проте в цитоплазматичному домені СО28 були виявлені додаткові сайти фосфорилювання й убіквітинування з погано вивченими характеристиками. Згідно з оглядом (Езепеїеп еї аї., 2016) шляхи, ініційовані СО28, відіграють критичну роль у стимуляції проліферації й ефекторної функції традиційних Т-клітин. Лігування
Ср28 також стимулює протизапальну функцію регуляторних Т-клітин. СЮО28 костимулює Т- клітини частково шляхом посилення сигналів від Т-клітинного рецептора, але також було показано, що він опосередковує унікальні сигнальні події (Асшщо апа Міснпеї, 2003; Воотег апа
Сгееп, 2010; Оипе еї аї., 1987). Сигнали, специфічно ініційовані СО28, регулюють багато важливих аспектів функції Т-клітин, включаючи фосфорилювання й інші посттрансляційні модифікації подальших білків (наприклад, РіІЗК-опосередковане фосфорилювання), транскрипційні зміни (наприклад, експресію Всі-х!), епігенетичні зміни (наприклад, промотор ІІ - 2), ремоделювання цитоскелету (наприклад, орієнтації центру організації мікротрубочок) і зміни гліколітичної швидкості (наприклад, гліколітичного потоку). Миші з дефіцитом СО28 мали знижені відповіді на інфекційні патогени, алотрансплантатні антигени, хворобу "трансплантат проти хазяїна", контактну гіперчутливість і астму (Асшіо апа Міснпеї, 2003). Відсутність СО28- опосередкованої костимуляції призводить до зниження проліферації Т-клітин іп міїго й іп мімо, до бо сильного інгібування утворення зародкового центру та перемикання ізотипів і класів імуноглобуліну, зниження диференціювання Т-хелперних (ТИ) клітин і експресії цитокінів Т2 типу. Також спостерігається негативний вплив на СО4-залежні відповіді цитотоксичних СО8Т- клітин. Важливо те, що СО28-дефіцитні наївні Т-клітини демонстрували знижену проліферативну відповідь, зокрема на нижчі концентрації антигена. Накопичувані літературні дані свідчать на користь ідеї, що задіяння СО28 на Т-клітинах має протипухлинний потенціал.
Останні дані демонструють, що протиракові ефекти інгібіторів контрольних точок РО-І 1/РО-1 і
СТІ А-4 залежать від СО28 (Катрпогеі еї аї., 2017; Таї єї аї., 2007). Клінічні дослідження, в яких вивчали терапевтичні ефекти блокування СТІ А-4 і РО-1, показали виключно багатообіцяючі результати у пацієнтів 3 поширеною меланомою й іншими видами раку. Окрім цього, інфузія генетично сконструйованих Т-клітин, що експресують штучні химерні Т-клітинні рецептори, які містять позаклітинний антиген-розпізнавальний домен, злитий із внутрішньоклітинними сигнальними доменами ТКР (СО37) і внутрішньоклітисними костимулюючими доменами (доменами СО28 і/або 4-188), продемонструвала високі рівні та тривалість відповіді у разі В- клітинних раків і інших видів раків.
Агоністичні антитіла до СО28 можна розділити на дві категорії: (і) суперагоністичні антитіла до СО28 і (ії) стандартні агоністичні антитіла до СО28. Зазвичай для активації Т-клітин потрібне як задіяння Т-клітинного антигенного рецептора (ТКР, сигнал 1), так і костимулююча сигналізація СО28 (сигнал 2). Суперагоністи СО28 (СО0285А) являють собою СО28-специфічні моноклональні антитіла, які здатні автономно активувати Т-клітини без явного задіяння Т- клітинного рецептора (Напід, 2012). У гризунів СО285А активує стандартні та регуляторні Т- клітини. Антитіла до СО285А терапевтично ефективні у багатьох моделях автоімунності, запалення та трансплантації. Проте результатом дослідження фази | людського антитіла до
СО285А ТОМ1412 у 2006 р. став небезпечний для життя цитокіновий шторм. Подальші дослідження підтвердили, що токсичність була викликана помилками в дозуванні внаслідок відмінностей у сприйнятливості до СО28 людських Т-клітин і Т-клітин доклінічних тваринних моделей. Зараз ТОМ1412 проходить переоцінку у відкритому багатоцентровому дослідженні з підвищенням дози серед пацієнтів із РА і пацієнтів із метастатичними або неоперабельними поширеними солідними злоякісними утвореннями. Стандартні агоністичні антитіла до СО28, такі як клон 9.3, імітують природні ліганди СО28 і є єдиними здатними посилювати активацію Т-
Зо клітин у присутності сигналу Т-клітинного рецептора (сигнал 1). Опубліковані результати показують, що зв'язувальний епітоп антитіла має основний вплив на те, чи є агоністичне антитіло суперагоністом або стандартним агоністом (Веуеєгзаог еї аї., 2005). Суперагоністичне
ТОМ1412 зв'язується з латеральним мотивом СО28, тоді як стандартна агоністична молекула 9.3 зв'язується поблизу епітопа, що зв'язує ліганд. Як наслідок наявності різних зв'язувальних епітопів суперагоністичне та стандартне агоністичне антитіла відрізняються за своєю здатністю утворювати лінійні комплекси молекул СО28 на поверхні Т-клітин. А саме, ТОМ1412 здатне ефективно утворювати лінійні комплекси з СО28, що ймовірно спричиняє агрегацію сигнальних компонентів, яких вистачає для подолання порогу активації Т-клітин. З іншого боку, стандартний агоніст 9.3 зумовлює утворення комплексів, які не є лінійними за структурою. Раніше були опубліковані дані (Ої7 еї аї,, 2009) про спробу перетворення стандартних агоністичних зв'язувальних молекул на підставі клона 9.3 з використанням рекомбінантного біспецифічного одноланцюгового антитіла, спрямованого на асоційований з меланомою протеоглікан і СО28.
Повідомлялося, що описане біспецифічне одноланцюгове антитіло проявляло "надагоністичну" активність незважаючи на використання стандартної агоністичної СО28- зв'язувальної молекули 9.3 завдяки властивій біспецифічним одноланцюговим антитілам тенденції утворювати мультимерні конструкції.
Було виявлено, що кращої активації Т-клітин досягають, коли обмежені кількості анти-СОЗ біспецифічних антитіл, тобто Т-клітинних біспецифічних антитіл (ТОВ, англ. "Т сеї! різресійс апііроду"), таких як СЕА-ТСВ, комбінують із агоністичними анти-СО28 молекулами. Враховуючи, що СО28 експресується на початковому рівні на Т-клітинах за різних пухлинних показаннях (Гаміп еї а!., 2017; Тіго5п еї аї!., 2016, 2Непо еї аї., 2017), а активація сигналізації СО28 посилює сигнали Т-клітинних рецепторів, очікується, що комбінація молекули ТОВ з націленою на пухлину молекулою СО28 діятиме синергетично й індукуватиме сильні та тривалі протипухлинні відповіді. Таким чином, у цьому документі ми описуємо нові націлені на пухлину агоністичні до
СО028 молекули, які демонструють синергізм із ТОВ і для яких потрібна одновалентність зв'язування СО28 для строгої залежності від пухлинної мішені в присутності сигналів ТОВ.
Імунотерапія солідних пухлин
Лікування солідних пухлин є поточним завданням, прогрес рішення якого за останні роки був невеликим. Зазвичай лікування є комбінацією хірургії та хіміотерапії та/або променевої терапії. 60 Хоча за останній час було розроблено чимало нових режимів лікування, все ще існує потреба в додаткових удосконаленнях для підвищення рівнів виживаності пацієнтів, що страждають солідними пухлинами, та поліпшення якості їх життя. Солідні пухлини рідко експресують один пухлиноспецифічний антиген. Для більшості солідних пухлин поширенішою є наявність пухлиноасоційованого антигена (ПАА), який у підвищеній кількості представлений у пухлинах, але також на дуже низьких рівнях експресується в нормальних тканинах. ПАА переважно експресується на поверхні клітин солідної пухлини або на клітинах пухлинної строми. Це справедливо для багатьох ПАА, що часто слугують мішенями у разі солідних пухлин, включаючи білок активації фібробластів (ЄАР), карциноембріональний антиген (СЕА), рецептор фолієвої кислоти альфа (Роїк), асоційований з меланомою хондроїтинсульфату протеоглікан (МО5Р), рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕК), рецептор 2 епідермального фактора росту людини (НЕК2) і роО5НЕК2. Додаткові ПАА включають НЕКЗ, ЕрСАМ, ТРВО (5Т4), мезотелін, МОС1 і РОМА. Таким чином, біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, що містить антигензв'язувальний домен, який специфічно зв'язується з пухлиноасоційованим антигеном, буде націлена головним чином на поверхню пухлини або мікрооточення пухлини та специфічно активуватиме Т-клітини поблизу пухлини, при цьому системної активації можна уникнути.
Обгрунтування націлювання агонізму СО28 на В-клітинні злоякісні утворення
Неходжкінська лімфома (НХЛ) є однією з головних причин смерті від раку в Сполучених
Штатах і в Європі. Фолікулярна лімфома (ФЛ) характеризується повільним прогресуванням і має низьку швидкість розвитку з медіанною виживаністю від 8 до 10 років; пацієнти на стадіях поширеного клінічного захворювання зазвичай невиліковні. Аналогічно, у 2 95 - З 9о пацієнтів на рік фенотип ФЛ може трансформуватися в агресивну крупноклітинну лімфому, що є критичною подією в ході захворювання та пов'язано з підвищеною смертністю від лімфоми.
Мантійноклітинна лімфома та дифузна В-крупноклітинна лімфома (ДВКЛ) є агресивнішими, і за відсутності лікування медіанний рівень виживаності складає всього б місяців. Відсутність терапевтичних результатів для багатьох пацієнтів як з уповільненим, так і з агресивним підтипами НХЛ, залишається незадоволеною медичною потребою незважаючи на значні успіхи імунотерапевтичних засобів, які дозволили подовжити час виживаності без прогресування.
Упродовж останніх декількох років спостерігали значно подовжену виживаність у разі ДВКЛ,
Зо зокрема у разі додавання анти-СО20 моноклонального антитіла ритуксимабу (Ритуксане,
МмабтТпегагє) в інтенсивні цитотоксичні хіміотерапевтичні схеми. Проте попри те, що стандартне лікування раніше нелікованої ДВКЛ спрямоване на повне лікування, у більшості пацієнтів зрештою трапляється рецидив. Аналогічно, поширена ФЛ залишається в цілому невиліковною сучасними стандартами лікування та характеризується повторними рецидивами та періодами ремісії що поступово стають коротшими. На сьогодні багато моноклональних антитіл нового покоління знаходяться на різних доклінічних і клінічних фазах оцінки для додаткового поліпшення результатів пацієнтів із НХЛ і подолання механізмів резистентності до ритуксимабу.
Хіміотерапія високими дозами з підтримкою аутологічних стовбурових клітин або трансплантацією алогенних стовбурових клітин забезпечує повне лікування тільки для малої частини (10 95) пацієнтів із рецидивною/рефрактерною (р/р) ДВКЛ ї асоціюється зі значним рівнем пов'язаної з лікуванням смертності. Інші підходи для лікування НХЛ, що знаходяться на даний момент на стадії розробки, включають молекулярні націлені сполуки, такі як венетоклакс і
ВЕТ-інгібітори. Нещодавно схвалені нові агенти включають леналідомід, іделалісиб і копанлісиб. Т-клітинну терапію з химерним антигенним рецептором (САК) було схвалено для лікування агресивних форм р/р В-НХЛ, але ця терапія доступна лише в обмежених умовах і може бути пов'язаною з фатальними неврологічними подіями та синдромом вивільнення цитокінів (СВЦ). Біспецифічні конструкції антитіл, які перенаправляють лізис цитотоксичними клітинами на злоякісні В-клітини, на сьогодні знаходяться на стадії розробки та встигли продемонструвати дуже багатообіцяючу ефективність НХЛ. У майбутньому для НХЛ передбачені варіанти лікування без хіміотерапії і, ймовірно, вони будуть грунтовані на біспецифічних антитілах або Т-клітинах із химерним антигенним рецептором (САК Т-клітини).
Агоніст СО28, спрямований проти поверхневого антигена В-клітин, у комбінації з імунотерапією повинен підвищувати рівні виживаності та/або лікування для пацієнтів із В-клітинними злоякісними утвореннями, не погіршуючи якості їхнього життя.
Поверхневі антигени В-клітин як мішень у разі В-клітинних злоякісних утворень
ПАА, пов'язаними з В-клітинними злоякісними утвореннями, є поверхневі антигени В-клітин.
Людський антиген СО19 являє собою 95 кДа трансмембранний глікопротеїн, що належить до суперсімейства імуноглобулінів. СО19 класифікується як трансмембранний білок І типу з одним трансмембранним доменом, цитоплазматичним С-кінцем і позаклітинним М-кінцем. У бо нормальних клітинах він є найбільш повсюдно експресованим білком у лінії диференціювання
В-лімфоцитів. Експресія СО19 зберігається в клітинах В-лінії диференціювання, які пройшли неопластичну трансформацію, й отже, СО19 можна застосовувати у разі діагностики лейкозу та лімфом, використовуючи моноклональні антитіла (тАБ) і проточну цитометрію, і те саме стосується антигена СО20. Оскільки лейкоз і лімфоми В-лінії диференціювання рідко втрачають експресію СО19 і оскільки він не експресується в плюрипотентних стовбурових клітинах, він став мішенню для ряду імунотерапевтичних агентів, включаючи імунотоксини. СО79 є сигнальним компонентом В- клітинного рецептора та складається з ковалентного гетеродимеру, що містить СО79а (да, тбр-1) ії 60796 (І98, В29). Кожен із СО79а і СО79Б містить позаклітинний домен імуноглобуліну (Ід), трансмембранний домен і внутрішньоклітинний сигнальний домен, домен імунорецепторного тирозинового активуючого мотиву (ІТАМ), як і інші сигнальні білки, такі як СОЗ або активуючий Есу-рецептор. Отже, СО79а і СО79р є трансмембранними білками, які складають сигнальні субодиниці В-клітинного рецептора (ВСК). СО79Ь являє собою 39 кДа білок, експресований виключно на В-клітинах, і разом із СО79а ініціює каскад сигнальної трансдукції після ВСК, що спричиняє інтерналізацію комплексу ВСК, його транслокацію в ендосоми та презентацію антигена. У В-клітинах антиген-індукована кластеризація ВСК ініціює фосфорилювання тирозину в ІТАМ СО79а і СО79р Зго-кіназами. Це зумовлює рекрутування й активацію комплексів ефекторних молекул, що належать до сигнального каскаду ВСЕ, включаючи найбільш помітні ЗУК і ВІ МК. Далі рекрутування РІ Сд2, ВІК ії ЕКК полегшує потік кальцію і активує В-клітини, які після цього готові приймати додаткові коактивуючі сигнали, які обумовлюватимуть їх проліферацію та диференціювання в клітини пам'яті або ефекторні клітини. Під час цього процесу В-клітини стають активними АПК і вивільняють цитокіни, які можуть впливати на результат і якість імунної відповіді. Окрім своєї ролі в сигналізації ВСЕ, субодиниці СО79 також важливі для транспорту та відображення мембранозв'язаного Ід із ендоплазматичного ретикулума на поверхні клітини. Середня поверхнева експресія СЮО79Б у
НХЛ схожа з такою на нормальних В-клітинах, але з ширшим діапазоном. З урахуванням експресії СО79Б, доцільно отримувати терапевтичні антитіла до антигена СО79Б, які створюють мінімальну або відсутню антигенність у разі введення пацієнтам, особливо у випадку хронічного лікування.
Було виявлено, що кращої активації Т-клітин досягають, коли обмежені кількості анти-СОЗ
Зо біспецифічних антитіл, тобто Т-клітинних біспецифічних антитіл (ТОВ), таких як, наприклад біспецифічне антитіло СО20/СО03, комбінують із агоністичними анти-СО28 молекулами.
Враховуючи, що СО28 експресується на початковому рівні на Т-клітинах за різних пухлинних показань (І аміп еї аї., 2017; Тіго5П еї аї., 2016, 7Ппепод еї аї., 2017), а активація сигналізації СО28 посилює сигнали Т-клітинних рецепторів, очікується, що комбінація Т-клітинних біспецифічних антитіл із біспецифічними агоністичними СО28-антигензв'язувальними молекулами, націленими на поверхневий антиген В-клітин, діятиме синергетично та індукуватиме сильну та тривалу протипухлинну відповідь. Таким чином, у цьому документі ми описуємо нові біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули, націлені на поверхневий антиген В-клітин, які демонструють синергізм із ТОВ і для яких потрібна одновалентність зв'язування СО28 для строгої залежності від пухлинної мішені у присутності сигналів ТОВ.
Імунотерапія в разі множинної мієломи
Із ураженням -«- 75000 нових пацієнтів щороку в ЄС і США, множинна мієлома (ММ) є одним з найбільш поширених гематологічних злоякісних утворень, для якої залишається гостра незадоволена медична потреба. Множинна мієлома характеризується термінальними диференційованими плазматичними клітинами, які секретують нефункціональні моноклональні імуноглобуліни. У короткостроковій перспективі імуномодулюючі лікарські засоби, такі як леналідомід і помалідомід, і інгібітори протеасом, такі як карфілзоміб і бортезоміб, можуть залишатися основою терапії 1-ої лінії для множинної мієломи (Могеаи еї аїЇ, 2016). Проте ці лікарські засоби не є специфічно націленими на патологічні пухлинні клітини, наприклад, патологічні плазматичні клітини (ПК). Були зроблені спроби у напрямі вибіркового виснаження плазматичних клітин у разі множинної мієломи. Відсутність поверхневих білків, які б слугували специфічними маркерами плазматичних клітин, гальмує розробку антитіл або клітинної терапії для множинної мієломи. На сьогодні існує всього декілька випадків успішних біологічних препаратів, включаючи даратумумаб (анти-СОЗ38) і елотузумаб (анти-СО319), з обмовкою, що обидва антигени також експресуються в інших нормальних тканинах, включаючи гемопоетичні лінії диференціювання й імунні ефекторні клітини, що може обмежувати їхнє довгострокове клінічне застосування. Антиген дозрівання В-клітин (ВСМА), трансмембранний глікопротеїн у суперсімействі рецепторів фактора некрозу пухлин 17 (ТМЕКЗЕ17), експресується на значно вищих рівнях в усіх клітинах ММ пацієнта, але не в інших нормальних тканинах за винятком бо нормальних плазматичних клітин. Т-клітини з ВСМА-химерним антигенним рецептором (САК)
уже продемонстрували значну клінічну активність у пацієнтів із РРММ, які пройшли щонайменше три попередні курси лікування, що включають інгібітор протеасом (і імуномодулюючий агент. Додаткові схеми, включаючи кон'югат анти-ВСМА - лікарський засіб, також дозволили досягти значних клінічних відповідей у пацієнтів, які виявилися несприйнятливими до щонайменше трьох попередніх ліній терапії, що включаючи анти-СОЗ38 антитіло, інгібітор протеасом і імунюомодулюючий агент (Спо еї аї, 2018). Одна з проблем, наприклад націленої на ВСМА або СОЗ38 терапії, полягає в наявності високих рівнів розчинних
ВСМА або СОЗ38 у сироватці пацієнтів із ММ, що може знижувати кількість активного лікарського засобу в організмі пацієнта. Альтернативою можуть бути нові мішені, такі як зв'язаний з О- білком рецептор, клас С, група 5, член Ю (ОРКС5О), який диференціально експресується плазматичними клітинами у разі множинної мієломи та плазматичними клітинами від здорових донорів і не має розчинної форми. Повідомлялося, що ЗРКС5БО пов'язаний із прогнозом і пухлинним навантаженням у пацієнтів з множинною мієломою (АФатапіикК, 9. еї аї., 2012; і
Сопеп, У., еї аї., 2013). ЗРКСО5О являє собою орфанний рецептор із відсутністю відомих лігандів і здебільшого невідомою біологією у людини в цілому та в разі раку зокрема. Ген, що кодує
СРКС5О, картований на хромосомі 12р13.3, містить три екзони та займає приблизно 9,6 т. о. (Вгашпег-О5Богпе, Н. егї а. 2001). Великий перший екзон кодує семиспіральний трансмембранний домен. Було показано, що ЗРЕКС5О бере участь в утворенні кератину у волосяних фолікулах у тварин (Зао, У. еї аї., 2016, і Іпоце, 5. еї аїЇ.,, 2004). У МО 2018/017786 А2 описані ОРЕС5О-специфічні антитіла або антигензв'язувальні фрагменти.
Обгрунтування для націлювання агонізму СО28 на патологічні плазматичні клітини у разі множинної мієломи
Агонізм СО28 у разі множинної мієломи може чинити різні біологічні функції на відповідні імунні плазматичні клітини ММ. Хоча очікується, що активація Т-клітин за допомогою СО28 обумовлюватиме протипухлинні відповіді, агонізм СО28 на клітинах ММ опосередковує сигналізацію, що сприяє виживаності, за допомогою регуляції РІЗК/АКІ, РохОЗа і Вітт, які у свою чергу були описані як такі, що індукують хіміотерапевтичну резистентність у разі множинної мієломи (Миггау М.Е. еї аЇ, 2014). Було описано, що надекспресія СО28 на плазматичних клітинах уперше діагностованої множинної мієломи корелює з поганим клінічним
Зо результатом (Вапйії5 еї аї., 2007). Проте, хоча активація СО28 підвищує виживаність клітин мієломи, його активація інгібує проліферацію клітин мієломи. Агоністична дія на СО28 у присутності сильної опосередкованої імунними клітинами відповіді, такої як біспецифічна активація Т-клітин, може додатково стимулювати ефективні протипухлинні відповіді. У цьому документі ми пропонуємо біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули, які специфічно зв'язують поверхневий антиген клітин множинної мієломи (ММ) людини. Зокрема, біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули відповідно до винаходу, націлені на ПАА, є вибраними з ВСМА, СО38 і ОРКС5О, і СО28, що експресуються на Т-клітинах, потенційно здатними лікувати множинну мієлому як окремий агент або в комбінації з іншими агентами, такими як Т-клітинні біспецифічні антитіла (ТОВ), націлені на поверхневий антиген клітин ММ людини.
Короткий опис суті винаходу
У цьому винаході описані націлені на пухлину біспецифічні агоністичні СОр28- антигензв'язувальні молекули, які забезпечують пухлино-залежну активацію Т-клітин і знищення пухлинних клітин без необхідності утворення мультимерів. Біспецифічні агоністичні СО28- антигензв'язувальні молекули за цим винаходом характеризуються одновалентним зв'язуванням із СО28 і тим, що вони можуть містити щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном (таким як білок активації фібробластів (РАР) або карциноембріональний антиген (СЕА), СО19 або СРКС5О).
Окрім того, вони мають Ес-домен, який складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію. Отже, усувається опосередковане Ес-рецептором перехресне зв'язування, а пухлиноспецифічна активація забезпечується перехресним зв'язуванням за допомогою зв'язування щонайменше одного антигензв'язувального домену, здатного до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, зі своїм антигеном.
Таким чином, у винаході запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка характеризується одновалентним зв'язуванням із СО28, яка містить (а) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, бо (б) щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням нижче, в якій Ес-домен належить дос, зокрема являє собою Есо-домен
ІДС1 або Ес-домен Ідо4. В одному конкретному аспекті Ес-домен, який складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, являє собою Ес-домен Ідс1. В одному аспекті Ес-домен містить амінокислотні заміни І 234А ії ІГ235А (нумерація відповідно до індексу
БО за Кара). В одному аспекті Ес-домен належить до підкласу ЇД01 людини та містить амінокислотні мутації І 234А, І 235А і РЗ3290 (нумерація відповідно до індексу ЄЮ за Кара).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням вище, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить (ї) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить ділянку, що визначає комплементарність, важкого ланцюга СОК-НІ із БЕО І МО: 36, СОВК-НЕІ із
ЗЕО І МО: 37 ії СОБ-НЗ із ЗЕО ІО МО: 38, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М.СО28), яка містить ділянку, що визначає комплементарність, легкого ланцюга СОМК-І1 із БЕО ІЮ МО: 39,
СОВ-І?2 їз ЗЕО ІЮ МО: 40 і СОК-ІЗ із ЗЕО ІЮО МО: 41; або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить СОБ-НІ із ЗЕО ІЮ МО: 20, СОВ-Н2 із БЕО ІЮ МО: 21 ії СОБ-НЗ із
ЗЕО ІО МО: 22, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить СОБ-І1 із ЗЕО ІЮ
МО: 23, СОВ-І2 із БЕО ІЮ МО: 24 і СОК-Ї З із ЗЕО ІЮ МО: 25.
В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МмнСОр28), яка містить СОК-НІ із БЕО ІЮ МО: 36, СОК-Н2 із ЗЕО ІО МО: 37 і
СОВ-НЗ із ЗЕО ІО МО: 38, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить СОВК-Ї 1 із ЗЕО ІЮ МО: 39, СОК-12 із БЕО ІЮ МО: 40 ії СОК-Ї З із БЕО ІЮ МО: 41.
В іншому аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МмнСОр28), яка містить СОБК-НІ із БЕО ІЮ МО: 20, СОК-Н2 із ЗЕО ІЮО МО: 1 їі
Зо СОВ-НЗ із ЗЕО ІО МО: 22, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСО28), яка містить СОВК-Ї 1 із ЗЕО ІЮ МО: 23, СОК-12 із БЕО ІЮ МО: 24 і СОК-І З із БЕО ІО МО: 25.
Окрім того, запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням вище в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9, 98 9, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 26, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М. СО28), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 27.
У додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 42, 5ЕО ІЮ МО: 43, 5ЕО ІО МО: 44,
ЗЕО І МО: 45, 5ЕО ІЮО МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 47, 5ЕО ІЮ МО: 48, ЗЕО ІЮО МО: 49, ЗЕО ІЮ МО: 50 і
ЗЕО ІО МО: 51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 27, 5ЕО ІЮ МО: 52, 5ЕО ІО МО: 53,
ЗЕО ІЮ МО: 54, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕО ІЮ МО: 56, 5ЕО ІЮ МО: 57, 5ЕО ІЮО МО: 58, 5ЕО ІО МО: 59,
ЗЕО ІЮ МО: 60 і ЗЕО ІЮ МО: 61.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 27, або (в) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить амінокислотну 60 послідовність БЕО ІЮ МО:61, або б
(г) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (д) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (є) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 59, або (ж) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:27, або (и) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 43, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 27, або (ю) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (л) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО 10 МО:42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:59, або (м) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27.
В одному конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 54.
Зо В іншому конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53.
У додатковому конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 27.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з карциноембріональним антигеном (СЕА).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить (ї) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), яка містить СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 188, СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 189, ії СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 190, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить СОК-Ї 1, що містить
БО амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 191, СОК-12, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 192, і СОК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 193; або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 180, СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 181, ї СОБК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 182, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М СЕА), яка містить СОК-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 183, СОВ-1І 2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 184, і СОВБ-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:185; або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), яка містить СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 127, СОБ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 128, ії СОК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність ЗЕО ІЮ МО: 129, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (Мі СЕА), яка містить СОБ-
1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 130, СОК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 131, ії СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність «ЕС ІЮ МО: 132; або (ім) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), яка містить СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 507, СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗБЕО І МО: 508, і СОМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 509, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСЕА), яка містить СОК-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 510, СОК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 511, і СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 512.
В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 97 95, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 133, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 134. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), що містить амінокислотну послідовність 5ЕЮ ІЮ МО: 186, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (Мі СЕА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 187.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 194, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 195, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 196, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 197, або (в) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 198, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну
Зо послідовність ФЕО ІЮ МО: 199, або (г) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 200, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 201, або (д) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 202, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 203, або (є) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 204, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 205, або (ж) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 206, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 207, або (и) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 208, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 209, або (кю) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 210, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 211, або (л) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:212, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіІСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:213.
Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 200, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСЕА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 201.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з білком активації фібробластів (БАР). В одному аспекті бо запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЕАР, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнЕАР), яка містить () СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО 10 МО: 12, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 13, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 14, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІЕАР), яка містить (м) СОБК-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 15, (м) СОК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 16, і (мі) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ МО: 17, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнНЕАР), яка містить () СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 4, (ії) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗБО ІЮ МО: 5, ї (ії) СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 6, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ ЕАР), яка містить (ім) СОВ-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:7, (м) СОК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 8, і (м) СОВ-Ї3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 9. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЕРАР, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнЕАР), яка містить () СОМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 12, (її) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 13, і (її) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 14, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (Мі ЕАР), яка містить (їм) СОК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЗЕО
ІО МО:15, (м) СОВ-І12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 16, ї (м) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІО МО: 17. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЕАР, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНЕАР), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 96, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ
МО: 18, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ ЕАР), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 97 95, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 19, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнЕАР), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 9, 97 95, 98 95, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО:10, і
Зо варіабельну ділянку легкого ланцюга (Мі ЕАР), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 11. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЕАР, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНЕАР), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 18, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М'ЕАР), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 19.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з молекулою адгезії епітеліальних клітин (ЕРСАМ). В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЕРСАМ, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНЕрСАМ), яка містить () СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 515, (ії) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 516, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 517, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М'ЕрСАМ), яка містить (ім) СОВ-1І1, що містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 518, (м) СОК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:519, і (мі) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 520. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЕРСАМ, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнЕрРСАМ), яка містить амінокислотну послідовність що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 521, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МЕРрСсСАМ), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 96, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ
МО: 522. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЕРСАМ, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнЕрСАМ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 521, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МЕрсСАМ), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 522.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна 60 молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з НЕКЗ. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична
Ср28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з НЕКЗ, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МННЕКЗ), яка містить (і) СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 523, (ії) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 524, ії (ії) СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 525, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІНЕКЗ), яка містить (м) СОК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 526, (м)
СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 527, і (м) СОК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 528. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з НЕКЗ, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МіНЕКЗ), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 90, 98 9, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 529, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІНЕКЗ), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 530. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з НЕКЗ, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнНЕНЗ), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 529, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІНЕКЗ), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 530.
В ще іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЮОЗ30. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична
Ср28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СОЗ3О, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ0), яка містить () СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 531, (її) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 532, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 533, і варіабельну ділянку легкого ланцюга
Зо (М.СО030), яка містить (ім) СОВ-І 1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 534, (м)
СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 535, і (м) СОК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 536. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СОЗ30О, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ30), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 9, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 537, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСОЗ30), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 538. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СОЗО, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ0), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 537, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (мМСО030), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 538.
Окрім того, запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
ТВРО. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ТВРО, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнТВРО), яка містить () СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 539, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 540, ії (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 541, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М. ТВРО), яка містить (ім)
СОВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 542, (м) СОК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 543, і (м) СОВ-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 544. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ТВРО, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнТВРО), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 Фо, 99 95 або 100 956 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 545, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІТВРО), яка містить амінокислотну послідовність що є щонайменше на 60 приблизно 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю
ЗЕО ІЮ МО: 546. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
ТВРО, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнТВРО), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 545, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ ТВРО), що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 546.
У додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка характеризується одновалентним зв'язуванням із СО28, яка містить (а) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з антигеном клітинної поверхні множинної мієломи (ММ), і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті антиген клітинної поверхні множинної мієломи (ММ) є вибраним із групи, що складається з СОЗ38, ВСМА і ОРКСОС5О.
Таким чином, запропонована біспецифічна агоністлична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЗРКСОС5О. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична
Ср28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ОРЕС5О, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОоРКС5О), яка містить (ї) СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО: 563, (її) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 564, і (ії) СОБ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 565, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МОРКС5О), яка містить (ім) СОК-1І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 566, (м) СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 567, і (м) СОБ-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 568, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОРКС5БО), яка містить (ї) СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 579, (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 580, і (її) СОБ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 581, і варіабельну ділянку легкого ланцюга
Зо (МаРКСЗ5Б), яка містить (ім) СОК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 582, (м) СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 583, їі (м) СОБ-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 584. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СРКС5БО, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнОРКС5Ю)), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 90, 98 9, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 569, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСРЕС5О), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 97 95, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 570. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СРКС5О, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОРКС5ОЮ), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 569, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСРКС5О)), що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 570.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО38. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична
Ср28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СОЗ38, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗз8), яка містить () СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:
БО 547, (і) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 548, і (ії) СОБ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 549, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО38), яка містить (м) СОК-І1, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 550, (м)
СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 551, і (м) СОК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 552. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СОЗ8, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ8), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО: 553, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСОЗ38), яка містить амінокислотну послідовність, що є бо щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 554. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СОЗ8, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ8), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 553, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (мМСО038), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 554.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ВСМА. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична
Ср28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ВСМА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНВСМА), яка містить (ї) СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 555, (ії) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 556, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 557, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІВСМА), яка містить (ім) СОБ-І 1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 558, (м)
СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 559, і (м) СОК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 560. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ВСМА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНВСМА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО: 559, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІВСМА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 560. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ВСМА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНВСМА), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 561, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІВСМА), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 562.
У додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка характеризується одновалентним зв'язуванням із СО28, яка містить (а) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В-клітин, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію. В одному аспекті поверхневий антиген В-клітин є вибраним із групи, що складається з СО19, СО79Б, сор20, 60221 6037.
Таким чином, запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО19. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична
Ср28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО19, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить () СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 406, (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 407, і (ії) СОБК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 408, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО19), яка містить (ім) СОК-І 1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 409, (м)
СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 410, і (м) СОК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 411, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСеО19), яка містить (ї) СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 414, (ії)
СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:415, і (ії) СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 416, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО19), яка містить (м) СОК-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 417, (м) СОК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 418, і (м) СОК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 419. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО19, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МноеО19), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 98 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 412, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО19), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 98 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 413, 60 або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить амінокислотну послідовність що є щонайменше на приблизно 9595, 9895 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО: 420, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО19), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 98 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 421. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО19, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 412, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО19), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 413.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО79р. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична
Ср28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО79р, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО79Б), яка містить () СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 422, (ії) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 423, і (ії) СОБК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 424, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (мМмСО79Б), яка містить (ім) СОК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 425, (м)
СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 426, і (м) СОК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 427. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО79Б, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО79б), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО: 428, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО79Б), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 429. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО79Б, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО79б), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 428, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (м.СО079Б), що містить амінокислотну послідовність ЖЕО ІЮ МО: 429.
Зо У додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням вище в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить Габ-фрагмент або крос-Раб-фрагмент.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один крос-Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
У додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) перший Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) другий Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, причому перший Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, є злитим на
С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем важкого ланцюга Раб другого Габ-фрагмента, здатного до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, який у свою чергу є злитим на своєму С-кінці із М-кінцем однієї з субодиниць Ес-домену.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) перший Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) другий і третій Рар-фрагменти, здатні до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність бо зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію,
причому перший Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, є злитим на
С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем важкого ланцюга Бар другого Гар-фрагмента, здатного до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, який у свою чергу є злитим на своєму С-кінці з М-кінцем першої субодиниці Есо-домену, і третій Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, є злитим на С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем другої субодиниці Ес-домену.
У додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) домени УН і МІ, здатні до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, причому Еар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, є злитим на своєму С- кінці з М-кінцем першої субодиниці Ес-домену, і при цьому один із доменів МН і МІ., здатних до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, є злитим за допомогою пептидного лінкера з С-кінцем першої субодиниці Ес-домену, а інший із доменів МН і МІ, здатних до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, є злитим за допомогою пептидного лінкера з С-кінцем другої субодиниці Ес-домену.
Відповідно до іншого аспекту винаходу запропоновані один або більше виділених полінуклеотидів, які кодують біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу за винаходом. У винаході додатково запропоновані один або більше векторів, зокрема, експресійних векторів, які містять виділені полінуклеотиди за винаходом, і клітина-хазяїн, яка містить виділені полінуклеотиди або експресійні вектори за винаходом. У деяких аспектах клітина-хазяїн є еукаріотичною клітиною, зокрема, клітиною ссавця. В іншому аспекті запропонований спосіб отримання біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули, описаної в цьому документі, який включає культивування клітини-хазяїна за винаходом в умовах, придатних для експресії біспецифічної агоністичної СО28- антигензв'язувальної молекули. Необов'язково, спосіб також включає виділення біспецифічної
Зо агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули. Винахід також включає біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу, отриману способом за винаходом.
У винаході додатково запропонована фармацевтична композиція, яка містить біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу, отриману способом за винаходом і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. В одному аспекті фармацевтична композиція призначена для застосування в лікуванні раку.
Також у винахід включені способи застосування біспецифічної агоністичної СО28- антигензв'язувальної молекули та фармацевтичної композиції за винаходом. В одному аспекті у винаході запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула або фармацевтична композиція відповідно до винаходу для застосування як лікарського засобу. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, для застосування в (а) підвищенні активації клітин або (б) підвищенні ефекторних функцій Т-клітин. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула або фармацевтична композиція відповідно до винаходу для застосування в лікуванні захворювання. У конкретному аспекті захворювання являє собою рак. В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула або фармацевтична композиція відповідно до винаходу для застосування в лікуванні раку, причому біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу вводять у комбінації з хіміотерапевтичним агентом, променевою терапією та/або іншими агентами для застосування в імунотерапії раку. У додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула або фармацевтична композиція для застосування в лікуванні раку, причому біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу вводять у комбінації з анти-СОЗ біспецифічним антитілом, що активує Т-клітини. В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула або фармацевтична композиція для застосування в лікуванні раку, причому біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу вводять у комбінації з анти-РО-Ї1 антитілом або анти-РО-1 антитілом.
Також запропоновані застосування біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули відповідно до винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання; а також спосіб лікування захворюванні у суб'єкта, який включає введення бо зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості біспецифічної агоністичної СО28-
антигензв'язувальної молекули відповідно до винаходу або композиції, що містить біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу відповідно до винаходу у фармацевтично прийнятній формі. У конкретному аспекті захворювання являє собою рак. В одному аспекті запропонований спосіб (а) підвищення активації клітин або (б) підвищення ефекторних функцій
Т-клітин у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту біспецифічної агоністичної
Сра2г8-антигензв'язувальної молекули відповідно до винаходу або композиції, що містить біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу відповідно до винаходу у фармацевтично прийнятній формі. В іншому аспекті запропоноване застосування біспецифічної агоністичноїї СО28-антигензв'язувальної молекули відповідно до винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання, причому лікування включає спільне введення з хіміотерапевтичним агентом, променевою терапією та/або іншими агентами для застосування в імунотерапії раку. У додатковому аспекті запропонований спосіб лікування захворювання у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули відповідно до винаходу або композиції, що містить біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу відповідно до винаходу у фармацевтично прийнятній формі, причому спосіб включає спільне введення з хіміотерапевтичним агентом, променевою терапією та/або іншими агентами для застосування в імунотерапії раку. У додатковому аспекті запропонований спосіб лікування захворювання у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості біспецифічної агоністичної СЮО28-антигензв'язувальної молекули відповідно до винаходу або композиції, що містить біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу відповідно до винаходу у фармацевтично прийнятній формі, причому спосіб включає спільне введення анти-СОЗ біспецифічного антитіла, що активує Т-клітини. В іншому аспекті запропонований спосіб лікування захворювання у суб'єкта який включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули відповідно до винаходу або композиції, що містить біспецифічну агоністичну СО28- антигензв'язувальну молекулу відповідно до винаходу у фармацевтично прийнятній формі, причому спосіб включає спільне введення анти-РО-1Ї1 антитіла або анти-РО-1 антитіла. Також запропонований спосіб інгібування росту пухлинних клітин у суб'єкта, який включає введення
Зо суб'єкту терапевтично ефективної кількості біспецифічної агоністичної сра28- антигензв'язувальної молекули відповідно до винаходу або композиції, що містить біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу відповідно до винаходу у фармацевтично прийнятній формі, для інгібування росту пухлинних клітин. У будь-якому з наведених вище аспектів суб'єкт переважно є ссавцем, зокрема, людиною.
Короткий опис графічних матеріалів
На Фіг. 1А-1Н наведені схематичні ілюстрації описаних молекул. На Фіг. ТА показане агоністичне антитіло до СО28 - СО28(5А) в ізоформі пиїдо4 (ТОМ1412).
На Фіг. 1Б проілюстроване агоністичне антитіло СО28(5А) у вигляді ізотипу пи (91 РОГАГА ("ЕГс-сайленсинг").
Біспецифічні антигензв'язувальні молекули ЕАР-СО028 у форматі 14-41, форматі 142, форматі 2-2 і форматі 1-44 показані на Фіг. 18, 1Г, 1Д і 1Е, відповідно.
Біспецифічні антигензв'язувальні молекули СЕА-СО28 у форматі 1-2, форматі 242 і форматі 1-1 показані на Фіг. Ж, ТИ і 1Л, відповідно.
На Фіг. 1К наведена схематична ілюстрація варіантів агоністичного антитіла до СО28 у вигляді одновалентного ізотипу пи ІДО1 РОГ АГА ("ЕРс-сайленсинг").
На Фіг. 1М показана біспецифічна антигензв'язувальна молекула ЕАР-С0О28 у форматі 1441, в якій ЕАР-антигензв'язувальний домен представлений доменами УН і МІ, кожен із яких є злитим із одним С-кінцем субодиниць Ес-домену.
На Фіг. 1Н проілюстрована біспецифічна антигензв'язувальна молекула РГАР-С0О28 у форматі 2411, в якій СО28-антигензв'язувальний домен представлений крос-Раб, який є злитим у своєму С-кінці з М-кінцем іншого важкого ланцюга "двовалентного" антитіла до ЕАР.
На Фіг. 1П показана інша біспецифічна антигензв'язувальна молекула ЕАР-С028 у форматі 141, в якій СО28-антигензв'язувальний домен представлений крос-Рар, який є злитим у своєму
С-кінці з М-кінцем Рар-фрагмента, що зв'язується з ЕАР.
На Фіг. 1Р проілюстрована триспецифічна антигензв'язувальна молекула ЕАР-СЕА-С028 у форматі 144-41-41, в якій СО28-антигензв'язувальний домен представлений Раб, який є злитим у С- кінці як легкого, так і важкого ланцюга з М-кінцем як легкого, так і важкого ланцюга анти-ЕАР антигензв'язувального домена на ланцюзі Ес-виступу пиЇдасі РО-І АЇ А, і в якій анти-СЕА крос-
Еаб фрагмент є частиною ланцюга Ес-западини пиЇдс1 РОа-І АГ А. 60 Фіг. 2А, 2Б, 28, 2Г ї 2Д відносяться до зв'язування агоністичних антитіл до СО028 і антигензв'язувальних молекул БАР-СО0О28 із СО28 людини або БАР людини на клітинах.
Показано зв'язування СО28(5А) в ізоформі Ід04 порівняно з ізотипом пи ДО1 РОЇ АГА проти
С028 людини на Фіг. 2А і зв'язування різних молекул ЕАР-СО028 із СО28 людини (Фіг. 2Б) і ЕАР людини (Фіг. 28) на клітинах. Медіанну інтенсивність флуоресценції для зв'язування різних агоністичних антитіл до СО28 або анти-ОР47 націлених молекул із клітичами СНО, що експресують СО28 людини (батьківська лінія клітин СНО-КІ АТСС Мо ССІ -61, модифікована для стабільної надекспресії СО28 людини), або клітинами З3Т3, що експресують ЕАР людини (лінія клітин МІН/ЗТЗ3 (АТСС СІ -1658)), оцінювали методом проточної цитометрії. Зображені три технічні повтори з СПС. Порівняння антигензв'язувальних молекул ЕАР(489)-СОр28(5А) (молекули 0, Е і Е, описані в прикладі 1) наведене на Фіг. 2Г (зв'язування з СО28 людини) і Фіг. 2Д (зв'язування з ЕАР людини).
На Фіг. 2Е їі 2Ж показане зв'язування різних форматів антигензв'язувальних молекул ЕАР-
С0р28 із одновалентним зв'язуванням із СО28 і ЕАР, відповідно. Показані криві для ЕАР-С028
СТЕ 141 (РІАЕ2236, молекула І), ЕАР-СО28 141 (РІАЮБ4492, молекула С), ЕАР-С028 НОТ 1-1 (РІАЕ2021, молекула Н) і двох сполук ЕАР-СО28(5А) 142 (РІАООУО11, молекула Е) і ОР47 як референса. Наведена медіанна інтенсивність флуоресценції для зв'язування антитіл ЕАР-С028 або анти-ОР47 антитіла (негативний контроль) з клітинами СНО, що експресують СО28 людини (батьківська лінія клітин СНО-КІ АТСС Мо ССІ-61, модифікована для стабільної надекспресії
СсО028 людини) (Фіг. 2Е), або клітинами 373, що експресують ЕАР людини (лінія клітин МІН/ЗТЗ3 (АТСС СВІ -1658)) (Фіг. 2Ж), яку оцінювали методом проточної цитометрії. Наведені три технічні повтори з СПС. На Фіг. 2И і 2К показано зв'язування ЕАР-СО28 2441 (РІАЕ5231, молекула Ж) із
С028 і ЕАР, відповідно.
Вирівнювання варіабельних доменів СО28(ЗА) і їхніх варіантів показане на Фіг. ЗА-ЗГ.
Вирівнювання домену МН СО28(5А) і його варіантів з метою видалення цистеїну 50 і зниження різною мірою афінності отримуваних у результаті анти-СО28 зв'язувальних молекул показане на
Фіг. ЗА і ЗБ. Слід зазначити, що у варіантах МН к і л СОК СО28(5А) прищеплювали з каркасної ділянки ІЗНМ1-2 у каркасну ділянку ІЄНМЗ3-23 (Фіг. ЗБ). На Фіг. ЗВ і ЗГ показане вирівнювання домену МІ СО28(5А) і його варіантів з метою зниження різною мірою афінності отримуваних у результаті анти-СО28 зв'язувальних молекул. У варіанті ц СОК прищеплювали в каркасну
Зо послідовність Мі -послідовності трастузумабу (Герцептин).Зображені три технічні повтори з спо.
На Фіг. 4А-4Б показане зв'язування варіантів агоністичного антитіла до СО28 зі зниженою афінністю в моноспецифічних одновалентних форматах ІдсС із СО28 людини на клітинах.
Медіанну інтенсивність флуоресценції для зв'язування з клітинами СНО, що експресують СО28 людини (батьківська лінія клітин СНО-КІ АТСС Мо ССІ-61, модифікована для стабільної надекспресії СО28 людини), порівняно з негативним контролем (анти-ОР47) і оригінальним
ТОМ1412 оцінювали методом проточної цитометрії. Криві зв'язування варіантів 1-10 показані на
Фіг. 4А, криві варіантів 11-22 -- на Фіг. 4Б криві варіантів 23-31 -- на фіг. 48. Зображені два технічні повтори з СВ.
На Фіг. 4Г ї 4Д показано зв'язування націлених на ЕАР варіантів біспецифічного агоністичного антитіла до СО28 у форматі пиідсе1 РО-ГАГА 1-41 із вибраними варіантами агоністичного антитіла до СО28 зі зниженою афінністю з СО28 на клітинах. Криві зв'язування біспецифічних конструкцій 1-41 із варіантами 8, 11, 12, 15, 16 і 17 показані на Фіг. АГ, тоді як криві зв'язування біспецифічних конструкцій 1-1 із варіантами 19, 23, 25, 27 і 29 показані на Фіг. 4Д.
Вибрані зв'язувальні молекули були відібрані на підставі афінності для отримання у біспецифічному націленому на ЕАР форматі 1-41. На фіг. 4Е і 4Ж показане зв'язування одних й тих самих націлених на ЕАР варіантів біспецифічного агоністичного антитіла до СО28 у форматі пшдаї РО-Г АГА 1-41 із ЕАР людини. Наведена медіанна інтенсивність флуоресценції для зв'язування з клітинами СНО, що експресують СО28 людини (батьківська лінія клітин СНО-К1
АТСС Мо ССІ -61, модифікована для стабільної надекспресії СО28 людини), або клітинами 313, що експресують ЕАР людини (лінія клітин МІН/3ТЗ (АТСС СТІ -1658)), порівняно з негативним контролем (анти-ОРА7) і ТОМ1412 (молекула А), яку оцінювали методом проточної цитометрії.
Наведені три технічні повтори з СПО.
Іпй мійго активність вибраних націлених на БАР варіантів біспецифічного агоністичного антитіла до СО28 у форматі пиїде1 РО-ГАГА 1-1 проілюстрована на Фіг. 4И, 4К ї 4Л. Т-клітини
МКПК інкубували з клітинами меланоми МУЗ, що експресують МО5Р і ЕАР, протягом 5 діб у присутності обмежувальної концентрації МСОС5Р-ТСВ (5 пМ, РІАО2189) і зростаючих концентрацій конструкцій ЕАР-СО28 із зазначеними варіантами СО28-зв'язувальних молекул.
На Фіг. 4И показане розведення СЕБЕ як показник проліферації СО8 Т-клітин, яку оцінювали бо методом проточної цитометрії. Планки похибок представляють СПС, на графіках наведені три технічні повтори репрезентативних результатів від 2 донорів. На Фіг. 4К показана кореляція Ко (НМ) варіанта СО28-зв'язувальної молекули щодо активності за площею під кривою (а) як 95 від батьківського клону ТОМ1412 (СО28(5А)). На Фіг. 4Л показано знищення клітин-мішеней через 90 год.
Фіг. 5А-5Г відносяться до створення попередньої культури СО28(5А) з високою щільністю (ВЩ). Т-клітини МКПК попередньо культивували за високої щільності (ВЩ) протягом 2 діб або використовували свіжими після виділення МКПК і стимулювали зростаючими концентраціями
СсО28(5А). Зображене розведення СЕЗЕ як показник проліферації Т-клітин через 5 діб після стимуляції СО28(5А) (молекула А, РІАЕ1975) (фіг. 5А) і секреції цитокінів після 2 діб (Фіг. 5Б) стимуляції. На Фіг. 5В показано відсоткове значення експресії ЕсукІІЬ у моноцитах МКПК і В- клітинах до і після 2 діб попереднього культивування МКПК ВІЩ, яке оцінювали методом проточної цитометрії. Фіг. 5Г. МКПК ВЩ попереднього культивування культивували спільно з
СО28(5А) протягом 5 діб у присутності після або у відсутності блокуючого антитіла ЕсувІІЬ або ізотипічного контроля й оцінювали відсоткове значення розведення СЕБЕ СО4 Т-клітин методом проточної цитометрії. Графіки представляють щонайменше 6 донорів (Фіг. 5А, 5Б) і 2 донорів (Фіг. 58, 5Г), кожного з яких оцінювали в незалежних експериментах. На графіках показані три технічні повтори. Планки похибок указують СПС. Статистичний аналіз проводили за допомогою
І-критерія Стьюдента. 7 р «0,001. Суперагонізм СО28(5А) Ід04 залежить від перехресного зв'язування з ЕсуКІ!р.
На Фіг. бА і 6Б показана проліферація Т-клітин, тобто розведення СЕБЕ СО4 Т-клітин через 5 діб після стимуляції оригінальним Ес Ід054 дикого типу СО28(ЗА) (РІАЕ1975) або СО28(5А), що не мутацію РЗ290-Г-АГА (РІАЮБОУ289). Т-клітини попередньо культивували за високої щільності протягом 2 діб. Графіки представляють щонайменше З незалежні експерименти.
Наведені три технічні повтори. Ес-сайленсинг усуває суперагонізм у ТОМ1412. Додавання націленого на пухлину фрагмента до ТОМ1412 із Ес-сайленсингом відновлює суперагонізм, який потім залежить від наявності пухлинної мішені.
На Фіг. 7А, 7Б, 7В і 7Г показане порівняння націлених на ЕАР агоністів СО28 у різних форматах (2-2 і 182) і з суперагоністичними (СО28(5А)) зв'язувальними молекулами і стандартними агоністичними зв'язувальними молекулами (9.3, СО28(СА)). Націлені на ГАР
Зо агоністи С0О28 зі стандартними агоністичними СО28-зв'язувальними молекулами не функціонують як суперагоністи. Т-клітини МКПК культивували спільно з клітинами3Т3-пиЕАР (присутній БАР) у присутності зростаючих концентрацій форматів БАР-С0О28 |із суперагоністичними зв'язувальними молекулами (5А, Фіг. 7А) або стандартними агоністичними зв'язувальними молекулами (9.3, Фіг. 7Б) протягом 5 діб. Показана проліферація Т-клітин. Потім
Т-клітини МКПК також культивували спільно з клітинами ЗТЗ3 ДТ (відсутній БАР) у присутності зростаючих концентрацій форматів БАР-СО28 із суперагоністичними зв'язувальними молекулами (5А, Фіг. 7В) або стандартними агоністичними зв'язувальними молекулами (9.3, фіг. 7Г) протягом 5 діб. Зображене розведення СЕБЕ як показник проліферації СО8 Т-клітин, оцінюваної методом проточної цитометрії на 5 добу після стимуляції. На графіках показані кумулятивні дані по З донорах у З незалежних експериментах. Планки похибок показують СПС.
У таких самих експериментальних умовах вимірювали кількість цитокінів у супернатантах після 2 діб спільного культивування. Значення наведені на Фіг. 7Д.
Здатність ЕАР-СО28 і різних форматах із суперагоністичними зв'язувальними молекулами
СО28(5А) або стандартними агоністичними зв'язувальними молекулами (СО28(СА)) індукувати знищення клітин меланоми КЕР-ММЗ, що експресують БАР, оцінювали протягом 90 год. за допомогою візуалізації живих клітин, використовуючи технологію ІпсиСуїе. Всі молекули, включаючи ЕАР-ТСВ (РІАБ4645), використовували в концентрації 10 нМ. На Фіг. 8А, 8Б і 88 показані репрезентативні результати від трьох донорів з трьома технічними повторами, відповідно. На Фіг. 8Г показані кумулятивні результати, виражені як площа під кривою (ППК) у момент 1-90 год., по З донорам у З незалежних експериментах. Прямокутниками показані 25-ий - 75-ий процентилі, вусами показані значення від мін до макс. Статистичний аналіз проводили за допомогою спареного 1-факторного АМОМА. хи р « 0,001, нз: не значуще.
Порівняння націлених на СЕА агоністів СО28 у різних форматах із суперагоністичними та стандартними агоністичними зв'язувальними молекулами показане на Фіг. 9А і 9Б. Здатність
СЕА-СО28 у різних форматах іс суперагоністичними зв'язувальними молекулами СО28(5А) або стандартними агоністичними зв'язувальними молекулами (СО28(СА)) індукувати знищення клітин раку шлунку, що експресують СЕА, КЕР-МКМ45 оцінювали протягом 90 год. за допомогою візуалізації живих клітин, використовуючи технологію ІпсиСуїе. Всі молекули, включаючи СЕАСАМ5-ТСВ (РІАО5Б299), використовували в концентрації 10 нМ. На Фіг. 9А бо показані репрезентативні результати від одного донора з трьома технічними повторами. На фіг.
9Б показаний статистичний аналіз трьох технічних повторів, виражений як площа під кривою (ППК) у момент 1-90 год., по 1 донору в 1 експерименті. Прямокутниками показані 25-ий - 75-ий процентилі, вусами показані значення від мін до макс. Статистичний аналіз проводили за допомогою спареного 1-факторного АМОМА. "7 р « 0,001. Показано, що націлені на СЕА агоністи СО28 зі стандартними агоністичними СО28-зв'язувальними молекулами не проявляють суперагоністичної поведінки.
На Фіг. 10А, 10Б і 10В показано, що націлені агоністи СО28 із одновалентними суперагоністичними зв'язувальними молекулами не функціонують суперагоністично. Т-клітини
МКПК спільно культивували протягом 5 діб із клітинами З3Т3-пШЕАР у присутності зростаючих концентрацій БАР-СО28 із двовалентними СО28-зв'язувальними молекулами (РІАЮО9О11, зафарбовані кола) або БГАР-СО0О28 з одновалентністю щодо зв'язування СО28 (Р1ІАЮ4492, незафарбовані кола). На Фіг. 10А показане розведення СЕБЕ СО8 Т-клітин. Окрім того, активацію Т -клітин оцінювали шляхом виявлення маркерів активації СОб69 (Фіг. 10Б) і СО025 (Фіг. 108) методом проточної цитометрії. Показана середня інтенсивність флуоресценції (СіІФ) забарвлення СО69 і СО25 через 5 діб після стимуляції. Показані три технічні повтори по 1 донору, планки похибок указують СПС. Показано, що для ТОМ1412-подібного суперагонізму необхідне одновалентне зв'язування СО28.
На Фіг. 11А і 11Б показано, що в комбінації з Т-клітинними біспецифічними антитілами (ТОВ)
ТОВ-опосередковані ефекторні функції підтримуються одновалентним і двовалентними зв'язуванням СО28 націлених на БАР агоністичних СО28-антигензв'язувальних молекул з порівнянною активністю, але потрібна одновалентність СО28-зв'язувальної молекули для збереження залежності від пухлинної мішені для агоністів СО28 у присутності ТОВ. На Фіг. 11А у випадку наявності ЕАР Т-клітини МКПК інкубували з клітинами меланоми МУЗ, що експресують
МСО5Р ії РАР, протягом 90 год. у присутності комбінованої обмежувальної концентрації МОЗ Р-
ТСВ (5 пМ, РІАО2189) ї зростаючої концентрації (діапазон 0-10 нМ) ЕРАР-СО28(5А) із двовалентним або одновалентним зв'язуванням із СО28, відповідно. Зображене знищення клітин-мішеней через 90 год. за допомогою візуалізації живих клітин із використанням технології
ІпсиСуїе. На Фіг. 11Б, Т-клітини МКІПК протягом 90 год. спільно культивували із ЕАР- негативними клітинами раку шлунку МКМ45, що експресують СЕА (відсутній ЕАР) у присутності
Зо обмежувальних концентрацій СЕАСАМ5-ТСВ (10 пМ, РІАО5Б299) у комбінації із зростаючою концентрацією (діапазон 0-10 нМ) РАР-СО28 із двовалентним або одновалентним зв'язуванням із СО28, відповідно. Зображене знищення клітин-мішеней через 90 год. за оцінкою ІпсисСуїе.
Дані показують знищення клітин-мішеней МКМ45 протягом часу від 1 донора в 1 експерименті, три технічні повтори, планки похибок указують СПО.
На Фіг. 12А і 12Б показано, що ГЕАР-СО28(5А) з двовалентним зв'язуванням з СО28 втрачає
ЕАР-залежність у разі комбінації з біспецифічними Т-клітинними антитілами. На Фіг. 12А ТОВ відсутній. Т-клітини МКПК культивували спільно з МКМ45, що експресують СЕА, ії З3Т3-пПиЕАР (умова "присутній ЕАР", зафарбовані кола) або 3Т3-М/Т (умова "відсутній ЕАР", незафарбовані кола), відповідно, у присутності зростаючих концентрацій РЕАР-СО28(5А) 24-41. Комбінація з ТСВ показана на Фіг. 12Б. Т-клітини МКПК культивували спільно з МКМ45, що експресують СЕА, і
ЗТ3-пиБАР (умова "присутній БАР", зафарбовані кола) або 3Т3-М/Г (умова "відсутній ЕАР", незафарбовані кола), відповідно, у присутності обмежувальних концентрацій СЕАСАМ5-ТСВ (10
ПМ, РІАО5Б299) і зростаючих концентрацій ЕАР-СО28 241 5А. Показана проліферація СО8 Т- клітин через 5 діб після стимуляції. Дані представляють 2 незалежні експерименти з 2 донорами. Показані результати по одному донору, дані представляють три технічні повтори, планки похибок указують СПО.
На Фіг. 13А, 13Б і 138 показана функціональність антигензв'язувальних молекул ЕАР-
СО28(5А) із одновалентним зв'язуванням із СО28 у різних форматах. Молекула С являє собою
ЕАР-СО28(5А) у класичному форматі 141 (РІАОБ4492), молекула Н являє собою ЕАР-СО28(5А) у форматі 141 "голова до хвоста" (Н2Т) (РІАЕ2021), молекула І являє собою ГАР-СО28(5А) у форматі 1-41 із С-кінцевим злиттям ЕАР-зв'язувальної молекули (РІАЕ2236), а молекула о являє собою ЕБАР-СО28(5А) у форматі 2-41 (РІАЮ5231). Як референс використовували двовалентну СО28-антигензв'язувальну молекулу (РІАЮБОО11). Т-клітини МКПК інкубували з клітинами меланоми ММЗ, що експресують МО5Р і ЕАР, у присутності обмежувальної концентрації МС5Р-ТСВ (5 пМ, РІАО2189) і зростаючих концентрацій (діапазон 0-10 нМ) ЕАР- сОр28 у заданих форматах. Зображене розведення СЕБЕ як показник проліферації Т-клітин для
СО8 (Фіг. 13А) і СО4 Т-клітин (Фіг. 13Б) через 5 діб, оцінюваної методом проточної цитометрії.
Фіг. 138: Показано знищення клітин МУЗ протягом 84 годин у присутності лише 5 ПМ МС5Р-ТОВ у порівнянні з комбінацією 5 пМ МО5Р-ТСВ і зростаючих концентрацій ЕАР-СО28 у різних бо форматах. Знищення оцінювали за допомогою візуалізації живих клітин, використовуючи систему ІпсиСуїе. Усі молекули були здатні підтримувати ТСВ-опосередковані ефекторні функції. На графіках наведені кумулятивні дані по З незалежним експериментам і 4 донорам 10 пМ Мо5Р-ТСВ; ЕМ 20; статистика: 2-факторний АМОМА. Зірочками вказана найменша концентрація, за якої доповнення є значимим у порівнянні з одним ТОВ: р 0,05, "робо р х 0,001. Планки похибок указують СПО.
Знищення клітин-мішеней СЕА-СО28 у форматі 1-1 у комбінації з ТСВ показане на Фіг. 14.
Т-клітини МКПК протягом 90 год. культивували спільно з клітинами раку шлунку МКМ45, що експресують СЕА, у присутності обмежувальних концентрацій СЕАСАМ5-ТСВ (10 пМм,
РІАОБ299) у комбінації з 2 нМ СЕА-СО28 (РІАЕЗ3127) або ненаціленим СО28 (РІАОВ8944). Дані показують знищення клітин-мішеней МКМ45 протягом часу от 1 донора в 1 експерименті.
Знищення оцінювали за допомогою візуалізації живих клітин, використовуючи систему ІпсисСуїе.
Показано, що лише комбінація приводить до знищення клітин-мішеней, за заданої концентрації молекули окремо не індукують знищення. СЕА-С028 демонструє синергізм із СЕАСАМ5-ТСВ.
На Фіг. 15 показано, що СЕА-СО28 підсилює СЕА-ТСВ і СЕАСАМ5-ТСВ і знижує поріг експресії СЕА для ТСВ для індукції активації Т-клітин. Т-клітини МКІПК інкубували із зростаючими концентраціями СЕА-ТОВ (РІАО4646) або СЕАСАМ5-ТСВ (РІАЮОБ5Б299) і фіксованими концентраціями СЕА-С0О28 (РІАЕЗ3127) у присутності ліній клітин-мішеней із різними рівнями експресії СЕА: (ї) МКМ45 (висока експресія, прибл. 400000 СЕА-зв'язувальних сайтів/клітина), (ії) Гомо (середня експресія, прибл. 60000 СЕА-зв'язувальних сайтів/клітина), (іїї)
НТ-29 (низька експресія, прибл. 6000 СЕА-зв'язувальних сайтів/клітина). Проліферацію Т-клітин оцінювали як показник активації Т-клітин методом проточної цитометрії.
Зв'язування вибраних варіантів СО28-зв'язувальних молекул зі зниженою афінністю в біспецифічному СЕА-націленому одновалентному форматі 1--1 із СЮО28 на клітинах показане на
Фіг. 16. Медіанну інтенсивність флуоресценції для зв'язування антитіл СЕА-СО28 або анти-
ОРА7 антитіла (негативний контроль) із клітинами СНО, що експресують СО28 людини (батьківська лінія клітин СНО-КІ АТСС Мо ССІ-61, модифікована для стабільної надекспресії
СОр28 людини), оцінювали методом проточної цитометрії. Наведені три технічні повтори з СПО.
На фіг. 17А, 17Б і 17В показана функціональність вибраних варіантів СО28-зв'язувальних молекул зі зниженою афінністю в біспецифічному СЕА-націленому одновалентному форматі
Зо 1-1. Т-клітини МКПК культивували спільно з клітинами раку шлунку МКМ45, що експресують
СЕА, у присутності обмежувальних концентрацій СЕАСАМ5-ТСВ (10 пМ, РІАОБ5Б299) у комбінації 3 2 НМ молекул СЕА-СО028 1-41 із варіантами СО28-зв'язувальних молекул. Проліферацію СО8
Т-клітин (Фіг. 17А) і проліферацію СО4 Т-клітин (Фіг. 17Б) оцінювали шляхом розведення СЕБЕ методом проточної цитометрії після 5 діб спільного культивування. Знищення клітин-мішеней оцінювали після 90 год. інкубації (Фіг. 178). Дані показують знищення клітин-мішеней МКМА5 протягом часу от 1 донора в 1 експерименті. Усі молекули здатні підтримувати СЕАСАМ5-ТСВ- опосередковані ефекторні функції.
На Фіг. 18 показане зв'язування гуманізованих варіантів СЕА (А5В7) пидое1 РЗ29О ГАГА з
МКи-45 у порівнянні із зв'язуванням батьківського мишачого антитіла А5В7. Виявлення антитіл проводили з допомогою флуоресцентного міченого вторинного антитіла, а флуоресценцію вимірювали методом проточної цитометрії.
На Фіг. 19А-198 наведені схематичні ілюстрації рекомбінантних білків, що демонструють різні домени білка СЕАСАМУ», які використовували як антигени в методі фагового дисплея. На
Фіг. 19А показана конструкція МАВА-амі-Ніх, що складається з 4 Ід-подібних доменів М, А1, В і
Аг. На Фіг. 195 показана конструкція ЩА2В2)А-амі-Нів5, а на Фіг. 198 проілюстрована конструкція
МА(В2)А-амі-Нів.
На Фіг. 20А і 20Б показані послідовності МН і МІ, відповідно, гуманізованого антитіла до СЕА
А5БНІ1Е! 10, в яких рандомізовані позиції позначені Х.
Схематичні зображення фагових векторів бібліотек дозрівання афінності показані на Фіг. 21А (бібліотека дозрівання афінності СОКНІ/Н2), Фіг. 21Б (бібліотека дозрівання афінності
СОН 1/НЗ) і Фіг. 218 (бібліотека дозрівання афінності СОКНЗ/СОКІ 3).
На Фіг. 22А ї 22Б показане вирівнювання амінокислотних послідовностей МН (Фіг. 22А) і амінокислотних послідовностей МІ. (Фіг. 22Б) гуманізованих варіантів антитіла СЕА (А5ЗНІЕГ 10) з дозрілою афінністю.
На Фіг о 23А-23Г показані схематичні ілюстрації біспецифічних СЕА/СО28- антигензв'язувальних молекул, описаних у прикладі 11.
На Фіг. 23А показана біспецифічна СЕА-СО28-антигензв'язувальна молекула у форматі 1441, в якій СЕА-антигензв'язувальний домен представлений як крос-Рар (обмін МН//І) і в Рар- фрагменті, що несе Ср28-антигензв'язувальний домен, присутні заряджені модифікації з метою бо підтримання правильного спаровування легких ланцюгів. Ес-домен має модифікації типу "виступ у западину" і мутації РЗ29а ГАГА для усунення зв'язування з Есу-рецепторами. На Фіг. 23Б
Ср28-антигензв'язувальний домен представлений як крос-Рар (обмін МН//І), а Рар-фрагмент, що несе СЕА-антигензв'язувальний домен, містить заряджені модифікації.
На Фіг. 23В проілюстрована біспецифічна СЕА-СО28-антигензв'язувальна молекула у форматі 24-11, в якій СО28-антигензв'язувальний домен представлений як крос-Рар, а два Еар- фрагменти з СЕА-антигензв'язувальними доменами є злитими один з одним за допомогою важкого ланцюга (голова до хвоста).
На Фіг. 23Г проілюстрована біспецифічна антигензв'язувальна молекула СЕА-СО28 у форматі 241, в якій СО28-антигензв'язувальний домен представлений як крос-Бар, який є злитим у своєму С-кінці з М-кінцем іншого важкого ланцюга "двовалентного" антитіла до СЕА ("класичний" формат).
На Фіг. 24 показано, що анти-СЕА клон РОО2.139 із дозрілою афінністю демонструє покращене зв'язування з СЕАСАМ»5 на клітинах ММЗ, що експресують СЕА. Показано зв'язування біспецифічних антитіл СЕА-СО28, що несуть анти-СЕА клон РОО2.139 із дозрілою афінністю або бітьківський клон АБ5НІЕЇ1О. Медіанну інтенсивність флуоресценції для зв'язування біспецифічних антитіл СЕА-СО28 або анти-ОРА7 антитіла (негативний контроль) із клітинами ММЗ, генетично сконструйованими для експресії людського СЕАСАМ5, оцінювали методом проточної цитометрії. Наведені два технічні повтори із СПС. Графік представляє З незалежні експерименти.
На Фіг. 25А їі 25Б показано, що анти-СЕА клон РОО2.139 із дозрілою афінністю демонструє покращену функціональність у репортерному аналізі з ІЇ-2. Показані результати реєстрації люмінесценції після 6 год. спільної інкубації клітин МКМ45, репортерних клітин ІІ--2 із 5 НМ СЕА-
ТОВ ії СЕА-СО28, що несе клон РО0О2.139 із дозрілою афінністю або батьківський клон
АБ5НІЕГ10. На Фіг. 25А показана залежність доза - відповідь. Пунктирною лінією вказана люмінесценція, забезпечувана одним СЕА-ТСВ. На фіг. 25Б показані значення площі під кривою, розраховані за даними, наведеними на Фіг. 25А. Наведені два технічні повтори із СПО.
Графік представляє З незалежні експерименти.
На Фіг. 26 показаний дизайн дослідження ефективності з біспецифічними антитілами СЕА-
СО28 (порівняння різних клонів СЕА) у комбінації з СЕА ТОВ у гуманізованих мишей із
Зо ксенотрансплантатом МКМ.5. Показані дизайн і різні групи лікування.
На Фіг. 27А-27Д показані результати дослідження ефективності з комбінацією СЕА-СО28 і
СЕА ТСВ у гуманізованих мишей з ксенотрансплантатом МКМ45. Показані середній об'єм пухлин (Фіг. 27А) або ріст пухлин у окремих мишей для чотирьох груп обробки, відкладені по осі у (Фіг. 27Б-27Д). На Фіг. 27Б показаний ріст пухлини для кожної окремої миші в групі носія, на
Фіг. 278 -- для мишей, оброблених одним СЕА ТСВ, на Фіг. 27Г - для мишей, оброблених СЕА
ТОВ ії СЕА(Т84.66)-СО028 (ЗА варіант 15) і на Фіг. 27Д --- для мишей, оброблених СЕА ТСВ і
СЕА(АБНІЕ! 10)-С028 (5А варіант 15). Можна бачити підвищення ТСВ-опосередкованої регресії пухлин у присутності обох біспецифічних антитіл до СЕА-С028.
На Фіг. 28 показаний дизайн дослідження ефективності з біспецифічними антитілами СЕА- с028 (порівняння різних клонів СО28) у комбінації з СЕАСАМ5 ТОВ у гуманізованих мишей з ксенотрансплантатом ВХРСЗ. Показані дизайн і різні групи лікування.
На Фіг. 29 показана кінетика росту пухлин (середнє, ї- СПС) для усіх груп обробки, відповідні значення ІРП для кожної групи обробки наведені в таблиці 33 (приклад 13.2).
ЕХ мімо імуно-ФД дані наведені на Фіг. ЗОА-30ОГ. На Фіг. ЗОА наведені репрезентативні точкові графіки (СО3З проти СО45 і СО4 проти СО8) забарвлених суспензій поодиноких пухлинних клітин для кожної групи обробки. Узагальнені дані з інфільтрації СОЗ, СО8 і С0р4 тТ- клітин наведені на Фіг. ЗОБ (С03), Фіг. ЗОВ (СО8) і Фіг. ЗОГ (С04), відповідно.
На Фіг. 31 показаний дизайн дослідження ефективності з біспецифічним антитілом СЕА-
Сбр28 (СЕА(АБНІЕІ 10)-С028 (ЗА варіант 8)) у комбінації з СЕА ТОВ у гуманізованих мишей з ксенотрансплантатом МКМ.5. Показані дизайн і різні групи лікування.
На Фіг. 32 показана кінетика росту пухлин (середнє, ї- СПС) для усіх груп обробки, відповідні значення ІРП для кожної групи обробки наведені в таблиці 35 (приклад 13.3).
ЕХ мімо імуно-ФД дані наведені на Фіг. ЗЗА і 33Б. На Фіг. ЗЗА наведені репрезентативні точкові графіки забарвлених суспензій поодиноких пухлинних клітин для кожної групи обробки.
Узагальнені дані з інфільтрації СОЗ «Т-клітин наведені на Фіг. З3З3Б.
На Фіг. 34А-34Г показані схематичні ілюстрації біспецифічних СО28-антигензв'язувальних молекул, описаних в прикладі 14.
На Фіг. 34А показана біспецифічна ЕРСАМ-СО28-антигензв'язувальна молекула у форматі 141, в якій СО28-антигензв'язувальний домен представлений як крос-Раб (обмін МН/МІ) і в Раб- бо фрагменте, що несе ЕрСАМ-антигензв'язувальний домен, присутні заряджені модифікації з метою підтримання правильного спаровування легких ланцюгів. Ес-домен має модифікації типу "виступ у западину" і мутації РЗ29С І АГА для усунення зв'язування з Есу-рецепторами.
На Фіг. 34Б Раб, що несе СО28-антигензв'язувальний домен, містить заряджені модифікації, а Еаб, що несе НЕВЗ-антигензв'язувальний домен, представлений як крос-Рар (обмін МН/МІ.
На Фіг. 348 проілюстрована біспецифічна СО30-СО28-антигензв'язувальна молекула у форматі 1-1, в якій молекула Раб, що несе Срагв-антигензв'язувальний домен, містить заряджені модифікації, а Бар, що несе СОЗО-антигензв'язувальний домен, представлений як крос-Раб (обмін МН/ЛІ).
На Фіг. 34Г проілюстрована біспецифічна ТРВа-СО28-антигензв'язувальна молекула у форматі 1-1, в якій молекула Раб, що несе Срагв-антигензв'язувальний домен, містить заряджені модифікації, а Раб, що несе ТРВОИ (5Т14)-антигензв'язувальний домен, представлений як крос-ГРар (обмін МУН/ЛІ).
Фіг. ЗБА-35В відносяться до функціональних характеристик біспецифічних антигензв'язувальних молекул ЕРЄСАМ-СО28. На Фіг. З5А показано, що ЕРСАМ-СО28 (молекула 14А) зв'язується з СО28 людини на клітинах СНО-КІ, що експресують СО28, за оцінкою методом проточної цитометрії. Зв'язування ЕрСАМ на клітинах НТ29 за оцінкою методом проточної цитометрії показане на Фіг. 35Б. Анти-ОР47 слугував як негативний контроль для неспецифічного зв'язування сполук антитіл із клітинами. Точки представляють середні значення по двох технічних повторах. На Фіг. 358 показано, що ЕРСАМ-СО28 (РІАЕ90О51) посилює Т- клітинні відповіді на анти-СОЗ стимул у репортерному аналізі з ІЇ/-2. Показана активація репортерних клітин ІЇ-2, виміряна за результатами люмінесценції після б годин спільної інкубації з НТ-29 у присутності субоптимальних концентрацій анти-СОЗ Ід (10 нМ) і зростаючих концентрацій ЕРЄСАМ-СО28. Точки представляють середні значення по двох технічних повторах.
Фіг. ЗбА-36В відносяться до функціональних характеристик біспецифічних антигензв'язувальних молекул НЕК3-СО28. На фіг. З6А показано, що НЕК3-С028 (РІАРГО151) зв'язується з СЮ28 людини на клітинах СНО-КІ, що експресують СО28, за оцінкою методом проточної цитометрії. Зв'язування НЕКЗ3-СО028 із НЕКЗ на клітинах Т-47О0 за оцінкою методом проточної цитометрії показано на Фіг. 36Б. Анти-ОР47 слугував як негативний контроль для неспецифічного зв'язування сполук антитіл із клітинами. Точки представляють середні значення
Зо по двох технічних повторах. На Фіг. 36В показано, що НЕКЗ3-С028 (РІАБО151) посилює Т- клітинні відповіді на анти-СОЗ стимул у репортерному аналізі з ІЇ/-2. Показана активація репортерних клітин ІЇ-2, виміряна за результатами люмінесценції після б годин спільної інкубації з клітинами Т-47О0 у присутності субоптимальних концентрацій анти-СОЗ ІдсС клону
ОКТЗ (10 нМ) і зростаючих концентрацій НЕКЗ3-СО28. Точки представляють середні значення по
З5 двох технічних повторах.
На Фіг. 37А-37В показані схематичні ілюстрації біспецифічних СО28-антигензв'язувальних молекул, націлених на антиген клітинної поверхні множинної мієломи (ММ), описаних у прикладі 16.
На Фіг. 37А показана біспецифічна ОРАС5О-СО28-антигензв'язувальна молекула у форматі 141, в якій СО28-антигензв'язувальний домен представлений як крос-Раб (обмін МН/МІ) і в Раб- фрагменті, що несе СРАС5О-антигензв'язувальний домен, присутні заряджені модифікації з метою підтримання правильного спаровування легких ланцюгів. Ес-домен має модифікації типу "виступ у западину" і мутації РЗ29С І АГА для усунення зв'язування з Есу-рецепторами.
На Фіг. 37Б Раб, що несе СО28-антигензв'язувальний домен, містить заряджені модифікації, а Еаб, що несе СОЗ8-антигензв'язувальний домен, представлений як крос-Раб (обмін МН/МІ.).
На Фіг. 37В проілюстрована біспецифічна ВСМА-СО28-антигензв'язувальна молекула у форматі 14-41, в якій молекула Раб, що несе Ср28-антигензв'язувальний домен, представлена як крос-ГРаб (обмін МН//І), а Раб, що несе ВСМА-антигензв'язувальний домен, містить заряджені модифікації.
На Фіг. 37Г проілюстроване анти-СРАС5О/анти-СОЗ біспецифічне антитіло (4РАСБО ТОВ) у форматі 241, в якому молекули Раб, що несуть РСН5О-антигензв'язувальний домен, містять заряджені модифікації, а Бар, що несе СОЗ-антигензв'язувальний домен, представлений як крос-Раб (обмін МН/ЛІ).
Фіг. З8А-38Е відносяться до зв'язування біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і антиген клітинної поверхні множинної мієломи (ММ), з клітинами (приклад 17.1). Показане зв'язування біспецифічних антигензв'язувальних молекул із СО28 людини на клітинах СНО пиСОра8 сі45 (Фіг. З8А і З8Д), із СОЗ3З8 людини на клітинах ОСІ-І у18 (Фіг. З8Б),
ВСМА людини (антиген дозрівання В-клітин, Фіг. 388) на клітинах ІМ-9 і з ОРКОС5О людини на клітинах СНО писРКОС5БО 12 (Фіг. 38Г і З8Е), експресованим у вказаних лініях клітин. Наведені бо відносні медіанні значення флуоресценції (МІФ) за двома повторами зі СВ. Значення ЕСво для зв'язування були розраховані сгарпРаадРгізт і включені в таблицю 38.
Активація Т-клітин для біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і антиген клітинної поверхні множинної мієломи (ММ), оцінювана в репортерному аналізі з 1-2, показана на Фіг. З9А-39Е. Показаний репортерний аналіз з ІІ-2 після 5 і 22 годин інкубації з визначенням за люмінесценцією. ІІ 2-репортерні ефекторні клітини і клітини-мішені, що експресують ОРКС5О, інкубували в співвідношенні ефектора до мішені (Е:М) 5:11. ЗРЕС50О-ТСВ додавали у фіксованій кінцевій аналітичній концентрації 1 нМ, вказані націлені на ММ біспецифічні СО28-антигензв'язувальні молекули титрували, як зазначено. Репрезентативні криві доза - відповідь наведені для СО38-СО28 на Фіг. З9А (після 5 годин інкубації) і Фіг. 39Б (після 22 годин), для ВСМА-СО28 на Фіг. 39В (після 5 годин) і Фіг. 39Г (після 22 годин) і для аРєРАСЬО-СО28 на фіг. З9Д (після 5 годин) і Фіг. З9Е (після 22 годин інкубації).
На Фіг. 40А-40В показано посилення опосередкованого Т-клітинами лізису лінії клітин ММ
МСІ-НО29, що експресує СОРКС5БО, у присутності 0,2 НМ вказаних біспецифічних молекул до сбр2гв с038 С0г8 (Фіг. 40А), ВСМА-С028 (фіг. 40Б) і СРКО50О-С028 (Фіг. 408). Лізис визначали після спільної інкубації людських пан-Т-клітин і пухлинних клітин-мішеней ММ у кінцевому співвідношенні Е:М 1:1 протягом 22 годин. Зображені два технічні повтори з СВ. Значення ЕС5О0 і значення площі під кривою для лізису пухлинних клітин були розраховані сгарпРаадРгі5т і наведені в таблиці 39.
На Фіг. АТА показана схематична ілюстрація біспецифічної СО19-С028 антигензв'язувальної молекули у форматі 1-1, описаної в прикладі 18, в якій у Бар, що містить, СО19- антигензв'язувальний домен, домени МН і МІ. замінені один одним (МНЛ/І. крос-тарб) і в якій у Габ, що містить, СО28-антигензв'язувальний домен, певні амінокислоти в домені СНІ і СІ. обмінені (зарядові варіанти) для забезпечення кращого спаровування з легким ланцюгом. На Фіг. 41Б показана відповідна молекула, в якій СО19-антигензв'язувальний домен був заміщений СО79р- антигензв'язувальним доменом (анти-СО79Б крос-табр).
Фіг. 42 відноситься до визначення кінетичних і термодинамічних параметрів СО79Б (полатузумаб) в конструкції СО796 (пимМА79Б.м28) - СО28 (м15) 141. Проводили захоплення розчинного рекомбінантного СЮО79Б-Ніб на чіпі СМ5 за допомогою анти-пента-Ні5 антитіла, а біспецифічне антитіло до СЮО79р (пимМА79р.м28) - Ср28 (м15) 141 використовували як аналіт.
Згладжені лінії представляють глобальну апроксимацію даних 1:1 моделлю взаємодії.
На Фіг. 43А наведена медіанна інтенсивність флуоресценції (МІФ) для зв'язування варіанта 15 2019-2028 (РІАЕ9040) з чотирма різними лініями В-клітин, що експресують різні рівні СО19.
Зв'язування оцінювали методом проточної цитометрії. Наведені два технічні повтори із СПО. На
Фіг. 43Б зображене забарвлення ЕАС5 щодо СО19 чотирьох різних ліній В-клітин (МІФ).
Зв'язування СО19-С028 з різною афінністю СО28 до СО19 ії 2028 людини на клітинах показане на Фіг. 44А і 44Б. Наведена медіанна інтенсивність флуоресценції (МІФ) для зв'язування з клітинами СНОК1-С028 (Фіг. 44А) і для зв'язування СО19 на В-клітинах Маїтб (Фіг. 44Б). Точки представляють два технічні повтори із СПС. Відповідні значення ЕСвхо наведені в таблиці 42 (СНОК1-СО28) і таблиці 43 (МаЇ!тб) приклади 20. Зв'язування оцінювали методом проточної цитометрії.
На Фіг. 45А-45Г показано, що СО19-С028м15 посилює СО20О-ТСВ у репортерному аналізі з
І -2 у присутності різних ліній В-клітин. Показана активація репортерних клітин 1І--2, виміряна за результатами люмінесценції (ЛЮМ) після 6 годин спільної інкубації з різними лініями В-клітин у присутності субоптимальних концентрацій СО20-ТСВ і зростаючих концентрацій СО19-0028м15.
Точки представляють два технічні повтори із СПС. Субоптимальна концентрація СО20О-ТОВ відрізняється для ліній клітин-мішеней: 10 нМ для МаїЇтб, 0,05 нМ для КСК8, МУЗИ І СІ2 їі 2138.
На Фіг. 46 проілюстроване,Ї що СО19-2028 з різною афінністю СО28 посилює опосередковану СО20-ТСВ активацію Т-клітин. Показана активація репортерних клітин 1-2, виміряна за результатами люмінесценції (ЛЮМ) після 6 годин спільної інкубації з В-клітинами
Маїтб у присутності субоптимальних концентрацій СО20-ТСВ (10 нМ) і зростаючих концентрацій
Ср19-2028м15. Точки представляють два технічні повтори із СПО.
Оцінювали статус активації отриманих із МКПК Т-клітин після спільного культивування з клітинами-мішенями, що експресують СО20 (Маїтб) (співвідношення Е:М 5:11), ії СО19-С028 у відсутності або присутності СО20О-ТСВ. Активність СО19-СО28 у відсутності або присутності сигналів ТКР показана на Фіг. 47. Показана експресія СО69 отриманих із МКПК С04 Т-клітин після 48 год. спільної інкубації з клітинами Маїтб, зростаючими концентраціями СО19-С0028м15 у присутності або у відсутності 10 НМ СО20-ТСВ. Дані представляють три технічні повтори з спо.
На Фіг. 48А-48Г проілюстровано, що один СО19-СО028 не індукує секрецію цитокінів у МКПК. бо Показане вивільнення цитокінів у цілісних МКПК після 48 годин спільного культивування з молекулами СО19-С028 у присутності або у відсутності СО20О-ТСВ. Планки представляють середнє ї- СПС по трьох технічних повторах. Представлені дані по 2 донорах. Секрецію цитокінів оцінювали за допомогою 17-канального аналізу цитокінів людини Віо-Рієх Рго.
Показані ІЄМу (Фіг. 484А), ІІ -2 (Фіг. 48Б), 11-10 (Фіг. 488) і ТМЕ (Фіг. 48Г).
На Фіг. 49А і 4965 наведені функціональні дані, що відносяться до СО790-СО28, який посилює СО20-ТСВ у репортерному аналізі з ІЇ/-2 у присутності В-клітин 2138. На Фіг. 49А наведена медіанна інтенсивність флуоресценції (МІФ) для зв'язування з СЮО79Б на В-клітинах 2138. На Фіг. 49Б показано, що СО790-СО028 посилює СО20О-ТСВ у репортерному аналізі з ІІ -2 у присутності В-клітин 2138. Показана активація репортерних клітин 1-2, виміряна за результатами люмінесценції (ЛЮМ) після 6 годин спільної інкубації з різними лініями В-клітин у присутності субоптимальних концентрацій СО20О-ТСВ ії зростаючих концентрацій СО79р-С028.
Точки представляють два технічні повтори із СПО.
На Фіг. 50 показаний дизайн дослідження ефективності з біспецифічними антитілами СО19-
СОр28 (порівняння двох різних клонів СО28) у гуманізованих мишей з ксенотрансплантатом
МАМ. Показані дизайн і різні групи лікування.
На Фіг 51А-51Г показані результати дослідження ефективності з СО19-6028 у гуманізованих мишей з ксенотрансплантатом МАЇ Мб. Показані середній об'єм пухлин (Фіг. 51А) або ріст пухлин у окремих мишей для трьох груп обробки, відкладені по осі у (Фіг. 51Б-51Г). На
Фіг. 51Б показаний ріст пухлини для кожної окремої миші в групі носія, на Фіг. 518 -- мишей оброблених СО19-С0О28 (варіант 15), і на Фіг. 51Г -- мишей оброблених СО19-СО28 (варіант 8).
Можна бачити, що СО19-С028 (варіант 8), як єдиний агент, індукував сильніше інгібування росту пухлини в порівнянні з СО19-С028 (варіант 15).
Детальний опис винаходу
Визначення
Якщо не зазначено інше, усі технічні та наукові терміни, використовувані в цьому документі, мають значення, зазвичай використовуване в галузі, до якої належить цей винахід. У цілях інтерпретації цього опису застосовні нижченаведені визначення, і в тих випадках, коли це доцільно, терміни, використовувані в однині, також включають множину та навпаки.
У контексті цього документу термін "антигензв'язувальна молекула" відноситься у своєму
Зо найширшому сенсі до молекули, яка специфічно зв'язує антигенну детермінанту. Прикладами антигензв'язувальних молекул є антитіла, мультиспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла), фрагменти антитіл і каркасні антигензв'язувальні білки.
У контексті цього документу терміни "антигензв'язувальний домен, який зв'язується з пухлиноасоційованим антигеном" або "фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном" відносяться до поліпептидної молекули, яка специфічно зв'язується з антигенною детермінантою. В одному аспекті антигензв'язувальний домен здатний активувати сигналізацію через антиген цільової клітини. У конкретному аспекті антигензв'язувальний домен здатний направляти сполуку, до якої він приєднаний (наприклад, антитіло до СО28) до цільового сайту, наприклад, до конкретного типу пухлинної клітини або пухлинної строми, що несе антигенну детермінанту. Антигензв'язувальні домени, здатні до специфічного зв'язування з антигеном цільової клітини, включають антитіла й їхні фрагменти, які визначені далі в цьому документі. Окрім того, антигензв'язувальні домени, здатні до специфічного зв'язування з антигеном цільової клітини, включають каркасні антигензв'язувальні білки, які визначені далі в цьому документі, в основі яких лежать сконструйовані повторювані білки або сконструйовані повторювані домени (дивіться, наприклад, УМО 2002/020565).
Щодо антигензв'язувальної молекули, тобто антитіла або його фрагмента, термін "антигензв'язувальний домен, який зв'язується з антигеном цільової клітини" відноситься до молекули, яка містить ділянку, яка специфічно зв'язується й є комплементарною з частиною або з усім антигеном. Антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування антигена,
БО може бути забезпечений, наприклад, одним або більше варіабельними доменами антитіла (які також називають варіабельними ділянками антитіла). Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування антигена, містить варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла (МІ) і варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла (МН). В іншому аспекті "антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном" також може являти собою Рар-фрагмент або крос-Рар-фрагмент. В іншому аспекті "антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном" також може являти собою Раб-фрагмент або крос-Рар-фрагмент. У контексті цього документу терміни "перший", "другий" або "третій" щодо антигензв'язувальних доменів тощо, використовують для зручності розрізнення, коли є присутніми більше одного з кожного типу бо фрагментів. Використання цих термінів не має на увазі конкретний порядок або орієнтацію фрагментів, якщо явно не зазначено інше.
У контексті цього документу терміни "антигензв'язувальний домен, який зв'язується з поверхневим антигеном В-клітини" або "фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В-клітини" відносяться до поліпептидної молекули, яка специфічно зв'язується з антигенною детермінантою на поверхні В-клітини. В одному аспекті антигензв'язувальний домен здатний активувати сигналізацію через антиген цільової клітини. У конкретному аспекті антигензв'язувальний домен здатний направляти сполуку, до якої він приєднаний (наприклад, агоніста СО28) до цільового сайту, наприклад, на В-клітині.
Антигензв'язувальні домени, здатні до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В- клітини, включають антитіла й їхні фрагменти, які визначені далі в цьому документі. Окрім того, антигензв'язувальні домени, здатні до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В- клітини, включають каркасні антигензв'язувальні білки, які визначені далі в цьому документі, в основі яких лежать сконструйовані повторювані білки або сконструйовані повторювані домени (дивіться, наприклад, УМО 2002/020565).
Терміни "антигензв'язувальний домен, який зв'язується з антигеном клітинної поверхні множинної мієломи (ММ)» або "фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з антигеном клітинної поверхні множинної мієломи (ММ)» відносяться до поліпептидної молекули, яка специфічно зв'язується з антигенною детермінантою на клітині множинної мієломи (ММ). В одному аспекті антигензв'язувальний домен здатний активувати сигналізацію через антиген цільової клітини. У конкретному аспекті антигензв'язувальний домен здатний направляти сполуку, до якої він приєднаний (наприклад, агоніста СО28) до цільового сайту, наприклад, на клітині ММ. Антигензв'язувальні домени, здатні до специфічного зв'язування з антигеном клітинної поверхні множинної мієломи (ММ), включають антитіла й їхні фрагменти, які визначені далі в цьому документі. Окрім того, антигензв'язувальні домени, здатні до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В-клітини, включають каркасні антигензв'язувальні білки, які визначені далі в цьому документі, в основі яких лежать сконструйовані повторювані білки або сконструйовані повторювані домени (дивіться, наприклад, УМО 2002/020565).
Термін "антитіло" в цьому документі використовується в найширшому сенсі й охоплює різні структури антитіл, включаючи, але не обмежуючись цим, моноклональні антитіла, поліклональні
Зо антитіла, моноспецифічні та мультиспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла) і фрагменти антитіл, за умови, що вони демонструють необхідну антигензв'язувальну активність.
У контексті цього документу термін "моноклональне антитіло" відноситься до антитіла, отриманого з популяції практично гомогенних антитіл, тобто окремі антитіла, що складають популяцію, ідентичні та/або зв'язуються з одним і тим самим епітопом, за винятком можливих варіантних антитіл, які, наприклад, містять мутації природного походження або такі, що виникають під час отримання препарату моноклональних антитіл, при цьому такі варіанти в цілому є присутніми в незначних кількостях. На відміну від препаратів поліклональних антитіл, які зазвичай містять різні антитіла, спрямовані проти різних детермінант (епітопів), кожне моноклональне антитіло препарату моноклональних антитіл спрямоване проти однієї детермінанти на антигені.
У контексті цього документу термін "моноспецифічне" антитіло означає антитіло, яке має один або більше сайтів зв'язування, кожен з яких зв'язується з одним і тим самим епітопом одного й того самого антигена. Термін "біспецифічний" означає, що антигензв'язувальна молекула здатна до специфічного зв'язування з щонайменше двома різними антигенними детермінантами. Зазвичай, біспецифічна антигензв'язувальна молекула містить два антигензв'язувальних сайта, кожен з яких є специфічним щодо відмінної антигенної детермінанти. При цьому біспецифічна антигензв'язувальна молекула також може містити додаткові антигензв'язувальні сайти, які зв'язуються 3 додатковими антигенними детермінантами. У певних аспектах біспецифічна антигензв'язувальна молекула здатна одночасно зв'язувати дві антигенні детермінанти, зокрема, дві антигенні детермінанти, експресовані на двох різних клітинах або на одній клітині. Термін "біспецифічна" відповідно до цього винаходу також може включати триспецифічну молекулу, яка містить антитіло до СО28 і два антигензв'язувальні домени, спрямовані на два різні антигени клітини-мішені.
Термін "валентний" у контексті представленої заявки означає наявність конкретної кількості сайтів зв'язування в антигензв'язувальній молекулі, специфічних щодо однієї відмінної антигенної детермінанти. Таким чином, терміни "двовалентний", "чотиривалентний" і "шестивалентний" означають наявність в антигензв'язувальній молекулі двох сайтів зв'язування, чотирьох сайтів зв'язування та шести сайтів зв'язування, специфічних щодо певної антигенної детермінанти, відповідно. У конкретних аспектах винаходу біспецифічні 60 антигензв'язувальні молекули відповідно до винаходу можуть бути одновалентними щодо певної антигенної детермінанти, що означає, що вони мають тільки один сайт зв'язування для зазначеної антигенної детермінанти, або ж вони можуть бути двовалентними або чотиривалентними щодо певної антигенної детермінанти, що означає, що вони мають два сайти зв'язування або чотири сайти зв'язування, відповідно, для зазначеної антигенної детермінанти.
У контексті цього документу терміни "повнорозмірне антитіло", "Інтактне антитіло" та "цілісне антитіло" використовуються взаємозамінно для позначення антитіла, яке має структуру, практично аналогічну структурі нативного антитіла. "Нативні антитіла" відносяться до молекул імуноглобулінів природного походження з різною структурою. Наприклад, нативні антитіла класу
Іо є гетеротетрамерними глікопротеїнами масою приблизно 150000 дальтон, які складаються з двох легких ланцюгів і двох важких ланцюгів, зв'язаних дисульфідними зв'язками. У напрямку від М- до С-кінця кожен важкий ланцюг містить варіабельну ділянку (МН), яку також називають варіабельним важким доменом або варіабельним доменом важкого ланцюга, за яким ідуть три константні домени (СНІ, СН2 і СНЗ), які також називають константною ділянкою важкого ланцюга. Аналогічно, в напрямку від М- до С-кінця кожен легкий ланцюг містить варіабельну ділянку (М), яку також називають варіабельним легким доменом або варіабельним доменом легкого ланцюга, за яким іде константний легкий домен (СІ), який також називають константною ділянкою легкого ланцюга. Важкий ланцюг антитіла може бути віднесений до одного з п'яти типів, які називають «а (ІА), б (190), є (ЧЕ), у (до) або нн (І9М), деякі з яких можуть бути додатково розділені на підтипи, наприклад, у! (941), у2 (Ідс2), уЗ (43), у4 (1904), «1 (ІЗА1) і а2 (ІДА2). Легкий ланцюг антитіла може бути віднесений до одного з двох типів, які називають каппа (к) і лямбда (АХ), на підставі амінокислотної послідовності його константного домену. "Фрагмент антитіла" відноситься до молекули, відмінної від інтактного антитіла, яка містить частину інтактного антитіла, що зв'язує антиген, з яким зв'язується інтактне антитіло. Приклади фрагментів антитіл включають, але не обмежуються цим, Ем, Раб, Рар', Раб'-5Н, Е(аб)»; діатіла, тріатіла, тетратіла, крос-Гар-фрагменти; лінійні антитіла; молекули одноланцюгових антитіл (наприклад, 5сЕм); і однодоменні антитіла. Огляд деяких фрагментів антитіл дивіться в Ний5зоп еї а!., Маї Меа 9, 129-134 (2003). Огляд фрагментів 5сСЕм дивіться, наприклад, у РІійсСКкІпип, у Те
Рпагтасоїоду ої Мопосіопаї! Апіїродіеєв, мої. 113, Возепригуд апа Мооге едв., Зргіпдег-Мепад, Мем
УоК, рр. 269-315 (1994); також дивіться МО 93/16185; і патенти США МеМо 5571894 і 5587458.
Зо Обговорення фрагментів Бар і Е(аб)2, які містять залишки епітопа зв'язування рецептора реутилізації та мають збільшений час напівжиття іп мімо, дивіться в патенті США Мо 5869046.
Діатіла є фрагментами антитіл з двома антигензв'язувальними сайтами, які можуть бути двовалентними або біспецифічними, дивіться, наприклад, ЕР 404097; МО 1993/01161; Ниазоп еї а!., Маї Меа 9, 129-134 (2003); і НоїПпдег еї аї., Ргос Маї! Асаа 5сі ОБА 90, 6444-6448 (1993).
Тріатіла та тетратіла також описані в Ниазоп еї аї., Маї Мей 9, 129-134 (2003). Однодоменні антитіла являють собою фрагменти антитіл, які містять увесь або частину варіабельного домену важкого ланцюга або увесь або частину варіабельного домену легкого ланцюга антитіла. У певних варіантах здійснення однодоменне антитіло являє собою людське однодоменне антитіло (Юотапії5, Іпс., Умакйат, МА; дивіться, наприклад, патент США Мо 6248516 В1). Фрагменти антитіл можна отримувати за допомогою ряду методик, включаючи, але не обмежуючись цим, протеолітичне розщеплення інтактного антитіла, а також вироблення рекомбінантними клітинами-хазяями (наприклад, Е. сої або фага) як описано в цьому документі.
Розщеплювання інтактних антитіл папаїном дозволяє отримувати два ідентичних антигензв'язувальних фрагмента, званих "бГар»-фрагментами, кожен з яких містить варіабельні домени важкого та легкого ланцюга та також константний домен легкого ланцюга та перший константний домен (СНІ) важкого ланцюга. Таким чином, у контексті цього документу термін "БГар-фрагмент" відноситься до фрагмента антитіла, який містить фрагмент легкого ланцюга, що містить варіабельний домен легкого ланцюга (МІ) і константний домен легкого ланцюга (СІ), і варіабельний домен важкого ланцюга (УН) і перший константний домен (СНІ) важкого ланцюга.
Еаб'-фрагменти відрізняються від Габ-фрагментів додаванням декількох залишків у карбокси- кінці СНІ-домену важкого ланцюга, включаючи один або більше залишків цистеїну з шарнірної ділянки антитіла. Рар'-ЗН є Рабр'-фрагментами, в яких залишок(и) цистеїну константних доменів несе(уть) вільну тіольну групу. Обробка пепсином дозволяє отримати Е(аб)»5-фрагмент, який має два антигензв'язувальних сайта (два Гар-фрагмента) і частину Ес-ділянки.
Термін "крос-Баб-фрагмент", або "хЕРаб-фрагмент", або "кросоверний ЕРар-фрагмент" відноситься до Бар-фрагмента, в якому варіабельні ділянки або константні ділянки важкого та легкого ланцюга поміняні. У біспецифічних антитілах за винаходом можливі та містяться два різні варіанти композиції ланцюга кросоверної РГар-молекули: З одного боку поміняні варіабельні бо ділянки важкого та легкого ланцюга Раб, тобто кросоверна Раб-молекула містить пептидний ланцюг, який складається з варіабельного домену легкого ланцюга (МІ) і константного домену важкого ланцюга (СНІ), і пептидний ланцюг, який складається з варіабельного домену важкого ланцюга (МН) і константного домену легкого ланцюга (СІ). Ця кросоверна БГар-молекула також називається крос-Раб мую. З іншого боку, коли поміняні константні ділянки важкого та легкого ланцюга Бар, кросоверна ЕРар-молекула містить пептидний ланцюг, який складається з варіабельного домену важкого ланцюга (МН) і константного домену легкого ланцюга (СІ), і пептидний ланцюг, який складається з варіабельного домену легкого ланцюга (Мі) і константного домену важкого ланцюга (СНІ). Ця кросоверная Рар-молекула також називається крос-Раб (сі сні). "Одноланцюговий Бар-фрагмент" або "зсЕРар" являє собою поліпептид, який складається з варіабельного домену важкого ланцюга антитіла (УН), константного домену антитіла 1 (СНІ), варіабельного домену легкого ланцюга антитіла (МІ), константного домену легкого ланцюга антитіла (СІ) ї лінкера, причому зазначені домени антитіла та зазначений лінкер мають один з таких варіантів упорядкування в напрямку від М-кінця до С-кінця: а) МН-СНІ -лінкер-МІ -СІ., 6) МІ -
СІ -лінксер-МН-СНТІ, в) МН-СІ -лінкер-МІ-СНІ або г) МІ-СНІ -лінкер-УН-СІ; і причому зазначений лінкер являє собою поліпептид із щонайменше 30 амінокислот, переважно від 32 до 50 амінокислот. Зазначені одноланцюгові Раб-фрагменти стабілізовані за допомогою природного дисульфідного зв'язку між Сі-доменом і СНІ-доменом. Окрім того, ці одноланцюгові Еар- молекули можна додатково стабілізувати шляхом створення міжланцюгових дисульфідних зв'язків за допомогою вставки залишків цистеїну (наприклад, у позиції 44 у варіабельній ділянці важкого ланцюга та позиції 100 у варіабельній ділянці легкого ланцюга відповідно до нумерації
Кабай). "Кросоверний одноланцюговий Габ-фрагмент" або "х-єсЕРар" являє собою поліпептид, який складається з варіабельного домену важкого ланцюга антитіла (МН), константного домену антитіла 1 (СНІ), варіабельного домену легкого ланцюга антитіла (МІ), константного домену легкого ланцюга антитіла (СІ) і лінкера, причому зазначені домени антитіла та зазначений лінкер мають один з таких варіантів упорядкування в напрямку від М-кінця до С-кінця: а) МН-СІ - лінкер-МмІ-СНІ ї б) МІ-СНІ-лінкер-МН-СІ; де МН і МІ разом утворюють антигензв'язувальний сайт, який специфічно зв'язується з антигеном, і при цьому зазначений лінкер являє собою поліпептид із щонайменше 30 амінокислот. Окрім того, ці х--сРар-молекули можна додатково стабілізувати шляхом створення міжланцюгових дисульфідних зв'язків за допомогою вставки залишків цистеїну (наприклад, у позиції 44 у варіабельній ділянці важкого ланцюга та позиції 100 у варіабельній ділянці легкого ланцюга відповідно до нумерації Кара. "Одноланцюговий варіабельний фрагмент (5сЕм)» є злитим білком з варіабельних ділянок важкого (Мн) та легкого ланцюгів (Мі) антитіла, сполучених коротким лінкерним пептидом з від десяти до приблизно 25 амінокислот. Лінкер зазвичай збагачений гліцином для гнучкості, а також серином або треоніном для розчинності, і може сполучати М-кінець Мн з С-кінцем Мі або навпаки. Цей білок зберігає специфічність початкового антитіла незважаючи на видалення константних ділянок і внесення лінкера. 5сЕм-антитіла описані, наприклад, у Ноизіоп, -.95.,
Меїпоаз5 іп Епгутої. 203 (1991) 46-96). Окрім того, фрагменти антитіл містять одноланцюгові поліпептиди, які мають характеристики МН-домену, а саме здатність до складання з Мі- доменом, або Мі-домену, а саме здатність до складання з МН-доменом у функціональний антигензв'язувальний сайт, із забезпеченням, таким чином, антигензв'язувальних властивостей повнорозмірного поліпептиду. "Каркасні антигензв'язувальні білки" відомі в цій галузі техніки, наприклад, фібронектин і сконструйовані білки з анкіриновими повторами (дарпіни або ОАВРІп) використовували як альтернативні каркаси для антигензв'язувальних доменів, дивіться, наприклад, Серацег апа
ЗКеїта, Епдіпеегей ргоїєїп зсаноїд5 аз пехі-депегайоп апіїбоду ІШнегарешісв. Сит Оріп Спет Віо 13:245-255 (2009) і Зіитрр евї а!., Оагріпе: А пем/ депегаїййоп ої ргоїєїп Інегарешісв. Огид Різсомегу
Тодау 13: 695-701 (2008). В одному аспекті винаходу каркасний антигензв'язувальний білок вибраний з групи, що складається з СТІ А-4 (евітіло), ліпокалінів (антикалін), отриманих з протеїну А молекул, таких як 7-домен протеїну А (афітіло), А-домену (авімер/макситіло), сироваткового трансферину (транс-тіло); сконструйованого білка з анкіриновими повторами (дарпін), варіабельного домену легкого ланцюга або важкого ланцюга антитіла (однодоменне антитіло, 5заАБВ), варіабельного домену важкого ланцюга антитіла (нанотіло, амН), фрагментів
Ммдн, фібронектину (аднектин), лектинового домену С-типу (тетранектин); варіабельного домену бета-лактамази нового антигенного рецептора (фрагменти Ммлк), людського гамма-кристаліну або убіквітину (молекули афіліну); домену типу домену Куніца інгібіторів протеази людини, мікротіл, таких як білки сімейства нотіну, пептидні аптамери та фібронектин (аднектин). СТІ А-4 бо (асоційований з цитотоксичними Т-лімфоцитами антиген 4) є рецептором сімейства СО28, який експресується головним чином на СО4-Т-клітинах. Його позаклітинний домен має укладку, подібну до варіабельного домену Ід. Петлі, які відповідають СОК антитіл, можуть бути заміщені гетерологічною послідовністю для надання відмінних зв'язувальних властивостей. Молекули
СТІ А-4, сконструйовані так, щоб мати різні варіанти специфічності зв'язування, також відомі як евітіла (наприклад, О0571666978В1). Евітіла мають приблизно такий самий розмір, що й виділена варіабельна ділянка антитіла (наприклад, доменного антитіла). Додаткові деталі дивіться в доитаї ої Іттипоіодіса! Меїйподз 248 (1-2), 31-45 (2001). Ліпокаліни представляють сімейство позаклітинних білків, які переносять невеликі гідрофобні молекули, такі як стероїди, біліни, ретиноїди та ліпіди. Вони мають жорстку бета-складчасту вторинну структуру з рядом петель у відкритому кінці конічної структури, яка може бути сконструйована так, щоб зв'язуватися з різними цільовими антигенами. Розмір антикалінів складає 160-180 амінокислот, і вони отримані з ліпокалінів. Додаткові деталі дивіться в Віоспіт Віорпу5 Асіа 1482: 337-350 (2000),
О5Б725029781 і 0О0520070224633. Афітіло є каркасом, отриманим з протеїну А Зїарпуіососсив5 ацгеи5, який може бути сконструйований так, щоб зв'язувати антиген. Домен складається з трьохспірального пучка приблизно з 58 амінокислот. Шляхом рандомізації поверхневих залишків були створені бібліотеки. Додаткові деталі дивіться в Ргоївіп Епо. ЮОев5. 5еї. 2004, 17, 455-462 і ЕР 1641818А1. Авімери є багатодоменними білками, отриманими з сімейства А- доменних каркасів. Нативні домени приблизно з 35 амінокислот приймають визначену дисульфідно зв'язану структуру. Різноманітність створюють шляхом перетасовування природної варіації що демонструється сімейством А-доменів. Додаткові деталі дивіться в Маїшге
Віоїесппоїоду 23(12), 1556-1561 (2005) і Ехреп Оріпіоп оп Іпмевіїдайопа! ЮОгиде 16(6), 909-917 (Чипе 2007). Трансферин є мономерним сироватковим транспортним глікопротеїном.
Трансферини можуть бути сконструйовані так, щоб зв'язувати різні цільові антигени, шляхом вставки пептидних послідовностей у пермісивну поверхневу петлю. Приклади сконструйованих трансферинових каркасів включають транс-тіло. Додаткові деталі дивіться в У. Віої. Снет 274, 24066-24073 (1999). Сконструйовані білки з анкіриновими повторами (дарпіни або САРЕРІП) отримані з анкірину, який належить до сімейства білків, що опосередковують приєднання інтегральних мембранних білків до цитоскелета. Один анкіриновий повтор являє собою мотив із 33 залишків, що складається з двох альфа-спіралей і бета-вигину. Їх можна сконструювати так,
Зо щоб вони зв'язували різні цільові антигени, шляхом рандомізації залишків у першій альфа- спіралі та бета-вигині кожного повтору. Їхню поверхню зв'язування можна збільшити за рахунок збільшення числа модулів (спосіб дозрівання афінності). Додаткові деталі дивіться в у. Мої. Віої. 332, 489-503 (2003), РМАБ 100(4), 1700-1705 (2003) і У. Мої. ВіоІї. 369, 1015-1028 (2007) і 0О520040132028А1. Однодоменне антитіло являє собою фрагмент антитіла, що складається з одного мономерного варіабельного домену антитіла. Перші однодоменні антитіла були отримані з варіабельного домену важкого ланцюга антитіла верблюжих (нанотіла або фрагменти МНН). Окрім того, термін однодоменне антитіло включає автономний людський варіабельний домен важкого ланцюга (амн) або фрагменти Мкмдв, отримані від акул.
Фібронектин є каркасом, який може бути сконструйований так, щоб зв'язувати антиген.
Аднектини складаються з остову природної амінокислотної послідовності 10-го домену з 15 повторюваних одиниць людського фібронектину типу ПІ (ЕМ3). Три петлі в одному кінці бета- сандвічу можуть бути сконструйовані так, щоб аднектин міг специфічно розпізнавати терапевтичну мішень, що становить інтерес. Додаткові деталі дивіться в Ргоїєїп Епа. ЮОе5. 561. 18, 435-444 (2005), 00520080139791, МУО2005056764 і О5681841881. Пептидні аптамери є комбінаторними молекулами розпізнавання, що складаються з константного каркасного білка, зазвичай, тіоредоксину (ТІхА), який містить просторово-обмежену варіабельну пептидну петлю, вставлену в активному сайті. Додаткові деталі дивіться в Ехрегпі Оріп. ВіоІ. Тег. 5, 783-797 (2005). Мікротіла отримані з мікропротеїнів природного походження завдовжки 25-50 амінокислот, які містять 3-4 цистеїнові містки; приклади мікропротеїнів включають Каїаїаві, конотоксин і нотіни. Мікропротеїни мають петлю, яка може бути сконструйована так, щоб містити до 25 амінокислот, не впливаючи на загальну укладку білка. Додаткові деталі щодо сконструйованих доменів нотинів дивіться в УМО2008098796. "Антигензв'язувальна молекула, яка зв'язується з тим самим епітопом", що й референсна молекула, відноситься до антигензв'язувальної молекули, яка в конкурентному аналізі блокує зв'язування референсної молекули з її антигеном на 50 95 або більше, і навпаки, референсна молекула в конкурентному аналізі блокує зв'язування антигензв'язувальної молекули з її антигеном на 50 95 і більше.
Термін "антигензв'язувальний домен" відноситься до частини антигензв'язувальної молекули, яка містить ділянку, що специфічно зв'язується та є комплементарною з частиною 60 або з усім антигеном. Якщо антиген є великим, антигензв'язувальна молекула може зв'язуватися тільки з конкретною частиною антигена, і ця частина називається епітопом.
Антигензв'язувальний домен може бути забезпечений, наприклад, одним або більше варіабельними доменами (які також називають варіабельними ділянками). Переважно антигензв'язувальний домен містить варіабельний домен легкого ланцюга антитіла (МІ) і варіабельний домен важкого ланцюга антитіла (МН).
У контексті цього документу "антигенна детермінанта" є синонімом з термінами "антиген" і "епітоп" і відноситься до сайту (наприклад, безперервної ділянки амінокислот або конформаційної конфігурації що складається з різних ділянок амінокислот, що не є безперервними) на поліпептидній макромолекулі, з яким зв'язується антигензв'язувальний фрагмент з утворенням комплексу антигензв'язувальний фрагмент - антиген. Застосовні антигенні детермінанти можна знайти, наприклад, на поверхнях пухлинних клітин, на поверхнях інфікованих вірусом клітин, на поверхнях уражених захворюванням клітин, на поверхні імунних клітин, у вільному виді в сироватці крові та/або в позаклітинному матриксі (ПКМ). Білки, застосовні в контексті цього документу, можуть бути будь-якою нативною формою білків з будь- якого джерела, що відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. У конкретному варіанті здійснення антиген є людським білком. Коли в цьому документі наведене посилання на конкретний білок, цей термін включає "повнорозмірний" непроцесований білок, а також будь-яку форму білка, яка є результатом процесингу в клітині. Цей термін також охоплює варіанти білка природного походження, наприклад, сплайс-варіанти або алельні варіанти.
Під виразом "специфічне зв'язування" мається на увазі, що зв'язування є вибірковим щодо антигена та може бути відокремлене від небажаних або неспецифічних взаємодій. Здатність антигензв'язувальної молекули зв'язуватися з конкретним антигеном можна визначити за допомогою ферментного імуносорбентного аналізу (ЕГІ5А) або інших методик, відомих фахівцю в цій галузі техніки, наприклад, методу поверхневого плазмонного резонансу (ППР) (з аналізом на приладі ВіІАсоге) (ГіШеріад еї аїЇ.,, сСіІусо .) 17, 323-329 (2000)), ії традиційних аналізів зв'язування (НееїІеу, Епдосг Ке5 28, 217-229 (2002)). В одному варіанті здійснення міра зв'язування антигензв'язувальної молекули з неспорідненим білком складає менш ніж приблизно 10 95 зв'язування антигензв'язувальної молекули з антигеном у разі вимірювання, наприклад, методом ПІР. У певних варіантах здійснення молекула, яка зв'язується з антигеном, має константу дисоціації (Кд) х 1 мкМ, « 100 НМ, 1О0 НМ, 1 НМ, 0,1 НМ, «0,01 НМ або х 0,001 нМ (наприклад, 108 М або менше, наприклад, від 108 М до 10-3 М, наприклад, від 109 М до 10-13 М). "Афінність" або "афінність зв'язування" відноситься до сили сумарних нековалентних взаємодій між одним сайтом зв'язування молекули (наприклад, антитіла) і її партнером по зв'язуванню (наприклад, антигеном). Якщо не зазначено інше, в контексті цього документу "афінність зв'язування" відноситься до характерної афінності зв'язування, яка відображає 1:1 взаємодію між членами пари компонентів, що зв'язується (наприклад, антитілом і антигеном).
Афінність молекули Х щодо її партнера У у загальному випадку можна виразити константою дисоціації (Кд), яка є відношенням констант дисоціації й асоціації (Кдис. і Кас., відповідно).
Таким чином, еквівалентні афінності можуть включати різні константи швидкості за умови, що відношення між константами швидкості залишається однаковим. Афінність можна вимірювати за допомогою загальноприйнятих методів, відомих у цій галузі техніки, включаючи описані в цьому документі. Конкретним методом для вимірювання афінності є поверхневий плазмонний резонанс (ППР).
У контексті цього документу "пухлиноасоційований антиген" або ПАА відноситься до антигенної детермінанти, представленої на поверхні клітини-мішені, наприклад, клітини в пухлині, такої як ракова клітина, клітина пухлинної строми, злоякісний В-лімфоцит або клітина меланоми. У певних аспектах антиген клітини-мішені є антигеном на поверхні пухлинної клітини.
В одному аспекті ПАА є вибраним із групи, що складається з білка активації фібробластів (БАР), карциноембріонального антигена (СЕА), рецептора фолієвої кислоти альфа (ЕоїК), асоційованого з меланомою хондроїтинсульфату протеоглікану (МСОС5Р), рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), рецептора 2 епідермального фактора росту людини (НЕРг), РОЗНЕН2г, ЕрРСАМ, НЕНЗ, СО30 ог ТРВО (5Т4), С019, 20796, С020, 0022, 6037, СО38,
ВСМА і ОРКС5О. В одному конкретному аспекті ПАА є вибраним із групи, що складається з білка активації фібробластів (ЕАР), карциноембріонального антигена (СЕА), рецептора фолієвої кислоти альфа (ЕоїК1), асоційованого з меланомою хондроїтинсульфату протеоглікану (МСО5Р), рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), рецептора 2 епідермального фактора росту людини (НЕК2) і ре5НЕК2. В іншому конкретному аспекті ПАА є вибраним із групи, що 60 складається з білка активації фібробластів (ЕАР), карциноембріонального антигена (СЕА),
ЕрРСАМ, НЕКЗ, СО30 або ТРВО (514). В одному конкретному аспекті пухлиноасоційований антиген являє собою білок активації фібробластів (ГАР) або карциноембріональний антиген (СЕА). В одному аспекті ПАА являє собою поверхневий антиген В-клітин, вибраний із групи, що складається з СО19, СО79Б, 2020, 2022 і 2037, зокрема СО19 ії СО79р. В одному аспекті ПАА являє собою антиген клітинної поверхні множинної мієломи (ММ), вибраний із групи, що складається з СОЗ38, ВСМА і ОРКС5О.
Термін "білок активації фібробластів (РАР)», також відомий як ЕАР пролілендопептидаза або сепраза (ЕС 3.4.21), відноситься до будь-якого нативного ЕАР із будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. Цей термін охоплює "повнорозмірний" непроцесований ЕАР, а також будь-яку форму ЕАР, отриману в результаті процесингу в клітині. Цей термін також охоплює варіанти
ЕАР природного походження, наприклад, сплайс-варіанти або алельні варіанти. В одному варіанті здійснення антигензв'язувальна молекула за винаходом здатна до специфічного зв'язування з ЕАР людини, миші та/або яванського макака. Амінокислотна послідовність ЕАР людини наведена під номером доступу ОпіРгої (м/мли.ипіргої.огу) 012884 (версія 149, 5ЕО ІЮ
МО: 2) або МОВІ (м/мли.пеобі.піт.пій.дом/) КеїЗед МР. 004451.2. Позаклітинний домен (ПКД) БАР людини простягається від амінокислотної позиції 26 до 760. Амінокислотна послідовність ПКД
Ніз-міченого ЕАР людини наведена в 5ЕО ІЮ МО: 135. Амінокислотна послідовність ЕАР миші наведена під номером доступу РО7321 (версія 126, 5БО ІЮ МО: 136) або МСВІ КеїбЗеад
МР 032012.1. Позаклітинний домен (ПКД) ЕАР миші простягається від амінокислотної позиції 26 до 761. 5ЕО ІЮО МО: 137 ілюструє амінокислотну послідовність ПКД Ніз-міченого ЕАР миші. БЕ
ІЮО МО: 138 ілюструє амінокислотну послідовність ПКД Ніз-міченого ЕАР яванського макака.
Переважно анти-РАР зв'язувальна молекула за винаходом зв'язується з позаклітинним доменом ЕАР.
Термін "карциноембріональний антиген (СЕА)», також відомий як споріднена з карциноембріональним антигеном молекула адгезії 5 (СЕАСАМ5), відноситься до будь-якого нативного СЕА з будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і
Зо гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. Амінокислотна послідовність СЕА людини наведена під номером доступу РОб6731 (версія 151, 5ЕО ІЮ МО: 3). СЕА давно був ідентифікований як пухлиноасоційований антиген (СоїЇй апа Егеєеатап, У) Ехр Меа., 121:439-462, 1965; Вегіпвівїпй М. Г., У Сіїп Опсої., 20:2197-2207, 2002). Спочатку класифікований як білок, експресований лише у фетальній тканині, станом на тепер СЕА був виявлений у декількох нормальних дорослих тканинах. Ці тканини в основному є епітеліальними за походженням, включаючи клітини шлунково-кишкового, дихального та сечостатевого тракту, а також клітини товстої кишки, шийки матки, потових залоз і передміхурової залози (Мар еї аІ., Титоиг Віо!., 9(2- 3):145-53, 1988; Мар єї аї., Сапсег Вез., 52(8):2329-23339, 1992). Пухлини епітеліального походження, а також їх метастази, містять СЕА як пухлиноасоційований антиген. Хоча сама по собі наявність СЕА не свідчить про трансформацію в ракову клітину, розподіл СЕА є показовим.
У нормальній тканині СЕА в загальному випадку експресується на апікальній поверхні клітини (Натітагвігот 5., Зетіп Сапсег Віої. 9(2):67-81 (1999)), роблячи її недоступною для антитіла в кровотоку. На відміну від нормальної тканини, існує тенденція до експресії СЕА по усій поверхні ракових клітин (Натіпагвігбт 5., Зетіп Сапсег Віої. 9(2):67-81 (1999)). Ця зміна профілю експресії робить СЕА доступним для зв'язування антитілом у ракових клітинах. На додаток, в ракових клітинах експресія СЕА підвищується. Окрім цього, підвищена експресія СЕА сприяє підвищенню внутрішньоклітинної адгезії, що може призвести до метастазів (Магге паї! 9., зетіп
Опсої., ЗО(а Зиррі. 8):30-6, 2003). Поширеність експресії СЕА в різних пухлинних елементах у загальному випадку є дуже високою. Відповідно до опублікованих даних власний аналіз, проведений на тканинних зразках, підтвердив його високу поширеність, що становить приблизно 95 95 у разі колоректальної карциноми (КРК), 90 95 у разі раку підшлункової залози, 8095 у разі раку шлунку, 60 95 у разі недрібноклітинного раку легені (НМРЛ, за якого він коекспресується з НЕКЗ) і 40 95 у разі раку молочної залози; низька експресія була виявлена у разі дрібноклітинного раку легені та гліобластоми.
СЕА легко відщеплюється від поверхні клітини та потрапляє в кровотік із пухлин, як безпосередньо, так і через лімфатичну систему. Через цю властивість рівень сироваткового
СЕА використовували як клінічний маркер для діагностики раків і скринінгу щодо повторної появи раків, зокрема колоректального раку (Соідепрегд О М., Те Іпегпайопа! дошигпа! ої
Віоіодіса! МагКегв, 7:183-188, 1992; Снашц І., єї аї., У Сіїп Опсої., 22:1420-1429, 2004; Натіпі еї аї., 60 Сіїп Сапсег Нев; 12(23):6985-6988, 2006).
Термін "молекула адгезії епітеліальних клітин (ЕрСАМ)» відноситься до будь-якого нативного ЕрРСАМ із будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. Цей термін охоплює "повнорозмірний" непроцесований ЕрсСАМ, а також будь-яку форму ЕрСсСАМ, отриману в результаті процесингу в клітині. Цей термін також охоплює варіанти ЕрСАМ природного походження, наприклад, сплайс-варіанти або алельні варіанти. В одному варіанті здійснення антигензв'язувальна молекула за винаходом здатна до специфічного зв'язування з ЕРСАМ людини, миші та/або яванського макака. Амінокислотна послідовність ЕРСАМ людини наведена під номером доступу ОпіРгої (м/млм.ипіргої.огуд) Р16422 (версія 167, 5ЕБЕО ІЮ МО: 68) або МОВІ (мумлу.пеобі.піт.пій.дом/) КеїЗед МР 002345.2. Амінокислотна послідовність ЕрсСАМ миші наведена під номером доступу ОпіРгої (м/млми.ипіргої. ого) 2499УМУ5 (версія 111, 5ЕБЕО ІЮ МО: 75) або МСВІ (м/млм.пеобі.піт.піп.дом/) Кеїбед МР 032558.2. Молекула адгезії епітеліальних клітин (ЕРСАМ), також відома як трансдуктор кальцієвого сигналу 1 (ТАСЗТОТ), 17-1А і СО326, являє собою «- 40 кДа трансмембранний глікопротеїн | типу, який часто надекспресується в раках епітеліального походження та раковими стовбуровими клітинами і, отже, є молекулою, що становить значний інтерес для терапії та діагностики. Позаклітисний домен ЕРСАМ може відщеплюватися з утворенням розчинної позаклітинної молекули ЕрЕХ і внутрішньоклітинної молекули ЕрІСО. Було показано, що ЕрІСО зв'язується з іншими білками з утворенням ядерного комплексу, який підвищує регуляцію експресії генів, що сприяють проліферації клітин. ЕСЄСАМ також може бути залучений у перенесення мезенхімальних клітин (ЕМТ) і може сприяти утворенню великих метастазів. "СОЗ30" або "ТМЕБ5Е8" є членом суперсімейства рецепторів фактора некрозу пухлин. Його експресія характерна для певних гемопоетичних злоякісних утворень, включаючи, окрім іншого, анапластичну крупноклітинну лімфому та лімфому Ходжкіна. Варіабельна експресія СОЗО як на нормальних, так і на злоякісних лімфоїдних клітинах змусила сфокусувати дослідницьку роботу на розумінні патогенезу підвищеної регуляції СОЗО, його вкладу в лімфомагенез за рахунок анти-апоптотичних механізмів і його ефекту на виживаність клітин. Враховуючи обмеження
СОЗ30 певними типами пухлин, логічним продовженням цього була б спроба застосовувати його
Зо як терапевтичний агент. СОЗО являє собою 120 кДа трансмембранний глікопротеїновий рецептор, що належить до суперсімейства рецепторів фактора некрозу пухлин (ТМЕК), а внутрішньоклітинний, трансмембранний і позаклітинний домени й амінокислотна послідовність
СОЗ0О людини наведені під номером доступу ОпіРгої Мо Р28908 (ЗЕО ІЮО МО: 472).
Термін "ТРВИа" відноситься до трофобластного глікопротеїну, що також називається "5Т4".
ТВРО являє собою багатий лейцином трансмембранний глікопротеїн, який бере участь у клітинній адгезії. У дорослих цей білок експресується на високих рівнях у багатьох пухлинних тканинах і пов'язаний з несприятливим клінічним результатом у разі багатьох видів раку. Він відноситься до будь-якого нативного ТРВО із будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. Амінокислотна послідовність ТРВО людини наведена під номером доступу ОпіРгої Мо 013641 (5ЕО ІО МО: 473).
Термін "ЕоІВ1" відноситься до рецептора фолієвої кислоти альфа та був ідентифікований як потенційна прогностична та терапевтична мішень для ряду видів раку. Він відноситься до будь- якого нативного РОЇК! із будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. Амінокислотна послідовність БоЇК1 людини наведена під номером доступу ОпіРгої Мо Р1І5328 (ЗЕО ІО МО: 139), мишачий ЕоОІК1 має амінокислотну послідовність згідно з номером доступу ОпіРгої Мо РЗ5846 (5ЕО ІЮО МО: 140), а
ЕОЇК1 яванського макака має амінокислотну послідовність, наведену під номером доступу
ОпіРгої Ме (С7РКІ4 (5ЕБО ОО МО: 141). БоїК! являє собою М-глікозильований білок, експресований на плазматичній мембрані клітин. РОЇК! має високу афінність щодо фолієвої кислоти та щодо декількох похідних фолієвої кислоти й опосередковує доставку фізіологічного фолату, 5-метилтетрагідрофолату, в клітини. БОЇМК1 є бажаною мішенню для БОЇ МК1- спрямованої терапії раку, оскільки він надекспресується в переважній більшості видів раку яєчників, а також багатьох видах раку матки, ендометрію, підшлункової залози, нирок, легенів і молочної залози, тоді як експресія БОЇКІ у нормальних тканинах обмежена апікальною мембраною епітеліальних клітин у проксимальних канальцях нирки, альвеолярних пневмоцитах легенів, сечовому міхурі, сім'яниках, хоріоїдному сплетенні та щитовидній залозі. У недавніх бо дослідженнях визначили, що експресія РоЇК1 є виключно високою у разі тричі негативних раків
Зо молочної залози (Месеїа еї а!. Ріо5 Опе 2015, 10(3), е0127133).
Термін "асоційований з меланомою хондроїтинсульфату протеоглікан (МО5Р)», також відомий як хондроїтинсульфату протеоглікан 4 (СРО), відноситься до будь-якого нативного
МОС5Р з будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. Амінокислотна послідовність МОР людини наведена під номером доступу ОпіРтої Мо ОБОМКІ (версія 103, 5ЕО ІЮ МО: 142). МСО5Р являє собою високоглікозильований інтегральний мембранний хондроїтинсульфату протеоглікан, який складається з М-зв'язаного 280 кДа компонента глікопротеїну та 450 кДа компонента хондроїтинсульфату протеоглікану, що експресується на клітинній мембрані (Ко55 еї а!., Агоп. Віоспет. Віорпуз. 1983, 225:370-38). МСО5Р ширше розподілений у ряді нормальних і трансформованих клітин. Зокрема, МСО5Р зустрічається практично в усіх базальних клітинах епідермісу. МС5Р диференціально експресується в клітинах меланоми, і було виявлено, що він експресується у більш ніж 9095 проаналізованих доброякісних невусах і меланомних ураженнях. Також було виявлено, що МОСЗР експресується в пухлинах немеланоцитарного походження, включаючи базальноклітинну карциному, різні пухлини нервового гребеня та карциноми молочної залози.
Термін "рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕК)», що також називається протоонкогеном с-ЕГЬВ-1 або рецепторною тирозин-протеїнкіназою егбВ-1, відноситься до будь- якого нативного ЕСЕК із будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. Амінокислотна послідовність ЕСЕК людини наведена під номером доступу ОпіРгої Ме РОО53З3 (версія 211, 5ЕО ІЮ МО: 143).
Протоонкоген "НЕН2г", (рецептор епідермального фактора росту 2 людини) кодує протеїнтирозинкіназу (рі85НЕК2), яка є спорідненою і деякою мірою гомологічною з рецептором епідермального фактора росту людини. НЕКЗ також відомий у цій галузі техніки як с-етбВ-2, і іноді під назвою щурячий гомолог, пе. Ампліфікація та/"або надекспресія НЕКЗ2 є асоційованою з багатьма злоякісними утвореннями у людини та, мабуть, повністю залучена в прогресування 25-30 Фо раків молочної залози й яєчників людини. Окрім того, міра ампліфікації
Зо обернено корелює із спостережуваним медіанним часом виживаності пацієнтів (Зіатоп, О. 9. еї аІ., Осіеєпсе 244:707-712 (1989)). Амінокислотна послідовність НЕК2 людини наведена під номером доступу ОпіРгої Ме РО4626 (версія 230, 5ЕО ІЮО МО: 144). У контексті цього документу термін "р95НЕВг" відноситься до карбокси-кінцевого фрагмента (СТЕ) білка рецептора НЕК, який також відомий як "611-СТЕ" або "100-115 кДа ре5НЕН2". Фрагмент ро5НЕК2 створюється в клітині за допомогою ініціації трансляції МРНК НЕКЗ2 у позиції кодону 611 повнорозмірної молекули НЕКаЗ (Апідо еї аіІ, ЕМВО У 25; 3234-44 (2006)). Він має молекулярну масу від 100 до 115 кДа й експресується на клітинній мембрані, де він може утворювати гомодимери, підтримувані міжмолекулярними дисульфідними зв'язками (Редегзеп еї аї., Мої Сеїї Віо! 29, 3319-31 (2009)). Типова послідовність РУОЗНЕК2 наведена в 5ЕО ІЮ МО: 145. "НЕНЗ" або "ЕбВЗ" (рецептор епідермального фактора росту З людини), як і інші члени сімейства рецепторних тирозинкіназ ЕгОВ, складається з позаклітинного домену, трансмембранного домену та внутрішньоклітинного домену. Позаклітинний домен складається з чотирьох субдоменів (І-ІМ). Субдомени І їі Ії збагачені лейцином і головним чином беруть участь у зв'язуванні ліганда. Субдомени ІІ і ІМ збагачені цистеїном і найймовірніше вносять свій вклад у конформацію та стабільність білка за допомогою утворення дисульфідних зв'язків.
Субдомен ЇЇ також містить петлю димеризації, необхідну для утворення димеру.
Цитоплазматичний домен містить розташований поблизу мембрани сегмент, кіназний домен і
С-кінцевий домен. Хоча доказів того, що надекспресія, конститутивна активація або лише мутація ЕгрВЗ є онкогенними, відсутні перз:/еп.м/іКіредіа.огдлмік/ЕКВВЗ-сйе поїе-ртій8632008- 18, цей білок, як партнер з гетеродимеризації, що найбільш важливо, з ЕгГЬВ2, залучений у ріст, проліферацію, хіміотерапевтичну резистентність і стимуляцію інвазії та метастазування. ЕгВЗ пов'язаний з резистентністю до націлених терапевтичних засобів у разі багатьох видів раку.
Амінокислотна послідовність НЕКЗ людини наведена під номером доступу ОпіРгої Мо Р21860 (версія 224, БЕО ІЮ МО: 471).
У контексті цього документу "поверхневий антиген В-клітин" відноситься до антигенної детермінанти, представленої на поверхні В-лімфоцита, зокрема злоякісного В-лімфоцита (в цьому випадку антиген також називається "злоякісним поверхневим антигеном В-клітин").
Декілька поверхневих антигенів В-клітин є цікавими в термінах імунотерапії гематологічних злоякісних новоутворень. В одному аспекті поверхневий антиген В-клітин є вибраним із групи, 60 що складається з СЮО19, СО79Б6, 020, 2022 і 2037.
Термін "СО019" відноситься до В-лімфоцитарного антигена СО19, також відомого як В- лімфоцитарний поверхневий антиген В4 або Т-клітинний поверхневий антиген І ец-12, і включає будь-який нативний СО19 з будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. Амінокислотна послідовність СО19 людини наведена під номером доступу Опіргої Мо Р15391 (версія 160, 5ЕО
І МО: 434). Цей термін охоплює "повнорозмірний" непроцесований СО19 людини, а також будь-яку форму СО19 людини, отриману в результаті процесингу в клітині, за умови, що описане в цьому документі антитіло зв'язується з нею. СО19 є структурно відмінним рецептором клітинної поверхні, що експресується на поверхні В-клітин людини, включаючи, але не обмежуючись цим, пре-В-клітини, В-клітини на ранній стадії розвитку (тобто незрілі В-клітини), зрілі В-клітини в процесі термінального диференціювання в плазматичні клітини та злоякісні В- клітини. СО19 експресується більшістю пре-В гострих лімфобластних лейкозів (ГЛЛ), неходжкінських лімфом, В-клітинних хронічних лімфоцитарних лейкозів (ХЛЛ), пролімфоцитарних лейкозів, волосатоклітинних лейкозів, звичайних гострих лімфоцитарних лейкозів і деякиї нуль-гострих лімфобластних лейкозів. Експресія СО19 на плазматичних клітинах додатково дозволяє припустити, що він може експресуватися на диференційованих В- клітинних пухлинах, таких як множинна мієлома. Отже, антиген СО19 є мішенню для імунотерапії у разі лікування неходжкінської лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу та/або гострого лімфобластного лейкозу.
Термін "СО79р" відноситься до бета-ланцюга білка, асоційованого з комплексом антигенного рецептора В-клітин, також відомого як Ід-бета або специфічний до В-клітин глікопротеїн В29, і включає будь-який нативний СО79Б з будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше.
Амінокислотна послідовність СО79О людини наведена під номером доступу Опіргої Мо Р.4А0259 (версія 180, 5ЕО ІЮ МО: 435). СЮО79р являє собою 39 кДа білок, експресований виключно на В- клітинах, і разом із СО79а ініціює каскад сигнальної трансдукції після ВСК, що спричиняє інтерналізацію комплексу ВСК, його транслокацію в ендосоми та презентацію антигена. СО79
Зо (що складається з субодиниць СО7З9а і СО795) являє собою гетеродимерний компонент трансдукції сигналів В-клітинного рецептора, повсюдно експресований у зрілих В-клітинних лімфомах і розміщуваний на поверхні клітин найбільш ранніми попередниками комітованих В- клітин до експресії імуноглобуліну М. Термін "СО79р" охоплює "повнорозмірний" непроцесований СО79Б, а також будь-яку форму СО79Б, отриману в результаті процесингу в клітині. Цей термін також охоплює природні варіанти СО79р, наприклад, сплайс-варіанти або алельні варіанти.
Термін "СО020" відноситься до В-лімфоцитарного антигена СО20, також відомого як В- лімфоцитарний поверхневий антиген ВІ! або лейкоцитарний поверхневий антиген Гешц-16, і включає будь-який нативний СО20 з будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше.
Амінокислотна послідовність СО2О людини наведена під номером доступу Опіргої Мо Р11836 (версія 149, 5ЕО ІЮ МО: 436). СО20 являє собою гідрофобний трансмембранний білок із молекулярною масою приблизно 35 кДа, експресований на пре-В і зрілих В-лімфоцитах.
Відповідним людським геном є трансмембранний 4-доменний член 1 підродини А, також відомий як М54АТ. Цей ген кодує член сімейства трансмембранних генів 4А. Члени цього зростаючого сімейства білків характеризуються загальними структурними ознаками та схожими межами сплайсингу інтрон/«екзон і демонструють унікальні профілі експресії серед гемопоетичних клітин і нелімфоїдних тканин. Цей ген кодує поверхневу молекулу В-лімфоцитів, яка грає роль у розвитку та диференціюванні В-клітин у плазматичні клітини. Цей член локалізований на 114д12, серед кластера членів сімейства. Альтернативний сплайсинг цього гена зумовлює два варіанти транскрипту, які кодують один білок. Термін "С0О20" охоплює "повнорозмірний" непроцесований СО20, а також будь-яку форму СО20, отриману в результаті процесингу в клітині. Цей термін також охоплює природні варіанти СО20, наприклад, сплайс- варіанти або алельні варіанти. "6022" відноситься до В-клітинного рецептора СО22, також відомого як В-лімфоцитарна молекула адгезії або 5ІСІ ЕС2, і включає будь-який нативний СО22 з будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не 60 зазначено інше. Амінокислотна послідовність СО22 людини наведена під номером доступу
Опіргої Мо Р20273 (версія 209, 5ЕО ІЮ МО: 437). СО22 являє собою молекулу, що належить до сімейства лектинів 5ІСІ ЕС, і зустрічається на поверхні зрілих В-клітин і, меншою мірою, на деяких незрілих В-клітинах. Таким чином, СО22 являє собою обмежений В-клітинами фосфоглікопротеїн клітинної поверхні масою 130-150 кДа і здатний модулювати опосередковані В-лімфоцитарним антигенним рецептором (ВСК) сигнали, а також генерацію
ВСВ-незалежних сигналів. Термін "СО0О22" охоплює "повнорозмірний" непроцесований СО22, а також будь-яку форму СО22, отриману в результаті процесингу в клітині. Цей термін також охоплює природні варіанти СО22, наприклад, сплайс-варіанти або алельні варіанти. "СО037" відноситься до лейкоцитарного антигена СО37, також відомого як тетраспанін-26 (Терап-26), і включає будь-який нативний СО37 з будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. Амінокислотна послідовність СЮО37 людини наведена під номером доступу Опіргої Мо
Р11049 (версія 162, ЗЕО ІЮ МО: 438). Експресія СЮО37 обмежена клітинами імунної системи з найбільшою поширеністю на зрілих В-клітинах і нижчою експресією на Т-клітинах і мієлоїдних клітинах. Глікопротеїн СО37 є членом суперсімейства трансмембранних білків 4 і регулює як гуморальні, так і клітинні імунні відповіді Термін "СО37" охоплює "повнорозмірний" непроцесований СО37, а також будь-яку форму СО37, отриману в результаті процесингу в клітині. Цей термін також охоплює природні варіанти СО37, наприклад, сплайс-варіанти або алельні варіанти.
У контексті цього документу "антиген клітинної поверхні множинної мієломи (ММ)» відноситься до антигенної детермінанти, представленої на поверхні клітин множинної мієломи (ММ). Декілька антигенів клітинної поверхні ММ є цікавими в термінах імунотерапії множинної мієломи. В одному аспекті антиген клітинної поверхні ММ є вибраним із групи, що складається з
СсО38, ВСМА і СОРЕС5О.
Термін "СО038", також відомий як кластер диференціювання 38 або циклічна АДФ-рибоза гідролаза, являє собою глікопротеїн, який зустрічається на поверхні багатьох імунних клітин (білих кров'яних клітин), включаючи СО4-, СОв ж, В-лімфоцити та природні клітини-кілери. СОЗ8 також функціонує в клітинній адгезії, сигнальній трансдукції та кальцієвій сигналізації. У
Зо нормальних умовах СОЗ8 експресується на відносно низьких рівнях на мієлоїдних і лімфоїдних клітинах і в деяких не гемопоетичних тканинах. У протилежність цьому, нормальні плазматичні клітини та клітини множинної мієломи (ММ) мають високі рівні експресії СОЗ38, що робить СОЗ8 цікавою мішенню для націлювання на молекули клітинної поверхні у разі ММ. У контексті цього документу СОЗ8 відноситься до будь-якого білка СОЗ8 із будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. Амінокислотна послідовність СОЗ8 людини наведена під номером доступу ЮОпіРгої (мили. ипіргої ого) Мо Р28907 (5ЕО ІЮО МО: 474).
Термін "ВСМА" відноситься до антигена дозрівання В-клітин, що також називається членом 17 суперсімейств рецепторів фактора некрозу пухлини (ТМЕКЗ17), і являє собою трансмембранний білок І типу без сигнального пептиду та містить багаті цистеїном позаклітинні домени. ВСМА експресується на значно вищих рівнях в усіх клітинах ММ пацієнтів, але не в інших нормальних тканинах за винятком нормальних плазматичних клітин. ВСМА, разом із двома спорідненими рецепторами, рецептором фактора активації В-клітин суперсімейства ТМЕК (ВАБЕБЕ-К) і трансмембранним активатором і партнером кальцієвого модулятора та ліганда циклофіліну (ТАСІ), критично регулюють проліферацію та виживаність В- клітин, а також дозрівання та диференціювання в плазматичні клітини. Ці три функціонально споріднених рецептора підтримують довгострокову виживаність В-клітин на різних стадіях розвитку шляхом зв'язування з ВАЕРЕ і/або АРРКІГЇ, їхніми когнатними лігандами. У контексті
БО цього документу ВСМА відноситься до будь-якого білаа ВСМА із будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. Амінокислотна послідовність ВСМА людини наведена під номером доступу
ОпіРгої (м/мли.ипіргоїогу) Мо 5402223 (5ЕО ІЮ МО: 475).
Термін "СОРКСО5О" відноситься до зв'язаного з (з-білком рецептора, клас С, група 5, член О, мішені, ідентифікованої з плазматичних клітин у множинній мієломі за допомогою РНК- секвенування. Повідомлялося, що СРКС5О пов'язаний із поганим прогнозом і пухлинним навантаженням у пацієнтів із множинною мієломою. ОРАЕС5О відноситься до будь-якого білка
СРКС5БО із будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як бо примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни
(наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. Амінокислотна послідовність ОРКО5ЮО людини наведена під номером доступу ОпіРгої (м/млму.ипіргої.огуд) Ме 09М2О1 (5ЕО ІЮ МО: 476).
Термін "Ср28" (кластер диференціювання 28, Тр44) відноситься до будь-якого білка СО28 із будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), якщо не зазначено інше. СО28 експресується на Т-клітинах і забезпечує костимулюючі сигнали, необхідні для активації та виживаності Т-клітин. Стимуляція
Т-клітин за допомогою СО28 на додаток до Т-клітинного рецептора (ТКР) може забезпечити активний сигнал для вироблення різних інтерлейкінів. СО28 являє собою рецептор для білків сО80 (87.1) і СО86 (87.2) і єдиний рецептор В7, який конститутивно експресується на наївних Т- клітинах. Амінокислотна послідовність СЮО28 людини наведена під номером доступу ОпіРгої (мили. ипіргої ого) Мо Р10747 (5ЕО ІЮО МО: 1). "Агоністичне антитіло" відноситься до антитіла, яке має агоністичну функцію щодо заданого рецептора. У загальному випадку, коли агоністичний ліганд (фактор) зв'язується з рецептором, змінюється третинна структура рецепторного білка та відбувається активація рецептора (коли рецептор є мембранним білком, зазвичай відбувається трансдукція сигналу клітинного росту або подібного сигналу). Якщо рецептор належить до типу, що утворює димери, агоністичне антитіло може димеризувати рецептор з відповідними відстанню та кутом, діючи, таким чином, аналогічно ліганду. Відповідне антитіло проти рецептора може імітувати димеризацію рецепторів, здійснювану лігандами, і, таким чином, стає агоністичним антитілом. "Агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула" або "стандартна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула" являє собою антигензв'язувальну молекулу, яка імітує природні ліганди СО28 (СО80 або СО86) щодо їх ролі в посиленні активації Т-клітин у присутності сигналу
Т-клітинного рецептора ("сигнал 2"). Для повної активації Т-клітин потрібні два сигнали. У фізіологічних умовах "сигнал 1" виникає в результаті взаємодії молекул Т-клітинного рецептора (ТКР) З комплексами пептид/головний комплекс гістосумісності (ГКС) на антигенпрезентувальних клітинах (АПК), а "сигнал 2" забезпечує залучення костимулюючого рецептора, наприклад, СО28. Агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула здатна костимулювати Т-клітини (сигнал 2). Також вона здатна індукувати проліферацію Т-клітин і
Зо секрецію цитокінів у комбінації з молекулою із специфічністю щодо комплексу ТКР, проте агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула не здатна повністю активувати Т-клітини без додаткової стимуляції ТКР. При цьому існує підклас агоністичних СО28-антигензв'язувальних молекул, так звані суперагоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули. "Суперагоністична
Ср28-антигензв'язувальна молекула" являє собою СО28-антигензв'язувальну молекулу, яка здатна повністю активувати Т-клітини без додаткової стимуляції ТКР. Суперагоністична СО28- антигензв'язувальна молекула здатна індукувати проліферацію Т-клітин і секрецію цитокінів без попередньої активації Т-клітин (сигнал 1).
Термін "варіабельний домен" або "варіабельна ділянка" відноситься до домену важкого або легкого ланцюга антитіла, який бере участь в зв'язуванні антигензв'язувальної молекули з антигеном. Варіабельні домени важкого ланцюга і легкого ланцюга (МН і Мі, відповідно) нативного антитіла зазвичай мають схожі структури, причому кожен домен містить чотири консервативні каркасні ділянки (ЕК) і три гіперваріабельні ділянки (НУК). Дивіться, наприклад,
Кіпаї еї а!., Кибу Іттипо/оду, 6 єа., М.Н. Ргеетап апа Со., сторінка 91 (2007). Одного домену
МН або Мі. може бути досить для надання антигензв'язувальної специфічності.
У контексті цього документу термін "гіперваріабельна ділянка" або "НМА" відноситься до кожної з ділянок антигензв'язувального варіабельного домену, які є гіперваріабельними за послідовністю й які визначають антигензв'язувальну специфічність, наприклад, як "ділянки, що визначають комплементарність" ("СОВА"). У загальному випадку антигензв'язувальні домени містять шість СОВ: три в МН (СОВ-НІ, СОВ-Н2, СОВ-НЗ) і три в МІ (СОВ-11, СОВ-12, СОВ-Ї 3).
Типові СОВ за цим документом включають: (а) гіперваріабельні петлі, що знаходяться в амінокислотних залишках 26-32 (11), 50-52 (12), 91-96 (13), 26-32 (НІ), 53-55 (Н2) і 96-101 (НЗ) (Спотіа апа І ез5К, 9. Мої. Віої. 196:901-917 (1987)); (6) СОВ, що знаходяться в амінокислотних залишках 24-34 (І 1), 50-56 (12), 89-97 (І 3), 31-
ЗБЬ (НІ), 50-65 (Н2) і 95-102 (НЗ) (Кабаї єї аї., хХедоепсевз ої Ргоївїп5 ої Іттипоіодіса! Іпіегеві,
Бій Ес. Рибіїс Неанцй 5егмісе, Майопаї! Іпзійшез ої Неацй, ВешШезаа, МО (1991)); і (в) антигенні контакти, що знаходяться в амінокислотних залишках 27с-36 (11), 46-55 (І 2), 89-96 (13), 30-356 (НІ), 47-58 (Н2) і 93-101 (НЗ) (МасСайПшт еї аї. 9. Мої. ВіоІ. 262: 732-745 (1996)). 60 Якщо не зазначено інше, СОК визначені відповідно до КаБбаї еї аІ., вище. Фахівцю в цій галузі техніки зрозуміло, що позначення СОМ також можуть бути визначені відповідно до
Споїпіа, вище, МеСаїїшт, вище, або за будь-якою іншою науково прийнятною номенклатурою. У
Кабаї єї аІ. також наведено визначення системи нумерації для послідовностей варіабельної ділянки, яка застосована до будь-якого антитіла. Фахівець у цій галузі техніки може однозначно застосувати цю систему "Нумерації за Кара!" до будь-якої послідовності варіабельної ділянки незалежно від будь-яких експериментальних даних окрім самої послідовності. У контексті цього документу "нумерація за Кабаї" відноситься до системи нумерації, встановленої в КаБбаї еї аї.,
И.5. Оері. ої Неацй апа Нитап 5бегуісез, "Зедиепсе ої Ргоївіп5 ої Іттипоіодісаї! Іпієгеві" (1983).
Якщо не зазначено інше, посилання на нумерацію позицій конкретних амінокислотних залишків у варіабельній ділянці антитіла зроблені відповідно до системи нумерації за Кабаї.
У цьому документі термін "із дозрілою афінністю" в контексті антигензв'язувальних молекул (наприклад, антитіл) відноситься до антигензв'язувальної молекули, яка отримана з референсної антигензв'язувальної молекули, наприклад, за допомогою мутації, зв'язується з тим самим антигеном, переважно зв'язується з тим самим епітопом, що і референсне антитіло; і має вищу афінність до антигена, ніж референсна антигензв'язувальна молекула. Дозрівання афінності в загальному випадку включає модифікацію одного або більше амінокислотних залишків в одній або більше СОК антигензв'язувальної молекули. Зазвичай антигензв'язувальна молекула з дозрілою афінністю зв'язується з тим самим епітопом, що й початкова референсна антигензв'язувальна молекула. "Каркасна ділянка" або "РК" стосується залишків варіабельного домену, відмінних від залишків гіперваріабельної ділянки (НМК). ЕК варіабельного домену зазвичай складається з чотирьох ЕК-доменів: ЕК1, ЕК2, ЕКЗ ї ЕК4. Відповідно, послідовності НМК і ЕК зазвичай з'являються в МН (або МІ) в наступному порядку: ЕК1-НІ1(І1)-ЕН2-Н2(І2)-ЕВЗ3-НЗ(І-3)-ЕНА. "Акцепторна каркасна ділянка людини" в контексті цього документу являє собою каркасну ділянку, яка містить амінокислотну послідовність каркасної ділянки варіабельного домену легкого ланцюга (МІ) або каркасної ділянки варіабельного домену важкого ланцюга (МН), отримані з каркасної ділянки імуноглобуліну людини або консенсусної каркасної ділянки людини, як визначено нижче. Акцепторна каркасна ділянка людини, "отримана з" каркасної ділянки імуноглобуліну або консенсусної каркасної ділянки людини, може містити ту ж саму амінокислотну послідовність, або вона може містити зміни в амінокислотній послідовності. У деяких варіантах здійснення винаходу кількість амінокислотних змін становить 10 або менше, 9 або менше, 8 або менше, 7 або менше, 6 або менше, 5 або менше, 4 або менше, 3 або менше чи 2 або менше. У деяких варіантах здійснення винаходу акцепторна каркасна ділянка Мі. людини має послідовність, ідентичну каркасній послідовності МІ імуноглобуліну людини або консенсусній каркасній послідовності людини.
Термін "химерне" антитіло відноситься до антитіла, в якому частина важкого та/або легкого ланцюга отримана з певного джерела або виду, тоді як інша частина важкого та/або легкого ланцюга отримана з іншого джерела або виду. "Клас" антитіла відноситься до типу константного домену або константної ділянки, які містить його важкий ланцюг. Існує п'ять основних класів антитіл: ІдА, дО, ІДЧЕ, дос і дм, а деякі з них можна додатково розділити на підкласи (ізотипи), наприклад, дос, ІдС2, ІДСз, Ід, ІА: і
ІдАг. Константні домени важкого ланцюга, які відповідають різним класам імуноглобулінів, називають а, б, є, у і М, відповідно. "Гуманізоване" антитіло відноситься до химерного антитіла, яке містить амінокислотні залишки з нелюдських НМК і амінокислотні залишки з людських ЕК. У певних варіантах здійснення гуманізоване антитіло містить практично всі з щонайменше одного і, зазвичай, двох варіабельних доменів, в яких всі або практично всі НУК (наприклад, СОК) відповідають таким з нелюдського антитіла, а всі або практично всі ЕК відповідають таким з людського антитіла.
Гуманізоване антитіло, необов'язково, може містити щонайменше частину константної ділянки антитіла, отриману з людського антитіла. "Гуманізована форма" антитіла, наприклад, нелюдського антитіла, відноситься до антитіла, яке було піддане гуманізації. Інші форми "гуманізованих антитіл", охоплені цим винаходом, є тими, в яких константну ділянку було додатково модифіковано або змінено відносно початкового антитіла для забезпечення властивостей відповідно до винаходу, особливо щодо зв'язування С1д і/або зв'язування Ес- рецептора (ЕсСК). "Людське" антитіло являє собою антитіло, яке містить амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності антитіла, яке виробляється людиною або клітиною людини чи отримане з джерела, відмінного від людини, яке використовує репертуари антитіл людини або інші послідовності, що кодують антитіла людини. Це визначення антитіла людини конкретно 60 виключає гуманізоване антитіло, яке містить антигензв'язувальні залишки з виду, відмінного від людини.
Термін "домен СНі" означає частину поліпептиду важкого ланцюга антитіла, який простягається приблизно від позиції 118 за БО до позиції 215 за БО (система нумерації ЄЮ відповідно до Кара). В одному аспекті домен СНі має амінокислотну послідовність
АБЗІКОРОМЕР ІГАРББКОТ5О СТААгОаСІМК ОМЕРЕРМТУМ5 УМУМЗОАІ!Т5ОаМ НТЕРАМ О55
СІ М5І 55УМТ МРБЗБЗЗІ ЯТОТ МІСМУМНКРЗ МТКМОККМУ (5ЕО ІЮ МО: 477). Зазвичай за нею йде сегмент, який має амінокислотну послідовність ЕРКБО (5ЕО ІО МО: 480), що зв'язує домен СНІ із шарнірною ділянкою.
Термін "шарнірна ділянка" означає частину поліпептиду важкого ланцюга антитіла, який у важкому ланцюзі антитіла дикого типу сполучає домен СНІ і домен СН2, наприклад, приблизно від позиції 216 приблизно до позиції 230 відповідно до системи нумерації ЄЮ за Кабаї, або приблизно від позиції 226 приблизно до позиції 230 відповідно до системи нумерації БО за
Кабраям. Шарнірні ділянки інших підкласів (ДС можна визначити шляхом вирівнювання із залишками цистеїну шарнірної ділянки послідовності підкласу (91. Шарнірна ділянка зазвичай є димерною молекулою, що складається з двох поліпептидів із ідентичною амінокислотною послідовністю. У загальному випадку шарнірна ділянка містить до 25 амінокислотних залишків і є гнучкою, дозволяючи зв'язаним з нею мішень-зв'язувальним сайтам рухатися незалежно.
Шарнірну ділянку можна розділити на три домени: верхній, середній і нижній шарнірні домени (дивіться, наприклад, Коишх, еї аї., У. Іттипої. 161 (1998) 4083).
В одному аспекті шарнірна ділянка має амінокислотну послідовність ОКТНТСРХСР (5ЕО ІЮ
МО: 481), де Х являє собою 5 або Р. В одному аспекті шарнірна ділянка має амінокислотну послідовність НІСРХСР (ЗЕБЕО ІЮ МО: 482), де Х являє собою 5 або Р. В одному аспекті шарнірна ділянка має амінокислотну послідовність СРХСР (5ЕО ІЮ МО: 483), де Х являє собою 5 або Р.
У цьому документі термін "Рсе-домен" або "Ес-ділянка" використовують для визначення С- кінцевої ділянки важкого ланцюга антитіла, який містить щонайменше частину константної ділянки. Цей термін включає Ес-ділянки з нативною послідовністю та варіантні Ес-ділянки. Ес- ділянка дО містить СН2-домен Ідс і СНЗ-домен Ід. "СН2г-домен" Ес-ділянки ЇдСї людини зазвичай простягається від амінокислотного залишку
Зо приблизно у позиції 231 до амінокислотного залишку приблизно у позиції 340 за ЄО (система нумерації БО овідповідно до Кара). В одному аспекті домен СН? має амінокислотну послідовність АРЕЇЇССсРОМ Б ЕРРКРКОТ ІМІ5ЗАТРЕМТ СУМОМ5НЕОР ЕУКЕМУ Ура
МЕМНМАКТКР ВЕЕОЕБЗТУВУУ ЗМІ ТМ НОЮСМ/ І МаКЕМКСКМ ЗМКАЇГРАРІЄЕЄ КТІЗКАК (5ЕО 1
МО: 478). Домен СНАІ є унікальним в тому, що він не характеризується близьким спаровуванням із іншим доменом. Точніше, два М-зв'язані розгалужені вуглеводні ланцюги розташовані між двома доменами СН2 інтактної нативної Ес-ділянки. Припустили, що цей вуглевод може замінювати домен-доменне спаровування та допомагати стабілізувати домен СН2. Вигіоп, Мо).
Ітітипої. 22 (1985) 161-206. В одному варіанті здійснення до СН2-домену приєднаний вуглеводний ланцюг. У цьому документі СН2-домен може являти собою нативний СН2-домен або варіантний СН2-домен.
Термін "домен СНЗ" містить ділянку із залишків, розташованих С-термінально до домену
СНІ у Ес-ділянці й означає частину поліпептиду важкого ланцюга антитіла, який простягається приблизно від позиції 341 за БО до позиції 446 за БО (система нумерації БЮ відповідно до
Кара). В одному аспекті домен СНЗ має амінокислотну послідовність СОРКЕРОМУТ
ІРР5ВОБЇ ТК МОМ5І СУК СаЕМРБЗОІАМЕ МЕЗМООРЕММ МКТТРРУГО5 равзеЕгрІм5КкІ
ТУОКЗАМООС, ММЕЗ5СЗУМНЕ АЇНМНУТОКЗ І 5І ЗРО (ЗЕО ІЮО МО: 479). У цьому документі
СНЗ-ділянка може являти собою СНЗ-домен з нативною послідовністю або варіантний СНЗ- домен (наприклад, СНЗ-домен із внесеним в один ланцюг "виступом" ("вузлом") і відповідною внесеною в інший ланцюг "порожниною" ("западиною"); дивіться патент США 5821333, явним чином включений у цей документ за допомогою посилання). Такі варіантні СНЗ-домени можна використовувати, щоб стимулювати гетеродимеризацію двох неідентичних важких ланцюгів антитіла, як описано в цьому документі. В одному варіанті здійснення Ес-ділянка важкого ланцюга людського дО простягається від Субз226 або від Рго230 до карбокси-кінця важкого ланцюга. При цьому С-кінцевий лізин (І уз447) Ес-ділянки може бути присутнім або ні. Якщо в цьому документі не зазначено інше, нумерація амінокислотних залишків у Ес-ділянці або константній ділянці відповідає системі нумерації БО, яку також називають індексом ЕМ, як описано в КаБбаї еї аїЇ., Зедиепсе5 ої Ргоївіп5 ої Іттипоїодіса! Іпіегеб5і, Бій Еа. Рибіїс Неаїт
Зегмісе, Маїйопаї Іпзійшез ої Неайн, Веїпезаа, МО, 1991.
Технологія "виступ-у-западину" описана, наприклад, у О5 5,731,168; 05 7695936; Кіаджмау еї бо а!., Ргої Епа 9, 617-621 (1996) ії Сапег, у Іттипої! Мей 248, 7-15 (2001). У загальному випадку цей спосіб включає внесення виступу ("вузла") в контактну поверхню першого поліпептиду та відповідної западини ("порожнини") в контактну поверхню другого поліпептиду, так що виступ може розташовуватися в западині так, щоб стимулювати утворення гетеродимеру й утруднювати утворення гомодимеру. Виступи конструюють шляхом заміни невеликих амінокислотних бічних ланцюгів у контактній поверхні першого поліпептиду на більші бічні ланцюги (наприклад тирозин або триптофан). Компенсаторні "порожнини" ідентичного або схожого розміру з виступами створюють у контактній поверхні другого поліпептиду шляхом заміщення великих амінокислотних бічних ланцюгів меншими (наприклад, аланіном або треоніном). Виступ і порожнину можна створювати шляхом зміни нуклеїнової кислоти, яка кодує поліпептиди, наприклад, за допомогою сайт-специфічного мутагенезу, або за допомогою пептидного синтезу. У конкретному варіанті здійснення модифікація вузла включає амінокислотну заміну Т366УУ в одній з двох субодиниць Ес-домену, а модифікація западини включає амінокислотні заміни 73665, І З368А і у407М в іншій з двох субодиниць Ес-домену. У додатковому конкретному варіанті здійснення субодиниця Ес-домену, яка містить модифікацію виступу, додатково містить амінокислотну заміну 5354С, а субодиниця Ес-домену, яка містить модифікацію западини, додатково містить амінокислотну заміну У349С. Внесення цих двох залишків цистеїну спричиняє утворення дисульфідного містка між двома субодиницями Ес- ділянки, таким чином, додатково стабілізує димер (Сапег, У Іттипої Меїпоаз 248, 7-15 (2001)).
Передбачається, що "ділянка, еквівалентна Ес-ділянці імуноглобуліну" включає алельні варіанти Ес-ділянки імуноглобуліну, що зустрічаються в природі, а також варіанти, що мають зміни, які відповідають замінам, додаванням або делеціям, але які практично не знижують здатність імуноглобуліну опосередковувати ефекторні функції (такі як антитілозалежна клітинна цитотоксичність). Наприклад, із М-кінця або С-кінця Ес-ділянки імуноглобуліну можуть бути видалені одна або більше амінокислот практично без втрати біологічної функції. Такі варіанти можна відбирати відповідно до загальних правил, відомих у цій галузі техніки, як такі, що мають мінімальний ефект на активність (дивіться, наприклад, Воу/ліє, .). О. еї аї.,, Зсіепсе 247:1306-10 (1990)).
Термін "Бс-домен дикого типу" позначає амінокислотну послідовність, ідентичну до амінокислотної послідовності Ес-домену, який зустрічається в природі. Ес-домени дикого типу
Зо включають нативну Ес-ділянку ЇД01 людини (алотипи не-А і А); нативну Есо-ділянку ЇД02 людини; нативну Ес-ділянку (93 людини; і нативну Ес-ділянку ІД4 людини, а також їхні варіанти, що зустрічаються в природі. Ес-ділянки дикого типу позначені в 5ЕО ІО МО: 484 (ІдДС1, європеоїдний алотип), 5ЕО ІЮ МО: 485 (19051, афроамериканський алотип), БЗЕО ІЮ МО: 486 (сг), ЗЕО ІЮ МО: 487 (193) і БЕО ІЮ МО: 488 (4554).
Термін "варіантний Ес-домен (людини)» означає амінокислотну послідовність, яка відрізняється від амінокислотної послідовності Ес-домену (людини) "дикого типу" за рахунок щонайменше однієї "амінокислотної мутації" В одному аспекті варіантна Ес-ділянка має щонайменше одну амінокислотну мутацію в порівнянні з нативною Ес-ділянкою, наприклад, від приблизно однієї до приблизно десяти амінокислотних мутацій, а в одному аспекті від приблизно однієї до приблизно п'яти амінокислотних мутацій у нативній Ес-ділянці. В одному аспекті (варіантна) Ес-ділянка має щонайменше приблизно 95 95 гомології з Ес-ділянкою дикого типу.
Термін "ефекторні функції" відноситься до видів біологічної активності, характерних для Ес- ділянки антитіла, які варіюються залежно від ізотипу антитіла. Приклади ефекторних функцій антитіл включають: зв'язування С14 і комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ), зв'язування
Ес-рецептора, антитілозалежну клітинноопосередковану цитотоксичність (АЗКЦ), антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ), секрецію цитокінів, опосередковане імунним комплексом поглинання антигена антигенпрезентувальними клітинами, знижувальну регуляцію рецепторів клітинної поверхні (наприклад, В-клітинного рецептора) і активацію В-клітин.
Ефекторні функції зв'язування Ес-рецептора можуть бути опосередковані взаємодією Ес- ділянки антитіла з Ес-рецепторами (Ес), які є спеціалізованими рецепторами клітинної поверхні на гемопоетичних клітинах. Ес-рецептори належать до суперсімейства імуноглобулінів, і було показано, що вони опосередковують як видалення покритих антитілами патогенів за допомогою фагоцитозу імунних комплексів, так і лізис еритроцитів і різних інших клітинних мішеней (наприклад, пухлинних клітин), покритих відповідними антитілами, за допомогою антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ) (дивіться, наприклад, Мап де М/іпКеї, Ух. апа Апаегзоп, С.Г.., у. ГеиКос. Віо!. 49 (1991) 511-524). ЕСсВА визначають за їхньою специфічністю щодо ізотипів імуноглобуліну: Ес-рецептори для антитіл (ДС називають Есук.
Зв'язування Ес-рецепторів описане, наприклад, у Намеїси, 9У.М. апа Кіпеї, 9У.Р., Аппи. Веу. 60 Іттипої. 9 (1991) 457-492; Сареї, Р.У., єї а!., Іттипотеїйнодз 4 (1994) 25-34; де Наав, М.., вї аї., 9.
І ар. Сііп. Меа. 126 (1995) 330-341; і СЧеззпег, у.Е., вії аі!., Апп. Нетаїйо!. 76 (1998) 231-248.
Перехресне зв'язування рецепторів до Ес-ділянки антитіл Їдс (ЕсуВ) стимулює широкий ряд ефекторних функцій, включаючи фагоцитоз, антитілозалежну клітинну цитотоксичність і вивільнення запальних медіаторів, а також виведення імунних комплексів і регуляцію вироблення антитіл. У людей були описані три класи ЕсуК, які являють собою: - ЕсуУКІІ (СО64) зв'язує мономерний дос з високою афінністю й експресується на макрофагах, моноцитах, нейтрофілах і еозинофілах. Модифікація Ес-ділянки ЇД щонайменше в одному з амінокислотних залишків Е233-(3236, Р238, 0265, М297, АЗ27 і РЗ29 (нумерація відповідно до індексу БЮ за Кара!) знижує зв'язування з ЕСсукІ. Залишки Ідс2 у позиціях 233-236, заміщені на
ІЧО1 і (9054, знижували зв'язування з ЕсуКІ у 103 разів і усували відповідь моноцитів людини на сенсибілізовані антитілом червоні кров'яні клітини (Аптоиг, К.Г., еї а!., Ешиг. У. Іттипої. 29 (1999) 2613-2624). - ЕсуткІ! (СО32) зв'язує комплексований Ідс із середньою або низькою афінністю й експресується всюди. Цей рецептор можна розділити на два підтипи ЕСУКІА і ЕсукІІВ. ЕсуКкПА зустрічається на багатьох клітинах, які беруть участь у знищенні (наприклад, макрофагах, моноцитах, нейтрофілах) і, схоже, здатний активувати процес знищення. ЕсСуКІІВ, схоже, грає роль у процесі інгібування та зустрічається на В-клітинах, макрофагах і на тучних клітинах і еозинофілах. У разі В-клітин його функція, мабуть, полягає в пригніченні подальшого вироблення імуноглобуліну та перемиканні ізотипу, наприклад, на клас ІДЕ. У разі макрофагів дія ЕСуКІІВ полягає в інгібуванні фагоцитозу, опосередкованого ЕсуКІІА. У разі еозинофілів і тучних клітин В-форма може сприяти пригніченню активації цих клітин через зв'язування ІЗЕ з окремим рецептором. Знижене зв'язування з ЕСУКІА зустрічається, наприклад, у антитіл, що містять, Ес-ділянку (340 з мутаціями щонайменше в одному з амінокислотних залишків Е233-- с236, Р238, 0265, М297, АЗ27, РЗ29, 0270, 0295, АЗ27, К292 і К414 (нумерація відповідно до індексу ЄЮ за Каба). - ЕсукПІ (СО16) зв'язує (Дб із середньою або низькою афінністю й існує у двох типах.
ЕСУКША зустрічається на МК-клітинах, макрофагах, еозинофілах і деяких моноцитах і Т-клітинах і опосередковує АЗКЦ. ЕсукКіІїВ на високому рівні експресується на нейтрофілах. Знижене зв'язування з ЕсСукІША зустрічається, наприклад, у антитіл, що містять, Ес-ділянку Ід з мутаціями щонайменше в одному з амінокислотних залишків Е233-С236, Р2г38, 0265, М297,
АЗ27, РЗ29, 0270, 0295, АЗ27, 5239, Е269, Е2г93, 296, М303, АЗ327, КЗ338 і 0376 (нумерація відповідно до індексу ЄЮ за Кава).
Мапування сайтів зв'язування з Ес-рецепторами на людському Зс1, вищезгадані сайти мутації та способи вимірювання зв'язування з ЕсукКІ і ЕСуУАКІА описані в Зпієїдв5, Б.Г.., еї аї. 9. Віої.
Сет. 276 (2001) 6591-6604.
Термін "АЗКЦ" або "антитілозалежна клітинна цитотоксичність" означає імунний механізм, який спричиняє лізис покритих антитілами клітин-мішеней імунними ефекторними клітинами.
Клітини-мішені (цільові клітини) є клітинами, з якими специфічно зв'язуються антитіла або їхні похідні, що містять Ес-ділянку, зазвичай за допомогою білкової частини, розташованої М- термінально до Ес-ділянки. У контексті цього документу термін "знижена АЗКЦ" визначається як зниження числа клітин-мішеней, лізованих за заданий час за заданої концентрації антитіла в середовищі, що оточує клітини-мішені, за рахунок механізму АЗКЦ, визначеного вище, і/або як підвищення концентрації антитіла в середовищі, що оточує клітини-мішені, необхідної для забезпечення лізису заданого числа клітина-мішень за заданий час за рахунок механізму АЗКЦ.
Зниження АЗКЦ визначають відносно АЗКЦ, опосередкованої тим самим антитілом, виробленим таким самим типом клітин-хазяїв, із використанням таких самих стандартних методів отримання, очищення, складання та зберігання (які відомі фахівцям у цій галузі техніки), але яке не було сконструйоване. Наприклад, зниження АЗКЦ, опосередкованої антитілом, яке містить у Ес-домені амінокислотну заміну, яка знижує АЗКЦ, визначають відносно АЗКЦ, опосередкованої таким самим антитілом без цієї амінокислотної заміни в Ес-домені. Відповідні аналізи для вимірювання АЗКЦ добре відомі в цій галузії техніки (дивіться, наприклад, публікацію РСТ Мо УМУО 2006/082515 або публікацію РСТ Мо УМО 2012/1130831). Наприклад, здатність антитіл індукувати початкові етапи опосередковування АЗКЦ досліджують шляхом вимірювання їхнього зв'язування з клітинами, які експресують Есу-рецептори, такими як клітини, які рекомбінантно експресують ЕсукКіІ і/або ЕсукКПА, або МК-клітини (які переважно експресують
ЕсСУКША). Зокрема, вимірюють зв'язування з ЕсуК на МК-клітинах. "Активуючий Ес-рецептор" являє собою Ес-рецептор, який після зв'язування Ес-ділянкою антитіла викликає сигнальні події, які стимулюють клітини, що несуть рецептори, здійснювати ефекторні функції. Активуючі Ес-рецептори включають ЕсуКШа (СО16ба), ЕсукІ (СО64), ЕсукКПа бо (СО32) ії РсаКкІ (2089). Конкретним активуючим Ес-рецептором є людський ЕсукПШа (дивіться номер доступу ОпіРгої РО8637, версія 141). "Ектодомен" являє собою мембранний білок, який простягається в позаклітинний простір (тобто простір за межами клітини). Ектгодомени зазвичай є частинами білків, які ініціюють контакт із поверхнями, що спричиняє трансдукцію сигналу.
Термін "пептидний лінкер" відноситься до пептиду, який містить одну або більше амінокислот, зазвичай, приблизно 2-20 амінокислот. Пептидні лінкери відомі в цій галузі техніки або описані в цьому документі. Відповідними неіїмуногенними лінкерними пептидами є, наприклад, пептидні лінкери (45)п, (ЗСі4)п або 4(5С4)п, де "п" в загальному випадку є числом від 1 їі 5, зазвичай, від 2 до 4, зокрема 2, тобто пептиди, вибрані з групи, що складається з сссаае (5ЕО 1 МО: 146), СаСсСОавИасССО (ЗЕО І МО: 147), БОНСОСОСОЯБИСОС (ЗЕО І МО: 148) і ооо50ОссО5ОСОО (56 ІЮ МО: 149), але також включають послідовності ОБРОЗОЗЗОЗ5 (ЗЕО І МО: 150), (245)з (ЗЕО ІЮ МО: 151), (245)4 (ЗЕО ІЮ МО: 152), СБОЗОБИБ (5ЕО ІЮ МО: 153), аБОБОМаБ5 (5ЕО Ір МО: 154), С(БИаБавБа (5ЕО Ір МО: 155), асБИаБа (5ЕО І МО: 156), схе (5ЕБО ІЮ МО: 157), (сама (БО ІО МО: 158), бОМОоБОБО (ЗЕБО ІЮО МО: 159) і
СОМО5О (ЗЕО ІЮО МО: 160). Пептидними лінкерами, що становлять особливий інтерес, є (545) (ЗЕО ІО МО: 146), (сб45)» або СОСОСсБСОСОСО5 (ЗЕБО ІЮ МО: 147), (545)з (5ЗЕО ІЮ МО: 151) і (с45)4 (ЗЕО ІЮО МО: 152).
У контексті цієї заявки термін "амінокислота" означає групу а-амінокислот природного походження, включаючи аланін (трилітерний код: аіа, однолітерний код: А), аргінін (аг, К), аспарагін (азп, М), аспарагінова кислота (азр, 0), цистеїн (сув, С), глутамін (діп, С), глутамінова кислота (дім, Е), гліцин (ду, с), гістидин (Пів, Н), ізолейцин (Іе, І), лейцин (Іеи, І), лізин (Іу5, К), метіонін (теї, М), фенілаланін (ре, Е), пролін (рго, Р), серин (з5ег, 5), треонін (Ійг, Т), триптофан (ігр, УМ), тирозин (уг, У) і валін (маї, М).
Під "злитим" або "сполученим" мається на увазі, що компоненти (наприклад, поліпептид і ектодомен зазначеного члена сімейства лігандів ТМЕ) зв'язані пептидними зв'язками, як безпосередньо, так і за допомогою одного або більше пептидних лінкерів. "Відсоток (95) ідентичності амінокислотної послідовності" щодо референсної поліпептидної (білкової) послідовності визначається як відсоткова доля амінокислотних залишків у кандидатній послідовності, які є ідентичними з амінокислотними залишками в референсній поліпептидній послідовності, після вирівнювання послідовностей і внесення, у разі потреби, гепів для досягнення максимального відсотка ідентичності послідовностей, і без урахування будь-яких консервативних замін в якості частини ідентичності послідовності. Вирівнювання в цілях визначення відсотка ідентичності амінокислотної послідовності можна здійснювати різними способами, які відомі в цій галузі техніки, наприклад, із використанням загальнодоступного комп'ютерного програмного забезпечення, такого як програмне забезпечення ВГА5Т, ВГА5Т-2, АГІСМ, 5АУМІ або Медаїїдп (ОМАЗТАК). Фахівці в цій галузі техніки можуть визначити відповідні параметри для вирівнювання послідовностей, включаючи будь-які алгоритми, необхідні для досягнення максимального вирівнювання по всій довжині послідовностей, які порівнюють. В той же час для цілей цього документа значення 95 ідентичності амінокислотної послідовності формуються за допомогою комп'ютерної програми порівняння послідовностей АГІСМ-2. Комп'ютерну програму порівняння послідовностей АГ І(М-2 було створено за авторством Сепепіесі, Іпс., а вихідний код подано з документацією для користувача в Бюро реєстрації авторських прав США, місто Вашингтон, 20559, де вона зареєстрована за номером авторського права США Ме ТХИО510087. Програма АГІОМ-2 є загальнодоступною у Сепепієс!, Іпс., Саус-Сан-Франциско, Каліфорнія, або може бути скомпільована з вихідного коду. Програма АГІМ-2 повинна бути скомпільована для використання в операційній системі ОМІХ, в тому числі цифровій системі ОМІХ М4.00. Всі параметри порівняння послідовностей встановлюються програмою АГ ІСМ-2 ї не змінюються. У ситуаціях, коли АГІСМ-2 використовується для порівняння амінокислотних послідовностей, 90 ідентичності амінокислотної послідовності певної амінокислотної послідовності А по відношенню, з або проти певної амінокислотної послідовності В (яка альтернативно може бути виражена як певна амінокислота послідовність А, яка має або містить певний 95 ідентичності амінокислотної послідовності по відношенню, з або проти певної амінокислотної послідовності
В), обчислюється наступним чином: 100 помножити на відношення Х/уУ, де Х являє собою кількість амінокислотних залишків, оцінених програмою вирівнювання послідовностей АГІСМ-2 як ідентичні збіги у програмному вирівнюванні А і В, і при цьому У являє собою загальну кількість амінокислотних залишків у В. Слід розуміти, що там, де довжина амінокислотної послідовності А не дорівнює довжині амінокислотної послідовності В, 905 ідентичності амінокислотної послідовності А до В не буде дорівнювати 95 ідентичності амінокислотної 60 послідовності В до А. Якщо спеціально не зазначено інше, всі значення 9о ідентичності амінокислотних послідовностей, які використовують у цьому документі, отримують, як описано в попередньому абзаці з використанням комп'ютерної програми АГІСМ-2.
У певних варіантах здійснення передбачені варіанти амінокислотної послідовності СО28- антигензв'язувальних молекул, запропонованих у цьому документі. Наприклад, може існувати необхідність у поліпшенні афінності зв'язування та/або інших біологічних властивостей СО28- антигензв'язувальних молекул. Варіанти амінокислотної послідовності сраг28- антигензв'язувальних молекул можна отримувати шляхом внесення відповідних модифікацій у нуклеотидну послідовність, що кодує молекули, або за допомогою пептидного синтезу. Такі модифікації включають, наприклад, делеції, і/або вставки, і/або заміни залишків в амінокислотних послідовностях антитіла. Для отримання кінцевої конструкції можна здійснювати будь-яку комбінацію делецій, вставок і замін за умови, що кінцева конструкція має необхідні характеристики, наприклад, зв'язування антигена. Сайти, що становлять інтерес для замісного мутагенезу, включають НУК і каркасні ділянки (ЕК). Консервативні заміни наведено в таблиці Б під заголовком "Переважні заміни" і додатково описано нижче у зв'язку із класами бічних ланцюгів амінокислот від (1) до (6). Амінокислотні заміни можна вносити в молекулу, що становить інтерес, і проводити скринінг продуктів щодо необхідної активності, наприклад, збереження/поліпшення зв'язування антигена, зниження імуногенності або поліпшення АЗКЦ або КЗЦ.
Таблиця А
Ше() 11111111 0сеш;МаМесАга;Рпеснорлейцин.///// Пе цец(Ю 7111111 |Норлейцинойе Ма; МесАювіРйєе.їд Пе 77777777
Амінокислоти можна класифікувати відповідно до властивостей поширених бокових ланцюгів: (1) гідрофобні: норлейцин, Меї, Аа, Маї, Гей, Пе; (2) нейтральні гідрофильні: Су, Зег, ТАг, Азп, ЗіІп; (3) кислі: Авр, Спи; (4) основні: Нів, І ув, Ага; (5) залишки, які впливають на орієнтацію ланцюгів: С1у, Рго; (6) ароматичні: Тгр, Гуг, РНе.
Неконсервативні заміни спричинять заміну представника одного з цих класів іншим класом.
Зо Термін "варіанти амінокислотної послідовності" включає замісні варіанти, в яких амінокислотні заміни є присутніми в одному або більше залишках гіперваріабельної ділянки батьківської антигензв'язувальної молекули (наприклад, гуманізоване або людське антитіло). У загальному випадку отримані в результаті варіанти, відібрані для додаткового дослідження, мають модифікації (наприклад, поліпшення) певних біологічних властивостей (наприклад, підвищену афінність, знижену імуногенність) у порівнянні з батьківською антигензв'язувальною молекулою та/(або значною мірою зберігають певні біологічні властивості батьківської антигензв'язувальної молекули. Типовий замісний варіант являє собою антитіло з дозрілою афінністю, яке зручно отримувати, наприклад, з використанням методик дозрівання афінності на основі фагового дисплея, таких як описані в цьому документі. Коротко, один або більше залишків НМК піддають мутації, а варіантні антигензв'язувальні молекули відображають на поверхні фага та проводять їх скринінг щодо конкретного виду біологічної активності (наприклад, афінності зв'язування). У певних варіантах здійснення заміни, вставки або делеції можуть знаходиться в одній або більше НМК за умови, що такі зміни практично не знижують здатність антигензв'язувальної молекули зв'язувати антиген. Наприклад, у НМК можна проводити консервативні зміни (наприклад, консервативні заміни, запропоновані в цьому документі), які істотно не знижують афінність зв'язування. Зручний спосіб ідентифікації залишків або ділянок антитіла, які можуть бути мішенями для мутагенезу, називається "аланін-скануючим мутагенезом", описаним Сиппіпдапат апа УмеїЇ5 (1989) Зсіепсе, 244:1081-1085. У цьому способі ідентифікують амінокислотний залишок або групу цільових амінокислотних залишків (наприклад, заряджені амінокислотні залишки, такі як Аго, Авр, Ні, Гуз і Сім) і замінюють нейтральною або негативно зарядженою амінокислотою (наприклад, аланіном або поліаланіном) для визначення, чи впливатиме це на взаємодію антитіла з антигеном. Додаткові заміни можна вносити в амінокислотні положення, які демонструють функціональну чутливість до початкових замін. В альтернативному або додатковому варіанті використовують кристалічну структуру комплексу антигензв'язувальна молекула - антиген, щоб ідентифікувати точки контакту між антитілом і антигеном. Такі контактні залишки та сусідні залишки можна використовувати для націлювання або вилучати з кандидатів для заміни. Варіанти можуть підлягати скринінгу, щоб визначити, чи містять вони необхідні властивості.
Вставки амінокислотних послідовностей включають аміно- та/або карбоксикінцеві злиття, що варіюють за довжиною від одного залишку до поліпептидів, що містять сотню і більше залишків, а також внутрішньопослідовні вставки одного або декількох амінокислотних залишків. Приклади вставок включають СО28-антигензв'язувальні молекули зі злиттям М- або С-кінця з поліпептидом, який збільшує сироватковий час напівжиття СО28-антигензв'язувальних молекул.
У певних варіантах здійснення запропоновані в цьому документі СО28-антигензв'язувальні молекули змінені з метою підвищення або зниження міри глікозилювання антитіла. Варіанти
Зо молекул за глікозилюванням зручно отримувати, змінюючи амінокислотну послідовність так, щоб створити або вилучити один або більше сайтів глікозилювання. Якщо агоністична ІСО5- зв'язувальна молекула містить Ес-домен, можна змінювати приєднаний до нього вуглевод.
Нативні антитіла, що їх виробляють клітини ссавців, зазвичай містять розгалужений біантенарний олігосахарид, який зазвичай приєднаний за допомогою М-зв'язку до А5п297 СІН2- домену Ес-ділянки. Див., наприклад, Мугідйї еї ані. ТІВТЕСН 15:26-32 (1997). Олігосахарид може включати різні вуглеводи, наприклад, манозу, М-ацетилглюкозамін (сІСМАс), галактозу та сіалову кислоту, а також фукозу, приєднану до сісМАс у "стеблі" біантенарної олігосахаридної структури. У деяких варіантах здійснення винаходу можна виконати модифікації олігосахариду в агоністичних ІСО5-зв'язувальних молекулах для створення варіантів з певними покращеними властивостями. В одному аспекті запропоновані агоністичні ІСО5-зв'язувальні молекули, які мають вуглеводну структуру з відсутністю фукози, приєднаної (напряму або ненапряму) до Ес- ділянки. Такі варіанти за фукозилюванням можуть мати поліпшену функцію АЗКЦ, дивіться, наприклад, публікації патентів США МоМео ОБ 2003/0157108 (Ргевіа, І) або 05 2004/0093621 (Куоша Накко Кодуо Со., (4). Додаткові варіанти СО28-антигензв'язувальних молекул за винаходом включають молекули з розділеними олігосахаридами, наприклад, в яких біантенарний олігосахарид, приєднаний до Ес-ділянки, розділений надвоє СіІсМАс. Такі варіанти мають знижене фукозилювання та/або поліпшену функцію АЗКЦ, дивіться, наприклад, УМО 2003/011878 (Уеап-Маїгеї єї а); патент США Мо 6602684 (тапа еї а); Її 05 2005/0123546 (Штапа еї аІ.). Також запропоновані варіанти із щонайменше одним залишком галактози в олігосахариді, приєднаному до Ес-ділянки. Такі варіанти антитіл можуть мати поліпшену функцію КЗЦ і описані, наприклад, у УУО 1997/30087 (Раїеї! еї аІ.); УМО 1998/58964 (Раїсм, 5.); і УМО 1999/22764 (Вас, 5.).
У певних варіантах здійснення може бути бажано створювати цистеїн-сконструйовані варіанти СО28-антигензв'язувальних молекул за винаходом, наприклад, "(піоМАбБ", в яких один або більше залишків молекули заміщені залишками цистеїну. У конкретних варіантах здійснення заміщені залишки знаходяться в доступних сайтах молекули. За рахунок заміни цих залишків цистеїном реакційноздатні тіольні групи розташовуються в доступних сайтах антитіла та можуть бути використані для кон'югації антитіла з іншими фрагментами, такими як лікарські фрагменти або фрагменти лінкер - лікарський засіб, для створення імунокон'югата. У деяких 60 варіантах здійснення винаходу будь-який один або більше з таких залишків можуть бути замінені цистеїном: 205 (нумерація Кара) легкого ланцюга; А118 (нумерація ЕО) важкого ланцюга; і 5400 (нумерація БЕ) Ес-ділянки важкого ланцюга. Цистеїн-сконструйовані антигензв'язувальні молекули можна створювати, як описано, наприклад, у патенті США Мо 7521541.
У певних аспектах запропоновані в цьому докумені СО28-антигензв'язувальні молекули можуть бути додатково модифіковані для включення додаткових небілкових фрагментів, які відомі в цій галузі техніки і легко доступні. Фрагменти, придатні для дериватизації антитіла, включають, але не обмежуються ними, водорозчинні полімери. Не обмежуючі приклади водорозчинних полімерів включають, поліетиленгліколь (ПЕГ), сополімери етиленгліколю/пропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозу, декстран, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, полі- 1, З-діоксолан, полі-1,3,6-триоксану, сополімер етилену/малеїнового ангідриду, поліамінокислоти (або гомополімери, або статистичні сополімери), декстран або полі (п-виниллпирролидон) поліетиленгліколь, гомополімери пропропіленгліколя, сополімери оксиду/етиленоксиду, поліоксиетілірованноє поліоли (наприклад, гліцерин), полівініловий спирт і їх суміші. Пропіоновий альдегід поліетиленгліколю може мати переваги при виготовленні внаслідок його стабільності у воді. Полімер може мати будь-яку молекулярну масу і може бути розгалуженим або нерозгалуженим. Кількість полімерів, прикріплених до антитілу, може варіюватися, і якщо прикріплено більш одного полімеру, вони можуть являти собою однакові або різні молекули. У цілому, кількість і/або тип полімерів, вживаних для дериватизації, можна визначити на підставі міркувань, які включають, але не обмежені цим, конкретні властивості або функції антитіла, які треба поліпшити, те, чи будуть похідне антитіла застосовувати в терапії в певних умовах тощо. В іншому аспекті запропоновані кон'югати антитіла та небілкового фрагмента, які можуть вибірково нагріватися під впливом випромінювання. В одному варіанті здійснення небілковий фрагмент являє собою вуглецеву нанотрубку (Кат, М.МУ. єї аї., Ргос. Маї!.
Асад. 5сі. ОБА 102 (2005) 11600-11605). Випромінювання може мати будь-яку довжину хвилі і включає, але не обмежене цим, довжини хвиль, які не шкодять звичайним клітинам, але які нагрівають небілкові фрагменти до температури, за якої гинуть клітини, розташовані проксимально до кон'югата антитіло - небілюювий фрагмент. У іншому аспекті можна отримувати імунокон'югати запропонованих у цьому документі СО28-антигензв'язувальних
Зо молекул. "Імунокон'югат" являє собою антитіло, кон'юговане з однією або більше гетерологічними молекулами, включаючи, але не обмежуючись цим, цитотоксичний агент.
Термін "полінуклеотид" відноситься до виділеної молекули або конструкції нуклеїнової кислоти, наприклад, матричної РНК (мРНК), вірусної РНК або плазмідної ДНК (пДНК).
Полінуклеотид може містити традиційний фосфодіефірний зв'язок або нетрадиційний зв'язок (наприклад, амідний зв'язок, такий, як зустрічається в пептидних нуклеїнових кислотах (ПНК).
Термін "молекула нуклеїнової кислоти" відноситься до будь-якого одного або більше сегментів нуклеїнової кислоти, наприклад, фрагментів ДНК або РНК, присутніх у полінуклеотиді. Кожен нуклеотид складається з основи, зокрема, пуринової або піримідинової основи (тобто цитозину (С), гуаніну (С), аденіну (А), тиміну (Т) або урацилу (3), цукру (тобто дезоксирибози або рибози) і фосфатної групи. Часто молекула нуклеїнової кислоти описана за послідовністю основ, при цьому зазначені основи представляють первинну структуру (лінійну структуру) молекули нуклеїнової кислоти. Послідовність основ, зазвичай, представлена від 5 до 3. У цьому документі термін молекула нуклеїнової кислоти охоплює дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК), включаючи, наприклад, комплементарну ДНК (кКДНК) і геномну ДНК, рибонуклеїнову кислоту (РНК), зокрема, матричну РНК (мРНК), синтетичні форми ДНК ії РНК ії змішані полімери, що містять дві або більше з цих молекул. Молекула нуклеїнової кислоти може бути лінійною або кільцевою. Окрім того, термін молекула нуклеїнової кислоти включає як смислові, так і антисмислові ланцюги, а також одноланцюгові та дволанцюгові форми. Окрім цього, описана в цьому документі молекула нуклеїнової кислоти може містити нуклеотиди природного та неприродного походження. Приклади нуклеотидів неприродного походження включають модифіковані нуклеотидні основи з дериватизованими цукрами, або фосфатними кістяковими зв'язками, або хімічно модифікованими залишками. Молекули нуклеїнових кислот також включають молекули ДНК і РНК, придатні як вектор для управління експресією антитіла за винаходом іп міо та/або іп мімо, наприклад, в організмі хазяїна або пацієнта. Такі ДНК (наприклад, КДНК) або РНК (наприклад, мРНК) вектори можуть бути немодифікованими або модифікованими. Наприклад, мРНК може бути хімічно модифікована для підвищення стабільності РНК-вектора та/або експресії кодованої молекули так, щоб мРНК можна було вводити суб'єкту для генерації антитіл іп мімо (дивіться, наприклад, 5іадієг еї аї. (2017) Майшге
Меадісіпе 23:815-817, або ЕР 2 101 823 ВІ). бо Під "виділеними" молекулою нуклеїнової кислоти або полінуклеотидом мається на увазі молекула нуклеїнової кислоти, ДНК або РНК, яку було видалено зі свого нативного оточення.
Наприклад, рекомбінантний полінуклеотид, який кодує поліпептид, що міститься у векторі, вважається виділеним в цілях цього винаходу. Додаткові приклади виділеного полінуклеотиду включають рекомбінантні полінуклеотиди, що знаходяться в гетерологічних клітинах-хазяях, або очищені (частково або по суті) полінуклеотиди в розчині. Виділений полінуклеотид включає молекулу полінуклеотиду, що міститься в клітинах, які зазвичай містять цю молекулу полінуклеотиду, але при цьому молекула полінуклеотиду є присутньою позахромосомно або в хромосомному положенні, яке відрізняється від її природного хромосомного положення.
Виділені молекули РНК включають іп мімо або іп міго РНК-транскрипти за цим винаходом, а також позитивні та негативні форми ланцюгів і дволанцюгові форми. Виділені полінуклеотиди або нуклеїнові кислоти відповідно до цього винаходу додатково включають такі молекули, отримані синтетично. Додатково полінуклеотид або нуклеїнова кислота можуть являти собою або включати регуляторний елемент, такий як промотор, сайт зв'язування рибосоми або термінатор транскрипції.
Під нуклеїновою кислотою або полінуклеотидом, які мають нуклеотидну послідовність, щонайменше, наприклад, на 95 95 "ідентичну" референсній послідовності за цим винаходом, мається на увазі, що нуклеотидна послідовність полінуклеотиду ідентична з референсною послідовністю за винятком того, що полінуклеотидна послідовність може включати до п'яти точкових мутацій на кожні 100 нуклеотидів референсної нуклеотидної послідовності. Іншими словами, щоб отримати полінуклеотид, який має нуклеотидну послідовність, щонайменше на 95 95 ідентичну з референсною нуклеотидною послідовністю, до 5 9о нуклеотидів у референсній послідовності можуть бути видалені або заміщені іншими нуклеотидами або в референсну послідовність може бути вставлене число нуклеотидів, що становить до 5 95 від загального числа нуклеотидів у референсній послідовності. Ці зміни референсної послідовності можуть знаходитися в 5' або 3' кінцевих позиціях референсної нуклеотидної послідовності або у будь- якому місці між цими кінцевими позиціями, з розміщенням окремо між залишками в референсній послідовності або однією або більше безперервними групами в референсній послідовності. На практиці визначення того, що будь-яка конкретна полінуклеотидна послідовність є щонайменше на 8095, 8595, 9095, 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995 ідентичною з нуклеотидною послідовністю за цим винаходом, можна здійснювати традиційним способом, із використанням відомих комп'ютерних програм, таких як ті, що обговорюються вище для поліпептидів (наприклад, АГІСМ-2).
Термін "експресійна касета" відноситься до полінуклеотиду, створеного рекомбінантним або синтетичним способом, з рядом певних елементів нуклеїнової кислоти, які забезпечують можливість транскрипції конкретної нуклеїнової кислоти в цільовій клітині. Рекомбінантна експресійна касета може бути включеною в плазміду, хромосому, мітохондріальну ДНК, пластидну ДНК, вірус або фрагмент нуклеїнової кислоти. Зазвичай, рекомбінантна експресійна касета, як частина експресійного вектора, містить, окрім інших послідовностей, послідовність нуклеїнової кислоти, призначену для транскрипції, і промотор. У певних варіантах здійснення експресійна касета за винаходом містить полінуклеотидні послідовності, які кодують біспецифічні антигензв'язувальні молекули за винаходом або їхні фрагменти.
Терміни "вектор" або "експресійний вектор" є синонімами з "експресійною конструкцією" і означають молекулу ДНК, яку використовують для внесення й управління експресією конкретного гена, з яким вона функціонально зв'язана, в цільовій клітині. Цей термін включає вектор у вигляді самореплікованої структури нуклеїнової кислоти, а також вектор, включений у геном клітини-хазяїна, в яку його внесли. Експресійний вектор за цим винаходом містить експресійну касету. Експресійні вектори роблять можливою транскрипцію великих кількостей стабільної МРНК. Після того, як експресійний вектор опиняється в цільовій клітині, клітинна машинерія транскрипції та/або трансляції виробляє молекулу рибонуклеїнової кислоти або білок, кодовані геном. В одному варіанті здійснення експресійний вектор за винаходом містить експресійну касету, що містить полінуклеотидні послідовності, які кодують біспецифічні антигензв'язувальні молекули за винаходом або їхні фрагменти.
Терміни "клітина-хазяїн", "лінія клітин-хазяїв" і "культура клітин-хазяїв" використовуються взаємозамінно та відносяться до клітин, в які було внесено екзогенну нуклеїнову кислоту, включаючи потомство таких клітин. Клітини-хазяї включають "трансформантів" |і "трансформовані клітини", які включають первинно трансформовані клітини й отримане від них потомство незалежно від кількості пасажів. Потомство може не бути повністю ідентичним батьківській клітині за вмістом нуклеїнової кислоти та може містити мутації. Мутантне потомство, яке має таку ж саму функцію або біологічну активність, як початково бо трансформована клітина, що підлягала скринінгу або відбору, включено у цей документ.
Клітина-хазяїн належить до будь-якого типу клітинної системи, який можна використовувати для створення біспецифічних антигензв'язувальних молекул за цим винаходом. Клітини-хазяї включають культивовані клітини, наприклад, культивовані клітини ссавців, такі як клітини СНО, клітини ВНК, клітини М50, клітини 5Р2/0, клітини мієломи ХО, клітини мієломи мишей РЗ х 63, клітини РЕК, клітини РЕК.Сб або клітини гібридоми, клітини дріжджів, клітини комах і клітини рослин, якщо називати тільки деякі, але також клітини, що належать трансгенній тварині, трансгенній рослині або культивованій рослинній або тваринній тканині. "Ефективна кількість" агента відноситься до кількості, необхідної для фізіологічної зміни в клітині або тканині, в яку його вводять. "Терапевтично ефективна кількість" агента, наприклад, фармацевтичної композиції, відноситься до кількості, ефективної в дозуваннях і впродовж періодів часу, необхідних для досягнення бажаного терапевтичного або профілактичного результату. Терапевтично ефективна кількість агента, наприклад, усуває, знижує, уповільнює, мінімізує або запобігає небажаним явищам захворювання. "Індивід" або "суб'єкт" є ссавцем. Ссавці включають, але не обмежуються цим, одомашнених тварин (наприклад, корів, овець, кішок, собак і коней), приматів (наприклад, людей і відмінних від людини приматів, таких, як мавпи), кроликів і гризунів (наприклад, мишей і щурів). Зокрема, індивід або суб'єкт є людиною.
Термін "фармацевтична композиція" стосується препарату, який знаходиться в формі, яка забезпечує ефективну біологічну активність активного інгредієнта, що в ньому міститься, і який не містить додаткові компоненти, які є неприйнятно токсичними для суб'єкта, якому буде введено препарат. "Фармацевтично прийнятний ексципієнт" стосується інгредієнта в фармацевтичній композиції, відмінного від активного інгредієнта, який є нетоксичним для суб'єкта.
Фармацевтично прийнятний ексципієнт включає, але не обмежується цим, буфер, стабілізатор або консервант.
Термін "вкладиш в упаковку" використовують для позначення інструкцій, що зазвичай є включеними у комерційні упаковки терапевтичних продуктів, які містять інформацію про показання, застосування, дозування, введення, комбіновану терапію, протипоказання та/або
Зо застереження щодо застосування таких терапевтичних продуктів.
У контексті цього документу термін "лікування" (і його граматичні варіанти, такі як "лікувати") відноситься до клінічного втручання з метою зміни природного перебігу захворювання суб'єкта, що підлягає лікуванню, і може проводитися як для профілактики, так і протягом клінічної патології. Необхідні ефекти лікування включають, але не обмежуються цим, запобігання появі або повторній появі захворювання, пом'якшення симптомів, зменшення будь-яких прямих або непрямих патологічних наслідків захворювання, запобігання метастазуванню, зниження швидкості прогресування захворювання, зменшення інтенсивності або тимчасове полегшення хворобливого стану та ремісію або поліпшення прогнозу. У деяких варіантах здійснення молекули за винаходом застосовують для затримки розвитку захворювання або уповільнення прогресування захворювання.
Терміни "комбіноване лікування" або "спільне введення", згадувані в цьому документі, охоплюють комбіноване введення (за якого два або більше терапевтичних агентів включені в один або в різні препарати) і роздільне введення, у разі якого введення антитіла за цим винаходом може відбуватися до, одночасно та/або після введення додаткового терапевтичного агента або агентів, переважно антитіла або антитіл.
Під "В-клітинним проліферативним порушенням" мається на увазі захворювання, за якого кількість В-клітин у пацієнта підвищена в порівнянні з кількістю В-клітин у здорового суб'єкта і, зокрема, за якого підвищення кількості В-клітин є ознакою захворювання.
Термін "гематологічний рак" відноситься до або описує фізіологічний стан у ссавців, який зазвичай характеризується нерегульованим ростом/проліферацією клітин. Таким чином, у контексті цього документу термін рак відноситься до проліферативних порушень, таких як карцинома, лімфоми (наприклад, ходжкінська та неходжкінська лімфома), бластома, саркома та лейкоз. Зокрема, термін рак відноситься до В-клітинного проліферативного порушення. В одному аспекті рак є вибраним із групи, що складається з неходжкінської лімфоми (НХЛ), гострого лімфоцитарного лейкозу (ГЛЛ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), дифузної В- крупноклітинної лімфоми (ДВКЛ), фолікулярної лімфоми (ФЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), множинної мієломи (ММ) і лімфоми Ходжкіна (ЛХ).
Термін "рак" відноситься до або описує фізіологічний стан у ссавців, який зазвичай характеризується нерегульованим ростом/проліферацією клітин. Таким чином, у контексті цього бо документу термін рак відноситься до проліферативних порушень, таких як карцинома, лімфоми
(наприклад, ходжкінська та неходжкінська лімфома), бластома, саркома та лейкоз. Зокрема термін рак включає лімфоцитарні лейкози, рак легені, недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), рак легені з бронхіолоальвеолярних клітин, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови та шиї, шкірну або інтраокулярну меланому, рак матки, рак яєчника, ректальний рак, рак анальної ділянки, рак шлунку, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному фаллопієвих труб, карциному ендометрію, карциному шийки матки, карциному вагіни, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, рак ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак паращитовидної залози, рак надниркової залози, саркому м'якої тканини, рак уретри, рак статевого члену, рак передміхурової залози, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, нирково-клітинну карциному, карциному ниркової лоханки, мезотеліому, печінково-клітинний рак, рак жовчного міхура, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), пухлини осі хребта, гліому стовбура головного мозку, мультиформну гліобластому, астроцитоми, шваноми, епендимоми, медулобластоми, менінгіоми, плоскоклітинні карциноми, аденому гіпофізу та саркому Юінга, включаючи рефрактерні версії будь-якого з вищеперелічених видів раку або комбінації одного або більше з вищеперелічених видів раку. В одному аспекті рак являє собою солідну пухлину. В іншому аспекті рак являє собою гематологічний рак, зокрема лейкоз, конкретніше гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) або гострий мієлогенний лейкоз (ГМЛ).
Біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули за винаходом
У винаході запропоновані нові біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули з виключно переважними властивостями, такими як технологічність, стабільність, афінність зв'язування, біологічна активність, ефективність націлювання, знижена токсичність, розширений діапазон дозувань, які можна вводити пацієнту, і, отже, можливо підвищена ефективність. Нові біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули містять Ес-домен, який складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію (Ес-сайленсинг), і, таким чином, це запобігає перехресному зв'язуванню за допомогою Ес-рецепторів. Замість цього вони містять щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
Зо пухлиноасоційованим антигеном, таким як білок активації фібробластів (БАР) або карциноембріональний антиген (СЕА), що спричиняє перехресне зв'язування в місці пухлини.
Таким чином, забезпечується активація пухлиноспецифічних Т-клітин.
У цьому документі запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула з одновалентним зв'язуванням із СО28, яка містить (а) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням вище в цьому документі, в якій Ес-домен належить дО, зокрема являє собою Ес-домен Ідс1 або Ес-домен Ідс4. В одному конкретному аспекті Ес-домен, який складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, являє собою Ес- домен Ідс1. Ро-домен містить одну або більше амінокислотних замін, які знижують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або знижують або усувають ефекторну функцію. В одному аспекті Ес-домен містить амінокислотні заміни ІГ234А і 1235А (нумерація відповідно до індексу ЄЮ за Караб. В одному аспекті Ес-домен належить до підкласу
ІДО1 людини та містить амінокислотні мутації І 234А, І 235А і РЗ29О (нумерація відповідно до індексу БШ за Кара). В одному аспекті запропонована біспецифічна СО28-антигензв'язувальна молекула, причому антигензв'язувальна молекула містить Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, причому перша субодиниця містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО:176, а друга субодиниця містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:177.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням вище, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить (ї) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить ділянку, що визначає комплементарність, важкого ланцюга СОК-НІ із БЕО І МО: 20, СОВК-НЕІ із
ЗЕО ІЮ МО: 21 ії СОБ-НЗ із ЗЕО ІО МО: 22, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М/СО28), яка 60 містить ділянку, що визначає комплементарність, легкого ланцюга СОК-І1 із БЕО ІЮ МО: 23,
СОВ-І2 їз ЗЕО ІЮ МО: 24 і СОК-ІЗ із ЗЕО ІЮО МО: 25; або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МмнСра28), яка містить СОК-НІ із ЗЕО ІО МО: 36, СОК-Н2 із 5ЕО ІО МО: 37 і СОВБ-НЗ із
ЗЕО ІО МО: 38, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить СОБ-І1 із ЗЕО ІЮ
МО: 39, СОВ-1І2 із БЕО ІЮ МО: 40 ї СОК-ЇЗ із БЕО ІЮ МО: 41.
В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МмнСОр28), яка містить СОК-НІ із БЕО ІЮ МО: 36, СОК-Н2 із ЗЕО ІО МО: 37 і
СОВ-НЗ із ЗЕО ІО МО: 38, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСО28), яка містить СОВК-Ї 1 із «БО ІЮ МО: 39, СОК-1І2 із БЕО ІЮ МО: 40 і СОВ-І З із БЕО ІЮ МО: 41.
В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МмнСОр28), яка містить СОБК-НІ із БЕО ІЮ МО: 20, СОК-Н2 із ЗЕО ІЮО МО: 1 їі
СОВ-НЗ із ЗЕО ІО МО: 22, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСО28), яка містить СОК-Ї 1 із «БО ІЮ МО: 23, СОК-І2 із БЕО ІЮ МО: 24 і СОВ-І З із БЕО ІЮ МО: 25.
Окрім того, запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням вище в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9, 98 9, 9995 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО:26, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М. СО28), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО:27.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить (а) СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 47, і СОК варіабельної ділянки легкого ланцюга (МСО28), який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 54, або (б) СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), який містить амінокислотну
Зо послідовність 5ЕО ІЮО МО: 47, і СОК варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІСО28), який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27, або (в) СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 51, і СОК варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІСО28), який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61, або (у СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 46, і СОК варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІСО28), який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 53, або (ду) СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 46, і СОК варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІСО28), який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 54, або (є) СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 46, і СОК варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІСО28), який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 59, або бю) СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 46, і СОК варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІСО28), який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27, або (и) СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43, ії СОК варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІСО28), який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27, або (ю СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, і СОК варіабельної ділянки легкого ланцюга (МСО28), який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 53, або (лу СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, і СОК варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІСО28), який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 59, або (м) СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 42, і СОК варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІСО28), який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 27.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна 60 молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28,
містить СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:47, і СОК варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 54. В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, біспецифічної агоністичної СО28- антигензв'язувальної молекули містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОра28), яка містить СОБ-НІ із ЗЕО ІЮ МО: 489, СОНК-Н2 із БЕО ІЮ МО: 490 і СОБ-НЗ із БЕО ІЮ МО: 491, Її варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить СОК-11 із БЕО ІЮ МО: 492, СОК-І 2 із ЗЕО ІЮ МО: 493 ї СОК-Ї З із БЗЕО ІЮ МО: 494.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 46, і СОЄ варіабельної ділянки легкого ланцюга (МСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 53. В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, біспецифічної агоністичної СО28- антигензв'язувальної молекули містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОра28), яка містить СОБ-НІ із ЗЕО ІЮ МО: 495, СОК-Н2 із БЕО ІЮ МО: 496 і СОБ-НЗ із БЕО ІЮ МО: 497, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить СОК-11 із БЕО ІЮ МО: 498, СОК-І 2 із ЗЕО ІЮ МО: 499 ії СОК-Ї З із ЗЕО ІЮ МО: 500.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить СОК варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:42, і СОК варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:27. В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, біспецифічної агоністичної СО28- антигензв'язувальної молекули містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОра28), яка містить СОБ-НІ із ЗЕО ІЮ МО: 501, СОВ-Н2 із БЕО ІЮ МО: 502 і СОБ-НЗ із БЕО ІЮ МО: 503, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить СОК-11 із БЕО ІЮ МО: 504, СОНК-І 2 із ЗЕО ІЮ МО: 505 ії СОРБ-Ї З із ЗЕО ІЮ МО: 506.
У додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮ МО: 42, 5ЕО 10 МО: 43, 5ЕО І МО: 44,
ЗЕО ІЮО МО: 45, ЗЕО ІЮО МО: 46, БЕО ІЮ МО: 47, 5ЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО ІЮ МО: 49, 5ЕО ІЮ МО: 50 і
ЗЕО ІО МО: 51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 27, ЗЕО ІЮ МО: 52, 5ЕО ІЮ МО: 53,
ЗЕО ІО МО: 54, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕБЕО ІО МО: 56, 5ЕО І МО: 57, 5ЕО І МО: 58, 5ЕО ІО МО: 59,
ЗЕО ІЮ МО: 60 і ЗЕО ІЮ МО: 61.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 27, або (в) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 61, або (г) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (д) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:54, або (є) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 59, або (ж) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність 60 ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 27, або (и) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 43, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 27, або (ю) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (л) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОраг8), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 59, або (м) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, зв'язується з СОЮ28 зі зменшеною афінністю у порівнянні з антигензв'язувальним доменом, який містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 26, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 27. Афінність вимірюють методом проточної цитометрії як зв'язування з клітинами СНО, що експресують СО28. В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, зв'язується з СО28 зі зменшеною афінністю у порівнянні з антигензв'язувальним доменом, який містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСоОаг8), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 26, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (мМС028), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, містить СОК-НІ, СОВ-Н2 і
СОВ-НЗ варіабельної ділянки важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО І МО: 47, і СОВ-І 1, СОВ-12 ї СОК-ЇЗ варіабельної ділянки легкого ланцюга (МСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 54. В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28 зі зменшеною афінністю у порівнянні з антигензв'язувальним доменом, який містить варіабельну ділянку
Зо важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 26, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 27, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність, яка є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 95, 98 95, 9995 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність, яка є щонайменше на приблизно 95 96, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ
МО: 54.
В одному конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СОра28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 54.
В іншому конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична Сра28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53.
У додатковому конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 27.
Націлені на СЕА біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з карциноембріональним антигеном (СЕА).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до бо специфічного зв'язування з СЕА, містить (ї) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), яка містить СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 188, СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 189, ії СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 190, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить СОК-Ї 1, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 191, СОК-12, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 192, і СОК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 193; або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 180, СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 181, ї СОБК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 182, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М СЕА), яка містить СОК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО: 183, СОВ-1І 2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 184, і СОВ-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 185; або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), яка містить СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127, СОК-НАІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 128, і СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 129, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (Мі СЕА), яка містить СОБ- 1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 130, СОК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 131, ії СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність «ЕС ІЮ МО: 132; або (ім) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), яка містить СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 507, СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗБО ІЮ МО: 508, і СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:509, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСЕА), яка містить СОК-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 510, СОК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 511, і СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 512.
В одному конкретному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), яка містить СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 188, СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 189, ії СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 190, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСЕА), яка містить СОМК-Ї1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 191, СОК-12, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 192, ії СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 193.
Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 133, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 134. В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 133, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСЕА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 134.
В іншому аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 97 95, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 186, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 187. В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 186, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСЕА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 187.
В іншому аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 97 95, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 513, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 514. В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 513, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСЕА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 514. бо В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 194, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 195, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 196, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 197, або (в) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 198, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 199, або (г) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 200, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 201, або (д) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 202, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 203, або (є) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 204, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 205, або (ж) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 206, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 207, або (и) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 208, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 209, або (кю) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 210, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 211, або
Зо (л) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 212, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 213.
Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 200, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСЕА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 201.
Націлені на ЕАР біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з білком активації фібробластів (БАР).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЕАР, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнЕАР), яка містить () СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 12, (її СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 13, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО:14, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІБАР), яка містить (м) СОБ-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 15, (м) СОК-І2, що містить амінокислотну
БО послідовність 5ЕО ІЮ МО: 16, і (мі) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 17, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнНЕАР), яка містить () СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 4, (її) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗБО ІЮ МО: 5, ї (ії) СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 6, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ ЕАР), яка містить (ім) СОВ-І1, що містить амінокислотну 55 послідовність ЗЕО ІЮО МО: 7, (м) СОК-1І 2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 8, їі (мі) СОВ-1І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 9.
Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЕАР, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнЕАР), яка містить (ї) СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 12, (її) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 60 13, і (її) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 14, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (Мі ЕАР), яка містить (їм) СОК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЗЕО
ІО МО: 15, (м) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 16, і (м) СОБ-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ОО МО: 17. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЕАР, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНЕАР), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 96, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ
МО: 18, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ ЕАР), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 97 95, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 19, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнЕАР), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 9, 97 96, 98 96, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 10, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (Мі ЕАР), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 11. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЕАР, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнЕАР), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 18, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М'ЕАР), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 19.
Націлені на ЕрРСАМ біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з молекулою адгезії епітеліальних клітин (ЕРСАМ).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЕРСАМ, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнЕРСАМ), яка містить (ї) СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:515, (її) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 516, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 517, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МЕЕрРСАМ), яка містить
Зо (м) СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 518, (м) СОК-12, що містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 519, і (м) СОК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 520. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЕРСАМ, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнЕрРСАМ), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 Фо, 99 95 або 100 956 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 521, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МЕЕрРСАМ), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю
ЗЕО ІО МО: 522. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
ЕрСАМ, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНЕРСАМ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 521, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МЕЕРСАМ), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 522.
Націлені на НЕКЗ біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з НЕКЗ.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з НЕКЗ, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНЕКЗ), яка містить () СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 523, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 524, ії (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 525, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІНЕКЗ), яка містить (ім)
СОВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 526, (м) СОБК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО 10 МО: 527, і (м) СОК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 528. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з НЕКЗ, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНЕКЗ), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 Фо, 99 95 або 60 100 956 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 529, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІНЕКЗ), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю
ЗЕО ІЮО МО: 530. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
НЕКЗ, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНЕКЗ), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 529, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІНЕКЗ), що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 530.
Націлені на СОЗО біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СОЗО.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СОЗ0О, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ0), яка містить () СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 531, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 532, ії (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 533, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСОЗ30), яка містить (ім)
СОВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 534, (м) СОБК-12, що містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 535, і (м) СОК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:536. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СОЗО, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ30), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 Фо, 99 95 або 100 956 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 537, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСОЗ30), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю
ЗЕО ІЮО МО: 538. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
СО30, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ30), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 537, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСОЗ30), що містить
Зо амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 538.
Націлені на ТВРО (514) біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ТВРО (514).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ТВРО, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнТВРО), яка містить () СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 539, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 540, ії (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 541, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М. ТВРО), яка містить (ім)
СОВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 542, (м) СОК-12, що містить амінокислотну послідовність ЕС І МО: 543, і (м) СОК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 544. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ТВРО, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнТВРО), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 9, 97 9», 98 Фо, 99 95 або 100 956 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 545, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІТВРО), яка містить амінокислотну послідовність що є щонайменше на
БО приблизно 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю
ЗЕО ІЮ МО: 546. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
ТВРО, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнТВРО), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 545, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ ТВРО), що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 546.
Націлені на ММ біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули
У винаході запропоновані біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули, які є виключно корисними у лікуванні множинної мієломи. Ці молекули містять щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з антигеном клітинної поверхні множинної мієломи (ММ), який спричиняє перехресне зв'язування у присутності клітин, бо що експресують антиген клітинної поверхні ММ, і Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію (Ес-сайленсинг). Таким чином, забезпечується запобігання неспецифічному перехресному зв'язуванню за допомогою Ес-рецепторів і забезпечується специфічна активація
Т-клітин у присутності клітин, що експресують антиген клітинної поверхні ММ.
Таким чином, у цьому документі запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з антигеном клітинної поверхні множинної мієломи (ММ), і Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію. В одному аспекті біспецифічна агоністична
Ср28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, характеризується одновалентним зв'язуванням із СО28. У додатковому аспекті біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, характеризується одновалентним зв'язуванням із антигеном клітинної поверхні множинної мієломи (ММ).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням вище в цьому документі, в якій Ес-домен належить дО, зокрема являє собою Ес-домен Ідс1 або Ес-домен Ідс4. В одному конкретному аспекті Ес-домен, який складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, являє собою Ес- домен Ідс1. Ро-домен містить одну або більше амінокислотних замін, які знижують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або знижують або усувають ефекторну функцію. В одному аспекті Рс-домен містить амінокислотні заміни ІГ234А і 1235А (нумерація відповідно до індексу ЄЮ за Караб. В одному аспекті Ес-домен належить до підкласу
ІД01 людини та містить амінокислотні мутації І 234А, І 235А і РЗ3290 (нумерація відповідно до індексу ЄЮ за Кабай.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням вище в цьому документі, причому антиген клітинної поверхні ММ є вибраним із групи, що складається з СОЗ38, ВСМА і СРКС5О.
Зо В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СОЗ8.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СОЗ38, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ8), яка містить () СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 547, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 548, ії (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІО МО: 549, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО38), яка містить (ім)
СОВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 550, (м) СОБК-12, що містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 551, і (м) СОК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 552. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СОЗ38, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ38), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 9, 97 9», 98 Фо, 99 95 або 100 956 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 553, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО38), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю
ЗЕО ІЮО МО: 554. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
СО38, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО38), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 553, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО38), що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 554.
В ще іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ВСМА.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ВСМА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНВСМА), яка бо містить () СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮО МО: 555, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 556, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 557, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІВСМА), яка містить (ім)
СОВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 558, (м) СОБК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 559, і (м) СОК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 560. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ВСМА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНВСМА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 Фо, 99 95 або 100 956 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 561, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІВСМА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю
ЗЕО ІЮ МО:562. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
ВСМА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНВСМА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 561, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІВСМА), що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 562.
Націлені на СРКС5О біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ОРКС50О.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з РЕС5О, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОРКС5БО), яка містить (ї) СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 563, (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 564, і (ії) СОБ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 565, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МОРКС5БО), яка містить (ім) СОК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 566, (м) СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 567, і (м) СОБ-І 3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 568.
Зо В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЗОРКС5О, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОРЕС5О), що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЗЕО ІЮ МО: 569, 5ЕО ІЮ МО: 571, 5ЕО ІО МО: 572 і 5БО ІЮ МО: 573, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСРКСОС5О), що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 570, 5ЕО ІЮО МО: 574, ЗЕО ІЮ МО: 575, 5ЕО ІЮ МО: 576, ЗЕО ІО МО: 577 і ЗЕО ІЮ МО: 578.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ОРКС5О, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОРЕС5О), яка містить амінокислотну послідовність що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 569, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МОРКС5БО), яка містить амінокислотну послідовність що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю
ЗЕО ІО МО: 570. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
СРЕСФ5ББ, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНОРКС5О), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 569, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІЗРКСО5БО), що містить амінокислотну послідовність зЕО 1ІЮ МО: 570.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з РЕС5О, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнаРАС5Ю), яка містить (ї) СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 579, (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 580, і (її) СОБ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 581, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МОРКС5БО), яка містить (ім) СОК-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 582, (м) СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 583, їі (м) СОБ-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 584.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЗОРКС5О, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОРЕС5О), що містить амінокислотну 60 послідовність, вибрану з групи, що складається з БЗЕО ІЮ МО: 585, 5ЕО ІЮ МО: 586, 5ЕО ІЮ МО:
587, ЗЕО ІЮ МО: 588, 5ЕО ІЮО МО: 589 і 5ЕО ІЮО МО:590, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МОРКС5Б), що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з ЗЕО
ІО МО: 591, ЗЕО ІО МО: 592, ЗЕО ІЮ МО: 593, ЗЕО ІЮ МО: 594 і БЕО ІЮО МО: 595.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з ЗОРКС5О, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОРКС5О), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 569, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІЗРКС5О), яка містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 570, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОРЕС5О), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 573, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІЗРКС5О), яка містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 576, або (в) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОРКС5О), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 569, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІзРКС5О), яка містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 572, або (г) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОРКС5О), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 586, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІЗРКС5О), яка містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 593, або (д) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОРЕС5О), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МРАС5БЮ), яка містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 592.
Біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули, одновалентні щодо зв'язування з СО28 і одновалентні щодо зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном (формат 1-41)
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один РГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один крос-Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 65, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 66, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 87, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 88 (молекула М).
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один РГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з РАР, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 65, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 66, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 67, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 68 (молекула С).
У додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) перший Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, бо (б) другий Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, причому перший Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, є злитим на
С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем важкого ланцюга Раб другого Габ-фрагмента, здатного до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, який у свою чергу є злитим на своєму С-кінці із М-кінцем однієї з субодиниць Ес-домену.
В одному конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:77, другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 78, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 75, і другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 79 (молекула Н).
У додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) домени УН і МІ, здатні до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, причому Еар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, є злитим на своєму С- кінці з М-кінцем першої субодиниці Ес-домену, і при цьому один із доменів МН і МІ, здатних до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, є злитим за допомогою пептидного лінкера з С-кінцем першої субодиниці Ес-домену, а інший із доменів МН і МІ, здатних до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, є злитим за допомогою пептидного лінкера з С-кінцем другої субодиниці Ес-домену.
В одному аспекті пептидний лінкер містить амінокислотну послідовність, вибрану з 5ЕО ІЮ
МО: 146, БЕО ІЮО МО: 147, 5ЕО ІЮО МО: 151 і 5ЕО ІЮО МО: 152. Зокрема, пептидний лінкер містить
ЗЕО ІЮ МО: 152.
Зо В одному конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 62, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 72, і другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 80 (молекула 1).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 54, (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один крос-Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один РГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну 60 послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або
(ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (6) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 186, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 187, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 200, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 201, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 513, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 514, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО 10
МО: 352, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 351, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 353, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 354 (молекула 11А). В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 352, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЖЕО ІЮ МО: 351, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 355, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО:356 (молекула 118). В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 352, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО:351, другий важкий ланцюг, що
Зо містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 357, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 358 (молекула 110). В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 352, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 351, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 359, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 354 (молекула 110). В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 370, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО:369, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
БЕОЮО МО: 353, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:356 (молекула 11). В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична Срагв- антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 370, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 369, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 359, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 354 (молекула 11У). В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО 10
МО: 370, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 369, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 357, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 358 (молекула 11К). В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО 10 МО: 370, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО:369, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 359, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 356 (молекула 111). В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 376, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 375, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 357, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 60 5ЕО І МО:358 (молекула 118). В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-
антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 376, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 375, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 355, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 356 (молекула 115). В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 376, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 375, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 355, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 354 (молекула 111).
В одному конкретному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 376, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 375, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 355, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 356 (молекула 115). В іншому конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична Сраг8-антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 352, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 351, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 355, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 356 (молекула 118).
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить
Зо (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 186, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну
БО послідовність ФЕО ІЮ МО: 187, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 200, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 201, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 513, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 514, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію. бо В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 361, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 360, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 362, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 363 (молекула 11Е). В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО І МО: 361, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 360, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 364, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 365 (молекула 11). В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 361, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 360, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 366, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 367 (молекула 110). В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 361, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:360, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 368, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 363 (молекула 11Н). В одному аспекті біспецифічна агоністична
Ср28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 372, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 371, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 368, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 363 (молекула 11М). В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 372, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 371, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 366, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 367 (молекула 11М). В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО І МО: 372, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну
Зо послідовність 5ЕО ІО МО: 371, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 364, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 365 (молекула 110).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Габ-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ЕРСАМ, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один крос-Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ЕрСАМ, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнЕРСАМ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО
ІЮО МО: 521, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МЕрСАМ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 522, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна 60 молекула, описана в цьому документі, яка містить
(а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один Рарб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ЕРСАМ, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОраг8), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ЕрсСАМ, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнЕРСАМ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО
ІЮО МО: 521, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МЕрСАМ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 522, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 367, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 366, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 390, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 391 (молекула 14А).
Зо В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один РГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з НЕКЗ, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один крос-Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з НЕКЗ, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнНЕКЗ), що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ
МО: 529, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІНЕКЗ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 530, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 357, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 358, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 392, і другий легкий ланцюг, що містить 60 амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 393 (молекула 148). бо
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з НЕК, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з НЕКЗ, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнНЕКЗ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 529, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІНЕКЗ), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 530, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28,
Зо (б) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СОЗО, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один крос-БГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СОЗО, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ0), що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ
МО: 537, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСОЗ30), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 538, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 357, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 358, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 394, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 395 (молекула 140).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить бо (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28,
(б) один Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СОЗО, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СОЗ30, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ0), що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ
МО: 537, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСОЗ30), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 538, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один РГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ТРВО, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність
Зо зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один крос-Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ТРВО, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнТРВС), що містить амінокислотну послідовність ХЕО
І МО: 545, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІТРВО), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 546, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 357, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 358, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 396, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 397 (молекула 140).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ТРВО, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної бо асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ТРВО, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнТРВС), що містить амінокислотну послідовність ХЕО
І МО: 545, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ/ТРВО), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 546, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один РГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СОЗ8, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить
Зо (а) один Габ-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один крос-БГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СОЗ38, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ38), що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ
МО: 553, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО38), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 554, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 357, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 358, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 400, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 401 (молекула 160).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СОЗ8, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна 60 молекула, описана в цьому документі, яка містить
(а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО38, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ38), що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ
МО: 553, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО38), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 554, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ВСМА, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну
Зо послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один крос-Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ВСМА, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНВСМА), що містить амінокислотну послідовність ХЕО
ІЮ МО: 561, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІВСМА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 562, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ВСМА, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або бо (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ВСМА, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНВСМА), що містить амінокислотну послідовність ХЕО
ІЮ МО: 561, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІВСМА), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 562, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 367, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 366, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 402, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 403 (молекула 160).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один РГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ОРКС5О, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну
Зо послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один крос-Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СРЕС5О, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОРЕС5О), що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 569, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ ЗРКСО5О), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 570, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 365, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 364, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 398, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 399 (молекула 168).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ОРКС5О, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність 60 ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один ЕРаб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з ОРКС5О, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнОРЕС5О), що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 569, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ ЗРКСО5О), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 570, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 367, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 366, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО:398, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 399 (молекула 164А).
Біспецифічні агоністичні СОр2г8-антигензв'язувальні молекули, одновалентні щодо зв'язування з СО28 і двовалентні щодо зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном (формат 1-2)
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) перший Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) другий і третій Рар-фрагменти, здатні до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, причому перший Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, є злитим на
С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем важкого ланцюга Раб другого Габ-фрагмента, здатного
Зо до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, який у свою чергу є злитим на своєму С-кінці з М-кінцем першої субодиниці Есо-домену, і третій Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, є злитим на С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем другої субодиниці Ес-домену.
В одному конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить два легкі ланцюги, кожен із яких містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 78, один легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 77, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 75, і другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 76 (молекула С).
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) перший крос-Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО (47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) другий і третій Гар-фрагменти, здатні до специфічного зв'язування з СЕА, що містять () варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 186, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 187, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 200, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 201, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність 60 ЗЕО ІЮО МО: 513, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 514, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить два легкі ланцюги, кожен із яких містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО:З361, один легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:368, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 362, і другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 373 (молекула 11Р).
В одному конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить два легкі ланцюги, кожен із яких містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 361, один легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 368, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 360, і другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 374 (молекула 110).
Націлені на ЕАР і СЕА біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули
У цьому документі також запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула з одновалентним зв'язуванням із СО28, яка містить (а) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з першим пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, яка характеризується тим, що вона додатково містить один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з другим пухлиноасоційованим антигеном.
В одному конкретному аспекті запропонована триспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула з одновалентним зв'язуванням із СО28, яка містить (а) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, і один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з БАР, (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 88, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 87, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 388, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІО МО: 389 (молекула У).
Націлені на поверхневий антиген В-клітин біспецифічні агоністичні СбО28- антигензв'язувальні молекули
У винаході запропоновані нові біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули з виключно переважними властивостями, такими як технологічність, стабільність, афінність зв'язування, біологічна активність, ефективність націлювання, знижена токсичність, розширений діапазон дозувань, які можна вводити пацієнту, і, отже, можливо підвищена ефективність. Нові біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули містять Ес-домен, який складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію (Ес-сайленсинг), і, таким чином, це запобігає перехресному зв'язуванню за допомогою Ес-рецепторів. Замість цього вони містять щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В-клітин, таким як СО19 або СО79р, що спричиняє перехресне зв'язування в присутності В-клітин, що експресують СО19 або СО79р. Таким чином забезпечується специфічна активація Т-клітин у присутності В-клітин, що експресують СО19 або сСор79р.
У цьому документі запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка містить антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
СОр28, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим 60 антигеном В-клітин, і Есе-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію. В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, характеризується одновалентним зв'язуванням із СО28. У додатковому аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, характеризується одновалентним зв'язуванням із поверхневим антигеном В-клітин.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням вище в цьому документі, в якій Ес-домен належить дО, зокрема являє собою Ес-домен Ідс1 або Ес-домен Ідс4. В одному конкретному аспекті Ес-домен, який складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, являє собою Ес- домен Ідс1. Ро-домен містить одну або більше амінокислотних замін, які знижують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або знижують або усувають ефекторну функцію. В одному аспекті Ес-домен містить амінокислотні заміни ІГ234А і 1235А (нумерація відповідно до індексу ЄЮ за Караб. В одному аспекті Ес-домен належить до підкласу
ІД01 людини та містить амінокислотні мутації І 234А, І 235А і РЗ3290 (нумерація відповідно до індексу ЄЮ за Кабрад.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням вище, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить (ї) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить ділянку, що визначає комплементарність, важкого ланцюга СОК-НІ із БЕО І МО: 20, СОВК-НЕІ із
ЗЕО ІЮ МО: 21 ії СОБ-НЗ із ЗЕО ІО МО: 22, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М/СО28), яка містить ділянку, що визначає комплементарність, легкого ланцюга СОК-І1 із БЕО ІЮ МО: 23,
СОВ-І2 їз ЗЕО ІЮ МО: 24 і СОК-ІЗ із ЗЕО ІЮО МО: 25; або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОра28), яка містить СОК-НІ із БЕО ІО МО: 36, СОК-Н2 із БЕО ІО МО: 37 і СОК-НЗ із
ЗЕО ІО МО: 38, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить СОБ-І1 із ЗЕО ІЮ
МО: 39, СОВ-І2 із БЕО ІЮ МО: 40 їі СОК-Ї З із ЗЕО ІЮ МО: 41.
В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МмнСОр28), яка містить СОБК-НІ із БЕО ІЮ МО: 20, СОК-Н2 із ЗЕО ІЮО МО: 1 їі
Зо СОВ-НЗ із ЗЕО ІО МО: 22, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСО28), яка містить СОВК-Ї 1 із ЗЕО ІЮ МО: 23, СОК-12 із ЗЕО ІЮО МО: 24 і СОК-ІЗ із БЕО ІО МО: 25. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням вище в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 Фо, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 26, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 96, 96 95, 97 95, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ
МО: 27. В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 26, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27.
В іншому аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить СОВБ-НІ із БЕО ІЮ МО:28, СОК-Н2 із 5БЕО ІЮ МО:29 і
СОВ-НЗ із ЗЕО ІО МО: 30, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСО28), яка містить СОВК-Ї 1 із 5ЕО ІЮ МО:31, СОК-12 із ЗЕО ІО МО: 32 і СОК-ІЗ із БЕО ІЮО МО: 33. В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням вище в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 Фо, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 34, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 96, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ
МО: 35. В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 34, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 35.
В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, бо біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МмнСОр28), яка містить СОК-НІ із БЕО ІЮ МО: 36, СОК-Н2 із ЗЕО ІО МО: 37 і
СОВ-НЗ із ЗЕО ІО МО: 38, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіСО28), яка містить СОВ-Ї 1 із ЗЕО ІЮ МО: 39, СОК-12 із БЕО ІЮ МО: 40 ії СОК-Ї З із БЕО ІЮ МО: 41.
У додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить вваріабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 42, 5ЕО ІЮ МО: 43, 5ЕО ІО МО: 44,
ЗЕО І МО: 45, 5ЕО ІО МО: 46, 5ЕО І МО: 47, 5ЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО ІЮО МО: 49, 5ЕО ІЮ МО: 50 і
ЗЕО ІО МО: 51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 27, 5ЕО ІЮ МО: 52, 5ЕО ІО МО: 53,
ЗЕО ІО МО: 54, 5ЕО ІЮО МО: 55, 5ЕБО ІО МО: 56, 5ЕО І МО: 57, 5ЕО І МО: 58, 5ЕО ІО МО: 59,
ЗЕО ІЮ МО: 60 і ЗЕО ІЮ МО: 61.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 27, або (в) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 61, або (г) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (д) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну
Зо послідовність ЗЕО ІО МО: 54, або (є) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 59, або (ж) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 27, або (и) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 43, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 27, або (ю) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (л) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 59, або (м) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27.
В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, який містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М.СО28), що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО:53, або варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 54, або варіабельну ділянку важкого ланцюга (мноер28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, або варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 42, їі варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ бо МО: 27. В одному конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-
антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 53. В іншому конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 47, їі варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 54. У додатковому конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 27. В іншому конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 42, їі варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 27.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В-клітин, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО19.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО19, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить (ї) СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 406, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 407, ії (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 408, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО19), яка містить (ім)
СОВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 409, (м) СОБК-12, що містить
Зо амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 410, ії (м) СОК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 411, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить () СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 414, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 415, ії (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 416, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО19), яка містить (ім)
СОВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 417, (м) СОК-12, що містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 418, і (м) СОК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 419. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО19, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 98 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 412, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МмСО019), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 98 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 413, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 98 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 420, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО19), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9895 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 421. В одному конкретному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО19, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 412, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО19), що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 413.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В-клітин, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЮО79р.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО79Б, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО79Б), яка містить (ї) СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 422, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮО МО: 423, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність ЗЕО ІЮ МО: 424, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО79Б), яка містить (ім)
СОВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 425, (м) СОК-12, що містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 426, і (м) СОК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 427. Зокрема, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО79р, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО79Б), яка містить амінокислотну послідовність що є щонайменше на приблизно 9595, 9895, або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 428, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО79Б), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 98 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 429. В одному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО79Б, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО79Б), що містить амінокислотну послідовність БХЕО
ІЮ МО: 428, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО79Б), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 429.
У додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за визначенням вище в цьому документі, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить Габ-фрагмент або крос-бар-фрагмент. В одному конкретному аспекті антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, являє собою Рар-фрагмент, а антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В-клітин, являє собою крос-Раб-фрагмент.
Біспецифічні агоністичні СОр28-антигензв'язувальні молекули, одновалентні щодо зв'язування з СО28 і одновалентні щодо зв'язування з поверхневим антигеном В-клітин (формат 1-41)
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один РГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (6) один крос-Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном
В-клітин, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
Зо В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один РГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО19, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СЮО19, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 412, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО19), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 413, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 420, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО19), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 421, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна бо молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО 10
МО: 65, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 118, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 430, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 431 (молекула 184А).
В одному конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 121, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 116, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 430, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 431 (молекула 188).
В іншому конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 122, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 114, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 430, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 431 (молекула 1850).
В одному додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 65, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 114, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 430, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 431 (молекула 180).
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО 10
МО: 123, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 118, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 430, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 431 (молекула 18Е).
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28,
Зо (б) один Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО19, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО19, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 412, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО19), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 413, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 420, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО19), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 421, і (в) Рс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один РГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СЮО79ОБ, і 60 (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 27, (б) один крос-Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО79Б, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО79Б), що містить амінокислотну послідовність БХЕО
ІЮ МО: 428, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО79Б), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 429, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному конкретному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 121, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 116, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 432, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО І МО: 433 (молекула 1865).
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить
Зо (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО19, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі, яка містить (а) один крос-Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (б) один Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО79Б, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО79Б), що містить амінокислотну послідовність БХЕО
ІЮ МО: 428, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО79Б), що містить амінокислотну
БО послідовність ЗЕО ІЮ МО: 429, і (в) Бс-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
Біспецифічні агоністичні СОр2г8-антигензв'язувальні молекули, одновалентні щодо зв'язування з СО28 і двовалентні щодо зв'язування з поверхневим антигеном В-клітин (формат 1-2)
В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула характеризується двовалентним зв'язуванням із поверхневим антигеном В-клітин.
В іншому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна 60 молекула, описана в цьому документі, яка містить
(а) перший Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) другий і третій Раб-фрагменти, здатні до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В-клітин, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, причому перший Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, є злитим на
С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем важкого ланцюга Раб другого Габ-фрагмента, здатного до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, який у свою чергу є злитим на своєму С-кінці з М-кінцем першої субодиниці Ес-домену, і третій Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, є злитим на С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем другої субодиниці Ес-домену.
Модифікації Ес-домену, які знижують зв'язування Ес-рецептора та/або ефекторну функцію
Ес-домен біспецифічних агоністичних СО28-антигензв'язувальних молекул за винаходом складається з пари поліпептидних ланцюгів, які містять домени важкого ланцюга молекули імуноглобуліну. Наприклад, Ес-домен молекули імуноглобуліну З (Ід) являє собою димер, кожна субодиниця якого містить константні домени СН2 і СНЗ важкого ланцюга Ідс. Дві субодиниці Ес-домену здатні до стабільної асоціації одна з однією. Ес-домен надає сприятливі фармакокінетичні властивості антигензв'язувальним молекулам за винаходом, включаючи тривалий сироватковий час напівжиття, який сприяє належному накопиченню в цільовій тканині та сприятливому співвідношенню розподілу в тканині та крові. З іншого боку, він може призводити до небажаного націлювання біспецифічних антитіл за винаходом на клітини, що експресують Ес-рецептори, замість переважних клітин, що несуть антиген.
Відповідно, Ес-домен біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули за винаходом демонструє зменшену афінність зв'язування з Ес-рецептором і/або зменшену ефекторну функцію, у порівнянні з Ес-доменом нативного Ідс1. В одному аспекті Ес-домен по суті не зв'язується з Ес-рецептором і/або не індукує ефекторну функцію. У конкретному аспекті
Ес-рецептор являє собою Есу-рецептор. В одному аспекті Ес-рецептор являє собою людський
Ес-рецептор. У конкретному аспекті Рсо-рецептор є таким, що активує людський Есу-рецептор,
Зо зокрема, людський ЕсукКШа, Есук!І або ЕсукКПа, конкретно -- людський ЕсукКІШа. В одному аспекті Ес-домен не індукує ефекторну функцію. Знижена ефекторна функція може включати, але не обмежується цим, одне або більше з такого знижену комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ), знижену антитілозалежну клітинноопосередковану цитотоксичність (АЗКЦ), знижений антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ), знижену секрецію цитокінів, знижене опосередковане імунним комплексом поглинання антигена антигенпрезентувальними клітинами, знижене зв'язування з МК-клітинами, знижене зв'язування з макрофагами, знижене зв'язування з моноцитами, знижене зв'язування з поліморфно-ядерними клітинами, знижену пряму сигналізацію, що індукує апоптоз, знижене дозрівання дендритних клітин або знижене примування Т-клітин.
У певних аспектах одну або більше амінокислотних модифікацій можна вносити в Ес-ділянку антитіла, запропонованого в цьому документі, з отриманням, таким чином, варіанту за Ес- ділянкою. Варіант за Ес-ділянкою може містити послідовність людської Ес-ділянки (наприклад,
Ес-ділянки людського ІДС, Ід2, ДОЗ або Ід04), що містить амінокислотну модифікацію (наприклад, заміну) в одній або більше амінокислотних позиціях.
В одному конкретному аспекті у винаході запропонована антигензв'язувальна молекула, в якій Ес-ділянка містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують зв'язування з Ес- рецептором, зокрема з Есу-рецептором. В одному аспекті у винаході запропоновано антитіло, в якому Ес-ділянка містить одну або більше амінокислотних замін і при цьому АЗКЦ, що індукується антитілом, знижена до 0-20 95 АЗКЦ, що індукується антитілом, яке містить, Ес- ділянку людського ІДС1 дикого типу.
В одному аспекті Ес-домен антигензв'язувальної молекули за винаходом містить одну або більше амінокислотних мутацій, які зменшують афінність зв'язування Ес-домену з Ес- рецептором і/або ефекторну функцію. Зазвичай, у кожній з двох субодиниць Есо-домену присутні одні й ті самі одна або більше амінокислотних мутацій. Зокрема, Ес-домен містить амінокислотну заміну у позиції Е233, І 234, 1235, М297, РЗ331 і РЗ29 (нумерація ЕО). Зокрема, Ес- домен містить амінокислотні заміни у позиціях 234 і 235 (нумерація ЕМ) і/або 329 (нумерація ЕМ) важких ланцюгів до. Конкретніше, запропонована антигензв'язувальна молекула за винаходом, яка містить Ес-домен із амінокислотними замінами Г234А, 1235А і РЗ290 ("РЗ290 ГАГА", нумерація Е)) у важких ланцюгах дос. Амінокислотні заміни І 234А ії І 235А відносяться до так бо званої мутації ГАГА. Комбінація амінокислотних замін "3295 ГАГА" практично повністю усуває зв'язування Есу-рецептора ЕБс-доменом людського дДС1 і описана в публікації Міжнародної патентної заявки Мо УМО 2012/130831 Ат, в якій також описані способи отримання таких мутантних Ес-доменів і способи визначення їхніх властивостей, таких як зв'язування Ес- рецептора або ефекторні функції.
Ес-домени з і зменшеними зв'язуванням Ес-рецептора і/або ефекторною функцією також включають антитіла із заміною одного або більше залишків Ес-домену 238, 265, 269, 270, 297, 327 і 329 (патент США Мо 6737056). Такі Ес-мутанти включають Ес-мутантів із замінами в двох або більше амінокислотних позиціях 265, 269, 270, 297 і 327, у тому числі так звані Ес-мутанти "РАМА" із заміною залишків 265 і 297 на аланін (патент США Мо 7332581).
В іншому аспекті Ес-домен являє собою Ес-домен Ід04. Антитіла (954 демонструють зменшену афінність зв'язування з Ес-рецепторами та зменшені ефекторні функції в порівнянні з антитілами Ідс1. У більш конкретному аспекті Ес-домен являє собою Ес-домен досі, що містить амінокислотну заміну у позиції 5228 (нумерація Каба!ї), зокрема, амінокислотну заміну 5228Р. У більш конкретному аспекті Ес-домен являє собою Ес-домен ІдС4, що містить амінокислотні заміни Г235Е, 5228Р і РЗ290 (нумерація ЕШ). Такі мутантні Ес-домени Ідса4 і їх властивості зв'язування Есу-рецепторів також описані в УЛО 2012/130831.
Мутантні Ес-домени можна отримувати за допомогою амінокислотної делеції, заміни, вставки або модифікації, використовуючи генетичні та хімічні методи, добре відомі в цій галузі техніки. Генетичні методи можуть включати сайт-специфічний мутагенез кодувальної послідовності ДНК, ПЛР, генний синтез тощо. Правильні нуклеотидні зміни можна підтверджувати, наприклад, шляхом секвенування.
Зв'язування з Ес-рецепторами можна легко визначити, наприклад, методом ЕГІЗА або методом поверхневого плазмонного резонансу (ППР) із використанням стандартного устаткування, такого як інструмент ВіАсоге (СЕ Неайсаге), і Ес-рецептори, які можуть бути отримані методом рекомбінантної експресії. В альтернативному варіанті афінність зв'язування
Ес-доменів або антитіл, що активують клітини та містять Ес-домен, з Ес-рецепторами можна оцінити, використовуючи лінії клітин, які експресують конкретні Ес-рецептори, такі як людські
МК-клітини, які експресують ЕсуШа-рецептор.
Ефекторну функцію Ес-домена або антигензв'язувальних молекул за винаходом, що містять
Ес-домен, можна виміряти методами, відомими в цій галузі техніки. Відповідний аналіз для вимірювання АЗКЦ описаний у цьому документі. Інші приклади іп міго аналізів для оцінки АЗКЦ- активності молекули, що становить інтерес, описані в патенті США Мо 5500362; Неїївігот еї аї.
Ргос Маї! Асай 5сі ОБА 83, 7059-7063 (1986) і Неїїбігот еї аї., Ргос Маї! Асай 5сі О5А 82, 1499- 1502 (1985); патенті США Мо 5821337; Вгиддетапп еї аї.,, У Ехр Мей 166, 1351-1361 (1987). В якості альтернативи можуть бути використані нерадіоактивні методи аналізу (дивіться, наприклад, нерадіоактивний аналіз цитотоксичності АСТІМ для проточної цитометрії (СеПТесппоїоду, Іпс. Мошипіаіп Міему, СА); і нерадіоактивний аналіз цитотоксичності СуюТох 969 (Рготеда, Мадізоп, М/)). Ефекторні клітини, відповідні для такого аналізу, включають мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) і природні клітини-кілери (МК). В альтернативному або додатковому варіанті АЗКЦ-активність молекули, що становить інтерес, можна оцінювати іп мімо, наприклад, в тваринній моделі, такій як описана в Сіупез еї аї., Ргос
Маї! Асай 5сі ОБА 95, 652-656 (1998).
У деяких аспектах зменшене зв'язування Ес-домену з компонентом комплементу, зокрема з
Ста. Відповідно, в деяких аспектах, в яких Ес-домен сконструйований так, щоб мати зменшену ефекторну функцію, вказана зменшена ефекторна функція включає зменшену КЗЦ. Можна проводити аналіз зв'язування С14, щоб визначити, чи здатні біспецифічні антитіла за винаходом зв'язувати С14 і, отже, чи мають вони активність КЗЦ. Дивіться, наприклад, ЕГІЗА зв'язування
Ста та СЗс, у МО 2006/029879 ії МО 2005/100402. Для оцінки активації комплементу можна провести аналіз КЗЦ (дивіться, наприклад, Са7апо-Запіого еї аї., ) Іттипої! Меїнод» 202, 163 (1996); Стадо єї аї., Віоса 101, 1045-1052 (2003); і Стадд апа СіІеппіє, Віоод 103, 2738-2743 (2004)).
В одному конкретному аспекті Ес-домен, що проявляє зменшену афінність зв'язування з Ес- рецептором і/або зменшену ефекторну функцію в порівнянні з Ес-доменом нативного Ідс1, являє собою Ес-домен Ідсї людини, який містить амінокислотні заміни І 234А, 1235А і, необов'язково, РЗ3290, або Ес-домен Ідс4 людини, який містить амінокислотні заміни 5228Р,
ІЇ235Е і, необов'язково, РЗ29СО (нумерація відповідно до індексу ЄЮ за Кара. Конкретніше, він являє собою Ес-домен ЇдДС1 людини, який містить амінокислотні заміни І 234А, І235А і РЗ29О (нумерація відповідно до індексу БО за Кабраю.
Модифікації Ес-домену, що сприяють гетеродимеризації бо Біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули за винаходом містять різні антигензв'язувальні сайти, злиті з однією або іншою з двох субодиниць Ес-домену, таким чином, дві субодиниці Ес-домену можуть міститися в двох неідентичних поліпептидних ланцюгах.
Рекомбінантна коекспресія цих поліпептидів і подальша димеризація зумовлюють декілька можливих комбінацій двох поліпептидів. Так, щоб підвищити вихід і чистоту біспецифічних антигензв'язувальних молекул за винаходом у разі рекомбінантного отримання, доцільно внести в Ес-домен біспецифічних антигензв'язувальних молекул за винаходом модифікацію, що сприяє асоціації необхідних поліпептидів.
Відповідно, в конкретних аспектах винахід відноситься до біспецифічної агоністичної СО28- антигензв'язувальної молекули, яка характеризується одновалентним зв'язуванням із СО28, що містить (а) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, причому Ес-домен містить модифікацію, що сприяє асоціації першої та другої субодиниць Ес-домену. Сайтом найбільш активної білок-білюової взаємодії між двома субодиницями Ес-домену ЇдД людини є СНЗ-домен Ес-домену. Таким чином, в одному аспекті зазначена модифікація знаходиться в СНЗ-домені Ес-домену.
У конкретному аспекті зазначена модифікація є так званою модифікацією типу "виступ-у- западину", що містить модифікацію "виступу" в одній із двох субодиниць Ес-домену та модифікацію "западини" в іншій із двох субодиниць Ес-домену. Таким чином, винахід відноситься до біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули, яка характеризується одновалентним зв'язуванням із СО28, що містить (а) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, причому перша субодиниця Ес-домену містить виступи, а друга субодиниця Ес-домену містить западини
Зо відповідно до методу "виступи в западини". У конкретному аспекті перша субодиниця Ес-домену містить амінокислотні заміни 5354 і Т366МУ (нумерація ЕО), а друга субодиниця Ес-домену містить амінокислотні заміни У349С, 713665 і 407М (нумерація відповідно до індексу ЄЮ за
Кабай).
Технологія "виступ-у-западину" описана, наприклад, у 5 5731168; 005 7695936; Кіддуау еї а!., Ргої Епа 9, 617-621 (1996) ії Сапег, у Іттипої! Меїй 248, 7-15 (2001). У загальному випадку цей спосіб включає внесення виступу ("вузла") в контактну поверхню першого поліпептиду та відповідної западини ("порожнини") в контактну поверхню другого поліпептиду, так що виступ може розташовуватися в западині так, щоб стимулювати утворення гетеродимеру й утруднювати утворення гомодимеру. Виступи конструюють шляхом заміни невеликих амінокислотних бічних ланцюгів у контактній поверхні першого поліпептиду на більші бічні ланцюги (наприклад тирозин або триптофан). Компенсаторні "порожнини" ідентичного або схожого розміру з виступами створюють у контактній поверхні другого поліпептиду шляхом заміщення великих амінокислотних бічних ланцюгів меншими (наприклад, аланіном або треоніном).
Відповідно, в одному аспекті в СНЗ-домені першої субодиниці Ес-домену біспецифічних антигензв'язувальних молекул за винаходом амінокислотний залишок заміщено амінокислотним залишком, що має більший об'єм бічного ланцюга, із створенням, таким чином, виступу в СНЗ- домені першої субодиниці, який є сумісним з порожниною в СНЗ-домені другої субодиниці, а в
СНЗ-домені другої субодиниці Ес-домену амінокислотний залишок заміщено амінокислотним залишком, що має менший об'єм бічного ланцюга, із створенням, таким чином, западини в СНЗ- домені другої субодиниці, в якій може розміщуватися виступ у СНЗ-домені першої субодиниці.
Виступ і порожнину можна створювати шляхом зміни нуклеїнової кислоти, яка кодує поліпептиди, наприклад, за допомогою сайт-специфічного мутагенезу, або за допомогою пептидного синтезу. У конкретному аспекті в СНЗ-домені першої субодиниці Ес-домену залишок треоніну в позиції 366 заміщено залишком триптофану (Т366УМ), а в СНЗ-домені другої субодиниці Ес-домену залишок тирозину в позиції 407 заміщено залишком валіну (у407М). В одному аспекті в другій субодиниці Ес-домену додатково залишок треоніну в позиції 366 заміщено залишком серину (13665), а залишок лейцину в позиції 368 заміщено залишком аланіну (І З685А). бо У додатковому аспекті в першій субодиниці Ес-домену додатково залишок серину в позиції
354 заміщено залишком цистеїну (5354), а в другій субодиниці Ес-домену додатково залишок тирозину в позиції 349 заміщено залишком цистеїну (У349С). Внесення цих двох залишків цистеїну спричиняє утворення дисульфідного містка між двома субодиницями Ес-домену, таким чином, додатково стабілізує димер (Сагег (2001), У Іттипої Меїйоа» 248, 7-15). У конкретному аспекті перша субодиниця Ес-домену містить амінокислотні заміни 5354С і Т366УУ (нумерація
ЕШ), а друга субодиниця Ес-домену містить амінокислотні заміни 349, 73665 і У407М (нумерація відповідно до індексу БО за Кабраю.
В альтернативному аспекті модифікація, що сприяє асоціації першої та другої субодиниць
Ес-домену включає модифікацію, яка опосередковує ефекти електростатичної взаємодії, наприклад, як описано в публікації РСТ УМО 2009/089004. У загальному випадку цей спосіб включає заміну одного або більше амінокислотних залишків на поверхні контакту двох субодиниць Ес-домену зарядженими амінокислотними залишками так, щоб утворення гомодимеру ставало електростатично невигідним, але гетеродимеризація була б електростатично вигідною.
С-кінець важкого ланцюга представленої в цьому документі біспецифічної агоністичної
Ср28-антигензв'язувальної молекули може бути повним С-кінцем, що закінчується амінокислотними залишками РОК. С-кінець важкого ланцюга може бути вкороченим С-кінцем, в якому було вилучено один або два С-кінцеві амінокислотні залишки. В одному переважному аспекті С-кінець важкого ланцюга являє собою вкорочений С-кінець, що закінчується Р. В одному переважному аспекті С-кінець важкого ланцюга являє собою вкорочений С-кінець, що закінчується РО. В одному аспекті з усіх представлених в цьому документі аспектів біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка містить важкий ланцюг, що містить С-кінцевий СНЗ-домен, описаний у цьому документі, містить С-кінцевий гліцин- лізиновий дипептид (5446 і К447, нумерація відповідно до індексу ЄЮ за Кара). В одному аспекті з усіх представлених в цьому документі аспектів біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула, яка містить важкий ланцюг, що містить С-кінцевий СНЗ-домен, описаний у цьому документі, містить С-кінцевий залишок гліцину (5446, нумерація відповідно до індексу ЄЮ за Кабрад.
Модифікації у Рар-доменах
В одному аспекті винахід відноситься до біспецифічної агоністичної СО28- антигензв'язувальної молекули, яка характеризується одновалентним зв'язуванням із 2028, що містить (а) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з РЕс-рецептором і/або ефекторну функцію, причому щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою ЕРаб-фрагмент, а в
Еаб-фрагменті варіабельні домени МН і МІ або константні домени СНІ і Сі обмінені відповідно до технології Стоз5таб.
Мультиспецифічні антитіла із заміщенням/обміном доменів в одному зв'язувальному плечі (Стов6МаБУнН-МІ. або СтозвМмарсн-СіІ) детально описані в М/О2009/080252 і Зснаєтег, МУ. єї аї,
РМАБ, 108 (2011) 11187-1191. Вони поза сумнівом знижують кількість побічних продуктів, що виникають у результаті незбігів легкого ланцюга проти першого антигена з неправильним важким ланцюгом проти другого антигена (порівняно з підходами без такого обміну доменів).
В одному аспекті винахід відноситься до біспецифічної агоністичної СО28- антигензв'язувальної молекули, яка характеризується одновалентним зв'язуванням із СО28, що містить (а) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, причому у Еаб-фрагментах, здатних до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, константні домени Сі ї СНІ заміщені один одним так, що домен СНІ є частиною легкого ланцюга, а домен Сі. є частиною важкого ланцюга.
В іншому аспекті та для додаткового поліпшення правильного спаровування біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка характеризується одновалентним зв'язуванням із СО28, яка містить (а) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний бо до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес- рецептором і/або ефекторну функцію, може містити різні заряджені амінокислотні заміни (так звані "заряджені залишки"). Ці модифікації вносять у схрещені або не схрещений домени СНІ і
Сі. У конкретному аспекті винахід відноситься до біспецифічної агоністичної СО28- антигензв'язувальної молекули, в якій в одному з доменів Сі амінокислоту в позиції 123 (нумерація Е)О) було заміщено аргініном (К) і амінокислоту в позиції 124 (нумерація Е)) було заміщено лізином (К), і в якій в одному з доменів СНІ амінокислоти в позиції 147 (нумерація ЕМО) і в позиції 213 (нумерація Е)У) було заміщено глутаміновою кислотою (Е). В одному конкретному аспекті в домені СІ. Рар-фрагмента, здатного до специфічного зв'язування з СО28, амінокислоту в позиції 123 (нумерація ЕЮ) було заміщено аргініном (К) і амінокислоту в позиції 124 (нумерація ЕМ) було заміщено лізином (К), і в домені СНІ Рар-фрагмента, здатного до специфічного зв'язування з СО28, амінокислоти в позиції 147 (нумерація ЕМ) і в позиції 213 (нумерація ЕУ) було заміщено глутаміновою кислотою (Е).
Полінуклеотиди
У винаході додатково запропоновані виділені полінуклеотиди, які кодують описану в даному документі біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу або її фрагмент. Один або більше виділених полінуклеотидів, які кодують біспецифічну агоністичну СО28- антигензв'язувальну молекулу за винаходом можна експресувати у вигляді одного полінуклеотиду, який кодує всю антигензв'язувальную молекулу, або у вигляді декількох (наприклад, двох або більше) коекспресованих полінуклеотидів. Поліпептиди, кодовані коекспресованими полінуклеотидами, можуть асоціюватися, наприклад, за допомогою дисульфідних зв'язків або іншим чином, з утворенням функціональної антигензв'язувальної молекули. Наприклад, частина легкого ланцюга імуноглобуліну може кодуватися іншим полінуклеотидом, ніж частина важкого ланцюга імуноглобуліну. У разі коекспресії поліпептиди важкого ланцюга асоціюватимуться з поліпептидами легкого ланцюга з утворенням імуноглобуліну. У деяких аспектах виділений полінуклеотид кодує всю біспецифічну агоністичну
Ср28-антигензв'язувальну молекулу відповідно до винаходу, як описано у цьому документі. В інших аспектах виділений полінуклеотид кодує поліпептид, що міститься у біспецифічній
Зо агоністичній СО28-антигензв'язувальній молекулі відповідно до винаходу, як описано у цьому документі. У певних аспектах полінуклеотид або нуклеїнова кислота являє собою ДНК. В інших аспектах полінуклеотид за цим винаходом являє собою РНК, наприклад, у формі матричної РНК (МРНК). РНК за цим винаходом може бути одноланцюговою або дволанцюговою.
Рекомбінантні методи
Біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули за винаходом можна отримувати, наприклад, за допомогою твердофазного пептидного синтезу (наприклад, твердофазного синтезу Меррифільда) або рекомбінантного отримання. У разі рекомбінантного отримання один або більше полінуклеотидів, що кодують біспецифічну агоністичну СО28- антигензв'язувальну молекулу або її поліпептидні фрагменти, наприклад, як описано вище, виділяють і вставляють в один або більше векторів для подальшого клонування та/або експресії в клітині-хазяїні. Такий полінуклеотид можна легко виділити та секвенувати з використанням традиційних процедур. В одному аспекті винаходу отримують вектор, переважно експресійний вектор, який містить один або більше полінуклеотидів за винаходом. Для конструювання експресійних векторів, які містять кодувальну послідовність антитіла (фрагмента) разом з відповідними сигналами управління транскрипцією/трансляцією, можна використовувати методи, добре відомі фахівцям у цій галузі техніки. Ці методи включають іп міго технології рекомбінантної ДНК, технології синтезу й іп мімо рекомбінації/генетичної рекомбінації. Дивіться, наприклад, технології, описані в Мапіаїйіз еї а, МОГЕСИОГАК СІОМІМО: А ГАВОКАТОКУ
МАМИАЇГ., Соїа бргіпуд Натотг І арогаїюгу, М.У. (1989); і Аизибеї еї ам., СОКЕКЕМТ РКОТОСОЇ 5 ІМ
МОГЕСИОГАВ ВІОГОСІУ, Стеепе Рибіївпіпу Авзосіаїєз апа МУпйеу Іпівгесіепсе, М.М. (1989).
Експресійний вектор може бути частиною плазміди, вірусу або може бути фрагментом нуклеїнової кислоти. Експресійний вектор містить експресійну касету, в яку клоновано полінуклеотид, що кодує антитіло або його поліпептидні фрагменти (тобто кодувальну ділянку), у функціональній асоціації з промотором і/або іншими елементами управління транскрипцією/трансляцією. У контексті цього документу "кодувальна ділянка" є частиною нуклеїнової кислоти, яка складається з кодонів, що транслюються в амінокислоти. Хоча "стоп- кодон" (ТАС, ТОА або ТАА) не транслюється в амінокислоту, його можна вважати частиною кодуючої ділянки, у разі наявності, але будь-які фланкуючі послідовності, наприклад, промотори, сайти зв'язування рибосоми, термінатори транскрипції, інтрони, 5 і 3 60 нетрансльовані ділянки тощо, не є частиною кодувальної ділянки. Дві або більше кодувальних ділянок можуть бути присутніми в одній полінуклеотидній конструкції, наприклад, в одному векторі, або в різних полінуклеотидних конструкціях, наприклад в окремих (різних) векторах.
Окрім того, будь-який вектор може містити одну кодувальну ділянку або може містити дві або більше кодувальних ділянок, наприклад, вектор за цим винаходом може кодувати один або більше поліпептидів, які пост- або ко-трансляційно розділяються на кінцеві білки за допомогою протеолітичного розщеплювання. Окрім того, вектор, полінуклеотид або нуклеїнова кислота за винаходом можуть кодувати гетерологічні кодувальні ділянки, злиті або не злиті з полінуклеотидом, який кодує антитіло за винаходом або його поліпептидні фрагменти, або його варіанти або похідні. Гетерологічні кодувальні ділянки включають, без обмеження, спеціальні елементи або мотиви, такі як секреторний сигнальний пептид або гетерологічний функціональний домен. Функціональна асоціація має місце, коли кодувальна ділянка для генного продукту, наприклад, поліпептиду, зв'язана з однією або більше регуляторними послідовностями так, щоб експресія генного продукту була під управлінням або контролем регуляторної(их) послідовності(ей). Два фрагменти ДНК (такі як ділянка, що кодує поліпептид, і зв'язаний з нею промотор) є "функціонально зв'язаними", якщо індукція функції промотора зумовлює транскрипцію мРНК, яка кодує необхідний генний продукт, і якщо природа зв'язку між двома фрагментами ДНК не перешкоджає здатності експресійних регуляторних послідовностей управляти експресією генного продукту або не перешкоджає здатності матриці ДНК до транскрипції. Таким чином, промоторна ділянка функціонально зв'язана з нуклеїновою кислотою, яка кодує поліпептид, якщо промотор здатний забезпечувати транскрипцію цієї нуклеїнової кислоти. Промотор може бути клітинно-специфічним промотором, який забезпечує істотну транскрипцію ДНК тільки в певних клітинах. Для управління клітинно-специфічною транскрипцією з полінуклеотидом можуть бути функціонально зв'язані інші елементи управління транскрипцією окрім промотора, наприклад, енхансери, оператори, репресори та сигнали термінації транскрипції.
Відповідні промотори й інші ділянки управління транскрипцією описані в цьому документі.
Різні ділянки управління транскрипцією добре відомі фахівцям у цій галузі техніки. Вони включають, без обмеження, ділянки управління транскрипцією, функціональні в клітинах хребетних, такі як, без обмеження, сегменти промоторів і енхансерів із цитомегаловірусів
Зо (наприклад, негайно ранній промотор у поєднанні з інтроном-А), вірусу мавп 40 (наприклад, ранній промотор) і ретровірусів (таких як, наприклад, вірус саркоми Рауса). Інші ділянки управління транскрипцією включають отримані з генів хребетних, таких як гени актина, білка теплового шоку, бичачого гормону росту та кролячого а-глобіну, а також інші послідовності, здатні управляти експресією генів в еукаріотичних клітинах. Додаткові ділянки управління транскрипцією включають тканиноспецифічні промотори та енхансери, а також індуцибельні промотори (наприклад, промотори, індуковані тетрацикліном). Аналогічно, різні елементи управління трансляцією добре відомі фахівцям у цій галузі техніки. Вони включають, але не обмежуються цим, сайти зв'язування рибосом, кодони ініціації та термінації трансляції й елементи, отримані з вірусних систем (зокрема, сайт внутрішньої посадки рибосоми або ІКЕ5, що також називається послідовністю СІТЕ). Експресійна касета також може містити інші елементи, такі як точка початку реплікації та/або елементи інтеграції хромосоми, такі як ретровірусні довгі кінцеві повтори (ДКП) або інвертовані кінцеві повтори (ІКП) аденоасоційованого вірусу (ААМ).
Кодуючі ділянки полінуклеотидів і нуклеїнових кислот за цим винаходом можуть бути зв'язані з додатковими кодувальними ділянками, які кодують секреторні або сигнальні пептиди, що управляють секрецією поліпептиду, кодованого полінуклеотидом за цим винаходом.
Наприклад, якщо потрібна секреція антитіла або його поліпептидних фрагментів, ДНК, що кодує сигнальну послідовність, можна поміщати вище за нуклеїнову кислоту, що кодує антитіло за винаходом або його поліпептидні фрагменти. Відповідно до сигнальної гіпотези, білки, секретовані клітинами ссавців, мають сигнальний пептид або секреторну лідерну послідовність, які відщеплюються від зрілого білка після ініціації експорту зростаючого білкового ланцюга через шорсткий ендоплазматичний ретикулум. Фахівцям у цій галузі техніки відомо, що поліпептиди, секретовані клітинами хребетних, у загальному випадку мають сигнальний пептид, злитий з М-кінцем поліпептиду, який відщеплюється від трансльованого поліпептиду з отриманням секретованої або "зрілої! форми поліпептиду. У певних варіантах здійснення використовують нативний сигнальний пептид, наприклад, сигнальний пептид важкого ланцюга або легкого ланцюга імуноглобуліну, або функціональне похідне цієї послідовності, яке зберігає здатність управляти секрецією поліпептиду, який з нею функціонально зв'язаний. В альтернативному варіанті можна використовувати гетерологічний сигнальний пептид ссавця бо або його функціональне похідне. Наприклад, лідерну послідовність дикого типу можна замінити лідерною послідовністю людського тканинного активатора плазміногену (ТРА) або мишачої р- глюкуронідази.
ДНК, що кодує коротку білкову послідовність, яку можна використовувати для полегшення очищення (наприклад, гістидиновий тег) або мічення біспецифічної агоністичної СО28- антигензв'язувальної молекули, може бути включена в середині або в кінцях полінуклеотиду, що кодує антитіло за винаходом або його поліпептидні фрагменти.
У додатковому аспекті винаходу запропонована клітина-хазяїн, яка містить один або більше полінуклеотидів за винаходом. У певних варіантах здійснення запропонована клітина-хазяїн, яка містить один або більше векторів за винаходом. Полінуклеотиди та вектори можуть містити будь-які фрагменти, окремо або в комбінації, описані в цьому документі щодо полінуклеотидів і векторів, відповідно. В одному аспекті клітина-хазяїн містить вектор (наприклад, була трансформована або трансфікована ним), що містить полінуклеотид, який кодує антитіло за винаходом (або його частину). У контексті цього документу термін "клітина-хазяїн" відноситься до будь-якого типу клітинної системи, яку можна сконструювати для створення злитих білків за винаходом або їхніх фрагментів. Клітини-хазяї, відповідні для реплікації та підтримання експресії антигензв'язувальних молекул, добре відомі в цій галузі техніки. Такі клітини можна трансфікувати або трансдукувати, згідно ситуації, конкретним експресійним вектором, і можна вирощувати великі кількості клітин, що містять вектор, для засівання великомасштабних ферментерів для отримання достатніх кількостей антигензв'язувальної молекули для клінічних застосувань. Відповідні клітини включають прокаріотичні мікроорганізми, такі як Е. сої, або різні еукаріотичні клітини, такі як клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), клітини комах тощо.
Наприклад, поліпептиди можна отримувати у бактеріях, зокрема, якщо не потрібно глікозилювання. Після експресії поліпептид можна виділяти з бактеріальної клітинної пасти в розчинну фракцію та додатково очищати. Окрім прокаріот, еукаріотичні мікроби, такі як ниткоподібні гриби або дріжджі, є відповідними хазяями для клонування або експресії векторів, що кодують поліпептиди, включаючи штами грибів і дріжджів, шляхи глікозилювання яких були "гуманізовані? що спричиняє отримання поліпептиду з частково або повністю людським профілем глікозилювання. Дивіться Сегпдго55, Маї Віоїесп 22, 1409-1414 (2004), і її еї аї., Маї
Віотесі 24, 210-215 (2006).
Клітини-хазяїв, відповідні для експресії (глікозильованих) поліпептидів, також отримують з багатоклітинних організмів (безхребетних і хребетних). Приклади клітин безхребетних включають клітини рослин і комах. Були ідентифіковані численні бакуловірусні штами, які можна використовувати в поєднанні з клітинами комах, зокрема, для трансфекції клітин Зродоріега їгидірегда. Культури рослинних клітин також можна використовувати у якості хазяїв. Дивіться, наприклад, патенти США МоМо 5959177, 6040498, 6420548, 7125978 і 6417429 (у яких описано технологію РІАМТІВОСІЕВБ"М для отримання антитіл у трансгенних рослинах). Клітини хребетних також можна використовувати як хазяїв. Наприклад, можуть бути придатними клітинні лінії ссавців, які адаптовані для росту в суспензії. Іншими прикладами придатних ліній клітин-хазяїв ссавців є лінія нирки мавпи СМ1, трансформована 5Мм40 (СО5-7); лінія ембріональної нирки людини (293 або клітини 293Т, описані, наприклад, в Сгабат еї аї., у) беп
Міго! 36, 59 (1977)), клітини нирки новонародженого хом'яка (ВНК), клітини Сертолі мишей (клітини ТМА4, описані, наприклад, у Маїнег, Віо! Кергоа 23, 243-251 (1980)), клітини нирки мавпи (СМІ), клітини нирки африканської зеленої мавпи (МЕКО-76), клітини карциноми шийки матки людини (НЕГА), клітини нирки собаки (МОСК), клітини печінки сірого пацюка (ВЕ. ЗА); клітини легені людини (М/138), клітини печінки людини (Нер 02), клітини пухлини молочної залози мишей (ММТ 060562), клітини ТКІ (описані, наприклад, у Маїнег еї а!., Аппаї5 М.У. Асай зсі 383, 44-68 (1982)), клітини МКС 5 їі клітини Е54. Інші придатні лінії клітин-хазяїв ссавців включають клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), зокрема клітини айпт-СНО (паць еї аї., Ргос Маї!
Асай 5сі О5А 77, 4216 (1980)); і клітинні лінії мієломи МО, М50О, РЗ х 63 ії 5р2/0. Огляд деяких ліній клітин-хазяїв ссавців, придатних для вироблення білка, дивіться, наприклад, у Уаакі апа уми, МеїШйоа» у МоїІесшціаг Віоіоду, Мої. 248 (В.К.С. І о, ед., Нитапа Ргез5, Тоїома, МУ), рр. 255-268 (2003). Клітини-хазяї включають культивовані клітини, наприклад, культивовані клітини ссавців, клітини дріжджів, клітини комах, клітини бактерій і клітини рослин, якщо називати лише деякі, але також клітини, що належать трансгенній тварині, трансгенній рослині або культивованій тканині рослини або тварини. В одному варіанті здійснення клітина-хазяїн являє собою еукаріотичну клітину, переважно клітину ссавця, таку як клітина яєчника китайського хом'яка (СНО), клітина нирки ембріона людини (НЕК) або лімфоїдна клітина (наприклад, клітина Мо,
МБО, зр20). Стандартні технології для експресії сторонніх генів у цих системах відомі в цій галузі техніки. Клітини, які експресують поліпептид, що містить важкий або легкий ланцюг бо імуноглобуліну, можна конструювати так, щоб вони також експресували інший ланцюг імуноглобуліну, щоб експресований продукт був імуноглобуліном, який має як важкий, так і легкий ланцюг.
В одному аспекті запропонований спосіб отримання біспецифічної агоністичної СО28- антигензв'язувальної молекули за винаходом або її поліпептидних фрагментів, який включає культивування клітини-хазяїна, що містить полінуклеотиди, які кодують антитіло за винаходом або його поліпептидні фрагменти, запропоновані в цьому документі, в умовах, відповідних для експресії антитіла за винаходом або його поліпептидних фрагментів, і виділення антитіла за винаходом або його поліпептидних фрагментів з клітини-хазяїна (або культурального середовища клітин-хазяїв).
У певних аспектах фрагменти, здатні до специфічного зв'язування з антигеном клітини- мішені (наприклад, Бар-фрагменти), що утворюють частину антигензв'язувальної молекули, містять щонайменше одну варіабельну ділянку імуноглобуліну, здатну зв'язуватися з антигеном.
Варіабельні ділянки можуть утворювати частину та бути отриманими з антитіл, що зустрічаються в природі або не зустрічаються в природі, і їх фрагментів. Способи отримання поліклональних антитіл і моноклональних антитіл добре відомі в цій галузі техніки (дивіться, наприклад, Нагіом/ апа ІГапе, "Апіїродіє5, а Іарогаїогу тапиа!", Соїа Зргіпд Нагрог І арогайогу, 1988). Антитіла, що не зустрічаються в природі, можна конструювати, використовуючи твердофазний пептидний синтез, можна отримувати рекомбінантно (наприклад, як описано в патенті США Мо 4186567) або можна отримувати, наприклад, за допомогою скринінгу комбінаторних бібліотек, що містять варіабельні важкі ланцюги та варіабельні легкі ланцюги (дивіться, наприклад, патент США Мо 5969108 авторства МеСанепу).
У винаході можна використовувати імуноглобулін будь-яких видів тварин. Необмежувальні приклади імуноглобулінів, застосовних у цьому винаході, можуть бути отримані від мишей, приматів або людини. Якщо злитий білок призначений для застосування людиною, можна використовувати химерну форму імуноглобуліну, в якій константні ділянки імуноглобуліну отримані від людини. Гуманізовані або повністю людські форми імуноглобуліну також можна отримувати відповідно до способів, добре відомих у цій галузі техніки (дивіться, наприклад, патент США Мо 5565332 авторства Уміпіег). Гуманізацію можна забезпечувати різними способами, включаючи, але не обмежуючись цим, (а) прищеплення нелюдських (наприклад,
Зо донорного антитіла) СОК у людські (наприклад, реципієнтного антитіла) каркасну ділянку та константні ділянки зі збереженням або ні критично важливих каркасних залишків (наприклад, тих, які важливі для збереження гарних антигензв'язувальної афінності або функцій антитіла), (б) прищеплення тільки нелюдських ділянок, що визначають специфічність (ЗОК або а-СОВ; залишки, критично важливі для взаємодії антиген - антитіло) в людські каркасну ділянку та константні ділянки, або (в) трансплантацію усіх нелюдських варіабельних доменів, але з "маскуванням" їх людиноподібною ділянкою шляхом заміщення поверхневих залишків.
Гуманізовані антитіла та способи їх отримання розглянуто, наприклад, у АІтадго апа Егапв5оп,
Егопі Віозсі 13, 1619-1633 (2008), і додатково описано, наприклад, у Кіесптапп еї аї., Маїиге 332, 323-329 (1988); Ойееп вї аї., Ргос Маї! Асай бсі ОБА 86, 10029-10033 (1989); патентах США
МоМо 5821337, 7527791, 6982321 і 7087409; Хдопез еї аї., Маїиге 321, 522-525 (1986); Моїтізоп єї аІ,, Рос Маї! Асай 5сі 81, 6851-6855 (1984); Моїгтізоп апа ОЇ, Адм Іттипої! 44, 65-92 (1988);
Метоеуеєп еї аї., Зсіепсе 239, 1534-1536 (1988); Радіап, Моїес Іттип 31(3), 169-217 (1994);
Кавптіїї єї аї., Меїйосз 36, 25-34 (2005) (де описане прищеплення 50. (а-СОВ)); Радіап, Мої!
Іттипої! 28, 489-498 (1991) (де описана "зміна поверхні"); ОаїІ"Асдпа еї аї., Метшоаз зб, 43-60 (2005) (де описана "перетасування ЕК"); і ОзБоштп еї а!., Мештоаз 36, 61-68 (2005) і Кітка еї аї.,
Вг У Сапсег 83, 252-260 (2000) (де описаний підхід "направленої селекції" до перетасування ЕК).
Конкретними імуноглобулінами відповідно до винаходу є імуноглобуліни людини. Людські антитіла та людські варіабельні ділянки можна отримати з використанням різних методик відомих у цій галузі техніки. Людські антитіла загалом описані в мап бі)К апа мап де Упкеї, Ситгг
Оріп Ріаптасої 5, 368-74 (2001) і Гопрегу, Сип Оріп Іттипо!ї 20, 450-459 (2008). Людські варіабельні ділянки можуть утворювати частину та можуть бути отримані з людських моноклональних антитіл, створених методом гібридоми (дивіться, наприклад, Мопосіопаї
Апіїроду Ргодисіп Тесппідиез апа Арріісайопв, рр. 51-63 (Магсеї! Оеккег", Іпс., Мем/ МоїКк, 1987)).
Людські антитіла та людські варіабельні ділянки можна отримувати шляхом введення імуногена трансгенній тварині, модифікованій для вироблення інтактних людських антитіл або інтактних антитіл з людськими варіабельними ділянками у відповідь на антигенну стимуляцію (дивіться, наприклад, І опрего, Маї Віоїесп 23, 1117-1125 (2005). Людські антитіла та людські варіабельні ділянки також можна створювати шляхом виділення послідовностей варіабельної ділянки Ем- клону, відібраних з людських бібліотек фагового дисплею (дивіться, наприклад, Ноодепроот еї 60 а. іп Меїйод5 іп МоїІесшціаг Віоіоду 178, 1-37 (О'Вгівп еї а!., еєа., Нитап Ргез5, Тоїомжма, МУ, 2001); ії
МссСанепу еї аї., Маїште 348, 552-554; СІаскзоп еї аї., Майте 352, 624-628 (1991)). Фаг зазвичай відображає фрагменти антитіл у вигляді одноланцюгових фрагментів Ем (5СЕм) або фрагментів
Еаб.
У певних аспектах біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули сконструйовані так, щоб вони мали підвищену афінність зв'язування, у відповідності, наприклад, із методами, описаними в публікації РСТ МО 2012/020006 (дивіться приклади, що відносяться до дозрівання афінності) або публікацію заявки на патент США Мо 2004/0132066. Здатність антигензв'язувальних молекул за винаходом зв'язуватися з конкретною антигенною детермінантою можна визначити за допомогою ферментного імуносорбентного аналізу (ЕГІ5А) або інших методик, відомих фахівцю в цій галузі технікию, наприклад, методу поверхневого плазмонного резонансу (І Шебіай, еї аї., СіІусо 9 17, 323-329 (2000)), і традиційних аналізів зв'язування (НееїЇеу, Епдосг Ке5 28, 217-229 (2002)). Для ідентифікації антигензв'язувальної молекули, яка конкурує з референсним антитілом за зв'язування з конкретним антигеном, можна використовувати конкурентний аналіз. У певних варіантах здійснення така конкуруюча антигензв'язувальна молекула зв'язується з тим самим епітопом (наприклад, лінійним або конформаційним епітопом), який зв'язується референсною антигензв'язувальною молекулою.
Детальні ілюстративні способи картування епітопу, з яким зв'язується антигензв'язувальна молекула, наведено в Моїіті5 (1996) "ЕЕрйоре Марріпд Ргоїосо!5", іп Меїшйоаз іп МоїІесшціаг Віоіоду мо!. 66 (Нитапа Ргев5, Тоїомжа, МУ). В ілюстративному конкурентному аналізі іммобілізований антиген інкубують у розчині, що містить першу мічену антигензв'язувальну молекулу, яка зв'язується з антигеном, і другу немічену антигензв'язувальну молекулу, яку досліджують щодо її здатності конкурувати з першою антигензв'язувальною молекулою за зв'язування з антигеном.
Друга антигензв'язувальна молекула може бути присутньою у супернатанті гібридоми. Для контролю іммобілізований антиген інкубують в розчині, що містить першу мічену антигензв'язувальну молекулу, але не другу немічену антигензв'язувальну молекулу. Після інкубації в умовах, що дозволяють зв'язування першого антитіла з антигеном, надлишок незв'язаного антитіла видаляють, та вимірюють кількість мітки, зв'язаної з іммобілізованим антигеном. Якщо кількість мітки, зв'язаної з іммобілізованим антигеном, значно менша у досліджуваному зразку у порівнянні з контрольним зразком, це вказує, що друга
Зо антигензв'язувальна молекула конкурує з першою антигензв'язувальною молекулою за зв'язування з антигеном. Дивіться Напоу» апа І апе (1988) Апііродієв: А І арогаїюгту Мапиаї сп.14 (Соїа 5ргіпд Нагботг І арогайїюгу, Соїа 5рііпуд Нагбог, МУ).
Біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули за винаходом, отримані, як описано в цьому документі, можна очищати відомими в цій галузі техніки методами, такими як високоефективна рідинна хроматографія, іонообмінна хроматографія, гель-електрофорез, афінна хроматографія, ексклюзійна хроматографія тощо. Фактичні умови, застосовні для очищення конкретного білка, залежатимуть частково від таких чинників, як сумарний заряд, гідрофобність, гідрофільність тощо, і будуть очевидні для фахівців у цій галузі техніки. Для очищення методом афінної хроматографії можна використовувати антитіло, ліганд, рецептор або антиген, з якими зв'язується антигензв'язувальна молекула. Наприклад, для очищення антигензв'язувальних молекул за винаходом методом афінної хроматографії можна використовувати матрицю з протеїном А або протеїном (С. Послідовні етапи афінної хроматографії з протеїном А або с і ексклюзійної хроматографії можна використовувати для виділення антигензв'язувальної молекули по суті так, як описано в прикладах. Чистоту СО28- антигензв'язувальної молекули за винаходом або її фрагментів можна визначати будь-яким з ряду добре відомих аналітичних методів, включаючи електрофорез, рідинну хроматографію високого тиску тощо. Наприклад, було показано, що СО28-антигензв'язувальні молекули, експресовані, як описано в прикладах, є інтактними та мають належне складання, що було продемонстровано відновлювальним і невідновлювальним ДСН-ПААГ.
Методи аналізу
Запропоновані в цьому документі біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули можна ідентифікувати, відбирати або характеризувати їхні фізичні/хімічні властивості та/або біологічну активність за допомогою аналізів, відомих у цій галузі техніки. 1. Аналізи афінності
Афінність запропонованої в цьому документі антигензв'язувальної молекули щодо відповідної мішені можна визначати відповідно до способів, наведених у прикладах, методу поверхневого плазмонного резонансу (ППР), використовуючи стандартний інструментарій, такий як інструмент Ргоїєоп (Віо-гад), і рецептори або білки-мішені, які можна отримати шляхом рекомбінантної експресії. Афінність антигензв'язувальної молекули, що містить тримерний 60 ліганд сімейства ТМЕ, щодо антигена клітини-мішені також можна визначати методом поверхневого плазмонного резонансу (ППР), використовуючи стандартний інструментарій, такий як інструмент Ргоїєоп (Віо-гад), і рецептори або білки-мішені, які можна отримати шляхом рекомбінантної експресії. Конкретний ілюстративний і типовий варіант здійснення для визначення афінності зв'язування описаний у прикладі 4. Відповідно до одного аспекту Ко вимірюють методом поверхневого плазмонного резонансу, використовуючи прилад Ргоїеоп? (Віо-Кад) за 25 76. 2. Аналізи зв'язування та інші аналізи
Зв'язування запропонованої в цьому документі біспецифічної антигензв'язувальної молекули з клітинами, що експресують відповідний рецептор, можна оцінювати, використовуючи лінії клітин, що експресують конкретний рецептор або антиген-мішень, наприклад, методом проточної цитометрії (ЕАС5). В одному аспекті в аналізі зв'язування використовують клітини СНО, що експресують СО28 людини (батьківська лінія клітин СНО-КІ1
АТСС Мо ССІ -61, модифікована для стабільної експресії СО28 людини).
У додатковому аспекті використовували лінії ракових клітин, що експресують антиген клітини-мішені, наприклад, РГАР або СЕА, СО19 або СО79Б, щоб продемонструвати зв'язування біспецифічних антигензв'язувальних молекул з антигеном клітини-мішені. 3. Аналізи активності
В одному аспекті запропоновані методи аналізу для ідентифікації СОра28- антигензв'язувальних молекул, що мають біологічну активність. Біологічна активність може включати, наприклад, проліферацію Т-клітин і секрецію цитокінів, вимірювані способом, описаним у прикладі б, або знищення пухлинних клітин, вимірюване в прикладі 7. Також запропоновано антитіла, що мають таку біологічну активність іп мімо та/або іп міїго.
Фармацевтичні композиції, препарати та шляхи введення
У додатковому аспекті у винаході запропоновані фармацевтичні композиції, які містять будь- яку із запропонованих в цьому документі біспецифічних агоністичних СО28- антигензв'язувальних молекул, наприклад, для застосування у будь-якому з нижченаведених терапевтичних способів. В одному варіанті здійсненні фармацевтична композиція містить біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу, запропоновану в цьому документі, і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. В іншому аспекті
Зо фармацевтична композиція містить запропоновану у цьому документі біспецифічну агоністичну
СОр28-антигензв'язувальну молекулу та щонайменше один додатковий терапевтичний агент, наприклад, як описано нижче.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом містять терапевтично ефективну кількість однієї або більше біспецифічних антигензв'язувальних молекул, розчинених або диспергованих у фармацевтично прийнятному ексципієнті. Вирази "фармацевтично або фармакологічно прийнятний" відносяться до молекулярних речовин і композицій, які в загальному випадку є нетоксичними для реципієнтів у вживаних дозуваннях і концентраціях, тобто не викликають небажану, алергічну або іншу несприятливу реакцію у разі введення тварині, такій як, наприклад, людина, залежно від ситуації. Виготовлення фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу і, необов'язково, додатковий активний інгредієнт, стане зрозумілим фахівцям у цій галузі техніки у світлі цього винаходу, і як проілюстровано в Кетіпдіоп'є Рпаптасеціїса! Зсієпсез, 181 Еа. Маск
Ргіпсіпд Сотрапу, 1990, включеній у цей документ за допомогою посилання. Зокрема, композиції є ліофілізованими препаратами або водними розчинами. У контексті цього документу "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" включає будь-які й усі розчинники, буфери, дисперсійні середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, антибактеріальні агенти, протигрибкові агенти), ізотонічні агенти, солі, стабілізатори та їх комбінації, як відомо фахівцеві в цій галузі техніки.
Вихідні композиції включають розроблені для введення шляхом ін'єкції, наприклад, підшкірної, інтрадермальної, внутрішньоосередкової, внутрішньовенної, внутрішньоартеріальної, внутрішньом'язової, інтратекальної або внутрішньочеревинної ін'єкції.
Для ін'єкції антигензв'язувальні молекули за винаходом, що містять тримерний ліганд сімейства
ТМЕ, можуть бути змішані у вигляді водних розчинів, переважно у фізіологічно сумісних буферах, таких як розчин Хенкса, розчин Рінгера або фізіологічний сольовий буфер. Розчин може містити допоміжні агенти, такі як суспендувальні, стабілізуючі стабілізуючі та/або диспергувальні агенти. В альтернативному варіанті біспецифічна агоністична СО28- антигензв'язувальна молекула може знаходитися у формі порошку для змішування з відповідним носієм, наприклад, стерильною апірогенною водою, перед застосуванням.
Стерильні ін'єкційні розчини готують шляхом змішування злитих білків за винаходом у бо необхідній кількості у відповідному розчиннику з різними переліченими вище іншими інгредієнтами у разі потреби. Стерильність можна легко забезпечити, наприклад, шляхом фільтрування через мембрани для стерильної фільтрації. Загалом дисперсії готують шляхом включення різних стерилізованих активних інгредієнтів у стерильний носій, який містить основне дисперсійне середовище та/або інші інгредієнти. У разі стерильних порошків для виготовлення стерильних ін'єкційних розчинів, суспензій або емульсій переважними способами виготовлення є технології вакуумної сушки або сублімаційної сушки, які дозволяють отримувати порошок активного інгредієнта плюс будь-який додатковий необхідний активний інгредієнт із стерильно профільтрованого перед цим рідкого середовища. Рідке середовище, за необхідності, потрібно належним чином змішати з буфером, а рідкий розчинник спочатку зробити ізотонічним перед ін'єкцією за допомогою достатньої кількості сольового розчину або глюкози. Композиція має бути стабільною в умовах виробництва та зберігання, і захищеною від забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії та гриби. Слід розуміти, що забруднення ендотоксинами необхідно звести до мінімуму та підтримувати на безпечному рівні, наприклад, менше ніж 0,5 нг/мг білка. Відповідні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини включають, але не обмежуються цим: буфери, такі як фосфат, цитрат та інші органічні кислоти; антиоксиданти, в тому числі аскорбінову кислоту та метіонін; консерванти (такі як октадецилдиметилбензилхлорид амонію; гексаметонію хлорид; бензалконію хлорид; бензетонію хлорид; фенол, бутил або бензиловий спирт; алкілпарабени, такі як метил- або пропілпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; З-пентанол; та м-крезол); низькомолекулярні (менше ніж приблизно 10 залишків) поліпептиди; білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, в тому числі глюкозу, манозу або декстрини; хелатуючі агенти, такі як ЕДТА; цукри, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солеутворюючі протиіїони, такі як натрій; металеві комплекси (наприклад, 2п-білкові комплекси); та/або неіонні поверхнево-активні речовини, такі як поліетиленгліколь (ПЕГ). Водні ін'єкційні суспензії можуть містити сполуки, які збільшують в'язкість суспензії, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, сорбіт, декстран тощо.
Необов'язково, суспензія може також містити відповідні стабілізатори або речовини, які підвищують розчинність сполук, для забезпечення отримання висококонцентрованих розчинів.
Зо Окрім того, суспензії активних сполук можуть бути виготовлені у вигляді відповідних масляних ін'єкційних суспензій. Відповідні ліпофільні розчинники або носії включають жирні олії, такі як кунжутна олія, або синтетичні естери жирних кислот, такі як етилолеати або тригліцериди, або ліпосоми.
Активні інгредієнти можна включати в мікрокапсули, отримані, наприклад, за допомогою методик коацервації або міжфазної полімеризації наприклад мікрокапсули з гідроксиметилцелюлози або желатину та мікрокапсули з поліметилметакрилату, відповідно, в колоїдні системи доставки лікарських засобів (наприклад, ліпосоми, альбумінові мікросфери, мікроемульсії, наночастинки та нанокапсули) або в макроемульсії. Такі методики описані в
Кетіпдіоп'є Рпагтасешііса! Зсіепсез (181 Еа. Маск Ргіпііпуд Сотрапу, 1990). Можна отримувати препарати з уповільненим вивільненням. Відповідні приклади препаратів з уповільненим вивільненням включають напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, які містять поліпептид, причому матриці знаходяться у вигляді формованих виробів, наприклад, плівок або мікрокапсул. У конкретних варіантах здійснення тривале всмоктування ін'єкційних композицій може бути досягнуте шляхом використання в композиціях агентів, що уповільнюють всмоктування, таких як, наприклад, моностеарат алюмінію, желатин або їх комбінації. Типові фармацевтично прийнятні допоміжні речовини за цим документом додатково включають агенти для інтерстиціального диспергування лікарських засобів, такі як розчинні нейтрально-активні глікопротеїни гіалуронідази (5НАБЕОР), наприклад, людські розчинні глікопротетїни гіалуронідази РН-20, такі як гНиИРН2гО (НМ ЕМЕХ-У, Вахієег Іпіегпайопаї, Іпс.). Деякі типові 5НАЗЕОСР, зокрема гНиРН20, та способи використання описано в публікаціях патентів США
МоМо 2005/0260186 і 2006/0104968. В одному аспекті ХЗНАБЗЕСР комбінують з однією або більше додатковими глікозаміногліканазами, такими як хондроїтинази. Ілюстративні ліофілізовані склади антитіл описано в патенті США Мо 6267958. Водні препарати антитіл включають ті, що описані в патенті США Мо 6171586 ії М/02006/044908, причому останні препарати містять гістидин-ацетатний буфер. Окрім раніше описаних композицій біспецифічну агоністичну СО28- антигензв'язувальну молекулу також можна готувати у вигляді депо-препаратів. Такі препарати пролонгованої дії можна вводити шляхом імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції Таким чином, наприклад, біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу можна змішувати з відповідними бо полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії в прийнятній олії)
або іонообмінними смолами, або у вигляді помірно розчинних похідних, наприклад, помірно розчинної солі.
Фармацевтичні композиції, які містять біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу за винаходом, можна готувати за допомогою традиційних процесів змішування, розчинення, емільсифікації, інкапсуляції, захоплення або ліофілізації. Фармацевтичні композиції можна готувати традиційним чином, використовуючи один або більше фізіологічно прийнятних носіїв, розчинників або допоміжних агентів, які полегшують процес обробки білків у препарати, які можна використовувати фармацевтично. Належна суміш залежить від вибраного шляху введення. Біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу можна вмішувати в композицію у формі вільної кислоти або вільної основи, в нейтральній або сольовій формі.
Фармацевтично прийнятні солі є солями, які значною мірою зберігають біологічну активність вільної кислоти або вільної основи. Вони включають солі приєднання кислот, наприклад, утворювані з вільними аміногрупами білкової композиції або утворювані з неорганічними кислотами, такими як, наприклад, хлористоводнева або фосфорна кислоти, або такими органічними кислотами, як оцтова, щавлева, винна або мигдалева кислота. Солі, утворювані з вільними карбоксильними групами, також можна отримувати з неорганічних основ, таких як, наприклад, гідроксиди натрію, калію, амонія, кальцію або заліза; або таких органічних основ, як ізопропіламін, триметиламин, гістидин або прокаїн. Фармацевтичні солі, зазвичай, є більш розчинними у водних і інших протонних розчинниках, ніж відповідні форми вільних основ.
Композиція за цим документом також може містити більше одного активного інгредієнта, якщо це необхідно для конкретного показання, що підлягає лікуванню, переважно ті, які мають доповнювальні види активності та не чинять негативного впливу один на одного. Такі активні інгредієнти прийнятно є присутніми в комбінації в кількостях, які є ефективними для передбачуваної мети. Препарати, призначені для введення іп мімо, у загальному випадку є стерильними. Стерильність можна легко забезпечити, наприклад, шляхом фільтрування через мембрани для стерильної фільтрації.
Терапевтичні способи та композиції
Будь-які біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули, запропоновані в цьому документі, можна застосовувати в терапевтичних способах, окремо або в комбінації.
Зо В одному аспекті запропоновано біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу для застосування в якості лікарського засобу. У додаткових аспектах запропоновано біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу для застосування в лікуванні раку. У певних аспектах запропоновано біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу для застосування в способі лікування. У певних аспектах у цьому документі запропоновано біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу для застосування в способі лікування суб'єкта, що має рак, який включає введення суб'єкту ефективної кількості біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули. В одному з таких варіантів здійснення спосіб додатково включає введення суб'єкту ефективного кількості щонайменше одного додаткового терапевтичного агента.
В одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула призначена для застосування в лікуванні В-клітинного проліферативного порушення. У конкретних аспектах біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула призначена для застосування в лікуванні В-клітинного проліферативного порушення, вибраного з групи, що складається з неходжкінської лімфоми (НХЛ), гострого лімфоцитарного лейкозу (ГЛЛ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), дифузної В-крупноклітинної лімфоми (ДВКЛ), фолікулярної лімфоми (ФЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), множинної мієломи (ММ) і лімфоми Ходжкіна (ЛХ). В одному конкретному аспекті В-клітинний рак являє собою неходжкінську лімфому або гострий лімфобластний лекойз. У певних аспектах запропоновано біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу для застосування в способі лікування. У певних аспектах у цьому документі запропоновано біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу для застосування в способі лікування суб'єкта, що має рак, який включає введення суб'єкту ефективної кількості біспецифічної агоністичної
СОр28-антигензв'язувальної молекули. В іншому аспекті запропоновано біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу для застосування в способі лікування суб'єкта, що має В-клітинне проліферативне порушення, зокрема В-клітинне проліферативне порушення, вибране з групи, що складається з неходжкінської лімфоми (НХЛ), гострого лімфоцитарного лейкозу (ГЛЛ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), дифузної В-крупноклітинної лімфоми (ДВКЛ), фолікулярної лімфоми (ФЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), множинної мієломи (ММ) і лімфоми Ходжкіна (ЛХ), який включає введення суб'єкту бо ефективної кількості біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули. В одному з таких варіантів здійснення спосіб додатково включає введення суб'єкту ефективного кількості щонайменше одного додаткового терапевтичного агента.
У додаткових аспектах запропоновано біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу, описану в цьому документі, для застосування в імунотерапії раку. У певних варіантах здійснення запропоновано біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу для застосування в способі імунотерапії раку. "Суб'єкт" відповідно до будь-якого з наведених вище аспектів переважно є людиною.
У додатковому аспекті в цьому документі запропоноване застосування біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули, описаної в цьому документі, у виробництві або приготуванні лікарського засобу. В одному варіанті здійснення лікарський засіб призначений для лікування раку. У додатковому аспекті лікарський засіб призначений для застосування в способі лікування раку, який включає введення суб'єкту, що має рак, ефективної кількості лікарського засобу. В одному такому аспекті винаходу спосіб додатково включає введення суб'єкту ефективної кількості щонайменше одного додаткового терапевтичного агента, наприклад, як описано нижче. В іншому аспекті лікарський засіб призначений для лікування В- клітинного проліферативного порушення. У додатковому аспекті лікарський засіб призначений для застосування в способі лікування раку або В-клітинного проліферативного порушення, який включає введення суб'єкту, що має рак, ефективної кількості лікарського засобу.
У додатковому аспекті в цьому документі запропоновано спосіб лікування раку. В одному аспекті спосіб включає введення суб'єкту, що має рак, ефективної кількості біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули. В одному такому аспекті спосіб додатково включає введення суб'єкту ефективної кількості щонайменше одного додаткового терапевтичного агента, наприклад, як описано нижче. "Суб'єкт" відповідно до будь-якого з наведених вище аспектів може бути людиною.
У додатковому аспекті в цьому документі запропоновані фармацевтичні препарати, які містять будь-яку із запропонованих в цьому документі біспецифічних агоністичних СО28- антигензв'язувальних молекул, наприклад, для застосування у будь-якому з вищенаведених терапевтичних способів. В одному аспекті фармацевтичний препарат містить будь-яку із запропонованих в цьому документі біспецифічних агоністичних СО28-антигензв'язувальних
Зо молекул і фармацевтично прийнятний носій. В іншому аспекті фармацевтичний препарат містить будь-яку із запропонованих в цьому документі біспецифічних агоністичних СО28- антигензв'язувальних молекул і щонайменше один додатковий терапевтичний агент.
Запропоновані в цьому документі біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими агентами в терапії.
Наприклад, запропоновану в цьому документі біспецифічну агоністичну СО28- антигензв'язувальну молекулу можна вводити спільно з щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом.
Такі види комбінованої терапії, зазначені вище, охоплюють комбіноване введення (при якому два або більше терапевтичних агенти включені в один і той же або окремі препарати) і роздільне введення, і в цьому випадку введення запропонованого в цьому документі антитіла може відбуватися до, одночасно та/або після введення додаткового терапевтичного агента або агентів. В одному аспекті введення біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули та введення додаткового терапевтичного агента може відбуватися з інтервалом приблизно в один місяць, або приблизно один, два або три тижні, або приблизно одну, дві, три, чотири, п'ять або шість діб.
Запропоновану в цьому документі антигензв'язувальну молекулу (та будь-який додатковий терапевтичний агент) можна вводити будь-якими придатними способами, зокрема парентеральним, внутрішньолегеневим та інтраназальним, та, якщо бажано для місцевого лікування, вводити усередину уражених тканин. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне або підшкірне введення. Введення можна здійснити будь-яким відповідним шляхом, наприклад, шляхом ін'єкцій, таких як внутрішньовенні або підшкірні ін'єкції, частково в залежності від того, це являє собою короткочасне чи хронічне введення. У цьому документі передбачені різні схеми введення, в тому числі, не обмежуючись ними, одноразові або багаторазові введення у різні моменти часу, болюсне введення та пульсова інфузія.
Описані в цьому документі біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули слід виготовляти, дозувати та вводити способом, який відповідає вимогам належної медичної практики. Чинники, які необхідно враховувати в цьому контексті, включають конкретне порушення, що підлягає лікуванню, конкретного ссавця, що підлягає лікуванню, клінічний стан бо окремого пацієнта, причину порушення, місце доставки агента, спосіб введення, графік введення й інші чинники, відомі практикуючим лікарям. Біспецифічну агоністичну СО28- антигензв'язувальну молекулу, необов'язково, виготовляють з одним або більше агентами, які застосовуються в цей час для запобігання або лікування цього порушення, проте це не є обов'язковим. Ефективна кількість таких інших агентів залежить від кількості антитіла, присутнього в препараті, типу розладу або лікування та інших чинників, які обговорювалися вище. Вони зазвичай використовуються у тих самих дозах і зі способами введення, описаними у цьому документі, або від приблизно 1 до 99 95 доз, описаних у цьому документі, або в будь-якій дозі та будь-яким способом, який емпірично/клінічно визначено як відповідний.
Для профілактики або лікування захворювання придатне дозування описаної в цьому документі біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули (у разі використання окремо або в комбінації з одним або більше іншими додатковими терапевтичними агентами) буде залежати від типу захворювання, що підлягає лікуванню, типу антитіла, тяжкості та перебігу захворювання, незалежно від того, вводять антитіло з профілактичною або терапевтичною метою, попередньої терапії, історії хвороби пацієнта та відповіді на антитіло та рішення лікаря. Біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу вводять пацієнту відповідним чином за один раз або протягом серії процедур. Залежно від типу та тяжкості захворювання, початкове кандидатне дозування біспецифічної агоністичної СО28- антигензв'язувальної молекули для введення пацієнту може складати від приблизно 1 мкг/кг до 15 мг/кг (наприклад, 0,5 мг/кг - 10 мг/кг), незалежно від того, наприклад, чи здійснюють одне або більше окремих введень або безперервну інфузію. Одна типова добова доза може знаходитись в діапазоні від приблизно 1 мкг/кг до 100 мг/кг або більше, залежно від факторів, згаданих вище.
Для повторних прийомів протягом декількох днів або довше, залежно від стану, лікування, як правило, буде підтримуватися доти, доки не настане необхідне пригнічення симптомів захворювання. Одна ілюстративна доза антитіла знаходиться в діапазоні від приблизно 0,05 мг/кг до приблизно 10 мг/кг. Отже, пацієнту можна вводити одну або більше доз, що становлять приблизно 0,5 мг/кг, 2,0 мг/кг, 4,0 мг/кг або 10 мг/кг (або будь-яку їх комбінацію). Такі дози можна вводити з інтервалами, наприклад, щотижня або кожні три тижні (наприклад, щоб пацієнт отримував від приблизно двох до приблизно двадцяти або, наприклад, приблизно шести доз антитіла). Можна вводити початкову більш високу дозу навантаження, за якою йде одна або
Зо більше менших доз. Однак можуть бути придатними й інші режими введення. Хід цієї терапії легко підлягає моніторингу за допомогою стандартних методик та аналізів.
Інші агенти та варіанти лікування
Біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули за винаходом можна вводити в комбінації з одним або більше агентами в терапії. Наприклад, антигензв'язувальну молекулу за винаходом можна вводити спільно з щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом.
Термін "терапевтичний агент" охоплює будь-який агент, який можна вводити для лікування симптому або захворювання у індивіда, що потребує такого лікування. Такий додатковий терапевтичний агент може містити будь-які активні інгредієнти, відповідні для конкретного показання, що підлягає лікуванню, переважно ті, які мають доповнювальні види активності та не чинять негативного впливу один на одного. У певних варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою інший опротираковий агент, наприклад, руйнівник мікротрубочок, антиметаболіт, інгібітор топоїзомерази, інтеркалятор ДНК, алкілюючий агент, гормональну терапію, інгібітор кінази, антагоніст рецептора, активатор апоптозу пухлинних клітин або антиангіогенний агент. У певних аспектах додатковий терапевтичний агент являє собою імуномодулюючий агент, цитостатичний агент, інгібітор клітинної адгезії, цитотоксичний або цитостатичний агент, активатор клітинного апоптозу або агент, який підвищує чутливість клітин до індукторів апоптозу.
Таким чином, запропоновані біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули за винаходом або фармацевтичні композиції, що містять їх, для застосування в лікуванні раку, причому біспецифічну антигензв'язувальну молекулу вводять у комбінації з хіміотерапевтичним агентом, променевою терапією та/або іншими агентами для застосування в імунотерапії раку.
Такі інші агенти прийнятно є присутніми в комбінації в кількостях, які є ефективними для передбачуваної мети. Ефективна кількість таких інших агентів залежить від кількості використовуваного злитого білка, типу порушення або лікування й інших чинників, обговорених вище. Біспецифічну антигензв'язувальну молекулу або антитіло за винаходом у загальному випадку застосовують у таких самих дозуваннях і вводять такими самими шляхами, як описано в цьому документі, або в дозуваннях, що становлять від приблизно 1 до 99 95 дозувань, описаних у цьому документі, або у будь-якому дозуванні та будь-яким шляхом, які емпірично/клінічно визначені як відповідні. Такі види комбінованої терапії, відмічені вище, 60 охоплюють комбіноване введення (за якого два або більше терапевтичних агентів є включеними в одну або в окремі композиції) і роздільне введення, у разі якого введення біспецифічної антигензв'язувальної молекули або антитіла за винаходом може відбуватися до, одночасно та/або після введення додаткового терапевтичного агента та/або ад'юванта.
У додатковому аспекті запропонована біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, описана в цьому документі вище, для застосування в лікуванні раку, причому біспецифічну антигензв'язувальну молекулу вводять у комбінації з іншим імуномодулятором.
Термін "імуномодулятор" відноситься до будь-якої речовини, включаючи моноклональне антитіло, яке чинить дію на імунну систему. Молекули за винаходом можна вважати імуномодуляторами. Імуномодулятори можна використовувати в якості антинеопластичних агентів для лікування раку. В одному аспекті імуномодулятори включають, але не обмежуються цим, анти-СТІ А4 антитіла (наприклад, іпілімумаб), анти-РО1 антитіла (наприклад, ніволумаб або пембролізумаб), антитіла до РО-І 1 (наприклад, атезолізумаб, авелумаб або дурвалумаб), антитіла до ОХ-40, антитіла до 4-188 і антитіла до СІТК. Такі види комбінованої терапії, відмічені вище, охоплюють комбіноване введення (за якого два або більше терапевтичних агентів є включеними в одну або в окремі композиції) і роздільне введення, у разі якого введення біспецифічної антигензв'язувальної молекули може відбуватися до, одночасно та/або після введення додаткового терапевтичного агента та/або ад'юванта.
Комбінація з Т-клітинними біспецифічними антитілами
В одному аспекті біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули за винаходом можна вводити в комбінації з анти-СОЗ біспецифічними антитілами, що активують Т-клітини. В одному аспекті анти-СОЗ біспецифічне антитіло, що активує Т-клітини, специфічне щодо пухлиноасоційованого антигена, являє собою анти-СЕА/анти-СОЗ біспецифічне антитіло або анти-МС5ЗР/анти-СОЗ біспецифічне антитіло. В одному конкретному аспекті анти-СОЗ біспецифічне антитіло, що активує Т-клітини, специфічне щодо пухлиноасоційованого антигена, являє собою анти-СЕА/анти-СОЗ біспецифічне антитіло.
У одному аспекті біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула містить щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном (ПАА), вибраним із групи, що складається з білка активації фібробластів (ГАР), карциноембріонального антигена (СЕА), рецептора фолієвої кислоти
Зо альфа (ЕоїІК1!), асоційованого з меланомою хондроїтинсульфату протеогликану (МСО5Р), рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК), рецептора 2 епідермального фактора росту людини (НЕК2) і рео5НЕК2, підходить для введення в комбінації з анти-СЕА/анти-СОЗ біспецифічним антитілом. В іншому конкретному аспекті ПАА є вибраним із групи, що складається з білка активації фібробластів (ЕАР), карциноембріонального антигена (СЕА),
ЕрСАМ, НЕКЗ, СОЗО або ТРВО (5Т4).
У конкретному аспекті анти-СОЗ біспецифічне антитіло для застосування в комбінації містить перший антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МноО3), яка містить послідовність СОВ-НІ 5ЕО І МО: 439, послідовність СОВ-Н2 5ЕО ІЮ МО: 440 і послідовність СОВ-НЗ 5ЕО І МО: 441; і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО3), яка містить послідовність СОВ-І1 5ЕО 10 МО: 442, послідовність СОВ-/2 5ЕО ІО МО: 443 і послідовність СОВ-ЇЗ 5ЕО ІЮ МО:444. Зокрема, анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить перший антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ), що є щонайменше на 90 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО 10 МО: 445, або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСОЗ3), що є щонайменше на 9095, 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО 10 МО: 446. У додатковому аспекті анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОЗ), що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ
МО: 445, і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МіІСО3), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 446.
В іншому аспекті анти-СОЗ біспецифічне антитіло для застосування в комбінації містить перший антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ), яка містить послідовність СОВ-НІ 5ЕО І МО:596, послідовність СОВ-Н2 5ЕО ІЮ МО:597 і послідовність СОВ-НЗ 5ЕО ІЮ МО: 598; і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО3), яка містить послідовність СОВ-І1 5ЕО І МО: 599, послідовність СОВ-12 5ЕО ІЮО МО: 600 і послідовність СОВ-ЇЗ 5ЕО ІЮ МО: 601. Зокрема, анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить перший антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ), що є щонайменше на 90 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 602, і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСОЗ3), що є щонайменше на 9095, 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995 ідентичною з амінокислотною 60 послідовністю 5ЕС ІЮ МО: 603. У додатковому аспекті анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ3), що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 602, і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО3), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 603.
В іншому аспекті анти-СОЗ біспецифічне антитіло для застосування в комбінації містить перший антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ), яка містить послідовність СОВ-НІ 5ЕО І МО: 604, послідовність СОВ-Н2 5ЕО ІЮО МО: 605 і послідовність СОВ-НЗ 5ЕО І МО: 606; і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО3), яка містить послідовність СОВ-І1 5ЕО ІО МО: 607, послідовність СОВ-12 5ЕО ІЮО МО: 608 і послідовність СОВ-ЇЗ 5ЕО ІЮ МО: 609. Зокрема, анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить перший антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ), що є щонайменше на 90 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО 10 МО: 610, або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСОЗ3), що є щонайменше на 9095, 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕС ІО МО: 611. У додатковому аспекті анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ3), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 610, і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО3), що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 611.
В одному конкретному аспекті анти-СЕА/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичним з послідовністю
ЗЕБЕО І МО: 161, поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 95, 97 95, 9895 або 9995 ідентичним з послідовністю 5ЕО І МО: 162, поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 9, 97 95, 9895 або 9995 ідентичним з послідовністю 5ЕО ІО МО: 163, і поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 95, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичним з послідовністю 5ЕО 1ЮО МО: 164. У додатковому конкретному варіанті здійснення біспецифічне антитіло містить поліпептидну послідовність 5ЕО І МО: 161, поліпептидну послідовність 5ЕО ІО МО: 162, поліпептидну послідовність БЕО ІЮ МО: 163 і поліпептидну послідовність зЕО ІЮ МО: 164 (СЕА СОЗ ТОВ).
В іншому конкретному аспекті анти-СЕА/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичним з послідовністю
ЗЕО І МО: 165, поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 95, 97 95, 9895 або 9995
Зо ідентичним з послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 166, поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 9, 97 95, 9895 або 9995 ідентичним з послідовністю 5ЕО І МО:167, і поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 95, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичним з послідовністю 5ЕО 1О МО: 168. У додатковому конкретному варіанті здійснення біспецифічне антитіло містить поліпептидну послідовність 5ЕО ІО МО: 165, поліпептидну послідовність 5ЕО ІО МО: 166, поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 167 і поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168 (СЕАСАМ5 СОЮЗ
ТОВ).
Конкретні біспецифічні антитіла додатково описані в публікації РОСТ Мо МО 2014/131712 АТ.
У додатковому аспекті анти-СЕА/анти-СОЗ біспецифічне антитіло може також містити біспецифічний активатор, що залучає Т-клітини (ВІіТЕ-У). У додатковому аспекті анти-СЕА/анти-
СОЗ біспецифічне антитіло являє собою біспецифічне антитіло, описане в УУО 2007/071426 або
МО 2014/131712.
В іншому аспекті біспецифічну агоністичну СОр28-антигензв'язувальну молекулу за винаходом, яка містить антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В-клітин, можна вводити в комбінації з анти-СОЗ біспецифічними антитілами, що активують Т-клітини. В одному аспекті анти-СОЗ біспецифічне антитіло, що активує Т-клітини, є специфічним щодо поверхневого антигена В-клітин, зокрема являє собою анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло.
У контексті цього документа анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічні антитіла являють собою біспецифічні антитіла, які містять перший антигензв'язувальний домен, що зв'язується з СОЗ, і другий антигензв'язувальний домен, що зв'язується з СО20. Таким чином, у контексті цього документа анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить перший антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ3) і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М СО3), і другий антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО20) і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО20).
У конкретному аспекті анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло для застосування в комбінації містить перший антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО3), яка містить послідовність СОВ-НІ 5ЕО ІЮ МО: 439, послідовність СОВ-Н2
ЗЕО ІО МО: 440 і послідовність СОВ-НЗ 5ЕО ІО МО: 441; і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО3), яка містить послідовність СОВ-І1 5ЕО ІЮ МО:442, послідовність СОВ-І 2 5ЕО 60 ІО МО: 443 і послідовність СОВ-І З БЕО ІЮ МО: 444. Зокрема, анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить перший антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ3), що є щонайменше на 90 95, 95 95, 96 9, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 445, і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО3), що є щонайменше на 9095, 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО 0 МО: 446. У додатковому аспекті анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОЗ3), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО:445, і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО3), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 446.
В одному аспекті антитіло, яке специфічно зв'язується з СОЗ, є повнорозмірним антитілом. В одному аспекті антитіло, яке специфічно зв'язується з СОЗ, є антитілом класу (Дб людини, зокрема антитілом класу дО людини. В одному аспекті антитіло, яке специфічно зв'язується з
СО3, є фрагментом антитіла, зокрема молекулою Бар або молекулою 5сЕм, конкретніше - молекулою Рабр. В одному аспекті антитіло, яке специфічно зв'язується з СОЗ, є кросоверною молекулою Раб, в якій обмінені (тобто заміщені один одним) варіабельні домени або константні домени важкого та легкого ланцюга Раб. в одному аспекті антитіло, яке специфічно зв'язується з СОЮЗ, є гуманізованим антитілом.
В іншому аспекті анти-СО20/анти-«СОЗ біспецифічне антитіло містить другий антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО20), яка містить послідовність СОК-НІ 5ЕО ІЮ МО: 447, послідовність СОК-Н2 5ЕО ІЮО МО: 448 і послідовність СОК-НЗ 5ЕО І МО: 449, і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ/СО20), яка містить послідовність СОМК-І1 5ЕО ІЮ МО: 450, послідовність СОК-1І2 5ЕО ІЮО МО: 451 і послідовність СОБ-ІЇЗ 5ЕО ІЮ МО: 452. Зокрема, анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить другий антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО20), що є щонайменше на 9095, 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 453, і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МмСО20), що є щонайменше на 9095, 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 454. У додатковому аспекті анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить другий антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО20), що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 453,
Зо іабо варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО20), що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 454.
В іншому конкретному аспекті анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить третій антигензв'язувальний домен, що зв'язується з СО20. Зокрема, анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить третій антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО20), яка містить послідовність СОВ-НІ 5БЕО ІЮО МО: 447, послідовність СОВК-Н2 5ЕО ІЮ МО: 448 і послідовність СОБ-НЗ 5ЕО ІО МО: 449; і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО20), яка містить послідовність СОК-І 1 5ЕО І МО: 450, послідовність СОБК-12 5ЕО ІЮ МО: 451 і послідовність СОБ-ІЗ3 5ЕБЕО І МО: 452.
Конкретніше, анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить третій антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО20), що є щонайменше на 90 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 453, іабо варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО20), що є щонайменше на 90 95, 95 95, 96 95, 9795, 98595 або 9995 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО І МО: 454. У додатковому аспекті анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить третій антигензв'язувальний домен, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО20), що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 453, і/або варіабельну ділянку легкого ланцюга (М.СО020), що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 454.
У додатковому аспекті анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло являє собою біспецифічне антитіло, в якому перший антигензв'язувальний домен являє собою молекулу крос-Рар, в якій варіабельні домени або константні домени важкого та легкого ланцюга Бар обмінені, а другий і, за наявності, третій антигензв'язувальний домен являє собою стандартну молекулу Раб.
В іншому аспекті анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло являє собою біспецифічне антитіло, в якому (ї) другий антигензв'язувальний домен є злитим на С-кінці важкого ланцюга
Бар із М-кінцем важкого ланцюга Бар першого антигензв'язувального домену, перший антигензв'язувальний домен є злитим на С-кінці важкого ланцюга Еар із М-кінцем першої субодиниці Ес-домену, а третій антигензв'язувальний домен є злитим на С-кінці важкого ланцюга Рар із М-кінцем другої субодиниці Ес-домену, або (ії) перший антигензв'язувальний домен є злитим на С-кінці важкого ланцюга Бар із М-кінцем важкого ланцюга Бар другого бо антигензв'язувального домену, другий антигензв'язувальний домен є злитим на С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем першої субодиниці Ес-домену, а третій антигензв'язувальний домен є злитим на С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем другої субодиниці Ес-домену.
Молекули Раб можуть бути злитими з Ес-доменом або одна з однією безпосередньо або за допомогою пептидного лінкера, що містить одну або більше амінокислот, зазвичай приблизно 2-20 амінокислот. Пептидні лінкери відомі в цій галузі техніки й описані в цьому документі. В одному аспекті пептидний лінкер являє собою ((545)2 (ЗЕО ІЮ МО: 147). Інший придатний пептидний лінкер містить послідовність (б45)4 (ЗЕО ІЮ МО: 152). Додатково, лінкери можуть містити шарнірну ділянку імуноглобуліну (або її частину). Зокрема, якщо молекула Раб є злитою із М-кінцем субодиниці Ес-домену, вона може бути злитою за допомогою шарнірної ділянки імуноглобуліну або її частини з додатковим пептидним лінкером або без нього. У додатковому аспекті анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить Ес-домен, який містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують зв'язування з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію. Зокрема, анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить Ес-домен Ідс1, що містить амінокислотні заміни І 234А, І 235А і РЗ29О.
У конкретному аспекті анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 9, 97 9», 98 95 або 99 95 ідентичним з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 455, поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичним з послідовністю
ЗБЕО І МО: 456, поліпептид, який є щонайменше на 9595, 96 95, 97 95, 9895 або 9995 ідентичним з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 457, і поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 95, 97 Уь, 98 95 або 99 95 ідентичним з послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 458. У додатковому конкретному варіанті здійснення біспецифічне антитіло містить поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 455, поліпептидну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 456, поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 457 і поліпептидну послідовність БЕО ІЮ МО: 458 (С020 ТОВ).
Конкретні біспецифічні антитіла описані в публікації РСТ Мо УМО 2016/020309 АТ або в УМО 2015/095392 А1. У додатковому аспекті анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло може також містити біспецифічний активатор, що залучає Т-клітини (ВіТЕ-У). У додатковому аспекті анти-
СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло являє собою ХтАБ?13676. В іншому аспекті біспецифічне антитіло являє собою КЕСМ1979. В іншому аспекті біспецифічне антитіло являє собою ЕВТАО5 (Гутрпотип).
Зо В іншому аспекті винаходу біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за винаходом призначена для застосування в способі лікування або уповільнення прогресування раку, при цьому біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу застосовують у комбінації з анти-СО20/анти-СО3З біспецифічним антитілом, і додатково їх комбінують з агентом, що блокує взаємодію РО-ІЇ1/РО-1. Агент, що блокує взаємодію РО-Ї1/РО-1 є антагоністом зв'язування РО-1 1 або антагоністом зв'язування РО-1. Зокрема, агент, що блокує взаємодію РО-
Ї1/РО-1, являє собою анти-РО-11 антитіло або анти-РО-1 антитіло.
В іншому аспекті біспецифічну агоністичну СОр28-антигензв'язувальну молекулу за винаходом, яка містить антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з антигеном клітинної поверхні ММ, можна вводити в комбінації з анти-СОЗ біспецифічними антитілами, що активують Т-клітини. В одному аспекті анти-СОЗ біспецифічне антитіло, що активує Т-клітини, є специфічним щодо антигена клітинної поверхні ММ, зокрема являє собою анти-СРКС5О/анти-СОЗ біспецифічне антитіло.
В одному конкретному аспекті анти-СРАС5О/анти-СОЗ біспецифічне антитіло містить поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичним з послідовністю
ЗЕО І МО: 398, поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 95, 97 95, 9895 або 9995 ідентичним з послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 399, поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 9, 97 95, 9895 або 9995 ідентичним з послідовністю 5ЕО ІО МО: 404, і поліпептид, який є щонайменше на 95 95, 96 95, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичним з послідовністю 5ЕО 10 МО: 405. У додатковому конкретному аспекті біспецифічне антитіло містить поліпептидну послідовність
ЗЕО ІО МО: 398, поліпептидну послідовність 5ХЕО ІО МО: 399, поліпептидну послідовність 5ЕС
ІО МО: 404 і поліпептидну послідовність ФЕО ІЮ МО: 405 (0РАС5О СОЗ ТОВ).
В іншому аспекті запропонований комбінований продукт, який містить описану в цьому документі біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу та анти-СОЗ3 біспецифічне антитіло, що активує Т-клітини. В одному аспекті анти-СОЗ біспецифічне антитіло, що активує Т-клітини, специфічне щодо пухлиноасоційованого антигена, являє собою анти-
СЕА/анти-СОЗ біспецифічне антитіло або анти-МСОС5Р/анти-СОЗ біспецифічне антитіло. В одному конкретному аспекті анти-СОЗ біспецифічне антитіло, що активує Т-клітини, специфічне щодо пухлиноасоційованого антигена, являє собою анти-СЕА/анти-СОЗ біспецифічне антитіло.
В іншому аспекті анти-СОЗ біспецифічне антитіло, що активує Т-клітини, специфічне щодо бо пухлиноасоційованого антигена, являє собою анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло. У додатковому аспекті анти-СОЗ біспецифічне антитіло, що активує Т-клітини, специфічне щодо пухлиноасоційованого антигена, являє собою анти-сСРКС5О/анти-СОЗ біспецифічне антитіло.
Комбінація з агентами, що блокують взаємодію РО-Ї 1/Р 0-1
В одному аспекті біспецифічні агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули за винаходом можна вводити в комбінації з агентами, що блокують взаємодію РО-І1/РО-1, такими як антагоніст зв'язування РО-11 або антагоніст зв'язування РО-1, зокрема анти-РО-І 1 антитіло або анти-РО-1 антитіло.
В одному аспекті агент, що блокує взаємодію РО-І 1/РО-1, являє собою анти-РО-| 1 антитіло.
Термін "РО-І 1", також відомий як СО274 або В7-НІ1, відноситься до будь-якого нативного РО-Ї 1 із будь-якого джерела, яке відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), зокрема до "людського РО-І 1". Амінокислотна послідовність повного
РО-ЇЇ людини наведена під номером доступу ОпіРгої (м/мли.ипіргої.огу) Ме 09207 (ЗЕО ІЮ
МО:459). Термін "антагоністи зв'язування РО-Ї 1" відноситься до молекули, яка знижує, блокує, інгібує, пригнічує або порушує сигнальну трансдукцію, що виникає через взаємодію РО-І1 з одним або більше з його партнерів по зв'язуванню, таких як РО-1, В7-1. У деяких аспектах антагоніст зв'язування РО-Ї1 являє собою молекулу, яка інгібує зв'язування РО-Ї1 з його партнерами по зв'язуванню. У конкретному аспекті антагоніст зв'язування РО-11 інгібує зв'язування РО-Ї1 з РО-1 та/або В7-1. У деяких аспектах антагоністи зв'язування РО-Ї1 включають антитіла до РО-11, їх антигензв'язуючи фрагменти, іммуноадгезіни, злиті білки, олігопептиди і інші молекули, які знижують, блокують, інгібують, пригнічують або порушують сигнальну трансдукцію, що виникає через взаємодію РО-11 з одним або більше з його партнерів по зв'язуванню, таких як РО-1, В7-1. В одному аспектіантагоніст зв'язування РО-І1 зменшує негативний костимулюючий сигнал, що опосередковується або здійснюється за допомогою клітинних поверхневих білків, що експресуються на Т-лімфоцитах, які опосередковують передачу сигналу через РО-Ї1, щоб зробити дисфункціональну Т-клітину менш дисфункциональною (наприклад, підвищуючи ефекторні відгуки на розпізнавання антигену).
Зокрема, антагоніст зв'язування РО-І 1 являє собою анти-РО-І 1 антитіло. Терміни "анти-РО-Ї 1 антитіло", або "антитіло, що зв'язується з РО-ІЇ1 людини", або "антитіло, яке специфічно зв'язується з РО-І 1 людини", або "антагоністичне анти-РО-11 антитіло" відносяться до антитіла, яке специфічно зв'язується з РО-І 1 людини з афінністю зв'язування зі значенням КО 1,0 х 108 моль/л або менше, в одному аспекті -- зі значенням Ко 1,0 х 109 моль/л або менше. Афінність зв'язування визначають за допомогою стандартного аналізу зв'язування, такого як метод поверхневого плазмонного резонансу (ВіАсогеФ, (зЕ-Неаййсаге Оррзаїа, Буедеп). У конкретному аспекті агент, що блокує взаємодію РО-І 1/Р0-1, являє собою анти-РО-І 1 антитіло.
В одному конкретному аспекті анти-РО-Ї1 антитіло є вибраним із групи, що складається з атезолізумабу (МРОІ 3280А, КОс7446), дурвалумабу (МЕ0І4736), авелумабу (М5ВО001071808) і
МОХ-1105. У конкретному аспекті анти-РО-Ї1 антитіло являє собою УМ/243.55.570, описане в цьому документі. В іншому конкретному аспекті анти-РО-І1 антитіло являє собою МОХ-1105, описане в цьому документі. У ще одному конкретному аспекті анти-РО-І 1 антитіло являє собою
МЕОІ4736 (дурвалумаб). У додатковому аспекті анти-РО-Ї1 антитіло являє собою
М580010718С (авелумаб). Конкретніше, агент, що блокує взаємодію РО-І 1/РО-1, являє собою атезолізумаб (МРОЇ 3280А). В іншому аспекті агент, що блокує взаємодію РО-І 1/РО-1, являє собою анти-РО-І 1 антитіло, яке містить варіабельний домен важкого ланцюга МН(РОІ -1) 5ЕО
ІО МО: 460 і варіабельний домен легкого ланцюга МІ (РОЇ -1) 5ЕО ІЮО МО: 461. В іншому аспекті агент, що блокує взаємодію РО-ІЇ1/РО-1, являє собою анти-РО-Ї1 антитіло, яке містить варіабельний домен важкого ланцюга МН(РОЇІ-1) 5ЕО ІЮО МО:462 і варіабельний домен легкого ланцюга МІ (РОЇ -1) 5ЕО ІО МО: 463.
Термін "РО-1", також відомий як СО279, РО1 або білок запрограмованої загибелі клітин 1, відноситься до нативного РЮО-Ї71 з будь-якого джерела, що відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди), відмінні від людини примати (наприклад, яванські макаки) і гризуни (наприклад, миші та щури), зокрема до білка РО-1 людини 3 амінокислотною послідовністю, наведеною під номером доступу ОМпіРгої (мумлу. ипіргої-огу) Ме 015116 (5ЕО І МО 464). Термін "антагоніст зв'язування РО-1" відноситься до молекули, яка інгібує зв'язування РО-1 з його лігандами - партнерами по зв'язуванню. У деяких варіантах здійснення антагоніст зв'язування РО-1 інгібує зв'язування РО-1 з РО-І1. У деяких варіантах здійснення антагоніст зв'язування РО-1 інгібує зв'язування РО-1 з РО-І2. У деяких варіантах здійснення антагоніст зв'язування РО-1 інгібує зв'язування РО-1 як з РО-І1, так і з РО-І2. Зокрема, антагоніст зв'язування РО-І1 являє собою анти-РО-І1 антитіло. Терміни 60 "анти-РО-1 антитіло", або "антитіло, що зв'язується з РО-1 людини", або "антитіло, яке специфічно зв'язується з РО-1 людини", або "антагоністичне анти-РО-1 антитіло" відносяться до антитіла, яке специфічно зв'язується з РО-1 людини з афінністю зв'язування зі значенням КО 1,0 х 108 моль/л або менше, в одному аспекті -- зі значенням КО 1,0 х 109 моль/л або менше.
Афінність зв'язування визначають за допомогою стандартного аналізу зв'язування, такого як метод поверхневого плазмонного резонансу (ВіАсоге?, СЕ-Неанпсаге Оррзаїа, Змедеп). В одному аспекті агент, що блокує взаємодію РО-І1/РО-1, являє собою анти-РО-1 антитіло. У конкретному аспекті анти-РО-1 антитіло є вибраним із групи, що складається з МОХ 1106 (ніволумаб), МК-3475 (пембролізумаб), СТ-011 (піділізумаб), МЕОБІ-0680 (АМР-514), РОВООТ,
КЕСМ2810 і ВОВ-108, зокрема з пембролізумабу та ніволумабу. В іншому аспекті агент, що блокує взаємодію РО-І1/РО-1, являє собою анти-РО-1 антитіло, яке містить варіабельний домен важкого ланцюга УН(РО-1) 5ЕО ІЮ МО 465 і варіабельний домен легкого ланцюга М (РО- 1) ЗЕО ІЮ МО: 466. В іншому аспекті агент, що блокує взаємодію РО-І 1/РО-1, являє собою анти-
РО-1 антитіло, яке містить варіабельний домен важкого ланцюга МН(РО-1) 5ЕО ІЮО МО: 467 і варіабельний домен легкого ланцюга МІ (РО-1) БЕО 10 МО:468.
В іншому аспекті запропонований комбінований продукт, який містить описану в цьому документі біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу та агенти, що блокують взаємодію РО-І1/РО-1, такі як антагоніст зв'язування РО-І 1 або антагоніст зв'язування РО-1, зокрема анти-РО-11 антитіло або анти-РО-1 антитіло.
Такі види комбінованої терапії, зазначені вище, охоплюють комбіноване введення (при якому два або більше терапевтичних агенти включені в один і той же або окремі препарати) і роздільне введення, і в цьому випадку введення терапевтичного агента може відбуватися до, одночасно та/або після введення додаткового терапевтичного агента або агентів. В одному варіанті здійснення введення терапевтичного агента та введення додаткового терапевтичного агента може відбуватися з інтервалом приблизно в один місяць, або приблизно один, два або три тижні, або приблизно одну, дві, три, чотири, п'ять або шість діб.
Готові вироби
В іншому аспекті винаходу запропоновано готовий виріб, що містить матеріали, які є ефективними для лікування, профілактики та/або діагностики порушень, описаних вище.
Готовий виріб містить контейнер та етикетку або вкладиш в упаковку на або у поєднанні з контейнером. Придатні контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони, шприці, пакети для розчинів для в/в введення тощо. Контейнери можуть бути виготовлені з різних матеріалів, наприклад скла або пластику. Контейнер містить композицію, окремо або об'єднану з іншою композицією, ефективною для лікування, профілактики та/або діагностики патологічного стану, та може мати стерильний порт доступу (наприклад, контейнер може являти собою пакет з розчином для внутрішньовенного введення або флакон, що містить пробку, яку можна проткнути гіподермічною голкою для ін'єкцій). Щонайменше один активний агент в композиції являє собою біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу за винаходом. На етикетці або вкладиші в упаковку зазначено, що композицію використовують для лікування вибраного патологічного стану. Окрім того, готовий виріб може містити (а) перший контейнер з композицією, що міститься в ньому, причому композиція містить біспецифічну агоністичну СО28- антигензв'язувальну молекулу за винаходом; і (б) другий контейнер з композицією, що міститься в ньому, причому композиція містить додатковий цитотоксичний або інший терапевтичний агент.
Готовий виріб у цьому варіанті здійснення винаходу може додатково містити вкладиш в упаковку, на якому зазначено, що композиції можна використовувати для лікування конкретного патологічного стану. В альтернативному або додатковому варіанті готовий виріб може додатково містити другий (або третій) контейнер, що містить фармацевтично прийнятний буфер, наприклад бактеріостатичну воду для ін'єкцій (БВДІ), фосфатно-сольовий буферний розчин, розчин Рінгера та розчин декстрози. Він також може містити інші матеріали, необхідні з комерційної та користувацької точки зору, включаючи інші буфери, розчинники, фільтри, голки та шприци.
Таблиця Б (послідовності) 5ЕО
ІО Назва Послідовність
МО: пи СО28 Опіргої Ме Р10747, версія 1 пи ЕАР ОпіРгої Ме 012884, версія 168 пи СЕА Номер доступу ОпіРгої Ме РОБ731
ЕАР (28НІ1) сОв-НІ ЗНАМ5
ЕАР (28НІ1) совно АМ'АЗСОЕОУМАОЗУКО
ЕАР (28НІ1) в сов НЗ СУ ОМЕрУ
ЕАР (28НІ1) сов ВАБЗОЗУ5ЗВАОМА
ЕАР (28НІ1) в сові? СА5ТВАТ
ЕАР (28НІ1) в сов-іЗ ООСОМІРРТ
ЕМО ЕЗИаСОЇ МОРОЗІ ВІ БСААЗСОЕТЕЗ5НАМОУМУВОАРОКИЇ ЕМ У | ЕАР(28НІ) МН. | АМ/АЗаєОУУАОЗУКа ВЕТІЗВОМОКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАМУУСАКСИУМІ.
СМЕОУМУСОСТІ УТУ55
ЕМ ТОРТІ БІ 5РСЕВАТІ БСВАБОБМ5АОМІ АМ/МООКРООСАРВІ СА 11 |ЕАР(28НІ) МІ. / | ЗТВАТаІРОВЕЗО5О5СТОЕТІ ТІЗВІ ЕРЕОЕАМУУСООСОМІРРТЕСОСТК
МЕЇК
ГАРОвв) СОВ- | судме
Г2КВ8) СОН дПсесАВТУУАОВУКС
Га свв) СОН. | смуєосеМму
ГАКОВ8) СОН) ВАБОБУТВ5МТА
ГКОвВ) СОН /уо5АВАТ
Гу евв) СОН. ООСсІМІ РРТ
ЕМО ЕЗИаСОЇ МОРОСОБІ ВІ БСААЗОЕТЕЗ5УАМЗУУВОАРОКОЇ ЕММА 18 |ІГАР(І4В9) МН | ПО5САЗТУМАОЗУКОВЕТІЗВОМ5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАМУУСАКОМ ЕС
СЕМУМУСОСТІ МТУБ55
ЕМ ТОРТІ БІ 5РСОЕВАТІ БСВАБОБМТ55МІ АМУООКРООАРВ ММС 19 |ГАР(489)МІ | 5ВВАТИаІРОВЕЗаЗазатоєті ТІЗВІ ЕРЕОЕАМУУСООСІМІ РРТЕЙОСТК
МЕЇК
Спов(ва) СОВ- | вумІН орові(вА) СОН.) СіуРОМУМТМУМЕКЕКО дв СОН. вНнусі ОМ/МЕОМ сровіва) СОВ- | нАБОМІУУМ М сровіва) СОН: | КАБМІ НТ сповівА) СОВ- | досотУРУТ
ОМОЇ МОБИАЕУККРОІАБУКУЗСКАБИМУТЕТЗУМІНМУНОАРИООСІ ЕМЛИСІ
26 | СР28(5А) УН ХУРОаМУМТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАММЕЇ ВІ А5ООТАМУЕСТАЗНУИІ.
ОМ МЕрУМмаОосТтУТУ5о
РІОМТО5РБОБІ БАБМОО ВМТ СНАБОМІМУУІ МУМООКРОКАРКІ ПУКАБ 27 |СО28(5А) МІ МІ НТамРОНЕБазавзатТО ТІ ТІ ОРЕОБРАТУУСОССОТМРУТРаСИТтКк
МЕІК
Сргв(тАБ 9.3)
Сргв(тАБ 9.3)
Сргв(тАБ 9.3)
Сргв(тАБ 9.3)
Сргв(тАБ 9.3)
Сргв(тАБ 9.3)
СОгв(тАь 9.3) ЕМКІ ОО5С2РОЇ МТРБОБІ БІТСТУБИЕ5І БОМаУНМУУВОБРООІ ЕМ СМІ 34 УН І МдасатмМУмМ5АІ М5АКБІЗКОМЗКООМРІ КММ5І ОАЮЮТАМУМСАВОКИаУ зум УмсОо,ТУТУ55
Б і завів ві овеннши
М І ЕААЗ5ММЕБИМРАВЕБИБИаБаИтмМЕ5І МІНРИСЕООМАМУЕСООБАКУРУТЕС
СаТткКІ ЕІК
Ср2гв СОВ-НІ1
ЗІМРХІХгХзХАТМУМЕКЕКО, де
Хі являє собою С або В 37 консенсуса Хг являє собою М або Ю
Хз являє собою М або б
Ха являє собою М, або О, або А
ЗНУаХ5ОХеМЕОМ, де
Хе являє собою МУ, або Н, або У, або Е
Х?"АБОХ віХоХіоХЇ М, де
Х7 являє собою Н або Є 39 Соргв СОВв-11 Хв являє собою М або б консенсусна Хе являє собою У або 5
Хо являє собою М або М
Хії являє собою МУ, або Н, або Е, або У
Хі2ХізОХ чаї Хі5Хів, де
Хіг являє собою К або у
СО28СОВ-12 І|Хіз являє собою А або Т консенсусна Хі являє собою М або 5
Хі5 являє собою Н або у
Хів являє собою Т або 5 консенсусна Хі; являє собою с або А
СсО28 ун ОМОЇ МОБОАЕУККРИаІАБУКУЗСКАБИаМУТЕТЗУМІНМУУВОАРИООСІ ЕМЛОБІ 42 варіант а ХУРОаМУМТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАММЕЇ ВІ А5ООТАМУЕСТАЗНУИІ.
ОМ МЕрУМмаОосТтУТУ5о
СсО28 ун ОМОЇ МОБОАЕУККРИаІАБУКУЗСКАБИаМУТЕТЗУМІНМУУВОАРИООСІ ЕМЛОБІ 43 варіант б МРОаММОТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАМУМЕЇ ВІ АЗООТАУМЕСТАВНУИІ. рнМгруУума,адаттУУзо
СсО28 ун ОМОЇ МОБОАЕУККРИОІАБУКУЗСКАБИМУТЕТ5УМІНМУУВОАРООСІ ЕМЛОБІ 44 варіант в ХМРОаММОТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАМУМЕЇ ВІ А8ЗООТАУМЕСТАВНУС
АОНМЕОУМмСсОСТТУТУБ5
СсО28 ун ОМОЇ МОБОАЕУККРИаІАБУКУЗСКАБИаМУТЕТЗУМІНМУУВОАРИООСІ ЕМЛОБІ варіант г МРАВООТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАММЕЇ 5ВІ А5ООТАУМЕСТАВНУИІ.
ОММЕВУМСОЮСТТМТУ5
СсО28 ун ОМОЇ МОБОАЕУККРИаІАБУКУЗСКАБИаМУТЕТЗУМІНМУУВОАРИООСІ ЕМЛОБІ 46 варіант д МРОаММОТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАМУМЕЇ ВІ АЗООТАУМЕСТАВНУИІ.
ОМ МЕрУМмаОосТтУТУ5о
СсО28 ун ОМОЇ МОБОАЕУККРИаІАБУКУЗСКАБИаМУТЕТЗУМІНМУУВОАРИООСІ ЕМЛОБІ 47 варіант е МРОаММОТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАМУМЕЇ ВІ АЗООТАУМЕСТАВНУИІ. рРЕМЕОУМмсаОосТтУТУ55
СсО28 ун ОМОЇ МОБОАЕУККРИаІАБУКУЗСКАБИаМУТЕТЗУМІНМУУВОАРИООСІ ЕМЛОБІ 48 варіант ж МРАММОТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАММЕЇ ВІ А5ООТАМУЕСТАБНУИІ. рнНМЕрУМаОсСтТтУТУ55
СсО28 ун ОМОЇ МОБОАЕУККРИаІАБУКУЗСКАБИаМУТЕТЗУМІНМУУВОАРИООСІ ЕМЛОБІ 49 варіант и МРАОМОТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАММЕЇ ВІ АБООТАММЕСТАБНМИІ. рнНМЕрУМаОсСтТтУТУ55
СсО28 ун ЕМОЇ МЕБЛІ МОРОСБІ ВІ БСААБИЕТЕТЗУМІНМУУВОАРОКИЇ ЕМ/МАБІ 5о0 варіант к ХРОаМУМТАВУАЗУКОаВЕТІБАОЮОТ5ОКМТАМІ ОММ5І ВАЕОТАУМУСТВонНУС
ГОМУМЕрУМмаоаттМТУ55
СсО28 ун ЕМОЇ МЕЗО МОРОСБІ ВІ БСААБИЕТЕТЗУМІНМУУВОАРОКИЇ ЕМ/МАБІ 51 варіант л ХРОаММАТАУАОБУКОаВЕТІБАОТОКМТАМІ ОММ5І ВАЕОТАУМУСТВАУнНУС
ГОМУМЕрУМмаоаттМТУ55 селшели ООН ВО ЕТ ЕОАНСоетєитеоот 52 - МІ НТаМмРОНЕБабБавзатТО ТІ ТІ ОРЕОБРАТУУСОСАОТУРУТРОССССТК варіант м МЕїК сопел ООН ВО ЕТ ЕОАН СЮ ПР гово 53 : МІ НТамРОНЕБазавзатТО ТІ ТІ ОРЕОБРАТУУСОССОТМРУТРаСИТтКк варіант н МЕїК зершел, СИВА Во ПЛАТА гост 54 - МІ НТамРОНЕБазавзатТО ТІ ТІ ОРЕОБРАТУУСОССОТМРУТРаСИТтКк варіант п МЕїК селшель -ДООВА ВАТ ВВОИРАН ово НРУ ТТоеИх - МІ НТамРОНЕБазавзатТО ТІ ТІ ОРЕОБРАТУУСОССОТМРУТРаСИТтКк варіант р МЕїК
ЕН ОО
56 : ЗІ нЗамуР5АЕЗавзавато вті ТЗІ ОРЕОЕАТУУСООСОТУРУТРОССТК варіант с МЕїК сбтшелт оо тоТ В ЕОАН Сов т тРоеих 57 - ЗІ нЗамуР5АЕЗавзавато вті ТЗІ ОРЕОЕАТУУСООСОТУРУТРОССТК варіант т МЕїК зр, 0 пЕЕНЕТНВ В ТНЕЯНя 58 : МІ НТамРОНЕБазавзатТО ТІ ТІ ОРЕОБРАТУУСОССОТМРУТРаСИТтКк варіант у МЕїК сов М. РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСНАБОСІУМУМІ МУ МООКРОКАРКІ ІУКАБ 59 : МІ НТамРОНЕБазавзатТО ТІ ТІ ОРЕОБРАТУУСОССОТМРУТРаСИТтКк варіант ф МЕїК
ВЕ
- МІ НТамРОНЕБазавзатТО ТІ ТІ ОРЕОБРАТУУСОССОТМРУТРаСИТтКк варіант х МЕїК себтшели /ПОСОЕН ВИНЕСЕ ет Итсох 61 - МІ МБ МРОВЕБаБАЗОТОЕТІ ТІЗ5І ОРЕОЕАТУМСООСОГТУРУТРООСТК варіант ц ГК
РІОМТО5РБОБІ БАБМОО ВМТ СНАБОМІМУУІ МУМООКРОКАРКІ ПУКАБ
СОгВ(5А) МІ НТамРОНЕБазавзатТО ТІ ТІ ОРЕОБРАТУУСОССОТМРУТРаСИТтКк 62 легкий ланцюг МЕІКАТМААРБМУРІЕРРБОЕОЇ КБаТАЗБМУСТЇ ММЕМРВЕАКМОМ/КМОМАГО
ЗОМБ5ОЕВМТЕОО5КОБТУ5І 55ТІ ТІ ЗЄКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМТ
КЗЕМНОЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБЗМЕРІ АРСЗАЗТЗЕЗТААГ СІ МКОМЕ
СО28(5А) Пи РЕРМТУБУМУМЗСОАІ Т5ИМНТЕРАМІ ОБЗОЇ БІ 55ММТУРЗЗБУ ИТКТУТСМ 63 )|19054 важкий МОНКРОЬМТКМОКАМЕЗКМОРРОРЗОСРАРЕРІ ааРЗМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТ ланцюг РЕМТСУУМОМБОБЄОРЕМОЄМУМ УМрИаМЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТУАММЗМІ.
ТМ НОРМ МОКЕУКСКУЗМКИаї РЗБІЕЄКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРЗОЄБЕ
МІТКМОМІ ТС МКОЕМРБОІАМЕМ ЕМО ОРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕРІ М
ВТМОКЗАУМОБаТмМммМЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОКВІ БІ БІ ОК
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТтТОСТААГ СІ МКОМЕ
СО28(5А) Пи РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ 64 Пост РОГАГА (| МНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТОРРСОРАРЕААСОИРБЗМУНРІ ЕРРКРКОТІ МІ важкий ланцюг. | ЗВТРЕМТГСМУМОМЗНЕОРЕУКЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЕОУМВТУВУМ
ЗМІ ТМ НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРАЕРОММТІ РРЗА
РЕСТКМОМБІ ТС МКОЕМРБОІАМЕМ ЕЗМСЕОРЕММУКТТРРМІОБОСОЗЕНРІ.
УК ТМоКБАУМООСММЕ5СЗММНЕАСНМНУТОКВІ БІ РОК
ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМ ТТ СНАБЗОМІ МУ МУ МООКРОКАРКІ ГУКА
МІ-СО28(5А)- М НнТамРЗАЕЗОаЗИаЗОТОВЕТІТІЗІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТРОСССТК 65 сек" МЕІКАТУМААРЗМРІЕРРРБОВКІ КЗатАВУМСП ММЕМРАЕАКМОМКМОМАО)
ЗзамМ5ОєЗМТЕОр5КОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМУТ
КЗЕМАСОаЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТОСТААГ СІ МЕОМЕ
СО28(5А) Пи РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ
ІДЧС1 РАГАГА | МНКРОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕАДАСатРБЗМНЕІ ЕРРКРКОТІ МІ
Ес-виступ ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ
ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМУТІ РРСВ
РЕСТКМОМБІ М/С УКагмиРБОІАМЕЖМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІОБООЗЕРІ.
УЗКІТМОКБАУМООСММЕ5СЗММНЕАСНМНУТОКІ БІ ЗР
ЕІМГТО5РОТІ БІ ЗРОЕВАТІ БСВАБЗОЗМТ ЗМУ АММООКРООАРАІММО
ЗАВАТОІРОНЕЗОаЗаБаИтТОвРТІтТІЗАЕРЕОРАМУУСООСІМІ РРТРИОСТК
МЕІК5БАБТКОРБЗМЕРІ АРІБКЗТЗОСТААГ СІ МКОМЕРЕРМТУБУМЗИаа.
ЕАР(АВУ9) МІ-СНІ ТЗОМНТЕРАМ О5БИЇ БІ БУМ МРЗББІ ОТО ГМІСМУМНКРОМТКМОККМ 67 | пи 921 Раї АГА ЕРКЗЕСОКТНТОРРСОРАРЕААДССИРЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМУТСУММОМ5
Ес-западина НЕОРЕМКЕМУ УМО МЕМНМАКТКРАЕєОММЗТУВАУМЗМІ ТМ НО1МІ МИаК
ЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРАЕРОМСТІ РРОАОЄТКМОМБІ САМ
КагмРЗОІАМЕМЕЗМСИОРЕММУКТТРРМІ ОБООЗЕРІ МЗКІТМОКЗАУМОС
СММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ ЗР
ЕМО ЕЗОИСІ МОРИСБІ ВІ ЗСААБИагТЕ55УАМЗУМВОАРИКИЇ ЕМ/ УЗА
ЕАР(4В9) УН-С- паваАдвТУМАрЗУКаВЕТІЗАОМЗКМТІ М ОММ5І ААЕОТАМУУСАКОМ ГИ каппа СЕМУМУСОСТІ МТГУЗЗАЗМААРЗМЕІЕРРБЗОБОЇ КЗИатАВУМСТ І ММЕМРАЕ
АКМОМ/КМОМАГОБОМЗОЕЗМТЕООБКОБТМУБІ ЗІ ТІ ЗКАОМЕКНКММУАС
ЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМНСЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИАБУКУЗСКАБИачуТЕТЗУМІНУМВОАРООСІ ЕУЛИсі
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТтТОСТААГ СІ МКОМЕ
РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ
МНКРОЬМТКМОККУЕРКЗСОССОСсСЗСОССИИБОМОЇ МОЗОАЕМККРОАЗУКМУ
ЗСКАБОУТЕТЗУМІНМУУАОАРООСІ ЕУЛЕСІМРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІ Т
СОгВ(5А) МОТЗІЗБТАУМЕЇ ЗВ АБООТАМУРСТАЗНУСІ ОМ/ МЕМ СОСТТМТУББА5
УНеН-УНСН Ес- ТКаРЗМЕРГАРБЗБКЗТЗСОСИТАА ОСІ МКОМЕРЕРУТУБУ МИТА ТаМНТтТЕ виступ ЕАР(4В9) РАМ ОБОЇ БІ ММ ТУРЗББІ ЕТО ГМІСМУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОК
МН РСІАГА ТНТСОРРСОРАРЕААСИРБМУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУМЗНЕОРЕМК
ЕМ УМрамМЕУНМАКТКРАЕЄОММЗТУВМММІ ТМ НООУМІ МСКЕМКОСКУ
МКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРСАОСЕТКМОМБІ М СІ УКавгмРБОо
ІАМЕМЕЗМИОРЕММУКТТРРМІ ОБООаЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМОС,ММУЕОЗ
УМНЕАЇНМНУТОКБІ ЗІ ЗРОСОССОСЗССОСОоОоЗОСОСВаБОСИСЗЕМО ЕЗО
СО МОРОСБІ ВІ ЗСААБИаєТЕ55МАМОУМУМНОАРОКОГЕМУЗАнПИЗИАБТ
УМАОБУКаВАЕТІЗНОМЗКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАМУУСАКСОМ РОСОЕМУМ С ості МТУ55
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТтТОСТААГ СІ МКОМЕ
РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ
МНКРОЬМТКМОККУЕРКЗСОССОСсСЗСОССИИБОМОЇ МОЗОАЕМККРОАЗУКМУ
СО2В(5А) ЗСКАБОУТЕТЗУМІНМУУОАРООСІ ЕУМЛИаСІМРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІ Т
УНеН-УНСН Ес- МОТЗІЗБТАУМЕЇ ЗВ АБООТАМУРСТАЗНУСІ ОМ/ МЕМ СОСТТМТУББА5 70 | западина ТКаРЗМЕРГАРБЗБКЗТЗСОСИТАА ОСІ МКОМЕРЕРУТУБУ МИТА ТаМНТтТЕ
ЕАР(4В9) МІ. РАМ ОБОЇ БІ ММ ТУРЗББІ ЕТО ГМІСМУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОК
РСІАДГА ТНТСОРРСОРАРЕААСИРБМУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОУМЗНЕОРЕМК
ЕМ УМрамМЕУНМАКТКРАЕЄОММЗТ УМ МТМ НООУМІ МСКЕМКОСКУ
МКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМСТІ РРЗОАОБЇ ТКМОМ5І БСАМКИакгмМРБОЇ
АМЕМЕБЗМООРЕММУКТТРРМОБООЗЕР МЗКОТМОКЗАМООСММУЕОСВБМ
МнНЕАСНМНУТОКБЗІ ЗІ ЗРОСОСОСОаЗССаОоЗасасБасОеС5ЕМІ тТОоБРОТ
І БІ 5РОЕВАТІ БСВАБОБМТ ЗМ АММООКРИООАРВАЦ ІММаЗзАНАТИОЇІРО вЕЗОаБОаБатоЕТТІЗзЗАГЕРЕОРАУУУСООСІМСРРТРСОСТКМЕК
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕОММУС,ОсСТТУТУ5ЗАВБТКОРБМЕРІ АРЗБКЗТБОИСТААГаИсі МКОМЕ
РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ
СОгВ(5А) МНКРУОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕДАСИаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІ 71. |УНСН-Ес-виступ ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ
ЕАР(4В9) УН ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМУТІ РРСВ
РЕСТКМОМБІ М/С УКагМиРБОІАМЕЖМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕРІ.
УЗКІТУМоКАМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКВІ І ЗЗРОСОССООСОС засасвоаасеЗЕМО ЕБОСИОЇ МОРОЗІ ВІ ЗСААБОЕТЕЗЗМАМОУУН
ОАДРОКОаГ ЕМУУБАНПИаЗСАВТУМАОоЗУКаВЕТІЗАОМКМТІ МІГ ОММ5І ААЕО
ТАУУУСАКОМ ЕСОСЕМУМУСОСТІ МТУ
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТтТОСТААГ СІ МКОМЕ
РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ
Срг8(ЗА) МНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСОРРОРАРЕААСОИРБМУГРІ ЕРРКРКОТІ МІ 79 МНОН-Рс- ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ западина ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМСТІ РРБА
ЕАР(489) МІ. РЕСТКМОМ5І БСАУКагмРЗОІАМЕМ ЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ ОБрИЗЕРІ.
УЗКІТУМОКЗАМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКВІ І ЗЗРОСОССООСОС засасвааасеБ МІ ТОБРИТІ І ЗРЕВАТІ БСНАБОЗМТЗЗМІ АМ/МОЮ
КРООАРАЦП ІММавзАВАТОІРОВЕЗОЗазаИтовЕТІтТІЗА ЕРЕОРАМУУСОЮ
СІМГРРТЕСОСТКУЕБЇїК
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТОСТААГ СІ МЕОМЕ
РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ
МНКРУОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕДАСИаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІ
СО28(5А) УНСНІ БАТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕММ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЄОУМО ГУ МУМ 73 "ЕЕ"- Ес ЗМІ ТМ НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРАЕРОММТІ РРЗА
РОГАГА РЕСТКМОМБІ ТС МКОЕМРБОІАМЕМ ЕЗМСЕОРЕММУКТТРРМІОБОСОЗЕНРІ.
ЕАР(4В9) УНСО. | УК ТМОКЗАМООСММЕЗСЗММНЕАІ НМНУТОКОБІ 5І РОСС СССИСВИЦСССИ засасвоаасеЗЕМО ЕБОСИОЇ МОРОЗІ ВІ ЗСААБОЕТЕЗЗМАМОУУН
ОАДРОКОаГ ЕМУУБАНПИаЗСАВТУМАОоЗУКаВЕТІЗАОМКМТІ МІГ ОММ5І ААЕО
ТАУУУСАКОМ РЕМ МУ СОСТІ МТУЗЗАЗМААРЗМЕІЕРРБЗОБОЇ КИТА
УММСП.ЛЯІМЕМРАЕАКМОМУКМОМАГОБОМЗОЕЗМТЕООБКОЗТУБІ ЗІ ТІ 5
КАОМЕКНКУММАСЕМТНОСІ 55РМТКЗЕМАСЕС
ЕІМГТО5РОТІ БІ ЗРОЕВАТІ БСВАБЗОЗМТ ЗМУ АММООКРООАРАІММО
ЕАР(4В9) ЗАВАТОІРОНЕЗОаЗаБаИтТОвРТІтТІЗАЕРЕОРАМУУСООСІМІ РРТРИОСТК 74 МІСНІ МЕІК5БАБТКОРБЗМЕРІ АРІБКЗТЗОСТААГ СІ МКОМЕРЕРМТУБУМЗИаа.
Т5ОМНТЕРАМІ ОББИЇ У5І БМ ТУРІ ОТО МІСМММНКРЗМТКМОККМ
ЕРКЗОСО
ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМ ТТ СНАБЗОМІ МУ МУ МООКРОКАРКІ ГУКА
М НнТамРЗАЕЗОаЗИаЗОТОВЕТІТІЗІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТРОСССТК
МЕІК5БАБТКОРБЗМЕРІ АРІБКЗТЗОСТААГ СІ МКОМЕРЕРМТУБУМЗИаа.
Т5ОМНТЕРАМІ ОББИЇ БІ БМ ТУРІ ОТО МІСМММНКРЗМТКМОККМ
СО2В(5А) ЕРКЗСОСХСОСОЗВОСКЯСЗЕМО ЕБОСОЇ МОРОИБІ ВІ БСААБаєТЕБЗМА
Мі сНі- МБУМУАОАРОКИаГЕММУЗАНИЗИАВТИМАрзУКИаВЕТтТІЗНОМКМТІ МІ ОММ 75 | ЕАР(489) ЗІ ВАЕОТАМУУСАКОМУ РОС ЕМ ,ОСТІ МТМЗБЗАЗТКаИаРЗМЕРІ АРК
МНСНІ "Ее"- Ес- тБастАА асі МЕОМЕРЕРМУТУБУУМЗСОАІ Т5ИМНТЕРАМІ О5БИЇ М5І З5М виступ РСГАГА МТМРБЗББІ СТОТГМІСМММНКРЗМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААС
СРБЗМУБІЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УМО, МЕМНМА
КТКРАЕЕЄОУМЗТМАММБМІ ТМ НОВУ МСОКЕУКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКА
КаоРВЕРОМУТІ РРСАСЕСТКМОМБІ М СІ УКагМРБОІАМЕМЕЗМООРЕМ
МУКТТРРМ ОБрОаЗЕРІ ЗК МОКЗАУМОООММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОК
ЗІ БІ ЗР
ЕМО ЕЗОИСІ МОРИСБІ ВІ ЗСААБИагТЕ5ЗУАМЗУ/МАОАРИаКатї ЕМУЗА паваАдвТУМАрЗУКаВЕТІЗАОМЗКМТІ М ОММ5І ААЕОТАМУУСАКОМ ГИ
ЕАР(4В9) вЕМиУсСОаТтІ МТУЗЗАЗТКаРЗМЕРІАРЗЗКЗТЗОСТААГаСІ МЕОМЕРЕР
МНСНІ "Ее"- Ес- МТУБМУМЗОАГ ТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55 МРЗББІ ТО МІСМУММНК 76 западина РЗМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕАДАСОРБЗМНЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТР
РСІ ДІА ЕМТСУМММОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМОИМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗ ГИАММУБМІ Т
МІ НОРМІ МЕКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОИОРАЕРОМСТІ РРЗАОБЇ Т
КМОМ5І ЗСАУКОЕУРЗВІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОрОЗЕРІ МУЗКІ.
ТМОКБАМООСММЕЗСЗММНЕАНМНМУТОКІ БІ ЗР
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБОМТЕТЗУМІНММВОАРООСІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ. 77 |СОр28(5А) МНС | ОМ МЕМ ОСТ ТУТ У5ЗАЗМААРЗМРІЕРРЗОБОЇ КЗИатАБММСИ ММЕМР
ВЕАКМОМКМОМАГОБОМЗОЄЗМТЕООЗКОБТУВІ ЗОЗТІ ТІ ЗКАОМЕКНКМУ
АСЕМТНОСІ ЗБРУТКЗЕМНОСЕС
ЕІМГТО5РОТІ БІ ЗРОЕВАТІ БСААБЗОБМУТ5ОЗУЇ АММООКРООАРАІММО
ЕАР(4В9) МІ СІ. ЗАВАТОІРОНЕЗОаЗаБаИтТОвРТІтТІЗАЕРЕОРАМУУСООСІМІ РРТРИОСТК 78 "ВК" МЕІКАТУМААРЗМРІЕРРРБОВКІ КЗатАВУМСП ММЕМРАЕАКМОМКМОМАО)
ЗзамМ5ОєЗМТЕОр5КОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМУТ
КЗЕМАСОаЕС
ОКТНТСРРСОРАРЕААСОИРЗМЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМММОМЗНЕОРЕ
Ес-западина УКЕММУ УМрИМЕМНМАКТКРАЕЕОМУМЗТМАММБМІ ТМ НОСУУІ МОКЕУКОК 79 РСІ АГА М5МКАЇ САРІЕКТІЗКАКСЕОРАЕРОМСТІ РРЗАОБ! ТКМОМУБІ БСАУКОагуР
ЗБІАМЕМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОрИЗЕРІ УЗКСТМОКЗАУМООСММУЕ5
С5УММНЕАЇІНМНУТОКВІ БІ ЗР
ОКТНТСРРСОРАРЕААСОИРЗМУРЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМММОМЗНЕОРЕ
УКЕММУ УМрИМЕМНМАКТКРАЕЕОМУМЗТМАММБМІ ТМ НОСУУІ МОКЕУКОК
МЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИІОРВЕРОММУТІ РРСВОЄТКМОМБІ М/СІ МКМР
Ес Кпоб - ЗБІАМЕМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОИЗЕРІ КІСТОК ООСММУЕ5
ЕАР(489) УН С5УМНЕАІ НМНУТОКБІ ЗІ ЗРОСОСОСОВЗОССПСОоЗССОооБОСИСОЗЕМО ЕБ васіМмОРИСБІ ВІ зЗСААБаИагєТЕЗЗМУАМОЗУУНОАРОКИагЕММУЗАНИЗОАО
ТУУАОоБУКайВЕТІЗАОМЗКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАУУУСАКОМ РОС ЕМУМ сОостіМТУ55
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРЗБКЗТтТБОИСТААГ аТсі МЕОМЕ
РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ
МНКРУОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕДАСИаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІ
Срг8(ЗА) ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ ві МНОНІ "ЕЄ"- Ес | БМЕТМ НОМ МЕКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРЗА
РОГАЇ А СЕА РЕСТКМОМБІ ТС МКОЕМРБОІАМЕМ ЕЗМСЕОРЕММУКТТРРМІ ОБраИЗЕРІ.
МНОЇ. УЗКІТУМоКАМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКВІ І ЗЗРОСОССООСОС засасвоаасаОаЗЕМОЇ МЕЗИСаїії МОРОНБІ ВІ ЗСААБСГТУЗЗУММНУУМ
ВОАРОКагЕМУМмаИгІАвМКАМОССИТТЕМААЗУКИаВЕТІЗАВОЗКМТІ МІОМІ
ВАЕОТАМУУСАНОВасг ЕОМ сОСстТтМТуЗЗАЗМААРЗМЕІЕРРЗОЕОЇ
КБатАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМА! ОБЕМЗОЕЗМТЕООБКОЗТУВІ.
ЗО ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОІ 55РУТКЗЕМАСЕС
ОАМІ ТОРАБІ БАБРИаАБАБІ ТСТІ ВАаІММАМУБІММУМООКРИЕЗРРОМИ ВУ квОозокКОоОаБамоЗАЕЗАЗКОАБАМАСІН ІЗ ОЗЕОБЕАОММСМІМНЗОА 82 | СЕАМІ СНІ ЗАУРасаткі ТМ ХЇБАЗТКОаРЗМЕРІ АРББКЗТЗОИТААЇ ОСІ МКОМЕРЕРМ
ТУБМУМЗОАІ ТЗОУНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55УМ ТУРІ ОТОТМІСМУМНКР
ЗМТКМОККМЕРКВО
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТтТОСТААГ СІ МКОМЕ
РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІЯТОТМІСММ
СОгВ(5А) МНКРУОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕДАСИаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІ вз | УНСНІ-Ес- ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ виступ СЕА МН ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМУТІ РРСВ
РЕСТКМОМБІ М/С УКагмиРБОІАМЕЖМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІОБООЗЕРІ.
УЗКІТУМоКАМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКВІ І ЗЗРСОСОЯСІЗЗВИСОС засасвоаасаОаЗЕМОЇ МЕЗИСаїії МОРОНБІ ВІ ЗСААБСГТУЗЗУММНУУМ
ВОАРОКагЕМУМмаИгІАвМКАМОССИТТЕМААЗУКИаВЕТІЗАВОЗКМТІ МІОМІ
ВАЕОТАМУУСАНОВИасВЕМЕриумусосттУтУ55
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТтТОСТААГ СІ МКОМЕ
РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ
Срг8(ЗА) МНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСОРРОРАРЕААСОИРБУРГІ ЕРРКРКОТІ МІ ва МНОНІ-Рс- ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ западина СЕА | БМ ТМ НОВУ МЕКЕМУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРАЕРОМСТІ РРЗА
М. РЕСТКМОМ5І БСАУКагмРЗОІАМЕМ ЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ ОБрИЗЕРІ.
УЗКІТУМОКЗАМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКВІ І ЗЗРОСОССООСОС засасвааасвБОАМІ ТОРАБІ БАБРОАБЗАБІ ТСТІ ВАСІММИаАМБІМУ МО)
ОКРОБРРОМІ НУКЗОБОКООСЗОУБЗАЕЗАБКОАБАМАСІН ІЗ О5БЕО
ЕАОМУСМІМНІСАБАМеРССИТКІТМІ.
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
СОгВ(5А) ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТОСТААГ СІ МЕОМЕ
МНСНІ ЕЕ. РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ 85 Ес-западина МНКРУОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТОРРОРАРЕДАСИаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІ
РСІ АГА НУВЕ ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ
ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМСТІ РРБА
РЕСТКМОМ5І БСАУКагмРЗОІАМЕМ ЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ ОБрИЗЕРІ.
УЗКІТМОКЗАУМОССММ Е5СЗММНЕАСНМАЕТОКВІ БІ ЗР
ОКТНТСРРСОРАРЕААСОИРЗМУРЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУММОМЗНЕОРЕ
Ес-виступ УКЕММУ УМрИМЕМНМАКТКРАЕЕОМУМЗТМАММБМІ ТМ НОСУУІ МОКЕУКОК
РСІ АГА МЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИІОРВЕРОММУТІ РРСВОЄТКМОМБІ М/СІ МКМР
ЗБІАМЕМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОИЗЕРІ КІСТОК ООСММУЕ5
С5УММНЕАЇІНМНУТОКВІ БІ ЗР
ОАМІ ТОРАБІ БАБРИаАБАБІ ТСТІ ВАаІММАМУБІММУМООКРИЕЗРРОМИ ВУ квОозокКОоОаБамоЗАЕЗАЗКОАБАМАСІН ІЗ ОЗЕОБЕАОММСМІМНЗОА
ЗАУРасаткі ТМ ХЇБАЗТКОаРЗМЕРІ АРББКЗТЗОИТААЇ ОСІ МКОМЕРЕРМ
СЕА МІ-СНІ пи | ТМ5МУМЗОАІ Т5аИМНТЕРАМГ ОББЗИЇ МІ З55ММ МР ЕТОГМІСМММНКР 87 ПОС РОГАГА | ЗМТІКМОККМЕРКЗСОКТНТОРРСОРАРЕААСИРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕ
Ес-западина МТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМрИамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМО ГУАМУЗМІ ТМ.
НОРМ МЕКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИИОРАЕРОМСТІ РРЗВОБЇ ТК
МОМ5І ЗСАУКОагУРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОрОаЗЕРІ УК Т
МОКБАМООССММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ 5І ЗР
ЕМОЇ МЕЗО МОРОВБІ ВІ БСААБИаєТУЗЗМУММНУМ ВО РОКИ! ЕМО
РІАВМКАМСИСТТЕМААБУКОаАЕТІЗАВОЗКМТІ М'ОММ5І ВАЕОТАМУМСАНО 88 | СЕАМН-СІ. ВаГАЕУБОММ ОСТ ТУТУ5ЗАБМААРБЗМЕІЕРРБОБОЇ КИ ТАБММСИ ММ
ЕУРАЕАКМОМКМОМАГ ОБЕМЗОЕЗМТЕОрБКОЗТУВІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКН
КУМАСЕМТНОСІ 55РУТК5ЕМНОЕС
РІЕСТОБРАБІ АМ5І а ою)ВАТІБЗСВАЗЕЗМЕМУМТ5І МОМ МООКРИООРРКИГІ
СОгВ(тАЬ 9.3) ЕААБММЕБИаМРАНЕЗОВБОБОТМЕБІ МІНРМОЕООМАМУРСООБАКМУРУТЕС легкий ланцюг сОаТКкІЕІКАТМААРЗМРІЕРРБЗОБОЇ КО ТАБММСІ І ММЕМРАЕАКМОМУКМО
МАГ ОБОМООЄЗМТЕОрЗКОЗТУВІ ЗТ ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 5
ЗРМТКЗЕМНСОСЕС
ЕМКІ ООБаИаРОЇ МТРЗОВІ БІТСТУБИББІ БОМЕУМНУМАОЗРООСІ ЕУЛІ СМІ
МА,астМмУмМЗАІ МЗАКІЗКОМЗКЗОМЕ КММ5І ОАВОТАУУУСАВОКИах
ЗзУтЗМОоУУаЦОСстТОМ ГМ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРЗБКЗТОСТАА СІ МКО
Сргв(тАЬ 9.3). | МЕРЕРУТУБМ/МЗИАЇ Т5ОМНТЕРАМІ ОББИЇ БІ БУМ МРЗББІ ТОМІ пи 1901 РОГАГАЇ МУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААСОРБУРГІ ЕРРКРКОТІ. важкий ланцюг | МІЗАТРЕМУТГСМУМОУЗНЕОРЕМКЕМУ УМВИМЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУН
МУБМІТМ НОРМІ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИаОРРЕРОММТІ РР
ЗАОЕСТКМОМБІ ТС МКагмРЗОІАМЕМЕ5МСИОРЕММУКТТРРМІ ОБОССЄЗЕ
ЕСУЗКТМОКАУМОСОСТММЕЗСЗММНЕА!І НМНУТОКБІ БІ ЗР
ЕМКІ ООБаИаРОЇ МТРЗОВІ БІТСТУБИББІ БОМЕУМНУМАОЗРООСІ ЕУЛІ СМІ
МА,астМмУмМЗАІ МЗАКІЗКОМЗКЗОМЕ КММ5І ОАВОТАУУУСАВОКИах
ЗзУтЗМОоУУаЦОСстТОМ ГМ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРІБКЗТОСТАА СІ МЕ
СОргв(тАЬ 9.3). | МЕРЕРУТУБМ/МЗСИАЇ Т5ОМНТЕРАМІ ОББИЇ БІ БУМ МРЗББІ ТОМІ 91 |пиїдс легкий | МУМНКРОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕААСИРБМРІ ЕРРКРКОТІ. ланцюг "КК" МІЗАТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМОВИ МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУН
МУБМІТМ НОРМІ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИаОРРЕРОММТІ РР
САСЕСТКМОМУБІ М СІ УКОаЕМРЗБОІАМЕМ ЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕ
ЕсУБ5КТМОКАУМООСММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ 5І РОК
РІЕСТОБРАБІ АМ5І а ою)ВАТІБЗСВАЗЕЗМЕМУМТ5І МОМ МООКРИООРРКИГІ
СОргв(тАЬ 9.3). | РААБММЕБИМРАНЕЗОВИВО ТТ МЕБІ МІНРИСЕООМАМУРСООЗАКУРУТЕСИ 92 | пи дат РОЇ АГА СОаТКІ ЕІКАТМААРБЗМУРІЕРРЗОАВКІ КЗОТАБУМСІ ЇЇ ММЕМРАЕАКМОМ КО
Ес-виступ "ЕЕ". | МАГОБОМЗОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 5
ЗРМТКЗЕМНСОСЕС
ЕМКІ ООБаИаРОЇ МТРЗОВІ БІТСТУБИББІ БОМЕУМНУМАОЗРООСІ ЕУЛІ СМІ
МА,астМмУмМЗАІ МЗАКІЗКОМЗКЗОМЕ КММ5І ОАВОТАУУУСАВОКИах
ЗзУтЗМОоУУаЦОСстТОМ ГМ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРЗБКЗТОСТАА СІ МКО
МЕРЕРМТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
МУМН!КРЗЬМТКМОККУМЕРКЗСОрССКСЯСОЗОСВИИЗЕМКІ О0БОРОЇ МТРБЗОБІ. зтостузакгві ЗрУмамнумУнпозРаООГЕМ СММАСИЦатМУМЗАІ МАК
СОгВ(тАЬ 9.3) ІЗКОМЗКЗОМРІ КМУ ОАОЮТАМУУСАНОКОУЗУУУЗМОУМОСТеМТМ
УНеН-УНСН Ес- ЗЗАЗІКаРЗМЕРІ АРБЗКЗТЗИСТАА асі МКОМЕРЕРУТУБМУМЗОАІ ТИ 93 виступ ЕАР(4В9) МНТЕРАМГ ОББИЇ МІ БУМ ГРЗ ЕТО МІСМММНКРЗМТКМОККМЕРК
МН РСІАГА ЗСОКТНТОРРСОРАРЕДАСИаРБЗМЕ ЕРРКРКОТІ МІЗА ТРЕМТОСМММОМЗНЕ
ОРЕМКЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗ ГУАУМЗМІТМІ НОСІ МОаКЕМ
КСКУЗМКАЇ АРІЕКТІЗКАКСЕИОРАВЕРОМУТІ РРСАОЕСТКМОМБІ М/СІ УКа
ЕУРБОІАМЕМЕ5МСОРЕММУКТТРРМІ ОБООЗЕРІ МК ТМОКЗААМООСМ
МЕЗСЗУМНЕАНМНУТОКБІ І ЗРОСОСОСсЗСОСоаЗасаоЗавоаЕМО
П'ЕЗИаСІ МОРССБІ ВІ ЗСААБИагТЕ5ЗМАМБУМАОАРИКИї ЕМУБАНОЗ
САБТУМАОЗУКОАВЕТІЗАОМЗКМТІ М ОММІ ВАЕОТАМУУСАКОМгасЕмМ масті МТУ55
ЕМКІ ООБаИаРОЇ МТРЗОВІ БІТСТУБИББІ БОМЕУМНУМАОЗРООСІ ЕУЛІ СМІ
МА,астМмУмМЗАІ МЗАКІЗКОМЗКЗОМЕ КММ5І ОАВОТАУУУСАВОКИах зумов ОСстТеМ уМ5ЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРЗБКЗТЗОСТААІ СаСІ МКО
МЕРЕРМТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
МУМН!КРЗЬМТКМОККУМЕРКЗСОрССОССОЗОССО)ИЗЕМКІ ООБОРОЇ МТРБЗОБІ.
СОгВ(тАБ 9.3) зтостузакгві ЗрУмамнумУнпозРаООГЕМ СММАСИЦатМУМЗАІ МАК
УНеН-УНСН Ес- ІЗКОМЗКЗОМРІ КМУ ОАОЮТАМУУСАНОКОУЗУУУЗМОУМОСТеМТМ 94 | западина ЗЗАЗІКаРЗМЕРІ АРБЗКЗТЗИаСТАА асі МКОМЕРЕРУТУБМУМЗОА ТИ
ЕАР(4В9) МІ. МНТЕРАМГ ОББИЇ МІ БУМ ГРЗ ЕТО МІСМММНКРЗМТКМОККМЕРК
РСІАДГА ЗСОКТНТОРРСОРАРЕДАСИаРБЗМРЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОМЗНЕ
ОРЕМКЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗ ГУАУМЗМІТМІ НОСІ МОаКЕМ
КСКУЗМКАЇ аАРІЕКТІЗКАКИОРАВЕРОМСТІ РРОВОБЇ ТКМОМ5І ЗСАУКИа
ЕУРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕРІ МК ТМОКЗАУМООСМ
МЕЗСЗУМНЕАСНМНУТОКБІ І ЗРОСОСОСОсЗОССВСОЗОССоБаСОСЗЕМІ.
ТОБРИТІ 5І 5РИЕВАТІ БСААБОБМТ ЗМУ АММООКРООАРАЦНІММОаЗАН
АтатОоВвЕЗзазазаторЕт тІЗАСЕРЕОРАМУУСООССІМСРРТЕРСОСТКМЕК
ЕМКІ ООБаИаРОЇ МТРЗОВІ БІТСТУБИББІ БОМОУНУМАОЗРООСІ ЕМ ОМІ
МА,астМмУмМЗАІ МЗАКІЗКОМЗКЗОМЕ КММ5І ОАВОТАУУУСАВОКИах
ЗзУтЗМОоУУаЦОСстТОМ ГМ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРЗБКЗТОСТАА СІ МКО
МЕРЕРМТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
СОгВ(тАЬ 9.3) МУМНКРУЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААСОРБУРІ ЕРРКРКОТІ. 95 УНСН-Ес-виступ МІЗАТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМВС МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУН
ЕАР(4В9) УН МУБМІТМ НОРМІ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИаОРРЕРОММТІ РР
САСЕСТКМОМУБІ М СІ УКОаЕМРЗБОІАМЕМ ЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕ
ЕСУБ5КТМОКАУМООСММЕЗСЗММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І РОССИИ созассоазасасеЕМОЕЗИОсаІМОРИСВБІ ВІ ЗСААБагєТтЕЗЗМУАМОМУ
МАОАРОКИаГЕММУЗАНаЗалвТиМАрзуУкавеЕтІівзвоМКкМТі М'ОММБІ ВА
ЕОТАУУУСАКСОМ РСЄЕМУМУСИОСТІ МТУ
ЕМКІ ООБаИаРОЇ МТРЗОВІ БІТСТУБИББІ БОМЕУМНУМАОЗРООСІ ЕУЛІ СМІ
МА,астМмУмМЗАІ МЗАКІЗКОМЗКЗОМЕ КММ5І ОАВОТАУУУСАВОКИах
ЗзУтЗМОоУУаЦОСстТОМ ГМ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРЗБКЗТОСТАА СІ МКО
МЕРЕРМТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
Сргв(тАЬ 9.3). | МУММНКРОМТКМОККУЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕААСОРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ.
МНОН-Рс- МІЗАТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМОВИ МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУН западина МУБМІТМ НОРМІ МЕКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИаОРРЕРОМСТІ РР
ЕАР(489) МІ. ЗНАОЕСТКМОМБІ ЗСАУКагуРЗОІАМЕМ ЕМО ОРЕММУКТТРРМІ ООСЗЕ
ЕСУБ5КСТМОКЗАУМООСММЕЗСЗММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І ЗРОСТІ СИВИС саозассавасиасеЕІМ ТОРТІ БІ ЗРИЕНАТІ БСВАБОБМТЗ5МІ АМУ
ОСООКРИОИОАРАЦІММаЗАВАТСОСІРОВЕЗОЗИаЗИОТОРТІТІЗАЕРЕОРАМУУС
ООСІМІРРТРЧОСТКМЕїК
ЕМКІ ООБаИаРОЇ МТРЗОВІ БІТСТУБИРБІ БО МаУНУМАОБРООСІ ЕМ ОМІ
МА,астМмУмМЗАІ МЗАКІЗКОМЗКЗОМЕ КММ5І ОАВОТАУУУСАВОКИах
ЗзУтЗМОоУУаЦОСстТОМ ГМ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРІБКЗТОСТАА СІ МЕ
МЕРЕРМТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
МУМНКРУЗМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААСОРБУРІ ЕРРКРКОТІ.
СОргв(тАЬ 9.3). | МІЗАТРЕМТГСМУМОУЗНЕОРЕМКЕММ УМ ОМЕУМНМАКТКРАЕЄОУМТУА 97 МНОН "ЕБЕ"- Ес. | УМ5М ТМ НОМ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИОРРЕРОММТІ РР
РОГАГА ЗАОЕСТКМОМБІ ТС МКагмРЗОІАМЕМЕ5МСИОРЕММУКТТРРМІ ОБОССЄЗЕ
ЕАР(4В9) МНС. | РЕМЗКТМОКЗАУМООСММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ І РОССИИ созассоазасасеЕМОЕЗИОсаІМОРИСВБІ ВІ ЗСААБагєТтЕЗЗМУАМОМУ
МАОАРОКИаГЕММУЗАНавалвТиМАрзУкавеЕтІізвоОМКкМТІ М ОММІ ВА
ЕОТАМУУСАКСОМ РИС ЕМУМ ОСТІ МТУЗ5АВМААРЗМРІЕРРБЗОБОЇ КИТ
АБМУСГП.ММЕМРАЕАКМОУУКМОМАГ ОБОМЗОЕЗМТЕООЗКОБТУБІ ЗІ Т
І ЗКАОМЕКНКУУАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМНСОЕС
РІЕСТОБРАБІ АМ5І а ою)ВАТІБЗСВАЗЕЗМЕМУМТ5І МОМ МООКРИООРРКИГІ
СОгВ(тАЬ 9.3) ЕААБММЕБИаМРАНЕЗОВБОБОТМЕБІ МІНРМОЕООМАМУРСООАКУРУТЕС
МІ СІ "ВК" сОаТКкКІЕІКАТМААРБМРІЕРРБЗОВКІ КБатАВУМСИ ММЕМРАЕАКМОМУКМО
МАГ ОБОМООЄЗМТЕОрЗКОЗТУВІ ЗТ ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 5
ЗРМТКЗЕМНСОСЕС
ЕІМГТО5РОТІ БІ ЗРОЕВАТІ БСВАБЗОЗМТ ЗМУ АММООКРООАРАІММО
ЕАР(4В9) ЗАВАТОІРОНЕЗОаЗаБаИтТОвРТІтТІЗАЕРЕОРАМУУСООСІМІ РРТРИОСТК
МІСНІ МЕІК5БАБТКОРБЗМЕРІ АРІБКЗТЗОСТААГ ССІ МКОМЕРЕРМТУБУМЗИаа.
Т5ОМНТЕРАМІ ОББИЇ БІ БМ ТУРІ ОТО МІСМММНКРЗМТКМОККМ
ЕРКВОС
РІЕСТОБРАБІ АМ5І а ою)ВАТІБЗСВАЗЕЗМЕМУМТ5І МОМ МООКРИООРРКИГІ
ЕААБММЕБИаМРАНЕЗОВБОБОТМЕБІ МІНРМИОЕООМАМУРСООЗАКУРУТЕС
СОаТКІ ЕІКЗЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРІЗКЗТЗССТААГ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМ
ЗаАІ Т5аМНТЕРАМІ О5БИЇ БІ 55ММ ТУРІ ЕТО ТМІСМУМНКРЗМТКМ
Ср28в(тАЬ 9.3) | ОККМЕРКЗОСОС.ОСОСОЗОСССИЗЕМОП ЕЗОСОІ МОРОСБЇ ВІ ЗСААБИЕТЕ
МІ СНІ1- З9УАМБУУВОАРОКИЇГЕМУБАНИаЗИаАЗТУМАрБУКОаВЕТІЗНОМЗКМТІ М 100 ЕАР(489) ГОММ5І ВАЕОТАМУУСАКСОМ ГЕС ЕМ СОСТІ МТГМ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АР
МНОНІ ТЕЄ"- зГекетзастТАА асі МЕОМЕРЕРУТУБММЗОАГТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ 5
Ес-виступ І 55ММТМРЗББІ атОТМІСМУМНКРЗМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕ
РОГАГА ААСОаРБЗМЕГ ЕРРКРКОТІ МІЗВАВТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕМИ УМОСМЕМ
НМАКТКРАЕЄОУМО ГМАУУЗМІТМІ НОРУЛ МОКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІ
ЗКАКООРВЕРОМУТІ РРСАСЕСТКМОМУБІ МСІ МКУ РЗОІАМЕМЕЗМОЮ
РЕММУКТТРРМІ ОЗБОСЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМОССММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУ
ТОК БІ БР
ЕМКІ ООБаИаРОЇ МТРЗОВІ БІТСТУБИББІ БОМЕУМНУМАОЗРООСІ ЕУЛІ СМІ
СОгВ(тАЬ 9.3) МА,астМмУмМЗАІ МЗАКІЗКОМЗКЗОМЕ КММ5І ОАВОТАУУУСАВОКИах 101 МНС. І ЗУЗМОУМСаИЦОСТеМ ГМ5ЗАБМААРЗМЕІЕРРБОБОЇ КИТАБММСИ ММ
УРАЕАКМОМКМОМАГ ОБИМЗОЕЗМТЕООКОЗТУВІ ЗІ ТІ ЗКАОМЕКНК
МУАСЕМТНОСІ 55РУТК5ЕМНСЕС
ЕМКІ ООБаИаРОЇ МТРЗОВІ БІТСТУБИББІ БОМЕУМНУМАОЗРООСІ ЕУЛІ СМІ
МА,астМмУмМЗАІ МЗАКІЗКОМЗКЗОМЕ КММ5І ОАВОТАУУУСАВОКИах
ЗзУтЗМОоУУаЦОСстТоМ у5ЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРЗБКЗТЗОСТААІ ОСІ МЕ
МЕРЕРМТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
МУМНКРУЗМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААСОРБУРІ ЕРРКРКОТІ.
СОргв(тАЬ 9.3). | МІЗАТРЕМТГСМУМОУЗНЕОРЕМКЕММ УМ ОМЕУМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУА 102 МНОНІ "ЕЄ"- Ес | УУ5М ТМ НОРМ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИОРРЕРОММТІ РР
РОГАЇ АСЕА |5АОБЇ ТКМОМБІТСІ УКИаЕМРЗОІАМЕМЕЗМИаОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОЗЕ
МНОЇ. ЕСУБ5КТМОКАУМООСММЕЗСЗММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І РОССИИ созассазасасеЕМОЇ МЕССІ МОРОНБІ ВІ ЗСААБаєТтУЗЗУММН
МУВОАРИКИаї ЕМУМагІВМКАМИСТТЕМААЗУКИВЕТІЗАООЗКМТІ МОМ
М5І ВАЕОТАМУУСАНОВИатї АЕМЕОМУМУ ОСТ ТУТ У5ЗАБМААРЗМРІЕРРБЗО
ЕОЇ КИатАБММСГІ ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГОБаМЗОЄЗМТЕООБКОЗТ
УЗІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМНСИЕС
ЕМКІ ООБаИаРОЇ МТРЗОВІ БІТСТУБИББІ БОМЕУМНУМАОЗРООСІ ЕУЛІ СМІ
МА,астМмУмМЗАІ МЗАКІЗКОМЗКЗОМЕ КММ5І ОАВОТАУУУСАВОКИах
ЗзУтЗМОоУУаЦОСстТОМ ГМ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРЗБКЗТОСТАА СІ МКО
МЕРЕРМТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
СОгВ(тАЬ 9.3) МУМНКРУЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААСОРБУРІ ЕРРКРКОТІ. 103 | УНСНІ-Ес- І МІЗАТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМОВИ МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУН виступ СЕА МН МУБМІТМ НОРМІ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИаОРРЕРОММТІ РР
САСЕСТКМОМУБІ М СІ УКОаЕМРЗБОІАМЕМ ЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕ
ЕСУБ5КТМОКЗАУМООСММЕЗСЗММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І ЗРОСТІ СИВИС созассазасасеЕМОЇ МЕССІ МОРОНБІ ВІ ЗСААБаєТтУЗЗУММН
МУВОАРИКИаї ЕМУМагІВМКАМИСТТЕМААЗУКИВЕТІЗАООЗКМТІ МОМ
М5І ВАЕОТАМУУСАНОВИаї АВЕМЕОУУСОСсТТУТУ55
ЕМКІ ООБаИаРОЇ МТРЗОВІ БІТСТУБИББІ БОМЕУМНУМАОЗРООСІ ЕУЛІ СМІ
МА,астМмУмМЗАІ МЗАКІЗКОМЗКЗОМЕ КММ5І ОАВОТАУУУСАВОКИах
ЗзУтЗМОоУУаЦОСстТОМ ГМ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРЗБКЗТОСТАА СІ МКО
МЕРЕРМТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС
Сргв(тАЬ 9.3). | МУММНКРОМТКМОККУЕРКЗСОКТНТОРРСОРАРЕАДАСОРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ. 104 МНОНІ-Рс- МІЗАТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМОВИ МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУН западина СЕА | УМ5МІ ТМ НООМ/Л МЕКЕМУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИаОРРЕРОМСТІ РР
М. ЗНАОЕСТКМОМБІ ЗСАУКагуРЗОІАМЕМ ЕМО ОРЕММУКТТРРМІ ООСЗЕ
ЕСУБ5КСТМОКЗАУМООСММЕЗСЗММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І ЗРОСТИ созассоазасасвБОАМІ ТОРАБІ БАБРОАБАБІ ТСТІ ВАСІММИадкмиІММ
МООКРОБРРОМИ АУКЗОБОКООСЗОУБЗАЕЗАЗКОАБАМАСИТИ І ІЗОЇ 05
ЕОЕАОУУСМІМНЗадзАМЕСаСОаТКІтТМІ.
ЕМКІ ООБаИаРОЇ МТРЗОВІ БІТСТУБИББІ БОМЕУМНУМАОЗРООСІ ЕУЛІ СМІ
МА,астМмУмМЗАІ МЗАКІЗКОМЗКЗОМЕ КММ5І ОАВОТАУУУСАВОКИах
СОгВ(тАЬ 9.3) ЗзУтЗМОоУУаЦОСстТОМ ГМ5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРІБКЗТОСТАА СІ МЕ
Не "ЕЕ"- МЕРЕРМТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС 105 Ес-западина МУМНКРУЗМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕАДАСОРБУРІ ЕРРКРКОТІ.
РСІ АГА НУВЕ МІЗАТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМОВИ МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУН
МУБМІТМ НОРМІ МЕКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИаОРРЕРОМСТІ РР
ЗНАОЕСТКМОМБІ ЗСАУКагуРЗОІАМЕМ ЕМО ОРЕММУКТТРРМІ ООСЗЕ
ЕК МОКАУМОСОСТММЕЗСЗММНЕА!І НМНУТОКБІ БІ ЗР
РІЕСТОБРАБІ АМ5І а ою)ВАТІБЗСВАЗЕЗМЕМУМТ5І МОМ МООКРИООРРКИГІ
СОгВ(тАЬ 9.3) ЕААБММЕБИаМРАНЕЗОВБОБОТМЕБІ МІНРМОЕООМАМУРСООБАКМУРУТЕС 106 МІ СІ "ВК" І сОаТКкКІЕІКАТМААРБМРІЕРРБЗОВКІ КБатАВУМСИ ММЕМРАЕАКМОМУКМО
МАГ ОБОМООЄЗМТЕОрЗКОЗТУВІ ЗТ ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 5
ЗРМТКЗЕМНСОСЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТОСТААГ СІ МЕОМЕ
РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІЯТОТМІСММ
МНКРУОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕДАСИаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІ
Срг8(ЗА) ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ
МНОНІ "ЕЕ" гс- | БМ/ТМ НОРМІ МЕКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРСВ западина РЕСТКМОМБІ М/С УКагмиРБОІАМЕЖМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІОБООЗЕРІ. 107 | РОГ АГА УЗКІТУМоКАМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКВІ І ЗЗРСОСОСЯСОВИСОС
ЕАР(4В9) МН- | БО8бССОЗПССОЗЕМО ЕЗОСОЇ МОРОЗІ ВІ ЗСААБОЕТЕЗЗМАМОУМУН
СЕА(Меаї-565). | ОАРОКОаГЕМУБАНаЗСИАВТУМАрБУКОаВЕТІЗАОМКМТІ МІ ОММ5І ААЕО
МНОЇ. ТтАМУУСАКОМРССЕММУСОСТІ /УтТУЗЗОасСсаБОССЯЇСЗООоаСОССИЗ
ЕМОЇ МЕЗЛСЯОЇ МОРОВБІ ВІ БСААБИає ТУЗЗМУИММНУМАОАРОКИГ ЕМ
РІАВМКАМСИСТТЕМААБУКОаАЕТІЗАВОЗКМТІ М'ОММ5І ВАЕОТАМУУСАВНО
ВаГАЕУБОММ ОСТ ТУТУ5ЗАБМААРБЗМЕІЕРРБОБОЇ КИ ТАБММСИ ММ
ЕУРАЕАКМОМКМОМАГ ОБЕМЗОЕЗМТЕОрБКОЗТУВІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКН
КУМАСЕМТНОСІ 55РУТК5ЕМНОЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗАГ АЗООТАММЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТОСТААГ СІ МЕОМЕ
РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ
Срг8(ЗА) МНКРУОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕДАСИаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІ 108 МНОНІ "ЕЕ" гс- | БАТРЕУТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УМрИМЕМНМАКТКРАЕЕОУМЗ ТУ АММ виступ РОГАГА | БМ ТМ НОБУУЛІ МЕИКЕМКСКМУЗМКАЇ аАРІЕКТІЗКАКИИОРАЕРОМСТІ РРБА
ЕАР(489) МІ. РЕСТКМОМ5І БСАУКагмРЗОІАМЕМ ЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ ОБрИЗЕРІ.
УЗКІТУМОКЗАМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКВІ І ЗЗРОСОССООСОС засасвааасеБ МІ ТОРИТІ ЗІ ЗРЕЕВАТІ БСААБОЗМТЗЗМІ АМ/МОО
КРООАРАЦП ІММавзАВАТОІРОВЕЗОЗазаИтовЕТІтТІЗА ЕРЕОРАМУУСОЮ
СІМГРРТЕСОСТКУЕБЇїК
ОАМІ ТОРАБІ БАБРИаАБАБІ ТСТІ ВАаІММАМУБІММУМООКРИЕЗРРОМИ ВУ квОозокКОоОаБамоЗАЕЗАЗКОАБАМАСІН ІЗ ОЗЕОБЕАОММСМІМНЗОА 109 | СЕА МІ СНІ ЗАУРасаткі ТМ ХЇБАЗТКОаРЗМЕРІ АРББКЗТЗОИТААЇ ОСІ МКОМЕРЕРМ
ТУБМУМЗОАІ ТЗОУНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55УМ ТУРІ ЕТО ГМІСМУМНКР
ЗМТКМОККМЕРКВО
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТтТОСТААГ СІ МКОМЕ
РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ
СОгВ(5А) МНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСОРРОРАРЕААСОИРБМУГРІ ЕРРКРКОТІ МІ
МНН Ес- ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ западина ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМУТІ РРСВ 110 РСІ ДІА РЕСТКМОМБІ М/С УКагмиРБОІАМЕЖМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІОБООЗЕРІ.
ЕАР(4ВО9) МН - УЗКІТУМоКАМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКВІ І ЗЗРОСОССООСОС
СЕА УН засасвааасеЗЕМО ЕЗОСИОЇ МОРІ ВІ ЗСААБОГТЕЗЗМАМОУМУВ
ОАДРОКОаГ ЕМУУБАНПИаЗСАВТУМАОоЗУКаВЕТІЗАОМКМТІ МІГ ОММ5І ААЕО
ТтАМУУСАКОМРССЕММУСОСТІ /УтТУЗЗОасСсаБОССЯЇСЗООоаСОССИЗ
ЕМОЇ МЕЗЛСЯОЇ МОРОВБІ ВІ БСААБИає ТУЗЗМУИММНУМАОАРОКИГ ЕМ
РІАВМКАМСИСТТЕМААБУКОаАЕТІЗАВОЗКМТІ М'ОММ5І ВАЕОТАМУМСАНО
ВСІ АЕМЕОМмМУсОсстТТУТУ55
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТтТОСТААГ СІ МКОМЕ
РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ЕТОТМІСММ
СОгВ(5А) МНКРУОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕДАСИаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІ
МНН Ес- ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ 111 | виступРСІГ АГА ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМСТІ РРБА
ЕАР(4ВО) МІ. - РЕСТКМОМ5І БСАУКагмРЗОІАМЕМ ЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ ОБрИЗЕРІ.
СЕА М. УБКІТМОКЗАМООСММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКВІ І ЗЗРОСОССООСО С засасвааасеБ МІ ТОРИТІ ЗІ ЗРЕЕВАТІ БСААБОЗМТЗЗМІ АМ/МОО
КРООАРАЦП ІММавзАВАТОІРОВЕЗОЗазаИтовЕТІтТІЗА ЕРЕОРАМУУСОЮ
СІМГРРТРаООСТКУЕІКСССОЯЗОССОСОЗССОСОоБОСОИБОАМІ ТОРАБІ ЗА
РОАБАБІ ТСТІ ВАСІМУАУБЗІУМУМООКРЕЗРРОМИ НУКЗОБОКООСВБОМ
ЗЗНЕЗАБКОАБАМАСІШ ІЗ, ОЗЕВЕАОУМСМІМНЗадЗАМЕСССОСТКІТМІ.
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТОСТААГ СІ МЕОМЕ
МН(СО285А) | РЕРУТУБУУМЗСИАІ Т5СИМНТЕРАМІ О5БИЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ 112 | СНІ (ЕБ)- Рс- | МНКРІОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСОСРРСОРАРЕАДАСИаРБЗМРІ ЕРРКРКОТІ МІ виступ РОГАГА | ХЗВТРЕМТГСМУМОМЗНЕОРЕУКЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄЕєОУМВТУВУМ
ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМУТІ РРСВ
РЕСТКМОМБІ М/С УКагмиРБОІАМЕЖМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІОБООЗЕРІ.
УЗКІТМОКБАУМООСММЕ5СЗММНЕАСНМНУТОКІ БІ ЗР
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
УРАММОТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
УН (СО28 ОНМЕеЕОУМУаСосттТуТуУ5ЗАВТКОРБЗМЕРІ АРІЗКЗТЗОСТААЇ ОСІ МЕОМЕР варіант ж) СНІ ЕРМТУБМУМБОАГТЗИИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55 МРЗББІ ЯТОТМІСМУМ 113 (ЕЕ) - Ес-виступ НКРУЬМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААСОРБУРГІ ЕРРКРКОТІ МІ
РСІ АГА АТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТ УВУ
МІ ТМ НОВУ МакЕУКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРВЕРОМУТІ РРСНО
ЕСТКМОМБІЛМУСІ МКОЕМРЗОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМ ОБОСЗЕРІ М
ЗК ТМОКЗАМООСММЕЗСЗММНЕАЇІ НМНУТОКОБІ І ЗР
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
УРОММОТМУМЕКЕКОААТІ ТМОТ5ІЗТАМУМЕЇ ЗВІ АЗООТАММЕСТАЗНУСІ.
УН (СО28 РЕМеОММ ав єттУТУ5ЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРІЗКОТЗИСТААГасі МЕОМЕР варіант є) СНІ ЕРМТУБМУМБОАГТЗИИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55 МРЗББІ ЯТОТМІСМУМ 114 (ЕЕ) - Ес-виступ НКРУЬМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААСОРБЗУРГІ ЕРРКРКОТІ МІ
РСІ АГА АТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТ УВУ
МІ ТМ НОВУ МакЕУКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРВЕРОМУТІ РРСНО
ЕСТКМОМБІЛМУСІ МКОЕМРЗОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМ ОБОСЗЕРІ М
ЗК ТМОКЗАМООСММЕЗСЗММНЕАЇІ НМНУТОКОБІ І ЗР
ЕМОЇ МЕЗО МОРОЗІ ВІ БСААБОЕТЕТЗУМІНМУМВОАРИКИї ЕМ/МАБІ
УРОММАТАМАОЗУКОИавВЕТІЗАОТЗКМТАМ ОММ5І ВАЕОТАУУУСТАЗНУС
УН (СО28 ГОМУМЕОУМУаостТУТУ5БАЗТКОаРЗМЕРІ АРІБЗКЗТЗОСТААГ сі МЕСУ варіант л) СНІ ЕРЕРМТУБМУМБОАГСТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55 МРЗЗБІ ЯТОТМІСМ 115 (ЕЕ) - Ес-виступ ММНКРУЬМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААСИаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ М
РСТАГА ІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕУМКЕММУ УМОЯМЕМНМАКТКРАЕЄОУМО ГУ АММ
ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМУТІ РРСВ
РЕСТКМОМБІ М/С УКагмиРБОІАМЕЖМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІОБООЗЕРІ.
УЗКІТМОКБАУМООСММЕ5СЗММНЕАСНМНУТОКІ БІ ЗР
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
УРОММОТМУМЕКЕКОААТІ ТМОТ5ІЗТАМУМЕЇ ЗВІ АЗООТАММЕСТАЗНУСІ.
УН (СО28 ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТОСТААГ СІ МЕОМЕ варіант д) СНІ РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ 116 (ЕЕ) - Ес-виступ МНКРУОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРЕДАСИаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІ
РСІ АГА ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ
ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМУТІ РРСВ
РЕСТКМОМБІ М/С УКагмиРБОІАМЕЖМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІОБООЗЕРІ.
УЗКІТУОКБАУМООСММ5СЗММНЕАСНМНУТОКБІ БІ ЗР
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
УРОММОТМУМЕКЕКОААТІ ТМОТ5ІЗТАМУМЕЇ ЗВІ АЗООТАММЕСТАЗНУСІ.
УН (СО28 ОНМЕеЕОУМУаСосттТуТуУ5ЗАВТКОРБЗМЕРІ АРІЗКЗТЗОСТААЇ ОСІ МЕОМЕР варіант б) СНІ ЕРМТУБМУМБОАГТЗИИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55 МРЗББІ ЯТОТМІСМУМ 117 (ЕЕ) - Ес-виступ НКРУЬМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТОРРОРАРЕААССРБУРГІ ЕРРКРКОТІ МІ
РСІ АГА АТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТ УВУ
МІ ТМ НОВУ МакЕУКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРВЕРОМУТІ РРСНО
ЕСТКМОМБІЛМУСІ МКОЕМРЗОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМ ОБОСЗЕРІ М
ЗК ТМОКЗАМООСММЕЗСЗММНЕАЇІ НМНУТОКОБІ І ЗР
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
УН (СО28 ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТОСТААГ СІ МЕОМЕ варіант а) СНІ РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ 118 (ЕЕ) - Ес-виступ МНКРУОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСОРРОРАРЕААСОИРБМУГРІ ЕРРКРКОТІ МІ
РСІ АГА ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ
ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМУТІ РРСВ
РЕСТКМОМБІ М/С УКагмиРБОІАМЕЖМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІОБООЗЕРІ.
УЗКІТМОКБАУМООСММЕ5СЗММНЕАСНМНУТОКІ БІ ЗР
ЕМОГМЕБСОСІ МОРООБІ НІ ЗСААЗОЕТЕТОУМІНМУТОАРОКОЇ ЕМУМАВІ
УРОМУМТАУАОЗУКОВЕТІЗАЮТОКМТАМОММІ ВАЕОТАУУУСТАЗНУС ун (СО2в І ОМ/МЕОУМ/СОСТТУТУЗ5АЗТКОРБУЕРІ АРОЗКОТЗОСТААІ ОСІ МЕОУ варіант кю) сні | ЄРЕРУТУВЗМУМВОАІ Т8ОУНТЕРАМО9801 УВІ. 88УУТУРБВВІ ОТОТМСМ 119 | (ЕЕ) - Ес-виступ | "УУНКРОМТКУОЕКУЕРКЗСОКТНТСРРСРАРЕААСОРБУРІ ЕРРКРКОТІ М
СІЛА ІЗВТРЕУТСУУУОУЗНЕОРЕМКЕММ/УМОСМЕУНМАКТКРАЕЕОУМОТУВУМ
ЗМІ-ТМІ НОМ МОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРСА
ОБ ТКМОМУВІ МС УКОЕУРБЗОІАМЕМ/ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О50О5ЕНКІ.
УЗКІ-ТМОКЗВМООСМУЕЗСВУМНЕАІ НМНУТОКВІ БІ-8Р
БІОМТОБРУБІ БАЗМОЮАМУТІТСНАБЗОМІУУНІ ММ/УООКРОКАРКІ ПУКА5
МІ. (СО28 МІ НТОУРЗАЕЗО5О5ОТОЕТІ ТІЗВІ ОРЕОРАТУУСООАОТУРУТРОСОТК 120 | варіант м)-СІ.. | УЕІКАТМААРЗУРІЕРРЗОВКІ КЗСТАЗУУСИ ММЕУРВЕАКУОМ/КУОМАГО (ВК) ЗОМЗОЕЗУТЕООЮЗКОТУЗВІ 5511 ТІ ЗКАОУЕКНКУУАСЕМУТНОСІ 55РУТ
КВЕМАСЕС
БІОМТО5РББІ БАЗМООАМТІТСНАБЗОМІУМУЕІ ММУУООКРОКАРКІ ГУКА
МІ. (СО28 МІ НТОУРЗАЕЗО5О5ОТОЕТІ ТІЗВІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТРОССОТК 121 |варіант н)-СІ.. | УЕІКАТМААРЗУРІЕРРЗОВКІ КЗСТАЗУУСИ ММЕУРВЕАКУОМ/КУОМАГО (ВК) ЗОМЗОЕЗУТЕООЮЗКОТУЗВІ 5511 ТІ ЗКАОУЕКНКУУАСЕМУТНОСІ 55РУТ
КВЕМАСЕС
БІОМТО5РББІ БАЗМОРАМТІТСНАЗОМІУУМІ ММ ХООКРОКАРКІ УКАЗ
МІ. (СО28 МІ НТОУРЗАЕЗО5О5ОТОЕТІ ТІЗВІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТЕОССОТК 122 | варіант п)-СІ. | МЕІКАТМААРЗУРІЕРРЗОВКІ КЗСТАЗУУСИ ММЕУРВЕАКУОМ/КУОМАГО (ВК) ЗОМЗОЕЗУТЕООЮЗКОТУЗВІ 5511 ТІ ЗКАОУЕКНКУУАСЕМУТНОСІ 55РУТ
КВЕМАСЕС
ПІОМТОБРББІ БАБУООВУТІТСНАБОСТМУМІ ММУУООКРОКАРКІ ПУКА5
МІ. (СО28 МІ НТОУРЗАЕЗО5О5ОТОЕТІ ТІЗВІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТЕОССТК 123 | варіант ф)-СІ... | УЕІКАТМААРЗУРІЕРРЗОВКІ КЗСТАЗУУСИ ММЕУРВЕАКУОМУ/КУОМАГО (ВК) ЗОМЗОЕЗУТЕООЮЗКОТУЗВІ 5511 ТІ ЗКАОУЕКНКУУАСЕМУТНОСІ 55РУТ
КВЕМАСЕС
БІОМТОБРББІ БАЗМОЮАМТІТСНАБЗОСІБЗУХІ МУУООКРОКАРКІ ПУКА5
МІ. (СО28 МІ НТОУРЗАЕЗО5О5ОТОЕТІ ТІЗВІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТЕОССОТК 124 | варіант х)-СІ. | МЕІКАТМААРЗУРІЕРРЗОВКІ КЗСТАЗУУСИ ММЕУРВЕАКУОМ/КУОМАГО (ВК) ЗОМЗОЕЗУТЕООЮЗКОТУЗВІ 5511 ТІ ЗКАОУЕКНКУУАСЕМУТНОСІ 55РУТ
КВЕМАСЕС
ПІОМТОБРББІ БАЗМООВУТІТСВАБОМІУ У МУ ООКРОКАРКОУКА5
МІ. (СО28 МІ УЗОУРЗАЕЗО5АЗСТОЕТІ ТІЗВІ ОРЕОРАТУУСООСОТУРУТЕСОСТК 125 | варіант ц)-СІ.. | ЕІКАТМААРЗУРІЕРРЗОВКІ КЗСТАЗУУСИ ММЕУРВЕАКМОМ/КУОМАГО (ВК) ЗОМЗОЕЗУТЕООЗКОТУЗВІ 5511 ТІ ЗКАОУЕКНКУУАСЕУТНОСІ 55РУТ
КВЕМАСЕС
ОКТНТСРРОРАРЕААСОРБЗУРІЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСМУМОМУЗНЕОРЕ
Рс-западина | УКРММУУОСМЕУНМАКТКРАЄЕОУМВТУАУУВМТМІ НОМ МОКЕУКСК 126 роді А Нуве | УЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРВЕРОУСТІ РРЗВОБІ-ТКМОУЗІ ЗСАУКОРУР
ЗОІАМЕМ ЕЄМСОРЕММУКТТРРМІ ОЗЕРІ УЗКІ ТМОКЗ АВМ ООСММЕВ
СЗУМНЕАІ НМВЕТОКВІ 8І5Р
ЕМОГМЕБСОСІ МОРОВБІ ВІ ЗСААЗСЕТУЗ5УММНММУВОАРОКОГЕМІМО 133 | СЕА УН РІАЯМКАМОСТТЕУААЗУКСВЕТІЗАОВКМТІ М ОММВІ ВАЕОТАУУУСАВО
ВСІАЕУЕрУМСОСТТУТУВЗ
ОАМІ ТОРАБІ ЗАЗРОАЗАЗВІ ТСТІ ВАСІМУСАУБІММУООКРОБЗРРОМЦ ВУ
134 | СЕА М. КЗО5ОКОО05УЗ5АЕЗАЗКОАВАМАСІН ІЗ ОЗЕОБАОУУСМІМ НЗСА
ЗАУЕОССОТКІ- ТМ.
АРЗАУНМЗЕЄЕМТМВАЇ ТІ КОП.'ЧМаТтЕЗУКТЕЕРМУІЗИаОСЕМІ НОЗБАОММІМІ.
УМЕТИаОБМУТІ ЗМАТМКОУМАЗММИЇІ 5РОВОЕММІ ЕБОУЗКІ М/ ВУЗУ ТАТУ
ММОІ ЗМОЕРУВОаМЕЇ РАРІОМІ СМ/У5РУСЗКІ АМУМОММІМІ КОВРЕОРРЕО
ІТЕМЕВЕМКІЕМаа РОМУУМЕЕЕМІ АТКУАЇ ММ ЗРМОКРІ АМАЕЕМОТОЇІРМІА
УБУУарЕОУРВТІМРУРКАСАКМРУМВІНОЮТТУРАУМаРОЕМРУРАМІА55
ОУМЕБУМІ ТМ МТОЕВМСІ ОМ КАМОМУЗМІ БІССЕВЕОУМОТМ ОСРКТОЕНІ
Нів-мічений ПКД ЕЕЗБАТОМАССИЕЕМЗТРМУЕБЗМОВАІЗУУКІЕЗОКраИТмМкКНІНМІКОТМЕМАОЮІТ5СИа 135 ЕАР людини КМУЕАІМІЕВМТООЮ5І ЕМ55МЕРЕЕУРЕВАМІМВІВІСЗУРРОККСУТСНІ ВКЕ
ВСОУУТАЗЕБОМАКУХМАЇ УСУаРИЇРІЗТІ НС АТООБЇКІЇ ЕЕМКЕГ ЕМАЇ К
МІОЇ РКЕЕІККГЕМОЕІ! ТІ У/УКМІ РРОБОВЗККУРІ ПОУУСаРОБОВУВОМ
ЕАУМУУІЗМІ АБКЕСММІАІ УраватАРОСОКІ І МАУУВКІ ауМЕМЕВОЇ ТАМ
АКРІЕМОРІОЕКАІАМ/СУУЗУСИамМУ БІ АГАБатаі РКСЕОАМАРУЗБЗУ ЕМ У
АБУУТЕВЕМаїЇ РІТІКООМГЕНУКМЗ ТУМАВАЕМЕАММОМІ ГІНСТАВОМУНЕ
ОМЗАСІАКАЇ МУМАОМОРОАМУ УРСОМНИї Заї ЗТМНІ МТНМТНЕЇ КОСЕ5
І 5ракккккка|анннннн
АРЗАУУКРЕСМТКВАЇ! ТІ КОП. Ма ТЕЗУКТМЕРМУУІЗЕОЕМІ НОБЕВОМІМЕ
УМЕТАВЕЗМІ ЗМЗ5ТМКЗУМАТОМаЇ 5РОВОРМУМІ ЕБОУЗКІ М/ВУЗУТАТУУ
ІМОГОМОаЕРУВахЕї РАРІОМІ СМЗРУСЗКІ АУММОММІМІ КОВРЕИОРРЕОЇ
ТУТавЕМВІЕМСІРОМУММЕЄЕЕМІ АТКМАЇ ММ ЗРОСКЕЇ АММЕЄМОЗОЇРПАМ 5УУХараОМРВТІМРУРКАСАКМРУМВУМЕІМОТТУРННМаРМЕМРУРЕМІА5
ЗВОУУЕБМІ ТПМУМЗЗЕВНМСІ ОУМІ КАМОМУЗМІ БІССЕВЕОМУНАМ ЕСРКМОЕ
Нів-мічений ПКД НУЕЕЗВТОМ ДСС ЕРЕМЗТРАЕБОВАТОЗУУКІЕЗОКрИМУКНІНМІКОТМЕМАЇОЇ 137 ЕАР миші ТЗакКмМЕАІМІРЕВМТОО5І ЕМ55МЕРЕСУРОВАМІМВІБІСМОРРУККСУТСНІ
ВАКЕВСОМУТАБЗЕЗУКАКУМАЇ МСМСа РОЇ РІЗТІ НОСАТООБІОМІ ЕЕМКЕЇ Е
МОЇ АМІОЇ РКУЕІККІ КОСИ ТЕМУ УКМІ РРОБОВЗККУРИ ІЮУМасРОБЗОВБ
МКЗУМЕАУМУМТМІ АЗКЕСІМІАЇ Ура ВаИтАБРОСОКРЕІ НАУУВКІ аУМЕМЕРО
ГТАУАКРІЕМОРІОЕЕВІА МС ЗУСИаМУББІ А АБаТаї ЕКСИІАМАРУЗО
МЕМУУАБІМЗЕВЕМаї РТКООМГЕНУКМЗ ТУМАВАЕЄМЕАММОМІ ГІНСТАВО
МУНЕРОМЗАОСІАКАЇ УМАОМОРОАМУ хВОМНаИт завзомМніІ УТНМтНЕЇї. косе ЗрРаКкКкКкКкКкКа,Танннннн
ВАРРАУМНМЗЕЄЕМТМВАВАЇ! ТІ КОП.'ЧМатЕЗУКТЕЕРМУ/ІЗИасСЕМІ НОЗАОММІМІ.
УМЕТИаОБМУТІ ЗМАТМКОУМАЗММИЇІ 5РОВОЕММІ ЕБОУЗКІ М/ ВУЗУ ТАТУ
ММОІ ЗМОЕРУМВОаМЕЇГ РАРІОМІ СМУЗРМаБЗКІ АМУМОММІМІ КОВРЕОРРЕО
ІТЕМЕВЕМКІЕМаа РОМУУМЕЕЕМІ АТКУАЇ ММ ЗРМОКРІ АМАЕЕМОТОЇІРМІА
УБУУарЕОУРВТІМІРУРКАСАКМРЕМАВІНОТТУРАУМаРОЕМРУРАМІАЗ5
ОУМЕБУМІ ТМ МТОЕВМСІ ОМ КАМОМУЗМІ БІССЕВЕОУМ ОТГ ОСРКТОЕНІ
Ніз-мічений ПКДІ ЕЕБВ ТОМ ДССЕЕУЗТРУЕБУВАІЗУМКІЕЗОКрИамкнІНМІКОТМЕМАОЇІТ5а 138 | РАР яванського | КУЕАІМЕВМУМТОО5І ЕМ55МЕРЕОУ РЕОВАМІУВІЗІСОЗМРРЗМККСМТСНІ ВКЕ макака ВСОУУТАЗЕБОМАКУХМАЇ УСУаРИЇРІЗТІ НС АТООБЇКІЇ ЕЕМКЕГ ЕМАЇ К
МІОЇ РКЕЕІККГЕМОЕІ! ТІ У/УКМІ РРОБОВЗККУРІ ПОУУСаРОБОВУВОМ
ЕАУМУУІЗМІ АБКЕСММІАІ УраватАРОСОКІ І МАМУВКІ ауМЕМЕВОЇІТАМ
АКРІЕМОРІОЕКАІАМ/СУУЗУСИамМУ БІ АГАБатаі РКСЕОАМАРУЗБЗУ ЕМ У
АБУУТЕВЕМаїЇ РІТІКООМГЕНУКМЗТУМАВАЕМЕАММОМІ ГІНСТАВОМУНЕ
ОМЗАСІАКАЇ МУМАОМОРОАМУ УРСОМНИї Заї ЗТМНІ МТНМТНЕЇ КОСЕ5
І 5ракккккка|анннннн
ЕоІВ1 макака
МРІМКЕРОЕЕСАСОРСРІМСТНОСМОІ ВОКОаСРАЕОВАБЗБРІ ТЗІЗАММОШІ.
МУМ аУМгатКкАРОСОКІНКУТМАВІ ГОЕТЕЇ МЕРІ ТРОСАМРМОАОМНІ СК
ЕТЕ ВКУКМІ авБССАГОТУУКИТтгмРОСЕММКІРМАЇІКМІ ВЕМТЗРКАМКЕЇСОЕ
АУУМАСМабвРУМБАВИ ,аісіт5ТМОЇ МТОЇ МРУМаСИ ОНМеЕМВИНІ аБОЮ
ГЕММУСМОІАКОМ5М ЕОМУВІ МНА ОЇ ААВММІ МКЗРМНУКІТОБСІ АВС
ЕТЕМНАВССКУРІКУМАГЕБІ АВАВЕТНОБОУМ Уа ММЕЇ МТЕСАКРУ 145 Їр95 НЕН2 раіРАВЕІРОГІ ЕКСЕВІ РОРРІСТІОМУМІМУКСУМУМІОЗЕСАРАЕВЕЇ М5ЕЕ
ЗВАВМАНВОРОВЕММІОМЕОІ ЧРАБРІ О5ТЕМУВЗІИ ЕОВОМИОЇ МОАЕЕМІ МРО
ОСЕЕСРОРАРСОДОССМУННАНАЗОЗЗТНЗасаИІ ТІ СГ ЕРБЕЕЕАРАВБРІ АР
ЗЕСАСБОМЕраТрі амМОААКаї О5І РТНОРБРІ ОВМ5ЕОРТУРІ РЗЕТОСУ
МАР ТС5РОРЕМУМОРОМАРОРРОРВАВЕСРІ РААВРАСАТІ ЕВРКТІ 5РИаКМ
СМУКОМЕАРГССАМЕМРЕМІ ТРОСОААРОРНРРРАЕГБРАБЄОМІ ММ РООРР
ЕВСАРРОТЕКОТРТАЕМРЕМІ СІ ОМ РМ
Пептидний лінкер (545) свое
Пептидний лінкер (545)2 саса5Басоасо
Пептидний лінкер (3692 засас5ааас
Пептидний лінкер С4(3024)2 асаБасасавас лінкер
Пептидний лінкер (545)3 сасаБасас5ааасоЗ
Пептидний лінкер (545)4 сасаБзассаа5асасвасоасо лінкер пептидний лінкер лінкер лінкер лінкер лінкер лінкер
ТІОМТО5РББІ БАБМООВМТІТСКАБААМИа ТУМАМ МООКРОКАРКИ ІМ5БАБ
Легкий ланцюг. | УАКАСУМРОВЕЗИаБаЗаИтТОРТІ ТІВ ОРЕОБРАТУУСНОУМУТМУРІ ЕТЕСОСТ 161 | ,СЕА ок" КГЕІКАТМААРЗМЕЇЕРРБОЕОЇ Ка ТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАЇ. (СЕА ТОВ) ОБОМ5ОЕВМТЕОО5КОБТУ5І 557 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМУ
ТКЗЕМАСЕС
Легкий ланцюг, | ФАММТОЕРБІ ТМ5РОСТМТІ ТС ОАМТТ5ММАМУМУМОЕКРИОСАЕНО ІС гуманізований. | СТМКААРЕИТРАВЕБОБІ І СОКААГ ТІ БАОРЕСЕАЕМУСАЇ М УЗМІ МУ МБИ 162 | СОЗ сного (крос-і СО ТКІ ТМ ББАБТКОаРОМЕРІ АРОБКОТЗИаИТААГаСІ МКОМЕРЕРМТУБУУ тар, МІ -СНІ) МБаАІТ5аМНтТЕРАМІ 05501 М5І 55 МРБУББІ ТОТМІСМММНКРОМТК
СЕА ТОВ МОККМЕРКВС
СМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМ ГЕТЕРЄЕММУМВОАРООСІ ЕМ Ма
УМІМТКТагАТУМЕЕРКОАМТЕТТОТ5ТЗТАМУМЕЇ АБІ АБООТАМУУСАНМ О
ЕАУУМЕАМО УМ СТОСТТУТУБЗАЗТКОИаРЗМЕРІ АРОБКЗТЗИСТААГаТсі Ук
СЕА снідтявіва ОМЕРЕРМТУБМУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББИЇ БІ 55УМ ТУРІ ОТО -- туманізована СМУМНКРОЬМТКМОККМЕРКЗСОССССОССОСОСИСИаЗЕМО ЕЗОСОСЇ МОРС
СОЗ сновот (крос- ГВГЗСААБОЕЄТЕЗТМАММУУВОАРИКИгеЕМмМУВІНЗКУМММАТУМАОБУК 163 аб УН-СЮ-- САЕТІЗАВОЗКМТІ МОММЗІ ВАЕОТАУУУСУАНаТМеамМЗУМБУУ ГАМУ СО
Ес(виступ) СТІ МТУ5ЗАЗМААРЗМЕІЕРРБОБОЇ КБИТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМО
РЗ2ОСІТАГА МАГ ОБОМООЄЗМТЕОрЗКОЗТУВІ ЗТ ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 5 (СЕА ТСВ) ЗРУТКЗЕМАНИаєЕСОКТНТОРРСОРАРЕААСИРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТ
СМУМОМ5НЕОРЕМКЕМУ УСЕ МЕМНМАКТКРАЕєОММЗТУАММЗМІТМІН
ОМ МЕКЕУКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИИОРАЕРОММТІ РРСАОЄТКМ
ОМБІ М/СІ УКОЕУРБВІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМ ОБОСОЗЕРІ УЗКІТМ оКЗАМООСММЕЗСЗУММНЕАЇНМНУТОКБІ БІ ЗР
СМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМ ГЕТЕРЄЕММУМВОАРООСІ ЕМ Ма
УМІМТКТагАТУМЕЕРКОАМТЕТТОТ5ТЗТАМУМЕЇ АБІ АБООТАМУУСАНМ О
СЕА снідідовоез./ | РАУУМЕАМО УМУСОСТ ТМ УЗЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРЗЗКЗТЗОСТАА ОСІ МК (МН-СНІ)- ОМЕРЕРМТУБМУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББИЇ БІ 55УМ ТУРІ ОТО 164 | Ес(западина) СМУМНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕААСОРБЗМУРІ ЕРРКРКОТ
РЗ2гОЗагГ АГА ГМІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕМКЕМУМ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗ ТА (СЕА ТОВ) МУБМІТМ НОРМІ МЕКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИаОРРЕРОМСТІ РР
ЗНАОЕСТКМОМБІ ЗСАУКагуРЗОІАМЕМ ЕМО ОРЕММУКТТРРМІ ООСЗЕ
ЕУ5КТМОКАУМОСОСТММЕЗСЗММНЕАЇІ НМНУТОКБІ БІ ЗР
ЕМО ЕЗОС,СІ МОРССБІ ВІ ЗСААБИБТЕ5ТМАММУМВОАРОКаТті єм
СОЗ МН-СІ. ВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОаАЕТІЗАВОЗКМТІ М'ОММЗІ ВАЕОТАМУМСУАН 165 | СЕАСАМ5 СМЕеОМЗУМБУ РАМУ СОСТІ МТУ5ЗАЗМААРЗМРІЕРРБОБОЇ КЗИатАБУМС тов) ГММЕМРАЕАКМОМКМОМАГОБаМЗОЕЗМТЕООЗКОБТМБІ ЗІ ТІ ЗКАО
ЖЕКНКМУАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМНСОЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаЗЗУКУЗСКАЗИЕЄМІКО ТУМНУУАОАРООСІ ЕМ гуманізована ВІОРАМСМЗКУМРКРОСААМТІТАОТЗТЗТАММЕЇ 55І АЗЕОТАМУУСАРЕРС У
СЕА МУН- УМЗОМАМАУМ СОСТІ МТГУ5БАЗТКОаРЗМЕРІ АРІЗКЗТЗИСТААГаТсі МЕО
СНІ(ЕЄЕ)-Ес ЖМЕРЕРМТУБУМЗОАГТЗОМНТЕРАМІ ОББИЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТО ТМІС 166 ) (западина, МУМНКРУЗМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААСОРБУРІ ЕРРКРКОТІ.
РЗ2гОа АГА) МІЗАТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМОВИ МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУН (СЕАСАМ5 МУБМІТМ НОРМІ МЕКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИаОРРЕРОМСТІ РР тов) ЗНАОЕСТКМОМБІ ЗСАУКагуРЗОІАМЕМ ЕМО ОРЕММУКТТРРМІ ООСЗЕ
ЕК МОКАУМОСОСТММЕЗСЗММНЕА!І НМНУТОКБІ І ЗР
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаЗЗУКУЗСКАЗИЕЄМІКО ТУМНУУАОАРООСІ ЕМ
ВІОРАМСМЗКУМРКРОСААМТІТАОТЗТЗТАММЕЇ 55І АЗЕОТАМУУСАРЕРС У
УМЗОМАМАУМ СОСТІ МТГУ5БАЗТКОаРЗМЕРІ АРІЗКЗТЗИСТААГаТсі МЕО гуманізована МЕРЕРМТУБУМЗОАГТЗИИМНТЕРАМ ОБОЇ БІ ММ МРЗЗБ'ИТОТМІС
СЕА МУН- МУМН;НКРОЬМТКМОЕКМЕРКЗСрСССЯСОЗОСОИЗОАММТОЕРБІ ТУБРОСТМУ
СНІ(ЕЄ)-СОЗ | 5571ЧАМТТЗМУАМУММОЕКРООАРВНИап ОТ МкААРИТРАВНЕЗОБІ І. 167 МІ-СНІ1-Ес СОКААЇ ТІ ББАОРЕОЕАЕМУСАЇ М/УЗМІУМгасаткиі ТМ зБАВТКаРЗМЕ (виступ, РЗ29О | Р АРЗБКЗТЗССИТААГ СІ МКОМЕРЕРУТУБУММЗИАЇ ТЗОМНТЕРАМІ О55
ГАГА) СІ М5І 55ММТМРБЗББЗІ ЕТО ГМІСМУММНКРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРО (СЕАСАМ5 РАРЕААССРБЗУРГІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕУКЕМУ УМО тов) СМЕУНМАКТКРАЕЄОММЗТУВУУМІ ТМ НОВУ МаКЕМКСКМУЗМКАЇ СА
РІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРСОВОЄСТКМОМБІЛМ/СІ МКагмРЗОІАМЕМЕ
ЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБравзЕРІ УК ТМОКАУМООСММЕЗСЗМУМНЕАЇГ
НМНУТОКБІ БІ БР гуманізована ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАСЕЗМОІРИМаРІНУМООКРИОАРВАМН І
СЕА МІ-СІ (ВК) УВАЗМВАТОаІЇРАНЕЗОЗИЗОТОБТІТІЗЗІ ЕРЕОРАМУУСООТМЕОРМТРОО 168 (СЕАСАМ5 аТКГЕІКАТМААРЗМЕРІЕРРЗОАВКІ КБИТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМ КМОМ
ТеВ) АГгОоБаМБОЄЗМТЕОрЗКОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУММАСЕМТНОСІ 55
РУТКЗЕМНСЕС
ОГТТЕЗМРЕММАЕСКЕМИ І МНМІ РОСІЇ ГОМ УКОЕнУВССМАВОІМа МАС
ТООАТРИАРАМБОВЕТІМРМАБІ ПОММТОМОТОЕМТІ ОМІКООЇ ММЕЕАТОО антиген на ЕНМУРЕГРКРЕЇІТЗММУОМРМЕВЕВСАМАЇ ТСЕРЕЮМТТ МІ М/М/УММОБІ РМР основі ВГОІ 5МОМАТ ТИ 5УТАМОМаРМЕССІОЮМКІ 6МОНЗОРМІ ММ МА РООРТІ 169 | СЕАСАМ5 Ни | 5РОМТУУАРОУМІ 5І З5ЄСНААЗМРРАСОУБУ ІОСМІООНТОЄЕЇ РІБМІТЕКМО
М(А2-В2)А-амі- | ВІ МТСОАММЗАЗаНнНЗАТТУКТІТУ5ЗАІЇ ЗРУИМАКРОІКАЗКТТУТаОКОБУМІ.
Ні5 ТОБТМОТОІ5ІВМ/РЕЕКМОБІ РОБЕВНМКІ 5ОСМІТІ БІМРУКВЕОАДИТ УМ СЕМ
ЕМРІБКМО5ЗОРІМІ МУИМУМАСРОЕМСТМУ ССЗ МОТЕЕАОКІЕМНЕАВАНН
НННН
СЕА (АБ5В?7)-
СЕА (АБ5В?7)-
СЕА (АБ5В?7)-
СЕА (АБ5В?7)-
СЕА (АБ5В?7)-
СЕА (АБ5В?7)-
АРЕАДСОРБОМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСМУММОУМЗНЕОРЕМКЕММУ МУР С
ІДС Ес-виступ МЕМНМАКТКРеЕЕЕЄОУМОТМВУМБМІ ТМ НОВУ МОКЕУКСКМУ5МКАЇ САРІ 176 РСІАГА ЕКТІЗКАКОРВЕРОМУТІ РРСОВОЕТКМОМБІ М СІ МКОЕМРБОБОІАМЕМЕ5
МООРЕММУКТТРРМІ О5БО5ЕБРІ ЗК ТМОКЗВУМОСОММЕСОММНЕАЇ Н
МНУТОКОІ 5І ЗР
АРЕАДСОРБОМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСМУММОУМЗНЕОРЕМКЕММУ МУР С
Іза Ес- МЕМНМАКТКРеЕЕЕЄОУМОТМВУМБМІ ТМ НОВУ МОКЕУКСКМУ5МКАЇ САРІ 177 | западина ЕКТІЗКАКОИОРАЕРОМСТІ РРОВОЕЇ ТКМОМ5І БСАМКаєЕУРБОІАМЕМ ЕМ
РаГАГА СОРЕММУКТТРРМІ О5ООЗЕРІ М5КІ ТМОКЗАМОССММЕЗСОММНЕА НМ
НУТОКБІ 5І ЗР
СЕА (АБВ7) УН ЕМКІ МЕЗО СИ МОРОСБІ ВІ БСАТЗОЕТЕТОУУММУМУВОРРОКАГЕУ СЕ 178 (батьківська) ІСМКАМОаМТТЕУБАБУКОаАЕТІЗАОКБОБІЇ МІ ОММТІ ВАЕОЗБАТУУСТАОВ
СГ АЕМЕВрУМУсОстТТ ТУ
СЕА (А5В7) МІ. ОТМІ БОЗРАЇЇ БАБРОЕКМТМТСВАБОЗЗУТМІНМУ МООЮОКРИБОРКЗУММАТОМ 179 . ГАБаМРАВЕ5абзават5м5і ТІЗАМЕАЕВОААТУУСОНУЗ5КРРТРИаСИТКІ. (батьківська) РІК
СЕА
180 | (АБНІТЕЇ 10)- СЕТЕТОУУММ
СОВв-НІ
СЕА
181 | (АБНІТЕЇ 10)- НСОСМКАМАМТТЕМБАБУКО
СсОов-нН2
СЕА
182 | (АБНІЕЇ 10)- ОВО ВЕМЕОУ
СсОов-НЗ
СЕА
183 | (АБНІТЕЇ 10)- ВАББООМТМІН
СОВв-11
СЕА
184 | (АБНІЕЇ 10)- АТОМІ А5
СсОоВв-І2
СЕА
185 | (АБНІЕЇ 10)- ОНМУ5БОКРРТ
СОВв-І З
СЕА ЕМО ЕЗИаСИЇ МОРОСБІ ВІ БЄСААБОЕТЕТОУМММУМУУВОА РОКИ ЕМ СЕ 186 | (АБНІЕГ 10) МН | ІМКАМАМТТЕУЗАЗУКОаАВЕТІЗВОКОКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАТУУСТВОВ 3-23АБ-1Е СІ АЕМЕврУМУсОосСТт ТУ
СЕА ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗХСВАБЗБОЗЗМТМІНМУМООКРИаОАРАБУММАТОМ 187 | (АБНІЕІ 10) МІ. | ГАБСІРАНЕЗаБазато ТІ ТІЗБІ ЕРЕОРГАМУУСОНМУ55КРРТРСОСТКІ Е
АБ-І10 ІК
СЕА (АБНІЕІ! 10 188 із дозр. аф.) СЕХІЕХ2гОУХзММ, де Хі являє собою Т або У, Хо являє собою Т або 5 і Хз
СОВв-НІ являє собою У, або А, або Е консенсусна
СЕА (АБНІЕІ! 10 189 із дозр. аф.) ХАаЇХоМКАМАМУТТЕУ5АБУКО, де Ха являє собою Е або У,
СсОов-нН2 Х5 являє собою с або 5 консенсусна
СЕА (АНТЕН уВоХеВЕХУЕОХ, де 190 | З дозр. аф.) Хв являє собою І або
СсОов-нЗ '
Х; являє собою У, або б, або О, або 5 консенсусна
СЕА (АБНІЕІ! 10 тат Сов аф.) |ХзА555УТМІН, де Хе являє собою В або Н консенсусна
СЕА (АБНІЕІ! 10 із дозр. аф.) 192 сов-І2 АТОМІ АБ консенсусна
СЕА (АБНІЕІ! 10 193 із дозр. аф.) ОНМ/55Х»Х:оРТ, де Хо» являє собою К, або У, або О, або І, Хіо являє
СсОоВв-І З собою Р або 5 консенсусна
СЕА (РООБ.0О38) ЕМО ГЕЗОаСИЇ МОРО,БІ ВІ БСААБОЕТЕТОМУММУМУВОАРОКаИЇ ЕМ СЕ 194 УН ! ІАМКАМАУТТЕМУЗАЗБУКОаВАВЕТІЗАОК5ОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАТУУСТНОВ аІвгаБОоМмУ со Уго
СЕА (РООБ.0О38) ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗХСВАБЗБОЗЗМТМІНМУМООКРИаОАРАБУММАТОМ 195 М І ГАБСОІРАНЕБаЗавато ТІ ТІЗБІ ЕРЕОБЕАУУМСОНМЗБУРРТЕСОСТКІ Е
ІК
СЕА (РООБ.097) ЕМО ГЕЗБОаСИЇ МОРО,БІ ВІ БСААБСОЕТЕТОУУММУУКОАРОКИ! ЕМ СЕ 196 ун ! ІАМКАМАУТТЕМУЗАЗБУКОаВАВЕТІЗАОК5ОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАТУУСТНОВ
СІ АЕЗБЕрУМмсОосТ УТ
СЕА (РООБ.097) ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗХСВАБЗБОЗЗМТМІНМУМООКРИаОАРАБУММАТОМ 197 М І ГАБОІРАНЕБаЗавато ТІ ТІЗБІ ЕРЕОРАУУМСОНМЗБОРРТЕСОСТКІ Е
ІК
СЕА (РООБ.103) ЕМО ГЕЗБОаСИЇ МОРО,БІ ВІ БСААБСОЕТЕТОУУММУУКОАРОКИ! ЕМ СЕ 198 ун ! ІАМКАМАУТТЕМУЗАЗБУКОаВАВЕТІЗАОК5ОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАТУУСТНОВ
СІВЕМЕрУМУсОоаТУгУ55
СЕА (РООБ.103) ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗХСВАБЗБОЗЗМТМІНМУМООКРИаОАРАБУММАТОМ 199 М І ГАБаІРАНЕБабазатО ті ІЗ ЕРЕОБЕАМУМСОНМ/55ІЗБРТЕСОСТКІ ЕЇ
К
СЕА (РОО2.139) ЕМО ГЕЗБОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗБИЕУЕТОУАММУУМ КОАРИаКаї ЕМ С 200 ун ! МІЗМКАМАУТТЕУ5БАЗУКОВНЕТІЗАОКОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАТУУСТНО вВагАЕМЕрмУуаОост УТ
СЕА (РОО2.139) ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗХСНА5БОЗМТМІНМУМООКРИаОАРАБУММАТОМ 201 М І Г АБСОІРАНЕБаЗавато ТІ ТІЗБІ ЕРЕОБЕАУУУСОНМЗ5КРРТЕСОСТКІ Е
ІК
СЕА (РООІ.177) ЕМО ГЕЗБОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗБИаЕУЕТОУУММУУМ КОАРаКаї ЕМ С 202 УН ! ЕІЗМКАМАУТТЕМУ5АЗБУКОВНЕТІЗНОКОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАТУУСТНО вВагАЕМЕрмУуаОост УТ
СЕА (РООІ.177) ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗХСВАБЗБОЗЗМТМІНМУМООКРИаОАРАБУММАТОМ 203 М І Г АБСІРАНЕБаЗавато ТІ ТІЗБІ ЕРЕОРЕАУУМСОНМЗБ5КРРТЕРСОСТКІ Е
ІК
СЕА (РООБ.102) ЕМО ЕЗИаСИЇ МОРОСБІ ВІ БЄСААБОЕТЕТОУМММУМУУВОА РОКИ ЕМ СЕ 204 ун І ІСМКАМАМТТЕМБАЗБУКОаВЕТІЗВОКОКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАТУУСТНОВ
СІВРОєОМУ СОС ТУТУ5о
СЕА (РООБ.102) ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ З5СВАБЗОУТМІНУМООКРИОАРАБУЛУАТОМ 205 М І ГАБСІРАВЕЗОаБОабЗаИтО ТІ ТІЗБІ ЕРЕОЕАУУУСОНМЗ5КОРТЕСОСТКІ Е
ІК
СЕА (РООБ.102 ЕМО ЕЗОаСИЇ МОРОСБІ ВІ БЄСААБОЕМЕТОМУММУУМВОАРаКаг ЕМ СІ 206 комбої) МН МІЗМКАМАМТТЕМ5БАБУКОВЕТІЗАОК5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАТУМСТВО
ВаІВРОєрУМаоаттУТУ55
СЕА (РООБ.102 ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ З5СВАБОЗОУТМІНУМООКРИОИОАРАБУ МАТОМ 207 І ГАБСІРАВЕЗОаБОабЗаИтО ТІ ТІЗБІ ЕРЕОЕАУУУСОНМЗ5КОРТЕСОСТКІ Е комбої) МІ. ІК
СЕА (РООБ.102 ЕМО ЕЗИаСИЇ МОРОСБІ ВІ БЄСААБО ЕМО ММ МВОАРОКИЇ ЕМ С 208 комбог) МН МІЗМКАМАМТТЕМ5БАБУКОВЕТІЗАОК5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАТУМСТВО
ВаІВРОєрУМаоаттУТУ55
СЕА (РООБ.102 ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ З5СВАБОЗОУТМІНУМООКРИОИОАРАБУ МАТОМ 209 І ГАБСІРАВЕЗОаБОабЗаИтО ТІ ТІЗБІ ЕРЕОЕАУУУСОНМЗ5КОРТЕСОСТКІ Е комбог2) МІ. ІК
СЕА (РООБ.1О3 ЕМО ЕЗИаСИЇ МОРОСБІ ВІ БЄСААБОЕТЕТОУМММУМУУВОА РОКИ ЕМ СЕ 210 комбо1) МН ІСМКАМАМТТЕМБАЗБУКОаВЕТІЗВОКОКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАТУУСТВОВ аІвЕ5ЕрУМмаОоаТУгУ55 ви те ДАВаРАА ооо ТО ПЕВ ЕОЕ Лиття 211 І ГАБСІРАВЕЗОаБОабБатО ТІ ТІЗБІ ЕРЕОЕАМУУСОНМ/З5ІЗРТЕСОСТКІ ЕЇ комбої) МІ. Кк
СЕА (РООБ.1О3 ЕМО ЕЗОаСИЇ МОРОСБІ ВІ БЄСААБОЕМЕТОМУММУУМВОАРаКаг ЕМ СІ 212 комбог) МН МІЗМКАМАМТТЕМ5БАБУКОВЕТІЗАОК5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАТУМСТВО
ВаІВЕ5ЕрМмУсОосСТУТУ55
ВЕС
213 І ГАБСІРАВЕЗОаБОабБатО ТІ ТІЗБІ ЕРЕОЕАМУУСОНМ/З5ІЗРТЕСОСТКІ ЕЇ комбог2) МІ. Кк
СЕА (РООБ.О38 ЕМО ЕЗИаСИЇ МОРОСБІ ВІ БЄСААБИаЕМЕТОМАММУУВОАРОКИаЇ ЕМ С 214 комбої) МН МІЗМКАМАМТТЕМ5БАБУКОВЕТІЗАОК5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАТУМСТВО
ВаІВРсгрУМаоаТтУТУ55
СЕА (РООБ.О38 ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ З5СВАБОЗОУТМІНУМООКРИОИОАРАБУ МАТОМ 215 І ГАБСІРАВЕЗОаБОабЗаИтО ТІ ТІЗБІ ЕРЕОЕАУУУСОНМЗ5УРРТЕСОСТКІ Е комбої) МІ. ІК
СЕА (РООБ.О38 ЕМО ЕЗОаСИЇ МОРОСБІ ВІ БЄСААБОЕТЕ5ОМЕММУМАОСАРИКИЇ ЕМ С 216 комбог) МН ЕІБМКАМАМТТЕУ5БАЗБУКОИВЕТІЗАОКОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАТУМСТВО
ВаІВРсгрУМаоаТтУТУ55
СЕА (РООБ.О38 ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ З5СВАБОЗОУТМІНУМООКРИОИОАРАБУ МАТОМ 217 І ГАБСІРАВЕЗОаБОаЗаИтОЕТІ ТІЗБІ ЕРЕОЕАУУУСОНМЗ5УРРТЕСОСТКІ Е комбог2) МІ. ІК
ІБСВИаСЗТУМИаОЗУКИавВЕТІЗНОМОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАМУМСАК
ВІКАКТОСОТТОМААРУКОаВЕТІЗАВОБКМТІ МІГ ОММ5І КТЕОТАМУМСТТ
ЕМО ЕЗИаСИЇІ МОРОСБІ ВІ ЗЄСААБОЕТЕТОУМММУМУ УВО РОКИ! ЕМУМУС 220 3-23АБ-1 НОСМКАМОаМУТТЕУ5АВБУКаИаВЕТІЗНОМ5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАМУМСАНО вагАЕМЕрмУусасосттУТУ55
ЕМО ЕЗИаСИЇІ МОРОСБІ ВІ ЗЄСААБОЕТЕТОУМММУМУ УВО РОКИ! ЕМУМУС рвасгвЕМЕрууаводатУТУ5о
ЕМО ЕЗИаСИЇІ МОРОСБІ ВІ ЗЄСААБОЕТЕТОУМММУМУ УВО РОКИ! ЕМУМУС 222 3-23АБ-3 НОамМкКамТтТЕУ5АБУКОаАВЕТІЗАОМ5ОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАМУМСАВОВО
ГАЕМЕрМмУсОоаТУТУ55
ЕМО ЕЗОаСИЇ МОРОСБІ ВІ БЄСААБОЕТЕТОУММБУМУУВОАРОаКаИї ЕМ МО 223 3-23АБ-4 НОСМКАМОаУТТЕУ5БАВБУКаИаВЕТІЗНОМ5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАМУМСАНО вВагАЕМЕрмУуаОост УТ
3-23АБ-1А (Всі ЕМО ГГ ЕЗОСИЇ МОРОИБІ ВІ БСААБСОЕТЕТОУУММУУУВОАРОКИЇ ЕМ СЕ 224 обернені мутації) ІСМКАМОаМТТЕУБАБУКОаВЕТІЗАОКОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАТУУСТВвОоВ р УТаці)| сі ВЕУєОУМУ вОСсТТУТУ5 3-23АБ-1С ЕМО ГГ ЕЗОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕТОУУММУУ УВО Рака ЕМУМаИ 225 дОЗт РИМКАМОаМТТЕМЗАБУКОаВЕТІЗВОМОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАМУУСтТвО (4937) |ВсіВеУгОУМСОСТТУТУЗ
ЕМО ГГ ЕЗОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕТОУУММУУ УВО Рака ЕМУМаИ 226 | 3-23АБ-10 (К7З3) | НСМКАМОМ ГПГЕУЗАБУКОа ВЕТІЗВОКЗКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАМУМСАВО вВагАЕМЕрмУуаОост УТ
ЕМОЇ МЕ2ЗОСОЇ МКРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕТОУУМММУУВОАРИаКаТї ЕМУМИ 227 3-15А5-1 РИМКАМОаМТТЕМ5АБУКОаВЕТІЗАООБКМТІ МІ ОММ5І КТЕОТАМУУСТВО вВагАЕМЕрмУуаОост УТ
ЕМОЇ МЕ2ЗОСОЇ МКРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕТОУУМММУУВОАРИаКаТї ЕМУМИ 228 3-15А5-2 РИМКАМОМТТЕМААРУКОаВЕТІЗАВОБКМТІ МІ ОММ5І КТЕОТАМУУСтТВО вВагАЕМЕрмУуаОост УТ
ЕМОЇ МЕ2ЗОСОЇ МКРОСБІ ВІ БСААБИЕТЕТОУУМММУУВОА РОКИ ЕМО 229 3-15А5-3 РаТамМмкКАМаСсТтОМААРУКОаАЕТІЗАВОБКМТІ МІ ОММ5І КТЕОТАУМУСТВО вВагАЕМЕрмУуаОост УТ 230 ІСКМ3-14 ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАБОБЗУЗЗУ АМУУООКРООАРАВІ ПВА
МААТаІРАНЕБЗОБИаВОаИ ТГОЕТІТІЗ5І ЕРЕОЕАМУУСООВАОММУ Р
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ 5БСВАБЗООМ ГМІНУУООКРИОСОСАРАГ ІМАТ5МІ. 231 | АБ-І 1 АБИІРАНЕЗОаБабБаИТтТОвТтІ ТІЗ5І ЕРЕОЕАМУМСОНМУЗЗКРРТЕРСОСТКІ ЕЇ
Кк
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАБОБУ5ЗМІНМУМООКРООАРВІ ІП ІМАТО 232 | АБ-І2 МІ АБа!РАВЕЗававатТо вт ТЗІ ЕРЕОРАМУУСОНУЗЗКРРТРСОСТКІ.
ЕІК
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАБОЗЗМТМІНУУООКРИИОСОАРАВП ІМОАБМ 233 | АБ-І З ВАТОІРАНЕЗИазавзато ТІ ТЗІ ЕРЕОЕАМУУСОНМУЗОЗКРРТРООСТКІ Е
ІК
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ 5БСВАБЗООМ ГМІНУУООКРИОСОСАРАГ ІМАТ5МІ. 234 | АБ-І 4 АБИІРАНЕЗОаБабБаИТтТОвТтІ ТІЗ5І ЕРЕОЕАМУУСООМ55КРРТЕСОСТКІ ЕЇ
Кк
АБ-І1А (всі ОТМІ ТО5РАТІ 5І 5РЕЕВАТІ БСВАББОЗОМ ТМІНМУМООКРИаБОЗРКБУММАТОМ 235 | обернені ГАБаІРАНЕБОаЗИаБаТтОмМТтІ ТІЗ5І ЕРЕОРАМУМСОНМУ55КРРТЕРСОСТКІ Е мутації) ІК
ОТМІ ТО5РАТІ 5І 5РИЕВАТІ 5СВАББОЗОМТМІНМУМООКРООСАРАГІ ІМАТОМ 236 | АБ-І 18 (0112). | ГАБаІРАВНЕЗазавзато вті ЕРЕОРЕАУУУСОНУУЗЗКРРТЕРСОСТКІ Е
ІК
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ 5ХСВАБОЗЗМТМІНУМООКРИабББЗРКБУММАТОМ 237 | АБ-11С (ЕВг) ГАБаІРАНЕБОЗИаБОаИТОвТтІ ТІ ЕРЕОБРАУМУСОНМЗЗ5КРРТРСОСТКІ Е
ІК
МАВА-амі-Ніз | Дивіться таблицю 15 деевалах Дивіться таблицю 15
МА(В2)А-амі-Ніз | Дивіться таблицю 15
АБНІЕЇ!1О НІ г .
Дивіться таблицю 16
АБНІЕЇІ!1О НО .
Дивіться таблицю 16
ІМВЗ довгий |Дивіться таблицю 16
НСОНЗ-оберн- Дивіться таблицю 16 констант
АБНІЕ!1О 11. . оберн ТМ Дивіться таблицю 17
АБНІЕ! 10 12. .
Дивіться таблицю 17
СЕА (РОО1.177)- . сов-НІ Дивіться таблицю 22
СЕА (РОО1.177)- . сов-но Дивіться таблицю 22
СЕА (РОО1.177)- . сов-нЗ Дивіться таблицю 22
СЕА (РОО1.177)- . сові Дивіться таблицю 23
СЕА (РОО1.177)- . сов Дивіться таблицю 23
СЕА (РОО1.177)- . сов-іЗ Дивіться таблицю 23
СЕА (РООБ.102)- . сов-НІ Дивіться таблицю 22
СЕА (РООБ.102)- . сов-но Дивіться таблицю 22
СЕА (РООБ.102)- . сов-нЗ Дивіться таблицю 22
СЕА (РООБ.102)- . сов-і Дивіться таблицю 23
СЕА (РООБ.102)- . сов Дивіться таблицю 23
СЕА (РООБ.102)- . сов-іЗ Дивіться таблицю 23
СЕА (РООБ.102- 287 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 22
НІ
СЕА (РООБ.102- 288 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 22 нг
СЕА (РООБ.102- 289 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 22 нЗ
СЕА (РООБ.102- 290 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 23
Іл
СЕА (РООБ.102- 291 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 23 2
СЕА (РООБ.102- 292 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 23
З
СЕА (РООБ.102- 293 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 22
НІ
СЕА (РООБ.102- 294 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 22 нг
СЕА (РООБ.102- 295 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 22 нЗ
СЕА (РООБ.102- 296 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 23 1
СЕА (РООБ.102- 297 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 23 2
СЕА (РООБ.102- 298 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 23
З
СЕА (РООБ5.103- 299 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 22
НІ
СЕА (РООБ5.103-
З00 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 22 нг
СЕА (РООБ5.103-
З01 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 22 нЗ
СЕА (РООБ5.103-
З02 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 23 1
СЕА (РООБ5.103- 303 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 23 2
СЕА (РООБ5.103- 304 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 23
З
СЕА (РООБ5.103- 305 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 22
НІ
СЕА (РООБ5.103- 306 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 22 нг
СЕА (РООБ5.103- 307 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 22
НнЗ
СЕА (РООБ5.103- 308 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 23 1
СЕА (РООБ5.103- 309 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 23 2
СЕА (РООБ5.103- 310 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 23
З
СЕА (РООб.ОЗ38- 311 |комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 22
НІ
СЕА (РООб.ОЗ38- 312 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 22 нг
СЕА (РООб.ОЗ38- 313 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 22
НнЗ
СЕА (РООб.ОЗ38- 314 |комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 23 1
СЕА (РООб.ОЗ38- 315 |комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 23 2
СЕА (РООб.ОЗ38- 316 | комбо1)- СОВ- | Дивіться таблицю 23
З
СЕА (РООб.ОЗ8- 317 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 22
НІ
СЕА (РООб.ОЗ8- 318 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 22 нг
СЕА (РООб.ОЗ8- 319 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 22 нЗ
СЕА (РООб.ОЗ8- 320 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 23 1
СЕА (РООб.ОЗ8-
З21 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 23 12
СЕА (РООб.ОЗ8- 322 | комбог2)- СОВ- | Дивіться таблицю 23
З
МІ СЕА
(АБНІЕГ 10) - 323 | СНІ1-Ес- Дивіться таблицю 24 западина
РаГАГА
МН СЕА
324 | (АБНІЕГ 10) - Дивіться таблицю 24
С.
МІ СЕА
(РООб.ОЗ8) - 325 | СНІ1-Ес- Дивіться таблицю 24 западина
РаГАГА
МН СЕА .
РООБб 038) - СІ. Дивіться таблицю 24
МІ СЕА
(РООБ5.097) - 327 | СНІ1-Ес- Дивіться таблицю 24 западина
РаГАГА
МН СЕА .
РООБ 097) - СІ. Дивіться таблицю 24
МІ СЕА
(РООБ.103) - 329 | СНІ1-Ес- Дивіться таблицю 24 западина
РаГАГА
МН СЕА .
РООБ 103) - СІ. Дивіться таблицю 24
МІ СЕА
(РОО2.139) - 331 | СНІ1-Ес- Дивіться таблицю 24 западина
РаГАГА
МН СЕА .
РОО2 139) - СІ. Дивіться таблицю 24
МІ СЕА
(РОО1.177) - 333 | СНІ1-Ес- Дивіться таблицю 24 западина
РОГАГА
МІ СЕА
(РООБ.102) - 335 | СНІ1-Ес- Дивіться таблицю 24 западина
РОГАГА
МІ СЕА
(РООБ5.102 337 | комбо1) -СНІ- | Дивіться таблицю 24
Ес-западина
РОГАГА
МН СЕА
338 | (РООБ.102 Дивіться таблицю 24 комбо1) - СІ.
МІ СЕА
(РООБ5.102 339 | комбо2) -СНІ1- | Дивіться таблицю 24
Ес-западина
РОГАГА
МН СЕА
340 | (РООБ.102 Дивіться таблицю 24 комбог) - СІ
МІ СЕА
(РООБ.1ОЗ 341 |комбо1) -СНІ- | Дивіться таблицю 24
Ес-западина
РОГАГА
МН СЕА
342 | (РООБ5.1ОЗ Дивіться таблицю 24 комбо1) - СІ.
МІ СЕА
(РООБ.1ОЗ 343 | комбо2) -СНІ1- | Дивіться таблицю 24
Ес-западина
РОГАГА
МН СЕА
344 | (РООБ5.1ОЗ Дивіться таблицю 24 комбог) - СІ
МІ СЕА
(РООб.ОЗ8 345 | комбо1) -СНІ- | Дивіться таблицю 24
Ес-западина
РОГАГА
МН СЕА
346 | (РОО6.ОЗ8 Дивіться таблицю 24 комбо1) - СІ.
МІ СЕА
(РООб.ОЗ8 347 | комбо2) -СНІ- | Дивіться таблицю 24
Ес-западина
РОГАГА
МН СЕА
348 | (РООб6.ОЗ8 Дивіться таблицю 24 комбог) - СІ мн ' сргв 349 Ясні Бсевистул Дивіться таблицю 24
РОГАГА
МІ 6028 350 | (ЗА варіант 15) | Дивіться таблицю 24 - СІ.
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БХСВАЗЗОЗУТМІНУУООКРИОаОАРАБУУ МАТОМ
ГАБСІРАВЕЗОаЗОБО ТОРТІ ТІЗЗІ ЕРЕОЕАУУУСОНМЗЗКРРТРаОСТКІ Е
СЕА(АБНІЕІ 10) ІК55АБТКОаРБЗМЕРІ АРІЗКЗТЗИаСаТААІ ас МКОМЕРЕРУТУЗУУМЗИАІ 5
МІ-СНІ пи 191 СМНТЕРАМІ О55О021. 51 55 УРБЗБІІ ЕТОТМІСМУМНКРОМТКМОККМЕР 351 Ес-западина КЗСОКТНТСРРСОРАРЕАДАСОИРБЗУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУУМОМЗНЕ
РСІАГА ОРЕУКЕМУУУрамЕМНМАКТКРАЕЕОУМЗТУАМУБМІ ТМ НОБУУЛІ МЕКЕМ
КСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСИОРАВЕРОМУСТІ РРОВОЕЇ ТКМОУ5І БСАУКа
ЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБравзЕРІ УК ТМоКЗАаМмОВС,М
МЕЗСЗУММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ ЗР
ЕМО ГЕЗОСИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААЗИЕТЕТОМУММУУВОА РОКИ ЕМ СЕ
СЕА(АБНІЕІ 10) ІСМКАМАМТТЕУЗАБЗУКОИаВЕТІЗВОКОКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАТУУСТВОВ 352 МН-С-каппа СІ АЕМЕОММУ ОСТ ТМ ГУЗЗАВМААРЗМУРІЕРРБЗОЕБОЇ Ка ТАБУМСІ І ММЕУ
РАЕАКМОМ/КМОМАГ ОБИМЗОЕЗУТЕООЗКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАЮМЕКНКМУ
МАСЕМТНОСІ 55РУТКЗ5ЕМНС ЕС
ОМОГ МОБОАЕУККРОАБУКУЗСКАЗИаМУТЕТЗУМІНМУВОАРИаСаТї ЕУ/ИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАММЕЇ ВІ АЗООТАММЕСТАЗНУСІ
СО2В(5А) пи ОМ МЕрУМССОСТТУТУ5ЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРОЗКЗТЗОСТААГаСІ МЕОМЕ ст УН-СНІ РЕРУТУБУУМЗСОАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О550І 51 55 УРЗББІІ аТОТМІСММ 353 "БЕ" Рс-виступ МНКРОМТКМРЕКМЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕААСОРБУРБІ ЕРРКРКОТІ МІ
РСІАГА ЗАТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕУКЕМУ УУрамМЕУНМАКТКРАЕЕОУМОТУВУМ
ЗМІ ТМ НОБМ/ЛІ МОКЕМКСКМУ5МКАЇ САРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРСОВ
РЕСТКМОМБІ МС УКИЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОаБЗЕНРІ.
УБКТУОКЗАМОСамММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І ЗР
РІОМТО5РББІ БАМИ АМТІТСНАБОМІММУМІ ММ МООКРОКАРКІ ПИКА
СО2В(5А) пи М нтТамРЗАЕЗОЗаИаБаИатОвЕТІтТІЗБГОРЕОБГАТУУСООСОТУРУТРаСИТК 354 юс Мі-сковк МЕІКАВТМААРБЗУРІЕРРБЗОВКІ КЗаТАБЗУМСТІ І ММЕМРАВЕАКМОУМУКМОМАО
ЗаМЗОЕЗУТЕООЗКОБТУБІ З5ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОІ 55РМУТ
КЗЕМАСЕС
ОМОГ МОБСАЕУККРОАБУКУЗСКАЗИМТЕТЗУМІНМУВОАРИааї ЕУМ/ИБІ
УРОММОТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАММЕЇ ВІ А5ООТАММЕСТАЗНУСІ.
СО28(5А варіан СЕМЕРО ТУТУ5ЗАЗТКОаРБЗМУЕРІ АРОЗКЗТЗИаСТААГ СаСІ МЕОМЕР т 8) пи ДС Мн- ЕРМТУБММЗСОАГТ5ИМНТЕРАМГ ОБОЇ У5І 55ММТУРЗЗІАТОТМІСМУМ 355 СНІ ЕЕ" Ес- НКРОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСОСРРСОРАРЕАДАСИаРБЗУНІ ЕРРКРКОТІ МІ5 виступ РОГАТА ВАВТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕМКЕМУ УУраМЕУНМАКТКРАЕЕЄОСУМО ТУ УМ
МТМ НО МОКЕУКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРСВО
ЕСТКМОМБІЛ МС УК ЕМРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОраИБЗЕНРІ М
ЗКТМОКЗАМООССММЕЗСЗУМНЕАІНМНУТОКБІ БІ Р
РІОМТО5РББІ БАБМаВАМТІТСНАБОМІМММУІ ММ МООКРИЕКАРКІ ГУКА
СО28(5А варіані МЕІНТаМРОВЕЗОЗаЗИаТОР ТІ ТЗІ ОРЕОРГАТУУСООСОТУРУТРОСИТК 356 | т 8) пи ІЇД1 МІ- | МЕІКАВТМААРЗУРІЕРРБЗОВКІ КЗ ТАЗУМСТ І ММЕМРАЕАКМОУМУКМОМАО ск" ЕК ЗаМЗОЕЗУТЕООЗКОБТУБІ З5ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОІ 55РМУТ
КЗЕМАСЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
УРОММОТМУМЕКЕКОААТІ ТМОТ5ІЗТАМУМЕЇ ЗВІ АЗООТАММЕСТАЗНУСІ.
СО28(5А варіан ОМ/МЕО МУ ОСТ УТУЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРІЗКЗТЗИСТААГаТсі МЕОМЕ т 15) пи І9Дс1 РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ЕТОТМІСММ 357 | МН-СНІ "ЕЕ" МНКРУОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕДАСИаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІ
Ес-виступ ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ
РОГАГА ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМУТІ РРСВ
РЕСТКМОМБІ М/С УКагмиРБОІАМЕЖМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІОБООЗЕРІ.
УЗКІТМОКБАУМООСММЕ5СЗММНЕАСНМНУТОКІ БІ ЗР
ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТ СНАБЗОМ УМ МУ МООКРОКАРКІ ГУКА
СО28(5А варіан М НТамРЗАЕЗОЗОаЗаИТОвгТІ ТЗІ ОРЕОБГАТУУСООСОГУРУТРОССИТК 358 | т 15) пи ІДС1 МЕІКАТУМААРЗМРІЕРРРБОВКІ КЗатАВУМСП ММЕМРАЕАКМОМКМОМАО)
М-сКк ЗзамМ5ОєЗМТЕОр5КОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМУТ
КЗЕМАСОаЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
СО28(5А варіан ОМ/МЕО МУ ОСТ УТУЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРІЗКЗТЗИСТААГаТсі МЕОМЕ т 29) Пи ІдДС1 РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ЕТОТМІСММ 359 | МН-СНІ "ЕЕ" МНКРУОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕДАСИаРБЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІ
Ес-виступ ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ
РОГАГА ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМУТІ РРСВ
РЕСТКМОМБІ М/С УКагмиРБОІАМЕЖМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІОБООЗЕРІ.
УЗКІТМОКБАУМООСММЕ5СЗММНЕАСНМНУТОКІ БІ ЗР
ЕМО ЕЗОС,СІ МОРИСБІ ВІ ЗСААБИИєТЕТОУУММУМУУАОАРОКОГ ЕМ СЕ
ІСМКАМАМУТТЕУЗАБУКОИаВЕТІЗАОКЗКМТІ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОВ
СЕА(А5БНІЕЇ 10)| СІ АЕМЕОМУСОСТ ТУТ У5ЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРЗБКЗТтТЗИСТААГаТсі МЕОУ пи 91 МН-СНІ | ЕРЕРУТУБМУМЗИаАГТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ ЗМУ МРЗЗБІЯТОТМІСМ 360 | "ЕЕ" Ес- ММНКРУЬМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААСОИРБМУРІ ЕРРКРКОТІ М западина ІЗАТРЕМТСМУМОУЗНЕОРЕУМКЕММУ УМОЯМЕМНМАКТКРАЕЄОУМО ГУ АММ
РОГАГА ЗМІ ТМ -НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМСТІ РРБА
РЕСТКМОМ5І БСАУКагмРЗОІАМЕМ ЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ ОБрИЗЕРІ.
УЗКІТМОКЗАУМООСММ Е5СЗММНЕАСНМНУТОКІ БІ ЗР
БЕІМГТО5РАТІ 5І 5БРОЕВАТІ БСВАЗЗЗМ ГМІНМУ МООКРООАРАЗУ МАТОМ
СЕА(А5БНІЕЇ 10) ГАБаРАНЕЗОЗИЗИТОБТІ ТЗІ ЕРЕОБРАУУУСОНУУЗЗКРРТРаИаОСТтТКІ Е 361 | пи да МІ-СК | ІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОВКІ КИ ТАБУМСТІ ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГОЗаИ " як МЗОЕЗМТЕООЗКОЗТУБІ ЗОЗТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОІ ЗЗРУТКО
ЕМАСЕС
ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМ ТТ СНАБЗОМІ МУ МУ МООКРОКАРКІ ГУКА
М НнТамРЗАЕЗОаЗИаЗОТОВЕТІТІЗІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТРОСССТК
МЕІК5БАБТКОРБЗМЕРІ АРІБКЗТЗОСТААГ СІ МКОМЕРЕРМТУБУМЗИаа.
СО28(5А) МІ- | Т5ОМНТЕРАМ ОБОЇ БІ 55 УРБББІ ЕТО МІСМУМНКРЗМТКМОККМ 362 | СНІ пи дат гс-| ЕРКЗСОКТНТОРРСОРАРЕААДССРБЗМУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТОУММОМ5 виступ РОГАГА | НЕОРЕУКЕМУ УМОСМЕМНМАКТКРАЕєОУМЗТУАУМЗМІ ТМ НОЮ Мак
ЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРСАОСЕСТКМОМБІЛМСІ М
КагмРЗОІАМЕМЕЗМСИОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМО
СММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ ЗР
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИИАБУКУЗСКАБИачУТеТЗУМІНУМВОАРООСІ ЕУЛИсі
СО28(5А) УН- УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ. 363 Ск-каппа ОМ МЕМ С,ОСТТУТУ5ЗАБМААРЗМЕІЕРРЗОБОЇ КИТАБММСГ ММЕМР
ВЕАКМОМКМОМАГОБОМЗОЄЗМТЕООЗКОБТУВІ ЗОЗТІ ТІ ЗКАОМЕКНКМУ
АСЕМТНОІ 5БРУТКЗЕМАСЕС
ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМ ТТ СНАБЗОМІ УМ МУМООКРОЕКАРКІ ГІУКАБ
М НнТамРЗАЕЗОаЗИаЗОТОВЕТІТІЗІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТРОСССТК
СО28(5А варіан МЕІК5БАБТКОРБЗМЕРІ АРІБКЗТЗОСТААГ СІ МКОМЕРЕРМТУБУМЗИаа. т8) МІ-СНІ пи Т5ОМНТЕРАМІ ОББИЇ БІ БМ ТУРІ ОТО МІСМММНКРЗМТКМОККМ 364 ІДС Ес-виступ ЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕААСИаРБЗМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМММОМ
РСІАГА НЕОРЕМКЕМУ УМО МЕМНМАКТКРАЕєОММЗТУВАУМЗМІ ТМ НО1МІ МИаК
ЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРСАОСЕСТКМОМБІЛМСІ М
КагмРЗОІАМЕМЕЗМСИОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМО
СММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ ЗР
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАЗОМУТЕТЗУМІНММАОАРООСІ ЕУМИ БІ
СО28(5А варіан УРОММОТМУМЕКЕКОААТІ ТМОТ5ІЗТАМУМЕЇ ЗВІ АЗООТАММЕСТАЗНУСІ. 365 т 8) МН-С-каппа РЕМЕОММ/ ФОСТТУТУ5ЗАЗМААРЗМЕІЕРРЗОБОЇ КБИатАБММСИ ММЕМР
ВЕАКМОМКМОМАГОБОМЗОЄЗМТЕООЗКОБТУВІ ЗОЗТІ ТІ ЗКАОМЕКНКМУ
АСЕМТНОСІ ЗБРУТКЗЕМНОСЕС
ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТ СНАБЗОМ УМ МУ МООКРОКАРКІ ГУКА
М НнТамРЗАЕЗОаЗИаЗОТОВЕТІТІЗІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТРОСССТК
СО28(5А варіан МЕІК5БАБТКОРБЗМЕРІ АРІБКЗТЗОСТААГ СІ МКОМЕРЕРМТУБУМЗИаа. т 15) МІ-СНІ пи Т5ОМНТЕРАМІ ОББИЇ БІ БМ ТУРІ ОТО МІСМММНКРЗМТКМОККМ 366 ІСІ Ес-виступ ЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕААСИаРБЗМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМММОМБ
РСІАГА НЕОРЕМКЕМУ УМО МЕМНМАКТКРАЕєОММЗТУВАУМЗМІ ТМ НО1МІ МИаК
ЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРАЕРОМУТІ РРСАОСЕСТКМОМБІЛМСІ М
КагмРЗОІАМЕМЕЗМСИОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМО
СММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ ЗР
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
СО28(5А варіан ХУРЕММОТМУМЕКЕРКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ВІ АЗООТАММЕСТАЗНМИ. 367 | т 15) МН-С- ОМ МЕМ С,ОСТТУТУ5ЗАБМААРЗМЕІЕРРЗОБОЇ КИТАБММСГ ММЕМР каппа ВЕАКМОМКМОМАГОБОМЗОЄЗМТЕООЗКОБТУВІ ЗОЗТІ ТІ ЗКАОМЕКНКМУ
АСЕМТНОСІ ЗБРУТКЗЕМНОСЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
СО28(5А варіан У"РЕаМУММТМУиМЕКЕРКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇІ ВІ НЗ5ООТАММЕСТАЗНМУИІ. 368 | т 29) МН-С- ОМ МЕМ С,ОСТТУТУ5ЗАБМААРЗМЕІЕРРЗОБОЇ КИТАБММСГ ММЕМР каппа ВЕАКМОМКМОМАГОБОМЗОЄЗМТЕООЗКОБТУВІ ЗОЗТІ ТІ ЗКАОМЕКНКМУ
АСЕМТНОСІ 5БРУТКЗЕМНСИЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАСЕЗМОІРИМаРІНУМООКРИОАРВАМН І
УВАЗМВАТОаІЇРАНЕЗОЗИЗОТОБТІТІЗЗІ ЕРЕОРАМУУСООТМЕОРМТРОО
СЕА(ТВА.66) МІ-- СТКГЕІК5ЗАЗТКОИаРЗМЕРІ АРБЗКОТЗИСТААГ асі УКОМЕРЕРУТУБУММ5
СНІ пи дСЯ Ес- САГТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ ЗМУ МРЗББІ ааТОТМІСМУММНКРЗОМТКМО 369 западина ККУЕРКЗСОКТНТОРРСОРАРЕААСИРБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММ
РСІ ДІА РУМ5НЕОРЕМКЕММИ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЄОСУМЗ ТУАМУЗМСТМІ НОМ
МОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОРАЕРОМСТІ РРОАОБЇ ТКМОМ5І З
САУКОЕУРБОІАМЕМ ЕЗБМСЕОРЕММУКТТРРМ ОЗЕРІ УК ТМОКАМ
ООООСММЕЗСЗУММНЕАЇІ НМНУТОКБІ БІ ЗР
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаЗЗУКУЗСКАЗИЕЄМІКО ТУМНУУАОАРООСІ ЕМ
СЕА(ТВА.66) ВІОРАМСМЗКУМРКРОСААМТІТАОТЗТЗТАММЕЇ 55І АЗЕОТАМУУСАРЕРС У 370 МН-С-каппа УМЗОХМАМАУМ ОСТІ МТГТУ5БАЗМААРЗМРІЕРРЗОБОЇ КИ ТАБУМСТ ММ
ЕУРАЕАКМОМКМОМАГ ОБЕМЗОЕЗМТЕОрБКОЗТУВІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКН
КУМАСЕМТНОСІ 55РУТК5ЕМНОЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаЗЗУКУЗСКАЗИЕЄМІКО ТУМНУУАОАРООСІ ЕМ
ВІОРАМСМЗКУМРКРОСААМТІТАОТЗТЗТАММЕЇ 55І АЗЕОТАМУУСАРЕРС У
СЕА(Т84.66) пи | УУ5ОМАМАММУСОСТІ МТУЗЗАЗТКаРЗМЕРІГАРЗЗКЗТЗОСТААГ ас МЕ ат МнН-СНІ МЕРЕРМТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55ММТМРЗББІ ИТОТМІС 371 |"ЕЕ" Ес- МУМНКРУЗМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕАДАСИаРБЗМРІ ЕРРКРКОТІ. западина МІЗАТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМОВИ МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУН
РОГАГА МУБМІТМ НОРМІ МЕКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИаОРРЕРОМСТІ РР
ЗНАОЕСТКМОМБІ ЗСАУКагуРЗОІАМЕМ ЕМО ОРЕММУКТТРРМІ ООСЗЕ
ЕК МОКАУМОСОСТММЕЗСЗММНЕА!І НМНУТОКБІ БІ ЗР
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАСЕЗМОІРИМаРІНУМООКРИОАРВАМН І
СЕА(ТВ84.66) пи УВАЗМВАТОаІЇРАНЕЗОЗИЗОТОБТІТІЗЗІ ЕРЕОРАМУУСООТМЕОРМТРОО 372 дсІ МІ-СК "як" аТКГЕІКАТМААРЗМЕРІЕРРЗОАВКІ КБИТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМ КМОМ
АГгОоБаМБОЄЗМТЕОрЗКОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУММАСЕМТНОСІ 55
РУТКЗЕМНСЕС
ЕМО ЕЗОС,СІ МОРИСБІ ВІ ЗСААБИИєТЕТОУУММУМУУАОАРОКОГ ЕМ СЕ
ІСМКАМАМУТТЕУЗАБУКОИаВЕТІЗАОКЗКМТІ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОВ
СІ АРМ аОСстТУТУ5ЗАЗТКОРОМЕРІ АРЗЗКЗТЗИСТААГаТсі МЕОУ
ЕРЕРМТУБМУМБОАГСТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55 МРЗЗБІ ЯТОТМІСМ
СЕА(А5НІЕ! 10) ММНКРОМТКМОЕКМЕРКЗСОСОЯ с ООСОСЗЕМО ЕЗСаСОСЇ МОРОЗІ В
УН-СНІ-УН- І ЗСААБОЕТЕТОУУММУМУАОАРОКИаї ЕМ СРІСМКАМАМТТЕУЗАБУКСО А 373 СНІ "ЕЕ" пи ЕТІБАОКЗКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАТУМСТАрНаИаг ВЕеЕМерУУао,!ттУтУ5
С Рс- ЗАБТКаРЗМЕРІ АРБЗКЗТЗИаСсСТАА СІ МЕОМЕРЕРУТУБМУМЗОАІ ТИМ западина НТЕРАМ О5ББИЇ БІ 55ММ ТУРІ ЕТО ТМІСМУМНКРЗМТКМОЕКМЕРК5
РОГАГА СОКТНТОРРСОРАРЕДАСОРБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗА ТРЕМТОМУММОМЗНЕО
РЕМКЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОУМО ГИ АУУЗМІ ТМ НОВУ. МаКЕМК
СКУБМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРАЕРОМСТІ РРЗВОЄЇТКМОМ5І БСАМКО БЕ
УРЗОІАМЕМ ЕМО ОРЕММУКТТРРМІ ОБОрОаЗЕРІ МЗКІОСТМОКЗАМООССММ
Е5СЗММНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І БР
ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМ ТТ СНАБЗОМІ МУ МУ МООКРОКАРКІ ГУКА
М НнТамРЗАЕЗОаЗИаЗОТОВЕТІТІЗІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТРОСССТК
МЕІК5БАБТКОРБЗМЕРІ АРІБКЗТЗОСТААГ СІ МКОМЕРЕРМТУБУМЗИаа.
Т5ОМНТЕРАМІ ОББИЇ БІ БМ ТУРІ ОТО МІСМММНКРЗМТКМОККМ
СО28(5А)МІ- ГТЕРКЗСОСОСОЯСсЗОССОБЕМОП ЕБОСИЇМОРИСБІ ВІ ЗСААБИаєтЕ ТОМУ
СНІ ММ УВОАРИКИЇ ЕІ ИРІСМКАМАМТТЕУЗАЗУКОаВЕТІЗАОККМТІ МІ О 374 СЕА(А5НІЕЇ 10) ММ ВАЕОТАТУУСТАрВаИі пЕеЕМЕО УМ аООвТтуТу5ЗАВТКОаРБМЕРІ АР
МН-СНІ "ЕЕ" пи | БКТЗаИасСТААГ асі МЕОМЕРЕРУТУБММЗОАСТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ МБ.
ДС Рсо-виступ. | БОММТУРБЗЗБІ ЕТО МІСМУМНКРЗІОМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕ
РОГАГА ААСОаРБЗМЕГ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТОСМУМОМЗНЕОРЕМКЕМУМ УМОСМЕМ
НМАКТКРАЕЄОУМО ГМАУУЗМІТМІ НОРУЛ МОКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІ
ЗКАКООРВЕРОМУТІ РРСАСЕСТКМОМУБІ МС МКОЕУРЗВІАМЕМЕЗМОО
РЕММУКТТРРМІ ОЗБОСЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМОССММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУ
ТОК БІ БР
БЕІМГТО5РАТІ 5І БРОЕВАТІ БСВАЗЗЗМ ГМІНМУ МООКРООАРАЗУ МАТОМ
ГАБИа/ РАНЕБОЗИЗИТОЕТІ ТІВ ЕРЕОБРАМУУСОНУУЗЗКРРТРаИаОсТтКІ Е
СЕА(РОО2.139) ІКЗЗАВТКаРЗМЕРІГАРЗЗКЗТЗОСТААЇ ССІ МКОМЕРЕРУТУБМУМЗСОАІ 5 місні пи ІДС СУНТЕРАМГ ОБОЇ 5 55ММТМРЗББІ ТО МІСМУМНКРЗМТКМОККМЕР 375 Ес-западина КЗСОКТНТСРРСОРАРЕААСОРБМУРГІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУММОМЗНЕ
РСІ АГА ОРЕМКЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗ ГУАУМЗМІТМІ НОСІ МОаКЕМ
КСКУЗМКАЇ аАРІЕКТІЗКАКИОРАВЕРОМСТІ РРОВОБЇ ТКМОМ5І ЗСАУКИа
ЕУРБОІАМЕМЕ5МСОРЕММУКТТРРМІ ОБООЗЕРІ МК СТМОКЗААМООСМ
МЕ5БСЗММНЕАЇІ НМНУТОКБІ БІ ЗР
ЕМО ЕЗОС,СІ МОРИСБІ ВІ ЗСААБИИєТЕТОУУММУМУУАОАРОКОГ ЕМ СЕ
СЕА(РОО2.139) ІСМКАМАМУТТЕУЗАБУКОИаВЕТІЗАОКЗКМТІ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОВ 376 МН-С-каппа СІ АЕМЕОММ ОСТ ТУТУ5ЗАБМААРЗМЕІЕРРЗОБОЇ КЗИОТАБУММСГ ММЕМУ
РАЕАКМОМУКМОМАГОБЕМЗОЕЗМТЕООЗКОЗТУВІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКМ
ХАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМНОЕС со2В ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМ ТТ СНАБЗОМІ УМ МУМООКРОЕКАРКІ ГІУКАБ (ЗА варіант 8) М НнТамРЗАЕЗОаЗИаЗОТОВЕТІТІЗІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТРОСССТК 377 пи 19С1 легкий МЕІКАТУМААРЗМРІЕРРРБОЕОЇ КБатАЗУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАО ланцюг ЗзамМ5ОєЗМТЕОр5КОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМУТ
КЗЕМАСОаЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
УРОММОТМУМЕКЕКОААТІ ТМОТ5ІЗТАМУМЕЇ ЗВІ АЗООТАММЕСТАЗНУСІ.
СО28(5А ва- РЕМеОММ аосєтТуТуУ5ЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРІЗКОТЗИСТААГасі МКОМЕР ріант 8) пи Ід ЕРМТУБМУМБОАГТЗИИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55 МРЗББІ ЯТОТМІСМУМ 378 РСІАЇ А важкий НКРУЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААСОРБУРГІ ЕРРКРКОТІ МІ ланцюг АТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТ УВУ
МІУ НОВУ МакЕУКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРАВЕРОМУТІ РРЗАО
ЕСТКМОМБІТСІ УКагмРЗОІАМЕМЕЗМИаоРЕММУКТТРРМІ ОБрИЗЕНРІ 5
КСТУОКЗАМООСММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКБІ БІ ЗР со2В ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМ ТТ СНАБЗОМІ МУ МУ МООКРОКАРКІ ГУКА (ЗА. варіант 11) М НнТамРЗАЕЗОаЗИаЗОТОВЕТІТІЗІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТРОСССТК 379 пи 1901 легкий МЕІКАТУМААРЗМРІЕРРРБОЕОЇ КБатАЗУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАО ланцюг ЗзамМ5ОєЗМТЕОр5КОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМУТ
КЗЕМАСОаЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
УРОММОТМУМЕКЕКОААТІ ТМОТ5ІЗТАМУМЕЇ ЗВІ АЗООТАММЕСТАЗНУСІ.
СО28(5А ва- РЕМеОММ аосєтТуТуУ5ЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРІЗКОТЗИСТААГасі МКОМЕР ріант 11) пи ЕРМТУБМУМБОАГТЗИИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55 МРЗББІ ЯТОТМІСМУМ 380 ІСІ РСІАА НКРУЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААССИРБУРГІ ЕРРКРКОТІ МІ
ВАЖКИЙ панцюг АТРЕМТСМУМОМЗНЕОРЕМКЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТ УВУ
В МІУ НОВУ МакЕУКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРАВЕРОМУТІ РРЗАО
ЕСТКМОМБІТСІ УКагмРЗОІАМЕМЕЗМИаоРЕММУКТТРРМІ ОБрИЗЕНРІ 5
КСТУОКЗАМООСММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКБІ БІ ЗР со2В ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТ СНАБЗОМ УМ МУ МООКРОКАРКІ ГУКА (ЗА. варіант 15) М НнТамРЗАЕЗОаЗИаЗОТОВЕТІТІЗІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТРОСССТК 381 пи Ід. пегкий МЕІКАТУМААРЗМРІЕРРРБОЕОЇ КБатАЗУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАО ланцюг ЗзамМ5ОєЗМТЕОр5КОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМУТ
КЗЕМАСОаЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
УРОММОТМУМЕКЕКОААТІ ТМОТ5ІЗТАМУМЕЇ ЗВІ АЗООТАММЕСТАЗНУСІ.
СО28(5А ва- ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТтТОСТААГ СІ МКОМЕ ріант 15) пи РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ 382 ІСІ РСІАА МНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСОРРОРАРЕААСОИРБМУГРІ ЕРРКРКОТІ МІ
ВАЖКИЙ панцюг ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ
В ЗМІ ТМ НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРАЕРОММТІ РРЗА
РЕСТКМОМБІ ТС МКОЕМРБОІАМЕМ ЕЗМСЕОРЕММУКТТРРМІОБОСОЗЕНРІ.
УЗКІТУОКБАУМООСММ5СЗММНЕАСНМНУТОКБІ БІ ЗР со2В ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТ СНАЗОСІУММІ МУ МООКРИЕКАРКИ ІМКАБ (ЗА. варіант 27) М НнТамРЗАЕЗОаЗИаЗОТОВЕТІТІЗІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТРОСССТК 383 пи Ід. пегкий МЕІКАТУМААРЗМРІЕРРРБОЕОЇ КБатАЗУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАО ланцюг ЗзамМ5ОєЗМТЕОр5КОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМУТ
КЗЕМАСОаЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
СО28(5А ва- ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТтТОСТААГ СІ МКОМЕ ріант 27) пи РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ 384 ІСІ РСІАА МНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСОРРОРАРЕААСОИРБМУГРІ ЕРРКРКОТІ МІ
ВАЖКИЙ панцюг ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ
В ЗМІ ТМ НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРАЕРОММТІ РРЗА
РЕСТКМОМБІ ТС МКОЕМРБОІАМЕМ ЕЗМСЕОРЕММУКТТРРМІОБОСОЗЕНРІ.
УЗКІТУОКБАУМООСММ5СЗММНЕАСНМНУТОКБІ БІ ЗР со2В ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМ ТТ СНАБЗОМІ МУ МУ МООКРОКАРКІ ГУКА (ЗА. варіант 29) М НнТамРЗАЕЗОаЗИаЗОТОВЕТІТІЗІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТРОСССТК 385 пи ІдС1 пегкий МЕІКАТУМААРЗМРІЕРРРБОЕОЇ КБатАЗУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАО ланцюг ЗзамМ5ОєЗМТЕОр5КОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМУТ
КЗЕМАСОаЕС
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИМТЕТЗУМІНММВОАРООІ ЕУМИІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
СО28(5А ва- ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТтТОСТААГ СІ МКОМЕ ант 29) пи РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ 55ММТУРЗББІ ЕТОТМІСММ 386 с РСІАДІА МНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСОРРОРАРЕААСОИРБМУГРІ ЕРРКРКОТІ МІ
ВАЖКИЙ ланцюг ЗАТРЕМТСМУМОУМЗНЕОРЕУКЕМУ УМрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТАММ
ЗМІ ТМ НОРМІ МОКЕМКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРАЕРОММТІ РРЗА
РЕСТКМОМБІ ТС МКОЕМРБОІАМЕМ ЕЗМСЕОРЕММУКТТРРМІОБОСОЗЕНРІ.
УЗКІТМОКБАУМООСММЕ5СЗММНЕАСНМНУТОКІ БІ ЗР
СОМОЇ МОБЕАЕУККРИаАБУКУЗСКАБИОМТЕТЗУМІНММУВОАРООІ ЕУ/ЛИСІ
УРОМУМТМУМЕКЕКОВАТІТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗА АЗООТАМУЕСТАЗНУСІ.
ОМ МЕМ СОС УТУ5ЗАБТКОРБМЕРІ АРІБКЗТОСТААГ СІ МЕОМЕ
РЕРМТУБУУМЗСИАІ Т5ИМНТЕРАМІ ОББЗОЇ БІ ЗМУ УРЗББІЯТОТМІСММ
СО28 УНСНІ МНКРУЬМТКМОЕКУЕРКЗСОССОСОСЗ,ОССОБЕМОГ ГГ ЕЗССОЇ МОРОСБІ ВІ. "ЕЕ"-(045)2-ГАР ЗСААБОЕТЕЗЗМУАМЗУУНОАРОКИгЕММУАНИаЗаАвТУМАрБУКаИавВЕтІ 388 | (489)-УНСНІ вВОМЗКМТІ М'ОММ5І ВАЕОТАУУУСАКОМ сам аОСстІ МІГМЗБАБТК "ЕЕ" -- Ес-виступ СРБЗМЕРГАРБЗКЗТЗИсСТААГасі МЕОМЕРЕРУТУБУ/ Мала ТЗОаМНТЕРА
РСІАГА МГ ОоББаЇ БІ 55 ТУРБО ТО ТМІСМУМНКРЗМТКМОЕКМЕРКЗСОКТН
ТОРРСОРАРЕААСОРБУРГІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕМ
М УМраТамЕМНМАКТКРАЕЄОСУМЗ ТУ АМУЗМІСТМ НОМ МЕКЕМУКСКУЗМК
А аАРІЕКТІЗКАКСОРАВЕРОМУТІ РРСАОЕЄСТКМОМБІ М/СІ МКОЕМРБОІА
МЕЖМЕБМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСЗЕРІ МЗКОТМОоКЗРУМООСМУгЗСЗУМ
НЕАІГНМНУТОКБІ 5І Р
ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМ ТТ СНАБЗОМІ МУ МУ МООКРОКАРКІ ГУКА
М НнТамРЗАЕЗОаЗИаЗОТОВЕТІТІЗІОРЕОРАТУУСООСОТУРУТРОСССТК
МЕІКАТУМААРЗМРІЕРРРБОВКІ КЗатАВУМСП ММЕМРАЕАКМОМКМОМАО)
СОр2г8 МІ с. ЗзамМ5ОєЗМТЕОр5КОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМУТ 389 | "ВК"-(245)2-ЕАРІ КЗЕМНОєСОаЯасаазавасоЕ мМ ТОРОТІ БІ 5РЕНАТІ БСААБОБМТ55 (489)-МІ СІ "КК МГ АМУМООКРИООАРВАВЦ ІММавАААТаРОВЕЗОЗаЗО ТОБІ ТІЗАГЕРЕОГ
АМУМСООСІМІ РРТРЕЕОСТКУБІКАТМААРБЗУРІЕРРРЗОАКІ КИ ТАЗМУМСТІ І.
ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМА! ОБОМЗОЕЗМТЕООБКОЗТУВІ ЗІ ТІ ЗКАОМЕ
КНКУМАСЕМТНОСІ 55РУТКБЕМНИЕС
ЕМО ЕБИСММОРОВБІ ВІ ЗСААБИаєТЕЗЗУОМНУМВОАРИаКаї ЕММА
МІ УраЗМКУМАОУКИаВЕТІЗНОМЗКМТІ М'ОММ5І ВАЕОТАМУУСАКОМ
ЕРСАМ(МТ20О1) | СМ/аБОМ АРУУУУаМОУМУаЙОостТуТуУ5ЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРБЗКОЗТЗИСТ пи дат МН-СНІ | ААГ СІ МЕОМЕРЕРУТУБУМЗОАСТЗОМНТЕРАМГ ОБОЇ БІ ЗМУ ТУР 390 | "ЕЕ" Ес- ЗО а ТО МІСМУМНКРЗМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕААСОИРЗМЕ западина ГЕРРКРКОТМІЗАТРЕМТОСМУМОМЗНЕОРЕУМКЕМИУ УМО МЕМНМАКТКРА
РОГАГА ЕЕОММЗТУАМУЗМІ ТМ НОБУ/Л МЕКЕУКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООР
ВЕРОМСТІ РРОАОЄТКМОМБІ ЗСАУКагуРЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТ
РРМ'ОБОСОЗЕРІ УБКІТУрКЗВУСОСМУЕ5ОСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКБІ БІ БР
ЕГОМТОБРББІ БАБМООВМТІТСАТБОБІЗЗМУІ МУ МООКРЕОРРКІ ТММ АБ
ЕРСАМ(МТ2О1) ТАЕЗОМРОАЕЗОЗОЗИТОЕТІ ТІВ ОРЕОБАТУМУСООЗМОІРУТРИОСТКІ. 391 МІ-С-каппа "ВК" БІКАТМААРБМЕІЕРРЗОВКІ КБатАВУМСП ММЕМРАБЕАКМОМКМОМАГ ОО
СМЗОЕЗМТЕООБКОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОІ З5РУТК
ЗЕМАСОЕС
РІММТОБРОБІ АМБІ СЕВАТІМСКЗЗОБМІ МЗЕМОКММУІ ТУ УООКРООРРК
ПИ АБТАЕБОМРОВЕЗОЗОЗИТОРТІТІЗІ ОАЕОМАМУМСОБОМУБУРУТ
Негз МІ-СНІ пи ЕЕОСТКІ ЕІКЗЗАЗТКОаРБЗМЕРІ АРІЗКЗТЗСИСИТААГ СІ МКОМЕРЕРМТУЗ
СІ Ес- ММА! ТЗОМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55ММ ГРЗ ОТОТМІСМММНКРЗМ 392 западина ТКМОККМЕРКЗСОКТНТСОРРСОРАРЕААССИРБМУРГІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТ
РСІ ДІА СМУМОМ5НЕОРЕМКЕМУ УСЕ МЕМНМАКТКРАЕєОММЗТУАММЗМІТМІН
ОМ МЕКЕУКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКЕИОРАВЕРОМСТІ РРОНОЄТКМ
ОМБІ БСАУКагємРЗОІАМЕМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОССЗЕРІ МКМ оКЗАМООСММЕЗСЗУММНЕАЇНМНУТОКБІ БІ ЗР
СМОЇ МОБЕАЕУККРИАБУКУЗСКАБИМУТЕАЗЗМУІЗУМАНОАРИОИІ ЕУМИа
НЕВЗ УН-С- УММАСТОаБРОММОКІ ОСАМТМТТОТ5ТЗТАМУМЕЇ АБІ АБООТАМУУСАВНН 393 каппа оММ5МБІ ТУМСОСТІ МТГМ55АВМААРЗМЕЇЕРРБЗОБОЇ КИ ТАБУМСГ ММ
УРАЕАКМОМКМОМА ОБИМЗОЕЗМТЕООКОЗТУВІ ЗІ ТІ ЗКАОМЕКНК
МУАСЕМТНОСІ 55РУТК5ЕМНСЕС
РІМГТО5РАБІ АМ5І а Ж0ВАТІЗСКАЗОЗМОГОСОБУМММУ МООКРООРРКМІ.
ІМААЗМІ ЕБИИРАНЕЗОВИБОТОЕТІ МІНРУЕЕЕРААТУМСООЗМЕОРМ ТЕС созо мМі-сНі СОаТКІ ЕІКЗЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРІЗКЗТЗССТААГ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМ пи 9 Ес- ЗаАІ Т5аМНТЕРАМІ О5БИЇ БІ 55ММ ТУРІ ЕТО ТМІСМУМНКРЗМТКМ 394 западина ОККМЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕААСОРБМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУМ
РСІ ДІА МОМЗНЕОРЕМКЕМУ УУрРрОаМЕУНМАКТКРАЕЄОММЗТУАМУБМІТМІ НОМУ
ІГМОКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОМСТІ РРОВОЕЇТКМОМ БІ.
ЗСАУКОРЕУРБОІАМЕМЕЗБМСОРЕММУМКТТРРМІ ОБОСЗЕРІ МЗКІТМОКВА
МООСММЕЗСЗММНЕАІНМНУТОКБІ І ЗР
СТО О0БИРЕМУКРОАБУКІЗСКАВОМ ГТЕТОУМІ ГПУУКОКРООСІ ЕУМЛОЕУММ созо мУн-С- РОБОМТКУМЕКЕКОИкКАТІ ТМОТ5ЗЗТАРМОЇ ЗІ ТЗЕОТАМУРСАММУСМУМ 395 каппа ЕАУМСОСТОМТУБААЗМААРЗМУРІРРРЗОБОЇ КЗИатАБУМСТІІЇ ММЕМРАЕА
КМОМКМОМАГ ОБОаМЗОЄБМТЕОрЗКОЗТУБІ ЗІ ТІ БКАОМЕКНКМУАСЕ
УтТнОаІ 55РУТКЗЕМНСИЕС
РІОМТОБРББІ БАБМООВМТІТСОАБОВІЗММІ МУ МООКРОКАРКИІЇ ІМААЗ т ОІСМРЗАЕЗОВОЗОТОЕТЕТІЗІ ОРЕОБАТУУСООАМЗЕРІ ТРСОСОТКМ
ТРВО МІ-СНІ БІКОБАВТКОРЗМЕРІ АРБЗКЗТЗОСТААЇ СІ МКОМЕРЕРМТУБУМЗИалаі т пи 1901 Ес- ЗаУНТЕРАМІ ОБОЇ 5 5ЗММТМРЗББІ ЕТОТМІСМММНКРЗОМТКМОККМЕ 396 западина РКЗСОКТНТОРРСОРАРЕАДАСОИРБЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМУТСМММОУЗН
РСІАГА ЕОРЕМКЕММ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУАМММІ ТМ НОВУ МОКЕ
УКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРАЕРОМСТІ РРІОАОЄЇТКМОМ5БІ ЗСАМК
СЕМРЗОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ ОБОСИаЗЕРІ МЗКССТМОКАМООС
МУМЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКБІ 5І ЗР
ЕМНІЛ ЕЗОИСІ МНРОСБІ ВІ БСААЗИЄТЕАЗОАМНУ/УВОАРОКаТї ЄМ У
ТРВС УН-С- сувзазасайеРУМАрЗУКИаВЕТІЗАрОЗКТТІ М'ОММ5І ВАЕОТАУМУУСАТОСЯ 397 каппа ЗІДВБУУУУРМОММУСЦОСТТМТМЗЗАБМААРЗМЕІЕРРЗОЄОЇ КИ ТАЗММСІ.
ГММЕМРАЕАКМОМКМОМАГ ОБЕМЗОЕЗМТЕОрЗКОБТУБІ ЗТ ТІ КАВУ
ЕКНКУУАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМАСЕС
ЕМО ЕЗОС,СІ МОРИСБІ ВІ ЗСААБИагТЕЗКУАМАУМУАОАРИКаИТї ЕММА
ІТОСММТУМАрЗУКОаАЕТІЗВОМЗКМТІ М ОММБІ ВАЕОТАМУУСАТНТОЮ
СРАСБО (5Е11) | УХЕОУМ/СОСТМУТУ5ЗАЗТКОРОМЕРІ АРІЗКЗТЗИасСТААГ ОСІ МЕОМЕРЕР пи дат МН-АСНІ | МТУБМ/ Залі. т5аТмнНтТЕРАМГ ОБЗИОЇ БІ 55ММТУРЗББІ С ТОГМІСМММНК 398 | "ЕЕ" Ес- РЗМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕААСОРБЗМУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТР западина ЕМТСУМММОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМОИМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗ ГИАММУБМІ Т
РОГАГА МІ НОРМІ МЕКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСОИОРАЕРОМСТІ РРЗАОБЇ Т
КМОМ5І ЗСАУКОЕУРЗВІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОрОЗЕРІ МУЗКІ.
ТМОКБАМООСММЕЗСЗММНЕАНМНМУТОКІ БІ ЗР
ЕІМГТО5РОТІ 5І ЗРОЕВАТІ ЗСААБЗОБУБІЗС ІМ ММУМООКРОСОРКИ І
ОРєРАСЬО УНАБІ АЗСІРОВЕЗОаЗИаБОТОБТІ ТІЗАГЕРЕОРАМУМСООТАЕБРІ ТРСЮ 399 | (БЕ11)МІ -0- СТАГЕІКАТМААРЗМРІЕРРЗОАКІ КИ ТАЗМУМСГ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМ каппа "КК" АГгОоБаМБОЄЗМТЕОрЗКОБТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУММАСЕМТНОСІ 55
РУТКЗЕМНСЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І ЗРСОЕВАТІ БСВАБОБУЗЗМІ АМУООКРООАРА ІМОАЗ
МААТОаІРАНЕЗОаЗИЗОТОРТІТІЗЗІ ЕРЕОРАМУУСООВ5ММ РРТРаОСТК соз8 Мі-сНі МЕІК5БАБТКОРБЗМЕРІ АРІБКЗТЗОСТААГ СІ МКОМЕРЕРМТУБУМЗИаа. пи 1901 Ес- Т5ОМНТЕРАМІ ОББИЇ БІ БМ ТУРІ ОТО МІСМММНКРЗМТКМОККМ 400 западина ЕРКЗСОКТНТОСРРСОРАРЕААСИаРБЗМЕ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТОМММОУ5
РСІ ДІА НЕОРЕМКЕМУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАМУЗМІ ТМ НОВУ Мак
ЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРАЕРОМСТІ РРОАОЄТКМОМБІ САМ
КагмРЗОІАМЕМЕЗМСИОРЕММУКТТРРМІ ОБООЗЕРІ МЗКІТМОКЗАУМОС
СММЕЗСЗММНЕАЇ НМНУТОКБІ БІ ЗР
ЕМОП ЕЗСОСІ МОРОСОБІ ВІ ЗСАМЗСЕТЕМЗЕАМЗУУУВОАРОКСЇ ЕММА созвун-с- 88000 ТУУАОВУКОВЕТІВВОМКМТІ М ОММБІ ВАЕОТАУУРСАКОКІЇ. 401 каппа М/ЕСЕРУЕОУМ СОСТІ УТУ55АЗМААРЗУБІЕРРЗОЕОЇ КЗОСТАЗУМСИ ММ
ЕУРВЕАКУСМУКУОМАЇ О5СОМ5ЗОЕЗУТЕОЮ5КОЗТУВІ З5ТІ ТІ ЗКАОУЕКН
КУУАСЕУТНОСІ 55РУТКЗЕМВСЕС
ЕМОЦП ЕЗСОСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕ55УАМММУВОАРОКСЇ ЕМУУ5
АІТАЗОС5ТУУАОЗУКОВЕТІЗВОМОКМТІ У ОММ8І ВАЕОТАУУУСАВУМУ
ВСМА пи1дсі | РМВІМ/ООСТІ УТУЗБАВТКОРВУЕРІ АРЗЗКУТВОСТАА ОСІ МЕОУЕРЕР
МН-Сні ЕЕ" | УТУВМУМУОА! Т5ОУНТЕРАМІО95С1 У8І.55УУТУРОЗЗБІ СТОТМІСМУМНК 402 | с западина | РУМТКУОЕКУЕРКВСОКТНТОРРОРАРЕААССРБУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТР
РСІАГА ЕУТСУУУОУЗНЕОРЕУКЕММ УУОСМЕМНМАКТКРВЕЕОУМОТУВУУМІ Т
МІНОУУІ МОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРВЕРОУСТІ РРЗВОБЇ Т
КМОУЗ8І 5САУКСЕУРЗОІАУ ЕМ/ ЕЗЄМСОРЕММУКТТРРМІ ОЗОСЗЕЕІ УЗКІ.
ТУОКЗВМООСММЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТОКЗІ І ЗР.
ЕІМІГТОЗРСТІ ЗІ ЗРОЕВАТІ ЗСВАЗОЗУЗАУХІ АМ/МООКРООАРВІИ МУ
ВСМА Ус АВІВАТОІРОВЕЗОЗО5ОТОЕТІТІЗВІЕРЕОБАУУУСООМЕНМУРІ.ТЕСОСТ 403 | аппа"вк" КУЕІКВТУААРЗУБІЕРРЗОВКІ КЗСТАЗУМСІИ І ММЕУРВЕАКМОМ/КМОМА!.
О5СМ5ЗОЕЗУТЕООЮ5КОЗТУЗВІ 5511 ТІ ЗКАОУЕКНКУУАСЕУТНОСІ 55РУ
ТКЗЕМВСЕС
ЕМОП ЕЗСОСІ МОРСОБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕЗКУАМАМУВОАРОКСЇ ЕМ/МА5
ІЗТОСУМТУУАОЗУКОВЕТІЗВОМОКМТІ МІ ОММ8І ВАЕОТАУУУСАТНТОЮ
МЕОУМ/СОСТМУТУ55АЗТКОРОУМУЕРІ АРЗОЗКОТЗОСТААІ ОСІ МЕОУЕРЕР
МТУЗМ/М5СА! Т5ОУНТЕРАМІ О55СІ У 554 ТУРОЗВІ СТОТУІСМУМНК
СРВС5БО (БЕ11) | РОМТКУОЕКУЕРКЗСОССОССЗСССОЗОАУУТОЕРБІ ТУ5РОСТМТІ ТСОЗ
МН-СНІ(ЕЕ)- | ЗТОАУТТОМУАМММОЕКРООАЕВО ІСОТМКВАРСТРАВЕЗОВІИ ССКААЇ. 404 | СОЗ МІ-СНІ-Ес | ТІГЗОАОРЕОБАЕУУСАЇМ/УЗМІМУ РОСС ТКІ-ТМІ. З5АЗТКОРОЗУЕРІАРЗЗ (виступ, РЗ29С | КОТЗОСТААІ ОСІ МКОУЕРЕРУТМОМ/МОСА! ТЗСУНТЕРАМІ О55С1 У5І 5
ІАГА) 5УУТУРУЗ8І СТОТМІСМУМНКРОМТКУОККУЕРКЗСОКТНТСРРСРАРЕА (ОРВС5О ТСВ). | АСОРЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУМОУЗНЕОРЕУКЕММ УМОСУЕМН
МАКТКРАЕЕОУМ5ТУВМУУ ЗМІ ТМІ НОРМІ МОКЕУКСКМУЗМКАЇ САРІЕКТІВ
КАКОСОРВЕРОМУТІ РРСВОБІ ТКМОУВІ М/СІ УКОЕУРЗОТАМЕМЕЗМСОР
ЕММУКТТРРМІ О5ОС5ЕРІ УЗКІ ТМОКЗВУТООСМУЕЗС5УМНЕАІ НМНУТ
ОКУ 8 9Р
ЕМОГПЕЗОССІГ МОРОСБІ ВІ ЗСААЗСЕОГЗ5УАМММУВОАРОКОЇ ЕМ УЗ соЗ УН-Сі. ВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООЗКМТІ МІ ОММ8І ВАЕОТАУУУСУВН 405 (СРАСБО ТОВ) | ТТ ЕРЗЗУУВУУСУМООСТІ УТУЗ5АВУААРБУНІЕРРБОЕОЇ КВОТАВУУСІ.
ІММЕУРВЕАКМОМ/КУОМАЇ ОЗОМЗОЄЗУТЕОО5КОТУ ВІ 95ТІ ТІ ЗКАОУ
ЕКНКУУАСЕМУТНОСІ 55РУТКЗЕМВСЕС со19 (888- со19 (888- со19 (888- со19 (888- со19 (888- со19 (888- сот19(888- ОМОГМОЗОАЕУККРОАЗУКУЗСКАЗОУ ТЕТОМІМНУУВОАРООСТ ЕМУМО м12 | ов) ун МІМРУМОСЗКУТЕКЕОСВУТМТЗОТ5І5ТАУМЕЇ ЗВІ В500ТАУУУСАВОТУ
УХУОРОГЕОУУСОСТТУТУЗЗ
Со19 (888. ОІММТОТРІ ЗІ ЗУТРООРАБІЗСКОЗО5ГЕТОТОТТУТ ММ ОКРООЗРОШІ 413 УВУ5ЗКВАЕЗСУРОВЕЗО5СО5СТОЕТІ КІЗВУЕАЕОМОМУУУСІ ОП ЕОРУТЕС г) М ОСТКІ БІК
СО19 (888-018)
СО19 (888-018)
СО19 (888-018)
СО19 (888-018)
СО19 (888-018)
СО19 (888-018)
СО19 (888-018) ОМОЇ МОБСАЕУККРИаАБУКУЗСКАЗОУТЕТОМІМНУУВОАРООСІ ЕМ МО 420 ун МІМРУМОСЗКУТЕКЕОСАМТМТ5ОТ5ІЗ5ТАМУМЕЇ ВІ А5ООТАМУМСАВИТУ
УухазАгруУсасостУтУо
СО19 (888-018) РІММТОТРІ 5І 5МТРЕОРАБІЗСКОВОВІ ЕМРМОаМТ МІ ММ ОКРИОБРОЇ. 421 М ПМАУ5КАЕБамРОВЕЗаБОаЗаИтОвЕТІ КІЗАМЕАЕОМОаМУММ СІ ОЇ ТНУРУТЕ сСОсТткКІ ЕК сбр79р
СОВв-НІ1 сбр79р 423 | (ПиИМА79р.м28). | ЕІ РОСОЕаОТМУМЕЕКа
СсОов-наг сбр79р 424 | (ПИМА79р.м28)../ | ВМРІВНІ ОХ
СсОов-нЗ сбр79р 425 | (ПИМА79р.м28). | КАБОБУОМЕСОБНЇ М
СсОоВв-І1 сбр79р 426 | (ПИМА79р.м28) |ААБМІ Е5
СОов-І2 сбр79р 427 | (ЛИМА79б.у28). | ОО5МЕОРІ Т
СОоВв-І З
Ср79р ЕМОЇ МЕЗОСОЇ МОРОСБІ ВІ БСААБахУТЕ55УМУММЕМУМУНОАРОКИГ ЕМИЕЇ 428 | (ПиИМА79р.м28). | РОСОСОТМУМЕІЕКИаВАТЕЗАОТЗКМТАМІ ОММ5І ВАЕОТАУУУМСТАВМУРІВ
УН г румаораті мтУЗо
Ср79р РІО ТО5РББІ БАБМООВМТІТСКАБОЗМОМЕСОБЗЕЇ МУ УООКРОаКАРКИ І 429 | (ПиИМА79р.м28). | МААЗМІ ЕБСУМРОВЕЗОЗИаЗаИтТОЕТІ ТІ ОРЕОБАТУМСООЗМЕОРІ ТЕС
МІ. даткМЕїКк
РІММТОТРІ 5І 5МТРЕОРАБІЗСКОБВОБВІ ЕТО ТО ТТ МУМ ОКРООБЗРОНІ
УВУБ5КАЕБаМРОВЕЗОаБабЗаИтОЕтТІКІЗАМЕАЕОМаМУМУСІ ОП ЕОРУТЕС
МІ (СО19 2811) ОСТКІ ЕІКОЗАЗТКОаРОМЕРІ АРОБКОТЗИаатААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМ
СНІ Ес- ЗОАЇ Т5аМНТЕРАМІ 055021 5І 55 МРББІ СТО ТМІСМММНКРОМТКМ 430 западина ОККМЕРКЗСОКТНТСОСРРСОРАРЕАДССОРБЗМУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМУМ
РСІАГА МОМ5НЕОРЕУКЕММУ УМВОМЕМНМАКТКРАЕЄОММОТМАММБМІ ТМІ НОСМУ
ГМаКкКЕМКСКМУ5МКАЇ САРІЕКТІЗКАКЕОРРЕЕРОМСТІ РРЗВОЕБЇ ТКМОМ5І.
ЗСАУКОаЕМРБОІАМЕЖМЕЗМСООРЕММУКТТРРМІ ОБОСОБЕРІ УБКІ ТУКА
МОдаммЕ5СЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І ЗР
ОМОЇ МОБСАЕУККРИИАЗУКУЗСКАБОаМТЕТОМІМНУУВОАРООСІ ЕМ МО ун (СО19 2811) МІМРУМОСЗКУТЕКЕОСАМТМТ5ОТ5ІЗ5ТАМУМЕЇ ВІ А5ООТАМУМСАВИТУ 431 С УМаРОЇ ЕОМ ОСТ ТУТУ55АЗБМААРОМРІЕРРБЗОЕОЇ К5ИатАБММСТІ ММ
ЕМРВЕАКМОМКМОМАГ ОБаМ5ОЕЗМТЕООБКОБТУБІ 55ТІ ТІ 6ЄКАЮОМЕКН
КУМАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМАСЕС
ПІОГТОЗРББІ БАБМООВМТІТСКАБОЗМОУЕСОБЗРІММУУООКРОКАРКИ
УААЗМІ ЕЗСУРЗАЕЗО5ОЗОТОЕТІ ТІЗВІ ОРЕОРАТУУСООЗМЕОРІ ТЕС
М. ОСТКУЕІКЗЗАЗТКОРОМУЕРІАРЗЗКЗТЗОСТАА ОСІ МКОУЕРЕРУТУЗМІ (ПИМА?79Ь. 28) - | МУСАІ ТЗСУНТЕРАМІ 09501 У8І 55УУТУРЗЗВІ СТОТУІСМУМНКРОМТК 432 | СНІ Ес- МОККУЕРКЗСОКТНТСРРСРАРЕААСОРОМУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМ западина МУМОУЗНЕОРЕУКЕММ/УМОСМЕУНМАКТКРАЕЕОУМЗТУВУУЗМІ ТМ НОЮ
РОГАГА УЛ.МОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКООРВЕРОУСТІ-РРОВОБЇТКМОМ
ЗІ ЗСАУКОЕУРЗОІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОЗ0СОЗЕРІ УВК ТУЮК
ЗВМООСМУЕЗСЗУМНЕАІ НМНУТОКВІ 8І-5Р
ЕМОГ МЕБСОСІ МОРОСОБІ НІГ ЗСААЗОУТЕЗЗУУЛЕМУТОАРОКОЇ ЕУМЛСОЕЇ ун ІРОСООТМУМЕІЕКОВАТЕЗАОТОКМТАХІ ОММЗІ ВАЕОТАУУУСТАВУРІВ 433 (пиИМА79Ь.му28). | ГОУМ/СОСТІ УТУЗЗАЗМААРЗУРІЕРРЗОЕОЇ КЗСТАЗУУСИ ММЕУРВЕАК сі МОМ/КУОМАГ О5ОМЗОЕВУТЕОО5КОЗТУВІ 5571 ТІ ЗКАОУЕКНКУУАСЕМ
ТНОСІ З5РУТКЗЕМВСЕС
ЕМОПЕБОСООІ МОРОСЗІАГЗСААЗОЕТЕЗТУАМММУАОАРОКОЇ ЕМ У5 445 СОЗ УН ВІВЗКУМММАТУУАОЗУКОВЕТІЗАООВКМТІ М ОММВІ ВАЕОТАУУУСУВН
СМЕСМЗУУЗУУГАУМ ОСТІ УТ
ОАМУТОЕРЗБІ ТУЗРОСТМТІ. ТСОЗ5ТОАУТТЗМУАМММОЕКРООАЕНОПО 446 СОоЗМ. СТМКВАРСТРАВЕЗО5И СОКААЇ ТІ ЗСАОРЕОЕАЕУУСАПУУЗМІМ МЕС сеткі тм.
ОМОЇ МОЗСАЕМККРОЗБЗУКУЗСКАЗОХАЕБУЗУИММУВОАРООСІГ ЕМ МО
453 | СОг0 ун ВІЕРООСОТОУМОКЕКОВМУТІТАОКОТОТАУМЕЇ 551. ВЗЕОТАУУУСАВМУЄ
ОСУМІ УУМСОСТІ ТУ
ОІММТОТРІ.ЗІГРУТРОЕРАБІЗСАЗЗКУЗП НОМОЇТМІ УМГ ОКРООБРОПІ 454 | СОг2О М. УОМ5МІ УЗСУРОАЕЗО5О5СТОЕТІКІЗАУЕАЕОУСУУУСАОМІ ЕІ РУТЕО
СОТКУЕІК
ОМОЇ МОЗСАЕМККРОЗБЗУКУЗСКАЗОХАЕЗУЗУИММУВОАРСООСІ ЕМІ/МО
ВІЕРООСОТОУМОКЕКОВМУТІТАОКОТОТАУМЕЇ 551. ВЗЕОТАУУУСАВМУЄ
ОСУМІ УУМСОСТІ УТУЗ5АЗТКОРОЗУЕРІ АРЗЗКОТЗОСТААГ ОСІ МЕОУ
ЕРЕРУТУЗМ/МЗСАЇ ТЗОУНТЕРАМІ О5501 У8І З5УМТУРУЗЗВІ СТОТМІСМ сого УН- УМНКРОМТКУОЕКМЕРКЗСОСОО500О5ОАМУТОЕРЗІ ТУЗРОСТУТІ.
СНІЦЕЕУСОЗ | ТОО88ТОАУТТЗМУАМММОЕКРООАЕВО ОСТМКААРОТРАНЕВО8ИО зББ МІСНІ о СКАА! ТІ ЗОАОРЕОЕАЕУУСАЇМ/УЗМІЛММУЕООСТКІ ТМІ 5АЗТКОРОМЕР (виступ, Рзгос. | АРЗЗКЗТЗОСОТААГОасІ УКОУЕРЕРУТУЗМ/МЗСАГТ8ОУНТЕРАМЦО58О
ГАГА) І УВІ З5УУТУРЗУЗВІ СТОТМІСМУМНКРОМТКУОККМЕРКЗСОКТНТСРРСР
АРЕААССОРЗУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУМОУЗНЕОРЕУКЕММ/ УМОС
МЕМНМАКТКРАЕЕОУМЗТУВУУ ЗМІ ТМ. НОРІ МОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІ
ЕКТІЗКАКСОРВЕРОМУТІ РРСВОЕЇ. ТКМОУВІ МІ/СІ УКОЕУРЗОТАМЕМЕВ
МООРЕММУКТТРРМІ О50О5ЕРІ УЗКІ ТМОКЗВМООСМУЕ5СЗУМНЕАІ Н
МНУТОКЗВІ8І5Р
ОМОЇ МОБСАЕУККРИаББЗУКУВСКАБИМАБгБУБММІМУУНОАРИОСІ ЕУ МО
ВІЕРОВаЮТтТОУМакеЕкКавВмМТтІТАОКОТОТАУМЕЇ 551 В5БЕОТАММУСАВММЕ сого УН- рам УУмаоаті мМГУ5ЗАВБТКОаРОМЕРІ АРОББКОТ5ИаСТААГ аСІ МЕС У
СНІ (ЕЕ)-Ес ЕРЕРМТУБМ/МБОАЇ ТИ МНТЕРАМІ 05501 У5І 55 МРБОББІ а ТОТМІСМ 456 (западина ММНКРОЬМТКМОЕКМЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕАДСОРБОМУНБІ ЕРРКРКОТІ М
РЗгОС ІА А) ІЗАВТРЕМТСМУММОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМОСМЕМНМАКТКРАЕЄєОУМЗ ТУ ВМ
ЗМІ ТМ НОБУУ/І МСКЕМКСКМУ5МКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРАЕРОМСТІ РРО
РЕСТКМОМ5І БСАМКагМРБОІАМЕМ ЕЄМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСОЕРІ.
УБКТМОКБАМОСИММ З СЗУМНЕАІНМНУТОКОІ БІ Р
РІММТОТРІ БІ РМТРИЕРАБІЗСВАООКОИЇ НОМИС МІ ММ ОКРИООБРОЦ І
МОМ5МІ М5амРОВЕБЗаБаватТОЕтТІ КІЗАМЕАЕОМОУМУСАОМІ ЕІ РУТЕРС 457 | 6020 М -С6((ВК)) аа ТКУгІКАТУМААРБЗУРІРРРЗОВКІ КЗатАЗУМСТ І ММЕМРАЕАКМОМ КМО
МАГ ОБОаМ5ОЕЗМТЕОрБКОБТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАаАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 5
ЗРУТКЗЕМАНОЕС
ЕМО ГГ ЕЗОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗБИЕТЕЗТУАММУУВОАРОКИЇ ЕМ У
ВІВ5ЕКУМММАТУМАОБУКОИаВЕТІЗАВОБКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАУУМСУВН 458 | СОЗ МН-СІ. СМЕеаМеМУБУ ААУ СОСТІ МГМ5ЗАВБМААРОЗМБІЕРРБОБОЇ КЗИатТАБУМО
ГЕММЕМРВЕАКМОМКМОМА! ОБОМ5ОЕЗМТЕООБКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ КА
МЕКНКУМУМАСЕМТНОІ 55Р УТК5ЕМАСЕС
ЕМОЇ МЕ2ЗОСОЇ МОРОСБІ ВІ БСААБОЄТЕЗОБУЛНУМУУВОАРОКаИЇ ЕММА 460 | МН (РО-І1) МмІ5РєРУСИБТУМАОБУКОаВЕТІЗАОТОКМТАМІ ОММ5І ВАЕОТАМУМСАВНН
МРасЕрУума,адаті Уго
РІОМТО5РБОБІ БАБМОО ВМТ СВАБООМЗТАМАМУУООКРОКАРКИ ІМ5БАБ 461 | МІ (РО-І 1) ЕГУБамРОНЕБаБаватОгЕТІ ТІЗ5І ОРЕОБАТУУСООМІ МНРАТРСОСТКМ
ЕК
ЕМОЇ МЕЗО СОЇ МОРОСБІ ВІ БСААБИаЄТЕЗВАВУМУМЗУМУМАОАРОКИЇ ЕММА 462 | МН (РО-І1) МІКОраБЕКУУУрЗУКОаВЕТІЗАОМАКМІ МІ ОММ5І ВАЕОТАУМУСАНЕС
СМУРСЕГАєБОМУСсОСТІ МТУ
ЕІМГТО5РОИТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАБОНУ5ЗОЗЗУЇ АММООКРОСАРАВ І ІМОВА 463 | МІ (РО-І 1) З5ВАТОаІРОВЕЗИаБаБаИтОЕТІ ТІЗВІ ЕРЕОБЕАМУУСООМа5БІ РУТРОаОСТ
КМЕїІК
ОМОЇ МОБОМЕУМККРИаАБУКУЗСКАБОИМУТЕТМУУМУМУВОАРООСІ ЕМ МО 465 | МН (РО-1) СІМРОМОИаСсТМЕМЕКЕКМАМТІ ТТО55Т ТТАММЕЇ КІ ОБОСТАУМУСАННО
УвВеЕоМавБрмиусаоОосаТУТУ55
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАБКОаМ5ТЗаУБМІ НУМООКРООАРА І 466 | МІ (РО-1) МІ АБУ ЕБСМРАНЕБИаЗОабБатТО ТІ ТЗІ ЕРЕОРАМУМСОНО5ВОЇІ РІ ТЕСС
СТКМЕїК
ОМОЇ МЕ2ЗСХІСММОРОИНБІ ВІ ОСКАБИаТЕЗМЗЕМНУУВОАРИаКаї ЕММА 467 | МН (РО-1) ммУравквУМАоЗУКавЕТтІЗАОМ5КМТІ РІ ОММ5І ВАЕОТАУУМСАТМО рума,;ості ТУ
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАБОБЗУЗЗУ АМУУООКРООАРАВІ ПВА 468 | МІ (РО-1) МААТИаІРАНЕБЗОаБИавБа Товт ТІЗ5І ЕРЕОЕАМУМСОО55ММРАТРадаИТтК
МЕІК людини
ТЕРАМІ О5БИаЇї МІ 55 УРБББІ С ТОТМІСМММНКРОМТКМОККМ
АРЕП ЯОРБМЕБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУМ ОМБНЕОРЕУМКЕМУУ УУПССМ
478 | СН2-домен ЇДо. | ЕМУНМАКТКРАЕЕОЕБТУВУУЗМІ ТМІ НОВУ МСОКЕУКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІ
ЗКАК
СОРАЕРОМУТІ РРОВОЕ! ТКМОМ5І ТОЇ МКОЕМРБОІТАМЕМ ЕБМСОРЕММУ 479 | СНЗз-домен ІД | КГТТРРМІ О5ОСО5ЕРІ УК ТМОКЗАМООСММЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5
І ЗРО
ТЕРАМІ О5БИаЇї МІ 55 УРБББІ С ТОТМІСМММНКРОМТКМОККМ ділянка
Середня 482 | шарнірна НТСРХСР, де Х являє собою 5 або Р ділянка
Коротка 483 | шарнірна СРХСР, де Х являє собою 5 або Р ділянка
АБТКОаРБОМЕРІ АРББКОТЗОСТААЇ СС МКОМЕРЕРУТУБУ МОХ Т5ИаМн
ТЕРАМІ О55С2І М5І 55 УРБББІ ЕТОТМІСМУМНКРОМТКМОККМЕРКЗС
Іза, ОКТНТСРРСОРАРЕЇЇ СОаРБМРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУММОМЗНЕОРЕ 484 | європеоїдний УКЕММУ УМВаТмМЕМНМАКТКРАЕЄЕОММОТУВУМБМІ ТМ НОСІ МЕКЕМКОК алотип М5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОММУТІ РРОВОЕЇ ТКМОМ5І ТС МКагМРБ
ПІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О5БРОаЗЕРЇ КІ ТМОКВАМОССММЕЗо
ЗММНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І РОК
АБТКОаРБОМЕРІ АРББКОТЗОСТААЇ СС МКОМЕРЕРУТУБУ МОХ ТБИаМУн
ТЕРАМІ О55С2І М5І 55 УРБББІ ЕТОТМІСМУМНКРОМТКМОККМЕРКЗС
І901, афроаме- | ОКТНТСРРСОРАРЕГЇ СОРБОБМГЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМОМ5НЕОРЕ 485 | риканський УКЕММУ УМВаТмМЕМНМАКТКРАЕЄЕОММОТУВУМБМІ ТМ НОСІ МЕКЕМКОК алотип М5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОЕВЕЕМТКМОМ5І ТСІ МКагМР
ЗБПІАМЕМЕЗБМСОРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЕР КІ ТМОКВАМОСаММЕ5
С5УМНЕАЇ НМНУТОКОБІ 5І 5РОК
АБТКОаРБОМЕРІ АРСЗ5АОЗТ5Е5ТААЇ аСІ МКОМЕРЕРУТУБУМУу МБО АГ ТИМ
ТЕРАМІ ОББИЇ 5І ББММТУРОЗМЕаТО ТТ ОММОНКРОЬМТКМОКТУЕНКС
СМЕСРРСОРАРРУМАСРОМРНЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСМУММОУ5НЕОРЕМОЕ 486 | щаг ММ УМрРаТамЕМНМАКТКРАЕЄОЕЄМОТЕВУММІ ТУМНОМІ МЕОКЕУКСКМ5М
КО РАРІЕКТІЗКТКОаОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМОІ ТС МКОЕМРБОЇВ
МЕЖЕБМСООРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЕР КІ ТУКА ОССММЕБСВМ
МНЕАІНМНУТОК5БІ БІ Рак
АБТКОаРБОМЕРІ АРСЗ5АОТ5ИаСТААІ аСІ МКОМЕРЕРУТУБУМ М5ИаАІ Т5аИмУн
ТЕРАМІ О55аЇ М5І 55 УРБББІ СТОТМТСМММНКРОМТКМОКАМЕЇ КТР г аОТТНтТоРАСРЕРКЗСОТРРРСОРАСРЕРКЗСОТРРРСОРАСРЕРКОЗСОТРР 487 ДСЗ РСОРАСРАРЕГІ асаРБМУНБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМУТСМУМОМЗНЕОРЕМОЕК
МУМраТамЕМНМАКТКРАЕЄОУМОТЕВМУММІ ТМ НОСУМІ МЕОКЕУКСКМУЗМК
АЇ РАРІЕКТІЗКТКООРВЕРОМУТІ РРОЕВЕЕМТКМОМ5І ТС МКаЕМРБОЇАМ
ЕМЕББИОРЕММУММТТРРМІ О5БОСБЕРІ КІ ТМОКЗАМОССМІЕЗС5УМН
ЕАІНМАЕТОКОІ 5І РОК
АБТКОаРБОМЕРІ АРСЗ5АОЗТ5Е5ТААЇ аСІ МКОМЕРЕРУТУБУМУу МБО АГ ТИМ
ТЕРАМІ ОББИЇ 5І 5Б5БММТУРББІ ТКУ СОММОНКРОЬМТКМОКАМЕЗКУ
СРРСОРОСРАРЕБІ СОРБМЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСМММОМБОЕОРЕМ
488 | Зал ОЄМУММВОМЕМНМАКТКРАЕЄЕОЕЄЕМОТУНУМ5МІ ТМ НОБУУІ МОКЕМКСКМ
ЗМКаї РОБІЕКТІЗКАКИОРАЕРОМУТІ РРООЄЕМТКМОМОІ ТОЇ МКОагМРО
ПІАМЕМЕЗМСОСОРЕММУКТТРРМІ О5БРОЗЕРІ МВ ТМОКЗВУМОБОММЕЗо
ЗММНЕАЇІ НМНУТОКОІ 51 5І СК сОр28(варіант 8) сОр28(варіант 8) сОр28(варіант 8)
ср28(варіант 8) сові НАБОМІМУМІ М ср28(варіант 8) сов КАБЗМІ НТ ср28(варіант 8) сов З ООаОгУРМУТ срг28в(варіант іБ)сов-ні 0/5 срг28в(варіант 15) СОВ-НО ЗІХРЕММОТМУМЕКЕКО срг28в(варіант 15) СОВ-НЗ зниУагоммМЕрм
СОр28(варіант 155 СОВ-І 1 НАБОМІММРІ М срг28в(варіант
СОВА 2 КАБЗМІ НТ срг28в(варіант 15) СОВ-І З ООаОгУРМУТ срг28в(варіант 293сов-нІ ОУН срг28в(варіант 29) СОВ-НОо ЗІХРЕМУМТМУМЕКЕКО срг28в(варіант 29) СОВ-НЗ зниУагоммМЕрм срг28в(варіант 29) СОВ-І З НАБОМІММУУМІ М срг28в(варіант 29) СОВ-І 2 КАБЗМІ НТ срг28в(варіант 29) СОВ-І З ООаОгУРМУТ
СЕА (Т84.66-
ГснА)- СОВ-Ні | СТУМН
СЕА (Т84.66-
ІЇСНА)- СОВ-НОо ВІОРАМЕОМЗКУУРКЕРОС
СЕА (Т84.66-
І СНА)- СОВ-НЗ гЕаУМУБОМАМАУ
СЕА (Т84.66-
СНА)- СОВА ВАСЕБМОІРаМагІНн
СЕА (Т84.66-
ГСНА)- СОВ-12 | ВАЗМНАТ
СЕА (Т84.66-
ІсНА)- СОВА З ООТМЕОРУТ
СЕА (Т84.66- ОМОГ МОБЕАЕУККРИЗЗУКУЗСКАЗИЕМІКО ТУМНУУВОАРООСІ ЕМ МО 513 ІСНА) УН ВІОРАМЕОЕМЗКУУРКЕРОСАМТІТАОТЗТЗТАММЕЇ 551 В5ЕОТАМУМСАРЕС У
УУ5ОМХАМАУМ СОСТІ МТУ
СЕА (Т84.66- ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАСЕЗМОІРЕМа РІ НУМООКРООСАРАН І 514 І УВАБМААТаі!РАВНЕЗОаЗОаЗаИТОвЕТІ ТІЗ5І ЕРЕОЕАУУУСООТМЕОРУТЕСО
ІЇСНА) МІ
С,ТКІ ЕК
ЕРСАМ
515 | (МТ201)- СОВ- | БХОМН
НІ
ЕРСАМ
516 | (МТ201)- СОВ-. | МІБУрСЗМКУМАОЗУКа нг
ЕРСАМ
517 | (МТ201)- СОВ-. | ОМСОМаБОаМУвВРУУУУОМ нЗ
ЕРСАМ п 519 | (МТ201)- СОВ- | МА5ТВЕ5
І2
ЕРСАМ
ІЗ
ЕРСАМ (МТ201) ЕМО ГЕЗСС,СУМОРОНВ5БІ ВІ ЗСААЗаєТтЕЗ5УИМНУУВОАРИаКаИЇ ЕММА 521 УН МІ УразМКУМАрЗУКОаВЕТІЗВОМКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАМУМСАКОМ суаваМУвРєУУУУсесМмруУмаоатмтУзо
ЕРСАМ (МТ201) ЕГОМТО5РББІ БАБМаОВМТІТСВТ5О5ІЗЗМУІ МУМООКРИООРРКІ УМА 522 М дЗбуговЕЗававстог т тіввгорЕовАТУуСВОБуУрВІрУТЕвОСТК
БЕ 5 шо 529 | НЕВЗ УН МАС ТаЗРОУМОКІ ОСАУТМТТОТЗТЗТАММЕЇ А5І А5О0ОТАУУУСАВННА рхузма тиУусоаті МТУ пре р ОЕТЕНЖВТя 530 | НЕВЗ МІ. ГИ АБТАЕЗОаУРОВЕЗОаЗИаЗаИТОЕТІ ТІЗ5І ОАДЕОМАМУУСОБОУБУРУТ
ЕсОсаТтКІ ЕК сіни 1 ДАЕ 537 | СОЗО УНН РаБОМТКУМЕКЕКОКАТІ ТМОТ555ТАЕМОЇ 551 ТЕО ТАММЕСАММИа МУ
ЕАУУСОСТОМТУЗА трек КК 538 |СО030 М ІМААЗМІ ЕЗИ! РАНЕЗИаЗИаЗаТОгТІ МІНРУЕЕЕВБААТУМСООБМЕОРМУТЕС аатТКкгЕІКк
ТРВО(ЕАВО91)-
ТРВО(ЕАВО91)-
ТРВО(ЕАВОЗ1)-
ТРВО(ЕАВО91)-
ТРВО(ЕАВО91)-
ТРВО(ЕАВО91)-
ТРВО(ЕАВОЗІ) ЕМНІ ЕЗОССОИЇІ МНРОСОЇ ВІ БХСААБИаЕТЕАЗВАМНУУВОА РОКИ ЕМУ5 545 УН сузавзасоРУМАрЗУКОаВЕТІЗАрОЗКТТІМ'ОММ5І ВАЕОТАУУУСАТОССЯ зА,аЗУУУУРМОУМСОСТТУТУБо
ТРВО(ЕАВОЗІ) РІОМТО5РББІ БАБМАО ВМТ СОАБОВІЗММІ МУМООКРОКАРКІ І ІМААБ 546 М. де ЯуевнЕЗововотоЕтЕтевгорЕргАтутоооАМвелтиооатку
Ше шен 553 | СОЗ38 УН ІБ,аЗСааТуУМАрЗУКаТвЕТІЗВОМ5КМТІ М'ОММ5І ВАЕОТАММЕСАКОКІЇ.
МРСЕРУМЕОУМСОСТІ МТУ
ЕІМГТО5РАТІ 5І ЗРЕЕВАТІ ЗСВАБОБЗУЗЗМУ АММООКРИаОАРВАГ ПМрА
МЕІК
ШЕ сови 561 | ВСМА УН АІТАБСИЗТУМАрЗУКОаВЕТІЗАОМЗКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАУУУСАВММ
РМБІ МУаОЮСТІ МТ У55
ЕІМГТО5РИТІ ЗІ ЗРОЕВАТІ БСВАБОБУБАУМІ АММООКРООАРАГІ ММУО
КМЕїК
СРАСБО (5Е11)
СРВАСБО (5Е11)
СРАСБО (5Е11)
СРАСБО (5Е11)
СРАСБО (5Е11)
СРВСБО (5Е11) ЕМО ГЕЗОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИаЕТЕЗКУАМАМУУВОАРИаКаИЇ ЕММА 569 МНС ІБТЕСУМТУМАрЗУКОаВЕТІЗВОМ5КМТІ М ОММ5І ВАЕОТАМУМСАТНТОЮ
УєрмУусвсОостТМУтТУ55
СРВСБО (5Е11) ЕІММГТО5РИТІ ЗІ ЗРОЕВАТІ БСААБОБУБІЗСЇМІ ММУ МООКРИаИСОРКИ І 570 МІ 2в спо зІЕонЕвововотогТотввіЕрЕогАууусООтвЕВРТЕвО
СРВСБО (5Е11) ЕМО ГЕЗОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИаЕТЕЗКУАМАМУУВОАРИаКаИЇ ЕММА 571 мМніа ІБТаСаУМТУМвВОЗУКАВЕТІЗАОМОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАУУУСАТНТОаОЮ
УєрмУуссОостМУТУ55
СРВС5О (5Е11) ЕГО ЕЗСОСІЇ МОРОаСБІ ВІ БСААБОаЕТЕЗКМАМАМ УВОА РОКИ ЕММА 572 МНІВ ІБТаСаУМТУМвВОЗУКАВЕТІЗАОМАКМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАУМУУСАТНТОаО
УєрмУусвсОостТМУтТУ55
СРВСБО (5Е11) ЕГО ЕЗСОСІЇ МОРОаСБІ ВІ БСААБОаЕТЕЗКМАМАМ УВОА РОКИ ЕММА 573 мніа ІБТОСУМТУМАрЗУКОаВЕТІЗВОМАКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАМУМСАТНТОЮ
УєрмУусвсОостТМУтТУ55
СРВСБО (5Е11) РІММТО5РОБІ АУ5І ЕВАТІМСВАБОБМУБІЗИІМІ ММУ УООКРИООСОРКИ І 574 Ма спо оугонЕвовавотог потввголерудуттсоотнЕвРстЕво
СРВСБО (5Е11) РІММТО5РОБІ АМ5І ЕВАТІМСКЗЗОВМБІЗИамМІ ММ МООКРИОСОРКИ І 575 Ме УНАБІ АБСОМРОВЕЗОЗИаЗаИтогвТІ ІЗ ОСАЕОМАУУУСООТВЕБРІ ТЕО
СТАГЕІК
СРАСБО (5211) | НМСТОВРСТІ ВІ ЗРОЕНАТІ БСВАБОБУВІВСІМІ МММУООКРОООРАСТІ 576 | УНАЗВІЇ АЗСІРОВЕЗО5СО5СТОЕТІ ТІЗВІ ЕРЕОРАУУУСООТВЕОРІ ТЕСО а СТВІ ЕК
ОРАСБО (5Е11) | МІОМТОБРББІ ЗАБУСОВУТІТСААВОБУВІБСІМІ ММ УООКРОКОРКОГ 577 | М УНАЗІЇ АЗСУРЗВЕ5О5О5СТОЕТІ ТІЗ5І ОРЕОБАТУУСООТВЕЗРІ ТЕСО
За СТВІ ЕК
ОРАСБО (5Е11) | МІ ОМТОБРББІ ЗАБУСОВУТІТСААВОБУВІБСІМІ ММ УООКРОООРКОТІ тв | УНАЗІЇ АЗСУРЗВЕ5О5О5СТОЕТІ ТІЗ5І ОРЕОБАТУУСООТВЕЗРІ ТЕСО
СТВІ ЕК
СРАСБО (511) - СОВ-НІ МУСМА
СРАСБО (5Е11) совно вІЗТОСОМТУУВОвУКС вбрана рова вв | Овна новВссгУ
СРВАСБО (511) сов 895К5И НеМОІТУМУ
СРАСБО (5Е11) тсоВ12 ВМеМВА5
СРАСБО (5Е11) сот СОН ЕМРУТ
СРАСБО (5Р11) | ОХОІМЕВООСУМОРОНБІВІ-5СААБСЕБЕБМУСМАМУВОАРОКОГЕММА ввБ |на ЗІЗТОСОМТУУВОЗУКОВЕТІЗВОМОКМТІ У! ОММЗІ ВАЕОТАУУУСТАНО
ВОСІ УМСОСсТМУТМУ55
СРАСБО (511) | ЕМОІМЕВОССУМОРОВВІ ВІ ЗСААВСЕБЕОМУСМАМУАОАРОКОГЕММА вв | Мт ЗІЗТОСОМТУУВОЗУКОВЕТІЗВОМАКМТІ У! ОММЗІ ВАЕОТАУУУСТАНО
ВОСІ УМСОСсТМУТМУ55
СРАСБО (БР11) | ОХОІМЕВСОСУМОРОНБІВІ ЗСААБОЕБЕБМУСМАМУВОАРОКОГЕММА вв | нс ЗІЗТОСОМТУУАОЗУКОВЕТІЗВОМУКМТІ У ОММЗІ ВАЕОТАУУУСТАНО
ВОСІ УМСОСсТМУТУ55
СРАСБО (511) | ЕМОІМЕВОССУМОРОВЗІАІ ЗСААВСЕБЕОМУСМАМУАОАРОКОГЕМИУА
БВ | мно ЗІЗТОСОМТУУАОЗУКОВЕТІЗВОМАКМТІ У ОММ8І ВАЕОТАУУУСТАНО
ВОСІ УМСОСсТтМУТУ55
ОРАСБО (5Е11) | ЕМОГМЕВОССІ МОРОСЗІ АГ ЗСААБСЕВЕБМУСМАМУАОАРОКОГ ЕМ УА вва | Мо ЗІЗТОСОМТУУВОЗУКСОВЕТІЗВОМАКМТІ У! ОММЗІ ВАЕОТАУУУСТВНО
ВОСІ УМСОСсТМУТМУ55
ОРАСБО (5Е11) | ЕМОГМЕВОССІ МОРОСЗІ АГ ЗСААБСЕВЕЄМУСМАМУАОАРОКОГЕМ УА
Бво | Мнос ЗІЗТОСОМТУУАОЗУКОВЕТІЗВОМАКМТІ У ОММ8І ВАЕОТАУУУСТАНО
ВОСІ УМСОСсТМУТУ55
ОРАСБО (5Е11) | ОУМТОБРІВІГРУТРОЕРАБІЗСАВУКВИ НЕМСІТУУУАИМСОКРООБРОМИ
Ба | УВМОМІ АЗСУРОВЕЗС5О5СТОЕТІ КІЗВУЕАЕСУСУУНСОО ЕМРУТЕС а ОСТКІ БІК
ОРАСБО (БЕ11) | ОУМТОБРІВІГРУТРСЕРАБІЗСАВУКБІ. НЕМСІТУУ УА ОКРОКОРОМИЇ
Ба | МВ УВМОМІ АЗСУРОВЕЗС5О9СТОЕТІ КІЗВУЕАЕСУСУУНСООІ ЕМРУТЕС
ОСТКІ БІК
ОРАСБО (5Е11) | ОУМТОБРІВІРУТРОЕРАБІЗСАВУКВИ НЕМСІТУУУММСОКРООБРОГІ ваз Го УВМУМААЗОУРОВЕЗО5С9ОТОЕТІ КІЗВУЕАЕСУСУУНССООЦП ЕМРУТЕС а ОСТКІ БІК
ОРАСБО (БЕ11) | ОУМТОБРОВГАУВІСЕВАТІМСКОВКВИНОМСІТУУУМУООКРООРРКОІ 594 | М ор УВМОМІ АЗСУРОВЕЗСЗО9СТОЕТІ ТІЗ9І ОДЕОМАУУНСООП ЕМРУТЕС
ОСТКІ БІК
ОРАСБО (511) | ЯМІ. ТОВРОТІ ВІ ЗРОЕНАТІ БСААБКОП НОМСІТ УМО ОКРООАРАГІ веБ | УВМОМІ АЗСІРОВЕЗСЗСО5СТОЕТІ ТІЗВІ ЕРЕОЕАУУНСООЦ ЕМРУТЕСО с
СТКІ ЕК
СоЗ (Сі) вав | Сови 5УАММ
Соз (Сі22) сов-но ВІВЗЕКУМММАТУМАОБУКО
Соз (Сі22)
СсОов-нЗ НТТЕРБЗБЗУУВУМСаМУ
Соз (Сі22) сові авО5ТаАМТТЗМУАМ
Соз (Сі22) оо! сОоВв-і2 СТМКААР
Соз (Сі22)
СОВА З АГ М/УБМІ МУ
ЕМО ГЕЗОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААБИГОГ55ХАММУУУВОАРИаКаї ЕМ МУ 602 | СОЗ (Сі22) МН. | ВІВЗЕБКУМММАТУМАрБУКОаВЕТІЗАВОЗКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАУУУСУВН
ТТЕРЗЗУМУВЗУУСУМССОСТІ МТУ
ОСАУМТОЕРБІ ТУ5РОСТМУТІ ТСОЗЗТИаАМТТЗМУМАМУМОЕКРИОАЕВНСГ ІС 603 | СО3(Сі22) М |атТМКААРЕТРАВЕЗа5БІі ЇЇ аСаКААЇ ТІ БАОРЕОЕАЕМУСАЇ М/УЗМІ ММУБИ саткСстм 09 (У8) СОН оуветоУтМм 999 8) СОН | умРУКСУВТУМОКЕКО своє. НВО 9) ОН | всуусовомувом
СР (УВІ СОН | вАБОСІАММ М
СУ (УВІ СОН: |утеві ЕВ ов! ні (М8) СОН. оосмті РМУТ
ЕМОЇ МЕЗО МОРОИБІ ВІ БСААБИаУЗЕТа М ТММУУУВОАРИаКаИї ЕММА 610 | СО3 (9) УН ПУРУКаУТУМОКЕКОВЕТІЗМОКЗКМТАМІ ОММ5І ВАЕОТАУМУУСАНЗИ У
УуарзрУугрума,оаті муз
РІОМТО5РББІ БАМИ АВМТІТСААБОВІАММІ ММ МООКРОКАРКГ ПММ 611 1203 (М9) М АГЕЗСМРЗА!ЕЗОаЗИаЗатТОМТ ТЗІ ОРЕОБАТУУСОССаМТІ РУТРОЕаЮСТК
МЕЇІК
Загальна інформація щодо нуклеотидних послідовностей легких і важких ланцюгів людських імуноглобулінів наведена в: Кабаї, Е.А., єї аІ., Зедиепсез ої Ргоїеїп5 ої Іттипоіодісаї Іпсегеві, 5 ей. Рибіїс Неапйи 5бегмісе, Маїййопа! Іпвійшев ої Неайй, ВеШезаа, МО (1991). Амінокислоти ланцюгів антитіл пронумеровані та вказані відповідно до системи нумерації відповідно до Кабаї (Кабаї, Е.А., єї аіІ., хХедоепсез ої Ргоївїн5 ої Іттипо!одісаї Іпіегеві, Бій єй., Рибіїс Неанцй з5егмісе,
Маїогпаї Іпбійшез ої Неапй, Веїйпезаа, МО (1991)), визначеної вище.
У наведених далі пронумерованих параграфах (пар.) описані аспекти цього винаходу: 1. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка характеризується одновалентним зв'язуванням із СО28, яка містить (а) один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) щонайменше один антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію. 2. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за пар. 1, в якій Ес-домен належить Ідс, зокрема являє собою Ес-домен ІдсС1 або Ес-домен Ідсаі. 3. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за пар. 1 або 2, в якій Ес- домен належить до підкласу ЇД01 людини та містить амінокислотні мутації І 234А, І1235А і
РЗ290 (нумерація відповідно до індексу ЄЮ за Кабай. 4. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-3, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить (Її) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить ділянку, що визначає комплементарність, важкого ланцюга СОК-НІ із БЕО ІЮ МО: 20, СОНК-Н2 із БЕО І МО: 1 ї
СОВ-НЗ із БЕО ІЮ МО: 22, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить ділянку, що визначає комплементарність, легкого ланцюга СОК-1І 1 із БЕО ІЮ МО: 23, СОВ-12 із БЕО ІЮ
МО: 24 і СОК-ІЗ із ЗЕО ІЮ МО: 25; або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОра28), яка містить СОК-НІ із ЗЕО ІЮО МО: 36, СОБК-Н2 із БЕО ІЮ МО: 37 і СОБ-НЗ із БЕО ІЮ МО: 38, Її варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить СОК-1 1 із БЕО ІЮ МО: 39, СОК-І2 із
ЗЕО ІЮ МО: 40 ії СОК-Ї З із БЕО ІЮ МО: 41. 5. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-4, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить СОБ-НІ із БЕО І МО: 20, СОК-Н2 із «БО ІЮ МО: 21 ії СОК-НЗ із ЗЕО ІО МО: 22, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить СОК-1 1 із ФЕО ІЮ МО: 23, СОВ-І 2 із БЕО ІЮ МО: 24 ії СОК-Ї З із БЕО ІО МО: 25. 6. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-5, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 26, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 925, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 27. 7. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-4, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5БЕО ІЮ МО: 42, ЗЕО ІЮО МО: 43, 5ЕО ІЮ МО: 44, 5ЕО ІЮ МО: 45, 5ЕО ІЮ МО: 46, ЗЕО ІЮ МО: 47, 5ЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО ІЮ МО: 49, ЗЕО ІО МО: 50 і ЗЕО ІЮО МО: 51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 27, 5ЕО ІЮО МО: 52, 5ЕО ІЮО МО: 53, 5ЕО ІО МО: 54, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕО ІЮО МО: 56, 5ЕО ІО МО: 57, 5ЕО ІО МО: 58, 5ЕО ІЮ МО: 59, 5ЕО І МО: бОї ЗЕО ІЮ МО: 60. 8. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-4 або 7, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить
Зо (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 54, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 27, або (в) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 61, або (г) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (д) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (є) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 59, або (ж) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну
БО послідовність ФЕО ІЮ МО: 27, або (и) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 43, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 27, або (ю) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (л) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 59, або бо (м) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27. 9. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-8, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з карциноембріональним антигеном (СЕА). 10. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-9, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСЕА), яка містить () СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ І МО: 127, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 128, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 129, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (Мі СЕА), яка містить (м) СОК-11, що містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 130, (м) СОК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 131, ї (м) СОВ-І З, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ
МО: 132. 11. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-10, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЕА, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСЕА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮО МО:133, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІіСЕА), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 925, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 134. 12. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-8, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з білком активації фібробластів (БАР). 13. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-8 або 12, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з РАР, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнЕАР), яка містить () СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 12, (її СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 13, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 14, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІЕАР), яка містить (м) СОБК-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ОО МО: 15, (м) СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 16, і (мі) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 17, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнНЕАР), яка містить () СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5Е0 ІЮ МО: 4, (ії) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗБО ІЮ МО: 5, ї (ії) СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 6, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ ЕАР), яка містить (ім) СОВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 7, (м) СОК-1І 2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 8, їі (мі) СОВ-1І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 9. 14. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-8, або 12, або 13, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з БАР, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНЕАР), яка містить амінокислотну послідовність що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 18, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІЕАР), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 96, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ
МО: 19, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнНЕАР), яка містить амінокислотну послідовність що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 100 95
БО ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 10, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІЕАР), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 96, 96 95, 97 У, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ
МО: 11. 15. Біспецифічна агоністична СЮО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-8 або 12-14, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з БАР, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнНЕАР), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 18, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІЕАР), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 19. 16. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-15, 60 в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, являє собою
Еар-фрагмент або крос-Рар-фрагмент. 17. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-16, яка містить (а) один РГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) один крос-Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію. 18. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-16, яка містить (а) перший Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) другий Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, причому перший Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, є злитим на
С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем важкого ланцюга Раб другого Габ-фрагмента, здатного до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, який у свою чергу є злитим на своєму С-кінці із М-кінцем однієї з субодиниць Ес-домену. 19. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-16, яка містить (а) перший Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) другий і третій Раб-фрагменти, здатні до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію,
Зо причому перший Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, є злитим на
С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем важкого ланцюга Бар другого Гар-фрагмента, здатного до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, який у свою чергу є злитим на своєму С-кінці з М-кінцем першої субодиниці Есо-домену, і третій Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, є злитим на С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем другої субодиниці Ес-домену. 20. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-16, яка містить (а) Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) домени УН і МІ, здатні до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, причому Еар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, є злитим на своєму С- кінці з М-кінцем першої субодиниці Ес-домену, і при цьому один із доменів МН і МІ, здатних до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, є злитим за допомогою пептидного лінкера з С-кінцем першої субодиниці Ес-домену, а інший із доменів МН і МІ, здатних до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, є злитим за допомогою пептидного лінкера з С-кінцем другої субодиниці Ес-домену. 21. Полінуклеотид, який кодує біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу за будь-яким із пар. 1-20. 22. Клітина-хазяїн, яка містить полінуклеотид за п. 21. 23. Спосіб отримання біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули за будь-яким із пар. 1-20, який включає культивування клітини-хазяїна за п. 22 в умовах, придатних для експресії біспецифічної антигензв'язувальної молекули. 24. Фармацевтична композиція, яка містить біспецифічну агоністичну СО28- антигензв'язувальну молекулу за будь-яким із пар. 1-20 і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 25. Фармацевтична композиція за пар. 24 для застосування в лікуванні раку. 26. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-20 бо або фармацевтична композиція за пар. 24 для застосування як лікарського засобу.
27. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-20 або фармацевтична композиція за пар. 24 для застосування в лікуванні раку. 28. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 1-20 для застосування в лікуванні раку, причому агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу вводять у комбінації з хіміотерапевтичним агентом, променевою терапією та/або іншими агентами для застосування в імунотерапії раку. 29. Застосування біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули за будь- яким із пар. 1-20 або фармацевтичної композиції за пар. 24 у виробництві лікарського засобу для лікування раку. 30. Спосіб інгібування росту пухлинних клітин у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули за будь- яким із пар. 1-20 або фармацевтичної композиції за пар. 24 для інгібування росту пухлинних клітин. 31. Спосіб лікування раку, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули за будь-яким із пар. 1-20 або фармацевтичної композиції за пар. 24. 32. Біспецифічна агоністична СОр28-антигензв'язувальна молекула, яка містить антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування З Со28, антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В- клітин, і Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію. 33. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за пар. 32, яка характеризується одновалентним зв'язуванням із СО28. 34. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за пар. 32, яка додатково характеризується одновалентним зв'язуванням із поверхневим антигеном В-клітин. 35. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 34, в якій Ес-домен належить до підкласу ДС1 людини та містить амінокислотні мутації І 234А,
ІЇ235А і РЗ290 (нумерація відповідно до індексу ЄЮ за Кабай.
Зо 36. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 35, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить (і) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить ділянку, що визначає комплементарність, важкого ланцюга СОК-НІ із БЕО ІЮ МО: 20, СОНК-Н2 із БЕО І МО: 1 ї
СОВ-НЗ із БЕО ІЮ МО: 22, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить ділянку, що визначає комплементарність, легкого ланцюга СОК-1 1 із БЕО ІЮ МО: 23, СОВ-12 із БЕО ІЮ
МО: 24 і СОК-ІЗ із ЗЕО ІЮ МО: 25; або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОра28), яка містить СОК-НІ із БЕО ІЮ МО: 36, СОК-Н2 із БЕБО ІЮО МО: 37 ії СОК-НЗ із БЕО ІЮО МО: 38, їі варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить СОК-1 1 із БЕО ІЮ МО: 39, СОК-І2 із
ЗЕО ІЮ МО: 40 ії СОК-Ї З із БЕО ІЮ МО: 41. 37. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 36, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить СОБ-НІ із БЕО І МО: 20, СОК-Н2 із «БО ІЮ МО: 21 ії СОК-НЗ із ЗЕО ІО МО: 22, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить СОК-І1 1 із ЗЕО ІЮ МО: 23, СОВ-І 2 із БЕО ІЮ МО: 24 ії СОК-Ї З із БЕО ІО МО: 25. 38. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 37, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 9595, 9695, 9795, 9895, 9995 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО 26, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 96 95, 97 9», 98 925, 99 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО:27. 39. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 36, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5БЕО ІЮ МО: 42, ЗЕО ІЮО МО: 43, 5ЕО ІЮ МО: 44, 5ЕО ІЮ МО: 45, 5ЕО ІЮ МО: 46, ЗЕО ІЮ МО: 47, 5ЕО ІЮ МО: 48, 5ЕО ІЮ МО: 49, ЗЕО ІО МО: 50 і ЗЕО ІЮО МО: 51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), яка містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 27, 5ЕО ІЮО МО: 52, 5ЕО ІЮО МО: 53, 5ЕО ІО МО: 54, 5ЕО ІЮ МО: 55, 5ЕО ІЮО МО: 56, 5ЕО ІО МО: 57, 5ЕО ІО МО: 58, 5ЕО ІЮ МО: 59, 5ЕО І МО: 60 60 5ЕОЮ МО: 61.
40. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 36 або 39, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 54, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОр28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 27, або (в) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 51, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 61, або (г) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 48, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (д) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 48, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 54, або (є) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 48, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 59, або (ж) варіабельну ділянку важкого ланцюга (УнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 48, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 27, або (и) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСОра28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 43, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 27, або (ю) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну
Зо послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (л) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 59, або (м) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27. 41. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 36, або 39, або 40, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з
СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 53, або варіабельну ділянку важкого ланцюга (мноер28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 54, або варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІЮО МО: 47, їі варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 9, або варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 16, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО28), що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 9. 42. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 41, причому поверхневий антиген В-клітин є вибраним із групи, що складається з СО19, СО79Б,
Сбог20, 6022 і 2037. 43. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 42, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В-клітин, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО19. 44. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 43, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО19, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить () СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО І МО:406, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну 60 послідовність зЕО ІЮ МО: 407, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 408, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МСО19), яка містить (ім) СОК-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО 10 МО: 409, (м) СОК-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 410, ї (м) СОК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ
МО: 411, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить () СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІЮ МО: 414, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 415, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО:416, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО19), яка містить (м) СОВК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 417, (м) СОК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 418, ії (м) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ
МО: 419. 45. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 44, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО19, містить (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 98 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю
ЗЕО ІЮО МО: 412, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО19), яка містить амінокислотну послідовність що є щонайменше на приблизно 9595, 9895 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 413, або (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МноеО19), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 98 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 420, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО19), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 98 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 421. 46. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 45, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО19, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО19), яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО
ІЮ МО: 412, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО19), яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 413. 47. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 43, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В-клітин, являє собою антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного
Зо зв'язування з СЮО79рБ. 48. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 43 або 47, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СЮО79б, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО79Б), яка містить () СОБ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЕС І МО: 422, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність «ЕС ІЮО МО: 423, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 424, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІСО79р), яка містить (м) СОВК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 425, (м) СОК-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 426, і (м) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 427. 49. Біспецифічна агоністична СЮО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 43, або 47, або 48, в якій антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з сСО79Б, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МнСО79Б), яка містить амінокислотну послідовність що є щонайменше на приблизно 9595, 9895 або 10095 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІО МО: 428, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (мСО79Б), яка містить амінокислотну послідовність, що є щонайменше на приблизно 95 95, 98 95 або 100 95 ідентичною з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 429. 50. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 49, яка містить (а) один РГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (6) один крос-Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном
В-клітин, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію. 51. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 49, яка містить (а) перший Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) другий РГаб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В- клітин, і 60 (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, причому перший Раб-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, є злитим на
С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем важкого ланцюга Раб другого Габ-фрагмента, здатного до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, який у свою чергу є злитим на своєму С-кінці із М-кінцем однієї з субодиниць Ес-домену. 52. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 49, яка містить (а) перший Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, (б) другий і третій Рар-фрагменти, здатні до специфічного зв'язування з поверхневим антигеном В-клітин, і (в) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, причому перший Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, є злитим на
С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем важкого ланцюга Раб другого Габ-фрагмента, здатного до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, який у свою чергу є злитим на своєму С-кінці з М-кінцем першої субодиниці Есо-домену, і третій Гар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном, є злитим на С-кінці важкого ланцюга Раб із М-кінцем другої субодиниці Ес-домену. 53. Фармацевтична композиція, яка містить біспецифічну агоністичну СО28- антигензв'язувальну молекулу за будь-яким із пар. 32-52 і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 54. Полінуклеотид, який кодує біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу за будь-яким із пар. 32-52. 55. Вектор, який містить полінуклеотид за пар. 54. 56. Клітина-хазяїн, яка містить вектор за пар. 55 або полінуклеотид за пар. 54. 57. Спосіб отримання біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули за будь-яким із пар. 32-52, який включає культивування клітини-хазяїна за пар. 25 в умовах,
Зо придатних для експресії біспецифічної антигензв'язувальної молекули. 58. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 52 або фармацевтична композиція за пар. 53 для застосування як лікарського засобу. 59. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 52 або фармацевтична композиція за пар. 53 для застосування в лікуванні раку. 60. Біспецифічна агоністична СЮО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 52 для застосування в лікуванні раку, причому агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула призначена для застосування в комбінації з хіміотерапевтичним агентом, променевою терапією та/або іншими агентами для застосування в імунотерапії раку. 60. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 52 для застосування в лікуванні раку, причому агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула призначена для застосування в комбінації з біспецифічним антитілом до СОЮЗ, яке активує Т- клітини. 61. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 52 для застосування в лікуванні раку, причому агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула призначена для застосування в комбінації з анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічним антитілом. 62. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким із пар. 32- 52 для застосування в лікуванні раку, причому агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула призначена для застосування в комбінації з агентом, що блокує взаємодію РО-І 1/Р0-1. 63. Застосування біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули за будь- яким із пар. 32-52 або фармацевтичної композиції за пар. 53 у виробництві лікарського засобу для лікування раку. 64. Спосіб інгібування росту пухлинних клітин у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули за будь- яким із пар. 32-52 або фармацевтичної композиції за пар. 53 для інгібування росту пухлинних клітин. 65. Спосіб лікування раку, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули за будь-яким із пар. 32-52 або фармацевтичної композиції за пар. 53.
Приклади бо Далі наведено приклади способів та композицій за цим винаходом. Необхідно розуміти, що різні інші варіанти здійснення можуть бути здійснені на практиці з урахуванням загального опису, наведеного вище.
Технології рекомбінантної ДНК
Для маніпуляцій з ДНК застосовували стандартні методи, описані в ЗатбгоокК еї аї.,
Моїесшіаг сіопіпд: А Іабогаюгу тапиа!; Со бргіпд Натог І арогаюгу Ргев55, Соїй брііпу Нагбог,
Мем МогКк, 1989. Молекулярні біологічні реагенти використовували відповідно до інструкцій виробника. Загальна інформація щодо нуклеотидних послідовностей легких і важких ланцюгів людського імуноглобуліну наведена в: Кабраї, Е.А. еї аїЇ., (1991) бедиепсеб5 ої Ргоїеїп5 ої
Іттипо!одісаї Іптегеві, РІЙ Еа., МІН Рибіісайоп Мо 91-3242.
Секвенування ДНК
Послідовності ДНК визначали за допомогою секвенування двох ланцюгів.
Синтез генів
Необхідні генні, там, де це було потрібне, сегменти були створені за допомогою ПЛР із застосуванням відповідних матриць або були синтезовані сСепеагі АС (Кедепо5бигуд, сСептапу) або Сепзогірі (Мем/ дУегзеу, ОБА) із синтетичних олігонуклеотидів і продуктів ПЛР за допомогою автоматизованого синтезу генів. Генні сегменти, фланковані сингулярними сайтами розщеплювання рестрикційною ендонуклеазою, клонували в стандартні вектори для клонування/секвенування. Плазмідну ДНК очищали з трансформованих бактерій, а концентрацію визначали за допомогою Уф-спектроскопії. Послідовність ДНК субклонованих генних фрагментів підтверджували за допомогою секвенування ДНК. Генні сегменти конструювали з відповідними рестрикційними сайтами, щоб забезпечити можливість субклонування у відповідні експресійні вектори. Усі конструкції конструювали з 5'-кінцневою послідовністю ДНК, що кодує лідерний пептид, який направляє білки для секреції в еукаріотичних клітинах.
Методики клітинного культивування використовували стандартні методики клітинного культивування, такі, як описані в Сиггепі
Ргоїосої!в іп Сеї! Віоіоду (2000), Вопітасіпо, У.5., Оаззо, М., Напога, .В., І ірріпсой-Зспулагія, ». і
Уатада, К.М. (єдвз.), дуопп У/йеу б Бопв, Іпс.
Очищення білка
Зо Білки очищали з профільтрованих клітинних культуральних супернатантів згідно із стандартними протоколами. Коротко, антитіла наносили на сефарозну колонку з протеїном А (СЕ ПпПеаййпсаге) і промивали ФСБ. Елюювання антитіл проводили за рН 2,8 з подальшою негайною нейтралізацією зразка. Агрегований білок відділяли від мономерних антитіл за допомогою ексклюзійної хроматографії (Зирегдех 200, ЗЕ Неаййсаге) у ФСБ або в 20 мМ гістидині, 150 мМ Масі, рН 6,0. Фракції мономерних антитіл об'єднували, концентрували (за необхідності), використовуючи, наприклад, центрифужний концентратор, МІС ІРОКЕ Атісоп га (30 НОММ), заморожували та зберігали за -20 "С або -80 "С. Частину зразків надавали для подальшого білкового аналізу й аналітичного визначення, наприклад, за допомогою ДСН-ПААГ, ексклюзійної хроматографії (ЕХ) або мас-спектрометрії.
ДСН-ПААГ
Гель-систему МиРАСЕ? Рге-Саві (Іпмігодеп) використовували відповідно до інструкції виробника. Зокрема, використовували 10 95 або 4-12 95 гелів МИРАСЕФ МомехФ Вібз-ТВІЗ Рге-
Саві (рН 6,4) і МиИРАСЕ? МЕЗ (відновлені гелі з додавання антиоксидантного рухомого буфера
МиРАСЕФ) або рухомий буфер МОРЗ (невідновлені гелі).
Аналітична ексклюзійна хроматографія
Ексклюзійну хроматографію (ЕХ) для визначення агрегації й олігомерного стану антитіл проводили за допомогою ВЕРХ-хроматографії. Коротко, очищені з протеїном А антитіла наносили на колонку То5оп ТЗКаєї! (з30005УМ у 300 мМ Масі, 50 мМ КНгРОК»НРО», рн 7,5, на системі Адіїепі НРІ С 1100 або на колонку Зирегдех 200 (СЕ Неайпсаге) у 2 х ФОБ на ВЕРХ- системі біопех. Кількісну оцінку елюйованого білка проводили за УФ-поглинанням і інтеграції площ піків. Стандартом слугував стандарт гель-фільтрації ВіоКкай 151-1901.
Мас-спектрометрія
У цьому розділі описано визначення характеристик мультиспецифічних антитіл з обміном
МНЛЛ/Л. (МНЛ/. Сто55Маб) з акцентом на їх правильне складання. Очікувані первинні структури аналізували за допомогою мас-спектрометрії з іонізацією електророзпиленням (ЕР-МС) деглікозильованих інтактних Сто55Маб і деглікозильованих/розщеплених плазміном або альтернативним чином деглікозильованих/розщеплених обмеженим ГГ узС Сто55Марб.
МНЛ/Ї. Сто55Мар деглікозилювали М-глікозидазою Е у фосфатному або Тріс-буфері за 37 "С протягом до 17 год. за концентрації білка 1 мг/мл. Розщеплювання плазміном або обмеженим бо ГузС (Коспе) проводили з 100 мкг деглікозильованих МН/Л/Л. Сто55Маб в Тріс-буфері за рН 8 за кімнатної температури впродовж 120 годин і за 37 "С упродовж 40 хв, відповідно. Перед мас- спектрометрією зразки знесолювали за допомогою ВЕРХ на колонці Зерпадех 525 (СЕ
Неайсаге). Загальну масу визначали з допомогою ІЕР-МС на системі тахіх 405 0НК-ОТОЕ М5 (ВгиКег баопік), оснащеній джерелом Тгімегза МапоМаге (Адміоп).
Визначення зв'язування й афінності зв'язування мультиспецифічних антитіл з відповідними антигенами за допомогою поверхневого плазмонного резонансу (ППР) (ВІАСОКЕ)
Зв'язування створених антитіл з відповідними антигенами досліджують методом поверхневого плазмонного резонансу, використовуючи інструмент ВІАСОКЕ (СЕ Неайнсаге
Віозсіепсе5 АВ, Оррзаїа, Змедеп). Коротко, для вимірювання афінності козині антилюдські антитіла Ідс, УК 109-005-098 іммобілізують на чіпі СМ5 за допомогою сполучення амінів для представлення антитіл проти відповідного антигена. Зв'язування вимірюють у буфері НВ (НВ5-Р (10 мМ ГЕПЕС, 150 мМ Масі, 0,005 95 Твін 20, ри 7,4), 25 "С (або, в альтернативному варіанті, 37 "С). Антиген (КО Бузіет5 або лабораторний, очищений) додавали в розчин у різних концентраціях. Асоціацію вимірювали шляхом введення антигена впродовж від 80 секунд до З хвилин; дисоціацію вимірювали шляхом промивання поверхні чіпа буфером НВ5 упродовж 3-10 хвилин, а значення КО оцінювали, використовуючи 1:1 модель зв'язування Ленгмюра. Дані негативного контролю (наприклад, криві для буфера) віднімають від кривих для зразків для корекції на характерний системний дрейф базової лінії та для зменшення сигналу шуму. Для аналізу сенсограм і для розрахунку даних афінності використовують відповідне оцінне програмне забезпечення Віасоге.
Приклад 1
Створення та вироблення біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і білок активації фібробластів (РАР) або карциноембріональний антиген (СЕА) 111 Клонування біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і білок активації фібробластів (ЕАР) або карциноембріональний антиген (СЕА)
Клонування антигена:
Фрагмент ДНК, що кодує позаклітинний домен (амінокислоти від Її до 134 зрілого білка)
Ср28 людини (піргої Р10747) вставляли в рамці в два різних реципієнтні вектори ссавців вище за фрагмент, що кодує гуманізований Ес-фрагмент ІДС1, який слугує тегом розчинності й
Зо очищення. Один з експресійних векторів містив у Ес-ділянці мутації типу "западина", інший -- мутації типу "виступ", а також С-кінцевий амі-тег (зі МОІРЕАОКІЕЄМУНЕ, 5ЕО ІЮО МО:387), що забезпечує можливість специфічного біотинілювання під час коекспресії з біотинлігазою Віг А.
Окрім того, обидва Ес-фрагмента містили мутації РО-ГАГА. Обидва вектори спільно трансфікували в комбінації з плазмідою, що кодує біотинлігу ВігА, щоб отримати димерну конструкцію СО28-Ес із одновалентним біотинільованим амі-т-егом на С-кінці ланцюга Ес- виступу.
Варіабельні домени клону ЕАР 489, СЕА-зв'язувальну молекулу та клони СО28 5А і тАб 9.3 використовували для створення різних націлених на пухлину конструкцій СО28. Створення та підготовка клону ЕАР 489 описані в МО 2012/020006 А?2, яка включена в цей документ за допомогою посилання. Клон СЕА, використовуваний в молекулах, описаний у МО 2007/071422, а суперагоністичне (5А) антитіло СО28 із МН, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ
МО:26, і МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:27, описано в МО 2006/050949.
Опис антитіла тАр 9.3 можна знайти в Тап еї аї..). Іттипоіоду 2002, 169, 1119-1125. Для створення відповідних експресійних плазмід використовували послідовності відповідних варіабельних доменів, які субклонували в рамці з відповідними константними ділянками, які були заздалегідь вставлені у відповідний реципієнтний експресійний вектор ссавців.
Схематичний опис отриманих у результаті молекул наведений на Фіг. 1А-1П. Де вказано, мутації Рго329С1у, І ец234лАЇїа і І ен235АЇїа (РО-І АГА) були внесені в константну ділянку важких ланцюгів 91 людини для усунення зв'язування з Ес-гамма-рецепторами. Для створення несиметричних біспецифічних антитіл Ес-фрагменти містили мутації типу "виступ" або "западина", щоб запобігти неправильному спаровуванню важких ланцюгів. Щоб запобігти неправильному спаровуванню легких ланцюгів у бі- та мультиспецифічних конструкціях антитіл, в один зв'язувальний фрагмент вносили обмін доменів МНЛ// або СНІ/С-каппа (технологія
Стго55Еабр). В іншому зв'язувальному Фрагменті в домени СНІ і С-каппа вносили заряди.
Клонували такі молекули, схематичні ілюстрації яких показані на Фіг. ТА-1П:
Молекула А: СО28 (ЗА) (Пи да), Там1412, С028 (5А) антитіло в ізотипі (924 людини (Фіг. 1А), містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО:62 ії БЕО І МО: 63 (РІАЕ1975).
Молекула В: СО28(5А) (Ра-ІГ АГА), СО28 (5А) антитіло в ізотипі пиїдсаї РО-Ї АГА (Фіг. 1Б) містить амінокислотні послідовності 5ЕО 10 МО: 62 ії БЕО ІЮ МО: 64 (РІАБО289). 60 Молекула С: ГАР(489)-2028(5А) формат 1-41, біспецифічна пшШдсі РО-ІЇ АГА молекула крос-ГРаб з зарядженими модифікаціями в СО28(5А) Рар-фрагменті (виступ) і обміном МН/ЛІ. у
ЕАР(489) Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 18), що містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮ
МО: 65, 66, 67 і 68 (РІАО4492).
Молекула 0: ЕАР(489)-2028(5А) формат 1-44, біспецифічна чотирьохвалентна анти-Ср2гв8 (ЗА) й одновалентна анти-РАР пиїдсі Ра-І АГА конструкція. Домени МУН і МІ клону ЕАР 489 були злиті з С-кінцем відповідних ланцюгів Ес-домену (МН: ланцюг виступу, МІ: ланцюг западини) (Фіг. ТЕ). Ця молекула містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮ МО: 62, 69 і 70 (РІА0ОО18).
Молекула Е: ЕАР(489)-2028(5А) формат 14-22, біспецифічна двохвалентна анти-СО28 (5А) й одновалентна анти-РАР пиїдса1 РО-І АГА конструкція. Домени УН і МІ. клону ЕАР 489 були злиті з С-кінцем відповідних ланцюгів Ес-домену (УН: ланцюг виступу, МІ: ланцюг западини) (Фіг. 1Г).
Ця молекула містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮО МО: 62, 71 і 72 (РІА0ОО11).
Молекула РЕ: ЕАР(489)-СОр28(5А) 2-2, біспецифічна двохвалентна анти-СО28 (5А) і двохвалентна анти-РАР пиїдасі Ра-І АГА конструкція крос-Раб, заряджені модифікації в анти-
СОр28 Рар-фрагментах, злиття МН анти-ЕАР крос-Раб-фрагментів із обміном СНІ/С-каппа з С- кінцем Ес-фрагмента (Фіг. 1Д). Ця молекула містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮ МО: 65, 73 і 74 (РІАОЮ4А493).
Молекула С: БАР (489)-С028 (ЗА) 2-1, біспецифічна одновалентна анти-СО28 (5А) і двохвалентна анти-РАР піді РО-ІАГА конструкція крос-Раб, "класична орієнтація", обмін
МН/МІ. в анти-С028 крос-Рар-фрагменті, заряджена модифікація в анти-ГАР. Рар-фрагментах (Фі. 1Н). Ця молекула містить амінокислотні послідовності ЗЕО 10 МО: 75, 76, 77 і 78 (РТАОБ231).
Молекула Н: ГАР(489) - СО28(5А) С-01, 141 біспецифічна одновалентна анти-СО28 (5А) і одновалентна анти-РАР пиЇдсі РОа-І АГА молекула крос-Рар, "голова до хвоста", обмін МН/Л/І. в анти-С028 крос-Рар-фрагменті, аряджена модифікація в анти-РАР зв'язувальній молекулі (Фіг. 1П). Ця молекула містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 75, 77, 78 і 79 (РІАЕ2021).
Молекула І: ГАР(489) - СО28(5А) 0-04, 1-1 біспецифічна одновалентна анти-СО28 (5А) і одновалентна анти-РАР пиЇдсті РО-ЇАГА конструкція. Домени МН і МІ ЕАР-зв'язувальної молекули 489 були злиті з С-кінцем відповідних ланцюгів Ес-фрагмента (УН: ланцюг виступу,
Зо МІ: ланцюг западини) (Фіг. 1М). Ця молекула містить амінокислотні послідовності ФЕО І МО: 62, 72 і 80 (РІАЕ2236).
Молекула .): СЕА-СО28(5А) 2-2, біспецифічна двохвалентна анти-С028 (54А) і двохвалентна анти-СЕА пиїдс! РО-ГАГА конструкція крос-Рар, заряджені модифікації в анти-СО28 Рар- фрагментах, злиття МН анти-СЕА крос-Раб-фрагмента з обміном СНІТ/С-каппа з С-кінцем Ес- фрагмента (Фіг. ТИ). Ця молекула містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮ МО: 65, 81 і 82 (РІАЕ1195).
Молекула К: СЕА-СО28(5А) 1-2, біспецифічна двохвалентна анти-С0О28 (5А) й одновалентна анти-СЕА пиЇдсі РО-- АГА конструкція. Домени МН і МІ СЕА-зв'язувальної молекули були злиті з С-кінцем відповідних ланцюгів Ес-фрагмента (УН: ланцюг виступу, МІ: ланцюг западини) (Фіг. ТЖ). Ця молекула містить амінокислотні послідовності 5ЕО І МО: 62, 83 і 84 (РІАЕ1194).
Молекула І: одновалентна Іде СОраг8 (5А), одновалентна анти-СО28 (ЗА) пиїда! РО-Г АГА конструкція, де важкий ланцюг СО28 експресується як Ес-ланцюг "западини" у комбінації з фрагментом Ес (вузол) (Фіг. 1К). Ця молекула містить амінокислотні послідовності ФЕО ІО МО: 65, 85 і 86 (РІАОВ8944).
Молекула М: СЕА-СОр28(5А) формат 1-41, біспецифічна пида1 РО-І АГА молекула крос-Рар з зарядженими модифікаціями в СО28(5А) Рар-фрагменті (виступ) і обміном МН//І. у СЕА крос-
Еар-фрагменті (западина) (Фіг. 1Л), що містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮ МО: 65, 66, 87 і 88 (РІАЕЗ3127).
Молекула М: таб 9.3 (РО-І АГА), тАбБоО.3 клон в ізотипі (ДС РОИ-І АГА людини (як на Фіг. 1Б).
Ця молекула містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮО МО: 89 і 90 (РІАОБ142).
Молекула ОО: ЕАР(489) - СО28(тАБО.3) 0-03, біспецифічна пиїдсі РО-І АГА конструкція крос-ГРаб із зарядженими модифікаціями в тАбБО.3 Рар-фрагменті (виступ) й обміном МН//І. в анти-ЕАР фрагменті (западина) (як на Фіг. 18). Ця молекула містить амінокислотні послідовності
ЗЕОЮО МО: 67, 68, 91 і 92 (РІАЕ2238).
Молекула Р: ЕГАР(489)-СО28(тАБВБОУ.З) 1-4, біспецифічна чотирьохвалентна анти-С028 тАБеО.З і анти-ГАР пшдат РО-ІЇ АГА конструкція. Домени МН і МІ ЕГАР-зв'язувальної молекули злиті з С-кінцем відповідних ланцюгів Ес-фрагмента (УН: ланцюг виступу, МІ: ланцюг западини) (як на Фіг. ТЕ). Ця молекула містить амінокислотні послідовності ЕС ІО МО: 89, 93 і 94 бо (РІАОВ8969).
Молекула 0: ГАР(489)-СОр2г8(тАБО.3) 1-2, біспецифічна двохвалентна анти-СО28 тАБе.З і одновалентна анти-РАР пиЇдсті РО-ЇАГА конструкція. Домени МН і МІ ЕАР-зв'язувальної молекули злиті з С-кінцем відповідних ланцюгів Ес-фрагмента (УН: ланцюг виступу, МІ: ланцюг западини) (як на Фіг. 1Г). Ця молекула містить амінокислотні послідовності ФЕО ІО МО: 89, 95 і 96 (РІАОВ8962).
Молекула В: ГАР(489)-Ср2г8(тАрБО.З3) 2-2, біспецифічна двохвалентна анти-СО28 тАБе.З і двохвалентна анти-РАР пидсі РО-ЇАГА конструкція крос-Бабю, заряджені модифікації в фрагменті тАбБО.З ЕАР, злиття МН анти-РАР Раб-фрагмента з обміном СНІ/С-каппа крос-ГРаб з
С-кінцем Ес-фрагмента (як на Фіг. 1Д). Ця молекула містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮ
МО: 97, 98 і 99 (РІАОВ8968).
Молекула 5: ЕАР (489)-СО28(тАбБоЗ.3) 2-41, біспецифічна одновалентна анти-СО28 (тАБО.3) і двохвалентна анти-РГАР пшШдаст РО-І АГА конструкція крос-Рар, "класична орієнтація", обмін
МН/МІ в анти-СО28 (тАБО.3) крос-Рар-фрагменті, заряджена модифікація в анти-РАР Рар- фрагментах (як на Фіг. 1Н). Ця молекула містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮ МО: 76, 77, 100 ї 101 (РІАОБ560).
Молекула Т: ЕГАР(4В9) - Сра2гв(тАБО.3) 0-02, біспецифічна одновалентна анти-С028 (тАБО.3) і одновалентна анти-РАР пиїдсі Ра-І АГА конструкція крос-Раб, "голова до хвоста", обмін МН/М/І. в анти-С028 (тАБО.3) крос-Раб-фрагменті, заряджена модифікація в анти-ЕАР фрагменті (як на Фіг. 1П). Ця молекула містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮО МО: 78, 79, 100 ї 101 (РІАЕ2022).
Молекула Ш: ЕРАР(4В9) - СОр2г8(тАБО.3) 0-05, біспецифічна одновалентна анти-С028 (тАбБОУ.3) і одновалентна анти-РАР пиїдс! РО-ЇАГА конструкція. Домени МН і МІ ЕАР- зв'язувальної молекули 489 були злиті з С-кінцем відповідних ланцюгів Ес-фрагмента (УН: ланцюг Ес-виступу, МІ: ланцюг Ес-западини) (як на Фіг. 1М). Ця молекула містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮО МО: 80, 89 і 96 (РІАЕ2237).
Молекула У: СЕА-СО28(тАБО.3) 2-2, біспецифічна двохвалентна анти-СО28 (тАбБое.3) і двохвалентна анти-СЕА пиЇда1 Ра-І АГА конструкція крос-Рар, заряджені модифікації в тАбБО.З
Еар-фрагменті, злиття МН анти-СЕА крос-Рар-фрагмента з обміном СНІ/С-каппа з С-кінцем Ес- фрагмента (як на фіг. 1И). Ця молекула містить амінокислотні послідовності ФБЕО ІЮ МО: 82, 89 і 102 (РІАЕ1193).
Молекула М/: СЕА-СОр28(тАБоО.3) 1-2, біспецифічна двохвалентна анти-СО28 (тАбБеО.3) й одновалентна анти-СЕА пиЇдсі РО-- АГА конструкція. Домени МН і МІ СЕА-зв'язувальної молекули злиті з С-кінцем відповідних ланцюгів Ес-фрагмента (УН: ланцюг виступу, МІ: ланцюг западини) (як на Фіг. ТЖ). Ця молекула містить амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 89, 103 і 104 (РІАЕ1192).
Молекула Х: одновалентна Ід СО28 (тАБО.3), де важкий ланцюг СО28 експресується як
Ес-ланцюг "западини" у комбінації з фрагментом Ес (вузол) (як на Фіг. 1К). Ця молекула містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 86, 105 і 106 (РІАО8938).
Окрім цього, готували триспецифічну молекулу:
Молекула У, ЕАР (489)-Ср28(ТамМ1412)-СЕА 14141, триспецифічна одновалентна анти- сбО028 (ТОМ1412), одновалентна анти-РАР і одновалентна анти-СЕА идсї1 РО-Ї АГА конструкція крос-Бар, обмін МН/Л// в анти-СЕА крос-Рар-фрагменті (западина), заряджені модифікації в анти-ГАР Рар-фрагменті (виступ) і в анти-С028 фрагменті (виступ) (як на Фіг. 1Р).
Ця молекула містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮО МО: 87, 88, 388 і 389 (РІАЕ4064). 1.2 Вироблення біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і білок активації фібробластів (ЄАР) або карциноембріональний антиген (СЕА)
Експресією вищезгаданих молекул управляє химерний промотор МР5М або промотор СММ.
Поліаденілювання обумовлене синтетичною послідовністю сигналу полі-А, розташованою в 3" кінці КП. Окрім того, кожен вектор містить послідовність ЕВМ ОгіР для аутосомальної реплікації.
Для вироблення конструкцій С-МУ, клітини НЕК293-ЕВМА, які росли в суспензії, котрансфікували відповідними експресійними векторами, використовуючи як трансфекційний реагент полієтиленімін. Антитіла та біспецифічні антитіла створювали за допомогою тимчасової трансфекції клітин НЕК293 ЕВМА. Клітини центрифугировали та замінювали середовище заздалегідь нагрітим середовищем СО СНО. Експресійні вектори змішували в середовищі СЮ
СНО, додавали ПЕЇ, перемішували розчин на вортексі й інкубували 10 хвилин за кімнатної температури. Після цього клітини змішували з розчином ДНК/ПЕЇ, переносили в струшувану колбу й інкубували З години за 37 "С в інкубаторі з атмосферою 5 95 СО». Після інкубації додавали середовище Ехсеї з добавками (культури клітин ссавців для виробництва біопрепаратів, редактори: УУеіспапд 2пои, Аппе Капіагаієей). Через одну добу після трансфекції бо додавали добавки (Реєд) (культури клітин ссавців для виробництва біопрепаратів, редактори:
УМеіспапд 2пои, Аппе Капіага|єй). Клітинні супернатанти збирали через 7 діб шляхом центрифугування та подальшої фільтрації (0,2 мкм фільтр) і очищали стандартними методами.
Конструкції А, В і Х були виготовлені Еміїгіа з використанням їх власної векторної системи за допомогою стандартних (не на основі ПЛР) методик клонування та з використанням адаптованих до суспензії клітин СНО КІ (спочатку отриманих від АТСС і адаптованих для безсироваткового росту в суспензійній культурі в Емйгіад. Для вироблення Емігіа використовували їх власні середовища, що не містять тваринних компонентів і сироватку (емібсгом/ і еміМаКе2), і їх власний трансфекційний реагент (емібгесі). Супернатант збирали шляхом центрифугування та подальшої фільтрації (0,2 мкм фільтр) і очищали стандартними методами. 1.3 Очистка біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і білок активації фібробластів (ЄАР) або карциноембріональний антиген (СЕА)
Білки очищали з профільтрованих клітинних культуральних супернатантів згідно із стандартними протоколами. Коротко, білки, що містять Ес, очищали з клітинних культуральних супернатантів за допомогою афінної хроматографії з протеїном А. Елюювання проводили за рн 3,0 із подальшою негайною нейтралізацією зразка. Білок концентрували та відділяли агрегований білок від мономерного білка за допомогою ексклюзійної хроматографії в 20 мМ гістидині, 140 мм хлориді натрію, рН 6,0. 1.4 Аналітичні дані по біспецифічних або триспецифічних антитілах, націлених на СО28 і білок активації фібробластів (РАР) або карциноембріональний антиген (СЕА)
Концентрацію білка очищених конструкцій визначали шляхом вимірювання оптичної густини (ОГ) на 280 нм, використовуючи масовий коефіцієнт екстинкції, розрахований на підставі амінокислотної послідовності, відповідно до Расе, еї аї., Ргоївіп бсіепсе, 1995, 4, 2411-1423.
Чистоту та молекулярну масу білків аналізували за допомогою КЕ-ДСН у присутності або відсутності відновлювального агента, використовуючи ГГ арспірохі! (Регкіп ЕІтег). Визначення вмісту агрегатів проводили за допомогою ВЕРХ-хроматографії за 25"С, використовуючи аналітичну ексклюзійну колонку (Т5Кдеі! (53000 5УМ Хі або ИОР-Б5МУУЗ000), урівноважену в рухомому буфері (25 мМ К»НРО», 125 мМ Масі, 200 мМ Г аргініну моногідрохлорид, рН 6,7, або 200 мМ КНегРО»х, 250 мМ КСІ рн 6,2, відповідно). Узагальнені дані по параметрах очищення усіх
Зо молекул наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
Узагальнені дані по виробленню та очищенню біспецифічних або триспецифічних СО28- антигензв'язувальних молекул
Молекула Опис Вихід Аналітична ЕХ Чистота, виміряна
У (мг/лі (ВМ/мономер/НМ) (95) КЕ-ДСН (Осі
СОг8(5А) (пи 904 0 /100/0 84,25
ЕАР(4В9)-СО28(5А) 1-41 0,64 / 97,28 / 2,07 98,75
ЕАР(4В9)-СО28(5А) 1-2. 0,8 / 95,48 / 3,72 93,58
ЕАР(489)-СО28(5А) 2-2 1,4/98,6/0 91,42
ЕГАР (489)-СО28 (БА) 241 3,79 / 94, 02/2,19
ЕАР(4В9) - СО2В(5А). С-01 0/100/0 99,38 17777 |БАРОВУ)-СО28В(5А)СОЯ 555 | дле/В117/14
СЕА-СО2В(5А) 2-2 1789/0
СЕА-СО2В(5А) 142 0,57 99,5/0
СЕА-СО28(5А) 1-1 0/100/0 99,18
Сбр28 (тАБ 9.3) пи да
М РО-АЇГА 22,06 Оолоо/о 88
СЕА-СО28(тАБО.3) 2-2 0/100/0
СЕА-СО28(тАБО.3) 142 0 /100/0 одновалентний ІЧО1
ЕАР(4В89)-
У Сргв(тТамМ1412)-СЕА 1,57 Оолоо/о 100 141-411
Приклад 2
Зв'язування та кінетичний аналіз біспецифічних антитіл біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і білок активації фібробластів (ЕАР) або карциноембріональний антиген (СЕА) 2.1 Зв'язування біспецифічних антитіл, націлених на СО28 і білок активації фібробластів (ЕАР) з клітинами, що експресують ЕАР або СЕА і С028
Зв'язування біспецифічних молекул РЕАР-СО028 досліджували, використовуючи клітини З3Т3-
ПЧЕАР (клон 19), що експресують людський білок активації фібробластів (пиЕАР). Лінію клітин створювали шляхом трансфекції лінії клітин мишачих ембріональних фібробластів МІН/ЗТЗ3 (АТС СВІ -1658) експресійним вектором рЕТК4921 для експресії ПиРАР в селективних умовах 3 1,5 мкг/мл пуроміцину. Зв'язування з СО28 людини досліджували з клітинами СНО, що експресують СО28 людини (батьківська лінія клітин СНО-КІ АТСС Мо ССІ -61, модифікована для стабільної надекспресії СО28 людини). Зв'язування з СЕАСАМ5 людини досліджували з клітинами МКМА5 (лінія клітин раку шлунку, О5МА Мо АСС 409), що експресують СЕА.
Щоб оцінити зв'язування, клітини збирали, підраховували, перевіряли на життєздатність і ресуспендували за 2.5Е5/мл у буфері ЕАС5 (еВіозсіепсе, кат. Ме 00-4222-26). 5 х 107 клітин інкубували в круглодонних 9б6-лункових планшетах впродовж 2 год. за 4 "С із зростаючими концентраціями ЕАР-націлених конструкцій СО28 (1 пМ - 100 нМ). Потім клітини три рази промивали холодним буфером ЕАС5Б, інкубували ще 60 хв за 4 "С із РЕ-кон'югованим, козиним антилюдським РЕ (дЧаскбоп ІттипоКевзегаси, кат. Мо 109-116-098), промивали один раз холодним буфером РАС5, центрифугували та ресуспендували в 100 нл буфера ГАС5. Для відстежування неспецифічних взаємодій зв'язування між конструкціями та клітинами в якості негативного контролю був включений анти-ОРА7 Ід. Зв'язування оцінювали методом проточної цитометрії за допомогою БАС5 Ропезза (ВО, програмне забезпечення БАС5 Оіма). Криві зв'язування отримували, використовуючи сгарпРааРгіхтвб.
Молекули ГАР-СО28 були здатні зв'язуватися з РГАР людини, а також СО28 людини на клітинах залежним від концентрації чином (Фіг. 2Б і 28 для певних прикладів). Як і очікувалося, з анти-ОР47 ІдсС зв'язування виявлене не було, що свідчить про те, що виявлення зв'язування обумовлене специфічним зв'язуванням СО28 і РАР відповідними націленими фрагментами.
Молекули СЕА-СО28 також були здатні зв'язуватися з СЕА людини, а також СО28 людини на клітинах. 2.2 Кінетичний аналіз біспецифічних або триспецифічних антитіл, націлених на СО28 і СЕА
Афінність (Ко) обох зв'язувальних фрагментів біспецифічних або триспецифічних антитіл, що містять анти-СЕА (Меаі-565) і анти-СО28, вимірювали методом ППР, використовуючи інструмент РгоїеОп ХРЕАЗб (Віогад) за 25"С з біотинілюьованим антигеном пиСО28-Ес і біотинільованим Ни М(А2-В2)А-амі-Ні5, іммобілізованими на чіпі МІС шляхом захоплення нейтравідину.
Для створення антигена на основі СЕАСАМ»5, який містить епітоп для СЕА (Меаді-565), створювали химерний білок, що складається з двох Ід-доменів СЕАСАМІ і двох СЕАСАМ5. На підставі послідовності СЕАСАМ'І другий і третій домени СЕАСАМІ заміщали доменами
Зо СЕАСАМ5 А?2 і В2. С-кінцевий амі-тег і Ніз-тег зливали для сайт-специфічного біотинілювання та очищення. Отриманий у результаті білок був названий Ни М(А2-В2)А-амі-Нів (ЗЕО ІО МО: 169).
Іммобілізація рекомбінантних антигенів (ліганд); Антигени розводили ФСОБТ (10 мМ фосфату, 150 мм хлориду натрію, рН 7,4, 0,005 95 Твін 20) до 10 мкг/мл, потім вводили за 30 мкл/хвилину зі змінним часом контакту для забезпечення рівнів іммобілізації приблизно 400, 800 і 1600 одиниць відповіді (ОВ) у вертикальній орієнтації. Введення аналітів: Для одноразових вимірювань кінетики напрям введення міняли на горизонтальну орієнтацію, двократні серійні розведення очищеного біспецифічного націленого на СЕА анти-СО28 біспецифічного антитіла (діапазон змінної концентрації від 50 до 3,125 нМ) вводили одночасно за 50 мкл/хв уздовж окремих каналів 1-5, з часом асоціації 150 с і часом дисоціації 450 с. Буфер (ФСБТ) вводили уздовж шостого каналу для забезпечення "паралельної" холостої проби для порівняння.
Константи швидкості асоціації (Кол) і константи швидкості дисоціації (Кох) розраховували, використовуючи просту один-до-одного модель зв'язування Ленгмюра в програмному забезпеченні РгоїеОп Мападег м3.1, шляхом одночасної апроксимації сенсограм асоціації та дисоціації. Рівноважну константу дисоціації (Ко) розраховували, як співвідношення КокКоп.
Розраховані значення Ко біспецифічного антитіла, що містить один анти-С028 антигензв'язувальний домен і один анти-СЕА антигензв'язувальний домен (молекула М), узгоджуються з виміряними значеннями відповідних моноспецифічних конструкцій. Кінетичні та термодинамічні дані узагальнені в таблиці 2 нижче.
Таблиця 2 кінетичний і термодинамічний аналіз СЕА-СО28(5А) 1441 (молекула М)
Приклад З
Створення та вивчення характеристик варіантів СО28 (5А) з відсутністю гарячих точок із зменшеною афінністю 3.1 Видалення неспареного залишку цистеїну, залишків триптофану, сайту дезамідування та створення варіантів СО28 (5А) із зменшеною афінністю
Як частину нашого детального вивчення характеристик зв'язувальної молекули проводили комп'ютерний аналіз послідовностей варіабельного домену СО28 (5А). Цей аналіз виявив наявність неспареного цистеїну в ділянці СОК2 МН (позиція 50, нумерація Кара), залишків триптофану в СОКЗ МН (позиція 100а, нумерація Кара) і СОК'І МІ. (позиція 32, нумерація Караю і потенційного сайту дезамідування аспарагіну в СОК2 МН (позиція 56, нумерація Кара). Хоча окислення триптофану є досить повільним процесом і його можна запобігти шляхом додавання відновлювальних сполук, наявність неспарених залишків цистеїну у варіабельному домені антитіла може бути критичною. Вільні залишки цистеїну є реакційноздатними та можуть утворювати стабільні зв'язки з іншими неспареними залишками цистеїну інших білків або компонентів клітини або середовища. Як наслідок, це може призвести до отримання гетерогенного та нестабільного продукту з невідомими модифікаціями, які є потенційно імуногенними і, отже, можуть піддавати пацієнтів ризику. Окрім того, дезамідування аспарагіну та подальше утворення ізоаспартату та сукциніміду може впливати як на іп міо стабільність, так ії на іп мімо біологічні функції. Аналіз кристалічної структури батьківської мишачої зв'язувальної молекули 5.11А виявив, що С50 не залучений у зв'язування з СО28 людини і, отже, може бути заміщений схожою амінокислотою, такою як серин, без впливу на афінність до
СО28 (таблиця 6, варіант 29). Проте обидва залишки триптофану, а також аспарагін у позиції 50 розташовані близько до або на поверхні зв'язування і, отже, заміщення схожою амінокислотою може призвести до зменшення афінності зв'язування. В цьому прикладі нашою метою було, зокрема, зменшення афінності СО28 (ЗА) до СО28 людини з такої причини: Афінність СО28 (ЗА) знаходиться в діапазоні 1-2 нМ із часом напівжиття зв'язування приблизно 32 хвилин. Ця сильна афінність може призвести до ефекту поглинання в тканині, що містить великі кількості
Зо клітин, що експресують СО28, такій як кров і лімфа, у разі внутрішньовенного введення пацієнтам. Як наслідок сайт-специфічне націлювання сполуки за допомогою націлюючих компонентів БАР і/або СЕА може бути понижене й ефективність конструкції може бути зменшена. Щоб звести до мінімуму такий ефект, створювали декілька варіантів МН і Мі для зменшення афінності у різній мірі (Фіг. ЗА і ЗВ). Окрім раніше згаданих позицій, які представляють потенційні гарячі точки стабільності, додаткові залишки, що прямо або непрямо беруть участь в зв'язуванні з СО28 людини, заміщали оригінальною амінокислотою мишачої зародкової лінії або схожою амінокислотою. Додатково СОМ МІ Її МН СО28(5А) також прищеплювали у відповідні каркасні послідовності трастузумабу (Фіг. ЗБ і ЗГ). Потім декілька комбінацій варіантів МН і МІ експресували у вигляді одновалентних анти-СО28 ІдС-подібних конструкцій з одним плечем і вивчали характеристики зв'язування методом ППР. 3.2 Аналіз констант швидкості дисоціації (Коб) зменшених анти-СО28 варіантів з одним плечем методом ППР
Для отримання характеристик анти-СО28 зв'язувальних варіантів на першому етапі усі зв'язувальні молекули експресували у вигляді одновалентних ІдС-подібних конструкцій з одним плечем (Фіг. 4А). Цей формат був вибраний для вивчення характеристик зв'язування з СО28 у моделі 1:1. Через 5 діб після трансфекції в клітини НЕК збирали супернатант і визначали титр експресованих конструкцій.
Швидкість дисоціації анти-СО28 зв'язувальних варіантів визначали методом поверхневого плазмонного резонансу (ППР), використовуючи інструмент РгоїеОп ХРЕЗ6 (Віогад) за 25 С із біотинільованим антигеном пиСО28-Ес, іммобілізованим на чіпах МІС шляхом захоплення нейтравідину. Для іммобілізації рекомбінантного антигена (ліганда) пиСО28-Ес розводили ФОБТ (фосфатно-сольовий буфер із Твін 20, що складається з 10 мМ фосфату, 150 мм хлориду натрію, рН 7,4, 0,005 95 Твін 20), до концентрації в діапазоні від 100 до 500 нМ, потім вводили за 25 мкл/хвилина зі змінним часом контакту. Це приводило до рівнів іммобілізації від 1000 до 3000 одиниць відповіді (ОВ) у вертикальній орієнтації.
Для одноразових вимірювань кінетики напрям введення міняли на горизонтальну орієнтацію. На підставі титру отриманих супернатантів одновалентні (ДС з одним плечем розводили у ФОБТ для отримання двократних серійних розведень у діапазоні від 100 нМ до 6,25
НМ. Введення проводили одночасно за 50 мкл/хв уздовж окремих каналів 1--5, із часом асоціації 120 с і часом дисоціації 300 с. Буфер (ФСБТ) вводили уздовж шостого каналу для забезпечення "паралельної" холостої проби для порівняння. Оскільки взаємодію зв'язування вимірювали з одновалентними Ідс із одним плечем з супернатанту без очищення та біохімічного аналізу, для подальших висновків використовували тільки значення швидкості дисоціації взаємодії білок:білок. Значення швидкості дисоціації розраховували, використовуючи просту один-до- одного модель зв'язування Ленгмюра в програмному забезпеченні РгоїеОп Мападег м3.1, шляхом апроксимації сенсограм дисоціації. Значення констант швидкості дисоціації (Кок) усіх клонів узагальнені в таблиці 3. Порівняння отриманих варіантів дозволило виявити значення Кок з 30-кратним зниженням у порівнянні з батьківською послідовністю.
Таблиця З
Узагальнені дані по усіх експресованих одновалентних анти-СО28 варіантах зі значеннями констант швидкості дисоціації (Кон)
СО28(5А) варіант 1
СО28(5А) варіант 8 |РІАЕЗО64 | 114 | 122 | 126 | 68
СО28(5А) варіант 24 |РІАЕЗОВО | 118 | 120 | 126 | 80 Ф
СО28(5А) варіант 28 |РІАЕЗОВА | 118 | 124 | 126 | 69
Зв'язування з СО28 людини досліджували з клітинами СНО, що експресують СО28 людини (батьківська лінія клітин СНО-КІ АТС Мо СС -61). Цей аналіз зв'язування описаний в прикладі 4 нижче. Одновалентні Ідс-подібні СО28 варіантні конструкції з одним плечем демонстрували різницю в зв'язуванні, як можна бачити на Фіг. 4А--48В. 3.3 Отримання та кінетичний аналіз біспецифічних націлених на ЕАР анти-СО28 варіантів по афінності
На підставі аналізу швидкості дисоціації та дослідження зв'язування на клітинах, що експресують СО28, відібрали декілька комбінацій анти-СО28 варіантів МН і МІ із різною інтенсивністю зв'язування й експресували їх у вигляді націлених на ЕАР біспецифічних пиЇдс1
РО-ІГ АГА крос-Рар молекул (комбінації ХЕО ІЮ МО: дивіться в таблиці 4). Отримані в результаті конструкції у форматі 14-41 (Фіг. 4Б) очищали і проводили біохімічний аналіз (таблиця 5).
Таблиця 4
Узагальнені дані по усіх експресованих 14-41 біспецифічних націлених на ЕАР анти-Ср28 варіантах
І | . ЗЕО І . . .
Варіанти зв'язувальних молекул Таріг І МО: ЗЕО ІО МОЇ 5ЕО ІЮ МО: 5ЕО 10 МО:
ЕАР (489)-Сс028
ЕАР (489) - ср2г8 (Сров(БА) варіантії)1-1 | АЄЗТЯИ вв | лав
ЕАР (489) - ср2г8 (сбовівл) варянтілріні РЛАБИЗІ | в вв0во 125
ЕАР (489) - ср2г8 (сбовівл) варіантів АБЗ | в вв0м6 2!
ЕАР (489) - ср2г8 бовівді варіантівртн РАБІВ | 67068) 6 122
ЕАР (489) - ср2г8 (сбовівл) варантиліні РЛАБИЗЄ | в? вв) 123
ЕАР (489) - ср2г8 (сбовівл) варянттртні РЛАБИЗ | 676065
ЕАР (489) - ср2г8 (сбовівл) варянтозріні АБЗ в? вв? )в5
ЕАР (489) - ср2г8 (сбовівл) варянтовртні РЛАБИ3Ю | в? вве)
ЕАР (489) - ср2г8 (сбовівл) варянтолині АБО | в? вве) 23
ЕАР (489) - ср2г8 сбовівл) варянтовртні АБИ | 67 | вве | вв
Таблиця 5
Узагальнені дані по виробленню та очищенню націлених на БАР анти-СО28 варіантів . . Чистота . 2, Вихід Аналітична ЕХ . ;
ТаРІВ ІО Біспецифічні молекули Імг/л| | (Вм/мономер/НМ) (95) виміряна КЕ- ден ре
ЕАР (489)-Сс028
ГТАЕЗТВ1 | (со2ві(заА) варіант 8) 151 ол вволта
ЕАР (489) - ср2г8
ГТАЕЗТ8И | (со2в(зА), варіант 11) 131 БВ
ЕАР (489) - ср2г8 ,
ГТАЕЗТ83 | (сО2в(зА) варіант 12) 131 сгтоо го
ЕАР (489) - ср2г8
ГТАЕЗТВЯ | (сО2ві(зА) варіант 15) 131 сло го
ЕАР (489) - ср2г8
ГТАЕЗТ85 | (сО2в(зА) варіант 16) 131 сло го
ЕАР (489) - ср2г8
ГТАЕЗТ86 | (сО2в(зА) варіант 17) 131 ОГТВИТ 1
ЕАР (489) - ср2г8
ГТАЕЗТ8И | (сО2ві(зА) варіант 19) 131 сло го
ЕАР (489) - ср2г8
ГТАЕЗТ88 | (сО2ві(зА) варіант 23) 131 вивтвлав |в
ЕАР (489) - ср2г8
ГТАЕЗ189 | (ср2ві(зА), варіант 25) 131 пгвви г
ЕАР (489) - ср2г8
ГТАЕЗТО | (сО2ві(зА) варіант 27) 131 виявити |в
ЕАР (489) - ср2г8
ІАЕ | (созві(зА) варіант 29) 131 198 го
Афінність (Ко) отриманих біспецифічних антигензв'язувальних молекул до СО28 вимірювали методом ППР, використовуючи інструмент РгоїеОп ХРЕЗ6 (Віогай) за 25 "С із біотинільованим антигеном пиСОр28-Ес, іммобілізованим на чіпах МС шляхом захоплення нейтравідину.
Іммобілізація рекомбінантних антигенів (ліганд): Антиген розводили ФОБТ (10 мМ фосфату, 150
ММ хлориду натрію, рН 7,4, 0,005 95 Твін 20) до 10 мкг/мл, потім вводили за 30 мкл/хвилину зі змінним часом контакту для забезпечення рівнів іммобілізації приблизно 200, 400 або 800 одиниць відповіді (ОВ) у вертикальній орієнтації. Введення аналітів: Для одноразових вимірювань кінетики напрям введення міняли на горизонтальну орієнтацію, двократні серійні розведення очищених біспецифічних націлених на БАР анти-СО28 варіантів по афінності (діапазон змінної концентрації від 50 до 3,125 нМ) вводили одночасно за 50 мкл/хв уздовж окремих каналів 1-5, з часом асоціації 150 с і часом дисоціації 450 с. Буфер (ФСБТ) вводили уздовж шостого каналу для забезпечення "паралельної" холостої проби для порівняння.
Константи швидкості асоціації (Кол) і константи швидкості дисоціації (Кох) розраховували, використовуючи просту один-до-одного модель зв'язування Ленгмюра в програмному забезпеченні РгоїеОп Мападег м3.1, шляхом одночасної апроксимації сенсограм асоціації та дисоціації. Рівноважну константу дисоціації (Ко) розраховували, як співвідношення КокКоп.
Аналізовані клони демонстрували значення Ко у широкому діапазоні (від 1 до 25 нМ). Кінетичні та термодинамічні дані узагальнені в таблиці 6.
Таблиця 6 кінетичний і термодинамічний аналіз експресованих націлених на ЕАР анти-СО28 варіантів
Біспецифічна молекула Коп (1/с"М) Кон (1/с) Ко (нМ)
ЕАР (489)-СО28 (СО28(5А). варіант 8) 1-1 219ехр5 | 5,21 ехр-3
ЕАР (489) - СО28 (СО28(5А). варіант 11) 141 2,3 ехр5 2,87 ехр-3
ЕАР (489) - СО28 (СО28(5А). варіант 12) 1-1 2,6б'єхр5 | 2,67 ехр-4
ЕАР (489) - СО28 (СО28(5А). варіант 15) 141 2,5Зехр5 | 1,84 ехр-З3
ЕАР (489) - СО28 (СО28(5А). варіант 16) 1-1 1,87ехр5 | 9,94 ехр-4
ЕАР (489) - СО28 (СО28(5А). варіант 17) 151 ЗЗВехрб | 1,25 ехр-3
ЕАР (489) - СО28 (СО28(5А). варіант 19) 141 2,8 ехр5 3,04 ехр-4
ЕАР (489) - СО28 (СО28(5А). варіант 23) 1-1 21ехрб5 | 342 ехр-3
ЕАР (489) - СО28 (СО28(5А). варіант 25) 141 238ехр5 | 3,96 ехр-4
ЕАР (489) - СО28 (СО28(5А). варіант 27) 1-1 227ехрб5 | 1,21 ехр-3
ЕАР (489) - СО28 (СО28(5А). варіант 29) 1-1 2,72ехр5 | 3,07 ехр-4
Приклад 4
Зв'язування одновалентних СО28 агоністичних Ідс і націлених на ЕАР агоністичних антитіл до СО28 із клітинами, що експресують СО28 і ЕАР
Зв'язування з СО28 людини досліджували з клітинами СНО, що експресують СО28 людини (батьківська лінія клітин СНО-КІ АТСС Мо ССІ-61, модифікована для стабільної надекспресії
СО28 людини). Щоб оцінити зв'язування, клітини збирали, підраховували, перевіряли на життєздатність і ресуспендували за 2,5 х 105/мл у буфері ЕАС5З (еВіозсіепсе, кат. Мо 00-4222- 26). 5 х 107 клітин інкубували в круглодонних 96-лункових планшетах впродовж 2 год. за 4 "С із зростаючими концентраціями СО28-зв'язувальних молекул (1 пМ - 100 нМ). Потім клітини три рази промивали холодним буфером ЕАС5, інкубували ще 60 хв за 4 "С із РЕ-кон'югованим, козиним антилюдським РЕ (Часкзоп ІттипокКезегасії, кат. Мо 109-116-098), промивали один раз холодним буфером РГАС5, центрифугували та ресуспендували в 100 мкл буфера БАС5. Для відстежування неспецифічних взаємодій зв'язування між конструкціями та клітинами в якості негативного контролю був включений анти-ОРА7 Ід. Зв'язування оцінювали методом проточної цитометрії за допомогою БАС5З5 ГРогіезза (ВО, програмне забезпечення БАС Оіма). Криві зв'язування отримували, використовуючи сгарпРааРгіхтвб.
Одновалентні ІдС-подібні СО28 варіантні конструкції з одним плечем демонстрували різницю в зв'язуванні, як можна бачити на Фіг. 4А-48В. Окрім того, визначали зв'язування біспецифічних націлених на БАР анти-СО28 антитіл у форматі 1-1 з клітинами СНО, що експресують СЮО28 людини. Значення Ко для різних 1--1 конструкцій із відібраними варіантами сОр28 наведені в таблиці 7 нижче або на відповідних графіках на Фіг. 4АГі4Д.
Таблиця 7
Зв'язування націлених на ЕГАР анти-СО28 14-41 конструкцій з клітинами СНО, що експресують
СО28 людини
Зв'язування біспецифічних націлених на БАР анти-СО28 антитіл у форматі 1-41 із клітинами
ЗТ3-пиБАР (клон 19), що експресують БАР, також визначали, як описано в прикладі 2.1 і показано на відповідних графіках на Фіг. 4Е і 4Ж.
Приклад 5
Зв'язування націлених на СЕА агоністичних антитіл до СО28 з клітинами, що експресують
Ср2гв
Зв'язування з СО28 людини досліджували в клітинах СНО, що експресують СО28 людини (зв'язування оцінювали методом проточної цитометрії за допомогою БАСЗ5 Рогіезза (ВО, програмне забезпечення ЕАС5 Оіма), як описано в прикладі 4. Криві зв'язування отримували, використовуючи СгарпРааРгіхтб. Криві зв'язування для різних 1-41 конструкцій із відібраними варіантами СО28 наведені на Фіг. 16.
Приклад 6 іп мійто функціональні характеристики націлювання на СО28 і білок активації фібробластів (ЕАР) або карциноембріональний антиген (СЕА)
Проводили декілька клітинних іп міго аналізів з первинними людськими МКПК, щоб оцінити активність СО28(5А) і біспецифічних націлених на ЕАР СО28-антигензв'язувальних молекул у присутності або відсутності сигналів ТКР, забезпечуваних Т-клітинними біспецифічними (ТОВ) антитілами. Проліферацію Т-клітин, секрецію цитокінів і знищення пухлинних клітин, визначувані за допомогою проточної цитометрії, ЕГІЗА цитокінів і візуалізації живих клітин, отримували як результати вимірювань. 1. Активність оригінального суперагоністичного СО28(5А) Ідо4 оцінювали, використовуючи раніше описану систему попереднього культивування за високої щільності для відновлення реактивності отриманих із периферичної крові Т-клітин на СО28-опосередкований суперагонізм (Котег еї а!., 2011). 2. Функціональність націлених молекул СО28 у відсутності сигналів ТКР оцінювали в аналізі спільної культури первинних людських МКПК, при цьому націлені на ЕАР або СЕА молекули
СО28 були перехресно зв'язані за рахунок одночасного зв'язування з СО28 людини на Т-
Зо клітинах і РАР людини, що експресується на клітинах 3Т3-ПпиРАР (батьківська лінія клітин АТСС
Мо ССІ -92, модифікована для стабільної надекспресії ЕАР людини) або на клітинах меланоми
ММЗ, що експресують МО5Р і ЕАР, або клітинах раку шлунку МКМ45, що експресують СЕА, відповідно. 3. Функціональність націлених на ЕАР молекул СО28 у присутності сигналів ТКР оцінювали, як описано вище, з додатковою присутністю молекули ТОВ, перехресно зв'язаної за рахунок одночасного зв'язування з СОЗ на Т-клітинах і СЕА людини на клітинах раку шлунку МКМА45, клітинах раку товстої кишки Гомо, клітинах раку товстої кишки НТ-29, або МО5Р, що експресується на клітинах меланома МУЗ.
Виділення МКПК
Мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) отримували за допомогою центрифугування в градієнті густини зі збагачених лімфоцитарних препаратів гепаринизованої крові, отриманих із лейкоцитаної плівки (Віш5репае 2йгісп). 25 мл крові (розведеної 1:2 у ФСБ) наносили шаром на 15 мл реагенту Іутрпоргер (ЗТЕМСЕЇ ЇЇ їесппоіодіеб5, кат. Мо 07851) і центрифугували за кімнатної температури впродовж 25 хв за 845хд без перерви. МКПК, що містить, міжфазну поверхню, збирали в 50 мл пробірки за допомогою 10 мл піпетки. Клітини промивали ФСБ і центрифугували 5 хв за 611х9. Супернатант зливали, осад ресуспендували в 50 мл ФСБ і центрифугували 5 хв за 304х9д. Етап промивання повторювали та центрифугували за 171хд. Клітини ресуспендували в КРМІ 1640 СіІшатах (що містить 5 96 людську сироватку, піруват натрію, МЕАА, 50 ШМ 2-меркаптоетанол, пеніцилін/стрептоміцин) і обробляли для подальшого функціонального аналізу згідно з протоколом відповідного аналізу.
Попереднє культивування МКПК за високої щільності та іп міго оцінка активації Т-клітин суперагоністом СО28 СО28(5А)
Для відновлення реактивності людських Т-клітин на ТОМ1412-опосередкований суперагонізм СО28 МКПК заздалегідь культивували за високої щільності (ВЩ) (Котег еї аї, 2011) перед оцінкою ефектів суперагоністичних антитіл до СО28. Коротко, МКПК доводили до 1Е7 клітин/мл у повному середовищі (КРМІ 1640 Сішатах, 5 о людська сироватка, піруват натрію, МЕАА, 50 мкМ 2-меркаптоетанол, пеніцилін/стрептоміцин) і культивували за 1,5 мл/лунка в 24-лунковому планшеті впродовж 48 годин за 37 "С, 5 95 СО». Потім клітини повторно збирали, промивали в повному середовищі, центрифугували за 550х9у впродовж 5 хв і доводили до бажаної щільності клітин, необхідної для вивчення функціональних характеристик. Щоб оцінити проліферацію Т-клітин, МКПК мітили СЕЗЕ і вимірювали розведення СЕБЕ як показник проліферації Т-клітин через 5 діб після стимуляції. Коротко, клітини доводили до 2 х 10'"/мл у
ФСБ і мітили 2,5 НМ барвника для оцінки проліферації СЕБЕ (І бе Тесппоіодіє5, кат. Мо 65-0850- 84) впродовж 6 мін при 37 "С, 5 95 СО». Клітини один раз промивали в повному середовищі з подальшими 2 етапами у ФСБ. Для стимуляції ТОМ1412 МКПК доводили до 2 х 105/мл у повному середовищі та розподіляли 1 х 105 у кожну лунку плоскодонного 96б-лункового планшета та стимулювали зростаючими концентраціями ТОМ1412 (від 0,0002 нМ до 10 нМ, три повтори). Розведення СЕБЕ оцінювали методом проточної цитометрії. Коротко, клітини центрифугували за 550х9д впродовж 5 хв і промивали ФСБ. Розведення СЕБЕ оцінювали методом проточної цитометрії. Коротко, клітини центрифугували за 550х9 впродовж 5 хв і
Зо промивали ФСБ. Поверхневе забарвлення щодо СО8 (ВМ711 антилюдський СОва, ВіоЇ едепа Мо 301044), 004 (РЕ-Су/ антилюдський СО4, ВіоЇ едепіа Мо 344612) проводили відповідно до вказівок постачальника. Потім клітини двічі промивали 150 мкл/лунка ФСБ і ресуспендували в 200 мкл/лунка буфера РАС5 і аналізували, використовуючи ВО БАС5 Рогпезза. Секрецію цитокінів вимірювали на 5 добу після активації за допомогою ЕГІ5ЗА цитокінів (пиТМЕа, Юцпо5еї
Мо 0210-05 і пшШеЕМу, Юпобеї Мо 0285-05) або багатоканального аналізу цитокінів (17- канальний аналіз цитокінів людини, Віо-Кайд Мо М5000031 УМ) із культуральних супернатантів.
Іп міо оцінка проліферації Т-клітин і секреції цитокінів біспецифічними націленими на БАР
Ср28-антигензв'язувальними молекулами у відсутності та присутності сигналів ТСВ
Пан-Т-клітини використовували як ефекторні клітини та виділяли з МКПК за допомогою
МАС, використовуючи набір для виділення пан-І-клітин (Мінепуії Віоїес) відповідно до інструкцій виробника.
Для вимірювання активації Т-клітин біспецифічними ЕБАР-СО28-антигензв'язувальними молекулами у відсутності ТСВ, мічені СЕБЕ пан-Т-клітини культивували спільно з З х 107/лунка клітин 3Т3-ПиЕАР або батьківських клітин З3Т3 з відсутністю експресії ЕАР (3Т3-ДТ), які за добу до цього були висіяні в плоскодонні 9б-лункові планшети. Біспецифічні ЕАР-С028- антигензв'язувальні молекули додавали в зростаючих концентраціях (0,0002 нМ - 10 нМ, три повтори).
Для вимірювання проліферації Т-клітин у присутності сигналу ТОВ, мічені СЕБЕ пан-Т- клітини інкубували з З х 107 клітин/лунка клітин МУЗ, що експресують ЕАР і МСБ5Р, які за добу до цього були висіяні в плоскодонні 9б-лункові планшети, зростаючими концентраціями біспецифічних ЕАР-СОр28-антигензв'язувальних молекул (0,0002 нМ - 10 нМ, три повтори) і фіксованою концентрацією МС5Р-ТСВ (5 пМ, РІАО2189). Як контроль були включені лунки, що містять тільки ТОВ.
Розведення СЕБЕ оцінювали методом проточної цитометрії, а секрецію цитокінів вимірювали на 5 добу після активації за допомогою ЕГ ІЗА цитокінів (пиТМЕа, ЮиозЗеї Мо ОМ210- 05 і пШеЕМу, ЮОцобеї Мо ЮУ285-05) або багатоканального аналізу цитокінів (17-канальний аналіз цитокінів людини, Віо-Кай Мо М50000О31УМ) із культуральних супернатантів.
Отримання анти-МО5Р/анти-СОЗ біспецифічного антитіла (МС5Р-ТСВ), використовуваного в цьому експерименті, описане в УМО 2014/131712 А1. бо Для суперагонізму СО28(5А) потрібне перехресне зв'язування Есукі!р
Попереднє культивування МКПК за високої щільності відновлює суперагонизм СО28(5А)
Щоб зрозуміти механізм дії СО28(5А), ми підтверджували, що попереднє культивування
МКІПК за високої щільності (ВП) згідно раніше описаному протоколу відновлює здатність отриманих із МКПК Т-клітин відповідати на ТОМ1412-опосередкований суперагонізм СО28 (Кбітег еї аїЇ., 2011). Як зображено на Фіг. 5А і 5Б, СО28(5А) Ід54 (РІАЕ1975) індукує проліферацію Т-клітин МКПК (Фіг. 5А) і вироблення цитокінів (Фіг. 5Б) залежним від концентрації чином через 5 діб після стимуляції тільки в МКПК, які перед цим культивували за ВП, тоді як свіжі МКПК залишилися нереактивними. Ми зробили висновок, що ми можемо відтворити раніше опублікований протокол для відновлення реактивності Т-клітин на СО28(З5А) іп міго (Котег еї а!., 2011).
Для суперагоністичної активності СО28(5А) потрібне перехресне зв'язування за допомогою міа ЕсуУвКПЬ - блокування ЕСуУКІЬ знижує функціональність СО28(5А)
У раніше опублікованих літературних даних вказано, що ТОМ1412 потенційно залежить від перехресного зв'язування ЕсукІІр. Щоб зрозуміти взаємозв'язок між попереднім культивуванням
МКПК за ВП ї Ро-залежністю функціональності СО28(5А), оцінювали рівні експресії Есукіїб на
МКПК методом проточної цитометрії до та після попереднього культивування за ВП. Як зображено на Фіг. 58, експресія ЕсуКІЬ була відсутня у свіжих моноцитах МКПК, тоді як 96,8 95 моноцитів експресували ЕсукіІїБ через 2 доби після попереднього культивування за ВП.
Опосередковане антитілом блокування ЕсукіІїБ у подальшому аналізі проліферації Т-клітин повністю усувало проліферацію Т-клітин після стимуляції СО28(ЗА) за даними вимірювань через 5 діб у культурі (Фіг. 5Г). В альтернативному підході варіант СО28(5А) із Ес-сайленсингом, який несе мутацію РЗ290-Г АГА (СО28(5А) Ідс1 РО-ЇАГА: РІАБО289), не демонстрував суперагоністичної функції (Фіг. бА). Ці дані підтверджують, що СОр28(5А)-опосредованньй суперагонізм СО28 залежить від перехресного зв'язування за допомогою ЕсСуКІПр.
Додавання націленого на пухлину фрагмента для націлювання БАР на Ес-сайленсинг
СО28(5А) відновлює суперагонізм, який потім залежить від наявності пухлинної мішені
Враховуючи, що суперагонизм СО28, обумовлений ТОМ1412, залежить від перехресного зв'язування ЕсСуУКкІІЬ, ми припустили, що ЕсК-залежність можна перенаправити на пухлини шляхом внесення (ії) мутації РЗ29С0-І АГА для Ес-сайленсингу та (ії) націлювання фрагмента,
Зо який перехресно зв'язується з експресованим на поверхні пухлинним антигеном. Щоб перевірити цю гіпотезу додавали націлений на ЕАР фрагмент у С-кінцеве злиття ТОМ1412 із Ес- сайленсингом (ЕАР-С0О28 1-2 5А: РІАЮБОО11). Оскільки для цього підходу не було потрібне перехресне зв'язування ЕСК, МКПК не піддавали попередньому культивуванню за ВП. Замість цього свіжі МКПК культивували спільно з ЗТ3-ПиРАР або 3Т3-ДТ упродовж 5 діб у присутності зростаючих концентрацій ЕБАР-СО28 (РІАБООТ1) і оцінювали проліферацію Т-клітин за розведенням СЕБЕ методом проточної цитометрії. Як показано на Фіг. 6Б, внесення ЕАР- зв'язувального фрагмента робить можливою проліферацію Т-клітин виключно у присутності
ЕАР. Ми зробили висновок, що суперагонизм можна вибірково націлювати на пухлинні антигени шляхом Ес-сайленсингу та додавання націленого на пухлину фрагмента.
Стандартні агоністичні антитіла до СО28 (клон 9.3) не проявляють суперагоністичну поведінку в націлених на пухлину біспецифічних форматах.
У літературі описано два агоністичні антитіла до СО28: суперагоністичні антитіла до СО28, такі як ТОМ1412, здатні автономно активувати Т-клітини без необхідності в додаткових сигналах, забезпечуваних ТКР. Ці антитіла називають суперагоністами, тому що вони перевершують за функціональністю природні агоністичні ліганди СО28, СОВ80 і СО86, які сильно залежать від наявності сигналу ТКР для підвищення Т-клітинної функції. На відміну від суперагоністичних антитіл, таких як ТОМ1412, стандартні агоністичні антитіла, такі як клон тар 9.3, не здатні активувати Т-клітини автономно, але, як і у разі природних лігандів СО28, для підвищення активності Т-клітин потрібний додатковий сигнал ТКР. Щоб оцінити ефект націлювання агоністів СО28 на пухлинні антигени детальніше, ми створили додаткові молекули
ЕАР-СО28: (і) суперагоністичну (ЗА) молекулу з 2 СО28-зв'язувальними фрагментами (ТОМ1412) і 2 ГАР-зв'язувальними фрагментами - формат 242 5А (РІАО4493), (ії) стандартний агоніст (СА) із 2 СО28-зв'язувальними фрагментами (клон 9.3) і 1 або 2 РГАР-зв'язувальними фрагментами, відповідно: 242 СА (РІАЮВ8968), 142 СА (РІАЮОВ8962). Свіжі МКПК культивували спільно з З3Т3-пиЕАР або 3Т3-ДТ упродовж 5 діб у присутності зростаючих концентрацій націлених на ЕАР молекул і оцінювали проліферацію Т-клітин за розведенням СЕБЕ методом проточної цитометрії. Як зображено на Фіг. 7А-7Г, тільки суперагоністичні зв'язувальні молекули були здатні активувати Т-клітини. Окрім того, активація Т-клітин за допомогою описаних суперагоністичних конструкція сильно залежить від наявності БАР (Фіг. 7Б), що бо продемонстровано відсутністю активації Т-клітин у відсутності ЕАР (Фіг. 7Г). З цими даними також узгоджується те, що секрецію цитокінів спостерігали тільки для конструкцій, що містять тільки суперагоністичні СО28(5А) антитіла, але не стандартне агоністичне антитіло 9.3 (Фіг. 7Д).
Ми зробили висновок, що тільки суперагоністичні антитіла до СО28 викликають автономну активацію Т-клітин у біспецифічних націлених на пухлину форматах антитіл, тоді як ті самі формати із стандартними зв'язувальними молекулами 9.3 не є суперагоністичними.
Приклад 7 іп міо оцінка знищення пухлинних клітин націленими на пухлину молекулами СО028 у відсутності або присутності ТСВ
Щоб оцінити здатність біспецифічних БАР-СО28- або СЕА-СО28-антигензв'язувальних молекул забезпечувати знищення пухлинних клітин або підтримувати ТСВ-опосередковане знищення пухлинних клітин, очищені пан-Г-клітини слугували як ефекторні клітини, а, відповідно, клітини МУЗ і клітини МКМ45, що експресують КЕР, слугували як пухлинні мішені.
Щоб оцінити знищення пухлинних клітин ММЗ, 5000 клітини-мішеней ММЗ, висіяних на попередню добу, культивували спільно 3 1 х 105 пан-Т-клітин на лунку в плоскодонних 96- лункових планшетах (ЕМ 20:1) у присутності 5 пМ МО5Р-ТСВ (РІАЮ2189), одного або в комбінації з 10 нМ біспецифічної ЕАР-СО28 антигензв'язувальної молекули. Щоб оцінити знищення пухлинних клітин МУЗ, 5000 клітини-мішеней ММЗ, висіяних на попередню добу, культивували спільно з 1 х 105 пан-Т-клітин на лунку в плоскодонних 96-лункових планшетах (Е:М 20:1) у присутності 2 НМ ЕАР-СО28. Щоб оцінити знищення пухлинних клітин МКМ45, 5000
МКМа45, висіяних на попередню добу, культивували спільно з 1 х 105 пан-Т-клітин на лунку в плоскодонних 96-лункових планшетах у присутності 2 НМ СЕА-СО28. Знищення клітин-мішеней відстежували впродовж 90 годин, використовуючи систему для візуалізації живих клітин
ІпсиСуїе (Езвзеп Віозсіепсе5), роблячи по 4 знімки на лунку кожні З години. Число КЕР об'єктів на зображення (за оцінкою за допомогою програмного забезпечення ІпсиСуїе 2ООМ, Евзеп
Віозсіепсе5) впродовж часу слугувало показником загибелі клітин-мішеней. Опосередковане антитілом знищення клітин-мішеней відрізняли від спонтанної загибелі клітин-мішеней шляхом відстежування числа клітин-мішеней у присутності одних ефекторних Т-клітин упродовж часу (- контроль базової лінії). Знищення розраховували як 100 - х, де х представляє 95 мішеней відносно контролю базової лінії. Статистичний аналіз проводили, використовуючи І1-критерій
Зо Стьюдента, порівнюючи площі під кривими (ППК) 906 знищення впродовж часу.
ЕАР-СО28 індукує знищення клітин-мішеней у форматі 1-42, але тільки з суперагоністичними
Ср28-зв'язувальними молекулами, але не із стандартними агоністичними СО28-зв'язувальними молекулами
Оцінювали здатність молекул ЕАР-СО28 індукувати знищення пухлинних клітин. Як зображено на Фіг. 8А-8Г, спільне культивування отриманих з МКПК Т-клітин із клітинами меланоми МУЗ, що експресують ЕАР, у присутності ЕАР-СО028 упродовж 90 годин приводило до знищення клітин ММЗ виключно ЕАР СО28(5А) у форматі 14-22 (РІАЮЗТО11) і було порівнянне з індукцією знищення, забезпечуваною ЕГАР-націленими ТОВ (7). З ЕАР-СО28(5А) у форматі 2-2 (РІАОЮ4493), а також з ЕБАР-СО28 із стандартним агоністичним антитілом до СО28 9.3 (РІАЮ8968 й РІАЮВ8962) знищення не спостерігали. Ми зробили висновок, що окрім проліферації Т-клітин і секреції цитокінів, ЕАР-СО28 у форматі 1-42 із суперагоністичними зв'язувальними молекулами також викликає знищення клітин-мішеней, порівнянне з ТОВ.
СЕА-СО28 індукує знищення клітин-мішеней у форматі 1-2 і 2-2, але тільки з суперагоністичними антитілами, але не зі стандартними агоністичними антитілами до СО28
В альтернативному підході ми використовували націлені на СЕА агоністичні молекули СО28 у форматах 242 ЗА (РІАЕ1195), 142 ЗА (РІАЕ1194), 242 СА (РІАЕ1193), і 221 СА (РІАЕ1192) для оцінки їх здатності індукувати знищення клітин-мішеней. Т-клітини МКПУ культивували спільно з клітинами МКМ45, що експресують СЕА, у присутності СЕА-СО028 у вищезгаданих форматах упродовж 90 год. Обидва формати, що містять суперагоністичні СО28-зв'язувальні молекули, були здатні індукувати знищення клітин МКМ45, що експресують СЕА (Фіг. 9А і 9Б).
Ми припускаємо, що розбіжності між здатністю РБАР-СО28(5А) 2-2 і СЕА-С028 (5А) 2-2 знищувати їх відповідні клітини-мішені пов'язані з розбіжністю рівнів експресії мішеней у клітинах МКМ45 і ММЗ. Точніше, лабораторні дані підтвердили, що рівні експресії ЕАР. клітин
МУЗ є в 10х меншими, ніж рівні експресії СЕА клітин МКМ45. Таким чином, у клітинах МУЗ сайти зв'язування пухлинної мішені може бути обмеженим і для знищення клітин МУЗ потрібна ефективна зайнятість ЕАР порівняно з СО28, яка є переважнішою у форматі 1--2 (тобто 1 сайт зв'язування ЕАР перехресно зв'язує 2 сайти зв'язування СО28) у порівнянні з 242 (тобто 2 сайти зв'язування ЕАР потрібні для перехресного зв'язування 2 сайтів зв'язування СО28).
Суперагонизм СО28 ТОМ1412-зв'язувальних молекул залежить від багатовалентності СО28- бо зв'язувальної молекули -- одновалентні зв'язувальні молекули не є суперагоністичними
Щоб додатково дослідити природу суперагонізму СО28, ми оцінювали, чи будуть одновалентні зв'язувальні молекули СО28 ТОМ1412 демонструвати суперагоністичну поведінку в націлених на пухлину біспецифічних форматах. Т-клітини МКПК культивували спільно з клітинами ЗТ3-пиРАР і інкубували із зростаючими концентраціями БАР-С0О28 142 5А з двовалентністю до СО28 (РІА0БОО1Т1) і БАР-СО028 1-41 БА з одновалентністю до С0О28 (РІАЮ4492). Як показано на Фіг. 10А, РАР-СО0О28 з одновалентним зв'язуванням СО28 (РІАЮ4492) не був здатний індукувати проліферацію Т-клітин на відміну від двовалентної конструкції СО28 (РІАОЗО11). Відповідно, підвищення маркерів активації Т-клітин СО69 ії СО25 спостерігали тільки у разі двовалентності до СО28 (Фіг. 10Б і 108, відповідно). На закінчення, там1412-опосередкований суперагонізм не лише залежить від перехресного зв'язування за допомогою Ес-рецепторів, але також для нього потрібна багатовалентність СО28-зв'язувальної молекули.
На закінчення, можна встановити, що суперагонізм СО28 можна специфічно націлювати на пухлинні антигени шляхом Ес-сайленсингу та внесення антигензв'язувального домену, здатного до специфічного зв'язування з пухлиноасоційованим антигеном. Окрім того, націлені на пухлину біспецифічні антитіла є суперагоністичними, тільки коли містять зв'язувальні молекули на основі
СО28(5А), але не коли вони містять стандартні агоністичні зв'язувальні молекули (клон 9.3).
Окрім того, для суперагонізму потрібна багатовалентність зв'язувальної молекули СО28(5А), а одновалентне зв'язування СО28(ЗА) у біспецифічних конструкціях усуває суперагоністичну активацію Т-клітин.
ЕАР-СО28 підтримує ТСВ-опосередковане знищення клітин-мішеней і вимагає одновалентності СО28-зв'язувальної молекули для забезпечення залежності від пухлинної мішені
Сигналізація СО28 описана як така, що посилює опосередковані Т-клітинним рецептором відповіді Т-клітин. Отже, Т-клітинні біспецифічні антитіла (ТСВ) є перспективними партнерами для комбінації для агонізму СО28. За рахунок комбінації націленого агонізму СО28 із ТСВ ми припускаємо посилити ТСВ-опосередковані ефекторні функції, понизити поріг експресії СЕА для ефективної ТСВ-опосередкованої активації Т-клітин, забезпечити чинники виживаності та підтримати стійкість до супресії Т-клітин з боку РО-1 і СТІ А4.
Щоб дослідити, чи можуть націлені агоністи СО28 посилювати ТСВ, ми оцінювали здатність
ЕАР-СО28(ЗА) 1-2 (РІАБО0ОЇ11) і РАР-СО28(5А) 1-1 (РІАЮБ4492) підтримувати ТСВ- опосередковане знищення клітин-мішеней. Спільне культивування отриманих з МКПК Т-клітин із клітинами ММЗ, що коекспресують МС5Р і БАР, упродовж 5 діб у присутності зростаючих концентрацій ЕАР-СО28 і фіксованої обмежувальної концентрації МСЗР-ТСВ (5 пМ) привело до підвищення знищення клітин-мішеней МУЗ у ЕАР-СО028 залежним від концентрації чином (Фіг. 11А). Проте наявність ТСВ усуває залежність від ЕАР для ЕАР-СО028 у двовалентному форматі
СбОр28 (РІА0БОО11), тоді як в одновалентному форматі СО8 залежність від ЕАР зберігалася (РІАЮ4492), що демонструє залежне від концентрації підвищення СЕАСАМ5-ТСВ- опосередкованого знищення клітин-мішеней у присутності ЕАР-негативних пухлинних клітин
МКМа45, що експресують СЕА, через 5 діб після стимуляції (Фіг. 115).
В альтернативному підході ми оцінювали проліферацію Т-клітин, індуковану ЕАР-СО28 1-2
ЗА (РІАБООТ1) в присутності або відсутності ТОВ і в присутності або відсутності ЕАР, відповідно. Як показано на Фіг. 12А і в попередньому прикладі, ЕАР-СО28(5А) 2-1 сильно залежить від присутності БАР щодо активації Т-клітин у відсутності ТОВ. При цьому у присутності ТСВ, як показано на Фіг. 12Б, ГАР-СО28(5А) 1-2 індукує підвищення активації Т- клітин навіть у відсутності ЕАР.
Ми припустили, що ТСВ-індукований сигнал ТКР потенційно призводить до достатньої попередньої кластеризації сигнальних компонентів ТКР, роблячи, таким чином, поверхневе перехресне зв'язування рецепторів СО28 на Т-клітинах двовалентними молекулами СО28 достатнім для того, щоб викликати костимуляцію. Ми зробили висновок, що у разі підходів з комбінацією ТОВ одновалентність СО28-зв'язувальної молекули строго потрібна для підтримання залежності від пухлинної мішені націленої агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули.
Порівняння різних одновалентних форматів ЕАР-СО28 дозволило виявити ряд різних функціональних форматів ЕАР-СО28 з найбільшою активністю для класичного формату 141
Щоб оцінити вплив конкретного формату антитіла ЕАР-СО28 на його здатність посилювати
ТОВ-опосередковану активацію Т-клітин, створювали різні формати антигензв'язувальних молекул ЕАР-СО28 з одновалентним зв'язуванням СО28, які зображені на Фіг. 18, 1М, 1Н і 1П. В якості референса використовували ЕАР-СО28 142 із двовалентністю до СО28. Щоб оцінити бо функціональність цих форматів, Т-клітини МКПК інкубували з клітинами МУЗ, що експресують
МСО5Р і РГАР, впродовж 5 діб у присутності зростаючих концентрацій форматів ЕАР-СО28 разом з фіксованою обмежувальною концентрацією МОС5Р-ТСВ (5 пМ). Усі формати були здатні значно підвищувати проліферацію СОВ8 Т-клітин (Фіг. 13А), проліферацію СО4 Т-клітин (Фіг. 13Б) і знищення клітин-мішеней (Фіг. 138). Слід зазначити, що активність молекули С (РІАЮ4492) була найбільшою та порівнянною з активністю двовалентного референсного формату СО28 142
ЗА (РІАБОО11). Зв'язування з СО28 і ЕАР усіх молекул показане на Фіг. 2Е і 2Ж, відповідно.
Приклад 8
Іп міт оцінка знищення пухлинних клітин комбінації націлених на пухлину молекул СО28 і націлених на СЕА ТОВ
Отримання Т-клітинних біспецифічних антитіл (ТСВ)
Молекули ТОВ отримували відповідно до способів, описаних у УМО 2014/131712 АТ або УМО 2016/079076 А1. Отримання анти-СЕА/анти-СОЗ біспецифічного антитіла (СЕА СОЗ ТОВ або
СЕА ТОВ), використовуваного в експериментах, описано в прикладі З в МО 2014/131712 А1.
СЕА СОЗ ТОВ являє собою антитіло "2-1 Ідс кросс-Рар" і складається з двох різних важких ланцюгів і двох різних легких ланцюгів. Точкові мутації вносили в домен СНЗ ("виступи в западини"), щоб стимулювати складання двох різних важких ланцюгів. Обмін доменів МН і Мі. в
СОЗ-зв'язувальному Раб проводили, щоб стимулювати правильне складання двох різних легких ланцюгів. 241 означає, що молекула має два антигензв'язувальні домени для СЕА і один антигензв'язувальний домен, специфічний для СОЗ3. СЕАСАМ5О СОЗ ТОВ має такий самий формат, але містить іншу СЕА-зв'язувальну молекулу та містить точкові мутації в доменах СН і
Сі СОЗ-зв'язувальної молекули з метою підтримання правильного спаровування легких ланцюгів. СЕА СОЗ ТОВ містить амінокислотні послідовності зЗЕО ІЮ МО: 161, 5ЕО ІО МО: 162,
ЗЕО ІЮ МО: 163 і 5ЕО ІЮО МО: 164. СЕАСАМ5 СО ТСВ містить амінокислотні послідовності ФЗЕО
ІО МО: 165, 5ЕО ІО МО: 166, 5БЕО ІО МО: 167 і БЕО ІО МО: 168.
СЕА-С0О28 демонструє синергізм із СЕАСАМ5-ТСВ у знищенні клітин-мішеней
В альтернативному підході ми створили біспецифічну антигензв'язувальну молекулу СЕА-
СОр28(5А) 141 (молекула М, РІАЕЗ3127) ї оцінили її здатність посилювати опосередковане
СЕАСАМ5-ТСВ знищення клітин-мішеней. З цією метою клітини колоректального раку МКМ45, що експресують СЕА, культивували спільно з Т-клітинами МКПК ії СЕА-СО28 (молекула М,
Зо РІАЕЗ3127) або ненаціленим одновалентним СО28 (молекула Ї, РІАЮ8944) у присутності або відсутності субоптимальної концентрації СЕАСАМ5-ТСВ (10 нМ) і оцінювали знищення клітин
МКМ45 упродовж часу. Як показано на фіг. 14, тільки комбінація СЕАСАМ5-ТСВ і СЕА-С028 приводила до знищення клітин-мішеней, тоді як сполуки окремо не забезпечували знищення клітин-мішеней, що вказує на ефекти синергізму. Окрім того, ненацілений СО28 у комбінації з
СЕАСАМО5-ТСВ також не індукував знищення, підкреслюючи ще раз необхідність одновалентних агоністів СО28 для перехресного зв'язування і, таким чином, забезпечення залежності від пухлинної мішені.
СЕА-СО28 посилює СЕА-ТСВ і СЕАСАМ5-ТСВ і знижує поріг експресії СЕА на ракових клітинах для ТСВ для активації Т-клітин
У разі СЕА-ТСВ і СЕАСАМО5-ТСВ потрібний певний рівень експресії СЕА на клітинах-мішенях для активації Т-клітин і знищення клітин-мішеней. Ми оцінювали, чи був СЕА-СО28 здатний знижувати поріг експресії СЕА для ТОВ, щоб індукувати ефективне знищення клітин-мішеней. З цією метою Т-клітини МКПК інкубували із зростаючими концентраціями СЕА-ТОВ (РІАО4646) або СЕАСАМ5-ТСВ (РІАЮ5299) і фіксованими концентраціями СЕА-СО28 (молекула М,
РІАЕЗ3127) у присутності ліній клітин-мішеней із різними рівнями експресії СЕА: () МКМ45 (висока експресія, прибл. 400000 СЕА-зв'язувальних сайтів/клітина), (ії) Гомо (середня експресія, прибл. 60000 СЕА-зв'язувальних сайтів/клітина), (ії) НТ-29 (низька експресія, прибл. 6000 СЕА- зв'язувальних сайтів/клітина). Проліферацію Т-клітин вимірювали як показник активації Т-клітин.
Як показано на фіг. 15, СЕА-С028 міг значно підвищувати активність СЕА-ТСВ і СЕАСАМ5-ТСВ.
Що найбільш дивно, хоча самі ТСВ не забезпечували активацію Т-клітин на клітинах НТ-29 з низькою експресією СЕА, додавання СЕА-СО28 сильно підвищувало активність ТОВ. Ми зробили висновок, що СЕА-С02 посилює СЕА-ТСВ і СЕАСАМ5-ТСВ і знижує поріг експресії СЕА на ракових клітинах для ТСВ для активації Т-клітин.
Приклад 9
Іп міто функціональні характеристики варіантів СО28(5А) зі зменшеною афінністю
Для оригінальної зв'язувальної молекули СО28(5А) (ТОМ1412) була визначена афінність
Ко-1 нМ. Високоафінні зв'язувальні молекули, такі як ці, схильні до ризику периферичних ефектів поглинання, особливо якщо мішень на високому рівні експресується в периферичній крові, як у разі СЮО28. Щоб (ї) зменшити периферичний ефекти поглинання і (ії) зменшити ризик бо периферичної активації Т-клітин за рахунок зв'язування біспецифічних націлених на пухлину антитіл до СО28 з Т-клітинами поза пухлиною, ми створили серію з 31 зв'язувальної СО28 молекули зі зменшеною афінністю шляхом внесення точкових мутацій у СОК (дивіться приклад 3). На Фіг. 4А, 4Б і 48 показане зв'язування з СО28 на клітинах СНО для СО28-моноспецифічних одновалентних до з супернатантів, підтверджуючи, що додавання точкових мутацій створило широкий спектр зв'язувальних молекул з різними зв'язувальними властивостями. На підставі цих даних для перетворення у біспецифічний формат БГАР-СО28 був відібраний короткий перелік із 11 кандидатів (дивіться приклад 4, таблицю б) для додаткового вивчення характеристик. Аналіз зв'язування підтвердив позитивне зв'язування з ЕАР на клітинах (Фіг. 4Е і 4Ж), а також позитивне та змінне зв'язування вибраних варіантів із СО28 (Фіг. АГ і АД).
СОр28-зв'язувальні варіанти зі зменшеною афінністю є функціональними іп мйто у біспецифічному форматі ЕАР-С028
Щоб оцінити, чи були зв'язувальні СО28 варіанти зі зменшеною афінністю функціональними та здатними підтримувати ТСВ-опосередковані ефекторні функції, ми оцінювали проліферацію
Т-клітин у комбінації ТСВ. З цією метою Т-клітини МКПК культивували спільно з клітинами ММЗ, що експресують МО5Р і ГАР, упродовж 5 діб у присутності зростаючих концентрацій ЕАР-СО28 і фіксованої обмежувальної концентрації МС5Р-ТСВ (5 пМ). Як зображено на Фіг. 4И, усі варіанти
СОр28-зв'язувальних молекул були функціональними та здатними підвищувати ТСВ- опосередковану проліферацію Т-клітин залежним від концентрації чином. Слід зазначити, що варіант з найменшою афінністю 8 (РІАЕЗ3131) демонструє приблизно 20-кратне зниження афінності в порівнянні з батьківським клоном СО28, але зберігає приблизно 86 95 його активності (Фіг. АК). Відповідно до цих результатів усі варіанти могли додатково підвищувати
ТОВ-опосередковане знищення клітин-мішеней МУЗ (Фіг. 4Л). Відповідні значення ЕСзхо наведені нижче в таблиці 8.
Таблиця 8
ТОВ-опосередковане знищення клітин-мішеней МУЗ біспецифічними молекулами ЕАР-С028 клітин-мішеней МУЗ
На підставі цих результатів варіанти 8 (найменша афінність, 23 нМ), 15 (проміжна афінність: 7,1 нМ) і 29 (видалені гарячі точки, практично відсутнє зниження афінності, Ко-1,1 нМ) були відібрані для додаткового вивчення характеристик іп міо і дослідження іп мімо, оцінюваного за ефективністю та поліпшенню біорозподілу в пухлину.
Зо СОр28-зв'язувальні варіанти зі зменшеною афінністю є функціональними іп мйто у біспецифічному форматі СЕА-С028
В альтернативному підході ми перетворили три відібрані варіанти 8, 15 і 29 на націлений на
СЕА біспецифічний формат і оцінили їх здатність підвищувати опосередковані СЕАСАМ5-ТОВ активацію Т-клітин і знищення клітин-мішеней. Зв'язування цих молекул з СО28 показане на Фіг. 16. Щоб оцінити функціональність, Т-клітини МКПК інкубували із зростаючими концентраціями
СЕАСАМ5-ТСВ і фіксованими концентраціями варіантів СЕА-СО28 у присутності клітин-мішеней
МКМ45, що експресують СЕА. Як зображено на Фіг. 17а, 17Б і 17В, усі варіанти були здатні підвищувати ТСВ-опосередковану проліферацію СО8 Т-клітин через 5 діб (Фіг. 17А), 204 Т- клітин через 5 діб (Фіг. 17Б) і знищення клітин-мішеней через 90 год. (Фіг. 178). Відповідні значення ЕСзхо узагальнені нижче в таблиці 9.
Таблиця 9
Значення ЕСво ТСВ-опосередкованої проліферації СОВ8 і СО4 Т-клітин і знищення клітин-мішеней біспецифічними варіантами СЕА-С028
Антитіло до СЕА- ЕСво проліферації | ЕСво проліферації СО8
Приклад 10
Створення та вироблення нових анти-СЕА антитіл 10.1 Створення гуманізованих варіантів анти-СЕА антитіла А5В7 10.1.1 Методологія
Анти-СЕА антитіло АЗ5В7 описане, наприклад, у М. У). Ваптейа еї аї, Ргоїеїп5 1997, 29 (2), 161- 171, а його структуру можна знайти як РОВ І0:1СІО у базі даних білкових структур РОВ (ми/мли.го5Б.0г9, Н.М. Вептап еї аї, Те Ргоївіп Оаїа ВапкК, Мисієїс Асіа5 Незеагсі, 2000, 28, 235- 242). Цей запис включає послідовність варіабельного домену важкого та легкого ланцюга. Для ідентифікації відповідної людської акцепторної каркасної ділянки під час гуманізації анти-СЕА зв'язувальної молекули А5В7, використовували класичний підхід шляхом пошуку акцепторної каркасної ділянки з високою гомологією послідовності, прищеплення в цю каркасну ділянку СОК і оцінки, які зворотні мутації можна розглянути. Точніше, кожну амінокислотну відмінність ідентифікованих каркасних ділянок і батьківського антитіла оцінювали щодо впливу на цілісність структури зв'язувальної молекули й у разі потреби вносили зворотні мутації у напрямі батьківської послідовності. Структурна оцінка грунтувалася на моделях гомології Ем-ділянки батьківського антитіла та гуманізованих версій, створених за допомогою внутрішньолабораторного інструмента моделювання гомології структури антитіл, що реалізовується із застосуванням Віоміа Оізсомегу 5іцаїо Епмігоптепі версії 4.5. 10.1.2 Вибір і адаптація акцепторної каркасної ділянки
Акцепторна каркасна ділянка була вибрана, як описано в таблиці 10 нижче:
Таблиця 10
Акцепторна каркасна ділянка и вн ВЕН
У-ділянки акцепторної М-ділянки
Каркасні ділянки після СОКЗ були адаптовані з ІС)Нб зародкової лінії У-елементів людини для важкого ланцюга та послідовності, схожої з І5Ку2 У-елемента каппа, для легкого ланцюга.
На підставі структурних міркувань у позиції 93 ії 94 важкого ланцюга були внесені зворотні мутації з людської акцепторної каркасної ділянки на амінокислоту у батьківській зв'язувальній молекулі.
Зо 10.1.3 Ділянки МН і МІ. отриманих у результаті гуманізованих антитіл до СЕА
Отримані в результаті домени МН гуманізованих антитіл до СЕА можна знайти в таблиці 11 нижче, а отримані в результаті домени Мі. гуманізованих антитіл до СЕА перераховані в таблиці 12 нижче.
Таблиця 11
Амінокислотні послідовності доменів МН гуманізованих антитіл до СЕА на основі людської акцепторної каркасної ділянки ІЗНМ3-23 або ІЄНМ3-15
ЕМКІ МЕЗОСИОЇ МОРОСБІ ВІ БСАТЗО ЕТЕТОМУММУУУВОРРОКАЇ.
ЕМ аРІСМКАМОаМ ГТ ТЕУБАБУКОАВЕТІЗАОКБОБІІ МІ ОММТІ ВАЕО
А5ЗБВ7 МН мишача |5АТУУСтТВ донорна рвагаЕМгрУуаостттУ5 178 послідовність ЕМКІ МЕЗОСИОЇ МОРОСБІ ВІ БСАТЗО ЕТЕТОМУММУУУВОРРОКАЇ.
ЕМ аРІСМКАМОаМ ГТ ТЕУБАБУКОАВЕТІЗАОКБОБІІ МІ ОММТІ ВАЕО
ЗАТУУСТАрВаії ВЕМЕОММУСсОстТтІтУ55
ІСНУЗ3-23-02 ЕМО ГГ ЕЗОСИЇ МОРОИБІ ВІ БСААБОЕТЕЗ5УАМОУМУУВОАРИОКИї. людська ЕМ МУ5БАІЗССОВОСОЗТУМареБУКОаВАЕТІЗАОМ5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТ акцепторна АМУМСАКЕМО І ЕЗОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗОаЕТЕЗ5МАМОУМ У 218 послідовність ОСОАРОКаЇ ЕМ М5АІЗОЗОСОТУУС,СОоБУКОаВЕТІЗНОМОКМТІ МІ ОММ
ЗІ ВАЕОТАМУМСАК
ТЕ аооворуорастяоляаттотняттсяня варіанти
ЕМО ГГ ЕЗОСИЇ МОРОИБІ ВІ БСААБОЕТЕТОУУММУУВОАРИКИІ.
ЕММОРІСМКАМОМ ТТ ЕУБАБУКОаВЕТІЗВОМОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕ 3-29АБ-1 РТАМУМСАВОВНИаЇ ВЕМЕОМУУСОСТТУТУ5БЕМО І ЕБОСИЇ МОРС 220
С5І ВІ ЗСААЗОЕЄТЕТОМУММУУМУВОАРОаКИЇ ЕМ МО РІСМКАМО МТ
ЕУБАБУКОаВЕТІЗНОМ5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТАУМУСАНОВИЇ ВЕ
УЕрудмадаттУтУзо
ЕМО ГГ ЕЗОСИЇ МОРОИБІ ВІ БСААБОЕТЕТОУУММУУВОАРИКИІ. 3-23АБ-2 ЕМ МОРІСМКАМОМУТ Тим рОУКОаВЕТІЗАОМОКМТІ МГ ОММ5І ВАЕ 221
ОТАМУУСАВОВИЇ ВЕМЕОМУУСОСТТУТУ55
ЕМО ГГ ЕЗОСИЇ МОРОИБІ ВІ БСААБОЕТЕТОУУММУУВОАРИКИІ. 3-23АБ-3 ЕМ МОРІСМКИаМТТЕУ5БАВБУКОаВЕТІЗНОМ5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕОТ 222
АУУУСАНОВИаЇ ВЕМЕОМУСсОСТТУТУЗ5
ЕМО ГГ ЕЗОСИЇ МОРОИБІ ВІ БСААБОЕТЕТОУУМБУМУУВОАРОаКИаї. 3-23АБ-4 ЕМ МОРІСМКАМОаМ ТТЕМ5АБУКОаВЕТІЗВОМ5КМТІ МІ ОММ5І ВАЕ 223
ОТАМУУСАВОВИЇ ВЕМЕО МУСОСТТУТУ55 3-2З3АБ-1А ЕМО ГГ ЕЗОСИЇ МОРОИБІ ВІ БСААБОЕТЕТОУУММУУВОАРИКИІ. (всі зворотні ЕМ аРІСМКАМОИ М ТТЕУБАБУКОАВЕТІЗАОК5ОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕ 224 мутації ОТАТУУСТАрваИаі ВЕМЕЮО МУ пости
ЕМО ГЕЗОСИЇ МОРОИБІ ВІ БСААБСЕТЕТОМУМММУВОАРИаКИї. 3-23АБ5-16 (АЗ9ЗЗТ) | ЕМ МО РІСМКАМО М ГПГЕУЗАЗУКОаВЕТІЗВОМКМТІ М ОММ5І ВАЕ 225
ОТАМУМСТвАОВаі ВЕМЕО МУ СОСТТУТУ5о
ЕМО ГГ ЕЗОСИЇ МОРОИБІ ВІ БСААБОЕТЕТОУУММУУВОАРИКИІ. 3-23АБ5-10 (К73). | 4ВУМаРІСМКАМО М ГПЕУЗАЗУКОаВЕТІЗАОКОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕ 226
ОТАМУУСАВОВИЇ ВЕМЕО МУСОСТТУТУ55
ЕМО ГГ ЕЗОСИЇ МОРОИБІ ВІ БСААБОЕТЕТОУУММУУВОАРИКИІ. 3-23АБ5-1Е (а54А) | ЕМ ЧаРІСМКАМАМТТЕУЗАЗУКОВЕТІЗАОКОКМТІ МІ ОММ5І ВАЕО 186
ТАТУМУСТВОВСІ ВЕМЕО У СОСТТУТУо
ІСНУЗ-15704 ЕМОЇ МЕЗОСОЇ МКРОСБІ ВІ БСААБИаЕєТЕЗМАМ МОУ УКОАРОаКИ людська ГєЕмимавІККТрасТ ТОМААРУКОВЕТІЗАООБКМТІ М ОММ5І КТЕ акцепторна ОТАМУМСТТЕМОЇ МЕЗО СОЇ МКРОаСОІ ВІ БСААБОЕТЕЗМАМ/ МОУ 219 послідовність МВОАРОаКаї ЕУМаВІКЗКТрасттОМААРУКОаВЕТІЗАОО5КМТІ У
ГОММ5І КТЕОТАМУМСТТ
ТЕЖ освевалжеевіясязтттетінямня ак варіанти
ЕМОЇ МЕЗОСОЇ МКРОСБІ ВІ БСААБОЕТЕТОУУММУУУВОАРИКИІ. 3-15А5-1 ЕМ МОРІСМКАМИОИМ ТТ ЕУ5АБУКОаВЕТІЗАООБКМТІ МІ ОММ5І КТЕ 227
ОТАМУМСТвАОВаі ВЕМЕО МУ СОСТТУТУ5о
ЕМОЇ МЕЗО УКРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕТОМУММУУВОА РОКИ. 3-15БАБ-2 ЕМУУСРІВМКАМИаУТТЕМААРУКОаВЕТІЗАВОЗКМТІ М ОММ5І КЕ 228 рТАУУУСтТА рвагвЕУгрУуУавоатУТУзо
ЕМОЇ МЕЗО УКРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕТОМУММУУВОА РОКИ. 3-15А5-3 єУУанвгамкАМастТрУААРУКОаВЕТІЗАВОЗКМТІ МІ ОММ5ІКТЕ 223 ртаУуУстврвагвЕУЕрУусоатУТУ5о
Для важкого ланцюга початковий варіант 3-23АБ5-1 був знайдений відповідним в аналізі зв'язування (але демонстрував трохи менше зв'язування, ніж батьківське антитіло) і був вибраний в якості відправної точки для додаткових модифікацій. Варіанти на основі ІЗНМ3-15 демонстрували меншу активність зв'язування в порівнянні з гуманізованим варіантом 3-23А5-1.
Щоб відновити повну активність зв'язування батьківського химерного антитіла, створили варіанти 3-23АБ-1А, 3-23А5-1С і 3-23А5-10. Для варіанту 3-23А5-1 також проводили дослідження, чи можна адаптувати довжину СОК-Н2 до людської каркасної послідовності, але ця конструкція повністю втратила активність зв'язування. Оскільки в СОК-Н2 (Азп53-С1у54) була присутньою можлива гаряча точка дезамідування, ми замінили цей мотив на Азп53-АІа54. В іншій можливій гарячій точці Азп73-5ег74 провели зворотну мутацію на Губз73-5ег74. Таким чином був створений варіант 3-23АБ-1Е.
Таблиця 12
Амінокислотні послідовності доменів Мі. гуманізованих антитіл до СЕА на основі людської акцепторної каркасної ділянки ІЗКМ3-11
А5БВ7 Мі мишача |ОТМІ 5О5РАЇЇ БАБРОЕКМТМТСВАБЗЗЗМТМІНМУ МООКРИаБЗРКОУУ донорна ІМАТОМІ АБМРАНЕЗОЗОБИТОУ5І ТІЗАМЕАЕРААТУМСОНМУЗОКІ 179 послідовність РРТЕРССИТКІ БІК рон, ШКУКИЄМИТВ ТК зн
ПМрАБМВААТОаІРАНЕЗаБИаБОаТОЕТІ ТІ ЕРЕОЕАУУУСООВОМ 230 акцепторна МР послідовність титана всніев тя кокоса варіанти
ЕІММГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗЗЗУТМІНМУУООКРИаОАРА ТМ
АБ-І 1 АТОМІ АБСІРАНЕЗаЗавзатТОвТІ ТІ ЕРЕОРАУУУСОНМУЗОКРР 231
ТЕСОСТКІ БІК
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАБОБУЗЗМІНУУООКРООАРНАІ
АБ-І2 ІМАТОМІ АБСІРАНЕЗаЗавза ТОНІ ТЗІ ЕРЕОЕАУУУСОНУУ ЗБК 232
РРТЕСОСТКІ БІК
ЕІММГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗЗЗУТМІНМУУООКРИаОАРА ТМ
АБ-І З рАБМВАВАТаІРАНЕЗаЗазатТОвТІ ТЗІ ЕРЕОРАУУУСОНМУЗОКРРІ 233
ТЕСОСТКІ БІК
ЕІММГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗЗЗУТМІНМУУООКРИаОАРА ТМ
АБ-І 4 АТОМІ АБСІРАНЕЗаЗавза Товт ІЗ ЕРЕОРАУУУСООМ5ЗКРР 234
ТЕСОСТКІ БІК
АБ-І1А (всі ОТМІГ ТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗЗЗМ ТМІНУУООКРОИаББЗРКОУУ обернені мутації) ІМАТОМІ АБСІРАНЕЗОаБаБаТОМТтІ ТІВ ЕРЕОРАУУУСОНМ55К 235
РРТЕСОСТКІ БІК
ОТМІГ ТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗЗЗМ ТМІНМУУООКРООАРАІ І
АБ-І 18 (0112) МАТЗМІ АБСИІРАНЕЗИаЗОЗОТОЕТІ ТІ ЕРЕОЕАУУУСОНУУЗБКР 236
РТЕСОСТКІ ЕК
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ 5БСВАЗЗОЗУТМІНУУООКРИабБЗРКБМУМІ
АБ-І1С (ЕВ) МАТЗМІ АБСИІРАНЕЗИаЗОЗОТОЕТІ ТІ ЕРЕОЕАУУУСОНУУЗБКР 237
РТЕСОСТКІ БІК
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БХСВАЗЗЗУТМІНУУООКРИаОАРАБМУІ
УАТ
АБІЛО(И647) | 5М| А5СІРАВЕЗО5С5СТОЕТІ ТІЗ8ІЕРЕОРАУУУСОНМЗ5КРРТЕ | 197 сОСсТКІ БІК
Легкий ланцюг гуманізували на основі людської акцепторної каркасної ділянки ІЗКМ3-11. У серії від АБ5-Ї1 до АБ-14 було виявлено, що варіант А5-Ї1 демонструє хорошу активність зв'язування (але трохи меншу, ніж батьківське антитіло). Часткова гуманізація СОК-І 1 (варіант
АБ-12; позиції 30 і 31 за Кара) повністю усувала зв'язування. Аналогічно, гуманізація СОК-Н2 (варіант А5-І 3; позиції від 50 до 56 за Кара) також повністю усувала зв'язування. Позиція 90 (варіант А5Б-14) демонструє істотний вклад у властивості зв'язування. Гістидин у цій позиції важливий для зв'язування. Таким чином, варіант А5-Ї1 був вибраний для додаткової модифікації.
Серія від А5Б-І1А до А5-І 10 вирішила питання, які зворотні мутації потрібні для відновлення повного зв'язувального потенціалу батьківського химерного антитіла. Варіант А5Б-І1А показав, що зворотні мутації в позиціях 1, 2 за Кабаї, усієї каркасної ділянки 2 і позиції 71 за Кабаї не забезпечують будь-яку додаткову активність зв'язування. Варіанти А5Б-І 18 ії А5Б-І1С вирішили питання, пов'язані з підгрупами цих позицій і підтвердили, що вони не міняють властивостей зв'язування. Варіант АБ-Ї1О0 із зворотними мутаціями в позиціях 46 і 47 за Кабаї продемонстрував найкращу активність зв'язування. 10.1.4 Відбір гуманізованих антитіл А5БВ7
На основі нових варіантів гуманізації МН ї МІ. нові антитіла до СЕА експресували у вигляді антитіл пиЇде1 із сайленсингом ефектора Ес (РЗ3290; І 234, І 235А) для усунення зв'язування з
Есу-рецепторами відповідно до способу, описаного в МО 2012/130831 А, і досліджували їх зв'язування з СЕА, що експресується на клітинах МКМ45, і порівнювали з відповідним батьківським мишачим антитілом А5В?7.
Таблиця 13
Комбінації МНЛ/І,, експресованих у вигляді антитіл пиЇде!ї ГАГА РО 01111111 АБАЛА | АБЯЛВ | АБС | АЛЛО о 8еЗАБІС | 77771771 |РТАЕБ2ТУЄ // |РІАБ2І7? З
Іо 8-2ЗАБТО |РТАБ2ІУЯ | 777777 - 0 |РТАЕБ2ІВТ / |РІАБ2І8В2//З
МКМ45 (05М72 АСС 409) є лінією клітин аденокарциноми шлунку, яка експресує СЕА. Ці клітини культивували в розширеному середовищі ЕРМІ2 96 ФС я 1 95 Сішатах. Перевіряли життєздатність клітин МКМ-45 і ресуспендували клітини і доводили до щільності 1 млн клітин/мл. 100 мкл цієї клітинної суспензії (що містять 0,1 млн клітин) висівали в 96-лунковий круглодонний планшет. Планшет центрифугували впродовж 4 хв за 400хд і видаляли супернатант. Потім в клітини додавали 40 мкл розведених антитіл або буфера ЕАСЗ і інкубували впродовж 30 хв за 4 "С. Після інкубації клітини двічі промивали 150 мкл буфера
ЕАСЗ на лунку. Потім в клітини додавали 20 мкл розведеного вторинного РЕ антилюдського Ес- специфічного вторинного антитіла (109-116-170, даскбхоп ІттипоКезеагсії). Клітини інкубували ще впродовж 30 хв за 4 "С. Для видалення незв'язаного антитіла клітини знову двічі промивали 150 мкл буфера ЕАСЗ5 на лунку. Для фіксації клітин в лунки додавали 100 мкл буфера БАС5, що містить 195 ПФА. Перед вимірюванням клітини ресуспендували в 150 мкл буфера ЕАС5.
Флуоресценцію вимірювали, використовуючи проточний цитометр ВО.
На Фіг. 18 наведені криві зв'язування гуманізованих варіантів А5В7. Усі досліджувані зв'язувальні молекули були здатні зв'язуватися з клітинами МКМ45, але зв'язувальна здатність була трохи зменшеною в порівнянні з батьківським антитіллом А5В7. Клон РІАЕ2167 мав найкраще зв'язування з усіх досліджених варіантів і був відібраний для додаткової розробки. 10.1.5 Визначення афінності РГар-фрагментів гуманізованих варіантів мишачого антитіла до
СЕА А5БВ7 з СЕА людини за допомогою поверхневого плазмонного резонансу (ВІАСОКЕ)
Афінність Рар-фрагментів гуманізованих варіантів мишачого антитіла до СЕА А5В7 із СЕА людини оцінювали методом поверхневого плазмонного резонансу, використовуючи інструмент
ВІАСОКЕ 1200. На чіпі СМ5 іммобілізували СЕА людини (пи М(А2-В2)А-амі-Нів В) у концентрації 40 нМ за допомогою стандартної реакції сполучення амінів на проточній комірці 2 впродовж 30 с
Зо до приблизно 100 ОВ. Після цього як аналіти вводили РГаб-фрагменти гуманізованих варіантів мишачого антитіла до СЕА А5В7 у З-кратних розведеннях у діапазоні 500-0,656 нМ упродовж часу контакту 120 с, з часом дисоціації 250 або 1000 с за швидкості потоку 30 мкл/хв.
Відновлення на рівні СЕА людини (пи М(А2-В2)А-амі-Ні5 В) забезпечували 2 імпульсами 10 мМ гліцину/НСІ, рН 2,0, упродовж 60 с. Дані проходили подвійне порівняння з іммобілізованою проточною коміркою 1 і нульовою концентрацією аналіту. Сенсограми аналітів апроксимували простою 1:11 моделлю взаємодії Ленгмюра. Константи афінності (Ко| для СЕА людини (домен
Аг) узагальнені в таблиці 14 нижче.
Таблиця 14
Константи афінності Гар-фрагментів, що представляють різні гуманізовані варіанти мишачого антитіла до СЕА АБ5В7 до СЕА людини (домен Аг) . Афінність до людського
СЕА (А5В7) Раб (батьківське мишаче антитіло)
Гуманізовані варіанти мишачого антитіла до СЕА А5В7 мають меншу афінність, ніж батьківське мишаче антитіло. Гар-фрагмент РІАЕ4138, отриманий з РІАЕ2167 (важкий ланцюг з варіантом МН 3-23А5-1А і легкий ланцюг С-каппа з варіантом А5-110) був вибраний як кінцевий гуманізований варіант. Окрім того, мутація з гліцину на аланін у позиції 54 за Кабаї (О54А) була внесена в домен МН для видалення сайту дезамідування, що дало варіант МІ. 3- 2ЗАБ5-1Е. Кінцеве гуманізоване антитіло (важкий ланцюг з варіантом МН 3-23А5-1Е і легкий ланцюг С-каппа з варіантом МІ. А5-І 10) було назване АБХНІЕЇ 10 або пиА5ВІ. 10.2 Створення отриманих із АЗНІТЕЇ 10 анти-СЕА антитіл з дозрілою афінністю 10.2.1 Отримання, очищення і вивчення характеристик антигенів для підходу фагового дисплея
Мишаче антитіло А5В7 і його гуманізоване похідне АБНІЕЇ1О зв'язуються з доменом А2
СЕАСАМ5 (СЕА) з афінністю приблизно 0,8 і приблизно 2,5 НМ, відповідно. Для створення варіантів АБНІЄЇ1О з дозрілою афінністю методом фагового дисплея створили З різних рекомбінантних розчинних антигена. Кожен білок містив С-кінцевий амі-тег для сайт- специфічного біотинілювання та йіз-тег для очищення: Перший білок складався з позаклітинної частини СЕАСАМІ, що складається з 4 Ід-подібних доменів М, АТ, В, А2 (МАВА-амі-Ніз, БЕО ІЮ
МО: 238, таблиця 15). Другий білок був химерним білком, що складається з 2 Ід-доменів
СЕАСАМ5 і 2 СЕАСАМІ. На основі послідовності чотирьох доменів СЕАСАМІ, ДНК, що кодує другий і третій домени СЕАСАМІ (домени А! і В), заміщали ДНК, що кодує домени А2 іВв2
СЕАСАМ5 (М(А2В2)А-амі-Ніх, ЗЕО ІЮ МО:239, таблиця 15). Третій білок був химерним білком, що складається з 1 СЕАСАМ5 і З СЕАСАМ'І Ід-доменів. На основі послідовності чотирьох доменів СЕАСАМІ, ДНК, що кодує третій домен СЕАСАМІ (домени В), заміщали ДНК, що кодує
В2-домен СЕАСАМ5 (МА(В2)А-амі-Ніх, ЗЕО ІЮ МО: 240, таблиця 15). Схематичний опис трьох конструкцій приведений на Фіг. 19А, 19Б і 198.
Таблиця 15
Амінокислотні послідовності використовуваних доменів СЕА
ОГТТЕЗМРЕММАЕСКЕМІГ І ГУНМ РОС га УМ УКСЕВнУОСМАОСІМОаМАСИТО
ОСАТРОаРАМЗОаВЕТІМРМАБІ ПОММТОМОТИавгмтОМІКЗОЇ ММЕЕАТаОЄНУУ
РЕГРКРБЗІЗБММЗМРМЕОКОАМАЕТСЕРЕТООЮТТУ МУЛІММОБІ РУИБРАЇ ОЇ 5
МАВА-амі- | МЕМАТІ ТІ 5МТАМОТаРМЕСЕІОЮМРУЗАМАЗОРМУТІ ММТУИРОТРТІЗРБЗОТУ 238
Нів УВАРОАМІ 5І 5СМААЗМРРАОМБУЛ ІМЕ ТРООЗТОБЇ РІРМІТУММЗИаЗМ ТОНАМ
МЗУТасМАТТУКТИМТЕЇ ЗРУМАКРОІКАЗКТТУТаОКОБУМІ ТОЗТМОТИїБІВ
М РЕКМОБІ РОЗЕВМКІ ЗОСМІТІ БІМРУКВЕВАИ ТУУМУ/СЕМЕМРІЗКМОЗОРІМІ.
МУМУМАСРОЕМСММОСЕМС гОСРазаішмМОгЕАОКІЕЄУМНЕАВАНННННН
ОГТТЕЗМРЕММАЕСКЕМІГ І ГУНМ РОС га УМ УКСЕВнУОСМАОСІМОаМАСИТО
ОСАТРОаРАМЗОаВЕТІМРМАБІ ПОММТОМОТИавгмтОМІКЗОЇ ММЕЕАТаОЄНУУ
РЕГРКРЕІТЗММЗМРМЕВРЕВАМАЇ ТСЕРЕІЮМТ ТМ МУ УММОБІ РУБРНАЇ ОЇ ЗМ
М(А2гВ2)А- | ОМАТІ ТІ ЗМТАМОМаРМЕССИ ИОМКІ БМОНЗОРМІ ММІ МАРООРТІЗРОУТУУ 239 амі-Нів ВАРОМУМІ БІ ЗСНААЗМРРАОУЗУЛ ІВСМІООНТОЕЇ РІБМІТЕКМЗаИї МТСОАММ
ЗАБОаНЗАТТУКТІТУ5ЗАЇ БРУМАКРОІКАЗКТТУТООКОЗУМІ ТОЗТМОТИ5ІВ
М РЕКМОБІ РОЗЕВМКІ ЗОСМІТІ БІМРУКВЕВАИ ТУУМУ/СЕМЕМРІЗКМОЗОРІМІ.
МУМУМАСРОЕМСМУВазасМмо!гЕАОКІЕЄМНЕАВАНННННН
ОГТТЕЗМРЕММАЕСКЕМП ГУНМ РОС гас УКСЕнУМОСМАОМОаМАСИТО
ОСАТРОаРАМЗОаВЕТІМРМАБІ ПОММТОМОТИавгмтОМІКЗОЇ ММЕЕАТаОЄНУУ
РЕГРКРБЗІЗБММЗМРМЕОКОАМАЕТСЕРЕТОЮТТУ МУЛІММОБІ РУБРНАЇ ОЇ 5
МА(В2)А- |МОаМАТІ ТІ З5МТАМОТаРМЕСЕІОЮОМРУЗАМАЗОРМУТІ ММТУЯРООЮРТІЗРОМУТУ 240 амі-Нів УАРОУМІ 5І ЗСНААЗМРРАОУБВУЛ ІВОМІООНТОЕЇ РІБМІТЕКМЗИЇ М ТСОАМ
МЗАБИаНнНеЗАТТУКТІТУЗАЇ БРУМАКРОІКАЗКТТУТОЮКОЗУМІ ТОЗТМОТИїІ
ВМ/РЕКМО5І РЗОЗЕВМКІ БОСМІТІ БІМРУКВЕВАДИаТтУМ СЕМЕМРІБКМОЗО РІ
МІ.МУМУМАСРОЕМСТМУВИазаИасшмМОгЕАОКІЕЄУНЕАВАНННННН
Відповідні плазміди тимчасово трансфікували в клітини НЕК 293, які стабільно експресували отриманий із ЕВМ білок ЕВМА (НЕК ЕВМА). Одночасно котрансфікована плазміда, що кодує біотинлігазу ВігА, робила можливим амі-тег-специфічне біотинілювання іп мімо. Білки очищали з профільтрованих клітинних культуральних супернатантів згідно із стандартними протоколами, використовуючи афінну хроматографію на іммобілізованих іонах металу (ІМАС) з подальшою гель-фільтрацією. Фракції мономерних білків об'єднували, концентрували (за необхідності), заморожували та зберігали за -80 "С. Частину зразків надавали для подальшого білкового аналізу й аналітичного визначення, наприклад, за допомогою ДСН-ПААГ, ексклюзійної хроматографії (ЕХ) або мас-спектрометрії. 10.2.2 Відбір отриманих із АБ5НІЕЇГ 10 антитіл із дозрілою афінністю
Гуманізація антитіла А5В7 привела до приблизно 3-4-кратного зменшення афінності до СЕА за даними вимірювання ППР. Хоча афінність щодо А5В7 складала приблизно 0,8 нМ, для
А5БНІЕГ! 10 була виміряна афінність приблизно 2,5 нМ. Експерименти РАС5З із використання ліній клітин з різними рівнями експресії СЕА підтвердили це спостереження. Щоб поліпшити афінність гуманізованого клону А5ЗНІТЕЇГ 10, створили З різні бібліотеки дозрівання афінності, які використовували для відбору клонів з поліпшеною афінністю методом фагового дисплея. 10.2.2.1 Створення бібліотек АБНІТЕЇ 10 дозрівання афінності
Створення отриманих із АБНІЄЇ ТО антитіл з дозрілою афінністю проводили методом фагового дисплея, використовуючи стандартні протоколи (5іЇассі еї аї, 2005). На першому етапі послідовності ДНК, які кодують МН і МІ гуманізованого батьківського клону АБ5НІЄЇ1О (амінокислотні послідовності 5ЕО 10 МО: 186 і 187) клонували у фагміду, яку потім використовували як матрицю для рандомізації. На наступному етапі створювали три бібліотеки для відбору відповідних клонів методом фагового дисплея. Бібліотеки дозрівання 1 і 2 рандомізували в СОКІ і СОК2 важкого ланцюга або в СОКІ і СОМ2 легкого ланцюга. Третю бібліотеку дозрівання рандомізували в ділянках СОМКЗ як важкого, так і легкого ланцюга.
Рандомізовані позиції у відповідних ділянках СОК показані на Фіг. 20А і 20Б. Для створення бібліотеки дозрівання 1, рандомізованої в СОМ і 2 важкого ланцюга, проводили складання двох
Зо фрагментів методом ПЛР із "сплайсингом шляхом перекриття подовжень" (5ОЕ) і клонували у фаговий вектор (Фіг. 21А). Для створення фрагментів бібліотеки використали такі комбінації праймерів: фрагмент 1 (І МВ3З (ЗЕО ІЮ МО: 243, таблиця 16) і АБНІЕЇ 10 НІ оберн ТМ (ЗЕО ІЮ
МО: 241, таблиця 16) і фрагмент 2 (АБНІЄЇ1О Н2 прям ТМ (ЗЕО ІЮ МО: 242, таблиця 7) і
НОСОВЗ-оберн констант (ЗЕО ІЮО МО: 244, таблиця 16).
Таблиця 16
Праймери для бібліотеки дозрівання афінності АБНІ1ЕЇ 10 НІ / Н2 ти
САс ССА Сто аАлс асо т АСо боса тас та або ТАС
ССА Х17 САТ Х16 Х15 Х14 Х13 САА Х12 САА 200 АПА ДОС
Сас СА сСстТ ада АСа
АБНІЕ1О Хх1 2: бо щ т 5 ще А/Б/ВГУ ЛОГО
НІ оберн. ТМ Х13: 50 95 1; 20 Уо 5; 4,3 96 А/С/М/М/0/Е/0) 241 -0- - Х14: 50 95 0; 20 95 5; 4,3 ую С/МЛ/М/А/Е/О
Х15: 60 95 У; 4 95 (3/М/Н/Б/Е/0О/М/0/В/Е
Х16: 50 95 М; 20 Фо А; 3,75 У С/МЛ/НЛ Л/В/Е
Х17: 50 Фо М; 20 95 5; З 6 /Е/ОУС/У/УЛ/Н/АЛ. баб САА аСА ба пат ААА аа сто па тас Ста аст
Х1в АТС Х19 х 20 х 21 х 22 х 23 ОСО ТАС АСС АСО БАА ТАС тобасс то
Х18: 60 95 РЕ; 10 У А; 6 до У/У/Л Л/ по же тм Х19: 50 95 С; 20 95 8; З 95 А/К/Т/М/М/О/Е/СЛЛ 242 -пе- прям. Х20: 50 Фо М; 20 95 (1; 3,75 У Б/Б/СУБ/УЛ/Н/А
Х21: 60 Фо К; 5 95 А/Т/М/М/0/Е/0/8
Х22: 60 95 А; 4 95 М/С/О/Р/Н/М/Е/ОЛ/Л Л
Х23: 60 Фо М; 5 96 Б/Е/О; 4,17 У С/Т/Н/З/А/В
ІМВЗ довгий САС САА АСА ОСТ АТО АСС АТО АТТ АС
НСОВЗ-оберн- ААб сст САС бат соат Або Ста аб СбА СТА СТО САД 244 констант АТА йАА аа САС АС АС
Для створення бібліотеки дозрівання 2, рандомізованої в СОКІ і 2 легкого ланцюга, проводили складання двох фрагментів методом ПЛР із "сплайсингом шляхом перекриття подовжень" (5ОЕ) і клонували у фаговий вектор (Фіг. 21Б). Для створення фрагментів бібліотеки використали такі комбінації праймерів: фрагмент 1 (І МВЗ3 (5ЕО ІЮ МО: 243, таблиця 17) і
АБНІЕЇ1О І оберн ТМ (ЗЕО ІО МО: 245, таблиця 17) і фрагмент 2 (АБНІЕЇ 10 12 прям ТМ (ЗЕО ІО МО: 246, таблиця 17) і НСОКЗ-оберн констант (ЗЕО ІЮО МО: 244, таблиця 17).
Таблиця 17
Праймери для бібліотеки дозрівання афінності АХЗНІЕ! 1011 /12 ааА Аба бас са ста об тс тт Та Ста АТА ССА хоб хо05 х04 хоЗ х02 хХОої аСтТ саА Таб або СА АСА СА сат да АСа
АБНІЕ1О ХО1: 50 95 5; 20 до М; 3,33 Чо Т/А/С/М/0/Е/О/У/Н
І1. оберн. ТМ ХО: 50 Фо М; 20 до 5; 3,33 Чо Т/А/С/М/С/Е/УИ/Р/Н 245 -60- - ХОЗ: 50 96 Т; 20 96 5; 2,72. ую А/С/ЛИЛІР/Н/М/О/Е/С/В хо: 60 оо У; 4 95 Р/Б4/А/УЛ/Н/Б/М/О/В хО5: 70 961; Зо 961
Хоб: 50 Фо Н; 20 б5 А; 3,33 95 В/К/с/5/1/0/М/М/У
САСь САА АДА ССА сОС САС асо ба бат То тає АТО хо7 хо8 хХ09 Хх10 Хх11 Сто асСстТ ст пат АТО ССО аСА СИт тс тосасс
АБНІЕ! 10 ХО7: 60 96 М; 10 96 Е; 7,5 У Н/К/М/5 246
Ї2 прям ТМ ХОВ: 50 Фо А; 20 9о 0; 3,33 95 М/С/5/Л/У/Н/М/Е/О
ХО9: 50 Фо Т; 20 У А; 3,33 ую Б/С/М/Р/Н/М/0/Е/О)
Х10: 60 Фь5 5; 4 95 Т/А/С/М/0/Е/С/У/У/Н
Х11: 60 Фо М; 4 ую Б/Б/С/У/К/Т/Н/З/А/в констант АТА йАА аа САС АС АС
Для створення бібліотеки дозрівання 3, рандомізованої в СОКЗ легкого та важкого ланцюгів, проводили складання двох фрагментів методом ПЛР із "сплайсингом шляхом перекриття подовжень" (ЗОЕ) і клонували у фаговий вектор (Фіг. 218). Для створення фрагментів бібліотеки використали такі комбінації праймерів: фрагмент 1 (МВ3З (ЗЕО ІЮ МО243, таблиця 18) і І! СОКЗ3- оберн-констант (ЗЕО ІЮ МО249, таблиця 18) і фрагмент 2 (АБНІЕЇ 10 ІЗ прям ТМ (5ЕО ІО МО: 247, таблиця 18) і АБНІЄЇ ТО НЗ оберн ТМ (5ЕО ІЮО МО: 248, таблиця 18).
Таблиця 1
Праймери для бібліотеки дозрівання афінності АБНІ1ЕЇ 10 І З / НЗ3 али, СсСтТ 2АА САТ ТТ або атА ТАС ТАТ тат хХ24 Х25 Х26
Х2г7 хХ28 Х29 Х30 Х31 АСТ то сот да паб Або дл, Ста
САА АТС
Ха2г4: 90 95 О; 10 96 Н хХ25: 60 Фо Н; 5 У В/К/О/Е/У/Р/М/О й прям. тм ха26: 65 Фо М; 7 ую Р/У/ЛМЛЛ 247 -8ИТ- - Х27: 58 95 5; 4 95 Т/А/С/М/0/Е/О); 2 У У/М/Р/Н/Л/А
Х28: 58 95 5; 4 95 Т/А/С/М/0/Е/О); 2 У У/М/Р/Н/ІЛ/А хХ29: 60 Фо К; 5 95 В/Н; 2,72 95 А/МЛ/Р/ИИМ/О/Е/ОЛ Л
ХЗ30: 70 Фо Р; 5 96 А/5/Т/В/5/Л.
ХЗ1: 60 Фо Р; 5 95 Г/с5/8/М; 2,86 дю А/М/Л.Л/Р/5/А
ААС сат САС сСат аст асо Ста асо ССАатА ато х40 х39 хХ38 Х37 Х36 хХ35 Х34 Х33 Х32 АТ АСА СТА аТА сатТ пас сстато то тас
Ха: 60 Фо В; 10 Фо К; 2,72 95 А/МЛ/Р//М/О/Е/О/Л/Н
ХЗ33: 60 95 0; 5 ую М/Е/О; 2,5 У СИ/М/МЛ/Н/Б/АЛ Л/В
А5НІЕГ1О Ха: 60 95 В; 5 о К/Н; 2,72 95 А/МЛ/Р/ИИМ/О/Е/ОЛ Л 248 -НЗ оберн ТМ ХЗ35: 60 95 С; 5 95 А/Б/1; 2,5 ую У/Л//Р/Н/М/О/Е/ОЛ Л хЗ36: 60 95 І; 4 чо ИМ/А/Е; 2,4 У С/ЛИР/Н/Б/М/0/Е/О
ХЗ37: 60 95 В; 5 о К/Н; 2,72 95 А/МЛ/Р/ИИМ/О/Е/ОЛ Л
ХЗ38: 65 95 Е; 5 У6 УЛМ/А/Л/Л Л/
Х39: 60 95 М; 5 96 ЕЛМ; 2,14 ую С/А/МЛИР/Н/З/М/0/Е/ОЛ Л/ВА х40: 80 до ГЕ; 10 У ІЛ.
Для складання фрагментів кожної бібліотеки використовували еквімолярні кількості кожного фрагмента й ампліфікували з відповідними зовнішніми праймерами. Для складання фрагментів
Б третьої бібліотеки, рандомізованої в НСОКЗ і І! СОРЗ3, праймер ГМВЗ (5ЕО ІО МО:243, таблиця 18) використовували в комбінації з праймером "ампліфікація НСОКЗ" (ЗЕО ІО МО:250, таблиця 18). Цей праймер використовували для подовження С-кінця МН послідовністю, що містить сайт
Крпі. Після складання достатньої кількості повнорозмірних фрагментів для усіх бібліотек їх розщеплювали Месо1/Крпі разом з ідентично оброблюваним акцепторним фагмідним вектором.
З-кратний молярний надлишок бібліотечної вставки лігували 20 рг фагмідного вектора.
Очищене лігування використовували для 20 трансформацій, що привело до отримання від приблизно 0,7 х 109 до 2 х 109 трансформантів. Фагмідні частинки, що відображають бібліотеки дозрівання афінності АЗНІТЕЇ! 10, вилучали та проводили очищення ПЕГ/Масі для застосування у відборі. 10.2.2.2 Відбір отриманих із АХНІТЕЇ 10 клонів із дозрілою афінністю
Для відбору клонів із дозрілою афінністю проводили відбір методом фагового дисплея за всіма З бібліотеками, використовуючи рекомбінантні розчинні антигени. Раунди пенінгу проводили в розчині відповідно до такої схеми: 1. Попереднє очищення неспецифічних фагмідних частинок шляхом інкубації з 200 нМ біотинільованого МА(В2)А-амі-Ні5 і МАВА-амі-пів упродовж 0,5 год., 2. Захоплення біотинільованого МА(В2)А-амі-Ніх, МАВА-амі-пі5, і зв'язаних фагмідних частинок шляхом додавання 5,4 х 107 покритих стрептавідином магнітних гранул упродовж 10 хв, 3. Виділення незв'язаних фагмідних частинок із супернатанту для додаткового відбору, 4. зв'язування фагмідних частинок із 20 нМ біотинільованого МЩ(А2В2)А-амі-Нів упродовж 0,5 год. у загальному об'ємі 1 мл, 5. захоплення біотинільованого білка МА2В2)А-амі-
Ніх і специфічно зв'язаних фагових частинок шляхом додавання 5,4 х 107 покритих стрептавідином магнітних гранул упродовж 10 хв, 6. промивання гранул із використанням 5 х 1 мл ФОБЛІвін 20 ї 5 х 1 мл ФСБ, 7. елюювання фагових частинок шляхом додавання 1 мл 100
ММ ТЕА впродовж 10 хв і нейтралізація шляхом додавання 500 дл 1 М Тріс/НеСІ, рн 7,4, 8. інфікування експоненціально зростаючими бактеріями Е. соїї ТО1, 9. інфікування хелперним фагом МС5МІ13 ї 10. подальше осадження ПЕГ/Масі фагмідних частинок для застосування в подальших раундах відбору. Відбір проводили впродовж З раундів, використовуючи концентрації антигена (20 х 109 М, 10 х 109 М і 2 х 109 М). На З раунді стрептавідинові гранули промивали 20 х 1 мл ФоОБ/ЛІвін 20 і 5 х 1 мл ФСБ.
Специфічні зв'язувальні молекули ідентифікували методом ЕГІЗА таким чином: 100 рл 10
НМ біотинільованого білка М(А2В2)А-амі-Ні5 або 40 нМ біотинільованого білка МА(В2)А-амі-Нів на лунку наносили на нейтравідинові планшети. Додавали Раб-вмісні бактеріальні супернатанти та проводили виявлення Раб за допомогою Ріад-тегів, використовуючи вторинне анти-РІаа/нАР антитіло. Клони, які були ЕІ ІЗА-позитивними на рекомбінантному білку ЩА2В2)А-амі-Ні5, але не на білку МА(В2)А-амі-Ні5, додатково досліджували методом ППР. 10.2.2.3 Ідентифікація отриманих із АЗНІ1ЕЇ! 10 варіантів із дозрілою афінністю методом ППР
Щоб отримати додаткові характеристики ЕГІЗА-позитивних клонів, вимірювали швидкість дисоціації методом поверхневого плазмонного резонансу, використовуючи прилад Ргоїеоп
ХРЕЗ6б, і порівнювали результати з батьківським позитивним клоном А5НІТЕЇГ 10.
Для цього експерименту приблизно 2000, 1000 ії 500 ОВ біотинільованого ЩА2В2)А-амі-Нів іммобілізували на З каналах, використовуючи покритий стрептавідином чіп МІС у вертикальній орієнтації. В якості контролю неспецифічного зв'язування 2000 ОВ біотинільованого білка
МА(В2)А-амі-Ні5 іммобілізували на каналі 4. Для аналізу швидкості дисоціації ідентифікованих
ЕПІЗА-позитивних клонів напрям введення міняли на горизонтальну орієнтацію. Перед введенням кожен Раб-вмісний бактеріальний супернатант фільтрували і в З рази розводили
ФСБ. Час асоціації складав 100 з при 100 рМл/хв, а час дисоціації складав 600 або 1200 с.
Бактеріальні супернатанти без Рар-фрагмента використовували як референс. Відновлення проводили 10 мМ гліцину, рН 1,5, упродовж 35 с за 50 рл/хв (вертикальна орієнтація).
Значення швидкості дисоціації (Кох) розраховували, використовуючи просту один-до-одного модель зв'язування Ленгмюра в програмному забезпеченні РгоїеОп Мападег м3.1, шляхом одночасної апроксимації сенсограм. Ідентифікували клони, які експресують Бар з найменшою швидкістю дисоціації і вважали такими, що пройшли відбір. Клони, що пройшли відбір, повторно оцінювали в додаткових експериментах ППР у тих самих умовах. На цей раз під час кожного введення 4 клони з дозрілою афінністю порівнювали безпосередньо паралельно з батьківським клоном А5НІЕЇ1О. Бактеріальні супернатанти без Рар-фрагмента використовували як референс. Відбирали клони, які демонстрували меншу швидкість дисоціації, ніж АБ5НІЄС1О, на М(А2В2)А-амі-Ніз і не зв'язувалися з МА(В2)А-амі-Ніз, і секвенували варіабельні домени відповідних фагмід. Виміряні швидкості дисоціації найкращих клонів наведені в таблиці 19, а послідовності відповідних варіабельних доменів наведені в таблиці 20.
Таблиця 19
Кінетичні швидкості дисоціації (Кок) відібраних клонів, отриманих у скринінговому аналізі з бактеріальним супернатантом
Таблиця 20
Амінокислотні послідовності батьківського клону АЗНІЕЇ 10 і вибраних клонів із дозрілою афінністю
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗЗЗМТМІНМУ МООКРО
МІ 187 | ОАРАБУМЛМАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИтТОгТІ ТЗІ ЕРЕО
ЕАУМУУМСОНУЗЗКРРТРСОСТКІ ІК
А5НІЕГ1О ЕМО ГЕЗОССИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААЗИаєТтЕ ГОУУММУМУУВ
УН 186 ОСАРОКаїГ ЕМ аРІСМКАМАМ ТТ ЕУЗАБЗУКОаВЕТІЗВОКЗК
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОРаії ВЕМЕр У аоаттМ
ТУ55
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗЗЗМТМІНМУ МООКРО
МІ 195 | ОАРАБУЛМАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИтТОгТІ ТЗІ ЕРЕО
ЕАМУУСОНУЗЗУРРТЕРСОСТКІ ЕК
РООб.ОЗ8 ЕМО ГЕЗОССИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААЗИаєТтЕ ГОУУММУМУУВ
УН 194 ОСАРОКаїГ ЕМ аРІСМКАМАМ ТТ ЕУЗАБЗУКОаВЕТІЗВОКЗК
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОваїВгагєриуаоаттМ
ТУ55
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗЗЗМТМІНМУ МООКРО
МІ 197 | ОАРАБУММАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИтТОгТтІ ТЗІ ЕРЕО
ЕАУУУСОНУ5ЗОРРТЕСОСТКІ БІК
РОО0О5.097 ЕМО ГЕЗОССИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААЗИаєТтЕ ГОУУММУМУУВ
УН 196 ОСАРОКаїГ ЕМ аРІСМКАМАМ ТТ ЕУЗАБЗУКОаВЕТІЗВОКЗК
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОРатії ВЕЕО УМ ОСТ
ТУ55
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗЗЗМТМІНМУ МООКРО
МІ 199 | ОАРАБУММАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИтТОгТтІ ТЗІ ЕРЕО
ЕАМУМСОНУУЗБІЗРТЕСОСТКІ ЕК
РООБ.1ОЗ ЕМО ГЕЗОССИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААЗИаєТтЕ ГОУУММУМУУВ
УН 198 ОСАРОКаїГ ЕМ аРІСМКАМАМ ТТ ЕУЗАБЗУКОаВЕТІЗВОКЗК
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОВаївЕЕриУмусоа!ттМ
ТУ55
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСНАЗЗЗМ ТМІНМУ МООКРО
МІ 201 | ОАРАБУММАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИтТОгТтІ ТЗІ ЕРЕО
ЕАУМУУМСОНУЗЗКРРТРСОСТКІ ІК
РОО2.139 ЕМО ЕЗОССИЇ МОРОСБІ ВІ БСААБИаєМЕТОМАММУУВ
УН 200 ОСАРОКа! ЕМ ЯМІЗМКАМАУТТЕУЗАЗУКОаВЕТІЗАОКВК
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОРаії ВЕМЕр У аоаттМ
ТУ55
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗБСВАЗЗЗМТМІНМУ МОКРА
МІ 203 | ОАРАБУММАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИтТОгТтІ ТЗІ ЕРЕО
ЕАУМУУМСОНУЗЗКРРТРСОСТКІ ІК
РОО1.177 ЕМО ГЕЗОССОИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААБИаєМЕтОоМУММУУВ
УН 202 ОАРОКаїГ ЕМ аСРІЗМКАМАМУТТЕУЗАБЗУКСОаВЕТІЗАОКВК
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОРаії ВЕМЕр У аоаттМ
ТУ55
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗБСВАЗЗЗМТМІНМУ МОКРА
МІ 205 | ОАРАБУММАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИтТОгТтІ ТЗІ ЕРЕО
ЕАУМУМСОНУУЗЗКОРТРСаОСТКІ БІК
РООБЛОг ЕМО ГЕЗОССИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААЗИаєТтЕ ГОУУММУМУУВ
УН 204 ОСАРОКаїГ ЕМ аРІСМКАМАМ ТТ ЕУЗАБЗУКОаВЕТІЗВОКЗК
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОвСаІВгОгєрмУа ост
ТУ55
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗБСВАЗЗЗМТМІНУМООКРО
МІ 207 | ОАРАБУММАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИтТОгТтІ ТЗІ ЕРЕО
РООБ.102- ЕАУМУМСОНУУЗЗКОРТРСаОСТКІ БІК коМбої ЕМО ГЕЗОССОИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААБИаєМЕтОоМУММУУВ
УН 206 ОСАРОКа! ЕМ ЯМІЗМКАМАУТТЕУЗАЗУКОаВЕТІЗАОКВК
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОвСаІВгОгєрмУа ост
ТУ55
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗЗЗМТМІНУМООКРО
МІ 209 | ОАРАБУММАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИтТОгТтІ ТЗІ ЕРЕО
РООБ.102- ЕАУМУМСОНУУЗЗКОРТРСаОСТКІ БІК комбо? ЕМО ЕЗССОИЇ МОРОаСБІ ВІ БСААБИаєМЕ5ОМ ММ
УН 208 ОСАРОКа! ЕМ ЯМІЗМКАМАУТТЕУЗАЗУКОаВЕТІЗАОКВК
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОвСаІВгОгєрмУа ост
ТУ55
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗЗЗМТМІНУМООКРО
МІ 211 | ОАРАБУММАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИтТОвТтІ ТЗІ ЕРЕО
РООБ.103- ЕАМУМСОНУУЗБІЗРТЕСОСТКІ ЕК коМбої ЕМО ГЕЗОССИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААЗИаєТтЕ ГОУУММУМУУВ
УН 210 ОСАРОКаїГ ЕМ аРІСМКАМАМ ТТ ЕУЗАБЗУКОаВЕТІЗВОКЗК
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОВаївВЕЗЕрУмусасоа!ттМ
ТУ55
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗЗЗМТМІНУМООКРО
МІ 213 | ОАРАБУММАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИтТОгТтІ ТЗІ ЕРЕО
РООБ.103- ЕАМУМСОНУУЗБІЗРТЕСОСТКІ ЕК комбо? ЕМО ГЕЗОССОИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААБИаєМЕтОоМУММУУВ
УН 212 ОСАРОКа! ЕМ ЯМІЗМКАМАУТТЕУЗАЗУКОаВЕТІЗАОКВК
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОВаївВЕЗЕрУмусасоа!ттМ
ТУ55
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСВАЗЗЗМТМІНУМООКРОАа
МІ 215 | ОАРАБУММАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИтТОгТтІ ТЗІ ЕРЕО
РООб.0З8- ЕАМУУСОНУЗЗУРРТЕРСОСТКІ ЕК коМбої ЕМО ЕЗОССИЇ МОРОСБІ ВІ БСААБИаєМЕТОМАММУУВ
УН 214 ОСАРОКа! ЕМ ЯМІЗМКАМАУТТЕУЗАЗУКОаВЕТІЗАОКВК
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОваїВгагєриуаоаттМ
ТУ55
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗБСВАЗЗЗМТМІНМУ МОКРА
МІ 217 | ОАРАБУММАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИтТОгТтІ ТЗІ ЕРЕО
РООб.ОЗ8- ЕАМУУСОНУЗЗУРРТЕРСОСТКІ ЕК комбо2 ЕМО ЕЗОССИЇ МОРОСБІ ВІ БСААБИаєТтЕ5ОМЕММУУВ
УН 216 ОАРОКаїГ ЕМ аСРІЗМКАМАМУТТЕУЗАБЗУКСОаВЕТІЗАОКВК
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАТУУСТАОваїВгагєриуаоаттМ
ТУ55 10.2.2.4 Очищення Раб клонів АБ5НІТЕЇ 10 із дозрілою афінністю
Щоб отримати додаткові характеристики клонів із дозрілою афінністю, очищали відповідні
Еаб-фрагменти для точного аналізу кінетичних параметрів. Для кожного клону 500 мл культури інокулювали бактеріями, що несуть відповідну фагміду, і індукували 1 мМ ІРТО за оптичної густини, вимірюваної на 600 нм (ОГб600), 0,9. Після цього культури інкубували за 25 "С упродовж ночі та збирали шляхом центрифугування. Після інкубації ресуспендованого осаду впродовж 20 хв у 25 мл буфера ФСБ (30 мМ Тріс-НСІ, рН8, 1 мМ ЕДТА, 20 95 сахароза), бактерії знову центрифугували та збирали супернатант. Цей етап інкубації повторювали один раз із 25 мл 5
ММ розчину М9504. Супернатанти обох етапів інкубації об'єднували, фільтрували та завантажували на колонку ІМАС (Ні дгамігар, СЕ Неайпсаге). Після цього колонку промивали 40 мл промивального буфера (500 мМ Масі, 20 мМ імідазолу, 20 мМ МанНгРО»х, рН 7,4). Після елюювання (500 мМ Масі, 500 мМ імідазолу, 20 мМ МаНегРО»х, рН 7,4) елюат повторно забуферювали, використовуючи колонки РОТО (СЕ Неайнсаге). Вихід очищеного білка знаходився в діапазоні від 300 до 500 рнг/л. 10.2.2.5 ППР-аналіз очищених Раб-фрагментів А5НІЕЇ 10 із дозрілою афінністю
Афінність (КО) очищених Бар-фрагментів вимірювали методом поверхневого плазмонного резонансу, використовуючи прилад Ргоїеоп ХРКЗ36, використовуючи ту саму схему, яка була описана раніше.
Приблизно 2000, 1000, 500 ї 250 ОВ біотинільованого ЩА2В2)А-амі-Ні5 іммобілізували на 4 каналах покритого стрептавідином чіпа МІС у вертикальній орієнтації. В якості контролю неспецифічного зв'язування 2000 ОВ біотинільованого білка МА(В2)А-амі-Ні5 іммобілізували на каналі 5. Для визначення афінності (КО) очищених клонів напрям введення міняли на горизонтальну орієнтацію. Двократні серійні розведення очищених ЕРар-фрагментів (діапазон змінних концентрацій від 100 до З нМ) вводили одночасно за 100 л/хв уздовж окремих каналів 1-5 з часом асоціації 100 с і часом дисоціації 1200 с. Буфер (ФСБТ) вводили уздовж шостого каналу для забезпечення "паралельної" холостої проби для порівняння. Відновлення проводили 10 мМ гліцину, рН 1,5, упродовж 35 с за 50 рл/хв (вертикальна орієнтація).
Константи швидкості асоціації (Кол) і константи швидкості дисоціації (Кок) розраховували, використовуючи просту один-до-одного модель зв'язування Ленгмюра в програмному забезпеченні РгоїеОп Мападег м3.1, шляхом одночасної апроксимації сенсограм асоціації та дисоціації. Рівноважну константу дисоціації (КО) розраховували, як співвідношення Кок/Коп.
Кінетичні та термодинамічні дані наведені в таблиці 21.
Таблиця 21
Визначення кінетичних і термодинамічних параметрів очищених РГаб-фрагментів методом ППР 10.2.2.6 Комбінація позицій СОК клонів із дозрілою афінністю
У спробі додатково підвищити афінність до СЕА позиції СОМ декількох раніше ідентифікованих зв'язувальних молекул із дозрілою афінністю комбінували одна з однією. Це включає не лише конкретні позиції в СОК, але також комбінації СОК із різних зв'язувальних молекул. Вирівнювання усіх клонів, отриманих із фагового дисплея та комбінаторних клонів, показане на Фіг. 22А і 22Б. СОК усіх важких ланцюгів і легких ланцюгів перераховані в таблицях 22 і 23, відповідно. Домени УН і Мі. узагальнені в таблиці 20.
Таблиця 22
Послідовності СОК важких ланцюгів із дозрілою афінністю 5ЕО 5ЕО 5ЕО
Ів МО соВв-НІ ІВ МО сов-н2 Ів МО сов-нЗ
АБНІЕС1О СЕТЕТОУУММ 181 |РІСМКАМАУТТЕУЗАЄМКОЇ 182 (ОВС ВЕМЕрУ
РООб.038 СЕТЕТОУУММ 252 | РІСМКАМАУТТЕУЗАВМКОЇ 253 |ОВСІВЕСЕрУ
РОО5.097 СЕТЕТОУУММ 258 |РІСМКАМАУТТЕМУЗАЄМКОЇ 259 (ОВС ВЕ5ЕрУ
РОО5.10З3 СЕТЕТОУУММ 264 |РІСМКАМАУТТЕМЗАЄМКОЇ 265 |ОВСІВЕУЕОУ
РОО2.139 СЕМЕТОМАММ 270 |МІЗМКАМАУТТЕУЗАВУКОСІ 271 (ОВС ВЕМЕрУ
РОО1.177 СЕМЕТОМУММ 276 |РІЗМКАМАУТТЕУбАВУКОИ| 277 |ОВСІВЕМЕрУ
РОО5.102. СЕТЕТОУУММ 282 |РІСМКАМАУТТЕУЗАВМКОЇ 283 ГОВСІВЕОБрУ ин сЕУєтОУУММ ов | МІЄМКАМАУТТЕУВАВУКС| 289. ОВСІВРОЕОУ иа СЕУРБОУУММ 294 МІЄМКАМАУТТЕУВАЄУКС| 295 | ОВСІВРОЕОУ пе. сетЕТОУУММІ 300 | РОМКАМАУТТЕУВАЄУКС 301. ОВСІВЕ5ЕОУ
У сЕУЕТОУУММ 306 | МІЄМКАМАУТТЕУВАВУКС| 307 | ОВСІВЕ5ЕОУ гопвовВ. СЕУЕТОМАММ 312 | МІЄМКАМАУТТЕУВАВУКС| 313 | ОВСІВЕСЕОУ папво В. сЕТЕвОУЕММ 318 | РІЄМКАМАУТТЕУВАЄУКО 319. ОВСІВЕСЕОУ
Таблиця 23
Послідовності СОК легких ланцюгів із дозрілою афінністю 5ЕО І 5ЕО Ю 5ЗЕО ІЮ
АБНІЕС1О ВАБ5БМТУІН АТОМІ АБ ОНМ/55КРРТ
РООб6.038 ВАБ5БМТУІН АТОМІ АБ ОНМ/55УРРТ
РОО5.097 ВАБ5БМТУІН АТОМІ АБ ОНМ/55ОРРТ
РОО5.103 ВАБ5БМТУІН АТОМІ АБ ОНМ/55І5РТ
РОО2.139 НА5З5З5МУТУІН АТОМІ АБ ОНМ/55КРРТ
РОО1.177 ВАБ5БМТУІН АТОМІ АБ ОНМ/55КРРТ
РООБ5.102. ВАБ5БМТУІН АТОМІ АБ ОНМ/55КОРТ ин ВАБ55УТХІН АТ5МІ АБ ОНМУЗ5КОРТ п ВАБ55УТХІН АТ5МІ АБ ОНМУЗ5КОРТ п ВАБ55УТХІН АТ5МІ АБ ОНМУ58І5РТ
У ВАБ55УТХІН АТ5МІ АБ ОНМУ58І5РТ гопвовВ. ВАБ55УТХІН АТ5МІ АБ ОНМУ/55УРРТ папво В. ВАБ55УТХІН АТ5МІ АБ ОНМУ/55УРРТ 10.3 Створення та вивчення характеристик отриманих із АБНІЕЇ 10 біспецифічних антитіл із дозрілою афінністю 10.3.1 Клонування, вироблення й очищення біспецифічних антитіл
Варіабельні домени усіх клонів синтезували та клонували в плазміди, що кодують біспецифічну молекулу 1-1 ІдсС, на підставі мутацій типу "виступ у западину" і технології сго55таб у комбінації з мутаціями РО-І АГА. Другий зв'язувальний фрагмент був специфічним щодо СО28. Схематичний опис кінцевих молекул зображений на Фіг. 1Л. Отримані в результаті молекули складалися з послідовностей, перерахованих в таблиці 24: Усі комбінації ланцюгів, що експресують послідовності МІ ї МН зв'язувальних молекул із дозрілою афінністю (ЗЕО І
МО: 323-348) комбінували з двома ланцюгами, специфічними до СО28 (5ЕО ІЮ МО: 349 і 350).
Отримані в результаті конструкції були виготовлені Емйпа з використанням їх власної векторної системи за допомогою стандартних (не на основі ПЛР) методик клонування та з використанням адаптованих до суспензії клітин СНО К1 (спочатку отриманих від АТСС і адаптованих для безсироваткового росту в суспензійній культурі в Емігіа). Для вироблення
Еміїгіа використовували їх власні середовища, що не містять тваринних компонентів і сироватку (емісгом/ і еміМакКе2), і їх власний трансфекційний реагент (емібес). Білки очищали з профільтрованих клітинних культуральних супернатантів згідно із стандартними протоколами.
Коротко, білки, що містять Ес, очищали з клітинних культуральних супернатантів за допомогою афінної хроматографії з протеїном А. Елюювання проводили за рнН 3,0 із подальшою негайною нейтралізацією зразка. Білок концентрували та відділяли агрегований білок від мономерного білка за допомогою ексклюзійної хроматографії в 20 мМ гістидині, 140 мМ хлориді натрію, рн 6,0.
Таблиця 24
Амінокислотні послідовності відібраних анти-СЕА клонів із дозрілою афінністю у біспецифічному форматі РЗ326О І АГА ІдО1 людини
ЕМО ЕЗОСИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААЗИаєТтЕ ГОУУММУУУВОАР екКагЕМІ агІСМКкАМАМТТЕУЗАЗУКОаВЕТІЗАОК5ОКМТІ МІ О
ММ5І ВАЕОТАТУУСТАОВаії ВЕМЕО У ОСТ УТУЗБЗАЗТКа
Мі-сні- РОМЕРІ АРОЗКЗТЗИаСсТАА СІ МКОМЕРЕРУТУБМУМЗИАІ 5
СІ Ес- СМУНТЕРАМІ О55СЦ01 51 55УМГУРБЗББІ ЕТО МІСМУМНКРОМ (западина 323 | ТКМОККМЕРКЗСОКТНТОСРРОРАРЕААДСИОРБЗУНГІ ЕРРКРКОТІ
РО-ІА! А) ' МІЗАТРЕМУТСУМУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УУраМЕМНМАКТКРА Е
АБНІЕ1О ЕОУМЗТУВУУБМІ ТМ НОВУ МС КЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІ
ЗКАКСООРАЕРОМСТІ РРЗАОЕЇ ТКМОУ5І БСАУКИаЕМРБЗОІТАМ
ЕМЕЗМИООРЕММУКТТРРМІ О5ООаЗЕР ЗК Турка
ММЕЗСЗУМНЕАНМНУ ТОК БІ ЗР
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗСВАЗЗЗМТМІНУМООКРИаОАР
ВАБУЛМАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИТОгЕТІ ТЗІ ЕРЕОБАМУМОС
УН-СК 324 | ОНУЗЗКРРТР,ОСТКІ ЕІКАТМААРЗУРІЕРРБЗОЕОЇ КБатАБ
МУСІ ЕММЕМРАЕАКМОУМУКМОМАГ ОБИМЗОЕЗУТЕООЗКОЗТУ
ЗІ 55 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМУТНОСІ 55РМТКЗЕМАВСЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗСВАЗЗЗМТМІНУМООКРИаОАР
ВАБУЛМАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИТОгЕТІ ТЗІ ЕРЕОБАМУМОС
ОНМУЗЗУРРТЕРСОСТКІ ЕІКОЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРЗЗКЗТЗОСТ
МІ-сні- ААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБЗУУМЗИАІ ТИ МНТЕРАМІ 0551 51
СІ Ес- ЗБУМТУРБЗБІ С ТОГМІСМУМНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТ (западина 325 | СРРСОРАРЕАДСФОаРБЗУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУМОСУЗН
РО-ІА! А) ' ЕОРЕУМКЕМУМУрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУВУУМІ ТМ Н
ОМ МОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРВЕРОМУСТІ РР
РООб.ОЗ8 ЗВАОЕЇТКМОУ5І ЗСАУКИ ЕМ РЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТР
РУГОБразеЕРІ Зк тМОоКкАУМОСОСММЕЗСЗММНЕАЇНМНУТ
ОКБІ БІ БР
ЕМО ГЕЗОСОСИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААЗИаєТтЕ ГОУУММУУУВОАР екКагЕМІ агІСМКкАМАМТТЕУЗАЗУКОаВЕТІЗАОК5ОКМТІ МІ О
Мн-СК 326 ММ5І ВАЕОТАТУУСТАОВатвгаврУУаОСстТУТУ55АБМАА
РЗУМЕІЕРРБОЕОЇ КЗХатАБУМСТЇ ММЕУРАВЕАКМОМКМОМА О
ЗаМЗОЕЗМТЕООБКОБЗТУБІ З5ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТН а 55РУТКЗЕМАСЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І БРОЕВАТІ БСВАЗЗЗМ ГМІНМУ УООКРИОАР
АЗУЛУАТЗМІ АБИаРАНЕЗОВИЗИТОБТІ ТЗІ ЕРЕОБАМУУС
ОНМ/ЗБОРРТЕСОСТКІ ЕІКЗЗАЗТКаРЗМЕРІ АРЗЗКВТЗОСТ
МІ-сні- АД аСІ МКОУЕРЕРУТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ.
СІ Ес- ЗЗММТМРЗББІ ИТОТМІСМУМНКРЗЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТ (западина 327 | СРРСОРАРЕААСОРБЗМУНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМОУЗН
РО-ІА! А) ' ЕОРЕМКЕММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАМММІТМІН
ОМ МОКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИОРРЕРОМСТІ РР
РОО5.097 ЗВОБЕТКМОМ5І ЗСАУКагуРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТР
РМ ОБООЗЕРІ ЗК МОКБАМООСМУЕЗСЗУММНЕАСНМНУТ
ОКБІ БІ ЗР
ЕМОП ЕЗОСИСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААБОЄТЕТОМУММУМУМВОАР аКагЕМІ аРІЖМКАМАМТТЕУЗАБУКОаАЕТІЗНОККМТІ МО
Мн-СК 328 ММ ВАЕОТАТУМСТАрАСІ ВЕБЕО УМ СОС ТУТУ5БАБМАА
РБЗМУРІРРРБОБОЇ КЗатАВУМСП ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМА О)
ЗаМЗОЕЗМТЕОрЗКОБТУВІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТН
ОСІ 55РУТКЗЕМАСОЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І БРОЕВАТІ БСВАЗЗЗМ ГМІНМУ УООКРИОАР
АЗУЛУАТЗМІ АБИаРАНЕЗОВИЗИТОБТІ ТЗІ ЕРЕОБАМУУС
ОНМ/ЗБЗІЗРТРСООСТКІ ЕІКЗЗАЗТКОаРОЗМЕРІ АРЗЗКЗТОСТ
МІ-сні- АД аСІ МКОУЕРЕРУТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ.
СІ Ес- ЗЗММТМРЗББІ ИТОТМІСМУМНКРЗЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТ (западина 329 |СРРСОРАРЕААСОРБЗМУНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМОУЗН
РО- АГ А) ' ЕОРЕМКЕММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАМММІТМІН
ОМ МОКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИОРРЕРОМСТІ РР
РООБ5.10ОЗ ЗВОБЕТКМОМ5І ЗСАУКагуРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТР
РМ ОБООЗЕРІ ЗК МОКБАМООСМУЕЗСЗУММНЕАСНМНУТ
ОКБІ БІ ЗР
ЕМОП ЕЗОСИСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААБОЄТЕТОМУММУМУМВОАР аКагЕМІ аРІЖМКАМАМТТЕУЗАБУКОаАЕТІЗНОККМТІ МО
Мн-СК 330 ММЗ ВАЕОТАТУМСТАОАСІАЕМЕОУМа ОСТ ТУТМ5БАБМАА
РБЗМУРІРРРБОБОЇ КЗатАВУМСП ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМА О)
ЗаМЗОЕЗМТЕОрЗКОБТУВІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТН
ОСІ 55РУТКЗЕМАСОЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І БРОЕВАТІ БСНАЗЗЗМ ГМІНМУ УООКРИОАР
АЗУЛУАТЗМІ АБИаРАНЕЗОВИЗИТОБТІ ТЗІ ЕРЕОБАМУУС
ОНМ/5ЗКРРТРаОСТКІ БІКЗЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРЗКЗТЗИОСТ
МІ-сні- АД аСІ МКОУЕРЕРУТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ.
СІ Ес- ЗЗММТМРЗББІ ИТОТМІСМУМНКРЗЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТ (западина 331 |СРРСОРАРЕААСОРБЗМУНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМОУЗН
РО-ІА! А) ' ЕОРЕМКЕММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАМММІТМІН
ОМ МОКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИОРРЕРОМСТІ РР
РОО2.139 ЗВОБЕТКМОМ5І ЗСАУКагуРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТР
РМ ОБООЗЕРІ ЗК МОКБАМООСМУЕЗСЗУММНЕАСНМНУТ
ОКБІ БІ ЗР
ЕМОП ЕЗОСИСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААБОЕМЕТОМАММУМВОАР акКагеЕмМ СМІЗМКАМАМУТТЕМЗАЗУКОАЕТІЗНОКЗКМТІ МІ О
Мн-СК 332 ММ ВАЕОТАТУМСТАрАСОІ ВЕМЕО УМ СОС ТУТУ5БАБМАА
РБЗМУРІРРРБОБОЇ КЗатАВУМСП ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМА О)
ЗаМЗОЕЗМТЕОрЗКОБТУВІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТН
ОСІ 55РУТКЗЕМАСОЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І БРОЕВАТІ БСВАЗЗЗМ ГМІНМУ УООКРИОАР
АЗУЛУАТЗМІ АБИаРАНЕЗОВИЗИТОБТІ ТЗІ ЕРЕОБАМУУС
ОНМ/5ЗКРРТРаОСТКІ БІКЗЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРЗКЗТЗИОСТ
МІ-сні- АД аСІ МКОУЕРЕРУТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ.
СІ Ес- ЗЗММТМРЗББІ ИТОТМІСМУМНКРЗЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТ (западина 333 | СРРСОРАРЕААССОРБЗМУНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМОУЗН
РО-ІА! А) ' ЕОРЕМКЕММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАМММІТМІН
ОМ МОКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИОРРЕРОМСТІ РР
РОО1.177 ЗВОБЕТКМОМ5І ЗСАУКагуРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТР
РМ ОБООЗЕРІ ЗК МОКБАМООСМУЕЗСЗУММНЕАСНМНУТ
ОКБІ БІ ЗР
ЕМОП ЕЗОСИСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААБИаЕМЕТОУУММУМВОАР акКагЕМІ СРІЗМКАМАМТТЕУЗАЗУКОАЕТІЗНОКЗКМТІ МІ О
Мн-СК 334 ММ ВАЕОТАТУМСТАрАСОІ ВЕМЕО УМ СОС ТУТУ5БАБМАА
РБЗМУРІРРРБОБОЇ КЗатАВУМСП ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМА О)
ЗаМЗОЕЗМТЕОрЗКОБТУВІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТН
ОСІ 55РУТКЗЕМАСОЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І БРОЕВАТІ БСВАЗЗЗМ ГМІНМУ УООКРИОАР
АЗУЛУАТЗМІ АБИаРАНЕЗОВИЗИТОБТІ ТЗІ ЕРЕОБАМУУС
ОНМЗЗКЗРТРаОСТКІ БІКЗЗАЗТКаРЗМЕРІ АРЗКЗТЗИОСТ
МІ-сні- АД аСІ МКОУЕРЕРУТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ.
СІ Ес- ЗЗММТМРЗББІ ИТОТМІСМУМНКРЗЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТ (западина 335 | СРРСОРАРЕААССОРБЗМУНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТСУУМОУЗН
РО- АГ А) ' ЕОРЕМКЕММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАМММІТМІН
ОМ МОКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИОРРЕРОМСТІ РР
РОО5102 ЗВОБЕТКМОМ5І ЗСАУКагуРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТР
РМ ОБООЗЕРІ ЗК МОКБАМООСМУЕЗСЗУММНЕАСНМНУТ
ОКБІ БІ ЗР
ЕМОП ЕЗОСИСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААБОЄТЕТОМУММУМУМВОАР аКагЕМІ аРІЖМКАМАМТТЕУЗАБУКОаАЕТІЗНОККМТІ МО
Мн-СК 336 ММ ВАЕОТАТУМСТАОАСІАРОБгОММСОСТТУТУЗАЗМАА
РБЗМУРІРРРБОБОЇ КЗатАВУМСП ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМА О)
ЗаМЗОЕЗМТЕОрЗКОБТУВІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТН
ОСІ 55РУТКЗЕМАСОЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І БРОЕВАТІ БСВАЗЗЗМ ГМІНМУ УООКРИОАР
АЗУЛУАТЗМІ АБИаРАНЕЗОВИЗИТОБТІ ТЗІ ЕРЕОБАМУУС
ОНМЗЗКЗРТРаОСТКІ БІКЗЗАЗТКаРЗМЕРІ АРЗКЗТЗИОСТ
МІ-сні- АД аСІ МКОУЕРЕРУТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ.
СІ Ес- ЗЗММТМРЗББІ ИТОТМІСМУМНКРЗЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТ (западина 337 | СРРСОРАРЕААСОРБЗМУНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСУММОМУЗН
РО-ІА! А) ' ЕОРЕМКЕММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАМММІТМІН
РОО5.102- ОМ МОКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИОРРЕРОМСТІ РР коМбої ЗВОБЕТКМОМ5І ЗСАУКагуРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТР
РМ ОБООЗЕРІ ЗК МОКБАМООСМУЕЗСЗУММНЕАСНМНУТ
ОКБІ БІ ЗР
ЕМОП ЕБОСИСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААБОЕМЕТОУУММУМАОАР акКагеЕмМ СМІЗМКАМАМУТТЕМЗАЗУКОАЕТІЗНОКЗКМТІ МІ О
Мн-СК 338 ММ ВАЕОТАТУМСТАОАСІАРОБгОММСОСТТУТУЗАЗМАА
РБЗМУРІРРРБОБОЇ КЗатАВУМСП ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМА О)
ЗаМЗОЕЗМТЕОрЗКОБТУВІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТН
ОСІ 55РУТКЗЕМАСОЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І БРОЕВАТІ БСВАЗЗЗМ ГМІНМУ УООКРИОАР
АЗУЛУАТЗМІ АБИаРАНЕЗОВИЗИТОБТІ ТЗІ ЕРЕОБАМУУС
ОНМЗЗКЗРТРаОСТКІ БІКЗЗАЗТКаРЗМЕРІ АРЗКЗТЗИОСТ
МІ-сні- АД аСІ МКОУЕРЕРУТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ.
СІ Ес- ЗЗММТМРЗББІ ИТОТМІСМУМНКРЗЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТ (западина 339 | СРРСОРАРЕААСОРБЗМУНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСУММОМУЗН
РО-ІА! А) ' ЕОРЕМКЕММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАМММІТМІН
РОО5.102- ОМ МОКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИОРРЕРОМСТІ РР комбо? ЗВОБЕТКМОМ5І ЗСАУКагуРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТР
РМ ОБООЗЕРІ ЗК МОКБАМООСМУЕЗСЗУММНЕАСНМНУТ
ОКБІ БІ ЗР
ЕМОГ ЕЗОИСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААБИРУЕБОУУММММУАОАР акКагеЕмМ СМІЗМКАМАМУТТЕМЗАЗУКОАЕТІЗНОКЗКМТІ МІ О
Мн-СК 340 ММ ВАЕОТАТУМСТАОАСІАРОБгОММСОСТТУТУЗАЗМАА
РБЗМУРІРРРБОБОЇ КЗатАВУМСП ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМА О)
ЗаМЗОЕЗМТЕОрЗКОБТУВІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТН
ОСІ 55РУТКЗЕМАСОЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І БРОЕВАТІ БСВАЗЗЗМ ГМІНМУ УООКРИОАР
АЗУЛУАТЗМІ АБИаРАНЕЗОВИЗИТОБТІ ТЗІ ЕРЕОБАМУУС
ОНМ/ЗБЗІЗРТРСООСТКІ ЕІКЗЗАЗТКОаРОЗМЕРІ АРЗЗКЗТОСТ
МІ-сні- АД аСІ МКОУЕРЕРУТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ.
СІ Ес- ЗЗММТМРЗББІ ИТОТМІСМУМНКРЗЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТ (западина 341 |СРРСОРАРЕААСОРБЗМУНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСУММОМУЗН
РО- АГ А) ' ЕОРЕМКЕММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАМММІТМІН
РОО5.103- ОМ МОКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИОРРЕРОМСТІ РР коМбої ЗВОБЕТКМОМ5І ЗСАУКагуРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТР
РМ ОБООЗЕРІ ЗК МОКБАМООСМУЕЗСЗУММНЕАСНМНУТ
ОКБІ БІ ЗР
ЕМОП ЕЗОСИСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААБОЄТЕТОМУММУМВОАР аКагЕМІ аРІЖМКАМАМТТЕУЗАБУКОаАЕТІЗНОККМТІ МО
Мн-СК 342 ММЗ ВАЕОТАТУМСТАОАСІАЕЗЕОУМа ОСТ ТУТМ5БАБМАА
РБЗМУРІРРРБОБОЇ КЗатАВУМСП ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМА О)
ЗаМЗОЕЗМТЕОрЗКОБТУВІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТН
ОСІ 55РУТКЗЕМАСОЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І БРОЕВАТІ БСВАЗЗЗМ ГМІНМУ УООКРИОАР
АЗУЛУАТЗМІ АБИаРАНЕЗОВИЗИТОБТІ ТЗІ ЕРЕОБАМУУС
ОНМ/ЗБЗІЗРТРСООСТКІ ЕІКЗЗАЗТКОаРОЗМЕРІ АРЗЗКЗТОСТ
МІ-сні- АД аСІ МКОУЕРЕРУТУБУМЗОАГТЗИМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ.
СІ Ес- ЗЗММТМРЗББІ ИТОТМІСМУМНКРЗЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТ (западина 343 | СРРСОРАРЕААДЧОРБЗМУНРІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМТСУММОМУЗН
РО-ІА! А) ' ЕОРЕМКЕММУ УМО МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАМММІТМІН
РОО5.103- ОМ МОКЕМКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИОРРЕРОМСТІ РР комбо? ЗВОБЕТКМОМ5І ЗСАУКагуРБОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТР
РМ ОБООЗЕРІ ЗК МОКБАМООСМУЕЗСЗУММНЕАСНМНУТ
ОКБІ БІ ЗР
ЕМОП ЕБОСИСІ МОРОЗІ ВІ ЗСААБОЕМЕТОУУММУМАОАР акКагеЕмМ СМІЗМКАМАМУТТЕМЗАЗУКОАЕТІЗНОКЗКМТІ МІ О
Мн-СК з44 ММЗ ВАЕОТАТУМСТАОАСІАЕЗЕОУМа ОСТ ТУТМ5БАБМАА
РБЗМУРІРРРБОБОЇ КЗатАВУМСП ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМА О)
ЗаМЗОЕЗМТЕОрЗКОБТУВІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТН
ОСІ 55РУТКЗЕМАСОЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗСВАЗЗЗМТМІНУМООКРИаОАР
ВАБУЛМАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИТОгЕТІ ТЗІ ЕРЕОБАМУМОС
ОНМУЗЗУРРТЕРСОСТКІ ЕІКОЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРЗЗКЗТЗОСТ
МІ-СНІ- ААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБЗУУМЗИАІ ТИ МНТЕРАМІ 0551 51
СІ Ес- ЗБУМТУРБЗБІ С ТОГМСМУМНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТ (западина 345 | СРРСОРАРЕАДСОаРБЗУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМУТСУУУВСУЗН
РО-ІГАГ А) ' ЕОРЕУМКЕМУМУрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУВУУМІ ТМ Н
РООб.ОЗВ8- ОМ МОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРВЕРОМУСТІ РР коМбом ЗВАОЕЇТКМОУ5І ЗСАУКИ ЕМ РЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТР
РУГОБразеЕРІ Зк тМОоКкАУМОСОСММЕЗСЗММНЕАЇНМНУТ
ОКБІ БІ БР
ЕМО ЕЗОСОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААБИаєМЕТОМАММУМУВОАР аКагеЕМ аміІЗМКАМАМТТЕУЗАБЗУКОаВЕТІЗВАОКЗКМТІ МІ О
УнН-СК 346 ММ5І ВАЕОТАТУУСТАОВатвгаврУУаОСстТУТУ55АБМАА
РЗУМЕІЕРРБОЕОЇ КЗХатАБУМСТЇ ММЕУРАВЕАКМОМКМОМА О
ЗаМЗОЕЗМТЕООБКОБЗТУБІ З5ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТН а 55РУТКЗЕМАСЕС
ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ ЗСВАЗЗЗМТМІНУМООКРИаОАР
ВАБУЛМАТОМІ АБСІРАНЕЗОЗИаЗИТОгЕТІ ТЗІ ЕРЕОБАМУМОС
ОНМУЗЗУРРТЕРСОСТКІ ЕІКОЗАЗТКОаРЗМЕРІ АРЗЗКЗТЗОСТ
МІ-СНІ- ААЇ СІ МКОМЕРЕРУТУБЗУУМЗИАІ ТИ МНТЕРАМІ 0551 51
СІ Ес- ЗБУМТУРБЗБІ С ТОГМСМУМНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТ (западина 347 | СРРСОРАРЕАДСОаРБЗУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМУТСУУУВСУЗН
РО-ІА! А) ' ЕОРЕУМКЕМУМУрамМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУВУУМІ ТМ Н
РООб.ОЗВ8- ОМ МОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКСООРВЕРОМУСТІ РР комбо? ЗВАОЕЇТКМОУ5І ЗСАУКИ ЕМ РЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТР
РУГОБразеЕРІ Зк тМОоКкАУМОСОСММЕЗСЗММНЕАЇНМНУТ
ОКБІ БІ БР
ЕМО ЕЗОСОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИаєТЕ5ОМЕММУУВОАР еКагЕМІ агРІЗМКАМАУТТЕУЗАБУКОаВЕТІЗВОКЗКМТІ МІ О
УнН-СК 348 ММ5І ВАЕОТАТУУСТАОВатвгаврУУаОСстТУТУ55АБМАА
РЗУМЕІЕРРБОЕОЇ КЗХатАБУМСТЇ ММЕУРАВЕАКМОМКМОМА О
ЗаМЗОЕЗМТЕООБКОБЗТУБІ З5ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТН а 55РУТКЗЕМАСЕС
ОМОЇ МОБСАЕУККРОАБУКУЗСКАВИахТЕТЗУМІНМУУВОАРаАа
ОСГЕМІа5БІМРЕММОТМУМЕКЕКОВАТІ ТМОТ5ІЗТАММЕЇ ЗВ.
ВА5ООТАММЕСТАЗНУаІ ОМ/МЕВУМараТТУТУ5ЗАБЗТКОаРБ ун-сні- МЕРГАРББЗКЗТЗИааТААЇ СІ МЕОМЕРЕРУТУБУУМЗИАІ ТИМ
СІ Ес НТЕРАМІ О55(02:1І. 51 55 МТ УРБББІ С ТОТМІСМУМНКРОМТКМ (виступ, РО- 349 | ЕКМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕААСОРБЗУНІ ЕРРКРКОТІ МІЗ
ІАГА) ' ВАВТРЕМТСУММОУЗНЕОРЕУМКЕМУУУрамМмЕМНМАКТКРАЕЕОУ б028(5А. МОТИВУ БМІ ТМ НОМ МЕОКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАК варіант 15) СОРАБЕРОММУТІ РРСОВОЕЇ ТКМОУБІ МС УКаЕМРЗОІАМЕМЕ
ЗМИаоРЕММУКТТРРМ ОЗООаЗЕРІ УК ТУОКЗАУОВС,МУЕ5
СЗММНЕАЇІНМНУТОКБІ БІ ЗР
РІОМТО5РББІ БАБМОаОАМТІТ СНАБОМІММУРІ МУ МООКРИаКА
РКОМКАЗМІ НТаМРЗАЕЗОБаЗаИтТоОвЕТІ ТІЗБГОРЕОБАТУУ
МІ-оК 350 |СООСпОГУРУТРаСаткМУЕІкКАТУААРЗУРІРРРЗОВКІ КБатА
ЗМУСІ ГММЕМРАЕАКМОУУКМОМАГ О502М5ОЕЗМТЕООЗКОЗТ
У5І ЗТ ТІ ЗКАЮОМЕКНКУМАСЕУТНОСІ 556 У ТКЗЕМАСЕС 10.3.2 Визначення афінності відібраних антитіл методом ППР
Афінність (Ко) батьківського антитіла А5НІЕЇ1О, а також його похідних із дозрілою афінністю вимірювали методом ППР, використовуючи інструмент РгоїеОп ХРЕЗ6 (Віогайд) за 2576.
Приблизно 2000, 1000, 500 ї 250 ОВ біотинільованого МА2В2)А-амі-Ні5 іммобілізували на 4 каналах покритого стрептавідином чіпа МІС у вертикальній орієнтації. В якості контролю неспецифічного зв'язування 2000 ОВ біотинільованого білка МА(В2)А-амі-Ні5 іммобілізували на каналі 5. Для визначення афінності (Ко) очищених біспецифічних конструкцій напрям введення міняли на горизонтальну орієнтацію. Двократні серійні розведення очищених біспецифічних ІД (діапазон змінних концентрацій від 25 до 1,56 нМ) вводили одночасно за 100 мкл/хв уздовж окремих каналів 1-5 з часом асоціації 180 с і часом дисоціації 1200 с. Буфер (ФСБТ) вводили уздовж шостого каналу для забезпечення "паралельної" холостої проби для порівняння.
Відновлення проводили 10 мМ гліцину, рН 1,5, упродовж 20 с за 50 мкл/хв (вертикальна орієнтація).
Константи швидкості асоціації (Кол) і константи швидкості дисоціації (Кок) розраховували, використовуючи просту один-до-одного модель зв'язування Ленгмюра в програмному забезпеченні РгоїеОп Мападег м3.1, шляхом одночасної апроксимації сенсограм асоціації та дисоціації. Рівноважну константу дисоціації (Ко) розраховували, як співвідношення Кон/Коп. Усі кінетичні та термодинамічні дані наведені в таблиці 25. Вищу афінність (менші значення Ко) спостерігали для клонів з дозрілою афінністю, які були ідентифіковані під час відборіу методом фагового дисплея. Окрім того, досліджували комбінації з обміном СО і позицій СОК. Хоча деякі комбінації (наприклад, клони "Р005.103-комбо2" і ""Ь005.102-комбо1") демонстрували дуже повільні швидкості дисоціації і, отже, дуже високу афінність, афінність була істотно зменшеною в 2 комбінаторних клонах (клони ""Ь006.038-комбо1" і ""006.038-комбог2").
Таблиця 25
Визначення кінетичних і термодинамічних параметрів очищених біспецифічних конструкцій СЕА-
С028 методом ППР
РООБЛО2-комбої | 207545 | ТеЗзЕ5 | -( 006 г Дщ -
РОО5.Л0З-комбо2 | 123Б45 | ЛО5Е5 | -( 009.ДЖ2
Приклад 11
Створення та вироблення додаткових біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і карциноембріональний антиген (СЕА) 11.11 Клонування біспецифічних антигензв'язувальних молекул
Для створення експресійних плазмід використовували послідовності відповідних варіабельних доменів, які субклонували в рамці з відповідними константними ділянками, які були заздалегідь вставлені у відповідний реципієнтний експресійний вектор ссавців.
Схематичний опис отриманих у результаті молекул наведений на Фіг. 23. У Ес-домені мутації
Рго329С1У, І ен234АЇа і І ен235Аїа (РО-ІГ АГ А) були внесені в константну ділянку важких ланцюгів
ІД91 людини для усунення зв'язування з Ес-гамма-рецепторами відповідно до методу, описаного в публікації заявки на Міжнародний патент М/О 2012/130831. Для створення
Зо біспецифічних антитіл Ес-фрагменти містили мутації типу "виступу" (мутації 5354С/7366УМУ, нумерація відповідно до індексу БО за Кара) або "западини" (мутації
У349Сс/13665/ 368А/У407М відповідно до індексу ЄЮ за Караї), щоб запобігти неправильному спаровуванню важких ланцюгів. Щоб запобігти неправильному спаровуванню легких ланцюгів у біспецифічних антигензв'язувальних молекулах, в один зв'язувальний фрагмент вносили обмін доменів МН/Л/Л або СНІ/С-каппа (технологія Сго55ЕРаб). В іншому зв'язувальному фрагменті в домени СНІ і С-каппа вносили заряди, як описано в публікації заявки на Міжнародний патент
УМО 2015/150447. Створення та підготовка анти-СЕА клону 184.66 описані в УМО 2016/075278
Аг.
Клонували такі молекули, схематичні ілюстрації яких показані на Фіг. 23А-23Г:
Молекула 11А: СЕА (АБНІЕЇ 10)-20028 (ЗА) формат 141, біспецифічна пидсі РО-ІГ АГА молекула крос-Рар з зарядженими модифікаціями в СО28(5А) Рар-фрагменті (виступ) і обміном
МН/МІ у СЕА(АБНІЕЇ 10) Раб-фрагменті (западина) (Фіг. 23А), що містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮО МО: 351, 352, 353 і 354 (РІАЕ4773).
Молекула 118: СЕА (АБНІТЕЇІ 10)-С028 (ЗА варіант 8) формат 141, біспецифічна пиЇдс1 Ра-
ГАГА молекула крос-Рар з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 8) Рар-фрагменті (виступ) і обміном МН/МІ у СЕА(АБЗБНІЕЇІ 10). РГаб-фрагменті (западина) (Фіг. 23А), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 351, 352, 355 і 356 (РІАЕ4774).
Молекула 11С: СЕА (АБ5НІЕЇ 10)-С028 (5А варіант 15) формат 1-41, біспецифічна пиїдас
РО--АЇА молекула крос-Рар з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 15) Рар- фрагменті (виступ) і обміном МН/М/І у СЕА(АЗНІЕЇГІ 10) Раб-фрагменті (западина) (Фіг. 23А), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 351, 352, 357 і 358 (РІАЕ4775).
Молекула 110: СЕА (АБ5НІЕЇ 10)-С028 (5А варіант 29) формат 1-41, біспецифічна пиїдас
РО--АЇА молекула крос-Рар з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 29) Рар- фрагменті (виступ) і обміном МН/М/І у СЕА(АЗНІЕЇГІ 10) Раб-фрагменті (западина) (Фіг. 23А), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 351, 352, 359 і 354 (РІАЕ4776).
Молекула 11Є: СЕА (АБНІЕЇ 10)-2028 (ЗА) формат 141, біспецифічна пидсі РО-ІГ АГА молекула крос-Баб із обміном МН/М у СОр2г8(5А) Раб-фрагменті (виступ) і зарядженими модифікаціями в СЕА(А5ЗНІЕЇ 10) Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 23Б), що містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮО МО: 360, 361, 362 і 363 (РІАЕ4777).
Молекула 11Е: СЕА (АБНІТЕЇ! 10)-С028 (ЗА варіант 8) формат 1411, біспецифічна пиЇдс1 Ра-
ГАГА молекула крос-Рар із обміном МН/МІ у СО028 (ЗА варіант 8) Раб-фрагменті (виступ) і зарядженими модифікаціями в СЕА(АБЗНІТЕЇ 10) Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 23Б), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 360, 361, 364 і 365 (РІАЕ4780).
Молекула 112: СЕА (АБНІЕЇІ 10)-2028 (ЗА варіант 15) формат 1-41, біспецифічна пиїдас
РО-Ї АГА молекула крос-Раьб із обміном МН/М/І у СО28 (ЗА варіант 15) Рар-фрагменті (виступ) і зарядженими модифікаціями в СЕА(АБЗНІТЕЇ 10) Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 23Б), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 360, 361, 366 і 367 (РІАЕ4791).
Молекула 11Н: СЕА (АБ5НІЕЇ 10)-С028 (5А варіант 29) формат 1-41, біспецифічна пиїдас
РО-Ї АГА молекула крос-Раьб із обміном МН/М/І у СО28 (ЗА варіант 29) Рар-фрагменті (виступ) і зарядженими модифікаціями в СЕАСАБЗНІТЕЇ 10) Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 23Б), що містить
Зо амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 360, 361, 368 і 363 (РІАЕ4793).
Молекула 11І: СЕА (Т184.66)-0028 (ЗА) формат 1-1, біспецифічна пиЇдсі1 РО-Ї АГА молекула крос-Рар з зарядженими модифікаціями в СО28(5А) Рар-фрагменті (виступ) і обміном
МН/МІ У СЕА(Т84.66) Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 23А) що містить амінокислотні послідовності ФЕО ІЮО МО: 369, 370, 353 і 354 (РІАЕб6488).
Молекула 11: СЕА (Т184.66)-С028 (5А варіант 29) формат 1-41, біспецифічна пиЇдасі Ра-
І АГА молекула крос-Раб з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 29) Раб-фрагменті (виступ) і обміном МН/МІ у СЕА(Т84.66) Раб-фрагменті (западина) (Фіг. 23А), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 369, 370, 359 і 354 (РІАЕб6495).
Молекула 11К: СЕА (184.66)-С028 (ЗА варіант 15) формат 141, біспецифічна пшдс1 Ра-
І АГА молекула крос-Раб з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 15) Раб-фрагменті (виступ) і обміном МН/МІ у СЕА(Т84.66) Раб-фрагменті (западина) (Фіг. 23А), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 369, 370, 357 і 358 (РІАЕ6557).
Молекула 11І: СЕА (184.66)-С028 (ЗА варіант 8) формат 1-1, біспецифічна пиЇдс1 Ра-
ГАГА молекула крос-Рар з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 8) Рар-фрагменті (виступ) і обміном МН/МІ у СЕА(Т84.66) Раб-фрагменті (западина) (Фіг. 23А), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 369, 370, 355 і 356 (РІАЕб6556).
Молекула 11М: СЕА (Т184.66)-С028 (ЗА варіант 29) формат 141, біспецифічна пшдаі Ра-
ГАГА молекула крос-Рар із обміном МН//Л/ у СО28(5А варіант 29) Раб-фрагменті (виступ) і зарядженими модифікаціями в СЕА(Т84.66) Раб-фрагменті (западина) (Фіг. 23Б), що містить
БО амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 371, 372, 368 і 363 (РІАЕ9605).
Молекула 11М: СЕА (184.66)-С028 (5А варіант 8) формат 1-41, біспецифічна пшШдсі Ра-
ГАГА молекула крос-Рар із обміном МН/МІ у СО028 (ЗА варіант 8) Раб-фрагменті (виступ) і зарядженими модифікаціями в СЕА(Т84.66) Раб-фрагменті (западина) (Фіг. 23Б), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 371, 372, 366 і 367 (РІАЕ9606).
Молекула 110: СЕА (184.66)-С028 (ЗА варіант 15) формат 1-41, біспецифічна пшдасІ Ра-
ГАГА молекула крос-Рар із обміном МН//! у СО28 (ЗА варіант 15) Рар-фрагменті (виступ) і зарядженими модифікаціями в СЕА(Т84.66) Раб-фрагменті (западина) (Фіг. 23Б), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 371, 372, 364 і 365 (РІАЕ9607).
Молекула 11Р: СЕА (АБНІЕЇ 10)-С028 (ЗА-варіант 29) 2-41, біспецифічна одновалентна 60 анти-СО028 (ЗА варіант 29) і двовалентна анти-СЕА пиідс1 РО-ІЇ АГА конструкція крос-Рар,
заряджені модифікації в обох анти-СЕА Рар-фрагментах, злитих один з одним голова-до-хвоста (виступ), обмін МН//Ї. в анти-СО28 крос-Рар-фрагменті (виступ) (Фіг. 238). Ця молекула містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 368, 362, 361 і 373 (РІАЕб6924).
Молекула 110: СЕА (АБНІЕЇІ 10)-2028 (ЗА варіант 29) 241, біспецифічна одновалентна анти-СО028 (ЗА) і двохвалентна анти-СЕА Нишдс1 РО-І АГА конструкція крос-Рар, "класична орієнтація", обмін МН//І в анти-СО028 крос-Рар-фрагменті, заряджена модифікація в обох анти-
СЕА Рар-фрагментах (Фіг. 23Г). Ця молекула містить амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО: 368, 374, 361 і 360 (РІАЕ6925).
Молекула 118: СЕА (РОО2.139)-С028 (ЗА варіант 15) формат 14-41, біспецифічна пиЇдс1 РОа-
І АГА молекула крос-Раб з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 15) Раб-фрагменті (виступ) і обміном МН//Ї у СЕА(РОО2.139) Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 23А), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 375, 376, 357 і 358 (РІАЕ8371).
Молекула 115: СЕА (РОО2.139)-С0028 (ЗА варіант 8) формат 14-11, біспецифічна пиЇдсї Ра-
ГАГА молекула крос-Рар з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 8) Рар-фрагменті (виступ) і обміном МН//Ї у СЕА(РОО2.139) Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 23А), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 375, 376, 355 і 356 (РІАЕ1115).
Молекула 11Т: СЕА (РОО2.139)-С0028 (ЗА варіант 11) формат 14411, біспецифічна пиїдаст Ра-
І АГА молекула крос-Раб з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 11) Раб-фрагменті (виступ) і обміном МН//Ї у СЕА(РОО2.139) Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 23А), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 375, 376, 355 і 354 (РІАЕ1116).
Для порівняння отримували такі варіанти анти-СО28 антитіла:
Молекула 110: СО28(5А варіант 8) (РО-ІГ- АГА), 2028 (5А варіант 8) антитіло в ізотипі пшдат РО-Г АГА (фіг. 1Б) містить амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮ МО:377 і ЗЕО ІЮ МО:378 (РІАЕ7О35).
Молекула 11У: СО28(5А варіант 11) (РО-ГАГА), СО028 (ЗА варіант 11) антитіло в ізотипі пшдат РО-Г АГА (фіг. 1Б) містить амінокислотні послідовності зЕО ІЮ МО:379 і ЗЕО ІЮ МО:380 (РІАЕ7О36).
Молекула 11МУ: СО28(ЗА варіант 15) (РО-Г АГА), СО28 (ЗА варіант 15) антитіло в ізотипі пшдат РО-Г АГА (фіг. 1Б) містить амінокислотні послідовності зЕО ІЮ МО:381 і ЗЕО І МО:382 (РІАЕ70О37).
Молекула 11Х: СО28(5А варіант 27) (РО-І АГА), С028 (5А варіант 27) антитіло в ізотипі пшдат РО-Г АГА (фіг. 1Б) містить амінокислотні послідовності зЕО ІЮ МО:383 і ЗЕО ІЮ МО:384 (РІАЕ7О38).
Молекула 11У: СО28(5А варіант 29) (РО-І АГА), С028 (5А варіант 29) антитіло в ізотипі пидат РО-Г АГА (фіг. 1Б) містить амінокислотні послідовності «ЕО ІЮ МО:385 і ЗЕО ІЮ МО:386 (РІАЕ7О39). 11.2 Вироблення молекул
Експресією вищезгаданих молекул управляє химерний промотор МР5М або промотор СММ.
Поліаденілювання обумовлене синтетичною послідовністю сигналу полі-А, розташованою в 3' кінці КП. Окрім того, кожен вектор містить послідовність ЕВМ ОгіР для аутосомальної реплікації.
Для вироблення молекул 11А-110 ії 11І-41Т, клітини НЕК293-ЕВМА, які росли в суспензії, котрансфікували відповідними експресійними векторами, використовуючи як трансфекційний реагент полієтиленімін. Антитіла та біспецифічні антитіла створювали за допомогою тимчасової трансфекції клітин НЕК293 ЕВМА. Клітини центрифугировали та замінювали середовище заздалегідь нагрітим середовищем СО СНО. Експресійні вектори змішували в середовищі СО
СНО, додавали ПЕЇ, перемішували розчин на вортексі й інкубували 10 хвилин за кімнатної температури. Після цього клітини змішували з розчином ДНК/ПЕЇ, переносили в струшувану колбу й інкубували З години за 37 "С в інкубаторі з атмосферою 5 95 СО». Після інкубації додавали середовище Ехсеії з добавками (культури клітин ссавців для виробництва біопрепаратів, редактори: Ууеіснапд 2пои, Аппе Капіагаіен). Через одну добу після трансфекції додавали добавки (Реєа) (культури клітин ссавців для виробництва біопрепаратів, редактори:
УМеіспапд 2пои, Аппе Капіага|єй). Клітинні супернатанти збирали через 7 діб шляхом центрифугування та подальшої фільтрації (0,2 мкм фільтр) і очищали стандартними методами.
Молекули 110), 11М, 11МУ, 11Х і 11 були виготовлені та очищені Еміїгіа з використанням їх власної векторної системи за допомогою стандартних (не на основі ПЛР) методик клонування та з використанням адаптованих до суспензії клітин СНО КІ (спочатку отриманих від АТСС і адаптованих для безсироваткового росту в суспензійній культурі в Емійгіа). Для вироблення
Еміїгіа використовували їх власні середовища, що не містять тваринних компонентів і сироватку (емібсгом/ і еміМаКе2), і їх власний трансфекційний реагент (емієес). Супернатант збирали бо шляхом центрифугування та подальшої фільтрації (0,2 мкм фільтр) і очищали стандартними методами. Молекули 11Е, 11Р, 115 і 11Н були виготовлені та очищені Ргоїего5 відповідно до їхніх стандартних методів і протоколів. 11.3 Очищення молекул
Білки очищали з профільтрованих клітинних культуральних супернатантів згідно із стандартними протоколами. Коротко, Ес-вмісні білки очищали з клітинних культуральних супернатантів за допомогою афінної хроматографії з протеїном А (буфер для урівноваження: 20
ММ цитрат натрію, 20 мМ фосфат натрію, рН 7,5; буфер для елюювання: 20 мМ цитрат натрію, рН 3,0). Елюювання проводили за рН 3,0 із подальшою негайною нейтралізацією рН зразка.
Білок концентрували шляхом центрифугування (Мійроге АтісопФ ЦІ ТКА-15 (виріб Мо:
ОРС903096) і відділяли агрегований білок від мономерного білка за допомогою ексклюзійної хроматографії в 20 мМ гістидині, 140 мМ хлориді натрію, рН 6,0. 11.4 Аналітичні дані по біспецифічних антигензв'язувальних молекулах, націлених на СО28 і карциноембріональний антиген (СЕА)
Концентрацію очищених білків визначали шляхом вимірювання поглинання на 280 нм, використовуючи масовий коефіцієнт екстинкції, розрахований на підставі амінокислотної послідовності, відповідно до Расе, еї аї., Ргоївіп Зсіепсе, 1995, 4, 2411-1423. Чистоту та молекулярну масу білків аналізували за допомогою КЕ-ДСН у присутності або відсутності відновлювального агента, використовуючи ГарспірохХіІ! (Регкіп ЕІтег). Визначення вмісту агрегатів проводили за допомогою ВЕРХ-хроматографії за 25 "С, використовуючи аналітичну ексклюзійну колонку (ТЗКде! 53000 5МУ ХІ або ОР-5МУЗО00), урівноважену в рухомому буфері (25 мМ К»НРО», 125 мМ Масі, 200 мМ Г-аргініну моногідрохлорид, рН 6,7, або 200 мМ КНеРО», 250 мМ КСІ рн 6,2, відповідно). Узагальнені дані по параметрах очищення усіх молекул наведені в таблиці 26.
Таблиця 26
Узагальнені дані по виробленню й очищенню СО28-антигензв'язувальних молекул 11А-11У
Мопекупа Опис Вихід Аналітична ЕХ Чистота, виміряна
У (мг/лі (ВМ/мономер/НМ) (95 КЕ-ДСН (Осі
ІА 00 |СЕБА (БНТЕЛОУСОгВ 3 у 0/100/0 97,8
ЗА)1-1
СЕА (АБНІЕГ 10)-С028
СЕА (АБНІЕГ 10)-С028
СЕА (АБНІЕГ 10)-С028
СЕА (АБНІЕГ 10)-С028 11Е (ЗА, перехресно- н/д 0,97 / 95,2. / 3,93 98,8 зв'язаний) 1-41
СЕА (АБНІЕГ 10)-С028 (ЗА варіант 8, 11 перехресно-зв'язаний) н/д 0,3 / 96,83 / 2,86 96,43 11
СЕА (АБНІЕГ 10)-С028 (ЗА варіант 15, 110 перехресно-зв'язаний) н/д 0,1 / 98,34 / 1,56 97,9 11
СЕА (АБНІЕГ 10)-С028 (ЗА варіант 29,
Ін перехресно-зв'язаний) н/д 1,07 / 96,03 / 2,9 95,79 11
СЕА (184.66) - Ср28
СЕА (184.66) - Ср28
СЕА (184.66) - Ср28
СЕА (т184.66)-С0028 11М (ЗА варіант | . 29, н/д перехресно-зв'язаний) 11
СЕА (т184.66)-С0028 11М (ЗА варіант | . 15, н/д перехресно-зв'язаний) 11
СЕА (т184.66)-С0028 ї1о (ЗА варіант | . 8, н/д перехресно-зв'язаний) 11
СЕА (АБ5НІЕЇ 10, голова
ТР до хвоста) - СО28 н/д (ЗА варіант 29) 2-41
СЕА (А5НІЕЇ 10) - С028 110 (ЗА варіант 29) 241, н/д класичний
СЕА(РОО2.139)-С028
СЕА(РОО2.139)-С028
СЕА(РОО2.139)-С028
Сб0О28 (ЗА варіант 8)
ІСТ РСІТАГА н/д о / 98,43 / 1,57 80,2
Ссб0О28 (5А варіант 11)
ІСІ РСТАГА н/д 0 / 98,52 / 1,48 72,5
СсбО028 (5А варіант 15)
ІСІ РСТАГА н/д 1,49 / 97,44 /1,07 82
Ссб0О28 (5А варіант 27)
Сов (БА в: н/д ТАв/97и5/1,39 ва,6
Ссб0О28 (5А варіант 29)
Сов (ВА в нід 102/97,3/1,68 вад 11.5 Аналіз зв'язування біспецифічних антигензв'язувальних молекулах, націлених на СО28 і карциноембріональний антиген (СЕА) методом ППР
Афінність (Ко) до СО28 молекул 10А-100, які несуть анти-СЕА антитіло АЗНІТЕ! 10 ії анти-
Сраг28 зв'язувальні варіанти 8, 11 ї 29, а також оригінальну зв'язувальну молекулу СО28(5А), вимірювали методом поверхневого плазмонного резонансу або ППР, використовуючи прилад
Ргоївоп ХРЕАЗ36б. Для іммобілізації рекомбінантного антигена (ліганда)у пиСО28-Ес розводили
ФСОСБТ (10 мМ фосфат, 150 мм хлорид натрію, рН 7,4, 0,005 95 Твін 20), до концентрації в діапазоні від 100 до 500 нМ, а потім вводили за 25 мкл/хвилина зі змінним часом контакту. Це приводило до рівнів іммобілізації від 500 до 3000 одиниць відповіді (ОВ) у вертикальній орієнтації.
Для визначення афінності (Ко) очищених молекул напрям введення міняли на горизонтальну орієнтацію. Двократні серійні розведення очищених конструкцій (діапазон змінних концентрацій від 100 до 6,25 нМ) вводили одночасно за 100 мкл/хв уздовж окремих каналів 1-5 з часом асоціації 150 с і часом дисоціації 400 с. Буфер (ФСБТ) вводили уздовж шостого каналу для забезпечення "паралельної" холостої проби для порівняння. Відновлення проводили 10 мМ гліцину, рН 1,5, упродовж 35 с за 50 рл/хв (вертикальна орієнтація). Константи швидкості асоціації (Коп) і константи швидкості дисоціації (Коб розраховували, використовуючи просту один-до-одного модель зв'язування Ленгмюра в програмному забезпеченні РгоїеОп
Мападег м3.1, шляхом одночасної апроксимації сенсограм асоціації та дисоціації. Рівноважну константу дисоціації (КО) розраховували, як співвідношення Кок/Коп. Кінетичні та термодинамічні дані наведені в таблиці 27.
Таблиця 27 кінетичний і термодинамічний аналіз анти-СО28 варіантів у біспецифічних молекулах 11А- 110 сеАіданвороровяти 00103 | 0еа 1008
СЕА (АБНІТЕ!Г 10)-С028
СЕА (АБНІТЕ!Г 10)-С028
СЕА (АБНІТЕ!Г 10)-С028 11.6 Біохімічні характеристики анти-СО28 варіантів їдс і відібраних 1-1 біспецифічних націлених на СЕА анти-СО28 антигензв'язувальних молекул
Щоб отримати характеристики та порівняти їх біохімічні та біофізичні властивості, детально аналізували такі молекули: Націлені на СЕА анти-СО28 біспецифічні варіанти, молекули 10А-- 100, ї анти-СО028 до варіанти, молекули 100-10У. Результати узагальнені в таблицях 27 і 28.
Хроматографія з гідрофобною взаємодією (НІС)
Уявну гідрофобність визначали шляхом введення 20 мкг зразка в колонку НІС-ЕТШег-5РМ/ (То50й), урівноважену 25 мМ Ма-фосфату, 1,5 М сульфату амонію, рН 7,0). Елюювання проводили лінійним градієнтом від 0 до 100 95 буфера В (25 мМ Ма-фосфат, рН 7,0) за 60 хвилин. Час утримання порівнювали з білковими стандартами з відомою гідрофобністю.
Більшість антитіл демонстрували відносний час утримання від 0 до 0,35.
Термостабільність
Зразки готували у концентрації 1 мг/мл у 20 мМ суміші гістидину/хлориду гістидину, 140 мМ масі, рН 6,0, переносили в оптичний 384-лунковий планшет шляхом центрифугування через 0,4 мкм фільтрувальну пластину та покривали парафіновою олією. Гідродинамічний радіус вимірювали повторно методом динамічного розсіяння світла на планшет-рідері ОупаРго (/уаю, тоді як зразки нагрівали за швидкості 0,05 "С/хв від 25 "С до 80 С.
Афінна хроматографія ЕсКп
ЕсКп експресували, очищали та біотинілювали, як описано в Сутег, Зспіоїйацег еї аї.,
Віоапаіувіє 2017, 9(17), адої.огд/10.4155/ріо-2017-0109. Для сполучення отриманий рецептор додавали до стрептавідин-сефарози (СЕ Неаййсаге). Отриману в результаті матрицю ЕсКп- сефароза упаковували в кожух колонки. Колонку урівноважували 20 мМ 2-(М-морфолін)- етансульфоновою кислотою (МЕС), 140 мм масі, рН 5,5 (елюент А) за швидкості потоку 0,5 мл/хв. 30 мкг зразків антитіла розводили в об'ємному співвідношенні 1:1 елюентом А і наносили на колонку з ЕсКп. Колонку промивали 5 об'ємами колонки елюенту А з подальшим елююванням лінійним градієнтом від 20 до 100 95 20 мМ Тріс/НсСі, 140 мм масі, рН 8,8 (елюент
В) в 35 об'ємах колонки. Аналіз проводили з колонковим термостатом за 25"С. Профіль елюювання відстежували шляхом безперервного вимірювання поглинання на 280 нм. Час
Зо утримання порівнювали з білковими стандартами з відомою афінністю. Більшість антитіл демонстрували відносний час утримання від 0 до 1.
Гепаринова афінна хроматографія
Афінність гепарину визначали шляхом введення 30-50 мкг зразка в колонку ТеКаеї Нерагіп- 5БРУМ (То5оП), урівноважену 50 мМ Тріс, рН 7,4. Елюювання проводили лінійним градієнтом від 0 до 100 95 буфера В (50 мМ Тріс, 1 М масі, рН 7,4) за 37 хвилин. Час утримання порівнювали з білковими стандартами з відомою афінністю.
Усі досліджені варіанти по послідовності задовольняли усім критеріям і істотно не відрізнялися один від одного щодо всіх досліджуваних біофізичних і біохімічних властивостей (таблиці 28 і 29).
Таблиця 28
Біофізичні та біохімічні властивості досліджуваних анти-СО28 варіантів Ід 100-10У
Зразок Термостабі- Уявна Афінність Афінність й льність СС) гідрофобність ЕсВп гепарину
Сс028 (ЗА варіант 8) 951 РО
ІАГА 79 0,218 0,17 0,58
С028 (ЗА варіант 11) (951 РО
ІАГА 78 0,313 0,21 0,58
С028 (ЗА варіант 15) (961 РО
ІАГА 79 0,265 0,25 0,59
С028 (ЗА варіант 27) (961 РО
ІАГА 78 0,194 0,28 0,59
С028 (ЗА варіант 29) (961 РО 78 0,308 0,37 0,59
І АГА
Таблиця 29
Біофізичні та біохімічні властивості досліджуваних біспецифічних націлених на СЕА анти-С028 варіантних молекул 11А-110
Зразок Термостабі- Уявна Афінність Афінність й льність (С) гідрофобність ЕсВп гепарину
СЕА (АБНІЕЇ 10) - Ср28
СЕА (АБНІЕЇ 10) - Ср28
СЕА (АБНІЕЇ 10) - Ср28
Приклад 12
Іп о мйго функціональні характеристики біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і карциноембріональний антиген (СЕА) 12.1 Зв'язування з СЕАСАМ5 на клітинах МУЗ, що експресують СЕА
Щоб оцінити, чи зумовило дозрівання афінності АБНІЕЄЇ ТО поліпшення зв'язування з
СЕАСАМ5, проводили аналіз зв'язування ЕАС5 на клітинах ММЗ, генетично модифікованих, щоб експресувати СЕА. Як показано на фіг. 24, біспецифічне антитіло СЕА-СО28 (молекула 11К, РІАЕ8371), що несе анти-СЕА клон РОО2.139 із дозрілою афінністю, демонструвало краще зв'язування (ЕСво-4,1 нМ) із СЕАСАМ5 у порівнянні з клоном А5НІЕЇ1О (молекула 11сС,
РІАЕ4775) (ЕСво-20,4 нМ). 12.2 Репортерний аналіз з ІІ -2 для аналізу іп міго функціональності біспецифічних антитіл до СЕА-СО28 у комбінації з націленими на СЕА ТОВ
Репортерні клітини 1-2 (91631, Рготеда) являють собою генетично сконструйовані Т-клітини
Учгкаї, які експресують репортер люциферази, керований промотором 1-2. Щоб оцінити здатність націлених на СЕА агоністів СО28 посилювати ТСВ-опосередковану ефекторну функцію Т-клітин, 10000 клітин МКМ45/лунка інкубували з 107 репортерньїх клітин 1/-2 (співвідношення БЕ: М 10:1) із фіксованою концентрацією СЕА-ТСВ (5 нМ) і діапазоном концентрацій біспецифічних антитіл до СЕА-СО28 (14 пМ - 10 нМ). Через 6 год. інкубації за 37 "С, 5 95 СО», оцінювали люмінесценцію, використовуючи Опесіо (Еб120, Рготеда) відповідно до інструкцій виробника. Планшети прочитували на планшет-рідері Тесап 5рагк 10М.
Функціональність біспецифічного антитіла до СЕА-СО28, що несе анти-СЕА клон РОО2.139 із дозрілою афінністю (молекула 11, РІАЕ8371) або клон А5ЗНІТЕГ! 10 (молекула 11С, РІАЕ4775), оцінювали, використовуючи аналіз з репортерними клітинами 1І--2 у комбінації з СЕА-ТСВ (5 нм) і у присутності клітин МКМ45, що експресують СЕА. Як показано на Фіг. 25А і 25Б, поліпшена афінність клону РОО2.139 із дозрілою афінністю транслювалася у вищу активність щодо костимулюючої здатності в порівнянні з клоном А5НІЕЇ 10.
Приклад 13
Іп мімо функціональні характеристики біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і карциноембріональний антиген (СЕА) у комбінації з СЕА ТОВ 13.1 Дослідження ефективності біспецифічних антигензв'язувальних молекул до СЕА-С028 із різними СЕА-антигензв'язувальними доменами в комбінації з СЕА-ТСВ у ксенотрансплантаті
МКМа45 у гуманізованих мишей
Метою описаного в цьому документі дослідження ефективності було зрозуміти залежну від
СЕА-клону активність біспецифічної антигензв'язувальної молекули до СЕА-СО28 у комбінації з
СЕА-ТСВ у термінах регресії пухлини у повністю гуманізованих мишей М5О.
Людські клітини МКМ45 (карцинома шлунку людини) були спочатку отримані від АТСС і після розмноження поміщені у внутрішній банк клітин Сіусагі. Клітини культивували в ОМЕМ, що містила 10 956 ФТС за 37 "С у насиченій вологою атмосфері з 5 95 СО». Для підшкірної ін'єкції використовували іп міго пасаж 12 за життєздатності 97 905. 50 мікролітрів клітинної суспензії (1 х 106 клітин МКМА45), змішаної з 50 мікролітрами матригеля, підшкірно ін'єктували у бік анестезованих мишей за допомогою 220-300 голки.
Самиць мишей М5О віком 4-5 тижнів на момент початку експерименту (аскзоп І арогаїогу) тримали в спеціальних безпатогенних умовах з добовими циклами 12 год. день/12 год. ніч відповідно до прийнятого керівництва (03М-5оіЇа5; Беїаза; ТіегеспО). Протокол експериментального дослідження був розглянутий і схвалений місцевими органами управління (4Н2г25-17). Після завезення тварин тримали впродовж одного тижня для звикання до нового середовища та для спостереження. Постійне спостереження за станом здоров'я здійснювали на регулярній основі.
Самицям мишей М5С вводили в/ч 15 мг/кг бусульфану, за чим через день слідувала в/в ін'єкція 1 х 105 людських гемопоетичних клітин, виділених із пуповинної крові. На 14-16 тижні після ін'єкції стовбурових клітин у мишей сублінгвально брали кров і аналізували її методом проточної цитометрії щодо успішної гуманізації Мишей з ефективним прищепленням рандомізували відповідно до частоти людських Т-клітин у різні групи обробки. У цей час мишам вводили п/ш пухлинні клітини, як описано (Фіг. 26, до) і обробляли сполуками або гістидиновим
Зо буфером (носій), коли розмір пухлин досягав прибл. 150 мм (доба 13). Усім мишам вводили в/в 200 мкл відповідного розчину. Для отримання належної кількості сполук на 200 мкл початкові розчини (таблиця 30) розводили за необхідності гістидиновим буфером.
Таблиця 30
Композиції, використовувані в іп мімо експерименті 20 мМ гістидин, 4 82
СЕА-ТОВ 140 мм масі, щ ния оно (- вихідний розчин)
СЕА(Т84.66)-СО28 (5А варіант 20 ММ гістидин, 17 15) 140 мм масі, (- вихідний розчин)
ОН 6,0 . 0 мМ масі, . . о (ЗА варіант 15) (- вихідний розчин)
ОН 6,0
У разі комбінованої терапії (група В і Г, Фіг. 26) СЕА-СО28 і СЕА-ТСВ біспецифічні молекули вводили одночасно. Ріст пухлини вимірювали двічі на тиждень, використовуючи штангенциркуль, а об'єм пухлин розраховували таким чином:
Ту: (МУ/2/2) х І (МУ: Ширина, І: Довжина)
Інгібування росту пухлини, як показник активності іп мімо, розраховували за допомогою внутрішньої статистичної програми Коспе таким чином:
РП: 100-Ср(О лікуваннялобах). (3 дікування"ідний рівень) «100
Ср(О Носійобах) -0. Носійвюідний рівень )
Дослідження закінчували на 39 добу. На Фіг. 27А показана кінетика росту пухлини (середнє - СПС), а також індивідуальна кінетика росту пухлини на групу та на мишу (Фіг. 27Б-27Д). Як описано в цьому документі, СЕА-ТСВ як окремий агент індукував слабке інгібування росту пухлин. Проте комбінації з обома молекулами СЕА-СО028 демонстрували поліпшення інгібування росту пухлин. Особливо комбінація СЕА-ТСОВ із СЕА-СО28, яка містить СЕА- зв'язувальну молекулу з меншою афінністю (А5НІЕІ! 10), зумовлювала переважну регресію росту пухлин. Як показано в таблиці 31, найбільше значення ІРП (ІРП: 116 95) було розраховане для комбінованої групи СЕА-ТСВ з СЕА-СО28 (пиА5В7), і свідчило про найсильніші протипухлинні ефекти. ІРП означає інгібування росту пухлини, ІРП » 100 означає регресію пухлини, а ІРП - 100 визначається як стазис пухлини.
Таблиця 31
ІРП на 39 добу дослідження (носій як контрольна група) 1 грула.7///7711111111171111111111111111РОСССС
ОСЕАТСВ/711111111111111111111111111111111111111111111691
СЕАТСВеСЕА(Т84.66)-Ср28(5А варіант!5)./:/:::/Ї7777777711111111891с1 13.2 Дослідження ефективності СЕА-СО28 біспецифічних антигензв'язувальних молекул із трьома різними СО28-антигензв'язувальними доменами в комбінації з СЕАСАМ5-ТСВ й анти-
РОЇ антитілом у ксенотрансплантаті ВХРОЗ у гуманізованих мишей
Метою цього дослідження ефективності було розуміння впливу афінності СО28- антигензв'язувального домену молекул СЕА-СО28 у комбінації з СЕАСАМО5-ТСВ і анти-РО-І1 у термінах регресії пухлини й імуно-ФД профілів у повністю гуманізованих мишей МБО. У цьому дослідженні тестували три варіанти з різною афінністю (варіант 8 « варіант 15 « варіант 29).
Людські клітини ВХРОСЗ (лінія клітин раку підшлункової залози людини) були спочатку отримані від ЕСАСС (Європейська колекція клітинних культур) і після розмноження поміщені у внутрішній банк клітин Коспе Сіусагі. Клітини ВХРОЗ культивували в КРМІ, що містила 10 95
ФТС (РАА І арогаїйогієз, А!йзігіа) з 1 90 Сішатах. Клітини культивували за 37 "С у насиченій вологою атмосфері з 595 СО». Для п/ш ін'єкції використовували іп мйго пасаж 20 за життєздатності » 95 95. 50 мікролітрів клітинної суспензії (1 х 106 клітин ВХРСЗ), змішаної з 50 мікролітрами матригеля, підшкірно ін'єктували у бік анестезованих мишей за допомогою 220--
ЗО голки.
Самиць мишей М5О віком 4-5 тижнів на момент початку експерименту (аскзоп І арогаїогу) тримали в спеціальних безпатогенних умовах з добовими циклами 12 год. день/12 год. ніч відповідно до прийнятого керівництва (03М-5оіЇа5; Беїаза; ТіегеспО). Протокол експериментального дослідження був розглянутий і схвалений місцевими органами управління (4Н2г25-17). Після завезення тварин тримали впродовж одного тижня для звикання до нового
Зо середовища та для спостереження. Постійне спостереження за станом здоров'я здійснювали на регулярній основі.
Самицям мишей МОСС вводили в/ч 15 мг/кг бусульфану, за чим через день слідувала в/в ін'єкція 1 х 105 людських гемопоетичних клітин, виділених із пуповинної крові. На 14-16 тижні після ін'єкції стовбурових клітин у мишей сублінгвально брали кров і аналізували її методом проточної цитометрії щодо успішної гуманізації Мишей з ефективним прищепленням рандомізували відповідно до частоти людських Т-клітин у різні групи обробки від А до Е. У цей час мишам вводили п/ш пухлинні клітини, як описано на Фіг. 28, і оброблювали сполуками або гістидиновим буфером (носій), коли розмір пухлин досягав прибл. 150 ммУ (доба 20). Усім мишам вводили в/в 200 мкл відповідного розчину. Для отримання належної кількості сполук на 200 мкл початкові розчини (таблиця 32) розводили за необхідності гістидиновим буфером.
Таблиця 32
Композиції, використовувані в іп мімо експерименті
Буферна суміш Концентрація (мг/мл) 20 мМ гістидин, 20 5
СЕАСАМ5-ТОСВ 140 мм масі, щ пи оно (- вихідний розчин) 20 мМ гістидин, во
Анти-РО-11 (атезолізумаб) 140 мм масі, Ш . й оно (- вихідний розчин)
СЕА(АБНІЕІ 10)-С028 20 мМ гістидин, 3,78 . 140 мм масі, щ по (5А варіант 8) рН 6,0 (- вихідний розчин)
СЕА(АБНІЕГ 10)-СО28 20 мМ гістидин, 3,89 . 140 мм масі, щ поши (БА варіант 15) рН 6,0 (- вихідний розчин)
СЕА(АБНІЕЇ 10)-СО28 20 ММ гістидин, 5,01 . 140 мм масі, щ по (5А варіант 29) рН 6,0 (- вихідний розчин)
У кінці дослідження (доба 52) мишей убивали, видаляли пухлини, зважували та готували суспензії з поодиноких клітин шляхом ферментативного розщеплювання колагеназою М і
ДНКазою для подальшого аналізу ЕАС5. Поодинокі клітини забарвлювали щодо СО45, СОЗ, сов і 204 людини й аналізували на ЕАС5 ВОгГогіезза.
На Фіг. 29 показана кінетика росту пухлин (середнє, ї- СПС) для усіх груп обробки, відповідні значення ІРП для кожної групи обробки наведені в таблиці 33 нижче. Як описано в цьому документі, монотерапія СЕАСАМ5 ТОВ, а також комбінація з а-РО-І1 індукували слабке інгібування росту пухлин. Тільки додавання СЕА-СО28 (ЗА варіант 8) до комбінації СЕАСАМ5-
ТОВ ї а-РО-/1 привело до підвищення інгібування росту пухлин (ІРП: 75 95). Ні варіант 15, ні варіант 29 не підвищували протипухлинні ефекти. Що цікаво, дані імуно-ФД (Фіг. ЗОА-Г) по пухлинах від тварин, убитих на момент завершення дослідження, показали, що додаткове інгібування росту пухлин, що індукується варіантом 8 СЕА-СО28, також відображається в підвищенні частоти Т-клітин усередині пухлини. На Фіг. ЗОА наведені репрезентативні точкові графіки забарвлених суспензій поодиноких пухлинних клітин для кожної групи обробки.
Узагальнені дані з інфільтрації СОЗ, СО8 і СбО4 Т-клітин наведені на Фіг. ЗОБ, ЗОВ і ЗОГ, відповідно. У групах, оброблених СЕА-СО28 (ЗА варіант 15) або СЕА-СО28 (ЗА варіант 29) у порівнянні з одним СЕАСАМ5-ТСВ або комбінацією з а-РО-Ї1 не спостерігали статистичної різниці в термінах інфільтрації Т-клітин у пухлину. Найбільш сильні імуно-ФД ефекти були виявлені з СЕА-СО28 (ЗА варіант 8).
Таблиця 33
ІРП на 52 добу дослідження (носій як контрольна група) 1 грула.7///7111111111Ї1111111111РО ССС
СЕАСАМ5 ТОВ
СЕАСАМ5 ТСВча-РО-І1
СЕАСАМ5 ТОВ -на-РО-ІЇ1-СЕА(АБЗНІТЕЇ 10)-С028 75
ЗА варіант 8
СЕАСАМ5 ТОВ-а-РО-І1--СЕА(АБЗНІТЕЇ 10)-С028 37
ЗА варіант 15
СЕАСАМ5 ТОВ -на-РО-ІЇ1-СЕА(АБЗНІТЕЇ 10)-С028 35
ЗА варіант 29 13.3 Дослідження ефективності біспецифічної антигензв'язувальної молекули до СЕА-С028 у комбінації з СЕА ТОВ у ксенотрансплантаті МКМ45 у гуманізованих мишей
Метою описаного в цьому документі дослідження ефективності було дослідження комбінації
СЕА-ТСВ і СЕА-СО28 (ЗА варіант 8) у другій моделі з людським ксенотрансплантатом у термінах регресії пухлини та профілів імуно-ФД у повністю гуманізованих мишей М5О.
Людські клітини МКМ45 (карцинома шлунку людини) були спочатку отримані від АТСС і після розмноження поміщені у внутрішній банк клітин Сіусагі. Клітини культивували в ОМЕМ, що містила 10 956 ФТС за 37 "С у насиченій вологою атмосфері з 5 95 СО». Для підшкірної ін'єкції використовували іп міїго пасаж 12 за життєздатності » 95 95. 50 мікролітрів клітинної суспензії (1 х 106 клітин МКМ45), змішаної з 50 мікролітрами матригеля, підшкірно ін'єктували у бік анестезованих мишей за допомогою 2205-3005 голки. Самиць мишей МО віком 4-5 тижнів на момент початку експерименту (Часкбоп Іарогаїогу) тримали в спеціальних безпатогенних умовах з добовими циклами 12 год. день/12 год. ніч відповідно до прийнятого керівництва ((М-
БоЇа5; Реїаза; ТіегеспОб). Протокол експериментального дослідження був розглянутий і схвалений місцевими органами управління (2Н225-17). Після завезення тварин тримали впродовж одного тижня для звикання до нового середовища та для спостереження. Постійне спостереження за станом здоров'я здійснювали на регулярній основі.
Самицям мишей МО вводили в/ч 15 мг/кг бусульфану, за чим через день слідувала в/в ін'єкція 1 х 105 людських гемопоетичних клітин, виділених із пуповинної крові. На 14-16 тижні після ін'єкції стовбурових клітин у мишей сублінгвально брали кров і аналізували її методом проточної цитометрії щодо успішної гуманізації Мишей з ефективним прищепленням рандомізували відповідно до частоти людських Т-клітин у різні групи обробки. У цей час мишам вводили п/ш пухлинні клітини, як описано на фіг. 31, і обробляли молекулами або гістидиновим буфером (носій), коли розмір пухлин досягав прибл. 150 мм3 (доба 13). Усім мишам вводили в/в 200 мкл відповідного розчину. Для отримання належної кількості сполук на 200 мкл початкові розчини (таблиця 34) розводили за необхідності гістидиновим буфером.
Таблиця 34
Композиції, використовувані в іп мімо експерименті 20 мМ гістидин, 4 82
СЕА-ТОВ 140 мм масі, щ я оно (- вихідний розчин)
СЕА(АБНІЕЇ 10)-СО28 го дом М 3,78 (ЗА варіант 8) 0 м ас (- вихідний розчин)
ОН 6,0
У випадку комбінованої терапії (група В, Фіг. 31) конструкції вводили одночасно. Ріст пухлини вимірювали двічі на тиждень, використовуючи штангенциркуль, а об'єм пухлин розраховували таким чином:
Ту: (МУ/2/2) х І (МУ: Ширина, І: Довжина)
Зо Інгібування росту пухлини (ІРП), як показник активності іп мімо, розраховували за допомогою внутрішньої статистичної програми Коспе, як описано в прикладі 12.1 вище.
У кінці дослідження (доба 48) мишей убивали, видаляли пухлини, зважували та готували суспензії з поодиноких клітин шляхом ферментативного розщеплювання колагеназою М і
ДНКазою для подальшого аналізу ЕАС5. Поодинокі клітини забарвлювали щодо СО45 і СОЮЗ людини й аналізували на ЕАС5 ВОгГогіезза.
На Фіг. 32 показана кінетика росту пухлин (середнє, ї- СПС) для усіх груп обробки, відповідні значення ІРП для кожної групи обробки наведені в таблиці 35 нижче. Як описано в цьому документі, монотерапія СЕА-ТСВ індукувала інгібування росту пухлин зі значенням ІРП 84 95.
При цьому комбінована обробка СЕА-СО28 (5А варіант 8) зумовлювала переважне інгібування росту пухлин (ІРП: 101 95). Окрім того, дані імуно-ФД (Фіг. 3) по пухлинах від тварин, убитих на момент завершення дослідження, показали, що сильне інгібування росту пухлин, що індукується СЕА-СО28 (ЗА варіант 8) у комбінації з СЕА-ТСВ, також відображається в підвищенні частоти Т-клітин усередині пухлини. На Фіг. ЗЗА наведені репрезентативні точкові графіки забарвлених суспензій поодиноких пухлинних клітин для кожної групи обробки.
Узагальнені дані з інфільтрації СОЗ «Т-клітин наведені на Фіг. З3З3Б.
Таблиця 35
ІРП на 48 добу дослідження (носій як контрольна група) 1 грула.7///777111111111171111111111111111РОСССС
Приклад 14
Створення та вироблення біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і молекулу адгезії епітеліальних клітин (ЕРСАМ), НЕКЗ, СОЗО або глікопротеїн трофобластів (ТРВОС) 14.1 Клонування біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і ЕРСАМ,
НЕВЗ, СОЗ30 або ТРВО
Для створення експресійних плазмід використовували послідовності відповідних варіабельних доменів, які субклонували в рамці з відповідними константними ділянками, які були заздалегідь вставлені у відповідний реципієнтний експресійний вектор ссавців. У Гс-домені мутації Рго329С1у, І ец234лАЇїа і І ен235АЇїа (РО-І АГА) були внесені в константну ділянку важких ланцюгів (91 людини для усунення зв'язування з Ес-гамма-рецепторами відповідно до методу, описаного в публікації заявки на Міжнародний патент М/О 2012/130831. Для створення біспецифічних антитіл Ес-фрагменти містили мутації типу "виступу" (мутації 5354С/7366УМУ, нумерація відповідно до індексу БО за Кара) або "западини" (мутації
У349Сс/13665/ 368А/У407М відповідно до індексу ЄЮ за Караї), щоб запобігти неправильному спаровуванню важких ланцюгів. Щоб запобігти неправильному спаровуванню легких ланцюгів у біспецифічних антигензв'язувальних молекулах, в один зв'язувальний фрагмент вносили обмін доменів МН/Л/Л або СНІ/С-каппа (технологія Сго55ГРаб). В іншому зв'язувальному фрагменті в домени СНІ і С-каппа вносили заряди, як описано в публікації заявки на Міжнародний патент
МО 2015/150447.
Створення та підготовка анти-ЕрРСАМ антитіла МТ201 (адекатумумаб) описані в патенті
США Мо 7632925 В2. Вироблення анти-НЕКЗ антитіла (лумретузумаб) описане в УМО 2011/076683 А1. Анти-СОЗ30 антитіло брентуксимаб описане в УМО 02/34661 А2. Створення та підготовка анти-ТРВО антитіл, наприклад ЕАВО9ОТ1, описані в УМО 2017/072207 А1.
Клонували такі молекули, схематичні ілюстрації яких показані на Фіг. З34А-34Г:
Молекула 14А: ЕрРСАМ (МТ201)-С028 (ЗА варіант 15) формат 1-41, біспецифічна пиїдас
РО-Ї АГА молекула крос-Раб із обміном МН/МІ у СО28(5А варіант 15) Рар-фрагменті (виступ) і
Зо зарядженими модифікаціями в ЕРСАМ (МТ201) Раб-фрагменті (западина) (Фіг. З4А), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 366, 367, 390 і 391 (РІАЕ9О51).
Молекула 148: НЕВЗ(лумретузумаб)-СО28 (ЗА варіант 15) формат 1-41, біспецифічна пидат РО-ІЇ АГА молекула крос-Рар з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 15) Рар- фрагменті (виступ) і обміном МН/МЇ в анти-НЕНЗ Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 34Б), що містить амінокислотні послідовності ФБЕО ІЮ МО: 357, 358, 392 і 393 (РІАЕО151).
Молекула 140: СОЗО0(брентуксимаб)-СО28 (БА варіант 15) формат 1-1, біспецифічна пидат РО-ІЇ АГА молекула крос-Рар з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 15) Рар- фрагменті (виступ) і обміном МН/МІ в анти-«СОЗ0О Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 348), що містить амінокислотні послідовності ФБЕО ІЮ МО: 357, 358, 394 і 395 (РІАЕ1751).
Молекула 140: ТРВО(РАВОЗ91)-С028 (ЗА варіант 15) формат 1411, біспецифічна пшдат Ра-
І АГА молекула крос-Раб з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 15) Раб-фрагменті (виступ) і обміном МН/МІ в анти-ТРВО Раб-фрагменті (западина) (Фіг. 34Г), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 357, 358, 396 і 397 (РІАЕ1752). 14.2 Вироблення молекул
Експресією вищезгаданих молекул управляє химерний промотор МР5М або промотор СМУ.
Поліаденілювання обумовлене синтетичною послідовністю сигналу полі-А, розташованою в 3' кінці КП. Окрім того, кожен вектор містить послідовність ЕВМ ОгіР для аутосомальної реплікації.
Антитіла та біспецифічні антитіла створювали за допомогою тимчасової трансфекції клітин
НЕК293 ЕВМА або клітин СНО ЕВМА. Клітини центрифугировали та замінювали середовище заздалегідь нагрітим середовищем СО СНО (Тпепто Різпег, кат. Мо 10743029). Експресійні вектори змішували в середовищі СО СНО, додавали ПЕЇ (Роїуєїпуіепітіпе, Роїузсіепсев, Іпс, кат. Мо 23966-1), перемішували розчин на вортексі й інкубували 10 хвилин за кімнатної температури. Після цього клітини (2 млн/мл) змішували з розчином вектор/ПЕЇ, переносили в колбу й інкубували З години за 37 "С у струшуваному інкубаторі з атмосферою 5 95 СО». Після інкубації додавали середовище ЕхсеїЇ з добавками (80 95 від повного об'єму) (МУ. 7поим апа А.
Капіагаіейї, Маттаїїап Сеї! Сипйигев їог Віоіодієсв Мапиїтасікигіпд, БОЇ: 10.1007/978-3-642-54050-9; 2014). Через добу після трансфекції додавали добавки (Реєд, 12 95 від загального об'єму).
Клітинні супернатанти збирали через 7 діб шляхом центрифугування та подальшої фільтрації (02 мкм фільтр) і очищали білки із зібраного супернатанту стандартними методами, як зазначено нижче. 14.3 Очищення молекул
Білки очищали з профільтрованих клітинних культуральних супернатантів згідно із стандартними протоколами. Коротко, Ес-вмісні білки очищали з клітинних культуральних супернатантів за допомогою афінної хроматографії з протеїном А (буфер для урівноваження: 20
ММ цитрат натрію, 20 мМ фосфат натрію, рН 7,5; буфер для елюювання: 20 мМ цитрат натрію, рН 3,0). Елюювання проводили за рН 3,0 із подальшою негайною нейтралізацією рН зразка.
Білок концентрували шляхом центрифугування (Мійроге АтісопФ ЦІ ТКА-15 (виріб Мо:
ОРС903096) і відділяли агрегований білок від мономерного білка за допомогою ексклюзійної хроматографії в 20 мМ гістидині, 140 мМ хлориді натрію, рН 6,0. 14.4 Аналітичні дані по біспецифічних СО28-антигензв'язувальних молекулах
Концентрацію очищених білків визначали шляхом вимірювання поглинання на 280 нм, використовуючи масовий коефіцієнт екстинкції, розрахований на підставі амінокислотної послідовності, відповідно до Расе, еї аї., Ргоївіп Зсіепсе, 1995, 4, 2411-1423. Чистоту та молекулярну масу білків аналізували за допомогою КЕ-ДСН у присутності або відсутності відновлювального агента, використовуючи Гарспірохі! (Регкіп ЕІтег). Визначення вмісту агрегатів проводили за допомогою ВЕРХ-хроматографії за 25 "С, використовуючи аналітичну ексклюзійну колонку (Т5Кадеї 53000 5МУ ХІ. або ОР-БМУЗ000), урівноважену в рухомому буфері (25 мМ К»НРО», 125 мМ Масі, 200 мМ Г-аргініну моногідрохлорид, рН 6,7, або 200 мМ КНеРО», 250 мМ КСІ рн 6,2, відповідно). Узагальнені дані по параметрах очищення усіх молекул наведені в таблиці 36.
Таблиця 36
Узагальнені дані по виробленню й очищенню СО28-антигензв'язувальних молекул 13А-130 (мг/лі (ВМ/мономер/НМ) (95 КЕ-ДСН (Осі
ЕРСАМ (МТ201) - 6028
НЕКЗ (лумретузумаб) -«- соз30 (брентуксимаб)-
ТРВа (5Т14) - Сб028
Приклад 15
Іп мйго функціональні характеристики біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і ЕРСАМ, НЕКЗ, СОЗО або ТРВО 15.1 Зв'язування ЕРЄСАМ-СО28 із клітинами, що експресують ЕрСАМ і СОр28
Зв'язування ЕРСАМ-СО28 (молекула 14А), що несе варіант 15 клону СО28 із середньою афінністю (РІАЕ9051), із ЕРСАМ досліджували, використовуючи клітини НТ-29 (АТСС Мо НТВ- 38), а зв'язування з СО28 людини досліджували з клітинами СНО, що експресують СО28 людини (батьківська лінія клітин СНО-КІ АТСС Мо ССІ-61, модифікована для стабільної надекспресії СО28 людини).
Щоб оцінити зв'язування, клітини збирали, підраховували, перевіряли на життєздатність і ресуспендували за 0,5 млн клітин/"мл у буфері ЕАС5З (еВіозсіепсе, кат. Мо 00-4222-26). 5Е4 клітин інкубували в круглодонних 9б-лункових планшетах впродовж 1 год. за 4 "С із зростаючими концентраціями конструкції ЕЄСАМ-СО28 (10 пМ - 500 нМ). Потім клітини двічі промивали холодним буфером ЕАС5Б, інкубували ще 30 хв за 4 "С із РЕ-кон'югованим, козиним антилюдським РЕ (даскзоп ІттипоКезегасі, кат. Мо 109-116-098), промивали двічі холодним буфером ЕАС5, центрифугували та ресуспендували в 85 мкл буфера ЕРАСЗ із САРІ (Коспе, кат.
Мо 10236276001), розведеним 1:10000. Для відстежування неспецифічних взаємодій зв'язування між конструкціями та клітинами в якості негативного контролю був включений анти-ОР47 Іда.
Зв'язування оцінювали методом проточної цитометрії за допомогою БАС5 РЕогіезза (ВО, програмне забезпечення БАС5З Оіма). Криві зв'язування отримували, використовуючи
СтарпРадРгізт7.
Іп міго аналіз зв'язування клітин підтвердив, що біспецифічне агоністичне антитіло ЕРСАМ-
СОр28 (РІАЕ9О51) зв'язується з СО28 людини (Фіг. З5А), а також ЕрСАМ людини на клітинах НТ- 29 (Фіг. 35Б) залежним від концентрації чином. Як і очікувалося, з анти-ОР47 ІдО зв'язування виявлене не було, що свідчить про те, що виявлення зв'язування обумовлене специфічним зв'язуванням СО28 і ЕРСАМ відповідними націленими фрагментами. 15.2 Іп міго функціональні характеристики молекули ЕЄСАМ-СО28 на підставі репортерного аналізу з І -2
Щоб оцінити здатність ЕрсАМ-СО28 (молекула 14А) підтримувати анти-СО3- опосередковану активацію Т-клітин, репортерні клітини 1-2 (Рготеда, кат. Мо 91651) слугували як ефекторні клітин (лінія Т-клітин Уигкаї, яка експресує репортер люциферази під управлінням промотора 1-2), а НТ-29 слугували як пухлинні мішені. 14 пухлинних клітин-мішеней інкубували у білих плоскодонних 9б-лункових планшетах впродовж б год. за 37 "С із 5Е4 репортерних клітин ІЇ/-2 (Е:М 5:1) у присутності 10 нМ анти-СОЗ (еВіозсіепсе Мо 16-0037-85), одного або в комбінації із зростаючими концентраціями конструкції ЕРСАМ-СО28 (24 пМ - 100
НМ). Перед вимірюванням планшети інкубували за кімнатної температури впродовж 15 хв, а потім до клітин додавали 100 рл субстрату (розчин ОМЕ-СІо, Рготеда, кат. Мо Еб6120). Через 10 хв інкубації за кімнатної температури в темряві вимірювали люмінесценцію (імпульсів/с) за допомогою Тесап 5рагк 1ОМ.
Оцінювали активацію Т-клітин у комбінації з постійним субоптимальним стимулом анти-СО3.
З цією метою репортерні ІЇ/-2 клітини ЧУигкаї культивували разом із клітинами НТ29, що експресують ЕрСАМ, упродовж б год. у присутності зростаючих концентрацій ЕРСАМ-СО028 (РІАЕ9О51) і фіксованої обмежувальної концентрації анти-СОЗ клону (ДС ОКТЗ (10 нМ). Як зображено на Фіг. 358, ЕРСАМ-СО28 був здатний посилювати активацію Т-клітин, на що вказує підвищене вироблення ІІ--2 у Т-клітинах, підданих субоптимальній стимуляції СОЗ, залежним від концентрації чином.
Зо 15.3 Зв'язування НЕКЗ-СО28 із клітинами, що експресують НЕКЗ і С028
Зв'язування НЕКЗ3-СО28 (молекула 148), що несе варіант 15 клону СО28 із середньою афінністю (РТАБО151), із НЕКЗ досліджували, використовуючи клітини Т-470 (АТСС Мо НТВ- 133), а зв'язування з СО28 людини досліджували з клітинами СНО, що експресують С028 людини (батьківська лінія клітин СНО-КІ АТСС Мо ССІ-61, модифікована для стабільної надекспресії СО28 людини).
Щоб оцінити зв'язування, клітини збирали, підраховували, перевіряли на життєздатність і ресуспендували за 0,5 млн клітин/"мл у буфері ЕАС5З (еВіозсіепсе, кат. Мо 00-4222-26). 5Е4 клітин інкубували в круглодонних 9б-лункових планшетах впродовж 1 год. за 4" із зростаючими концентраціями конструкції НЕК3-СО028 (10 пМ - 500 нМ). Потім клітини двічі промивали холодним буфером ЕАС5, інкубували ще 30 хв за 4 "С із РЕ-кон'югованим, козиним антилюдським РЕ (даскзоп ІттипоКезегасі, кат. Мо 109-116-098), промивали двічі холодним буфером ЕАС5, центрифугували та ресуспендували в 85 мкл буфера ЕАСЗ5 із САРІ (Коспе, кат.
Мо 10236276001), розведеним 1:10000. Для відстежування неспецифічних взаємодій зв'язування між конструкціями та клітинами в якості негативного контролю був включений анти-ОР47 Іда.
Зв'язування оцінювали методом проточної цитометрії за допомогою БАС5 Рогпезза (ВО, програмне забезпечення БАС5З Оіма). Криві зв'язування отримували, використовуючи
СтарпРадРгізт7.
Аналіз ЕАС5
Щоб оцінити відносний рівень НЕКЗ на поверхні Т-470, 2Е5 клітин центрифугували за 480ха упродовж 5 хв і промивали ФСБ. Поверхневе забарвлення щодо НЕКЗ (АРС, антилюдський,
ВіоГедепа Мо 324708) проводили відповідно до вказівок постачальника. Клітини один раз промивали 150 мкл/лунка ФСБ і ресуспендували в 150 рл/лунка ФСБ і аналізували, використовуючи ВО ЕГАСЗ Еогіезза.
Іп міго аналіз зв'язування клітин підтвердив, що біспецифічне агоністичне антитіло НЕКЗ-
СО028 (молекула 148) зв'язується з СЮО28 людини (Фіг. ЗбА), а також НЕКЗ людини (Фіг. 36Б) на клітинах залежним від концентрації чином. Як і очікувалося, з анти-ОР47 дО зв'язування виявлене не було, що свідчить про те, що виявлення зв'язування обумовлене специфічним зв'язуванням СО28 і НЕКЗ відповідними націленими фрагментами. 15.4 Іп міго функціональні характеристики молекули НЕКЗ-С0О28 на підставі репортерного бо аналізу з ІІ -2
Щоб оцінити здатність НЕК3-СО28 (молекула 14В) підтримувати анти-СОЗ-опосередковану активацію Т-клітин, репортерні клітини І--2 (Рготеда, кат. Мо 91651) слугували як ефекторні клітин (лінія Т-клітин УигКкаї, яка експресує репортер люциферази під управлінням промотора ІІ - 2), а Т-47О0 слугували як пухлинні мішені. 1Е4 пухлинних клітин-мішеней інкубували у білих плоскодонних 96-лункових планшетах впродовж 6 год. за 37 "С із 5Е4 репортерних клітин 1-2 (Е:М 5:1) у присутності 10 нМ анти-СОЗ (еВіозсіепсе Ме 16-0037-85), одного або в комбінації із зростаючими концентраціями конструкції НЕК3-С0О28 (24 пМ - 100 нм). Перед вимірюванням планшети інкубували за кімнатної температури впродовж 15 хв, а потім до клітин додавали 100 мкл субстрату (розчин ОМЕ-СіІо, Рготеда, кат. Мо ЕбЄ120). Через 10 хв інкубації за кімнатної температури в темряві вимірювали люмінесценцію (імпульсів/с) за допомогою Тесап Зрагк 10М.
Оцінювали активацію Т-клітин у комбінації з постійним субоптимальним стимулом анти-СО3.
З цією метою репортерні ІЇ/-2 клітини ЧУигкаї культивували разом із клітинами НТ29, що експресують ЕрСАМ, упродовж б год. у присутності зростаючих концентрацій НЕКЗ3-С028 (РІАБО151) ї фіксованої обмежувальної концентрації анти-СОЗ клону (ДС ОКТЗ (10 нМ). Як зображено на Фіг. 36В, ЕрСАМ-СО28 був здатний посилювати активацію Т-клітин, тобто вироблення 1Ї-2 у Т-клітинах, підданих субоптимальній стимуляції СОЗ, залежним від концентрації чином. 15.5 Іп міго функціональні характеристики агоністичних антитіл до ТРВО-СО28 і СО30-С028 в аналізі МКПК
Здатність ТРВО(5Т4)-СО028 (молекула 140) ії СО30-С028 (молекула 14С) посилювати активацію Т-клітин, опосередковану анти-СОЗ стимуляцією, оцінюватимуть з Т-клітинами первинних МКПК від здорових донорів в якості ефекторних клітин і клітинами-мішенями, що експресують 514, такими як клітини УІМТ-1, МСІ-НІ1975, МСІ-М87 і СаїЇШ-1, або клітинами- мішенями, що експресують СОЗО, такими яккАКРАБЗ-299, відповідно. У цьому аналізі 1Е4 пухлинних клітин-мішеней інкубуватимуть у круглодонних 96-лункових планшетах упродовж 5 діб за 37 "С із 1Е5 (Е:М 10:1) у присутності субоптимальної концентрації анти-СОЗ (еВіозсівєпсе
Мо 16-0037-85, клон ОКТЗ), одного або в комбінації із зростаючими концентраціями агоністичних конструкцій СО28 (24 пМ - 100 нМ). Функціональність націлених на СО28 молекул оцінюватимуть методом проточної цитометрії, вимірюючи маркери активації Т-клітин (СО25,
Зо СО69) і проліферацію Т-клітин (розведення СЕБЕ).
Приклад 16
Створення та вироблення біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і антиген клітинної поверхні множинної мієломи (ММ) 16.1 Клонування біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і антиген клітинної поверхні множинної мієломи (ММ)
Для створення експресійних плазмід використовували послідовності відповідних варіабельних доменів, які субклонували в рамці з відповідними константними ділянками, які були заздалегідь вставлені у відповідний реципієнтний експресійний вектор ссавців. У Гс-домені мутації Рго329С1у, І ец234лАЇїа і І ен235АЇїа (РО-І АГА) були внесені в константну ділянку важких ланцюгів ІДО1 людини для усунення зв'язування з Ес-гамма-рецепторами відповідно до методу, описаного в публікації заявки на Міжнародний патент УМО 2012/130831. Для створення біспецифічних антитіл Ес-фрагменти містили мутації типу "виступу" (мутації 5354С/7366МУ, нумерація відповідно до індексу БО за Кара) або "западини" (мутації
У349Сс/13665/ 368А/У407М відповідно до індексу ЄЮ за Караї), щоб запобігти неправильному спаровуванню важких ланцюгів. Щоб запобігти неправильному спаровуванню легких ланцюгів у біспецифічних антигензв'язувальних молекулах, в один зв'язувальний фрагмент вносили обмін доменів МН/Л/ або СНІ/С-каппа (технологія Сто55Раб). В іншому зв'язувальному фрагменті в домени СНІ і С-каппа вносили заряди, як описано в публікації заявки на Міжнародний патент
МО 2015/150447.
Анти-СРКС5О антитіло 5Е11 являє собою гуманізовану версію клону 5Е11, описану в УМО 2019/154890 А1. Анти-СО38 антитіла, наприклад даратумумаб, описані в УМО 2006/99875 А1.
Створення та підготовка анти-ВСМА антитіл, описані в МО 2016/166629 А1.
Клонували такі молекули, схематичні ілюстрації яких показані на Фіг. 37А-37В:
Молекула 16А: СРАС5БО (5Е11)-С028 (ЗА варіант 15) формат 14-11, біспецифічна пис Ра-
ГАГА молекула крос-Рар із обміном МН//Л/ у СО28(5А варіант 15) Раб-фрагменті (виступ) і зарядженими модифікаціями в СРАСБО (5Е11) Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 37А), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 366, 367, 398 і 399 (РІАЕ1272).
Молекула 168: ЧаРАС5БО (5Е11) -6028 (ЗА варіант 8) формат 14-41, біспецифічна пиїдсі Ра-
І АГА молекула крос-Раб з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 15) Раб-фрагменті 60 (виступ) і обміном МН/МІ в СРАСБО (5Е11) Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 37А), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 364, 365, 398 і 399 (РІАЕ2954).
Молекула 162: СОЗв(даратумумаб)-С028 (ЗА варіант 15) формат 14-41, біспецифічна пиїда
РО--АЇА молекула крос-Рар з зарядженими модифікаціями в СО28(5А варіант 15) Рар- фрагменті (виступ) і обміном МН/МІ в анти-СОЗ38 Рар-фрагменті (западина) (Фіг. 37Б), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 357, 358, 400 і 401 (РІАЕ9О38).
Молекула 160: апіі-ВСМА-С028 (ЗА варіант 15) формат 1-41, біспецифічна пиЇдаст! РОА-Г АГА молекула крос-БРар із обміном МН/МІ у СО28(5А варіант 15) Рар-фрагменті (виступ) і зарядженими модифікаціями в анти-ВСМА ЕРаб-фрагменті (западина) (Фіг. 34А), що містить амінокислотні послідовності БЕО ІЮ МО: 366, 367, 402 і 403 (РІАЕ90О53). 16.2 Вироблення молекул
Експресією вищезгаданих молекул управляє химерний промотор МР5М або промотор СММ.
Поліаденілювання обумовлене синтетичною послідовністю сигналу полі-А, розташованою в 3" кінці КП. Окрім того, кожен вектор містить послідовність ЕВМ ОгіР для аутосомальної реплікації.
Антитіла та біспецифічні антитіла створювали за допомогою тимчасової трансфекції клітин
НЕК293 ЕВМА або клітин СНО ЕВМА. Клітини центрифугировали та замінювали середовище заздалегідь нагрітим середовищем СО СНО (Тпепто Різпег, кат. Мо 10743029). Експресійні вектори змішували в середовищі СО СНО, додавали ПЕЇ (Роїуєїпуіепітіпе, Роїузсіепсев, Іпс, кат. Мо 23966-1), перемішували розчин на вортексі й інкубували 10 хвилин за кімнатної температури. Після цього клітини (2 млн/мл) змішували з розчином вектор/ПЕЇ, переносили в колбу й інкубували З години за 37 "С у струшуваному інкубаторі з атмосферою 5 95 СО». Після інкубації додавали середовище ЕхсеїЇ з добавками (80 95 від повного об'єму) (МУ. 7поим апа А.
Капіагаіейї, Маттаїїап Сеї! Сипйигев їог Віоїодісв Мапиїтасіигіпо, БОЇ: 10.1007/978-3-642-54050-9; 2014). Через добу після трансфекції додавали добавки (Реєд, 12 95 від загального об'єму).
Клітинні супернатанти збирали через 7 діб шляхом центрифугування та подальшої фільтрації (0,2 мкм фільтр) і очищали білки із зібраного супернатанту стандартними методами, як зазначено нижче.
В альтернативному варіанті антитіла та біспецифічні антитіла, описані в цьому документі, були виготовлені Емійіа з використанням їх власної векторної системи за допомогою стандартних (не на основі ПЛР) методик клонування та з використанням адаптованих до
Зо суспензії клітин СНО КІ (спочатку отриманих від АТСС і адаптованих для безсироваткового росту в суспензійній культурі в Емійіа). Для вироблення Емйгіа використовували їх власні середовища, що не містять тваринних компонентів і сироватку (емісгоу»; і емімМакег), і їх власний трансфекційний реагент (емігес). Супернатант збирали шляхом центрифугування та подальшої фільтрації (0,2 мкм фільтр) і очищали білки із зібраного супернатанту стандартними методами. 16.3 Очищення молекул
Білки очищали з профільтрованих клітинних культуральних супернатантів згідно із стандартними протоколами. Коротко, Ес-вмісні білки очищали з клітинних культуральних супернатантів за допомогою афінної хроматографії з протеїном А (буфер для урівноваження: 20
ММ цитрат натрію, 20 мМ фосфат натрію, рН 7,5; буфер для елюювання: 20 мМ цитрат натрію, рН 3,0). Елюювання проводили за рН 3,0 із подальшою негайною нейтралізацією рН зразка.
Білок концентрували шляхом центрифугування (Мійроге АтісопФ ШОЇ ТКА-15 (виріб Мо:
ОРС903096) і відділяли агрегований білок від мономерного білка за допомогою ексклюзійної хроматографії в 20 мМ гістидині, 140 мМ хлориді натрію, рН 6,0. 16.4 Аналітичні дані по біспецифічних СО28-антигензв'язувальних молекулах
Концентрацію очищених білків визначали шляхом вимірювання поглинання на 280 нм, використовуючи масовий коефіцієнт екстинкції, розрахований на підставі амінокислотної послідовності, відповідно до Расе, еї аї., Ргоївіп Зсіепсе, 1995, 4, 2411-1423. Чистоту та молекулярну масу білків аналізували за допомогою КЕ-ДСН у присутності або відсутності відновлювального агента, використовуючи ІГарспірохі! або Гарспір ОХ Тошсі (РегКіп ЕІтег).
Визначення вмісту агрегатів проводили за допомогою ВЕРХ-хроматографії за 257С, використовуючи аналітичну ексклюзійну колонку (Т5КдеІ 53000 ЗУМ Хі або ШР-БМУЗООО), урівноважену в рухомому буфері (25 мМ К»НРО»з, 125 мМ Масі, 200 мМ І -аргініну моногідрохлорид, рН 6,7, або 200 мМ КНеРО», 250 мМ КСІ рн 6,2, відповідно). Узагальнені дані по параметрах очищення усіх молекул наведені в таблиці 37.
Таблиця 37
Узагальнені дані по виробленню й очищенню СО28-антигензв'язувальних молекул 16А-160 (мг/лі (ВМ/мономер/НМ) (95 КЕ-ДСН (Осі
СРАСБО (5Е11) - 6028
СРАСБО (5Е11) - 6028 соз8 (даратумумаб)-
Приклад 17
Іп мйго функціональні характеристики біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і антиген клітинної поверхні множинної мієломи (ММ) 17.1 Зв'язування біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і антиген клітинної поверхні множинної мієломи (ММ), з клітинами, які надекспресують вказаний антиген
Щоб виміряти зв'язування з ОРКСОС5О, ВСМА, СО38 або СО28 ми проводили аналіз зв'язування на основі ЕАС5 на вказаних лініях клітин множинної мієломи (Готрагаї еї аї.,
Моїесшіаг спагасієгігайноп ої пПитап тийіріє туєіота сеї! Іпез Бу іпівдгайме депотісв: іпвіднів іпіо
Ше Біоіоаду ої Ше дізеа5; Сепе5 Спготозотевз Сапсег. 2007, 46(3), 226-38) або трансфектантах
СНО, які були трансдуковані для стабільної надекспресії ЗРЕКС5О людини або СО28 людини: зв'язування з ВСМА оцінювали, використовуючи клітини ІМ-9 (АТС? СО -159), зв'язування з
СОз38 оцінювали, використовуючи клітини ОСІ-І у18 (05М2 АСС 699), зв'язування з ОРКОС5О оцінює, використовуючи клітина СНО-пПОРКС5БО, і зв'язування з С028 оцінювали, використовуючи клітини СНО-НСО28.
ІМ-9 ї ОСІ-Гу18 культивували відповідно до інструкцій виробника, стабільні трансфектанти
СНО (батьківська лінія клітин СНО-КІ АТС Мо ССІ -61) культивували в Е-12К, доповненій 10 95
ФТС. Коротко, суспензійні клітини збирали, підраховували та перевіряли на життєздатність.
Адгезивні клітини СНО від'єднували, використовуючи буфер для клітинної дисоціації ((зірсо), підраховували та перевіряли на життєздатність. Усі подальші етапи проводили за 4 "с.
Клітини один раз промивали у буфері ЕАС5З (ФСБ, 2 95 фетальна бичача сироватка; 1 95 0,5
М ЕДТА, рН 8; 0,25 95 МаМ»з азиду натрію) і ресуспендували в буфері ГАСЗ за 1 млн клітин на мл. Висівали 0,1 млн клітин на лунку круглодонного 96-лункового планшета, ще один раз промивали буфером ЕАСЗ і зливали супернатанти. Клітини забарвлювали в загальному об'ємі 50 мкл на лунку із зростаючими концентраціями вказаних біспецифічних молекул СО28 (0,07 - 300 нМ) упродовж 30 хв за 4 "С. Клітини двічі промивали буфером ЕАСЗ і інкубували впродовж хв за 4 "С в загальному об'ємі 25 мкл на лунку, що містив заздалегідь розведене вторинне антитіло (АІеха Рішог 488-АйіпіРиге Е(аб)2-фрагмент козиного антилюдського до, специфічного
Зо до Есу-фрагмента (даскбоп Ітптипогезеагс!, 109-546-008, розведене 1:100 у буфері ЕГАС5, відповідне 109-606-008 РЕ, даскбзоп Іттипогезеагсй, розведене 1:100 у буфер ЕБАС5, як вказано). Клітини двічі промивали й аналізували на проточному цитометрі ВО Рогезза, обладнаному програмним забезпеченням РАСЗ Оіма. Криві зв'язування та значення ЕСзо отримували, використовуючи сСгарпРааРгіз тб.
На Фіг. З8А-38Е показано, що всі біспецифічні молекули СО28 здатні зв'язувати СО28 людини (А), а також відповідну другу мішень, а саме СОЗ38 людини, ВСМА людини або СРЕС5О людини залежним від концентрації чином. Коротко, молекула ЗРКС50-СО28 має найменше значення ЕСв5о для зв'язування з СО28 людини (таблиця 37), але досягає найменшого максимального зв'язування в порівнянні з двома іншими біспецифічними молекулами СО28.
Обидві націлені на СОЗ8 і на ВСМА молекули СО28 демонструють залежне від концентрації зв'язування з СОЗ8 і ВСМА, відповідно, і досягають насичення в оцінюваному діапазоні концентрацій (значення ЕСво для зв'язування узагальнені в таблиці 38). В протилежність цьому, молекула ОРКОС50О-СО28 зв'язується залежним від концентрації чином, але не досягає насичення в тому самому діапазоні концентрацій, що вказує на нижчу афінність ОРКО5О у порівнянні із СОЗ8- або ВСМА-зв'язувальними фрагментами, включеними в ці молекули.
Таблиця 38
Значення ЕС5О (НМ) для зв'язування вказаних біспецифічних молекул СО28 із СЮО28 людини або відповідними антигенами-мішенями ММ, експресованими на клітинах вВСМА-СраВ 77 Ї777777777771717171789911111117171711711111111111111111139611СсС1С варіант 8) 17.2 Іп мійго функціональні характеристики на основі репортерного аналізу з 1-2 (функціональні характеристики активації Т-клітин)
Щоб оцінити здатність біспецифічних антигензв'язувальних молекул СО38-С028, ВСМА-
Сбр28 ії ОРКС50-С028 підтримувати ТСВ-опосередковану активацію Т-клітин, репортерні клітини 1-2 (Рготеда, кат. Мо 91651) слугували як ефекторні клітини (лінія Т-клітин Уигкаї, яка експресує репортер люциферази під управлінням промотора 1-2), а клітини МСІ-НО29, позитивні щодо СОЗ8, ВСМА, а також СОРКС5О, слугували як пухлинні мішені.
Коротко, 5 х 103 пухлинних клітин-мішеней інкубували у білих плоскодонних 384-лункових планшетах (353988 Раїсоп'м, 384-лунковий плоскодонний оброблений мікропланшет для тканинного культивування) упродовж 5 год. і, відповідно, 22 год. за 37 "С 3 2,5 х 107 1/-2 репортерних клітин (ЕМ 5:1) у присутності 1 НМ СРЕС5О-ТСВ, одного або в комбінації із зростаючими концентраціями біспецифічних молекул СО28 (12,2 - 50 нМ). Перед вимірюванням планшети інкубували за кімнатної температури впродовж 15 хв, а потім до клітин додавали 20 мкл субстрату (розчин ОМЕ-СіІо, Рготеда, кат. Мо ЕбЄ120). Через 10 хв інкубації за кімнатної температури в темряві вимірювали люмінесценцію (імпульсів/с) за допомогою Тесап 5рагк 10М.
Як зображено на Фіг. З9А-39Е, жодна з націлених на ММ молекул СО28 не індукувала активацію репортерньїх клітин 12 дигкаї у відсутності сигналу ТОВ (яскрава сіра лінія, Фіг. ЗОА-
ОЕ). Як ії очікувалося з цими репортерними клітинами 1-2, також відсутня істотна індукція активації репортерних клітин у присутності 1 НМ СРКС5БО ТСВ, як у ранній момент часу (5 год.), так і в пізній момент часу (через 22 год.).
Проте усі націлені на ММ молекули здатні індукувати істотну, незалежну від концентрації та часу активацію репортерних клітин ІЇ/-2 у присутності 1 НМ СРКС50О-ТСВ. Тоді як молекули
Сбор38-с028 і ВСМА-СО28 здатні індукувати активацію репортерних клітин ІІ 2 уже через 5 год. (Фіг. З9А і 398), ОРКОС50-С0О28 досягає аналогічних максимальних рівнів тільки в пізніший оцінюваний момент часу (22 год., Фіг. З9Е), що вказує на різну кінетику активності.
Анти-СРКС5О/анти-СОЗ біспецифічне антитіло (ЗРЕС5О ТСВ, Фіг. 37Г), використовуване в експериментах, готували аналогічно з СЕАСАМ5 ТСВ, як описано в прикладі 8 і в УМО
Зо 2016/079076 А1. СРЕКС5О ТОВ містить амінокислотні послідовності 5ЕО ІЮ МО:398, 5ЕО ІЮ
МО:399, БЕО ІЮ МО:404 і ЗЕО ІЮ МО :405. 17.3 Опосередкований Т-клітинами лізис лінії клітин множинної мієломи
Щоб оцінити здатність СО38-С028, ВСМА-СО028 і ОРКСОС5О-СО28 посилювати опосередкований ОРКЕС5О ТОВ лізис лінії клітин множинної мієломи, 1,5 х 105 людських пан-Т- ефекторних клітин інкубували з З х 107 клітин-мішеней МСІ-НО29 в кінцевому співвідношенні Е:М 171 приблизно 22 год. Пан-Т-клітини виділяли з МКПК за допомогою МАС5, використовуючи набір для виділення пан-Т-клітин (МінКепуі Віоїес, кат. Мо 130-096-535) відповідно до інструкцій виробника. СОРКС5О ТСВ додавали в зростаючих концентраціях (0,064 пМ -- 1 нМ), різні націлені на ММ біспецифічні СО28-антигензв'язувальні молекули додавали у фіксованій концентрації 0,2
НМ. Лізис пухлинних клітин оцінювали таким чином: Аналітичні планшети центрифугували впродовж 5 хвилин і переносили по 50 мкл супернатанту на лунку в новий 96-лунковий плоскодонний планшет. Для нормалізації максимальний лізин клітин-мішеней (- 100 95) індукували шляхом інкубації клітин-мішеней з кінцевою концентрацією 195 Тритон Х-100.
Мінімальний лізис (- 095) відноситься до клітин-мішеней, які інкубували з ефекторними клітинами, але без будь-якої біспецифічної конструкції або ТСВ. Після інкубації впродовж ночі приблизно 22 год. за 37 "С, 5 95 СбО»2, вимірювали вивільнення ЛДГ апоптотичних/некротичних клітин-мішеней у супернатант, використовуючи набір для виявлення ЛДГ (Коспе Арріїєа
Зсіепсе, Мо 11 644 793 001), відповідно до інструкцій виробника.
Як проілюстровано на Фіг. 40А-408, СРКС5О ТСВ індукує залежний від концентрації лізис клітин МСІ-НО29. Усі три оцінювані націлені на ММ біспецифічні СО28-антигензв'язувальні молекули здатні значно посилювати ефективність у порівнянні з монотерапією ТСВ у разі введення у фіксованій концентрації 0,2 НМ. Окрім того, жодна з націлених на ММ С028 біспецифічних СО28-антигензв'язувальних молекул не індукує лізис пухлинних клітин у відсутності ТОВ, що підтримує припущення про залежність націлених на ММ молекул від сигналу ТОВ.
У таблиці 39 узагальнені значення ЕСво, а також площі під кривими, отримані з даних, наведених на Фіг. 40А-40В. Значення ЕСвхо розраховували, використовуючи сгарпРааРгізтвбв.
Таблиця 39
Значення ЕС50О (нМ) анти-ЯРАС5ЬО ТОВ-опосередкованого знищення 71111117... | бРАСБОТОВ| «со38-С028 | вСсМАСО2В | з ОРВСБО-СО28
ЕСово лізис через 22
Приклад 18
Створення та вироблення біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і 2019 або СЮО79Б 18.1 Клонування біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і СО19 або СО79р
Створення та підготовка антитіл до СО19 описані в УМО 2017/55541 АТ або УМО 2017/55328
А1. Зокрема, клон 2811 СО19 описаний у УМО 2017/55328 А1, яка включена в цей документ за допомогою посилання. У контексті цього документа клон СЮО79Ю пиМА79Б.м28 (що відповідає полатузумабу) описаний у МО 2009/012268 А. Для створення відповідних експресійних плазмід використовували послідовності відповідних варіабельних доменів, які субклонували в рамці з відповідними константними ділянками, які були заздалегідь вставлені у відповідний реципієнтний експресійний вектор ссавців. Схематичний опис отриманих у результаті молекул наведений на Фіг. 4А1А і 41Б, відповідно. Мутації Ргоз2901у, І ец234АЇйа і І ен235Аїа (РО-І АГА) були внесені в константну ділянку важких ланцюгів (Д1 людини для усунення зв'язування з Ес- гамма-рецепторами. Для створення несиметричних біспецифічних антитіл Ес-фрагменти містили мутації типу "виступ" або "западина", щоб запобігти неправильному спаровуванню важких ланцюгів. Щоб запобігти неправильному спаровуванню легких ланцюгів у бі- та
Зо мультиспецифічних конструкціях антитіл, в один зв'язувальний фрагмент вносили обмін доменів МН/Л/ або СНІ/С-каппа (технологія Сто55Раб). В іншому зв'язувальному фрагменті в домени СНІ і С-каппа вносили заряди.
Клонували такі молекули, схематичні ілюстрації яких показані на Фіг. 4А1А і 4165:
Молекула 18А: СО19 (8888-2811) - С028 (ЗА му29) 141, біспецифічна пшШдсі РО-Ї АГА молекула крос-Рар із зарядженими модифікаціями в СО28 м29 Раб (виступ) і обміном МН/Л/І. у
СбОр19 (2811) Рар (западина) (Фіг. 41А). Ця молекула містить амінокислотні послідовності важкого ланцюга 5ЕО ІЮ МО: 118 і 430 їі амінокислотні послідовності легкого ланцюга 5ЕО І
МО: 65 і 431 (РІАЕВ8002).
Молекула 188: СО19 (8888-2811) - С028 (ЗА м15) 141, біспецифічна пшШдсі РО-Ї- АГА молекула крос-Рар із зарядженими модифікаціями в СО28 м15 Раб (виступ) і обміном МН/Л/І. у
СбОр19 (2811) Рар (западина) (Фіг. 41А). Ця молекула містить амінокислотні послідовності важкого ланцюга 5ЕО ІЮ МО: 116 і 430 ії амінокислотні послідовності легкого ланцюга 5ЕО І
МО:121 і 431 (РІАЕ9040).
Молекула 180: С0О19 (888-2811) - С0О28 (5А м8) 141, біспецифічна пшШдс! РО-- АГА молекула крос-Раб із зарядженими модифікаціями в СО28 м8 Раб (виступ) і обміном МН/МІ. у
СбОр19 (2811) Рар (западина) (Фіг. 41А). Ця молекула містить амінокислотні послідовності важкого ланцюга 5ЕО ІЮ МО: 114 ії 430 ї амінокислотні послідовності легкого ланцюга 5ЕО І
МО:122 і 431 (РІАБО175).
Молекула 0: С0р19 (8888-2811) - СО28 (БА м11) 141, біспецифічна Нпшдсі РО-Ї АГА молекула крос-Рар із зарядженими модифікаціями в СО28 м11 Раб (виступ) і обміном МН/Л/І. у
СОр19 (2811) Раб (западина) (Фіг. 2Б). Ця молекула містить амінокислотні послідовності важкого ланцюга 5ЕО ІО МО: 114 і 430 і амінокислотні послідовності легкого ланцюга 5ЕО ІО МО:65 і 431
(РІАЕОЗ377).
Молекула Е: СО19 (8888-2811) - СО28 (ЗА м27) 141, біспецифічна пида1 РО-ІЇ АГ А молекула крос-ГРаб із зарядженими модифікаціями в СО28 м27 Раь (виступ) і обміном МН/М/І. у СО19 (2811)
Еаб (западина) (Фіг. 2Б). Ця молекула містить амінокислотні послідовності важкого ланцюга
ЗЕО ІЮО МО: 118 їі 430 їі амінокислотні послідовності легкого ланцюга 5ЕО І МО:123 ії 431 (РІАЕОЗ78).
Молекула Е: СО796 (пиМА79Б.м28) - СО28 (ЗА м15) 141, біспецифічна пиїдсі РО-ГАГА молекула крос-Рар із зарядженими модифікаціями в СО28 м15 Раб (виступ) і обміном МН/Л/І. у
СО0795 (пиМА79рм28) Бар (западина) (Фіг. 28). Ця молекула містить амінокислотні послідовності важкого ланцюга 5ЕСО ІО МО: 116 ї 432 і амінокислотні послідовності легкого ланцюга 5ЕО ІО МО:121 і 433 (РІАЕ9039). 18.2 Вироблення біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і СО19 або СО79р
Експресією вищезгаданих молекул управляє промотор СМУ. Поліаденілювання обумовлене синтетичною послідовністю сигналу полі-А, розташованою в 3' кінці КП. Окрім того, кожен вектор містить послідовність ЕВМ ОгіР для аутосомальної реплікації.
Для вироблення всіх конструкцій клітини НЕК293-ЕВМА, які росли в суспензії, тимчасово котрансфікували відповідними експресійними векторами, використовуючи як трансфекційний реагент полієтиленімін. Клітини центрифугировали та замінювали середовище заздалегідь нагрітим середовищем СО СНО. Експресійні вектори змішували в середовищі СО СНО, додавали ПЕЇ, перемішували розчин на вортексі й інкубували 10 хвилин за кімнатної температури. Після цього клітини змішували з розчином ДНК/ПЕЇ, переносили в струшувану колбу й інкубували З години за 37 "С в інкубаторі з атмосферою 5 95 СО». Після інкубації додавали середовище Ехсеї з добавками (культури клітин ссавців для виробництва біопрепаратів, редактори: УУеіснапд 2пои, Аппе Капіага|ей). Через одну добу після трансфекції додавали добавки (Реєа) (культури клітин ссавців для виробництва біопрепаратів, редактори:
УМеіспапд 2пои, Аппе Капіага|єй). Клітинні супернатанти збирали через 7 діб шляхом центрифугування та подальшої фільтрації (0,2 мкм фільтр) і очищали стандартними методами. 18.3 Очищення біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і СО19 або сор79р
Білки очищали з профільтрованих клітинних культуральних супернатантів згідно із стандартними протоколами. Коротко, Ес-вмісні білки очищали з клітинних культуральних супернатантів за допомогою афінної хроматографії з протеїном А (буфер для урівноваження: 20
ММ цитрат натрію, 20 мМ фосфат натрію, рН 7,5; буфер для елюювання: 20 мМ цитрат натрію, рН 3,0). Елюювання проводили за рН 3,0 із подальшою негайною нейтралізацією рН зразка.
Білок концентрували шляхом центрифугування (Мійроге АтісопФ ЦІ ТКА-15 (виріб Мо:
ОРС903096) і відділяли агрегований білок від мономерного білка за допомогою ексклюзійної хроматографії в 20 мМ гістидині, 140 мМ хлориді натрію, рН 6,0. 18.4 Аналітичні дані по біспецифічних або триспецифічних антитілах, націлених на СО28 і с0р19 або СЮО79р
Концентрацію білка очищених конструкцій визначали шляхом вимірювання оптичної густини (ОГ) на 280 нм, використовуючи масовий коефіцієнт екстинкції, розрахований на підставі амінокислотної послідовності, відповідно до Расе, еї аї., Ргоївіп бсіепсе, 1995, 4, 2411-1423.
Чистоту та молекулярну масу білків аналізували за допомогою КЕ-ДСН у присутності або відсутності відновлювального агента, використовуючи Гарспірохі! (Регкіп ЕІтег). Визначення вмісту агрегатів проводили за допомогою ВЕРХ-хроматографії за 25"С, використовуючи аналітичну ексклюзійну колонку (Т5Кде! (53000 5УМ Хі або ИОР-Б5УУЗ000), урівноважену в рухомому буфері (25 мМ К»НРО», 125 мМ Масі, 200 мМ Г аргініну моногідрохлорид, рН 6,7, або 200 мМ КНегРО»х, 250 мМ КСІ рн 6,2, відповідно). Узагальнені дані по параметрах очищення усіх молекул наведені в таблиці 40.
Таблиця 40
Узагальнені дані по виробленню та очищенню біспецифічних
СОр28-антигензв'язувальних молекул
Молекула Опис Вихід Аналітична ЕХ Чистота, виміряна
У (мг/лі (ВМ/мономер/НМ) (95) КЕ-ДСН (Осі ботв ев) оре (5) дво 0/991/0,9 98,78 ово ТО (2811) - 2028 (8) 22 ов 2,08 / 96,67 / 1,25 93,11
Сб0796 (пиМА79Бм28) 0 - левова 18179834 /0,35 ЗА Аз
Приклад 19
Зв'язування та кінетичний аналіз біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на сбОр281ісС019 або СЮО79Б 19.1 Кінетичний аналіз біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СЮО79р
Афінність (Ко) пиМА79р.м28 до рекомбінантного СЮО79Б-НІів (5іпобіоіодіса! Мо 29750-НОВН) вимірювали методом поверхневого плазмонного резонансу або ППР, використовуючи прилад
Віасоге Т200. Для захоплення СО79р-Ніх проводили сполучення анти-пента-НІЗ антитіла з проточною коміркою чіпа СМ5 за допомогою реакції сполучення амінів. Використовували рівні іммобілізації прибл. 5000 одиниць. Потім СО79рБ-Ніх розводили до концентрації 1 НМ і проводили захоплення за допомогою анти-пента-НІЗ5 антитіла впродовж 10 с за швидкості потоку 10 л/хв.
Для визначення афінності (Ко) очищеної молекули Е (С0О795 (пиМА79Б.м28) - С0О28 (ЗА варіант 15) 1-1) двократні серійні розведення очищеної антигензв'язувальної молекули (діапазон змінних концентрацій від 125 до 0,49 нМ) вводили за 30 мкл/хв з часом асоціації 180 с і часом дисоціації 400 с. Буфер НВЗ-ЕР" (стандартний буфер СЕ-НеайНнсаге ВА-1006-69 в розведенні 1:10) вводили для порівняння. Відновлення проводили 10 мМ гліцину, рН 2,1 упродовж 2 х 60 с. Константи швидкості асоціації (Коп) і константи швидкості дисоціації (Кок) розраховували, використовуючи просту один-до-одного модель зв'язування Ленгмюра, шляхом одночасної апроксимації сенсограм асоціації та дисоціації (Фіг. 42). Рівноважну константу дисоціації (Ко) розраховували, як співвідношення КонКоп. Результати наведені в таблиці 41.
Афінність молекули Е (СО79р (пимМА79Б.м28) - СО28 (5А магіапі 15) 141) до СО79р-Ні5 складає 76 НМ.
Таблиця 41
Характеристики зв'язування пиМА79Б.м28 з рекомбінантним розчинним СО79р-Нів
К оп (1/Мо) К ой (1/с) Ко (нм) пиИМА?79Б м28 2,57Е-5 1,95Е-2 19.2 Кінетичний аналіз біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28
Афінність (Ко) отриманих біспецифічних антигензв'язувальних молекул до СО28 вимірювали методом ППР, використовуючи інструмент РгоїеОп ХРЕЗ6 (Віогай) за 25 "С із біотинільованим антигеном пиСОр28-Ес, іммобілізованим на чіпах МС шляхом захоплення нейтравідину.
Іммобілізація рекомбінантних антигенів (ліганд): Антиген розводили ФОБТ (10 мМ фосфату, 150
ММ хлориду натрію, рН 7,4, 0,005 95 Твін 20) до 10 мкг/мл, потім вводили за 30 мкл/хвилину зі змінним часом контакту для забезпечення рівнів іммобілізації приблизно 200, 400 або 800 одиниць відповіді (ОВ) у вертикальній орієнтації. Введення аналітів: Для одноразових вимірювань кінетики напрям введення міняли на горизонтальну орієнтацію, двократні серійні розведення очищених біспецифічних націлених на СО19 анти-СО28 варіантів по афінності (діапазон змінної концентрації від 50 до 3,125 нМ) вводили одночасно за 50 мкл/хв уздовж окремих каналів 1-5, з часом асоціації 150 с і часом дисоціації 450 с. Буфер (ФСБТ) вводили уздовж шостого каналу для забезпечення "паралельної" холостої проби для порівняння.
Константи швидкості асоціації (Кол) і константи швидкості дисоціації (Кох) розраховували, використовуючи просту один-до-одного модель зв'язування Ленгмюра в програмному забезпеченні РгоїеОп Мападег м3.1, шляхом одночасної апроксимації сенсограм асоціації та дисоціації. Рівноважну константу дисоціації (КО) розраховували, як співвідношення КойКоп.
Аналізовані клони демонстрували значення Ко у широкому діапазоні (від 1 до 50 нМ).
Приклад 20
Зв'язування біспецифічних агоністичних СО28-антигензв'язувальних молекул із клітинами, що експресують СО28 і СО19 або СЮО79р
Зв'язування з СО28 людини досліджували з клітинами СНО, що експресують СО28 людини (батьківська лінія клітин СНО-КІ АТСС Мо ССІ-61, модифікована для стабільної надекспресії
СбО028 людини). Щоб оцінити зв'язування, клітини збирали, підраховували, перевіряли на життєздатність і ресуспендували за 2,5 х 105/мл у буфері РАС5 (еВіозсіепсе, кат. Ме 00-4222- 26). 5 х 107 клітин інкубували в круглодонних 96-лункових планшетах впродовж 2 год. за 4 "С із зростаючими концентраціями СО28-зв'язувальних молекул (1 пМ - 100 нМ). Потім клітини три рази промивали холодним буфером ЕАС5, інкубували ще 60 хв за 4 "С із РЕ-кон'югованим, козиним антилюдським РЕ (Часкзоп ІттипокКезегасії, кат. Мо 109-116-098), промивали один раз холодним буфером РГАС5, центрифугували та ресуспендували в 100 мкл буфера ЕГАС5. Для відстежування неспецифічних взаємодій зв'язування між конструкціями та клітинами в якості негативного контролю був включений анти-ОРА7 Ід. Зв'язування оцінювали методом проточної цитометрії за допомогою БАС5З Ропезза (ВО, програмне забезпечення БАС5 Оіма). Криві зв'язування отримували, використовуючи СтарпРадР'гізтб.
Одновалентні ІдС-подібні СО28 варіантні конструкції з одним плечем демонстрували різницю в зв'язуванні, як можна бачити на Фіг. 4А--48В.
Зв'язування з СО19 ї СЮО790 досліджували, використовуючи лінії В-клітин, що експресують різні рівні СО19 ії 2079р: Маітб (05М72 ЖАСС 128), ВСК8 (0542 ЖАСО 561), МБО 0І С12 (05472
Зо ЯАСС 575) і 2138 (подарунок від М. Оуег, Опім. ої І еісевієг).
Щоб оцінити зв'язування, клітини збирали, підраховували, перевіряли на життєздатність і ресуспендували за 0,5 млн клітин/"мл у буфері РАС5 (еВіозсіепсе, кат. Мо 00-4222-26). 5Е4 клітин інкубували в круглодонних 9б-лункових планшетах впродовж 1 год. за 4 "С із зростаючими концентраціями конструкцій СО19-С028 (або СО796-СО028) (10 пМ - 500 нМ).
Потім клітини двічі промивали холодним буфером ЕАС5, інкубували ще 30 хв за 4 "С із РЕ- кон'юЮгованим, козиним антилюдським РЕ (дасКбзоп ІттипоКезегасі, кат. Мо 109-116-098), промивали двічі холодним буфером БАС5, центрифугували та ресуспендували в 85 мкл буфера ЕАСЗ5 із БАРІ (Коспе, кат. Мо 10236276001), розведеним 1:10000. Для відстежування неспецифічних взаємодій зв'язування між конструкціями та клітинами в якості негативного контролю був включений анти-ОРА7 Ід. Зв'язування оцінювали методом проточної цитометрії за допомогою БАС5 Рогіезза (ВО, програмне забезпечення ГАС5 Оіма). Криві зв'язування отримували, використовуючи СгарпРааРгізт7. Порівняння зв'язування СО19-С028 м15 з різними лініями В-клітин показане на Фіг. 43А і 43Б.
Аналіз ЕАС5
Щоб оцінити відносний рівень СО19 на поверхні ліній В-клітин (Маїтб, ЕСКВ8, МУЗИ 0І СІ2 і 27138), клітини Ес-блокували перед забарвленням, використовуючи блокатор Ес людини (ВО, кат. Мо 564220), потім 2 х 105 клітин центрифугували за 480хд упродовж 5 хв і промивали ФОБ.
Поверхневе забарвлення щодо СО19 (ВМ650, антилюдський, ВіоЇ едепа Мо 302238) проводили відповідно до вказівок постачальника. Клітини один раз промивали 150 Мл/лунка ФСБ і ресуспендували в 150 рл/лунка ФСБ і аналізували, використовуючи ВО БАС5 Еогіезза.
Іп міго сеїЇ аналіз зв'язування клітин підтвердив, що усі агоністичні антитіла до СО19-С028 зв'язуються з СО19 людини, а також СО28 людини на клітинах залежним від концентрації чином (Фіг. 44А і 44Б). Як і очікувалося, з анти-ОР47 до зв'язування виявлене не було, що свідчить про те, що виявлення зв'язування обумовлене специфічним зв'язуванням СО28 і СО19 відповідними націленими фрагментами. Значення ЕСв5о для зв'язування СО28 наведені в таблиці 42, а значення ЕСзхо для зв'язування з СО19 наведені в таблиці 43.
Таблиця 42
Значення ЕСво для СЮО19-СО028 агоністичних антитіл для зв'язування з СО28 00260111 Молеєули//////// | 777777 ЕСю(М)
Таблиця 43
Значення ЕСво для СЮО19-СО028 агоністичних антитіл для зв'язування з СЮО19 00026011 Молеєули//////// | 777777 ЕСю(М)
Приклад 21
Іп міго функціональні характеристики біспецифічних агоністичних сра28- антигензв'язувальних молекул, націлених на СО19 або СЮО79р
Проводили декілька клітинних іп міго аналізів з первинними людськими МКПК, щоб оцінити активність СО28(5А) і біспецифічних націлених на СО19 або СО79Ь СО28-антигензв'язувальних молекул у присутності або відсутності сигналів ТКР, забезпечуваних Т-клітинними біспецифічними (ТСВ) антитілами. Проліферацію Т-клітин, секрецію цитокінів і знищення пухлинних клітин, визначувані за допомогою проточної цитометрії, ЕГІЗА цитокінів і візуалізації живих клітин, отримували як результати вимірювань.
Виділення МКПК
Мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) отримували за допомогою центрифугування в градієнті густини зі збагачених лімфоцитарних препаратів гепаринизованої крові, отриманих із лейкоцитаної плівки (Віш5репае 2йгісп). 25 мл крові (розведеної 1:2 у ФСБ) наносили шаром на 15 мл реагенту Іутрпоргер (ЗТЕМСЕГІ. їесппоїодіеб5, кат. Ме 07851) і центрифугували за кімнатної температури впродовж 25 хв за 845хд без перерви. МКПК, що містить, міжфазну поверхню, збирали в 50 мл пробірки за допомогою 10 мл піпетки. Клітини промивали ФСБ і центрифугували 5 хв за 611хд. Супернатант зливали, осад ресуспендували в 50 мл ФСБ і центрифугували 5 хв за 304хд. Етап промивання повторювали та центрифугували за 171хд. Клітини ресуспендували в КРМІ 1640 СіІшатах (що містить 5 96 людську сироватку, піруват натрію, МЕАА, 50 ШМ 2-меркаптоетанол, пеніцилін/стрептоміцин) і обробляли для подальшого функціонального аналізу згідно з протоколом відповідного аналізу.
Іп мійго функціональні характеристики молекул СО19-6028 ії СО796-2028 на підставі репортерного аналізу з ІІ -2
Щоб оцінити здатність СО19-С028 і СО0796-2028 підтримувати ТСВ-опосередковану активацію Т-клітин, репортерні клітини І--2 (Рготеда, кат. Ме 91651) слугували як ефекторні клітин (лінія Т-клітин УигКкаї, яка експресує репортер люциферази під управлінням промотора ІІ -
Зо 2), а Маітб, ЕСК8, МУЗИ РІ СІ12 і 7138 слугували як пухлинні мішені. 2 х 107 пухлинних клітин- мішеней інкубували у білих плоскодонних 96-лункових планшетах упродовж 6 год. за 37 "С із 105 репортерних клітин 1-2 (Е:М 5:1) у присутності субоптимальних концентрацій СО20О-ТСВ (РІАЮЯ4071) (10 НМ для Маїтб або 0,05 нМ для КСК8, МУЗИ 0ІС12 їі 2138), одного або в комбінації із зростаючими концентраціями конструкцій СО19-С028 (або СЮ79р-СО28) (0,2 пМ - 10 нм). Перед вимірюванням планшети інкубували за кімнатної температури впродовж 15 хв, а потім до клітин додавали 100 мкл субстрату (розчин ОМЕ-СІо, Рготеда, кат. Мо Еб6120). Через 10 хв інкубації за кімнатної температури в темряві вимірювали люмінесценцію (імпульсів/с) за допомогою Тесап 5рагк 1ОМ.
Іп міго функціональні характеристики СО19-СО028 на основі активації виділених із МКПК Т- клітин
Щоб оцінити здатність СО19-С028 підтримувати ТОВ-опосередковану активацію Т-клітин, пан-Т-клітини використовували як ефекторні клітини та виділяли з МКПК за допомогою МАС5, використовуючи набір для виділення пан-Г-клітин (МіКепуі Віоїес, кат. Мо 130-096-535) відповідно до інструкцій виробника, а Маітб, КСК8, М/БО БІ СІ2 і 7138 слугували як пухлинні мішені. 2 х 107 пухлинних клітин-мішеней інкубували у плоскодонних 96-лункових планшетах упродовж 48 год. за 37 "С із 105 пан-Т-клітин (ЕМ 5:1) у присутності субоптимальних концентрацій СО20-ТСВ (РІАЮ4О71) (10 нМ для Маїтб або 0,05 нМ для КЕСКВ8, МУЗИ БІ СІ2 і 27138), одного або в комбінації із зростаючими концентраціями конструкцій СО19-С028 (0,2 пМ - нм). Активацію Т-клітин оцінювали методом проточної цитометрії. Коротко, клітини 10 центрифугували за 480х9д впродовж 5 хв і промивали ФОБ. Поверхневе забарвлення щодо СО8 (ВМ421 антилюдське, ВіоЇ едепа Мо 301036), СО4 (РЕ-Су7 антилюдське, ВіоЇ едепа Мо 344611),
СОр25 (ВМ605 антилюдське, ВіоїЇ едепа Мо 302632), СО69 (РЕ антилюдське, ВіоїЇ едепа Мо 310906) проводили відповідно до вказівок постачальника. Клітини один раз промивали 150 мкл/лунка
ФСБ і ресуспендували в 150 мкл/лунка ФСБ і аналізували, використовуючи ВО БАС5 Еогіезза.
Оцінка вивільнення цитокінів
Щоб оцінити здатність СО19-С028 ініціювати вивільнення цитокінів у присутності сигналізації ТКР, 5 х 105 МКПК інкубували в 9б-лункових планшетах з О-подібним дном упродовж 48 год. за 37 "С у присутності СО19-С028 (1 нМ) і субоптимальної концентрації СО20-
ТОВ (РІАЮ4Я0О71) (0,4 пМ). Щоб оцінити здатність СО19-С028 ініціювати вивільнення цитокінів у відсутності сигналізації ТКР, 5 х 105 МКПК інкубували в 96-лункових планшетах з О-подібним дном упродовж 48 год. за 37 "С у присутності зростаючих концентрацій конструкцій СО19-С028 (0,08 нМ - 100 нМ). Вивільнення цитокінів оцінювали за допомогою багатоканального аналізу.
Проводили скринінг 50 нл/лунка супернатанту щодо секреції 5-С5Е, СМ-С5Е, ТЕМ-у, 1-18, 1-2,
І -4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 11-10, 11-12 (р70), 11-13, 11-17, МСР-1 (МСАРБ), МІР-1В ї ТМЕ-а, використовуючи 17-канальний аналіз цитокінів людини Віо-Ріех Ро (Віо-гайд, кат. Мо т5о00031ум) відповідно до вказівок постачальника.
Ср19-6028 посилює опосередковану СО20О-ТСВ активацію Т-клітин на різних лініях В-клітин
Щоб оцінити здатність антитіл до СО19-С028 посилювати опосередковану СО20-ТСВ ефекторну функцію, оцінювали активацію Т-клітин у комбінації з ТОВ. З цією метою репортерні
Зо клітини 1-2 УигКкаї культивували спільно з чотирма різними лініями клітин, що експресують СО19 (Маїтб, МУБО 0І СІ2, 2138, КСКВ8), упродовж 6 год. у присутності зростаючих концентрацій
Сбр19-6028 м15 (РІАЕ9040) і фіксованої обмежувальної концентрації СО20-ТОВ (РІАЮ4О071).
СО20 ТОВ являє собою анти-СО20/анти-СОЗ біспецифічне антитіло у форматі 2-41, описане в прикладі 1 МУУО 2016/020309 А1ї. Як зображено на Фіг. 45А-45Г, 0019-6028 підвищує опосередковану СО20О-ТСВ ефекторну функцію у присутності усіх чотирьох ліній В-клітин залежним від концентрації чином.
СОр28-зв'язувальні варіанти зі зменшеною афінністю є функціональними іп мйто у біспецифічному форматі СО19-0028
Оригінальний клон СО28(5А) має афінність Ко-1 нМ. Високоафінні клони антитіл, такі як ці, схильні до ризику периферичних ефектів поглинання, особливо якщо мішень на високому рівні експресується в периферичній крові, як у разі СО28. Щоб (ї) зменшити периферичні ефекти поглинання і (ії) зменшити ризик периферичної активації Т-клітин за рахунок зв'язування націлених агоністів СО28 з Т-клітинами за межами пухлини, ми створили ряд з 31 клону СО28 зі зменшеною афінністю шляхом внесення точкових мутацій у СОК (дивіться приклад 1.1). Клони- кандидатів вибирали так, як описано раніше. Створили 5 молекул з різною афінністю до СО28 у націленому на СО19 біспецифічному форматі: СО19-0028 м8 (РІАРО175), С019-0028 м11 (РІАГО377), С019-0028 м15 (РІАЕ9040), С019-6028 м27 (РІАБО378) і СО19-0028 м29 (РІАЕ8002). На Фіг. 44А їі 4465 показано, що всі створені молекули СО19-С028 зв'язуються з
СО19 людини, а також СО28, а інтенсивність їх зв'язування корелює з афінністю зв'язувальних молекул.
Щоб оцінити, чи були варіантні клони СО28 зі зменшеною афінністю функціональними та здатними підтримувати ТСОВ-опосередковані ефекторні функції, ми оцінювали активацію Т- клітин у комбінації ТОВ. З цією метою репортерні 1-2 клітини ЩУигщаї культивували разом із клітинами МаЇтб, що експресують СО19, упродовж б год. у присутності зростаючих концентрацій СО19-С028 і фіксованої обмежувальної концентрації СО20-ТСВ. Як зображено на
Фіг. 46, усі варіанти СО28-зв'язувальних молекул були функціональними та здатними підвищувати ТСВ-опосередковану активацію Т-клітин залежним від концентрації чином. Пан-Т- клітини використовували як ефекторні клітини та виділяли з МКПК за допомогою МАС5, використовуючи набір для виділення пан-Т-клітин (Мійепуії Віоїес) відповідно до інструкцій 60 виробника.
Ср19-2028 не активує Т-клітини МКПК у відсутності сигналів ТКР
Щоб підтвердити, що конструкції СО19-СО028 неактивні без сигналу ТКР, такого як той, що забезпечує СО20-ТСВ, ми оцінювали статус активації отриманих із МКПК Т-клітин після спільного культивування з клітинами-мішенями, що експресують СО20 (МаїІтб), ії СО19-С028 у відсутності або присутності СО20-ТСВ. Як зображено на фіг. 47, СО19-С6028 підвищує опосередковану СО20О-ТСВ експресію СОб69 в Т-клітинах МКПК дозозалежним чином, тоді як у відсутності ТОВ СО19-С028 не зумовлює активацію Т-клітин навіть за високих концентрацій (100 нм). Це відкриття підтверджується нашим спостереженням, що СО19-С028 не зумовлює вивільнення цитокінів в отриманих із МКПК Т-клітинах після спільної інкубації з СО19-0028 хв або СО019-С2О028 м15 у присутності або відсутності СО20О-ТСВ (Фіг. 48А-48Г). На закінчення, ці дані підтверджують, що СО19-С028 не є суперагоністичним антитілом, і для нього потрібний сигнал ТКР, тобто забезпечуваний ТСВ, для посилення активації Т-клітин. бр79р6-с028 посилює опосередковану СО20О-ТСВ активацію Т-клітин
На додаток до націлених на СО19 агоністичних антитіл до СО28 ми також створили націлені на СО79Б антитіла до СО28, щоб оцінити їх здатність посилювати опосередковану СО20-ТСВ активацію Т-клітин. Для цього використовували СЮ79Б-позитивну лінію В-клітин 2138. Як показано на Фіг. 49А, СО790-СО028 зв'язується з 2138. Окрім того, СО7906-С028 було здатне посилювати опосередковане СО20-ТСВ вироблення ІІ -2 клітинами 1-2 дигКаї у разі інкубації з 27138 у присутності 0,05 нМ СО20-ТСВ (Фіг. 49Б).
Приклад 22
Іп мімо функціональні характеристики біспецифічних антигензв'язувальних молекул, націлених на СО28 і 2019
Дослідження ефективності СО19-С028 біспецифічних антигензв'язувальних молекул з різними варіантами СО28 у ксенотрансплантаті МАСМ6б у гуманізованих мишей
Метою описаного в цьому документі дослідження ефективності була оцінка того, який варіант СО28 у біспецифічній антигензв'язувальній молекулі СО19-С028 приведе до сильнішого інгібування росту пухлини в монотерапії в моделі СЮО19-позитивної лімфоми людини у повністю гуманізованих мишей МО.
Людські клітини МАСМ6б (лейкоз з попередників В-клітин) були спочатку отримані від АТСС і
Зо після розмноження поміщені у внутрішній банк клітин Сіусагі. Клітини культивували в КРМІ, що містила 10 95 ФтТс і їх Сішатах. Клітини культивували за 37 "С у насиченій вологою атмосфері 3 595 СО». 50 мікролітрів клітинної суспензії (1 х 106 клітин МАГ Мб), змішаної з 50 мікролітрами матригеля, підшкірно ін'єктували у бік анестезованих мишей за допомогою 220-300 голки.
Самиць мишей М5О віком 4-5 тижнів на момент початку експерименту (Часкзоп І арогайогу) тримали в спеціальних безпатогенних умовах з добовими циклами 12 год. день/12 год. ніч відповідно до прийнятого керівництва (03М-5оіЇа5; Беїаза; ТіегеспО). Протокол експериментального дослідження був розглянутий і схвалений місцевими органами управління (4Н2г25-17). Після завезення тварин тримали впродовж одного тижня для звикання до нового середовища та для спостереження. Постійне спостереження за станом здоров'я здійснювали на регулярній основі.
Самицям мишей МОСС вводили в/ч 15 мг/кг бусульфану, за чим через день слідувала в/в ін'єкція 1 х 105 людських гемопоетичних клітин, виділених із пуповинної крові. На 14-16 тижні після ін'єкції стовбурових клітин у мишей сублінгвально брали кров і аналізували її методом проточної цитометрії щодо успішної гуманізації Мишей з ефективним прищепленням рандомізували відповідно до частоти людських Т-клітин у різні групи обробки. У цей час мишам вводили п/ш пухлинні клітини, як описано (Фіг. 50) і обробляли сполуками або гістидиновим буфером (носій), коли розмір пухлин досягав прибл. 150 мм3 (доба 18). Усім мишам вводили в/в 200 мкл відповідного розчину. Для отримання належної кількості сполук на 200 мкл початкові розчини (таблиця 44) розводили за необхідності гістидиновим буфером.
Таблиця 44
Композиції, використовувані в іп мімо експерименті ооотосровнавнитя 000000, 000 свждйвнню
Ср19-с2028 (варіант 15) 140 мм масі, щ под (- вихідний розчин) он 6,0
І З НИ
Ср19-с2028 (варіант 8) 140 мм масі, щ т (- вихідний розчин)
ОН 6,0
Ріст пухлини вимірювали двічі на тиждень, використовуючи штангенциркуль, а об'єм пухлин розраховували таким чином:
Ту: (МУ/2/2) х І (МУ: Ширина, І: Довжина)
Дослідження закінчували на 53 добу. На Фіг. 51А показана кінетика росту пухлин (середнє ж
СПО), а на Фіг. 51Б-51Г показана індивідуальна кінетика росту пухлин на групу та на мишу. Як описано в цьому документі, варіант 8 СО19-С2028, як єдиний агент, індукував сильніше інгібування росту пухлини в порівнянні з варіантом 15 СО19-С028. Оброблену носієм тварину довелося убити раніше через утворення метастазів після п/ш введення пухлинних клітин.
Монотерапевтичний ефект у гуманізованих мишей можна пояснити посиленням алореактивних
Т-клітин людини, які можна розглядати як сурогат для розпізнавання неоантигенів у мишачій системі.
Літературні посилання:
Асціо, О., апа Міснеї, РЕ. (2003). СО28-теадаіаїеа со-в5іїтшіаноп: а доапійайме зирроп тої ТОВ зідпаїїпуд. Маї Нем Іттигпої! З, 939-951.
Ататапішйик, 9., СіІвїв5 А., Рогра;су Е., Каїп2 В., Стипі ТЛМУ., Вадегег М., Ніїданн В., Огасні ..,
Ї цам/ід Н., Сіввіїпдег Н., даедег О., Саїдег А. (2012). Омегехргезвіоп ої С ргоївіп-соирієд гесеріог 50 іп їе ропе таїтому із аззосіаїєд м/йй роог ргодповів іп райепів м/йй тийіріє тувеіота. Єшиг У Сіїп
Іпмезі. 42(9), 9533-60.
Ваніїв М.., Кіпд А.М., Коїопіа5 0. Сапзоп І.М., и Н.МУ., Нивзєїп М.А., Тегереї!о Н.В., Вутпе
С..Е. Ук, І еміпе В.Г.., Воїзе Г..Н., І ее К.Р. (2007). СО28-тедіаїтед гедшіайоп ої тийіріє туєіота сеї ргоїїїегайноп апа в5игуїмаї!. Віоса 109 (11), 5002-5010.
Воотет", 9.5., апа Стееп, У.М. (2010). Ап епідтаїйс іаї ої СО28 зідпаїїпо. Со 5ргіпда Наго
Регїзресі Віо! 2, або2436.
Вгаипег-О5рогпе Н., депзеп А.А., ЗПперрага Р.О., Вгодіп В., Кгодздаага-І агзеп Р., О'Нага Р. (2001). Сіопіпд апа сНагасієгігайоп ої а питап огрпап їТатійу С (з-ргоїєїп соцрієд гесеріюог
СРАС5БО. Віоспіт. Віорпув. Асіа 1518(3), 237-48.
Саттепо, В.М., апа Соїйп5, М. (2002). Тне В7 Татійу ої Ідапаз апа йв гесеріюгв: пем/ райуулауз ог созіітшайоп апа іппібйіоп ої іттипе гезропзев5. Аппи Нем Іттипої! 20, 29-53.
СнНеп, Г.., апа Ріїеєз, О.В. (2013). МоіІєсшаг теспапівтв ої Т сеї! со-віїтиайоп апа со-іппіріоп.
Маї Нем Іттипої 13, 227-242.
Спо 5.Р., Апаегзоп К.С., Таї У.Т. (2018). Тагдеїпо В СеїЇ Майшигаїйоп Апіїдеп (ВСМА) іп Мийіріє
МуєЇота: Роїепійа! Овез ої ВСМА-Вазей ІттипоїНПегару. Егопі Іттипої. 9, 1821.
Сопеп У., Сиймуєїп О., Сагасн-УЧенозпца 0О., Ваї!-Наїт А., Коптбего А. (2013). ОРВОБ5О іза рготівіпд таКег Тог топйогіпдуд їШйе їштог Ісай апа ю їагдеї тийіріє туеіота сеїЇ5. Нетаїйсіоду 18(6), 348-51.
ЕпдеїНагаї, 9.9У., З!иПмап, Т.9., апа АїЇївоп, уУ.Р. (2006). СТІ А-4 омегехргезвіоп іппіріїв Т сеї гезропзев ІШгоцай а СО28-87-дерепаепі теспапівт. У Іттипої 177, 1052-1061.
Езепвієп, У.Н., Неїои, М.А., СПпорга, Сї., МУеїв5, А., апа Віпевзіопе, 9У.А. (2016). Ср28
Совіїтиайоп: Егот Меспапівт юю Тегару. Іттипйу 44, 973-988.
Егазег, 9.0., Ікуіпу, В.А., Старігтєе, ,.В., апа М/евів5, А. (1991). Ведшіайоп ої іпіепеийКіп-2 депе еппапсег асіїміну Бу їйе Т сеїЇ ассе5зогу тоїесше СО28. Зсіепсе 251, 313-316.
Сао У., Мапа Х., Мап Н., 7епа у., Ма 5., Мім М., 2поим О., Лапа У., Спеп У. (2016). Сотрагаїйме
Ткгапвзспірюте Апаїувзів ої Реїа! 5Кіп Немхеаі5 Кеу Сепез Неїаїєд ю Наїг Роїїїсіє Могрподепевів іп
Савптетге Соаїв. РІ о5 Опе 11(3), е0151118.
Ниї, Е., Спейпо, 9., 2Ни, 9., зи, Х., Тауїюог, М.3., Маїмеретг, Н.А., Зазтаї, О.К., Ниапа, 9., Кіт,
У.М., Меїтанп, І., апа Маїє, А.О. (2017). Т сеї! совіїтціаюгу гесеріог СО28 із а ргітагу їагдеї ог РО- 1-тедіатей іппірйіоп. 5сіепсе 355, 1428-1433.
Нипід, Т. (2012). Тне зюгт Нав сієагед: Іезвоп5 пот Ше СО28 зирегадопівї ТаМ1412 Шаї. Маї
Вем Іттипої 12, 317-318.
Іпоме, 5., Матри Т. апа Зпітотига Т. (2004). Те ВАЇСь Татйу тетбрег, СРАС5БО, ів аззосіаїєд мл пага-Кегаїіпігейд зігисіигев. у Іпмезі Оегтайо). 122(3), 565-733.
Уцпе, С.Н., Гедрейег, У.А., СіПевзріє, М.М., Гіпавівеп, Т., апа Тпотрзоп, С.В. (1987). Т-сеї ргоїїїтегайоп іпмоїміпда Ше СО28 раїШмау і аззосіаїейд м/йй сусіозрогіпе-гевівіапі іпіепешКіп 2 депе ехргезвіоп. Мої Сеї! Вісі! 7, 4472-4481.
Катрпогзі, А.О., М/ієїапа, А., Мавії, Т., Мапа, 5., 2папо, В., Ватбег", О0.Ї., Копієсгпу, В.Т.,
Рацйднепу, С.2., Коепід, Ї.., Ми, К., еї а). (2017). Везсиє ої ехпайвзієй СО8 Т сеїїв Бу РО-1-їагдеївйд
Шегарієз із СО28-дерепаепі. Зсієпсе 355, 1423-1427.
Ї аміп, У., Корауавні, 5., І єадег, А., Атіг, Е.О., ЕІеїапі, М., Відепмаїад, С., Ветагк, В., Змуеепеу,
А., ВесКег, С.0О0., Іеміпе, У.Н., єї аїЇ. (2017). Іппаїбє Іттипе Іапідзсаре іп Еапу па
Адепосагсіпота Бу Раїгейд 5іпдіє-Сеї! Апаїузев. Сеї! 169, 750-765 е717.
Іпвієу, Р.5., Сіак, Б.А., апа І едренег, .А. (1990). Т-сеїЇ апіїдеп СО28 теадаіагез адпевіоп м/йп
В сеї Бу іпієгасіїпуд м/йй асіїмайноп апіїдеп В7/ВВ-1. Ргос Маї! Асай 5сі 0 5 А 87, 5031-5035.
Могеаи, Р. апа 5.У. Ва)китаг (2016). Мийріє туеіота-їгапвіайоп ої їМаї! гезийв іпю геаїйу.
Ї апсеї, 388(10040): р. 111-113.
Митау М.Е., Саме С.М., Маїг 9У.А., КоогеМа С., Сапвоп І.М., Виас О., Шієу А., Спезі М.,
Вегозаде! Р.Ї., Воїве Г.Н., ее К.Р. (2014). СОр2г8-теаїйатвай рго-вигміма! відпаїп9 іпдисев5 спетоїПегарешіїс гезібїапсе іп тиПіріє туєіота. Віоса 123 (24), 3770 - 3779.
Котег, Р.5., Веїт, 5., Амоїа, Е., Ма, 5.У., Вацадіїа, М., теп Вегое, І., Еіпзеїе, Н., апа Нипід, Т. (2011). Ргесийиге ої РВМСз: аї підп сеї! аепвіу іпстеазез зепвіййміу ої Т-сеїЇ тезропзев, гемеаїїпу суюкіпе геІєазе Бу СО28 зирегадопівї ТаМ1412. Віоса 118, 6772-6782.
Таї, Х., Мап І аеіпет, Р., ЗПагре, А.Н., апа 5іпдег, А. (2007). Іпдисіоп ої ашоіїттипе аїівеаве іп
СТІ А-4-/- тісе дерепавз оп а 5ресіїс СО28 тої їНаї із гтедцігей ог іп мімо совіїтиіайоп. Ргос Маї!
Асад 5сі ОО 5 А 104, 13756-13761.
Тнотрзоп, С.В., І іпавієп, Т., І едрецнетг, 9У.А., КипкКеї, 5.Ї., Моипо, Н.А., Етегзоп, 5.2., І веідеп,
У.М., апа дипе, С.Н. (1989). СО28 асіїманйоп раїпулау гтедшиагез Ше ргодисіп ої тийПіріє Т-сеїЇ- дегімед ІутрНоКіпез/суїоКіпев. Ргос Маї! Асаа 5сі О 5 А 86, 1333-1337.
Тіко5и, І., Ігаг, В., РгаКадап, 5.М., УУадзмопи, М.Н., 2па, Тгеасу, О., Тготрена, .., Воїєт, А.,
Водтанп, С., Мап, С., Митрпу, С., еї а. (2016). Оівзесіїпд Ше тийісеїШіаг есозузієт ої теїавзіаїййс теїапота бу 5іпдіє-сеїї АМА-5ед. Зсіеєпсе 352, 189-196. 7пепд, С., 7пепод, Г., Моо, У.К., бо, Н., 7Напа, М., Сицо, Х., Капа, В., Ни, В., Ниапо, 9.У., «папа, О., еї аї. (2017). І апазсаре ої Іпіїйгайпду Т СеїЇІв іп І мег Сапсег Вемеаїєд Бу Зіпдіє-Сеї
Бедиєпсіпо. Сеї! 169, 1342-1356 е1316.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
-1105» Р. Ноїтапп-І а Восне АС «120» Націлені на пухлину агоністичні СО28-антигензв'язувальні молекули «1305 РЗ5128-ЖМО «1505 ЕРІ8215121.7 -1515 2018-12-21 «1505 ЕР19187709.1 -1515 2019-07-23 «1505 ЕР19196006.1 -1515 2019-09-06 «160» 611 -170» Раїепіп, версія 3.5 «2105 1 «-2115 220 60 «212» Білок
«213» Ното 5арієп5 «4005 1
Меї Геи Ага еп Гей Ге Ада єи Авп І ви РНе Рго 5ег Пе Сп Маї 1 5 10 15
ТАиг спу Авп Гуз Пе Геи Маї Гуз Сип Зег Рго Меї ГІ єи Маї Аа Туг 20 25 30
Азр Авп Аа Маї Авп І єи 5ег Суз І уз Туг 5ег Туг Азп І ви Рне 5ег 35 40 45
Аг Сім Ріє Ага Айа 5егІ єи Нів І уз Сіпу І еи Азр 5ег Аа Маї Си 50 55 бо
Ма! Суз Маї Ма! Туг Спу Авп Туг Зег Сп Сип Геши Сіп Ма! Туг Зег 65 70 75 80
Гуз Тиг ау Рпе Азп Суз Азр Су Гуз І єи СіІу Авп Си бЗег Ма! ТНг 85 90 95
РНне Туг І єи Сп Авп Гей Туг Маї Авп Сп ТНг Азр Пе Туг Рне Сув 100 105 110
Гуз Пе Сіи Маї Меї Туг Рго Рго Рго Туг Гей Авр Авп Си Гуз Бег 115 120 125
Авп Спу Тпг Пе Пе Ні Маї Гуз Спу Гуз Нів ГІ еи Сув Рго Зег Рго 130 135 140
Геи Ріе Рго аїпу Рго Зег Гуз Рго Ре Ттгр Маї ГГ еи Маї Ма! Маї Спу 145 150 155 160
Спіу Ма! Ге Аа Суз Туг ЗегІ еи Ї еи Маї Тиг Маї АІа РНне Пе Пе 165 170 175
Рпе Ттр Маї Аг 5ег Гуз Аго Зег Ага ГІ єи Геи Ні Зег Авзр Туг Меї 180 185 190
Авп Меї Тнг Рго Ага Ага Рго Сіу Рго ТНг Ага Гуз Ні Туг Сип Рго 195 200 205
Туг АІа Рго Рго Ага Ар Ре Аїа Аа Туг Ага зЗег 210 215 220 бо
«2105 2 «2115 760 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «-4005» 2
Меї Гуз Тниг Тгтр Маї Гуз Пе Маї Рне Сіпу Маї Аа Тниг 5ег Аа Маї 1 5 10 15
Ї еи Ага Геи Геи Маї Меї Суз Пе Маї І еи Агу Рго 5ег Аг Маї Ні 20 25 0
Авп Зег Сіи Спи Азп ТНиг Меї Аго Аа Гей Тиг ГГ еи Гуз Авр Пе І еи 35 40 45
Авп спу Тит РНе 5ег Туг Гуз ТАИг Рпе Ре Рго Авзп Ттр Пе 5ег Спу 50 55 бо
Сіп Спи Туг Гей Нів Сіп 5ег Аа Авзр Авп Авп Іе Маї Геи Туг Авп (65 70 75 80
Пе Спи Тиг Спу Сип Бег Туг ТНг Пе Геи Зег Азп Аг ТАг Меї Гуз 85 90 95
Зо зЗег Маї Азп Аа 5ег Азп Туг Спу Гей 5ег Рго Авр Аг СіІп РНе Маї 100 105 110
З5
ТугГеи ами Бег Авзр Туг Зег Гуз ГГ еи Тгтр Аго Туг Зег Туг ТАиг Аа 115 120 125
ТНг Туг Туг Пе Туг Авр Геи Зег Авп Сіу Сім Рпе Маї Аг Спу Авп 130 135 140
Сім Гей Рго Аг Рго Пе Сп Туг Гей Суз Тгр 5ег Рго Маї Спу 5ег 145 150 155 160
Гуз Гей Аа Туг Маї Туг Сип Азп Авп Пе Туг ГГ еи Гуз Сіп Агу Рго 165 170 175
Сіу Авр Рго Рго Рпеє Сп Пе Тиг Рпе Авзп Спу Агд Спи Авп Гуз Пе 180 185 190
Рне Авп Су Пе Рго Авр Тгр Маї Туг Си Си Сім Меї І єи Аа ТНг 195 200 205 60
Гуз Туг Ага Г еи Тгр Тгр 5ег Рго Авзп аїпу Гуз Ре Геи Аїа Туг Аа 210 215 220
Сім Рпе Авп Ар ТНиг Азр Іе Рго Маї Пе Аа Туг Зег Туг Тут Спу 225 230 235 240
Авр Сім Сіп Туг Рго Аг9 ТНг Пе Авп Пе Рго Туг Рго Гуз Аа Спу 245 250 255
АІа Гуз Азп Рго Маї Маї Агу Пе Рпе Пе Пе Азр Тиг Тнг Тук Рго 260 265 270
Ага Туг Ма! Спу Рго ап Сім Маї Рго Маї Рго Аа Меї Пе Аїа 5ег 2175 280 285 зЗег Ар Туг Туг Рпе Зег Тгр Геи Тпг Тгр Маї Тиг Авр Си Аго Маї 290 295 00
Суз Геи Сп Тр І єи Гуз Ага Маї Сіп Азп Маї 5ег Ма! І ви 5ег Пе 305 З10 315 зго
Сувз Азр Ре Ага Си Авр Тгр Сп ТАг Тгр Авр Суз Рго Гув ТНг Сп 325 330 335
Сім Нів Пе Спи СП Зег Агу ТНг Спу Тгр Аа Спіу Спу Рпе РНе Маї 340 345 350
З5 зЗег Тпг Рго Маї Рпе 5ег Туг Авр Аїа Пе 5ег Туг Туг Гуз Пе Рпе 355 360 365 зЗег Авр Гуз Авр Спу Туг Гуз Нів Пе Нів Туг Пе Гуз Азр Тпг Маї 370 375 зво си Авп Аа Пе Сіп Пе Тнг б5ег Спу Гуз Тгтр Сім Аа Пе Авп Пе 385 390 395 400
Рпе Аго Маї Тиг Сп Авр 5ег Гей РНе Туг Зег Зег Авп Сім Рпе Спи 405 410 415
Сім Туг Рго су Агу Агду Авзп Пе Туг Аго Пе Зег Пе Сіу Зег Туг 420 425 430
Рго Рго 5ег І уз Гуз Суз Ма! Тнг Суз Нів І єи Ага І уз Сім Агу Суб 435 440 445 60
Сп Туг Туг Тнг Авіа 5ег Рпе 5ег Ар Туг Аа Гуз Туг Туг Аа І єи 450 455 460
Маї Суз Туг Су Рго Спу Пе Рго Пе 5ег ТНг І єи Ні Авр Сіу Ага 465 470 475 480
ТАг Авр Сп СПи Пе Гуз Пе Геи Сіи Сім Авп Гуз Сім Гей СП Авп 485 490 495
Ада еи Гуз Авп Пе Сп І єи Рго І уз Си Сіи Пе Гуз Гуз І ви Си 500 505 510
Ммаї Азр Сім Пе ТНг Гей Тгр Туг Гуз Меї Пе ГГ еи Рго Рго Сіп Рпе 515 520 525
Авр Ага 5ег Гуз Гуз Туг Рго Геи Гей Пе Сіп Маї Туг Сіу Спу Рго 530 535 540
Суз 5ег Сп бег Ма! Ага 5ег Маї Рпе Аїа Маї Авп Тгр Пе 5ег Туг 545 550 555 560
Ї еи Аа 5ег Гуз Спи Спіу Меї маї Пе Аїа ГІ єи Маї Авр Сіу Ага Спу 565 570 575
ТНг Авіа Рне Сіп Сіу Азр Гуз еи І и Туг Аа Маї Туг Агу Гуз І еи 580 585 590
З5
Сіу Ма! Туг Сім Маї Сіи Азр Сп Пе Тнг Аа Маї Ага Гуз РНе Пе 595 600 605
Сім Меї Спу РНе Пе Азвр Си Гуз Ага Пе Аїа Пе Тгр Спу Тгтр Зег 610 615 620
Тугаїу Сіу Туг Ма! Зег 5егІ еи Аїа І еи Аа Зег Спу Тиг Спу Гей 625 630 635 640
Рпе Гуз Суз СПу Пе Аїа Маї Аїа Рго Маї 5ег 5ег Тгтр Сім Туг Туг 645 650 655
Аа 5ег Ма! Туг Тнг Си Агу Рне Меї Су І ви Рго ТНг Гуз Азр Азр 660 665 670
Авп ГГ еи Си Нів Туг Гу5 Авзп 5ег ТНг Ма! Меї Аа Аг Аїа Сім Туг 675 680 685 60
Рпе Ага Азп Маї Авр Туг І єи І єи Пе Ні Спіу ТНг Аа Авзр Авр Авп 690 695 700
Маї Нів Рпе Сип Авп 5ег Аа СіІп Пе Аа Гуз Аїа ГІ єи Маї Авзп Аа 705 710 715 720
Сіп Маї Азр Ріе Сп Аа Меї Тгр Туг 5Зег Авзр Сп Авп Нів Спу Гей 725 730 735 зег Спу Геи 5ег Тпг Авп Нів ГГ еи Туг ТАг Ні Меї Тнг Нів РНе Геи 740 745 750
Гуз Сип Суз Рпе 5ег І еи Зег А5р 755 760 -2105 З «2115 702 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «-4005» З
Меї Сім 5ег Рго Зег Аа Рго Рго Ні Аг9 Тгр Суз Пе Рго Тгр Сп 1 5 10 15
Зо
Ага Геи Геи Геи ТНиг Аа 5егіІ еи Геи Тих Ре Тгр Авп Рго Рго ТНг 20 25 0
З5
ТАг Аа Гуз І еи Тнг Пе Спи Бег ТАг Рго РНе Авп Маї Аа Сім СпПу 40 Гуз Спи Ма! Геи Геи ГГ еи Маї Ні Авп ГГ еи Рго ап Нів Гей Рпе Спу 60
Туг Зег Тр Туг Гуз Спу Си Агу Маї Азр Сіу Авп Аг Сп Пе Пе 45 65 70 75 80 сСіу Тут Ма! Пе Спу Тиг Сп Сп Ага Тнг Рго Сіу Рго АЇа Туг Зег 85 90 95 50
Сіу Агу Спи Пе Пе Туг Рго Авп Аа бегі еи Її еи Пе Сіп Авзп Пе 100 105 110 55
Пе Сп Азп Авр ТНиг Сспіу Рпе Туг ТНг Геи Ні Ма! Пе Гуз Зег А5р 115 120 125 60
Ї еи Маї Азп Спи Спи Аа ТНг Сіу СіІп Рне Ага Маї Туг Рго Сіш Ї ви 130 135 140
Рго Гуз Рго бег Пе 5ег бег Азп Авзп 5ег І уз Рго Маї Спи Авр І ув 145 150 155 160
Азр Аа Маї АіІа Рне Тпг Суз Сіи Рго Спи ТАг Сип Авр Аа Тпг Туг 165 170 175
Ї еи Ттр Ттр Маї Азп Авзп Сп 5ег І еи Рго Маї 5ег Рго Аг І єи Сп 180 185 190
Їеи 5ег Азп Сіу Авп Ага Тпг І єи ТНг Ї еи Рне Азп Маї Тнг Агу Авп 195 200 205
Азр ТНиг Аа бег Туг Гуз Суз Сіи ТНиг Сп Авзп Рго Маї 5ег Аа Ага 210 215 220
Агу 5ег Азр 5ег Ма! Пе Ге Авп Маї І єи Туг Спу Рго Авр Аїа Рго 225 230 235 240
Тнг Пе 5ег Рго І єи Азп ТНг бег Туг Агу Зег Сіу Сіи Авп І еи Авп 245 250 255
Ї еи Зег Суз Ні Аа Аа 5ег Авп Рго Рго АїЇа Сп Туг 5ег Тгтр Рпе 260 265 270
Ма! Азп Сіпу ТАг Рпе Сип Сіп Зег Тпг Сп Си Гей Рне Пе Рго Авп 2175 280 285
Пе ТНг Ма! Авп Авзп 5ег Сіу бег Туг ТНг Суз ап Аа Нів Авп 5ег 290 295 300
Авр Тпг Спу Геи Азп Аг Тйг ТАг Маї Тигк Тнг Пе Тниг Маї Туг Аа 305 310 315 з20
Сім Рго Рго Гуз Рго Рпе Пе Тнг 5ег Азп Азп 5ег Авп Рго Маї Сіи 325 330 335
Азр Си Ар Аа Маї Ага Гей Тнг Суз Спи Рго Сім Пе Сіп Азп ТНг 340 345 350
ТАиг Туг Геи Тгр Тгр Маї Авп Авп асп 5ег І еи Рго Маї 5ег Рго Аг9 355 360 365 бо
Геи Сп Геи 5ег Азп Авр Авзп Аг Тпг і єеи ТНпг Ге Гей Зег Маї ТНг 370 375 зво
Аг Авп Авр Маї сапу Рго Туг Сіи Суб Спу Пе Сіп Авп Гуз Гей Бег 385 390 395 400
Маї Авр Нів 5ег Ар Рго Маї Пе І еи Авп Маї І еи Туг СПу Рго Ар 405 410 415
Авр Рго ТНг Пе 5ег Рго Зег Туг Тиг Туг Туг Ага Рго Ссіу Маї Авзп 420 425 430
Їеи Зег І еи 5ег Сув Нів Аа Аа 5ег Авп Рго Рго Аа Сіп Туг Зег 435 440 445
Тгр Ге Пе Азр Сіпу Азп Пе Сіп Сіп Нів Тпг Суп Сій Гей Рпе Пе 450 455 460 зЗег Азп Пе ТАиг Спи Гуз Авп Зег СПУ Геи Туг Тнг Суз Сп Аа Авп 465 470 475 480
Авп 5ег Аа 5ег ау Ні Бег Ага Тпг ТНг Маї Гуз ТНг Пе ТАг Маї 485 490 495 зег АІа Си Гей Рго Гуз Рго 5ег Пе бег Зег Авзп Авп 5ег Гуз Рго 500 505 510 ма! Спи Авр Гуз Азр Аа Маї Аа Рне Тнг Суз Сім Рго Сіи Аа Сп 515 520 525
Авп Тпг Тнг Туг Геи Тгтр Тгр Маї Авзп Спу СіІп 5ег Гей Рго Маї 5ег 530 535 540
Рго Аго ГІ єи Сп Гей Зег Азп Спіу Авп Ага ТНг і еи ТНг Гей Рпе Авп 545 550 555 560
Маї Тиг Агу Авп Авр Аїйа Ага Аїа Туг Ма! Суз Спу Пе СіІп Авп 5ег 565 570 575
Ма! Зег АІа Авп Агу 5ег Авр Рго Маї ТНг І еи Авр Маї Геи Туг Спу 580 585 590
Рго Авр ТНг Рго Пе Пе 5ег Рго Рго Авр 5ег 5ег Туг ГГ еи Зег СПу 595 600 605 60
Ада Авп Гей Авп І еи Зег Суз Нів Зег Аа 5ег Авп Рго 5ег Рго Сп 610 615 620
Туг Зег Тр Аго Пе Авп Спу Пе Рго Сп Сп Нів Тнг ап Маї Гей 625 630 635 640
Рпе Пе Аїа Гуз Пе ТНг Рго Азп Авп Азп Сіу Тиг Туг АіІа Суз Рпе 645 650 655 ма! Зег Авп І еи Аа ТНг Спу Агу Авп Авп 5ег Пе Маї Гуз 5ег Пе 660 665 670
ТАг Маї Зег Аа 5ег СПу Тиг Зег Рго Спу І еи 5ег Аа Спіу Аа ТНг 675 680 685
Маї Спу Пе Меї Пе Спу Ма! І еи Маї Спу Маї Аа ГІ єи Пе 690 695 700 «210» 4 «2115 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» ЕАР(28НІ) СОВ-НІ1 «400» 4
З5 зЗег Ніз АІа Меї Зег 1 5 «2105 5 «2115» 16 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(28НІ) СОВ-Н2 «4005 5
Аа Пе Тгтр Аа 5ег Сіу Спи Спіп Туг Туг АіІа Азр 5ег Ма! Гув СпПу 1 5 10 15 -2105» 6 «2115» 8 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 «223» БАР(28НІ) СОВ-НЗ
«400» 6 сСіу Тгтр Геи Сіу Авп Рпе Азвр Туг 1 5 -2105» 7 «-2115 12 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(28НІ) СОВ-11 «4005» 7
Ага Аа 5ег Сіп бег Маї Зег Агу 5ег Туг І єи Аа 1 5 10 «2105» 8 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(28НІ) СОВ-12
Зо «400» 8
Сіу Аіа 5ег Тпг Аг Аа ТНг 1 5 «2105» 9 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(28НІ) СОВ-І З «400» 9
Сіп Сіп Спіу Сип Маї Пе Рго Рго ТНг 1 5
БО «2105» 10 «2115 116 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(28НІ) УН «400» 10 6о0
Сім Маї Сіп Гей Гей Сіи Зег СІу Спіу Спу Геи Маї Сіп Рго Спу Спу 1 5 10 15
Бегіеи Ага І єи бег Су Аа Аа 5ег Сіу Рпе Тнг Рне 5ег 5ег Нів 20 25 0
Аа Меї 5ег Тгр Маї Ага Сіп Аа Рго Сіу Гуз СІу Геи Сім Тгтр Маї 35 40 45 зЗег Аа Пе Тгр Аа бЗег Спу СП С1іп Туг Туг Аа Авр 5ег Маї Гув 50 55 60
Сіу Агу Рпе ТАг Пе 5ег Ага Авр Авп 5ег І у5 Авп ТНг І єи Туг І ей 65 70 75 80
Сип Меї Авп 5ег І ви Аг Аа Сіи Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Гуз Спу Ттр Геи Спіу Авзп РНе Азр Туг Тгр Спу СіІп Спу ТАг Гей Маї 100 105 110
ТАг Маї Зег 5ег 115 «2105 11 «2115» 108 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(28НІ) МІ «-4005 11
Сім Пе Маї Геи ТАиг Сип Зег Рго Спіу ТНИг Геи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Сувз Агу Аа 5ег Сп Зег Ма! Зег Агу 5ег 20 25 0
Туг Гей Аа Тгр Туг Сп Сип Гуз Рго Спіу Сип Аа Рго Аг9 Гей ГГ еи 35 40 45
Пе Пе Спу Аа 5Зег ТНг Аго Аа Тиг Спу Пе Рго Авр Ага РНе 5ег 50 55 60 сСіу Зег ау Зег Спу ТНг Азр Рпе Тпг Гей ТНиг Пе 5ег Аго І еи Си 60/65 70 75 80
Рго Сім Авзр РНе Аїа Маї Туг Туг Сувз Сіп СіІп Спіу Сп Маї Пе Рго 85 90 95
Рго Ти Рпе Спу Сип Спу ТНг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 -2105 12 «2115» 5 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(489) СОВ-НІ1 «4005» 12
Зег Туг АІа Меї 5ег 1 5 «2105» 13 «-2115 17 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(489) СОВ-Н2 «4005» 13
Аа Пе Пе Спу 5ег Спу Аа 5ег ТНг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї Гув 1 5 10 15 спіу -2105» 14 «211» 8 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(489) СОВ-НЗ «400» 14 сСіу Тер Рпе Спу Спу Рпе Авп Туг 1 5 «2105» 15 «-2115 12 -212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» ЕАР(489) СОВ-11 «4005» 15
Ага Аа 5ег Сіп бег Маї Зег Агу 5ег Туг І єи Аа 1 5 10 «2105» 16 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(4В9) СОВ-12 «4005» 16
Ммаї спу Зег Агу Аг9 Аа ТНг 1 5 «2105» 17 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» ЕАР(48В9) СОВ-І З «4005» 17
Сп СіІп Спу Пе Меї І єи Рго Рго ТНг 1 5 «2105» 18 «2115 117 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(4В89) УН «400» 18
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег ем Ага І еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе 5ег Зег Туг 20 25 30
Аа Меї 5ег Тгр Маї Ага Сіп Аа Рго Спу Гуз Спу Ї еи Спи Тгтр Маї 35 40 45 бо зЗег Аа Пе Пе Спу Зег СПу Аа 5ег Тпг Туг Туг АіІа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз ау Агду Рпе Тпг Пе 5ег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНпг І еи Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Ага Гуз Спу Тгтр Рпе Спу Спіу Рпе Авп Туг Ттр Спу Сип СПу ТНг еи 100 105 110
Маї Тнг Ма! Зег Зег 115 «2105» 19 «2115» 108 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(4В89) МІ. «4005» 19
Зо
Сім Пе Маї Геи ТАиг Сип Зег Рго Спіу ТНИг Геи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15
Си Агу Аа ТнНг І єи бег Суз Агу Аа 5ег СіІп 5ег Ма! ТнНг 5Зег 5ег 20 25 0
Туг Гей Аа Тгр Туг Сп Сип Гуз Рго Спіу Сип Аа Рго Аг9 Гей ГГ еи 35 40 45
Пе Азп Маї Спу 5ег Агу Аг Аа Тпг Спу Пе Рго Авр Ага Рпе з5ег 50 55 60 сСіу Зег ау Зег Спу ТНг Азр Рпе Тпг Гей ТНиг Пе 5ег Аго І еи Си 65 70 75 80
Рго Сім Авзр РНе Аїа Маї Туг Туг Суб Сіп СИПп Сіу Пе Меї ГГ еи Рго 85 90 95
Рго Ти Рпе Спу Сип Спу ТНг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 «210» 20 бо «2115 5
-212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» бргв(зА) СОВ-НІ1 «400» 20 зЗег Туг Туг Пе Нів 1 5 -2105» 21 «-2115 17 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» бргв(зА) СОоВв-На2 «400» 21
Суз Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Авп ТНг Азп Туг Азп Си Г ув РНе Гуз 1 5 10 15
Азр «-2105» 22 «2115 11 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» бргв(зА) СОвВ-НЗ «4005» 22 зЗег Ніз Туг СіІу Геи Ар Тгр Азп Ріє Азр Маї 1 5 10 «210» 23 «2115 11 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» бргв(зА) СОВ-І 1 «400» 23
Ні Ага 5ег Сп Азп Пе Туг Маї Тгр Геи Авп 1 5 10 -210» 24 60 «-2115 7
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Срагв(зА) СОВ-12 «400» 24
Гуз АІа 5ег Авп І еи Нів ТНг 1 5 «210» 25 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрагв(ЗА) СОВ-І З «400» 25
Сіп Сіп Спіу Сіп ТАк Туг Рго Туг ТНг 1 5 «210» 26 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбргв(зА) УН «4005» 26
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 30
Ту Пе Ніз Тгр Маї Аг Сіп Аїа Рго Спіу Сип Сіу Геи Спи Тгр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95 бо
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105» 27 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОр2г8(5А) МІ «4005» 27
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 201 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Ма! Ттр 0 25
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе
Зо
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5Зег Спу 60 35 Бег СіІу бег Спу Тиг Авр Рпе ТНг ЇЇ єи Тит Пе бег 5ег І еи Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип СіІп Сіу Сип Тнг Тугк Рго Туг 40 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 45 «2105» 28 «2115 5 «212» Білок 50 213» Штучна послідовність «220» «223» брагав(тАБ 9.3) СОВ-НІ 55 «4005» 28
Азр Туг Сіу Маї Нів 1 5 60
«-210» 29 «2115 16 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(тАЬ 9.3) СОВ-Н2 «400» 29 ма! Пе Ттр АІа Спу Спу Спу Тиг Авп Туг Авп Зег Аа І ви Меї Зег 1 5 10 15 «210» 30 «-2115 12 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(тАЬ 9.3) СОВ-НЗ «400» 30
Авр Гуз Спіу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Азр Туг 1 5 10 -2105 31 «-2115 15 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(тАБЬ 9.3) СОВ-Ї 1 «-4005 31
Ага Ага 5ег Спи Зег Маї Спи Туг Туг Ма! Тит 5ег Геи Меї Сп 1 5 10 15 -2105 32 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(тАЬ 9.3) СОВ-12 «-4005 32
Аа Аа 5ег Азп Маї Си 5ег 1 5 «2105» 33 «211» 9 -212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» брагв(тАр 9.3) СОВ-І З «-400» 33
Сіп Сп 5ег Аго Гуз Маї Рго Туг ТНг 1 5 «2105» 34 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(тАБ 9.3) МН «400» 34
СІши Маї Гуз І ви Сіп Сип бег Сіу Рго Спу І єи Ма! Тнк Рго 5ег Сп 1 5 10 15 зЗегГеи Бег Пе Тиг Суз ТНг Маї Зег СіІу Рпе Зег Геи Зег Авр Туг 20 25 0
Сіу Маї Ні Тгр Маї Аг СіІп бег Рго СіІу Сіп Спу Геи СПи Тгр Гей сСіу Ма! Пе Тгтр Аіа Спу Спу Спу ТНг Авп Туг Авп 5ег Аа Геи Меї 60
З5 зЗег Аг Гуз Зег Пе Зег Гу5 Авр Авп 5ег Гуз бег Сп Маї Рнеє ГІ єи 65 70 75 80 40
Гуз Меї Авп 5ег ГІ еи СіІп Аа Азр Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Сув Аїа 85 90 95 45 Аг Авр Гуз Спіу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Азвр Туг Тгтр Сіпу іп 100 105 110
Сіу Тит 5ег Маї Тнг Маї Зег Зег 50 115 120 -2105» 35 «2115 111 55 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрагв(тАБ 9.3) МІ 60
-4005 35
Авр Пе Спи Гей ТАг Сип 5ег Рго Аїа 5ег ГГ еи Аа Маї 5Зег І ви Спу 1 5 10 15
Сіп Агу Айа ТАг Пе бег Суз Агу Аа 5ег Си Бег Маї Спи Туг Туг 20 25 0
Маї Тнг Зег Геи Меї Сп Тгр Туг Сп Сп Губ Рго Спу Сп Рго Рго 35 40 45
Гуз Гей Геи Пе Рне Аїа Аїа 5ег Азп Маї Сіи Зег Сіу Ма! Рго Аа 50 55 60
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азп РНе 5ег І еи Авп Пе Ні 65 70 75 80
Рго Маї Азр Сім Азр Азвр Маї Аа Меї Туг Рпе Сув Сп ап Зег Ага 85 90 95
Гуз Маї Рго Туг Тиг Рпе Сіу Спу Спу Тиг Гуз Геи Спи Пе Гув 100 105 110
Зо -2105» 36 «2115 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність
З5 «220» «223» 0028 СОВ-НІ1 консенсусна -4005 36 зЗег Туг Туг Пе Нів 1 5 «2105» 37 «2115 17 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0р2гв СО0В-Н2 консенсусна «220» «221» ВАРІАНТ «222» (5)..(5) «223» СаІПу або Аг9 «220» 60 0о«221» ВАРІАНТ
«222» (6)..(6) «223» Авзп або Авзр «220» «221» ВАРІАНТ «222» (7)..(7) «223» Маї або Спіу «220» «221» ВАРІАНТ «222» (8)..(8) «223» Авп, СіІп або Аа «400» 37 зЗег Пе Туг Рго Хаа Хаа Хаа Хаа ТНиг Азп Туг Авзп Спи Гуз Рпе Гуз 1 5 10 15
Авр -2105» 38 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220»
Зо «223» 0р2гв СО0в-НЗ консенсусна «220» «221» ВАРІАНТ «222» (5)..(5) «223» І еи або Аа «220» «221» ВАРІАНТ «222» (7)..(7) «2235» гр, Ні, Туг або Рне «-400» 38 зЗег Ні Туг Сіу Хаа Азр Хаа Авп Рне Авр Маї 1 5 10 -210» 39 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0р2г8 СОВ-11 консенсусна «220» «221» ВАРІАНТ 60 «222 (1)..01)
«223» Нів або Аг9 «221» ВАРІАНТ «222» (5)..(5) «223» Авп або Сіу «220» «221» ВАРІАНТ «222» (7)..(7) «223» Туг або 5ег «220» «221» ВАРІАНТ «222» (8)..(8) «223» МаїЇ або Ав5п «220» «221» ВАРІАНТ «222» (9)..(9) «223» гр, Ніз, Рнє або Туг «400» 39
Хаа Аїа 5ег Сіп Хаа Іе Хаа Хаа Хаа І еи Авп 1 5 10 «-210» 40 «211» 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0р2гв СОВв-12 консенсусна «220» «221» ВАРІАНТ «222» (1)..(1) «223» І уз або Туг «220» «221» ВАРІАНТ «222» (2).(2) «223» Аа або Сіпу «220» «221» ВАРІАНТ
БО «222» (4).(4) «223» Авп або 5ег «220» «221» ВАРІАНТ «222» (6)..(6) «223» Нів або Туг «220» «221» ВАРІАНТ бо «222» (7)..(7)
«223» ПТпг або 5ег «400» 40
Хаа Хаа 5ег Хаа І еи Хаа Хаа 1 5 «2105» 41 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0р2гв СОВ-І3 консенсусна «220» «221» ВАРІАНТ «2225» (3)..(3) «223» СІу або Аа «4005» 41 ап ап Хаа Сип ТНг Тук Рго Туг ТНг 1 5 «2105» 42 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 УН варіанта «4005» 42
Ссіп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Спіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу АїІа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 30
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Сіу Сип СПу Гей СП Тер Пе 35 40 45
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп Сім Губ Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз бо 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Авп Ре Азвр Маї Тгтр СпІу Сип 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «210» 43 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 МН варіант 6 «-400» 43
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї Зег Суз І уз Аіа Зег СПіу Туг Тк РНе Тнг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Сп ТАг Авзп Туг Авп Сім Гув Рпе 60 35
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80 40
Меї Сі І еи бег Ага Гей Ага 5ег Авр Азр Тпг Аа Ма! Туг Рпе Сув 85 90 95 45 ТНг Аг 5ег Нів Туг Сіу Геи Авр Нів Авп Рпе Азвр Маї Тгтр Спу Сіп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 50 115 120 «210» 44 «2115 120 55 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 МН варіант с бо
«400» 44
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа бег СіІу Туг Тиг Ре Тнг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45 сапу бег Пе Туг Рго Сіу Авп Маї Сіп Тиг Авп Туг Авп Си Гу5 Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Гей Ага 5ег Авр Азр Тпг Аа Ма! Туг Рпе Сув 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Аа Авр Ні Авзп Ріє Азр Маї Тгр Спіу Сп 100 105 110
Зо
Сіу Тниг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «210» 45 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 МН варіант а «-400» 45 ап Маї Сіп Геи Маї Сіп Зег ау Аа Сім Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа бег СіІу Туг Тиг Ре Тнг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45 сСіу Зег Пе Туг Рго Агу Авзр Спу Сп Тиг Авп Туг Азп Спи Гуз Ре 50 55 60 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Мет Си Геи 5ег Аг Гей Агу 5ег Авзр Азр ТНг Аа Маї Туг Рпе Сув 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Туг Азп Ріє Авр Маї Тгр Сіу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «210» 46 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 МН варіант є «-400» 46
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Зо зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа бег СіІу Туг Тиг Ре Тнг Зег Туг 20 25 0
Ту Пе Ніз Тгр Маї Аг Сіп Аїа Рго Спіу Сип Сіу Геи Спи Тгр Пе 35 40 45
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Сп ТАг Авзп Туг Авп Сім Гув Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі Геи 5ег Аг9 Гей Агу 5ег Азр Азр Тпг Аа Маї Туг Рпе Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тнг Тнг Маї Тнг Маї бег 5ег 115 120 «210» 47 60 0о«2115 120
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сра28 МН варіант ї «400» 47
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 101 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа бег СіІу Туг Тиг Ре Тнг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Сп ТАг Авзп Туг Авп Сім Гув Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Гей Ага 5ег Авр Азр Тпг Аа Ма! Туг Рпе Сув 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг Спу Геи Авр Рпе Авзп РНе Азр Маї Тгтр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «210» 48 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 МН варіант 4 «-400» 48
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї Зег Суз І уз Аа Зег СПіу Туг Тк РНе Тнг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе бо 35 40 45
Сіу Зег Пе Туг Рго Агу Авп Маї СіІп Тиг Авп Туг Авзп Си Гу5 Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Гей Ага 5ег Авр Азр Тпг Аа Ма! Туг Рпе Сув 85 90 95
ТНг Аг 5ег Нів Туг Спу Геи Авр Нів Авп РНпе Азвр Маї Тгтр СПУ Сіп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «210» 49 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 МН варіант п
Зо «400» 49
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа бег СіІу Туг Тиг Ре Тнг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45 ау Зег Пе Туг Рго Агу Ар Маї Сіп ТНг Авп Туг Азп Спи Гуз Рпе 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 50 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Гей Ага 5ег Авр Азр Тпг Аа Ма! Туг Рпе Сув 85 90 95 55
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Ні Азп Ріе Авр Маї Тгр Сіу Сп 100 105 110 бо
Сіу Тниг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «210» 50 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» С028 МН варіанті «-4005» 50 си Маї Сіп Геи Ма! Сіи Зег Сіу Спу Спіу Геи Маї Сіп Рго СПу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг Ре ТНг 5ег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага ап АїЇа Рго Спіу Гуз СПу Гей Си Тгр Маї 35 40 45
Аа 5ег Пе Туг Рго Спіу Авзп Маї Азп ТНиг Аго Туг Аіа Авр 5ег Маї 50 55 60
Зо
Гуз Спу Агу Рпе Тнпг Пе Зег Аа Авр ТНг 5ег Г ув Авп ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіш Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105» 51 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» С028 МН варіант «-4005» 51
Сім Маї Сп Геи Маї Спи 5ег Сіу Спіу СПу Геи Маї Сіп Рго Спу Спу 1 5 10 15 60 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг Ре ТНг 5ег Туг 20 25 0
ТупІе Ні Тгтр Маї Аг Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тгр Маї 35 40 45
Аа 5ег Пе Туг Рго Сіу Авп Маї Аа Тиг Аго Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агу Рпе Тнпг Пе Зег Аа Авр ТНг 5ег Г ув Авп ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіш Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110 ау ТНг ТНг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105 52
Зо «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» С028 Мі варіант К «-4005 52
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 401 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Маї Нів 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг Спу Ма! Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу 50 55 60
Бег СіІу бег Сіу Тиг Авр Рпе ТНг ЇЇ єи Тит Пе бег 5ег І еи Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа ТНпг Туг Туг Сув5 СіІп Сп Аа Сип Тнг Туг Рго Туг бо 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 -2105 53 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 МІ варіант «4005 53
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тит Пе Тниг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Ма! Рпе 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
З5
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 «2105» 54 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 МІ варіант т «4005» 54
Авр Пе Сіп Меї ТНг Сп бег Рго бег 5ег ГГ еи 5ег Аа 5ег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Маї Туг бо 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 60 зег Сіу Бег су Тиг Ар Рпе ТНг Геи Тит Пе Зег Зег ГГ еи Сп Рго 65 70 75 80 си Авр Ріє Аа ТНг Туг Тут Суз СіІп Сип СПу Сип Тнг Ту Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 -2105» 55 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 Мі варіант п
Зо «4005 55
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
З5
Авр Ага Маї Тит Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сип Сіу Пе 5ег Авп Туг 20 25 0 40
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 45 Туг Гуз Аа 5ег Авп І ви Ні ТАг СПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег СПу 60 зег Сіу Бег су Тиг Ар Рпе ТНг Геи Тит Пе Зег Зег ГГ еи Сп Рго 50 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сув5 Сіп Сіп Спіу Сіп Тнг Тугк Рго Туг 85 90 95 55
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 60
-2105» 56 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 Мі варіант о «-4005 56
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Авр Аг9 Маї Тиг Пе Тнг Суз Нів Аа 5ег Сіп Авп Пе Туг Маї Тгр 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 20 35 40 45
Туг Туг Тиг Зег Зег ГГ еи Нів Зег Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу 50 55 60 25
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Зо
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95
ТНг Рпе Спіу Спу Спу Тиг Гуз Маї Спи Пе Гу 100 105 «2105» 57 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОр28 Мі варіант р «4005» 57
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 501 5 10 15
Авр Ага Маї Тит Пе Тниг Сув Ні Аа Зег Сип СПу Пе Зег Авп Туг 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45 60
Туг Туг Тиг Зег Зег ГГ еи Нів Зег Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 -2105» 58 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 МІ варіант д «4005» 58
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Зо
Авр Ага Маї Тит Пе Тнг Сув Ні Аа 5Зег Сіп СПу Пе 5ег Авп Нів 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг Спу Ма! Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу 50 55 бо
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сув5 Сіп Сіп Спіу Сіп Тнг Тугк Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 «2105» 59 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо «220»
«223» 0028 Мі варіант г «-4005 59
Азр Пе Сіп Меї Тнг Сіп бег Рго 5ег Зег ГГ еи Зег Аа 5ег Маї Спу 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аїа 5ег Сип СПу Пе Туг Маї Туг 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80 ай Авр Ріє Аїа ТНг Туг Тут Суз СіІп Сип СПу Сип Тнг Ту Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 -210» 60 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 Мі варіант 5 -4005» 60
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп СПу Пе 5ег Маї Туг 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І ви Ні ТАг СПу Маї Рго Зег Агу Рпе 5Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 60/65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 «2105» 61 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 МІ варіант ї «-400» 61
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Авр Аг9 Маї Тиг Пе Тнг Суз Ага Аїа 5ег Сп Авп Пе Туг Маї Ттр 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Туг Зег Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу 60
З5 зег Агу Зег СіІу Тиг Азр Рпе ТАг Геи ТНиг Пе бег 5ег ГГ еи Сп Рго 65 70 75 80 40
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сув5 Сіп Сіп Спіу Сіп Тнг Тугк Рго Туг 85 90 95 45 ТНг Рпе Спу Сип Сіу Ти Гуз Гей Спи Пе Гу 100 105 «2105» 62 50 «2115» 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 55 «223» Сра2г8(5А) легкий ланцюг «-4005» 62
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 601 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Маї! Ттр 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз Аг Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Спи Сіп ей Гув Зег СПу 115 120 125
Зо
ТНг Ага 5ег Ма! Ма! Суз Гей І ви Авп Авп РНе Туг Рго Аг9 Сім Аїа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи Бег 165 170 175 зЗег Тпг Геи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Спи Гуз Ні Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СПу Гей Бег 5Зег Рго Ма! Тиг Гув 5ег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 «210» 63 «211» 447 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо «220»
«223» С028(5А) пи ІД024 важкий ланцюг -4005» 63 ап Маї Сіп Геи Маї Сп Зег Спу Аа Спи Маї Гуз Гуз Рго Су Аїа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125
З5
РНне Рго І єи Аа Рго Су 5ег Ага 5ег ТНг Зег Сім 5ег ТНг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зегЗег Зегі ви Спу Тиг Гуз ТАг Туг Тиг Сувз Авп Маї Авр Нів Гуз 195 200 205
Рго бег Азп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Аг Маї Спи Зег Гуз Туг Спу Рго 210 215 220 60
Рго Сув Рго 5ег Сув Рго Аа Рго Сім РНе ГГ еи СПу Спіу Рго 5ег Маї 225 230 235 240
Рпе Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І еи Меї Пе 5ег Ага ТНг 245 250 255
Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї Зег СіІп Сім Авр Рго Си 260 265 270
Маї Сп Рне Авп Ттгр Туг Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз 2175 280 285
ТАиг Гув Рго Агу Спи Спи Сп Рпе Азп 5Зег ТНиг Туг Аг Маї Маї 5ег 290 295 00
Уа! Геи Тнг Ма! Г еи Нів Сіп Азр Тгтр І єи Авп Су І уз Спи Туг І ув 305 З10 315 з20
Сувз І уз Маї бег Азп І уз СІу І ви Рго 5Зег бег Пе Сіи Г ув ТНг Пе 325 330 335
Зег Гуз Аа І уз Спу Сп Рго Ага Спи Рго Сіп Маї! Тук ТНг ГГ еи Рго 340 345 350
Рго Зег Сп Сім Сім Меї Тнг Гуз Авп ап Маї Зег І еи ТНг Сув І еи 355 360 365
З5
Ма! Гуз Спу Ре Туг Рго 5ег Ар Пе Аїа Маї Спи Тгтр СИи бег Авп 370 375 зво
Сіу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег 385 390 395 400
Авр Сіу бег Рпе Ре ГІ єи Туг Зег Ага ГІ єи ТАг Маї Авр Гуз Бег Аг9 405 410 415
Тгр Сип Спи Спу Авп Маї Рпе 5ег Сув5 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа ГГ єеи 420 425 430
Ні Авп Ні Туг Тиг сп Гуз Зегі ви 5ег І еи Бег Геи Спу Гуз 435 440 445 «210» 64 «2115» 450 «212» Білок бо «213» Штучна послідовність
«223» С028(5А) пи Іїда1 Ра АГА важкий ланцюг «400» 64
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа б5ег Сіу Туг Тиг Рпе Тиг Зег Туг 20 25 0
Ту Пе Ніз Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Сип Сіу Геи Спи Тгр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
Зо
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110 спу ТНг Тнг Маї Тнг Маї 5ег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190
Зег Бег ЗегІГ єеи Сіу ТАг Сп ТНг Туг Пе Сув Авп Маї Авп Нізв ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр бо 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сіи Маї Гуз Рпе Авзп Тгр Туг Ма! Азр Сіу Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Спу Аа Рго Пе Спи 325 330 335
Зо
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
Тит ГГ еи Рго Рго 5ег Ага Азр Сіи Ї еи ТНг Гуз Авп Сп Маї 5егІ єи 355 360 365
ТАг Суз Геи Ма! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Спи Азп Авп Туг Гуз Тпг Те Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Аг Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Ма! Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні 420 425 430 ами АїагГеий Нів Авп Ні Туг ТНг Сип Гуз Зегі еи 5ег Ї еи Зег Рго 435 440 445
Сіу Гуз бо 450
-2105» 65 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» С028(5А) пи да легкий ланцюг "АК" «-4005» 65
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Авр Агу Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа Зег Сіп Авзп Пе Туг Маї Ттр 0 20
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45 25 ТугГуз Аа 5ег Авп І ви Ні ТАг СПу Маї Рго Зег Агу Рпе 5Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95
З5
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз Аг Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Аг Гуз І еи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТНг Авіа 5ег Маї Ма! Суз Гей Геи Азп Авп Рпе Туг Рго Аго Сіи Аа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи Бег 165 170 175 зЗег Тпг Геи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг 180 185 190 60
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СПу Гей Бег 5Зег Рго Ма! Тиг Гув 5ег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 -2105» 66 «2115» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» СО28(5А) пи дат РОЇ АГА РЕс-виступ -4005» 66
Ссіп Маї Сіп І ви Ма! Сіп Зег Спіу Аа Спи Маї І уз І уз Рго Сіу Аа 201 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 0 25
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спіу Сіп СіІу Гей Спи Тр Пе
Зо сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 60 35 Гуз Авр Ага Аа Тиг Гей ТНг Маї Авр ТНг бег Пе 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 40 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СІу Геи Авр Тгр Азп Ріє Азр Маї Тгр Сіу Сп 100 105 110 45
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125 50
РНне Рго ГГ еи Айа Рго 5ег 5ег І уз 5ег ТНг Зег Сіу Сіу ТНг АІа Аа 130 135 140 55 Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї бо 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Зо
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Маї МаїЇ Зег Ма! Геи Тнг Маї Геи Нів Сіп Авр Тгр Геи Авп апу Гув 305 З10 315 зго
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво ам Бег Авзп Спіу Сіп Рго Си Авп Азп Туг Гуз ТНг Тк Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр бо 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 «210» 67 «2115» 438 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(4В9) МІ-СН пи дат РОЇ АГА Рс-западина «-400» 67
Сім Пе Маї Геи Тиг Спп Зег Рго Спу Тиг Геи Зег І еи 5ег Рго Спу 1 5 10 15 ам Аг Аа ТНг Гей бег Суз Агу Аа 5ег СіІп 5ег Ма! ТНг Зег 5ег 20 25 0
Туг Гей Аа Тгр Туг Сп Сип Гуз Рго Спіу Сип Аа Рго Ага Гей ГГ еи
Пе Азп Маї Спу 5ег Агу Аг Аа Тпг Спу Пе Рго Авр Агу Рпе 5ег 60
З5
Сіу Зег ау Зег Спу ТНг Азр Ре Тпг Геи ТАг Пе 5ег Аг9 Гей Си 65 70 75 80 40
Рго Сім Авзр РНе Аїа Маї Туг Туг Су5 Сп Сіп Сіу Пе Меї Геи Рго 85 90 95 45 Рго Тиг Рпе Спу Сіп Сіу Тиг Гуз Ма! Спи Пе Гу5 Зег 5ег Аа 5ег 100 105 110
ТАг Гуз Спу Рго 5ег Маї РНпе Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Г ув Зег ТНг 50 115 120 125 зЗег Сіу апу ТАг Аа Аа Геи Спу Суз ГІ єи Маї Гуз Авзр Туг РНе Рго 130 135 140 55
Сім Рго Маї ТАиг мМаї 5ег Тгтр Авп 5ег Су Аа Геи Тниг 5ег Сіу Маї 145 150 155 160 60
Нів Тнг Ре Рго Аїа Маї І ви Сіп бег 5ег Су І ви Туг ЗегіІ еи Зег 165 170 175 зЗег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег ГГ еи СПу ТНг СіІп Тниг Туг Пе 180 185 190
Суз Авзп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Азвр Гуз Гуз Маї 195 200 205
Сім Рго Гуз 5ег Сув Авр І уз ТНг Нів Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа 210 215 220
Рго Сіш Аа Аа Спіу Спіу Рго бег Маї Ріє ГІ ви Рне Рго Рго Гуз Рго 225 230 235 240
Гуз Азр ТНиг Геи Меї Пе 5ег Агду ТНг Рго Си Маї Тиг Суз Маї Маї 245 250 255
Маї Авр Маї 5ег Нівз Сім Авр Рго Спи Маї Гуз Рпе Авп Тгр Туг Маї 260 265 270
Азр Су Маї Си Маї Ні Авп Аїа Гуз ТАг Гув Рго Ага Спи Спи Сп 2175 280 285
Туг Авп 5ег Тпг Туг Аг Маї мМаї 5ег Ма! Геи Тнг Маї Геи Нів Сіп 290 295 00
З5
Авр Тгр Гей Авп Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз ГГ ув Маї Зег Авзп ГІ ув Аа 305 З10 315 з20
Ї еи Сіу Аа Рго Пе Сім Губ ТНг Пе Зег Гув5 Аа Гуз Спу Сіп Рго 325 330 335
Ага Сім Рго Сіп Ма! Сув ТНг Гей Рго Рго Зег Агу Азр Си Ї еи ТНг 340 345 350
Гуз Авп Сп Маї 5ег І ви 5ег Суз АЇІа Ма! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5Зег 355 360 365
Азр Пе Аїа Маї Спи Тгтр Сім Зег Авп СПу Сіп Рго Сім Авп Авп Туг 370 375 380
Гуз Тиг Те Рго Рго Маї Геий Авр 5ег Авр Сіу 5ег РНе Ре ГГ еи Маї 385 390 395 400 60 зЗег Гуз І еи ТНг Маї Авр Гуз 5ег Аг Тгр СіІп Сп СПу Авзп Маї Рпе 405 410 415
Зег Суз бег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І еи Ні Авп Ні Туг ТНг Сп Г ув 420 425 430 зЗегі еи 5ег І ви Бег Рго 435 -2105» 68 «2115 224 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(489) МН-С-каппа -4005» 68
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗегі еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег СІу Рпе Тниг Рне 5ег Зег Туг 20 25 0
Зо
Аа Меї 5ег Тгр Маї Ага Сіп Аа Рго Спу Гуз Спу Ї еи Спи Тгтр Маї 35 Бег АІа Пе Пе Спу Зег Спіу Аа 5ег ТНг Туг Туг Аіа Авр 5ег Маї 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 40 (65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І ви Аго Аа Сіи Авр ТНг Айа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95 45
Ага Гуз Спу Тгтр Рпе Спу Спіу Рпе Авп Туг Ттр Спу Сип СПу ТНг еи 100 105 110 50
Ма! Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аїа Рго 5ег Маї Рне Пе РНе 115 120 125 55 Рго Рго 5ег Авр Сім С1Іп І еи Гуз бег Сіу ТНг Аа 5ег Маї Ма! Сувз 130 135 140
Геи Гей Авп Авзп РНе Туг Рго Ага Сіи Аїа Гуз Маї Сіп Тгр Гуз Маї 60 145 150 155 160
Азр Авп Аа І ви Сіп бег Сіу Азп 5ег СіІп Сіи бег Маї Тиг Спи Сіп 165 170 175
Авр Зег Гуз Авр 5ег Тиг Туг ЗегІ еи 5ег Зег ТПг І еи ТНг Геий Зег 180 185 190
Гуз АІа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аіа Суз Спи Маї ТАг Нів 195 200 205
Сп Счпу Г єи 5ег Зег Рго Ма! ТНг Гуз бЗег Рпе Азп Аг Спіу Сім Сув 210 215 220 -210» 69 «2115» 820 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(зА) МНОСН-МУНеОН Рс-виступ ГАР(489) МН РОГАТА «-4005» 69
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125 бо
Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Зег Тпг Бег Сіу СПу ТНг Аа Аїа 130 135 140
Геп ау Суз І єи Ма! Гуз Авр Туг РНе Рго Спи Рго Маї Тнг Ма! 5ег 145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи СіІп бег бЗег СІу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз бег Сувз Авр 210 215 220 ау су Сіу Спу Зег СіІу Сіу Сіу Спу 5ег Сіп Маї Сіп Гей Маї Сип 225 230 235 240 зЗег Спіу Аіа Спи Маї Гуз Гув Рго Спу Аа 5ег Маї Гуз Ма! Зег Сув 245 250 255
Гуз Аа 5ег Сіу Туг Тиг Рпе Тпг 5ег Туг Туг Пе Ні Тгр Маї Аг9 260 265 270
Сп Аа Рго СПУ Сип СІу ЇГеи Спи Тр Пе Спіу Суз Пе Туг Рго Спу 2175 280 285
Азп Маї Азп ТНиг Авп Туг Авп Сім Гуз РНе Гуз Азр Аг Аа ТНг І єи 290 295 00
ТНг Ма! Авр Тнг 5ег Пе 5ег ТАг Аа Туг Меї Сім І еи Бег Ага ГГ еи 305 310 315 з20
Ага бег Авзр Азр Тпг Аа Маї Туг Рпе Суз ТНг Аг 5ег Нів Туг Спу 325 330 335
Геи Авр Тгр Азп Ре Авр Маї Тгр Спіу Сип Спу ТНг Тнг Маї Тнг Маї 340 345 350
Зег 5ег АІа Зег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Маї Рне Рго ГІ еи Аа Рго 5ег 355 360 365 бо зЗег Гуз Зег Тпг Зег Спу Спіу Тиг Аа Аа ГГ еи Спу Суз І єи Маї Гуз 370 375 зво
Азр Туг Ре Рго Сім Рго Маї ТАг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Сіпу Аа Гей 385 390 395 400
ТАг Зег Спу Маї Ні Тнг Рпе Рго Аїа Маї Геи Сп бег Бег СПу Гей 405 410 415
Туг Зег І еи 5ег Зег Маї Ма! Тнг мМаї Рго Зег Зег 5егГ еи Спу ТНг 420 425 430
Сіп Тнг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авзп ТНг Гуз Маї 435 440 445
Авр Гуз Гуз Маї Сіи Рго Гуз Зег Суз Авр Гуз Тпиг Ні Тиг Сузв Рго 450 455 460
Рго Суз Рго АїЇа Рго Си Аа Аа Сіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне Геи Рпе 465 470 475 480
Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг ГГ еи Меї Пе 5ег Аг9 Тпг Рго Сім Маї 485 490 495
ТАиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї Зег Нів Сіи Авр Рго Си Ма! Гуз Рне 500 505 510
З5
Авзп Тгр Туг Маї Азр Сіу Маї Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гув Рго 515 520 525
Ага Сім Си Сп Туг Азп 5ег ТАг Туг Аг9 Маї Ммаї 5Зег Ма! Гей ТНг 530 535 540
Ма! Геи Ні СіІп Авр Тгр І єи Авп Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Маї 545 550 555 560 зЗег Авп Гуз Аа Геи СпПу Аа Рго Пе Спи Гув ТНг Пе 5ег Гуз Аїа 565 570 575
Гуз Спу Сп Рго Аг Сім Рго СіІп Маї Туг ТАг Геи Рго Рго Суз Ага 580 585 590
Азр Сім Гей ТНг Гуз Азп Сп Маї ЗегіІ еи Тгр Суз І еи Маї І уз Спу 595 600 605 60
Рпе Туг Рго 5ег Авзр Пе Аїа Маї Спи Тгтр Си Зег Авзп СПу СіІп Рго 610 615 620 сш Авп Авп Туг Гуз ТНг ТАг Рго Рго Ма! Геи Авр 5ег Авр сапу зег 625 630 635 640
Рпе Ре Гени Туг 5ег Гуз Геи ТАг Маї Авзр Гуз 5ег Ага Тгр Сп Сп 645 650 655
Сіу Авзп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа ГГ еи Ні Авп Ні 660 665 670
Туг Тнг бІп Гуз 5ег І єи Зег ГГ еи бег Рго Сіу Сіу Сіу Сіу СПу Бег 675 680 685
Сіу Сіу Спу Спу Зег СіІу Сіу Спу Спу бБег Сіу Спіу Спу Спу бЗег Сім 690 695 700
Ма! Сіпіеи ЇЇ ви Сі бег СіІу Спу Спу І еи Маї Сип Рго Спіу СПу Бег 705 710 715 720
Ї еи Аг Геи 5ег Сув Аа Аа 5ег СіІу Рпе ТНг Рпе 5ег 5ег Туг Аа 725 730 735
Меї 5ег Тгтр Маї Аг СіІп Аа Рго Спу Гуз Сіу Геи Сіи Тр Маї! 5ег 740 745 71750
З5
Аа Пе Пе Спу бег Сіу Аа бЗег ТНг Туг Туг АІа Авр 5ег Маї І уз 755 760 765
Сіу Агу Рпе ТАг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Авп ТНг Геи Туг І еи 770 7175 780
Сп Меї Авп з5ег І еи Аг Аа Сім Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 785 790 795 800
Гуз Спу Ттр Рпе Сіу Спу Рпе Авп Туг Тгр Спу СіІп Спу ТАг Гей Маї 805 810 815
ТАг Маї Зег 5ег в20 «2105» 70 «2115 811 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» Ср2г8(5А) МУНСН-УНСН Ес-западина ЕГАР(489) МІ РОГАГА «-400» 70
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
Ту Пе Ніз Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Сип Сіу Геи Спи Тгр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
Зо
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110 спу ТНг Тнг Маї Тнг Маї 5ег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190
Зег Бег ЗегІГ єеи Сіу ТАг Сп ТНг Туг Пе Сув Авп Маї Авп Нізв ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Суз Авзр бо 210 215 220
Сіу Сіу Спу Спу Зег Сіу Сіу Спу Спу бЗег Сп Маї Сіп І еи Маї Сип 225 230 235 240 зЗег Спіу Аіа Спи Маї Гуз Гув Рго Спу Аа 5ег Маї Гуз Ма! Зег Сув 245 250 255
Гуз Аа 5ег Сіу Туг Тиг Рпе Тпг 5ег Туг Туг Пе Ні Тгр Маї Аг9 260 265 270 ап Аа Рго Спіу Сип Спу Геи СПми Тгр Пе Сіу Суз Пе Туг Рго СпІу 2175 280 285
Азп Маї Азп ТНиг Авп Туг Авп Сім Гуз РНе Гуз Азр Аг Аа ТНг І єи 290 295 00
Тнг Маї Авр Тниг бег Пе 5ег ТНг Аа Туг Меї Сі І єи Зег Ага ГГ еи 305 З10 315 з20
Ага бег Авзр Азр Тпг Аа Маї Туг Рпе Суз ТНг Аг 5ег Нів Туг Спу 325 330 335
Зо
Геи Авр Тгр Азп Ре Азвр Маї Тгр Сіу Сіп Спу ТНг Тнг Ма! Тнг Маї 340 345 350
Бег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго бег Маї! Рне Рго І еи Аа Рго 5ег 355 360 365 зЗег Гуз Зег Тпг Зег Спу Спіу ТАг Аа Аа ГГ еи Спу Суз І єи Маї Гуз 370 375 зво
Авр Туг Рпе Рго Сім Рго Маї ТНиг Маї 5ег Тгтр Авп 5ег ау Аа І єи 385 390 395 400
ТАг Зег Спу Маї Ні ТНиг Рпе Рго Аїа Маї Геи Сп бБег Бег СПу Гей 405 410 415
Туг Зег І еи 5ег Зег Маї Ма! Тнг мМаї Рго Зег Зег 5егГ еи Спу ТНг 420 425 430 ап ТНг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТиАг Гуз Маї 435 440 445
Авр Гуз Гуз Маї Сіи Рго Гуз Зег Суз Авр Гуз Тпиг Ні Тиг Сузв Рго бо 450 455 460
Рго Суз Рго АїЇа Рго Си Аа Аа Сіу Спіу Рго 5ег Ма! Рне Геи Рпе 465 470 475 480
Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе бЗег Агу ТНг Рго Сім Маї 485 490 495
ТАиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї Зег Нів Сіи Авр Рго Си Ма! Гуз Рне 500 505 510
Авзп Тгр Туг Маї Азр Су Маї Си Маї Нів Азп Аїа Гуз ТАиг Гув Рго 515 520 525
Ага Сім Си Сп Туг Азп 5ег ТАг Туг Аг9 Маї Ммаї 5Зег Ма! Гей ТНг 530 535 540
Ма! Гей Ні Сип Авр Тгр Геи Авп сапу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 545 550 555 560 зЗег Авп Гуз Аа Геи СпПу Аа Рго Пе Спи Гув ТНг Пе 5ег Гуз Аїа 565 570 575
Зо
Гуз СіІу Сп Рго Аг Сім Рго СіІп Ма! Сув ТНг Г еи Рго Рго 5ег Ага 580 585 590
Авзрайш Гей ТАг Гуз Авзп Сп Маї 5ег І еи Зег Суз Аа Ма! Гуз СПу 595 600 605
Рпе Туг Рго 5ег Авзр Пе Аїа Маї Спи Тгтр Си Зег Авзп СПу СіІп Рго 610 615 620
Сім Азп Авп Туг Гуз Тиг ТНг Рго Рго Маї Гей Авр 5ег Авр Спу Зег 625 630 635 640
Рпе Рпе ГГ еи Маї 5ег Гуз Геи ТНиг Маї Авзр Гуз 5ег Ага Тгр Сп Сп 645 650 655
Сіу Азп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сіи Аа Ге Нів Авп Нів 660 665 670
Туг Тпг ап Гуз Бег ГГ еи Зегі еи Зег Рго Спу Сіу Спу СЧу Спу Зег 675 680 685
Сіу Сіу Спу Спу Зег СіІу Сіу Спу Спу бБег Сіу Спіу Спу Спу бЗег Сім бо 690 695 700
Пе Ма! Геи ТНг СіІп бег Рго Сіу ТАг Гей Бег Геи Бег Рго Сіу СИи 705 710 715 720
Ага Ага ТНиг Геи Зег Сув Аг Аа 5ег Сіп 5ег Ма! ТНг 5ег Зег Туг 725 730 735
І еи Ага Тгр Туг Сип Сип Гуз Рго Спу СіІп Аа Рго Ага Г еи ГГ еи Пе 740 745 71750
Авзп Маї Спу 5ег Аг9у Агу Аа ТАиг Спіу Пе Рго Авр Агу Рпе 5ег Спу 755 760 765
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє Тиг Гей Тнг Пе бег Ага І єи Сім Рго 770 7175 780
Сім Азр Ріє Аїа Маї Туг Туг Суз Сіп Сіп Сіу Пе Меї І еи Рго Рго 785 790 795 800
ТАг Рпе Спу Сип Спу Тиг Гуз Ма! Спи Пе Гув 805 810
Зо «2105 71 «2115» 586 «212» Білок 213» Штучна послідовність
З5 «220» «223» Ср2г8(5А) МНОН- Ес-виступ ЕАР(489) УН «-4005 71
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї бЗег Суз І уз Аіа Зег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80 60
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
Тпг Аг 5ег Нівз Туг СіІу Геи Авр Тгтр Азп Ріє Азвр Маї Тгтр Сіу Сп 100 105 110
Сіу Те Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНпг Гуз Спіу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бЗег Тиг Зег Сіу Спіу ТНиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг Ре Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зег зЗег Зегі ви Спу Тпг ап ТАг Тук Пе Сув Авп Маї Авп Ніз ГІ уз 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сім Аа Аа Спу Су 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255
Зег Аг9у Тиг Рго Сіи Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ні Си 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Спи Сіи Сп Туг Азп 5ег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 310 315 з20 бо
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпг Пе Бег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445
Стіу Сіу Спу Спу Спу Зег СіІу Спіу Сіу Спу Зег СіІу Спіу СПу Спу Бег 450 455 460
З5
Сіу Спу Спу Сну Зег Сім Маї Сіп Гей Гей Спи Зег Спу СПу Спу І ец 465 470 475 480
Ма! Сіп Рго Спу Спу 5ег ГГ еи Аг9 Гей 5ег Сув Аа Аа 5ег СПІу Рпе 485 490 495
ТНг Рпе 5ег Зег Туг АІа Меї 5ег Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гуз 500 505 510
Сіу Геи СП Тгр Маї Зег Аа Пе Пе Спу бЗег ау Аа 5ег ТАг Туг 515 520 525
Туг АіІа Авр 5ег Маї! Гуз СПу Ага Рпе ТНг Пе 5ег Аг9 Авр Авп 5ег 530 535 540
Гуз Азп ТНиг Геи Туг Геи СіІп Меї Авп 5ег Геи Агу АїЇа Сім Авр ТНг 545 550 555 560 60
Ага ма! Туг Туг Суз Аа Гуз СіІу Тгр Рпе Сіу Спу РНе Азп Туг Тгр 565 570 575
Сіу СіІп Счпу ТНг І ви Маї Тнг Маї Зег 5ег 580 585 «2105 72 «2115 577 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» Ср2г8(5А) МНОН- Ес-западина ГАР(4В89) МІ «4005 72
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 201 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 0 25
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе
Зо сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 60 35 Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 40 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110 45
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125 50
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140 55 Ї еи Спу Суз І єи Ма! Гуз Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї бо 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І єи Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Ма! Азр Сіу Маї Спи Маї Ніб 2175 280 285
Зо
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Маї МаїЇ Зег Ма! Геи Тнг Маї Геи Ні Сп Авр Тгтр Гей Азп сапу Гуз 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз СПу Сип Рго Аг Спи Рго Сіп Маї Су 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго 5ег Агу Авр Спи Гей ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 355 360 365 зЗег Сув АЇІа Маї! Гуз Спіу Рпе Туг Рго 5ег Ар Іе Аїа Маї Спи Тр 370 375 зво ам Бег Авзп Спіу Сіп Рго Си Авп Азп Туг Гуз ТНг Тк Рго Рго Маї 385 390 395 400
І ей Азр бег Азр Сіу бЗег Рпе РнНеє І єи Маї 5ег І уз І еи ТНг Маї Азр бо 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445
Стіу Сіу Спу Спу Спу Зег СіІу Спіу Сіу Спу Зег СіІу Спіу СПу Спу Бег 450 455 460 сіу Сіу Спу Спіу бБег Си Пе МаїЇ Геи Тк Сп бег Рго Спіу ТНг І єи 465 470 475 480 зегеи 5ег Рго Спу Сім Аго Аа ТНг ГГ еи 5ег Суз Агу Аа Зег Сп 485 490 495 зЗег Маї Тниг Зег Зег Туг Геи Аа Тгр Туг ап Сип Гув Рго Спу Сіп 500 505 510
Аа Рго Ага І єи ГГ еи Пе Авзп Маї Сіу Зег Ага Аг Аа Тиг СПу Пе 515 520 525
Зо
Рго Авзр Агд Ре 5ег Спіу Зег Сіу Зег Спу Тиг Авр РНе ТНг Гей ТНг 530 535 540
Пе Зег Ага Г еи Сім Рго Сіи Азр Ріє Аїа Маї Туг Туг Сув Сип Сип 545 550 555 560
Сіу Пе Меї Геи Рго Рго Тиг Рпе Спіу Сип СПіу ТНг Гуз Маї Спи Пе 565 570 575
Гуз «2105 73 «2115» 693 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО28(5А) МНОН "ЕЕ"- Ес РОГ АГА ЕГАР(489) УНСІ. «4005» 73
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15 60 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
ТупІе Ніз Тгтр Маї Аг Сп Аа Рго Спу Сіп Сіу Гей Спи Тгр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Гей Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110 ау ТНг Тнг Маї Тнг Маї 5ег 5ег Аа Зег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тнг Ма! 5ег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бЗег СіІу І єи Туг 5ег І еи бег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190
Зег Бег ЗегГ єеи Сіу ТАг Сп ТНг Туг Пе Сув Авп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Азр Спи І уз Ма! Сіи Рго І уз 5ег Суз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Г єи Рне Рго Рго Гуз Рго І уз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 бо зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сіи Маї Гуз Рпе Авп Тгтр Туг Маї Азр Ссіу Маї Спи Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 зго
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350 25. ТНгГеи Рго Рго 5ег Агу Авр Си ГГ еи ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 355 360 365
ТАг Суз Геи Ма! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
З5
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430 ам Аїагеий Нів Авп Ні Туг ТНг Сип Гуз Зегі еи 5ег Ї еи Зег Рго 435 440 445
Стіу Сіу Спу Спу Спу Зег СіІу Спіу Сіу Спу Зег СіІу Спіу СПу Спу Бег 450 455 460
Сіу Спу Спу Сну Зег Сім Маї Сіп Гей Гей Спи Зег Спу СПу Спу І ец 465 470 475 480
Ма! Сіп Рго Спу Спу 5ег ГГ еи Аг9 Гей 5ег Сув Аа Аа 5ег СПІу Рпе 485 490 495 60
Тнг Рне 5ег 5ег Туг АІа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Спу Гуз 500 505 510 ам Геи Сім Тгр Маї 5ег Аа Пе Пе Спу Зег Сіу Аа 5ег Тпг Туг 515 520 525
Туг АіІа Авр 5ег Маї! Гуз СПу Ага Рпе ТНг Пе 5ег Аг9 Авр Авп 5ег 530 535 540
Гуз Азп ТНиг Геи Туг Геи СіІп Меї Авп 5ег Геи Агу АїЇа Сім Авр ТНг 545 550 555 560
Ага ма! Туг Туг Суз Аа Гуз СіІу Тгр Рпе Сіу Спу РНе Азп Туг Тгр 565 570 575
Сіу СіІп Счпу ТНг І ви Маї Тнг Маї Зег бег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 580 585 590
Зег Ма! Рпе Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Спи Сіп Ге Гув 5ег СПу ТНг 595 600 605
Аа 5ег МаїЇ Ма! Суз! еєи ГГ еи Азп Азп РНе Туг Рго Агд Спи Аа І ув 610 615 620
Ма! Сп Тгр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГГ еи Сіп 5ег Спу Авп 5ег Сп Си 625 630 635 640 зег Маї Тиг спи Сіп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег ГГ еи Бег 5ег 645 650 655
ТигГ єи ТНг І єи Зег Гуз Аа Азр Туг Сі Гуз Ніз І уз Ма! Туг Аа 660 665 670
Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп СІу І ви Зег 5ег Рго Маї! ТНг Гуз 5Зег Ріє 675 680 685
Авп Ага Сіу Сім Сув 690 «2105» 74 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(4В89) МІ СНІ бо
«4005» 74
Сім Пе Маї Гей ТНг Сп бЗег Рго Сіу ТНг Гей Зег Геи 5Бег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Сп 5ег Ма! ТНиг Зег Зег 20 25 0
Туг Геи Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Спіу Сип Аа Рго Аго Гей Г єи 35 40 45
Пе Азп Маї Спу 5ег Агу Аг Аа Тпг Спу Пе Рго Авр Агу Рпе 5ег 50 55 60 сСіу Зег ау Зег Спу ТНг Азр Рпе Тпг Гей ТНиг Пе 5ег Аго І еи Си 65 70 75 80
Рго Сім Авзр РНе Аїа Маї Туг Туг Су5 Сп Сіп Сіу Пе Меї Геи Рго 85 90 95
Рго Ти Рпе Спу Сип Спіу ТНг Гуз Ма! СИми Пе Гуз Зег 5ег Аа 5ег 100 105 110
Зо
ТАг Гуз Спу Рго 5ег Маї РНпе Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Г ув Зег ТНг 115 120 125
Бег су Спу ТНг Аа Аа ГГ еи Сіу Суз ГІ єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго 130 135 140
Сім Рго Маї ТАиг мМаї 5ег Тгтр Авп 5ег Су Аа Геи Тниг 5ег Сіу Маї (145 150 155 160
Нів Тнг Ре Рго Аїа Маї І еи Сип б5ег Зег СІу Геи Туг Зег І еи 5ег 165 170 175 зег Маї Ма! Тиг Маї Рго бег Зег бегІ еи Спіу Тиг ап ТАК Туг Пе 180 185 190
Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Гуз Маї 195 200 205
Си Рго Гуз бег Сувз Авр 210 «2105 75 60 «2115» 668
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Срагв(ЗА) МІ СНІ- ЕАР(4В89) МНОНІ "ЕЄЕ"- Ес-виступ РЕАГ АГА «-4005» 75
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 101 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Суз Нів Аа 5ег Сіп Авп Пе Туг Маї Тгр 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СПу Маї Рго бег Агу Рпе Зег СпПу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Авр РНе Аа Тпг Туг Туг Сув Сип Сіп Сіу СіІп Ти Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Спіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз 5ег Зег Аа Зег ТНг 100 105 110
З5
Гуз Спу Рго 5ег Маї РНе Рго ГГ еи Аа Рго 5ег Зег Гуз Зег Тиг Зег 115 120 125
Сіу Спу ТНг Аїа Аа І ви Спу Суз І еи Ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Си 130 135 140
Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгтр Авп 5ег Су Аа Геи ТНг Зег СПу Маї Нів 145 150 155 160
ТНг Рне Рго Аїа Маї Гей Сіп бег Зег СпІу І ви Туг ЗегіІ єи 5ег Зег 165 170 175
Ма! Маї Тнг Маї Рго бег 5ег 5егІ еи СіІу Тиг Сп ТНг Туг Пе Сув 180 185 190
Азп Маї Авп Ніз Гуз Рго 5ег Авп ТНг І уз Маї Авр Гуз І уз Маї СИи 195 200 205 60
Рго Гуз бБег Суз Авр СіІу Сіу Сіу Спу бЗег Сіу Сіу Сіу Спу Зег Си 210 215 220
Ма! Сбіпіец ЇЇ ви Сі бег Сіу Спу Спу І ви Маї Суп Рго Спіу СПу Зег 225 230 235 240
Ї еи Аг Геи 5ег Сув Аа Аа 5ег СіІу Рпе ТНг Рпе 5ег 5ег Туг Аа 245 250 255
Меї 5ег Тгтр Маї Аг СіІп Айїа Рго Спу Гуз Сіу Геи Спи Тр Маї 5ег 260 265 270
Аа Пе Пе Сіу Зег СПу Аа 5ег ТНг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї Гув 2175 280 285
Сіу Агу Рпе ТАг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Авп ТНг І еи Туг Гей 290 295 00
Сип Меї Авп 5ег І ви Аг Аа Сіи Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 305 З10 315 з20
Гуз Спу Ттр Рпе Сіу Спу Рпе Авп Туг Тгтр Сіу Сип СЧу ТНг Ге Маї 325 330 335
ТАг Маї Зег 5ег Аа 5ег Тпг Гуз Су Рго Зег Маї Рне Рго ГГ еи Аа 340 345 350
З5
Рго бег 5ег І уз 5ег ТНг Зег Сіу Спіу ТНг Аа Аа І єи Спіу Суз І ви 355 360 365
Ма! спи Ар Туг Ріє Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Тгр Азп 5ег СпІу 370 375 зво
Аа еи Тпг бег Спу Маї Ніз ТАиг Ріє Рго Аїа Маї І еи Сип 5ег Зег 385 390 395 400
Сіу Геи Туг Зег Геи Зег Зег Маї Маї Тиг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 405 410 415
Сіу Тиг ап ТАг Туг Пе Сувз Авп Маї Авп Нів Гув Рго 5ег Авп ТНг 420 425 430
Гуз Ма! Азр Си Гуз Ма! Спи Рго Гуз Зег Сув Авр І уз ТНг Ні ТНг 435 440 445 60
Сув Рго Рго Суз Рго АїЇа Рго Сім Аа Аа Сіу Спу Рго 5ег Ма! Рпе 450 455 460
Геи Ріе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тпг ГГ еи Меї Пе 5ег Аг9 Тпг Рго 465 470 475 480
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Азвр Маї 5ег Ніз Спи Авр Рго Сіи Маї 485 490 495
Гуз Рпе Авп Ттр Туг Ма! Азр Сіу Маї Спи Маї Нів Азп Аїа Гуз ТНг 500 505 510
Гуз Рго Агд Спи Сіи СіІп Туг Авп 5ег ТАг Туг Аг9 Маї Маї 5ег Маї 515 520 525
Ї еи Тнг Маї І еи Ніз СІп Авр Тр І еи Азп Сіу Гуз СІ Туг Гуз Суз 530 535 540
Гуз Маї Бег Авп Гуз Аїа ГГ еи Спу Аа Рго Пе Спи Гув Тит Пе Зег 545 550 555 560
Гуз АІа Гуз Спіу СіІп Рго Ага Сі Рго Сіп Маї! Туг Тит ГГ єи Рго Рго 565 570 575
Суз Агу Азр Сіш І ви ТНг Гуз Авп Сп Маї 5егіі єи Тгр Суз І еи Маї 580 585 590
З5
Гуз Спу Ріе Туг Рго 5ег Азр Іе Аа Маї Спи Тгтр Сім Зег Авп Спу 595 600 605
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТАг Тнг Рго Рго Маї Гей Авр 5ег А5р 610 615 620 сапу 5ег Рпе Ріє Геи Туг Зег Гуз Геи ТНг Маї Авр Гуз 5ег Ага Тр 625 630 635 640
Сіп Сіп Спіу Авп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Спи Аїа ГІ еи Нів 645 650 655
Авп Ні Туг ТНг Сп Гуз ЗегіІ еи 5ег І еи Зег Рго 660 665 «2105» 76 «211» 445 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» ЕАР(4В9) МНОСНІ "ЕЕ"- Рс-западинаРСОГ АГА «-4005» 76
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег ей Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег СІу Рпе Тниг Рне 5ег Зег Туг 20 25 0
Аа Меї 5ег Тгр Маї Ага Сіп АїЇа Рго Спіу Гуз СПУ І еи Сім Тгр Маї 35 40 45 зег Аа Пе Пе Спу 5ег Спу Аа 5ег Тпг Туг Туг Аа Азвр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Авзп 5егІ ви Аг Аа Сіи Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Зо
Ага Гуз Спу Тгтр Рпе Спу Спіу Рпе Авп Туг Ттр Спу Сип СПу ТНг еи 100 105 110
Уа! Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго 5Зег Маї РНе Рго І єи 115 120 125
Аа Рго бег 5ег І ув бег Тпг Зег Сіу Спу ТНг Аа Аа І ви Спіу Сувз 130 135 140
Ї еи Маї Спи Авр Туг РНе Рго Спи Рго Маї ТАг мМаї Зег Тгтр Авп 5ег 145 150 155 160
Сіу Ага Геи ТА Зег Спу Маї Ні Тнг Ре Рго Аїа Маї Геи Сп Бег 165 170 175
Зег Спу І єи Туг 5ег І ви 5ег Зег Ма! Маї Тнг Маї Рго 5ег бег 5ег 180 185 190
Геи Сіу ТНг сп Тнг Туг Пе Сув Авп Маї Авп Ніз ГГ ув Рго 5Бег Авп 195 200 205
Тнг Гуз Маї Азр Спи Гуз Маї Сім Рго Гуз бег Суз Авр Гуз ТНг Нів бо 210 215 220
ТАиг Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго Спи Аа Аа Спіу Спу Рго 5ег Маї 225 230 235 240
Рпе Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І еи Меї Пе 5ег Ага ТНг 245 250 255
Рго Сіи Маї! Тнг Суз Маї Маї Ма! Авр Маї 5ег Ні Сіи Авр Рго Спи 260 265 270
Маї Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр СіІу Маї Сім Маї Ні Авп Аїа І ув 2175 280 285
ТАиг Сув Рго Агу Спи Спи стіп Туг Авзп 5ег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег 290 295 00
Уа! Геи Тнг Ма! Г еи Нів Сіп Азр Тгтр І єи Авп Су І уз Спи Туг І ув 305 З10 315 з20
Суз І уз Маї! Зег Авп І уз Аа І еи Сіу Аа Рго Пе Спи І ув ТНг Пе 325 330 335
Зо зЗег Гуз Аа І уз Спу Сп Рго Ага Спи Рго Сіп Ма! Сув ТНг ЇЇ ви Рго 340 345 350
Рго бег Ага Авр Си І ви ТНг Гуз Авп Сп Маї 5ег І єи 5ег Суз Аа 355 360 365
Ма! Гуз Спу Ре Туг Рго 5ег Ар Пе Аїа Маї Спи Тгтр СИи бег Авп 370 375 зво
Сіу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег 385 390 395 400
Авр Сіу 5Зег Рпе Ріє ГІ еи Маї Зег Гуз Геи Тнг Маї Авр Гуз 5ег Аг9 405 410 415
Тгр Сп Суп Спу Азп Маї Рпе 5ег Сув 5ег Ма! Меї Ні Сім Аа Гей 420 425 430
Нів Авзп Нів Туг Тнг Сп І уз бегі ви 5ег І ви 5ег Рго 435 440 445 «2105» 77 бо «2115 227
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Срагв(ЗА) НО «-4005» 77
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 101 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа бег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авзп ТНг Авп Туг Авп Си Гув Рпе 50 55 60
Гуз Азр Ага Аа Тпг ГГ еи ТНг Маї Авр ТНг Зег Пе Зег Тиг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Гей Ага 5ег Азр Авр Тпг Аа Ма! Туг Рпе Сув 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110
З5
Сіу Тиг Тнг Маї Тнг Ммаї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аїа Рго 5ег Маї 115 120 125
РНе Пе Ре Рго Рго 5ег Азр Сіи С1іІп Ї єи Гуз бег СіІу ТНг Аа 5ег 130 135 140
Маї Ма! Суз Гей Геи Авп Азп Ріє Туг Рго Агу Сім Аїа Гуз Маї Сіп 145 150 155 160
Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГІ єи СіІп бег Сіу Авп 5ег СіІп СП Зег Маї 165 170 175
ТАиг спи Суп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тпиг Туг Зег ГГ еи бег Зег Тиг ГГ еи 180 185 190
ТигГ еи Зег Гуз Аа Азр Туг СІ ГГ ув Ніз І уз Ма! Туг АІа Сув Спи 195 200 205 60 ма! Тнг Ніз Сип СпІу Геи 5ег 5ег Рго Ма! Тнг Гуз бег Рпе Азп Ага 210 215 220 ау аїм сСув 225 «2105 78 «211» 215 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(4В9) МІ СІ "ВАК" «-400» 78
Сім Пе Маї Геи ТАиг Сип Зег Рго Спіу ТНИг Геи Зег І ви Зег Рго Спу 201 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Сп 5ег Ма! ТНиг Зег Зег 0 25
Туг Гей Аа Тгр Туг Сп Сип Гуз Рго Спіу Сип Аа Рго Аг9 Гей ГГ еи
Зо
Пе Азп Маї Спу 5ег Агу Аг Аа Тпг Спу Пе Рго Авр Агу Рпе 5ег 60 35 ау бег Сіу бег СіІу Тиг Азр Ріє ТНг ГГ еи ТНг Пе Зег Аго І ви Спи 65 70 75 80
Рго Сім Авзр РНе Аїа Маї Туг Туг Су5 Сп Сіп Сіу Пе Меї Геи Рго 40 85 90 95
Рго Ти Рпе Спу Сип Спту ТНг Гуз Маї Сім Пе Гуз Агу ТНг Маї Аїа 100 105 110 45
Аа Рго 5ег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Азвр Аг Гуз І еи І ув 5ег 115 120 125 50
Сіу Тиг Аа 5ег Маї Ма! Суб Геий Гей Азп Авзп РНе Туг Рго Аг Си 130 135 140 55 АЇа Гуз Маї Сп Тгр Гуз Маї Азвр Авп Аа І єи Сип 5ег Спу Авп 5ег 145 150 155 160
Сіп Спи Зег Ма! Тит Спи Сіп Авр 5ег І уз Азр бег Тпг Туг 5ег І еи бо 165 170 175 зегЗег ТпгГеи Тпг ГГ еи 5ег Гуз Аїа Азр Туг Сіи Гуз Нів Гуз Маї 180 185 190
Туг АіІа Суз Сім Маї Тиг Ні Сіп СіІу Геи Бег Зег Рго Ма! Тнг Гуз 195 200 205
Зег Рпе Азп Ага Ссіу Сіи Сувз 210 215 «2105» 79 «211» 225 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ес-западинаРИГ АГА «400» 79
Авр Гуз ТНг Нів ТНг Сув Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сім Аа Аа СПу 1 5 10 15
Сіу Рго 5ег Маї Рпе Геи Ре Рго Рго І уз Рго І уз Азр Тпг І ви Меї 20 25 0
Пе Бег Ага Тпг Рго Сім Маї Тнг Сув Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів
З5
Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг Маї Азр Сіу Ма! Спи Маї бо 40
Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гуз Рго Ага Спи Сіи Сп Туг Авп 5ег ТНг Туг 65 70 75 80 45 Аг Маї Маї 5ег Ма! Г еи Тнг Маї І еи Нів Сип Авр Тгр Геи Азп Спу 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І єи Спіу Аа Рго Пе 50 100 105 110
Сім Суз ТНг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спіу Сип Рго Агд Сім Рго Сп Маї 115 120 125 55
Сув Тиг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі ГГ еи ТНг Гуз Авп Сп Маї Зег 130 135 140 60
Ї еи бЗег Суз Аа Маї Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег Авр Пе Аа Маї Си 145 150 155 160
ТПграїш 5Зег Авп Сіпу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гув5 ТНг ТНг Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су бег Рпє РнНеє ГІ еи Маї 5ег І уз І ви ТНнг Маї 180 185 190
Авр Гуз 5ег Аг9 Тгр Сп Сіп Сіу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї 195 200 205
Ні Сім Аа Г еи Ні Авп Нів Туг Тиг Сп Гув 5ег І еи Зег І еи Зег 210 215 220
Рго 225 «210» 80 «2115 363 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Ес-виступ -ГАР(489) УН -4005» 80
Авзр Гуз Тиг Нів Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Си Аа Аа Спу 1 5 10 15
Сіу Рго 5ег Маї Ріє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг Гей Меї 20 25 0
Пе Бег Ага Тпг Рго Сім Маї Тнг Сув Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів 35 40 45
Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 60 50
Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гуз Рго Ага Спи Сіи Сп Туг Авп 5ег ТНг Туг 65 70 75 80 55 Аг Маї Маї 5ег Ма! Г еи Тнг Маї Гей Нів Сіп Ар Тгр Гей Авп Спу 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І єи Спіу Аа Рго Пе бо 100 105 110
Сім Суз ТНг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спіу Сип Рго Аг Спи Рго СіІп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Суз Агду Авр Си Геи ТАг Гуз Авзп Сп Маї зЗег 130 135 140
Ї ем Ттр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аїа Маї Спи 145 150 155 160
Тгр си бег Авп Сіу Сип Рго Спи Авзп Авп Туг Гув5 Тпг ТНг Рго Рго 165 170 175
Ма! Геи Авр 5ег Азр Су 5ег РПпе Ре Геи Туг Зег Гуз І еи ТНг Маї 180 185 190
Авр Гуз 5ег Аг9 Тгр Сп Сіп Сіу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї 195 200 205
Ні Сім Аа Г еи Ні Авп Нів Туг Тиг Сп Гув 5ег І еи Зег І еи Зег 210 215 220
Зо
Рго Спу Счу пу Спу Спу Зег Сіу Сіу Спу Спу Зег Спу СпПу Спу Спу 225 230 235 240
Бег СіІу Сіу Сіу Спу бег Сім Ма! Сіп І ви Гей Сіи Зег СіІу Сіу Спу 245 250 255
Ї еи Ма! СіІп Рго Сіу Спу 5ег І еи Аго І єи бег Суз Аа Аа бег Спу 260 265 270
Рпе Тпг Ріе 5ег 5ег Туг Аа Меї Зег Тгр Маї Ага Сіп Аа Рго Сіу 2175 280 285
Гуз СІуУ Ї ви Сім Тгр Маї 5ег Аа Пе Пе Спіу б5ег Сіу Аа 5ег ТНг 290 295 00
Туг Туг Аіа Азр 5ег Маї Гуз Спу Агу Рпе ТАг Пе 5ег Агу Авр Авп 305 З10 315 з20
ЗегГувз Азп ТНг Геи Туг Гей Сіп Меї Авп з5ег ГГ еи Аг9 Аа Сіи А5р 325 330 335
ТАг Ага Маї Туг Туг Суз Аа Гуз Спіу Тгтр Рпе Сіу сапу Рпе Авп Туг бо 340 345 350
Тгтр Спу Сп Спу ТНг ГГ еи Маї Тнг Маї Зег Зег 355 360 «2105» 81 «211» 697 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ср2г8(5А) МНСНІ "ЕЕ"- Гс РОЇ АГА СЕА(Меаі-565) МНС «-400» 81
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг РНе Тнг Зег Туг 20 25 0
ТупПе Ніз Тгр Маї Аг Сіп Аїа Рго Спіу Сип Сіу Геи Спи Тгр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Авзп Маї Азп Тпг Авп Туг Авп См Гув Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110 сапу ТНг Тнг Маї Тнг Маї 5ег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175 бо
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190
Зегзег 5егі еи Спу ТНг СІп ТНг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Спи Маї Гуз Рпе Авзп Тгр Туг Ма! Азр Сіу Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
З5
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТНгГеи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі І еи ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І еи 355 360 365
ТАг Суз Геи Ма! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Спи Азп Авп Туг Гуз Тпг Те Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 410 415 60
Гуз Зег Аг Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430 аш Аа Геи Ні Авп Ні Туг ТНг Сип Г ув Зег Гей 5ег ГГ еи Зег Рго 435 440 445
Стіу Сіу Спу Спу Спу Зег СІу Спіу Сіу Спіу Зег Сіу Спу Спу Спу Бег 450 455 460
Сіу Спу Спу Спу Зег Сім Маї Сип Геи Маї Сіи Зег Спу Спу Спу Гей 465 470 475 480 маї Сіп Рго Спіу Агу 5ег Геи Аго ГГ еи 5ег Суз Аа Аа 5ег СПу Рпе 485 490 495
ТАг Маї Зег Зег Туг Ттр Меї Ні Тгр Маї Аг СіІп Аїа Рго Спу ГГ ув 500 505 510 ау Геци Сім Тгтр Маї Спіу Ре Пе Агу Авп Гуз Аа Авп СПу Спу ТНг 515 520 525
ТАг спи Туг Аа Аа 5ег Маї Гуз Спу Агу Рпе ТАг Пе 5ег Агу А5р 530 535 540
Азр бег І уз Азп ТТГ єи Туг Гей Сп Меї Азп 5егІ ви Аг9 Аа Сіи 545 550 555 560
З5
Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Суз Аа Агду Ар Ага ау ГГ еи Агоу Ре Туг 565 570 575
Рпе Азр Туг Тгтр Сіу СіІп Сіу Тиг Тнг Маї Тнг мМаї Зег 5ег Аа 5ег 580 585 590
Маї Аа Аа Рго 5ег Маї РНе Пе РНе Рго Рго 5ег Авзр Спи Сп І еи 595 600 605
Гуз Зег СПу Тпиг Аа 5ег Маї! Ма! Су5 Геи Гей Авзп Авп РНе Туг Рго 610 615 620
Ага Сім Аїа Гуз Маї Сіп Тгр Гуз Ма! Азвр Авп Аа І єи Сп Зег СПу 625 630 635 640
Авп Зег Сип Сіи Зег Ма! Тиг спи Спіп Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТНг Туг 645 650 655 60 зЗегіІеи Зег 5ег ТПг Гей ТНг Гей Зег Гуз АІа Авр Туг СіПи Гуз Нів 660 665 670
Гуз Маї Туг АІа Суз Сіи Маї Тниг Ніз Сип Спу І єи 5ег Зег Рго Маї 675 680 685
Тит Гуз 5ег Рне Авп Аг Сіу Спи Сувз 690 695 «210» 82 «2115 221 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА-МІ СНІ «-400» 82
Сп Аа Маї І еи ТНг Сіп Рго Аа 5ег І еи 5ег Аа 5ег Рго Спіу Аа 1 5 10 15 зЗег Аіа 5ег Гей Тиг Сувз Тпг ГГ еи Аг Аг Спу Пе Азп Маї Сіу Аа 20 25 0
Зо
Туг Зег Пе Туг Тгтр Туг ап Сп Гув Рго СПу Зег Рго Рго СіІп Туг 35 ГеиГеи Аг Туг Гуз Зег Авр 5ег Авр Гуз Сп Сіп Спу бег СаПу Маї 60 зег Зег Агу Рпе 5ег Аа 5ег Гуз Авр Аа 5ег Аа Авп Аїа Су Пе 40 (65 70 75 80
Їеи Геи Пе Зег Сіу Геи СіІп Зег Си Авзр Си Аа Ар Туг Туг Сув 85 90 95 45
Меї Пе Ттр Ні 5ег СаПІу Аа 5ег Аа Ма! Рпе Сіу Спу Спу ТАиг Гув 100 105 110 50
Ї еи Тнг Маї! Г еи 5ег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго 5ег Ма! Рпне Рго 115 120 125 55 Геи Аа Рго 5ег 5ег Гуз Зег Тпг Зег Сіу Спу ТНг Аа Аа ГІ еи Спу 130 135 140
Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг РНе Рго Сіи Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгр Авзп 60 145 150 155 160 зЗег Спіу Аа Гей Тпг Зег СПу Маї Ні Тнг Рпе Рго Аїа Маї ГГ еи Сп 165 170 175
Зег Зег Су І єи Туг 5ег І еи Зег бег Маї Ма! Тнг Маї Рго бег 5ег 180 185 190 зегГеи Спу ТНг Сп Тиг Туг Пе Сувз Авп Маї Авп Нів ГГ ув Рго 5ег 195 200 205
Авзп Тпг Гуз Маї Азр Гуз Гуз Маї Спи Рго Гув5 бег Сув 210 215 220 -2105» 83 «2115» 590 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «г23» Срагв(зА) МНОНІ- ЕРс-виступ СЕА МН -4005» 83
Ссіп Маї Сп І ви Ма! Сіп Зег Спіу АІа Спи Маї І уз Гуз Рго Спіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
З5
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спіу Сип Спу Гей Спи Тр Пе 40 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 60 45 Гуз Авр Ага Аа ТНг Геи ТНнг Маї Авр ТНг 5ег Пе Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 50 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СІу Геи Авр Тгтр Азп Рпеє Азр Маї Тгр Сіу Сп 100 105 110 55
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125 60
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Геп ау Суз І єи Ма! Гуз Авр Туг РНе Рго Спи Рго Маї Тнг Ма! 5ег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
З5
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Маї Ма! Зег Ма! Геи Тнг Маї Геи Нів Сіп Авр Тгр Геи Авп апу Гув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365 60
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво аш Зег Азп Сіу Сип Рго Си Авп Авзп Туг Гуз ТНг Те Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр Спу бег Рпе Ре ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї А5зр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи 5ег І ви Зег Рго 435 440 445
Стіу Сіу Спу Спу Спу Зег СіІу Спіу Сіу Спу Зег СіІу Спіу СПу Спу Бег 450 455 460
СсмІу спу Спу Спу Зег Си Маї Сіп Геи Ма! Сім Зег Сіу Чу Спу Гей 465 470 475 480 ма! Сіп Рго Спіу Агу 5ег Геи Аг9 Гей 5ег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе 485 490 495
ТАг Маї Зег Зег Туг Ттр Меї Ні Тгр Маї Аг асп Аїа Рго Сіу Гув 500 505 510
З5
Сіу Геи Спи Тгр Маї Спу Ріе Пе Агу Авп Гуз Аа Авп СПу Спу ТНг 515 520 525
ТАиг спи Туг Аа Аа 5ег Маї Гуз Сіу Ага Рпе ТНг Пе 5Бег Ага Азр 530 535 540
Азр бЗег І уз Азп ТНгі єи Туг І ви Сип Меї Азп 5ег І еи Ага Аа Спи 545 550 555 560
Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Суз Аа Агу Авр Ага Спу І еи Ага Рпе Туг 565 570 575
Рпе Азр Туг Ттр СІу Сіп Сіу Тиг ТНг Маї ТНг Маї Зег Зег 580 585 590 «210» 84 «2115 585 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» СОрг28(5А) УНСНІ1- Ес-западина СЕА МІ. «400» 84
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Спу Туг Ти Ре Тнг Зег Туг 20 25 0
Ту Пе Ніз Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Сип Сіу Геи Спи Тгр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго Спу Авп Маї Авп Тпг Авп Туг Азп Спи Гуз Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Спи І еи бЗег Аг9 І ви Ага бег Авр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
Зо
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110 спу ТНг Тнг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго Зег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190
Зег Бег ЗегІГ єеи Сіу ТАг Сп ТНг Туг Пе Сув Авп Маї Авп Нізв ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр бо 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сіи Маї Гуз Рпе Авзп Тгр Туг Ма! Азр Сіу Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Зо
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу Сп Рго Ага Сім Рго Сіп Ма! Сув 340 345 350
Тит ГГ еи Рго Рго 5ег Ага Азр Сі Їеи ТНг Гуз Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365 зЗег Сув АЇІа Маї Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Сім Тгр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400 ей Авр 5ег Азр Су бЗег Ріє Ріє І єи Маї 5ег І уз І еи Тнг Ма! Азр 405 410 415
Гуз Зег Аг Тгр СіІп Сіп Сіу Авзп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430 ами АїагГеий Нів Авп Ні Туг ТНг Сип Гуз Зегі еи 5ег Ї еи Зег Рго 435 440 445
Сіу Сіу Спу Сіу Спу Зег СіІу Спіу Сіу Спу Зег СІу Спу Спу Спу бег бо 450 455 460
Сіу Спу Спу Спу Зег Сп Аїа Маї Геи Тнг СіІп Рго Аа 5ег І еи 5ег 465 470 475 480
Аа 5ег Рго Спіу Аа 5ег Аа 5ег ГГ еи Тиг Сув ТНг Гей Аго Аг Спу 485 490 495
Пе Авзп Маї Спу Аа Туг Зег Пе Туг Тгтр Туг Сп Сп Гув Рго Спу 500 505 510
Зег Рго Рго Сіп Туг еи І еи Ага Туг Гуз 5ег Авр 5ег Авр Гуз Сп 515 520 525
Сіп Спу бег ау Маї! Бег 5Зег Агу Рпе 5ег Аа 5ег І уз Авр Аа 5ег 530 535 540
Аа Азп АІа Су Пеї еи І єи Пе бЗег СІу Геи Сип б5ег Си Авр Си 545 550 555 560
Аа Ар Туг Туг Сувз Меї Іе Тгр Ні 5ег ау Аа 5ег Аа Ма! РНе 565 570 575
Зо
Сіу Спіу Спу ТНг Гуз Геи ТАг Маї Гей 580 585 «210» 85 «-2115» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ср2г8(5А) МНОСНІ "ЕЕ"- Ро-западина РОГАГА НУВДЕ «-4005 85 ап Маї Сіп Геи Маї Сіп Зег ау Аа Сім Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Сіу Сип СПу Гей Сім Тер Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 50 55 60 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тит 5ег Пе 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Метаїш І ви бег Аг І еи Агу бег Авр Авр Тпг Аа Маї Туг Рпе Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Ре Азр Маї Тгр Спу Сіп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег Зег Гуз бег Тпг Зег СіІу СпІу Тнг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп бег Спіу Аа Гей Тнг Зег Спіу Маї Нів Тнг Рне Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зег Зег Зегі еи Спу Тит Стіп ТАг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Нів Тнг Сув Рго Рго Суз Рго АїЇа Рго Сіи Аа Аа Спіу Спіу 225 230 235 240
Рго Зег Маї Ріє Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авзр Тпг Геи Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00 бо
Маї маї 5ег Ма! Геи Тнг мМаї Геи Нів Сіп Авр Тгр Геи Азп Су Гуз 305 З10 315 з20 аїш Туг Гуз Суз І уз МаїЇ Зег Авп ГГ уз Аа І єи Сіпу Аа Рго Пе Спи 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу Сп Рго Ага Сім Рго Сіп Ма! Сув 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго 5ег Агу Авр Спи Гей ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 355 360 365 зЗег Сув АЇІа Маї Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Сім Тгр 370 375 80
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400 ей Авр 5ег Азр Су бЗег Ріє Ріє І єи Маї 5ег І уз І еи Тнг Ма! Азр 405 до 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Г еи Нів Авзп Агу Рпе ТАг Сп Гуз 5ег ГГ еи Бег ГГ еи Зег Рго 435 440 445
З5 -2105» 86 «211» 225 «212» Білок 40 213» Штучна послідовність «220» «223» Ес-виступ РЕ АГА 45 «4005» 86
Авзр Гуз Тиг Нів Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Си Аа Аа Спу 1 5 10 15 50
Сіу Рго 5ег Маї Ріє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг Гей Меї 20 25 0 55 Пе Бег Ага Тпг Рго Сім Маї Тнг Сув Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів
Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї бо 50 55 60
Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гуз Рго Ага Спи Сіи Сп Туг Авп 5ег ТНг Туг 65 70 75 80
Аг9 Маї Маї бег Ма! Геи Тнг Маї Геи Ніз СіІп Авр Тгтр І еи Азп С1пу 85 90 95
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І єи Спіу Аа Рго Пе 100 105 110 спи Сув Тпг Пе бег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага Сім Рго Сіп Маї 115 120 125
Туг Тиг Геи Рго Рго Суз Агду Авр Си Геи ТАг Гуз Авзп Сп Маї зЗег 130 135 140
Ї ем Ттр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аїа Маї Спи 145 150 155 160
Тгтр Сім 5ег Азп Спу Сп Рго Сім Авзп Авп Туг Гуз ТНиг ТАгк Рго Рго 165 170 175
Зо
Ма! Геи Авр 5ег Азр Су 5ег РПпе Ре Геи Туг Зег Гуз І еи ТНг Маї 180 185 190
Авр Гуз 5ег Аг Тгр СіІп Сп СПу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї 195 200 205
Ні Сім Аа Г еи Ні Авп Нів Туг Тиг Сп Гув 5ег І еи Зег І еи Зег 210 215 220
Рго 225 «210» 87 «2115 446 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА МІ -СН пи дат Раї АГА Ес-западина «-400» 87
Сп Аа Маї І еи ТНг Сіп Рго Аа 5ег І еи 5ег Аа 5ег Рго Спіу Аа 1 5 10 15 60 зЗег Аіа 5ег Гей Тиг Сувз ТПг ГГ еи Агу Аго Спу Пе Азп Маї Спу Аа 20 25 0
Тут Бе Пе Туг Ттр Туг сп Сип Гуз Рго Сіу Зег Рго Рго Сп Туг 35 40 45
Геи Ге Аг Туг Гуз 5ег Авр 5ег Авр Гуз Сіп Сип Сіу Зег Сіу Маї 50 55 бо зег Зег Агу Рпе 5ег Аа 5ег Гуз Авр Аа 5ег Аа Авп Аїа Су Пе 65 70 75 80
Їеи Геи Пе Зег Спіу Геи Сп Зег СІи Авр Спи Аа Авр Туг Туг Сувз 85 90 95
Меї Пе Ттр Ні 5ег СаПІу Аа 5ег Аа Ма! Рпе Сіу Спу Спу ТАиг Гув 100 105 110
Ї ей Тиг Ма! Геи 5Зег Зег Аа Зег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Ма! Рпе Рго 115 120 125
Ї еи Аа Рго 5ег Зег Гуз Зег Тпг Зег СПу Спу Тпг Аа Аїа І ви Спу 130 135 140
Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг Рне Рго Си Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгтр Авп 145 150 155 160
З5 зЗег Спіу Аа Гей Тпг Зег СПу Маї Ні Тнг Рпе Рго Аїа Маї ГГ еи Сп 165 170 175
Зег Зег Су Геи Туг Зег Г еи бег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго бег 5ег 180 185 190
ЗегГеи Сіу Тиг Сп Тиг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Ніз Гуз Рго 5ег 195 200 205
Авп Тпг Гуз Маї Азвр Гуз Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр Гуз ТНг 210 215 220
Ні Тниг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Спи Аїа Аа Спіу Су Рго 5ег 225 230 235 240
Ма! Ріє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг Геи Меї Пе Зег Агд 245 250 255 60
ТНг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго 260 265 270 айш Ма! Гувз Рпе Авп Тгр Туг Маї Азр Спу Маї Сіи Маї Ні5 Авп Аїа 2175 280 285
Гуз Тиг Гуз Рго Агу Сім Сім Сп Туг Азп 5Зег ТАг Туг Аг Маї Маї 290 295 оо зег Маї Геи ТНг Маї ГГ еи Ні СіІп Авр Тгр Гей Авп Спу Гуз Спи Туг 305 З10 315 з20
Гуз Суз І уз Ма! 5ег Авзп І уз АІа І єи Сіу Аа Рго Пе Спи Гуз ТНг 325 330 335
Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сіп Рго Агу Спи Рго Сіп Ма! Су5 ТНиг І еи 340 345 350
Рго Рго 5Зег Агоа Авзр Сіи Г еи ТНг Гуз Авп Сп Маї Зег ГГ еи Зег Сув 355 360 365
Ага ма! Гуз Сіу Ре Туг Рго Зег Авр Пе Аа Маї Сім Тгтр Спи 5ег 370 375 зво
Авп сапу Сіп Рго Сіи Авп Авзп Туг Гуз ТАг ТНг Рго Рго Маї Геи Авзр 385 390 395 400
З5 зЗег Азр ау Зег Рпе Ріє Геи Маї 5ег Гуз І еи Тнг Маї Азр Гуз 5ег 405 410 415
Ага Тгтр Сп Сип Спу Авп Маї Рпе 5ег Сувз 5ег Ма! Меї Ні Сіи Аа 420 425 430
Геи Нів Авп Ні Туг Тиг Сп Гуз Бег ГГ еи 5ег І еи Зег Рго 435 440 445 -2105» 88 00о«2115» 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА МН-С. -4005» 88
Сім Маї Сп Геи Маї Спи 5ег Сіу Спіу СПу Геи Маї Сіп Рго Спу Агд 601 5 10 15 зЗегі еи Ага ГГ еи 5ег Сувз Аа Аа Зег Спу Рпе Тпиг Маї Зег Зег Туг 20 25 0
Тгр Меї Ніз Тгр Маї Аг Сіп Аїа Рго Спіу Гуз СпПу Гей Сім Тгр Маї 35 40 45
Сіу Рпе Пе Ага Авп Гуз Аа Азп СПу Спіу Тиг Тнг Спи Туг Аа Аа 50 55 60
Зег Ма! Гуз Сіу Ага Ре ТНг Пе 5ег Аго Авр Авр 5ег ГГ ув Авп ТНпг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сіи Азр ТНг Аїа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Аа Ага Азвр Аго СіІу Гей Агду РНе Туг Рпе Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу ТАиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аїа Рго 5ег 115 120 125
Зо
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Сіп Гей Гув Зег СПу ТНг Аа 130 135 140
Бег Маї Ма!Ї Суз єи Гей Авп Азп Ре Туг Рго Агу Спи Аїа Гуз Маї 145 150 155 160
Сп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І еи Сіп Зег Сіу Авп 5ег Сп Сім Бег 165 170 175
Уа! Тнг си Сіп Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТНг Туг Зег І еи Зег 5ег ТНг 180 185 190
Їеи Тиг Геи Зег Гуз Аа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аа Су 195 200 205
Си Маї Тнг Нів Сіп Спу Гей Зег 5ег Рго Ма! Тиг Гу5 Зег Рпе Авп 210 215 220
Аг9 су Сім Суз 225 -210» 89 60 0о«2115 218
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрагв(тАБ 9.3) легкий ланцюг «-4005» 89
Авр Пе Спи Гей ТАг Сип 5ег Рго Аїа 5ег ГГ еи Аа Маї 5Зег І ви Спу 101 5 10 15
Сіп Аг Айїа ТАг Пе бег Сувз Аго Аїа 5ег Си Бег Маї Сім Туг Туг 20 25 0
Маї Тнг Зег Геи Меї Сп Тгр Туг Сп Сп Губ Рго Спу Сп Рго Рго 35 40 45
Гуз Гей Геи Пе Рне Аїа Аїа 5ег Азп Маї Сім 5ег СПІу Маї Рго Аа 50 55 60
Агу Рпе 5бег Спу Зег Сіу Зег ау ТНг Авп РНе 5ег ГГ еи Авп Пе Нів 65 70 75 80
Рго Маї Азр Сім Азр Азр Маї Аа Меї Туг Рпе Суз Сип Сіп 5ег Ага 85 90 95
Гуз Маї Рго Туг Тиг Рпе Сіу Спу Спу Тиг Гуз Геи Си Пе Гуз Ага 100 105 110
З5
ТНнг Маї Аа Аа Рго 5ег Маї! Рне Пе РНе Рго Рго 5ег Азр Сі Сіп 115 120 125
Ї еи Гув бБег Сіу Тиг Аа 5ег Маї Ма! Суб Геи Гей Авп Авзп Ріє Туг 130 135 140
Рго Аг См Аа Гуз Маї Сип Тгр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп 5ег 145 150 155 160
Сіу Авп 5ег Сіп Спи Зег Ма! Тк Спи Сіп Авр бЗег Гуз Авр Зег ТНг 165 170 175
Туг ЗегІ еи Зег бе ТИ єи ТНг І ви Зег І уз АІа Азр Туг Сі Гуз 180 185 190
Ні Гуз Маї Туг АІа Су Сіи Маї Тниг Нів Сіп Спу Геи 5ег Зег Рго 195 200 205 60
Уа! Тниг Гуз 5ег Рне Авп Ага Спіу Сіи Сувз 210 215 «210» 90 «2115 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрагв(тАБ 9.3) пи ДС Раї АГА важкий ланцюг -4005» 90 спи Ма! Гуз Гей Сіп Сип Зег СПу Рго СпПу Геи Маї Тнг Рго 5ег Сп 1 5 10 15 зегІеи Зег Пе ТНиг Сувз ТНг Ма! Зег СПу Рпе 5ег І еи 5ег Авр Туг 20 25 0
Сіу Маї Ніз Тгр Маї Аг Сп бег Рго СпЧу Сип Спіу Геи Спи Тер ГГ еи 35 40 45 сСіу Ма! Пе Тгтр Аіа Спу Спу Спу ТНг Авп Туг Авп 5ег Аа Геи Меї 50 55 60
Зо зЗег Аг Гуз Зег Пе Зег Гу5 Авр Авп 5ег Гуз Зег Сп Маї Рне ГГ еи 65 70 75 80
Гуз Меї Авп 5ег ГІ еи СіІп Аа Азр Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Сув Аїа 85 90 95
Ага Ар Гуз Сіпу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Авр Туг Тгр Сіу іп 100 105 110
Сіу Тнг 5ег Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго бо 180 185 190
Зоо зег Зег Зегі ви Спу Тиг ап ТАг Туг Пе Сув Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго Спи Аа Аа Спу Спу 225 230 235 240
Рго Зег Маї Ріє Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авзр Тпг Геи Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ні СИи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агду Сіи Сім Сп Туг Азп Бег ТАг Туг Ага 290 295 00
Зо
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
З5 аіи Туг Гуз Суз І уз Ма! Зег Авп І уз Аа І еи Спу Аа Рго Пе Сім 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Зег Агу Азр Сі Гей ТНг Гуз Азп ап Маї 5ег І еи 355 360 365
ТАг Суз Геи Ма! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Гей Авр 5ег Авр Спу 5ег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз Геи Тиг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів бо 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 «2105» 91 «2115 218 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Срагв(тАБ 9.3) пи да легкий ланцюг "АК" «-400» 91
Авр Пе Спи Гей ТАг Сип 5ег Рго Аїа 5ег ГГ еи Аа Маї 5Зег І ви Спу 1 5 10 15
Сіп Аг Айїа ТАг Пе бег Сувз Аго Аїа 5ег Си Бег Маї Сім Туг Туг 20 25 0
Маї Тиг Зег ГГ еи Меї Сип Тгр Туг Сип Сіп Гув Рго Спу Сп Рго Рго 35 40 45
Гуз Гей Геи Пе Рне Аїа Аїа 5ег Азп Маї Сім 5ег СПІу Маї Рго Аа 50 55 60
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азп РНе 5ег І еи Авп Пе Ні 65 70 75 80
З5
Рго Маї Азр Сім Азр Азр Маї Аа Меї Туг Рпе Суз Сип Сіп 5ег Ага 85 90 95
Гуз Маї Рго Туг Тиг Рпе Сіу Спу Спу Тиг Гуз Геи Си Пе Гуз Ага 100 105 110
ТНг Маї Ага Аа Рго 5ег Маї Ріє Пе Рпе Рго Рго 5ег Азр Ага ГГ ув 115 120 125
Ї еи Гув бБег Сіу Тиг Аа 5ег Маї Ма! Суб Геи Гей Авп Авзп Ріє Туг 130 135 140
Рго Аг См Аа Гуз Маї Сип Тгр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп 5ег 145 150 155 160
Сіу Авп 5ег Сіп Спи Зег Ма! Тк Спи Сіп Авр бЗег Гуз Авр Зег ТНг 165 170 175 60
Туг ЗегіІ еи Зег бе ТИгіІ єи ТНг І єи Зег І уз Аа Азр Туг Спи Гуз 180 185 190
Ніз Гуз Маї Туг АіІа Суз Сіи Маї Тиг Ніз Сіп СпІу Гей 5ег 5ег Рго 195 200 205
Уа! Тниг Гуз 5ег Рне Авп Ага Спіу Сіи Сувз 210 215 «210» 92 «-2115» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрагв(тАБ 9.3) пи ІДа1 РаагАГА Рс-виступ "ЕЕ" «-400» 92
Си Маї Гуз І ви Сіп Сип бег Спу Рго Спу І ви Ма! Тнк Рго 5ег Сіп 1 5 10 15 зегІеи Зег Пе ТНиг Сувз ТНг Ма! Зег СПу Рпе 5ег І еи 5ег Авр Туг 20 25 0
Зо
Сіу Маї Ніз Тгр Маї Аг Сп бег Рго СпЧу Сип Спіу Геи Спи Тер ГГ еи 35 сту Ма! Пе Тгтр Аа Спу Спу Спу ТАг Авп Туг Авп 5ег Аїа І еи Меї 60 зЗег Аг Гуз Зег Пе Зег Гу5 Авр Авп 5ег Гуз Зег Сп Маї Рне ГГ еи 40 (65 70 75 80
Гуз Меї Авп 5ег ГІ еи СіІп Аа Азр Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Сув Аїа 85 90 95 45
Ага Ар Гуз Сіпу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Авр Туг Тгр Сіу іп 100 105 110 50
Сіу Тнг 5ег Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125 55 Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Зег Тпг Бег Сіу СПу ТНг Аа Аїа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 60 145 150 155 160
ЗОЗ
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи СіІп бег бЗег СІу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Си Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сув5 Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу (225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І еи Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Зо
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр Сіу Маї СПи Маї Ні 2175 280 285
Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Агд Сім Стій Сп Туг Авзп бег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї І єи Ніз Сіп Авр Тр ей Азп Су Гуз 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу Сп Рго Аг Спи Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз І єи Ма! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Сіи Тгр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 60 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 «2105» 93 «2115» 820 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрагав(тАБр 9.3) МНСН-УНСН Рс-виступ ЕАР(489) МН РАГАГА -4005» 93 айш Ма! Гуз Гей Сіп Сип Зег СПу Рго СПу Геи Маї Тнг Рго 5ег Сп 1 5 10 15 зегІеи Зег Пе ТНиг Сувз ТНг Ма! Зег СПу Рпе 5ег І еи 5ег Авр Туг 20 25 0
Сіу Маї Ніз Тгр Маї Аг Сп бег Рго СпЧу Сип Спіу Геи Спи Тер ГГ еи
З5 сСіу Ма! Пе Тгтр Аіа Спу Спу Спу ТНг Авп Туг Авп 5ег Аа Геи Меї 60 40 зЗег Аг Гуз Зег Пе Зег Гу5 Авр Авп 5ег Гуз Зег Сп Маї Рне ГГ еи 65 70 75 80 45 Гуз Меї Авп 5ег ГІ еи СіІп Аа Азр Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Сув Аїа 85 90 95
Ага Ар Гуз Сіпу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Авр Туг Тгр Сіу іп 50 100 105 110
Сіу Тнг 5ег Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125 55
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140 60
Зо5
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи СіІп бег бЗег СІу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз МаїЇ Спи Рго Гуз бЗег Сувз Авр 210 215 220
Сіу Сіу Спу Спу Зег Сіу Сіу Спу Спу бег Сім Маї Гуз І ви Сіп С1п 225 230 235 240
Зег ау Рго Спу Геи Маї ТНг Рго 5ег Сіп 5ег Гей Зег Пе Тиг Сув 245 250 255
ТАг Маї Зег СіІу Рпе Зег ГГ еи Зег Авр Туг Сіу Маї Ні Тгтр Маї Ага 260 265 270
Сип Зег Рго Сіу Сіп СПУ Її ви Спи Тер Г еи Спіу Ма! Пе Тгр Аа СІу 2175 280 285
Сіу Спу ТНг Азп Туг Азп 5ег Аа І еи Меї 5ег Ага Гуз Зег Пе Бег 290 295 00
Гуз Авр Авп 5ег Гуз 5ег Сп Маї Рпе Геи Гуз Меї Авп 5ег І ви Сп 305 310 315 з20
Аа Азр Азр ТНпг Аа Маї Туг Туг Сувз Аа Агд Авр Гуз СПу Туг Зег 325 330 335
Туг Туг Туг Зег Меї Азр Туг Тгтр Спу Сип Спу ТНг Зег Ма! Тнг Маї 340 345 350
Зег 5ег АІа Зег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Маї Рне Рго ГІ еи Аа Рго 5ег 355 360 365 зЗег Гуз Зег ТАг Зег Спу Спіу Тиг Аа Аа ГГ еи СпПу Суз І еи Маї Гуз 370 375 зво бо
Авр Туг Рпе Рго Сім Рго Маї ТНиг Маї 5ег Тгтр Авп 5ег ау Аа І єи 385 390 395 400
ТНгЗег Сіпу Маї Ні5 Тиг Ре Рго Аїа Маї Гей Сп 5ег 5ег СПу І еи 405 410 415
Туг Зег І еи 5ег Зег Маї Ма! Тнг мМаї Рго Зег Зег 5егГ еи Спу ТНг 420 425 430
Сіп Тнг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авзп ТНг Гуз Маї 435 440 445
Авр Гуз Гуз Маї Сіи Рго Гуз Зег Суз Авр Гуз Тпиг Ні Тиг Сузв Рго 450 455 460
Рго Сув Рго АїЇа Рго Си Аа Аа Спіу Спу Рго 5ег Ма! Рпе Геим Рпе 465 470 475 480
Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе бЗег Агу ТНг Рго Сім Маї 485 490 495
ТАиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї Зег Нів Сіи Авр Рго Си Ма! Гуз Рне 500 505 510
Авзп Тгр Туг Маї Азр Сіу Маї Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гув Рго 515 520 525
З5
Ага Сім Си Сп Туг Азп 5ег ТАг Туг Аг9 Маї Ммаї 5Зег Ма! Гей ТНг 530 535 540
Ма! Гей Ні Сип Авр Тгр Геи Авп сапу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 545 550 555 560
Зег Авп Гуз Аа І єи Сіу Аа Рго Пе Сім Гув ТАг Пе Зег Гуз Аа 565 570 575
Гуз Спу Сп Рго Аг Сім Рго СіІп Маї Туг ТАг Геи Рго Рго Суз Ага 580 585 590
Азр Сім Гей ТНг Гуз Азп Сп Маї ЗегіІ еи Тгр Суз І еи Маї І уз Спу 595 600 605
Рпе Туг Рго 5ег Авзр Пе Аїа Маї Спи Тгтр Си Зег Авзп СПу СіІп Рго 610 615 620 60
Сім Азп Авп Туг Гуз Тиг ТНг Рго Рго Маї Гей Авр 5ег Авр Спу Зег 625 630 635 640
Рпе Ре Гени Туг 5ег Гуз Геи ТАг Маї Авзр Гуз 5ег Ага Тгр Сп Сп 645 650 655
Сіу Авзп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа ГГ еи Ні Авп Ні 660 665 670
Туг Тнг дп Гуз 5егіІ єи Зег І еи бег Рго Сіу Сіу Сіу Сіу СПу Бег 675 680 685
Сіу Сіу Спу Спу Зег СіІу Сіу Спу Спу бБег Сіу Спіу Спу Спу бЗег Сім 690 695 700
Уа! Сіп ей Її еи Сі бег СіІу Сіу Спу І и Маї Сіп Рго Сіу СпПу Бег 705 710 715 720
Гей Аг9 ГГ еи 5ег Суз Аа Аа б5ег Сіу Рпе ТНг Рпе 5ег 5ег Туг Аа 725 730 735
Меї 5ег Тгтр Маї Аг СіІп Аа Рго Спу Гуз Сіу Геи Спи Тгр Маї! 5ег 740 745 71750
Аа Пе Пе Спу бег Сіу Аа бЗег ТНг Туг Туг АІа Авр 5ег Маї І уз 755 760 765
Сіу Агу Рпе ТАг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНгІ еи Туг І єеи 770 775 780
Сип Меї Авп 5ег І ви Аг Аа Сіи Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Аа 785 790 795 800
Гуз Спу Ттр Рпе Сіу Спу Рпе Авп Туг Тгр Спу СіІп СПу ТАг Гей Маї 805 810 815
ТАг Маї Зег 5ег в20 «210» 94 «2115 811 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрагв(тАЬ 9.3) МНСН-УНСН Ес-западина ЕГАР(4В89) МІ РОГАГА бо
«400» 94
Сім Маї Гуз Геи СіІп Сп бБег Сіу Рго СЧПу Геи Маї Тнг Рго Зег Сп 1 5 10 15 зегІеи Зег Пе ТНиг Сувз ТНг Ма! Зег СПу Рпе 5ег І еи 5ег Авр Туг 20 25 0
Сіу Маї Ніз Тгр Маї Аг Сп бег Рго СпЧу Сип Спіу Геи Спи Тер ГГ еи 35 40 45 сапу Ма! Пе Тгтр АіІа Спіу Спу Спу ТАиг Авп Туг Авп 5ег Аїа І ви Меї 50 55 60
Зег Аг І уз 5ег Пе Зег Гуз Азр Азп 5ег І уз 5ег Сп Маї Рне І єи 65 70 75 80
Гуз Меї Авп 5ег ГІ еи СіІп Аа Азр Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Сув Аїа 85 90 95
Ага Ар Гуз Сіпу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Авр Туг Тгр Сіу іп 100 105 110
Зо
Сіу Тниг 5ег Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз Спіу Рго 5ег Маї 115 120 125
Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Зег Тпг Бег Сіу СПу ТНг Аа Аїа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Гуз Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег (145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи СіІп бег бЗег СІу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго бег Авп Тпг Гуз Маї Авр Гуз І уз Маї Спи Рго Гу5 Зег Сувз Авзр 210 215 220
Сіу Сіу Спу Спу Зег Сіу Сіу Спу Спу бег Сім Маї Гуз І ви Сіп С1п 60 0225 230 235 240 зо9 зег Спіу Рго Сіу Гей Маї Тнг Рго бег Сп 5ег І ви Зег Пе Тиг Сув 245 250 255
ТАг Маї Зег СіІу Рпе Зег ГГ еи Зег Авр Туг Сіу Маї Ні Тгтр Маї Ага 260 265 270
Сип Зег Рго Сіу Сіп СПУ Ї ви Спи Тетр Г еи Спу Ма! Пе Тгр Аа СІу 2175 280 285 сапу СІу Ти Авп Туг Авзп 5ег Аа І ви Меї 5ег Ага І уз бег Пе 5ег 290 295 00
Гуз Авр Авп 5ег Гуз 5ег Сп Маї! Рпе Геи Гуз Меї Авп 5ег І еи Сп 305 З10 315 з20
Аа Азр Азр ТНг Аїа Маї Туг Туг Сув Аа Аг Авр Гуз Спіу Туг Зег 325 330 335
Туг Туг Туг Зег Меї Авр Туг Ттр Сіу СіІп Спу ТНг Зег Ма! Тнг Маї 340 345 350
Зо
Зег 5ег АІа Зег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Маї Рне Рго ГІ еи Аа Рго 5ег 355 360 365
Бег Гуз Зег ТНг Зег Сіу Спу ТНг Аа Аа Геи Спу Суз ГІ еи Маї Гув 370 375 зво
Авр Туг Рпе Рго Сім Рго Маї ТНиг Маї 5ег Тгтр Авп 5ег ау Аа І єи 385 390 395 400
ТАиг Зег Спу Маї Ні Тнг Рпе Рго Аїа Маї Геи Сп бег Бег Спу Гей 405 410 415
Туг Зег І еи 5ег Зег Маї Ма! Тнг мМаї Рго Зег Зег 5егГ еи Спу ТНг 420 425 430
Сіп Тнг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авзп ТНг Гуз Маї 435 440 445
Азр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Суз Авр І уз Тпг Ні Тнг Сув Рго 450 455 460
Рго Сув Рго АїЇа Рго Си Аа Аа Спіу Спу Рго 5ег Ма! Рпе Геим Рпе во 465 470 475 480
Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг ГГ еи Меї Пе 5ег Аг9 Тпг Рго Сім Маї 485 490 495
ТАиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї Зег Нів Сіи Авр Рго Си Ма! Гуз Рне 500 505 510
Авзп Тгр Туг Маї Азр Сіу Маї Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гув Рго 515 520 525
Ага сім Сім Сіп Туг Азп Зег ТНг Туг Ага Маї Маї! 5Зег Ма! Геи ТНг 530 535 540
Ма! Гей Ні Сип Авр Тгр Геи Авп сапу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї
ЦьЬ45 550 555 560 зЗег Авп Гуз Аа Геи СпПу Аа Рго Пе Спи Гув ТНг Пе 5ег Гуз Аїа 565 570 575
Гуз СіІу Сп Рго Аг Сім Рго СіІп Ма! Сув ТНг Г еи Рго Рго 5ег Ага 580 585 590
Зо
Авр Сім Гей ТАг Гуз Авп Сп Маї Зег Геи Зег Суз Аа Ма! Гуз СПУ 595 600 605
Рпе Туг Рго 5ег Авзр Пе Аїа Маї Спи Тгтр Си Зег Авзп СПу СіІп Рго 610 615 620
Сім Азп Авп Туг Гуз Тиг ТНг Рго Рго Маї Гей Авр 5ег Авр Спу Зег 625 630 635 640
Рпе Рпе ГГ еи Маї 5ег Гуз Геи ТНиг Маї Авзр Гуз 5ег Ага Тгр Сп Сп 645 650 655
Сіу Авзп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа ГГ еи Ні Авп Ні 660 665 670
Туг Тнг бІп Гуз 5ег І єи Зег ГГ еи бег Рго Сіу Сіу Сіу Сіу СПу Бег 675 680 685 ау Сіу Сіу Спу Бег СіІу Сіу Сіу пу Зег Сіу Сіу Спіу Спу Зег СПи 690 695 700
Пе Ма! Геи ТНг СіІп бег Рго Сіу Тиг Гей Бег Геи Бег Рго Сіу Спи 60 705 710 715 720
Ага Ага ТНиг Геи Зег Сув Аг Аа 5ег Сіп 5ег Ма! ТНг 5ег Зег Туг 725 730 735
І еи Ага Тгр Туг Сип Сип Гуз Рго Спу СіІп Аа Рго Ага ГГ еи ГГ еи Пе 740 745 71750
Авп Маї Спу 5ег Ага Ага Аа Тпиг Спіу Пе Рго Авр Агу Рпе Зег СпПу 755 760 765
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНг Гей Тнг Пе 5ег Ага І єи Сім Рго 770 7175 780
Сім Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суз Сип Сіп Сіу Пе Меї ГГ еи Рго Рго (785 790 795 800
ТАг Рпе Спу Сип Спу Тиг Гуз Ма! Спи Пе Г ув 805 810 -2105» 95 «2115» 586 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрагв(тАБЬ 9.3) МУНОСН- ЕРс-виступ РАР(489) УНН «-400» 95
Сім Маї Гуз Геи СіІп Сп бБег Сіу Рго СЧПу Геи Маї Тнг Рго Зег Сп 1 5 10 15 зегІеи Зег Пе ТНиг Сувз ТНг Ма! Зег СПу Рпе 5ег І еи 5ег Авр Туг 20 25 0 ау Маї Ніз Тгр Маї Ага Сіп 5ег Рго Сіу Сіп СПу Гей Сім Тгр Геи 35 40 45 сСіу Ма! Пе Тгтр Аіа Спу Спу Спу ТНг Авп Туг Авп 5ег Аа Геи Меї 50 55 60
Зег Аг І уз 5ег Пе Зег Гуз Азр Азп 5ег І уз 5ег Сп Маї Рнеє І єи 65 70 75 80
Гуз Меї Авп 5ег ГІ еи СіІп Аа Азр Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Сув Аїа 85 90 95 60
Ага Ар Гуз Сіу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Азр Туг Тгтр Спу Сп 100 105 110 аку ТНг Бег Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа Зег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег Зег І уз Зег Тпг Зег СіІу СпІу Тнг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг Зег Сіу Маї Нів Тиг Рне Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190
ЗегБег ЗегГеи Сіу Тпг Сп Тнг Туг Пе Сувз Авп Маї Авп Нів Гуз 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Нів Тнг Сув Рго Рго Суз Рго АїЇа Рго Сіи Аа Аа Сіу Спіу 225 230 235 240
З5
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Спи Маї Гуз Рпе Авзп Тгр Туг Ма! Азр Сіу Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335 60
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТНгТ єи Рго Рго Суз Агу Авр Си Ї еи ТНг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи 355 360 365
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 80
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 до 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430 аїмиАїагеий нНів Авп Ні Туг ТНг Сип Гуз Зегі еи 5ег Ї еи Зег Рго 435 440 445
Стіу Сіу Спу Спу Спу Зег СіІу Спіу Сіу Спу Зег СіІу Спіу СПу Спу Бег 450 455 460
Сіу Спу Спу Сну Зег Сім Маї Сіп Гей Гей Спи Зег Спу СПу Спу І ец 465 470 475 480
З5
Ма! Сіп Рго Спу Спу 5ег ГГ еи Аг9 Гей 5ег Сув Аа Аа 5ег СПІу Рпе 485 490 495
Тнг Рне 5ег 5ег Туг АІа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Спу Гуз 500 505 510 сапу Геи Сім Тгтр Маї 5ег Аа Пе Пе Спу 5ег СПу Аа 5ег ТНг Туг 515 520 525
Туг АіІа Авр 5ег Маї! Гуз СПу Ага РНпе ТНг Пе 5ег Аго Авр Авп 5ег 530 535 540
Гуз Азп ТНиг Геи Туг Геи СіІп Меї Авп 5ег Геи Агу АїЇа Сім Авр ТНг 545 550 555 560
Ага ма! Туг Туг Суз Аа Гуз СіІу Тгр Рпе Сіу Сіу РНе Азп Туг Тгтр 565 570 575 60
Сіу СіІп Счпу ТНг І ви Маї Тнг Маї Зег 5ег 580 585 «210» 96 «2115 577 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрагв(тАБ 9.3) МНОСН- Рс-западина ЕАР(4В89) МІ. -4005» 96 спи Ма! Гуз Гей Сіп Сип Зег СПу Рго СпПу Геи Маї Тнг Рго 5ег Сп 1 5 10 15 зегІеи Зег Пе ТНиг Сувз ТНг Ма! Зег СПу Рпе 5ег І еи 5ег Авр Туг 20 25 0
Сіу Маї Ніз Тгр Маї Аг Сп бег Рго СпЧу Сип Спіу Геи Спи Тер ГГ еи 35 40 45 сСіу Ма! Пе Тгтр Аіа Спу Спу Спу ТНг Авп Туг Авп 5ег Аа Геи Меї 50 55 60
Зо зЗег Аг Гуз Зег Пе Зег Гу5 Авр Авп 5ег Гуз Зег Сп Маї Рне ГГ еи 65 70 75 80
Гуз Меї Авп 5ег ГІ еи СіІп Аа Азр Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Сув Аїа 85 90 95
Ага Ар Гуз Сіпу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Авр Туг Тгр Сіу іп 100 105 110
Сіу Тнг 5ег Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї ТНг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бЗег СІу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго бо 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї СіІи Рго Гуз бег Суз Азр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго Зег Маї Ріє Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг Геи Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Ріє Авзп Тгр Туг Ма! Азр Сіу Маї Спи Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Зо
Уа! Ма! Зег Ма! Геи Тнг Ма! І єи Нів Сіп Азвр Тгр І єи Авп Су І ув 305 З10 315 з20 аіи Туг Гуз Суз І уз МаїЇ Зег Авп Гуз Аа І єи Спу Аа Рго Пе Спи 325 330 335
Гуз Тиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу Сип Рго Ага Сім Рго Сіп Ма! Сув 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго 5ег Агу Авр Спи Гей ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 355 360 365 зЗег Сув АЇІа Маї Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Сім Тгр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400 ей Авр 5ег Азр Су бЗег Ріє Ріє І єи Маї 5ег І уз І еи Тнг Ма! Азр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів бо 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445
Стіу Сіу Спу Спу Спу Зег СіІу Спіу Сіу Спу Зег СіІу Спіу СПу Спу Бег 450 455 460
Сіу Сіу Спу Спу Зег Сім Пе Ма! Гей Тнг Суп бег Рго СіІу Тиг І ей 465 470 475 480
ЗегГеи Бег Рго Сіу Сім Аго Аа ТНиг Геи Бег Суз Ага АїЇа 5ег Сп 485 490 495 зЗег Маї Тниг Зег Зег Туг Геи Аа Тгр Туг ап Сип Гув Рго Спу Сіп 500 505 510
Аа Рго Ага І єи ГГ еи Пе Авзп Маї Сіу Зег Ага Аг Аа Тиг СПу Пе 515 520 525
Рго Авзр Агд Ре 5ег Спіу Зег Сіу Зег Спу Тиг Авр РНе ТНг Гей ТНг 530 535 540
Зо
Пе Зег Ага Геи Си Рго Сім Авр Ріє Аїа Маї Туг Туг Сув5 Сип Сп 545 550 555 560 сапу Пе Меї Геи Рго Рго ТАиг Рпе Спу СіІп Сіу Тиг Гуз Ма! СИи Пе 565 570 575
Гуз «210» 97 «2115» 693 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрагав(тАБр 9.3) МНОН "ЕЕ"- Ес Ра АГ А ГАР(489) УНСО «400» 97
Си Маї Гуз І ви Сіп Сип бег Спу Рго Спу І ви Ма! Тнк Рго 5ег Сіп 1 5 10 15 зегІеи Зег Пе ТНг Сувз ТНг Ма! Зег СПу Рпе 5ег І еи 5ег Авр Туг 20 25 0 60
Сіу Маї Ніз Тгр Маї Аг Сп бег Рго СпЧу Сип Спіу Геи Спи Тер ГГ еи 35 40 45 ау Ма! Пе Тгр АіІа Спу Спу Сіу ТНг Азп Туг Авп 5ег Аїа І еи Меї 50 55 60 зЗег Аг Гуз Зег Пе Зег Гу5 Авр Авп 5ег Гуз Зег Сп Маї Рне ГГ еи (65 70 75 80
Гуз Меї Авп 5ег ГІ еи СіІп Аа Азр Азр Тнпг АїЇа Маї Туг Туг Суз Аа 85 90 95
Ага Ар Гуз Сіпу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Авр Туг Тгр Сіу іп 100 105 110
Сіу Тнг 5ег Ма! Тнг Маї! 5Зег Зег Аа 5ег Тпг Гуз Спіу Рго 5ег Маї 115 120 125
Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Зег Тпг Бег Сіу СПу ТНг Аа Аїа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І ви Маї Си Авр Туг Рне Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
З5
Ї еи СІп бег Зег СпІу І єи Туг Зег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго бег Авзп Тпг Гуз Маї Азвр Си ГГ уз Маї Спи Рго Гув5 Зег Сув5 Авзр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270 60
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Азп Аа Гуз ТАИг Гуз Рго Аго Сіи Спи Сп Туг Азп бег ТНг Туг Ага 290 295 оо
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 зго
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго 5ег Агу Авр Спи Гей ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 355 360 365
ТНг Сувз Геи МаїЇ Гуз СіІу Ре Туг Рго Бег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 410 415
З5
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 ау Су Сіу Сіу Спу бЗег Сіу Сіу Спіу Спу бБег Сіу Сіу Спу Спу зег 450 455 460
Сіу Спу Спу Сну Зег Сім Маї Сіп Гей Гей Спи Зег Спу СПу Спу І ец 465 470 475 480 ма! Сіп Рго Спу Спу 5ег ГГ еи Аг9 Гей 5ег Сув Аа Аа Зег Сіу Рпе 485 490 495
ТАг Ре Зег 5ег Туг Аа Меї 5ег Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спу Гуз 500 505 510 60
Сіу Геи Спи Тгр Маї Зег Аа Пе Пе Спу Зег Сіу Аа 5ег Тпг Туг 515 520 525
Туг Аіа Азвр 5ег Маї Гуз Сіу Агу Рпе Тнг Пе 5ег Агу Азр Авп 5ег 530 535 540
Гуз Азп ТНг Геи Туг Геи СіІп Меї Авп 5ег Геи Ага Аїа Сіи Авр Тпг 545 550 555 560
Ага ма! Туг Туг Суз Аа Гуз СіІу Тгр Рпе Сіу Спу РНе Азп Туг Тгр 565 570 575
Спіу СіІп Счпу ТНг І єи Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 580 585 590 зег Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авр Си Сп Гей Гуз Зег СІу ТНг 595 600 605
Аа 5ег Маї МаЇ Суз Геи Гей Авп Азп Ре Туг Рго Ага Спи Аїа ГГ ув 610 615 620
Ма! Сп Тгр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГГ еи Сіп 5ег Спу Авп 5ег Сп Си 625 630 635 640 зег Ма! Тиг спи Сіп Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТАг Туг Зег І ви Зег Зег 645 650 655
З5
ТАг Гей ТНг Геи Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аїа 660 665 670
Суз Спи Маї Тнг Нів Сіп Спу І ви бег Зег Рго Маї ТНг І ув 5ег Рне 675 680 685
Авзп Ага Сіу Сіи Суз 690 -2105» 98 «2115» 218 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Срав(тАЬ 9.3) МІ СІ "АК" -4005» 98
Авр Пе Спи Гей ТАг Сип 5ег Рго Аїа 5ег ГГ еи Аа Маї 5Зег І ви Спу 601 5 10 15
Сіп Аг Айїа ТАг Пе бег Сувз Аго Аїа 5ег Си Бег Маї Сім Туг Туг 20 25 0
Маї Тнг Зег Геи Меї Сп Тгр Туг Сп Сп Губ Рго Спу Сп Рго Рго 35 40 45
Гуз Гей Геи Пе Рне Аїа Аїа 5ег Азп Маї Сім 5ег СПІу Маї Рго Аа 50 55 60
Агу Рпе 5ег СіІу бег Сіу бБег Су Тиг Азп Рне 5егІ ви Авп Пе Нів 65 70 75 80
Рго Маї Азр Сім Азр Азр Маї Аа Меї Туг Рпе Суз Сип Сіп 5ег Ага 85 90 95
Гуз Маї Рго Туг Тиг Рпе Сіу Спу Спу Тиг Гуз Геи Си Пе Гуз Ага 100 105 110
ТАг Маї Айа Аїа Рго 5ег Маї Ре Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Ага Гуз 115 120 125
Зо
Ї еи Гув бБег Сіу Тиг Аа 5ег Маї Ма! Суб Геи Гей Авп Авзп Ріє Туг 130 135 140
Рго Аг См Аа Гуз Маї Сип Тгр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп 5ег 145 150 155 160
Сіу Авп 5ег Сіп Спи Зег Ма! Тк Спи Сіп Авр бЗег Гуз Авр Зег ТНг 165 170 175
Туг Зег І еи Зег Зег Тиг І еи ТАг Гей Бег Гуз Аа Ар Туг Спи ГГ ув 180 185 190
Ні Гуз Маї Туг АІа Су Сіи Маї Тниг Нів Сіп Спу Геи 5ег Зег Рго 195 200 205
Уа! Тниг Гуз 5ег Рне Авп Ага Спіу Сіи Сувз 210 215 «210» 99 «2115 213 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо «220»
«223» ЕАР(489) МІ-СНІ1 «-4005» 99 аїш Пе Ма! Геи Тнг Сип 5ег Рго Сіу ТНг Геи Зег Гей 5ег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Сп 5ег Ма! ТНиг Зег Зег 20 25 0
Туг Гей Аа Тгр Туг Сп Сип Гуз Рго Спіу Сип Аа Рго Аг9 Гей ГГ еи 35 40 45
Пе Азп Маї Спу 5ег Агу Аг Аа Тпг Спу Пе Рго Авр Агу Рпе 5ег 50 55 60 сСіу Зег ау Зег Спу ТНг Азр Рпе Тпг Гей ТНиг Пе 5ег Аго І еи Си 65 70 75 80
Рго Сім Авзр РНе Аїа Маї Туг Туг Су5 Сп Сіп Сіу Пе Меї Геи Рго 85 90 95
Рго Ти Рпе Спу Сип Спіу ТНг Гуз Ма! СИми Пе Гуз Зег 5ег Аа 5ег 100 105 110
ТАг Гуз Спу Рго 5ег Маї РНпе Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Г ув Зег ТНг 115 120 125
З5 зЗег Сіу апу ТАг Аа Аа І еи Спу Суз І еи Ма! Гуз Авр Туг Рне Рго 130 135 140
Сім Рго Маї ТАиг мМаї 5ег Тгтр Авп 5ег Су Аа Геи Тниг 5ег Сіу Маї 145 150 155 160
Ні5 Тпг Ре Рго Аїа Маї Геи Сіп бЗег Бег СПу Геи Туг Зег Гей Бег 165 170 175 зег Маї Ма! Тиг Маї Рго бег Зег бегІ еи Спіу Тиг ап ТАК Туг Пе 180 185 190
Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз Гуз Маї 195 200 205
Сім Рго Гуз 5ег Сув 210 60
«2105» 100 «2115 672 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрагав(тАБ 9.3) МІ СНІ- ГАР(489) МНОНІ "ЕЄЕ"- Рсо-виступ РАГАГА «4005» 100
Авр Пе Сіи Гей ТАиг Сип Зег Рго Аїа 5ег ГГ еи Ага Маї 5ег Геи Спу 1 5 10 15 ап Ага Аа Тит Пе 5ег Суз Аг9 Аа бег Сім Зег Маї Спи Туг Туг 0
Маї Тнг Зег Геи Меї Сп Тгр Туг Сп Сп Губ Рго Спу Сп Рго Рго 20 35 40 45
Гуз Гей Геи Пе Рне Аїа Аїа 5ег Азп Маї Сім 5ег СПІу Маї Рго Аа 50 55 60 25
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азп РНе 5ег І еи Авп Пе Ні 65 70 75 80
Зо
Рго Маї Азр Сім Азр Азр Маї Аа Меї Туг Рпе Суз Сип Сіп 5ег Ага 85 90 95
Гуз Маї Рго Туг Тиг Рпе Сіу Спу Спу Тиг Гуз Геи Си Пе Гув Бег 100 105 110
Зег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго бег Маї Рне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег 115 120 125
Гуз Зег Тиг Зег Спу Спу Тнг Аа Аїа І ви Спіу Суз Геи Ма! Гуз Авзр 130 135 140
Туг Рпе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгр Азп 5ег СаПу Аа Гей ТНг 145 150 155 160 зЗег Спіу Маї Ніб5 Тниг РНе Рго Аїа Маї І єи Сип бег 5ег СПу Гей Туг 165 170 175
ЗегГеи Зег 5ег Маї Ма! ТНг Маї Рго 5ег 5ег Зег Геи Спіу ТАиг Сп 180 185 190
ТАг Туг Пе Сувз Авзп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Азп ТНг Гуз Маї А5р бо 195 200 205
Гуз Гуз Маї Спи Рго Гуз 5ег Суз Азр Сіу Сіу Сіу Спіу Зег Сіу СІу 210 215 220
Сіу Спу 5ег СІм Ма! Сіп Гей Гей Сі Зег СПу Спу Спу Геи Маї ап 225 230 235 240
Рго Сіу Спіу 5егІ ви Аг Ге Зег Суз Аа Аа бег Сіу Рне Тиг Рпе 245 250 255
Зег Зег Туг Аіа Меї 5ег Тгр Маї Агу ап Аа Рго Спу Гу5 СпПу Гей 260 265 270
Сім Тгтр Маї Зег Аа Пе Пе Спу бег СПу Аа 5ег Тпг Туг Туг Аіа 2175 280 285
Азр бег Маї Гуз Сіу Агу Рпе Тпг Пе 5ег Ага Азр Авзп 5ег І ув Авп 290 295 00
ТАг Геи Туг Геи Сп Меї Авп 5ег І еи Агд Аїа Сім Авзр ТНг Аа Маї 305 310 315 з20
Зо
Туг Туг Суз Аїа Гуз СПу Тгтр Рпе Спіу Сіу Рпе Авп Туг Тгтр Спу Сіп 325 330 335 сапу Тпг Гей Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спіу Рго Зег Маї 340 345 350
Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Зег Тпг Бег Сіу СПу ТНг Аа Аїа 355 360 365
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег 370 375 зво
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 385 390 395 400
Ї еи Сп бег бЗег СІу І єи Туг 5ег І еи Зег Зег Маї Ма! Тнг Маї Рго 405 410 415
Зег Бег ЗегІГ єеи Сіу ТАг Сп ТНг Туг Пе Сув Авп Маї Авп Нізв ГГ ув 420 425 430
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Спи І уз Ма! Сіи Рго І уз 5ег Суз Авр бо 435 440 445
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 450 455 460
Рго 5ег Маї Ріє Геи Ре Рго Рго І уз Рго І уз Азр ТНиг ЇЇ ви Меї Пе 465 470 475 480 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 485 490 495
Авр Рго Спи Маї Гуз Рпе Авп Ттр Туг Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні 500 505 510
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 515 520 525
Ма! Ммаї Зег Ма! І и Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 530 535 540
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 545 550 555 560
Зо
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 565 570 575
Тит Геи Рго Рго Суз Агу Авр Си Гей ТНг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи 580 585 590
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 595 600 605
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 610 615 620
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 625 630 635 640
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 645 650 655 ами АїагГеий Нів Авп Ні Туг ТНг Сип Гуз Зегі еи 5ег Ї еи Зег Рго 660 665 670 -2105 101 бо «2115 227
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(тАЬ 9.3) МНС -4005 101
Си Маї Гуз І ви Сіп Сип бег Спу Рго Спу І ви Ма! Тнк Рго 5ег Сіп 101 5 10 15 зЗегіІ и 5ег Пе ТНг Сувз ТНг Ма! бег Сіу РНе 5ег І ви 5ег Азр Туг 20 25 0
Сіу Маї Ніз Тгр Маї Аг Сп бег Рго СпЧу Сип Спіу Геи Спи Тер ГГ еи 35 40 45 сСіу Ма! Пе Тгтр Аіа Спу Спу Спу ТНг Авп Туг Авп 5ег Аа Геи Меї 50 55 60
Зег Ага Гуз 5ег Пе Зег Гуз Авр Авп 5ег Гуз Зег Сп Маї Ре І єи 65 70 75 80
Гуз Меї Авп 5ег ГІ еи СіІп Аа Азр Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Сув Аїа 85 90 95
Ага Ар Гуз Сіпу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Авр Туг Тгр Сіу іп 100 105 110
З5
Сіу Тит 5ег Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аїа Рго 5ег Маї 115 120 125
РНе Пе Ре Рго Рго 5ег Азр Сіи С1іІп Ї єи Гуз бег СіІу ТНг Аа 5ег 130 135 140
Маї Ма! Суз Геи Геи Авп Авзп Ре Туг Рго Ага Сім Аїа Гуз Маї Сип 145 150 155 160
Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГІ єи СіІп бег Сіу Авп 5ег СіІп СП Зег Маї 165 170 175
ТАиг спи Суп Авр бег Гуз Авр 5ег Тит Туг Зег І еи Зег Зег Тиг ГГ еи 180 185 190
ТАг Геи Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аіа Су Си 195 200 205 60
Ма! Тниг Ніз Сип Спу Геи Зег Зег Рго Ма! Тиг Гуз 5ег Рпе Авп Ага 210 215 220 ау аїм сСув 225 -2105 102 «211» 697 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» Срав(тАЬ 9.3) МНСНІ "ЕЕ"- Гс РаГ АГА СЕА УНСО. «-4005 102
Си Маї Гуз І ви Сіп Сип Зег Спіу Рго Сіу І єи Маї Тнг Рго 5ег Сіп 201 5 10 15 зегІеи Зег Пе ТНиг Сувз ТНг Ма! Зег СПу Рпе 5ег І еи 5ег Авр Туг 0 25
Сіу Маї Ні Тгтр Маї Ага Сип 5ег Рго Сіу Сіп Спіу Геи Сім Тгтр Гей
Зо сСіу Ма! Пе Тгтр Аіа Спу Спу Спу ТНг Авп Туг Авп 5ег Аа Геи Меї 60 35 Бег Аг Гуз бег Пе 5ег І уз Азр Авп 5ег І уз бег Сіп Маї! РНне І еи 65 70 75 80
Гуз Меї Авп 5ег ГІ еи СіІп Аа Азр Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Сув Аїа 40 85 90 95
Ага Ар Гуз Сіпу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Авр Туг Тгр Сіу іп 100 105 110 45
Сіу Тнг 5ег Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125 50
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140 55 Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї бо 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Зо
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Маї МаїЇ Зег Ма! Геи Тнг Маї Геи Нів Сіп Авр Тгр Геи Авп апу Гув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго 5ег Агу Авр Спи Гей ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 355 360 365
ТАг Суз Геим Ма! Гуз Спіу РНе Туг Рго 5ег Азвр Іе Аїа Маї Спи Тр 370 375 зво ам Бег Авзп Спіу Сіп Рго Си Авп Азп Туг Гуз ТНг Тк Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр Спу бег Рпе Ре ГГ єи Туг Зег Гуз Геи Тиг Маї Азр бо 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег І еи 5ег Ї еи Зег Рго 435 440 445
Стіу Сіу Спу Спу Спу Зег СіІу Спіу Сіу Спу Зег СіІу Спіу СПу Спу Бег 450 455 460 сапу Сіу Спу Спіу бег Сім Маї Сіп Ї єи Ма! Спи Зег Сіу Спу Спу І еи 465 470 475 480 ма! Сіп Рго Спіу Агу 5ег Геи Аг9 Гей 5ег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе 485 490 495
ТАг Маї Зег Зег Туг Тр Меї Ніз Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гув 500 505 510
Сіу Геи Спи Тгр Маї Спу Ріе Пе Агу Авп Гуз Аа Авп СПу Спу ТНг 515 520 525
Зо
ТАиг спи Туг Аа Аа 5ег Маї Гуз Сіу Ага РНе ТНг Пе 5Зег Аг9у Авзр 530 535 540
Азр бЗег І уз Азп ТНгі єи Туг І ви Сип Меї Азп 5ег І еи Ага Аа Спи 545 550 555 560
Азр Тпг Аа Маї Туг Туг Суз Аа Агу Авр Ага Сту І єи Ага Ре Туг 565 570 575
РНне Авр Туг Ттр СІу СіІп Спіу ТАиг ТНг Маї Тнг Маї бег 5ег Аа 5ег 580 585 590
Уа! Ага Аа Рго 5ег Маї Рпе Пе РнНе Рго Рго 5ег Авр Сім Сіп І ви 595 600 605
Гуз Зег СПу Тпиг Аа 5ег Маї! Ма! Су5 Геи Гей Авзп Авп РНе Туг Рго 610 615 620
Ага См Аа Гуз Маї Сіп Тгр Гуз Маї Авр Авп Аїа Гей Сіп Зег Спу 625 630 635 640
Авп Зег Сип Сіи Зег Ма! Тиг спи Спіп Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТНг Туг бо 645 650 655 зЗегіІеи Зег 5ег ТПг Гей ТНг Гей Зег Гуз АІа Авр Туг СіПи Гуз Нів 660 665 670
Гуз Маї Туг АіІа Суз Сім Маї Тиг Ні Сип СПу Гей Зег Зег Рго Маї 675 680 685
Тит Гуз 5ег Рне Авп Аг Сіу Спи Сувз 690 695 «2105» 103 «2115» 590 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрагав(тАБв 9.3) МНСНІ- Рео-виступ СЕА УН -4005 103 айш Ма! Гуз Гей Сіп Сіп Зег СПу Рго Спу Геи Маї ТНг Рго Зег Сіп 1 5 10 15 зегІеи Зег Пе ТНиг Сувз ТНг Ма! Зег СПу Рпе 5ег І еи 5ег Авр Туг 20 25 0
Сіу Маї Ні Тгтр Маї Аг Сип Зег Рго СПу Сіп Спіу Геи Сім Тер Гей
З5 сСіу Ма! Пе Тгтр Аіа Спу Спу Спу ТНг Авп Туг Авп 5ег Аа Геи Меї 60 40 зЗег Агу Гуз Зег Пе 5ег Гуз Авр Авп 5ег Гуз Зег Сіп Маї Рне І еи 65 70 75 80 45 Гуз Меї Авп 5ег ГІ еи СіІп Аа Азр Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Сув Аїа 85 90 95
Ага Авр Гуз Сіу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Авр Туг Тгтр Сіу Сп 50 100 105 110
Сіу Тнг 5ег Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125 55
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140 60
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго Зег Маї Ріє Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авзр Тпг Геи Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
З5
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз І уз Маї 5ег Авзп І уз Аа І єи Спу Аа Рго Пе Спи 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво 60
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Гей Авр 5ег Авр Су бег Рпе Ре ГІ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї А5зр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи 5ег І ви Зег Рго 435 440 445
Стіу Сіу Спу Спу Спу Зег СіІу Спіу Сіу Спу Зег СіІу Спіу СПу Спу Бег 450 455 460
Сіу Спу Спу Спу Зег Си Маї Сип Геи Ма! Спи Зег Сіу СіІу СпПу Гей 465 470 475 480
Маї Сп Рго Сіу Агу бег І єи Аг І єи 5ег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рнпе 485 490 495
ТАг Маї Зег Зег Туг Ттр Меї Ні Тгр Маї Аг асп Аїа Рго Сіу Гув 500 505 510
Сіу Геи Спи Тгр Маї Спу Ріе Пе Агу Авп Гуз Аа Авп СПу Спу ТНг 515 520 525
З5
ТАиг спи Туг Аа Аа 5ег Маї Гуз Сіу Ага Рпе ТНг Пе 5Бег Ага Азр 530 535 540
Азр бЗег І уз Азп ТНгі єи Туг І ви Сип Меї Азп 5ег І еи Ага Аа Спи 545 550 555 560
Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Суз Аа Агу Авр Ага Спу І еи Ага Рпе Туг 565 570 575
Рпе Азр Туг Ттр СІу Сіп Сіу Тиг ТНг Маї ТНг Маї Зег Зег 580 585 590 -2105» 104 «2115 585 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагав(тАБ 9.3) МНСНІ- Ро-западина СЕА МІ. 60
«4005» 104
Сім Маї Гуз Геи СіІп Сп бБег Сіу Рго СЧПу Геи Маї Тнг Рго Зег Сп 1 5 10 15 зегІеи Зег Пе ТНг Сувз Тпиг Маї 5ег Сіу Рпе 5ег Геи 5ег Авзр Туг 20 25 0
Сіу Маї Ніз Тгр Маї Аг Сп бег Рго СпЧу Сип Спіу Геи Спи Тер ГГ еи 35 40 45 сапу Ма! Пе Тгр Аіа Спу Спу Спу ТНг Азп Туг Авзп 5ег Аа ГГ еи Меї 50 55 60
Зег Аг І уз 5ег Пе Зег Гуз Азр Азп 5ег І уз 5ег Сп Маї Рне І єи 65 70 75 80
Гуз Меї Авп 5ег І еи СіІп Аа Азр Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Сув Аїа 85 90 95
Ага Ар Гуз Сіпу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Авр Туг Тгр Сіу іп 100 105 110
Зо
Сіу Тниг 5ег Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз Спіу Рго 5ег Маї 115 120 125
Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Зег Тпг Бег Сіу СПу ТНг Аа Аїа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Гуз Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег (145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго бег Авзп Тпг Гуз Маї Авр Гуз І уз Маї Спи Рго Гув5 Зег Сув5 Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 60 0225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аа Гуз Тиг Гуз Рго Ага Сім Стій Сп Туг Азп бег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу Сп Рго Ага Сім Рго Сіп Ма! Сув 340 345 350
Зо
ТАг Гей Рго Рго 5ег Агу Авр Спи Гей ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 355 360 365
Бег Суз Аа Маї Гуз Спіу Рне Туг Рго бег Авр Іе Аїа Ма! Спи Тр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Спи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї 385 390 395 400 ей Авр 5ег Азр Су бЗег Ріє Ріє І єи Маї 5ег І уз І еи Тнг Ма! Азр 405 410 415
Гуз Зег Аг Тгр СіІп Сіп Сіу Авзп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 ау СіІу Сіу Спу Спу бЗег Сіу Сіу Спіу Спу бег СіІу Сіу Спу Счпу Зег 450 455 460
Сіу Спу Спу Спу Зег Сп Аїа Маї Геи Тнг СіІп Рго Аа 5ег І еи 5ег во 465 470 475 480
Аа 5ег Рго Спіу Аа 5ег Аа 5ег Гей Тиг Суб Тиг Геи Аго Аго Спу 485 490 495
Пе Авзп Маї Спу Аа Туг Зег Пе Туг Тгтр Туг Сп Сп Гув Рго Спу 500 505 510 зЗег Рго Рго СіІп Туг Гей Гей Аго Туг Гув5 Зег Авр 5ег Авр Гуз Сп 515 520 525 ап спу Зег Сіу Маї Зег 5ег Агу Рпе 5ег Аа Зег Гуз Авр Аа 5ег 530 535 540
Аа Азп АІа Сіу Пеї єи Ї ви Пе Зег Спу І ви Сип бег Сім Авзр Си
ЦьЬ45 550 555 560
Аа Ар Туг Туг Сувз Меї Іе Тгр Ні 5ег ау Аа 5ег Аа Ма! РНе 565 570 575
Сіу Спу Спу Тиг Гуз Геи ТНг Маї Гей 580 585
Зо «2105» 105 «-2115» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність
З5 «220» «223» Сбрагав(тАр 9.3) МНСНІ "ЕЕ"- ЕРс-западина РАДИ АГА НУВЕ «-4005» 105
СІши Маї Гуз І ви Сіп Сип бег Спу Рго Спу І єи Ма! ТНе Рго 5ег Сіп 1 5 10 15
ЗегГеи бег Пе Тиг Суз ТНг Маї Зег СіІу Рпе Зег Геи Зег Авр Туг 20 25 0
Сіу Маї Ні Тгр Маї Аг СіІп бег Рго СІу Сип СПу Гей См Тгр Гей 35 40 45 сСіу Ма! Пе Тгтр Аіа Спу Спу Спу ТНг Авп Туг Авп 5ег Аа Геи Меї 50 55 60 зЗег Аг Гуз Зег Пе Зег Гу5 Авр Авзп 5ег Гуз Зег СіІп Маї РНе ГГ єи 65 70 75 80 60
Гуз Меї Авп 5ег ГІ еи СіІп Аа Азр Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Сув Аїа 85 90 95
Аг Авр Гуз Спіу Туг Зег Туг Туг Туг Зег Меї Авр Туг Тгтр Спу Сіп 100 105 110
Сіу Тнг 5ег Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І ув 5ег ТНг Зег Сіу Спіу Тнг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні5 Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255
Зег Аг9 Тиг Рго Сіи Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні Си 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 310 315 з20 бо
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпг Пе Бег Гуз Аа Гуз Сіу Сп Рго Аго Сім Рго Сіп Ма! Сув 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго 5ег Агу Авр Спи Гей ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 355 360 365 зЗег Сув АЇІа Маї Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Сім Тгр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400 ей Авр 5ег Азр Су бЗег Ріє Ріє І єи Маї 5ег І уз І еи Тнг Ма! Азр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 «2105» 106 «2115 218 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрагв(тАБ 9.3) МІ СІ "АК" «-4005» 106
Авр Пе Спи Гей ТАг Сип 5ег Рго Аїа 5ег ГГ еи Аа Маї 5Зег І ви Спу 1 5 10 15
Сіп Аг Айїа ТАг Пе бег Сувз Аго Аїа 5ег Си Бег Маї Сім Туг Туг 20 25 0
Маї Тнг Зег Геи Меї Сп Тгр Туг Сп Сп Губ Рго Спу Сп Рго Рго 35 40 45
Гуз Гей Геи Пе Рне Аїа Аїа 5ег Азп Маї Сім 5ег СПІу Маї Рго Аа 50 55 60
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азп РНе 5ег І еи Авп Пе Ні 60/65 70 75 80
Рго Маї Азр Сім Азр Азр Маї Аа Меї Туг Рпе Суз Сип Сіп 5ег Ага 85 90 95
Гуз Маї Рго Туг Тиг Рпе Сіу Спу Спу Тиг Гуз Геи Си Пе Гуз Ага 100 105 110
ТНг Маї Аа Аа Рго 5ег Маї! Рне Пе РНе Рго Рго 5ег Авр Ага ГГ уз 115 120 125
Геи Гу5 бЗег Спіу Тиг Аа 5ег Маї Ма! Суз Г еи Гей Азп Авзп РНе Туг 130 135 140
Рго Аг См Аа Гуз Маї Сип Тгр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп 5ег (145 150 155 160
Сіу Авп 5ег Сип Спи Зег Ма! Тк Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 5ег ТНг 165 170 175
Туг ЗегіІ еи Зег бе ТИгіІ єи ТНг І єи Зег І уз Аа Азр Туг Спи Гуз 180 185 190
Зо
Ні Гуз Маї Туг АІа Суз Сім Маї ТАиг Ні Сп СПу Гей бег Зег Рго 195 200 205
Маї Тниг Гуз 5ег Рне Авп Ага Спіу Сіи Сувз 210 215 «2105» 107 «2115» 834 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Срагв(зА) МНОНІ "ЕЕ" Рео-западина Ра АГА ЕГАР(489) МН - СЕА(Меаї-565)
УНСО. «400» 107 ап Маї Сіп Гей Маї Сіп Зег ау Аа Сім Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег СПу Туг Ти Ре Тнг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45 60 сСіу Суз Пе Туг Рго Сіпу Авп Маї Азп Тпг Авп Туг Азп СИ Гуз Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі ГГ еи 5ег Аг9 І еи Ага бег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Зо Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго Зег Маї Ріє Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авзр Тпг Геи Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285 бо
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Маї маї 5ег Ма! Геи Тнг мМаї Геи Нів Сіп Авр Тгр Геи Азп Су Гуз 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз І уз Маї 5ег Авзп І уз Аа І єи Спу Аа Рго Пе Спи 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз І єи Маї Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї! Спи Тгр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Спи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Гей Авр 5ег Авр Спу 5ег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз Геи Тиг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Аг Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445
Сіу Сіу Спу Сіу Спу Зег СіІу Спіу Сіу Спу Зег Сіу Сіу Спіу Спу бег 450 455 460
Сіу Спу Спу Сну Зег Сім Маї Сіп Гей Гей Спи Зег Спу СПу Спу І ец 465 470 475 480
Маї Сп Рго Спіу СПу 5ег І еи Ага Геи Зег Сув Аа Аа 5ег Сіу Рпе 485 490 495
ТАг Ре Зег 5ег Туг Аа Меї 5ег Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спу Гуз 500 505 510
Сіу Геи Спи Тгр Маї 5ег Аа Пе Пе Спіу 5ег СПу Аа 5ег ТАиг Туг 515 520 525 60
Туг АіІа Авр 5ег Маї! Гуз СПу Ага Рпе ТНг Пе 5ег Аг9 Авр Авп 5ег 530 535 540
Гуз Азп ТНг Геи Туг Гей Сіпіп Меї Авп 5ег І еи Агу Аа Спи Авр ТНг 545 550 555 560
Аа Маї Туг Туг Суз Аа Гуз СІу Ттр Рпе Сіу Спу Рпе Авп Туг Ттр 565 570 575
Сіу Сп Спу Тпг Гей Маї Тиг Маї Зег Зег Сіу Спу Спіу Спу Зег СПу 580 585 590
Сіу Сіу Спу бЗег СіІу Сіу Сіу Спу бЗег Сіу Сіу Спу Спіу бег Сім Маї 595 600 605
Сіп Геи Маї Сі Зег Сіу Спу Спу Гей Маї СіІп Рго СПу Ага 5ег І єи 610 615 620
Ага Геи Зег Суз Аа Аа 5ег СІу Рпе Тнг Ма! Зег Зег Туг Тгтр Меї 625 630 635 640
Ні Ттр Маї Аг Сіп Аа Рго Сіу Гуз Спіу Геи Спи Тр Маї Спу Рне 645 650 655
Пе Агу Авп Гуз Аа Азп Спіу СПу ТАиг ТНг Спи Туг Аїа Аа 5ег Маї 660 665 670
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Азр Авр 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 675 680 685
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 690 695 700
Аа Агу Ар Аго Сіу Гей Агду Рпе Туг Рпе Авр Туг Ттр Сіу Сип Спу 705 710 715 720
ТНг ТНг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аїа Аа Рго 5ег Ма! Рпе 725 730 735
Пе Ре Рго Рго бег Авр Спи Сп Ї еи І ув бег СіІу ТНг Аа 5ег Маї 740 745 71750
Ма! Суз Гей Гей Авп Азп Ре Туг Рго Агу Сім Аа Гуз Маї Сіп Ттр 755 760 765 60
ЗА
Гуз Ма! Азр Авп Аїа І єи Сіп Зег Сіу Азп 5ег СіІп Сіи бЗег Ма! ТНг 770 7175 780
Сім Сіп Авр бег Гуз Азр бег ТНг Туг 5ег І ви 5ег Зег Тпг ГГ еи ТНг 785 790 795 800
Ї еи Зег Гуз Аа Азр Туг Спи Гуз Нів Гуз Маї Туг АІа Су Сім Маї 805 810 815
ТНг Ніз Сп Спу Ї еи 5ег 5ег Рго Ма! Тит Гуз бег Рпе Азп Агду Сіу в20 825 830 сій Сувз «2105» 108 «2115 577 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ср2г8(5А) МНОСНІ "ЕЕ" Ес-виступ РаїГ АГА ЕАР(4В89) МІ. «4005» 108
Ссіп Маї Сіп І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Сіи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аїа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 30
Ту Пе Ніз Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Сип СПу Гей СПИ Тгр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 60
Гуз Авр Ага Аа ТНг Ге ТНг Ма! Азр Тнг Зег Пе 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80 50
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95 55
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Ріє Авр Маї Тгр Сіу Сип 100 105 110 бо
Сіу Те Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНпг Гуз Спіу Рго 5ег Маї 115 120 125
Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег ГГ у5 Зег Тиг Зег СПу Спу ТНг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 10145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні5 Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255
З5 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Агд Сім Стій Сп Туг Авзп бег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу Сп Рго Ага Сім Рго Сіп Ма! Сув 340 345 350 60
ТАг Гей Рго Рго 5ег Агу Авр Спи Гей ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 355 360 365 зЗег Сув АЇІа Маї Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Сім Тгр 370 375 зво спи Бег Авзп Спу Сіп Рго Си Авп Азп Туг Гуз ТНг Тк Рго Рго Маї 385 390 395 400 ей Авр 5ег Азр Су бЗег Ріє Ріє І єи Маї 5ег І уз І еи Тнг Ма! Азр 405 410 д15
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445
Стіу Сіу Спу Спу Спу Зег СіІу Спіу Сіу Спу Зег СіІу Спіу СПу Спу Бег 450 455 460 ау сіу Спіу Сіу бБег Си Пе МаїЇ Геи Тк Сп бЗег Рго Спіу ТНг ЇЇ єи 465 470 475 480 зегеи 5ег Рго Спу Сім Аго Аа ТНг ГГ еи 5ег Суз Агу Аа Зег Сп 485 490 495 зЗег Маї Тнг Зег Зег Туг Геи Аа Тгтр Туг Сп Сип Гув Рго СПу Сіп 500 505 510
Аа Рго Ага І єи ГГ еи Пе Авзп Маї Сіу Зег Ага Аг Аа Тиг СПу Пе 515 520 525
Рго Азр Агу Ріє бег Спіу бБег Сіу бЗег Сіу ТНг Авр Рпе Тпг І єи ТНг 530 535 540
Пе Зег Ага Г еи Сім Рго Сіи Азр Ріє Аїа Маї Туг Туг Сув Сип Сип 545 550 555 560
Сіу Пе Меї Геи Рго Рго Тиг Рпе СПіу СіІп Спіу Тиг Гуз Ма! Спи Пе 565 570 575
Гуз 60
«2105» 109 «2115 221 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА МІ СНІ «4005» 109
Сп Аа Маї І еи ТНг Сіп Рго Аа 5ег І еи 5ег Аа 5ег Рго Спіу Аа 1 5 10 15 зЗег Аіа 5ег Гей Тиг Сувз ТПпг ГГ еи Аг Аг Спу Пе Азп Маї Сіу Аїа 0 20 Туг Зег Пе Туг Ттр Туг Сп Сип Гуз Рго Спіу Зег Рго Рго СіІп Туг
Геи Геи Аг Туг Гуз 5ег Авр 5ег Авр Гуз Сп Сіп Спіу Бег СПу Маї 25 50 55 60 зег Зег Агу Рпе 5ег Аа 5ег Гуз Авр Аа 5ег Аа Авп Аа СПу Пе 65 70 75 80
Зо
Їеи Геи Пе Зег Сіу Геи СіІп Зег Сім Авр См Аа Ар Туг Туг Сув 85 90 95
З5
Меї ГІе Ттр Ні 5ег Спу Аа 5ег Аа Маї Рпе Спіу Спіу Сіу ТНг Гу 100 105 110 40 Ї еи Тиг Ма! Геи Зег Зег Аа 5ег ТНиг Гуз Спу Рго Зег Маї! Рпе Рго 115 120 125
Ї еи Аа Рго 5ег Зег Г ув Зег Тпг Зег Спу СПу Тиг Аа Аа Гей Спу 45 130 135 140
Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг Рне Рго Си Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгтр Авп 145 150 155 160 зЗег Спу Аа Гей Тпг Зег Спу Маї Ні Тнг Рпе Рго Аїа Маї І ви Сп 165 170 175
Зег Зег Су Геи Туг Зег Г еи бег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго бег 5ег 180 185 190 60 зегГеи Спу ТНг Сп Тиг Туг Пе Сувз Авп Маї Авп Нів ГГ ув Рго 5ег 195 200 205
Азп Тпг Гуз Маї Авр Гуз Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сув 210 215 220 -2105 110 «2115 727 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» Ср2г8(5А) МНОНІ Рс-западина РОГАЇ А ГАР(4В89) МН - СЕА МН «4005 110
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 201 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 0 25
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе
Зо сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 60 35 Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 40 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110 45
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125 50
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140 55 Ї еи Спу Суз І єи Ма! Гуз Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175 бо
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго б5ег Авзп ТНг Гуз Маї Авр Гуз І уз Маї Спи Рго Гув5 Зег Сувз Авзр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу (225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тниг Суз Маї Маї Маї! Азр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аа Гуз Тиг Гуз Рго Ага Сіи Стій Сп Туг Авзп бег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Спи 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Агд Авзр Сіи ГГ еи ТНг Гуз Азп ап Маї Зег І ей 355 360 365
Тгр Суз І єи Маї Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї! Спи Тгр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Авп Авп Туг Гуз ТАг ТНг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 410 415 60
Гуз Зег Аг Тгр Сіп Сп СПу Азп Маї Рпе 5ег Сув 5ег Ма! Меї Ні 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 сту Сіу Спіу Сіу Спу бег Сіу Спу Сіу пу Зег Сіу Спу Спіу Спу Бег 450 455 460
Сіу Спу Спу Сну Зег Сім Маї Сіп Гей Гей Спи Зег Спу СПу Спу І ец 465 470 475 480 ма! СіІп Рго Спу Спу 5ег ГГ еи Аг ГГ еи 5ег Су Аа Аа 5ег СПІу Рпе 485 490 495
Тнг Рне 5ег 5ег Туг АІа Меї 5ег Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Спу Гуз 500 505 510
Сіу Геи СП Тгр Маї Зег Аа Пе Пе Спу бЗег ау Аа 5ег ТАг Туг 515 520 525
Туг АіІа Авр 5ег Маї Гуз Спіу Агу Рпе Тнг Пе 5ег Агу Азр Авп зег 530 535 540
Гуз Азп ТНиг Геи Туг Геи СіІп Меї Авп 5ег Геи Агу АїЇа Сім Авр ТНг 545 550 555 560
Ага ма! Туг Туг Суз Аа Гуз СіІу Тгр Рпе Сіу Спу РНе Азп Туг Тгр 565 570 575
Сіу Сп Спу ТАг Гей Маї Тнг Маї 5ег Зег Сіу Сіу Спу Сіу Зег Спу 580 585 590
Сіу Сіу Спу бЗег СіІу Сіу Сіу Спу бЗег Сіу Сіу Спу Спіу бег Сім Маї 595 600 605 ап Геи Маї Спи 5ег Сіу Сіу СПу Гей Маї Сип Рго Спіу Агу Зег І еи 610 615 620
Ага Геи Зег Суз Аа Аа 5ег СІу Рпе Тнг Ма! Зег Зег Туг Тгтр Меї 625 630 635 640
Ні Ттр Маї Аг Сіп Аа Рго Сіу Гуз Спіу Геи Спи Тр Маї Спу Рне 645 650 655 60
Пе Агу Авп Гуз Аа Азп Спіу СПу ТАиг ТНг Спи Туг Аїа Аа 5ег Маї 660 665 670
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Азр Авр 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 675 680 685
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 690 695 700
Аа Агу Ар Аго Сіу Гей Агду Рпе Туг Рпе Авр Туг Ттр Сіу Сип Спу 705 710 715 720
ТАг Тниг Маї Тиг Маї Зег Зег 725 -2105 111 «2115 713 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ср2г8(5А) МНОСНІ Ес-виступ РОЇ АГА ГАР(489) МІ. - СЕА МІ. «4005 111
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15
З5 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0 40 Ту Пе Ніз Тгр Маї Аг Сіп Аїа Рго Спіу Сип Сіу Геи Спи Тгр Пе сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 45 50 55 бо
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї бо 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Зо
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255
Бег Аг9 Тиг Рго Сіи Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ні СИи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Спи Спи стіп Туг Авп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу Сп Рго Ага Сім Рго Сіп Ма! Сув 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго бег Агу Авр Спи Гей ТНг Гуз Авп Сп Маї Зег ГГ еи бо 355 360 365 зЗег Сув АЇІа Маї Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Сім Тгр 370 375 зво
Сім Зег Авп аїпу Сип Рго Сіи Авп Авзп Туг Гуз ТАг ТНг Рго Рго Маї 385 390 395 400 ей Авр 5ег Азр Су бЗег Ріє Ріє І єи Маї 5ег І уз І еи Тнг Ма! Азр 405 410 д15
Гуз Зег Аг Тгр Сп Сп Сіу Азп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445
Сіу Сіу Спу Сіу Спу бБег Сіу Сіу Спу Спу бБег Сіу Спіу Спу Спу Бег 450 455 460
Сіу Сіу Спу Спу Зег Сім Пе Ма! Гей Тнг Суп бег Рго СіІу Тиг І ей 465 470 475 480
Зо зегеи Зег Рго Спіу Сім Агу Аа ТНг ГГ еи 5ег Сув Агу Аа 5ег Сп 485 490 495
Бег Ма! Тиг 5ег 5ег Туг І еи Аа Тгтр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сп 500 505 510
Аа Рго Ага І єи ГГ еи Пе Авзп Маї Сіу Зег Ага Аг Аа Тиг СПу Пе 515 520 525
Рго Авзр Агд Ре 5ег Спіу Зег Сіу Зег Спу Тиг Авр РНе ТНг Гей ТНг 530 535 540
Пе Зег Ага Геи Си Рго Сім Авр Ріє Аїа Маї Туг Туг Сув5 Сип Сп 545 550 555 560
Сіу Пе Меї Геи Рго Рго Тиг Рпе Спіу Сип СПіу ТНг Гуз Маї Спи Пе 565 570 575
Гуз СіІу Сіу Спіу Спу Зег Сіу Сіу Спіу Спу бБег Сіу Спіу Спу Спу Бег 580 585 590
Сіу Спу Спу Спу Зег Сп Аїа Маї Геи Тнг СіІп Рго Аа 5ег І еи 5ег бо 595 600 605
Аа 5ег Рго Спіу Аа 5ег Аа 5ег Геи ТНиг Сув ТНг Гей Аг Ага Спу 610 615 620
Пе Авзп Маї Спу Аа Туг Зег Пе Туг Тгтр Туг Сп Сп Гув Рго Спу 625 630 635 640 зЗег Рго Рго СіІп Туг Гей Геи Аг Туг Гуз Зег Авр 5ег Авр Гуз Сип 645 650 655 ап спу Зег Сіу Маї Зег 5ег Агу Рпе 5ег Аа Зег Гуз Авр Аа 5ег 660 665 670
Аа Азп АІа Сіу Пеї еи Ї єи Пе бег Спу Ї еи Сип бег Сім Авр Си 675 680 685
Аа Ар Туг Туг Сувз Меї Іе Тгр Ні 5ег ау Аа 5ег Аа Ма! РНе 690 695 700
Сіу Спіу Спу ТНг Гуз ГГ еи ТНг Маї Геи 705 710
Зо -2105 112 «-2115» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність
З5 «220» «2235» МН (0028 батьківська) СНІ1- Рс-виступ Ра АГА -4005 112
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї бЗег Суз І уз Аіа Зег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80 60
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
Тпг Аг 5ег Нівз Туг СіІу Геи Авр Тгтр Азп Ріє Азр Маї Тгр Сіу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255
Зег Аг9 Тиг Рго Сіи Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні Си 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авзп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Ма! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр Геи Авп су ГІ ув 305 310 315 з20 бо
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпг Пе Бег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго ап Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз Гей Маї Гуз Спіу РНе Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр Спу бег Ріпе Ре ГІ єи Туг Зег Гуз І еи ТНг Ма! Авзр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гув Зег І еи 5ег ГГ еи Зег Рго 435 440 445 -2105 113 «2115 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН (0028 варіант 4) СНІ1- Рс-виступ РЕ АГА «4005 113
Сп Маї Сіп І еи Ма! СіІп бег Спіу АІа Спи Маї Гуз І уз Рго Сіу АїІа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45 сапу бег Пе Туг Рго Агу Азп Маї Сіп ТНг Авп Туг Авп Сім Гу5 Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 60/65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Ні Азп Ріе Авр Маї Тгр Сіу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125
Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Зег Тпг Бег Сіу СПу ТНг Аа Аїа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег (145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190
Зо зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго бег Авзп Тпг Гуз Маї Азвр Си ГГ уз Маї Спи Рго Гув5 Зег Сув5 Авзр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Агд Сім Стій Сп Туг Авзп бег ТНг Туг Ага 290 295 00
Ма! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 60 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аго Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз І єи Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег Авр Іе АїІа Маї Спи Ттр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авр СіПу бег Рпе РНе ГГ еи Туг Зег Гуз Геи ТНг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Зо
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг ТАг Сип Гуз бегі еи 5ег ГГ еи Зег Рго 435 440 445 «2105» 114 «2115 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» МН (0028 варіант Її) СНІ- Ес-виступ РОГ АГА «4005 114 ап Маї Сіп Геи Маї Сип Зег Сіу АіІа Спи Ма! Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгтр Маї Ага Сіп Аїа Рго Спіу Сіп Спу Гей Спи Тгр Пе 35 40 45
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Сп ТАг Авп Туг Азп Си Гуз Рпе 50 55 60 60
Гуз Азр Ага Аа ТНиг Ге ТНиг Маї Азр Тит 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Метаїш І ви бег Аг І еи Агу бег Авр Авр Тпг Аа Маї Туг Рпе Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг Спу Геи Авр Рпе Авзп РНе Азр Маї Тгтр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго Зег Маї Ріє Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авзр Тпг Геи Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00 бо
Маї маї 5ег Ма! Геи Тнг мМаї Геи Нів Сіп Авр Тгр Геи Азп Су Гуз 305 З10 315 з20 аїш Туг Гуз Суз І уз МаїЇ Зег Авп ГГ уз Аа І єи Сіпу Аа Рго Пе Спи 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз І єи Ма! Гуз Спу Рне Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Ма! Спи Тгр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Гей Авр 5ег Авр Спу 5ег Рпе Рпе ГГ еи Туг Зег Гуз І еи ТНг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гув Зегі еи 5ег ГГ еи Зег Рго 435 440 445
З5 «2105 115 «2115 448 «212» Білок 40 213» Штучна послідовність «220» «2235» МН (0028 варіант )) СНІ1- Рс-виступ РОГАГА 45 «-4005 115
Сім Маї Сп Геи Маї Спи 5ег Сіу Спу Спу Геи Маї Сп Рго Спіу Спу 1 5 10 15 50 зЗег еи Ага ГГ еи бег Сувз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг Рпе ТНг 5ег Туг 20 25 0 55 Туг Пе Ніз Тгр Маї Аг9 Сп Аа Рго Спу Гуз Сіу Геи Сім Тгр Маї
Аа 5ег Пе Туг Рго Сіу Авп Маї Аа ТНг Аго Туг Аа Авр 5ег Маї бо 50 55 60
Гуз Спу Агу Рпе Тпг Пе 5ег Аа Азр Тпг 5ег Гуз Азп ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СІу Геи Авр Тгтр Азп Рпеє Азр Маї Тгр Сіу Сп 100 105 110 сапу Тпг ТНг Маї Тнг Маї Зег Зег Аа Зег ТНг Гуз Спіу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Зо
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190
Бег Бег ЗегГ єеи Сіу ТАг Сп ТНг Туг Пе Сув Авп Маї Авп Нізв ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Спи Маї Гуз Рпе Авзп Тгр Туг Ма! Азр Сіу Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага бо 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
Тит Геи Рго Рго Суз Агу Авр Си Гей ТНг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи 355 360 365
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр Спу бег Рпе Ре ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї А5зр 405 410 415
Зо
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430 ами Аа Геи Ні Авп Ні Туг ТНг Сип Г ув Зегі еи 5ег ГГ еи Зег Рго 435 440 445 -2105 116 «2115» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН (0028 варіант є) СНІ1- Рс-виступ РОГАГА «4005 116
Ссіп Маї Сіп І ви Ма! Сіп Зег Спіу Аа Спи Маї І уз Гуз Рго Сіу Аа 501 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спу Сіп СіІу Гей Спи Тгр Пе 35 40 45 60
З6о0
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Сп ТАг Авп Туг Азп Си Гуз Рпе 50 55 60
Гуз Авр Аг Аа Тпг ГГ еи ТНг Маї Азр ТНиг Зег Пе Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СІу Геи Авр Тгр Азп Ріє Авр Маї Тгр Сіу Сп 100 105 110
Сіу Те Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНпг Гуз Спіу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І ув 5ег ТНг Зег Сіу Спіу Тнг Аа Аа 130 135 140
Геи СІу Суз Гей Маї Спи Ар Туг Рпе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190
З5 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285 60
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Маї Маї 5ег Ма! Геи Тнг Маї Гей Нів Сип Авр Тгр Геи Авп сапу Гув 305 З10 315 зго
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво ай Бег Авп Спіу Сіп Рго Си Авп Азп Туг Гуз ТНг Тк Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
З5
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 «2105» 117 «2115 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН (0028 варіант 5) СНІ1- Рс-виступ РЕГ АГА «4005» 117
Ссіп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Спіу Аа Сіи Маї Гуз І ув Рго Сіу АІа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї бЗег Суз І уз Аіа Зег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе бо 35 40 45
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Сп ТАг Авп Туг Азп Си Гуз Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг Зег Пе 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТНг Агу 5ег Нів Туг Спу Геи Авр Ні Авзп Рпе Азр Маї Тгр Сіу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І ув бег Тпг Зег Сіу Сіу ТНг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Зо
Тгр Авп 5ег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Спіу Маї Ніб5 Тпг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зегЗег Бегі ви Спіу Тпг ап ТАг Туг Пе Сувз Авп Маї Авп Нів Гув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255
Зег Аг9 Тиг Рго Сіи Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні Си 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів бо 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 80
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Зо
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 до 415
Гуз Зег Аг Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї! Рне 5бег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 -2105» 118 «2115 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН (0028 варіант а) СНІ1- Рс-виступ РЕ АГА «-4005» 118
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0 60
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тер Пе 35 40 45 ау Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Авп ТАг Авп Туг Азп Си Гуз Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тит 5ег Пе бег ТНг Аа Туг (65 70 75 80
Меї Сі Геи 5ег Аг9 Гей Агу 5ег Авр Азр ТНг Аїа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпє Азр Маї Тгтр Спу Сіп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125
Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Зег Тиг Зег СПу Спіу ТАг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг Зег Спіу Маї Нів Тнг Рне Рго Аа Маї 165 170 175
З5
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зегЗег Зегі ви Спу Ти Сіп ТНг Туг Пе Сув Авп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго бег Авзп Тпг Гуз Маї Азвр Си ГГ уз Маї Спи Рго Гув5 Зег Сув5 Авзр 210 215 220
Гуз Тиг Нів Тиг Сув Рго Рго Суз Рго АїЇа Рго Сім Аа Аа Сіу Спу 225 230 235 240
Рго Зег Маї Ріє Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авзр Тпг Геи Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Си Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270 60
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Азп Аа Гуз ТАИг Гуз Рго Аго Сіи Спи Сп Туг Азп бег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 зго
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тр Суз Геи Маї Гуз СіІу РНе Туг Рго Бег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 80
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 до 415
З5
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 «2105» 119 «2115 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» МН (0028 варіант ії) СНІ1- Рс-виступ РОГАГА «4005» 119 айи Маї Сіп Геи Маї Сіи Зег СПу Спу Спіу Геи Маї Сіп Рго СПу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Сувз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг Рпе ТНг 5ег Туг бо 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага ап АїЇа Рго Спіу Гуз СПу Гей Си Тгр Маї 35 40 45
Аа 5ег Пе Туг Рго Спіу Авзп Маї Азп Тнг Аг Туг Аа Азвр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агу Рпе Тнпг Пе Зег Аа Авр ТНг 5ег Г ув Авп ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг Спу Геи Авр Тгр Азп Рпє Ар Маї Тгтр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бЗег Тиг Зег Сіу Спіу ТНиг Аа Аа 130 135 140
Зо
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг Рне Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зег зЗег Зегі ви Спу Тпг ап ТАг Тук Пе Сув Авп Маї Авп Ніз ГІ уз 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сім Аа Аа Спу Су 225 230 235 240
Рго Зег Маї Ріє Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авзр Тпг Геи Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Спи Маї! Тиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Нів Сіи бо 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Спи Сіи Сп Туг Азп 5ег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз І уз Маї 5ег Авзп І уз Аа І єи Спу Аа Рго Пе Спи 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво
Зо
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Гей Авр 5ег Авр Спу 5ег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз Геи Тиг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 «2105» 120 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» МІ (0028 варіант К)-С. «4005» 120
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15 60
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Маї Нів 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сп Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 бо
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа ТНпг Туг Туг Сувз Сп Сіп Аа СіІп ТНг Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз Аг Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго Бег Ма! Рпе Пе РНе Рго Рго 5ег Авр Ага Гуз І єи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТНг Ага 5ег Ма! Ма! Суз Гей І ви Авп Авп РНе Туг Рго Аг9 Сім Аїа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160
З5
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи Бег 165 170 175 зЗег Тпг Геи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Су Сім Маї ТНг Ніз Сіп Спіу Геи 5ег 5ег Рго Маї ТАиг Гуз 5ег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 -2105 121 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» МІ (0028 варіант І)-СІ. 60
«4005 121
Авр Пе Сип Меї Тпг Сип бег Рго Зег 5ег Геи Зег Аа 5ег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тит Пе Тниг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Ма! Рпе 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг ап Сип Гув Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І єи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І ви Ні ТАг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу бЗег СІу Тиг Азр Ріє ТНг ГГ еи Тнг Пе бЗег 5ег І ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз Аг Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Зо
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Аг Гуз І еи Гуз Зег Спу 115 120 125 /ТНг Аа 5ег Маї Ма! Суз Гей ГГ еи Азп Авп Рпе Туг Рго Аго Сіи Аа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп (145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи Бег 165 170 175 зЗег Тпг Геи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СПу Гей Бег 5Зег Рго Ма! Тиг Гув 5ег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 «-2105 122 60 0о«2115 214
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ (0028 варіант т)-СІ. «4005 122
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 101 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Маї Туг 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агду Рпе 5ег СпІу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп СПІу Сип Тнг Тугк Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз Аг Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
З5
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Ага Гуз Геи Гу5 бЗег Спу 115 120 125
ТНг Ага 5ег Ма! Ма! Суз Гей І ви Авп Авп РНе Туг Рго Аг9 Сім Аїа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Ма! Авр Азвп Аа І еи Сп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи Бег 165 170 175 зЗег Тпг Геи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Си Гуз Ніз ГІ уз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СПу Гей Бег 5Зег Рго Ма! Тиг Гув 5ег 195 200 205 60
РНне Авп Ага Сіу Спи Сувз «2105» 123 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» МІ (0028 варіант г)-С «4005 123
Авр Пе Сіп Меї ТНг Сп 5ег Рго бег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аїа 5ег Сип СПу Пе Туг Маї Туг 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 60
Зо
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80 ай Авр Ріє Аїа ТНг Туг Тут Суз СіІп Сип СПу Сип Тнг Ту Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз Аг Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Аг Гуз І еи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТНг Ага 5ег Ма! Ма! Суз Гей І ви Авп Авп РНе Туг Рго Аг9 Сім Аїа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160 ай Бег Ма! Тиг См Суп Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТАг Туг Зег Гей Зег 165 170 175 зЗег Тпг Геи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг бо 180 185 190
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СПу Гей бег Зег Рго Ма! Тиг Гув зег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 «2105 124 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» МІ (0028 варіант 5)-Сї. «4005 124
Авр Пе Сип Меї Тпг Сип 5ег Рго 5ег 5ег І еи Зег Аа 5ег Маї Су 1 5 10 15
Авр Аг Маї Тиг Пе Тнг Суз Нів Аа 5ег СіІп СПу Пе 5ег Ма! Туг 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз Геи І еи Пе
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 60
З5
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80 40
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95 45 ТНг Рпе Спу Сіу Спу Тиг Гуз Маї Спи Пе Гуз Агд Тниг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Аг Гуз І еи Гуз Зег Спу 50 115 120 125
ТНг Ага 5ег Ма! Ма! Суз Гей І ви Авп Авп РНе Туг Рго Аг9 Сім Аїа 130 135 140 55
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160 60
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи Бег 165 170 175 зЗег ТпгГеи ТАИг Геи Зег Гуз АІа Азр Туг СИ Гуз Ні Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СПу Гей Бег 5Зег Рго Ма! Тиг Гув 5ег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 «2105» 125 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» МІ (0028 варіант )-СІ. «4005» 125
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Зо
Авр Ага Маї Тит Пе Тниг Су Аг Аа 5ег Сіп Авп Пе Туг Маї Тгтр 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп ГІ еи Туг Зег Спіу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу 50 55 бо
Зег Агу Зег СІу Тпг Азр Ріє ТНг І єи ТНг Пе 5ег 5ег І єи Сип Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Су5 СіІп Сіп Спіу Сіп Тнг Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Сип Спіу Тиг Гуз Гей Си Пе Гуз Аг ТНг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго бег Маї Ріє Пе РНе Рго Рго 5ег Авр Ага Гуз ГІ еи Гув5 бег Спу 115 120 125
ТАг Ага 5ег Маї Ма! Суз Гей Гей Азп Авп РНе Туг Рго Аг Сіи Аа бо 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тер Гуз Маї Азр Авп Аа І єи Сіп бег СіІу Авп бег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи Бег 165 170 175 зЗег ТпгГеи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Ніз І уз Маї Туг 180 185 190
Аа Су Сім Маї Тиг Ніз Сіп Спіу Геи 5ег 5ег Рго Ма! Тиг Гуз 5ег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 «-2105 126 «211» 225 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ес-западина РАГ АГА, НУДЕ
Зо «4005 126
Авр Гуз ТНг Ніз Тиг Сув Рго Рго Сув Рго АїЇа Рго Сім Аа Аа Спу 1 5 10 15
З5
Сіу Рго 5ег Маї Рпе Геи Ре Рго Рго І ув Рго І уз Авр ТНпг ЇЇ еи Меї 20 25 0 40
Пе Бег Ага Тпг Рго Сім Маї Тнг Сув Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів 45 айи Авр Рго Спи Маї Гуз РНе Авп Тгр Туг Маї Азр Спу Маї Спи Маї бо
Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гуз Рго Ага Спи Сіи Сп Туг Авп 5ег ТНг Туг 50 65 70 75 80
Аг9 Маї Маї бег Ма! Геи Тнг Маї Геи Ніз СіІп Авр Тгтр І еи Азп С1пу 85 90 95 55
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І єи Спіу Аа Рго Пе 100 105 110 60
Сім Суз ТНг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спіу Сип Рго Аг Спи Рго СіІп Маї 115 120 125
Суб ТигГеи Рго Рго 5ег Агу Авр Си Геи ТАг Гуз Авзп Сп Маї Зег 130 135 140
Ї еи 5ег Суз Аа Маї! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї СІи 10145 150 155 160
Тгтр Спи 5ег Азп Спу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гув Тпг Те Рго Рго 165 170 175
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су 5ег Рнєе РнНе ГГ еи Маї 5ег І уз І ви ТНнг Маї 180 185 190
Авр Гуз 5ег Аг9 Тгр Сп Сіп Сіу Азп Ма! Рпе 5ег Сувз 5ег Ма! Меї 195 200 205
Ніз Си Аа Геи Нів Азп Агу Рпе Тнг ап Гу5 5ег І еи Зег І еи Бег 210 215 220
Рго 225 «2105 127 «2115» 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА СОВ-НІ «4005» 127 зЗег Туг Тгтр Меї Ні 1 5 «2105 128 «211» 19 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА СОВ-Н2 «4005» 128
Рпе Пе Аг Авп Гуз Аа Азп Сіу Сіу Ти ТНг Спи Туг Аа Ага 5ег 1 5 10 15 60 ма! Гуз Спу «2105» 129 «2115» 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА СОВ-НЗ «4005» 129
Авр Ага Спу І еи Ага Ріе Туг Рпе Авр Туг 1 5 10 «2105» 130 «2115» 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА СОВ-1 1 «-4005» 130
ТАг Геи Агу Аго Спу Пе Азп Маї Спу Аа Туг Зег Пе Туг 1 5 10 -2105 131 «2115 13 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА СОВ-І2 -4005 131
Туг Гуз Зег Азр 5ег Авр Гуз Сіп Сип Сіу бег СіІу Маї 1 5 10 -2105 132 «2115» 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА СОВ-І З «4005 132
Меї ГІе Ттр Ні 5ег ау Аа 5ег Аа Маї 1 5 10 бо
«2105 133 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА УН «-4005 133
Сім Маї Сп Геи Маї Спи Зег Сіу Спіу СПу Гей Маї Сіп Рго Спу Агд 1 5 10 15
Зег Гей Аг9у Гей 5ег Су Аа Аа б5ег Спу Рпе ТНг Маї 5ег Зег Туг 0
Тгр Меї Ніз Тгр Маї Аг Сіп Аїа Рго Спіу Гуз СпПу Гей Сім Тгр Маї 20 35 40 45
Сіу Рпе Пе Ага Авп Гуз Аа Азп СПу Сіу Тиг Тнг Спи Туг Аа Аа 50 55 60 25 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТАг Пе 5ег Агу Авр Ар 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80
Зо
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Аг Аїа Сім Авр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95 /Туг Сув5 Аа Агд Ар Аго Сіу Геи Агду Рпе Туг Рпе Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу Тиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег 115 120 -2105» 134 -2115 116 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА МІ «4005 134
Сп Аа Маї І еи ТНг Сіп Рго Аа 5ег І еи 5ег Аа 5ег Рго Спіу Аа 1 5 10 15 зЗег Аіа 5ег Гей Тиг Сувз Тпг ГГ еи Аг Аг Спу Пе Азп Маї Сіу Аа 20 25 0 60
Туг Зег Пе Туг Ттр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Зег Рго Рго Сіп Туг 35 40 45
Гей Ге Аг Туг Гуз 5ег Авр 5ег Авр Гуз Сп Сіп Спу Зег СПІу Маї 50 55 60 зег Зег Агу Рпе 5ег Аа 5ег Гуз Авр Аа 5ег Аа Авп Аїа Су Пе (65 70 75 80
Ї еи Ге Пе Зег СПУ Ї єи Сіп бег Сіи Авр Си Аа Азр Туг Туг Суб 85 90 95
Меї Пе Тгр Ні 5ег СІу Аа 5ег Аа Ма! Рне Сіу Спу Спу ТНк Гуз 100 105 110
Ї еи Тнг Маї І еи 115 «2105» 135 «2115 748 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Нібз-мічений ПКД БАР людини «-4005» 135
Аг Рго 5ег Ага Маї Ніз Азп 5ег Сіи Сім Азп ТНг Меї Аг Аїа І єи 1 5 10 15
ТАг Геи Гуз Авр Пе Гей Авп Спу Тиг Рпе 5ег Туг Гу5 Тиг Рпе Рпе 20 25 30
Рго Авп Тгр Пе бег СПу Спіп Спи Туг Геи Нів Сіп 5ег Аа Авр Авп 35 40 45
Азп Пе Маї Геи Туг Азп Пе Сіи ТНг Спу Сіп бег Туг ТНг Пе І еи 60 50 зЗег Азп Агу ТАиг Меї Гуз 5ег Маї Азп Аа 5ег Азп Туг Спу І еи Зег 65 70 75 80 55 Рго Азр Ага Сіп Рпє Маї Туг Геи Спи 5ег Азр Туг Зег Гуз Гей Тгтр 85 90 95
Ага Туг Зег Туг ТНг Аа Тпг Туг Туг Пе Туг Азр Геи 5ег Авзп Спу бо 100 105 110
Сім Рне Маї Агу Спіу Азп Си І ви Рго Агу Рго Пе Сіп Туг І еи Сувз 115 120 125
Тгтр Зег Рго Маї Спу 5ег Гуз Геи Аа Туг Ма! Туг Сип Авп Авзп Їе 130 135 140
ТугГеи Гуз ап Ага Рго Спіу Авр Рго Рго Рпе Сп Пе ТНг Рне Авп 145 150 155 160 ау Агу Спи Авп Гуз Пе РНе Азп Спу Пе Рго Азвр Тгр Маї Туг Си 165 170 175
Сім Спи Меї І еи Аа Тпг Гуз Туг Аа Геи Тгр Тгр 5ег Рго Авзп Сіу 180 185 190
Гуз Ре Г еи Аа Туг АІа СіІи Рпе Авп Ар ТНг Авр Пе Рго Ма! Пе 195 200 205
Аа Туг 5ег Туг Туг ау Азр Спи ап Туг Рго Агд ТНг Пе Авп Пе 210 215 220
Зо
Рго Туг Рго Гуз Аїа ау Аїа Гуз Азп Рго Маї Маї Аго Пе Рпе Пе 225 230 235 240
Пе Авзр Тпг Тнг Туг Рго Аа Туг Маї Спу Рго Сіп Спи Маї Рго Маї 245 250 255
Рго АїІа Меї Пе Аїа 5ег 5ег Авр Туг Туг Рпе 5ег Ттр Гєи Тпг Ттр 260 265 270
Ма! Тнг Авр Сім Ага Маї Сувз Гей СіІп Тгтр Геи Гуз Аг Маї Сип Авп 2175 280 285
Ма! Зег Ма! Геи бЗег Пе Сувз Авр Ріе Аго Сім Авр Тгр Сп Тпг Ттр 290 295 00
Авр Суз Рго Гуз Тпг Сп Си Нів Пе Спи Сім Бег Ага ТНг Спу Ттр 305 З10 315 зго
Аа Сіу Сіу Рпе РНе Маї Зег ТНиг Рго Маї Рне 5ег Туг Ар Аїа Пе 325 330 335 зЗег Туг Туг Гуз Пе Рпе Зег Авр Гуз Азр Сіу Туг Гуз Нів Пе Нів бо 340 345 350
Туг Пе Гуз Авр ТНг Маї Сім Авп Аїа Пе Сип Пе Тнг бег Сіу Гув 355 360 365
Тгр Сі Аа Пе Авп Пе Рне Аго Маї Тнг СіІп Авр 5ег ГГ еи Ре Туг 370 375 зво зег Зег Абзп Си Рпе Сім Спи Туг Рго Спіу Агу Агоу Авп Пе Туг Ага 385 390 395 400
Пе бег Пе Сіу Зег Туг Рго Рго Зег Гуз Гуз Сувз Маї ТНг Суз Нів 405 410 415
І еи Аго Гуз Сім Ага Суз Сіп Туг Туг ТНг Аіа 5Зег Рпе 5ег Авр Туг 420 425 430
Ага Гуз Туг Туг Аа ГГ еи Маї Суз Туг ау Рго Спу Пе Рго Пе Зег 435 440 445
ТАг Гей Нів Азр Спу Агу Тпг Авр Сп Спи Пе Гу5 Пе Геи Спи Спи 450 455 460
Зо
Азп І уз СІ Ї ви СИ Авп Аа І єи Гуз Авп Пе Сіп Ї еи Рго І ув СПИ 465 470 475 480
З5 Сі Ше Гуз Гуз І еи Спи Ма! Азр Спи Пе Тпиг ГГ еи Тгтр Туг Гуз Меї 485 490 495
Пе Геи Рго Рго Сіп Рпе Азвр Аг 5ег І уз Гуз Туг Ріо Геи І ви Пе 500 505 510
Сп Маї Туг СіІу Спу Рго Сув бег Сп 5ег Маї Агу 5ег Маї! Рпе Аїа 515 520 525
Маї Авп Ттр Пе 5ег Туг Геи Аа 5ег Гуз Спи Сіу Меї Маї Пе Аїа 530 535 540
Ї еи Маї Азр Сіу Ага Спу Тпг Аа РНе Сіп Сіу Азр Гуз Геи їЇ еи Туг 545 550 555 560
АЇа Маї Туг Аго Гуз ГІ єи Сіу Маї Туг Сім Маї Сіи Азр Сп Пе ТНг 565 570 575
Аа Маї Агу Гуз Ре Пе Спи Меї Спу Рпе Пе Ар Сім Гуз Ага Пе бо 580 585 590
Аа Пе Тгр Саіпу Тгтр бег Туг спу Спу Туг Маї Зег 5ег І еи Аа Геи 595 600 605
Аа Зег Спу Тиг Спу Геи Рпе Гуз Суз СПу Пе Аїа Маї Аа Рго Маї 610 615 620 зег зЗег Тгтр Сім Туг Туг Аа 5ег Маї Туг Тиг См Аг Рпе Меї Спу 625 630 635 640
Ї еи Рго ТНг Гуз Азр Авр Авп І ви Сім Нів Туг Гуз Азп бег ТНг Маї 645 650 655
Меї Аїа Ага Аїа Спи Туг Рне Аг Азп Маї Авр Туг ГГ еи Гей Пе Нів 660 665 670
Сіу ТНг Аа Азр Авр Авп Маї Ні Рнеє Сіп Авп 5бег Аа Сип Пе Аа 675 680 685
Гуз Аа Геи Маї Авп Аїа Сп Маї Азр РНе ап Аа Меї Тгр Туг 5ег 690 695 700
Зо
Авр ап Авп Нів СПУ Гей Бег СІу Гей Зег ТАг Авп Нів ГГ еи Туг ТНг 705 710 715 720
Ні Меї Тпг Ні Рпе Геи Гуз Сіп Сув РПпе Зег Геи бег Авр Спу Гуз 725 730 735
Гуз Гуз Гуз Гуз Гуз СПу Нів Нів Нів Нів Нів Нів 740 745 «2105» 136 «2115 761 «212» Білок «2135» тигіпе «-4005 136
Меї Гуз ТНиг Тгтр Геи Гуз ТНг Ма! Рне Сіпу Маї Тит ТНг Геи Аа Аїа 1 5 10 15
Ї еи Ага Г єи Маї мМаї Пе Суз Пе Маї І еи Агу Рго 5ег Аг9 Маї Туг 20 25 30
Гуз Рго Спи СЧу Авзп ТНпг Гуз Аг Аіа Гей ТНг Гей Гуз Авр Пе І еи 35 40 45 60
Авп Спу ТНг Ре 5ег Туг Гуз ТНиг Туг Рне Рго Азп Тгтр Пе 5ег Спи 50 55 бо
Сіп Спи Туг Гей Нів Сіп 5ег Сім Авр Ар Авп Іе Маї Рпе Туг Авп 65 70 75 80
Пе Спи ТНг Агу Си Зег Туг Пе Пе Геи Зег Азп бег Тпг Меї Гуз 85 90 95 зЗег Маї Азп Аа Тпг Ар Туг Спіу Геи Зег Рго Авр Аг ап РНе Маї 100 105 110
ТугГеи ами Бег Авзр Туг Зег Гуз ГГ еи Тгтр Аго Туг Зег Туг ТАиг Аа 115 120 125
ТАг Туг Туг Пе Туг Авзр Гей Сп Азп Спіу Си Рпе Маї Аго Сіу Туг 130 135 140
Сім Гей Рго Аг Рго Пе Сп Туг Гей Суз Тгр 5ег Рго Маї Спу 5ег 145 150 155 160
Зо Гуз Гей Аїа Туг Маї Туг Сип Азп Авп Пе Туг ГГ еи Гуз Сіп Агу Рго 165 170 175
Сіу Авр Рго Рго Ріє Сп Пе Тиг Туг Тиг Спу Аго Сім Авп Ага Пе 180 185 190
Рне Авп С1у Пе Рго Авр Тгр Маї Туг Сім Сі Сім Меї І єи Аа ТНг 195 200 205
Гуз Туг Ага Геи Тгр Тгр 5ег Рго Ар аїпу Гуз Ре ГГ еи Аїа Туг Маї 210 215 220
Сім Рпе Авп Авр 5ег Азр Іе Рго Пе Пе Аїа Туг Зег Туг Туг Су 225 230 235 240
Авр сапу Сп Туг Рго Ага ТНг Пе Авп Пе Рго Туг Рго Гуз Аа Спу 245 250 255
АЇІа Гуз Азп Рго Маї Маї Агу Маї РНе Пе Маї Азр Тк ТНг Туг Рго 260 265 270
Ні Ніз Маї Сіу Рго Меї Сіи Маї Рго Маї Рго Сім Меї Пе Аїа 5ег 2175 280 285 60 зег Ар Туг Туг Рпе Зег Тгр Г еи ТАг Тгр Маї Зег 5ег Си Аг9 Маї 290 295 00
Суз Геи Сп Тр І єи Гуз Ага Маї Сіп Азп Маї 5ег Ма! І ви 5ег Пе 305 310 315 з20
Суз Азр РНє Ага Си Авр Тр Нів Аа Тгтр Си Суз Рго Гуз Авзп Сп 325 330 335
Сім Ніз Маї Спи Спи бБег Агу Тиг Спу Тгр Аіа Спу Сіу Рпе Рне Маї 340 345 350
Зег Тпг Рго Аа Рпе 5ег СіІп Авр Аа Тпг Зег Туг Туг Гуз Пе Рпе 355 360 365
Зег Азр І уз Авр Су Туг І ув Нів Пе Ні Туг Пе Гуз Азр Тнг Маї 370 375 зво
Сім Азп Аа Пе Сіп Пе Тиг 5ег Спу Гуз Тгтр Сім Аа Пе Туг Пе 385 390 395 400
РНне Аг Маї Тнг Сіп Авр 5ег І еи Рпе Туг 5ег 5ег Авп Си Рнпе Си 405 410 415 сСіу Тук Рго Спіу Агу Агу Авп Пе Туг Агоу Пе Зег Пе Спу Авп 5ег 420 425 430
Рго Рго 5ег Гуз Гуз Суз Маї! Тиг Суз Нів Гей Аг9 Гуз Сім Ага Сув 435 440 445
Сп Туг Туг ТНг Ага 5ег Рпе 5ег Туг Гуз Аа Гуз Туг Туг Ага І еи 450 455 460
Уа! Суз Туг Су Рго С1пу І еи Рго Пе Зег ТНг І єи Ніз Азр Спіу Ага 465 470 475 480
ТНг Авзр Сп Си Пе Сіп Ма! Гей Сіи СП Авзп Гуз Си Гей Си Авп 485 490 495
Зегі єи Агу Азп Пе Сп І єи Рго Гуз Маї Сім Пе Гуз І ув І єи ГІ ув 500 505 510
Авр Сіу Спу Геи Тпг Рне Ттр Туг Гуз Меї Пе ГГ еи Рго Рго Сип Рпе 515 520 525 бо
Авр Ага 5ег Гуз Гуз Туг Рго Гей Гей Пе Сіп Ма! Тук Сіу Спіу Рго 530 535 540
Сувз Зег Сп 5ег Маї Гуз 5ег Маї Рне Аїа Маї Авп Тгр Пе Тпг Туг 545 550 555 560
Ї еи Аа 5ег Гуз Спи Спіу Пе Ма! Пе Аїа Геи Маї Азр Спу Аг Спу 565 570 575
ТАг Авіа Ре Сп Сіу Азвр Гуз Ре І еи Ні Аїа Маї Туг Ага Гуз ГІ еи 580 585 590
Сіу Ма! Туг Сім Маї Сіи Авр Сп І еи ТАг Аа Маї Аг Гуз РНе Пе 595 600 605
Сім Меї Спу РНе Пе Авр Си Сім Ага Пе Аїа Пе Тгр Спу Тгтр Зег 610 615 620
Туг спу Спу Туг Ма! Зег Зег І еи Аа І еи Аа 5ег Спу ТНг Спу ГГ еи 625 630 635 640
РНе Гуз Суз Спу Пе Аїа Маї Аїа Рго Маї 5ег 5ег Тгр См Туг Туг 645 650 655
Аа 5ег Пе Туг 5ег Си Агу Рпе Меї Спу Геий Рго ТНг Гуз Авр Авзр 660 665 670
Авп ГГ еи Си Нів Туг Гу5 Авзп 5ег ТНг Ма! Меї Аа Аг Аїа Сім Туг 675 680 685
Рпе Аг Азп Маї Авр Туг ГГ еи ГІ єи Пе Ні Спіу ТНиг Аа Азр Авр Авп 690 695 700
Ма! Ні5 Рне ап Авп 5ег Аа Сіп Пе Аїа Гуз Аа ГІ еи Маї Азп Аїа 705 710 715 720 ап Ма! Азр РНе ап Аїа Меї Тгр Туг Зег Авр Сп Авп Нів СПу Пе 725 730 735
Зег Зег СіІу Ага 5ег Сп Авп Нів І еи Туг ТНг Ніз Меї Тнг Ніз Рне 740 745 750
Ї еи Гуз Сіп Сув Рпе 5ег І ви 5ег Авр 755 760 60
«2105» 137 «2115» 749 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ектодомен ЕАР мишічполі-Іуз-тег--пізб6-тег «4005» 137
Ага Рго 5ег Аго Маї Туг Гуз Рго Спи СПу Авзп Тпг Гуз Аго Аа І ви 1 5 10 15
ТАг Геи Гуз Авр Пе Гей Авп СПу ТНг Рпе 5ег Туг Гуз ТНг Туг Ре 0 20 Рго Азп Тгтр Пе бЗег Сім СіІп Сіи Туг І єи Нів Сіп бег Сім Азр Азр
Азп Пе Маї Рпе Туг Азп Пе Спи Тиг Агу Спи бег Туг Пе Пе І єи 25 50 55 бо
Зег Азп 5ег ТНг Меї Гуз бег Маї Авп Аа ТНг Азр Туг СпІу Геи 5Бег 65 70 75 80
Зо
Рго Азр Ага Сіп Рпє Маї Туг Геи Спи 5ег Азр Туг Зег Гуз Гей Тгтр 85 90 95
З5
Ага Туг Зег Туг ТНг Аа Тиг Туг Туг Пе Туг Авр Гей Сп Авзп Спу 100 105 110 40 Спи РНе Маї Аг Сіу Туг Сіи Геи Рго Агу Рго Пе Сп Туг Геи Сув 115 120 125
Тгтр Зег Рго Маї Спу 5ег Гуз Геи Аа Туг Маї Туг Сип Авзп Авзп Пе 45 130 135 140
ТугГеи Гуз ап Ага Рго СПу Авр Рго Рго РНе ап Пе ТНг Тук ТНг 145 150 155 160
Сіу Агу См Авп Аг Пе Рпе Авп СаПу Пе Рго Ар Тгр Маї Туг Спи 165 170 175
Сім Спи Меї І еи Аа Тпг Гуз Туг Аа Геи Тгр Тгр 5ег Рго Авр Спу 180 185 190
Гуз Ре Г еи Аа Туг Маї Сім Рпе Авп Авр 5ег Ар Пе Рго Пе Пе бо 195 200 205
Аа Туг 5ег Туг Туг ау Азр Сіу Сп Туг Рго Агу Тпг Пе Авзп Пе 210 215 220
Рго Туг Рго Гуз Аїа ау Аїа Гуз Азп Рго Маї Маї Аг Маї РНе Пе 225 230 235 240
Маї Авр Тнг ТНнг Туг Рго Ні Ніз Маї Сіу Рго Меї Сім Маї Рго Маї 245 250 255
Рго Сім Меї Пе Аа 5ег Зег Авр Туг Туг РНе Зег Тгр І єи ТАг Тр 260 265 270 ма! Зег Зег Сім Агу Маї Сув І еи Сіп Тгр І еи Гуз Агу Маї Сіп Авп 2175 280 285
Ма! Зег Ма! Геи бЗег Пе Сувз Авр Ріє Аго Сім Авр Тгр Нів Ага Тр 290 295 00
Сім Сув Рго Гуз Авп Сп Спи Нів Маї Сіи Сім Зег Агу Тиг сапу Ттр 305 З10 315 зго
Зо
АІа Сіу Су Рпе Ріє Маї 5ег Тниг Рго Аа Рне 5ег Сп Авр Аа ТНг 325 330 335
Бег Туг Тут Гуз Пе Рпе 5ег Авр Гуз Авр Су Туг Гуз Нів Пе Нів 340 345 350
Туг Пе Гуз Авр ТНг Маї Сім Авп Аїа Пе Сип Пе Тнг Бег Спіу Гув 355 360 365
Тгтр Сі Аїа Пе Туг Пе Рпе Ага Маї Тнг Сип Авр 5ег ГГ еи РНпе Туг 370 375 зво зег Зег Абзп Си Рпе Сім СПу Туг Рго СіПу Агу Аг Авзп Пе Туг Ага 385 390 395 400
Пе бег Пе СіІу Авп бег Рго Рго бе" І уз І уз Сув Маї ТНг Суз Нів 405 410 415
Геи Аг Гуз Сім Ага Суз Сіп Туг Туг ТНг Аа 5ег РНе 5ег Туг Гув 420 425 430
Ага Гуз Туг Туг Аа ГГ еи Маї Суз Туг Спу Рго Спу Геи Рго Пе Бег бо 435 440 445
ТАг Гей Нів Азр Сіу Агу ТНг Авр Сп Спи Пе Сип Ма! Гей Сім СТи 450 455 460
Авп Гуз Спи Геи Сім Авп 5ег І еи Ага Авп Іе Сп Гей Рго Гуз Маї 465 470 475 480 сій Пе Гуз Гуз Геи Гуз Азр Спу СПу І еи ТАг Рпе Тгтр Туг Гуз Меї 485 490 495
Пе Геи Рго Рго Сп Рпе Авр Ага зЗег Гуз Гуз Туг Рго ГІ єи Г еи Пе 500 505 510
Сп Маї Туг Сіу Сіу Рго Сув5 бег СіІп 5ег Ма! Гуз 5ег Маї Рпе Аїа 515 520 525
Ммаї Авп Ттр Пе Тнг Туг Геи Аа Зег Гуз Сім СПу Пе Ма! Пе Аа 530 535 540
Ї еи Маї Азр Сіу Ага Спу Тпг Аа РНе Сп Спу Авр Гуз Ре ГГ еи Нів 545 550 555 560
Зо
Ага ма! Туг Агу Гуз І еи Спу Маї Туг Си Маї Сім Авр Сіп Гей ТНг 565 570 575
Аа Маї Ага Гуз Ріє Пе Сіи Меї Спу Рпе Пе Авр Спи Спи Ага Пе 580 585 590
Аа Пе Тгр ау Ттр бег Туг Сспу Спіу Туг Маї! Зег Бег І еи Аа ГГ еи 595 600 605
Аа Зег Спу Тиг Спу Геи Рпе Гуз Суз СПу Пе Аїа Маї Аа Рго Маї 610 615 620 зег зЗег Тгтр См Туг Туг Аіа 5ег Пе Туг Зег Си Агу Рпе Меї Спу 625 630 635 640
Ї еи Рго ТНг Гуз Азр Авр Авп І ви Сім Нів Туг Гуз Азп бег ТНг Маї 645 650 655
Меї Аїа Ага Аїа Спи Туг Рне Аг Азп Маї Авр Туг ГГ еи Гей Пе Нів 660 665 670
Сіу ТНг Аа Азр Авр Авп Маї Ні Рнеє Сіп Авп 5бег Аа Сип Пе Аа бо 675 680 685
Гуз Аа Геи Маї Авп Аїа Сп Маї Азр РНе ап Аа Меї Тгр Туг 5ег 690 695 700
Авр ап Авп Нів СПУ Пе Геи Зег Спіу Агду 5ег Сп Авп Нів І еи Туг 705 710 715 720
ТНг Ніз Меї Тнг Ні РнНе ГГ еи І уз СіІп Сув5 РНе 5ег ЇЇ еи 5ег Азр Спу 725 730 735
Гуз Гуз І уз І уз І уз І уз Су Нів Ні Нів Ні Ні Нів 740 745 «2105» 138 «2115 748 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ектодомен ЕАР яванського макака нполі-Іув-тег--піз6-тег -4005» 138
Ага Рго Рго Ага Маї Нів Авп 5ег Сім Сіи Авзп ТАг Меї Аг Аа ГІ ви 1 5 10 15
ТАг Геи Гуз Авр Пе Гей Авп Спу ТНг Рпе 5ег Туг Гу5 Тиг Рпе Рпе 20 25 0
З5
Рго Авп Тгр Пе бег СПу Спіп Спи Туг Геи Нів Сіп 5ег Аа Авр Авп 40
Азп Пе Маї Геи Туг Азп Пе Сіи ТНг Спу Сіп бег Туг ТНг Пе І еи бо 45 Зег Авп Агу ТНг Меї Гуз 5ег Маї Авзп Аїа 5ег Азп Туг СІу Гей Зег 65 70 75 80
Рго Азр Ага Сіп Рпє Маї Туг Геи Спи 5ег Азр Туг Зег Гуз Гей Тгтр 50 85 90 95
Ага Туг Зег Туг ТНг Аа Тпг Туг Туг Пе Туг Азр Геи 5ег Авзп Спу 100 105 110 55
Сім Рне Маї Агу Спіу Азп Си І ви Рго Агу Рго Пе Сіп Туг І еи Сувз 115 120 125 60
Тгтр Зег Рго Маї Спу 5ег Гуз Геи Аа Туг Ма! Туг Сип Авп Авзп Їе 130 135 140
ТугГ єи Гуз Сп Агу Рго Сіу Авр Рго Рго Рпе СіІп Пе ТНг Рпе Авзп 145 150 155 160
Сіу Агу См Авп Гуз Пе Рпе Авзп ау Пе Рго Ар Тгр Маї Туг Спи 165 170 175
Сім Спи Меї І еи Аа Тпг Гуз Туг Аа Геи Тгр Тгр 5ег Рго Авзп Сіу 180 185 190
Гуз Ре Г еи Аа Туг АІа СіІи Рпе Авп Ар ТНг Авр Пе Рго Ма! Пе 195 200 205
Аа Туг 5ег Туг Туг ау Азр Спи ап Туг Рго Агд ТНг Пе Авп Пе 210 215 220
Рго Туг Рго Гуз Аїа су Аїа Гуз Азп Рго Ріє Маї Аг Пе РНе Пе 225 230 235 240
Пе Авзр Тпг Тнг Туг Рго Аа Туг Маї Спу Рго Сіп Спи Маї Рго Маї 245 250 255
Рго АїІа Меї Пе Аїа 5ег 5ег Авр Туг Туг Рпе 5ег Тгр Геи Тпг Тр 260 265 270
З5
Ма! Тнг Авр Сім Ага Маї Сувз Гей СіІп Тгтр Геи Гуз Аг Маї Сип Авп 2175 280 285 ма! Зег Ма! Геи бег Пе Сувз Авр Ріе Аго Си Авр Тгр Сіп ТНг Ттр 290 295 00
Авр Су Рго Гув5 ТНг Сп Сім Нів Пе Спи Сім Бег Ага ТНг Спу Ттр 305 З10 315 зго
Аа Спу Сіу Рпе Рпе Маї 5ег ТНг Рго Маї РНе 5ег Туг Авр Аїа Іе 325 330 335 зЗег Туг Туг Гуз Пе Рпе Зег Авр Гуз Азр Сіу Туг Гуз Нів Пе Нів 340 345 350
Туг Пе Гуз Авр ТНг Маї Спи Азп Аїа Пе Сіп Пе Ти 5ег Спу Г ув 355 360 365 60
Тгр Сі Аа Пе Авп Пе Рне Аго Маї Тнг СіІп Авр 5ег ГГ еи Ре Туг 370 375 зво
Зег Зег Азп Си Рпе Сім Авр Туг Рго Сіу Аг Аг Авзп Іе Туг Ага 385 390 395 400
Пе бег Пе Сіу Зег Туг Рго Рго Зег Гуз Гуз Сувз Маї ТНг Суз Нів 405 410 415
І еи Аго Гуз См Ага Суз Сіп Туг Туг ТНг Аа 5ег Рпе 5ег Авр Туг 420 425 430
Ага Гуз Туг Туг Аа ГГ еи Маї Суз Туг ау Рго Спу Пе Рго Пе Зег 435 440 445
ТАг Гей Нів Азр Сіу Агу ТНг Авр Сп Си Пе Гуз Пе Гей СПи Си 450 455 460
Азп І уз СІ Ї ви СИ Авп Аа І єи Гуз Авп Пе Сіп Ї еи Рго І ув СПИ 465 470 475 480
Сім Пе Гуз Гуз Геи Спи Маї Азр Спи Пе ТАг Гей Ттр Туг Гуз Меї 485 490 495
Пе Геи Рго Рго Сіп Рпе Азвр Аг 5ег І уз Гуз Туг Ріо Геи І ви Пе 500 505 510
З5
Сп Маї Туг Сіу Сіу Рго Сув5 бег СіІп 5ег Маї Ага 5ег Маї Рпе Аїа 515 520 525
Маї Авп Ттр Пе 5ег Туг Геи Аа 5ег Гуз Спи Сіу Меї Маї Пе Аїа 530 535 540
Ї еи Маї Азр Сіу Ага Спу Тпг Аа РНе Сіп Сіу Азр Гуз Геи їЇ еи Туг 545 550 555 560
Ага ма! Туг Агу Гуз І еи Спу Маї Туг Спи Маї Спи Авр Сп Пе ТНг 565 570 575
Аа Маї Агу Гуз Ре Пе Спи Меї Спу Рпе Пе Ар Сім Гуз Ага Пе 580 585 590
Аа Пе Тгр Саіпу Тгтр бег Туг спу Спу Туг Маї Зег 5ег І еи Аа Геи 595 600 605 60
Аа Зег Спу Тиг Спу Геи Рпе Гуз Суз СПу Пе Аїа Маї Аа Рго Маї 610 615 620 зЗег Зег Тгтр Сі Туг Туг Аа 5ег Ма! Туг Тиг Сім Агу Рпе Меї Спіу 625 630 635 640
Ї еи Рго ТНг Гуз Азр Авр Авп І ви Сім Нів Туг Гуз Азп бег ТНг Маї 645 650 655
Меї Аїа Ага Аїа Спи Туг Рне Аг Азп Маї Авр Туг ГГ еи Гей Пе Нів 660 665 670
Сіу ТНг Аа Азр Авр Авп Маї Ні Рнеє Сіп Авп 5бег Аа Сип Пе Аа 675 680 685
Гуз Аа Геи Маї Авп Аїа Сп Маї Азр РНе ап Аа Меї Тгр Туг 5ег 690 695 700
Авр Сп Авп Нів Спу І еи Зег СПіу Геи Зег ТНг Авп Ніз І єи Тут ТНг 705 710 715 720
Нів Меї Тнг Нів Рнеє І єи Гуз Сіп Сув Рпе 5ег І ви 5Зег Авр Су ГІ ув 725 730 735
Гуз Гуз Гуз Гуз Гуз СПу Нів Нів Нів Нів Нів Нів 740 745
З5 «2105» 139 «2115 257 «212» Білок 40 «213» Ното 5арієп5 «4005» 139
Меї Аїа Сіп Агу Меї Тпиг Тиг СіІпі и Гей ГГ еи ЇЇ еи Гей Маї Тгр Маї 45 1 5 10 15
Ага маї Ма! Спу Сім Аа Сип Тнг Ага Іе Аїа Тгр Аа Аг Тнг Си 20 25 30 50
Ї ей Геи Авп Маї Су Меї Авп Аїа Гуз Нів Нізв Гуз Спи Г ув Рго Спу 55
Рго Сім Авр Гуз Геи Ніз Сім Сп Сувз Агу Рго Тгр Ага Гуз Азп Аа бо 60
Сувз Сувз Зег ТНг Авп ТАг Зег Сп Спи Аїа Ніз Гуз Ар Маї 5ег Туг 65 70 75 80
Геи Туг Агу РПпе Авзп Тгтр Авп Ніз Сувз СПу Сіи Меї Аїа Рго Аа Суз 85 90 95
Гуз Ага Нів Рпеє Пе Сип Азр ТНг Суз ГГ еи Туг Спи Сув Зег Рго Авп 100 105 110
Геи Сіу Рго Тгтр Пе СіІп Сп Маї Азр Сп 5ег Тгр Ага Гуз Спи Ага 115 120 125
Уа! Гей Азп Маї Рго І єи Суз Гуз Сіи Азр Суз Спи Сп Тгр Тгр Си 130 135 140
Авр Суз Агу Тпг Зег Туг Тиг Суз Гуз 5ег Авзп Тр Нів ГГ уз Спу Ттр 145 150 155 160
Авп Тгр Тиг 5ег ау Рпе Авп Гуз Суз АїЇа Маї Спіу Аа Аа Суз Сіп 165 170 175
Рго РНе Ні Ріе Туг Ріє Рго ТНг Рго ТНиг Ма! Геи Суз Авп Сім Пе 180 185 190
Ттр Тиг Нів Зег Туг Гуз Маї 5ег Азп Туг 5ег Агу Сіу Зег СіІу Ага 195 200 205
З5
Суз Пе Сіп Меї Тгр РНне Авр Рго Аа Сіп Сіу Авп Рго Азп Спи Си 210 215 220
Ма! АІа Агу Рнпе Туг Аа Аа Аа Меї 5ег СіІу Аа Су Рго Тгр АІа 225 230 235 240
Аа ТрРго Рпеї єш ЇЇ ви Зег ГГ єи Аа Геи Меї Геи Г єи Тгтр Геиц ГГ еи 245 250 255 зЗегї -2105» 140 «2115 255 «212» Білок «213» Ми5 тивсшив5 «4005» 140 60
Меї Аїа Ніз І еи Меї Тнг Ма! Сіпіец І еи І еи І єи Ма! Меї Тгтр Меї 1 5 10 15
Аа Сім Суз Аа Сіп бег Агд Аа ТНг Аг Аа Ага ТНг Спи Гей Гей 20 25 30
Авп Маї Суз Меї Авр Аа Гуз Нів Нів І уз Сіи Г ув Рго Спіу Рго СіПи 35 40 45
Азр Авп І ви Ні Азр Сіп Сув 5ег Рго Тгтр Гуз Тпг Азп 5ег Суз Суб 50 55 60
Зег ТНг Азп ТНг Зег Сіп Спи Аа Ніз Гуз Авр Пе 5егї Туг І єи Туг 65 70 75 80
Ага Рпе Авп Тгр Авп Ні Суз СПІу Тиг Меї Тнг Зег Сім Сувз Г ув Аг9 85 90 95
Нів Ріє Пе Сіп Авзр ТНг Суз І єи Туг Сім Суз Зег Рго Авп І ви Спу 100 105 110
Рго Тгр Пе Сіп Сіп Маї Авр Сип 5ег Тгтр Аго Гуз Сім Ага Пе І єи 115 120 125
Азр Маї Рго І еи Суз І уз Сіи Азр Суз СіІп Сп Тгр Тгтр Си Азр Сувз 130 135 140
Сіп Зег Зег Рпе Тиг Суз Гуз Зег Авп Тгтр Нів Гуз Спу Тгтр Авп Тр 145 150 155 160
Зег Зег Су Ніз Авп Си Сув Рго Маї Спу Аа бег Суз Нів Рго Ріє 165 170 175
ТНгРНе Туг Рне Рго ТНнг Зег Аа Аа І еи Суз Сім Си Пе Тгтр 5ег 180 185 190
Нів 5ег Туг Гуз Її еи Зег Азп Туг Зег Агу СіІу бег Сіу Агу Суз Пе 195 200 205
Сіп Меї Тгр Ре Авр Рго Аа СіІп Спіу Авп Рго Азп Си Спи Маї Аа 210 215 220
Ага Ре Туг Аа Сім Аа Меї 5ег Спіу Аа Спу Рпе Ні ау ТНг Ттр 225 230 235 240 бо
Рго Геи Геи Суз 5егі еи Бег І еи Маї! Геи ГГ еи Тгр Маї Пе 5ег 245 250 255 «2105 141 «2115 257 «212» Білок -213» СупотоїЇдив «4005» 141
Меї Аа Сіп Агу Меї ТНг Тиг Сіпі и Гей Ге Геи ГГ еи Маї Тгр Маї 1 5 10 15
Ага ма! Ма! Спу Сім Аа Сип ТНнг Аго ТНг Аа Аг Аа Аг ТНг Спи 0 20
Ї ей Геи Авп Маї Су Меї Авп Аїа Гуз Ні Нів Гув Спи Гув Рго Спу 35 40 45 25 Рго Сім Авр Гуз Геи Ніз Сім Сп Сувз Аг Рго Тгр Гуз Гуз Азп Аа 50 55 60
Сувз Сувз Зег ТНг Авп ТАг Зег Сп Спи Аїа Ніз Гуз Ар Маї 5ег Туг 65 70 75 80
Ї еи Туг Агу Рпеє Авп Тгтр Авп Ніз Сувз СПу Сіи Меї Аїа Рго Аа Суз 85 90 95
З5
Гуз Ага Нів Рпеє Пе Сип Азр ТНг Суз ГГ еи Туг Спи Сув Зег Рго Авп 100 105 110
Геи Сіу Рго Тгтр Пе СіІп Сп Маї Азр Сп 5ег Тгр Ага Гуз Спи Ага 115 120 125
Маї Гей Авп Маї Рго Геи Суз Гуз Сім Авр Су Сі Аго Тгтр Тгр Си 130 135 140
Авр Суз Агу Тпг Зег Туг Тиг Суз Гуз 5ег Авзп Тр Нів ГГ уз Спу Ттр (145 150 155 160
Авп Тгтр Тнг Зег Спіу РНе Авп Гуз Сув Рго Маї Сіу Аа Аа Суз Сіп 165 170 175
Рго РНе Ні Ріе Туг Ріє Рго ТНг Рго ТНиг Ма! Геи Суз Авп Сім Пе 180 185 190 60
Ттр Тпг Туг Зег Туг Гуз Маї 5ег Азп Туг 5ег Агу Сіу Зег СіІу Ага 195 200 205
Суз Пе Сіп Меї Тгр РНне Авр Рго Аа Сіп Сіу Авп Рго Азп Спи Си 210 215 220
Маї Аа Ага РНе Туг Аа Аїа Аа Меї 5ег Сіпу Аіа Спу Рго Тгр Аа 225 230 235 240
Ада Тр РгоїЇ еиГецй ГГ еи 5егі еи Аіа! еи Тигі ей Геи Тгтр Геиц ГГ еи 245 250 255 зЗегї -2105 142 «2115 2322 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «4005» 142
Меї Сп 5Бег Сіу Рго Ага Рго Рго Гей Рго АїЇа Рго ау ГІ еи Аа Г єи 1 5 10 15
Ада еи ТНиг Геи ТА Меї ГГ еи Аїа Ага ГГ еи Аа 5ег Аа Аа 5ег Рпе 20 25 0
З5
Рпе Сіу Спи Авп Нів Геи Спи Маї Рго Маї Аа Тнг Аа Геи Тит Азр 40
Пе Авр Гей Сп Геи Сіп Рпе 5Бег Тиг 5ег Сп Рго Сім Аа Геи її еи 60 45 Ї еи Геи Аа Аа Сіу Рго Аа А5зр Ні! епі ей Ї ви Сіп Гей Туг Зег 65 70 75 80
Сіу Ага ГГ еи Сп Маї Аго Геи Маї Геи Сіу Сип Сіи Сі Гей Аго Гей 50 85 90 95
Сіп Тнг Рго Аа Спи ТНг І еи Гей Зег Авр 5ег Пе Рго Нів ТНг Маї 100 105 110 55
Ма! Геи Тнг Маї Маї Спи Спу Тер Аа ТНг І еи 5ег Ма! Азр Спу Ре 115 120 125 60
Ї еи Авп Аа 5ег 5ег Аа Маї Рго Су Аїа Рго ГГ еи Спи Маї Рго Туг 130 135 140
Сіу Геи Рпе Ма! Спу Спу Ти Спу Тиг ГГ еи СпПу Геи Рго Туг ем Ага 145 150 155 160 спу ТНг Зег Аг Рго ГГ еи Аго Спіу Суз Геи Нів Аа Аа ТНг Ї еи Авп 165 170 175
Сіу Агу 5егГеи Геи Ага Рго Геи Тниг Рго Авр Маї Ніз Сім Спіу Сув 180 185 190
Аа Спи Сі Ре 5ег Аа 5ег Азр Ар Маї Аа Геи Су Рпе Зег Спу 195 200 205
Рго Ні 5ег І еи Аа Аа Ре Рго Аїа Тгтр Сіу Тнг ап Авзр Сім СПу 210 215 220
ТАг Гей Сіи Ре ТАг Гей Тит ТНг Сп Зег Агд Сп Аа Рго ГГ еи Аїа 225 230 235 240
Рпе Сп Аа Спу Спу Агу Агу Спу Авр Ре Пе Туг Маї Авр Пе Рпе 245 250 255
Сім Спу Ніз Геий Ага АїЇа Маї Ма! Сіи Гуз СПу Сіп СПу ТНг Маї Гей 260 265 270
І еи Нів Авп 5ег Маї Рго Маї Аа Авр Сіу ап Рго Ні Сіи Маї 5ег 2175 280 285
Маї Ні Пе Авп Аїа Ні Ага Геи Сіи Пе бег Ма! Азр СіІп Туг Рго 290 295 00
ТНг Ніз Тиг бег Азп Аг Су Маї І єи Зег Туг І еи Си Рго Агу Сіу 305 З10 315 з20
Бегіеці ей ви Сіу СпІу Її еи Авр Аа Сім Аа 5ег Аг9 Ніз І еи Сп 325 330 335
Сім Нів Аг Гей Спу Геи Тк Рго Сім Аа Тниг Авп Аїа 5егІ еи Гей 340 345 350 сСіу Сувз Меї Сіи Авр Геи 5ег Ма! Авп СПу Сіп Агу Аг Спу Гей Ага 355 360 365 60
Сім Аа ГГ еи Гей ТНг Агу Азп Меї Аа Аа Сіу Суз Аго ЇЇ ви Спи Си 370 375 зво сій Спи Туг Сім Авр Авр Аа Туг Спу Ні Туг Си Аа Рпе 5ег ТНг 385 390 395 400
Геи Аа Рго Сіи Аа Тгр Рго Аа Меї Сі ГГ еи Рго Спи Рго Суз Маї 405 410 415
Рго Сім Рго СПу Геи Рго Рго Маї Рне Аа Азп РНе ТНг Сп Гей ГГ еи 420 425 430
Тнг Пе 5ег Рго І єи Маї Ма! Аіа Спи Спіу Спу Тнг Аа Ттр І єи Спи 435 440 445
Тгтр Ага Ні Маї Сип Рго Тпг ГГ еи Авр ГГ еи Меї Спи Аа Спи Гей Ага 450 455 460
Гуз Зег СіІп Ма! І еи Рне 5ег Маї Тниг Ага Сіу Аа Аг Ні Спу СіПи 465 470 475 480
Їеи Сім Геи Авр Пе Рго Су Аїа Сп Аа Ага ГГ уз Меї Рпеє ТнНг І ей 485 490 495
Ї ей Азр Маї Маї Авп Ага Гуз Аа Ага Ре Іе Нів Авр Спу бег Си 500 505 510
Азр ТНг бег Авр Сп І єи Ма! І єи Си Маї Зег Ма! Тнг Аа Ага Маї 515 520 525
Рго Меї Рго 5ег Сув Гей Агу Аг Сіу Сіп ТНг Туг ГГ еи Гей Рго Пе 530 535 540
Сп Маї Авп Рго Маї Авзп Авр Рго Рго Нів Пе Пе РНе Рго Нів Спу 545 550 555 560
Бег ГГ еи Меї Маї Пе Геи Спи Нів Тиг Сп Гуз Рго Гей СПіу Рго Спи 565 570 575
Маї Ріє Сп Аа Туг Авр Рго Авр 5ег Аа Суз Сім СІу Геи Тиг Ре 580 585 590
Сп Маї Геи Спіу Ти Зег 5ег Спу Гей Рго Маї Сім Агу Ага Авр Сп 595 600 605 60
Рго Сіу Спи Рго Аїа Тиг Сім Рпе 5ег Суз Агу Сіи Геи Спи Аа Спу 610 615 620 зЗегГеи Маї Туг Маї Ніз Агу Спу Спіу Рго Аа Сип Авр ГГ еи Тиг Рпе 625 630 635 640
Аг9 Маї Зег Азр Спу І єи Сіп Аа 5ег Рго Рго Аа ТНг І єи Гуз Маї 645 650 655
Маї Аїа Іе Ага Рго Аїа Пе Сіпп Пе Ні Агу Зег ТНг СпІу Геи Ага 660 665 670
Ї еи Аа Сіп Спу бег Аа Меї Рго Іе Геи Рго Аа Авп Геи 5ег Маї 675 680 685
Сім Тиг Авп Аїа Маї Спу СіІп Азр Маї 5ег Маї Геи Ре Ага Маї ТНг 690 695 700
Сіу Ага Гей СіІп Рпе Спу Спи Гей Сіп Гуз Сіп СПІу АіІа СпПу Спу Маї 705 710 715 720
Спи апу Аіа Сім Тгтр Тгр Аа ТНг Сп Аа РНе Ні Сп Аго Авр Маї 725 730 735
Сім Сип Спу Аг Маї Аг Туг Гей Бег ТНАг Авр Рго Сп Нів Нів Аа 740 745 71750
Туг Азр ТНг Маї Спи Авп ГГ еи Аа Гей Спи Маї Сип Ма! Сіу Сип СТи 755 760 765
Пе Геи Зег Авп Геи 5ег Рпе Рго Маї ТНг Пе Сп Ага Аїа Тниг Маї 770 7175 780
Тгр Меї Г еи Ага І ви Сім Рго І еи Нів Тнг Суп Авп ТАг Сп Суп Спи 785 790 795 800
ТигГ ей ТА Тнг Аа Ні І еи СИ Аа Тиг Гей Спи Сі Аа Спу Рго 805 810 815 зЗег Рго Рго ТНиг РНе Ніз Туг Сім Маї Маї Сп Аа Рго Аго Гуз Спу 820 825 830
Авп Гей Сп Гей Сіп Сіу ТАг Аг Гей бег Авзр Спу Сіп Сіу Рпе ТНг 835 840 845 60
Сіп Авр Авр Пе Сп Айїа Сіу Агу Маї Тиг Туг Спу Ага Тнг Аа Ага 850 855 860
Аа 5ег СІи Аа Маї Сіи Азр Тпг РНе Аго Ріє Ага Маї Тиг Аїа Рго 865 870 875 880
Рго Туг Рпе 5ег Рго Геи Туг ТНг Ре Рго Пе Нів Пе Сіу СПу А5р 885 890 895
Рго Азр АїЇа Рго Маї ГГ еи Тнг Азп Маї Г єи Геи Маї Маї Рго Сіи Спу 900 905 910
Сіу Си Спіу Ма! І еи 5ег Аа Азвр Ні І єи Рнеє Маї Гуз 5ег І еи Авп 915 920 925 зЗег Аа 5ег Туг Геим Туг Си Маї Меї Сім Агу Рго Ага Нів Сіу Ага 930 935 940
І еи Ага Тгр Аго Сіу ТНг Ссіп Азр Гуз ТНг ТАг Меї Маї Тниг Зег Рпе 945 950 955 960
ТНгАзп Си Авр Ге ГГ еи Аго Спу Ага ГІ еи Маї Туг Сіп Ні Авзр Азр 965 970 975 зег Сіи ТНиг ТАг Сім Авр Ар Іе Рго РНе Маї Ага Тнг Аго Сіп Спу 980 985 990
Сім Зег Зег СіІу Азр Меї Аа Ттр Спи Спи Ма! Агу СпІу Маї Рпе Ага 995 1000 1005
Маї АіІа Пе Сіп Рго Маї Азп Авр Нів Аїа Рго Ма! Сіп ТНг Пе 1010 1015 1020 зЗег Агу Пе РПеє Ні Маї Аіа Агд СПу Спіу Агу Аго9 Гей Гей ТНг 1025 1030 1035
ТНгАвзр Авр Маї Аіа Рпе 5ег Авр Аа Авзр бег Су Ріє Аа А5р 1040 1045 1050
Аа Сіп І еи Ма! Геи Тиг Агу Гуз Азр Гей Гей Рпе Спу Зег Пе 1055 1060 1065
Маї АіІа Маї Азр Сім Рго Тиг Ага Рго Пе Туг Аг Ріе Тнг Сп 1070 1075 1080 60
Сім Азр Гей Аго Гуз Агу Агу Маї Геи Ріє Маї Нів 5ег СПу Аа 1085 1090 1095
Азр Ага ау Ттр Пе Сіп Їеи Сп Ма! Зег Авр Сіу ап Нів Сіп 1100 1105 1110
Аа Тиг Аа Геи ей Сім Ма!ї Сп Аа бег Сім Рго Туг Геий Ага 1115 1120 1125
Ма! АіІа Азвзп Спу 5ег 5егІ ей Маї Маї! Рго Сіп Сіу Сіу Сип СЧу 1130 1135 1140
Тит Пе Азр ТНг Аа Ма! Гей Ні Гей Ав5р ТПг Азп Геи Ар Пе 1145 1150 1155
Ага Зег Спу Авр Сім Маї Нів Туг Ніз Маї! Тиг Аа сту Рго Агд 1160 1165 1170
Тгтр Спу ап Геи Маї Агу Аа ау Сп Рго Аа Тиг АїЇа РНе 5ег 1175 1180 1185
Сіпап Авріеи Гей Авзр Спіу Аїа Маї Геи Туг Зег Нів Авзп Спу 1190 1195 1200 зЗегіеи 5ег Рго Агу Азр ТНг Меї Аа РНне бег Ма! Си Аа Спу 1205 1210 1215
Рго Маї Нів Тнг Авр Аа ТНг Геи Сп Маї Тниг Пе Аїа її еи Спи 1220 1225 1230
Сіу Рго Геи Аїа Рго Геи Гуз І єи Маї Аг Ніз Гуз Гуз Пе Туг 1235 1240 1245
Ма! Рпе аСіІп Спу Спи Аа Аіа Спи Пе Агу Агу Азр Сп ви Спи 1250 1255 1260
Аа АІа аСіп Спи Аїа Маї Рго Рго Аа Азр Пе Ма! РНе 5ег Маї 1265 1270 1275
Гуз Зег Рго Рго бег Аа Спу Туг Гей Маї Меї Ма! Зег Ага Спу 1280 1285 1290
Ада Геи АїЇа Авр Си Рго Рго 5ег І еи Авр Рго Ма!ї Сіп бЗег РНе 1295 1300 1305 60 зЗег Сп Си Аа Маї Азр Тниг ау Аго Маї І єи Туг Геи Нів 5ег 1310 1315 1320
Ага Рго Сі Аа Тгтр 5ег Азр АїЇа Ре 5ег ей Азр Маї Аа 5ег 1325 1330 1335 сСіуїецй аспу Аа Рго ви Сі Сту Ма! І еи Ма! СІи І еи Сіи Маї 1340 1345 1350
Ї еи Рго Аїа Аїа Пе Рго Гей Си Аа Сіп Авп Рпе 5ег Маї Рго 1355 1360 1365
Сі Сбіу Сіу Бегієи Тигієи Аа Рго РгоїЇ ей ЇЇ еи Ага Маї 5ег 1370 1375 1380
СіІу Рго Тут Рпе Рго Тигіеи Гей Сіу ЇЇ єеи 5егі еи Сп Ма! І єи 1385 1390 1395
Сім Рго Рго ап Ні Сіу АІа Геи Сіп Гуз Сі Авр ау Рго Сп 1400 1405 1410
Аа Аг9д ТпгГеєи бег Аіа Рпе 5ег Тгтр Агу Меї Ма! Сім Сім Сип 1415 1420 1425
Ї ей Пе Ага Туг Маї Ні5 Авр Сіу Зег Си ТиИг Гей ТНг Авр 5ег 1430 1435 1440
Рпе Маї Геи Меї Аа Авп Аа 5ег Сім Меї Азр Агу ап 5ег Нів 1445 1450 1455
Рго Маї Аа Рпе ТНпг Маї Тнг Маї Геи Рго Ма! Авп Авр Сп Рго 1460 1465 1470
Рго Пе І єи ТАиг Тиг Авп Тиг спу Гей Сип Меї Ттр Си Спу Аа 1475 1480 1485
ТНг Аа Рго Пе Рго Аа Сім АЇа Її еи Агоу 5ег Тиг Авр Сіу Азр 1490 1495 1500
Зег Сіу бег Сі Авр Гей Ма! Тукг Ти Пе Сі Сп Рго 5ег Авп 1505 1510 1515
Сіу Агу Маї Ма! Геи Агу Сіу Аа Рго Спіу Тиг Си Маї Агу Зег 1520 1525 1530 60
Рпе Тпигк Сп Аа Сип Гей Азр Спу Сіу Геи Ма! Гей РнНе 5ег Ніб 1535 1540 1545
Ага Сіу Тиг Гей Азр Сіу Спу Ре Агду Рпе Аго9 Гей Зег Авр Спу 1550 1555 1560 спи Ніб Тпг 5ег Рго Сіу Нів РНе РНе Аго Маї ТНг Аїа сСіп Гуз 1565 1570 1575
Сіп МаІ Гей Гей Зегіеи Гуз Спу бег Сип ТНг Гей ТНг Ма! Су 1580 1585 1590
Рго Спу Зег Ма! Сип Рго Гей 5ег Бег Сіп ТИгГеи Аг АїЇа 5ег 1595 1600 1605 зегзег АїЇа Спіу Тиг Азр Рго ап Геи Гей Геи Туг Ага Маї Маї 1610 1615 1620
Ага Сіу Рго Сіп Геи Спіу Агу Гей Ре Ні Аіа Сіп Сп Авр 5ег 1625 1630 1635
Тигапу ам Аа Геи Ма! Авзп Ріє Тнг Сіп Аа Спи Маї Туг Аа 1640 1645 1650
Сіу Азп Пе Геи Туг Си Ніз Спи Меї Рго Рго Сі Рго РНе Ттр 1655 1660 1665
Сім Аа Ніз Авр ТиИгіеи Сі Ї єи Сп Її ей бег 5ег Рго Рго Аа 1670 1675 1680
Ага Азр Маї Аа Аа ТНиг Гей Аа Маї Ага Маї! Зег Рпеє Сім Аа 1685 1690 1695
Аа Суз Рго Сп Аго Рго 5ег Нів Геи Тгтр Гуз Азп Гуз Спу Гей 1700 1705 1710
Тгтр Ма! Рго Спи СпПу Сіп Агу АїЇа Ага Пе ТНг Ма! Аїа Аа І еи 1715 1720 1725
Авр Аа Б5ег Авп І єеи Гей Аа 5ег Маї Рго Зег Рго Сіп Агу Бег 1730 1735 1740
Сім Нів Авр Маї Гей Рпе Сіп Маї ТАиг Сіп Рпе Рго 5ег Ага Спу 1745 1750 1755 60
Сіп Гей Гей МаїЇ Зег СІ Сім Рго ГГ еи Нів Аіа Спу Сп Рго Нів 1760 1765 1770
Рпе Геи Сіп Зег Сп Гей Аа Аа Спу Сіп Геи Ма! Туг Аа Ніб 1775 1780 1785
Сіу Сіу Сіу Сіу Тнг Сп Сіп Авр Сіу Рпе Ні Ріє Аг Аїа Ніб 1790 1795 1800
Їеи Сіп Спу Рго Аа Спу Аіа 5ег Маї Аіа Спіу Рго Сіп ТНг Зег 1805 1810 1815
Сім Аіа Ріє Аїа Пе Тнг Ма! Аг Ар Маї Азп Сім Ага Рго Рго 1820 1825 1830
Сіп Рго ап Аа 5ег Маї Рго Гей Ага Гей Тиг Агду сапу Зег Ага 1835 1840 1845
Аа Рго Пе 5ег Аг Аа Сіп І єи бег Ма! Ма! Азр Рго Азр 5ег 1850 1855 1860
Аа Рго ау Сім Пе Спи Туг СПи Маї Сип Агу Аа Рго Ні Авп 1865 1870 1875
Сіу Рпе Геи Бег І єи Ма! Сіу Спіу Сіу Геи Сіу Рго Маї ТАиг Ага 1880 1885 1890
Рпе Тиг асп Аа Азр Ма! Азр 5Бег Сіу Ага Геи Аа РНе Маї Аа 1895 1900 1905
Авп Сіу Зег 5ег Ма! Аіа Спу Пе Ре Сп Геи Бег Меї Зег А5р 1910 1915 1920
Сіу Аа 5Зег Рго Рго І еи Рго Меї 5ег ГІ еи Аа Ма! Азр Іе І єи 1925 1930 1935
Рго Зег Аїа Пе Спи Ма! Сіп Геи Агд Аа Рго Гей Си Маї Рго 1940 1945 1950
Сіп Аа І єи Сіу Ага бег бег І ви бег СіІп Сіп Сіп І еи Агу Маї 1955 1960 1965
Ма! Зег Авр Агу Сіи Спи Рго Си Аа Аа Туг Агу ГГ еи Пе Сп 1970 1975 1980 60
Сіу Рго ап Туг СіІу Ніз Гей ГІ еи Ма! Сіу Спу Агу Рго ТНиг Зег 1985 1990 1995
Ада Рпе 5ег Сп Рпе Сіп Пе Авр Сіп Спіу Сіи Ма! Маї Рпе Ага 2000 2005 2010
Рпе Тк Авп Ре 5ег 5ег Зег Нів Авр Нів РНе Аг Маї ГГ еи Аїа 2015 2020 2025
Ї еи Аіа Аго Сіу Маї Абп Аа 5ег Аа Маї МаїЇ Азп Маї ТАиг Маї 2030 2035 2040
Ага Ага ГГ еи Геи Ні Маї Тгтр Аїа Ссіу Спу Рго Тгтр Рго Сип Спу 2045 2050 2055
Аа Тиг Геи Аго Геи Авзр Рго ТНг Ма! Геи Ар Аа Сіу Сім Гей 2060 2065 2070
Аа Азп Ага ТНг Сспу бЗег Ма! Рго Агу Рпе Аг9 Геи Гей Спи Спіу 2075 2080 2085
Рго Аг9 Нів Сіу Ага Маї Маї Аг Маї Рго Ага Аа Аг9 ТНг Сіи 2090 2095 2100
Рго Сіу ау бег Сп Їеи Ма! Сім Сіп Рне Тнг Сп Сп Авр І єи 2105 2110 2115 сій Азр сСпу Аг Їеи СИІу Гей Спи Ма! Спу Ага Рго Спи СпІу Агд 2120 2125 2130
Аа Рго ау Рго Аа Сіу Азр 5егіеи ТигіІ еи Сім ГІ еи Тгр Аа 2135 2140 2145
Сіп Спу Маї Рго Рго Аа Ма! Аїа 5егІ еи Авзр Рпе Аїа Тнг Си 2150 2155 2160
Рго Туг Азп АїЇа Аа Аг Рго Туг 5ег Маї Аа! єи Ге 5ег Маї 2165 2170 2175
Рго Сім АїЇа Аа Агу Тпг Си АїЇа Сіу Гу5 Рго Сім 5бег Зег ТНг 2180 2185 2190
Рго Тиг спу Сім Рго Спу Рго Меї Аа 5ег бег Рго ами Рго Аа 2195 2200 2205 60
Ма! Аіїа Гуз Сіу Сіу Рпе Геи Бег Рпе Геи Спи Аа Азвп Меї Рпе 2210 2215 2220
Зег Ма! Пе Пе Рго Меї Суз І єи Ма! Ген ецієи Ге Ада еи 2225 2230 2235
Пе ем Рго Гей Геи РНе Туг Геи Аго Гуз Агу Авзп Гуз Тиг Спу 2240 2245 2250
Гуз Ніз Азвр Маї Сіп Ма Гей ТНг Аа Гуз Рго Агу Авп Су І єи 2255 2260 2265
Ага Спу Авр ТНг Си Тпг Рпе Ага Гуз Маї Спи Рго Спу СіІп Аа 2270 2215 2280
Пе Рго І єи ТНг Аїа Маї Рго Сіу Сип Спіу Рго Рго Рго Спіу Спу 2285 2290 2295
Сій Рго Авр Рго Сіш Гей Гей Сіп Рпе Сувз Агу ТНг Рго Авп Рго 2300 2305 2310
Аїаїеи Гуз Азп СпПу Сп Туг Тгтр Маї 2315 2320 -2105» 143 «2115» 1210 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «4005» 143
Меї Аг Рго 5ег Сіу ТНг Аа Сіу Аа Аіа Гей Ге Аа Геи Гей Аа 1 5 10 15
Аа еи Суз Рго Аа 5ег Аг Аа Гей Спи Спи Гуз Гуз Ма! Суб Сіп 20 25 0
Сіу Тиг 5ег Авп Гуз І еи Тпг Сп Гей Спу Тиг Рпе Спи Авр Ні Рпе 35 40 45
Ї еи Зег І еи Сип Агу Меї РНе Азп Авп Суз Си Маї Ма! Гей СПу Авп 50 55 60
Їеи Сім Пе Тк Туг Маї Сип Агу Азп Туг Авр ГГ еи Бег РНе ГГ еи ГГ ув 65 70 75 80 60
ТАг Пе Сип Спи Маї Аа Спу Туг Ма! І еи Пе Аа Геи Авзп ТНг Маї 85 90 95 ам Ага Пе Рго Гей Сіи Авп Ге Сіп Пе Пе Ага Сіу Азп Меї Туг 100 105 110
Туг ам Авп 5ег Туг Аа Ге Аїа Маї І ви 5ег Азп Туг Авр Аа Авп 115 120 125
Гуз Тиг спІу Геи Гуз Сім Геи Рго Меї Аг Авп ГГ еи СіІп Си Пе Гей 130 135 140
Ніз Сіу Аа Маї Агу РНе 5ег Авп Авп Рго Аїа ГГ еи Суз Авп Маї Спи 145 150 155 160 зег Пе Сп Тгр Аг Азр Іе Маї 5ег 5ег А5зр Ре Геи бег Азп Меї 165 170 175
Зег Меї Азр Ре ап Авп Нів Геи Спіу бег Суз Сип І уз Суб Авр Рго 180 185 190
Зег Сув Рго Авп Су бег Суз Тгр Сіу АІа Сіу Сіш СІ Азп Сувз Сп 195 200 205
Гуз Ї ви ТНг Гуз Пе Пе Суз Аа Сіп Сіп Суз5 бег Сіу Агу Суз Аг9 210 215 220
З5
Сіу Гуз 5ег Рго 5ег Азр Су Суз Ні Авп ап Суз Аа Аіа Спіу Сув 225 230 235 240
Тнг ау Рго Аг Сім бег Азр Суз І ви Ма! Суз Аго Гуз Рне Аг Азр 245 250 255 аи Аа Тиг Суз Гуз Азр Тпиг Сув Рго Рго ГГ еи Меї ГГ еи Туг Авп Рго 260 265 270
Тнг Тиг Туг Сп Меї Авр Маї Азп Рго Спи Спу Гуз Туг Зег Рне С1Іу 2175 280 285
Аа Тнг Суз Маї Гуз Гуз Сув Рго Ага Азп Туг Маї Маї Тиг Авр Ні 290 295 00
Сіу Зег Суз Маї Агу Аа Суз Сіу Аа Авр 5ег Туг Сім Меї Спи Си 305 З10 315 з20 60
Азр Су Маї Ага Гуз Суз І уз І уз Суз Спи СПІу Рго Суз Ага І уз Маї 325 330 335
Сувз Авп СІу Пе Спіу Пе Спіу Сім Ріе Гуз Авр 5ег І еи 5ег Пе Авп 340 345 350
Аа Тнг Авп Пе Гуз Ні Ріє Гуз Азп Сув Тпг 5ег Пе бег Сіу Азр 355 360 365
І еи Нів Пе Геи Рго Маї Аа РНе Аго Ссіу Авр 5ег РНе ТНг Нів ТНг 370 375 зво
Рго Рго І єи Авр Рго Сіп Сій Ї єи Авр Пе І єи Гуз ТНг Маї І ув СПИ 385 390 395 400
Пе ТНг Сспу Ре ГГ еи Геи Пе Сп Аїа Тгр Рго Спи Авзп Агд Тиг Азр 405 410 415
І еи Нів Аа Рпе Сім Авп ГГ єи Си Пе Пе Агу Спіу Агоу ТАг Гуз Сп 420 425 430
Ні Сіу Сп РНпе зе" ГГ еи Аа Маї Маї! 5ег І еи Авп Пе Тпг Зег І еи 435 440 445 сСіу Геи Агд 5ег Геи Гуз Сіи Пе Зег Азр Сіу Авзр Маї Пе Пе Зег 450 455 460
З5
Сіу Авп Гуз Авзп І єи Суз Туг АІа Азп ТНг Пе Авп Тгтр Гуз Гуз ГГ ей 465 470 475 480
Рпе Сіу Тиг Зег Спу Сп Гув ТАг Гуз Пе Пе Зег Авзп Агу Спіу Си 485 490 495
Авзп бег Суз І уз АІа Тнг Сіу Сип Ма! Суз Нів Аа І еи Суз 5ег Рго 500 505 510
Сіи Спу Суз Тгр Спу Рго Сім Рго Агу Авр Суз Маї 5ег Сув5 Агу Авп 515 520 525
Ма! Зег Агду Сіу Агу Си Суз Ма! Авзр Гуз Сувз Авп І еи Геи Сім СпПу 530 535 540
Сім Рго Агд Сім Рпе Маї Спи Авзп бег Сім Сув Пе Сіп Сув Нів Рго 545 550 555 560 60
Сім Сув Геи Рго Сип Аа Меї Авп Пе Тиг Суз Тиг Спу Агу сапу Рго 565 570 575
Азр Азп Суз Пе Сіп Суз Аа Ні Туг Пе Авр ау Рго Ніз Суз Маї 580 585 590
Гуз Тиг Суз Рго Аа Сіу Маї Меї Сіу Сім Авп Авп ТНг ЇЇ ви Маї Тр 595 600 605
Гуз Туг Аа Азр Аа Сту Ні Маї Суз Нів Гей Сувз Ні Рго Авзп Суз 610 615 620
ТАиг Туг Су Сув Тиг Спу Рго Спу Гей Спи СПІу Сув Рго ТАг Авзп Спу 625 630 635 640
Рго Гуз Пе Рго 5ег Пе Аа Тиг Спу Меї Маї Спіу АіІа Геи Гей Гей 645 650 655
Ї е!и Геи Маї Маї Аа Геи Спіу Пе Спу Гей Рпе Меї Ага Аго Ага Нів 660 665 670
Пе Маї Аго Гуз Агду ТАг Геи Аг Аго Геи Гей Сп Си Ага Спи Гей 675 680 685 ма! Сім Рго Геи ТАиг Рго 5ег Спіу Сім Аа Рго Авп ап Аа ГГ єи І еи 690 695 700
З5
Ага Пе Геи Гуз Сім ТАг Спи Ре Гуз Гуз Пе Гуз Ма! Геи СПу Зег 705 710 715 720
Сіу Аіа Рпе Спу Тиг Маї Туг Гуз СПУ Геи Тгр Пе Рго Сім Сіу Си 725 730 735
Гуз Маї Гуз Пе Рго Маї Ага Пе Гуз Сіи Гей Ага Спи Аа Тит Зег 740 745 750
Рго Гуз Аа Авп Гуз Сім Пе Геи Авр Сі Аа Туг Маї Меї Аа Зег 755 760 765
Маї Авр Авп Рго Ні Маї Суз Аго9 Гей Геи Спу Пе Суз І еи ТНиг Зег 770 775 780
Тнг Маї Сіп Ге Пе Тнг Сіп І еи Меї Рго Рпе Спіу Суз І єи Гей Азр 785 790 795 800 60
Туг Маї Аго ам Нів Гуз Авр Авп Пе Спіу Зег Сп Туг Гей Гей Авп 805 810 815
Тр Сув Маї Сіп Пе Аа Гуз Спу Меї Авп Туг ГГ еи Си Авр Ага Ага в20 825 830
Ї ем Маї Ні Аг Азр ГІ єи Аа Айа Агу Азп Маї І єи Маї Гу5 Тпг Рго 835 840 845
Сп Ніз Ма! Гуз Пе ТАиг Азр Ре С1у ГГ еи Аа Гуз Геи ГГ еи Спу Аа 850 855 860 сій Ст Гуз Сі Тук Ні Аіа Спи Сіу Сіу Гуз Маї Рго Пе Гуз Ттр 865 870 875 880
Меї Аа Гей Спи бег Пе Ге Нів Ага Пе Туг Тнг Ні Сіп бЗег Азр 885 890 895
Маї Тр Зег Туг Спу Маї Тнг Маї Тгтр Спи Гей Меї Тиг Рпе Спу Зег 900 905 910
Гуз Рго Туг Азр Су Пе Рго Аа 5ег Спи Пе Зег Зег Пе Гей Спи 915 920 925
Гуз Спу Сім Аго Гей Рго Сп Рго Рго Пе Сувз ТНг Пе Ар Маї Туг 930 935 940
З5
Меї Пе Меї Маї Гуз Суз Тгр Меї Пе Азвр Аа Авр 5ег Аг Рго ГГ уз 945 950 955 960
Рпе Аго Си ГГ еи Пе Пе Спи Ре 5ег Гуз Меї Аа Аг Авр Рго Сп 965 970 975
Ага Туг Геи Маї Пе Сип СПу Азр Спи Агу Меї Нів ГГ еи Рго 5ег Рго 980 985 990
ТАг Авр 5ег Азп Ре Туг Агд Аа Гей Меї Авзр Сім Сім Авр Меї Азр 995 1000 1005
Азвр Ма! Маї Азр Аа Азр Сіи Тугі еи Пе Рго Сіп СІп Спу Ре 1010 1015 1020
Рне бег 5ег Рго бег ТНг бег Агу ТНг РгоїЇ єи Гей Бег бег І єи 1025 1030 1035 60
А1о зЗег Аїа Тпг Зег Абзп Азп бег ТНг Маї Аіа Суз Пе Авр Агу Авп 1040 1045 1050 ам Геий асп бег Сув Рго Пе Гуз Сіи Авр 5ег РНе ГІ єи Сіп Агд 1055 1060 1065
ТугЗег Зег Авр Рго ТНг Спіу Аїа її еєи ТАиг Сі Абвр 5ег Пе А5р 1070 1075 1080
Авр Тиг Ре Геи Рго Маї Рго Спи Туг Пе Авп Сіп 5ег Маї Рго 1085 1090 1095
Гуз Ага Рго Аїа Спу бег Ма! СіІп Авп Рго Маї Туг Нів Авп ап 1100 1105 1110
Рго Геий Авп Рго АїЇа Рго бег Аг9 Авр Рго Ні Туг СіІп Авр Рго 1115 1120 1125
Ні Бег ТНг Аа Маї Спу Авп Рго Спи Туг і еи АзпоТНг Маї Сп 1130 1135 1140
Рго Тиг Сув Маї Азп бег ТиИг Ре Авр 5ег Рго Аа Нів Тгр Аа 1145 1150 1155
Сіп Гуз Спу 5ег Ніб Сип Пе Зег Гей Авр Авп Рго Авр Туг Сп 1160 1165 1170
З5
Сіп Азр. Ріє Ре Рго Гуз Сім Аїа Гув Рго Авп Сіу Пе Рпе Гуз 1175 1180 1185
Сіу Зег ТНг Аа Сім Азп Аа Спи Туг І еи Аг Ма! Аїа Рго Сп 1190 1195 1200
Бег5бег Сіи Ріє Пе Сіу Аа 1205 1210 «-2105» 144 «2115 1255 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «4005» 144
Меї Сім І єи Аа Аа І єи Суз Ага Ттраїу! єп ец єси АіаїГец ЇЇ еи 1 5 10 15 60
Рго Рго СаІу Аїа Аа 5ег ТНг Сип Ма! Сувз Тит Спу Тнг Азр Меї Гуз 20 25 0
Ї еи Ага ГГ єи Рго Аїа 5ег Рго Спи ТНг Нівз Гей Авр Меї І еи Ага Нів 35 40 45
Ї еи Туг СІп Спіу Суз Сип Маї Маї Сип Сіу Азп іі єи Сішй Ї еи ТНг Туг 50 55 бо
І еи Рго ТНиг Авп Аїа 5ег І еи 5ег Ріє ГГ еи Сіп Азвр Пе Сп Сім Маї 65 70 75 80
Сіп Спу Туг Ма! Геи Пе Аїа Нів Авп Сіп Маї Аг ап Маї Рго ГІ еи 85 90 95
Сп Ага Гей Ага Пе Маї Ага Спу ТНг Сп Гей Ре Сіи Азр Авп Туг 100 105 110
Аа еи Аїа Маї Геи Ар Авп Сіу Авр Рго Гей Авп Авзп ТНг Тпг Рго 115 120 125
Ма! Тниг С1Іу Ага 5ег Рго Сіу Спу Геи Аг Сім Гей Сп Гей Ага Зег 130 135 140
Їеи Тиг Спи Пе Геи Гуз Спіу Спу Ма! Гей Пе Сип Агу Авп Рго Сп 145 150 155 160
З5
Ї еи Суз Туг СІп Азр Тпг Пе Геи Тгр Гуз Азвр Іе РНе Нів Гуз Авп 165 170 175
Азп СіІп Ге Аа єи ТНг І ви Пе Авр ТНиг Азп Аг 5ег Ага Аа Сув 180 185 190
Нів Рго Суз 5ег Рго Меї Суз І уз СіІу бег Агу Суз Тгр СіІу Сім 5ег 195 200 205
Зег Сі Авр Суз СіІп 5ег І ви ТНг Ага ТНг Ма! Суз Аіа Сіу Спу Сувз 210 215 220
Аа Агу Суз Гуз СіІу Рго Геи Рго Тиг Азр Су Суз Нів Сім Сип Сув 225 230 235 240
Аа Аїіа Сіу Суз Тиг апу Рго Гуз Ні бег Авзр Суз І єи Аа Сув І ви 245 250 255 60
Нів Ріє Авп Ні 5ег СіІу Пе Суз Спи І еи Ні Суз Рго Аа І еи Маї 260 265 270
ТАг Туг Авп ТАг Авр Тйг Ре Сім Зег Меї Рго Авп Рго Сім СПу Ага 2175 280 285
Туг Тиг Рне аїпу Аа 5ег Суз Ма! Тиг Аа Суз Рго Туг Авп Туг І еи 290 295 00
Зег ТНг Азр Маї Спу бег Сув ТНг І єи Маї Сув Рго І єи Нів Азп Сп 305 310 315 з20
Сім Маї Тнг АіІа Спи Авзр Спу Тиг ап Ага Суз Спи Гуз Сув Зег Гув 325 330 335
Рго Суз АїЇа Аго Маї Су Туг Спу Геи СПу Меї Спи Нів І еи Ага Си 340 345 350
Маї Аг9 Аа Маї Тнг бег Аа Азп Пе Сіп Сім Рне Аа Сіу Суз І ув 355 360 365
Гуз Пе Рпе Спу 5ег Гей Аа РНе Геи Рго Спи бег Рпе Авр Спу А5р 370 375 зво
Рго Аа 5ег Азп ТНг Аїа Рго І еи Сп Рго Сіи Спіп Гей Сп МаїЇ Рпе 385 390 395 400
Сі Тпг Ге сти сти Пе Ти Спу Туг ГГ еи Туг Пе Зег Аа Тгр Рго 405 410 415
Азр бег І еи Рго Авр І єи 5ег Маї Рне СіІп Авп І єи Сіп Ма! Пе Аго 420 425 430
Сіу Ага Пе Геи Нів Азп Су Аа Туг 5ег Гей Тит Геи Сп Спіу Гей 435 440 445 спу Пе бег Тр Геи Спу ГГ еи Ага Зег ГГ еи Агу Сіи Гей СЧіу Зег Спу 450 455 460
Ї еи Ага ГГ єи Пе Нів Нів Авп ТНг Ніз Геи Сув РНе Маї Ні Тиг Маї (465 470 475 480
Рго Тгтр Авр СіІп Ї єи Рне Агу Авзп Рго Нів Сіп Аа І єи ГГ еи Нів ТНг 485 490 495 бо
А13
Аа Азп Аг Рго Сіи Авзр Сіи Су5 Маї! Спу Сіи СпПу Геи Аа Суз Нів 500 505 510
Сіп Гешим Суз Аа Ага Спу Ніз Суз Тгр Сіу Рго Спу Рго Тпг Сп Сув 515 520 525
Маї Азп Сув бег Сіп Ріє І ви Агу Сіу Сіп Сі Суз МаІЇ Сім Сім Сув 530 535 540
Ага Маї Геи Сип СпПу Гей Рго Ага Сім Туг Маї Авзп Айа Ага Ні Сув 545 550 555 560
І еи Рго Суз Ні Рго Си Сув Сп Рго Сіп Азп Сіу 5ег Ма! Тиг Сув 565 570 575
РНне Сіу Рго Сіи Аа Авр СіІп Суз Маї Аа Суз Аїа Ні Туг І уз Азр 580 585 590
Рго Рго РНе Суз Маї Аа Агд Суз Рго 5ег СПу Ма! Гуз Рго Авр І ви 595 600 605
Бег Туг Меї Рго Пе Тгр Гув5 РНе Рго Авр Сі Спи Спіу Аа Сув Сп 610 615 620
Рго Суз Рго Пе Авп Суз ТНг Ніз бЗег Суз Маї Азр І єи Авр Авр ГІ уз 625 630 635 640
Сіу Сув Рго АЇІа Сіи СіІп Агу Аа 5ег Рго І еи Тнг 5ег Пе Пе 5ег 645 650 655
АЇІа Ма! Маї Спу Пе І єи І єи Маї Маї Ма! І єи Спіу Маї Ма! Рне Спу 660 665 670
Пе Геи Пе Гуз Аго Ага Сп Сип Гуз Пе Аг Гуз Туг ТНг Меї Ага 675 680 685
АгаГеий Гей Сіп Сіи Тиг Спи Гей Маї Спи Рго Гей Тниг Рго Зег СПу 690 695 700
Аа Меї Рго Авп асп Аа Сіп Меї Аг Пе Геи Гуз Сім Тиг Спи Гей 705 710 715 720
Ага Гуз Маї Гуз Маї Геи Сіу Зег СПу Аіа Рпе Спу Тниг Маї Туг Гуз 725 730 735 60 сСіу Пе Тгр Пе Рго Авр Су Сіи Авп Маї Гуз Пе Рго Маї Аа ІПе 740 745 750
Гуз Ма! Геши Агу Спи Авп ТНг 5ег Рго Гуз Аа Авп Гуз СИи Пе І еи 755 760 765
Ар Си Аа Туг Ма! Меї Аа Сіу Маї Спу 5ег Рго Туг Ма! Зег Ага 770 7175 780
Ї еи Геи Спу Пе Суз І еи Тнг 5ег Тиг Маї Сип Гей Маї ТНк Сп І ви (785 790 795 800
Меї Рго Туг Спу Сув Геи І еи Авр Ні Маї Агу Спи Авп Агу сапу Ага 805 810 815
Ї еи Спу 5ег Сп Авр Гей Геи Авп Тгтр Су Меї Сіп Пе Аа Гуз Спу в20 825 830
Меї 5ег ТугІ єи Си Авр Маї Ага ГГ еи Маї Ніз Ага Авр І еи Аа Аа 835 840 845
Зо Ага Авп Маї Геи Маї Гуз 5ег Рго Авп Ні Маї Гуз Пе Тиг Авр Ріе 850 855 860
Сіу Геи Аїа Ага Геи Гей Авр Пе Авр Спи ТАг Спи Туг Ні Аа Азр 865 870 875 880
Сіу Спіу Гуз Маї Рго Пе Гуз Тгтр Меї Аа І ви Спи бЗег Пе І ви Агд 885 890 895
Аг Агу РНе ТНг Ні Сп 5ег Авр Маї Тгтр 5ег Туг Спу Ма! Тиг Маї 900 905 910
Тгтр Си Геи Меї Тниг Рпе Спу Аа Гуз Рго Туг Азр Су Пе Рго Аа 915 920 925
Ага См Пе Рго Авр ГГ єи І еи Сім Гув Сіу Спи Агу Гей Рго Сіп Рго 930 935 940
Рго Пе Суз Тпг Пе Азр Маї Туг Меї Пе Меї маї Гуз Суз Тгтр Меї 945 950 955 960
Пе Авр 5ег Сім Сувз Агу Рго Ага РНе Ага Си ГГ еи Маї Зег Сім Рпе 965 970 975 60 зЗег Агу Меї АїЇа Агд Авр Рго Сіп Агу Рне Маї Маї Пе Сип Авп Спи 980 985 990
Авр Геи ау Рго Аа бег Рго Гей Авр 5ег Тиг Ре Туг Аг з5ег І єи 995 1000 1005
Їеи Сі Авр Авр Азр Меї Сіу Авзр і єи Ма! Азр АІа Спи Спи Туг 1010 1015 1020
Їеи Маї Рго Сіп Сіп Сіу Рпе Ре Сув Рго Авр Рго Аїа Рго Спіу 1025 1030 1035
Ага Спу Спу Меї Маї Нів Ні Ага Ні Агду бег бБег 5ег Тпг Ага 1040 1045 1050
Зег Сіу Сіу Сіу Азрієи Тпг Ге Сіу Гей Си Рго 5ег Спи СПИ 1055 1060 1065
Сім Аїа Рго Агу бег Рго Їеи Аа Рго бег Сі Сіу Аа Спіу Зег 1070 1075 1080
Авзр Ма! РНе Азр Сіу Азр Гей Спу Меї ау Аїа Аа Гуз СпПу Гей 1085 1090 1095
Сіп Зег Геи Рго Тит Нів Ар Рго 5ег Рго Гей Сп Аг Туг Зег 1100 1105 1110 сій Ар Рго ТНг Маї Рго Гей Рго 5ег Сіи Тиг Азр сапу Туг Маї 1115 1120 1125
Аа Рго Геи ТНг Сув Зег Рго ап Рго Спи Туг Ма! Авп Сп Рго 1130 1135 1140
Авр Ма! Ага Рго Сп Рго Рго 5ег Рго Агу Си СІу Рго Геи Рго 1145 1150 1155
Аа Аа Аг Рго Аа Сіу Аіа ТНг І еи Сім Ага Рго Гу Тиг Гей 1160 1165 1170 зЗег Рго апу Гуз Азп Сіу Ма! Ма! Гуз Авр Ма! Рпе Аїа Рпе Спіу 1175 1180 1185
Сіу Аіа Маї Спи Авзп Рго Сі Туг Гей ТАг Рго Сіп СПіу СПу Аа 1190 1195 1200 60
Аа Рго ап Рго Нів Рго Рго Рго Аа Рпе 5ег Рго АїЇа Рне Азр 1205 1210 1215
Авп Гей Туг Туг Ттр Азр Сп Авр Рго Рго Сіи Агу сСпу Аа Рго 1220 1225 1230
Рго Бег Тиг Рпе Гуз Сіу Тиг Рго ТНг Аа Спи Авп Рго Спи Туг 1235 1240 1245
Їеи Сіу Гей Авр Маї Рго Маї 1250 1255 «210» 145 «211» 645 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «400» 145
Меї Рго Пе Ттр Гуз Рне Рго Авр Сім Сіи Сіу Аіа Суз Сіп Рго Суз 1 5 10 15
Рго Пе Азп Суз ТНнг Ні 5ег Суз Маї Авр І єи Авр Авр І уз Спіу Сувз 20 25 30
Рго Аа Си Сп Агу Аїйа 5ег Рго ГІ еи Тиг 5ег Пе Пе 5ег Аа Маї
З5 ма! спу Пе Ге І си Маї Маї Ма! І єи Спіу Ма! Ма! Рне Спу Пе Гей 60 40
Пе Гуз Ага Ага Сіп Сіп Гуз Пе Агу Гуз Туг Тнг Меї Ага Ага Гей 65 70 75 80 45 Геи Сіп Сім ТАг Спи Гей Маї Спи Рго Гей ТАг Рго Зег СПіу АіІа Меї 85 90 95
Рго Авп Сп Аа СіІп Меї Ага Пе Гей Гуз Спи Тиг Си Геи Агу Гуз 50 100 105 110 ма! Гуз Ма! Геиш Спіу Зег Спіу АІа Рне Сіу ТНиг Маї Туг Гуз СПу Пе 115 120 125 55
Тр Пе Рго Ар Сіу Сім Авп Маї Гуз Пе Рго Маї Аїа Пе Гуз Маї 130 135 140 60
І еи Агу См Авп ТНг Зег Рго ГГ ув Аа Авп Гуз Си Пе Гей Авр Си 145 150 155 160
Аа Туг Ма! Меї Аїа Су Маї Сіу Зег Рго Туг Маї! Зег Аг Гей ГГ еи 165 170 175 сСіу Пе Суз Гей Тпг 5ег ТНг Маї Сп Геи Маї ТНг Сип Гей Меї Рго 180 185 190
Тугапу Суз Геи Гей Авр Ні Маї Агу Сіи Авп Ага Спу Агу Гей СПу 195 200 205
Зег Сіп Азрі єи ГГ еи Азп Тгр Суз Меї Сіп Пе Аїа Гуз Спіу Меї Зег 210 215 220
Туг Гей ами Авр Маї Ага ГГ еи Маї Ні Аго Авр ГГ еи Айа АїЇа Агу Авп 225 230 235 240
Уа! Геи Маї Гуз 5ег Рго Азп Ні Маї Гуз Пе ТНг Азр Рне Спу І єи 245 250 255
Аа Агдівеці ви Азр Пе Авр Спи ТНг Спи Тугк Ніз Аіа Авр Спу СПу 260 265 270
Гуз Маї Рго Пе Гуз Тгр Меї Аїа ГГ еи Спи 5ег Пе Гей Аг Ага Ага 2175 280 285
З5
Рпе Тпг Нів СіІп бег Авр Маї Тгр 5ег Туг Спу Ма! Тниг Ма! Ттр Спи 290 295 00
Ї еи Меї Тнг Ріє Су Аїа Гуз Рго Туг Азр Сіу Пе Рго Аа Ага Сіи 305 З10 315 з20
Пе Рго Азр Гей Геи Сіи Гуз Спу Сім Аго Гей Рго Сп Рго Рго Пе 325 330 335
Суз Тит Пе Азр Маї Туг Меї Пе Меї Маї Гуз Суз Тгр Меї Пе Азр 340 345 350
Зег Сіи Суз Ага Рго Агу РНне Аг Си І ви Ма! Зег Си Рне 5ег Ага 355 360 365
Меї Аїа Агд Азр Рго ап Агу Ре Маї Ма! Пе Сіп Авп Спи Авр Гей 370 375 зво 60
Сіу Рго Аїа 5ег Рго І еи Азр бег ТНг Рпе Туг Агу 5егІ еи Гей Си 385 390 395 400
Азр Авр Ар Меї Су Авр І єи Маї Азр Аа Си Спи Туг І еи Маї Рго 405 410 415
Сіп Сп Сіу Рпе Рпе Суз Рго Авр Рго Аа Рго Сіу Аа Спу Спіу Меї 420 425 430
Маї Ніз Ні Аг Ніз Ага 5ег 5ег Зег Тпг Агу Зег Сіу Сіу Сіу Азр 435 440 445
Їеи Тиг Геи СІу Гей Спи Рго Зег Сім СІи Сім Аа Рго Аго 5ег Рго 450 455 460
Ї ем Аа Рго 5ег Сім Спіу АіІа Спіу бег Авр Маї Рпе Азр СіІу Авр І єи 465 470 475 480 ау Меї Сіу Аа Аа Гуз СПу Ї еи Спіп 5ег Гей Рго ТНг Ні Авр Рго 485 490 495 зЗег Рго Геи Сп Агу Туг 5ег Сім Авр Рго ТНг Маї Рго ГГ еи Рго Зег 500 505 510
Сім Тнг Азр Спу Туг Маї Аа Рго Геи ТНиг Суз Зег Рго Сп Рго Спи 515 520 525
З5
Туг Ма! Авп ап Рго Авр Маї Аг Рго Сп Рго Рго 5ег Рго Аг Си 530 535 540
Сіу Рго ГГ еи Рго Аїа Аа Аго Рго Аїа Сіу Аїа ТНг ГГ еи Сім Ага Рго 545 550 555 560
Гуз Тиг Геи Зег Рго Спу Гуз Авзп СіПу Маї Маї Гуз Авр Маї Ріє Аїа 565 570 575
Рпе Сіу Спу Аа Маї Сіи Авп Рго Сім Туг Гей ТНг Рго Сип Сіу Спу 580 585 590
Аа Аа Рго Сп Рго Ні Рго Рго Рго АїІа РНе 5ег Рго АІа Рне Авр 595 600 605
Авп Гей Туг Туг Тгтр Авр Сп Авр Рго Рго Сім Ага Спу Аа Рго Рго 610 615 620 60 зЗег Тпг Рпе Гуз Су Тнг Рго Тниг Аа Сіи Авп Рго Спи Туг Гей СПу 625 630 635 640
Ї ей Ар Маї Рго Маї 645 «-2105» 146 «2115» 5 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Пептидний лінкер 145 «4005» 146
Сіу Сіу Спу Спу Зег 1 5 -2105» 147 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Пептидний лінкер (с145)2 «400» 147
Сіу Спу Спу Сну Зег СіІу Спу Спу Спу зег 1 5 10 «-210» 148 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Пептидний лінкер (51534)2 «400» 148 зег Сіу сіу пу Сіу Бег Сіу Спу пу Спу 1 5 10 «-210» 149 «2115 14 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Пептидний лінкер СА(5ИХ)2 «400» 149 бо
Сіу Спу Спу пу Зег Сіу пу Спу Спу Зег Спу Спу Сіу Спу 1 5 10 «210» 150 «2115 10 212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Пептидний лінкер «4005» 150 ау бЗег Рго Сіу бег б5ег 5ег Зег Сіу 5ег 1 5 10 -2105» 151 «-2115 15 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Пептидний лінкер (245)3 «4005» 151
Сіу Сіу Спу Спу Зег СіІу Сіу Сіу Спу бЗег Сіу Спіу Спу Спу Бег 1 5 10 15 -2105 152 «2115» 20 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Пептидний лінкер (с1145)4 «4005» 152
Сіу Сіу Спу Спу Зег СіІу Сіу Спу Спу бЗег Сіу Спіу Спу Спу бег Спу 1 5 10 15
Сіу Сіу Спу Зег 20 «210» 153 «211» 8 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Пептидний лінкер «4005» 153 6о0
Сіу Зег Спу Зег Сіу Зег Спу Зег 1 5 -2105» 154 «211» 8 212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Пептидний лінкер «4005» 154 сапу 5ег Спу бег Сіу Авп Спу 5ег 1 5 -2105» 155 «211» 8 212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Пептидний лінкер «4005» 155
Сіу Спу Зег Спу Зег Сіу Зег Спу 1 5 -2105 156 «2115» 6 212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Пептидний лінкер «4005» 156
Сіу Спу 5Зег сПу Зег Спу 1 5 -2105» 157 «2115» 4 212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Пептидний лінкер «400» 157
Сіу Спу бЗег Су 4 6о0
«210» 158 «211» 8 212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Пептидний лінкер «4005» 158
Сіу Спу бЗег СІу Авп Сіу б5ег Спу 1 5 «210» 159 «211» 8 212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 223» Пептидний лінкер «4005» 159 ау Су Авп Спіу б5ег Спіу Зег Спу 1 5 «210» 160 «2115» 6 212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Пептидний лінкер «4005» 160
Сіу Спу Азп Спу бег Спу 1 5 «2105 161 «2115 215 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Легкий ланцюг СЕА 2Е1" (СЕА ТОВ) «4005» 161
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго 5ег Зег І еи Зег Аа 5ег Маї Спу 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тниг Суз Гуз Аа 5ег Аа Аа Маї Спу Тит Туг 20 25 30 бо
Ммаї Аіа Тгтр Туг Сип Сп Гуз Рго ау Гуз Аа Рго Гуз І еи ГГ еи Пе 35 40 45
Тут Зег Аа 5ег Туг Агу Гуз Ага Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег СПу 50 55 60 зег Сіу Бег Су Тиг Ар Рпе ТНг ГГ еи Тпг Пе Зег Зег Геи Сп Рго (65 70 75 80
Сім Азр Ре Аїа ТНг Туг Туг Сувз Ні Сіп Туг Туг ТНиг Туг Рго ГГ ец 85 90 95
Рпе Тк Рпе Спу СіІп Спу Тиг Гуз Геи Спи Пе Гуз Агу ТНиг Маї Аа 100 105 110
Аа Рго 5ег Ма! Ріє Пе Рне Рго Рго бег Азр Спи Сіпі е!и І ув 5ег 115 120 125 ау ТНг Ага 5ег Маї Маї Суз Геи Гей Авп Азп Ре Туг Рго Агу Си 130 135 140
Ага Гуз Маї Сіп Тгр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГІ ви Сп бег Сіу Ап 5ег 145 150 155 160
Сіп Спи Зег Маї Тиг Спи Сіп Авр бег Гуз Азр бег Тпг Туг 5ег І еи 165 170 175
З5 зегЗег ТпгГеи Тпг ГГ еи 5ег Гуз Аїа Азр Туг Сіи Гуз Нів Гуз Маї 180 185 190
Туг АіІа Суз Сім Маї Тиг Ні Сіп СіІу Геи Бег Зег Рго Ма! Тнг Гуз 195 200 205
Бег Рпе Азп Аг СіІу Сім Сув 210 215 -2105 162 «2115» 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОЗ СН2г527 із гуманізованим легким ланцюгом (крос-Тар, МІ -СНІ) (СЕА ТОВ) «-4005 162
Ссіп Аа Маї Ма! Тнг Сип Спи Рго 5ег І ви Тнг Маї Зег Рго Сіу Спу 601 5 10 15
ТАиг МаїЇ Тиг Геи Тнг Сувз Сіу Зег 5ег Тиг Спу Аа Маї Тиг ТАиг Зег 20 25 0
Авп Туг Аа Азп Тгр Маї Сип Спи Гуз Рго Сіу Сп Аа Рне Аг Ссіу 35 40 45
Ї еи Пе Спу Спу ТАг Авп Гуз Аг Аа Рго Спу Тнг Рго Аа Агу Рпе 50 55 60
БегсіІу 5егієш ЇЇ єи Спіу Сіу Гуз Аа Авіа єи ТНг І еи бег СіІу Аа 65 70 75 80
Сп Рго Сім Авр Сім Аа Сім Туг Туг Суз Аа І еи Тгр Туг Зег Авп 85 90 95
Ї еи Тгтр МаїЇ Рпе Сіу Спу Спу Тит Гуз Геи ТНг Маї І и 5ег Зег Аа 100 105 110 зЗег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Маї Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Бег 115 120 125
Зо
Тнг Зег Спіу Спу ТНг Аа Аа І єи Сіу Суз І ви Ма! Гуз Авр Туг Рне 130 135 140
Рго Сім Рго Маї Тниг Маї 5ег Тгтр Авп 5ег Су Аа Геи Тнг Зег Спу 145 150 155 160
Ма! Ні Тнг Рне Рго Аїа Маї Геи Сіп бег бег СІу І и Туг Зег І єи 165 170 175 зег Зег Маї Маї! ТНг Маї Рго бег Зег Зег ГГ еи Спу Тиг Суп Тиг Туг 180 185 190
Пе Сувз Авп Маї Авп Нізв І уз Рго бег Азп ТНг І уз Маї Авр І уз ГІ ув 195 200 205 ма! си Рго Гуз бЗег Суб 210 «2105» 163 211» 692 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо «220»
«223» СЕА СНІАТА 98/99 - питапілеа СОЗ СН2г527 (Стоз5тар МН-СК)-Ес(виступ)
РЗ2гЗацтАГ А (СЕА ТОВ) «-4005» 163
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї Зег Суз І уз Аа 5ег СіІу Туг Тиг Рпе Тнг Спи Рпе 20 25 0
Сіу Меї Авп Ттгр Маї Аг СіІп Аа Рго Спіу Сіп Сіу Геи Спи Тер Меї 35 40 45
Сіу Тер Пе Авзп Тит Гуз Тиг СЧу Спи Аа Тнг Туг Ма! Спи Спи Ре 50 55 60
Гуз Сіу Агдо Ма! Тиг Рпе Тнг ТАг Авр ТНг Зег Тиг Зег ТАг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи Агу бег Гей Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Аго Тгтр Азр РНе Аїа Туг Туг Маї Сім Аа Меї Азвр Туг Тгтр СІу 100 105 110
Ссіп Спу Тнг Тиг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Сіпу Рго 5ег 115 120 125
Маї Ріє Рго Г еи Аа Рго 5ег Бег Гу5 Зег ТНг Зег Сіу Сіу ТАг Аа 130 135 140
Ада І и ау Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тнг Маї 145 150 155 160
Зег Тгтр Азп 5ег Сіу Аа Гей ТНг бег Сіу Маї Ні Тнг РНне Рго Аїа 165 170 175
МаїЇ Гей Сип 5ег 5ег Спу Гей Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190
Рго Зег Бег Зег Гей Сіу ТНг Сп ТНг Туг Пе Сув Азп Маї Авп Ні 195 200 205
Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Сім Рго Гуз бег Сувз 210 215 220 бо
Авр Сіу Сіу Сіу Спу Зег Сіу Сіу Спу СПу Зег Спи Маї Сіп Гей ей 225 230 235 240
Сім Зег Сіу Сіу Спу І еи Ма! Сип Рго Сіу СпПу 5ег І еи Аг9у Гей 5ег 245 250 255
Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе ТНг РНе 5ег Тнг Туг Аіа Меї Азп Тгтр Маї 260 265 270
Ага Сп Аа Рго Спіу Гуз СПу Гей Сім Тгр Маї бег Ага Пе Ага з5ег 2175 280 285
Гуз Туг Авзп Авзп Туг Аа Тпиг Туг Туг Аіа Авр 5ег Маї Гуз Спу Аг9 290 295 00
Рпе Тк Пе Зег Агду Авр Авр 5ег Гуз Азп ТПг ГГ еи Туг Геи Сип Меї 305 З10 315 з20
Авп Зег ГГ еи Аг Аа Спи Ар ТНг Аа Маї Туг Туг Суз Маї Ага Ні 325 330 335 сапу Азп Ріє Сіу Азп 5ег Туг Ма! Зег Тгтр Рне Аїа Туг Тгтр Спу Сіп 340 345 350
Сіу Тиг Геи Маї Тиг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег Маї 355 360 365
РНе Пе Ре Рго Рго 5ег Азр Спи Сіп І єи Г ув бег Сіу ТАиг Аа 5ег 370 375 зво
Маї ма! Суз Геи Геи Авзп Авзп РНе Туг Рго Аг Си Аїа Гуз Маї Сип 385 390 395 400
Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп Зег Спу Азп 5ег Сп Си Бег Маї 405 410 415
Тнг ам Сп Авр 5ег І уз Азр 5ег ТНг Туг Зег І єи 5ег Зег ТНг І еи 420 425 430
Тит еи Зег Гуз Аа Азр Туг Спи Гуз Ніз І уз Ма! Туг Аіа Сувз Спи 435 440 445
Уа! Тнг Ніз СіІп СпІу Гей 5ег 5ег Рго Ма! Тиг Гуз бег Рпе Азп Ага 450 455 460 60
Сіу Сім Суз Азвр І уз ТНг Нів Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Си 465 470 475 480
Аа АІа Сіу Сіу Рго 5ег Маї Ріє І єи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр 485 490 495
ТНгГеий Меї Ше 5ег Аг9 ТНиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Ма! Ма! Авзр 500 505 510
Ма! Зег Ніз Сім Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Азп Тгр Туг Ма! Азр Спу 515 520 525
Ма! Сім Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Си Сіп Туг Авп 530 535 540 зЗег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Ма! Геи Нів СіІп Авр Тр 545 550 555 560
Ї еи Азп Спу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї бЗег Авп Гуз Аа І єи Спу 565 570 575
Аа Рго Пе СПИ Гу5 ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сіп Рго Агу Си 580 585 590
Рго СіІп Маї Ту ТНг Гей Рго Рго Суз Агу Азр Си Геи Тпг Гуз Авп 595 600 605
Сп Маї 5ег Геи Тгр Суз ГГ еи Маї Гуз Спіу Рне Туг Рго 5ег Авр Пе 610 615 620
Ага Ммаї Сім Тгтр Спи 5Зег Азп Сіу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНг 625 630 635 640
ТНг Рго Рго Маї Геи Авзр 5ег Авр Спіу 5ег Рнєе РнНеє І єи Туг 5ег І ув 645 650 655
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп Сип Сіу Авзп Маї Рпе Зег Сув 660 665 670 зег Маї Меї Ніз Сім Аїа ГІ еи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув5 Зег І ей 675 680 685 зегІ еи 5ег Рго 690 60
-2105» 164 «2115» 449 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА СНІТАТА 98/99 (МН-СНІ)-Ес(западина) РЗ2ЗатАГА (СЕА ТОВ) «4005» 164
Сп Маї Сп Геи Маї Сіп Зег СпПу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа б5ег СіІу Туг ТНг Рпе ТАиг Спи Рпе 0 20 ау Меї Авп Тгр Маї Агу Сп Аа Рго Спу Сип Спіу Гей Спи Тгтр Меї
Сіу Тер Пе Авзп Тит Гуз Тиг СЧу Спи Аа Тнг Туг Ма! Спи Спи Ре 25 50 55 60
Гуз Су Ага Ма! Ти Ріе Тнг Тнг Авр ТНг 5ег Тнг 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Зо
Меї Сім Геи Агу 5ег Гей Агу 5ег Азр Азр ТНг Аїа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
З5
Аа Аг9 Тгр Азр Ре Аїа Туг Туг Маї Сім Аа Меї Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110 40 Сп ау Тпг Тнг Маї Тнг Маї 5ег Зег Аа 5ег Тпг Гуз СПу Рго 5ег 115 120 125
Маї Ріє Рго Г еи Аа Рго 5ег Бег Гу5 Зег ТНг Зег Сіу Сіу ТАг Аа 45 130 135 140
Ада Геи Спу Суз І ви Ма! Гуз Авр Туг РНе Рго Спи Рго Маї Тнг Маї 145 150 155 160
Зег Тгтр Азп 5ег Сіу Аа Гей ТНг бег Сіу Маї Ні Тнг РНне Рго Аїа 165 170 175
Уа! Геи Сіп бЗег 5ег Спу І ви Туг 5ег І ви Зег 5ег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190 60
Рго Зег Бег Зег Гей Сіу ТНг Сп ТНг Туг Пе Сув Азп Маї Авп Ні 195 200 205
Гуз Рго 5ег Авп ТНг І уз Маї Авр Гуз І уз Маї Си Рго І уз 5ег Сувз 210 215 220
Авзр Гуз Тиг Нів Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Си Аа Аа Спу 10225 230 235 240
Сіу Рго 5ег Маї Ріє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг Гей Меї 245 250 255
Пе Бег Ага Тпг Рго Сім Маї Тнг Сув Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів 260 265 270
Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 2175 280 285
Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гуз Рго Ага Спи Сіи Сп Туг Авп 5ег ТНг Туг 290 295 00
Ага Маї Маї Зег Ма! І еи Тнг Маї Геи Нів Сип Авр Тгр Геи Авзп Сіу 305 З10 315 з20
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І єи Спіу Аа Рго Пе 325 330 335
З5
Сім Суз ТНг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спіу Сип Рго Аг Спи Рго СіІп Маї 340 345 350
Сув Тиг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі ГГ еи ТНг Гуз Авп Сп Маї Зег 355 360 365
Ї еи б5ег Суз Аа Маї! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аїа Маї Спи 370 375 зво
Тгтр Сім 5ег Азп Спу Сп Рго Сім Авзп Авп Туг Гуз ТНиг ТАгк Рго Рго 385 390 395 400
Уа! Геий Азр 5ег Авр Су 5ег Рнеєе РНе ГГ еи Маї Зег Гуз І ви Тнг Маї 405 410 415
Авр Гуз 5ег Аг9 Тгр Сп Сіп Сіу Азп Маї Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї 420 425 430 60
Ні Сім Аа Г еи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гув5 Бег І єи 5ег Гей Бег 435 440 445
Рго «2105» 165 «2115 232 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО3 МН-СІ (СЕАСАМ5 ТОВ) «-4005» 165 аїи Маї Сіп Гей Гей Сі Бег Сіу Сіу Спу Геи Маї Сп Рго СПу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Сувз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе 5ег ТНг Туг 20 25 0
Аа Меї Авзп Тгр Маї Ага Сп Аїа Рго СПу Гуз Спіу Геи Спи Тр Маї
Зо зЗег Аг Пе Агу бег Гуз Туг А5п Авзп Туг Аа Тпг Туг Туг Аіа А5р 60
З5 зЗег Маї Гуз СіІу Агу Рпе ТНг Пе 5Зег Агу Авр Авр 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80 40 Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Аг Аїа Сім Авр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Аг Ніз Спу Азп Ре Сіу Авп 5ег Туг Маї 5Зег Тгр Рпе 45 100 105 110
Аа Туг Тгтр СіІу Сп Спу ТНг ЇЇ єи Маї Тнг Маї 5ег 5ег Аа 5ег Маї 115 120 125 50
Аа Аа Рго 5ег Ма! Рпє Пе РНе Рго Рго 5ег Азр Сіи Сіп Ге І ув 130 135 140 55 зЗег Спу ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз Г еи ГГ еи Азп Авзп РНе Туг Рго Агд 145 150 155 160 60
Сім Аа Гуз Маї Сип Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І еи Сіп 5ег Спіу Авп 165 170 175 зЗегаїп Спи 5ег Ма! Тиг Спи Сип Авр 5ег Гув5 Авр 5ег ТНг Туг зег 180 185 190
Ї еи бег 5Зег ТиИгГеи ТНг Геи Зег Гуз Аа Азр Туг Спи І ув Нів ГІ ув 195 200 205
Уа! Туг АІіІа Суз Сіи Маї Тнг Ніз Сіп Спу І еи 5ег 5ег Рго Маї ТНг 210 215 220
Гуз бег Рпе Азп Аг Сіу Сім Сув 225 230 «2105» 166 «2115» 449 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ппитапігед СЕА МН-СНІ(ЕЕ)-Ес (западина, РЗ2У9С І АГА) (СЕАСАМ5 ТОВ) «-4005» 166
Зо
Сп Маї Сип І єи Ма! Сіп бег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гув Рго Сіу Зег 1 5 10 15
Бег Ма! Гуз Маї Зег Суз І уз Аа Зег Спу Рпе Авп Пе Гуз Авр ТНг 20 25 0
Туг Меї Ні Тгтр Маї Аго Сп Аїа Рго СіІу Сіп Спу Геи Спи Тгтр Меї 35 40 45
Сіу Аг Пе Авр Рго Аа Авп Спу Авп 5ег Гуз Туг Маї Рго Гув Рпе 50 55 60
Сіп Спу Аго Маї Тнг Пе ТНг Аа Азр Тпг Зег Тпг Зег ТНиг Аїа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи бег Зег І еи Ага 5ег Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Рго Ріпеє Су Туг Туг Ма! Зег Азр Туг Аа Меї Ага Туг Тгр Спу 100 105 110
Сип Счпу ТНг ЇЇ ви Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спіу Рго Бег бо 115 120 125
Маї Ріє Рго Г еи Аа Рго 5ег Бег Гу5 Зег ТНг Зег Сіу Сіу ТАг Аа 130 135 140
Ада І и ау Суз І еи Маї Сім Авр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тнг Маї 145 150 155 160
Зег Тгтр Азп 5ег Сіу Аа Гей ТНг бег Сіу Маї Ні Тнг РНне Рго Аїа 165 170 175
Ма! Гей Сип 5ег 5ег Спу Гей Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190
Рго Зег Бег Зег Гей Сіу ТНг Сп ТНг Туг Пе Сув Азп Маї Авп Ні 195 200 205
Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Спи Гуз Маї Сім Рго Гуз бег Сувз 210 215 220
Авзр Гуз Тиг Нів Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Си Аа Аа Спу 225 230 235 240
Зо
Сіу Рго 5ег Маї Ріє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг Гей Меї 245 250 255
Пе Бег Ага Тпг Рго Сім Маї Тнг Сув Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів 260 265 270
Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 2175 280 285
Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гуз Рго Ага Спи Сіи Сп Туг Авп 5ег ТНг Туг 290 295 00
Ага Маї Ма! Зег Ма! І еи Тнг Маї Геи Нів Сип Авр Тгр Геи Авзп Сіу 305 З10 315 з20
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І єи Спіу Аа Рго Пе 325 330 335
Спи Гув ТАг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сип Рго Аг Си Рго Сп Маї 340 345 350
Сув Тиг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі ГГ еи ТНг Гуз Авп Сп Маї Зег бо 355 360 365
Ї еи б5ег Суз Аа Маї! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Спи 370 375 зво
Тгтр Сім 5ег Азп Спу Сп Рго Сім Авзп Авп Туг Гуз ТНиг ТАгк Рго Рго 385 390 395 400
Уа! Геий Азр 5ег Авр Су 5ег Рнєе РНе І еи Маї 5ег І уз І ви Тнг Маї 405 до д15 15. Азвр ув 5ег Аг9 Тгтр СіІп Сіп Сіу Авп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма!Ї Меї 420 425 430
Ні Сім Аа Г еи Нів Авп Нів Туг ТНг Сп Гув Зегі еи 5ег ГГ еи Бег 435 440 445
Рго «2105» 167 «2115» 674 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ппитапігей СЕА МН-СНІ(ЕЕ)-СОЗ МІ -СНІ1-ЕРс (виступ, РЗ2ОС АГА) (СЕАСАМ5 ТСВ) «4005» 167
Ссіп Маї Сіп І ви Ма! Сіп Зег Спіу Аа Сіи Маї Гуз І ув Рго Сіпу бег 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа б5ег СіІу Рпе Авп Пе Гуз Авр ТНг 20 25 0
Туг Меї Ні Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго СіІу Сип Спу Геи СИм Тгтр Меї 35 40 45 сапу Аг Пе Авр Рго Аа Авп Су Авп 5ег І уз Туг Маї Рго Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Аго Маї Тнг Пе ТНг Аа Азр Тпг Зег Тпг Зег ТНиг Аїа Туг 65 70 75 80
Меї Сіи Геи 5ег Зег Гей Агу 5ег Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95 бо
Аа Рго Ре Сіу Туг Туг Маї Зег Авр Туг Аа Меї Аа Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сип Счпу ТНг ЇЇ ви Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спіу Рго Бег 115 120 125
Маї Ріє Рго Гей Аїа Рго 5ег 5ег Гув Зег ТНг Зег Сіу СПу ТНг Аа 130 135 140
Ага І еи ау Суз І еи Маї Сім Авр Туг Рне Рго Сі Рго Маї Тнг Маї (145 150 155 160
Зег Тгтр Азп 5ег Сіу Аа Гей ТНг бег Сіу Маї Ні Тнг РНне Рго Аїа 165 170 175
Уа! Геи Сіп бЗег б5ег Спу І и Туг Зег І ви Зег 5ег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190
Рго Зег Бег Зег Гей Сіу ТНг Сп ТНг Туг Пе Сув Азп Маї Авп Ні 195 200 205
Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сі Гуз МаїЇ Сім Рго Гуз бег Сув 210 215 220
Авзр Сіу Сіу Сіу Спу Зег Сіу Сіу Спу Спіу бег Сп Аа Маї Маї ТНг 225 230 235 240
Сіп Спи Рго Зег І еи ТНиг Маї Зег Рго Спу Сцу Тиг Маї Тиг ГГ еи ТНг 245 250 255
Сувз Сіу Зег 5ег ТНг Спу Аа Маї ТНиг Тнг Зег Азп Туг Аа Авп Тр 260 265 270 ма! Сп Спи Гуз Рго Сіу Сп Аа РНе Аго Спу І еи Пе Сіу Спу ТНг 2175 280 285
Авзп І уз Агу Аа Рго Сіу ТНиг Рго Аа Агу РНе 5ег Сіу Зегі єи ЇЇ ви 290 295 00
Сіу Спу Гуз АІа Аіа Геи ТНиг Геи Зег СПу Аа Сип Рго Сіи Авр Си 305 З10 315 з20
Аа Спи Туг Туг Сув Аа Г еи Тгр Туг Зег Авп ГГ еи Тгтр Маї Рне Спу 325 330 335 60
Сіу Спу ТНиг Гуз І ви Тнг Маї Геи 5ег Зег Аа бег Тит Гуз Су Рго 340 345 350 зег Маї РНе Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Гуз бег Тиг Зег СІу Спу ТНг 355 360 365
Аа Аа Геи ау Суз Геи Ма! Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї ТНг 370 375 зво
Ма! Зег Ттр Авп 5ег Спу Аа Геи Тнг 5ег Сіу Маї Нів Тиг Рне Рго 385 390 395 400
Ага ма! Геи Сип бЗег Зег СіІу Геи Туг 5Зег Геи Зег Зег Маї Ма! ТНг 405 410 415 маї Рго 5ег Зег Зег І еи Спу Тиг Сп ТАгк Туг Пе Сув Азп Маї Авп 420 425 430
Нів Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег 435 440 445
Зо Суз Авр Гуз Тнг Ні Тнг Суз Рго Рго Суз Рго Айа Рго Сі Аа Аа 450 455 460
Сіу ау Рго 5ег Маї Рпе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг Гей зЗ5 465 470 475 480
Меї Пе Зег Ага ТНг Рго Спи Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег 485 490 495
Ні Сім Авр Рго Сіш Маї Гу5 Рпе Авп Тгр Туг Маї Азр Сіу Маї Си 500 505 510
Ма! Ні Авп Аїа Гуз ТНиг Гув Рго Ага Спи Сім Сіп Туг Авп Зег ТНг 515 520 525
Туг Аг Маї Маї 5ег Маї І еи ТАиг Ма! Геи Ні Сп Авр Тгр Гей Авп 530 535 540
Спіу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І єи Спу Аа Рго
Д545 550 555 560
Пе Спи Гув Тпг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Агу Сім Рго Сп 565 570 575 60 ма! Туг Тиг Гей Рго Рго Суз Агу Авр Сіи ГГ еи ТНг Гуз Авп ап Маї 580 585 590
Зегі єи Тгтр Суз І єи Маї! Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег Азр Пе Аа Маї 595 600 605 спи Тгтр Спи Зег Авп Спіу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТА Тпг Рго 610 615 620
Рго Маї Геи Авр бег Азр Спіу 5ег РНе Рпе І єи Туг Зег Гуз І ви ТНг 625 630 635 640
Маї Авр Гуз 5Зег Агу Тгр Сп Сип Сіу Авп Маї Рпе 5ег Суз Зег Маї 645 650 655
Меї Ні Спи Аа ГІ єи Нів Авп Нів Туг ТНг Сип Гуз Зегі еи 5ег І єи 660 665 670 зЗег Рго «210» 168 «2115 218 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ппитапігед СЕА МІ -СІ| (АК) (СЕАСАМ5 ТОВ) -4005» 168
Си Пе Ма! Геи Тнг Сип бег Рго Аа ТНг І еи 5ег І єи бег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Аг Аа Спіу Сіи Зег Ма! Азр Пе Рпе 20 25 0
Сіу Маї Спу Ріє Геи Ні Тгтр Туг СіІп Сіп Гув5 Рго Сіу Сп Аїа Рго 35 40 45
Ага Геи Геи Пе Туг Аг Аа 5ег Авп Аг Аїа Тиг Спу Пе Рго Аїа 50 55 60
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азр Рпе ТНиг Гей ТНг Пе Зег 65 70 75 80 60 зегГеим Спи Рго Си Ар РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сіп Сип Тиг Авп 85 90 95 аЇш Авр Рго Туг Тиг Рпе Спу Сп СПу ТНг Гуз Гей Си Пе Гуз Ага 100 105 110
ТНнг Маї Аа Аа Рго 5ег Маї Рпе Пе РнНе Рго Рго 5ег Авр Ага ГІ уз 115 120 125
Ї еи Гув бБег Сіу Тиг Аа 5ег Маї Ма! Суб Геи Гей Авп Авзп Ріє Туг 130 135 140
Рго Аг Сім Аа Гуз Маї Сип Тгр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп 5ег 145 150 155 160
Сіу Авп 5ег Сіп Спи Зег Ма! Тк Спи Сіп Авр бЗег Гуз Авр Зег ТНг 165 170 175
Туг ЗегіІ еи Зег бе ТИгіІ єи ТНг І єи Зег І уз Аа Азр Туг Спи Гуз 180 185 190
Ні Гуз Маї Туг АІа Су Сіи Маї Тниг Нів Сіп Спу Геи 5ег Зег Рго 195 200 205
Уа! Тниг Гуз 5ег Рне Авп Ага Спіу Сіи Сувз 210 215 «2105» 169 «2115» 420 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» антиген на основі СЕАСАМ5 Ни М(А2-В2)А-амі-Нів «4005» 169
Сніп Гей Те ТНг Спи бег Меї Рго Рне Азп Маї Аа Спи СпПу І ув СПИ 1 5 10 15
Уа! Гени еи І си Маї Ніз Авп І еи Рго СіІп Сіп Її ви Рпе Спіу Туг 5ег 20 25 0
Тр Туг Гуз Спу Сім Агу Маї Авр Спу Азп Аг ап Пе Маї Спіу Туг 35 40 45
Аа Пе Сіу Тиг сп Сп Аа ТАиг Рго Спу Рго Аа Авзп 5ег Сіу Аг9 бо 50 55 60
Сім Тнг Пе Туг Рго Авп Аа 5егиІ єи І ви Пе Сіп Авзп Маї ТНиг Сп 65 70 75 80
Авп Авр Тпг ау Рпе Туг ТНг Геи СіІп Маї Пе Гуз 5ег Азвр І еи Маї 85 90 95
Авзп Сім Сім Аа Тнг Спіу Сіп Рне Ні Маї Туг Рго Спи І єи Рго І ув 100 105 110
Рго Рпе Пе Тпг 5ег Авп Авп 5ег Азп Рго Маї Сіи Авр Си Авр Аїа 115 120 125
Ммаї Ага Геи Тиг Сувз Спи Рго Спи Пе Сіп Авп ТАг Тнг Туг Гей Ттр 130 135 140
Тгтр Маї Авп Авп ап 5ег І єи Рго Маї 5ег Рго Аго І еи Сип Геи Зег 145 150 155 160
Авп Авр Авп Аго ТАг Гей ТАг Геи Гей Зег Ма! Тит Агу Азп Азвр Маї 165 170 175
Зо
Сіу Рго Туг Спи Суз СпПу Пе Суп Авп І уз І еи бег Маї Авр Нів 5ег 180 185 190
Авр Рго Маї Пе Гей Авп Маї Геи Туг Спу Рго Авр Авр Рго ТНиг Пе 195 200 205 зЗег Рго 5ег Туг Тиг Туг Туг Агу Рго Сіу Маї Авп ГГ еи 5ег ГГ еи Зег 210 215 220
Суз Нів Аа Ага 5ег Авп Рго Рго АїЇа СіІп Туг 5ег Тгр Геи Пе А5р 225 230 235 240
Сіу Азп Пе Сп Сіп Нів ТНг Суп Сі Гей Рпе Пе 5ег Авп Пе ТНг 245 250 255 сій Гуз Авп бег Спу І еи Туг Тиг Сувз Сп Аа Азп Азп 5ег Аа 5ег 260 265 270
Спу Нів бег Агу ТНиг ТНг Маї Гуз Тнг Пе Тнг Маї бег Аа Гей 5ег 2175 280 285
Рго Маї мМаї Аа Гуз Рго СіІп Пе Гуз Аа 5ег Гув5 Тиг Тиг Маї ТНг бо 290 295 00
Сіу Азр Гуз Азр 5ег Маї Авп І еи Тиг Суз 5ег ТНг Азп Авзр ТНнг Спу 305 310 315 з20
Пе Зег Пе Аг9 Тгр Ре РНе Гуз Авп Сп 5ег І еи Рго 5ег Зег Спи 325 330 335
Ага Меї Гуз Геи Зег Сип Сіу Авзп Пе ТНг Гей 5ег Пе Авп Рго Маї 340 345 350
Гуз Ага Спи Азр Аа Спу Тниг Туг Тгтр Суз Си Маї Рне Авп Рго Пе 355 360 365
Зег Гуз Авп Сп 5ег Азр Рго Пе Меї ГГ еи Авп Маї Авп Туг Авп Аїа 370 375 зво
Ї еи Рго ап Сім Авп Г єи Пе Азп Маї Авр Спу бег СПу Гей Авп Авр 385 390 395 400
Пе РНе Сім Аїа Сп Гуз Пе Сім Тгр Ні Сім Аа Ага Аїа Ні Нів 405 410 415
Зо
Ні Ні Ні Ні 420 «2105» 170 «2115» 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (А5В7)- СОВ-НІ1 «4005» 170
Ар Туг Туг Меї Авп 1 5 «2105 171 «211» 19 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (А5В7)- СОВ-Н2 «4005» 171
Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Азп Спу Туг Тиг ТНг спи Туг Зег Аа 5Бег 601 5 10 15 ма! Гуз Спу -2105 172 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (А5В7)- СЮОВ-НЗ «4005» 172
Авр Ага Спу І еи Ага Ріе Туг Рпе Азвр Туг 1 5 10 -2105» 173 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (А5В7)- СОВ-І 1 «4005» 173
Ага Ага 5ег 5ег Зег Маї Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 -2105» 174 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (А5В7)- СОВ-І1 2 «4005» 174
Аа Тиг 5ег Авп І єи Аа 56г 1 5 -2105» 175 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (А5В7)- СОВ-І З «4005» 175
Сп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 6о0 1 5
Ал
«2105 176 «2115 215 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Іда1 Рс-виступ РАГ АГА «4005 176
Аа Рго Сі Аа Аа Сіу Сіу Рго 5ег Ма! РНе ГГ еи Рне Рго Рго ГГ ув 1 5 10 15
Рго Гуз Авр ТНг І еи Меї Пе 5ег Агу ТНг Рго Сім Ма! Тниг Суз Маї 0 20
Маї Маї Авр Маї 5Зег Нів Спи Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Ттр Туг 35 40 45 25 Маї Азр Сіу Маї Сім Маї Нів Азп Аїа Гуз ТНг Гуз Рго Аго Сіи Си 50 55 60
Сіп Туг Азп 5ег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тиг Ма! І еи Нів 65 70 75 80
Сіп Авр Тгтр Гей Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп І ув 85 90 95
З5
Ада ГГ еи ау Аа Рго Пе Спи Гув ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу Сіп 100 105 110
Рго Аг Спи Рго Сіп Маї Туг ТНг Гей Рго Рго Суз Агу Азр Си І єи 115 120 125
ТНг Гуз Авп Сп Маї 5ег І єи Тгтр Сувз Геи Ма! Гуз Сіу РНе Туг Рго 130 135 140
Зег Азр Пе Аа Маї Си Тгтр Сім бег Авп Су Сіп Рго Сім Авп Авп 145 150 155 160
Туг Сув Тнг Тнг Рго Рго Маї Геи Авзр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Ре Г еи 165 170 175
Туг Зег Гуз І еи ТАиг Маї Авр Гуз Зег Аго Тгр Сіп Сп Спіу Азп Маї 180 185 190 60
Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа Гей Ні Авп Ні Туг ТНг Сп 195 200 205
Гуз бегі єи 5егіІ ви 5ег Рго 210 215 «2105 177 «2115 215 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Іда1 Рс-западинаРОГАГА «4005» 177
Аа Рго Сі Аа Аа Сіу Сіу Рго 5ег Ма! РНе Геи Рне Рго Рго ГГ ув 201 5 10 15
Рго Гуз Авзр ТПг Гей Меї Пе 5ег Аг Тпг Рго Сім Маї Тиг Сув Маї 0 25
Маї мМаї Авр Маї 5Зег Нів Спи Авр Рго Си Маї Гув Ре Авп Ттр Туг
Зо
Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аїа ГГ уз Тпг Гуз Рго Аг Сім СПи 60 35 ап Туг Авзп 5ег ТАг Туг Аг Маї Маї 5ег Ма! Геи Тиг Ма! Геи Нів 65 70 75 80
Сіп Авр Тгтр Гей Авп Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз 40 85 90 95
Ада ГГ еи ау Аа Рго Пе Спи Гув ТАг Пе 5ег Гуз Аа Гуз СПу Сип 100 105 110 45
Рго Агд Си Рго Сіп МаїЇ Сув ТАг ГГ еи Рго Рго 5ег Агу Авр Сім І єи 115 120 125 50
Тнг Гуз Азп Сп Маї 5ег І еи 5ег Суз Аа Ма! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 130 135 140 55 Бег А5р Пе Аа Маї Сіи Тгр Сім 5ег Азп Сіу Сп Рго Сіи Авп Авп 145 150 155 160
Туг Сув ТНг Тк Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Рне ГІ єи бо 165 170 175
Ма! Зег Гуз Гей Тиг Ма! Авр Гуз Зег Аг9 Тгр Сіп Сп Сіу Авзп Маї 180 185 190
Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа Гей Ні Авп Ні Туг ТНг Сп 195 200 205
Гуз Зегі еи бег І ви 5ег Рго 210 215 «2105» 178 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (А5В7) МН (батьківська) «-4005» 178 аїш Маї! Гуз Геи Ма! Сіи Зег СПу Спу Спіу Геи Маї Сіп Рго СПу Спу 1 5 10 15 зЗег ей Ага Геи бег Сувз Аа Тиг Зег Сіу Рпе Тнг РНе Тиг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгтр Маї Аг ап Рго Рго СпПу ГГ ув Аа ГГ еи Сім Тгр Геи
З5
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Сіпу Туг Тиг ТАг Спи Туг Зег Аа 60 40 зЗег Маї Гуз СіІу Агу Рпе ТАг Пе 5ег Агу Авр Гуз Бег Сп Бег Пе 65 70 75 80 45 Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп ТНг ГГ еи Аг Аа Спи Авр 5ег Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Ага Азр Аг Су Геи Агу Ріе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 50 100 105 110
Сіп Спу ТАиг ТАг Геи ТНг Маї Зег Зег 115 120 55 «2105» 179 «2115» 106 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» СЕА (АБ5В7) МІ (батьківська) «4005» 179
Сип Тнг Ма! Геи 5ег Сип бег Рго Аа Пе Геи бег Аа 5ег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Гуз Ма! Тиг Меї Тнг Су Аг Аа 5ег Зег Зег Маї Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Г ув Рго Спу Бег Зег Рго Гуз 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег СіІу Маї Рго Аа Ага Рпе 5ег Спу 5ег 50 55 бо
Сіу Зег Спу ТНиг Зег Туг Зег І еи ТНг Пе 5ег Аг Маї Сіши Аа Си 65 70 75 80
Азр Аа Аа Тнг Туг Туг Сувз Сп Нів Тгтр бег Зег Гуз Рго Рго ТНг 85 90 95
Зо
Рпе Спіу Спу Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 «2105» 180 «2115» 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (АБНІЕГ 10)- СОВ-НІ1 «-4005» 180
Сіу Рпе Тиг РНе Тнг Азр Туг Туг Меї Авп 1 5 10 -2105» 181 «211» 19 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (А5БНІЕГ 10)- СОВ-Н2 -4005» 181
Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Азп Аїа Туг Ти ТНг Спи Тук 5ег Аа 5ег 601 5 10 15 ма! Гуз Спу «2105» 182 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (АБНІЕІ! 10)- СО В-НЗ «4005» 182
Авр Ага Спу І еи Ага Ріе Туг Рпе Азвр Туг 1 5 10 -210» 183 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (АБНІЕІ! 10)- СОВ-І 1 «4005» 183
Ага Ага 5ег 5ег Зег Маї Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 «210» 184 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (АБ5БНІЕІ! 10)- СОВ-І 2 «400» 184
Аа Тиг 5ег Авп І єи Аа 56г 1 5 -210» 185 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (АБ5НІЕІ! 10)- СОВ-І З «400» 185
Сп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 6о0 1 5
«2105» 186 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (АБНІЕГ 10) МН (3-23АБ-1Е) «-4005» 186
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 0 20
Туг Меї Авзп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гуз СПу І еи СПми Тгр Гей 35 40 45 25 ау Рпе Пе Сіу Авп Гуз Аа Авп АїЇа Туг ТНг Тпг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тпг Тут 85 90 95
З5
Туг Суз ТНг Ага Азр Аг Су Геи Агу Ріе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу Тиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег 115 120 «2105» 187 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (АБНІЕГ 10) МІ (АБ-І10) «400» 187 си Пе Ма! Геи Тнг Сп 5ег Рго Аа ТНг Геи 5ег І еи Бег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе бо 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 60 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 65 70 75 80
Авр РІе Аа Маї Туг Туг Суз ап Нів Тгтр бег Зег Гув Рго Рго ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 «210» 188 «2115» 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (АБНІЕЇ 10 ай. таї.) СОВ-НІ1 консенсусна
Зо «220» «221» ВАРІАНТ «222» (3)..(3) «223» Х являє собою Тпг або Туг «220» «221» ВАРІАНТ «222» (5)..(5) «223» Х являє собою Тпг або 5ег «220» «221» ВАРІАНТ «222» (8)..(8) «223» Х являє собою Туг або Аа або Сіи -4005» 188
Сіу Рпе Хаа РНе Хаа Азр Туг Хаа Меї Авп 1 5 10 «210» 189 «211» 19 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (АБ5БНІЕГІ10 ай. таї.) СОВ-Н2 консенсусна бо
«221» ВАРІАНТ «2225 (1)..(1) «223» Х являє собою Ріє або Маї «220» «221» ВАРІАНТ «222» (3)..(3) «223» Х являє собою Сіу або 5ег «4005» 189
Хаа Пе Хаа Авп ГГ ув Аа Азп Аа Туг Тиг ТАг Спи Туг Бег Аа 5ег 1 5 10 15 ма! Гуз Спу «210» 190 «2115» 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (АБНІЕЇ 10 ай. таї.) СОВ-НЗ консенсусна
Зо «220» «221» ВАРІАНТ «222» (4).(4) «223» Х являє собою І ви або Пе
З5 «220» «221» ВАРІАНТ «222» (7)..(7) «223» Х являє собою Туг або Сіу або Сіп або 5ег «4005» 190
Авр Ага Сіу Хаа Агду Рпе Хаа Ре Азвр Туг 1 5 10 -2105» 191 «2115» 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (АБНІЕЇГ 10 ай. таї.) СОВ-І1 консенсусна «220» «221» ВАРІАНТ «2225 (1)..(1) «223» Х являє собою Аг або Нів 60
«400» 191
Хаа Аа 5ег 5ег 5ег Ма! Тниг Туг Пе Нів 1 5 10 «-2105» 192 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (АБНІЕЇ 10 ай. таї.) СОВ-1 2 консенсусна «4005» 192
Аа Тиг 5ег Авп І єи Аа 56г 1 5 «210» 193 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (АБНІЕЇГ 10 ай. таї.) СОВ-І З консенсусна «220» «221» ВАРІАНТ «222» (6)..(6) «223» Х являє собою І уз або Маї або СіІп або Пе «220» «221» ВАРІАНТ «222» (7)..(7) 223» Х являє собою Рго або бег «4005» 193
Сп Нів Тгтр 5ег бег Хаа Хаа Рго ТНг 1 5 «-210» 194 «2115 121 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О6.038) УН «400» 194
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 6о0 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Ту Меї Азп Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Сіу Гуз Спу Геи Спи Тгр Гей 35 40 45
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг ТНг Тнг Спи Туг Зег Аа 50 55 бо зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Агу Авр Аг Сіу Пе Агу Рпе Спу Рпе Авр Туг Тгр Спіу 100 105 110 ап сапу Тнг Тнг Маї Тнг Маї 5ег Зег 115 120 «2105» 195 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0Об.038) МІ «4005» 195
Сім Пе Маї Геи ТНг Сп Зег Рго Ага ТНг ГГ еи Зег Геи 5ег Рго Спу 401 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Тгтр Туг Сп Сп Г ув Рго СпПу Сіп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 60
Сіу Зег Спу Тиг Авзр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5ег бег І еи Спи Рго Сім 65 70 75 80
Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгр 5ег 5ег Маї Рго Рго ТНг бо 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 «2105» 196 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО5.097) МН «4005» 196
Сім Маї сіп Гей Гей Сіи Зег СіІу Спіу СпПу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авп Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спу Гуз Спу І еи СИПи Тгр Гей 35 40 45
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг ТНг Тнг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80
З5
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Ага Азр Ага Су Гей Ага РНе 5ег РПпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сп сапу Тнг Тнг Маї Тнг Маї 5ег Зег 115 120 «2105» 197 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0ОБ5.097) МІ «400» 197
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 601 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 60 ау бег Спу ТНг Азр Рне ТНг І єи ТНг Пе 5ег 5ег І єи Сім Рго Си 65 70 75 80
Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгр 5ег 5ег Сп Рго Рго ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 «2105» 198 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО5.103) МН «4005» 198
Сім Маї сіп Гей Гей Сі Зег Сіу Спу СПу Геи Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авп Тгр Маї Аг Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Гей Спи Тгр І еи 35 40 45
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг ТНг Тнг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95 60
Туг Суз ТНг Агу Авр Аг С1у Пе Агу Рпе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110 ап слу Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105» 199 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0ОБ5.103) МІ «4005» 199
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 201 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 0 25
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг
Зо
Аа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Сіпу Пе Рго Айїа Агу РНе 5ег Сіу Зег 60 35 Сіу Зег Спу Тиг Авзр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5ег бег І еи Спи Рго Сім 65 70 75 80
Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгр бЗег бег Пе Зег Рго ТНг 40 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 45 «2105» 200 «2115 121 «212» Білок 50 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО02.139) МН 55 «400» 200
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 бо зЗегі еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Туг Рпе ТНг Азр Туг 20 25 0
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд Сп Аа Рго Сіу Гуз Спу Геи Спи Тгр Гей 35 40 45 сСіу Ма! Пе 5ег Авп Гуз Аа Авп Аа Туг ТНг ТНг Спи Туг Зег Аа 50 55 бо зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Ага Азр Аг Су Геи Агу Ріе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110 ап сапу Тнг Тнг Маї Тнг Маї 5ег Зег 115 120 -2105» 201 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О2.139) МІ «-4005» 201
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 401 5 10 15
Сім Аг Аа ТнНг І єи 5ег Суз Нів Аа 5ег 5ег 5Зег Маї ТНг Тук Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 60
Сіу Зег Спу Тиг Авзр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5ег бег І еи Спи Рго Сім 65 70 75 80
Авр РПе Аїа Маї Туг Туг Суз СіІп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг бо 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 «-2105» 202 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО1.177) МН «4005» 202
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег ем Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Туг Рпе ТНг Азр Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Гей Спи Тгр Гей 35 40 45
Сіу Рпе Пе Зег Авп І уз Аа Азп Аа Туг ТНг ТНг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
З5
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Ага Аїа Сіи Азр Тпг Аа ТАг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Ага Азр Аг Су Геи Агу Ріе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сп ау Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105» 203 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О1.177) МІ «-4005 203
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 601 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 60 ау бег Спу ТНг Азр Рне ТНг І єи ТНг Пе 5ег 5ег І єи Сім Рго Си 65 70 75 80
Авр РПе Аїа Маї Туг Туг Суз СіІп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 «2105» 204 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО5.102) МН «400» 204
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Гей Спи Тгр Гей 35 40 45
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг ТНг Тнг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95 60
Туг Суз ТНг Агу Азр Агд Сіу Пе Агу Рпе Сип РНпе Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110 ап слу Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105» 205 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0ОБ5.102) МІ «4005» 205
Си Пе Маї Геи ТАиг Сип 5ег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго Спу 201 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 0 25
Ні Ттр Туг Сп Сп Г ув Рго Спіу Сп Аїа Рго Агд 5ег Тгр Пе Туг
Зо
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 60 35 Сіу Зег Сіу Тиг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе бег 5егІ ви Спи Рго СПИ 65 70 75 80
Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгр 5ег 5ег І ув 5ег Рго ТНг 40 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гуз 100 105 45 «2105» 206 «2115 121 «212» Білок 50 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РООБ5.102 комбої) УНН 55 «400» 206
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 бо зЗегі еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Туг Рпе ТНг Азр Туг 20 25 0
Ту Меї Азп Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Сіу Гуз Спу Геи Спи Тгр Гей 35 40 45 сСіу Ма! Пе 5ег Авп Гуз Аа Авп Аа Туг ТНг ТНг Спи Туг Зег Аа 50 55 бо зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Аг Авр Аг С1у Пе Агу Рпе Сип РНе Авр Туг Тгтр Спіу 100 105 110 ап сапу Тнг Тнг Маї Тнг Маї 5ег Зег 115 120 «2105» 207 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О5.102 комбої) МІ. «-400» 207
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 401 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 60
Сіу Зег Спу Тиг Авзр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5ег бег І еи Спи Рго Сім 65 70 75 80
Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгр 5ег 5ег І ув 5ег Рго ТНг бо 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 «2105» 208 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РООБ5.102 комбог) МН «4005» 208
Сім Маї Сіп Гей Гей Сіи Зег Сіу Спу Спіу Геи Маї Сп Рго СПіу Спу 1 5 10 15 зЗег ей Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Туг Рпе 5ег Авр Туг 20 25 0
Туг Меї Азп Тгр Маї Аг Сп Аа Рго Сіпу Гуз СІУ Ге Сім Тр І єи 35 40 45 сСіу Ма! Пе 5ег Авп Гуз Аа Авп Аа Туг ТНг ТНг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз Спу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Агу Авр Гуз 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80
З5
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Агу Азр Агд Сіу Пе Агу Рпе Сип РНпе Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сп сапу Тнг Тнг Маї Тнг Маї 5ег Зег 115 120 «2105» 209 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О5.102 комбог) МІ. «4005» 209
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 601 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
Аа Тнг Зег Авп І еи Аа бег СІу Пе Рго Аа Агу Рне бег СІу 5ег 50 55 60 ау бег Спу ТНг Азр Рне ТНг І єи ТНг Пе 5ег 5ег І єи Сім Рго Си 65 70 75 80
Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгтр 5ег бЗег Гуз 5ег Рго Тпг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 -2105» 210 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО5.103 комбої) МН «4005» 210
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Гей Спи Тгр Гей 35 40 45
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг ТНг Тнг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95 60
Туг Суз ТНг Агу Азр Агд Сіу Пе Агу Рпе 5ег Ре Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110 ап слу Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 -2105 211 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0ОБ5.103 комбої) МІ. «-4005 211
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 201 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 0 25
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг
Зо
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 60 35 Сіу Зег Спу Тиг Авзр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5ег бег І еи Спи Рго Сім 65 70 75 80
Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгтр 5ег 5Зег Пе 5ег Рго Тпг 40 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 45 -2105 212 «2115 121 «212» Білок 50 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РООБ5.103 комбог) МН 55 «4005» 212
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 бо зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег СИіу Рпе Туг Рпе Тнг Азвр Туг 20 25 0
Ту Меї Азп Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Сіу Гуз Спу Геи Спи Тгр Гей 35 40 45
Сіу Ма! Пе бег Авп Гуз Аа Азп Аїа Туг ТНг Тиг Спи Туг Зег Аа 50 55 бо зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп з5ег І ви Аг Аа Сіи Азр ТНиг Аа Тпг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Агу Азр Агд Сіу Пе Агу Рпе 5ег Ре Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110 ап сапу Тнг ТНг Маї Тнг Ма! Зег Зег 115 120 -2105» 213 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0ОБ5.103 комбог) МІ. «4005» 213
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 401 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 60
Спіу Зег Спіу Тиг Ар Рпе ТНг Геи Тит Пе 5ег бЗег І еи Спи Рго Сім 65 70 75 80
Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгтр 5ег 5Зег Пе 5ег Рго Тпг бо 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 -2105» 214 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0Об6.038 комбої) УНН «4005» 214
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗегі еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Туг Рпе ТНг Азр Туг 20 25 0
АІа Меї Азп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу І уз СПУ Ї єи Спи Тгр І єи 35 40 45 сСіу Ма! Пе 5ег Авп Гуз Аа Авп Аа Туг ТНг ТНг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
З5
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Агу Авр Аг Сіу Пе Агу Рпе Спу Рпе Авр Туг Тгр Спіу 100 105 110
Сп сапу Тнг Тнг Маї Тнг Маї 5ег Зег 115 120 «2105» 215 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0Об6.038 комбої) МІ. «4005» 215
Сім Пе Маї Геи ТНг Сп Зег Рго Ага ТНг ГГ еи Зег І еи 5ег Рго Спу 601 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гу Рго СпПу Сіп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 60 ау бег Спу ТНг Азр Рне ТНг І єи ТНг Пе 5ег 5ег І єи Сім Рго Си 65 70 75 80
Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгр 5ег 5ег Маї Рго Рго ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 -2105» 216 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0Об6.038 комбог) МН «4005» 216
Сім Маї сіп Гей Гей Сіи Зег СіІу Спіу СпПу Гей Маї Сип Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Тиг РНе 5ег Авр Туг 20 25 0
Си Меї Авп Тгр Маї Ага ап Аа Рго Сіу Гуз Спіу Геи Си Ттр Геи 35 40 45
Сіу Рпе Пе Зег Авп І уз Аа Азп Аа Туг Тиг ТАг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Агоу Авр Гуз 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95 60
Туг Суз ТНг Агу Авр Аг Сіу Пе Агду Рпе Сіу Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110 ап слу Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105» 217 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0Об.038 комбог) МІ. «4005» 217
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 201 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 0 25
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг
Зо
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 60 35 Сіу Зег Спу Тиг Авзр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5ег бег І еи Спи Рго Сім 65 70 75 80
Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгр 5ег 5ег Маї Рго Рго ТНг 40 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 45 -2105» 218 211» 98 «212» Білок 50 213» Штучна послідовність «220» «2235» а4НМУЗ3-23-02 55 «4005» 218
Сім Маї Сіп Гей Гей Сі Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 бо зЗег ем Ага І еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе 5ег Зег Туг 20 25 0
Аа Меї 5ег Тгр Маї Аг СіІп Аа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тгр Маї 35 40 45 зег Аа Пе Зег СПу Зег Сіу Спу Зег Тиг Туг Туг Спу Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 65 70 75 80
Ї ей Сіп Меї Авп 5ег І ви Ага Аїа Сіи Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа ГГ ув «210» 219 «2115» 100 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» ІНМЗ3-15701 «4005» 219 спи Маї Сіп Геи Ма! Сіи Зег СПу Спу Спіу Геи Маї Гув Рго Спіу Спу 1 5 10 15
Зегі єи Аг І єи 5ег Суз Аа Аа Зег Сіу Рнпе Тнг Рне 5ег Азп Аа 20 25 0
Тгтр Меї 5ег Тгр Маї Аг СіІп Аа Рго Спу Гуз Сіу Геи Сім Тгтр Маї 35 40 45
Сіу Аго Пе Гуз 5ег Гув ТНг Ар Спу Спу ТНг ТАг Ар Туг Аа Аа 60 50
Рго Маї Гуз Спу Агу Ре ТНг Пе 5Зег Агу Авр Авр 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80 55 Ї еи Туг Гей СіІп Меї Авп 5ег ГГ еи Гуз Тнг Сім Авзр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Сувз Тпиг ТНг бо 100
«2105» 220 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235 3-23А5-1 «4005» 220
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 0 20
Туг Меї Авп Тгр Маї Аг Сп АїЇа Рго Спіу Гуз СПу І еи Си Тгр Маї 35 40 45 25 ау Рпе Пе Сіу Авп Гуз Аа Авзп Спу Туг Тиг Тпг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТАг Пе 5ег Агу Авр Авп 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Аг Аїа Сім Авр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
З5
Туг Суз Аа Ага Азвр Аго СіІу Гей Агду РНе Туг Рпе Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу Тиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег 115 120 «2105» 221 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235 3-23А5-2 «4005 221 айши Маї Сіп Гей Гей Сіи Бег Сіу Сіу Сіу Геи Маї Сип Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага І и бЗег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Ти Ре ТНг Ар Туг бо 20 25 0
Туг Меї Авп Тгр Маї Аг Сп АїЇа Рго Спіу Гуз СПу І еи Си Тгр Маї 35 40 45
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Сіу Туг Тиг ТАг Туг Туг Спу Авзр 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТАг Пе 5ег Агу Авр Авп 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Аг Аїа Сім Авр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Аа Ага Азвр Аго СіІу Гей Агду РНе Туг Рпе Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу Тиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег 115 120 «2105» 222 -2115 119 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 3-23А5-3 «4005 222
Сім Маї сіп Гей Гей Сіи Зег СіІу Спіу СпПу Гей Маї СіІп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авп Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тгр Маї 35 40 45
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз СПу Туг Ти ТАг Спи Туг Зег Аа 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агу Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Авп ТНг І еи Туг 65 70 75 80
Ї ей Сіп Меї Авп 5ег І ви Ага Аїа Сіи Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 60
Аа Агу Ар Аго Сіу Гей Агоу Рпе Туг Рпе Азвр Туг Тгр Спу Сіп Спу 100 105 110
ТТН Маї Тнг Маї Зег Зег 115 «2105» 223 «2115» 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» 3-23А5-4 «4005» 223
Сім Маї Сіп Гей Гей Сі Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 201 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 0 25
Туг Меї 5ег Тгр Маї Аго Сп Аа Рго Спіу Гуз СПу Геи Си Тгр Маї
Зо
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Сіпу Туг Тиг ТАг Спи Туг Зег Аа 60 35 Бег Ма! Гуз Сіу Ага Ре ТНг Пе 5ег Аго9 Авр Авп 5ег І ув Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Аг Аїа Сім Авр ТНг Аа Маї Туг 40 85 90 95
Туг Суз Аа Ага Азвр Аго СіІу Гей Агду РНе Туг Рпе Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110 45
Сіп Спу Тиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег 115 120 50 «2105» 224 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність 55 «220» «223» 3-23А5-1А (всі зворотні мутації) «4005» 224 60
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег ей Аг9 Геи 5ег Сув Аа Аа бег Сіу Рпе ТП Рпе ТНг Азр Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гуз СПу І еи СПми Тгр Гей 35 40 45
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Азп Спу Туг ТНг Тнг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сип Меї Авп 5ег ГГ еи Аг Аа Сіи Азр Тниг Аа Тпг Туг 85 90 95
Туг Сув5 Тпг Ага Азвр Аго Су ГГ еи Агду Ре Туг РНпе Азр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу Тиг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105» 225 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235 3-23А5-16 (АЗ9ЗТ) «4005» 225
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авп Тгр Маї Аг Сп АїЇа Рго Спіу Гуз СПу І еи Си Тгр Маї 35 40 45 сапу РПе Пе Сіпу Авп Гуз Аа Авзп Спу Туг Тиг Тпг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Агу Авр Авп 5ег Гуз Авп ТТГ 60/65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Аг Аїа Сім Авр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Ага Авр Ага Су І еи Агу Ріе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу Тиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег 115 120 «2105» 226 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» 3-23А5-10 (К73) «4005 226 аїш Маї Сіп Гей Гей Сіи Бег Сіу Сіу Сіу Геи Маї Сип Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авп Тгр Маї Аг Сп АїЇа Рго Спіу Гуз СПу І еи Си Тгр Маї
З5
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Сіпу Туг Тиг ТАг Спи Туг Зег Аа 60 40 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80 45 Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Аг Аїа Сім Авр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Аа Ага Азвр Аго СіІу Гей Агду РНе Туг Рпе Авр Туг Тгтр Спу 50 100 105 110
Сіп Спу Тиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег 115 120 55 «2105» 227 «2115 121 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«2235 3-15А5-1 «4005» 227
Сім Маї Сп Геи Маї Спи 5ег Сіу Спіу СПу Геи Маї Гув Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Сувз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Тниг Рпе Тиг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авп Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тгр Маї 35 40 45
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Сіу Туг Тиг Тиг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТАг Пе 5ег Агу Авр Ар 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Гуз Тиг СПи Азр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Зо
Туг Суз ТНг Ага Азр Аг Су Геи Агу Ріе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сп сапу Тпг Тнг Маї ТНг Маї Зег 5ег 115 120 «-2105» 228 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 3-15А5-2 «4005» 228
Сім Маї Сп Геи Маї Спи 5ег Сіу Спіу СПу Геи Маї Гув Рго Спу Спу 501 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авп Тгр Маї Аг Сп АїЇа Рго Спіу Гуз СПу І еи Си Тгр Маї 35 40 45 60
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Азп Сіпу Туг Тиг ТАг Спи Туг Аа Аа 50 55 60
Рго Маї Гуз Спу Агу Ре ТНг Пе 5Зег Агу Авр Авр 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей СіІп Меї Авп 5ег ГГ еи Гуз Тнг Сім Авзр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Ага Азр Аг Су Геи Агу Ріе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу Тиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег 115 120 «2105» 229 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235 3-15А5-3 «4005» 229
Зо
Сім Маї Сп Геи Маї Спи 5ег Сіу Спу СПу Геи Маї Гуз Рго Спу Спу 1 5 10 15
Бег єи Аг Гей 5ег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе ТНиг Рпе ТНг Азр Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тгр Маї 35 40 45
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Ап Сіу Спу ТНг ТАг Авр Туг Аа Аа 50 55 60
Рго Маї Гуз Спу Агу Ре ТНг Пе Зег Агу Авр Авр 5ег Гув5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей СіІп Меї Авп 5ег ГГ еи Гуз Тнг Сім Авзр Тпг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Су5 Тпг Ага Азвр Аго Су І еи Агду Ре Туг Рпе Азр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу Тиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег бо 115 120
«2105» 230 «211» 95 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» 12КМ3-11 «4005» 230
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Сп 5Зег МаїЇ бег Зег Туг 0 20
Ї еи Ага Тгр Туг Сип Сіп Гуз Рго Спу СіІп Аа Рго Ага ГГ еи ГГ еи Пе 35 40 45 25 Туг Ар Аа 5ег Авп Ага Аа ТНг Сіу Пе Рго Аа Агу Рпе Зег Спу 50 55 бо
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Спи Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Суз Сіп СіІп Агу 5ег Авп Тгр Рго 85 90 95
З5 -2105 231 «2115» 106 «212» Білок 40 213» Штучна послідовність «220» «2235» АБ-11 45 «4005» 231
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15 50
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0 55 Ні Ттр Туг Сп Сп Г ув Рго СПу Сп Аїа Рго Аго Геиц Гей Пе Туг
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег бо 50 55 бо сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 65 70 75 80
Авр РПе Аїа Маї Туг Туг Суз СіІп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 «2105» 232 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235 АБ-12 «4005 232
Си Пе Ма! Геи Тнг Сип бег Рго Аа ТНг І еи 5ег І єи бег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг І еи 5ег Суз Аг Аа 5ег Сп 5ег Ма! Зег Зег Туг 20 25 0
Пе Ні Ттр Туг сп Сип Гуз Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг Гей ГГ еи Пе
З5
Туг АІа Тнг Зег Авп І еи Аа 5ег Су Пе Рго Аа Агу Рпе 5ег Спу 60 40 зег Сіу Бег су Тиг Ар Рпе ТНг Геи Тит Пе Зег Зег І еи Сім Рго 65 70 75 80 45 ай Авр Ріє Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Ні Тгтр Зег Зег Гув Рго Рго 85 90 95
ТАг Рпе Спу Сип Спу Тиг Гуз Гей Си Пе Гув 50 100 105 «2105» 233 «2115» 106 55 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» АБ-ІЗ 60
«4005 233
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Г ув Рго СПу Сп Аїа Рго Аго Геиц Гей Пе Туг 35 40 45
Авр Аа бег Авзп Аго Аа Тпг СпПу Пе Рго Аа Ага Рпе 5ег Спу Бег 50 55 60 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 65 70 75 80
Авр Ре Аїа Маї Туг Туг Суз СіІп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105
Зо «2105» 234 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність
З5 «220» «2235 АБ-14 «4005 234
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15
Си Аг9у Аа ТНг Гей бБег Сув Аг Аа 5ег Зег Зег Маї Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Г ув Рго СПу Сп Аїа Рго Аго Геиц Гей Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 60 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 65 70 75 80 60
Авр Ре Аїа Маї Туг Туг Суз СіІп Сп Тгтр 5ег Зег Гув Рго Рго ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 «2105» 235 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» АБ-І1А (всі зворотні мутації) «4005» 235
Сип Тнг Ма! Геи ТНк Сп 5ег Рго Аа ТНг І єи 5ег І ви 5ег Рго Спіу 201 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 25
Ні Ттр Туг Сп Сп Гу Рго Спу 5ег Зег Рго Гуз Зег Тгр Пе Туг
Зо
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 60 35 Сіу Зег Спу Тиг Авр Туг ТНг І ви Тнг Пе 5ег 5ег І єи Сім Рго Си 65 70 75 80
Авр РПе Аїа Маї Туг Туг Суз СіІп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 40 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 45 «2105» 236 «2115» 106 «212» Білок 50 213» Штучна послідовність «220» «2235» АБ-118 (012) 55 «4005» 236
Сип Тнг Ма! Геи Тнг Сп бЗег Рго Аа ТНг І єи 5ег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15 бо
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Нів Ттр Туг Сп Сп Гув Рго СПу Сп Аїа Рго Ага Геи ГГ еи Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 бо сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Гей Тит Пе Зег Зег ГГ еи Сім Рго Си 65 70 75 80
Авр РПе Аїа Маї Туг Туг Суз СіІп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 «2105» 237 «2115» 106 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «2235 АБ-110 (ЕН) «4005» 237 спи Пе Ма! Геи Тнг Сп 5ег Рго Аа ТНг Геи 5ег І еи Бег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Г ув Рго Спу Бег Зег Рго Гуз 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 60 50 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 65 70 75 80 55 Авр РІе Аа Маї Туг Туг Суз ап Нів Тгтр 5ег Зег Гув Рго Рго ТНг 85 90 95
Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув бо 100 105
«2105» 238 «2115 428 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МАВА-амі-Нів «-4005» 238
Сніп Гей Те ТНг Спи бег Меї Рго РНне Авп Маї АІа Спи Спу Гуз СПи 1 5 10 15
Уа! Гени еи І си Маї Ні Авп І ви Рго Сп Сип Ї еи Рне Сіу Туг бЗег 20
Ттр Туг Гуз Сіу Спи Агу Маї Авзр ау Азп Агу Сп Пе Ма! Спіу Туг 25 Аа Пе Сіу Тиг Сп СіІп Аа Тнг Рго Су Рго Аа Авп 5ег СПУ Ага 60
Сім Тнг Пе Туг Рго Авп Аа 5егіІ єи І ви Пе Сіп Авп Маї Тиг Сп 30 65 70 75 80
Авп Авр Тпг ау Рпе Туг Тиг Геи СіІп Маї Пе Гуз Зег Авр І еи Маї 85 90 95 35
Авзп Сім Сім Аа Тнг Спіу Сіп Рне Ні Маї Туг Рго Спи І єи Рго І ув 100 105 110 40
Рго 5ег Пе бег 5ег Азп Азп 5ег Азп Рго Маї Сіи Азвр І уз Азр Аїа 115 120 125 45 Меї Ага Ре Тнг Суз Спи Рго Сім ТАг Сіп Авр ТА Тнг Туг Гей Тер 130 135 140
Ттр Пе Азп Авп ап 5ег ГІ еи Рго Маї 5ег Рго Ага ГІ еи Сип Гей Бег 50 145 150 155 160
Авп спу Ап Аго ТАг Гей ТАг Гей Гей 5ег Ма! Тит Агу Азп Авр ТНг 165 170 175 55
Су Рго Туг Спи Суз Сім Пе Сип Азп Рго Маї Зег АІа Авп Ага 5ег 180 185 190 бо
Авр Рго Маї Тиг Гей Авзп Маї Тиг Туг Спу Рго Авр ТНпг Рго Тнг Пе 195 200 205
Зег Рго бЗег Азр Тпг Туг Туг Агу Рго Сіу Аіа Авп і еи бег І еи 5ег 210 215 220
Суз Туг Аа Аа 5ег Авп Рго Рго Аа СіІп Туг 5ег Тгр Гей Пе Авп 10225 230 235 240
СіІу Ти Ріє Сп Сип бег ТНг Сп Спи Гей РНе Пе Рго Азп Пе ТНг 245 250 255
Маї Авзп Авп 5ег СПу Зег Туг Тиг Суз Нів АІа Авп Авзп 5ег Маї ТНг 260 265 270 сСіу Сувз Авзп Агу Тпг Тиг Маї Гуз Тиг Пе Пе Ма! ТНиг Спи Геий Зег 2175 280 285
Рго Маї мМаї Аа Гуз Рго СіІп Пе Гуз Аа 5ег Гув5 Тиг Тиг Маї ТНг 290 295 300
Сіу Азр Гуз Азр 5ег Маї Авп І еи Тиг Суз 5ег ТНг Азп Авзр ТНнг Спу 305 310 315 з20
Пе Зег Пе Аг9 Тгр Ре РНе Гуз Авп Сп 5ег І еи Рго 5ег Зег Спи 325 330 335
З5
Агу Меї І уз І ви б5ег Сіп Сіу Авп Пе ТНг ЇЇ єи 5ег Пе Авп Рго Маї 340 345 350
Гуз Ага Сім Ар Аа Спу Тниг Туг Тгтр Суз Сім Маї Рне Авп Рго Пе 355 360 365
Зег Гуз Авп Сп 5ег Азр Рго Пе Меї ГГ еи Авп Маї Авп Туг Авп Аа 370 375 зво
Ї еи Рго ап Сім Авп ГГ єи Пе Авзп Маї Авр ГГ еи Спи Ма! Гей Рпе Сіп 385 390 395 400
Сіу Рго Сіу Зег СІу Г еи Азп Ар Пе РНеє Сіш Аа Сп Гуз Пе Спи 405 410 415
Тер Ніз Сім Аа Ага Аїа Ні Нів Нів Нів Нів Нів 420 425 60
«2105» 239 «2115 420 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» М(А282)А-амі-Нів «4005» 239
Сніп Гей Те ТНг Спи бег Меї Рго РНне Авп Маї АІа Спи Спу Гуз СПи 1 5 10 15
Ма! Гей Геи Геи Маї Ні Авп Гей Рго Сіп Сип Гей Рпе СПу Туг Бег 0
Ттр Туг Гуз Сіу Спи Агу Маї Авзр ау Азп Агу Сп Пе Ма! Спіу Туг 20 35 40 45
Аа Пе Сіу Тиг сп Сп Аа ТАиг Рго Спу Рго Аа Авзп 5ег Сіу Аг9 50 55 бо 25
Сім Тнг Пе Туг Рго Авп Аа 5егіІ єи І ви Пе Сіп Авп Маї Тиг Сп 65 70 75 80
Зо
Авп Авр Тпг ау Рпе Туг ТНг Геи СіІп Маї Пе Гуз 5ег Азвр І еи Маї 85 90 95
Авп Си Спи Аа ТАг Спу Сіп РНе Нів Маї Туг Рго Сім ГГ еи Рго Гув 100 105 110
Рго Ре Пе Тниг Зег Азп Авп 5ег Авп Рго Маї Сім Азр Спи Авр Аа 115 120 125
Ммаї Ага Геи Тиг Сувз Спи Рго Спи Пе Сіп Авп ТАг Тнг Туг Гей Ттр 130 135 140
Тгтр Маї Авп Авп ап 5ег І єи Рго Маї 5ег Рго Аго І еи Сип Геи Зег 145 150 155 160
Авп Авр Азп Аго ТАг ГГ еи Тпг Ге Гей 5ег Маї! ТНг Агу Азп Азр Маї 165 170 175 ау Рго Туг Си Суз Сіпіу Пе Сіп Авп Гуз І ви бег Маї Авр Нів 5ег 180 185 190
Авр Рго Маї Пе Геи Авп Маї Гей Туг Спу Рго Авр Авр Рго Тниг Пе бо 195 200 205 зЗег Рго 5ег Туг Тиг Туг Туг Агу Рго Сіу Маї Авп ГГ еи 5ег ГГ еи Зег 210 215 220
Суз Нів Аа Ага 5ег Авп Рго Рго АїЇа СіІп Туг 5ег Тгр Геи Пе Азр 225 230 235 240
Сіу Азп Пе Сп Сіп Нів ТНг Суп Сі Гей Рпе Пе 5ег Авп Пе ТНг 245 250 255 сій Гуз Авп бег Спу І еи Туг Тиг Суз Сп Аа Авп Авп 5ег Аа 5ег 260 265 270
Сіпу Нів 5ег Агу Тиг ТАг Маї Гуз Тнг Пе Тнг Маї 5ег Аа І ви 5ег 2175 280 285
Рго Маї маї Ага Гуз Рго Сп Пе Гуз Аа 5ег Гуз ТНг Тнг Маї ТНг 290 295 00
Сіу Азр Гуз Азр 5ег Маї Авп І еи Тиг Суз 5ег ТНг Азп Авзр ТНнг Спу 305 310 315 з20
Зо
Пе Зег Пе Аг9 Тгтр Рпе Ре Гуз Авп Сп 5ег І ви Рго 5ег Зег Спи 325 330 335
Агу Меї І уз І ви б5ег Сіп Сіу Авп Пе ТНг ЇЇ єи 5ег Пе Авп Рго Маї 340 345 350
Гуз Ага Сім Азр Аа Спу ТАиг Туг Ттр Суз Си Маї Рне Авп Рго Пе 355 360 365
Зег Гуз Авп Сп 5ег Азр Рго Пе Меї ГГ еи Авп Маї Авп Туг Авп Аа 370 375 зво
Ї еи Рго ап Сім Авп Г єи Пе Азп Маї Авр Спу бег СПу Гей Авп Авр 385 390 395 400
Пе РНе Си Аїа Сп Гуз Пе Спи Тгр Ні Сім Аа Аг Аїа Нів Нів 405 410 415
Ні Ні Ні Ні 420 «2105» 240 60 0о«2115» 420
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МА(В2)А-амі-Нів «4005» 240
Сніп Гей Те ТНг Спи бег Меї Рго РНне Авп Маї АІа Спи Спу Гуз СПи 1 5 10 15
Уа! Гени еи І си Маї Ніз Авп І еи Рго СіІп Сіп Її ви Рпе Спіу Туг 5ег 20 25 30
Ттр Туг Гуз Сіу Спи Агу Маї Авзр ау Азп Агу Сп Пе Ма! Спіу Туг 35 40 45
Аа Пе Сіу Тиг сп Сп Аа ТАиг Рго Спу Рго Аа Авзп 5ег Сіу Аг9 50 55 бо
Сім Тнг Пе Туг Рго Авп Аа 5егіІ єи І ви Пе Сіп Авп Маї Тиг Сп 65 70 75 80
Авп Авр Тпг ау Рпе Туг ТНг Геи СіІп Маї Пе Гуз 5ег Азвр І еи Маї 85 90 95
Авзп Сім Сім Аа Тнг Спіу Сіп Рне Ні Маї Туг Рго Спи І єи Рго І ув 100 105 110
Рго 5ег Пе бег 5ег Азп Азп 5ег Азп Рго Маї Сіи Азвр І уз Азр Аїа 115 120 125
Меї Ага Ре Тнг Суз Спи Рго Сім ТАг Сіп Авр ТА Тнг Туг Гей Тер 130 135 140
Тр Пе Авп Авп ап 5ег І єи Рго Маї бег Рго Аго ГГ еи Сп Гей Зег 145 150 155 160
Авп спу Ап Аго ТАг Гей ТАг Гей Гей 5ег Ма! Тит Агу Азп Авр ТНг 165 170 175
Су Рго Туг Спи Суз Сім Пе Сип Азп Рго Маї Зег АІа Авп Ага 5ег 180 185 190
Авр Рго Маї Тиг Гей Авп Маї Тниг Туг Спу Рго Авр Авр Рго ТНг Пе 195 200 205 бо зЗег Рго 5ег Туг Тиг Туг Туг Агу Рго Сіу Маї Авп ГГ еи 5ег ГГ еи Зег 210 215 220
Сув Ні Аа Аа 5ег Авзп Рго Рго Аа Сіп Туг 5ег Тгр Геи Пе Авзр 225 230 235 240
Сіу Азп Пе Сп Сіп Нів ТНг Суп Сі Гей Рпе Пе 5ег Авп Пе ТНг 245 250 255 сій Гуз Авп бег Спу І еи Туг Тиг Сувз Сіп Аа Авп Авп 5бег Аа 5ег 260 265 270
Сіпу Нів 5ег Агу Тиг ТАг Маї Гуз Тнг Пе Тнг Маї 5ег Аа І ви 5ег 2175 280 285
Рго Маї мМаї Аа Гуз Рго СіІп Пе Гуз Аа 5ег Гуз Тиг ТНг Маї ТНг 290 295 00
Сіу Азр Гуз Азр 5ег Маї Авп І еи Тиг Суз 5ег ТНг Азп Авзр ТНнг Спу 305 310 315 з20
Пе Зег Пе Агу Тгр Рпе Ре Гуз Авп Сп 5ег ГГ еи Рго 5ег Зег Си 325 330 335
Агу Меї І уз І ви б5ег Сіп Сіу Авп Пе ТНг ЇЇ єи 5ег Пе Авп Рго Маї 340 345 350
Гуз Ага Спи Азр Аїа Спу ТАиг Туг Ттр Суз Сім Маї Рне Авп Рго Пе 355 360 365
Зег Гуз Авп Сп 5ег Азр Рго Пе Меї ГГ еи Авп Маї Авп Туг Авп Аа 370 375 зво
Ї еи Рго Сп Сім Авп Гей Пе Авп Маї Азр Спу бег СаПу Гей Авп Азр 385 390 395 400
Пе РНе Си Аїа Сп Гуз Пе Спи Тгр Ні Сім Аа Аг Аїа Нів Нів 405 410 415
Ні Ні Ні Ні 420 -2105» 241 «211» 90 «2125 ДНК 60 213» Штучна послідовність
«223» АБ5НІЕЇ1О НІ оберн ТМ «220» «221» примітка «222» (40)..(42) «223» п являє собою а, с, у або їі кодує 5095 М; 2095 5; Зо
Б/Е/О/С/М/М/Т/Н/АЛ/. «220» «221» примітка «222» (46)..(48) «223» п являєсобою а, с, дабо їі кодує 5095 М; 20905 А; 3.7590
С/улЛ/нНИЛл/В/Е «220» «221» примітка 20. «222» (49)..(51) «223» п являє собою а, с, 9 або їі кодує 6095 У; 495 (1/М/Н/5/Е/0/М/0/В/Е «220» «221» примітка «222» (52).(54) «223» п являє собою а, с, чдабо їі кодує 5095 0; 2095 5; 4.39
С/У/Т/М/А/Е/О «220»
Зо «221» примітка «222» (55)..(57) «223» п являє собою а, с, 9 або їі кодує 5095 ГТ; 20905 5; 4.39
А/а/М/М/0/Е/О «220» «221» примітка «222» (61)..(62) «223» п являє собою а, с, 9 або їі кодує 6095 Т; 595 А/5//У/М/0/Е/О «220» «221» примітка «222» (63)..(63) «223» п являє собоюа, с, уд або ї «4005» 241 садссасісд аддссЩШас ссддідсну дсдіасссап ппсаїппппп пппппппдаа бо пппдаадсса даадссдсдс адсідадасд 90 «-2105» 242 «211» 84 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» АБ5НІЕЇ1О Н2 прям ТМ 60 «220»
«221» примітка «222» (37)..(39) «223» п являє собою а, с, дабо їі кодує 6095 Е; 10905 А; 6 96 М/М/І Л/С «220» «221» примітка «222» (43)..(45) «223» п являє собою а, с, у або їі кодує 5095 С; 2095 5; Зо
А/К/1/М/М/0/Е/ОЛ Л «220» «221» примітка «222» (46)..(48) «223» п являє собою а, с, у9 або їі кодує 65095 М; 2095 (1; 3.75 о
Б/Е/0/5/У/Т/Н/А «220» «221» примітка «222» (49)..(51) «223» п являє собою а, с, 9 або їі кодує 609о К; 595 А/Т/У/М/0/Е/0/8 «220» «221» примітка «222» (52)..(54) «223» п являє собою а, с, у або їі кодує 6095 А; 495 М/2/0/Р/Н/М/Е/ОЛ ЛІ «220» «221» примітка «222» (55)..(57)
Зо «223» п являє собою а, с, 9 або гі кодує 6090 М; 595 Б/Е/О; 4.179565 си/Т/Н/З/А/в «4005» 242 сдссаадсас сддаїааадд ссісдадід9у сідддіпппа Ііспппппппп ппппппподса бо
Іасассасду ааїасіссдс сісс 84 «-2105» 243 «2115» 26 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» ІМВЗ Іопд «400» 243 саддааасад сіаїюассаї дацас 26 «2105» 244 -2115 53 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» НОСЮОМАЗ-гех-сопвіапі «400» 244 60 аасддісасс діддіасссії ддссссадіа дісдаааїад аадсодсадас сас 53
«210» 245 «211» 84 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» А5НІЕЇ71ТО 11 оберн ТМ «220» «221» примітка «222» (37)..(39) «223» п являє собою а, с, дфабо їі кодує 5095 Н; 2095 А; 3.339505 в/К/а/5/1/0/М/М/У «220» «221» примітка 20. «2225» (40).(42) «223» п являє собою а, с, дабо їі кодує 7095 І; 30901. «220» «221» примітка «222» (43)..(45) «223» п являє собою аа, с, 9 або їі кодує 6095 У; 495 Р/й/А/МЛ/Н/З/М/0/8 «220» «221» примітка 00«2225» (46). (48) «223» п являє собою а, с, дабо їі кодує 5095 ГТ; 2095 5; 2.7290о
А/Са/У/МУ/Р/Н/М/О/Е/0/8 «220» «221» примітка «222» (49)..(51) «223» п являє собоюа, с, у або їі кодує 5095 М; 2095 5; 3.3390
Т/А/С/М/О/Г/У/Р/Н «220» «221» примітка «222» (52)..(54) «223» п являє собоюа, с, учабо їі кодує 5095 5; 2095 М; 3.3390
Т/А/2/М/0/Е/0/У/Н «400» 245 ддаасдс999 дссіддссід ЯЧНЦО9сСід аїассапппп пппппппппп ппппасідда бо їдсодсддсаа дасададіад сасад 84 «-2105» 246 «211» 84 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» А5НІЕЇ1О 12 прям ТМ бо
«221» примітка «222» (37)..(39) «223» п являє собою а, с, дабо їі кодує 6095 М; 1095 Е; 7.595 Н/К/М/5 «220» «221» примітка «222» (40)..(42) «223» п являє собою а, с, дабо їі кодує 5095 А; 2095 0; 3.353590
М/а/5Л/М/Н/М/Е/О «220» «221» примітка «222» (43)..(45) «223» п являєсобоюа,с, дабо їі кодує 5095 Т; 2095 А; 3.3390
З/а/М/Р/Н/М/0/Е/О «220» «221» примітка 20. «2225» (46)..(48) «223» п являє собою а, с, 9 або їі кодує 6095 5; 495 Т/А/й/М/0/Е/0/У/М/Н «220» «221» примітка «222» (49)..(51) «223» п являє собою а, с, 9 або їі кодує 6090 М; 495 Б/Е/О/М/К/Т/Н/Б/А/В «4005» 246 садсааааас саддссаддс сссдсунес їддаїспппп пппппппппп псісдсісі бо
Зо даїаїссс9ду сасдшсїс сдде 84 «2105» 247 «211» 84 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «2235 АБ5НІЕЇ1О ІЗ прям ТМ «220» «221» примітка «222» (31)..(33) «223» п являє собою а, с, дабо їі кодує 9095 0; 10905 Н «220» «221» примітка «222» (34)..(36) «223» п являє собою аа, с, 9 або їі кодує 6095 Н; 595 В/К/О/Е/М/Р/М/0 «220» «221» примітка «222» (37)..(39) «223» п являє собою а, с, у або ї і кодує 6595 М/; 795 Б/У/МЛ/Л «220» «221» примітка 60 0о«222» (40). (42)
«223» п являє собою а, с, 9 або їі кодує 5895 5; 495 Т/А/й/М/0/Е/О; 290
УЛР/НЛЛ/В «220» «221» примітка «222» (43)..(45) «223» п являє собою а, с, 9 або їі кодує 5895 5; 495 Т/А/й/М/0/Е/О; 290
УЛР/НЛЛ/В «220» «221» примітка «222» (46)..(48) «223» п являє собою а, с, 9 або їі кодує 6090 К; 595 В/Н; 2.729505
А//Л/Р/У/М/О/Е/ОЛ Л «220» «221» примітка «222» (49)..(51) «223» п являє собою а, с, у або їі кодує 7095 Р; 595 А/5/Т/В/5//. «220» «221» примітка «222» (52)..(54) «223» п являє собою а, с, дабо їі кодує 609 Р; 595 І /5/В/М; 2.8695
А/МЛ.Л/Б/5/В «4005» 247 дадссюдаад айцпуссої аїастїацуї пппппппппп пппппппппп ппппасніс бо
Зо даїсадддса ссаадсідда ааїс 84 «-2105» 248 211» 90 «2125 ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» АБ5НІЕЇ1О НЗ оберн ТМ «220» «221» примітка «222» (34)..(36) «223» п являє собою а, с, дабо їі кодує 8095 Е; 1095 ІЛ. «220» «221» примітка «222» (37)..(39)
БО «223» п являє собою а, с, дабо їі кодує 6095 М; 596 ЕЛМ; 2.1495
С/А/М/Т/Р/Н/Б/М/0/Е/О/Л Л/В «220» «221» примітка «222» (40).(42) «223» п являє собою а, с, 9 або їі кодує 6595 Е; 595 МЛМ/А/М/Л/Л Л/С «220» «221» примітка 60 0о«222» (43)..(45)
«223» п являє собою а, с, у або ї і кодує 6б09о В; 59о К/Н; 2.729505
АЛ/ЛТР/ЛИМ/О/Е/ОЛЛ «220» «221» примітка «222» (46)..(48) «223» п являє собою а, с, дабо їі кодує 6095 І; 495 /М/А/Е; 2.490
С/У/Л/Р/Н/БЗ/М/0/Е/О «220» «221» примітка «222» (49)..(51) «223» п являє собою а, с, у або їі кодує 6095 С; 595 А/5/Т; 2.595
УЛМІР/Н/М/0/Е/ОЛ Л «220» «221» примітка «222» (52)..(54) «223» п являє собою а, с, у або їі кодує 6095 А; 59о К/Н; 2.729505
АЛ/ЛТР/ЛИМ/О/Е/ОЛЛ «220» «221» примітка «222» (55)..(57) «223» п являє собоюа, с, уд або ї «220» «221» примітка «рг2» (58)..(60)
Зо «223» п являє собою а, с, дабо їі кодує 8095 Е; 1095 ІЛ. «220» «221» примітка «рг2» (58)..(60) «223» п являє собою а, с, дабо їі кодує 6095 В; 1095 К; 2.7290
А//Л/Р/М/М/О/Е/ОЛ /Н «400» 248 аасддісасс діддіасссї ддссссадіа дісппппппп пппппппппп пппппппппп бо адіасадіад їадоїдас99 діснсідс 90 «-2105» 249 2115» 30 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» І СОВЗ3-гемх-сопвіапі «400» 249 асааїадіаї асддсааааї сісаддсіс 30 «210» 250 «2115» 36 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність бо
«223» Ампліфікація НСОВЗ «4005» 250 адааасддіс ассодіддіас ссіддсссса діацдіс 36 «2105» 251 «2115» 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О6.038)- СО В-НІ1 «4005» 251
Сіу Рпе Тиг РНе Тнг Азр Туг Туг Меї Авп 1 5 10 «2105» 252 «2115» 19 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО6.038)- СО В-Н2
Зо «4005 252
Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг Тпг ТНг Си Ту Зег Аа 5ег 1 5 10 15 ма! Гуз Спу «2105» 253 «2115» 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО6.038)- СО В-НЗ «4005» 253
Авр Аг Ссіу Пе Ага Ре Спу Рпе Авр Туг 1 5 10 «2105» 254 «2115» 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 «223» СЕА (РОО6.038)- СОВ-Ї 1
«400» 254
Ага Ага 5ег 5ег Зег Маї Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 «210» 255 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО6.038)- СОВ-1 2 «4005» 255
Аа Тиг 5ег Авп І єи Аа 56г 1 5 «210» 256 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О6.038)- СОВ-І З
Зо «400» 256
Сп Нів Тгтр 5ег 5ег Маї Рго Рго ТНг 1 5 -210» 257 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.097)- СО В-НІ1 «400» 257
Сіу Рпе Тиг Рпе Тпг Авр Туг Туг Меї Авп 1 5 10
БО «2105» 258 «2115» 19 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО05.097)- СО В-Н2 «4005» 258 60 Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Азп Аїа Туг Ти ТНг Спи Тук 5ег Аа 5ег
1 5 10 15 ма! Гуз Спу «-210» 259 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО05.097)- СО В-НЗ «4005» 259
Авр Ага Спу І еи Ага Ре 5ег Рпе Авр Туг 1 5 10 «-210» 260 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО5.097)- СОВ-І 1 «400» 260
Ага Ага 5ег 5ег Зег Маї Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 «2105» 261 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО5.097)- СОВ-1І 2 «4005» 261
Аа Тнг бег Авп І єи Аа 5ег 1 5
БО «2105» 262 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО5.097)- СОВ-І З «4005» 262 6о0
Сп Нів Ттр 5ег 5ег СіІп Рго Рго ТНг 1 5 «210» 263 «2115» 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.103)- СО В-НІ1 «4005» 263
Сіу Рпе Тиг РНе Тнг Азр Туг Туг Меї Авп 1 5 10 «2105» 264 «2115» 19 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.103)- СО В-Н2 «4005» 264
Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Азп Аїа Туг Ти ТНг Спи Тук 5ег Аа 5ег
Зо 1 5 10 15 ма! Гуз Спу «210» 265 «2115» 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.103)- СО В-НЗ «400» 265
Авр Ага Спу Пе Агу Рпе Туг Рпе Авр Туг 1 5 10 «210» 266 «2115» 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО5.103)- СОВ-І 1 «4005» 266 бо
Ага Ага 5ег 5ег Зег Маї Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 -210» 267 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО5.103)- СОВ-І 2 «400» 267
Аа Тиг 5ег Авп І єи Аа 56г 1 5 «210» 268 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО5.103)- СОВ-І З «4005» 268 ап Нізв Ттр 5ег 5ег Пе 5ег Рго Тпг 1 5 «210» 269 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О2.139)- СО В-НІ1 «4005» 269
Сіу Рпе Туг Рпе Тпг Азр Туг Аа Меї Авп 1 5 10 «-210» 270 «2115» 19 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО02.139)- СОВ-Н2 «400» 270 ма! Пе Зег Авп Гуз АїЇа Авп Аа Туг Тпг ТНг Си Туг 5ег Аа 5ег 1 5 10 15 6о0 ма! Гуз Спу -2105» 271 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО02.139)- СО В-НЗ «4005» 271
Авр Ага Спу І еи Ага Ріе Туг Рпе Азвр Туг 1 5 10 «-2105» 272 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО2.139)- СОВ-Ї 1 «4005» 272
Нів Аа 5ег 5ег Зег Ма! Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 -210» 273 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО2.139)- СОВ-І 2 «400» 273
Аа Тнг бег Авп І єи Аа 5ег 1 5 «-210» 274 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО2.139)- СОВ-І З «400» 274
Сп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 1 5 6о0
«210» 275 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О1.177)- СО В-НІ «400» 275
Сіу Рпе Туг Рпе Тпг Авзр Туг Туг Меї Авп 1 5 10 «210» 276 «2115» 19 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О1.177)- СОВ-Н2 «400» 276
Рпе Пе 5ег Авп Гуз Аа Азп Аа Туг Тит ТНг Спи Туг 5ег Аа 5ег 1 5 10 15
Маї Гуз Спу -2105» 277 «2115» 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О1.177)- СО В-НЗ «400» 277
Авр Ага Спу І еи Ага Ріе Туг Рпе Азвр Туг 45. 1 5 10 «210» 278 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О1.177)- СОВ-І 1 «400» 278
Ага Ага 5ег 5ег Зег Маї Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 бо
«-210» 279 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О1.177)- СОВ-І 2 «400» 279
Аа Тиг 5ег Авп І єи Аа 56г 1 5 «210» 280 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О1.177)- СОВ-І З «400» 280
Сп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 1 5 «2105» 281 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О5.102)- СО В-НІ «4005» 281
Сіу Рпе Тиг РНе Тнг Авр Туг Туг Меї Авп 1 5 10 «210» 282 «2115» 19 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220»
БО «223» СЕА (РОО5.102)- СОВ-Н2 «4005» 282
Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Азп Аїа Туг Ти ТНг Спи Туг 5ег Аа 5ег 1 5 10 15 ма! Гуз Спу 6о0
«-210» 283 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО5.102)- СО В-НЗ «4005» 283
Авр Ага Спу Пе Агу Рпе Сп Рпе Азвр Туг 1 5 10 «210» 284 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО5.102)- СОВ-І 1 «400» 284
Ага Ага 5ег 5ег Зег Маї Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 «2105» 285 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО5.102)- СОВ-І 2 «4005» 285
Аа Тиг 5ег Авп І єи Аа 56г 1 5 «-210» 286 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220»
БО «223» СЕА (РОО5.102)- СОВ-І З «4005» 286
Сп Нів Тгтр 5ег Зег Гуз Зег Рго ТНг 1 5 -210» 287 «2115 10 60 -212» Білок
213» Штучна послідовність «223» СЕА (РО05.102-комбо1)- СО В-НІ «400» 287
Сіу Рпе Туг Рпе Тпг Авзр Туг Туг Меї Авп 1 5 10 «210» 288 «2115» 19 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.102-комбо1)- СО В-Н2 «4005» 288 ма! Пе Зег Авп Гуз АїЇа Авп Аа Туг Тпг ТНг Си Туг 5ег Аа 5ег 1 5 10 15 ма! Гуз Спу «210» 289 «2115» 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.102-комбо1)- СО В-НЗ «400» 289
Авр Аг Ссіу Пе Ага РНе Сіп Рпе Авр Туг 1 5 10 «210» 290 «2115» 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220»
БО «223» СЕА (РО05.102-комбо1)- СОВ-І 1 «400» 290
Ага Ага 5ег 5ег Зег Маї Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 «2105» 291 «-2115 7 60 -212» Білок
213» Штучна послідовність «223» СЕА (РО05.102-комбо1)- СОВ-І 2 «4005» 291
Аа Тиг 5ег Авп І єи Аа 56г 1 5 «2105» 292 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О5.102-комбо1)- СОВ-І З «4005» 292
Сп Нів Тгтр бег Зег Гуз 5ег Рго ТНг 1 5 «210» 293 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.102-комбо2)- СО В-НІ «4005» 293
Сіу Рпе Туг Рпе 5ег Авр Туг Туг Меї Авп 1 5 10 «2105» 294 «2115» 19 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.102-комбо2)- СО В-Н2 «4005» 294
Ма! Пе бег Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг Тпг Тиг Сім Туг Зег Аа 5ег 1 5 10 15 ма! Гуз Спу «210» 295 «2115 10 60 -212» Білок
213» Штучна послідовність «223» СЕА (РО05.102-комбо2)- СО В-НЗ «4005» 295
Авр Ага Спу Пе Агу Рпе Сп Рпе Азвр Туг 1 5 10 -210» 296 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.102-комбо2)- СОВ-І 1 «4005» 296
Ага Ага 5ег 5ег Зег Маї Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 -210» 297 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.102-комбо2)- СОВ-І 2 «400» 297
Аа Тнг бег Авп І єи Аа 5ег 1 5 «-210» 298 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.102-комбо2)- СОВ-І З «400» 298 ап Ні Ттр 5ег Зег Гуз 5ег Рго ТНг 1 5 «-210» 299 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 «223» СЕА (РО0О5.103-комбо1)- СО В-НІ
«4005» 299
Сіу Рпе Тиг РНе Тнг Азр Туг Туг Меї Авп 1 5 10 «2105» 300 «2115» 19 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О5.103-комбо1)- СО В-Н2 «400» 300
Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Азп Аїа Туг Ти ТНг Спи Тук 5ег Аа 5ег 1 5 10 15
Уа! Гуз СПУ «2105» 301 «2115» 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О5.103-комбо1)- СО В-НЗ «4005» 301
Авр Ага Спу Пе Агу Рпе 5ег Рпе Азвр Туг 1 5 10 «2105» 302 «2115» 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.103-комбо1)- СО В-1 1 «4005» 302
Аго Аа 5ег 5ег 5ег Маї Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 «2105» 303 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 «223» СЕА (РО0О5.103-комбо1)- СОВ-І 2
«4005» 303
Аа Тиг 5ег Авп І єи Аа 56г 1 5 «210» 304 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О5.103-комбо1)- СОВ-І З «4005» 304
Сп Нів Ттр 5ег бег Пе 5ег Рго ТНг 1 5 «2105» 305 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.103-комбо2)- СО В-НІ1
Зо «400» 305
Сіу Рпе Туг Рпе Тпг Авзр Туг Туг Меї Авп 1 5 10 «2105» 306 «2115» 19 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.103-комбо2)- СО В-Н2 «4005» 306 ма! Пе Зег Авп Гуз АїЇа Авп Аа Туг Тпг ТНг Си Туг 5ег Аа 5ег 1 5 10 15
Маї Гуз Спу «210» 307 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 «223» СЕА (РО05.103-комбо2)- СО В-НЗ
«400» 307
Авр Ага Спу Пе Агу Рпе 5ег Рпе Азвр Туг 1 5 10 «2105» 308 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.103-комбо2)- СО В-1 1 «4005» 308
Ага Ага 5ег 5ег Зег Маї Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 «2105» 309 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО05.103-комбо2)- СОВ-І 2 «400» 309
Аа Тиг 5ег Авп І єи Аа 56г 1 5 -2105» 310 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О5.103-комбо2)- СОВ-І З «400» 310
Сп Нів Ттр 5ег бег Пе 5ег Рго ТНг 1 5
БО «2105 311 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО6.038-комбо1)- СО В-НІ1 «4005 311 6о0
Сіу Рпе Туг Рпе Тпг Азр Туг Аа Меї Авп 1 5 10 «2105» 312 «2115» 19 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО6.038-комбо1)- СО В-Н2 «4005 312
Ма! Пе 5ег Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг Тпг Тиг Сім Туг Зег Ага 5ег 1 5 10 15 ма! Гуз Спу «210» 313 «2115» 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО6.038-комбо1)- СО В-НЗ «4005» 313
Авр Ага Спу Пе Агу Рпе ау Рпе Авр Туг 1 5 10 «2105» 314 «2115» 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О6.038-комбо1)- СО В-1 1 «400» 314
Ага Ага 5ег 5ег Зег Маї Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 «210» 315 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО6.038-комбо1)- СОВ-І 2 «4005» 315 бо
Аа Тиг 5ег Авп І ви Аа 5ег 1 5 -2105» 316 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО6.038-комбо1)- СОВ-І З «4005» 316
Сп Нів Тгтр 5ег 5ег Маї Рго Рго ТНг 1 5 -2105» 317 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО6.038-комбо2)- СО В-НІ1 «-4005» 317 спу Рпе Тпг Ре 5ег Авр Туг Си Меї Авзп 1 5 10 -2105» 318 «2115» 19 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РО0О6.038-комбо2)- СО В-Н2 «400» 318
Рпе Пе 5ег Авп Гуз Аа Азп Аа Туг Тит ТНг Спи Туг 5ег Аа 5ег 1 5 10 15 ма! Гуз Спу -210» 319 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО6.038-комбо2)- СО В-НЗ 60 «400» 319
Авр Ага Спу Пе Агу Рпе ау Рпе Авр Туг 1 5 10 «-210» 320 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО6.038-комбо2)- СО В-1 1 «4005» 320
Ага Ага 5ег 5ег Зег Маї Тиг Туг Пе Нів 1 5 10 «2105 321 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО6.038-комбо2)- СОВ-І1 2 «4005 321
Зо Аа Тнг бег Авп І єи Аа 5ег 1 5 «2105» 322 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (РОО6.038-комбо2)- СОВ-І З «4005» 322
Сп Нів Тгтр 5ег 5ег Маї Рго Рго ТНг 1 5 «-2105 323 «211» 449 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ СЕА (А5НІЕГ 10) -«СНІ- Рс-западина РОЇ АГА «4005 323
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 6о0 зЗегі ем Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Тиг Рпе ТНг Авр Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гуз СПу І еи СПми Тгр Гей 35 40 45 сту Рпе Пе Сіпу Авп Гуз Аа Азп Аа Туг Тиг ТАиг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг (65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Аг Аа Спи Азр Тниг Аа Тпг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Ага Азр Аг Су Геи Агу Ріе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Ссіп Спу Тнг Тнг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз СПу Рго 5ег 115 120 125
Маї Рпе Рго Гей Аїа Рго бег 5ег Гуз Зег ТНг Зег Сіу СПу ТНг Аа 130 135 140
Ада Геи Спу Суз І ви Ма! Гуз Авр Туг РНе Рго Спи Рго Маї Тнг Маї 145 150 155 160
Зег Тгтр Азп 5ег Сіу Аа Гей ТНг бег Сіу Маї Ні Тнг РНне Рго Аїа 165 170 175
Уа! Геи Сіп бЗег 5ег Спу І ви Туг 5ег І ви Зег 5ег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190
Рго Зег Бег Зег Гей Сіу ТНг Сп ТНг Туг Пе Сув Азп Маї Авп Ні 195 200 205
Гув Рго Бег Азп ТПг Гуз Маї Авр Гуз Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сув 210 215 220
Авзр Гуз Тиг Нів Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Си Аа Аа Спу щД225 230 235 240
Сіу Рго 5ег Маї Ріє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг Гей Меї 245 250 255 60
Пе Бег Ага Тпг Рго Сім Маї Тнг Сув Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів 260 265 270
Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 2175 280 285
Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гуз Рго Ага Спи Сіи Сп Туг Авп 5ег ТНг Туг 290 295 00
Ага Маї Маї Зег Ма! І еи Тнг Маї Геи Нів Сип Авр Тгр Геи Авзп Сіу 305 З10 315 зго
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І єи Спіу Аа Рго Пе 325 330 335
Сім Суз ТНг Пе 5ег Гуз Аа Гуз Спіу Сип Рго Аг Спи Рго СіІп Маї 340 345 350
Сув Тиг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі ГГ еи ТНг Гуз Авп Сп Маї Зег 355 360 365
Ї еи 5ег Суз Аа Маї! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї СІи 370 375 зво
Тгтр Сім 5ег Азп Спу Сп Рго Сім Авзп Авп Туг Гуз ТНиг ТАгк Рго Рго 385 390 395 400
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су 5ег Рнєе РнНе ГГ еи Маї 5ег І уз І ви ТНнг Маї 405 410 415
Авр Гуз 5ег Аг9 Тгр Сп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї 420 425 430
Ні Сім Аа Г еи Ні Авп Нів Туг Тиг Сп Гув 5ег І еи Зег І еи Зег 435 440 445
Рго «2105» 324 «2115» 213 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 «223» МН СЕА (АЗ5НІЕЇІ 10) - СІ.
«4005» 324
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
Аа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Сіпу Пе Рго Аа Агу РНе 5ег Сіу Зег 50 55 60 ау Зег Спу ТНг Авр Ріє Тпг ГГ еи Тпг Пе Зег Зег Геи Си Рго Си 65 70 75 80
Авр Ре Аїа Маї Туг Туг Суз СіІп Ні Тгтр Зег Зег Гув Рго Рго ТНг 85 90 95
Рпе Спу Спіп СЧу Тиг Гуз Геи Сі Пе Гуз Агу ТНг Маї Аа Аа Рго 100 105 110
Зо зЗег Маї Рпе Пе Ре Рго Рго Зег Авр Сіи Сіп Гей Гув 5ег СІу ТНг 115 120 125
З5
Аа 5ег МаїЇ Ма! Суз! еєи ГГ еи Азп Азп РНе Туг Рго Аг Спи Аа І ув 130 135 140
Маї СіІп Тер Гуз Маї Азр Авп Аїа ГГ еи Сп бег Сіу Авп бег Сіп Си 145 150 155 160 зег Ма! Тиг спи Сіп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег і еи Зег Зег 165 170 175
ТигГ єи Тнг ЇЇ єи Зег І уз Аа Азр Туг Спи Гуз Ніз І уз Ма! Туг Аа 180 185 190
Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп СпІу І ви Зег 5ег Рго Маї ТНг Гуз 5ег РНе 195 200 205
Авп Ага Сіу Сім Сув 210 60 «2105» 325
«2115» 436 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ СЕА (РО06.038) -СНІ1- Ес-западина РАГАГА «4005 325 спи Пе Ма! Геи Тнг Сп 5ег Рго Аа ТНг Геи 5ег І еи Бег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 20
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 60 25 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 65 70 75 80
Зо Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгр 5ег 5ег Маї Рго Рго ТНг 85 90 95
РНне Сіу Сіп Спу ТНг Гуз Ге Си Пе Гуз бег 5ег Аа 5ег ТНг І ув 35 100 105 110
Сіу Рго 5ег Маї Рпе Рго ГІ еи АЇа Рго 5ег 5ег Гуз 5ег Тиг Зег Спу 115 120 125 40
Сіу Тит Аа Аа Геи СпІу Суз Геи Маї Гуз Авр Туг РНе Рго Сі Рго 130 135 140 45
Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Спу Аа І еи Тнг 5ег СПу Маї Нів ТНг 145 150 155 160 50 РНе Рго Аїа Маї Геи СіІп 5ег 5ег СПІу Гей Туг Зег І еи Бег 5ег Маї 165 170 175
Уа! Тнг Маї Рго 5ег 5ег ЗегІ еи СіІу Тит Сп ТНг Туг Пе Сув Авп 55 180 185 190
Ма! Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТНг І уз Маї Азр І уз І уз Маї Спи Рго 195 200 205 бо
Гуз Зег Сувз Авр Гуз ТНг Ніз Тнг Сувз Рго Рго Суз Рго АйЇа Рго Си 210 215 220
Аа АІа Сіу СіІу Рго 5ег Маї Рнеєе ГІ єи Рне Рго Рго Гуз Рго І уз Азр 225 230 235 240
ТНгГеий Меї Ше 5ег Аг9 ТНиг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Ма! Ма! Авзр 245 250 255 ма! Зег Ніз Сім Авр Рго Сіи Маї Гуз Рне Азп Тгр Туг Маї Азр Спу 260 265 270
Ма! Сім Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Си Сіп Туг Авп 2175 280 285 зЗег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи ТНг Ма! Геи Нів Сп Авр Тр 290 295 00
Ї еи Азп Спу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї бЗег Авп Гуз Аа І єи Спу 305 З10 315 з20
Аа Рго Пе СПИ Гу5 ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сіп Рго Агу Си 325 330 335
Рго Сп Маї Сув5 Тниг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі І єи ТАг Гуз Авп 340 345 350
Сп Маї 5ег Геи Зег Суз Аа Маї Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Авр Пе 355 360 365
Ага Ммаї Сім Тгтр Спи 5Зег Азп Сіу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНг 370 375 зво
ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Ре І єи Маї Зег ГГ ув 385 390 395 400
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп Сип Сіу Авзп Маї Рпе Зег Сув 405 410 415 зег Маї Меї Ніз Сім Аїа ГІ еи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув5 Зег І ей 420 425 430 зегІ еи 5ег Рго 435 60
«2105» 326 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН СЕА (РООб6.038) - СІ. «4005» 326
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 0 20 Туг Меї Авп Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Гей Спи Тгр Гей
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг ТНг Тнг Спи Туг Зег Аа 25 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Зо
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тиг Тут 85 90 95
З5
Туг Суз ТНг Агу Авр Аг Сіу Пе Агу Рпе Спу Рпе Авр Туг Тгр Спіу 100 105 110 40 Сіп Счпу Тнг Тиг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег 115 120 125
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Сіп Гей Гув Зег СПу ТНг Аа 45 130 135 140 зЗег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авп Ре Туг Рго Аг9 Сім Аїа Гуз Маї 145 150 155 160
Сп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І еи Сіп Зег Сіу Авп 5ег Сп Сім Бег 165 170 175
Уа! Тнг сш Сип Авр 5ег І уз Азр 5ег Тпг Туг 5ег І ви 5ег Зег Тпг 180 185 190 60
Їеи Тиг Геи Зег Гуз Аа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аа Су 195 200 205 айш Маї Тиг Ні Сип Спіу Гей Зег 5ег Рго Ма! Тиг Гу5 Зег РНе Авп 210 215 220
Ага СсСіІу Сім Суз 10225 «2105» 327 «2115» 436 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ СЕА (РО05.097) -СНІ1- Ес-западина РАГАГА «-4005» 327
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Зо
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 Аа Тпг 5ег Авп ГІ єи Аа 5ег СПу Пе Рго Аа Агу Рпе 5ег Спіу зЗег 60 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 40 (65 70 75 80
Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгр 5ег 5ег Сп Рго Рго ТНг 85 90 95 45
РНне Сіу Сіп Спу ТНг Гуз Ге Си Пе Гуз бег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз 100 105 110 50
Сіу Рго 5ег Маї Рпе Рго ГІ еи АЇа Рго 5ег 5ег Гуз 5ег Тиг Зег Спу 115 120 125 55 ау ТНг Аа Аа І еи Спу Суз ГГ еи Маї Гуз Азр Туг РНе Рго Спи Рго 130 135 140
Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Спу Аа І еи Тнг 5ег СПу Маї Нів ТНг 60 145 150 155 160
РНне Рго Аїа Маї Геи СіІп бег Зег СІу Геи Туг Зег І ви 5ег 5ег Маї 165 170 175
Уа! Тнг Маї Рго 5ег 5ег ЗегІ еи СіІу Тит Сп ТНг Туг Пе Сув Авп 180 185 190
Уа! Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТнНг І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Си Рго 195 200 205
Гуз Зег Суз Авр Гуз Тиг Ні Тиг Суз Рго Рго Сув Рго Аа Рго Сіи 210 215 220
Аа АІа Сіу Сіу Рго 5ег Маї Ріє І єи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр (225 230 235 240
Тит Гей Меї Пе 5Зег Аг9у Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр 245 250 255
Уа! 5Зег Ніз Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Азп Тгтр Туг Маї Азр Спу 260 265 270
Зо
Ма! сим Маї Ні Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Агу Сім Сім Сіп Туг Авп 2175 280 285
Бег ТАг Туг Аго Маї Маї 5ег Ма! Геим Тнг Маї Геи Нів Сп Авр Тр 290 295 300
Гей Авзп Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа І еи Спу 305 310 315 з20
Аа Рго Пе Спи І ув ТНг Пе 5ег І уз Аа Гуз Сіу Сип Рго Аг Си 325 330 335
Рго СіІп Маї Сув5 Тиг Гей Рго Рго 5ег Агу Азр Си Гей Тпг Гуз Авп 340 345 350
Сіп Маї 5ег І ви бег Суз Аа Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго бег Авр Пе 355 360 365
Аа Маї Спи Тгтр Сім Зег Авп СПу Сіп Рго Сім Авп Авзп Туг Гув ТНг 370 375 380
ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Ре І єи Маї Зег ГГ ув 60 385 390 395 400
Ї еи Тниг Маї Азр Гуз 5ег Аг9 Тгр СіІп Сіп Сіу Авзп Ма! Рпе Зег Сув 405 410 415 зег Маї Меї Ніз Сім Аїа ГІ еи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув5 Зег І ей 420 425 430 зегІ еи 5ег Рго 435 «2105» 328 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН СЕА (РОО5.097) - СІ. «-4005» 328 аїш Маї Сіп Гей Гей Сіи Бег Сіу Сіу Сіу Геи Маї Сип Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гуз СПу І еи СПми Тгр Гей
З5
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг ТНг Тнг Спи Туг Зег Аа 60 40 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80 45 Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Ага Авр Ага Су Гей Агу Рпе 5ег Рпе Авр Туг Тгтр Су 50 100 105 110
Сіп Спу ТАиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег 115 120 125 55
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Сіп Гей Гув Зег СПу ТНг Аа 130 135 140 60 зЗег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авп Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї 145 150 155 160 ап Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГГ еи Сп 5ег СПу Азп бег Сіп СІи Бег 165 170 175 ма! Тиг Сім СіІп Авр 5ег Гуз Азр 5ег ТНг Туг Зег І еи Бег Зег ТНг 180 185 190
Їеи Тиг Геи Зег Гуз Аа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аіа Сув 195 200 205
Си Маї Тнг Ні Сп Спу Гей Зег Зег Рго Маї Тнг Гув5 Зег РНпе Авп 210 215 220
Ага СсСіІу Сім Суз 225 «2105» 329 «2115» 436 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» МІ СЕА (РО0О5.103) -СНІ1- Ес-западина РАГАГА «4005» 329 спи Пе Ма! Геи Тнг Сп 5ег Рго Аа ТНг Геи 5ег І еи Бег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Аго Айа Тпг Гей 5ег Су Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тк Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 60 50 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 65 70 75 80 55 Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгтр 5ег 5Зег Пе 5ег Рго Тпг 85 90 95
РНне Сіу Сіп Спу ТНг Гуз Ге Си Пе Гуз бег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз бо 100 105 110
Сіу Рго 5ег Маї Рпе Рго ГІ еи АЇа Рго 5ег 5ег Гуз 5ег Тиг Зег Спу 115 120 125
Сіу Тит Аа Аа Геи СпІу Суз Геи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго 130 135 140
Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Спу Аа І еи Тнг 5ег СПу Маї Нів ТНг 145 150 155 160
РНе Рго Аїа Маї І еи СіІп бег 5ег СПІу Гей Туг Зег І еи 5ег Зег Маї 165 170 175
Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи СПіу Тпг ап ТАгк Туг Пе Сув Авп 180 185 190
Уа! Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТнНг І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Си Рго 195 200 205
Гуз Зег Сувз Авр Гуз ТНг Ніз Тнг Сувз Рго Рго Суз Рго АйЇа Рго Си 210 215 220
Зо
Аа АІа Сіу Сіу Рго 5ег Маї Ріє І єи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр 225 230 235 240
ТНгГ ей Меї Ше 5ег Аг9 ТНиг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Ма! Ма! Авзр 245 250 255
Ма! Зег Ніз Сім Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Азп Тгр Туг Ма! Азр Спу 260 265 270
Ма! Сім Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Си Сіп Туг Авп 2175 280 285 зЗег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Ма! Геи Нів СіІп Авр Тр 290 295 00
Ї еи Азп Спу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї бЗег Авп Гуз Аа І єи Спу 305 З10 315 з20
Аа Рго Пе Сім Гу5 ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сип Рго Агд Си 325 330 335
Рго Сп Маї Сув5 Тниг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі І єи ТАг Гуз Авп бо 340 345 350
Сп Маї 5ег І ви бег Суз Аа Маї Гуз Спу Рне Туг Рго 5ег Азр Пе 355 360 365
Ага Ммаї Сім Тгтр Спи 5Зег Азп Сіу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНг 370 375 зво
ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Азр Спу 5ег Рпе РПє Геим Маї 5ег І ув 385 390 395 400
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп Сип Сіу Авзп Маї Рпе Зег Сув 405 410 415 зЗег Маї Меї Ніз Сім Аа І еи Ні Авп Нів Туг Тиг Сіп Гуз Зег І ей 420 425 430 зегІ еи 5ег Рго 435 -2105» 330 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН СЕА (РООБ5.103) - СІ. «4005» 330
Сім Маї сіп Гей Гей Сі Зег Сіу Спу СПу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авп Тгр Маї Аг Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Гей Спи Тгр Гей 35 40 45
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг ТНг Тнг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95 60
Туг Суз ТНг Агу Авр Аг С1у Пе Агу Рпе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110 ап Спу Те Тит Маї Тниг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Ага Аа Рго 5ег 115 120 125
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Сіп Гей Гув Зег СПу ТНг Аа 130 135 140 зЗег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авп Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї 145 150 155 160
Сп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І еи Сіп Зег Сіу Авп 5ег Сп Сім Бег 165 170 175
Уа! Тнг сш Сип Авр 5ег І уз Азр 5ег Тиг Туг Зег І еи бег 5ег ТНг 180 185 190
Ї еи Тиг Г еи 5ег Гуз Аа Авр Туг Сім Гуз Нів І уз Маї Туг АІа Суз 195 200 205
Си Маї Тнг Ні Сп Спу Гей Зег Зег Рго Маї Тнг Гув5 Зег РНпе Авп 210 215 220
Ага СсСіІу Сім Суз 225 «2105 331 «2115» 436 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ СЕА (РО02.139) -СНІ1- Ес-западина РАГАГА «4005» 331
Си Пе Маї Геи ТАиг Сип Зег Рго Аа ТНг Геи Зег І еи Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Аго Аа ТнНг І єи бЗег Суз Нів Аа бег 5ег Зег Маї Тит Тук Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Г ув Рго Спіу Сіп Аа Рго Агд 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег бо 50 55 60 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНиг ГГ еи Тпг Пе Зег Зег Геи СПИ Рго Спи 65 70 75 80
Авр РПе Аїа Маї Туг Туг Суз СіІп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 85 90 95
РНне Сіу Сіп Спу Тпг Гуз І ви Спи Пе Гуз Зег 5ег Аа 5ег ТНг І ув 100 105 110 ау Рго Зег Маї Рпе Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Гу5 Зег Тпг Зег СпПу 115 120 125
Сіу Тит Аа Аа ГІ єи Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сім Рго 130 135 140
Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Спу Аа І еи Тнг 5ег СПу Маї Нів ТНг 145 150 155 160
РНне Рго Аїа Маї Геи СіІп бег Зег СІу Геи Туг Зег І ви 5ег 5ег Маї 165 170 175
Зо
Уа! Тнг Маї Рго 5ег 5ег ЗегІ еи СіІу Тит Сп ТНг Туг Пе Сув Авп 180 185 190 маї Авп Ні Гуз Рго 5ег Азп Тпг Гуз Маї Авр Гуз Гуз Маї Сім Рго 195 200 205
Гуз Зег Суз Авр Гуз Тит Ні ТАиг Суз Рго Рго Сув Рго Аа Рго Сіи 210 215 220
Аа АІа Сіу Сіу Рго 5ег Маї Ріє І єи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр 225 230 235 240
Тит Гей Меї Пе бЗег Агу Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр 245 250 255
Ма! Зег Ніз Сім Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Азп Тгр Туг Ма! Азр Спу 260 265 270
Маї Сі Маї Ні5 Авп Аїа Гуз Тпг Гуз Рго Аг Спи Сміи СПІп Туг Авп 2175 280 285 зЗег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Ма! Геи Нів СіІп Авр Тр бо 290 295 00
Ї еи Азп Спу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї бЗег Авп Гуз Аа І єи Спу 305 З10 315 з20
Аа Рго Пе Спи Гуз ТА Пе 5ег Гуз Аа Гуз СПу Сіп Рго Агу Спи 325 330 335
Рго Сп Маї Сув5 Тниг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі І єи ТАг Гуз Авп 340 345 350 ап МаїЇ ЗегІ еи 5ег Су Аа Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго 5ег Авр Пе 355 360 365
Ага Ммаї Сім Тгтр Спи 5Зег Азп Сіу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНг 370 375 зво
ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Ре І єи Маї Зег ГГ ув 385 390 395 400
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп Сип Сіу Авзп Маї Рпе Зег Сув 405 410 415
Зо зег Маї Меї Ніз Сім Аїа ГІ еи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув5 Зег І ей 420 425 430 зЗегі еи Зег Рго 435 «2105 332 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН СЕА (РОО2.139) - СІ -4005 332
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 501 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Су Рпе Туг Рпе ТНг Азвр Туг 20 25 0
АІа Меї Азп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу І уз СПУ Ї єи Спи Тгр І єи 35 40 45 60
Сіу Ма! Пе бег Авп Гуз Аа Авзп Аа Туг Тиг Тиг Спи Туг Зег Аїа 50 55 60
Зег Ма! Гуз СіІу Ага Ре ТНг Пе 5ег Ага Авр Гуз 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег І еи Ага Аа Сіи Азр Тпг Аа Тпиг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Ага Азр Аг Су Геи Агу Ріе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу ТАиг Тнг Маї Тнг Маї 5ег 5ег Аа 5ег Маї Аїа Аа Рго 5ег 115 120 125
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Сіп Гей Гув Зег СПу ТНг Аа 130 135 140
Зег Ма! Ма!Ї Суз Ї еи Гей Авп Азп Ре Туг Рго Ага Си Аїа Гуз Маї 145 150 155 160
Сп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І еи Сіп Зег Сіу Авп 5ег Сп Сім Бег 165 170 175
Уа! Тнг сш Сип Авр 5ег І уз Азр 5ег Тиг Туг Зег І еи бег 5ег ТНг 180 185 190
З5
Їеи Тиг Геи Зег Гуз Аа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аа Су 195 200 205
Си Маї Тнг Ні Сп Спу Гей Зег Зег Рго Маї Тнг Гув5 Зег РНпе Авп 210 215 220
Аг9у сіІу Сім Сувз 225 -2105 333 «2115» 436 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ СЕА (РО01.177) -«СНІ1- Рс-западина РАГ АГА -4005 333
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 601 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
Аа Тнг Зег Авп І еи Аа бег СІу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 60 ау бег Спу ТНг Азр Рне ТНг І єи ТНг Пе 5ег 5ег І єи Сім Рго Си 65 70 75 80
Авр Ре Аїа Маї Туг Туг Сувз СіІп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 85 90 95
РНне Сіу Сіп Спу ТНг Гуз Ге Си Пе Гуз бег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз 100 105 110
Сіу Рго 5ег Маї Ріє Рго ГІ еи АЇа Рго 5ег 5ег ГГ у5 Бег ТАИг Зег Спу 115 120 125
Зо
Сіу Тит Аа Аа Геи СпІу Суз Геи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго 130 135 140
Маї Тиг Маї 5ег Тгтр Авп 5ег Су Аа ГГ еи ТНг Зег СпПу Маї Нів ТНг 145 150 155 160
РНне Рго Аїа Маї Геи СіІп бег Зег СІу Геи Туг Зег І ви 5ег 5ег Маї 165 170 175
Уа! Тнг Маї Рго 5ег 5ег Зег І ви Спіу ТНг Сп Тнг Туг Пе Сувз Авп 180 185 190
Уа! Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТнНг І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Си Рго 195 200 205
Гуз Зег Суз Авр Гуз ТНг Нів ТНг Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго Си 210 215 220
Аа Аа Спу Спіу Рго 5ег Маї Рнеє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз А5р 225 230 235 240
Тит Гей Меї Пе 5ег Аг9у ТНг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр бо 245 250 255
Ма! Зег Ніз Сім Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Азп Тгр Туг Ма! Азр Спу 260 265 270 ма! Спи Маї Ні Авзп Аїа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Си Си Сп Туг Авп 2175 280 285 зЗег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Ма! Геи Нів СіІп Авр Тр 290 295 00
Гей Авп спу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп Гуз Аа Гей Спу 305 З10 315 зго
Аа Рго Пе Спи Гуз ТА Пе 5ег Гуз Аа Гуз СПу Сіп Рго Агу Спи 325 330 335
Рго Сп Маї Сув5 Тниг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі І єи ТАг Гуз Авп 340 345 350
Сп Маї 5ег Геи Зег Суз Аа Маї Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Авр Пе 355 360 365
Зо
Ага Ммаї Сім Тгтр Спи 5Зег Азп Сіу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНг 370 375 зво
ТНг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр СИу 5ег Рпе Рне ГІ єи Маї Зег ГГ ув 385 390 395 400
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп Сип Сіу Авзп Маї Рпе Зег Сув 405 410 415 зег Маї Меї Ніз Сім Аїа ГІ еи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув5 Зег І ей 420 425 430 зегІ еи 5ег Рго 435 «2105» 334 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН СЕА (РОО1.177) - СІ. «-4005 334 60
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зег єи Аг9 Геи 5ег Сув Аа Аа 5ег Сіу Рпе Туг Рпе ТНг Авр Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгтр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гуз СПу І еи СІми Тгтр Гей 35 40 45
Сіу Рпе Пе Зег Авп І уз Аа Азп Аа Туг Тиг ТАг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТиАг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег І уб5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Сув5 Тпг Ага Азр Аго Су І еи Агду Ре Туг РНе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу ТАиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег 115 120 125
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Спіп Гей Гув5 Зег Сіу ТАг Аа 130 135 140
З5 зЗег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авп Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї 145 150 155 160
Сп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГІ ви Сп бег СПу Авп бег Сіп СІи Бег 165 170 175
Маї Тиг Си Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тиг Туг Зег І еи 5ег Зег ТНиг 180 185 190
Їеи Тиг Геи Зег Гу5 Аа Авр Туг Спи Гуз Ніз Гуз Маї Туг АіІа Сув 195 200 205
Си Маї Тнг Ні Сп Спу Гей Зег Зег Рго Маї Тнг Гув5 Зег РНпе Авп 210 215 220
Ага СсСіІу Сім Сувз 225 60
-2105» 335 «2115» 436 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ СЕА (РО0О5.102) -СНІ1- Ес-западина РАГАГА -4005 335
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15 аіи Аг Аа ТНг ГГ єи 5Зег Су Агу Аа 5ег Зег Зег Маї Тиг Тут Пе 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 20 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 60 25 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 65 70 75 80
Зо
Авр РПе Аїа Маї Туг Туг Суз СіІп Нів Тгр 5ег Зег Гуз 5ег Рго ТНг 85 90 95
РНне Сіу Сіп Спу ТНг Гуз Ге Си Пе Гуз бег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз 100 105 110
Сіу Рго 5ег Маї Рпе Рго ГІ еи АЇа Рго 5ег 5ег Гуз 5ег Тиг Зег Спу 115 120 125
Сіу Тит Аа Аа Геи СпІу Суз Геи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго 130 135 140
Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Спу Аа І еи Тнг 5ег СПу Маї Нів ТНг 145 150 155 160
РНне Рго Аїа Маї Геи СіІп бег Зег СІу Геи Туг Зег І ви 5ег 5Зег Маї 165 170 175
Маї Тиг Маї Рго 5ег бЗег ЗегіІ еи Спу Тиг ап ТАг Туг Пе Сув Авп 180 185 190
Ма! Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТНг І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Сім Рго бо 195 200 205
Гуз Зег Сувз Авр Гуз ТНг Ніз Тнг Сувз Рго Рго Суз Рго АйЇа Рго Си 210 215 220
Аа АІа Сіу Сіу Рго 5ег Маї! Ріє І єи РнНе Рго Рго І ув Рго І уз Авр 225 230 235 240
ТАг Сеи Меї Пе 5ег Агду Тниг Рго Сім Маї Тнг Суз Маї Ма! Ма! Азр 245 250 255
Маї Зег Ніз Сіи Авр Рго Сіи Маї Гуз РНе Авп Тгр Туг Ма! Азр Спу 260 265 270
Ма! Сім Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Си Сіп Туг Авп 2175 280 285 зЗег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! І еи Тнг Маї Гей Нів Сіп Авр Ттр 290 295 00
Ї еи Азп Спу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї бЗег Авп Гуз Аа І єи Спу 305 З10 315 з20
Зо
Аа Рго Пе Спи Г ув ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сип Рго Агу Си 325 330 335
Рго Сп Маї Сув5 Тниг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі І єи ТАг Гуз Авп 340 345 350
Сп Маї 5ег Геи Зег Суз Аа Маї Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе 355 360 365
Ага Ммаї Сім Тгтр Спи 5Зег Азп Сіу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНг 370 375 зво
ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Ре ГГ еи Маї 5Зег Гув 385 390 395 400
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп Сип Сіу Авзп Маї Рпе Зег Сув 405 410 415
Зег Ма! Меї Ні Сіи Аа Г еи Нів Авп Нів Туг Тиг Сіп Гуз Зег І еи 420 425 430 зегІ еи 5ег Рго бо 435 5ЗО0
-2105» 336 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН СЕА (РОО5.102) - СІ. -4005 336
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 0 20
Туг Меї Авзп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гуз СПу І еи СПми Тгр Гей 35 40 45 25 ау Рпе Пе Сіу Авп Гуз Аа Авп АїЇа Туг ТНг Тпг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
З5
Туг Суз ТНг Агу Азр Агд Сіу Пе Агу Рпе Сип РНпе Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу ТАиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег 115 120 125
Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Азр Спи Сіп Їеи Гуз Зег Сіу Тиг Аїа 130 135 140 зЗег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авп Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї (145 150 155 160
Сп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І еи Сіп Зег Сіу Авп 5ег Сп Сім Бег 165 170 175
Уа! Тнг сш Сип Авр 5ег І уз Азр 5ег Тиг Туг ЗегІ еи бег 5Зег ТНг 180 185 190 60
Їеи Тиг Геи Зег Гуз Аа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аа Су 195 200 205 айш Маї Тиг Ні Сип Спіу Геи Зег 5ег Рго Маї Тиг Гуз Зег Рпе Авп 210 215 220
Ага СсСіІу Сім Суз 10225 «2105» 337 «2115» 436 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ СЕА (РОО5.102 комбої1) -СНІ1- Ес-западина Ра АГА «-4005 337
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Зо
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 Аа Тпг 5ег Авп ГІ єи Аа 5ег СПу Пе Рго Аа Агу Рпе 5ег Спіу зЗег 60 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 40 (65 70 75 80
Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгр 5ег 5ег І ув 5ег Рго ТНг 85 90 95 45
РНне Сіу Сіп Спу ТНг Гуз Ге Си Пе Гуз бег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз 100 105 110 50
Сіу Рго 5ег Маї Рпе Рго ГІ еи АЇа Рго 5ег 5ег Гуз 5ег Тиг Зег Спу 115 120 125 55 ау ТНг Аа Аа І еи Спу Суз ГГ еи Маї Гуз Азр Туг РНе Рго Спи Рго 130 135 140
Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Спу Аа І еи Тнг 5ег СПу Маї Нів ТНг 60 145 150 155 160
РНне Рго Аїа Маї Геи СіІп бег Зег СІу Геи Туг Зег І ви 5ег 5ег Маї 165 170 175
Уа! Тнг Маї Рго 5ег 5ег ЗегІ еи СіІу Тит Сп ТНг Туг Пе Сув Авп 180 185 190
Уа! Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТнНг І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Си Рго 195 200 205
Гуз Зег Суз Авр Гуз Тит Ні ТАиг Суз Рго Рго Сув Рго Аа Рго Сіи 210 215 220
Аа АІа Сіу Сіу Рго 5ег Маї Ріє І єи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр (225 230 235 240
Тит Гей Меї Пе бЗег Агу Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр 245 250 255
Уа! 5Зег Ніз Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Азп Тгтр Туг Маї Азр Спу 260 265 270
Зо
Ма! Спи Маї Ні Авзп Аїа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Си Си Сіп Туг Авп 2175 280 285
Бег ТАг Туг Аго Маї Маї 5ег Ма! Геим Тнг Маї Геи Нів Сп Авр Тр 290 295 300
Їеи Авзп Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5Зег Авп Гуз Аа Гей Спу 305 310 315 з20
Аа Рго Пе Спи І ув ТНг Пе 5ег І уз Аа Гуз Сіу Сип Рго Аг Си 325 330 335
Рго СіІп Маї Сув5 Тниг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Си Геи ТАг Гув Авп 340 345 350
Сіп Маї 5ег І ви бег Суз Аа Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго бег Авр Пе 355 360 365
Аа Маї Спи Тгтр Сі бег Авп СПу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНг 370 375 380
ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Ре І єи Маї Зег ГГ ув 60 385 390 395 400
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр Сп Сп Спу Азп Маї Рпе 5ег Сувз 405 410 415 зег Маї Меї Ніз Сім Аїа ГІ еи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув5 Зег І ей 420 425 430 зегІ еи 5ег Рго 435 «2105» 338 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН СЕА (РО0О5.102 комбої1) - СІ. -4005 338 аїш Маї Сіп Гей Гей Сіи Бег Сіу Сіу Сіу Геи Маї Сип Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗегі еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Туг Рпе ТНг Азр Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гуз СПу І еи СПми Тгр Гей
З5 сСіу Ма! Пе 5ег Авп Гуз Аа Авп Аа Туг ТНг ТНг Спи Туг Зег Аа 60 40 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80 45 Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Агу Азр Агд Сіу Пе Агу Рпе Сип РНпе Авр Туг Тгтр Спу 50 100 105 110
Сіп Спу ТАиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег 115 120 125 55
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Сіп Гей Гув Зег СПу ТНг Аа 130 135 140 60 зЗег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авп Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї 145 150 155 160 ап Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГГ еи Сп 5ег СПу Азп бег Сіп СІи Бег 165 170 175 ма! Тиг Сім СіІп Авр 5ег Гуз Азр 5ег ТНг Туг Зег І еи Бег Зег ТНг 180 185 190
Їеи Тиг Геи Зег Гуз Аа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аа Су 195 200 205
Си Маї Тнг Ні Сп Спу Гей Зег Зег Рго Маї Тнг Гув5 Зег РНпе Авп 210 215 220
Ага СсСіІу Сім Суз 225 «210» 339 «2115» 436 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» МІ СЕА (РОО5.102 комбог2) -СНІ1- Ес-западина Ра АГА «4005» 339 спи Пе Ма! Геи Тнг Сп 5ег Рго Аа ТНг Геи 5ег І еи Бег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Агу Аа Тпг Гей 5ег Су Агу Аа 5ег Зег Зег Ма! Тк Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 60 50 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 65 70 75 80 55 Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгр 5ег 5ег І ув 5ег Рго ТНг 85 90 95
РНне Сіу Сіп Спу ТНг Гуз Ге Си Пе Гуз бег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз бо 100 105 110
Сіу Рго 5ег Маї Рпе Рго ГІ еи АЇа Рго 5ег 5ег Гуз 5ег Тиг Зег Спу 115 120 125
Сіу Тит Аа Аа Геи СпІу Суз Геи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго 130 135 140
Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Спу Аа І еи Тнг 5ег СПу Маї Нів ТНг 145 150 155 160
РНе Рго Аїа Маї І еи СіІп бег 5ег СПІу Гей Туг Зег І еи 5ег Зег Маї 165 170 175
Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи СПіу Тпг ап ТАгк Туг Пе Сув Авп 180 185 190
Уа! Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТнНг І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Си Рго 195 200 205
Гуз Зег Сувз Авр Гуз ТНг Ніз Тнг Сувз Рго Рго Суз Рго АйЇа Рго Си 210 215 220
Зо
Аа АІа Сіу Сіу Рго 5ег Маї Ріє І єи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр 225 230 235 240
ТНгГ ей Меї Ше 5ег Аг9 ТНиг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Ма! Ма! Авзр 245 250 255
Ма! Зег Ніз Сім Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Азп Тгр Туг Ма! Азр Спу 260 265 270
Ма! Сім Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Си Сіп Туг Авп 2175 280 285 зЗег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Ма! Геи Нів СіІп Авр Тр 290 295 00
Ї еи Азп Спу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї бЗег Авп Гуз Аа І єи Спу 305 З10 315 з20
Аа Рго Пе Сім Гу5 ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сип Рго Агу Си 325 330 335
Рго Сп Маї Сув5 Тниг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі І єи ТАг Гуз Авп бо 340 345 350
Сп Маї 5ег І ви бег Суз Аа Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго бег Авр Пе 355 360 365
Ага Ммаї Сім Тгтр Спи 5Зег Азп Сіу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНг 370 375 зво
ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Азр Спу 5ег Рпе Рпє Геим Маї Зег І ув 385 390 395 400
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп Сип Сіу Авзп Маї Рпе Зег Сув 405 410 415 зЗег Маї Меї Ніз Сім Аїа ГІ еи Ні Авп Нів Туг Тиг Сіп Гуз Зег І еи 420 425 430 зегІ еи 5ег Рго 435 «2105» 340 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН СЕА (РО0О5.102 комбог) - СІ. «-4005» 340
Сім Маї Сіп Гей Гей Сі Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег ей Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Туг Рпе 5ег Авр Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Гей Спи Тгр Гей 35 40 45 сСіу Ма! Пе 5ег Авп Гуз Аа Авп Аа Туг ТНг ТНг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95 60
Туг Суз ТНг Агу Азр Агд Сіу Пе Агу Рпе Сип РНпе Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110 ап Спу Те Тит Маї Тниг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Ага Аа Рго 5ег 115 120 125
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Сіп Гей Гув Зег СПу ТНг Аа 130 135 140 зЗег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авп Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї 145 150 155 160
Сп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І еи Сіп Зег Сіу Авп 5ег Сп Сім Бег 165 170 175
Уа! Тнг сш Сип Авр 5ег І уз Азр 5ег Тиг Туг Зег І еи бег 5ег ТНг 180 185 190
Ї еи Тиг Г еи 5ег Гуз Аа Авр Туг Сім Гуз Нів І уз Маї Туг АІа Суз 195 200 205
Си Маї Тнг Ні Сп Спу Гей Зег Зег Рго Маї Тнг Гув5 Зег РНпе Авп 210 215 220
Ага СсСіІу Сім Суз 225
З5 -2105 341 «2115» 436 «212» Білок 40 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ СЕА (РОО5.103 комбої1) -СНІ- Ес-западина Ра АГА 45 «4005» ЗА41
Си Пе Маї Геи ТАиг Сип Зег Рго Аа ТНиг Геи Зег ГГ еи 5ег Рго Спу 1 5 10 15 50
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0 55 Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго СПу Сіп Аа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег бо 50 55 60 сСіу Зег ау Тиг Азр Рпе ТНг ГГ еи ТАиг Пе бег Зег І еи СП Рго СіПи 65 70 75 80
Авр Ре Аїа Маї Туг Туг Сув Сп Нів Тгр 5ег 5ег Пе 5ег Рго ТНг 85 90 95
РНне Су СіІп Спіу ТНг Гуз ей Си Пе Гуз бег 5ег Аа 5ег ТНг І ув 100 105 110 ау Рго Зег Маї Рпе Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Гу5 Зег Тпг Зег СпПу 115 120 125
Сіу Тит Аа Аа Геи СпІу Суз Геи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго 130 135 140
Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Спу Аа І еи Тнг 5ег СПу Маї Нів ТНг 145 150 155 160
РНне Рго Аїа Маї Геи СіІп бег Зег СІу Геи Туг Зег І ви 5ег 5ег Маї 165 170 175
Зо
Уа! Тнг Маї Рго 5ег 5ег ЗегІ еи СіІу Тит Сп ТНг Туг Пе Сув Авп 180 185 190 маї Авп Ні Гуз Рго 5ег Азп Тпг Гуз Маї Авр Гуз Гуз Маї Сім Рго 195 200 205
Гуз Зег Суз Авр Гуз Тит Ні ТАиг Суз Рго Рго Сув Рго Аа Рго Сіи 210 215 220
Аа АІа Сіу Сіу Рго 5ег Маї Ріє І єи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр 225 230 235 240
Тит Гей Меї Пе бЗег Агу Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр 245 250 255
Ма! Зег Ніз Сім Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Азп Тгр Туг Ма! Азр Спу 260 265 270
Маї Сі Маї Ні5 Авп Аїа Гуз Тпг Гуз Рго Аг Спи Сміи СПІп Туг Авп 2175 280 285 зЗег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Ма! Геи Нів СіІп Авр Тр бо 290 295 00
Ї еи Азп Спу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї бЗег Авп Гуз Аа І єи Спу 305 З10 315 зго
Аа Рго Пе Спи Гуз ТА Пе 5ег Гуз Аа Гуз СПу Сіп Рго Агу Спи 325 330 335
Рго Сп Маї Сув5 Тниг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі І єи ТАг Гуз Авп 340 345 350 ап МаїЇ ЗегІ еи 5ег Су Аа Ма! Гуз Спу РНе Туг Рго 5ег Авр Пе 355 360 365
Ага Ммаї Сім Тгтр Спи 5Зег Азп Сіу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНг 370 375 зво
ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Ре І єи Маї Зег ГГ ув 385 390 395 400
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Ага Тгр Сп Сип Сіу Авзп Маї! Рпе Зег Сув 405 410 415
Зо зег Маї Меї Ніз Сім Аїа ГІ еи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув5 Зег І ей 420 425 430 зЗегі еи Зег Рго 435 «-2105» 342 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН СЕА (РООБ5.103 комбої1) - СІ. «4005» 342
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 501 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи Зег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Тпг Рпе ТНг Азр Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гуз СПу І еи СПми Тгр Гей 35 40 45 60
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авзп Аа Туг ТНг ТНг Спи Туг Зег Аа 50 55 60
Зег Ма! Гуз СіІу Ага Ре ТНг Пе 5ег Ага Авр Гуз 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Агу Азр Агд Сіу Пе Агу Рпе 5ег Ре Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу ТАиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег 115 120 125
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Сіп Гей Гув Зег СПу ТНг Аа 130 135 140
Зег Ма! Ма!Ї Суз Ї еи Гей Авп Азп Ре Туг Рго Ага Си Аїа Гуз Маї 145 150 155 160
Сп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І еи Сіп Зег Сіу Авп 5ег Сп Сім Бег 165 170 175 ма! Тиг Сім СіІп Авр 5ег Гуз Азр 5ег ТНг Туг Зег І еи Бег Зег ТНг 180 185 190
З5
Їеи Тиг Геи Зег Гуз Аа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аа Су 195 200 205
Си Маї Тнг Ні Сп Спу Гей Зег Зег Рго Маї Тнг Гув5 Зег РНпе Авп 210 215 220
Аг9у сіІу Сім Сувз 225 «2105» 343 «2115» 436 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ СЕА (РО0О5.103 комбог) -СНІ1- Рс-западина РО АГА «-4005» 343
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 601 5 10 15
БА
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
Аа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Сіу Пе Рго Аа Агу Рпе 5ег Сіу Зег 50 55 60 ау бег Спу ТНг Азр Рне ТНг І єи ТНг Пе 5ег 5ег І єи Сім Рго Си 65 70 75 80
Авр Ре Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгтр Зег 5ег Пе Зег Рго ТНиг 85 90 95
РНне Сіу Сіп Спу ТНг Гуз Ге Си Пе Гуз бег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз 100 105 110
Сіу Рго 5ег Маї Ре Рго ГГ еи Аа Рго 5ег 5ег Гуз Зег ТНг Зег Спу 115 120 125
Зо
Сіу Тит Аа Аа Геи СпІу Суз Геи Маї Гуз Авр Туг Рне Рго Сім Рго 130 135 140
Маї Тиг Маї Зег Тгр Авп 5ег Спіу Аа Геи Тнг Зег Спу Маї Нів ТНг 145 150 155 160
РНне Рго Аїа Маї Геи СіІп бег Зег СІу Геи Туг Зег І ви 5ег 5ег Маї 165 170 175
Уа! Тнг Маї Рго 5ег 5ег ЗегІ еи СіІу Тит Сп ТНг Туг Пе Сув Авп 180 185 190
Уа! Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТнНг І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Си Рго 195 200 205
Гуз Зег Суз Авр Гуз Тит Ні ТАиг Суз Рго Рго Сув Рго Аа Рго Сіи 210 215 220
Аа Аа Спу Спіу Рго 5ег Маї Рнеє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз А5р 225 230 235 240
Тит Гей Меї Пе бЗег Агу Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр бо 245 250 255
Ма! Зег Ніз Сім Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Азп Тгр Туг Ма! Азр Спу 260 265 270
Ма! Сім Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Си Сіп Туг Авп 2175 280 285 зЗег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Ма! Геи Нів СіІп Авр Тр 290 295 оо
Гей Авп спу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп Гуз Аа Гей Спу 305 З10 315 зго
Аа Рго Пе Спи Гуз ТА Пе 5ег Гуз Аа Гуз СПу Сіп Рго Агу Спи 325 330 335
Рго Сп Маї Сув5 Тниг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі І єи ТАг Гуз Авп 340 345 350
Сп Маї 5ег Геи Зег Суз Аа Маї Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Авр Пе 355 360 365
Зо
Ага Ммаї Сім Тгтр Спи 5Зег Азп Сіу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНг 370 375 зво
ТНг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр СИу 5ег Рпе Рне ГІ єи Маї Зег ГГ ув 385 390 395 400
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп Сип Сіу Авзп Маї Рпе Зег Сув 405 410 415 зег Маї Меї Ніз Сім Аїа ГІ еи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув5 Зег І ей 420 425 430 зегІ еи 5ег Рго 435 «2105» 344 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН СЕА (РО0О5.103 комбог) - СІ. «4005» 344 60
Сім Маї Сіп Гей Гей Сіи Зег СІу Спіу Спу Геи Маї Сіп Рго Спу Спу 1 5 10 15 зег єи Аг9 Геи 5ег Сув Аа Аа 5ег Сіу Рпе Туг Рпе ТНг Авр Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Аг Сп Аа Рго Спу Гу5 Спіу Геи Спи Тер І еи 35 40 45 сСіу Ма! Пе 5ег Авп Гуз Аа Авп Аа Туг ТНг ТНг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Ре ТНг Пе 5ег Агоу Авр Гуз 5ег Гув Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Суб Тит Агду Азр Аго ау Пе Агду Рпе 5ег Рпе Авр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу ТАиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег 115 120 125
Маї Ре Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Сіп ей Гув Зег СПу ТНг Аа 130 135 140
З5 зЗег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авп Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї 145 150 155 160
Сп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І еи Сіп Зег Сіу Авп 5ег Сп Сім Бег 165 170 175
Маї Тиг Си Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тиг Туг Зег І еи 5ег Зег ТНиг 180 185 190
Їеи Тиг Геи Зег Гуз Аа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аа Су 195 200 205
Си Маї Тнг Ні Сп Спу Гей Зег Зег Рго Маї Тнг Гув5 Зег РНпе Авп 210 215 220
Ага СсСіІу Сім Суз 225 60
«2105» 345 «2115» 436 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ СЕА (РОО6.038 комбої1) -СНІ- Ес-западина Ра АГА «4005» 345
Си Пе Маї Геи ТАиг Сип 5ег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго Спіу 1 5 10 15 аіи Аг Аа ТНг ГГ єи 5Зег Су Агу Аа 5ег Зег Зег Маї Тиг Тут Пе 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Г ув Рго Спіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 20 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 60 25 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Гей Тит Пе Зег Зег ГГ еи Сім Рго Си 65 70 75 80
Зо
Авр Ре Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгр 5ег Зег Маї Рго Рго ТНг 85 90 95
РНне Сіу Сіп Спу ТНг Гуз Ге Си Пе Гуз 5ег Зег Аа 5ег ТНг Гуз 100 105 110
Сіу Рго 5ег Маї Рпе Рго ГІ еи АЇа Рго 5ег 5ег Гуз 5ег Тиг Зег Спу 115 120 125
Сіу Тит Аа Аа Геи СпІу Суз Геи Маї Гуз Авр Туг РНе Рго Сіи Рго 130 135 140
Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Спу Аа І еи Тнг 5ег СПу Маї Нів ТНг 145 150 155 160
РНне Рго Аїа Маї Геи Сіп бег 5ег Спу І еи Туг Зег І еи бег 5ег Маї 165 170 175
Маї Тиг Маї Рго 5ег бЗег ЗегіІ еи Спу Тиг ап ТАг Туг Пе Сув Авп 180 185 190
Уа! Авзп Нів Гуз Рго 5ег Азп ТНг І уз Маї! Авр Гуз Гуз Маї Сім Рго бо 195 200 205
Гуз Зег Сувз Авр Гуз ТНг Ніз Тнг Сувз Рго Рго Суз Рго АйЇа Рго Си 210 215 220
Аа АІа Сіу Сіу Рго 5ег Маї Рнє І єи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр 225 230 235 240
ТАг Сеи Меї Пе 5ег Агду Тниг Рго Сім Маї Тнг Суз Маї Ма! Ма! Азр 245 250 255
Маї Зег Ніз Сіи Ар Рго Сіи Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг Ма! Азр Сіпу 260 265 270
Ма! Сім Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Си Сіп Туг Авп 2175 280 285 зЗег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Ма! Геи Нів СіІп Авр Тр 290 295 00
Ї еи Азп Спу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї бЗег Авп Гуз Аа І єи Спу 305 З10 315 з20
Зо
Аа Рго Пе Спи Гуз ТА Пе 5ег Гуз Аа Гуз СПу Сіп Рго Агу Спи 325 330 335
Рго Сп Маї Сув5 Тниг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі І єи ТАг Гуз Авп 340 345 350
Сп Маї 5ег Геи Зег Суз Аа Маї Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Авр Пе 355 360 365
Ага Ммаї Сім Тгтр Спи 5Зег Азп Сіу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНг 370 375 80
ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Ре І єи Маї Зег ГГ ув 385 390 395 400
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп Сип Сіу Авзп Маї Рпе Зег Сув 405 до 415
Зег Ма! Меї Ні Сіи Аа Г еи Нів Авп Нів Туг Тиг Сіп Гуз Зег І еи 420 425 430 зегІ еи 5ег Рго бо 435
«2105» 346 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН СЕА (РО0О6.038 комбої1) - СІ. «-4005» 346
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег ем Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Туг Рпе ТНг Азр Туг 0 20
АІа Меї Азп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу І уз СПУ Ї єи Спи Тгр І єи 35 40 45 25 ау Ма! Пе Зег Авп Гуз Аа Авзп АїЇа Туг ТНг ТНг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Ага Аїа Сіи Азр Тпг Аа Тпг Туг 85 90 95
З5
Туг Суз ТНг Агу Авр Аг Сіу Пе Агу Рпе Спу Рпе Авр Туг Тгр Спіу 100 105 110
Сіп Спу ТАиг ТАг мМаї Тнг Маї 5ег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аїа Рго 5ег 115 120 125
Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Азр Спи Сіп Їеи Гуз Зег Сіу Тиг Аїа 130 135 140 зЗег Маї Ма! Сувз Гей Геи Авп Авп Ре Туг Рго Ага Сім Аїа Гуз Маї 145 150 155 160
Сп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І еи Сіп Зег Сіу Авп 5ег Сп Сім Бег 165 170 175
Уа! Тнг Спи Сип Авр 5ег І уз Азр 5ег ТНг Туг бег І еи Зег 5ег ТНг 180 185 190 60
Їеи Тиг Геи Зег Гуз Аа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аа Су 195 200 205 аш Маї Тиг Ні Сип Спіу Геи Зег 5ег Рго Маї ТНг Гуз Зег Рпе Авп 210 215 220
Ага СсСіІу Сім Суз 10225 «2105» 347 «2115» 436 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ СЕА (РО06.038 комбог) -СНІ1- Ес-западина Ра АГА «4005» 347
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Зо
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 Аа Тпг 5ег Авп ГІ єи Аа 5ег СПу Пе Рго Аа Агу Рпе 5ег Спіу зЗег 60 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 40 (65 70 75 80
Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сп Нів Тгр 5ег 5ег Маї Рго Рго ТНг 85 90 95 45
РНне Сіу Сіп Спу ТНг Гуз Ге Си Пе Гуз бег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз 100 105 110 50
Сіу Рго 5ег Маї Ріє Рго ГГ еи АЇа Рго 5ег Бег Гув бег ТАиг Зег Спу 115 120 125 55 ау ТНг Аа Аа І еи Спу Суз ГГ еи Маї Гуз Азр Туг РНе Рго Спи Рго 130 135 140
Ма! Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег СпПу Аа І еи ТНг Зег Сіу Маї Нів ТНг 60 145 150 155 160
РНне Рго Аїа Маї Геи СіІп бег Зег СІу Геи Туг Зег І ви 5ег 5ег Маї 165 170 175
Уа! Тнг Маї Рго 5ег 5ег ЗегІ еи Спіу ТНг Сп ТНг Туг Пе Суз Авзп 180 185 190
Уа! Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТнНг І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Си Рго 195 200 205
Гуз Зег Суз Авр Гуз Тит Нів ТНг Сув Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Си 210 215 220
Аа АІа Сіу Сіу Рго 5ег Маї Ріє І єи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр (225 230 235 240
Тит Гей Меї Пе 5ег Ага Тнг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї Ма! Ма! Азр 245 250 255
Уа! 5Зег Ніз Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Азп Тгтр Туг Маї Азр Спу 260 265 270
Зо
Ма! Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гуз Рго Ага Спи Сіи Сп Туг Авп 2175 280 285
Бег ТАг Туг Аго Маї Маї 5ег Ма! Геим Тнг Маї Геи Нів Сп Авр Тр 290 295 300
Гей Авзп Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп Гуз Аа Геи Спу 305 310 315 з20
Аа Рго Пе Спи І ув ТНг Пе 5ег І уз Аа Гуз Сіу Сип Рго Аг Си 325 330 335
Рго Сп Маї Сув5 Тниг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі І єи ТАг Гуз Авп 340 345 350
Сіп Маї 5ег І ви бег Суз Аа Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго бег Авр Пе 355 360 365
Аа Маї Спи Тгтр Сіи Зег Авп Су Сіп Рго Спи Авзп Авп Туг Г ув ТНг 370 375 380
ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Ре І єи Маї Зег ГГ ув 60 385 390 395 400
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп Сип Сіу Авзп Маї Рпе Зег Сув 405 410 415 зег Маї Меї Ніз Сім Аїа ГІ еи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув5 Зег І ей 420 425 430 зегІ еи 5ег Рго 435 «2105» 348 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН СЕА (РО0О6.038 комбог) - СІ. «-4005» 348 аїш Маї Сіп Гей Гей Сіи Бег Сіу Сіу Сіу Геи Маї Сип Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Тиг РНе 5ег Авр Туг 20 25 0
Сім Меї Авп Тгр Маї Аг Сп Аа Рго Сіу Гуз СПУ Геи Спи Тр І єи
З5
Сіу Рпе Пе Зег Авп І уз Аа Азп Аа Туг Тиг ТАг Спи Туг Зег Аа 60 40 зег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТиАг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ ув Авп ТНг 65 70 75 80 45 Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Агу Ар Агд Сіу Пе Агу Рпе Спу Ріє Азвр Туг Тгтр Спу 50 100 105 110
Сіп Спу ТАиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег 115 120 125 55
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Азр Спи Сп Гей Гув5 Зег Сіу ТАг Аа 130 135 140 60 зЗег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авп Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї 145 150 155 160 ап Тгтр Гуз Маї Азвр Авп Аа Геи Сип 5ег Сіу Авп 5ег Сп Спи Бег 165 170 175 ма! Тиг Сім СіІп Авр 5ег Гуз Азр 5ег ТНг Туг Зег І еи Бег Зег ТНг 180 185 190
Їеи Тиг Геи Зег Гу5 Аа Ар Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг АіІа Сув 195 200 205
Си Маї Тнг Ні Сп Спу Гей Зег Зег Рго Маї Тнг Гув5 Зег РНпе Авп 210 215 220
Ага СсСіІу Сім Сувз 225 «2105» 349 «2115 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» МН 0028 (5А варіант 15) - СНІ1- Рс-виступ РЕАГ АГА «4005» 349 ап Маї Сіп Гей Маї Сіп Зег ау Аа Сім Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Сп ТАг Авп Туг Азп Си Гуз Рпе 60 50
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80 55 Меї Сім ГГ еи Зег Ага ГГ еи Ага 5ег Азр Авр Тпг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп бо 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125
Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Зег Тпг Бег Сіу Спу ТНг Ага Аїа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зег Зег Зегі ви Спу Тиг ап ТАг Туг Пе Сув Авзп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Зо
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго Спи Аа Аа Спіу Спу 225 230 235 240
Рго Зег Маї Ріє Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авзр Тпг Геи Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні СИи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агд Сіи Сім Сіп Туг Азп Бег ТАг Туг Ага 290 295 00
Маї маї 5ег Ма! Геи Тнг мМаї Геи Нів Сіп Авр Тгр Геи Азп Су Гуз 305 З10 315 з20
Си Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп І уз Аа І еи Спу Аа Рго Пе Сім 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг бо 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аго Авр Си ГГ еи ТНг Гуз Авп Сп Маї бег І еи 355 360 365
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Гей Авр 5ег Авр Спу 5ег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз Гей ТНг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 -2105» 350 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» МІ 0028 (5А варіант 15) - СІ. -4005» 350
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тит Пе Тниг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Ма! Рпе 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95 60
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз Аг Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго Зег Маї Рпе Пе РНе Рго Рго 5ег Азвр Ага Гуз ГІ еи Гуз бег Спу 115 120 125
ТАг Ага 5ег Маї Ма! Суз Гей Гей Азп Авп РНе Туг Рго Аг Сіи Аа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи Бег 165 170 175 зЗег Тпг Геи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Су Сім Маї ТНг Ніз Сіп Спіу Геи Зег 5ег Рго Ма! Тиг Гуз Зег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 «2105 351 «2115» 436 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА(АБ5НІЕЇІ 10) МІ -СНІ пи дат Ес-западина РАГАГА -4005 351
Си Пе Маї Геи ТАиг Сип Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи 5Бег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
Аа Тпг бег Авп ГІ єи Аа 5ег СПу Пе Рго Аа Агу Рпе 5ег Спіу зЗег 50 55 60 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 60/65 70 75 80
Авр РПе Аїа Маї Туг Туг Суз СіІп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 85 90 95
РНне Сіу Сіп Спу ТНг Гуз Ге Си Пе Гуз бег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз 100 105 110
Сіу Рго 5ег Маї Рпе Рго ГІ еи АЇа Рго 5ег 5ег Гуз 5ег Тиг Зег Спу 115 120 125 ау ТНг Аа Аа І еи Спу Суз ГГ еи Маї Гуз Азр Туг РНе Рго Си Рго 130 135 140
Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Спу Аа І еи Тнг 5ег СПу Маї Нів ТНг (145 150 155 160
РНне Рго Аїа Маї Геи СіІп бег Зег СІу Геи Туг Зег І ви 5ег 5ег Маї 165 170 175
Уа! Тнг Маї Рго 5ег 5ег ЗегІ еи СіІу Тит Сп ТНг Туг Пе Сув Авп 180 185 190
Зо
Уа! Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТнНг І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Си Рго 195 200 205
Гуз Зег Сувз Авр Гуз ТНг Ніз Тнг Сувз Рго Рго Суз Рго АйЇа Рго Си 210 215 220
Аа АІа Сіу Сіу Рго 5ег Маї Ріє І єи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр 225 230 235 240
Тит Гей Меї Пе бЗег Агу Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр 245 250 255
Ма! Зег Ніз Сім Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Азп Тгр Туг Ма! Азр Спу 260 265 270
Ма! Сім Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Сім Си Сіп Туг Авп 2175 280 285
Зег ТАг Туг Аг9 Маї Маї 5ег Ма! Геим Тнг Маї Геи Нів Сп Авр Тр 290 295 300
Ї еи Азп Спу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї бЗег Авп Гуз Аа І ви Спу 60 305 310 315 з20
Аа Рго Пе Спи І ув ТНг Пе 5ег І уз Аа Гуз Сіу Сип Рго Аг Си 325 330 335
Рго Сп Маї Сув5 Тниг Геи Рго Рго 5ег Аг9у Авр Спи Гей ТАг Гув Авп 340 345 350
Сіп Маї 5ег І ви бег Суз Аа Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго бег Авр Пе 355 360 365
Аа Маї Спи Тгтр Сіи бег Авп ау Сіп Рго Сіи Авп Авп Туг Гуз Тпг 370 375 зво
ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Ре І єи Маї Зег ГГ ув 385 390 395 400
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр Сп Сп СПіу Авп Маї Рпе 5ег Сув 405 410 415 зег Маї Меї Ніз Сім Аїа ГІ еи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув5 Зег І ей 420 425 430
Зо зегІ еи 5ег Рго 435 0о«2105 352 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА(АБ5НІЕЇ 10) МН-С-каппа -4005 352 ай Маї Сіп Гей Гей Сіи Бег Сіу Сіу Сіу Геи Маї Сип Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гуз СПу І еи СПми Тгр Гей 35 40 45
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг ТНг Тнг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Гей Тут Гей Сіп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тпг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Ага Азр Аг Су Геи Агу Ріе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу ТАиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег 115 120 125
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Сіп Гей Гув Зег СПу ТНг Аа 130 135 140 зЗег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авп Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї 145 150 155 160 ап Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сіп 5ег СПІу Азп бег Сіп СІи Бег 165 170 175
Уа! Тнг сш Сип Авр 5ег І уз Азр 5ег Тиг Туг Зег І еи бег 5ег ТНг 180 185 190
Їеи Тиг Геи Зег Гуз Аа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аа Су 195 200 205
З5
Си Маї Тнг Ні Сп Спу Гей Зег Зег Рго Маї Тнг Гув5 Зег РНпе Авп 210 215 220
Ага СсСіІу Сім Суз 225 «2105» 353 «-2115» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО28(5А) пи ЇДа1 МН-СНІ "ЕЕ" Ес-виступ РОГ АГА «-4005 353 ап Маї Сіп Геи Маї Сіп Зег ау Аа Сім Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег СПу Туг Ти Ре Тнг Зег Туг бо 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго Сіпу Авп Маї Азп Тпг Авп Туг Азп СИ Гуз Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі ГГ еи 5ег Аг9 І еи Ага бег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Зо
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго Зег Маї Ріє Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авзр Тпг Геи Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи бо 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз І уз Маї 5ег Авзп І уз Аа І єи Спу Аа Рго Пе Спи 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво
Зо
Сім Зег Авп апу Сип Рго Спи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Гей Авр 5ег Авр Спу 5ег Рпе Ре ГГ еи Туг Зег Гуз Геи Тиг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Аг Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 «2105» 354 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ср28(5А) пи їдСИ1 МІ -СКк "АК" «-4005» 354
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15 60 5Б5З
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Ма! Ттр 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сп Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5Зег Спу 50 55 бо
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип СіІп Сіу Сип Тнг Тугк Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз Аг Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго Бег Ма! Рпе Пе РНе Рго Рго 5ег Авр Ага Гуз І єи Гуз Зег СПу 115 120 125
ТАг Ага 5ег Маї Ма! Суз Гей Гей Азп Авп РНе Туг Рго Аг Сіи Аа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азвп Аїа ГГ еи Сп 5ег Сіу Авп бег Сп 145 150 155 160
З5
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи Бег 165 170 175 зЗег ТпгГеи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Си Гуз Ніз Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Су Сім Маї ТНг Ніз Сіп Спіу Геи Зег 5ег Рго Ма! Тиг Гуз Зег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Сувз 210 -2105» 355 «-2115» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОр28(5А варіант 8) пи ІЇІдДа1 МН-СНІ "ЕЕ" Рсо-виступ РаГАГА 60 5БбО
-4005 355
Сп Маї Сп Гей Маї Сип Зег Спіу Аіа Спи Маї Гуз Гув Рго Спу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тер Пе 35 40 45 сапу бег Пе Туг Рго Сіу Авп Маї Сіп Тпг Авзп Туг Авп СИ Гув Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе 5ег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі Геи 5ег Аг9 Гей Агу 5ег Авр Азр ТНг Аїа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Тут Спу Геи Авр Ре Авп РНпе Авзр Маї Тгтр сапу Сіп 100 105 110
Зо
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125
Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Г ув Зег ТПг Зег Спу Спіу ТАг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег (145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Аа І єи Тнг Зег Спу Маї Нів Тнг Рне Рго Аїйа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зег Зег ЗегіІ ви Сіу Тиг ап ТАг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гув 195 200 205
Рго бег Авзп Тпг Гуз Маї Азвр Си ГГ уз Маї Спи Рго Гув5 Зег Сув5 Авзр 210 215 220
Гуз Тниг Нів Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 60 0225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аа Гуз Тиг Гуз Рго Ага Сім Стій Сп Туг Азп бег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
Зо
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз І єи Маї Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї! Спи Тгр 370 375 80
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 до 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 «2105» 356 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо «220»
«223» Ср2г8(5А варіант 8) пи їда1 МІ -СК "АК" «-4005 356
Азр Пе Сіп Меї Тнг Сіп бег Рго 5ег Зег ГГ еи Зег Аа 5ег Маї Спу 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Маї Туг 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє Тиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сіп Рго 65 70 75 80 ай Авр Ріє Аїа ТНг Туг Тут Суз СіІп Сип СПу Сип Тнг Ту Рго Туг 85 90 95
ТАг Рне Спу Спу Спіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз Аг Тниг Маї Аїа Аа 100 105 110
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Аг Гуз І еи Гуз Зег Спу 115 120 125
З5
ТАг Ага 5ег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авзп Рпе Туг Рго Аг Сіи Аа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160 айи Бег Ма! Тиг См Суп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175 зЗег Тпг Геи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СпПу Геи Зег Зег Рго Ма! Тиг Гуз Бег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 60
«2105» 357 «2115 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОр28(5А варіант 15) пи дат МН-СНІ "ЕЕ" Рсо-виступ Рг АГА «-4005 357
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї бЗег Суз І уз Аіа Зег Спу Туг Тиг Рпе Тнг Зег Туг 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 20 35 40 45
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Сп ТАг Авп Туг Азп Си Гуз Рпе 50 55 60 25
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Зо
Меї Сі І еи бег Ага Гей Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТНг Аг 5ег Нів Туг Сіу Геи Авр Тгр Азп Ріє Авр Маї Тгр Сіу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТИг Гуз СпПу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Спи Рго Маї Тнг Маї 5ег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бЗег СІу І єи Туг 5ег І ви 5ег Зег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув бо 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Спи І уз Маї Сіи Рго І уз 5ег Суз Азр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Ре Рго Рго І ув Рго І уз Азр ТНиг ЇЇ ви Меї Пе 245 250 255
Зег Аг Тиг Рго Сіи Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ні Си 260 265 270
Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Авзп Тгр Туг Ма! Азр Саіу Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Ма! Зег Ма! Геи Тнг Ма! Геи Нів Сіп Авр Тгр І еи Авп Су І ув 305 З10 315 з20
Зо
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 355 360 365
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Аг Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї! Рне 5бег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго бо 435 440 445
-2105» 358 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОр28(5А варіант 15) пи їдаї МІ -СК "АК" -4005» 358
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тит Пе Тниг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Ма! Рпе 0 20
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45 25 ТугГуз Аа 5ег Авп І ви Ні ТАг СПу Маї Рго Зег Агу Рпе 5Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95
З5
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз Аг Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Аг Гуз І еи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТНг Авіа 5ег Маї Ма! Суз Гей Геи Азп Авп Рпе Туг Рго Аго Сіи Аа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи Бег 165 170 175 зЗег Тпг ГГ еи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Ніз І уз Маї Туг 180 185 190 60
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СПу Гей Бег 5Зег Рго Ма! Тиг Гув 5ег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 -2105» 359 «2115» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» СОр28(5А варіант 29) пи ЇДа1 МН-СНІ "ЕЕ" Рс-виступ РОГ АГА «4005» 359
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 201 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 0 25
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе
Зо
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп Сім Губ Рпе 60 35 Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 40 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110 45
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125 50
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140 55 Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Спу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї бо 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зег Зег Зегі ви Спу Тиг ап ТАг Туг Пе Сув Авзп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Сіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів СіПи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Зо
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сім СПИ Сп Туг Азп Зег ТАг Туг Ага 290 295 00
Маї МаїЇ Зег Ма! Геи Тнг Маї Геи Нів Сіп Авр Тгр Геи Авп апу Гув 305 З10 315 зго
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи СПу Аа Рго Пе Спи 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго Суз Агу Авр Сім Геи Тнг Гуз Авп Сип Маї Зег І еи 355 360 365
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво ай Бег Авп Спіу Сп Рго Спи Авп Азп Туг Гуз ТНг Тк Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр бо 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 -2105» 360 «2115» 449 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА(АБНІЕЇ 10) пи ЇдДа1 МН-СНІ "ЕЕ" Рс-западина Ра АГА -4005 360
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗегГеи Аг9 Гей 5ег Сувз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Тиг Рпе ТНг Азр Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гуз СПу І еи СПми Тгр Гей
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг ТНг Тнг Спи Туг Зег Аа 60
З5 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80 40
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95 45 Туг Сув5 Тпг Ага Азвр Аго Су ГГ еи Агду Ре Туг РНпе Азр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Ссіп Спу Тнг Тиг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Сіпу Рго 5ег 50 115 120 125
Маї Ріє Рго Г еи Аа Рго 5ег Бег Гу5 Зег ТНг Зег Сіу Сіу ТАг Аа 130 135 140 55
Ада еи Сіу Суз І ви Ма! Сіи Авр Туг РНе Рго Спи Рго Маї Тнг Маї 145 150 155 160 60 5БбО
Зег Тгтр Азп 5ег Сіу Аа Гей ТНг бег Сіу Маї Ні Тнг РНне Рго Аїа 165 170 175
Ма! Гей Сіп бег Зег Сіу Її еи Туг 5ег Геи Зег Зег Маї Ма! Тиг Маї 180 185 190
Рго Зег Зег 5ег Гей Сіу ТНг Ссіп Тнг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів 195 200 205
Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Спи Гуз Маї Сім Рго Гуз бег Сувз 210 215 220
Авзр Гуз Тит Нів Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Си Аа Аа Спіу 225 230 235 240
Сіу Рго 5ег Маї Ріє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг Гей Меї 245 250 255
Пе Бег Ага Тпг Рго Сім Маї Тнг Су Маї Маї Маї Азр Маї Зег Нів 260 265 270
Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 2175 280 285
Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гуз Рго Ага Си Сім Сіп Туг Абп 5ег Тиг Туг 290 295 00
З5
Ага Маї Маї Зег Ма! І еи Тнг Маї Геи Нів Сип Авр Тгр Геи Авзп Сіу 305 З10 315 з20
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авзп І уз Аа І єи СіІу Аа Рго Пе 325 330 335 сСіи Суб ТАг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сип Рго Аг Си Рго Сп Маї 340 345 350
Сув Тиг Геи Рго Рго 5ег Агу Азр Си Геи ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег 355 360 365
Ї еи 5ег Суз Аа Маї! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї СІи 370 375 зво
Тгтр Сім Зег Азп Сіу Сп Рго Сіи Авп Авп Туг Гуз ТНиг ТАг Рго Рго 385 390 395 400 60
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су 5ег Рнєе РнНе ГГ еи Маї 5ег І уз І ви ТНнг Маї 405 410 415
Азр ув 5ег Аг Тгр СіІп Сіп Сіу Авп Маї Рне 5ег Суз 5Зег Ма!Ї Меї 420 425 430
Ні Сім Аа Г еи Ні Авп Нів Туг Тиг Сп Гув 5ег І еи Зег І еи Зег 435 440 445
Рго «2105 361 «2115 213 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА(АБ5НІЕЇ 10) пи їдсат МІ -СК "АК" «4005» 361
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15
Зо
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 0
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
АІа Тнг Зег Авп І еи Аа бег Спу Пе Рго Аа Агу Рне бег Спіу 5ег 50 55 60 сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 65 70 75 80
Авр РПе Аїа Маї Туг Туг Суз СіІп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 85 90 95
Рпе Спу Спіп СЧу Тиг Гуз Геи Сі Пе Гуз Агу ТНг Маї Аа Аа Рго 100 105 110
Зег Ма! Рпе Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Ага Гуз І еи Гуз Зег СПу ТНг 115 120 125
Аа 5ег МаїЇ Ма! Суз! еєи ГГ еи Азп Азп РНе Туг Рго Аг Спи Аа І ув бо 130 135 140
Ма! Сп Тгр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГГ еи Сіп 5ег Спу Авп 5ег Сп Си 145 150 155 160 зег Ма! Тиг спи Сіп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег і еи Зег Зег 165 170 175
ТигГ єи ТНг І єи Зег Гуз Аа Азр Туг Сі Гуз Ніз І уз Ма! Туг Аа 180 185 190
Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп СпІу І ви Зег 5ег Рго Маї ТНг Гуз 5ег РНе 195 200 205
Авп Ага Сіу Сім Сув 210 «2105» 362 «2115» 437 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО28(5А) МІ-СНІ пи їда1тї Рс-виступ РАГАГА
Зо -4005 362
Авр Пе Сип Меї Тпг Сп Зег Рго бег Зег І еи Зег Аа 5ег Маї Су 1 5 10 15
З5
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Маї! Ттр 20 25 0 40
Геи Авп Тгр Туг ап Сип Гув Рго СПу Гуз Аа Рго Гуз Г єи І еи Пе 45 Туг Гуз Аа 5ег Авп І ви Ні ТАг СпПу Маї Рго Зег Агу Рпе 5Зег Спу 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 50 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95 55
ТАг Рпе Спу Спу Спіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз 5ег Зег Аа Зег ТНг 100 105 110 60
Гуз Спу Рго 5ег Маї РНе Рго ГГ еи Аа Рго 5ег Зег Гуз Зег Тиг Зег 115 120 125 ау спіу Тиг Ага Аа ГІ єи Сіу Суз Геи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи 130 135 140
Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгтр Авп 5ег Су Аа Геи ТНг Зег СПу Маї Нів 10145 150 155 160
ТНг Рне Рго Аїа Маї Гей Сіп бег Зег СпІу І ви Туг ЗегіІ єи 5ег Зег 165 170 175
Ма! Маї Тнг Маї Рго бег 5ег 5егІ еи СіІу Тиг Сп ТНг Туг Пе Сув 180 185 190
Азп Маї Авп Ніз Гуз Рго 5ег Авп ТНг І уз Маї Авр Гуз І уз Маї СИи 195 200 205
Рго Гуз б5ег Суз Авр Гуз ТНг Нів ТНг Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго 210 215 220
Сім Аа Аа Сіу Спу Рго 5ег Маї Рпе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз 225 230 235 240
Азр ТНг І ви Меї Пе 5ег Агу Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! 245 250 255
З5
Авр Маї 5ег Ніз Спи Ар Рго Сіи Маї Гуз Рне Авзп Тгр Туг Маї Азр 260 265 270
Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Спи Си Спп Туг 2175 280 285
Авзп 5ег ТНг Туг Аг9 Маї Маї 5ег Маї Геи ТАг Маї Гей Ні СіІп А5р 290 295 00
Ттр Геи Авзп ау Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авзп Гуз Аа єи 305 З10 315 з20
Сіу Ага Рго Пе Спи Гу5 Ти Пе Зег Гуз Аа Гуз СпПу Сіп Рго Ага 325 330 335
Сім Рго Сп Маї! Туг Тиг Гей Рго Рго Суз Ага Азр Сі Гей ТНг Гув 340 345 350 60
Азп Сп Маї 5ег І єи Тгтр Суз І єи Ма! Гуз Сіу РНне Туг Рго 5ег Авр 355 360 365
Пе Аа Маї Спи Тгр Спи Зег Авп СПу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг ГГ ув 370 375 зво
ТАг Тиг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Сіу бЗег Ре РНе ГГ єи Туг Зег 385 390 395 400
Гуз Гей ТНиг Маї Авзр Гуз 5ег Ага Тгр Сп Сип Спіу Авп Маї Рпе 5ег 405 410 415
Суз бег Маї Меї Ніз Спи Аїйа ГГ еи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гув Бег 420 425 430
Ї еи зег І еи Зег Рго 435 «2105» 363 «2115 227 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Ср2г8(5А) МН-С-каппа -4005 363 ап Маї Сіп Гей Маї Сіп Зег ау Аа Сім Маї Гуз Гуз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа б5ег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45 сСіу Суз Пе Туг Рго ау Азп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп См Гув Рпе 60 50
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80 55 Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп бо 100 105 110
Сіу Тиг Тнг Маї Тнг Ммаї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег Маї 115 120 125
РНе Пе Ре Рго Рго 5ег Азр Сіи С1іІп Ї єи Гуз бег СіІу ТНг Аа 5ег 130 135 140
Маї ма! Суз Геи Геи Авзп Авзп РНе Туг Рго Аг Си Аїа Гуз Маї Сип 145 150 155 160
Тгр Гуз Маї Азр Авп Аа ГГ еи Сп бег Сіу Авп бег СіІп Спи бег Маї 165 170 175
ТАиг спи Суп Авр бег Гуз Авр 5ег Тит Туг Зег І еи Зег Зег Тиг ГГ еи 180 185 190
ТигГ еи Зег Гуз Аа Азр Туг СІ ГГ ув Ніз І уз Ма! Туг АІа Сув Спи 195 200 205
Маї Тниг Ніз Сип Спу Геи Зег Зег Рго Ма! Тиг Гуз 5ег Рпе Азп Ага 210 215 220
Зо
Сіу Спи Су 225 0«2105» 364 «2115» 437 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ср28(5А варіант 8) МІ-СНІ пи дат Ес-виступ РАГАГА «-4005 364
Авр Пе Сіп Меї ТНг Сп бег Рго бег 5ег ГГ еи 5ег Аа 5ег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп Авп Пе Туг Маї Туг 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Нів ТАиг Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5ег Спу 50 55 60 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80 аш Авр Ріє Айїа ТНг Туг Туг Сувз Сип Сіп Спу Сп Тит Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Спіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз 5ег Зег Аа Зег ТНг 100 105 110
Гуз Спу Рго 5ег Маї РНе Рго ГІ ви Аа Рго 5ег Зег Г ув 5ег ТАг Зег 115 120 125
Сіу Спу ТНг Аїа Аа І ви Спу Суз І еи Ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Си 130 135 140
Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгтр Авп 5ег Су Аа Геи ТНг Зег СПу Маї Нів 145 150 155 160 25. ТНг Рпе Рго Аа Маї Геи Сіп бег Зег СІу І еи Туг ЗегіІ єи 5ег Бег 165 170 175
Ма! Маї Тнг Маї Рго бег 5ег 5егІ еи СіІу Тиг Сп ТНг Туг Пе Сув 180 185 190
Азп Маї Авп Ніз Гуз Рго 5ег Авп ТНг І уз Маї Авр Гуз І уз Маї СИи 195 200 205
З5
Рго Гуз б5ег Суз Авр Гуз ТНг Нів ТНг Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго 210 215 220
Сім Аа Аа Сіу Спу Рго 5ег Маї Рпе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз 225 230 235 240
Авр ТНг І еи Меї Пе 5Зег Ага ТНг Рго Спи Маї Тиг Суз Маї Маї Маї 245 250 255
Азр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг Маї Авр 260 265 270
Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Спи Си Спп Туг 2175 280 285
Авзп бег Тпг Туг Агд Маї Маї 5ег Ма! Геи Тнг Ма! І еи Нів Сіп Авр 290 295 оо 60
Ттр Геи Авзп ау Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авзп Гуз Аа єи 305 З10 315 з20 ау Аіа Рго Пе Спи Гуз Тпг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага 325 330 335
Сім Рго Сіп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго Суз Ага Авр Сім І еи ТАг Гув 340 345 350
Азп Сп Маї 5ег І єи Тгтр Суз І єи Ма! Гуз Сіу РНне Туг Рго 5ег Авр 355 360 365
Пе Аа Маї Спи Тгр Сім Зег Авп СпПу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг ГГ ув 370 375 зво
ТАг Тиг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Сіу бЗег Ре РНе ГГ єи Туг Зег 385 390 395 400
Гуз Гей ТНиг Маї Азр Гуз 5ег Ага Тгр Сп Сип Сіу Авп Маї Рне 5ег 405 410 415
Суз бег Маї Меї Ніз Спи Аїйа ГГ еи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гув 5ег 420 425 430
Ї еи зег І еи Зег Рго 435
З5 -2105» 365 «2115 227 «212» Білок 40 213» Штучна послідовність «220» «223» Ср2г8(5А варіант 8) МН-С-каппа 45 «4005 365
Ссіп Маї Сип І ви Ма! Сіп бег СіІу Аа Си Маї Гуз Гуз Рго Спіу Аа 1 5 10 15 50 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0 55 Ту Пе Ніз Тгр Маї Аг СіІп Аа Рго Сіу Сіп СІу Гей Спи Тр Пе
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Сп ТАг Авп Туг Азп Си Гуз Рпе бо 50 55 60
Гуз Авр Ага Айїа ТНг Геи ТНиг Маї Азр ТНг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі Геи 5ег Аг9 Гей Агу 5ег Авр Азр ТНг Аїа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг Спу Геи Авр Рпе Авзп РНе Азр Маї Тгтр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тне Тнг Маї Тнг Маї 5Зег Зег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег Маї 115 120 125
Рпе Пе РНе Рго Рго 5ег Авр Сім Сп Геи Гув5 Зег СПу ТАг Аа 5ег 130 135 140
Маї ма! Суз Геи Геи Авзп Авзп РНе Туг Рго Аг Си Аїа Гуз Маї Сип 145 150 155 160
Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГІ єи СіІп бег Сіу Авп 5ег СіІп СП Зег Маї 165 170 175
Зо
ТАиг спи Суп Авр бег Гуз Авр 5ег Тит Туг Зег І еи Зег Зег Тиг ГГ еи 180 185 190
ТНгГ ей Зег Гуз АІа Авр Туг СП Гуз Ніз Гуз Маї Туг АІа Сувз СПи 195 200 205
Маї Тниг Ніз Сип Спу Геи Зег Зег Рго Ма! Тиг Гуз 5ег Рпе Азп Ага 210 215 220
Сіу Спи Су 225 -2105» 366 «2115» 437 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ср2гв(5А варіант 15) МІ-СНІ пи їда1 Ес-виступ РОГ АГА «4005» 366
Авр Пе Сип Меї Тиг Сип 5ег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15 60
Авр Ага Маї Тит Пе Тниг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Ма! Рпе 20 25 0
Гей Авп Тгр Туг СіІп Сп Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І єеи Г еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 бо
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ре ТНг ГГ еи ТНг Пе 5ег 5ег І еи Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Спіу ТНг Гуз Маї Сім Пе Гу5 Зег Зег АІа 5ег ТНиг 100 105 110
Гуз Су Рго 5ег Маї Рне Рго ГІ еи Аа Рго 5ег 5ег І уз 5ег ТНг Бег 115 120 125
Сіу Спу ТНг Аїа Аїа ГГ єи Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Си 130 135 140
Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгтр Авп 5ег Су Аа Геи ТНг Зег СПу Маї Нів 145 150 155 160
З5
ТНг Ре Рго Аїа Маї Геи Сп бег Зег Сіу Геи Туг Зег І єи 5ег Зег 165 170 175
Ма! Маї Тнг Маї Рго бег 5ег 5егІ еи СіІу Тиг Сп ТНг Туг Пе Сув 180 185 190
Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТпПг Гуз Маї Авр Гуз Гуз Маї Си 195 200 205
Рго Гуз б5ег Суз Авр Гуз ТНг Нів ТНг Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго 210 215 220
Сім Аа Аа Сіу Спу Рго 5ег Маї Рпе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз 225 230 235 240
Азр ТНг І ви Меї Пе 5ег Агу Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! 245 250 255 60
Азр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг Маї Авр 260 265 270 ау Маї Сім Маї Нів Азп Аїа Гуз ТАг Гуз Рго Агу Сім Сім СіІп Туг 2175 280 285
Авзп бег Тпг Туг Агд Маї Маї 5ег Ма! Геи Тнг Ма! І еи Нів Сіп Авр 290 295 00
Ттр Геи Авзп ау Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авзп Гуз Аа єи 305 310 315 з20
Сіу Ага Рго Пе Спи Гу5 Ти Пе Зег Гуз Аа Гуз СпПу Сіп Рго Ага 325 330 335
Сім Рго Сіп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго Суз Ага Авр Сім І еи ТАг Гув 340 345 350
Азп Сп Маї 5ег І єи Тгтр Суз І єи Ма! Гуз Сіу РНне Туг Рго 5ег Авр 355 360 365
Пе Аа Маї Спи Тгр Сім Зег Авп СпПу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг ГГ ув 370 375 380
ТАг Тиг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Сіу бЗег Ре РНе ГГ єи Туг Зег 385 390 395 400
Гуз Гей ТНиг Маї Азр Гуз 5ег Ага Тгр Сп Сип Сіу Авп Маї Рне 5ег 405 410 415
Суз бег Маї Меї Ніз Спи Аїйа ГГ еи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гув Бег 420 425 430
Гей Зегі ви Зег Рго 435 «2105» 367 «2115 227 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбр2гв(ЗА варіант 15) МН-С-каппа «-4005 367
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 601 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа 5ег СпПу Туг Тиг Рпе Тнг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авп Маї Сіп Тнг Авп Туг Авп Сім Гув Рпе 50 55 60
Гуз Азр Ага Аа Тпг ГГ еи ТНг Маї Авр ТНг Зег Пе Зег Тиг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Аг9 І ви Агу бег Авр Авр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тиг Тнг Маї Тнг мМаї 5Зег 5ег Аа 5ег Маї Аїа Аїа Рго 5ег Маї 115 120 125
Зо
РНе Пе Ре Рго Рго 5ег Азр Сіи С1іІп Ї єи Гуз бег СіІу ТНг Аа 5ег 130 135 140
Маї Ма! Суз Геи Геи Авп Авзп Ре Туг Рго Ага Сім Аїа Гуз Маї Сип 145 150 155 160
Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГІ єи СіІп бег Сіу Авп 5ег СіІп СП Зег Маї 165 170 175
ТАиг спи Суп Авр бег Гуз Авр 5ег Тит Туг Зег І еи Зег Зег Тиг ГГ еи 180 185 190
ТигГ еи Зег Гуз Аа Азр Туг СІ ГГ ув Ніз І уз Ма! Туг АІа Сув Спи 195 200 205
Уа! Тнг Ніз СіІп СпІу Гей 5ег 5ег Рго Ма! Тиг Гуз бег Рпе Азп Ага 210 215 220 аїуаїми Сув 225 -2105» 368 бо «2115 227
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ср28(5А варіант 29) МН-С-каппа -4005 368
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 101 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп Сім Губ Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тиг Тнг Маї Тнг Ммаї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег Маї 115 120 125
РНе Пе Ре Рго Рго 5ег Азр Сіи С1іІп Ї єи Гуз бег СіІу ТНг Аа 5ег 130 135 140
Маї Ма! Суз Гей Геи Авп Авп Ре Туг Рго Ага Сім Аїа Гуз Маї Сип 145 150 155 160
Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГІ єи СіІп бег Сіу Авп 5ег СіІп СП Зег Маї 165 170 175
ТАиг спи Суп Авр бег Гуз Авр 5ег ТПг Туг Зег І еи 5ег 5ег ТНг І ей 180 185 190
ТигГ еи Зег Гуз Аа Азр Туг СІ ГГ ув Ніз І уз Ма! Туг АІа Сув Спи 195 200 205 бо
Ма! Тниг Ніз Сип Спу Геи Зег Зег Рго Ма! Тиг Гуз 5ег Рпе Авп Ага 210 215 220 ау аїм сСув 225 -2105» 369 «2115» 441 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА(Т84.66) МІ -СНІ1 пи да Ес-западина РА АГА «-4005» 369
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 201 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Аг Аїа Сіу Спи Зег Ма! Авр Пе Ріе 25
Сіу Маї Спу Ріє Геи Ні Тгтр Туг СіІп Сіп Гув5 Рго Сіу Сп Аїа Рго
Зо
Ага Геи Геи Пе Туг Агоу Аа 5ег Авп Ага Аа ТНг Спу Пе Рго Аа бо 35 Агу Рпе 5ег Су бег Сіу бЗег СІу Тиг Азр Рпе ТНг ГГ еи ТНнг Пе 5ег 65 70 75 80 зегГеи Спи Рго Спи А5р РНе Аїа Маї Туг Туг Сувз Сіп Сіп ТНг Авп 40 85 90 95
Сім Авр Рго Туг Тпг Рпе Спу Сип Спіу Тиг Гув Ге Спи Пе Гу Бег 100 105 110 45
Зег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго бег Маї Рне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег 115 120 125 50
Гуз Зег Тиг Зег Спу Спу Тнг Аа Аїа І ви Спіу Суз Геи Ма! Гуз Авзр 130 135 140 55 Туг Рпе Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Спу Аа І еи Тнг 145 150 155 160 зЗег Спіу Маї Ніб5 Тниг РНе Рго Аїа Маї І єи Сип бег 5ег СПу Гей Туг бо 165 170 175 зегГеи Зег 5ег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег 5ег Зег І ви СІу ТНг Сп 180 185 190
ТАг Туг Пе Сувз Авзп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Азп ТНг Гуз Маї А5р 195 200 205
Гуз Гуз Маї Спи Рго Гуз б5ег Сувз Авр Гуз Тпг Нів Тиг Сув Рго Рго 210 215 220
Суз Рго Аа Рго Сім Аїа Аа Спу Спу Рго Зег Маї Ріє ГГ еи Рпе Рго 225 230 235 240
Рго Гуз Рго І уз Азр ТНг ЇЇ єи Меї Пе 5ег Ага Тнг Рго Сім Маї ТНг 245 250 255
Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Спи Маї Гув Рпе Авп 260 265 270
Тгтр Туг Маї Азр Спу Маї Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг Гуз Рго Ага 2175 280 285
Зо сій Сі Сп Туг Азп 5ег ТАг Туг Аг Маї Маї Зег Маї І еи ТАиг Маї 290 295 00
Геи Нів Сіп Авр Тгр Гей Азп Сіу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег 305 З10 315 зго
Авп Гуз Аа І еи Спу Аа Рго Пе Спи Г ув Тнг Пе Зег Гуз Аїа ГГ ув 325 330 335
Сіу Сп Рго Ага Сім Рго Сп Ма! Сув ТАг Геи Рго Рго 5ег Аг9у Авзр 340 345 350
Сім Гецйи ТНг Гуз Азп ап Маї Зег Геи 5ег Суз Аа Маї Гуз Спіу Рпе 355 360 365
Туг Рго Зег Азр Пе АїЇа Маї Спи Тгр Спи 5ег Азп Спіу Сп Рго Си 370 375 зво
Авп Авзп Туг Гув ТНг Тпг Рго Рго Маї Гей Авр 5ег Авр СіІу Зег Рпе 385 390 395 400
Рпе Геи Маї 5ег Гуз Геи ТНг Маї Авр Гуз 5ег Аг Тгтр Сп Сип СПу бо 405 410 415
Авп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аїа Геи Ні Авп Ні Туг 420 425 430
ТАг Сп Гуз 5ег Гей 5ег І еи Зег Рго 435 440 «2105» 370 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА(Т84.66) МН-С-каппа «-4005» 370
Ссіп Маї Сіп І ви Ма! Сіп Зег Спіу Аа Сіи Маї Гуз І ув Рго Сіпу бег 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї Зег Суз І уз Аа Зег Спу Рпе Авп Пе Гуз Авр ТНг 20 25 0
Туг Меї Ні Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго СіІу Сип Спу Геи СИм Тгтр Меї
Сіу Аг Пе Авр Рго Аа Авп Спу Авп 5ег Гуз Туг Маї Рго Гув Рпе 60
З5
Сіп Спу Аго Маї Тнг Пе ТНг Аа Азр Тпг Зег Тпг Зег ТНиг Аїа Туг 65 70 75 80 40
Меї Сі І єи бег Зег І еи Ага 5ег Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95 45 Аа Рго Ріє Су Туг Туг Ма! Зег Азр Туг Аа Меї Аа Туг Тгр Спу 100 105 110
Сіп Спу ТАг Гей Маї Тнг Маї 5ег 5ег Аа 5ег Маї Аїа Аа Рго 5ег 50 115 120 125
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Сіп Гей Гув Зег СПу ТНг Аа 130 135 140 55 зЗег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авп Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї 145 150 155 160 60
Сп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І еи Сіп 5ег Сіу Авп бег Сіп СіІи Зег 165 170 175
Ма! Тиг ами Сп Авр 5ег Гув5 Авр бег Тиг Туг Зег ГГ еи 5ег Зег ТНг 180 185 190
Ї и Тиг ГГ еи 5ег Гуз Аа Авр Туг СИ Гуз Ніз І уз Ма! Туг Аіа Сув 195 200 205
Си Маї Тнг Ні Сп Спу Гей Зег Зег Рго Маї Тнг Гув5 Зег РНпе Авп 210 215 220
Ага СсСіІу Сім Суз 225 «2105 371 «2115» 449 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА(Т84.66) пи ЇДа1 МН-СНІ "ЕЕ" Ес-западина РАГ АГА «-4005 371
Зо
Ссіп Маї Сіп І ви Ма! Сіп Зег Спіу Аа Сіи Маї Гуз І ув Рго Сіпу бег 1 5 10 15
Бег Ма! Гуз Маї Зег Суз І уз Аа Зег Спу Рпе Авп Пе Гуз Авр ТНг 20 25 0
Туг Меї Ні Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго СіІу Сип Спу Геи СИм Тгтр Меї 35 40 45
Сіу Аг Пе Авр Рго Аа Авп Спу Авп 5ег Гуз Туг Маї Рго Гув Рпе 50 55 60
Сіп Спу Аго Маї Тнг Пе ТНг Аа Азр Тпг Зег Тпг Зег ТНиг Аїа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи бег Зег І еи Ага 5ег Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Рго Ріпеє Су Туг Туг Ма! Зег Азр Туг Аа Меї Ага Туг Тгр Спу 100 105 110
Сип Счпу ТНг ЇЇ ви Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спіу Рго Бег бо 115 120 125
Маї Ріє Рго Г еи Аа Рго 5ег Бег Гу5 Зег ТНг Зег Сіу Сіу ТАг Аа 130 135 140
Ада І и ау Суз І еи Маї Сім Авр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тнг Маї 145 150 155 160
Зег Тгтр Азп 5ег Сіу Аа Гей ТНг бег Сіу Маї Ні Тнг РНне Рго Аїа 165 170 175
Ма! Гей Сип 5ег 5ег Спу Гей Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї 180 185 190
Рго Зег Зег 5ег Гей Сіу ТНг Ссіп Тнг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів 195 200 205
Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Спи Гуз Маї Сім Рго Гуз бег Сувз 210 215 220
Авзр Гуз Тит Нів Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Си Аа Аа Спіу 225 230 235 240
Зо
Сіу Рго 5ег Маї Ріє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг Гей Меї 245 250 255
Пе Бег Ага Тпг Рго Сім Маї Тнг Су Маї Маї Маї Азр Маї Зег Нів 260 265 270
Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг Ма! Азр Су Маї Сім Маї 2175 280 285
Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гуз Рго Ага Си Сім Сіп Туг Абп 5ег Тиг Туг 290 295 00
Ага Маї Маї Зег Ма! І еи Тнг Маї Геи Нів Сип Авр Тгр Геи Авзп Сіу 305 З10 315 з20
Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авзп І уз Аа І єи СіІу Аа Рго Пе 325 330 335 спи Гув ТАг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сип Рго Аг Си Рго Сп Маї 340 345 350
Сув Тиг Геи Рго Рго 5ег Агу Азр Си Геи ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег бо 355 360 365
Ї еи 5ег Суз Аа Маї! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї СІи 370 375 зво
Тгтр Сім Зег Азп Сіу Сп Рго Сіи Авп Авп Туг Гуз ТНиг ТАг Рго Рго 385 390 395 400
Уа! Геи Азр 5ег Авр Су 5ег Рнєе РнНе ГГ еи Маї 5ег І уз І ви ТНнг Маї 405 410 415 15. Азвр ув 5ег Аг9 Тгтр СіІп Сіп Сіу Авп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма!Ї Меї 420 425 430
Ні Сім Аа Г еи Ні Авп Нів Туг Тиг Сп Гув 5ег І еи Зег І еи Зег 435 440 445
Рго «2105 372 «2115 218 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА(Т84.66) пи ДС МІ -СК "АК" «4005 372
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Аг Аїа Сіу Спи Зег Ма! Авр Пе Ріе 20 25 0 сапу Ма! Спу РНе Г еи Ні Тгтр Туг Сп Сіп Гув Рго Спу Сіп Аа Рго 35 40 45
Ага Геи Геи Пе Туг Агоу Аа 5ег Авп Ага Аа ТНг Спу Пе Рго Аа 50 55 60
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азр Рпе ТНиг Гей ТНг Пе Зег 65 70 75 80 зегГеи Спи Рго Спи А5р РНе Аїа Маї Туг Туг Сувз Сіп Сіп ТНг Авп 85 90 95 60
Сім Авр Рго Туг Тпг Рпе Спу Сип Спу Тиг Гуз Ге Спи Пе Гуз Ага 100 105 110
Тиг Маї Аа Аїа Рго 5ег Маї РНе Пе Ре Рго Рго 5ег Авр Ага Гуз 115 120 125
Ї еи Гув бБег Сіу Тиг Аа 5ег Маї Ма! Суб Геи Гей Авп Авзп Ріє Туг 130 135 140
Рго Аг См Аа Гуз Маї Сип Тгр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп 5ег 145 150 155 160
Сіу Авп 5ег Сіп Спи Зег Ма! Тк Спи Сіп Авр бЗег Гуз Авр Зег ТНг 165 170 175
Туг Зег І еи Зег Зег Тиг І еи ТАг Гей Бег Гуз Аа Ар Туг Спи ГГ ув 180 185 190
Ні Гуз Маї Туг АІа Су Сіи Маї Тниг Нів Сіп Спу Геи 5ег Зег Рго 195 200 205
Уа! Тниг Гуз 5ег Рне Авп Ага Спіу Сіи Сувз 210 215 «2105 373 «211» 684 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА(АБ5НІЕЇІ 10) МН-СНІ-МН-СНІ "ЕЕ" пи дат Рс-западина Рг АГА «-4005 373
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гуз СПу І еи СПми Тгр Гей 35 40 45
Сапу РПе Пе Сіу Авп Гуз Аа Авп АїЇа Туг ТНг Тпг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 60/65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тнг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Ага Азр Аг Су Геи Агу Ріе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сип Счпу Тнг Тиг Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спу Рго 5ег 115 120 125
Маї Ріє Рго Гей Аа Рго 5ег 5ег Гув Зег ТНг Зег Сіу СПу ТНг Аа 130 135 140
Ага І еи апу Суз І еи Маї Сім Авр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тнг Маї (145 150 155 160
Зег Тгтр Азп 5ег Сіу Аа Гей ТНг бег Сіу Маї Ні Тнг РНне Рго Аїа 165 170 175
Уа! Геи Сіп бЗег б5ег Су І и Туг Зег І ви Зег 5ег Маї Ма! Тнг Ма! 180 185 190
Зо
Рго Зег Бег Зег Гей Сіу ТНг Сп ТНг Туг Пе Сув Азп Маї Авп Ні 195 200 205
Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Спи І уз Ма! Спи Рго І уз б5ег Сувз 210 215 220
Азр Сіу Сіу Сіу Спу Зег Сіу Сіу Спіу Спіу бег Сім Маї Сіп і єи Ї єи 225 230 235 240
Сім Зег Сіу Сіу Спу І еи Маї Сип Рго Спу Спу Бег Геи Аг Гей Бег 245 250 255
Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе ТНг Рпе Тниг Азр Туг Туг Меї Авп Тгр Маї 260 265 270
Ага Сп Аа Рго Спіу Гуз СПУ Гей Сім Тгтр Гей Сіу Рпе Пе Спу Авп 2175 280 285
Гуз Аа Авп Аа Туг ТНг Тиг Си Туг Зег Аа 5ег Маї Гуз Спіу Ага 290 295 00
Рпе Тпгк Пе Зег Агу Авр Гуз Зег Гуз Азп Тпг І еи Туг Геи СіІп Меї 60 305 З10 315 з20
Азп бег І еи Агу Аа Сіи Азр ТНг Аа Тнг Туг Туг Сувз Тиг Ага Азр 325 330 335
Ага СіІу Гей Аг Рпе Туг Рпе Авр Туг Тгтр Сіу Сп Спу ТНг Тиг Маї 340 345 350
ТАг Маї Зег 5ег Аа 5ег Тпг Гуз Су Рго Зег Маї Рне Рго ГГ еи Аа 355 360 365
Рго бег 5ег І уз 5ег ТНг Зег Сіу Спіу ТНг Аа Аа І єи Спіу Суз І ви 370 375 зво
Ма! спи Ар Туг Ріє Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Тгр Азп 5ег СпІу 385 390 395 400
Ада Геи Тиг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї І єи Сіп Бег Зег 405 410 415
Сіу Геи Туг Зег Геи Зег Зег Маї Маї Тиг Маї Рго 5ег Зег Зег І еи 420 425 430
Зо
Сіу Тиг ап ТАг Туг Пе Сувз Авп Маї Авп Нів Гув Рго 5ег Авп ТНг 435 440 445
Гуз Маї Азр Си Гуз Маї Сіи Рго Гуз бег Сувз Авр Гуз ТНг Нів ТНг 450 455 460
Сув Рго Рго Суз Рго АїЇа Рго Сім Аа Аа Сіу Спу Рго 5ег Ма! Рпе 465 470 475 480
Геи Ріе Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тпг ГГ еи Меї Пе 5ег Аг9 Тпг Рго 485 490 495
Сім Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ні Сіи Авр Рго Сім Маї 500 505 510
Гуз Рпе Авп Ттр Туг Ма! Азр Сіу Маї Спи Маї Нів Азп Аїа Гуз ТНг 515 520 525
Гуз Рго Агу Спи Спи Сп Туг Азп 5ег Тпг Туг Аг9 Маї Маї Зег Маї 530 535 540
Ї еи Тнг Маї І еи Ніз СІп Авр Тр І еи Азп Сіу Гуз СІ Туг Гуз Суз 60 545 550 555 560
Гуз Маї Зег Авп Гуз Аїа І еи Спу Аа Рго Пе Спи Гуз Тнг Пе Зег 565 570 575
Гуз Аа Гуз Сіу Сіп Рго Аг Спи Рго Сіп Ма! Суб Тиг ГГ еи Рго Рго 580 585 590
Зег Агу Авр Си Гей ТНг Гуз Азп Сп Маї Зег І еи бег Суз Аа Маї 595 600 605
Гуз СІу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Сім Ттр Спи бЗег Азп СПу 610 615 620
Сіп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТАг Тнг Рго Рго Маї Гей Авр 5ег А5р 625 630 635 640
Сіу Зег Рпе РНе ГГ еи Маї 5ег Гуз Геи ТНиг Маї Авр Гуз 5ег Ага Тгр 645 650 655
Сіп Сіп Спіу Авп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Спи Аїа ГІ еи Нів 660 665 670
Зо
Авп Ні Туг ТНг Сп Гуз Зегі ви 5ег І еи Зег Рго 675 680 0о«2105» 374 «2115» 672 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ср2г8(5А) МІ-СНІ СЕА(А5ЗНІЕЇІ 10) МН-СНІ "ЕЕ" пи дат Рс-виступ РАГАГА «-4005 374
Авр Пе Сіп Меї ТНг Сп бег Рго бег 5ег ГГ еи 5ег Аа 5ег Маї СПу 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Маї! Ттр 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг Сіп Сип Гуз Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І еи ГГ еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 60 60 зег Сіу Бег Су Тиг Ар Рпе ТНг ГГ еи Тпг Пе Зег Зег Геи Сп Рго 65 70 75 80 аш Авр Ріє Айа ТНг Туг Туг Су5 СіІп Сип СПу Сип Тит Тук Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Спіу Тнг Гуз Маї Спи Пе Гуз Зег Зег Аа 5ег ТНг 100 105 110
Гуз Спу Рго 5ег Маї РНе Рго ГГ еи Аа Рго 5ег Зег Гуз Зег Тиг Зег 115 120 125
Сіу Спу ТНг Аа Аа І еи Спу Суз І еи Маї! Гуз Авр Туг Рпе Рго Спи 130 135 140
Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгтр Авп 5ег Су Аа Геи ТНг Зег СПу Маї Нів 145 150 155 160 25. ТНг РНе Рго Аа Маї Геи Сіп бег Зег СпІу І ви Туг Зег І ви 5ег Бег 165 170 175
Ма! Маї Тнг Маї Рго бег 5ег 5егІ еи СіІу Тиг Сп ТНг Туг Пе Сув 180 185 190
Азп Маї Авп Ніз Гуз Рго 5ег Авп ТНг І уз Маї Авр Гуз І уз Маї СИи 195 200 205
З5
Рго Гуз бБег Суз Авр СіІу Сіу Сіу Спу бЗег Сіу Сіу Сіу Спу Зег Си 210 215 220
Уа! Сіп І ей Її еи Сі бег СіІу Сіу Спу І и Маї Сіп Рго Спіу СпПу Бег 225 230 235 240
Ї еи Аг ГГ еи 5ег Сув Аа Аа 5ег СІу Рпе ТНг Рпе ТНг Авр Туг Туг 245 250 255
Меї Азп Тгр Маї Агд Сп Аа Рго Сіу Гуз СІуУ Геи Сім Тр Гєеи Спу 260 265 270
Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Азп Аїа Туг Ти ТНг Спи Тук 5ег Аа 5ег 2175 280 285 ма! Гуз Спу Агу Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Гуз Зег Гуз Авп ТНг І еи 290 295 00 60
Туг Геи ап Меї Авп зе" ГГ еи Аг Аа Спи Авзр Тпг Ага Тнг Туг Туг 305 З10 315 з20
Суб Тпг Агу Авр Ага Су І єи Ага Ре Туг Рпе Авр Туг Тгтр Спу Сип 325 330 335
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 340 345 350
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 355 360 365
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Си Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 370 375 зво
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 385 390 395 400
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 405 410 415 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 420 425 430
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 435 440 445
З5
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 450 455 460
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 465 470 475 480
Зег Аг9 Тиг Рго Сіи Маї Тнг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні Си 485 490 495
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авзп Тгр Туг Маї Азр су Маї Сім Маї Нів 500 505 510
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 515 520 525
Ма! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Гей Ні Сіп Авр Тгр І еи Азп сапу Гуз 530 535 540 60
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 545 550 555 560
Гуз Тпг Пе Бег Гуз Аа Гуз Спіу Сип Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 565 570 575
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 580 585 590
Тгр Суз Гей Ма! Гуз Спу Рне Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Ттр 595 600 605
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 610 615 620
Геи Авр Зег Авзр Сіу 5ег РНпе РНе ГГ еи Туг Зег Гуз І еи ТАг Ма! Авзр 625 630 635 640
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 645 650 655
Сім Аа Г єи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи 5ег І еи Зег Рго 660 665 670 «2105 375 «2115» 436 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА(РОО2.139) МІ -СНІ пи їда1ї Рс-западина РИ АГА «-4005 375
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Зег 5ег Ма! Тиг Туг Пе 20 25 30
Ні Ттр Туг Сп Сп Гув Рго Сіу Сп Аїа Рго Аг 5ег Тгр Пе Туг 35 40 45
Аа Тпг бег Авп ГІ єи Аа 5ег СПу Пе Рго Аа Агу Рпе 5ег Спіу зЗег 50 55 бо сСіу Зег ау ТАг Азр Рпе ТНг Геи Тит Пе 5Зег Зег І ви См Рго Спи 60/65 70 75 80
Авр РПе Аїа Маї Туг Туг Суз СіІп Нів Тгр 5ег Зег Гуз Рго Рго ТНг 85 90 95
РНне Сіу Сіп Спу ТНг Гуз Ге Си Пе Гуз бег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз 100 105 110
Сіу Рго 5ег Маї Рпе Рго ГІ еи АЇа Рго 5ег 5ег Гуз 5ег Тиг Зег Спу 115 120 125 ау ТНг Аа Аа І еи Спу Суз ГГ еи Маї Гуз Азр Туг РНе Рго Си Рго 130 135 140
Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Спу Аа І еи Тнг 5ег СПу Маї Нів ТНг (145 150 155 160
РНне Рго Аїа Маї Геи СіІп бег Зег СІу Геи Туг Зег І ви 5ег 5ег Маї 165 170 175
Уа! Тнг Маї Рго 5ег 5ег ЗегІ еи СіІу Тит Сп ТНг Туг Пе Сув Авп 180 185 190
Зо
Уа! Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТнНг І уз Маї Авр Гуз Гуз Маї Си Рго 195 200 205
Гуз Зег Сувз Авр Гуз ТНг Ніз Тнг Сувз Рго Рго Суз Рго АйЇа Рго Си 210 215 220
Аа АІа Сіу Сіу Рго 5ег Маї Ріє І єи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр 225 230 235 240
Тит Гей Меї Пе 5Зег Аг9у Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї! Ма! Азр 245 250 255
Ма! Зег Ніз Сім Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Азп Тгр Туг Ма! Азр Спу 260 265 270
Ма! Спи Маї Ні Авзп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Си Си Сіп Туг Авп 2175 280 285
Зег ТАг Туг Аг9 Маї Маї 5ег Ма! Геим Тнг Маї Геи Нів Сп Авр Тр 290 295 300
Ї еи Азп Спу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї бЗег Авп Гуз Аа І ви Сіу 60 305 310 315 з20
Аа Рго Пе Спи І ув ТНг Пе 5ег І уз Аа Гуз Сіу Сип Рго Аг Си 325 330 335
Рго СіІп Маї Сув5 Тниг Гей Рго Рго 5ег Агду Авр Си Геи Тит Гув Авп 340 345 350
Сіп Маї 5ег І ви бег Суз Аа Ма! Гуз Сіу Рне Туг Рго бег Авр Пе 355 360 365
Аа Маї Спи Тгтр Сіи бег Авп ау Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз ТНг 370 375 зво
ТАг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Ре І єи Маї Зег ГГ ув 385 390 395 400
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр Сп Сіп Спіу Азп Маї Рпе 5ег Сувз 405 410 415 зег Маї Меї Ніз Сім Аїа ГІ еи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гув5 Зег І ей 420 425 430
Зо зегі еи 5ег Рго 435 «2105» 376 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА(РО0О2.139) МН-С-каппа «-4005 376 ай Маї Сіп Гей Гей Сіи Бег Сіу Сіу Сіу Геи Маї Сип Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗег еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе ТНг Ар Туг 20 25 0
Туг Меї Авзп Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Сіу Гуз СПу І еи СПми Тгр Гей 35 40 45
Сіу Рпе Пе Спу Авп Гуз Аа Авп Аїа Туг ТНг Тнг Спи Туг Зег Аа 50 55 60 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Аг Авр Гуз 5ег ГГ у5 Авп ТНг 65 70 75 80
Гей Тут Гей Сіп Меї Авп 5ег ГГ еи Агу Аїа Сім Авр Тпг Аа Тпг Туг 85 90 95
Туг Суз ТНг Ага Азр Аг Су Геи Агу Ріе Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу ТАиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег 115 120 125
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Сіп Гей Гув Зег СПу ТНг Аа 130 135 140 зЗег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авп Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї 145 150 155 160 ап Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сіп 5ег СПІу Азп бег Сіп СІи Бег 165 170 175
Уа! Тнг сш Сип Авр 5ег І уз Азр 5ег Тиг Туг Зег І еи бег 5ег ТНг 180 185 190
Їеи Тиг Геи Зег Гуз Аа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аа Су 195 200 205
З5
Си Маї Тнг Ні Сп Спу Гей Зег Зег Рго Маї Тнг Гув5 Зег РНпе Авп 210 215 220
Ага СсСіІу Сім Суз 225 «2105» 377 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 (5А варіант 8) пи ЇДС1 легкий ланцюг «-4005» 377
Авр Пе Сіп Меї ТНг Сп бег Рго бег 5ег ГГ еи 5ег Аа 5ег Ма! Су 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тит Пе Тнг Суз Нів Аа 5ег Сіп Авп Пе Туг Маї Туг бо 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СПу Маї Рго бег Агу Рпе Зег СпПу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80 айши Азр Ріє Аа ТНг Туг Тут Суз Сіп Сип СПу Сип Тит Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз Аг Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Спи С1іп І еи Гув Зег СПу 115 120 125
ТНг Ага 5ег Ма! Ма! Суз Гей І ви Авп Авп РНе Туг Рго Аг9 Сім Аїа 130 135 140
Зо
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160 спи Бег Ма! Тиг См Суп Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТАг Туг Зег ГГ еи Зег 165 170 175 зЗег Тпг Геи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СПу Гей Бег 5Зег Рго Ма! Тиг Гув 5ег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 «2105 378 «-2115» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ср2г8(5А варіант 8) пи дат РаагАГА важкий ланцюг -4005 378 60
Ссіп Маї Сп І ви Ма! Сіп Зег Спіу Аа Спи Маї І уз І уз Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зЗег Ма! Гуз Маї Зег Суз І уз Аа 5ег СПу Туг Тиг Рпе Тнг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп Аа Рго Спіу Сіп СПу Гей Спи Тр Пе 35 40 45
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Сп ТАг Авп Туг Азп Си Гуз Рпе 50 55 60
Гуз Азр Ага Аа Тпг І єи ТНиг Маї Азр ТНиг Зег Пе Зег ТНг Ага Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТНг Агу Зег Ніз Туг Сіу Геи А5зр Ре Азп Ре Азр Маї Тгр Сіу Сп 100 105 110
Сіу Те Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНпг Гуз Спіу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Айа Рго 5ег 5ег І уз 5ег Тиг Зег Сіу Спу Тнг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240 бо бо
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зег Ага ТНг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго 5ег Агу Авр Спи Гей ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 355 360 365
ТАг Суз Геи Ма! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво
З5
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Аг Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї! Рне 5бег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег ГГ еи Зег І ви Зег Рго 435 440 445 «2105» 379 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» С0р28(5А варіант 11) пи ІД! легкий ланцюг 60
«4005 379
Авр Пе Сип Меї Тиг Сип 5ег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Маї! Ттр 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг Сіп Сп Гуз Рго Спу Гуз АїЇа Рго Гуз І єи ГГ еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І ви Ні ТАг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе 5Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріе ТНг Гей Ти Пе 5ег Зег Ї еи Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Спіу ТНг Гуз Маї Спи Пе Гуз Аго Тниг Маї Аа Аа 100 105 110
Зо
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Спи С1іп І еи Гув Зег СПу 115 120 125 /ТНг Аа 5ег Маї Маї Суз Гей ГГ еи Авп Авзп Ре Туг Рго Аг Сім Аїа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп (145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег ГГ еи Зег 165 170 175 зЗег Тпг Геи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СПу Гей Бег 5Зег Рго Ма! Тиг Гув 5ег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 -2105» 380 60 0о«2115» 448
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Ср2г8(5А варіант 11) пи Да РааГгАГА важкий ланцюг -4005» 380
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 101 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа бег Сіу Туг Тиг Рпе ТНиг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Сп ТАг Авп Туг Азп Спи Гуз Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Гей Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рнпе Сув 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг Спу Геи Авр Рпе Авзп РНе Азр Маї Тгтр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго Бег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Сіи Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи СіІп бег бег Спіу Геи Туг Зег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205 бо 6оЗ
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тпиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
З5
ТАг Гей Рго Рго 5ег Агу Авр Спи Гей ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 355 360 365
ТАг Суз Геи Ма! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво са Бег Авп Спіу Сіп Рго Си Авп Азп Туг Гуз ТНг Тк Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 60
«2105 381 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 (5А варіант 15) пи ІД! легкий ланцюг -4005 381
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Авр Аг9 Маї Тиг Пе Тнг Суз Нів Аа 5ег Сіп Авп Пе Туг Ма! Ре 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 20 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег СПу 50 55 60 25
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Зо
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Тиг Туг Рго Туг 85 90 95
ТНг Рпе Спу Сіу Спу Тиг Гуз Маї Спи Пе Гуз Агд Тниг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Спи Спіп Гей Гув Бег СПу 115 120 125
ТНг Ага 5ег Ма! Ма! Суз Гей І ви Авп Авп РНе Туг Рго Аг9 Сім Аїа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І ви Сіп бег Сіу Азп 5ег Сіп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи Бег 165 170 175 зе ТИг Гей ТНг Гей Зег Гуз Аа Авр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СПу Гей Бег 5Зег Рго Ма! Тиг Гув 5ег бо 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Сувз «2105» 382 «-2115» 448 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» С0р28(5А варіант 15) пи ІДа1 Ра АГА важкий ланцюг «4005 382
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0
ТупПе Ніз Тгр Маї Аг Сіп Аїа Рго Спіу Сип Сіу Геи Спи Тгр Пе 35 40 45
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Сп ТАг Авп Туг Азп Си Гуз Рпе 50 55 60
Гуз Азр Ага Аа Тпг ГГ еи ТНг Маї Авр ТНг Зег Пе Зег Тиг Аа Туг 65 70 75 80
З5
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг Спу Геи Авр Тгр Азп Рпє Азр Маї Тгр Спу ап 100 105 110 сапу ТНг Тнг Маї Тнг Маї 5ег 5ег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Сіу ТНг Аа Аа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг Рне Рго Аїа Маї 165 170 175 60
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Бегі єи Сіу Тиг СІп ТНг Тук Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго Сім Аа Аа Спіу Спу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї 5ег Ні Си 260 265 270
Авр Рго Спи Маї Гуз Рпе Авзп Тгр Туг Ма! Азр Сіу Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Спи Сіи Сп Туг Авп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
З5
Сім Туг Гуз Сув Гуз Маї 5ег Авп І уз Аа ГГ еи СіПу Аа Рго Пе Спи 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТигГеи Рго Рго 5ег Агу Авр Си І еи ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 355 360 365
ТАг Суз Геи Ма! Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 410 415 60
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430 аш Аа Геи Ні Авп Ні Туг ТНг Сип Г ув Зег Гей 5ег ГГ еи Зег Рго 435 440 445 -2105» 383 «2115» 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» СО028(5А варіант 27) пи ІЇДат1 легкий ланцюг -4005 383
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 201 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аїа 5ег Сип СПу Пе Туг Маї Туг 0 25
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе
Зо
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 60 35 Бег СіІу бег Спу Тиг Авр Рпе ТНг ЇЇ єи Тит Пе бег 5ег І еи Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 40 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз Аг Тнг Маї Аа Аа 100 105 110 45
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Спи С1іп І еи Гув Зег СПу 115 120 125 50
ТНг Ага 5ег Ма! Ма! Суз Гей І ви Авп Авп РНе Туг Рго Аг9 Си Аа 130 135 140 55 Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Бег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег ЇГ еи Бег бо 165 170 175 6О8 зЗег Тпг Геи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СПу Гей бег Зег Рго Маї Тиг Гув5 зег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 «2105» 384 «-2115» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» С028(5А варіант 27) пи ІД РОГ АГА важкий ланцюг «-4005» 384
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 30
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе
З5
Сіу Зег Пе Туг Рго Сіу Авзп Маї Авп ТНг Авп Туг Авп Сім Губ Рпе 60 40
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80 45 Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 50 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125 55
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140 60
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп бег Сіу Аа Гей ТНг 5ег Сіу Маї Ніз Тнг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго Зег Маї Ріє Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр Тпг Геи Меї Пе 245 250 255 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Ма! Азр Сіу Маї Спи Маї Ніб 2175 280 285
З5
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Гей Ніз Сіп Авр Тр І єи Авзп ау Гуз 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз І уз Маї 5ег Авзп І уз Аа І єи Спу Аа Рго Пе Спи 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз СПу Сип Рго Аг Спи Рго Сіп Маї Туг 340 345 350
ТАг Гей Рго Рго 5ег Агу Авр Спи Гей ТНг Гуз Авп ап Маї 5ег І ви 355 360 365
ТАг Суз Геим Ма! Гуз Спіу РНе Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сіи Ттр 370 375 зво 60
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз Тпг ТНпг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Гей Авр 5бег Авр Сіу бег Рпе РНе Геи Туг Зег Гуз Г еи ТАг Ма! Аз5р 405 410 415
Гуз Зег Ага Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 -2105» 385 «2115 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» С0р28 (5А варіант 29) пи ІдДа1 легкий ланцюг «4005» 385
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Зо
Авр Ага Маї Тиг Пе Тнг Сув Ні Аа 5ег Сіп Азп Пе Туг Маї! Ттр 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гуз Рго Сіу Гуз Аа Рго Гуз І еи І еи Пе 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз Аг Тнг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго Бег Ма! Рпе Пе РНе Рго Рго 5ег Авр Сім Сіп Ї еи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТАг Ага 5ег Маї Ма! Суз Гей Гей Азп Авп РНе Туг Рго Аг Сіи Аа бо 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи Бег 165 170 175 зЗег Тпг Геи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Су Сім Маї Тиг Ніз Сіп Спіу Геи 5ег 5ег Рго Ма! Тиг Гуз 5ег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 -2105» 386 «-2115» 448 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» С0р28(5А варіант 29) пи дат Ра АГА важкий ланцюг
Зо -4005» 386
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15
З5 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа Зег Сіу Туг Тиг Рпе ТНг Зег Туг 20 25 0 40
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 45 ау Зег Пе Туг Рго Сіу Авп Маї Авп ТАг Авп Туг Азп Си Гуз Рпе 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 50 65 70 75 80
Меї Сі І еи бег Ага Геи Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95 55
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110 60
Сіу Те Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНпг Гуз Спіу Рго 5ег Маї 115 120 125
Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Зег Тпг Бег Сіу СПу ТНг Аа Аїа 130 135 140
Ї еи Спу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Сі Рго Маї Тнг Маї Зег 10145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 225 230 235 240
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе 245 250 255
З5 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 260 265 270
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 2175 280 285
Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Ага Сіи Стій Сп Туг Авзп бег ТНг Туг Ага 290 295 00
Уа! Маї Зег Ма! І єи Тнг Маї Геи Ні Сіп Авр Тгтр І еи Авп ау І ув 305 З10 315 з20
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа ГГ еи Спу Аа Рго Пе Си 325 330 335
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 340 345 350 60
ТАг Гей Рго Рго 5Зег Агу Авр Спи Гей ТНг Гуз Авп Сп Маї Зег ГГ ей 355 360 365
ТигСув Геи Ма! Гуз Спу Рпе Туг Рго 5ег Авр Іе Аа Маї Сім Тгр 370 375 зво
Сім Зег Авп апу Сип Рго Сіи Азп Авп Туг Гуз ТНг ТНг Рго Рго Маї 385 390 395 400
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 405 410 415
Гуз Зег Аг Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Сув Зег Ма! Меї Ні 420 425 430
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 435 440 445 «210» 387 «2115» 15 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Амі-тег «-4005 387
Спу Гей Авп Авр Пе Ріє Си Аїа Сип Гуз Пе Спи Тгтр Нів Сіи 1 5 10 15 -2105» 388 «2115» 679 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» бОр28 МНОСНІ "ЕЕ"-(045)2- ГАР (489)-МНОНІ "ЕЕ" - Гс-виступ РАГАГА -4005» 388
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 501 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа 5ег СПу Туг Ти Ре Тнг Зег Туг 20 25 0
Туг Пе Ні Тгр Маї Ага Сп АЇа Рго Сіу Сип СПу Гей СПи Тгтр Пе 35 40 45 60 сСіу Суз Пе Туг Рго Спу Авп Маї Азп Тпг Авп Туг Азп СИ Гуз Рпе 50 55 60
Гуз Авр Ага Аа Тиг Ге ТНг Маї Азр Тнг 5ег Пе бег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі ГГ еи 5ег Аг9 Гей Ага бег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
ТАг Ага 5ег Ні Туг СПу Геи Авр Тгр Азп Рпе Азр Маї Тгр Спу Сп 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тниг мМаї Зег 5ег Аа 5ег ТАг Гуз СПу Рго 5ег Маї 115 120 125
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 130 135 140
Геи СІу Суз Гей Маї Спи Ар Туг Рпе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег 145 150 155 160
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 165 170 175
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 180 185 190 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 195 200 205
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 210 215 220 сапу Су Спіу Спу бЗег СіІу Сіу Сіу Спу 5ег Спи Маї Сіп Гей Гей Си 225 230 235 240
Зег Сіу Спіу СпІу І ви Маї Сіп Рго Сіу Спіу бег І еи Ага Г еи бег Сувз 245 250 255
Аа Аа 5ег Сіу Рпе ТНг Рне 5ег Зег Туг Аа Меї 5ег Тгр Маї Ага 260 265 270
Сп Аа Рго Сіу Гуз СПу Геи Спи Тгр Маї 5ег Аа Пе Пе Спу зег 2175 280 285 бо
Сіу Аа 5ег Тнпг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї Гуз Спіу Агу РНе ТНг Пе 290 295 00 зег Ага Авр Авп 5ег Гуз Авп ТНг І єи Туг Гей Суп Меї Авп 5ег І єи 305 З10 315 з20
Ага Ага Сіи Азр Тпг Аїа Маї Туг Туг Сув Аа Гуз СПу Тгтр Рпе Спу 325 330 335
Сіу Рпе Авп Туг Тгр Спу Сип СЧу Тиг ГГ еи Маї ТАиг маї Зег Зег АїІа 340 345 350 зЗег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Маї Рпе Рго Геи Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Бег 355 360 365
ТАг Зег Спу Спу Тит Аїа Аа Геи Спіу Суз Геи Маї Сіи Азр Туг Ре 370 375 зво
Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег Тгтр Азп 5ег Су Аа І ви Тнг Зег Спу 385 390 395 400
Ма! Ні Тнг Рне Рго Аїа Маї Геи Сіп бег бег СІу І и Туг Зег І єи 405 410 415 зег Зег Маї Маї! Тиг Маї Рго бег Зег Зег ГГ еи Спу Тиг Сіп Тнг Туг 420 425 430
З5
Пе Сувз Авп Маї Авп Нізв І уз Рго бег Азп ТНг Гуз Маї Авр Сім Гуз 435 440 445
Ма! спи Рго Гуз Зег Сувз Авр Гуз ТНг Нів Тиг Сув Рго Рго Сув Рго 450 455 460
Аа Рго Сім Аа Аа Спіу Спу Рго 5ег Ма! Ріє Геи РНе Рго Рго Гув 465 470 475 480
Рго Гуз Авр ТНг І еи Меї Пе Зег Агу ТНиг Рго Сім Маї Тнг Суз Маї 485 490 495
Маї Маї Авр Маї 5Зег Нів Спи Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Ттр Туг 500 505 510
Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні5 Авп Аїа Гуз ТНг Гуз Рго Агд Сім Си 515 520 525 60
Сіп Туг Азп 5ег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тиг Ма! І еи Нів 530 535 540 ап Авр Тгр Гей Азп ау Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї 5ег Авп І ув 545 550 555 560
Ада ГГ еи ау Аа Рго Пе Спи Гув ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу Сіп 565 570 575
Рго Аг Си Рго СіІп Ма! Тукг Тиг Гей Рго Рго Суз Ага Авр Сіш І єи 580 585 590
Тнг Гуз Азп Сп Маї 5егІ еи Тгр Суз І еи Маї Гуз Сіу Рне Туг Рго 595 600 605
Зег Авр Пе Аа Маї Спи Тгтр Сім бег Авп Су Сіп Рго Сім Авп Авп 610 615 620
Туг Гуз Тит ТНг Рго Рго Маї Геи Азр 5ег Авзр СИу 5ег Рпе Ре ГІ еи 625 630 635 640
Туг Зег Гуз І еи ТАиг Маї Авр Гуз Зег Аго Тгр Сіп Сп Спіу Азп Маї 645 650 655
Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа Гей Ні Авп Ні Туг ТНг Сп 660 665 670
З5
Гуз Зегі еи бег І ви 5ег Рго 675 -2105» 389 «2115» 439 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0028 МІ СІ "АК"-((445)2- ЕАР (489)-МІ СІ "АК" «-4005» 389
Авр Пе Сип Меї Тиг Сип 5ег Рго 5ег Зег І ви Зег Аа 5ег Ма! СПу 1 5 10 15
Авр Аг9 Маї Тиг Пе Тнг Суз Нів Аа 5ег Сип Авп Пе Туг Маї Тгр 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг Сіп Сп Гуз Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І єи Г еи Пе бо 35 40 45
Туг Гуз Аа 5ег Авп І еи Ні Тиг СпПу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНигГ еи ТНг Пе 5ег Зег І еи Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Сувз Сип Сіп Сіу Сп Ти Туг Рго Туг 85 90 95
ТНг Рпе Спу Сіу Спу ТНг Гуз Маї Сім Пе Гуз Аг ТНг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Аг Гуз І еи Гуз Зег Спу 115 120 125
ТНг Ага 5ег Ма! Ма! Суз! еи Ї еи Азп Азп РНе Туг Рго Аг Спи Аа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160
Зо
Сім Зег Ма! Тиг Спи Сіп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег ГГ еи Зег 165 170 175
Бег ТИгГеи ТНг Гей Зег Гуз АІа Азр Туг СПи Гуз Ні Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СПу Гей Бег 5Зег Рго Ма! Тиг Гув 5ег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суз Сіу Сіу Сіу Сіу бБег Сіу Сіу СПу Спу Бег 210 215 220
Сім Пе Маї Геи ТАиг Сип Зег Рго Спіу ТНИг Геи Зег І ви Зег Рго Спу 225 230 235 240
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Сп 5ег Ма! ТНиг Зег Зег 245 250 255
ТугІеи Аїа Тгр Туг Сіп Сип Гув5 Рго СПу Сп Аа Рго Аго І еи І ей 260 265 270
Пе Азп Маї Спу 5ег Агу Аг Аа Тпг Спу Пе Рго Авр Агу Рпе 5ег бо 2175 280 285 сСіу Зег ау Зег Спу ТНг Азр Рпе Тпг Гей ТНиг Пе 5ег Аго І еи Си 290 295 00
Рго Сім Авзр РНе Аїа Маї Туг Туг Су5 Сп Сіп Сіу Пе Меї Геи Рго 305 З10 315 з20
Рго Ти Рпе Спу Сип Спту ТНг Гуз Маї Сім Пе Гуз Агу ТНг Маї Аїа 325 330 335
Аа Рго 5ег Маї Рпеє Пе Ріє Рго Рго 5ег Авр Ага Гуз І єи Гув Зег 340 345 350
Сіу Тиг Аа 5ег Маї Ма! Суб Геий Гей Азп Авзп РНе Туг Рго Аг Си 355 360 365
Ага Гуз Маї Сіп Тгр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГІ ви Сп бег Сіу Ап 5ег 370 375 зво
Сіп Спи Зег Ма! Тит Спи Сіп Авр 5ег І уз Азр бег Тпг Туг 5ег І еи 385 390 395 400
Зо зегЗег ТпгГеи Тпг ГГ еи 5ег Гуз Аїа Азр Туг Сіи Гуз Нів Гуз Маї 405 410 415
Туг АіІа Суз Спи Маї Тиг Ні5 Сіп Спу Гей Бег Зег Рго Ма! Тнг Гуз 420 425 430
Зег Рпе Азп Ага Ссіу Сіи Сувз 435 -2105» 390 «2115» 455 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕрСАМ (МТ201) пи дат МН-СНІ "ЕЕ" Рс-западина РОГАГ А -4005 390
Сім Маї Сіп Гей Гей Сім Зег Су Сіу Спу Маї Маї Сіп Рго Сіу Агд 1 5 10 15 зЗег ем Ага І еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе 5ег Зег Туг 20 25 0 60
Сіу Меї Ніз Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Спіу Гуз Сіу Гей Сім Тгтр Маї 35 40 45
Аа Ма! Пе 5ег Туг Азр Спу 5ег Авп Гуз Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 1065 70 75 80
Ї ей Сіп Меї Авп 5ег І ви Ага Аїа Сіи Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Гуз Азр Меї Спіу Ттр сапу Зег СПу Тгр Аго Рго Туг Туг Туг Туг 100 105 110
Сіу Меї Ар Маї Тгтр Сіу Сп Спу Тнг Тиг Маї Тнг Маї 5ег Зег Аа 115 120 125
Бег Пп Гуз Су Рго 5ег Маї Рне Рго ГІ еи Аа Рго 5ег 5ег І ув 5ег 130 135 140
Тнг Зег Спіу Спу ТНг Аа Аа І єи Сіу Суз І ви Ма! Си Авр Туг Рне 145 150 155 160
Рго Сім Рго Маї Тниг Маї 5ег Тгтр Авп 5ег Су Аа Геи Тнг Зег Спу 165 170 175
З5
Ма! Ні Тнг Рне Рго Аїа Маї Геи Сіп бег бег СІу І и Туг Зег І єи 180 185 190 зег Зег Маї Маї! ТНг Маї Рго бег Зег Зег ГГ еи Спу Тиг Суп Тиг Туг 195 200 205
Пе Сувз Азп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Азп Тпг Гуз Маї Азр Сім ГГ ув 210 215 220 ма! спи Рго Гуз Зег Сув Авр Гуз Тпг Нів Тиг Сув Рго Рго Сузв Рго 225 230 235 240
Аа Рго Сі Аа Аа Сіу Сіу Рго 5ег Ма! РНе ГГ еи Рне Рго Рго ГГ ув 245 250 255
Рго Гуз Авр ТНг І еи Меї Пе Зег Аг9 ТАиг Рго Спи Ма! ТАиг Суз Маї 260 265 270 60
Маї Маї Авр Маї 5Зег Нів Спи Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Ттр Туг 2175 280 285
Маї Авзр Спу Маї Спи Маї Нів Авп Аїа Гуз ТАг Гуз Рго Агу Спи Спи 290 295 00
Сіп Туг Азп 5ег Тпг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тиг Ма! І еи Нів 305 З10 315 з20
Сіп Авр Тгтр Гей Авп Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Бег Авп Гув 325 330 335
Ада ГГ еи ау Аа Рго Пе Спи Гув ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу Сіп 340 345 350
Рго Аго Си Рго Сіп Ма! Сув ТАг Гей Рго Рго 5ег Агу Авр Си І ви 355 360 365
Тнг Гуз Азп Сп Маї Зег І еи Зег Суз Аа Ма! Гуз Спіу РНне Туг Рго 370 375 зво
Зег Азр Пе Аа Маї Сіи Тгтр Спи бег Азп СІу Сп Рго Сіи Авп Авп 385 390 395 400
Туг Сув Тнг Тнг Рго Рго Маї Геи Авзр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Ре Г еи 405 410 415
З5 ма! Зег Гуз Гей ТАг Маї Азр Гуз 5ег Аг Тгтр Сип Сіп СПу Азп Маї 420 425 430
Рпе Зег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа Гей Ні Авп Ні Туг ТНг Сп 435 440 445
Гуз Зегі еи 5ег І еи бег Рго 450 455 «2105» 391 «2115» 214 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕрСАМ(МТ201) МІ-С-каппа "АК" -4005 391
СІ Гей Сіп Меї Тиг Сіп 5ег Рго Зег 5ег І еи Бег Аа 5ег Маї СПу 601 5 10 15 б21
Авр Ага Маї Тит Пе Тиг Сув Агу ТНг Зег Сип 5ег Пе бег Зег Туг 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг СіІп Сип Гув Рго Спу Сип Рго Рго Гуз І еи Геи Пе 35 40 45
Туг Ттр Аа 5ег Тпг Аг Си Зег СПІу Маї Рго Авр Агу Рпе Зег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Авр 5ег Аа Тпг Туг Туг Сувз Сіп Сип Зег Туг Авзр Пе Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Сип Спіу Тиг Гуз Гей Си Пе Гуз Аг ТНг Маї Аа Аа 100 105 110
Рго бег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Аг Гуз І еи Гуз Зег Спу 115 120 125
Зо
ТАг Ага 5ег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авзп РНе Туг Рго Агд Си Аїа 130 135 140
Гуз МаїЇ Сп Тгтр Гуз Маї Азр Азп Аїа І єи Сіп бег Сіу Азп 5ег Сп 145 150 155 160
Сім Зег Ма! Тиг Сіи Сіп Авр Бег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи 5Бег 165 170 175 зЗег Тпг Геи ТНг Ге Зег Гуз Аа Азр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг 180 185 190
Аа Суз Сім Маї Тнг Ніз Сип СПу Геи бег Зег Рго Ма! Тиг Гуз 5Бег 195 200 205
РНне Авп Ага Сіу Сіи Суб 210 «2105» 392 «-2115» 443 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо «220»
«223» НЕНЗ МІ-СНІ пи дат Рс-западина РО АГА -4005» 392
Азр Іе Маї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5ег І ви Аа Маї 5ег І ви Спу 1 5 10 15
Сім Аг Айїа ТАг Пе Авп Суз Гуз 5ег Зег Сп Зег Ма! Гей Авп 5ег 20 25 0
Сіу Авп Сп Гуз Азп Туг Геи ТАг Тгр Туг СІп Сип Гув Рго СПу Сип 35 40 45
Рго Рго Гуз Геи І еи Пе Туг Тгр Аа 5ег Тиг Агу Спи 5ег СПу Маї 50 55 60
Рго Авзр Агд Ре 5ег Спіу Зег Сіу Зег Спу Тиг Авр РНе ТНг Гей ТНг 65 70 75 80
Пе бег 5ег І ви Сіп Аа Си Азр Маї Аа Маї Туг Туг Суз Сп 5ег 85 90 95
Авр Туг 5ег Туг Рго Туг Тиг Рпе Спу СіІп Спіу ТАиг Гуз Гей СПи Пе 100 105 110
Гуз Зег 5ег АІа Зег ТНг Гуз Спу Рго 5ег Маї РНе Рго Г єи Аа Рго 115 120 125
З5
Зег ЗегІ уз 5ег ТНг Зег Сіу СІу ТНг Аа Аа І єи Спіу Суз І єи Маї 130 135 140
Гуз Азр Туг РНе Рго Сім Рго Маї Тиг Маї Зег Тгтр Азп 5ег Спіу Аа 145 150 155 160
Їеи Тиг 5ег ау Маї Ні ТНг Рне Рго Аїа Маї Геи Сіп 5ег Зег Спу 165 170 175
Ї еи Туг Зег ГГ еи Зег Зег Маї Ма! ТНиг Маї Рго бег 5ег Зег ГГ еи Спу 180 185 190
ТАг Сп Тнг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гув Рго 5ег Азп Тпг Гуз 195 200 205
Маї Авр Гуз Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сув Авр Гуз ТНг Нів Тиг Сув 210 215 220 60
Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу Спіу Рго бег Маї Рнеє І єи 225 230 235 240
Рпе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг Геи Меї Пе Зег Агду ТНг Рго Сіи 245 250 255
Ма! Тниг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів Сім Авр Рго Спи Маї Гув 260 265 270
Рпе Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Спи Маї Ніб Авп Аа Гуз Тпг ГГ ув 2175 280 285
Рго Агоу См Сім Стіп Туг Азп Зег ТНг Туг Аго Маї Маї 5ег Маї Геи 290 295 00
ТНг Маї І еи Ні Сіп Авр Тгтр Гей Авп СПу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз 305 З10 315 з20
Маї Зег Авп Гуз Аа І ви Спу Аа Рго Пе Спи Г ув Тпг Пе Зег Гув 325 330 335
Аа Гуз Спу СіІп Рго Аг См Рго Сіп Ма! Суз ТНиг Геи Рго Рго 5ег 340 345 350
Ага Азр Спи Геи ТАг Гуз Авзп Сп Маї 5ег І еи Зег Суз Аа Маї Гуз 355 360 365
З5
Сіу Ріе Туг Рго 5ег Авр Іе Аїа Маї Сім Тгтр Спи Зег Азп Спіу Сп 370 375 зво
Рго Сім Авзп Авзп Туг Гуз ТНг ТАг Рго Рго Ма! І еи Азр 5Зег Авр СпІу 385 390 395 400
Зег РНе РНеє Г єи Маї 5ег Гуз І еи ТНг Ма! Азр Гуз 5ег Аг9 Тр ап 405 410 415
Сіп Спу Авзп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа ГГ еи Ні Авп 420 425 430
Ні Туг Тиг Сп Гуз Зег І еи 5ег І еи Зег Рго 435 440 -2105» 393 «2115 227 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» НЕНЗ МН-С-каппа «4005» 393
Ссіп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Спіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу АїІа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа бег СіІу Туг Тиг Рпе Аг 5ег Зег 20 25 0
Туг Пе 5ег Тгтр Маї Аг СіІп Аа Рго Спіу Сіп Сіу Геи Си Тер Меї 35 40 45
Сіу Тер Пе Туг Аіа Спу Тиг спу Зег Рго 5ег Туг Авзп Сп Гуз І еи 50 55 бо
Сіп Спу Аго Маї Тиг Меї Тнг Тит Авр Тпг Зег Тпг Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи Агу бег Гей Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Зо
Аа Аг Нів Ага Авр Туг Туг Зег Авп 5ег І еи ТАг Туг Тгтр Спу Сп 100 105 110
СІу Тит ГГ еи Маї Тнг Маї бег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег Маї 115 120 125
РНе Пе Ре Рго Рго 5ег Азр Сі Сіп І єи Г ув бег Сіу Тиг Аа 5ег 130 135 140
Маї ма! Суз Геи Геи Авзп Авзп РНе Туг Рго Аг Си Аїа Гуз Маї Сип 145 150 155 160
Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аа І єи Сп Зег Спу Азп 5ег Сп Си Бег Маї 165 170 175
ТАиг спи Суп Авр бег Гуз Авр 5ег Тит Туг Зег І еи Зег Зег Тиг ГГ еи 180 185 190
ТигГеи Зег Гуз АІа Азр Туг Сім Гуз Ніз Гуз Маї Туг Аа Суз Си 195 200 205
Маї Тниг Ніз Сип Спу Геи Зег Зег Рго Ма! Тиг Гуз 5ег Рпе Азп Ага бо 210 215 220
Сіу Спи Су «2105» 394 «2115 441 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО30 МІ -СНІ пи да ЕРс-западина Ра. АГА «4005» 394
Азр Пе Маї Геи Тнг ап Зег Рго Аа 5ег Гей АїЇа Маї 5ег І ей Спу 1 5 10 15
Сіп Аг Айїа ТАг Пе бег Сув Гуз Аа бег Сп 5ег Ма! Азр Рпе Авр 20 25 0 ау Азр 5ег Туг Меї Авп Тгр Туг Сп Сіп Гув Рго Спу Сп Рго Рго 35 40 45
Гуз Ма! Геи Пе Туг Аа Аа 5ег Авп І ви Спи 5ег Спу Пе Рго Аїа 50 55 60
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азр Рпе Тпг Гей Авп Пе Нів 65 70 75 80
З5
Рго Маї Спи Спи Спи Авр Аїа Аа Тиг Туг Туг Сувз Сп СіІп Зег Авп 85 90 95
Сім Авр Рго Тгтр Тпг Рпе Спіу Сіу Спу Тиг Гуз Ге Спи Пе Гув Бег 100 105 110
Зег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго бег Маї Рне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег 115 120 125
Гуз Зег Тпг Зег Сіу Спу ТНг Аа Айа І єи СіІу Суз І еи Ма! Гуз Азр 130 135 140
Туг Рпе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгр Азп 5ег СаПу Аа Гей ТНг 145 150 155 160 зЗег Спіу Маї Ніб5 Тниг РНе Рго Аїа Маї І єи Сип бег 5ег СПу Гей Туг 165 170 175 60 зегГеи Зег 5ег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег 5ег Зег І ви СІу ТНг Сп 180 185 190
Тпг Тут Пе Суз Авп Маї Авп Ніз Гуз Рго Зег Авп ТАг Гуз Маї Авзр 195 200 205
Гуз Гуз Маї СіІи Рго Гуз 5ег Суз Авр Гуз Тпг Ні Тиг Сув Рго Рго 210 215 220
Суз Рго Аа Рго Си Аа Аа Спіу Спіу Рго 5ег Маї Рнеє ГІ єи Рне Рго 225 230 235 240
Рго Гуз Рго І уз Азр Тиг ЇЇ єи Меї Пе 5ег Ага Тнг Рго Сім Маї ТНг 245 250 255
Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ніз Си Авр Рго Спи Ма! Гув Рне Авп 260 265 270
Тр Туг Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНиг Гуз Рго Ага 2175 280 285 сій Сім Сп Туг Азп 5ег ТАг Туг Агу Маї Маї 5ег Ма! Геи Тнг Маї 290 295 00
Ї еи Ніз Сіп Азвр Тгр І и Азп Сіу І уз Спи Туг Гуз Суз І уз Маї 5ег 305 З10 315 з20
З5
Азп І уз Аіа Геи СіІу Аа Рго Пе Спи Гуз ТНг Пе 5ег І уз Аа І ув 325 330 335
Сіу Сп Рго Ага Сім Рго Сп Ма! Сув ТАг Гей Рго Рго 5ег Ага Азр 340 345 350 сій Гей Тит Гуз Азп Сп Маї 5ег І еи 5ег Суз Аа Ма! Гуз Спу Рпе 355 360 365
Туг Рго Зег Авр Пе АїЇа Маї Спи Тгтр Сім Бег Авзп СПу Сіп Рго Спи 370 375 зво
Авзп Авп Туг Гуз Тит ТНг Рго Рго Маї І єи Азр бег Азр Сіу бег Рпе 385 390 395 400
Рпе Геи Маї 5ег Гуз Геи ТНиг Ма! Авзр Гуз 5ег Ага Тгр Сп Сип Спу 405 410 415 60
Авп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аїа Геи Ні Авп Ні Туг 420 425 430
ТНгаїп Гуз 5егі еи 5ег І еи бБег Рго 435 440 -2105» 395 «2115» 224 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО30 МН-С-каппа -4005» 395
Сип Пе Сип Ге Сп Сіп бег Сіу Рго Сіи Маї Маї Гуз Рго Сіу АІа 201 5 10 15 зЗег Маї Гуз Пе Зег Сув Гуз АІа 5ег Сіу Туг Тиг Рне ТНиг Авр Туг 0 25
Туг Пе Тниг Тгр Ма! Гуз Сп Гуз Рго Спіу Сіп Спу Гей Спи Тгр Пе
Зо сСіу Тер Пе Туг Рго Спу Зег Сіу Авп ТАг Гуз Туг Авп Сім Гув Рпе 60 35 Гуз СІу Гуз Аа ТНг ЇЇ єи ТНг Маї Азр Тнг 5ег Зег 5ег ТНг АІа Рне 65 70 75 80
Меї Сп І єи бег Зег І еи ТНиг Зег Си Авр ТНг Аа Ма! Туг Рпе Сув 40 85 90 95
Аа Азп Туг Сіу Азп Туг Ттр Ріє Аа Туг Тгтр Спу Сип СЧу Тиг ап 100 105 110 45
Маї Тнг Маї Зег Аа Аа 5ег Маї Ага Айа Рго 5ег Маї Ріе Пе Рне 115 120 125 50
Рго Рго 5ег Авр Спи Сп Ї еи Гув Зег СПу ТНг Ага 5ег Маї Маї Сув 130 135 140 55 Геи Гей Авп Авп РНе Туг Рго Ага Сім Аїа Гуз Маї Сіп Тгтр Гуз Маї 145 150 155 160
Азр Авп Аа І ви Сіп бег Сіу Азп 5ег СіІп Сіи бег Маї Тиг Спи Сіп бо 165 170 175
Авр Зег Гуз Авр 5ег Тиг Туг ЗегГеи Зег Зег Тиг Геи Тиг Гей Зег 180 185 190
Гуз АІа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аіа Суз Спи Маї ТАг Нів 195 200 205
Сп Счпу Г еи 5ег Зег Рго Маї ТНг Гуз Зег Рпе Азп Агду Сіу Спи Сув 210 215 220 «2105» 396 «2115» 437 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ТРВОа МІ-СНІ1 пи їдатї Ес-западина РИ АГА -4005» 396
Авр Пе Сіп Меї Тпг Сп бег Рго Зег Зег ГГ еи Зег Аа 5ег Ма! Спу 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тит Пе Тиг Су ап Аа бег Сіп Авр Пе 5ег Азп Туг 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг ап Сип Гув Рго СПу Гуз Аа Рго Гуз Г єи І еи Пе
З5
Туг АІа Аа бег ТНг Геи Сіп Пе Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег СпІу 60 40
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріе Тнг РНне Тнг Пе 5ег 5Зег І еи Сп Рго 65 70 75 80 45 си Авр Ріє Аїа ТНг Туг Туг Суз СіІп СіІп Аа Авзп 5ег Рне Рго І еи 85 90 95
ТАг Рпе Спу Спу Спіу ТНг Гуз Маї Си Пе Гуз 5ег Зег Аа Зег ТНг 50 100 105 110
Гуз Спу Рго 5ег Маї РНе Рго ГГ еи Аа Рго 5ег Зег Гуз Зег Тиг Зег 115 120 125 55
Сіу Спу ТНг Аїа Аа І ви Спу Суз І еи Ма! Гуз Авр Туг Рпе Рго Си 130 135 140 60
Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгтр Авп 5ег Су Аа Геи ТНг Зег СПу Маї Нів 145 150 155 160
ТНгРНе Рго Аа Маї Гей Сіп бег бег СпІу І еи Туг ЗегіІ єи 5ег 5ег 165 170 175
Ма! Маї Тнг Маї Рго бег 5ег 5егІ еи СіІу Тиг Сп ТНг Туг Пе Сув 180 185 190
Азп Маї Авп Ніз Гуз Рго 5ег Авп ТНг І уз Маї Авр Гуз І уз Маї СИи 195 200 205
Рго Гуз б5ег Суз Авр Гуз ТНг Нів ТНг Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго 210 215 220
Сім Аа Аа Сіу Спу Рго 5ег Маї Рпе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз 225 230 235 240
Авр ТНг І еи Меї Пе Зег Ага ТНг Рго Спи Маї Тиг Суз Маї Маї Маї 245 250 255
Азр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг Маї Авр 260 265 270
Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Спи Си Спп Туг 2175 280 285
З5
Авп Зег ТНиг Туг Ага Маї Маї 5ег Ма! Геи ТНг Маї Г еи Нів Сип Авзр 290 295 00
Ттр Геи Авзп ау Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авзп Гуз Аа єи 305 310 315 з20 ау Аа Рго Пе Спи Гуз ТНг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага 325 330 335
Сім Рго Сп Ма! Сув ТНг еи Рго Рго бег Агу Азр Сі ГГ еи ТНг І ув 340 345 350
Азп Сп Маї бег І ви 5ег Суз Аа Ма! Гуз Сіу Рпе Туг Рго Зег Азр 355 360 365
Пе Аа Маї Спи Тгр Спи Зег Авп СПу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг ГГ ув 370 375 зво 60
ТНг Тнг Рго Рго Маї І еи Азр 5ег Авр СіІу 5ег Рне РнНе ГГ еи Маї 5ег 385 390 395 400
Гуз Геи Тиг Маї Авр Гуз 5ег Ага Тгр Сп Сп Спіу Авп Маї Рпе 5ег 405 410 415
Суз бег Маї Меї Ніз Спи Аїйа ГГ еи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гув Бег 420 425 430
Ї еи Зег ГГ еи 5ег Рго 435 «2105» 397 «2115 231 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ТРВО МН-С-каппа «4005» 397
Си Маї Ні І еи Гей Сім Бег Сіу Спу СПу Геи Маї Нів Рго Спу Спу 1 5 10 15
Зо зЗег ей Ага ГГ еи Бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе ТНг РНе Аго 5ег А5р 20 25 0
Аа Меї Ні Тгр Маї Агу Сп Аїа Рго Спу Гуз Спіу Геи Спи Тр Маї 35 40 45 зЗег Сіу Ма! Зег Сіу бег Сіу СПу 5ег Рго Туг Туг Аа Азр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе 5ег Агу Авр Авр 5ег Гуз ТНг ТНг ГГ еим Туг 65 70 75 80
Ї ей Сіп Меї Авп 5ег І ви Ага Аїа Сіи Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Тниг Сіу Спу 5ег Пе Аа Спу Зег Туг Туг Туг Туг Рго Меї Азр 100 105 110
Уа! Ттр Су Сип Спу Тнг Тнг Маї Тниг Маї 5Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа 115 120 125
Аа Рго 5ег Ма! Ріє Пе Рне Рго Рго бег Азр Спи Сіпі е!и І ув 5ег бо 130 135 140
Сіу Тиг Аа 5ег Маї Ма! Суб Геий Гей Азп Авзп РНе Туг Рго Аг Си 145 150 155 160
Ага Гуз Маї Сіп Тгр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГІ ви Сп бег Сіу Ап 5ег 165 170 175
Сіп Спи Зег Ма! Тит Спи Сіп Авр 5ег І уз Азр бег Тпг Туг 5ег І еи 180 185 190
Зег Бе ТПгіІ єи ТАг Гей Зег Гуз Аа Ар Туг Спи Гуз Нів Гуз Маї 195 200 205
Туг АіІа Суз Сім Маї Тиг Ні Сіп СіІу Геи Бег Зег Рго Ма! Тнг Гуз 210 215 220
Зег Рпе Азп Ага Ссіу Сіи Сувз 225 230 -2105» 398 «211» 445 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) пи (дат МН-СНІ "ЕЕ" Рс-западина Ра АГА «4005» 398
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗегІ еи Ага І єи Зег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Тиг РНе 5ег Гуз Туг 20 25 0
Аа Меї Аа Тгр Маї Агу Сп Аїа Рго Спу Гуз Спіу Геи Спи Тр Маї 35 40 45
Аа 5ег Пе бег ТНг СіІу Сіу Маї Азп Тнг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95 60
Ада Тнг Ніз Тиг Спіу Авзр Туг Рпе Авр Туг Тгтр Спіу Сип СПу Тнг Меї 100 105 110
Маї Тниг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Сіу Рго 5ег Маї Рне Рго І єи 115 120 125
Аа Рго бег 5ег І ув бег Тпг Зег Сіу Спу ТНг Аа Аа І ви Спіу Сувз 130 135 140
Ї еи Маї Спи Авр Туг РНе Рго Спи Рго Маї ТАг мМаї Зег Тгтр Авп 5ег 145 150 155 160
Сіу Ага Геи ТА Зег Спу Маї Ні Тнг Ре Рго Аїа Маї Геи Сп Бег 165 170 175 зег Спу Геи Туг Зег Геи 5ег Зег Маї Ма! Тиг Маї Рго 5ег Зег Зег 180 185 190
Геи Сіу ТНг сп Тнг Туг Пе Сув Авп Маї Авп Ніз ГГ ув Рго 5Бег Авп 195 200 205
Тнг Гуз Маї Азр Спи Гуз Маї Сім Рго Гуз бег Суз Авр Гуз ТНг Нів 210 215 220
ТАиг Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго Спи Аа Аа Спіу Спу Рго 5ег Маї 225 230 235 240
З5
Рпе Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНг І еи Меї Пе 5ег Ага ТНг 245 250 255
Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ніз Спи Авр Рго Си 260 265 270
Маї Гу5 Рпе Авп Тгр Туг Маї Азр СіІу Маї Спи Маї Ні Авп Аїа І ув 2175 280 285
ТАиг Сув Рго Агу Спи Спи стіп Туг Авзп 5ег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег 290 295 00
Уа! Геи Тнг Ма! Г еи Нів Сіп Азр Тгтр І єи Авп Су І уз Спи Туг І ув 305 З10 315 з20
Суз І уз Маї! Зег Авп І уз Аа І еи Сіу Аа Рго Пе Спи ГГ ув ТНг Пе 325 330 335 60 зЗег Гуз Аа І уз Спу Сп Рго Ага Спи Рго Сіп Ма! Сув ТНг ЇЇ ви Рго 340 345 350
Рго Зег Агу Азр Си ГГ еи ТНг Гуз Авп Сп Маї Зег І еи 5ег Суз Аа 355 360 365
Ма! Гуз Спу Ре Туг Рго 5ег Ар Пе Аїа Маї Спи Тгтр СИи бег Авп 370 375 зво
Сіу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз Тпг ТНг Рго Рго Маї Геи Авр Зег 385 390 395 400
Авр Сіу 5Зег Рпе Ріє ГІ еи Маї Зег Гуз Геи Тнг Маї Авр Гуз 5ег Аг9 405 410 415
Тгр Сп Суп Спу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Спи Аа І єи 420 425 430
Нів Авп Ні Туг ТАг Сип Гуз 5егі еи 5ег Г еи Бег Рго 435 440 445 -2105» 399 0«2115» 218 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 0«223» аРАС5БО (5Е11)МІ -С-каппа "АК" «-4005 399
Сім Пе Маї Геи ТАиг Сип Зег Рго Спіу ТНИг Геи Зег І ви Зег Рго Спу 401 5 10 15
Сім Аг Айїа Тпг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Сіп 5ег Ма! Зег Пе Зег 20 25 0 сСіу Пе Авп Гей Меї Авп Тгтр Туг СіІп Сп Гувб Рго Спу Сип Сип Рго 35 40 45
Гуз Гей Геи Пе Туг Ні Аа 5ег Пе Геи Аа Зег Спу Пе Рго Азр 50 55 60
Агу Рпе 5ег Су бег Сіу бЗег СІу Тиг Азр Рпе ТНг ГГ еи ТНнг Пе 5ег 65 70 75 80
Ага Геи Спи Рго Сіи Авр РНе Аїа Маї Туг Туг Сувз Сіп Сп ТНг Агд бо 85 90 95
Сім Зег Рго Геи Тиг Рпе Спіу Сп Спіу ТНг Аг Гей Си Пе Гуз Ага 100 105 110
ТАг Маї Айа Аїа Рго 5ег Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авр Ага Гуз 115 120 125
Ї еи Гув бБег Сіу Тиг Аа 5ег Маї Ма! Суб Геи Гей Авп Авзп Ріє Туг 130 135 140
Рго Аг Сім Аа Гуз Маї СіІп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа Геи Сп 5ег 145 150 155 160
Сіу Авп 5ег Сіп Спи Зег Ма! Тк Спи Сіп Авр бЗег Гуз Авр Зег ТНг 165 170 175
Туг Зег І єи Зег Зег ТНг І еи ТНг Гей Бег Гуз Аа Авр Туг Спи Г ув 180 185 190
Ні Гуз Маї Туг АІа Су Сіи Маї Тниг Нів Сіп Спу Геи 5ег Зег Рго 195 200 205
Зо
Уа! Тит Гуз Зег Рне Авп Аг Спіу Сім Сувз 210 215 «210» 400 «2115» 437 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО38 МІ-СНІ пи да Ес-западина Ра. АГА «400» 400 сш Пе Ма! Геи Тнг Сп 5ег Рго Аа ТНг Геи 5ег Гей Бег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Сп 5Зег МаїЇ бег Зег Туг 20 25 0
Ї еи Ага Тгр Туг Сип Сип Гуз Рго Спу СіІп Айа Рго Ага Г еи І еи Пе 35 40 45
Туг Авр Аа 5ег Азп Аг Аа Тпг С1пу Пе Рго Аа Агу Рпе Зег Спу 50 55 60 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріе ТНг Гей Ти Пе 5ег Зег І еи Си Рго 65 70 75 80 сш Авр Ріє Аїа Маї Туг Туг Сувз Сип Сіп Агу Зег Авп Тгтр Рго Рго 85 90 95
ТАг Рпе Спу Сип Спу ТАиг Гуз Маї Спи Пе Гуз Зег Зег Аа 5ег ТНг 100 105 110
Гуз Спу Рго 5ег Маї РНе Рго ГГ еи Аа Рго 5ег Зег Гуз Зег Тиг Зег 115 120 125
Сіу Спу ТНг Аа Аа І еи Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг Рпе Рго Си 130 135 140
Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгтр Авп 5ег Су Аа Геи ТНг Зег СПу Маї Нів 145 150 155 160 25. ТНг Рпе Рго Аа Маї Геи Сіп бег Зег Спу І и Туг Зег І ви 5ег Бег 165 170 175
Ма! Маї Тнг Маї Рго бег 5ег 5егІ еи СіІу Тиг Сп ТНг Туг Пе Сув 180 185 190
Азп Маї Авп Ніз Гуз Рго 5ег Авп ТНг І уз Маї Авр Гуз І уз Маї СИи 195 200 205
З5
Рго Гуз б5ег Суз Авр Гуз ТНг Нів ТНг Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго 210 215 220
Сім Аа Аа Сіу Спу Рго 5ег Маї Рпе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз 225 230 235 240
Авр ТНг І еи Меї Пе 5Зег Ага ТНг Рго Спи Маї Тиг Суз Маї Маї Маї 245 250 255
Азр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго Си Маї Гуз Рне Авп Тгр Туг Маї Авр 260 265 270
Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Ага Спи Си Спп Туг 2175 280 285
Авзп бег Тпг Туг Агд Маї Маї 5ег Ма! Геи Тнг Ма! І еи Нів Сіп Авр 290 295 00 60
Ттр Геи Авзп ау Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авзп Гуз Аа єи 305 З10 315 з20 ау Аіа Рго Пе Спи Гуз Тпг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага 325 330 335
Сім Рго Сіп Ма! Суз ТНг Геи Рго Рго 5ег Агу Авзр Спи Геи Тпг Гуз 340 345 350
Азп Сп Маї бег І ви 5ег Суз Аа Ма! Гуз Сіу Рпе Туг Рго Зег Азр 355 360 365
Пе Аа Маї Спи Тгр Сім Зег Авп СпПу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг ГГ ув 370 375 зво
ТНг Тнг Рго Рго Маї І еи Азр 5ег Авр СіІу 5ег Рне РнНе ГГ еи Маї 5ег 385 390 395 400
Гуз Гей ТНиг Маї Азр Гуз 5ег Ага Тгр Сп Сип Сіу Авп Маї Рне 5ег 405 410 415
Суз бег Маї Меї Ніз Спи Аїйа ГГ еи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гув Бег 420 425 430
Ї еи зег І еи Зег Рго 435
З5 -2105 401 «2115 229 «212» Білок 40 213» Штучна послідовність «220» «223» 60038 МН-С-каппа 45 «4005» 401
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 50
Зегі єи Аг І єи 5ег Суз Аа Маї! Зег Сіу Рпе Тнг Рпе Авп 5ег РНе 20 25 0 55 Аа Меї 5Зег Тгр Маї Ага Сіп АїЇа Рго Спіу Гуз СПу І еи Си Тгтр Маї зег Аа Пе Зег СПу Зег Сіу Спу Спу Тнг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї бо 50 55 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 65 70 75 80
Ї ей Сп Меї Авп 5ег І еи Аг9 Аа Спи Ар ТНг Аїа Маї Туг Рне Суз 85 90 95
Ада Гуз Авр І уз Пе ГГ еи Тгр Рне ау Спи Рго Маї РНе Авр Туг Ттр 100 105 110
Спіу СіІп Счпу ТНг ЇЇ єи Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 115 120 125 зег Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авр Си Сп Гей Гуз Зег СІу ТНг 130 135 140
Ага 5ег Ма! Ма! Суз Геи ГГ еи Азп Авзп РНе Туг Рго Аг Сім Аа Гуз 145 150 155 160
Ма! Сп Тгр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГГ еи Сіп 5ег Спу Авп 5ег Сп Си 165 170 175
Зо зег Маї Тиг си Сп Авр 5ег Гуз Авр 5ег Тпг Туг Зег І еи Бег Зег 180 185 190
ТигГ ей ТАгГеи Бег Гуз Ага Ар Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг Аа 195 200 205
Суз Спи Маї Тнг Ні Сіп СпІу І ви Зег 5ег Рго Маї ТНг Гуз 5ег РНе 210 215 220
Авп Ага Сіу Сім Сув 225 -2105» 402 «-2115» 443 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ВСМА пи Їдаї МнН-СНІ "ЕЕ" Рс-западина РИ АГА «4005» 402
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 60 зЗег ем Ага І еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе 5ег Зег Туг 20 25 0
Аа Меї Азп Тгр Маї Агд Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тгр Маї 35 40 45 зЗег Аа Пе Тнг Аа бег Спу СПу Зег ТНг Туг Туг АІа Авр Зег Маї 50 55 бо
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Агд Туг Тгтр Рго Меї 5ег Геи Тгтр Сіу Сип СПу ТНг ГГ еи Маї ТНг 100 105 110
Маї Зег 5Зег Аа 5ег ТНг Гуз Сіу Рго 5ег Маї Рне Рго ГГ еи Аїа Рго 115 120 125
Зег ЗегІ уз 5ег ТНг Зег Сіу СІу ТНг Аа Аа І єи Спіу Суз І єи Маї 130 135 140
Сім Авр Туг РНе Рго Сі Рго Маї Тиг Маї Зег Тгтр Авп 5ег Спіу Аа 145 150 155 160
З5
Їеи Тиг 5ег ау Маї Ні ТНг Рне Рго Аїа Маї Геи Сіп 5ег Зег Спу 165 170 175
Ї еи Туг Зег Г еи Бег Зег Маї Маї Тнг Маї Рго 5ег Зег Зег І ви Спу 180 185 190
ТНгаїп Тнг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТАг Гув 195 200 205
Ма! Азр Сі Гуз Маї Спи Рго І уз 5ег Сувз Авр І ув ТНг Нів Тниг Сувз 210 215 220
Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу Спіу Рго бег Маї Рнеє І єи 225 230 235 240
Рпе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг Геи Меї Пе Зег Агду ТНг Рго Си 245 250 255 60
Ма! Тниг Суз Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів Сім Авр Рго Спи Маї Гув 260 265 270
Рпе Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Спи Маї Ні Авп Аїа ГГ уз Тпг Гуз 2175 280 285
Рго Агоу См Сім Стіп Туг Азп Зег ТНг Туг Аго Маї Маї 5ег Маї Геи 290 295 00
ТНг Маї І еи Ні Сіп Авр Тгр Гей Авп Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз І ув 305 З10 315 з20 маї Зег Авп ГІ уз Аа ГІ еи ау Аїа Рго Пе Сіи Гуз ТНг Пе Зег Гуз 325 330 335
Аа Гуз Спу СіІп Рго Аг Си Рго Сп Ма! Суб Тиг Гей Рго Рго 5ег 340 345 350
Ага Авр Спи Гей ТНг Гуз Азп Сп Маї 5ег ГГ еи Бег Суз Аа Маї Гуз 355 360 365
Сіу Ріе Туг Рго 5Зег Азвр Іе Аа Маї Сіи Тгтр Сім бег Азп Сіу Сп 370 375 зво
Рго См Авп Азп Туг Гуз ТНг Тит Рго Рго Маї Гей Авр 5ег Авр Спіу 385 390 395 400
З5 зЗег Рпе РНе ГГ еим Маї Зег Гуз Геи ТНиг Маї Авр Гуз Зег Аг Тгр Сп 405 410 415
Сіп Спу Авзп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа ГГ еи Ні Авп 420 425 430
Нів Туг Тнг Сп Гуз 5егі єи 5ег І ви Зег Рго 435 440 «2105» 403 «2115 215 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ВОСМА МІ -С-каппа "ВАК" «4005» 403
Сім Пе Маї Гей ТНг Сп бЗег Рго Сіу ТНг Гей Зег Геи 5Бег Рго СпІу 601 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Сп Зег Маї б5ег Ага Туг 20 25 0
Туг Геи Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Спіу Сип Аа Рго Аго Гей Г єи 35 40 45
Меї Туг Азр Аїа Зег Пе Агу Аїа ТАиг Спу Пе Рго Авр Агу Ре 5ег 50 55 60
Сіу Зег Сіу Зег Спу ТНпг Азр Ріє ТнНг І єи ТНг Пе 5ег Ага І єи Си 65 70 75 80
Рго Сім Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Сувз Сп Сп Туг Сім Аго Тр Рго 85 90 95
Геи Ти Рпе Спу Сип Спіу ТАг Гуз Маї Сім Пе Гуз Ага ТНг Маї Аа 100 105 110
Аа Рго 5ег Маї Ріє Пе Рне Рго Рго 5ег Азвр Аг Гуз І еи І ув 5ег 115 120 125
Зо
Сіу Тиг Аа 5ег Маї Ма! Суб Геий Гей Азп Авзп РНе Туг Рго Аг Си 130 135 140
Аа Гуз Маї Сип Тгр Гуз Маї Азр Авп Аїа І ви Сіп бЗег Сіу Азп 5ег 145 150 155 160
Сіп Спи Зег Ма! Тит Спи Сіп Авр 5ег І уз Азр бег Тпг Туг 5ег І еи 165 170 175 зегЗег ТпгГеи Тпг ГГ еи 5ег Гуз Аїа Азр Туг Сіи Гуз Нів Гуз Маї 180 185 190
Туг АіІа Суз Сім Маї Тиг Ні Сіп СіІу Геи Бег Зег Рго Ма! Тнг Гуз 195 200 205
Зег Рпе Азп Ага Ссіу Сіи Сувз 210 215 «210» 404 «2115» 670 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо «220»
«223» аРНАС5БО (5Е11) МН-СНІ(ЕЄ)-СОЗ МІ -СНІ-Рс (виступ, РЗ2ОС ГАГА) (В4РАСбО тов) «4005» 404
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15
Зег Гей Аг Гей 5ег Сувз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Тпг РНе 5ег Гуз Туг 20 25 0
Аа Меї Аїа Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тр Маї 35 40 45
Аа 5ег Пе бег ТНг СіІу Сіу Маї Азп Тнг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Тпг Ні Тнг Сіу Авр Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Сіу Сіп Чу Ти Меї 100 105 110
Уа! Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег ТНг І уз Спіу Рго 5Зег Маї РНе Рго І єи 115 120 125
Аа Рго бег 5ег І ув бег Тпг Зег Сіу Спу ТНг Аа Аа І ви Спіу Сувз 130 135 140
Ї еи Маї Спи Авр Туг РНе Рго Спи Рго Маї ТАг мМаї Зег Тгтр Авп 5ег 145 150 155 160
Сіу Ага Геи ТА Зег Спу Маї Ні Тнг Ре Рго Аїа Маї Геи Сп Бег 165 170 175
Бег су Геи Туг Зег І еи 5ег 5ег Маї Ма! Тниг Маї Рго 5ег 5ег Зег 180 185 190
Геи Сіу ТНг сп Тнг Туг Пе Сув Авп Маї Авп Ніз ГГ ув Рго 5Бег Авп 195 200 205
Тнг Гуз Маї Азр Спи Гуз Маї Сім Рго Гуз Зег Суз Азр Сіу Спіу СІу 210 215 220 бо
Сіу Зег Сіу Сіу Спіу Спу бЗег Сіп Аа Маї Ма! Тнг Сіп Спи Рго бег 225 230 235 240
Ї еи Тиг Маї Зег Рго Сіу СпІу Тнг Ма! Тиг Гей Тик Суз СПу Зег Бег 245 250 255
Тнг сапу Ага Маї Тиг ТНг 5ег Азп Туг Аа Авзп Тгр Маї Сп Спи Гув 260 265 270
Рго Сіу Сіп Аа Рне Аг Су Гей Пе Спу Сіу Тиг Авп Гуз Аго Аа 2175 280 285
Рго Спу ТНг Рго Аа Агу Рпе 5ег Спу 5егіІ еи Геи Спіу Спіу Гуз Аа 290 295 00
Ада Геи ТНиг Геи Зег СпПу Аа СіІп Рго Сім Авр Сім Аїа Спи Туг Туг 305 З10 315 з20
Суз Аа І єи Тгтр Туг бег Авп ГГ еи Тгр Маї Рпе Спу Спіу СПу ТНг Гу 325 330 335
Ї еи Тиг Ма! Геи Зег Зег Аа 5ег ТНиг Гуз Спу Рго Зег Маї! Рпе Рго 340 345 350
Ї еи Аа Рго 5ег Зег Гуз Зег ТАг Зег Спу Сіу ТАг Аа Аа ГГ еи Спу 355 360 365
Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг Рне Рго Си Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгтр Авп 370 375 зво зЗег Спу Аа Гей Тпг Зег СаПІу Маї Ніз ТАиг Ріє Рго Аїйа Маї Гей Сіп 385 390 395 400
Зег Зег Су Геи Туг Зег Г еи бег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго бег 5ег 405 410 415
БегГеи Сіу Тиг сп Тиг Туг Пе Сувз Авп Маї Авп Ніз ГГ ув Рго 5ег 420 425 430
Авп Тпг Гуз Маї Азвр Гуз Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр Гуз ТНг 435 440 445
Ні Тниг Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго Сім Аїа Аа Спіу СПу Рго Бег 450 455 460 60
Ма! Ріє Геи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТНиг Геи Меї Пе Зег Агд 465 470 475 480
ТНг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5ег Ніз Сім Авр Рго 485 490 495 спи Ма! Гуз Рне Авп Тгр Туг Маї Азр Спу Маї Сіи Маї Ні5 Авп Аїа 500 505 510
Гуз Тиг Гуз Рго Агу Сім Сім Сп Туг Азп 5Зег ТАг Туг Аг Маї Маї 515 520 525 зег Маї Геи ТНг Маї ГГ еи Ні СіІп Авр Тгр Гей Авп Спу Гуз Спи Туг 530 535 540
Гуз Суз І уз Ма! 5ег Авзп І уз АІа І єи Сіу Аа Рго Пе Спи Гуз ТНг 545 550 555 560
Пе Зег Гуз Аїа ГГ уз Спіу Сіп Рго Агу Спи Рго Сіп Маї Туг Тиг Гей 565 570 575
Зо Рго Рго Суз Агу Авр Си Ї еи Тпг Гуз Азп Сп Маї 5ег І єи Тгтр Суз 580 585 590
Ї еи Маї Гуз Спу Рне Туг Рго 5ег Ар Іе Аїа Маї Спи Тгр Сіи Бег 595 600 605
Авп сапу Сіп Рго Сіи Авп Авзп Туг Гуз ТАг ТНг Рго Рго Маї Геи Авзр 610 615 620 зЗег Азр ау Зег Рпе Ріє Геи Туг Зег Гуз Геи ТНг Маї Азр Гуз 5ег 625 630 635 640
Ага Тгтр Сп Сип Спу Азп Маї Рпе 5ег Сувз 5ег Ма! Меї Ні СіІи Аа 645 650 655
Геи Нів Авп Ні Туг Тиг Сп Гуз Бег ГГ еи 5ег І еи Зег Рго 660 665 670 «2105» 405 «2115 232 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 60 «2235 СОЗ МН-СІ (0РАС5БО ТОВ)
«4005» 405
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗегі еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе СіІп РНе 5ег Зег Туг 20 25 0
Аа Меї Авп Тгр Маї Ага аСіп АїЇа Рго Спіу Гуз СПу І еи Си Тгр Маї 35 40 45 зЗег Аг Пе Агу бег Гуз Туг А5п Авзп Туг Аа Тпг Туг Туг Аіа А5р 50 55 60
Зег Ма! Гуз Сіу Ага Ре ТНг Пе 5ег Аго Авр Авр 5ег ГГ ув Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Аг Аїа Сім Авр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Ага Ні Тиг ТНиг Рне Рго 5ег 5Зег Туг Ма! 5ег Туг Туг 100 105 110
Зо
Сіу Туг Ттр Спу Сіп Спу ТНг Ге Маї Тниг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї 115 120 125
З5
Аа Аа Рго 5ег Ма! Рпеє Пе РНе Рго Рго 5ег Азр Сіи Сіп Ге І ув 130 135 140
Зег ау ТНг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи Гей Авп Азп Ре Туг Рго Ага 145 150 155 160
Сім Аа Гуз Маї Сип Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І еи Сіп 5ег Спіу Авп 165 170 175 зег Сп Сім Зег Ма! Тиг Сім Сип Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТНг Туг Зег 180 185 190
Їеи Зег Бег ТАг Гей Тиг Геи Зег Гуз Аа Азр Туг Спи Гуз Нів Гуз 195 200 205
Уа! Туг АІіІа Суз Сіи Маї Тнг Ніз Сіп Спу І еи 5ег 5ег Рго Маї ТНг 210 215 220 60
Гуз бег Рпе Азп Аг Сіу Сім Сув 225 230 «210» 406 «-2115 5 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (888-2811) СОВ-НІ1 «400» 406
Азр Туг Пе Меї Ні 1 5 -210» 407 «-2115 17 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (888-2811) СОВ-Н2 «400» 407
Туг Пе Авп Рго Туг Авзп Авр Су Зег Гуз Туг Тиг спи Гув Рпе Сп 1 5 10 15 ау «210» 408 «-2115 12 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (888-2811) СОвВ-НЗ «400» 408
Сіу Тит Туг Туг Туг Сіу Рго Сп Геи Рпе Азр Туг 1 5 10 «210» 409 «2115 16 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (8888-2811) СОВ-І 1 «400» 409 6о0
Гуз Зег Зег Сп Зег Гей Сіи ТНг Зег Тиг Сіу Тиг Тнг Туг Гей Авп 1 5 10 15 «210» 410 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (8888-2811) СОВ-І2 «400» 410
Аго Маї Зег Гуз Агу Рпе 5ег 1 5 «2105 411 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОр19 (888-2811) СОВ-І З «4005 411
Ї еи Сп Геи Гей Сім Авр Рго Туг ТНг
Зо 1 5 «2105 412 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (888-2811) МН «4005 412
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа бег СіІу Туг Тнг Рпе ТНг Авр Туг 20 25 0
Пе Меї Ніз Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Сіу Сіп СпПу Ї еи СІи Тгтр Меї 35 40 45 сапу Ту Ше Авп Рго Туг Азп Азр Сіпу бБег Гуз Туг Тиг Сім Губ Рпе 50 55 60
Сіп Спу Аг Маї Тнг Меї Тпг Зег Авр ТНг Зег Пе Зег ТНАг Аїа Туг 60/65 70 75 80
Меї Сі І єи бег Ага Гей Ага 5ег Азр Авр Тпг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95
Аа Агу Спіу Тиг Туг Туг Туг Спу Рго Сіп Геи Рне Авр Туг Тгтр СпІу 100 105 110
Сіп Спу Тиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105» 413 «2115 112 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (888-2811) МІ. «4005» 413
Авр Пе Маї Меї Тниг Сип ТНг Рго Гей 5ег ГГ еи Зег Маї Тнг Рго Спіу 1 5 10 15
Сп Рго Аа 5ег Пе бег Сув Гу5 бег 5ег Сп Зег І еи Си Тит Зег 20 25 0
ТАиг сапу Тнг Тпг Туг Гей Авп Тгр Туг Геи Сп Гу Рго Сіу Сип бег
З5
Рго Сп Геи І еи Пе Туг Ага Маї Зег Гуз Агу Рпе 5ег Су Маї Рго 60 40
Авр Ага Ріпе 5ег Спіу Зег Сіу 5Бег Спіу ТНг Азр Рпе ТНг І еи Гуз Пе 65 70 75 80 45 Зег Аг Маї Сім Аа Сім Ар Маї Спу Ма! Туг Туг Суз І еи Сип Гей 85 90 95
Геи Сім Авр Рго Туг Тиг Рпе Спу Сип Сіу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 50 100 105 110 «2105» 414 «2115 5 55 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (888-018) СОВ-НІ1 60
«400» 414
Азр Туг Пе Меї Ні 1 5 «210» 415 «-2115 17 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (888-018) СОВ-Н2 «400» 415
Туг Пе Авп Рго Туг Авзп Авр Су Зег Гуз Туг Тиг спи Гув Рпе Сп 1 5 10 15 спіу «210» 416 «-2115 12 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (888-018) СОВ-НЗ «400» 416 сапу ТНг Туг Туг Тут Спу 5ег Аа Г еи Рпе Азвр Туг 1 5 10 -2105» 417 «2115 16 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (888-018) СОВ-І 1 «400» 417
Гуз Зег 5ег Сп Зег І еи СІми Авп Рго Авп ау Авзп ТНг Туг Гей Авп
БО 1 5 10 15 «210» 418 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (888-018) СОВ-12 бо
«4005» 418
Аго Маї Зег Гуз Агу Рпе 5ег 1 5 210» 419 «2115» 9 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (888-018) СОВ-І З «4005» 419
Їеи Сп Геи ТНг Нів Маї Рго Туг ТНг 1 5 «2105» 420 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (888-018) МН «4005» 420
Зо
Сп Маї Сип І ви Ма! Сіп Зег Сіу Аа Спи Маї Гуз І ув Рго Сіу Аа 1 5 10 15
Бег Ма! Гуз Ма! Зег Сувз Гуз АІа бег Сіу Туг Тиг Ре ТНиг Авр Туг 20 25 0
Пе Меї Ніз Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Сіу Сіп СпПу Ї еи СІи Тгтр Меї 35 40 45 сСіу Туг Пе Авп Рго Туг Авзп Авр Спу 5ег Г ув Тут Тиг си Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Аг Маї Тнг Меї Тпг Зег Авр ТНг Зег Пе Зег ТНАг Аїа Туг 65 70 75 80
Меї Спи ГГ еи бег Ага Гей Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Аго Сіу Тиг Туг Туг Туг Спу 5ег Аа І еи Ре Ар Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу Тиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег бо 115 120
«-2105» 421 «2115 112 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0019 (888-018) МІ «4005» 421
Азр Пе Ма! Меї Тниг ап ТАг Рго Геи 5ег Геи Зег Ма! ТАиг Рго Спу 1 5 10 15
Сп Рго Айїа 5ег Пе бег Сув5 Гу5 бег 5ег Сп 5ег еи Сім Авп Рго 0 20
Авп ау Авп ТАг Туг Гей Авп Тгр Туг ГГ еи Сп Гув Рго Спу Сип Бег 35 40 45 25 Рго Сп Геи І еи Пе Туг Ага Маї Зег Гуз Агу Рпе 5ег Су Маї Рго 50 55 60
Авр Ага Рпе 5ег Сіу Зег Сіу 5Бег Спіу ТНг Азр Ре ТнНг ГІ єи Гуз Пе 65 70 75 80
Зег Агу Маї Си Аа Сім Азр Маї Спіу Ма! Туг Туг Суз І ви Сіп І єи 85 90 95
З5
ТАг Ні Маї Рго Туг ТАиг Рпе Спу СіІп Сіу ТНг Гуз Геи Спи Пе Гув 100 105 110 «2105» 422 «2115» 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 00796 (пиМА79р.м28) СОВ-НІ «4005» 422 зЗег Туг Тгтр Пе Спи 1 5 «210» 423 «2115 17 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо «220»
«223» 00796 (пимМА79р.м28) СОВ-Н2 «4005» 423 аш Пе Гей Рго Спіу Сіу Спіу Авр Тпг Авп Туг Авзп Сім Пе Рпе Гув 1 5 10 15 спіу «2105» 424 «211» 8 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 00796 (пимМА79р.м28) СОВ-НЗ «400» 424
Агу Маї Рго Пе Ага І еи Азр Туг 1 5 «-210» 425 «-2115 15 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 00796 (пимМА79р.м28) СОВ-Ї 1 «400» 425
Гуз АІа 5ег СіІп 5ег МаїЇ Азр Туг Сіи Сіу Авр 5ег Ріє І ви Авзп 1 5 10 15 «2105» 426 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 00796 (пимМА79р.м28) СОВ-12 «4005» 426
Аа Ага 5ег Авп Ї ви СПИ 5ег 1 5 -210» 427 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність 60 «220»
«223» 00796 (пиМА79р.м28) СОВ-І З «400» 427 ап Сип 5ег Азп Сім Авр Рго Геи ТНг 1 5 «2105» 428 «2115 117 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОр796 (пиМА79Б.м28) МН «4005» 428
Сім Маї Сп Геи Маї Спи 5ег Сіу Спіу СПу Геи Маї Сіп Рго Спу Спу 201 5 10 15 зЗегі ем Ага ГГ еи 5ег Сувз Аа Аа Зег Спу Туг Тиг Рпе 5ег Зег Туг 0 25
Ттр Пе Сім Тгр Маї Ага Сіп Аїа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тгр Пе
Зо
Сіу Сім Пе Геи Рго Сіу Спу СПу Авзр Тит Авзп Туг Авзп Си Пе Рпе 60 35 Гуз Сіпу Агд Аа Тпг Ре 5ег Аа Авр ТНг 5ег Гуз Азп ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 40 85 90 95
ТАг Ага Аг Маї Рго Іе Ага ГГ еи Авр Туг Тгтр Сіу Сип СЧу Тиг Г еи 100 105 110 45
Маї Тнг Ма! Зег Зег 115 50 «2105» 429 «2115 111 «212» Білок 213» Штучна послідовність 55 «220» «223» 00796 (пиМА79р.м28) МІ. «4005» 429 60
Авр Пе Сип Гей Тк Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Азр Аг Маї ТАг Пе Тниг Суз Гуз Аа 5ег Сип Зег Ма! Авр Туг Си 20 25 0
Сіу Авзр 5ег РНе Г еи Авп Тгр Туг Сп Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго 35 40 45
Гуз Геи Геи Пе Туг Аа Аа 5ег Авп І ви Спи Зег Спіу Ма! Рго Зег 50 55 60
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азр Рпе Тпиг Геи ТНг Пе Зег 65 70 75 80 зегГеи Сп Рго Спи Авр Ре Аїа Тнг Туг Туг Сув Сіп Сп Зег Авп 85 90 95 аїши Авр Рго Гей ТНг Рпе Спіу Сп Сіу Тниг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 110 «2105» 430 00«2115» 442 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 0«223» МІ (0019 2811) -СНІ Ес-западина Ра АГА «400» 430
Азр Пе Ма! Меї Тнг ап ТАг Рго Геи 5ег Геи Зег Ма! ТАиг Рго Спу 401 5 10 15
Сп Рго Аа 5ег Пе бег Сув Гу5 бег 5ег Сп Зег І еи Си Тит Зег 20 25 0
ТАг сапу Тнг Тпг Туг Гей Авп Тгр Туг Гей Сп Гуз Рго Сіу Сип Бег 35 40 45
Рго Сп Геи І еи Пе Туг Ага Маї Зег Гуз Агу Рпе 5ег Су Маї Рго 50 55 60
Азр Ага Рпе 5ег Су Зег Сіу бЗег Сіу ТНг Азр РНне ТНигІ еи І уз Пе 65 70 75 80
Зег Агу Маї Си Аа Сім Азр Маї Спіу Ма! Туг Туг Суз І ви Сіп І єи бо 85 90 95
Геи Сім Авр Рго Туг Тиг Рпе Спу СіІп Спіу ТНг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 110
Зег 5ег АІа Зег Тпг Гуз Сіу Рго 5ег Маї Рне Рго ГІ еи Аа Рго 5ег 115 120 125 зЗег Гуз Зег Тпг Зег Спу Спіу Тиг Аа Аа ГІ еи СпПу Суз І єи Маї Гуз 130 135 140
Авр Туг Рпе Рго Си Рго Маї ТНиг Маї бег Тгтр Авзп 5ег Сіу Аа Гей 145 150 155 160
ТАг Зег Спу Маї Ні Тнг Рпе Рго Аїа Маї Геи Сп бег Бег СПу Гей 165 170 175
Туг Зег І еи 5ег Зег Маї Ма! Тнг мМаї Рго Зег Зег 5егГ еи Спу ТНг 180 185 190
Сіп Тнг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авзп ТНг Гуз Маї 195 200 205
Зо
Авр Гуз Гуз Маї Сіи Рго Гуз Зег Суз Авр Гуз Тпиг Ні Тиг Сузв Рго 210 215 220
Рго Сув Рго АїЇа Рго Си Аа Аа Спіу Спу Рго 5ег Ма! Рпе Геим Рпе 225 230 235 240
Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр Тпг ГГ еи Меї Пе 5ег Аг9 Тпг Рго Сім Маї 245 250 255
ТАиг Суз Маї Маї Маї Азр Маї Зег Нів Сіи Авр Рго Си Ма! Гуз Рне 260 265 270
Авзп Тгр Туг Маї Азр Сіу Маї Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз Тпиг Гув Рго 2175 280 285
Ага Сім Си Сп Туг Азп 5ег ТАг Туг Аг9 Маї Ммаї 5Зег Ма! Гей ТНг 290 295 00
Ма! Геи Ні СіІп Авр Тгр І єи Авп Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Маї 305 З10 315 зго зЗег Авп Гуз Аа Геи СпПу Аа Рго Пе Спи Гув ТНг Пе 5ег Гуз Аїа бо 325 330 335
Гуз СіІу Сп Рго Аг Сім Рго СіІп Ма! Сув ТНг Г еи Рго Рго 5ег Ага 340 345 350
Авр Сім Гей ТАг Гуз Авп Сп Маї Зег Геи Зег Суз Аа Ма! Гуз СПУ 355 360 365
Рпе Туг Рго 5ег Авзр Пе Аїа Маї Спи Тгтр Си Зег Авзп СПу СіІп Рго 370 375 зво ай Авп Азп Туг Гуз ТНг Тит Рго Рго Маї Гей Авр 5ег Азр Сіпу Бег 385 390 395 400
Рпе Рпе ГГ еи Маї 5ег Гуз Геи ТНиг Маї Авзр Гуз 5ег Ага Тгр Сп Сп 405 410 415
Сіу Азп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сіи Аа Ге Нів Авп Нів 420 425 430
Туг Тиг Сп Гув5 Зег І еи 5ег ГГ еи Зег Рго 435 440
Зо -2105» 431 «2115 228 «212» Білок 213» Штучна послідовність
З5 «220» «223» МН (С019 2811) СІ. «-4005» 431
Сп Маї Сп Гей Маї Сип бЗег Спіу Аіа Спи Маї Гуз Гув Рго Спу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї бЗег Суз І уз Аіа Зег СПіу Туг Тиг Рпе ТНг Авр Туг 20 25 0
Пе Меї Ніз Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Сіу Сіп СпПу Ї еи СІи Тгтр Меї 35 40 45 сСіу Туг Пе Авп Рго Туг Азп Авр Спу 5ег Гуз Туг Тиг спи Гуз Рпе 50 55 60
Сіп Спу Аг Маї Тнг Меї Тпг Зег Авр ТНг Зег Пе Зег ТНАг Аїа Туг 65 70 75 80 60
Меї Сі І єи бег Ага Гей Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Аг Сіу ТАг Туг Туг Туг Спу Рго Сип Гей РНе Азвр Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу ТАиг ТАг мМаї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег 115 120 125
Маї Рпе Пе Ре Рго Рго 5ег Авзр Спи Сіп Гей Гув Зег СПу ТНг Аа 130 135 140 зЗег Маї Ма! Суз Геи Гей Азп Авп Ре Туг Рго Аг Сім Аїа Гуз Маї 145 150 155 160
Сп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І еи Сіп Зег Сіу Авп 5ег Сп Сім Бег 165 170 175
Маї Тиг ами Сп Авр Зег Гуз Авр 5ег Тиг Туг Зег І еи 5ег Зег ТНиг 180 185 190
Ї еи Тиг Г еи 5ег Гуз Аа Авр Туг Сім Гуз Нів І уз Маї Туг АІа Суз 195 200 205
Си Маї Тнг Ні Сп Спу Гей Зег Зег Рго Маї Тнг Гув5 Зег РНпе Авп 210 215 220
З5
Ага СсСіІу Сім Суз 225 «-2105» 432 «2115 441 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» МІ (пиМА?79р.м28) -СНІ Ес-западина Рг АГА «4005» 432
Авр Пе Сип Гей Тк Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Авр Аг9 Маї Тиг Пе Тнг Суз Гуз Аа 5ег Сіп 5ег Ма! Авр Туг Си 20 25 0
Сіу Авзр 5ег РНе ГГ еи Авп Тгр Туг Сп Сіп Гув Рго Спу Гуз Аа Рго бо 35 40 45
Гуз еий ЇЇ єи Пе Туг АІа Аа 5ег Авзп І єи Сіи бЗег Спіу Ма! Рго 5ег 50 55 60
Агу Рпе 5ег Су бег Сіу бЗег СІу Тиг Азр Рпе ТНг ГГ еи ТНнг Пе 5ег 65 70 75 80 зегГеи Сп Рго Си Ар РНе АїЇа Тпиг Туг Туг Сув Сіп Сіп Зег Авп 85 90 95 ай Авр Рго Гей ТНг Рпе Спіу Сп Сіу Тиг Гуз Ма! Сім Пе Гуз Зег 100 105 110
Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спіу Рго 5ег Маї Рне Рго ГІ єи Аїа Рго 5ег 5ег 115 120 125
Гуз Зег Тиг Зег Спу Спу Тнг Аа Аїа І ви Спіу Суз Геи Ма! Гуз Авзр 130 135 140
Туг Ріє Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгр Азп 5ег СаПу Аа Гей ТНг 145 150 155 160
Зо зЗег Спіу Маї Ніб5 Тниг РНе Рго Аїа Маї І єи Сип бег 5ег СПу Гей Туг 165 170 175
БегГ єи бег 5ег Маї Ма! ТНг Маї Рго 5ег 5ег Зег Геи Спіу ТАиг Сп 180 185 190
ТАг Туг Пе Сувз Авзп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Азп ТНг Гуз Маї А5р 195 200 205
Гуз Гуз Маї Спи Рго Гуз б5ег Сувз Авр Гуз Тпг Нів Тиг Сув Рго Рго 210 215 220
Суз Рго Аа Рго Си Аа Аа Спіу Спіу Рго 5ег Маї Рне І єи Рпе Рго 225 230 235 240
Рго Гуз Рго І уз Азр Тиг ЇЇ єи Меї Пе 5ег Ага Тнг Рго Сім Маї ТНг 245 250 255
Суз Маї Маї Маї! Азр Маї 5ег Ні Сіи Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп 260 265 270
Ттр Туг Маї Азр Спу Маї Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз Тниг Гуз Рго Ага бо 2175 280 285 сій Сі Сп Туг Азп 5ег ТАг Туг Аг Маї Маї Зег Маї І еи ТАиг Маї 290 295 оо
Ї еи Ніз Сіп Азвр Тгр І и Азп Сіу І уз Спи Туг Гуз Суз І уз Маї 5ег 305 З10 315 з20
Азп І уз Аіа Геи Сіу Аа Рго Пе Сім І ув ТНг Пе Зег Гуз Аїа Гуз 325 330 335 сапу Сп Рго Агду Спи Рго Сіп Маї Суз ТНг Геи Рго Рго 5ег Аг9у Авзр 340 345 350
Сім Гецйи ТНг Гуз Азп ап Маї Зег Геи 5ег Суз Аа Маї Гуз Спіу Рпе 355 360 365
Туг Рго Зег Авр Пе АїЇа Маї Спи Тгтр Сім Бег Авзп СПу Сіп Рго Спи 370 375 зво
Авзп Авп Туг Гув Тит Те Рго Рго Маї Гей Авр бег Азр Сіу бег Рпе 385 390 395 400
Зо
Рпе Геи Маї 5ег Гуз Геи ТНиг Ма! Авзр Гуз 5ег Ага Тгр Сп Сип Спу 405 410 415
Авп Маї Рпе 5ег Сувз 5ег Маї Меї Ніз Сім Аа ГГ еи Ні Авп Нів Туг 420 425 430
ТАг Сип Гуз 5ег І еи Бег ГГ еи Зег Рго 435 440 «2105» 433 «2115 224 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН (пиМА79р.м28) СІ «4005» 433
Сім Маї Сп Геи Маї Спи 5ег Сіу Спіу СПу Геи Маї Сіп Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗегі ем Ага ГГ еи 5ег Сувз Аа Аа Зег Спу Туг Тиг Рпе 5ег Зег Туг 20 25 0 60
Ттр Пе Сім Тгр Маї Ага Сіп Аїа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тгр Пе 35 40 45 аку Сі Пе Геи Рго Сіу Спіу Спу Азр ТНиг Авп Туг Авзп Си Пе Рпе 50 55 бо
Гуз Сіпу Агд Аа Тпг Ре 5ег Аа Авр ТНг 5ег Гуз Азп ТНг Аа Туг (65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
ТАг Ага Аг Маї Рго Іе Ага ГГ еи Авр Туг Тгтр Сіу Сип СЧу Тиг Г еи 100 105 110
Маї Тнг Маї Зег 5ег Аа 5ег Маї Аа Аа Рго 5ег Маї Рпе Пе Рне 115 120 125
Рго Рго 5ег Авр Сім С1Іп І еи Гуз бег Сіу ТНг Аа 5ег Маї Ма! Сувз 130 135 140
Геи Гей Авп Авп РНе Туг Рго Ага Сіи Аїа Гуз Маї Сіп Тгр Гуз Маї 145 150 155 160
Азр Авп Аа І ви Сіп бег Сіу Азп 5ег СіІп Сіи бег Маї Тиг Спи Сіп 165 170 175
З5
Авр Зег Гуз Авр 5ег Тиг Туг ЗегІ еи 5ег Зег ТПг І еи ТНг Геий Зег 180 185 190
Гуз АІа Ар Туг Сім Гуз Нів Гуз Маї Туг Аіа Суз Спи Маї ТАг Нів 195 200 205
Сп Счпу Г єи 5ег Зег Рго Ма! ТНг Гуз бЗег Рпе Азп Аг Спіу Сім Сув 210 215 220 «2105» 434 «2115 556 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «4005» 434
Меї Рго Рго Рго Аг9д ГГ еи ГГ еи Рпе Рпє І єи ЇЇ ви Ре ГГ еи Тпг Рго Меї 1 5 10 15 60
Сім Маї Агу Рго Спи Спи Рго ГГ еи Маї Ма! Гуз Ма! Сі Сі Сіу Авр 20 25 0
Азп Аа Ма! Геи Сип Суз Гей Гуз Спу Тнг Бег Авзр Спу Рго Тиг ап 35 40 45
Сіп Геи Тнг Тгр бег Агу См Зег Рго Геи Гуз Рго Рпе ГГ еи Гуз І еи 50 55 60
Зегі єи СПУ Ї єи Рго Сіу І ви Спу Пе Нів Меї Ага Рго ГІ єи Аїа Пе 65 70 75 80
Тгр Геи РНе Пе Ріє Азп Маї Зег Сип Сіп Меї Сіу Сіу Рпе ТугіІ еи 85 90 95
Суз СіІп Рго аїпу Рго Рго 5ег Спи Гуз Аа Тгтр Сип Рго Спу Тгр ТНг 100 105 110
Маї Авп Маї Спи Спу Зег Спіу Сіи Гей Ре Аго Тгр Азп Маї Зег Азр 115 120 125
Ї ви Спу Спу Ї ви Спу Суз Сіу Г еи Гуз Авп Ага 5ег 5ег Сім СПу Рго 130 135 140 зег Зег Рго Зег Сіу Гуз Геи Меї Зег Рго Гуз І еи Туг Ма! Тгтр Аа 145 150 155 160
Гуз Авзр Агд Рго Сі Пе Тгтр Спи СПЧу СИПи Рго Рго Суз ГГ еи Рго Рго 165 170 175
Агу Авр 5егІ еи Азп Сп бег І еи бег СіІп Авр І ви ТНг Меї Аїа Рго 180 185 190 ау бег Ті єи Тгр Гей бег Суз Сіу Маї Рго Рго Авр 5ег Маї Зег 195 200 205
Ага ау Рго Геи Зег Тгр ТНг Ніз Маї Нів Рго Гуз Спу Рго Гув 5Бег 210 215 220
Їеи Геи Зегі єи Сім Геи Гуз Авр Авр Аг Рго АїЇа Агу Азр Меї Ттр 225 230 235 240 ма! Меї Сім ТАиг Спу Гей Геи Геи Рго Аг Аїа Тпг Аа Сіп Авр Аа 245 250 255 бо
Сіу Гуз Туг Туг Суз Ні Агу Су Авп І еи Тит Меї 5ег РНе Нів І єи 260 265 270
Сім Пе ТАг Аа Аго Рго Маї ГІ єи Тгр Ні Тгтр Геи Геи Аг Тпг Спу 2175 280 285
Спу Ттр Гуз Маї 5Зег Аа Маї ТигГ еи Аа Туг І єи Пе РНне Суз І еи 290 295 00
Суз 5ег І еи Маї СПУ Пе Г еи Ніз Геи Сп Ага Аїа Геи Маї! Геи Ага 305 310 315 з20
Аг9 Гуз Аг9 Гуз Агу Меї ТНг Ар Рго Тйг Агу Агу Ре Ре Гуз Маї 325 330 335
ТАг Рго Рго Рго Спу Зег СіІу Рго Сип Авзп Сп Туг СПу Азп Маї Гей 340 345 350 зЗегГеи Рго ТНг Рго ТНиг Бег Сіу Геи Спіу Аг Аа Сіп Аго Тгр Аїа 355 360 365
Аа Спу Геи СПу Спіу ТНг Аа Рго 5ег Туг Спу Авп Рго 5ег Зег А5р 370 375 зво
Маї Сп Аа Ар Су Айа І еи Спу 5ег Агду 5ег Рго Рго ау Ма! Спу 385 390 395 400
Рго Си Спіи Стіи си Сіу Сі сту Тук СПИ Спи Рго Авр 5ег Сім СПИ 405 410 415
Азр бег Сіи РНне Туг Сім Азп Авр бег Авп І еи Сіу Сіп Авзр Сіп І еи 420 425 430
Зег Сіп Авр Сіу бег Сіу Туг СІ Авп Рго Сіи Авзр Спи Рго Гей Спу 435 440 445
Рго Сім Азр Спи Авзр бег Рпе 5ег Авп Аа Сім бег Туг Сіи Авп Си 450 455 460
Авр Сім Спи Гей ТАг Спіп Рго Маї АІа Агу Тиг Меї Авр Ре Геи 5ег (465 470 475 480
Рго Ніз СПу Зег Аа Тгр Авр Рго 5ег Аг Сім Аа ТНг Зег Геи Спу 485 490 495 60 зег Сп Зег Туг Сіи Азр Меї Ага Спу Пе ГГ еи Туг Аїа Айа Рго Сіп 500 505 510
Ї ем Агу 5ег Пе Агоу Сіу Сп Рго Сіу Рго Авп Нів Сім Сіи Авр Аа 515 520 525
Ар 5ег Туг Си Авп Меї Авр Авп Рго Авр ау Рго Авр Рго Аа Тгтр 530 535 540
Сіу Спу Спу Спу Агу Меї Спу Тит Тгтр 5ег ТНг Ага -Б45 550 555 «2105» 435 «2115 229 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «4005» 435
Меї Аїа Ага Г єи Аа Г єи 5ег Рго Маї Рго 5ег Ніз Тгр Меї Маї Аїа 1 5 10 15
ІЇеиГеци Гей ГГ еи ГГ еи Зег Аа Сіи Рго Маї Рго Аїа Аа Аг 5ег Сіи 20 25 0
Авр Ага Туг Агду Авп Рго Гуз Сіу Зег Аіа Суз 5ег Ага Пе Тгр Сп
З5 зЗег Рго Агду Ріє Пе АїЇа Аго Гуз Агу Спіу Рпе Тпг Маї Гуз Меї Нів 60 40
Суз Туг Меї Авп 5ег Аа 5ег Сіу Азп Маї 5ег Тгр І єи Тгтр Гуз Сп 65 70 75 80 45 Спи Меї Азр Си Авп Рго Сіп Сіп і ей Гуз Гей Сі Гув СПу Агу Меї 85 90 95 сій Сі Зег Сіп Авп Спи 5ег Гей Аа ТНг ЇЇ еи ТНиг Пе Сип СПу Пе 50 100 105 110
Ага Рпе Си Авр Азп Сіу Пе Туг Рпе Суз Сип Сіп Гу5 Суб Авп Авп 115 120 125 55
ТАг Зег Спи Ма! Туг Сп Спіу Сув Спу ТНиг Си Гешй Ага Ма! Меї Су 130 135 140 60
Рне бе! ТНиг І еи Аа Сіп І ви Гуз Сп Агу Азп ТНг Гей Гуз Авр Су 145 150 155 160
Пе Пе Меї Пе Сіп ТНг Гей Геи Пе Пе Гей Рне Пе Пе Маї Рго 165 170 175
Пе Рпе Гей Ге І єи Авр І уз Азр Авр 5ег І уз Аа Сіу Меї Сім СТи 180 185 190
Авр Ні Тиг Туг Спи СІу Геи Авр Пе Авр Сп ТНг Аа Тнг Туг Си 195 200 205
Авзр Пе Маї Тпг Гей Аго Тиг Счу Спи Маї Гуз Тгтр Зег Ма! Спу Спи 210 215 220
Нів Рго Сіу Сп Спи 225 «2105» 436 «2115» 297 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «400» 436
Меї Тнг Тнг Рго Агу Авп 5ег Маї Азп Спіу ТНг Ріє Рго Аїа Сім Рго 1 5 10 15
Меї Гуз ау Рго Пе Аїа Меї Сіп 5ег Спу Рго Гуз Рго І еи Рпе Ага 20 25 30
Агу Меї 5ег 5ег І ви Ма! Спу Рго ТНг СіІп бБег Рпе Рне Меї Аг Си 35 40 45
Зег Гуз ТНг І еим СіІу Аа МаїЇ СіІп Пе Меї Авзп Су І єи Рне Ніз Пе 60
Ада Гей СаіІу Спу Гей Геи Меї Пе Рго Аа Спу Пе Туг Аа Рго Пе 65 70 75 80 50
Суз Маї Тнг Маї Тгр Туг Рго Геи Тгр Сіу Спу Пе Меї Туг Пе Пе 85 90 95 55
Зег Сіу Бегіец І єи Аа Аа ТНг Спи І ув Азп 5ег Ага І уз Сувз І ви 100 105 110 бо
Уа! Гуз Спу Гуз Меї Пе Меї Азп 5егіІ єи 5ег І еи РНе Аїа Аїа Пе 115 120 125
Зег Спу Меї Пе Геи Зег Пе Меї Азр Пе Геи Авп Пе Гуз Пе Зег 130 135 140
Ні Рне ГГ еи Гуз Меї Сім 5ег Геи Авп РНе Пе Ага Аїа Нів Тнг Рго 10145 150 155 160
Туг Пе Азп Пе Туг Авзп Суз Спи Рго Аа Азп Рго 5ег Си Гув5 Авп 165 170 175 зЗег Рго Зег ТАг Сп Туг Сув Туг Зег Пе Сп бег Геи Рпе Геи Спу 180 185 190
Пе Геи Зег Ма! Меї Геи Пе Рне Аа Рпе РНе СіІп Сіи Геи Ма! Пе 195 200 205
Аа Спу Пе Маї Сіи Авп Си Тгр Гуз Агу ТНг Сувз 5ег Аг Рго Гув 210 215 220 зЗег Азп Пе Маї Геи Геи Бег Аа СИи Спи Гуз Гуз Си Сп ТА Пе 225 230 235 240
Сі Пе Гуз СПИ Сіи Маї Ма! Спу Їеи Тнг Си Тк бег Зег Сп Рго 245 250 255
Гуз Авзп Сім Сім Авзр Пе Спи Пе Пе Рго Пе Сип Спи СПИ си Си 260 265 270 сій Сіи Тнг см ТНК Авзп Ре Рго Сім Рго Рго Сіп Авр Сип Спи Бег 2175 280 285
Бег Рго Пе Сім Азп Авр 5ег 5ег Рго 290 295 «2105» 437 «211» 847 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «4005» 437
Меї Ніз Г ей Геи Сіу Рго Трієці єп ее Ма! Г еи Спи Туг І еи 1 5 10 15 бо
Аа Рпе 5ег Авр 5ег Зег Гуз Тгр Ма! Рне Си Нів Рго СПи ТНиг Гей 20 25 0
Тут Аа Тгтр Спи Спу Аа Суз Маї Тгр Пе Рго Сувз Тнг Туг Ага Аа 35 40 45
Ї еи Азр Сіпу Азвр І єи Спи бег Рпе Пе І еи РНе Ні Авп Рго Спи Туг 50 55 бо
Авп Гуз Авзп ТНг Зег Гуз Рпе Ар Спу ТНиг Ага Геи Туг Си Зег ТНг 65 70 75 80
Гуз Авзр Су Гуз Маї Рго 5ег Сіи Сіп Гуз Агу Маї Сіп Рпе Геи СПу 85 90 95
Авр Гуз Авп Гуз Авп Суз ТНг І еи Бег Пе Нів Рго Маї Нів Гей Авп 100 105 110
Авр 5ег Сіу Сіп Гей Спу Гей Ага Меї Сім Зег Гуз ТНг спи Гуз Тр 115 120 125
Меї Сі Ага Пе Нів І еи Азп Маї 5ег СИи Ага Рго РНе Рго Рго Нів 130 135 140
Пе Сип Гей Рго Рго Си Пе Сип Сіи Бег СіІп Спи Ма! ТАиг Гей ТНг 145 150 155 160
З5
Сувз Геи Гей Авп Рпе 5ег Сув5 Туг СПу Туг Рго Пе Сіп І еи Сип Тгр 165 170 175
Їеи Гей Спи СПу Маї Рго Меї Аго СіІп Аа Аїа Маї Тнг Зег Тиг Зег 180 185 190
Геи Ти Пе Гуз 5ег Ма! Рпе Тпг Агу 5ег Си Гей Гув Рпе 5ег Рго 195 200 205
Сп Тгр 5ег Ніз Ніз Сіу І уз Пе Маї Ти Суз Сіп Ї ви Сіп Авр Аа 210 215 220
Авр Сіу Гуз Ріє Геи 5ег Азп Авр ТАг Маї Сп Геи Авп Маї Гуз Нів 225 230 235 240
ТАг Рго Гуз Геи Сім Пе Гуз Маї Тнг Рго 5ег Авр Аїа Іе Маї Ага 245 250 255 60
Сім Спу Азр 5ег Маї Тиг Меї Тнг Суз Спи Маї бег Зег 5ег Авзп Рго 260 265 270
Сім Туг ТНг Тнг Маї Зег Тгр Геи Гуз Азр Сіу Тит 5ег ГГ еи Гуз Гуз 2175 280 285 сп Авп ТНг Рпе ТНг Геи Авп Гей Аг Спи Маї Тиг Гуз Авр Сп Зег 290 295 00
Сіу Гуз Туг Суз Суз Сп Маї Зег Азп Авр Маї Сіу Рго СіІу Ага 5ег 305 З10 315 з20
Сім Спи Маї РНе Геи СіІп Маї СіІп Туг Аа Рго Спи Рго 5ег Тиг Маї 325 330 335
Сип Пе І еи Ні 5ег Рго Аа Маї Си Спіу бег Сіп Маї Сім Рне І еи 340 345 350
Суз Меї 5ег І єи Аа Авп Рго ГГ єи Рго ТНиг Азп Туг Тк Тгр Туг Ніб 355 360 365
Авзп Спу Гу5 Сі Меї Сип Спіу Агу ТАг Си Спи Гуз Маї Нів Пе Рго 370 375 зво
Гуз Пе Геи Рго Тгр Ні Аа Сіу Тиг Туг Зег Суз Маї Аа Спи Авп 385 390 395 400
Пе Геи Сіу Тиг СЧу СіІп Агоу Спу Рго Спу Аа Спи Гей Авр Маї Сіп 405 410 415
Туг Рго Рго Гуз Гуз Маї Тиг Тнг Ма! Пе СіІп Авп Рго Меї Рго Пе 420 425 430
Ага Си сапу Азр Тпг Маї Тиг ГГ еи 5ег Су Авп Туг Авп 5ег Зег Авп 435 440 445
Рго Зег Ма! Тиг Аго Туг Спи Тгтр Гу Рго Ні Спіу Ага Тгтр Сім Си 450 455 460
Рго бег Геи СПу Маї Гей Гуз Пе Сіп Азп Маї Спу Тгтр Авр Авп ТНг (465 470 475 480
Тнг Пе Аа Суз Айа Аа Сув Авп 5ег Тгр Суз 5Зег Тгр Аа 5ег Рго 485 490 495 60
Маї Аїа ГГ еи Азп Маї Сіп Туг Аа Рго Аг Азвр Маї Агд Маї Ага Гуз 500 505 510
Пе Гуз Рго Гей Бег Си Пе Ніб Зег Сіу Авп 5ег Маї 5ег ГГ еи Сп 515 520 525
Сувз Авзр Рпе 5ег 5ег 5ег Нів Рго Гуз Сіи Маї Сип Рне Ре Тгтр Си 530 535 540
Гуз Авзп Спу Аго Ге Гей Спіу Гуз Спи Зег Сіп Їеи Авзп Рпе Авр 5ег -Б45 550 555 560
Пе Зег Рго Сім Авр Аїа Спу 5ег Туг Зег Суз Тгр Маї Авп Авп 5ег 565 570 575
Пе Спу Сип ТНг Аа 5ег Гуз Аа Тгр ТНг І еи Сім Ма! Геи Туг АІа 580 585 590
Рго Аг Ага ГГ еи Аг Маї 5ег Меї Зег Рго СІу Азр Сп Ма! Меї Спи 595 600 605 спу Гуз Зег АІа Тпг Гей ТНг Суб Спи бег Авр Аа Авп Рго Рго Маї 610 615 620 зЗег Нівз Туг Тиг Тгтр РНе Авр Тгр Авзп Авп Сп 5ег ГГ еи Рго Туг Ніб 625 630 635 640 зЗег Сп Гуз І еи Ага Гей Си Рго Маї Гуз Маї Сп Ні 5ег СіІу Аа 645 650 655
Туг Ттр Суз ап Спу ТНг Авп 5ег Маї Спу Гув СПу Агу Зег Рго ГІ єи 660 665 670
Зег ТНг ГГ еи Тнг Маї Тук Туг Зег Рго Спи Тиг Пе Спіу Аг Ага Маї 675 680 685
Аа Маї Спу Г еи СПІу Зег Суз Геи Аа Пе Г еи Пе Геи Аа Пе Сув 690 695 700
Сіу Геи Гуз Гей Сп Ага Аго Тгр Гуз Аго ТНпг Сп Зег СіІп СіІп СПу 705 710 715 720
Ї еи СІп Спи Авп бег 5ег СіІу Сіп 5ег Рне РНе Маї Аг Авп ГГ уз І ув 725 730 735 60
Маї Аг Ага Аїа Рго І єи бег Спи СІу Рго Нів 5ег І ви Сіу Сувз Туг 740 745 71750
Авп Рго Меї Меї Сіи Азр Спу Пе Зег Туг ТА ТНг Гей Ага Ре Рго 755 760 765
Спи Меї Авп Пе Рго Аг ТНиг сапу Авр Аа Сіи Зег 5ег Сім Меї Сп 770 775 780
Ага Рго Рго Рго Азр Су Ар Азр Тпг Маї Тнг Туг Зег Аа ГІ еи Нів (785 790 795 800
Гуз Аг Сіп Маї Сіу Авр Туг Сім Авп Маї Пе Рго Авр Ре Рго Си 805 810 815
Авр Сім Спу Пе Нів Туг Зег Си Геи Пе СІп Рпе Спу Ма! Сіу Си в20 825 830
Ага Рго ап Аа Сіп Сім Авп Маї Азр Туг Ма! Пе ГГ еи Гуз Нів 835 840 845 «210» 438 «2115 281 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «400» 438
Меї 5ег Аа Сіп Сіи б5ег Сузі ви 5егіі єи Пе Гуз Тут Рне Г еи Ре 1 5 10 15
Уа! Рне Авп Геи Рне Ре Рнеє Маї І єи Спіу бег І ви Пе Рпе Суз Ріє 20 25 0
Су Пе Тр Пе Геи Пе Авр Гуз ТНг 5ег Ре Маї 5ег Рпе Маї Спу 35 40 45
Ї еи Аа Ре Маї Рго Геи Сіп Пе Тгтр 5ег Гуз Маї Ге Аа Пе Зег 50 55 60
Сіу Пе Ріе Тниг Меї Су Пе Аа еи І ви Сіу Сув Маї Спіу Аа І єи 65 70 75 80
Гуз Сім Гей Агу Суз Гей Геи СПу Геи Туг Рне Спу Меї ГГ еи Гей ГГ еи 85 90 95 60
Геи Ріє Аа Тнг СіІп Пе ТАиг Гей Спу Пе Геи Пе Зег ТАиг Сип Ага 100 105 110
Аа Сіп Гей Спи Аг 5ег І еи Ага Ар Маї Маї Спи Губ Тк Пе Сип 115 120 125
Гуз Туг Су ТАг Авп Рго Си Сім ТНг Аа Аа Сім Сім Бег Тгтр Азр 130 135 140
Туг Ма! дп Рпе Сип Геи Агоу Суз Суз СПу Тгр Нів Туг Рго Сіп Азр 145 150 155 160
Тгр Рпе Сіп Маї! І еи Пе Геи Агоу Сіу Авзп Спіу Зег Сім Аїа Ні Агд 165 170 175
Уа! Рго Суз бег Суз Туг Азп І єи 5ег АІа ТНг Авп Авр бег Тпг Пе 180 185 190
Геи Ар Гуз Маї Пе Геи Рго Сіп Геи 5ег Аго Гей СПу Нів Геи Аа 195 200 205
Ага Зег Аг Нів 5ег АЇа Азр Іе Суз Аїа Маї Рго Аїа Сім Зег Нів 210 215 220
Пе Туг Агу Сім СПІу Суз Аа Сп СПу Геи Сп Гуз Тгр Гей Нів Авп 225 230 235 240
З5
Авзп І ви Пе бЗег Пе Ма! Спу Пе Суз І ей СіІу Маї СІуУ Ге Ї ви Си 245 250 255
Їеи Спіу Рпе Меї Тпиг Геи 5ег Пе РНе Геи Суз Ага Авзп ГІ ви Авр Нів 260 265 270
Уа! Туг Азп Ага Гей Аа Ага Туг Ага 2175 280 «2105» 439 «2115 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОЗ3-НСОВІ1 «400» 439
Тит Туг АІа Меї Азп бо 1 5
«210» 440 «211» 19 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сб0р3-НСОВ2 «400» 440
Ага Пе Ага 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа ТНиг Туг Туг АІа Авзр 5ег 1 5 10 15 ма! Гуз Спу -2105» 441 «2115» 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сб03-НСОоВЗ «4005» 441
Зо
Ні СсСіу Авп Ріє Спу Авп 5ег Туг Ма! Зег Тгтр Рпе Аїа Туг 1 5 10 «2105» 442 «2115» 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сб03-ІСОВ1 «4005» 442 сапу б5ег Зег Тиг Сіу Ага Маї Тнг Тниг 5ег Авп Туг Аа Авп 1 5 10 210» 443 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО03-ІСОВ2 «4005» 443
Сіу Тит Авп Гуз Аг Аїа Рго бо 1 5
«210» 444 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сб03-ІСОоВЗ «4005» 444
Ада ГГ еи Тгтр Туг Зег Авп ГГ єи Тгтр Маї 1 5 «2105» 445 «2115 125 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОЗ УНН «400» 445
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15
Зо зЗег еи Ага ГГ еи бег Сувз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе 5ег ТНг Туг 20 25 30
Аа Меї Авп Тгр Маї Агу СіІп Аа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тгр Маї 35 40 45 зЗег Аг Пе Агу бег Гуз Туг А5п Авзп Туг Аа Тпг Туг Туг Аіа А5р 50 55 бо зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТНг Пе 5ег Агу Авр Ар 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Аг Аїа Сім Авр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Ага Ніз СіІу Азп Рне Сіу Азп 5ег Туг Маї! 5ег Тгтр Рне 100 105 110
Аа Туг Тгтр Спу СіІп Спу ТНг ГГ еи Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 125 «2105» 446 60 «2115 109
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОЗМІ «4005» 446
Ссіп Аа Маї Ма! Тнг Сип Спи Рго 5ег І ви Тнг Маї Зег Рго Сіу Спу 101 5 10 15
ТАг МаїЇ Тиг Геи Тнг Сувз Спу Зег Зег Тиг Спу Аа Маї ТНг Тит Зег 20 25 0
Авп Туг Аа Азп Тгр Маї Сип Спи Гуз Рго Сіу Сп Аа Рне Аг Ссіу 35 40 45
Геи Пе СПІу Спу ТНг Авп Гуз Аг АїЇа Рго ау ТНг Рго Аїа Агу Рпе 50 55 60
ЗБегасїіу б5егієц ЇЇ ви Спіу Спіу Гуз Аа Авіа єи ТНг ГГ еи бег СіІу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Суз Аа Гей Тгр Туг Зег Авп 85 90 95
Ї еи Тгтр МаїЇ Рпе Сіу Спу Спу Тит Гуз Геи ТНг Маї І еи 100 105 «210» 447 «2115» 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брго-норвд1 «400» 447
Туг Зег Тр Пе Авп 1 5 «210» 448 «2115» 16 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брго-норнг «4005» 448 бо
Ага Пе Рпе Рго Спу Авр СПу Авр ТНиг Авр Туг Авзп Спу Гуз Ре Гуз 1 5 10 15 «210» 449 «2115 10 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брг20-НнорвзЗ «400» 449
Авзп Маї Ре Азвр ау Туг Тгр І єи Маї Туг 1 5 10 «210» 450 «2115 16 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбр20-ІСОВ1 «400» 450
Ага Зег Зег Гуз ЗегІ еи ГГ еи Ні бег Авзп Спу Пе Ти Туг І еи Туг 1 5 10 15 -2105» 451 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбрг20-ІСОоВ2 «400» 451
Сіп Меї 5ег Авзп І ви Маї Зег 1 5 «-210» 452 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СбОр20-ІСОоВЗ «4005» 452
Аа Сіп Авп І еи Спи Гей Рго Туг ТНг 1 5 6о0
«2105» 453 «2115 119 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» бОг20 ун «4005» 453
Ссіп Маї Сіп І ви Ма! Сіп Зег Спіу Аа Сіи Маї Гуз І ув Рго Сіпу бег 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї 5ег Сув Гуз Аа бег Спу Туг АіІа Рне 5ег Туг Зег 0
Тр Пе Азп Тгр Маї Агу Сп Аа Рго Спу Сіп Спіу Геи Сім Тгтр Меї 20 35 40 45
Сіу Аго Пе Ре Рго Сіу Азр Спу А5р Тпг Авр Туг Авзп ау Гуз Рпе 50 55 60 25
Гуз Спу Аго Маї Тиг Пе ТНг Аа Авр Гуз 5ег ТАг Зег ТНг Ага Туг 65 70 75 80
Зо
Меї Сі І єи бег Зег І еи Ага 5ег Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Агу Авп Маї Рпе Азвр Су Туг Тгтр Геи Маї Туг Тгтр Спу Сип Спу 100 105 110
ТАг Геи Маї Тнг Маї Зег Зег 115 «210» 454 «2115 115 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СбОг20 МІ «400» 454
Азр Пе Ма! Меї Тниг ап ТАг Рго Геи 5ег Геи Рго Маї ТАиг Рго Спу 1 5 10 15
Сім Рго Аа 5ег Пе бег Суз Ага 5ег 5егіІ уз 5егі єи Ї ви Нів 5ег 20 25 0 бо
Авп Спу Пе Тниг Туг І еи Туг Тгтр Туг Гей Сіп Гув Рго СЧу Сіп Бег 35 40 45
Рго Сп Геи І и Пе Туг Сп Меї 5ег Авп ГГ еи Маї 5ег СПу Маї Рго 50 55 60
Авр Ага Ріпе 5ег Спіу Зег Сіу 5Бег Спіу ТНг Азр Рпе ТНг І еи Гуз Пе 1065 70 75 80 зег Агу Маї Сім Аа Сім Авр Маї Сіу Ма! Туг Туг Сувз Аа Сіп Авп 85 90 95
Геи Си Геи Рго Туг Тиг Рпе Спіу Спіу Спу Тиг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 110
Агу Тнг Маї 115 «2105» 455 «2115 672 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» 0020 МН-СНІ(ЕЕ)-СОЗ МІ -СНІ-Ес (виступ, РЗ29а Г АГ А)СОго
МН-СНІ(ЕЕ)-СОЗ МІ -СНІ-Рс (виступ, РЗ2Оа АГА) «4005» 455
З5
Ссіп Маї Сіп І ви Ма! Сіп Зег Спіу Аа Сіи Маї Гуз І ув Рго Сіпу бег 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї бЗег Суз І уз Аіа Зег Спу Туг Аіа Рне 5ег Туг Зег 20 25 0
Тр Пе Азп Тгр Маї Агу Сп Аа Рго Спу Сіп Спіу Геи Сім Тгтр Меї 35 40 45
Сіу Аго Пе Ре Рго Сіу Азр Спу Авр Тпг Авр Туг Авп аПу Гуз Рпе 60 50
Гуз Спу Аго Маї Тиг Пе ТНг Аа Авр Гуз 5ег ТАг Зег ТНг Ага Туг 65 70 75 80 55
Меї Сі І єи бег Зег І еи Ага 5ег Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95 60
Аа Агу Авп Маї Рпеє Азвр ау Туг Тгтр Геи Маї Туг Тгтр ау Сип Спу 100 105 110
ТигГеи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спу Рго бег Маї Рпе 115 120 125
Рго Ге Аїа Рго 5ег 5ег Гуз Зег ТНг Зег Сіу Спу Тниг Айа Аїа І єи 130 135 140
Сіу Суз І еи Маї Сіи Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Ттр 145 150 155 160
Авп Зег Сіпу Аа Геи ТНиг Зег СПІу Маї Ні Тиг Ре Рго Аїа Маї ГГ еи 165 170 175
Сіп бег Зег СпІу І еи Туг 5ег І ви 5ег 5Зег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190
ЗегБег Гей Сіу Тиг Сп Тнг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 195 200 205 зЗег Азп ТНиг Гуз Ма! Азр Спи Гуз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр Спу 210 215 220
Сіу Сіу Спу бЗег СіІу Сіу Спу Спіу бег Сп Аа Маї Маї Тикг Сип Спи 225 230 235 240
З5
Рго Зег І еи ТНг Маї Зег Рго Сіу Спу ТНг Ма! Тиг ГГ еи Тиг Сувз СпІу 245 250 255 зЗег Зег Тиг ау Аа Ма! Тиг Тнг Зег Авзп Туг Аа Авп Тгтр Маї Сп 260 265 270 спи Гув Рго Спу Сіп Аа Ріе Аго Спу ГГ еи Пе Стіу СПу ТНг Авп Гуз 2175 280 285
Ага Аа Рго Спу Тниг Рго Аа Агу Рпе 5ег Сіу Зег ГГ еи Геи СПіу Спу 290 295 00
Гуз Аа Аа ГГ еи Тпг Геи Бег Сіу Аа Сп Рго Сім Авр Спи Аа Си 305 З10 315 зго
Туг Туг Суз Аа ГГ еи Тр Туг Зег Авп І еи Тгр Маї Рне Сіу Спу Спу 325 330 335 60
Тит Гуз Геи Тнг Ма! Геи бег 5ег АІа Зег ТНг Гуз Сіу Рго 5ег Маї 340 345 350
РНне Рго І єи Аа Рго 5ег 5ег І уз бег Тиг Зег Сіу Спіу Тиг Аа Аа 355 360 365
Ї еи Спу Суз І єи Ма! Гуз Азр Туг Рне Рго Сіи Рго Маї Тниг Маї Зег 370 375 зво
Тгр Авп 5ег Сіу Ага Гей ТНг 5ег Спу Маї Ні Тиг РНе Рго Аїа Маї 385 390 395 400
Ї еи Сп бег бег СіПу І єи Туг 5ег І ви 5ег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 405 410 415 зЗегЗег Зегі ви Спу Тиг ап ТНг Туг Пе Суз Азп Маї Авп Нів ГГ ув 420 425 430
Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр І уз І уз Маї Спи Рго Гуз Зег Сувз Авр 435 440 445
Гуз Тиг Ніз ТАиг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сіи Аа Аа Спіу СПу 450 455 460
Рго 5ег Маї Ріє Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Азр ТНг І ви Меї Пе зЗ5 465 470 475 480 зЗег Агу Тпг Рго Сім Ма! Тиг Суз Маї Маї Маї! Авр Маї 5ег Нів Спи 485 490 495
Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рне Авп Тгр Туг Маї Азр ау Маї Сім Маї Нів 500 505 510
Авп Аїа Гуз Тиг Гув Рго Агу Сі Спи стіп Туг Авзп Зег ТНг Туг Ага 515 520 525
Маї МаїЇ Зег Ма! Геи Тнг Маї Геи Нів Сіп Авр Тгр Геи Авп апу Гув 530 535 540
Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз Аа Геи Спу Аа Рго Пе Си
Д545 550 555 560
Гуз Тпиг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спіу СіІп Рго Аг Сім Рго Сіп Маї Туг 565 570 575 60
ТАг Гей Рго Рго Суз Аг Авр Си І еи ТНг Гув5 Авп Сп Маї 5ег І ей 580 585 590
Тгр Суз Геи Маї Гуз Сіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе Аїа Маї Сіи Ттр 595 600 605 спи Бег Авзп Спу Сіп Рго Си Авп Азп Туг Гуз ТНг Тк Рго Рго Маї 610 615 620
Геи Авр Зег Авзр СіПу бег Рпе РНе ГГ єи Туг Зег Гуз І еи Тиг Маї Азр 625 630 635 640
Гуз Зег Аг Тгр СіІп Сіп Сіу Азп Маї Рпе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Нів 645 650 655
Сім Аа Геи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз Зег Геи Зег І еи Зег Рго 660 665 670 «2105» 456 «211» 447 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» бО20 МнН-СНІ(ЕЕ)-Ес (западина, РЗ2ОСІ АГА) «4005» 456
З5
Ссіп Маї Сіп І ви Ма! Сіп Зег Спіу Аа Сіи Маї Гуз І ув Рго Сіпу бег 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї бЗег Суз І уз Аіа Зег СПу Туг АІа РНе 5ег Туг Зег 20 25 0
Тр Пе Азп Тгр Маї Агу Сп Аа Рго Спу Сіп Спіу Геи Сім Тгтр Меї 35 40 45
Сіу Аго Пе Ре Рго Сіу Азр Спіу Авр ТНг Авр Туг Азп Спу Гув РНе 60 50
Гуз Спу Аго Маї Тиг Пе ТНг Аа Авр Гуз 5ег ТАг Зег ТНг Ага Туг 65 70 75 80 55
Меї Сі І єи бег Зег І ви Агу бег Си Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95 60
Аа Агу Авп Маї Рпеє Азвр ау Туг Тгтр Геи Маї Туг Тгтр ау Сип Спу 100 105 110
ТигГеи Маї Тнг Маї бЗег Зег Аа 5ег ТНг Гуз Спіу Рго 5ег Маї Рпе 115 120 125
Рго Геи Аа Рго 5ег 5ег І ув 5ег Тиг Зег Сіу СпПу ТНг Аа Аа І єи 130 135 140
Сіу Суз І еи Маї Сіи Авр Туг Рне Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Тр 145 150 155 160
Авп Зег Сіпу Аа Геи ТНиг Зег СПІу Маї Ні Тиг Ре Рго Аїа Маї ГГ еи 165 170 175
Сіп бег Зег Спу І еи Туг 5ег І ви бег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 180 185 190
ЗегБег Гей Сіу Тиг Сп Тнг Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 195 200 205 зЗег Азп ТНиг Гуз Маї Авзр Спи Гуз Маї Сім Рго Гуз 5ег Суз Авр ГГ ув 210 215 220
ТАг Ні Тнг Сув Рго Рго Суз Рго Аїа Рго Сім Аа Аа СПу Спіу Рго 225 230 235 240
З5 зЗег Маї РНе Геи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авзр ТПг Ї еи Меї Пе Зег 245 250 255
Ага Тниг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Маї Маї! Азр Маї 5ег Ні Спи Авр 260 265 270
Рго Сім Маї Гуз Рпе Авп Тгр Туг Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп 2175 280 285
Аа Гуз Тиг Гуз Рго Агоу Сім Спи Сип Туг Авп Зег ТНпг Туг Ага Маї 290 295 оо
Уа! Зег Ма! Геи Тнг Ма! І єи Ні Сіп Авр Тгтр Гей Авп Спу Гуз Си 305 З10 315 з20
Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп ГГ ув Аа І єи Спу Аа Рго Пе Спи Гув 325 330 335 60
ТАг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сіп Рго Агу Сім Рго Сп Маї Суб ТНг 340 345 350
Ї еи Рго Рго 5ег Ага Авр Спи Гей Тиг Гуз Азп Сп Маї 5ег Гей Зег 355 360 365
Суз Аа Маї Гуз Спіу Рпе Туг Рго 5ег Азр Пе АїЇа Маї Спи Тгр Спи 370 375 зво зЗег Азп ау Сп Рго Спи Авзп Авп Туг Гуз ТНг ТАг Рго Рго Маї І еи 385 390 395 400
Авр Зег Авр Спіу 5ег Рпе Ре ГГ єи Маї 5ег Гуз Геи ТНг Маї Авр ГГ ув 405 410 415 зег Агу Тгтр Сп Сип СпПу Азп Маї Рпе 5ег Су Зег Маї Меї Нів СИи 420 425 430
Ада ГГ еи Ні Авп Ні Туг ТАиг Сип Гуз 5егі еи Бег І ви Зег Рго 435 440 445 «210» 457 «2115 219 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 0020 мМІ-С(Ц(АК) «400» 457
Авр ІПе Маї Меї Тниг Сип ТНг Рго Гей 5ег ГГ еи Рго Маї Тнг Рго Спу 1 5 10 15
Сім Рго Аа 5ег Пе бег Суз Ага 5ег 5егіІ уз 5егі єи Ї ви Нів 5ег 20 25 0
Авп Спу Пе Тниг Туг І еи Туг Тгтр Туг Гей Сіп Гув Рго СЧу Сіп Бег 35 40 45
Рго Сп Геи І и Пе Туг Сп Меї 5ег Авп ГГ еи Маї 5ег СПу Маї Рго 50 55 60
Авр Ага Ріпе 5ег Спіу Зег Сіу 5Бег Спіу ТНг Азр Рпе ТНг І еи Гуз Пе 65 70 75 80 60 зег Агу Маї Сім Аа Сім Авр Маї Сіу Ма! Туг Туг Сувз Аа Сіп Авп 85 90 95
Геи Сі Геи Рго Туг ТНг Рпе Сіу Спіу Спу Тиг Гуз Маї Спи Пе Гуз 100 105 110
Аг Тниг Маї Ага Аїа Рго 5ег Маї РНне Пе РНе Рго Рго Зег Авр Ага 115 120 125
Гуз І еи Гуз бЗег Спу ТНг Аа 5ег Маї Ма! Суз ЇЇ еи ГГ еи Азп Азп РнНе 130 135 140
Туг Рго Ага Си Аїа Гуз Маї Сіп Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа ГГ еи Сп 145 150 155 160 зег Сіу Авп 5ег Сп Спи 5ег Ма! Тиг спи Сіп Авр 5ег Гу5 Авр Зег 165 170 175
ТНг Туг Зег ГГ еи Зег 5ег ТНгіІ єи ТНг І ви Бег Гуз Аа Азр Туг Си 180 185 190
Гуз Ні Гуз Маї Туг АІа Суз Си Маї Тнг Нів Сип СПу Геи Зег Зег 195 200 205
Рго Маї Тнг Гуз 5Зег Рне Азп Агд Спіу Сім Сув 210 215
З5 «2105» 458 «2115 232 «212» Білок 40 213» Штучна послідовність «220» «2235» СбОЗ МН-СІ 45 «4005» 458
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 50 зЗег еи Ага ГГ еи бег Сувз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе 5ег ТНг Туг 20 25 0 55 Аа Меї Авп Тгр Маї Агу Сп Аа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тгр Маї зЗег Аг Пе Агу бег Гуз Туг А5п Авзп Туг Аа Тпг Туг Туг Аіа А5р бо 50 55 60 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТАг Пе 5ег Агу Авр Ар 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80
Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Аг Аїа Сім Авр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Ага Ні ау Авзп Рпе Спіу Авп 5ег Туг Ма! 5ег Тгтр Рпе 100 105 110
Аа Туг Тгтр СіІу Сп Спу ТНг ЇЇ єи Маї Тнг Маї 5ег 5ег Аа 5ег Маї 115 120 125
Аа Аа Рго 5ег Ма! Рпеє Пе РНе Рго Рго 5ег Азр Сіи Сіп Ге І ув 130 135 140 зЗег Спу ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз Г еи ГГ еи Азп Авзп РНе Туг Рго Агд 145 150 155 160
Сім Аа Гуз Маї Сип Тгтр Гуз Маї Авр Авп Аїа І єи Сіп 5ег Спіу Авп 165 170 175
Зо зег Сп Сім Зег Ма! Тиг Сім Сип Авр 5ег Гуз Авр 5ег ТНг Туг Зег 180 185 190
Геи Зег Зег ТИгГеи Тиг ГГ еи Зег Гуз Аа Азр Туг Спи Гуз Нів ГГ ув 195 200 205
Уа! Туг АІіІа Суз Сіи Маї Тнг Ніз Сіп Спу І еи 5ег 5ег Рго Маї ТНг 210 215 220
Гуз бег Рпе Азп Аг Сіу Сім Сув 225 230 «2105» 459 «2115» 290 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «4005» 459
Меї Аг Пе Рне Аїа Маї Рпе Пе РНе Меї ТНг Туг Тгр Ніз І єи ГГ еи 1 5 10 15
Авп Аа Рпе ТНг Маї Тнг Маї Рго Гуз Азр І еи Туг Маї Ма! Сім Тут 20 25 0 60
Спіу Зег Азп Меї ТНг Пе Сім Суз Гуз РНне Рго Маї Спи І ув Сіп І єи 35 40 45
Азр ГГ еи Аа Аїа І еи Пе Маї Туг Тгтр Спи Меї Спи Авр Гуз Авп Пе 50 55 60
Пе Сп Ріє Маї Ніз Спіу Спи Спи Авр І єи Гуз Маї Сіп Нів бег 5ег 65 70 75 80
Туг Аг Сп Аг Аа Аг Гей ГГ еи Гуз Авр Сіп Гей 5ег І еи Спу Авп 85 90 95
Аа Аа І ви Сип Пе ТАг Ар Маї Гуз Гей Сп Авр Аїа Сіу Маї Туг 100 105 110
Ага Суз Меї Пе Зег Туг Сіу Спу Аа Азр Туг Гуз Аго Пе ТАг Маї 115 120 125
Гуз Маї Авп Аїа Рго Туг Авп ГГ ув Пе Авп Сп Ага Пе І еи Маї Маї 130 135 140
Авр Рго Маї Тиг 5ег Спи Нів Сім Гей Тиг Суз Сп Аа Сіи Спу Туг 145 150 155 160
Рго Гуз АЇІа Спи Маї Пе Тгтр Тит Зег 5ег Авр Ні Сп Ма! Гей 5ег 165 170 175
Сіу Гуз ТАиг ТАг Тнг Тк Авп 5ег Гуз Агоу Сім Спи Гув Гей Рпе Авп 180 185 190
Ма! Тнг Зег Тиг Геи Ага Пе Авп ТНг Тиг Тиг Азп Си Пе Ре Туг 195 200 205
Суз Тит Ріє Аго Ага Гей Авр Рго Сіи Сім Авп Нів ТНг Аа Спи Ї ви 210 215 220
Ма! Пе Рго Си Геи Рго ГГ еи АїЇа Нів Рго Рго Авп Сім Агд Тпг Нів 225 230 235 240
Ї еи Ма! Пе Геим Спу Аа Пе Гей ГГ еи Суз І еи Спу Маї Аа Гей ТНг 245 250 255
РНе Пе Ре Ага І єи Ага ГГ уз Сіу Ага Меї Меї Азр Маї І уз І уз Сув 260 265 270 60 сСіу Пе Сп Авр ТНг Авп 5ег Гуз Гуз Сіп бег Авр ТНг Ні Гей Си 2175 280 285 сім ТНг 290 «2105» 460 -2115 118 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН (РО-І1) «4005» 460 саи Маї Сіп Геи Ма! Сіи Зег СПу Спу Спіу Геи Маї Сіп Рго СПу Спу 1 5 10 15 зЗегі ем Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Тиг РНе 5ег Авр 5ег 20 25 0
Тр Пе Ні Тгр Маї Аг ап Аа Рго Спу Гуз Сіу Геи Спи Тгр Маї
Зо
Ага Тгр Пе Зег Рго Туг Сіу Сіу Зег ТНг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 60
З5
Гуз Спу Агу Рпе Тнпг Пе Зег Аа Авр ТНг 5ег Г ув Авп ТНг Аа Туг 65 70 75 80 40 Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Агу Ага Нів Тгр Рго Спіу Сіу Рпе Авр Туг Ттр Спу СіІп Спу ТНг 45 100 105 110
Ї ем Маї Тнг Маї Зег Зег 115 50 -2105» 461 «2115» 107 «212» Білок 55 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ (РО-І1) 60 «400» 461
Авр Пе Сип Меї Тпиг Сип 5ег Рго Зег 5ег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тпиг Пе Тиг Су Агу Аїа 5ег Сіп Азр Маї 5ег ТНг Аа 20 25 0
Маї Аа Тгр Туг Сп Сіп Гув Рго СПу Гуз Аа Рго Гуз Гей Геи Пе 35 40 45
Туг Бег Аа бег РНеє ГІ єи Туг 5ег Спіу Маї Рго 5Зег Ага Рне 5ег Спу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аа Тпг Туг Туг Суз Сіп Сп Туг Геи Туг Нів Рго Аїа 85 90 95
ТАг Рпе Спу Сип Спу Тиг Гуз Ма! Спи Пе Гув 100 105 «2105» 462 «2115 121 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН (РО-І1)2 «4005» 462 си Маї Сіп Геи Маї Сіи Зег СПу Спу Спіу Геи Маї Сіп Рго СПу Спу 1 5 10 15 зЗег ем Ага І еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тит РНе 5ег Ага Туг 20 25 0
Тгтр Меї 5ег Тгр Маї Аг СіІп Аа Рго Спу Гуз Сіу Геи Сім Тгтр Маї 35 40 45
Аа Азп Пе Гуз Сіп Азр СіІу бег Сіи Гуз Туг Туг Ма! Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе 5ег Агу Авр Авп Аа Гуз Авп 5ег ГГ еи Туг 65 70 75 80 60
Ї еи Сп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аг9 Сім Сіу Спу Ттр Рпе Спу Спи Гей Аа Ріє Ар Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу ТНг Геи Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105» 463 «2115» 108 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ (РО-І1)2 «-4005» 463
Си Пе Ма! Геи Тнг Сип бег Рго СіІу ТигІ еи Зег Гей бег Рго Су 1 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аїа 5ег Сп Ага Маї б5ег Зег Зег 20 25 0
Зо
Туг Гей Аа Тгр Туг Сп Сип Гуз Рго Спіу Сип Аа Рго Аг9 Гей ГГ еи 35 Пе Туг Авр Аа 5ег 5ег Аг9 Аа Тиг Спу Пе Рго Азр Агд Ре 5ег 60 сСіу Зег ау Зег Спу ТНг Азр Рпе Тпг Гей ТНиг Пе 5ег Аго І еи Си 40 (65 70 75 80
Рго Сім Авзр РНе Аїа Маї Туг Туг Сув Сп Сп Туг Сіу Бег ГГ еи Рго 85 90 95 45
Ттр Тиг Рпе Спу СіІп Спіу ТНг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 50 «2105» 464 «2115» 288 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 55 «4005» 464
Меї Сп Пе Рго ап АїЇа Рго Тгр Рго Маї Ма! Тгр Аа Маї І еи Сип 1 5 10 15 60
Ї еи Спу Тгр Аг Рго Сіпу Тгтр РНе Геи Авр 5ег Рго Авр Аго Рго Ттр 20 25 0
Авп Рго Рго Тнг РНе 5ег Рго Аїа І єи І єи Маї Ма! Тиг Сіи Спіу Азр 35 40 45
Азп Аа Тнг Рпе Тнг Сувз 5ег РНне 5ег Азп ТНпг 5Зег Си 5ег РНе Маї 50 55 60
Ї ей Азп Тгтр Туг Агу Меї 5ег Рго 5ег Азп Сіп ТНг Авр Гуз І ви Аа (65 70 75 80
Аа Ріє Рго СІ Авр Аг 5ег Сп Рго Сіу Сіп Азр Суз Агу Рпе Аг9 85 90 95
Ма! Тнг Сп Геи Рго Авп Су Ага Авр Ре Нів Меї 5ег Маї Маї Агд 100 105 110
Аа Агу Агду Авп Авр Зег СПу Тпг Туг ГГ еи Суз Са1Пу Аа Пе Зег І еи 115 120 125
Аа Рго Гуз Аа СіІп Пе Гуз Сіи бег Геи Аг9 Аїа Сім ГГ еи Аг Маї 130 135 140
ТАиг си Аг Ага Аїа Сім Маї Рго ТАг Аїа Ні Рго 5ег Рго 5ег Рго 145 150 155 160
Аг Рго Аа Сіу Сіп РНе Сп ТНг ЇЇ еи Маї Ма! Спу Ма! Ма! Сіу Спіу 165 170 175
Їеи Геи Спу 5егІ єи Ма! І еи І єи Маї Тгр Ма! І єи Аа Ма! Пе Сувз 180 185 190 зЗег Агу Аа Аа Аг Сіу ТНг Пе Спіу Аа Агду Агу Тиг Спу Сип Рго 195 200 205
Геи Гу5 Сіи Авр Рго 5ег Аа Маї Рго Маї Рпе 5ег Маї Авр Туг Спу 210 215 220
Сім Гей Авр Ріє Сп Тгтр Аго Сіми Гув ТНг Рго Спи Рго Рго Маї Рго щД225 230 235 240
Суз Маї Рго СИ Сип Тнг См Туг Аа ТАг Пе Маї Ре Рго 5ег Спу 245 250 255 60
Меї Сіу ТНг 5ег Зег Рго Аа Ага Ага ау 5ег Аа Авр Спіу Рго Ага 260 265 270
Зег Аа Сп Рго Гей Ага Рго Сіи Азр С1пу Нів Сув 5ег Тгр Рго Її еи 2175 280 285 «2105» 465 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» МН (РО-1) «4005» 465
Ссіп Маї Сип І ви Маї СіІп бег Сіу Маї СіІши Ма! Гуз Гуз Рго Спіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа бег СіІу Туг Тиг Рпе ТАг Авп Туг 20 25 0
Туг Меї Туг Тгр Маї Аг СіІп Аа Рго Спу Сіп Сіу Гей Спи Тгр Меї
Зо
Сіу Сспу Пе Авп Рго 5ег Авзп Спіу Спу Тиг Азп Ре Авп Сім Гуз Рпе 60 35
Гуз Азп Агд Маї ТАиг Гей ТНг ТНг Авр 5Зег 5ег ТАг Тнг ТНг Ага Туг 65 70 75 80 40 Меї Сій Ї єи Гуз Зег І еи Сп Рне Азр Азр ТНг Аїа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Агу Агд Авр Туг Агу Рпе Азр Меї Спіу Рпе Азвр Туг Тгтр спу Сп 45 100 105 110
Сіу Тниг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 50 «2105» 466 «2115 111 «212» Білок 55 213» Штучна послідовність «220» «223» МІ (РО-1) 60 «400» 466
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аїа 5ег Гуз СПІу Ма! бег Тит Зег 20 25 0 счпу Туг Зег Туг ГГ еи Ніз Ттр Туг Сп Сип Гуз Рго СпПу Сп Аа Рго 35 40 45
Ага Ге Геи Пе Туг Геи Аа 5ег Туг Гей Сіи Зег Спіу Ма! Рго Аа 50 55 бо
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азр Рпе ТНиг Гей ТНг Пе Зег 65 70 75 80 зегІеи Спи Рго Спи Ар РНе Аїа Маї Туг Туг Сувз Сип Ні бег Ага 85 90 95
Авр Гей Рго Геи Тпг Рпе Спіу Спу Спу Тиг Гуз Маї Спи Пе Гув 100 105 110 «210» 467 -2115 113 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» МН (РО-1)2 «-400» 467 ап Маї Сіп Геи Маї Сіи Зег Сіу Спу Спу Ма! Ма! Спп Рго Спу Ага 1 5 10 15
Зегі єи Аг Г еи Азр Суз Гуз Аа бег Спіу Пе ТНг Рне 5ег Азп 5ег 20 25 0
Сіу Меї Ніз Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Спіу Гуз Сіу Гей Сім Тгтр Маї 35 40 45
Ага ма! Пе Тгр Туг Азр Спу 5ег Гуз Аго Туг Туг АІа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агу Рпе Тпг Пе Зег Агу Азр Авп з5ег Гуз Азп Тпг ГГ еи Рпе 65 70 75 80 60
Ї ей Сіп Меї Авп 5ег І ви Ага Аїа Сіи Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Тиг Авп Ар Авр Туг Ттр Су Сип СЧу ТНг Ге Маї Тиг мМаї Зег 100 105 110 зЗегї «2105» 468 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235 МІ (РО-1)2 «-4005» 468
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Сп 5Зег МаїЇ бег Зег Туг 20 25 0
Зо
Ї еи Ага Тгр Туг Сип Сіп Гуз Рго Спу СіІп Аа Рго Ага ГГ еи ГГ еи Пе 35 Туг А5вр Аа 5ег Авп Ага Аа ТНг Сіу Пе Рго Аа Агу Рпе Зег СПу 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Спи Рго 40 (65 70 75 80
Сім Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сіп Сіп Зег Зег Авп Тгр Рго Ага 85 90 95 45
ТАг Рпе Спу Сип Спу Тиг Гуз Ма! Спи Пе Гув 100 105 50 «2105» 469 -2115 314 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 55 «4005» 469
Меї Аїа Рго Рго СіІп Маї Геи Аіа Рпе СПу Геи Гей ГГ еи Аїа Аа Аа 1 5 10 15 60
ТАг Авіа Тнг Рпе Аа Аїа Аїа Сп Си Сім Сувз Ма! Суз Сім Авп Туг 20 25 0
Гуз І еи АІа Маї Азп Су Рне Маї Азп Азп Азп Аг Сіп Суз Сіп Сув 35 40 45
ТНг Зег Маї ау АІа Сіп Азп ТНг Ма! Пе Су Зег Гуз І еи Аа Аа 50 55 60
Гуз Суз І еи Маї Меї Гуз Аа Сім Меї Авп сапу Зег Гуз І еи Спу Ага (65 70 75 80
Ага Аа Гуз Рго Сім Спіу Аа Гей СіІп Азп Азп Азр Су І ви Туг Азр 85 90 95
Рго Азр Суз Авр ами Бег СПу Гей Ре Гуз Аа Гуз СіІп Суб Авп Спу 100 105 110
ТАг Зег Меї Суз Тгр Сув Маї Азп Тпг Аа Сіу Маї Аг Аг ТНиг Авр 115 120 125
Гуз Азр Тнг см Пе ТНг Суз бег Си Ага Маї Агд Тпг Туг Тгр Пе 130 135 140
Пе Пе Сп І єи Гуз Ніз І уз Аа Агу Спи Гуз Рго Туг Авр 5ег ГГ ув 145 150 155 160 зЗег ей Ага ТНг Аа Геи СіІп Гуз Сім Пе ТНг ТНиг Аго Туг Сп І ей 165 170 175
Авзр Рго ГГ уз Рне Пе ТНг 5ег Пе Геи Туг СІ Азп Азп Маї Пе ТНг 180 185 190
Пе Авр ГГ еи Маї Сіп Авп 5ег Зег Сп Гув Тиг Сп Азп Авр Маї Азр 195 200 205
Пе Аа Азвр Маї Ага Туг Туг Рпе Сіи Гуз Авр Маї Гуз СпПу Спи Бег 210 215 220
Геи Ре Нізв 5ег Гуз Гуз Меї Авр Гей ТНг Ма! Авзп Спу Спи Сп І еи щД225 230 235 240
Авр Гей Авр Рго СсИу Сіп Тпг Геи Пе Туг Туг Маї Авр Спи Гуз Аа 245 250 255 60
Рго Сім РНе бег Меї СіІп Спіу Геи Гуз Аа Сіу Ма! Пе Аїа Ма! Пе 260 265 270
Маї маї Маї Ма! Пе Аїа Маї Маї Ага Спу Пе Маї Маї Геи Ма! Пе 2175 280 285
Зег Аг9 Гуз Гуз Агу Меї Аа Гуз Туг Сім Гуз АІа Спиши Пе Гув Си 290 295 00
Меї Сіу Спи Меї Ні Аг9 Сім Гей Авп Аа 305 З10 «210» 470 «2115 315 «212» Білок «213» Ми5 тивсши5 «400» 470
Меї Аїа Спу Рго Сіп Аа ГГ еи Аа Рпе СПУ І еи Г еи ГГ еи Аа Маї Маї 1 5 10 15
ТАг Аа Тнг Ге Аїа Аїа Аа Сіп Агу Авр Суз Маї Суз Азр Авп Туг 20 25 0
Гуз І еи Аа ТнНг Зег Сув 5ег І ви Азп Спи Туг Спу Сім Сувз Сіп Сувз
З5
ТАг Зег Туг Сіу ТНг сп Азп ТНг Маї Пе Суз Зег Гуз І еи Аа Зег 60 40
Гуз Суз Г ем Аа Меї Гуз Аа Сім Меї Тнг Нів 5ег Гуз 5ег СПу Ага 65 70 75 80 45 Ага Пе Гуз Рго Спи Спіу Аа Пе Сіп Авзп Азп Авр Су ГГ еи Туг А5р 85 90 95
Рго Азр Суз Авр Си Сп СПу Гей Ре Гуз Аа Гуз СіІп Суб Авп Спу 50 100 105 110
ТАг Аа Тнг Суз Тгр Суз Маї Азп Тпг Аа Сіу Маї Агду Аг Тиг Азр 115 120 125 55
Гуз Азр Тнг см Пе ТНг Суз бег Си Ага Маї Агд Тпг Туг Тгр Пе 130 135 140 60
Пе Пе Спи ГГ еи Гуз Ніз Гуз Си Агу Си Бег Рго Туг Авр Нів Сп 145 150 155 160 зегГ ей Сп ТАг Аа Гей Сіп Спи Аа РНе ТАг Зег Ага Туг Гуз ГГ еи 165 170 175
Авп ап Гуз РНе Пе Гуз Ап Пе Меї Туг Сім Авп Авзп Маї Пе ТНг 180 185 190
Пе Азр Геи Меї Сип Авп 5ег 5Зег Сп Гуз ТНг Сп Азр Авр Маї Азр 195 200 205
Пе АїІа Азр Маї Аа Туг Туг Рпе Сім Гуз Авр Маї Гуз СпПу Спи Бег 210 215 220
Ї еи Рне Нів 5ег 5ег Гуз бег Меї Азр І ви Аг Маї Авп Спіу Спи Рго 225 230 235 240
Ї еи Азр Гей Авр Рго Сіу Сіп ТНг Гей Пе Туг Туг Маї Азр Спи Гуз 245 250 255
Аа Рго Сім Рпе 5ег Меї Сіп Спцу Геи ТНг Аа Спу Пе Пе Аа Маї 260 265 270
Пе Маї Маї Маї 5ег І еи Аа Ма! Пе Аа Спу Пе Маї Ма! Геи Маї 2175 280 285
З5
Пе Зег ТНг Аго Гуз Гуз Бег Аа Гуз Туг См Гуз Аа Спи Пе ГГ ув 290 295 оо
Сім Меї Спу Спи Пе Нів Аг СИ Гей Авп Аа 305 З10 315 «2105» 471 «2115 1342 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «4005» 471
Меї Аг Аа Азп Азр Аа ГГ еи Сіп Ма! Геи Спу Геи Гей Рпе 5ег І еи 1 5 10 15
Аа Агу Сіу 5ег Сім Ма! Спу Авп 5ег Сп АЇа Маї Суз Рго Спу ТНг 20 25 0 60
Гей Авп СПУ І и Зег Маї Тиг Сспу Авзр Аа Сім Авп Сп Туг Сп Ту 35 40 45
Геи Туг Гуз Гей Туг Си Агу Суз Сім Маї Ма! Меї апу Авп Гей Си 50 55 60
Пе Ма! Геи Тнг Сіпу Нів Авп Аа Авр І єи 5ег РПеє Г еи Сп Тгр Пе 1065 70 75 80
Ага Сім Маї Тиг Спу Туг Маї Геи Маї АІа Меї Авп Си Рпе Зег ТНг 85 90 95
І еи Рго ГГ еи Рго Авп ГІ еи Агд Маї Маї Ага Спу Тиг Сип Маї Туг Азр 100 105 110
Сіу Гуз Рпе Аїа Пе Рне Маї Меї Геи Авп Туг Авп ТНиг Авп 5ег Зег 115 120 125
Нів Ага Г еи Аго Сп Геи Агд Гей Тпг Сп Гей Тйг Спи Пе Гей Бег 130 135 140
Сіу Сіу Ма! Туг Пе Спи Гуз Авп Авр Гуз ГІ еи Сувз Ні Меї Авр ТНг 145 150 155 160
Пе Авр Тгр Аг Азр Пе Маї Агу Азр Аг Азвр Аїа Сіи Пе Маї Маї 165 170 175
З5
Гуз Авр Авп Су Ага 5ег Суз Рго Рго Суз Ні Спи Маї Суз І ув СПу 180 185 190
Ага Суз Тгр Сіу Рго Спу 5ег Сіи А5зр Сувз Сіп ТНг Гей ТНг Гуз ТНг 195 200 205
Пе Суз Аїа Рго Сп Суз Азп ау Ні5 Сув Рпе СпПу Рго Авп Рго Авп 210 215 220
Сіп Суз Суз Нів Азр Сіи Суз Аа Сіу Сіу Сувз 5ег Сіу Рго Сіп Азр 225 230 235 240
ТАг Азр Су РНе Аїа Су Аг Нів РНе Азп Авр 5ег СПу Аа Суз Маї 245 250 255
Рго Аг Суз Рго Сп Рго І єи Маї Туг Азп Гуз Гей ТНг Ре Сп І еи 260 265 270 60
Сім Рго Авп Рго Ні ТНг Гуз Туг СІп Туг Спу Сіу Ма! Суз Маї Аа 2175 280 285 зег Сув Рго Нів Азп Ре Маї Маї Авр Сіп Тнг Зег Суз Маї Агу Аїа 290 295 00
Сув Рго Рго Азр Гуз Меї Сіи Маї Авр І уз Азп Спу І єи І уз Меї Суз 305 З10 315 з20
Сім Рго Суз Сіу Спу Гей Суз Рго Гуз АІа Суз Сім Сіу ТНг Спу бег 325 330 335
Сіу Зег Агу Рпе Сп Тиг Ма! Авр Зег 5ег Азп Пе Авр СіПу Рнеє Маї 340 345 350
Авп Суз Тпг Гуз Пе Геи Сіу Авзп Гей Авр РНе І еи Пе ТНг Спу І ецй 355 360 365
Авп апу Авр Рго Ттр Ніз ГІ уз Пе Рго Аа Гей Авр Рго Спи Гуз І еи 370 375 80
Азп Маї Рпе Аго ТНг Маї Агу Сім Пе Тиг Спу Туг Геий Авп Пе Сп 385 390 395 400 зЗег Тгр Рго Рго Нів Меї Ні Авп Ре 5ег Маї РНне 5ег Авп І ви ТНг 405 до 415
ТАг Пе Спу Спу Аго Зег Геи Туг Азп Агу Сіу Рпе Зег ГГ еи І еи Пе 420 425 430
Меї Гуз Авп І ви Азп Маї ТНг 5ег І єи Спіу Рпе Аг 5егіі єи Гуз Спи 435 440 445
Пе Зег Аа Сіу Ага Пе Туг Пе Зег Аа Авп Ага ап І еи Суз Туг 450 455 460
Нів Нів 5ег ГГ еи Авп Тгтр ТНг Гуз Маї Г еи Ага Спіу Рго ТНг Сім СПИ 465 470 475 480
Ага Гей Ар Пе Гуз Ні Авп Ага Рго Аг Ага Азр Суз Маї Аа Си 485 490 495
Сіу Гуз Ма! Сувз Авр Рго І еи Суз бег 5ег Сіу Сіу Суз Тгтр Сіу Рго 500 505 510 60
Сіу Рго сапу Сп Суз Геи 5ег Суз Агу Авп Туг Зег Агу СПу Сіу Маї 515 520 525
Суз Маї Тнг Ніз Суз Авзп РНе ГГ еи Азп Сіу Сім Рго Агу Сім Рпе Аїа 530 535 540
Ніз Сім АІа Си Сувз Рпе 5ег Суз Нів Рго Сіи Сувз Сіп Рго Меї Спи 545 550 555 560
Сіу Тиг Аа Тиг Сув Авзп Сіу Зег Спу 5ег Азр Тиг Суз Аа СіІп Сув 565 570 575
Аа Ні Рне Ага Ар ау Рго Ні Суз Маї бег 5ег Сув Рго Нів СпІу 580 585 590
Ма! Геи аїпу Аа Гуз СаПу Рго Пе Туг Гуз Туг Рго Авр Маї Сіп Авп 595 600 605
Сім Суз Агу Рго Сув Нів Сі Азп Суз ТНиг Сп Сіу Суз Гуз Спу Рго 610 615 620
Сіш Ге Сп Азр Суз І еи Сіу Сіп ТНг ЇЇ єи Маї Гей Пе Спіу Гуз ТНг 625 630 635 640
Нів І еи Тнг Меї Аїйа І єи Тнг Маї Пе Аїа С1Іу І еи Маї Ма! Пе Ріє 645 650 655
Меї Меї Геи Спіу Спу Ти Ре Геи Туг Тгтр Аго Сіу Ага Ага Пе Сіп 660 665 670
Авп Гуз Ага Аа Меї Агд Аго Туг Геи Сім Агу Сіу Сіи Зег Пе Спи 675 680 685
Рго Гей Ар Рго 5ег Сім Гуз АЇа Авп Гуз Маї І ви Аа Аго Пе Рпе 690 695 700
Гуз Сім Тиг СП Гей Ага Гуз І єи Гуз Ма! Геи СПІу Зег СПу Маї Рне 705 710 715 720
Сіу Тиг Маї Ніз Гуз Спу Маї Тгтр Пе Рго Спи СПіу Спи Зег Пе Г ув 725 730 735
Пе Рго Маї Суз Пе Гуз Маї Пе Спи Авр І уз бег Сіу Ага Сіп Бег 740 745 71750 бо
РНнеє СіІп Аа Маї! Тнг Авр Ні Меї І еи Аа Пе Спу 5ег І ви Авр Ні 755 760 765
Аа Ні Пе Маї Аго І еи Гей СпПу Геи Сув Рго Спіу Зег Зег І ви Сп 770 7175 780
Ї еи Маї Тиг сп Туг Гей Рго Геи Спу 5ег І ви Гей Авр Ні Маї Ага 785 790 795 800
Сп Нів Аг ау Аїа ГГ еи Сіу Рго Сіп ей Гей Гей Авп Тгтр Спу Маї 805 810 815
Сіп Пе Ага Гуз Спу Меї Туг Туг Геи Спи СПми Ні Спу Меї Маї Ні в20 825 830
Ага Авп ГГ еи Аа Аїа Агу Авп Маї І еи ГГ еи Гуз Зег Рго 5ег Сип Маї 835 840 845
Сп Маї АіІа Азр Ріє Сту Маї Аіа Азр І є І ви Рго Рго Авр Авр ГГ уз 850 855 860
СіпГєи ГГ еи Туг бег СіІши Ага Гуз ТНг Рго Пе Гуз Тгр Меї Аа ГІ ви 865 870 875 880
Сім Зег Пе Ні Рпе Сіу Гуз Туг ТНг Нів Сіп 5ег Авр Маї Тгр 5ег 885 890 895
Туг су Маї Тниг ма! Тгтр Спи Геи Меї Тнг Ре Сіу Аїа Сіи Рго Туг 900 905 910
АІЇІа СПУ І єи Аг І єи Аа Сіи Маї Рго Азр І єи Ге Си Гуз Спу Си 915 920 925
Ага Геи Аїа Сп Рго Сіп Пе Суз ТАг Пе Азр Маї Туг Меї Ма! Меї 930 935 940
Маї Гу5 Суз Тгтр Меї Пе Азвр Сім Азп Пе Ага Рго ТНг Ре Гуз Спи 945 950 955 960
Ї ем АІа Азп Сіи РНне ТНнг Ага Меї Аїа Ага Авр Рго Рго Аг9 Туг І єи 965 970 975 ма! Пе Гуз Агу Сім Бег Спіу Рго СПу Пе Аа Рго Спу Рго Сім Рго 980 985 990 60
Ніз Спу Геи Тиг Авзп Гуз Гуз Гей Спи Сіи Ма! Сі Гей СПи Рго Спи 995 1000 1005
Їеи Азр І єи Азрі єи Азрієи Спи Аа Сі Сі Авр Азпі ви Аа 1010 1015 1020
ТНгТпг ТАг Сей Спу бег Аа Геи 5ег І еи Рго Ма! Спіу ТНг еи 1025 1030 1035
Авп Ага Рго Агд Сіу БегСІп Бегієеи Гей Зег Рго 5ег Зег СПу 1040 1045 1050
Туг Меї Рго Меї Азп Сіп Сіу АвзпіЇєи Сіу Сіи бег Суз Сіп СПи 1055 1060 1065
Зег АІїа Маї бег Сіу бег Зег Сім Агу Сув Рго Ага Рго Маї 5ег 1070 1075 1080
Ї еи Нів Рго Меї Рго Агу Сіу Суз І ви АІа б5ег СІ Бег 5ег Сіи 1085 1090 1095 ау Ніз Маї Тнг Спу бЗег Сім Аїа Си Гей Сп Сі Гуз Маї Зег 1100 1105 1110
Меї Суз Агд 5ег Агу бБег Агд 5ег Агу Зег Рго Агу Рго Агу сіу 1115 1120 1125
Азр бег Аїа Туг Ні5 бБег Сп Ага Ніз бегієи ей 0 ТНг Рго Маї 1130 1135 1140
ТНг Рго ГІ єи Зег Рго Рго Сіу Гей Сі Сіи Сі Авр Маї Азп Спу 1145 1150 1155
Туг Ма! Меї Рго Авр Тпг Ні Геи Гуз Спіу ТНг Рго Бег Зег Ага 1160 1165 1170 сій су ТигГеи Зег Зег Ма! Спіу Гей бег Зег Ма! Геи СпІу ТНг 1175 1180 1185 сій іш Спи Авр Спи Азр Сі Спи Туг Сі Туг Меї Авзп Аг Ага 1190 1195 1200
Ага Аг Нів 5ег Рго Рго Нів Рго Рго Агу Рго 5ег 5ег Гей Спи 1205 1210 1215 бо
Сі ей Сспу Туг СІ Тукг Меї Авр Маї Спіу Зег Азр ГІ еи Зег Аа 1220 1225 1230 зег Гей спіу Зег Тиг Сп Зег Суз Рго І еи Ні Рго Маї Рго Пе 1235 1240 1245
Меї Рго Тпг Аа Спу Тиг Тит Рго Авзр Спи Ар Туг Сім Туг Меї 1250 1255 1260
Авп Ага Сп Агу Абзр Сіу Сіу СПу Рго Сіу Спу Азр Туг Аа Аа 1265 1270 1275
Меї Спіу Аїа Суз Рго Аіа бБег Спи Сіп Сіу Туг Сім спи Меї Ага 1280 1285 1290
Аа Рпе ап апу Рго Спу Ні. Сп Аа Рго Нів Ма! Нів Туг Аа 1295 1300 1305
Ага Гей Гуз ТАг Геи Агу бег Геи Сім Аа ТНг А5зр 5ег Аа Рпе 1310 1315 1320
Зо Авзр Авп Рго Авр Туг Тгр Ні5 5ег Аго І єи РНе Рго Гуз Аа Авп 1325 1330 1335
Аа Сип Аг Тйг 1340 «2105» 472 «2115 595 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «4005» 472
Меї Аг Маї І єи І єи Аа Аіа! єм Сіу Ге ГГ еи РНе Геи Спу Аа ей 1 5 10 15
Ага Аа Ріе Рго СіІп Авр Аг Рго Ре Сім Азр Тпг Суз Ні Спіу Авп 20 25 0
Рго Зег Ні Туг Туг Азр Гуз Аїа Маї Агоу Агу Суз Суз Туг Агу Сув 35 40 45
Рго Меї СІу Геи Рпе Рго Тнг Сип Сп Сув Рго Сп Агд Рго Тиг Авзр 50 55 60 60
Суз Агу Гуз Сп Суз Си Рго Авр Туг Туг Геи Авр Спи Аа Авр Ага 65 70 75 80
Суб Тпг Аа Суз Маї Тнг Сувз Бег Агу Авр Азр І еи Маї Сім Гув ТНг 85 90 95
Рго Суз Аа Тгтр Авп 5ег 5ег Ага Маї Суз Сіи Суз Агу Рго Сіу Меї 100 105 110
Рне Суз 5ег Тнг 5ег Аа МаїЇ Азп 5ег Суз Аа Агу Су РНе РНе Нів 115 120 125 зЗег Маї Суз Рго Аа Сіу Меї Пе Маї Гуз РНе Рго Спу Тнг Аа Сип 130 135 140
Гуз Азп ТНг Маї Су Сім Рго Аа 5ег Рго Сіу Маї 5ег Рго Аа Сув 145 150 155 160
Аа бег Рго Сіи Авп Суз І ув СИи Рго бег 5ег Спіу ТНг Пе Рго Сіп 165 170 175
Ага Гуз Рго Тпг Рго Маї 5ег Рго Аа Тиг 5ег 5ег Аа 5ег ТНиг Меї 180 185 190
Рго Маї Агд Спу СпПу ТНг Аг Гей Аа Сп Си Аа Айа 5ег Гуз І еи 195 200 205
ТНг Ага Аа Рго Азр 5ег Рго 5ег бег Маї СіІу Агу Рго бег 5ег Азр 210 215 220
Рго СпІу Геи 5ег Рго ТНнг Сп Рго Суз Рго Сім Сіу бег Сіу Азр Суз 225 230 235 240
Ага Гуз СіІп Суз Спи Рго Авр Туг Туг Геи Авр Си Аа Спіу Агу Сув 245 250 255
ТАг Аа Суз Маї бЗег Сув 5ег Ага Авр Ар ГІ єи Маї Спи Гув ТНг Рго 260 265 270
Суз Ага Тгр Авп 5ег Зег Агу ТНг Су Си Сувз Агу Рго Спу Меї Пе 2175 280 285
Суз Аа ТНг 5ег АІа ТНг Азп 5ег Суз Аа Ага Суз Маї Рго Туг Рго 290 295 00 бо
Пе Суз Аїа Аїа Сіи Тниг Маї Тиг Гуз Рго Сп Азр Меї Аа Спи Гув 305 З10 315 з20
Азр Тпг Тиг Рпе Си Аїа Рго Рго Геи Спіу Тк Сіп Рго Азр Сувз Авп 325 330 335
Рго Тнг Рго Сіи Авп Спіу Спи Аа Рго Аа 5ег ТНг 5ег Рго ТНг Сіп 340 345 350 зегеи Геи Маї Азр 5ег Сп Аа 5ег Гуз ТНг ГГ еи Рго Пе Рго ТНг 355 360 365 зЗег Аа Рго Маї Ага Геи 5ег Зег Тиг Спу Гуз Рго Маї Геи Авр Аа 370 375 зво
Сіу Рго Маї Геи Рне Тгр Маї Пе ГГ еи Маї Г еи Маї Маї Ма! Ма! Спу 385 390 395 400 зЗег Бег Аіа Рпе Геи ГГ еи Суз Ні Аго Ага Аа Суз Ага Гуз Ага Пе 405 410 415
Ага СіІп Гуз Геи Нів Геи Суз Туг Рго Маї Сип ТАиг Зег Сп Рго Гуз 420 425 430
Ї еи Си Геи Маї Авр 5ег Агу Рго Агу Агд 5ег бег ТНиг ап Гей Ага 435 440 445
З5 зег Спіу Аа 5ег Ма! ТНг Спи Рго Маї Аіа Спи Спи Аго Спу Геи Меї 450 455 460 зег Сп Рго І еи Меї Спи ТНг Суз Нів 5ег Ма! Сіу Аа Аа Туг І еи 465 470 475 480 си Бег ГГ еи Рго Геи Сп Ар Аа 5ег Рго Аа Сіу Спіу Рго Бег 5ег 485 490 495
Рго Аг Азр І єи Рго Сіи Рго Аг Маї Зег ТНг Спи Нів ТНиг Азп Авп 500 505 510
Гуз Пе Спи Гуз Пе Туг Пе Меї Гуз Аа Азр ТНг Ма! Пе Ма! Су 515 520 525
ТНнг Маї Гуз Аа Сіи Ї еи Рго Сіи Стіу Агу Спіу Гей Аа Сіу Рго Аїа 530 535 540 60
Сім Рго Сіи Гей Спи Сіи Сіи Гей Сім Аа Авр Нів Тнг Рго Нів Туг 545 550 555 560
Рго спи Сіп СПИ Тпг Си Рго Рго Гей СПІу Зег Суз б5ег Азр Ма! Меї 565 570 575
Ї еи Зег Ма! Спи Стій СІ Спіу Гуз Сіи Авр Рго Геи Рго Тнг Аа Аа 580 585 590
Зег Спу Гуз 595 «210» 473 «2115» 420 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «400» 473
Меї Рго Спу Спу Суб Зег Агу Сіу Рго Аа Аа Спу Ар Сіу Ага ГГ єи 1 5 10 15
Ага ГГ еи Аїа Ага ГГ еи Аа ГІ єи Маї Геи Геи СПу Тр Маї 5Зег Зег Зег 20 25 0
Зо зЗег Рго ТНг Зег Зег Аа 5ег Зег Рпе 5ег Зег Зег Аа Рго Ре І єи
З5
Аа 5ег Аа Маї 5ег Аа Сп Рго Рго Геи Рго Ар ап Суз Рго Аа 60 40 Геи Суз Сім Сув 5ег Сім Аа Аа Аг ТНиг Ма! Гуз Суз Маї Авп Агд 65 70 75 80
Авп Гей Тиг си Маї Рго ТНиг Азр ГГ еи Рго Аїа Туг Маї Ага Авп І! ви 45 85 90 95
Рпе Геи Тнг Сіу Авп ап І еи Аїа Маї ГГ еи Рго Аа Сіу Аа Ріє Аїа 100 105 110 50
Ага Аг Рго Рго Г еи Аа Сім І еи Аїа Аа ГГ еи Авп ГГ еи Зег Спу зег 115 120 125 55
Ага Геи Ар Сім Маї Аг Аїа Су Аа Рне Си Нів ГГ еи Рго 5ег І ви 130 135 140 60
Ага Сіп Геи Авр ГГ еи 5ег Нів Авп Рго Г еи Аа Авр ГІ єи 5ег Рго Рпе 145 150 155 160
Аа РНне бег Сіу 5ег Авп Аа 5ег Маї 5ег Аа Рго 5ег Рго І єи Маї 165 170 175 сій Геи Пе Гей Авп Нів Пе Маї Рго Рго Сім Авр СИП Агд Сп Авп 180 185 190
Ага бег РНе Си СПу Меї Маї Маї Ага Айа ГГ еи І еи Аїа Сіу Ага Аїа 195 200 205
Ї еи СіІп Спу Ї и Аг Ага І єи С1и І єи Аа 5ег Авзп Ні РнНеє І єи Туг 210 215 220
І еи Рго Агу Авр Маї Гей Аїа Сіп І еи Рго 5ег І ей Аг Нів Гей А5р 225 230 235 240
Гей Зег Авп Авп 5ег І єи Ма! 5ег І еи ТНг Туг Ма! Зег Рпе Агу Авп 245 250 255
Ї еи Тнг Ніз І єи Сім 5егіі єи Ніз І єи СИ Авр Авп Аа І єи І уз Маї 260 265 270
І еи Нів Азп СІу Тпг Гей Аа Спи І еи Сип СПу Гей Рго Нів Пе Агд 2175 280 285
З5
Уа! Рне І єи Авр Авп Авп Рго Тгр Ма! Суз Авр Суз Ні Меї Аа Азр 290 295 оо
Меї мМаї Тнг Ттр Геи Гуз Сім Тиг Спи Маї Ма! Сиіп Спіу Гуз Авр Ага 305 З10 315 з20
Ї еи Тиг Суз Аа Туг Рго Сіи Гуз Меї Агу Азп Аг Маї Г еи ГГ еи СПи 325 330 335
Ї еи Авп 5ег Аа Азвр І єи Азр Суз Азвр Рго Іе І еи Рго Рго 5ег і єи 340 345 350
Сіп Тнг Зег Туг Ма! РНе ГГ еи Сіу Пе Маї І еи Аа Геи Пе Сіу Аїа 355 360 365
Пе РНе Геи ГГ еи Маї Геи Туг Геи Авп Ага Гуз СПу Пе Гуз Гуз Тгтр 370 375 зво 60
Меї Ні Авп Іе Агу Авр АїЇа Суз Ага Авр Нів Меї Спи СПу Туг Нів 385 390 395 400
Туг Агу Туг См Пе Авзп Аїа Авр Рго Ага Гей ТНг Авп І ви 5ег Зег 405 410 415
Авп 5ег Авр Маї 420 «2105» 474 «2115» 300 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «4005» 474
Меї Аа Азп Суз Спи РНне 5ег Рго Маї бег СіІу Авр Гуз Рго Суз Суб 1 5 10 15
Ага Геи 5ег Аг9 Аг Аа Сп І еи Суз І еи СПу Ма! Бег Пе ГГ еи Маї 20 25 0
Ї еи Пе Геи Маї Маї Маї І еи Аа Маї Маї Маї Рго Ага Тгр Агу Сіп
Сп Тгтр 5ег ау Рго Спу Тк ТАг Гуз Агу Рпє Рго Спи ТНг Маї Гей 60
З5
Аа Агу Суз Маї Гуз Туг Тиг Спи Пе Нів Рго Сім Меї Ага Ні Маї 65 70 75 80 40
Авр Суз Сп 5ег Ма! Тгтр Ар Аа Ріє Гуз Спіу Аа Ріє Пе 5ег І ув 85 90 95 45 Нів Рго Су Авп Пе Тит Сіи Сіи Авр Туг СіІп Рго І ви Меї Гуз І ви 100 105 110
Сіу Тиг ап ТАг Маї Рго Суз Авп Гуз Пе Геи Геи Тгр 5ег Ага Пе 50 115 120 125
Гуз Авр Гей Аа Нів Сіп Рпе Тпг Сп Маї Сип Агу Азр Меї Рпе Тнг 130 135 140 55
Ї еи Сім Азр Тигі єп Ї ви Стпу Туг І єи Аа Азр Авр І ви Тит Тгр Сув 145 150 155 160 60
Сіу Си Ре Авп ТНг 5ег Гуз Пе Авп Туг СіІп Зег Сув Рго Авр Тр 165 170 175
Ага Гуз Авзр Су 5ег Авп Авп Рго Маї 5ег Ма! Рпе Тр Гуз ТАг Маї 180 185 190
Бег Ага Ага РНе Аїа Сім Аа Аа Суз Авр Маї Маї Ніз Ма! Меї І еи 195 200 205
Авп спу Зег Агу 5ег Гуз Пе РНе Авр Гуз Авп бег ТИг Рпе Спу зег 210 215 220
Ма! Сім Маї Нів Авп ГГ єи Сп Рго Спи Гуз Маї Спп ТНг ГГ еи Спи Аа 225 230 235 240
Тгтр Ма! Пе Ніз Спу Спіу Ага Сім Авр Зег Ага Авр І еи Суз Сіп А5р 245 250 255
Рго Тит Пе Гуз СіІи Гей Спи бег Пе Пе 5Зег І уз Агу Азп Пе Сп 260 265 270
РНе 5ег Суз І уз Авп Пе Туг Аго Рго Авр Гуз РНе Геи Сіп Суз Маї 2175 280 285
Гуз Авп Рго Сіи Авзр бег 5ег Сувз ТНг Зег СИи Пе 290 295 00 «2105» 475 «2115 184 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «400» 475
Ме еи Сип Меї Аа Сіу Сіп Сув5 бБег Сп Авзп Спи Туг Рпе Авр 5ег 1 5 10 15
Гей Геи Ні Аа Суз Пе Рго Суз Сіп Ї еи Ага Суз 5ег Зег Авп ТНг 20 25 0
Рго Рго І еи Тиг Суз Сіп Аг Туг Сув Азп Аїа 5ег Ма! Тиг Авп 5ег 35 40 45
Уа! Гуз Спу ТНг Азп Аїа Пе І єи Ттр ТНг Суз і єи Су І єи бег І еи 50 55 60 60
Пе Пе 5ег І еи Аа Маї РНе Маї І еи Меї РнНе Геи Г ем Ага Гуз Пе 65 70 75 80
Авзп бег Сіи Рго Геи Гуз Азр Сім Рпе Гуз Авп ТНг Спіу Зег Спу Гей 85 90 95
Ї еи Спу Меї Аа Азвп Пе Азр І єи Сі І уз бег Агу ТАиг Сіу Азр Си 100 105 110
Пе Пе Геи Рго Агу Спіу Ге Сіи Тук Ти Ма! Сі Сі Суб Тиг Сув 115 120 125
Сім Азр Суз Пе І ув 5ег І ув Рго Гуз Ма! Авр бег Авр Нів Сув Ріє 130 135 140
Рго Геи Рго Аа Меї Сіи Сім Спіу АІа Тниг Пе Гей Маї ТНг Тит Гуз 145 150 155 160
ТНг Азп Авр Туг Суз Гуз 5ег І єи Рго Аїа Аїа І еи 5ег Аа ТАг Спи 165 170 175
Пе Спи Гув 5ег Пе 5ег Аа Ага 180 «210» 476 «2115» 345 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «400» 476
Меї Туг Гуз Азр Суз Пе Сім 5ег Тиг СіІу Азр Туг Рпе І єи Геи Сув 1 5 10 15
Авр Аа Сім Спіу Рго Тгр Спу Пе Пе Гей Сім Зег І еи Аїа Іе ГГ ей 20 25 0 сСіу Пе Маї Ма! Тит Пеї ен Гей Ге Гей Аа Ріє Геи Ре Геи Меї 35 40 45
Ага Гуз Пе Сіп Авр Суз 5ег Сп Тгр Азп Маї Геи Рго ТНг Сп Гей 50 55 60
Їеи Ріє Геи ГГ еи 5ег МаїЇ Гей СПу Геи Ре СПУ Гей Аа Ріє Аа Рпе 65 70 75 80 60
Пе Пе Спи Ї ви Авзп Суп Сп ТНг Аа Рго Маї Аг9 Туг Рнеє І єи Рне 85 90 95 ау МаїЇ єи Рне Аа І єи Су РНе бег Суз І єи І еи Аа Ні Аа 5ег 100 105 110
Авп ГГ еи Маї Гуз Геи Маї Агд Сіу Суз Маї 5ег Рпе 5ег Тр ТА ТНг 115 120 125
Пе Геи Суз Пе Аїа Пе Сіу Суб Зегі еи ГГ еи Сп Пе Пе Пе Аа 130 135 140
ТАг Сім Туг Ма! Тиг Геи Пе Меї Тнг Агу Спіу Меї Меї Рпе Маї Авп 145 150 155 160
Меї Тнг Рго Суз Сп Геи Авзп Маї Азр Ре Маї Маї ГГ еи ГІ еи Маї Туг 165 170 175
Уа! Гей Рнеє І єи Меї Аа Геи Тиг Рпе Ріє Маї 5ег І уз Аа ТНг Ріє 180 185 190
Суз Сіу Рго Суз Спи Авп Тгр Гуз Сіп Нів Спіу Ага Гей Пе РНе Пе 195 200 205
ТАг МаїЇ Геи РНе 5ег Пе Пе Пе Тгр Маї Маї Тгр Пе 5ег Меї І єи 210 215 220
З5
Геи Агду апу Авп Рго Сіп Рпе СіІп Аг ап Рго Сип Тгтр Азр Авр Рго 225 230 235 240
Маї маї Суз Пе Аїа ГГ еи Маї ТнНг Азп Аа Тгр Маї Рпе Гей еи І єи 245 250 255
ТупПШе Маї Рго сій Ї єи Суз Пе І ви Туг Агу бЗег Сувз Агу Сіп Спи 260 265 270
Сув Рго Геи Сип Спу Авп Аа Суз Рго Маї ТНиг Ага Туг ап Нів Бег 2175 280 285
РНнеє СіІп Маї Сіи Авзп Сп спіши Ї еи 5ег Аг Аа Ага Авр 5ег Авр СІу 290 295 00
Аа Спи СіПи Ар Маї Аа Геи Тниг бег Туг Спу ТНг Рго Пе Сп Рго 305 З10 315 з20 60
Сіп Тнг Маї Авр Рго Тиг Сп Сім Сувз РНе Пе Рго ап Аїа Гуз І еи 325 330 335 зЗег Рго Сіп СіІп Авр Аа Сіу СПу Маї 340 345 «2105» 477 «211» 98 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «4005» 477
Аа Зег ТНг Гуз Сіу Рго 5ег Маї Рне Рго Геи Аїа Рго 5ег Зег Г ув 1 5 10 15
Зег ТНг Зег Сіу Спу ТНг Аа Аа І єи Спіу Суз І єи Маї Гуз Азр Туг 20 25 0
Рпе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег СПу Аа Геи ТНиг Зег 35 40 45
Сіу Маї Ніз Тнг Рне Рго Аїа Маї І ви Сіп бег 5ег Спу І еи Туг 5ег 50 55 60
Ї ей Зег 5ег Маї Ма! ТНг Маї Рго бег 5ег Зег І еи Сіу Тиг Сп ТНг 65 70 75 80
З5
Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго Зег Авп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95
Гуз Маї «2105» 478 «2115» 107 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «400» 478
Аа Рго Сіи І и Гей СПІу Спіу Рго 5ег Маї Рпе Геи Рне Рго Рго І уз 1 5 10 15
Рго Гуз Авзр ТПг Гей Меї Пе 5ег Аг Тпг Рго Сім Маї Тиг Сув Маї 20 25 0 60
Тгр Авр Маї 5ег Ні Сіи Авр Рго Сім Ма! Гу5 Рпе Авп Тгр Туг Маї 35 40 45
Азр ау Маї Сіи Маї Нів Азп Аїа Гуз ТНг Гуз Рго Агу Сім Сім Сип 50 55 60
Сім Бег Тиг Туг Ага Тгр 5Зег Ма! Геи Тнг Ма! Гей Нів Сіп Авр Ттр (65 70 75 80
Ї еи Азп Спу Гуз Сім Туг Гуз Суз Гуз Маї бЗег Авп ГГ уз Аа І єи Рго 85 90 95
Аа Рго Пе Спи І ув ТНг Пе 5ег І уз Аа ГГ ув 100 105 «2105» 479 «2115» 106 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «400» 479
Сіу Сп Рго Ага Сім Рго Сп Маї Туг ТНг Гей Рго Рго 5ег Ага Авзр 1 5 10 15
Зо
Сім Гей ТНг Гуз Азп ап Маї Зег Гей ТНг Сув І еи Ма! Гуз Спу Рпе 20 25 0
З5
Туг Рго Зег Азр Пе АїЇа Маї Спи Тгтр Спи 5ег Азп СПу Сп Рго Спи 40 Авп Авзп Туг Гув ТНг Тпг Рго Рго Маї Гей Авр 5ег Авр СіІу Зег Рпе 60
Рпе Геи Туг Зег Гуз Геи ТНиг Маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тгр Сп Сип СПу 45 65 70 75 80
Авп Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Сім Аїа Геи Ні Авп Ні Туг 85 90 95 50
ТАг Сп Гуз 5ег ГГ еи Зег І ви 5ег Рго Спу 100 105 55 «210» 480 «2115 5 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 60
«400» 480
Сім Рго Гуз 5ег Сув 1 5 «2105» 481 «2115» 10 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «220» «221» МІБС ГЕАТОВЕ «2225» (8)..(8) «223» Х являє собою 5 або Р «4005» 481
Авр Гуз ТНг Ніз Тнг Сув Рго Хаа Сув Рго 1 5 10 «2105» 482 «2115 7 «212» Білок «213» Ното 5арієп5
Зо «220» «221» МІБС ГЕАТОВЕ «222» (5)..(5) «223» Х являє собою 5 або Р «4005» 482
Ні Тниг Суз Рго Хаа Сув Рго 1 5 «210» 483 «2115» 5 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «220» «221» МІБС ГЕАТОВЕ «222» (3)..(3) «223» Х являє собою 5 або Р «4005» 483
Суз Рго Хаа Суз Рго 1 5 «210» 484 2115» 330 60 «212» Білок
«213» Ното 5арієп5 «4005» 484
Аа бег ТНг Гуз Сіу Рго 5ег Маї Рне Рго І еи Аа Рго 5ег 5ег І ув 1 5 10 15 зЗег Тпг Зег СІу Спу ТНг Аа Аїа Геи Спіу Суз І еи Ма! Гуз Авр Туг 20 25 0
Рпе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег СПу Аа Геи ТНиг Зег 35 40 45
Сіу Маї Ніз Тнг Ріє Рго Аїа Маї І еи Сип бег бег СІу Геи Туг Бег 50 55 60
Ї ей Зег 5ег Маї Ма! ТНг Маї Рго бег 5ег Зег І еи Сіу Тиг Сп ТНг 65 70 75 80
Туг Пе Суз Авп Маї Авп Ні Гув Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95
Гуз Ма! Спи Рго Гуз бЗег Сувз Авр Гуз ТНг Ні Тнг Суз Рго Рго Сувз 100 105 110
Рго Аїа Рго Спи Гей Гей СПіу Спіу Рго 5ег Маї Рпе Геи Ре Рго Рго 115 120 125
З5
Гуз Рго Гуз Азр Тпг Геи Меї Пе Зег Агду Тпг Рго Сім Ма! Тиг Сув 130 135 140
Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів Спи Авр Рго Спи Маї Гуз Рпе Авп Тр 145 150 155 160
Туг Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Нів Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Аг Си 165 170 175
Сім Сип Туг Азп 5ег ТНг Туг Аг Маї мМаї 5ег Ма! Геи ТНг Ма! Г еи 180 185 190
Ні Сіп Авр Тгтр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп 195 200 205
Гуз АІа І єи Рго Аа Рго Пе Спи І ув ТНг Пе Зег І уз Аа Гуз СІУ 210 215 220 60
Сп Рго Ага Сіи Рго Сп Маї Туг ТНиг Геи Рго Рго 5ег Ага Авр Сі 225 230 235 240
Гей Ти Гуз Авп Сп Маї Зег ГГ еи ТНиг Суз ГГ еи Маї Гуз Спу Рпе Туг 245 250 255
Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи 5ег Азп Спіу Сп Рго Сім Авп 260 265 270
Авзп Туг Гуз Тк Те Рго Рго Маї Гей Авр бег Азр Спіу 5ег Рне Рпе 2175 280 285
Ї еи Туг зег Гуз Геий ТНг Маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тгр Сп СіІп Спіу Авп 290 295 оо
Ма! Рпе 5ег Суз 5ег Маї Меї Ні Спи Аїйа ГГ еи Нів Авп Нів Туг ТНг 305 З10 315 зго ап Гуз ЗегІ єи 5ег Геи Зег Рго Сіу Гуз 325 330 «2105» 485 «2115» 330 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «4005» 485
З5
Аа Зег ТНг Гуз Сіу Рго 5ег Маї Рне Рго Геи Аїа Рго 5ег Зег Г ув 1 5 10 15
Бег Тиг Зег Сіу СіІу ТНг Аа Аа І єи СПу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0
Рпе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег СПу Аа Геи ТНиг Зег 35 40 45
Сіу Маї Ніз Тнг Рне Рго Аїа Маї І еи Сіп бег 5ег Сіу І еи Туг 5ег 60 50
Ї ей Зег 5ег Маї Ма! ТНг Маї Рго бег 5ег Зег І еи Сіу Тиг Сп ТНг 65 70 75 80 55
Туг Пе Сувз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз 85 90 95 60
Гуз Ма! Спи Рго Гуз бЗег Сувз Авр Гуз ТНг Ні Тнг Суз Рго Рго Сувз 100 105 110
Рго Аа Рго Сіш І еи Їеи Спіу СпПу Рго бег Ма! Ріє І ви РНе Рго Рго 115 120 125
Гуз Рго Гуз Азр Тпг Геи Меї Пе Зег Агду Тпг Рго Сім Ма! Тиг Сув 130 135 140
Маї Маї Маї Ар Маї 5ег Ні Сім Авр Рго Сім Маї Гу5 Рпе Авп Тгтр 145 150 155 160
Туг Ма! Азр Сіу Маї Сім Маї Нів Азп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Аг Си 165 170 175
Сім Сип Туг Азп 5ег ТНг Туг Ага Маї Маї 5ег Ма! І еи Тнг Маї І еи 180 185 190
Ні Сіп Авр Тгтр Геи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп 195 200 205
Гуз Аа Геи Рго Аїа Рго Пе Спи Гу Тиг Пе Зег Гуз АїЇа Гуз Спу 210 215 220
Сп Рго Ага Сіи Рго Сп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго 5ег Аг Сім Спи 225 230 235 240
З5
Меї Тнг Гуз Азп Сп Маї 5ег Гей Тиг Суз І еи Маї Гуз Сіу Рпе Туг 245 250 255
Рго Зег Авр Іе Аа Маї Сім Тгтр Спи 5ег Азп Спіу Сп Рго Сім Авп 260 265 270
Авп Туг Гув ТНг ТНг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Сіу Зег Рпе Рпе 2175 280 285
Ї еи Туг зег Гуз Геий ТНг Маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тгр Сп СіІп Спіу Авп 290 295 00
Ма! Рпе 5ег Суз 5ег Маї Меї Ні Спи Аїйа ГГ еи Нів Авп Нів Туг ТНг 305 З10 315 з20
Сіп Гуз Зегі еи бег І ви 5ег Рго Су І ув 325 330 60
«2105» 486 «2115 326 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «4005» 486
Аа Зег ТНг Гуз СІу Рго Зег Маї Рне Рго Геи Аїа Рго Суз 5ег Ага 1 5 10 15 зег Тпг Бег См Зег ТНг Аїа Аа І єи СПІу Сувз І еи Маї Гу Авр Туг 20 25 0
Рпе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег СПу Аа Геи ТНиг Зег 35 40 45 ау Маї Ні5 Тниг Рне Рго Аїа Маї І єи Сіп бег Зег СпІу І ви Туг Зег 50 55 бо
Ї ей Зег 5ег Маї Ма! Тнг Маї Рго 5ег 5ег Авзп Рпе Спу ТНг Сип ТНг 65 70 75 80
Туг Тиг Сувз Авп Маї Авр Нів Гуз Рго 5ег Авп Тпг І уз Маї Авр ГІ уз 85 90 95
Зо
ТАиг Маї Сім Агоу Гуз Суз Суз Маї Спи Сув Рго Рго Сув Рго Аа Рго 100 105 110
З5
Рго Маї Аа Сіу Рго 5ег МаїЇ Рне Геи РНне Рго Рго І ув Рго І уз Авр 115 120 125
Тиг Гей Меї Ше 5ег Аг9 ТНиг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Ма! Ма! Авзр 130 135 140
Уа! БЗег Ніз Сім Авр Рго Си Маї Сіп Рне Азп Тгтр Туг МаїЇ Азр Спу 145 150 155 160 ма! сім Маї Ніз Авп Аїа Гуз Тиг Гуз Рго Ага Си СІ Сіп Рпе Авп 165 170 175 зЗег Тпг Рпе Аг Маї Маї 5ег Ма! Геим Тнг Маї Маї Ніз Сп Авр Тр 180 185 190
Їеи Авзп Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп ГГ уз СПу Геи Рго 195 200 205 60
Аа Рго Пе Сі Гуз ТА Пе Зег Гуз Тиг Гу Спу ап Рго Ага Си 210 215 220
Рго СіІп Маї Туг ТНг Гей Рго Рго 5ег Агу Сім Сіи Меї Тиг Гуз Авп 225 230 235 240
Сп Маї 5Зег Геи Тиг Суз Геи Ма! Гуз Спу Ре Туг Рго 5ег Авр Пе 245 250 255 зег Маї си Тгтр Спи Зег Авп Сіу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг Гув ТНг 260 265 270
ТНг Рго Рго Меї І еи Авр 5ег Авр СіІу 5ег Рпе Ре І єи Туг 5ег ГГ ув 2175 280 285
Ї еи Тиг Маї Азр Гуз 5ег Аго Тгр СіІп Сип Сіу Авзп Маї Рпе Зег Сув 290 295 00
Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа Ге Нів Авп Ніз Туг Тиг Сип Гуз бег І еи 305 З10 315 з20 зегеи Зег Рго СПу ГГ ув 325 «2105» 487 «2115 377 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «400» 487
Аа 5ег ТНг Гуз СІу Рго 5ег Маї Рне Рго І єи Аа Рго Суз Зег Ага 1 5 10 15 зЗег Тпг Зег СІу Спу ТНг Аа Аїа Геи Спіу Сув Геи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0
Рпе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Азп 5ег Спіу Аа Геи Тит Зег 35 40 45
Сіу Маї Ніз Тнг Рне Рго Аїа Маї І ви Сіп бег 5ег Спу І еи Туг 5ег 50 55 60
Ї еи Зег 5ег Маї Ма! ТНг Маї Рго 5ег Зег Зег ГГ еи Спіу ТАг Сип ТНг 65 70 75 80 60
Туг Тиг Сувз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп Тпг І уз Маї Авр ГІ уз 85 90 95
Аг9у Ма! Сіш Геи Гуз Тнг Рго Геи Спу Авр ТАг Тпг Ні ТАиг Сув Рго 100 105 110
Агу Суз Рго Спи Рго Гуз бег Суз Авр Тпг Рго Рго Рго Суз Рго Ага 115 120 125
Суз Рго Спи Рго Гуз бег Суз Авр Тпг Рго Рго Рго Сув Рго Ага Сув 130 135 140
Рго Спи Рго І уз 5ег Сувз Авр ТНг Рго Рго Рго Суз Рго Агу Суз Рго 145 150 155 160
Аа Рго Сі Геи Гей СПу СПу Рго 5ег Маї Рпе Геи РнНе Рго Рго ГГ ув 165 170 175
Рго Гуз Авзр ТПг Гей Меї Пе 5ег Аг Тпг Рго Сім Маї Тиг Сув Маї 180 185 190
Маї Маї Азр Маї 5Зег Нів Спи Авр Рго Си Маї Сіп РНе Гуз Тгр Туг 195 200 205
Маї Азр Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аїа ГГ уз Тпг Гуз Рго Аг Сім СПи 210 215 220
З5
Сіп Туг Азп 5ег Тпг Рпе Аг Маї Маї 5ег Ма! І еи Тнг Маї Гей Нів 225 230 235 240
Сіп Авр Тгтр Гей Авп Спу Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп Гуз 245 250 255
Аа еи Рго АїЇа Рго Пе Сім Гув ТНг Пе бег Губ5 Тит Гуз Спу Сп 260 265 270
Рго Аг ами Рго Сіп Маї Туг Тиг Гей Рго Рго 5ег Агу Сім Сім Меї 2175 280 285
Тнг Гуз Азп Сп Маї ЗегІ еи ТНг Суз І еи Маї Гуз Сіу Рне Туг Рго 290 295 00
Зег Азр Пе Аа Маї Спи Тгтр Сім бег Зег Сіу Сіп Рго Сіи Авзп Авзп 305 З10 315 з20 60
Туг Азп ТНг ТНиг Рго Рго Меї І еи Авр 5ег Авр Спіу 5ег РНе РнНеє І єи 325 330 335
Туг Зег Гуз Геи Тиг Маї Авр Гуз 5ег Аг9 Тгтр Сіп Сп СПу Авп Пе 340 345 350
РНе 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аа ГГ еи Ні Авзп Агу Рпе Тпг ап 355 360 365
Гуз Зег І еи 5ег Геи Зег Рго Сіу Гув 370 375 «2105» 488 «2115 327 «212» Білок «213» Ното 5арієп5 «-4005» 488
Аа б5ег Тпг Гуз СІу Рго 5ег Маї РНе Рго ГГ еи Аа Рго Су Зег Аг9 1 5 10 15 зег Тпг Бег См Зег ТНг Аа Аа І єи Спіу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0
Рпе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег СПу Аа Геи ТНиг Зег
З5
Сіу Маї Ніз Тнг Ріє Рго Аїа Маї І еи Сп бег бег СІу Геи Туг Зег 60 40
Ї ей Зег 5ег Маї Ма! ТНг Маї Рго бег 5ег Зег І еи Сіу Тит Гув ТНг 65 70 75 80 45 Туг Тиг Сувз Авп Маї Авр Нів Гув Рго 5ег Азп Тпг Гуз Маї Авр Гуз 85 90 95
Ага Маї Спи Зег Гуз Туг ау Рго Рго Сув Рго бег Сув Рго АїЇа Рго 50 100 105 110
Сім Рне Гей Спіу Сіу Рго бег Маї Рнеє ГІ єи Рне Рго Рго Гуз Рго І ув 115 120 125 55
Азр ТНг І ви Меї Пе 5ег Агу Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Маї Ма! 130 135 140 60
Авр Маї 5Зег СіІп Сім Авр Рго Спи Маї Сп Рпє Авп Тгр Туг Ма! Авзр 145 150 155 160
Сіу Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз ТНг Гуз Рго Аг Си Сім Сіп Рпе 165 170 175
Авзп 5ег ТНг Туг Аг9 Маї Ма! 5ег Маї Геи ТАг Маї Гей Ні Сіп А5р 180 185 190
Ттр Геи Авзп ау Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авзп Гуз Спу І еи 195 200 205
Рго Зег Зег Пе Сіи Гуз Тпг Пе Зег Гуз Аїа Гуз Спіу Сп Рго Ага 210 215 220
Сім Рго Сіп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго бег СіІп Сім Сім Меї Тпг Гуз 225 230 235 240
Азп Сп Маї б5ег І еи Тнг Суз І єи Ма! Гуз Сіу РНне Туг Рго 5ег Авр 245 250 255
Пе Аа Маї Спи Тгр Сім Зег Авп СпПу Сіп Рго Спи Авп Авп Туг ГГ ув 260 265 270
ТАг Тиг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Сіу бЗег Ре РНе ГГ єи Туг Зег 2175 280 285
Ага Геи Тнг Маї Авр Гуз 5ег Аго Тгтр Сп Сім СПчу Авп Маї Рпе 5ег 290 295 оо
Суз бег Маї Меї Ніз Спи Аїйа ГГ еи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гув Бег 305 З10 315 зго
Їеи ЗегІ єи 5ег ГГ еи Спу Гув 325 «210» 489 «2115 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» Сбра2г8в(варіант 8) СОВ-НІ1 «400» 489 60 зЗег Туг Туг Пе Нів 1 5 «210» 490 «-2115 17 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 8) СОВ-Н2 «400» 490
Зег Пе Туг Рго Спу Авп Маї Сип ТНг Авп Туг Авзп Си Гув Рпе Гуз 1 5 10 15
Азр «210» 491 «2115 11 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 8) СОВ-НЗ «400» 491 зЗег Ніз Туг СІу Геи Авр Тгр Азп Ре Азвр Маї 1 5 10 «2105» 492 «2115 11 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 8) СОВ-Ї 1 «4005» 492
Ні Ага 5ег Сп Азп Пе Туг Ма! Туг Гей Авп 1 5 10 «210» 493 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 8) СОВ-І 2 «400» 493 бо
Гуз АІа 5ег Авп І еи Нів ТНг 1 5 «210» 494 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 8) СОВ-І З «400» 494
Сіп Сіп Спіу Сіп ТАк Туг Рго Туг ТНг 1 5 «210» 495 «-2115 5 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 15) СОВ-НІ1 «400» 495
Бег Туг Тут Пе Нів 1 5 «210» 496 «-2115 17 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 15) СОВ-Н2 «400» 496 зЗег Пе Туг Рго Спу Авп Маї Сіп ТНг Авп Туг Авзп Си Гув РНе Гуз 1 5 10 15
Азр -210» 497 «2115 11 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 15) СОВ-НЗ 60 «400» 497 зЗег Ніз Туг СіІу Геи Ар Тгр Азп Ріє Азр Маї 1 5 10 «210» 498 «2115 11 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 15) СОВ-І 1 «400» 498
Ні Ага 5ег Сп Авп Пе Туг Маї Рпе Геи Авп 1 5 10 «210» 499 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 15) СОВ-12 «400» 499
Гуз АІа 5ег Авп І еи Нів ТНг 1 5 «2105» 500 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 15) СОВ-І З «4005» 500
Сіп Сіп Спіу Сіп ТАк Туг Рго Туг ТНг 1 5 «2105» 501 «-2115 5 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 29) СОВ-НІ1 «4005» 501 зЗег Туг Туг Пе Нів 1 5 6о0
«210» 502 «-2115 17 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 29) СОВ-Н2 «4005» 502 зЗег Пе Туг Рго Спу Авп Маї Авп ТНиг Азп Туг Авзп Си Гуз Рпе Гуз 1 5 10 15
Азр «2105» 503 «2115 11 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 29) СОВ-НЗ «4005» 503
Бег Ні5 Туг Спу Гей Авр Тгр Авп Рпе Азвр Маї 1 5 10 «210» 504 «2115 11 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 29) СОВ-І 1 «4005» 504
Ні Ага 5ег Сп Азп Пе Туг Маї Тгр Геи Авп 45. 1 5 10 «2105» 505 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 29) СОВ-І2 «4005» 505
Гуз АІа 5ег Авп І еи Нів ТНг 1 5 бо
«2105» 506 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» брагв(варіант 29) СОВ-І З «400» 506
Сіп Сіп Спіу Сіп ТАк Туг Рго Туг ТНг 1 5 «210» 507 «2115» 5 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (Т184.66-І СНА)- СО В-НІ1 «400» 507
Азр ТНг Туг Меї Ні 1 5
Зо «210» 508 «-2115 17 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (Т184.66-І СНА)- СО В-Н2 «4005» 508
Ага Пе А5р Рго Аа Авп Сіу Авп 5ег Гуз Туг Маї Рго Гув5 Рпе Сп 1 5 10 15 спіу «2105» 509 «-2115 12 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (Т184.66-І СНА)- СО В-НЗ «4005» 509
Рпе Сіу Туг Туг Маї Зег Азр Туг Аа Меї Аа Туг 1 5 10 бо
«210» 510 «-2115 15 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (Т84.66-І СНА)- СОВ-І 1 «400» 510
Ага Ага Сіу Сіи бег Маї Азр Пе Рпе Су Маї Спу Рпеє Геи Ні 1 5 10 15 «2105 511 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (184.66-І СНА)- СОВ-І2 «4005» 511
Ага Ага 5ег Азп Аг Аа ТНг 1 5 «-2105 512 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СЕА (184.66-І СНА)- СОВ-І З «400» 512
Сп ап ТАг Авп Си Авр Рго Туг ТНг 1 5 «210» 513 «2115 121 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220»
БО «223» СЕА (Т184.66-ІСНА) УН «4005» 513
Ссіп Маї Сіп І ви Ма! Сіп Зег Спіу Аа Сіи Маї Гуз І ув Рго Сіпу бег 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа б5ег СіІу Рпе Авп Пе Гуз Авр ТНг 20 25 30 бо
Туг Меї Ні Тгр Маї Агд Сп Аїа Рго СіІу Сип Спу Геи СИм Тгтр Меї 35 40 45
Сіу Аг Пе Авр Рго Аа Авп Спу Авп 5ег Гуз Туг Маї Рго Гув Рпе 50 55 60 сп спу Аг Маї ТАг Пе Тниг Аа Азр Тниг 5ег ТНг Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І єи бег Зег І еи Ага 5ег Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Рго Ре Сіу Туг Туг Маї Зег Авр Туг Аа Меї Аа Туг Тгтр Спу 100 105 110
Сіп Спу ТНг Геи Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105» 514 «2115 111 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» СЕА (Т184.66-ІЇ СНА) МІ. «-4005» 514
З5
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15 аіи Аг Аа ТНг Гей бег Суз Аг Аа Сіпу Сіи 5ег Маї Авр Пе Рпе 20 25 0
Сіу Маї Спу Ріє Геи Ні Тгтр Туг СіІп Сіп Гув5 Рго Сіу Сп Аїа Рго 35 40 45
Ага Геи Геи Пе Туг Аг Аа 5ег Авп Аг Аїа Тиг Спу Пе Рго Аїа 60 50
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азр Рпе ТНиг Гей ТНг Пе Зег 65 70 75 80 55 зегГеим Спи Рго Спи Авр РНе АїЇа Маї Туг Туг Суз Сіп Сіп Тиг Авп 85 90 95 60
Сім Авр Рго Туг Тпг Рпе Спу Сип Спіу Тиг Гуз Гей Спи Пе Г ув 100 105 110 «2105 515 «2115» 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕрсСАМ (МТ201)- СОВ-НІ1 -4005» 515
Зег Туг СсІу Меї Ні 1 5 «2105» 516 «2115 17 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕрСАМ (МТ201)- СОВ-Н2 «-4005» 516 ма! Пе Зег Туг Азр Сіу Зег Авп Гуз Туг Туг Аа Ар 5ег Маї Гув 1 5 10 15 спіу «2105 517 «2115» 16 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕрсСАМ (МТ201)- СОВ-НЗ «4005 517
Азр Меї Су Тгр Сспу Зег СаПу Тгтр Агу Рго Туг Туг Туг Туг Спу Меї 1 5 10 15 «2105» 518 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕрсСАМ (МТ201)- СОВ-Ї 1 «-400» 518 бо
Ага Тиг Зег Сп Зег Пе Зег 5ег Туг І еи Авп 1 5 10 «210» 519 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕрСАМ (МТ201)- СОВ-І2 «4005» 519
Тгтр Аа 5ег Тиг Аг Си Бег 1 5 «2105» 520 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕрСАМ (МТ201)- СОВ-І З «4005» 520
Сип ап Зег Туг Азр Пе Рго Туг ТНг 1 5 «2105 521 «2115 127 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕрСАМ (МТ201) УН «4005» 521
Сім Маї Сіп Гей Гей Сім Зег Су Сіу Спу Маї Маї Сіп Рго Сіу Агд 1 5 10 15 зЗег ем Ага І еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тиг РНе 5ег Зег Туг 20 25 30
Сіу Меї Ніз Тгтр Маї Ага Сіп Аа Рго Спіу Гуз Сіу Гей Сім Тгтр Маї 35 40 45
АІа Ма! Пе бег Туг Азр Спу 5ег Авп І уз Туг Туг Аіа Авр 5ег Маї 50 55 60 бо
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Гуз Азр Меї Спіу Ттр сапу Зег СПу Тгр Аго Рго Туг Туг Туг Туг 100 105 110
Сіу Меї Ар Маї Тгтр Сіу Сп Спіу Тиг Тнг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 125 «2105 522 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ЕрСАМ (МТ201) МІ. «-4005 522
СІ Гей Сіп Меї Тиг Сіп 5ег Рго Зег 5ег І еи Бег Аа 5ег Маї СПу 1 5 10 15
Зо
Авр Ага Маї Тит Пе Тиг Сув Агу ТНг Зег Сип 5ег Пе бег Зег Туг 20 25 0
Ї еи Азп Тгтр Туг Сп Сип Гуз Рго Сіу Сип Рго Рго Гуз І ей Ї ви Пе 35 40 45
Туг Ттр Аа 5ег Тпг Аг Си Зег СПІу Маї Рго Авр Агу Рпе Зег Спу 50 55 бо
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Авр 5ег Аа Тпг Туг Туг Сувз Сіп Сип Зег Туг Авзр Пе Рго Туг 85 90 95
ТАг Рпе Спу Сип Спу Тиг Гуз Гей Си Пе Гув 100 105 «2105» 523 «2115» 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо «220»
«223» НЕНЗ- СОВ-НІ1 «4005» 523 зЗег Зег Тут Пе Зег 1 5 «-2105» 524 «-2115 17 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» НЕНЗ- СОВ-Н2 «400» 524
Ттр Пе Туг АІа Спу Тиг Спу 5ег Рго 5ег Туг Авзп Сп ГГ ув І еи Сп 1 5 10 15 спіу «210» 525 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» НЕНЗ- СОВ-НЗ «400» 525
Ні Аг Авр Туг Туг Зег Азп 5ег І ви 1 5 «210» 526 «-2115 17 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» НЕНЗ- СОВ-Ї 1 «4005» 526
Гуз Зег Зег Сп Зег Ма! Гей Авп 5ег СПу Азп Сп Гуз Авп Туг І єи 1 5 10 15
Тит -2105 527 60 «-2115 7
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» НЕНЗ- СОВ-І2 «4005 527
Тгтр Аа 5ег Тиг Аг Си Бег 101 5 «2105 528 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» НЕНЗ- СОВ-І З «4005» 528
Сіп Зег Авр Туг Зег Туг Рго Туг ТНг 1 5 «2105» 529 «2115 120 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» НЕНЗ УН «4005» 529
Ссіп Маї Сип І ви Маї СіІп бег Спіу Аа Си Маї Гуз Гуз Рго Спіу Аа 1 5 10 15 зег Маї Гуз Маї Зег Суз Гуз Аа бег СіІу Туг Тиг Рпе Аг 5ег Зег 20 25 30
ТугПе 5ег Тгтр Маї Аг Сіп Аа Рго Спу Сіп СПу Гей Сім Тгтр Меї 35 40 45
Сіу Тер Пе Туг Аіа Спу Тиг спу Зег Рго 5ег Туг Авзп Сп Гуз І еи 50 55 60
Сіп Спу Аг Маї Тнг Меї Тниг Тиг Авр Тпг 5ег ТАг Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сі І еи Агу бег Гей Ага 5ег Азр Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95 бо
Аа Аг Нів Ага Авр Туг Туг Зег Авп 5ег ГГ еи ТНг Туг Тгтр Спу іп 100 105 110
СІуУ Тит ГГ еи Маї Тнг Маї 5ег 5ег 115 120 -2105» 530 «2115 113 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «2235» НЕВЗ М «-4005» 530
Азр Пе Маї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5ег І ви Аа Маї б5ег І ви Спу 201 5 10 15
Сім Аг Айїа ТАг Пе Авп Суз Гуз 5ег Зег Сп Зег Ма! Гей Авп 5ег 0 25
Сіу Авп Сп Гуз Азп Туг Геи ТАг Тгр Туг СІп Сип Гув Рго СПу Сип
Зо
Рго Рго Гуз Геи І еи Пе Туг Тгр Аа 5ег Тиг Агу Спи 5ег СПу Маї 60 35 Рго Авзр Агд Ре 5ег Спіу Зег Сіу Зег Спу Тиг Авр РНе ТНг Гей ТНг 65 70 75 80
Пе Зег Зег І еи Сп Аа Спи Ар Маї Аїа Маї Туг Туг Сувз Сип Бег 40 85 90 95
Авр Туг 5ег Туг Рго Туг Тиг Рпе Спу СіІп Спіу ТАиг Гуз Гей СПи Пе 100 105 110 45
Гуз 50 «2105 531 «2115 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність 55 «220» «223» С030- СОВ-НІ1 -4005 531 60
Азр Туг Тут Пе Те 1 5 «2105» 532 «-2115 17 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СбОр30- СОВ-Н2 «4005 532
Тр Пе Туг Рго Спу Зег Сіу Авп ТНг Гуз Туг Азп Спи Гуз Рпе Гуз 1 5 10 15 спіу «2105 533 «2115» 6 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СбОр30- СОВ-НЗ «4005 533
Туг апу Авп Туг Тгтр Рпе 1 5 «210» 534 «2115» 15 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО30- СОВ-І 1 «4005» 534
Гуз АІа 5ег СіІп 5ег Ма! Азр Рне Авр Сіу Авр 5ег Туг Меї Авп 1 5 10 15 «2105» 535 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО30- СОВ-І2 «4005» 535 бо
Аа Аа 5ег Тпг Геи Сп Пе 1 5 «2105» 536 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» С030- СОВ-І З «-4005 536 ап Сп Бег Авп Спи Авр Рго Тгр ТНг 1 5 «2105 537 «2115 117 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОЗО0 МН «-4005 537
Сип Пе Сип Ге Сп Сіп бег Сіу Рго Сіи Маї Маї Гуз Рго Сіу АІа 1 5 10 15 зЗег Маї Гуз Пе Зег Сув Гуз АІа 5ег Сіу Туг Тиг Рне ТНиг Авр Туг 20 25 30
Туг Пе Тниг Тгр Ма! Гуз Сп Гуз Рго Спіу Сіп Спу Гей Спи Тгр Пе 35 40 45 сСіу Тгр Пе Туг Рго Спу 5ег Сіу Авп ТНг Гуз Туг Азп СИ Гуз Рпе 50 55 60
Гуз СІу Гуз Аа ТНг ЇЇ єи ТНг Маї Азр Тнг 5ег Зег 5ег ТНг АІа Рне 65 70 75 80
Меї Сп І єи бег Зег І еи ТНиг Зег Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Рне Сув 85 90 95
Аа Азп Туг Сіу Азп Туг Ттр Ріє Аа Туг Тгтр Спу Сип СЧу Тиг ап 100 105 110
Ма! Тнг Маї Зег Аа 115 бо
-2105» 538 «2115 111 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОЗ30 МІ -4005 538
Азр Пе Маї Геи Тнг ап Зег Рго Аа 5ег Гей АїЇа Маї 5ег І ей Спу 1 5 10 15 ап Ага Аа ТНиг Пе 5ег Суз Гуз Аа 5ег СіІп 5ег Ма! Азр Рпе Ар 0
Сіу Авзр 5ег Туг Меї Авп Ттр Туг Сп Сп Г ув Рго СпПу ап Рго Рго 20 35 40 45
Гуз Ма! Геи Пе Туг Аа Аа 5ег Авп І ви Спи 5ег Спу Пе Рго Аїа 50 55 60 25
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азр Рпе Тпг Гей Авп Пе Нів 65 70 75 80
Зо
Рго Маї Спи Спи Спи Авр Аїа Аа Тиг Туг Туг Сувз Сп СіІп Зег Авп 85 90 95 айи Авр Рго Тгтр Тит Рпе Спіу Сіу Сіу Тит Гуз Геи СПи Пе Гув 100 105 110 2105» 539 «2115 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ТРВОИа(РАВО91)- СОВ-НІ1 «4005» 539
Зег Азр Аа Меї Ні 1 5 «2105» 540 «2115 17 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ТРВОИ(ГАВО91)- СОВ-Н2 60
«400» 540 сСіу Ма! Зег Спу Бег Сіу Спу Зег Рго Туг Туг Аа Ар 5ег Маї Гув 1 5 10 15 спіу -2105 541 «-2115 15 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ТРВО(ГАВО91)- СОВ-НЗ «4005» 541
Сіу Спу 5ег Пе Аа Спу 5ег Туг Туг Туг Туг Рго Меї Азр Маї 1 5 10 15 «-2105 542 «2115 11 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ТРВО(ЕАВО91)- СОВ-І 1 «4005» 542 ап Аа бег СіІп Авр Пе 5ег Азп Туг Гей Авп 1 5 10 «210» 543 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ТРВО(ЕАВО91)- СОВ-І2 «400» 543
Аа Аа бег ТНг І ви Сіп Пе 1 5 «-210» 544 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ТРВО(ЕАВО91)- СОВ-І З 6о0
«4005» 544
Сіп Сп Айа Авп 5ег РНе Рго І еи ТНг 1 5 «2105 545 «2115 124 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ТРВО(ЕАВО91) МН «4005» 545
Си Маї Ні І еи Гей Сім Бег Сіу Спу СПу Геи Маї Нів Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗег ей Ага Геи бег Суз Аа Аа 5ег СІу Рпе Тнг РНе Аго 5ег Авзр 20 25 0
Аа Меї Ні Тгр Маї Агу Сп Аїа Рго Спу Гуз Спіу Геи Спи Тр Маї 35 40 45 зЗег Сіу Ма! Зег Сіу Бег Сіу Спіу Зег Рго Туг Туг Аіа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе 5ег Агу Авр Авр 5ег Гуз ТНг ТНг ГГ еим Туг 65 70 75 80
З5
Ї еи СіІп Меї Авп 5ег І еи Агд Аїа Сім Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Тниг Сіу Спу 5ег Пе Аа Спу Зег Туг Туг Туг Туг Рго Меї Азр 100 105 110
Маї Ттр Спу Сип Спу Тит ТАг Маї Тнг Маї Зег Зег 115 120 «2105 546 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ТРВОИа(РАВО91) МІ. «4005» 546
Авр Пе Сип Меї Тиг Сип 5ег Рго Зег Зег І ви Зег Аа 5ег Маї СПУ 601 5 10 15
Авр Ага Маї Тит Пе Тиг Су ап Аа бег Сіп Авр Пе 5ег Азп Туг 20 25 0
Геи Авп Тгр Туг Сіп Сп Гуз Рго Спу Гуз Аа Рго Гуз І єи ГГ еи Пе 35 40 45
Туг АІа Аа бег ТНг Геи Сіп Пе Спу Маї Рго 5ег Агу Рпе Зег СпІу 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Рпе Тнг Рне ТНпг Пе бЗег 5ег І ви Сп Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аїа Тпг Туг Туг Сув Сип Сіп Аа Авп 5ег Ре Рго І єи 85 90 95
ТАг Рнпе Спу Спу Сіу ТНг Гуз Маї Спи Пе Г ув 100 105 «2105» 547 «2115 5 «212» Білок
Зо «213» Штучна послідовність «220» «223» С038- СОВ-НІ1 «4005» 547 зЗег Рпе Аа Меї 5ег 1 5 «2105» 548 «2115 17 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» С038- СОВ-Н2 «-4005» 548
Аа Пе Зег Сіу Бег Сіу Спу Спіу ТАиг Туг Туг АіІа Авзр 5ег Маї Гуз 1 5 10 15 пу «2105» 549 бо «2115 13
-212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СбОр38- СЮОВ-НЗ «4005» 549
Авзр Гуз Пе Геи Тгр РНе Сіу Сім Рго Маї Рпе Азр Туг 1 5 10 «2105» 550 «2115 11 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО38- СОВ-І/ 1 «4005» 550
Ага Аа 5ег Сп 5ег Ма! Зег Зег Туг І еи Аа 1 5 10 «2105 551 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО38- СОВ-І2 «4005» 551
Авр Аа 5ег Авп Аг Аа ТНг 1 5 «2105» 552 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО38- СОВ-І З «4005 552
Сіп Сп Агду 5ег Авп Тгр Рго Рго ТНг 1 5 «2105» 553 «2115 122 -212» Білок 213» Штучна послідовність 60 «220»
«223» СО038 УН «4005 553 аїш Ма! Сіп Ге Гей Сі Зег Сіу Сіу Спіу Геи Маї Сіп Рго Спу Спу 1 5 10 15
ЗегіІ єи Аг І єи 5ег Суз Аа Маї! Зег Сіу Рнпе Тнг Рне Авп 5ег Ріє 20 25 0
Аа Меї 5ег Тгр Маї Аго Сп Аа Рго Спіу Гуз СПу Геи Си Тгр Маї 35 40 45 зег Аа Пе Зег СПу Зег Сіу Спу Спу Тиг Туг Туг АІа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 65 70 75 80
Ї еи Сп Меї Авп 5ег І еи Ага Аа Сім Ар ТНг Аа Маї Туг Рпе Суз 85 90 95
Ада Гуз Авр І уз Пе ГГ еи Тгр Рне ау Спи Рго Маї РНе Авр Туг Ттр 100 105 110
Сіу СіІп Счпу ТНг І ви Маї Тнг Маї Зег 5ег 115 120
З5 «2105» 554 «2115» 107 «212» Білок 40 213» Штучна послідовність «220» «223» СО38 МІ 45 «4005» 554
Си Пе Маї Геи ТАиг Сіп Зег Рго Аа ТНг І еи Зег Геи Зег Рго СпІу 1 5 10 15 50
Сім Аг Айа ТАг Гей 5ег Сувз Аг Аа 5ег Сп 5ег Ма! 5ег Зег Туг 20 25 0 55 Ї еи Ага Тгр Туг Сип Сіп Гуз Рго Спу СіІп Аа Рго Ага ГГ еи ГГ еи Пе
Туг Азр Аа 5ег Азп Аг Аа Тпиг Сапу Пе Рго Аа Агу Рпе 5ег Спу бо 50 55 60
Зег Сіу Зег Су Тиг Азр Ріє ТНиг Гей Тнг Пе бЗег 5егІ ви Спи Рго 65 70 75 80
Сім Азр Ре Аїа Маї Туг Туг Сув5 Сп Сп Ага 5ег Авп Тр Рго Рго 85 90 95
ТАг Рпе Спу Сип Спу Тиг Гуз Ма! Спи Пе Гув 100 105 «2105» 555 «2115» 5 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ВСМА - СОВ-НІ1 «-4005 555
Зег Туг АІа Меї Азп 1 5 -2105» 556
Зо «2115 17 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» 0«223» ВОМА - СОВ-Н2 «-4005 556
Аа Пе Тниг Аа 5ег Сіу Спіу Бег ТНг Туг Туг Аа Азвр 5ег Маї Гуз 1 5 10 15 спіу -2105 557 «2115 6 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ВСМА - СОВ-НЗ «-4005» 557
Туг Ттр Рго Меї 5ег І єи 1 5 бо
«2105» 558 «-2115 12 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ВСМА - СОВ-І 1 «4005» 558
Ага Ага 5ег Сп 5ег Маї 5ег Аа Туг Туг І еи Аа 1 5 10 «2105» 559 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ВСМА - СОВ-І2 «4005» 559
Авр Аа 5ег Пе Аго Аа ТНг 1 5 «2105» 560 «211» 9 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ВСМА - СОВ-І З «4005» 560
Сіп Сп Туг См Ага Тр Рго ГГ еи ТНг 1 5 «2105» 561 «2115 115 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» ВСМА УН «4005 561
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег еми Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Тиг РНе 5ег Зег Туг 20 25 30 бо
Аа Меї Авп Тгр Маї Ага аСіп АїЇа Рго Спіу Гуз СПу І еи Си Тгр Маї 35 40 45 зег Аа Пе Тпг Аа б5ег Сіу Спу Зег ТНг Туг Туг АІа Азр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 1065 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Агд Туг Тгтр Рго Меї 5ег Геи Тгтр Сіу Сип СПу ТНг ГГ еи Маї ТНг 100 105 110
Ма! Бег Зег 115 «2105 562 «2115» 108 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» ВСМА МІ. «-4005 562 спи Пе Ма! Геи Тиг Сп бег Рго Сіу ТНг ГГ еи Зег Геи Бег Рго СпІу 1 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Сп Зег Маї б5ег Ага Туг 20 25 0
Туг Гей Аа Тгр Туг Сп Сип Гуз Рго Спіу Сип Аа Рго Аг9 Гей ГГ еи 35 40 45
Меї Туг Азр Аїа Зег Пе Агу Аїа ТАиг Спу Пе Рго Авр Агу Ре 5ег 60 50 сСіу Зег ау Зег Спу ТНг Азр Рпе Тпг Гей ТНиг Пе 5ег Аго І еи Си 65 70 75 80 55 Рго Сім Азр РНе Аїа Маї Туг Туг Сувз Сп Сп Туг Сім Аго Тр Рго 85 90 95
Геи Ти Рпе Спу Сіп Спу Тиг Гуз Маї Спи Пе Гув бо 100 105
«2105 563 «-2115 5 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРАС5БО (5Е11) - СО В-НІ «4005» 563
Гуз Туг АІа Меї Аа 1 5 «210» 564 «-2115 17 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРАС5БО (5Е11) - СОВ-Н2 «4005» 564 зЗег Пе Зег Тиг Сіу Спу Маї Азп Тпг Туг Туг Аа Ар 5ег Маї Гуз 1 5 10 15 спіу «210» 565 «211» 8 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРАС5БО (5Е11) - СОВ-НЗ «4005» 565
Ні Тниг апу Авр Туг Рпе Азр Туг 1 5 «2105» 566 «-2115 15 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРАС5БО (5Е11) - СОВ-1 1 «4005» 566
Ага Ага 5ег Сп 5ег Ма! 5ег Пе Зег Спіу Пе Авзп Гей Меї Авп 60 1 5 10 15
«2105 567 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) - СОВ-І2 «-4005 567
Ні Ага 5ег Пе І еи Аа 5ег 1 5 -2105» 568 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) - СОВ-І З «4005» 568
Сіп Сп Тнг Ага Сім 5ег Рго Гей ТНг 1 5
Зо -2105» 569 «2115 117 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МНІс «-4005» 569
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15
ЗегГ еи Аг9 Гей 5ег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе Тпг РНе 5ег Гуз Туг 20 25 30
Аа Меї Аїа Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тр Маї 35 40 45
Аа 5ег Пе бег ТНг СіІу Сіу Маї Азп Тнг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 65 70 75 80 бо
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Аа Тиг Ні Тнг сапу Авр Туг Рпе Азр Туг Тгтр Спіу Сіп Спу Ти Меї 100 105 110
Маї Тнг Ма! Зег Зег 115 «2105» 570 «2115 111 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МІ 26 «4005» 570
Сім Пе Маї Геи ТАиг Сип Зег Рго Спіу ТНИг Геи Зег І ви Зег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Аг Айїа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Сіп бег Ма! Зег Пе Зег 20 25 0
Зо сСіу Пе Авп Гей Меї Авп Тгтр Туг СіІп Сп Гувб Рго Спу Сип Сип Рго 35 Гуз Гей Геи Пе Туг Ні Аа 5ег Пе Геи Аа 5ег СіПу Пе Рго Авзр 60
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азр Рпе ТНиг Гей ТНг Пе Зег 40 (65 70 75 80
Ага Геи Спи Рго Сіи Авр Ре Аїа Маї Туг Туг Сув Сип Сп ТАг Ага 85 90 95 45
Сім Зег Рго Геи ТНг Рпе Спіу Сп Спу ТНг Аг Гей Спи Пе Гув 100 105 110 50 «2105 571 «2115 117 «212» Білок 213» Штучна послідовність 55 «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МНта «-4005 571 60
Сім Маї Сіп Гей Гей Стіи Зег СІу Спіу Спу Гей Маї Сіп Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зегі єи Аг9 Геи 5ег Сув Аа Аа 5ег Сіу Рпе Тпиг Рне Зег Гуз Туг 20 25 0
Аа Меї Аїа Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тр Маї 35 40 45
Аа 5ег Пе Зег Тиг СПу Спу Маї Азп ТНиг Туг Туг Агду Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Аа Агу Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Авп Тпг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї ей Сп Меї Авп 5ег І еи Аг9 Аа Спи Ар ТНг Аїа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Тпг Ні Тнг Сіу Авр Туг Рпе Азвр Туг Тгтр Сіу Сіп Чу Ти Меї 100 105 110
Ма! Тнг Ма! Зег Зег 115 «2105 572 «2115 117 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МНІТЬ «-4005 572
Сі Гей Сіп Гей Гей Спи Зег Сіу Сіу СПу Гей Маї Сип Рго Сіу Спу 1 5 10 15 зЗег ем Ага І еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тит РНе 5ег Гуз Туг 20 25 0
Аа Меї Аїа Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тр Маї 35 40 45
Аа бег Пе 5ег ТНг Ссіу Спіу Ма! Азп Тниг Туг Туг Агу Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Аа Агу Рпе Тпг Пе 5ег Агу Авр Авп Аїа Гуз Азп ТНг Гей Туг 60/65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Ада Тнг Ніз Тиг Спіу Авзр Туг Рпе Авр Туг Тгтр Спіу Сип СПу Тнг Меї 100 105 110
Маї Тнг Ма! Зег Зег 115 «2105 573 «2115 117 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МНІтТа «4005 573 аш Гей Сіп Гей Гей Сім Зег Сіу Сіу Спіу Геи Маї Сіп Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗег ем Ага І еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе Тит РНе 5ег Гуз Туг 20 25 30
Аа Меї Аїа Тгр Маї Аг Сп Аїа Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Тр Маї 35
Аа 5ег Пе бег ТНг СіІу Сіу Маї Азп Тнг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 60 40
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе 5ег Агу Авр Авп Аа Гуз Авзп ТАг ГГ еи Туг 65 70 75 80 45 Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
Ада Тнг Ніз Тиг Сіу Авзр Туг Рпе Авр Туг Тгтр Сіу Сп Сіу Тниг Меї 50 100 105 110
Маї Тнг Ма! Зег Зег 115 55 «2105 574 «2115 111 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» аРНАС5БО (5Е11) М/ла «4005» 574
Азр Пе Маї Меї Тнг Сп бег Рго Авр 5ег І еи Аа Маї бЗег І ви Спу 1 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Пе Авп Суз Аг Аїа 5ег Сіп 5ег Ма! Зег Пе Зег 20 25 0 сапу Пе Авп ГГ еи Меї Авп Ттр Туг Сип Сіп Гуз Рго Спіу Сп Сип Рго 35 40 45
Гуз Геи Геи Пе Туг Ні Ага 5ег Пе І еи Аа бег СПІу Ма! Рго Азр 50 55 60
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азр Рпе ТНиг Гей ТНг Пе Зег 65 70 75 80 зегГеи Сіп Аа Сім Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сувз Сіп Сп ТАг Ага 85 90 95
Зо
Сім Зег Рго Геи ТНг Рпе Спіу Сп Спу ТНг Аг Гей Спи Пе Гув 100 105 110 «2105 575 «2115 111 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МІ 1с «4005 575
Азр Пе Маї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5ег І еи Аа Маї Зег І ви Спу 1 5 10 15
Сім Аг Айїа ТАг Пе Авп Суз Гуз 5ег Зег СіІп 5ег Маї Зег Пе Зег 20 25 0
Спіу Пе Авп ГГ еи Меї Авп Тгр Туг Сп Сіп Гув Рго СПу Сіп Сип Рго 35 40 45
Гуз Геи Геи Пе Туг Ні Ага 5ег Пе І еи Аа бег СПІу Ма! Рго Азр 50 55 60 60
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азр Рпе ТНиг Гей ТНг Пе Зег 65 70 75 80 зег еи Сп Аа Спи Азр Маї Аїа Маї Туг Туг Сув Сп СіІп Тиг Ага 85 90 95
Сім Зег Рго Геи ТНг Рпе Спіу Сп Спу ТНг Аг Гей Спи Пе Гув 100 105 110 «2105 576 «2115 111 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) Мі 2а «4005 576
Сім Пе Маї Гей ТНг Сп Зег Рго Сіу ТНг Гей Зег Геи Зег Рго Спіу 1 5 10 15
Сім Аг Айїа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Сіп 5ег Ма! Зег Пе Зег 20 25 0
Зо
Спіу Пе Авп Гей Меї Авп Тгтр Туг Сп Сп Гувб Рго СПу Спіп Сип Рго 35 Ага еийї еи Пе Туг Ні Аа Зег Пе Геи Аа 5ег Сіу Пе Рго Азр 60
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азр Рпе ТНиг Гей ТНг Пе Зег 40 (65 70 75 80
Ага Геи Спи Рго Сіи Авр РНе Аїа Маї Туг Туг Суз Сип СИп Тиг Аго 85 90 95 45
Сім Зег Рго Геи ТНг Рпе Спіу Сп Спу ТНг Аг Гей Спи Пе Гув 100 105 110 50 «2105» 577 «2115 111 «212» Білок 213» Штучна послідовність 55 «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МІ За «4005» 577 60
Авр Пе Сип Меї Тпг Сп Зег Рго бег Зег І еи Зег Аа 5ег Маї Су 1 5 10 15
Азр Аг Маї ТАиг Пе Тнг Суз Ага Аїа 5ег Сп 5ег Ма! Зег Пе Зег 20 25 0
Спіу Пе Авп Гей Меї Авп Тгтр Туг Сп Сп Гувб Рго СПу Гув Сип Рго 35 40 45
Гуз Геи Геи Пе Туг Ні Ага 5ег Пе ГГ еи Аа бег СпІу Ма! Рго 5ег 50 55 60
Ага Рпе Зег ау Зег Сіу Зег СіІу Тиг Азр Рпе ТНиг Гей ТНг Пе Зег 65 70 75 80 зегГ ей Сип Рго Спи Авр Ре Аїа Тпг Туг Туг Сув Сип Сп ТАг Ага 85 90 95
Сім Бег Рго Геи ТНг Рпе Сіу Сіп Сіу Тнг Аг Гей Спи Пе Гуз 100 105 110 «2105 578 300 «2115 111 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРАС5БО (5Е11) МІ 36 «-4005 578
Авр Пе Сип Меї Тпг Сип 5ег Рго 5ег 5ег І еи Зег Аа 5ег Маї Су 401 5 10 15
Авр Ага Маї Тит Пе Тнг Су Аг Аа 5ег Сіп бег Маї Зег Пе Бег 20 25 0 сСіу Пе Авп Гей Меї Авп Тгтр Туг СіІп Сп Гув Рго СПу Сип Сип Рго 35 40 45
Гуз Геи Геи Пе Туг Ні Ага 5ег Пе ГГ еи Аа бег СпІу Ма! Рго 5ег 50 55 60
Агу Рпе 5ег Су бег Сіу бЗег СІу Тиг Азр Рпе ТНг ГГ еи ТНнг Пе 5ег 65 70 75 80 зегГ ей Сип Рго Спи Авр Ре Аїа Тпг Туг Туг Сув Сип Сп ТАг Ага бо 85 90 95
Сім Зег Рго Геи ТНг Рпе Спіу Сп Спу ТНг Аг Гей Спи Пе Гув 100 105 110 «210» 579 «2115» 5 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРАС5БО (511) - СОВ-НІ1 «4005» 579
Авзп Туг Спу Меї Аа 1 5 «2105» 580 «-2115 17 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРАС5БО (511) - СЮОВ-Н2 «4005» 580 зЗег Пе Зег Тит Сіу Спу Спу Авзп ТНг Туг Туг Агу Авр 5ег Маї Гуз 1 5 10 15 слу «2105» 581 «-2115 7 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРАС5БО (511) - СО В-НЗ «4005» 581
Ні Авр Ага апПу Спу Гей Туг 1 5 «210» 582 «2115 16 -212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРАС5БО (511) - СОВ-І 1 бо
«-4005» 582
Ага Зег Бег Гуз Зег ГГ еи ГГ еи Ні Зег Авзп Спу Пе ТАг Туг Ма! Туг 1 5 10 15 -2105» 583 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (511) - СОВ-І2 «4005 583
Аг Меї 5ег Авп Аг Аа 5ег 1 5 «2105» 584 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (511) - СОВ-І З «-4005» 584
Зо
Сіу Сп Геи Гей Сім Авп Рго Туг ТНг 1 5 «2105 585 «2115 116 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МНта «-4005» 585 ап Маї Сіп Геи Маї Сіи Зег Сіу Спу Спу Ма! Ма! Спп Рго Спу Ага 1 5 10 15 зЗегі еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе 5ег РНе 5ег Авзп Туг 20 25 0
Сіу Меї Аїа Тгр Маї Ага Сіп Аа Рго Спіу Гуз Сіу Гей Сім Тгтр Маї 35 40 45
Аа 5ег Пе Зег Тиг СсПу Спу Сіу Авзп ТНг Туг Туг Агу Авр 5ег Маї 50 55 60 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
ТАг Ага Ні Авр Ага Спу СпПу Геи Туг Ттр Спу Сип Спу Те Меї Маї 100 105 110
ТАг Маї Зег 5ег 115 -2105» 586 -2115 116 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МНІЬ «4005» 586
Сім Маї Сп Геи Маї Спи Зег Сіу Сіу СпІу Маї Маї Сп Рго Спіу Ага 1 5 10 15
Зо зЗегі еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе 5ег РНе 5ег Авзп Туг 20 25 0 сСпу Меї Ага Тр Маї Аг Сіп Аїа Рго Спу Гуз СпПу Гей Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа 5ег Пе Зег Тиг СсПу Спу Сіу Авзп ТНг Туг Туг Агу Авр 5ег Маї 50 55 бо
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе 5ег Агу Авзр Авп Аа Гуз Авп ТАг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
ТАг Ага Ні Авр Ага Спу СпПу Геи Туг Ттр Сіу Сіп Спчу ТНг Меї Маї 100 105 110
ТНг МаїЇ Зег 5ег 115 «2105» 587 60 0 «2115 116
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРАС5БО (5Е11) МНІс «-4005 587
Сп Маї Сп Геи Маї Сі Зег Сіу Спу Спу Маї Маї Сп Рго СПу Ага 101 5 10 15 зЗегі еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе 5ег РНе 5ег Авзп Туг 20 25 0
Сіу Меї Аїа Тгр Маї Аго Сіп Аа Рго Спіу Гуз СПУ Гей Сім Тгр Маї 35 40 45
Аа 5ег Пе Зег Тиг СсПу Спу Сіу Авзп ТНг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе Зег Агу Авр Авп 5ег Гуз Азп ТНг І еи Туг 65 70 75 80
Ї ей Сіп Меї Авп 5ег І ви Ага Аїа Сіи Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
ТАг Ага Ні Авр Ага Спу СпПу Геи Туг Ттр Спу Сип Спу Те Меї Маї 100 105 110
З5
ТАг Маї Зег 5ег 115 -2105» 588 «2115 116 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МНта -4005 588
Сім Маї Сп Геи Маї Спи Зег Сіу Сіу СПІу Маї Маї Сп Рго Спіу Ага 1 5 10 15 зЗегГеи Аг9 Гей 5ег Су Аа Аа 5ег Сіу Рпе 5ег РНе 5ег Азп Туг 20 25 0
Сіу Меї Аїа Тгр Маї Ага Сіп Аа Рго Спіу Гуз Сіу Гей Сім Тгтр Маї бо 35 40 45
Аа 5ег Пе Зег Тиг СсПу Спу Сіу Авзп ТНг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 бо
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе 5ег Агу Авр Авп Аа Гуз Авп ТАг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
ТНг Аг Ніз Авзр Аго Спу Спу Геи Туг Тгтр Спу СіІп Спіу ТАг Меї Маї 100 105 110
ТАг Маї Зег 5ег 115 -2105» 589 -2115 116 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МН2Ь
Зо «4005» 589
Сім Маї Сп Геи Маї Спи 5ег Сіу Спіу СПу Геи Маї Сіп Рго Спу Спу 1 5 10 15
З5 зЗег ей Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Сіу Рпе 5ег РНе 5ег Авп Туг 20 25 30 40
Сіу Меї Аїа Тгр Маї Ага Сіп Аа Рго Спіу Гуз Сіу Гей Сім Тгтр Маї 45 Аа 5ег Пе бег Тит Спіу Спу Сіу Азп ТНг Туг Туг Агду Авр 5ег Маї бо
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе 5ег Агу Авр Авп Аа Гуз Авп ТАг ГГ еи Туг 50 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Си Азр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95 55
ТАг Ага Ні Авр Ага Спу СпПу Геи Туг Ттр Спу Сип Спу Те Меї Маї 100 105 110 60
ТАг Маї Зег 5ег «210» 590 -2115 116 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) УНга «4005» 590 си Маї Сіп Геи Ма! Сіи Зег Сіу Спу Спіу Геи Маї Сіп Рго СПу Спу 1 5 10 15 зЗегІ еи Ага І еи бЗег Сувз Аа Аа 5ег Сіу Рпе 5ег РНе 5ег Авзп Туг 20 25 0
Сіу Меї Аїа Тгр Маї Ага Сіп Аа Рго Спіу Гуз Сіу Гей Сім Тгтр Маї 35 40 45
Аа 5ег Пе Зег Тиг СсПу Спу Сіу Авзп ТНг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60
Зо
Гуз Спу Агд Рпе Тпг Пе 5ег Агу Авр Авп Аа Гуз Авп ТАг ГГ еи Туг 65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95
ТАг Ага Ні Авр Ага Спу СпПу Геи Туг Ттр Спу Сип Спу Те Меї Маї 100 105 110
ТАг Маї Зег 5ег 115 «2105» 591 «2115 112 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МІ та «-4005» 591
Азр Пе Ма! Меї Тнг іп 5ег Рго ГІ еи Зег І еи Рго Маї ТАК Рго Спу 1 5 10 15 60
Сім Рго Аа 5ег Пе бег Суз Ага 5ег 5егіІ уз 5егі єи Ї ви Нів 5ег 20 25 0
Азп спу Пе Тк Туг Маї Туг Ттр Туг Геи СіІп Гуз Рго Сіу Сип Бег 35 40 45
Рго СіІп Ма! Геи Пе Туг Агу Меї 5ег Авп ГГ еи Аа 5Зег СПу Маї Рго 50 55 60
Авр Ага Ріпе 5ег Спіу Зег Сіу 5Бег Спіу ТНг Азр Рпе ТНг І еи Гуз Пе 65 70 75 80
Зег Агу Маї Си Аа Сім Азр Маї Сіу Ма! Туг Ніз Суз Спіу Сіп Ї ви 85 90 95
Геи Сім Авп Рго Туг Тиг Рпе Спу Сип Сіу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 110 «2105 592 «2115 112 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МІ 16 «-4005» 592
Авр Пе Маї Меї Тниг Сип 5ег Рго Геи 5ег Геи Рго Маї Тнг Рго Спу 1 5 10 15
Сім Рго Аа 5ег Пе бег Суз Ага 5ег 5егіІ уз 5егі єи Ї ви Нів 5ег 20 25 0
Авп Спу Пе Тниг Туг Маї Туг Тгтр Туг Геи Сіп Гув Рго СПу Гув Бег 35 40 45
Рго СіІп Ма! Геи Пе Туг Агу Меї 5ег Авп ГГ еи Аа 5Зег СПу Маї Рго 60 50
Авр Ага Ріпе 5ег Спіу Зег Сіу 5Бег Спіу ТНг Азр Рпе ТНг І еи Гуз Пе 65 70 75 80 55 Зег Аг9 Маї Сіши Аа Сім Ар Маї Спу Маї Туг Ніз Суз СПу Сип Гей 85 90 95
Геи Сім Авп Рго Туг Тиг Рпе Сіпу Сип Сіу Тиг Гуз Геи Спи Пе Гув бо 100 105 110
-2105» 593 «2115 112 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) Мі 2а «-4005» 593
Азр Пе Ма! Меї Тнг іп 5ег Рго ГІ еи Зег І еи Рго Маї ТАК Рго Спу 1 5 10 15
Сім Рго Аа 5ег Пе бег Суз Ага 5ег 5егіІ уз 5егі єи Ї ви Нів 5ег 0 20
Авп Спу Пе Тниг Туг Маї Туг Тгтр Туг Геи Сип Гув Рго СПу Сіп Бег 35 40 45 25 Рго Сп Геи І еи Пе Туг Ага Меї 5ег Авп Ага АїЇа 5ег СаПу Маї Рго 50 55 60
Авр Ага Ріпе 5ег Сіу Зег Сіу 5Зег Спу ТНг Азр Рпе Тпг І єи Гуз Пе 65 70 75 80
Зег Агу Маї Си Аа Сім Азр Маї Сіу Ма! Туг Ніз Суз Спіу Сіп Ї ви 85 90 95
Геи Сім Авп Рго Туг Тиг Рпе Спу Сип Сіу Тиг Гуз Гей Спи Пе Гув 100 105 110 «2105 594 «2115 112 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» аРНАС5БО (5Е11) МІ 26 «4005» 594
Азр Пе Маї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5ег І ви Аа Маї б5ег І ви Спу 1 5 10 15
Си Агу Аа ТНг Пе Авп Суз І уз 5ег 5егіІ уз 5егі єи ГГ еи Нів 5ег 20 25 0
Авп Спу Пе Тниг Туг Маї Туг Тгтр Туг СІп СіІп Гув5 Рго Сіу Сп Рго бо 35 40 45
Рго Гуз І єи І єи Пе Туг Агу Меї 5ег Авп І єи Аа 5ег Спіу Маї Рго 50 55 60
Авр Ага Ріпе 5ег Сіу Зег Сіу 5Бег Спіу ТНг Азр Рпе Тпг ГГ еи ТАг Пе 65 70 75 80 зег зег І еи Сп Аа Си Авр Маї Ага Маї Туг Ніз Суз СПу Сіп І ей 85 90 95
Геи Сім Авп Рго Туг Тиг Рпе Сіпу Сип Сіу ТНг Гу Гей Спи Пе Г ув 100 105 110 -2105» 595 «2115 112 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «г23» ,РАС5БО (5Е11) Мі 2с «4005» 595
Сім Пе Маї Геи Тиг Спп Зег Рго Спіу Тиг Геи Зег І еи 5ег Рго Спу 1 5 10 15
Сім Агу Айа ТАг Гей 5ег Суз Агу Аа 5ег Гуз Зег І еи ГГ еи Нів Зег 20 25 0
З5
Авп Спу Пе Тниг Туг Маї Туг Тгтр Туг Сп СіІп Гув Рго Спіу Сп Аїа 40
Рго Ага ГГ еи І єи Пе Туг Ага Меї 5ег Авп ГГ еи Аа 5ег СПу Пе Рго 60 45 Авр Агу Рпе бег Сіу 5ег Спіу 5ег Спу Тиг А5р Рпе Тпг Гей ТНг Пе 65 70 75 80
Зег Аг І єи Спи Рго Сіш Авр РНе Аїа Маї Туг Ніз Суз Спіу Сіп І єи 50 85 90 95
Геи Сім Авп Рго Туг Тиг Рпе Спу Сіп Спіу ТНг Гуз Гей Спи Пе Г ув 100 105 110 55 -2105» 596 «2115 5 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» 603 (0122) СОВ-НІ «-4005» 596
Зег Туг АІа Меї Азп 1 5 «2105 597 «211» 19 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 603 (0122) СОВ-Н2 «4005» 597
Ага Пе Ага 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аа ТНиг Туг Туг АІа Авр 5ег 1 5 10 15
Ма! Гуз Спу -2105» 598
Зо «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 603 (0122) СОВ-НЗ «-400» 598
Ні Тниг ТАиг Рпеє Рго 5ег Зег Туг Ма! Зег Туг Туг сапу Туг 1 5 10 «-2105» 599 «2115 14 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» 603 (С1і22) СОВ-І 1 «400» 599
Сіу Зег Зег Тиг Спу Аа Маї Тнк Тнг 5ег Азп Туг АІа Авзп 1 5 10 -210» 600 «2115 7 «212» Білок 60 213» Штучна послідовність
«223» СОЗ (Сі22) СОВ-І2 «4005» 600
Сіу Тит Авп Гуз Аг Аїа Рго 1 5 «2105» 601 «2115» 9 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОЗ (Сі22) СОВ-І З -4005» 601
Ада ГГ еи Тгтр Туг Зег Авп ГГ єи Тгтр Маї 1 5 «2105» 602 «2115 125 «212» Білок 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» СОЗ (Сі22) МН -4005» 602 сайи Маї Сіп Гей Гей Сі Бег Сіу Сіу Сіу Геи Маї Сип Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗегі еи Ага ГГ еи бег Суз Аа Аа 5ег Спу Рпе СіІп РНе 5ег Зег Туг 20 25 0
Аа Меї Авп Тгр Маї Ага аСіп АїЇа Рго Спіу Гуз СПу І еи Си Тгр Маї 35 40 45 зЗег Аг Пе Агу бег Гуз Туг А5п Авзп Туг Аа Тпг Туг Туг Аіа А5р бо 50 зЗег Маї Гуз СІу Агу Рпе ТАг Пе 5ег Агу Авр Ар 5ег Гуз Авп ТНг 65 70 75 80 55 Ї еи Туг Гей Сп Меї Авп 5ег ГГ еи Аг Аїа Сім Авр ТНг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Маї Ага Ні Тиг ТНиг Рне Рго 5ег 5Зег Туг Ма! 5ег Туг Туг бо 100 105 110
Сіу Туг Ттр Спу Сіп Спу ТНг Ге Маї Тниг Маї Зег 5ег 115 120 125 -2105» 603 «211» 109 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОЗ (Сі22) М «4005» 603
Ссіп Аа Маї Маї Тниг СіІп Спи Рго 5ег ЇЇ ви Тнг Маї бег Рго Спіу Спу 1 5 10 15
ТАг МаїЇ Тиг Геи Тнг Сувз Спу Зег Зег Тиг Спу Аа Маї ТНг Тит Зег 20 25 0
Авп Туг Аа Авп Тгтр Маї СіІп Си Г ув Рго СПу Сіп Аа Рпе Аг Спу 35 40 45
Геи Пе СПІу Спу ТНг Авп Гуз Аг АїЇа Рго ау ТНг Рго Аїа Агу Рпе 50 55 60
Зег Сіу Зегіеци І ви Сіу СпПу І уз Аа Аіа Геи ТНг Її еи бег Спіу Аа 65 70 75 80
Сіп Рго Сім Авр Сім Аа Спи Туг Туг Суз Аа Гей Тгр Туг Зег Авп 85 90 95
Ї еи Тгтр МаїЇ Рпе Сіу Спу Спу Тит Гуз Геи ТНг Маї І еи 100 105 «210» 604 «2115» 10 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО3 (М9) СОВ-НІ1 «-4005» 604 сапу Туг Зег Рпе ТАиг Спу Туг Тиг Меї Авп 1 5 10 -210» 605 бо «2115 17
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОзЗ (мМ9) СОВ-Н2 -4005» 605
Геи Пе Авп Рго Туг Гуз СПу Ма! Зег ТАг Туг Авп ап Гуз РНе Гув 101 5 10 15
Азр -210» 606 «2115 13 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» С0О3 (м9) СОВ-НЗ «400» 606 зЗег Спіу Туг Туг ау Азр 5ег Авр Тгр Туг Рпе Азвр Маї 1 5 10
Зо «210» 607 «2115 11 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО3 (9) СОВ-І 1 -4005» 607
Ага Аа 5ег СіІп Ар Пе Ага Авп Туг Гей Авп 1 5 10 «210» 608 «2115 7 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО3 (м9) СОВ-1І12 -4005» 608
Туг Тпг Зег Аг Гей Спи Бег 1 5 -210» 609 бо «2115» 9
«212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СОЗ (М9) СОВ-І З «-400» 609
Сіп Сіп Спіу Авп ТНг Гей Рго Тгр ТНг 101 5 «210» 610 «2115 122 «212» Білок 213» Штучна послідовність «220» «223» СО3 (М9) МН «-4005» 610
Сім Маї Сп Геи Маї Спи 5ег Сіу Спіу СПу Геи Маї Сіп Рго Спу Спу 1 5 10 15 зЗегі еи Ага ГГ еи 5ег Суз Аа Аа Зег Спу Туг Зег Рпе Тиг Спу Туг 20 25 0
Зо
ТАг Меї Авп Тгтр Маї Аг ап Аа Рго Спіу Гуз Спу Геи Сім Тгтр Маї 35 Аа єи Пе Авзп Рго Туг Гуз Спіу Маї 5ег ТНг Туг Азп Сп Гуз Рпе 60
Гуз Авзр Агу Рпе Тпг Пе 5ег Маї Авзр Гуз 5ег Гуз Авп ТНг Аа Туг 40 (65 70 75 80
Ї еи СіІп Меї Азп 5ег І єи Ага Аа Сіи Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95 45
Аа Агу 5ег Спіу Туг Туг СіІу Авр 5ег Авр Тгр Туг Рпе Авр Маї Тр 100 105 110 50
Сіу СіІп Счпу ТНг І ви Маї Тнг Маї Зег 5ег 115 120 55 «2105» 611 «2115» 107 «212» Білок 213» Штучна послідовність бо «220»
«223» СО3(М9) МІ -4005» 611
Азр Пе Сіп Меї Тпг Сіп бег Рго 5ег 5ег І ви Зег АІа 5ег МаїЇ Спу 1 5 10 15
Авр Ага Маї Тиг Пе Тиг Су Агу АїЇа 5ег Сіп Ар Пе Аг Азп Туг 20 25 30
Геи Авп Тгр Туг Сіп Сп Гуз Рго Спіу Гуз Аа Рго Гуз І еи Геи Пе 35 40 45
Туг Туг Тиг Зег Ага Геи Си Зег Сіу Ма! Рго бег Агу Рпе Зег СпПу 5о0 55 бо
Зег Сіу бЗег СіІу Тиг Авр Туг Тиг Геи ТНг Пе 5ег Зег І еи Сп Рго 65 70 75 80 ай Авр Ріє Аа ТНг Туг Туг Сув5 Сіп Сп СПу Азп ТНг Гей Рго Ттр 85 90 95
ТАг Рпе Спу СіІп Спіу Тиг Гуз Маї Спи Пе Гув

Claims (5)

100 105 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, яка характеризується одновалентним зв'язуванням з СО28, яка містить: (а) один РГар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, що містить: () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНСЮО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ СО28), що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 54, або (і) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНОО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ СО28), що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 53, або (ії) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНСЮО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 42, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ СО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, (Б) один крос-Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО19, що містить: () варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНСО19), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 412, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ СО19), що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 413, або (і) варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНСО19), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 420, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ СО19), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 421, і (с) Ес-домен, що складається з першої та другої субодиниць, здатних до стабільної асоціації, що містить одну або більше амінокислотних замін, які зменшують афінність зв'язування антигензв'язувальної молекули з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, де Ес-домен належить до підкласу (901 людини та містить амінокислотні мутації І 234А, 1235А і РЗ290 (нумерація відповідно до індексу БО за Кабраю.
2. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за п. 1, де Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНОО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 47, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М С0р28), що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 54.
3. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за п. 1, де Рар-фрагмент, здатний до специфічного зв'язування з СО28, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНОО28), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 46, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (М С0р28), що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53.
4. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за пп. 1-3, де антигензв'язувальний домен, здатний до специфічного зв'язування з СО19, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга (МНОСО19), що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 412, і варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ СО19), що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 413.
5. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за п. 1, що містить перший легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 122, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 114, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 430, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 431.
б. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за п. 1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 121, перший важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 116, другий важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 430, і другий легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:
431.
7. Виділений полінуклеотид, що кодує біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу за будь-яким з пп. 1-6.
8. Вектор, що містить полінуклеотид за п. 7.
9. Експресійний вектор, що містить полінуклеотид за п. 7.
10. Клітина-хазяїн, що містить полінуклеотид за п. 8 або вектор за п. 9.
11. Спосіб одержання біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули, який Зо включає стадії: (а) культивування клітини-хазяїна за п. 10 в умовах, придатних для експресії біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули, та (б) виділення біспецифічної агоністичної СО28-антигензв'язувальної молекули.
12. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула, одержана способом за п. 11.
13. Фармацевтична композиція, що містить біспецифічну агоністичну СО28-антигензв'язувальну молекулу за будь-яким із пп. 1-6 або 12 і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт.
14. Фармацевтична композиція за п. 13 для застосування для лікування раку.
15. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким з пп. 1-6 або 12 або фармацевтична композиція за п. 13 для застосування як лікарського засобу.
16. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким з пп. 1-6 або 12 для застосування в підвищенні (а) активації Т-клітин або (б) ефекторних функцій Т-клітин.
17. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким з пп. 1-6 або 12 для застосування для лікування раку.
18. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким з пп. 1-6 або 12 для застосування для лікування В-клітинного проліферативного порушення, вибраного з групи, що складається з неходжкінської лімфоми (НХЛ), гострого лімфоцитарного лейкозу (ГЛЛ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВКЛ), фолікулярної лімфоми (ФЛ) , мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), множинної мієломи (ММ) і лімфоми Ходжкіна (ЛХ).
19. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким з пп. 1-6 або 12 для застосування для лікування раку, де агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула призначена для введення в комбінації з хіміотерапевтичним агентом, променевою терапією та/або іншими агентами для застосування в імунотерапії раку.
20. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким з пп. 1-6 або 12 для застосування для лікування раку, де агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула призначена для введення в комбінації з біспецифічним антитілом до СОЗ, яке активує Т-клітини.
21. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким з пп. 1-6 або 12 для застосування для лікування раку, де агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула призначена для введення в комбінації з біспецифічним антитілом до СО20/СО3.
22. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким з пп. 1-6 або 12 для застосування для лікування раку, де агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула призначена для введення в комбінації з біспецифічним антитілом до СО20/СО3, що містить поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 455, поліпептидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 456, поліпептидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 457 і поліпептидну послідовність ХЕО ІЮ МО: 458.
23. Біспецифічна агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула за будь-яким з пп. 1-6 або 12 для застосування для лікування раку, де агоністична СО28-антигензв'язувальна молекула призначена для введення в комбінації з антитілом до РО-1І 1 або антитілом до РО-1. антьчюс СОЗя дитей СОЯ ; с жк ккх Ж:
Ко. і я ен АЖ 0 Вася о Й, Ох п 04 людини
Б в.
Фіг. А внтилю Сай антен СІВ -йюУм о 0УН о Я ПОД й І кро АМС щі
Я і. ВЗ М
Фік. 16 анишетяе випал СОЯ ОТю Я. ІН ун ча в ЕЕ, п М ср ж ши С ВК . КЕ ізанай деки о. Мо кума Ко падивау 4 Бе вистув) да - МА
Фіг. 1 диспи-слювй СВОВ ані люй сов «Шен чн кВ п 007 а с и и Моне ноя М ОЦЕ 3 с КО ам нт
У . . шк Ре иетиЙ | Бе (западина) о 5 зо ША зд «НВ уд вне где Фіг г ананеви Стох ант цхнюй СІВ пе, ні УА в. сь 6. а хв. КМ шк «а я х ДЕ У ЕН и Му ВУ г що ГО б. рев сяк в с вк КО ГАЇ | іл с. Я ті ме ст мо ве г а щу тре "Ввнині- Кай анна кдЕ
Фіг. 1Д дите-лювсосв аначепюй СОозЕ о МК Ун сх З зання трах жу ЕК цех ве СВ о Ос са «Ве У чна и Ук х кН НЯ Що доня и Внтьнлюдв соя дви ся ее І Крівнст її Коізаладинаї Раз 07 ВОЮ АКА ма Я Б ду аниче ве
Фіг. ЛЕ анимнОо сов днів СОЕ У УНН еВ, А ! сні човен а м ОБО що ге (ападина) Ес (виступ) рова 10 РОЮ ГАГА А А мн 5 Ук зи Фіг 1Ж внаненюд соя дитина єю Ні ща о св ЗЕ ж чя пи зи СВ й шк «о и сь вв вк Ма 00 вщаю А А ів
ШК. й Ома «ді цНз й Уа Те коня МН у ЕВ що. ше по шани СЕй амее КЕ
Фіг. ли аниненкм СВ У СНІ ах й ОС ВК. 0 Кк Ге висту і ЕС вавакная! а В ЕААНУВЕ в.
Фіг. 1К
Ж ЧА ща Ох ОМ я в ОБУ ща Хо сСтті єї ве шин «ах ЗХ с Кот ян ще я Кс ізвпадини) і. ке (виступ) с тех пази Рава У БЮ ід в. СА.
і. Фіг Лл
ЧН. атух СН Я : с Ай - У нянею СВеВ шов ем ех Беівнетут) 5 Бе баладина) вастув; бо Ре авадине) гай га 1дА УЧ зд антічвав або я 0 деическа
Фіг. ЯМ зни люд ОВ. м Ен що а ес ДІМ анпнекАР ЗО кри я плесо у. я ей чн о - св
ЗУ. НК кю, зн; Са СНІ Б ай я чн ци М п, ее азанекАР ацо спонк ж с ско анте-СКА і Коізападкна! р бо(вистул) вза і : РудЮ їм АКА її
Фіг. лН знепкиюй спи У 8 дО МЕЖА и я ав МЕ кої І Ес чн а СН СНІ БЕ а у й гпта-КАК або я я, . вва сууву с й КЕ ОС ВК ант Ей Есізападина) 30 Беіенегп взгоо 5 р РОЮ КЖЯ ! КВК 3 ААОО1В лід ріг. 1П ант зе а У як зчен Ей шк КК м чи КЕ. . гі перу Ея Кн жо мк а у ще шк За тії усе ВИХ КК Ка кон он Бефзапезина: 0000 бейвиогУт) МА В ща ХА о Фіг е Зв'язування З КВ ЗВОЮТ» з ЄВ реа дав Я ней ЯН ТК я по Еш Я я, ню І, КК я ве «й Ін
Фіг. 2д
Зв'язування з еВ ДЕК ча йкОООЯЖОКУРЄОВ ва тРіцЮЮ В Я Ок пав оодеє» духу пЯКВаКВ ду ОКУ я Я Ж еаворомечк тної А І й в кових чу дих поко к Ї Я ЯМ РАКЗУЖИЄ рах УКВ жи ф Х «опе її 1 зна ра шк Й Че нар це др оне ем
Фіг. 26 Зв'язування з ГАР З зн ще йо пр тхрВе» за дає жкммУ їн зве ее ОО БАРНІ дек рем з КУ Арея - ЕВ КНИ кута чив, : а товаєн ї кт в Бюро я ІЗ АННА БОЮ КЕ Мам КОР ЕДЕ зкаезАгНІВ Ве діркннн ні дн пра?
Фіг. 25 і І ЖОО0О зак кАРЯОООВ ЯКЕ ЗЕ ї пови пгт сш, с кляті ЗЕ ЕАРСОЗВ Я хи Т500О4 сія геол Щ в ГО КАР ОВ ЯКЕ по с | ка й " щЕоя І Ж Ру Ей - КК К І , в ! 4 ж 50004 Мой М аа яд но в Кавове ри вн вант; ТМ ж З
Фіг. 2Г М камня. Мк РАДИВ У о МНК лилия З Її ко РАРСроВ Ж К: КО 200005 як парів о й Ж ск ЖК же ш Та ШЕ що зво А я я НИОЯ Ко во ВОдоя ллй в ; ж щ:У І вн ден ДЕ» тоскно Я КЗ г з ще я я: зе як Концентрація антитиза НМ ке.
Фіг. 2Д
За 'язунання 3 СИ ОВ ка ВЕН шко це . . як ЯКЕ г ек МЕРА ТВА я ей дк КВКО КЕ УВК Кк ЮК й яв нрав я ще и Я
Фіг. еЕ
5. зал с ї сх. Зв'язування з КАК скали ї к « Я жи КАКСВ ее АСННИ геї З йде Ук ВАРЕНЕ ПАРТУ Ме х - с з - ТЕ гдя св овучинУг сп ККУ как сі ; ТММ КЕТІ ХАТІ в ча й г ек М КЕТІКАХ і щі яти да ще УЗ с дк я же ниж ух зн НК НК ОК ЗВ ЗМУ Фіг 2Ж Зв'язування з СОЯ ! ЯКО ЕМЕКОВЕ дз втЖовоя о БО» к як пе ЖЕ дек і яке є ІК В поч фо ібннідечкю: сі
Фіг. 2 За'язування з БАК ІОВ 3 ірсейдесссй їх : в схе щ. ОХ Кк мн ву Н 7 й ОТАВОЦВ ЗІ РМ УЮІ «ех ; й ї зов Я ДНО ронед і онідофоюфеноу їаЗ Ме да я за: Зк КЕ ін
Фіг. 2К
С АХ МІВ ОО ІКВМИкХМа и КОМУ: ММ КЕмоммкевоє З ВЕ СІТІ ХЕ МИМУМО КМ Ух М педКУТ Кк тсокя а нн и НН пех дже хнихнки Я пози таіх і фр тн жи хі то каже я певні тех вар Ж ит нят ДМ и еф няних фе ВаШКВНЕ Я до сте ит тити ни пи жити п я КНИЖКИ фаст тим тече тля м сяк пря ЖОДЕЖЮВ МОМ сотих стуку лют фон вжив кі и ВТ рт ке ких - ' : і '
Фіг. ЗА ШИ: ! : "б жерачумау ГУ ХОКОЛО ОКА МІКЕ: ТЕ ІЕМ кКБрІХОлиСМІ КМ томи Же ТУ УМ лХ МЛИММККУХКХ. ї КАМХХ ЛКК. ЯВЕІКЖЕУК ЮК султан кутніх хуя ил пути КУ НЕВНММВ скх ФЕФУАЮУ ЖИ ОХ осінніх т ВК. В хіт МВ 10 тот КЕКВ Туя
Фіг. ЗЕ срні соц Сряї он А а о о о ок кефрювютев нюх херіоми кі дея т тях ее поливи бля тет де нуия гаях ток окт тж хо увехдо гу хан чині» вада ЖИ .зезих іх т кутики КИ Дт кити фаил тт мтс ит уд т тині м серіма у мое: ТІ лох. «Вих. Кіт фот ит: жі у я ді ШНМ фр ти тю ї пт ВВОБЯНЕ ЯМ Я сля кіт квт «келадноьи би ВЕБ зи вих га Щі ки фест лохі г тату ід Ж екс вя дя АК ик БОШ М Ж спи туди тех ЕНН пити ДЕК мінами іти кап жаж тя тт дити гін аж Яр ж зе титля мніни ми о МІУ ЖУ ї- пекти х я пох ик жи пи УК хі хе еЕ м іш я махи у ч ' : 1 7 ї
Фіг. 28 | : | і і : і ї
У. . х У
ЗК. УФК СТУД УК КОВКА УК ВК ЕК КІ УТ А ТВ МКУ АЕН КИ КОХ КУ КІ Вовки Фіг ЯГ І Варни В ЗЕ ЗМІНЕНО ЯВНОЮ с сСБІКА КК й СКЗ : З «ее БЕ акогні Ж «же ВаКЗ МИ ' ох її І З «же Ви й В : КЯ що ВК : ; ; - Вщ- Я бло й ше Я : ІК й а Ве 5 оо. ; че ВЕ - ВМ: Зк У АХ ; ; «вк Ва? : я . я І ви Шк зако Врже. В з і ма, пк м : як Яккннккння; Ж ВІЩО В т пе ха. др сво я І Че НК ев ІНК (ріг. 4А Варіанти МеЖЕ ЗЕ ЗМЕН ЗІфІЖНіт --е КИЗВІАЕ «ОСЕЛІ зобкюч яко ; й зе во : ; й «ков їх се ТОВ м: 5 КІ ; с че Ба іа У ; Я ніх як Бе Я о вка я В : сх: В во НОЯ Же нний Як Вк ї5 же | Й «дк Бер ЗЕ ЖЖ лай со чт ВООЗ й ги ес ла БВ Я ; и дають вок І Ще Я шини ав О Еу к5 ЕТ ів ре ії ЗХ же Ма ІМ зар Вк хі чан Бар. де
Фіг. 4 о Вирівнкя М. ЗК ЗОН ВОНИ ЗК «ВАС . р оиннвй ви ой ВНКХ г я зе пев я Е с шк ле Бар Водяні От -ае ВВ Ж м : и о зв Бай всі і ж й як Бар От МЖЯ є не прних й «дух Мах Ж сосни нене як ват ше цоодк ши с. Ву зоквоенаій слжчкжчун, й «і КароВюх це ще Ку ще 185 ля Вау БІ Фіг ав Зх ; ши з ТВ - ЗК Ж ке ВИ 5
В. СК же Ва ТА а ВОВОїЬ і -в - Вам 2 х Я внттю З Вовой КО Яра но и В Ява ЗЕ Ес Що ве с З МОНО ИН ТИ «фе ВЕ. 37 В роя жа це оо) зв
Фіг. 4Г як ТОНеНЯ зве ; шо ШК плине я Ват шщ теж о Бад. 1 б» говою а ожовжр 33 г. й вишни Ши Є п он сееоВ Жан З КОСУ Тк ою Як ХК чо ще онко 5 щю інв
Фіг. 4Д ЖК; «а ЛОЖІ ян СОЧУ г КВ ення Вр. ОК соди М - Вар. З 5 Ж як Вар. запо я я Вщх В дк ек афус Зав, БУ ен
Фіг. 4Е пд як ТОМІ сах ВМКВОК . о рзклнннийй С Ка; К:Я реж чан БН.СТО ка Га й -к. Вар. 23 КЗ " зі БВ Кх Ж по, жа нн а а Мар. 2 за че Но здЯ де «іні
Фіг. 4Ж Гропіфераців текли ВО дк сві алк в Оу с Тем От Ще п нення, тк Варо меш ши "7 як Вар.оо її я Ж з ; яки . о є у НН . Ва Ж ва ДК НК Кран С ВавВ ще й рт ол тк Жееезкклаканезякнекехиь Зк Вер; зт МО а т нене що ще зд зак а ту вінка
Фіг. ди Б 1 12 й ! «і ВО 15 том і ге х З, ТОНЯ 18 в Мо З я тех ; в ! ж хо ХГ - І шт 1 Крім
Фіг. АК Знищення вікна ней ї 1 хара ВЕТЛЬКЕВОЬК І -3 ча 3 с ся че ТО ; -зк з З яв Ваш КЕ В а Як Яр Мені СЯКОВер Я ОН ії; І Ко вк вВадоВ: Бон В Її хе НЕДО В Ок екв жені ЛЕВ Де ЗД ння ян несення -к за 305 ТЕ ЩО ще зі Вкраную КАРОЛЬ Фіг Ал
ЦО у втротьичя, ВІ я як Проютьтуа ВМ с т ВО се Свв МКК и х / що о й ще я п а СоХВЕАК МІ
Фіг. БА Й свжі ВШ о ше ДЕЕЕКЕЕЕ я Кс КАН с БОБИ ех СК ПОВНЕ о ша св. с Пескн в ке К КВ о Х ех : пишя Доовв В КК М МЕ Ж МК КВК я
Фіг. ЗЕ «же ЖК сек се Драч еггггосюсов ЯНА гону БО с є фіг. 58 100 жа ех. ща. Я . КИ; КК, З Ж я ККХ ї 8. їй ШЕ що Яд І. ї- їх Бо . З а ЩЕ що ях й Є и 8
Фіг. 5Г
Нанаціненяй СО2ВЕВА) а 00 сова РОЛАА гі до м Ср) ря їі щ і в 40) а ! й " ї 105 зобж зо лоб ог ог сСосв(вах КА фіг. БА Бдревацілення СОДА) зап РАВ присутній БО з ОА - 01 КРАЙ ВІДСИТВН жо ЕЯ що дення В яд | а. ж / В і з ай Б в що тое 709 б тої 00! БАР-СОІВІНМІ
Фіг. 66 ТАВ крнеттні ев; ян є СИТА Броня с ООСЖВА) - до г г Ок з важ ; с ще зо ах зд ов яд о жАВеВОВІЗАННМІ
Фіг. ТА
ТАР присутній в Ж жове ва «5 В я є а ко ЖЖ од ( фс лжя сн бос . зро за ча ве Ки ЕАР-СОДВ САНЯМІ Фіг КАР відсутній КЗ що ЗЕ в СРО ДІ г гі яв в СМЕВЬКА СОБО оз в СОРЯА го я хе й зе за я р Не КАРІ АК ТНКМ Фіг Б КАР відсутній я 1003 ве же пз ах пок ВШ а я є В ї М ЗТ їж Ко Вес КН НК оон Вес НЕ НЕ аж ве цю оце ЕАРСВОВ САДНМІ ФГ
ЕАР присутній РАР відсутній Го мо о Ан мо АН ЗТ ЕАКНІ Я пп вис ХХ ХХ У Ж х ВН ХУ я с с о. - с с .
ее . ог
Ж. с с с .
кв . о. . с . . Й лювання 1 ше ФігуДд щенов що вжи 7 ЕАВТОВ М Ка « ВАВСВВ А око Б так БАРАН ОА ТЕ о я в й «» БАВАЗОВВ СА : й «е ПРАВА САД а ХЕ КК. ' що де ще хо Зб час в
Фіг. пд ЛановІ КЕ ш Но диня не КАБЛОВ з я ж» ЕАВ-ЛОВ ВА а і: Йо ожнн БАРАЦВА ВА ан пвх « ЕАРООВВ СА и? еВ м РАВОПІВ ОА ВВ Ж т вени ч с МК ва ав йо жо чо чав БК
Фіг. ЕЕ Цонер З зоб щ рн я КДД В ОК пе тех БАР СОЛЯ ВА о З вх ли - ВАРОПОВ БА Ва пай я ЕДВОПОВ ОА НЕ Шк 0 БАВОГОВСЬЯК ще Я оно ут ое реак, і ща я во жо не
Фіг. 88 еТаТМетТика 23 Гр зе па КК, - пути м с є х Хе ЖЕ но Її ре ї як 50 Яд до к ек
Фіг. 8Г -к МК дн СКАСАМО ТВ МІЙ жа І я че чо сне, ки уч. са шо ож т ШЕАСЮТВ БА ТЯ п. / "т - СЕЛНСПОВ ЗА да : і Ж вкрите явив «КЕ ї 2 ех ШЕАСИОВ САТ ол і ж У с й коту ЯМ гД ех СКРСОВ СА ТИ ї їм де одер кове - ЧИЯ кох з чає І
Фіг. ЗА статиствка НК Е ж зве ши ВАК в ж т; сх, г лій че -й Е т -ї Ко йовкоодеше З шк о у йк ак - а ха ах є
Фіг. ЗЕ НПеолкверація тки З 85 жк двоховлентне СОЄТ Уй, г 4 і «Фк пановалентна СОЛО Ка ще і Я Її - Ж Я зе й у. тая зве зе жк з РАРАЦВВ ЧК Фріг. ЛА
Активація Теклттин: СОВЯ ЕОМ мае даохватнана СОМ БА В ян гонОованентнВ ОПОВ СА ШЕ фе хх дент Коня ж г о як ж є о дров КАРА В ВА
Фіг. ТЕ лдктивація Теюцтин: Со СЕ ЖІа ее о луохвалеЕННа СОС А, ї Я кине со - БО Кк єх Бе ой ї ие Зп. " 1 , ее Як кари І Ж з нини, е : пенні чеоаз розд я КАР НМ фіг. 108 ТСВ ком гАР присутній я . й о ї ОТО Я двохваиенен БАБУСЮ И я Ж фра хх Я я сузновиа анна КАРУ НВ А г ЩЕ повне ренні ї ЩО Р. й в-во ГУ че Ж й я МЕ ї ТМ й БО ї Іон З сосен СО обнонуватьня) сах че за за сне цУ ук ; ск 7 БАБУСЯ ВМ
Фіг. 118
ТОВ комер відсутній В «а ТОВ Є деохверентва БАС ОВ ВА З ко ТВ едневаленуна КАР УЯВ ВА ж Ва Жов я ТВ х і що ЯН ж інфа У ТОВ тОбменунаьнеї в. ОО я Е х У БО вх он Лв чо не ояде о сне ЕАР СТВ ІН Фіг МЕ без ТОВ зда - М 5 В "ши ЧАК КАР відвутна: х : «КЕ ЕЕ премій ії ех і Я КМ претНх в ЯК Ї Би ще БУ и ЗО де АРОК БАЛНМІ
Фіг. 12А ТОВ комбо ОН, ж ; ; ; Й птн як ОВАР ВДЕУТНИ ВЕ І НІ / «ек РАК присутня я Я г сво) і и се й ко Вейн Дис тов Ох ПК нен п ованьню ї м. ч : ; м роя х , - я з Не не яд де Яр 109 АВС ЗА НМ
Фіг. 126 пЕовВапантке їж га я і і ік хо у 2 Я Ой шшв6 п В і. я ЖЕ вищ В ї МН В дна МЕ МК
Фіг. 15А зум КВЕСТ - ши ши ши г що: й З ВО я 5 х : нн ссжнни оеКНННИЙ. сокий сені І на
Фіг. 136 деопанентна І КЗ А с: 5 ке ЗЕ ООН: ї ; Ши ї М Я
Фіг. 15 - 75 ат 77 ТОВ СБАЮІВ е ке жен ТОВ Кк ненацілений СОС Ж «бо пе СЕАСАТОВ ОЯ 00000 пт ливе СЕАЄСЮЮВ с іввкони я. х та 84 Зб чер, ва ві чат годі срів. 14
СЕН СЕАСАМОТОВ ре їх ру с соккі кт йи я Кк ВИ, Висока в ВКА ЩО: мое ! доб Б ТІ ДРОВ СВ ам асу шко гу Б і Де Ов свьооя У Щі. ВО : ОК щу Ме До і БОБИ НУ я : ЕЕ : ДЕК Середня 5 оман : ; ; яке ОМ я Е с Назв НТ В а дата як Море ж в их рі С. р Я. Кв і Т5 Еф КУ я ще рід ня М мо ут ше нео о Кв сквловм пЕжсаМ тов НВ
Фіг. 15 заетзування з СВ ОО я і | я яв Биїьквська СЕААСВаВ . с з ще о фут І її МКК й я КАСКО ук ве з їй - ж джем та у : і як СБАССЮМО УТ - ЯК у ; осн кл Г2З : д «х як СЕЛО У х | АЖ 7 овово. Й 000 ЩЕ й, сов ча заж че щи Вадантя СЕНСУ Й ТЯМ (ріг. 16 Б сннефнфннаннй: С Беклаівськ СЕКТ Ж А КОН сек ки рах як у а лак ДОЕААК ЕТ Ма Щи 00 же бівнатТоВ м Ох Кі КН За за вд ра я Яще ля Концентрація ТОБІ
Фіг. ТА щ ЗК -8- , ск. ц 200000 ртйрнеаннаннх Я Батьнаська СЕАОСТЯВ ук БО се ск оц у , ВЕ Я І о. в ОБАОООВ МУ
Ж. ЕН , ; ша ЩЕ 0000 оБеОововУВ ме Ку Ен п г в Сави Ії і як тане ТО ТЕО У 00 БО т 2 Борн 3 Кон ; ЗНЗ оНея де о з р я Концентрація ЧОМ
Фіг. 76
Мод ж ут ж Ж ож Бо хйї ХЕ КОКО ен В шо й 0000 ВЕК В - Зв» яп ще оч пл шо Ко жк «Вище ТОВ же дя що . хи Я 0 Хонцентраце ТОВ БЮ
Фіг. 176 ; яйе ВВС АВ Бо 00005 як РІДЕОТЕ Ж ВОЮ» й нн ох : ск зве ВЯДЕОВВ Е ся Її п «в ПЕДЕО ВУ в а ВО ке - РІДКОЮ; Ж : ; я ее ВІДЕО Ж їх 00003 дея «В РІДЕЗІЇ КІ и | У й сх ВІДЕО т ЗО000- й м ВелКзІВі є ; ех яко БІДЕЗІВЇ івент 0 РАБОТЕ що А 1 о Концентрація (меми) «віг. 18 (5 0 с) о о Ф дхя-не АУеН Амі-Нів МАВА КАВА МАМА о Кириманий З СКАСАМ' домен Отриманий з СЕАСАМЕ домен Фіг: 19А Фіг. 196 Фіг. 15
УВІВОІВКНО КУСТТЕЖЕОЮИ ІЛОБОсЯСКЬ ЗОААЖОЕХКТ ПТУЖЯМУСНОВ РОКОТЖЕТОЕ ІШНКЕИВТТ х ЖУЖх х сухажекоке ТІЗНОКЯММТ БУрОММООКа БПТАТУЖСТЕ ПЕЦЕЕЖУЕВУ НОТ УТУВХ х ЖуЖУХ ХУХЕХиХЕХ
Фіг. 20А ще СЕБЕ х ЖЕХКХ х тШОЛОЖОТру ТБТІЗБІЖВЕ СЕАХТУСОНИ ЩЗКЕВТЕЦОК ТКЬКІК хнЕХ х ххХКхухх
Фіг. 206 Бібліотека дозрівання афінності СЕВНУНО ек Ко шин в и нн б. - Сигнальна Тснімідевенетех : б ЕІРівдтах Мідні АВНЯЕШІЮ НО вра тю ЯМ с кМБІдане у ШТ ЕН, ЩНввег АНІ НІ оборн ТМ НеТНЕаноБерниховствне Мне»
Фіг. 21А Бібліотека дозвінання афінності СОКІЛНІ тп з зе Сигнальна СЕЗ дюн і мвЗдовх ДЕНТІВ і2 прам ТВО ване Ей, «ЕЕ Б Нівтеат АНТ ЯОВ Я оберн ТК НЕПВКЗ Збернеканеювне Й муєтех
Фіг. 21 чи суті ВК Кр -Чик жив СТЬ ОО З 8 З То щдтнх Сигнаньна ЕМеЗдее АНІВЕСЮ З врам ТК КЗ неслідовність КЗ іїсо8 Бере ккд ; гаї Я Я Ріве-тег Кк БАЗ -оБернконоствне СЛАВНЕ НЯ оберво ТМ с га Амалія НСКУ. ІЗ вести їЕ ІЗ Ве че СЕ СХ СК . и пеня ОДН, - ФТттян ШИ ХІКЛИМУ миДДЖ ДИМ ВК леН СУХЕ УК УК КК ААКУ ЛЮКИ МТВ КК ВИК ЦИМ У. «шк МИТЦІ УК ЕМНЕ емо иХх ХК ВІКІ ДО Фе КЕ КОТУ ВАЖКУ Как Куєтих р В АВК ходи ю ВІКА ЗЕ КИ КВУ КА ТНК КК ЕК КИЕВ КІ КК о КЕН ХК УК КнК Кл ня НОЖІВ Ен и и НН в в ная Є Х ВИХ ДИКИМ АВ ПЕД ДВ КАС ККУ МУКУ и Ко ШНМ: ІКАО Ух КИ КЕ КЕ КВ ХЕ КУ. ХЕ МИИМи ОК Ом КИ СКК КК МКК Ук, тт КАК ККУ ТІК МОМОТ МВВ МІ МКК. МЛТКІТИЕ Пед МеКеИМ МІ МКУ МУКАХ охо, ПУЗХМММУЧУМИК МИХ. дет ІЗЕОХКЕМІСУ ПММ тих пижмо. ПУСК ІЦКІ КТК МоилекВВ МІ УК КМУ ЕК В КО с ЗНА ТІМОТІ КК КИ УКВ КК пИТЕ ДОДІКЖУКЕ ККУ о о НЕ и В я ЕД УК КЮВЕТ сня Он о В В НК КО хекукок ще УМО ЖУЮТС еф КТК КІ КУКА КК КО КК КИ МУК У КВК ЗАМ вки нок ово ко ве СУКИ утиХ ХМ УУК: МОХ МВА ХМ ХА У ДМК МК ет КМУ яМЖУМОМ ММА МИ МЕМ Хе КОХ КД КОХ ВМ ІК КК КН АК ВК ВК В КЕКВ КК СКК ЕК КК КЕ НК Кон солей Клум Мт
Фіг. 22А мих ех нг їй Сон ОА шайЗ Ж Пк ож а . ДОМ ИТЮсИМ ЖИ ХОМ ММ ОКО М КМ ККУ КМУ, ВОЮ: Меп оф КИМ НИ ДК ДИ Кф УКХ КВ фло ЖЕ ЖЕТТІМОУЕАТ КИ ХІМ КВК ВЕК КМ ЗК КВК ХМК КК Ст: ПТИМКОМ КАК МУ УК МК КО КК КУКИ КЕ Ко ЕЕ УМ КМИН К и Ки шт МІЖ ЕМ КЯК МЕМИ Т І У К УВК КУ КОМ фр КУ ВУ ККУ ЖИМ КЖо ДЕК КИ ХОПе ХВ КІХСКООМА ТО КОКО МЖК КЕ КК а Кк КМ Мф ОККО Коко Кох ОК Мов Ко роті КАК КК КАК ККУ АВК КК КИТ КК КО ОТ ТИ КК МКК ЖИ КК ВАК ит МОДЕМУ КВ ВАТУ МЛМАЖЖУМАКЯ ОСЕНІ ККЕ КТУМрІКАЕ КМ УМІВ ем Ук ЕИКИКУ УК: ККУ КІКИТИМ СИМ ДЕ КК УДК УМ ВИК ле ориг КК МЕ ВАК УМ МИ КК КВ ВИМИ К В, КИТ: ЛКК КК МІХОВ МКК ТОК, МТК ОКО МЕ ВО КІ МИСКУ ЖУК пев Ко КЕНя ФІ, ІНН иХОКК ДК КК КОКО К КК К КК ВИ КАК КИ ЕЛ ВК КУТОК КК КУ ик Т КК, ТОК КТ КМ ДЕВІД ВАДИ ЕК ВК НК ВМТ АДК ВК КК КИ КМИИК МІК ЕМ ЕОШЕ ЯМИ ХК МІУ КК км КК МКК о в в А я ФОМИ, КЕ ИЙ ТИМ ІД ТИВ УВК МИХ АКТИ КО ЕЕ Ж КК кв
Фіг. 2256 : Ка іа ух винесе д ВНицелю СОЮ а ЖЕ хай ДО У ЯКЕ Ж. о КТ уки Ж ко а Кт к С й ВК 7 - СІК с ОО ж МОЮ Я і Я з ще ЕЕ щу. кН УК ДК в ККУ ру Я В чн я ех Хаос Ям й вк р ВК ХО КЕ я БО Ес івищетУв іх окон А ке(виту 1 Евізаталина - щу еехвистув є ми ка х пулилих ут СЕ ях РЯОВО й ОВО за Ж гад М ле ОХ У хх Ка
Фіг. 2аА анна Ея, дить люВсОме
«Б. ит С 0 Жов ше у а ун ці я ік я ЩЕ жк же га Р СЯРВАНННЯ о Ебівистув
Аг. с гав Фіг 23Б зх ВО ох Іа яке нашста й витати вна роєм чу й Хм з ме ЕВ щі МК - зи: отак
Кк. шу я, в ще ун : ОКО, - р з анна сей ж севк У В й чи
Фіг. 23885 жара МБ дип де о Кі з їх Кт ун й Же -е Фе С Наша ех - еНіон ж ха й ЖЕ Ем я я в ВННКРСТА с п, 00 веюНнесвА секс як КК ВК Ес западина і. Бе вити) З К вав. ша іа У
Фіг. 23Г
Як 10 сир я клон РОО?.139 страхові Й И ж АвнЕМо - Ях105 / і з це чо я Я це СЕАСОЗВ ВМ
Фіг. ей 1 шо й є : кї ш ВО. Ж Ж ж кодхл3а в Ки те ВБНЯБЬЛЮ «5 НВ ! ї Кодак ул ке ке ще шле
Фіг. 25А МНН що сх 2 яро0- й й З У
Фіг. 256
Туман мімна МК, не ке ік, ок, Нсдеея дво 17 я д до дії дії да щдга дова 30 Вреденн два. КК СЕС КЕАЮКЯ 0 БЖАЛЧЄВ 0 ства ЖЕАЮХ СЕАСТСВ Заввракняя пік атхтов ямі п КК КА КА КА КК ВКА КА КК КА КА КА КАН КА КА КА КА ВКА КА КАК ря КА КА КА КА Кн Трука і Чек тяхрин | плгулука і Даха іти Тералн і КЕН КОНЯ Я иХя й ї т ! нах з - шк : дія маликцвняї Ед и ЕД ин и ТЕ КТ ї І ЕД МВ е і хо й : ВН Же ТМЖДЕНЬ - ї т і де щем вк і вк : г; Ї і Ед СВ ї ї ї і Х охо ка ТимовММ а З ! ОЕАТОМ З Же . : З оюіч ня тКоак Ї З я І і а : .
Фіг. 26 Ле Як. СЕАНС я ДЕКО НК СЕАСТВОВОМСВЕВ зах яеОСКАЛОВ еОБА АВНІ КВ ОД СПЯВВІ т ВТХХ КЕ зкня ща а : х ж НИК І В за м К ж я З роз -к Я Те З ай оо ж те ох й гай і но й ж І-І ї ї5 о ЗЕ ща ща доба
Фіг. 97А масі кон ла У і Ні і Е не ! Ми Ж з» й ра М; ля є : же Е ! жо Бе " з і ве х ван ша дей -о 1 Нея Ж З і Док «ВК ! ср й лин У в ха в КЗ ще
Фіг. 2716 ока Ф з В Е ж Е М зн В место рот фол рогллсо ово що ях доба тріг. 27 В Ки ВОК Я СКС ЕТО М кі ит ї ї | же дес з х --ї ЖЕО ой в і Ж и В Демко оо ртттссо доба
Фіг. 27Г СЕАЛИВ кСЕАЧПОВ АБНІВ В дез МОЯ я. Я о о. є Я ЙО юнння с М у а к ск - в во о В доба
Фіг. 27Д
Гума жають пика: «бю, мк «до ин с жк жит жк каш ше дя Ху ЩЕ ТМ. ж ТАКЕ де да дет Дайв й Нивденни роках ЯК Як піауеувя. Кі пеузання Закершення ПРО дупі Везотранія ення їж хічо знамізі КЛ АВ чу кава а хомнзия шо Щ . с о - - : се ї трупа чиедетанн. плову Мозвамики Терхяія Генскю осях лікування че СЕБОАКЄТИВ з яко 00 Біявіятявденя іпплкккккикиєкєккттинафккчтикькикьвиькккккикчфкккктиьккккктькикикичкювваанакачваккктикккккккакфкакккчикккккквучавккклткьккккктжаккккттинкккктиькьккє пикккванєвєькєккивииаанєчикиних В : ї в хо СЕКСЖМЕТОВ «в БЕМИ ! жо 0 віжеве вдень СЕВЕАИЖЛОВ А Вер ЗУ СР урну лоляюююви у а вк ; я в МКК Д В ль шк Ї М трва з ТИН :
М з. Ж ї ОКЕАН А Баран В ї Її Кійза ах сюекюю Е ТМ КЕАСКН ТОВ ВИМИ я в Ї біля жачмуеноу їх їв в ; : СЕДДУВИ ЩА Верн Ух 1 я ЕОвінахта пеяденкі З
Фіг. 25 ее Мом я СЕАСАНЕНОВ як СЕАСАМО ТВ Є ВСЯ Як СЕАСАМОТСВ а я СЕ ЗОВ варіяну 8) ще СЕАСАНННТОВ а РО САС В варіант З)
з г. ду вжи стю сечо срср тож шк 05 де ОБАСАМЕТОВ є ОН в ОБАОЮОВ (нарізане 2) - о х или як - 0 ТОЮ Я т ї. ї / «ча г я
Щк . Я дов ж Мол - ВО Бон йо. си Е ил Ти аг Як в В о вдів овес акт ОО ом ж що доба
Фіг. 29
СЕОКЯВВТОВ ко МЕККА 0 КАСА ТОВ є й й я г са дЕОл я пон нккокркно ШЕаСАМУТОВ ЖАХ КСВ КАК ТЕБЕ Ме ЖОВ х злі інорівну і фара варіант 2 Ви ЩЕ. жа я жо у: ША КІ ЖУР я шк щи а ОКУ 00 Кю В що ро ча А Р Є ОК ЗОВ я плн ЖКОПАВ що оз боже 107 ВОЮ 10 то Бо Мі дуєютєрмюєюттний 00 Мрчкнтстдтннй 007 жуеевнуютттннюди 007 Сдеєрвсдлснеєднннуй 00 Жюуннттнрюттй 00 рнертютттрннсу прю ВДВ фіг. З0А. сі Тедітнях ЗУ Толя ЖЖФЮДО еАлакьчюнАААААННАК аЖхКЖ ут ре їЩЕ зок ж МОХ я ех джу ЕХ, -ї и ЕЕ й Е є а в 4 ке 5 Б пло Ї КоАя ЖЖ нм 5 Ха ска КК з ще я що ще 8 и М жо яко Ж зн Жар я У вх й Ох з кат ще ов. в в 5 шк ЖЖ Її ВМ ща ж Й ва вах: ЗК - ще яд аа хе ж Я ж ж ВЕ Ж я Т.В ХХ М. Ох т хо ши ЯКОБ фрі-Яйо і-й. ЖЕ днк В Ко я ох
Фіг. 056 сг. ЗОВ СЧЯЯНЕ Тенти дея се слід дих же м вк як кох КОРОБА ТОВ ЖЕК ТУТ чи сті це брав тот ях жк СЕБОВМеЕлеВ ВЕ ВХЯ я ОХ юка дк х з УК ук ї с Е Мене я Є АНН ТМ ВК Жовкви З) Е Е -ї ща ОБАСАМЕ ТИВ кВА В і СКК -СВоВ заріани ЩЕ М ва З ; пед г й Бе 5. шк ОБАСАЖННТЮВ є ВЕН СВАСЮОВ ВВант 20) с х не 5 ЗХ. зва я М ее й Ж на в Ва КО Б я - хі Бк ші ТЕ дні ВВ Де А НК СКК І ріг. Заг
Гуманнюваці миші вок КМ ку, си, У ЖІ КА юю ку КО ах Не а: ги Б и з За Жах кА Ж Ж фрекпнлкжкк нки Кк КК КК кн Кк КК и ок як кн Кк оф ккккнякКн сїйшижх шо оякик ож жк: ді ді ді дод у Доба 45 Вхедеимн рзхових БИТИ ще ІА СА сидексвскачяк СрАуТВ Занаревний фикняю зідє и їде Уха знав ї ї ї і Чавун твори. : Сиоплуха ї беезіною 3 00 ерак зве хезнейв пбуязнях ! х ! щ ї кед | - І в а рез ни піщана фени ооо ооо ооо етос тот тоо то осот Б їй ; СЕАЛСВ ! хе : зів Біде на тиждень і : З З ; ! Ї З В я ї Віввнк ни тижденну Ів : й Й й . і : ща Ще і ї ПЕК ЗА верізнх ВІ Н ї Н Іо фіжнятихди
Фіг. 31 та НОСІ -кк БЕАСТОВ с 2003 чан СБАЛСВ я СвА-СОСВ (варівнт В) о -к 2000 й «к 7; е ЕІ ий ш Бо. я Вена ще до г чо0о Ж КК сю Астані шви Я ла з ой сечу а в ВК св пащу З її МК ПЕ аз доба
Фіг. 32 Най севотов СЕА СО іван 8) й КО тя ато З г ї с ЖК Рости, кю БК: й вн НЯ Та х ї УНН х ОО пої Ж оч й о І шко . 30 ї Що З ШЕ ї 1 Ж одно котли тіло уліво ! Мережу дну пед Косссссофре ВЕС ее
Фіг. ЗЗА шк Т-вуйтини те ж жен ОО пня шо Б - Ной і 5 щі бЕАчеВ юка ск шк ШЕАСТОВ є СКл-КюВ (Ват ВІ Я, а о Бе о в ту ! ща щі в сне ВН «Біг. ЗЕ дн юсот анпивли Соня лк Дяк а УК С МК в Мн А сер в Я, Бе западина) 9 Ре (вистує) Бл рах
Фіг. А аниненЕКУ вно СОЯ Ше ху як а. о "нь вва М в сьо КС ськ Гі ; ТК ши й Ге (зававина) о. Есівистут! вза ро РО ЬАгА ї ій КА
Фіг. ЗАБ знаицю дю люВ С Вая «ЕМ зняв що хе те с лова КТ па сн ШКО . ки ше У ІТОИ КЕ мно ее Зх КК, що Й М. ОО в Ж вра ія ее і її их Бе гавивдина) о р Есівистуті
Фіг. 3488 анти ТВі внивелюв соя о. ЩЕ «ре - за Коко пл ве Бо вед ух Са в сс ВК о ! Я вові ре (западання) 500 Со (виступ вза К ВОсО їмА ої ОО
Фіг. ЗАГ КЕ зер оРЮ Ж бив Е зи ж й я - рай я с Мжнння ну х - я з. ково се о Нео зе оце хенцентраня ачлетив
Фиг. БА хо як ЕрсАМАСТОВ ЦІ | як БР х
Є г. Ї р З СЯ р; -Е й «ЖЕ ЩО й ах же бе аб хо не хонцентрація антитіля (ЗМ
Фіг. 356 1500 дожив ож чує реак ЕВСАНЬСОеВ Е 1200 і чих. ї Що у ко 005 вошей що ЩО Яд 403 БОС НВ сФфіг. 38
ЧОМ о НЕВНСВМВ Як сю» я зоре ра рф фон кре де хонцентовя амтитнва НМ)
Фіг. З6д 1» як НЕНЬ СГВОВ ЩЕ ово я як. ЯадО» Я Ж 5 ! ук чає ре и я ще КОМ ант НМ
Фіг. З6Б6
ОО. 238 Кз БЕ . Ф ОО й - 1800 я др ше | іхдрененефунненксхтен я Я селенхоічох Рир ВОВЗ й 3006»
ОВ. над пезюврокя Мод де зо: ЕКС ТМ
Фіг. 356 дили еВ зни Сов. «КН т Мт 5 С дк сні Га чім о ЖМ сне шо ки, МОМ Бе аападина) в свист кА Ж їх
Віг. ЗУ авяисй вне-юв, СІВ БА УЛ й се У У ие в аву ук сні З вн се КУ Ерівналинар ох Б БКСТУП; діа х імА Фіг Б ананевесвя анянелююсювов да М що зи, У бен очень ие УК он ва хе у се З . то Бебзападина; У, Боівестув) МА ЖК ідА фіг З внишннюй срдг5о «а с и 6 --- УНН ОЄ рок
Я. Ох ба У авта в пн ВЕС сракс як М СНІ с С Бсівиегий Кеізвпадння! 0 еівиєтуку ІАГА АКА У
Фіг. З
UAA202104072A 2018-12-21 2019-12-19 Націлені на пухлину агоністичні cd28-антигензв'язувальні молекули UA128001C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18215121 2018-12-21
EP19187709 2019-07-23
EP19196006 2019-09-06
PCT/EP2019/086143 WO2020127618A1 (en) 2018-12-21 2019-12-19 Tumor-targeted agonistic cd28 antigen binding molecules

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128001C2 true UA128001C2 (uk) 2024-03-06

Family

ID=69063769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202104072A UA128001C2 (uk) 2018-12-21 2019-12-19 Націлені на пухлину агоністичні cd28-антигензв'язувальні молекули

Country Status (20)

Country Link
US (2) US11608376B2 (uk)
EP (1) EP3898682A1 (uk)
JP (3) JP2022514343A (uk)
KR (1) KR20210108981A (uk)
CN (1) CN113286821A (uk)
AU (1) AU2019410073A1 (uk)
BR (1) BR112021012101A2 (uk)
CA (1) CA3123493A1 (uk)
CL (3) CL2021001603A1 (uk)
CO (1) CO2021008696A2 (uk)
CR (1) CR20210326A (uk)
IL (1) IL283811A (uk)
MA (1) MA54513A (uk)
MX (1) MX2021007320A (uk)
MY (1) MY198034A (uk)
PE (1) PE20211696A1 (uk)
SG (1) SG11202105093RA (uk)
TW (1) TW202039567A (uk)
UA (1) UA128001C2 (uk)
WO (1) WO2020127618A1 (uk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
PL3559034T3 (pl) 2016-12-20 2021-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapia skojarzona dwuswoistymi przeciwciałami anty-CD20/anty-CD3 i agonistami 4-1BB (CD137)
SG10202105788SA (en) 2018-12-21 2021-06-29 Hoffmann La Roche Antibodies binding to cd3
TW202115124A (zh) * 2019-06-26 2021-04-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合至cea之新穎抗原結合分子
BR112022001460A2 (pt) * 2019-07-31 2022-03-22 Hoffmann La Roche Moléculas de ligação ao antígeno biespecíficas, um ou mais polinucleotídeos isolados, célula hospedeira, método para produzir uma molécula de ligação ao antígeno biespecífica e para tratar uma doença em um indivíduo, composição farmacêutica, uso da molécula de ligação ao antígeno biespecífica e invenção
CN115916825A (zh) * 2020-06-19 2023-04-04 豪夫迈·罗氏有限公司 与cd3和cd19结合的抗体
WO2021255146A1 (en) * 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cea
IL300666A (en) 2020-08-19 2023-04-01 Xencor Inc ANTI–CD28 COMPOSITIONS
MX2023003214A (es) * 2020-09-18 2023-05-24 Regeneron Pharma Moleculas de union al antigeno que se unen a cd38 y/o cd28 y usos de las mismas.
KR20230136913A (ko) * 2020-10-30 2023-09-27 재눅스 테라퓨틱스 인크. Cd28 및 pd-l1을 표적화하기 위한 다중특이적 항체 및 그의 사용 방법
WO2022096536A1 (en) * 2020-11-03 2022-05-12 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Target-cell restricted, costimulatory, bispecific and bivalent anti-cd28 antibodies
TW202242121A (zh) 2021-01-11 2022-11-01 美商薩那生物科技公司 靶向cd8之病毒載體之用途
AR126009A1 (es) 2021-06-02 2023-08-30 Hoffmann La Roche Moléculas agonistas de unión al antígeno cd28 que se dirigen a epcam
EP4381081A1 (en) 2021-08-04 2024-06-12 Sana Biotechnology, Inc. Use of cd4-targeted viral vectors
CN114395047B (zh) * 2021-12-07 2023-11-07 合肥天港免疫药物有限公司 双特异性抗体及其应用
WO2023155845A1 (zh) * 2022-02-16 2023-08-24 上海优替济生生物医药有限公司 人源化抗cd28抗体及其与抗cd40的双特异性抗体
WO2023164627A1 (en) * 2022-02-24 2023-08-31 Xencor, Inc. Anti-cd28 x anti-msln antibodies
US20240002544A1 (en) 2022-03-07 2024-01-04 Novimmune Sa Cd28 bispecific antibodies for targeted t cell activation
WO2023174925A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Novimmune Sa Bispecific gpc3xcd28 and gpc3xcd3 antibodies and their combination for targeted killing of gpc3 positive malignant cells
EP4249510A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-27 Stealth IO Novel formats of anti-cd28/spd-1 fusion constructs
WO2023193015A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Sana Biotechnology, Inc. Cytokine receptor agonist and viral vector combination therapies
WO2023198042A1 (zh) * 2022-04-11 2023-10-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 特异性结合egfr和cd28的抗原结合分子及其医药用途
CN115724986A (zh) * 2022-07-11 2023-03-03 惠和生物技术(上海)有限公司 三特异性抗体及其用途
WO2024018069A1 (en) * 2022-07-22 2024-01-25 Philogen S.P.A Anti-cd28 antibodies
WO2024026377A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Sana Biotechnology, Inc. Methods of transduction using a viral vector and inhibitors of antiviral restriction factors
WO2024036207A2 (en) * 2022-08-11 2024-02-15 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Rabbit monoclonal antibodies targeting multiple myeloma cell surface antigens
WO2024040195A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Capstan Therapeutics, Inc. Conditioning for in vivo immune cell engineering
WO2024084052A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Novimmune Sa Pd-l1xcd28 bispecific antibodies for immune checkpoint-dependent t cell activation
WO2024094741A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with anti-cd19/anti-cd28 bispecific antibody
CN116715773B (zh) * 2023-02-28 2024-03-01 星奕昂(上海)生物科技有限公司 一种靶向5t4的抗体及其应用

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7802170A (nl) 1977-04-18 1978-10-20 Hitachi Metals Ltd Sierraad.
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
ES2052027T5 (es) 1988-11-11 2005-04-16 Medical Research Council Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina.
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5565332A (en) 1991-09-23 1996-10-15 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
AU675929B2 (en) 1992-02-06 1997-02-27 Curis, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
US20030148463A1 (en) 1997-04-14 2003-08-07 Micromet Ag Novel method for the production of anti-human antigen receptors and uses thereof
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
ATE296315T1 (de) 1997-06-24 2005-06-15 Genentech Inc Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
DE19742706B4 (de) 1997-09-26 2013-07-25 Pieris Proteolab Ag Lipocalinmuteine
ATE419009T1 (de) 1997-10-31 2009-01-15 Genentech Inc Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen
DK1034298T3 (da) 1997-12-05 2012-01-30 Scripps Research Inst Humanisering af murint antistof
AUPP221098A0 (en) 1998-03-06 1998-04-02 Diatech Pty Ltd V-like domain binding molecules
PT1071700E (pt) 1998-04-20 2010-04-23 Glycart Biotechnology Ag Modificação por glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos
US7115396B2 (en) 1998-12-10 2006-10-03 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
US6818418B1 (en) 1998-12-10 2004-11-16 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
KR100797667B1 (ko) 1999-10-04 2008-01-23 메디카고 인코포레이티드 외래 유전자의 전사를 조절하는 방법
CA2421447C (en) 2000-09-08 2012-05-08 Universitat Zurich Collections of repeat proteins comprising repeat modules
US7025388B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Henry Colombo Method and apparatus for forming leak-proof coupling for beverage distribution system
CA2838062C (en) 2001-08-03 2015-12-22 Roche Glycart Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
AU2002337935B2 (en) 2001-10-25 2008-05-01 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
US7432063B2 (en) 2002-02-14 2008-10-07 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Methods for affinity maturation
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
JP4871126B2 (ja) 2003-07-04 2012-02-08 アフィボディ・アーベー Ｈｅｒ２に対する結合親和性を有するポリペプチド
AU2003275958A1 (en) 2003-08-25 2005-03-10 Pieris Proteolab Ag Muteins of tear lipocalin
RS58420B1 (sr) 2003-11-05 2019-04-30 Roche Glycart Ag Cd20 antitela sa povećanim afinitetom za vezivanje fc receptora i efektornom funkcijom
SG149004A1 (en) 2003-12-05 2009-01-29 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of type 2 vascular endothelial growth factor receptors
WO2005097832A2 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Genentech, Inc. Humanized anti-tgf-beta antibodies
PL1737891T3 (pl) 2004-04-13 2013-08-30 Hoffmann La Roche Przeciwciała przeciw selektynie p
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
CA2580141C (en) 2004-09-23 2013-12-10 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
PT2171060E (pt) 2004-11-11 2013-11-18 Theramab Llc Anticorpo anti-cd28 superagonista
RU2488597C2 (ru) 2005-02-07 2013-07-27 Гликарт Биотехнологи Аг Антигенсвязывающие молекулы, которые связывают egfr, кодирующие их векторы и их применение
ES2716874T3 (es) 2005-03-23 2019-06-17 Genmab As Anticuerpos contra cd38 para el tratamiento del mieloma múltiple
US7585960B2 (en) 2005-05-11 2009-09-08 Theramab Gmbh Nucleic acids encoding superagonistic anti-CD28 antibodies
EP1976885B1 (en) 2005-12-21 2014-12-03 Amgen Research (Munich) GmbH Pharmaceutical antibody compositions with resistance to soluble cea
PL1976880T3 (pl) 2005-12-21 2017-01-31 Amgen Research (Munich) Gmbh Kompozycje farmaceutyczne odporne na rozpuszczalny cea
CN101610671A (zh) 2006-12-12 2009-12-23 艾德拉药物股份有限公司 合成的tlr9激动剂
DE102007001370A1 (de) 2007-01-09 2008-07-10 Curevac Gmbh RNA-kodierte Antikörper
EP1958957A1 (en) 2007-02-16 2008-08-20 NascaCell Technologies AG Polypeptide comprising a knottin protein moiety
ES2381788T3 (es) 2007-07-16 2012-05-31 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-CD79b e inmunoconjugados y métodos de uso
CN101969970B (zh) 2007-10-12 2014-10-15 西雅图基因公司 用抗体-药物偶联物联合治疗
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
SI2235064T1 (sl) 2008-01-07 2016-04-29 Amgen Inc. Metoda za izdelavo heterodimernih molekul - protitelesa fc z uporabo elektrostatičnih usmerjevalnih učinkov
EP2417159A1 (en) 2009-04-07 2012-02-15 Roche Glycart AG Bispecific anti-erbb-3/anti-c-met antibodies
MY161909A (en) 2009-12-22 2017-05-15 Roche Glycart Ag Anti-her3 antibodies and uses thereof
SI2603530T1 (en) 2010-08-13 2018-02-28 Roche Glycart Ag Anti-FAP antibodies and methods of use
HUE055284T2 (hu) 2011-02-10 2021-11-29 Roche Glycart Ag Mutáns interleukin-2 polipeptidek
MX354359B (es) 2011-03-29 2018-02-28 Roche Glycart Ag Variantes de fragmento cristalizable (fc) de los anticuerpos.
EA201892619A1 (ru) 2011-04-29 2019-04-30 Роше Гликарт Аг Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2
US9718893B2 (en) * 2011-12-19 2017-08-01 Synimmune Gmbh Bispecific antibody molecule
MX2015000359A (es) 2012-07-09 2015-04-14 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd79b.
AU2013301582B2 (en) 2012-08-07 2018-09-06 Roche Glycart Ag Composition comprising two antibodies engineered to have reduced and increased effector function
KR101833602B1 (ko) 2013-02-26 2018-02-28 로슈 글리카트 아게 이중특이적 t 세포 활성화 항원 결합 분자
MX2015010843A (es) * 2013-02-26 2016-04-04 Roche Glycart Ag Moleculas biespecificas de union al antigeno que activan celulas t.
UA118028C2 (uk) 2013-04-03 2018-11-12 Рош Глікарт Аг Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування
CN110156893B (zh) 2013-12-17 2023-03-03 基因泰克公司 抗cd3抗体及使用方法
UA117289C2 (uk) 2014-04-02 2018-07-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Мультиспецифічне антитіло
MA40510A (fr) 2014-08-04 2017-06-14 Hoffmann La Roche Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène activant les lymphocytes t
HUE049982T2 (hu) 2014-11-14 2020-11-30 Hoffmann La Roche TNF-családba tartozó ligandum-trimert tartalmazó antigénkötõ molekulák
ES2835823T3 (es) 2014-11-20 2021-06-23 Hoffmann La Roche Politerapia de moléculas de unión a antígeno biespecíficas activadoras de linfocitos T para CD3 y para el receptor de folato 1 (FolR1) y antagonistas de la unión al eje de PD-1
PE20170585A1 (es) 2014-11-20 2017-05-11 Hoffmann La Roche Moleculas de union a antigeno biespecificas activadoras de celulas t
JP6996979B2 (ja) 2015-03-31 2022-02-04 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 三量体ｔｎｆファミリーリガンドを含む抗原結合分子
IL290488B1 (en) 2015-04-13 2024-03-01 Pfizer Therapeutic antibodies and their uses
EA038329B1 (ru) * 2015-08-28 2021-08-10 Амьюникс Фармасьютикалз, Инк. Химерный полипептидный комплекс и способы его получения и применения
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
EP3356407B1 (en) 2015-10-02 2021-11-03 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific anti-cd19xcd3 t cell activating antigen binding molecules
CR20180175A (es) 2015-10-02 2018-05-03 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano con alta afinidad
EP3356403A2 (en) 2015-10-02 2018-08-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific antibodies specific for a costimulatory tnf receptor
MX2018004157A (es) 2015-10-07 2019-04-01 F Hoffmann ­La Roche Ag Anticuerpos biespecificos con tetravalencia para un receptor de fnt coestimulador.
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
US11505616B2 (en) 2016-03-25 2022-11-22 Biomunex Pharmaceuticals Binding molecules to CD38 and PD-L1
EP3231813A1 (en) 2016-03-29 2017-10-18 F. Hoffmann-La Roche AG Trimeric costimulatory tnf family ligand-containing antigen binding molecules
EP3243836A1 (en) 2016-05-11 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules
EP3455254B1 (en) 2016-05-11 2021-07-07 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and a tenascin binding moiety
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
JP2019532017A (ja) * 2016-07-14 2019-11-07 フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター がんを治療するための異なるエピトープ結合を示す複数の二重特異性結合ドメイン構築物
TWI781108B (zh) 2016-07-20 2022-10-21 比利時商健生藥品公司 抗ｇｐｒｃ５ｄ抗體、結合ｇｐｒｃ５ｄ與ｃｄ３之雙特異性抗原結合分子及其用途
EP3554542A1 (en) 2016-12-19 2019-10-23 H. Hoffnabb-La Roche Ag Combination therapy with targeted 4-1bb (cd137) agonists
PL3559034T3 (pl) * 2016-12-20 2021-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapia skojarzona dwuswoistymi przeciwciałami anty-CD20/anty-CD3 i agonistami 4-1BB (CD137)
TW201829469A (zh) * 2017-01-03 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 包含抗4-1bb純系20h4.9之雙特異性抗原結合分子
AU2018241625A1 (en) * 2017-03-27 2019-09-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Improved antigen binding receptor formats
MA49270A (fr) 2017-03-27 2020-02-05 Hoffmann La Roche Récepteurs de liaison à l'antigène améliorés
EP3601346A1 (en) 2017-03-29 2020-02-05 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor
CN110573528B (zh) 2017-03-29 2023-06-09 豪夫迈·罗氏有限公司 针对共刺激性tnf受体的双特异性抗原结合分子
MA49039A (fr) 2017-04-04 2020-02-12 Hoffmann La Roche Nouvelles molécules bispécifiques de liaison à l'antigène capables de se lier spécifiquement à cd40 et à fap
SG11201909154SA (en) 2017-04-05 2019-10-30 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies specifically binding to pd1 and lag3
KR20190136076A (ko) 2017-04-13 2019-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제
EP3703746A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules
US20210324108A1 (en) 2017-11-01 2021-10-21 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific 2+1 contorsbodies
AU2018359506A1 (en) 2017-11-01 2020-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with targeted OX40 agonists
EP3746470A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 F. Hoffmann-La Roche AG Stabilized immunoglobulin domains
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
AU2019236372B2 (en) 2018-03-13 2024-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic combination of 4-1 BB agonists with anti-CD20 antibodies
CN111655731A (zh) 2018-03-13 2020-09-11 豪夫迈·罗氏有限公司 用靶向性4-1bb(cd137)激动剂的组合疗法
PE20210652A1 (es) 2018-04-13 2021-03-26 Hoffmann La Roche Moleculas de union a antigeno dirigidas a her2 que comprenden 4-1bbl
MX2020012927A (es) * 2018-06-01 2021-03-25 Univ Southern California Diversos dominios de enlace de antigenos, nuevas plataformas y otras mejoras para terapia celular.
CN112424228A (zh) 2018-07-04 2021-02-26 豪夫迈·罗氏有限公司 新型双特异性激动性4-1bb抗原结合分子
CN112654641A (zh) 2018-10-01 2021-04-13 豪夫迈·罗氏有限公司 具有与cd40的三价结合的双特异性抗原结合分子
JP7221379B2 (ja) 2018-10-01 2023-02-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｆａｐクローン２１２を含む二重特異性抗原結合分子
TW202030204A (zh) 2018-12-21 2020-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 靶向腫瘤之超促效cd28抗原結合分子
WO2020208049A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecules comprising lipocalin muteins
TW202115124A (zh) 2019-06-26 2021-04-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合至cea之新穎抗原結合分子
EP4087866A1 (en) 2020-01-09 2022-11-16 F. Hoffmann-La Roche AG New 4-1bbl trimer-containing antigen binding molecules
AR121706A1 (es) 2020-04-01 2022-06-29 Hoffmann La Roche Moléculas de unión a antígeno biespecíficas dirigidas a ox40 y fap
US20220017637A1 (en) 2020-06-23 2022-01-20 Hoffmann-La Roche Inc. Agonistic cd28 antigen binding molecules targeting her2
WO2021260064A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-cd3/anti-cd28 bispecific antigen binding molecules

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022514343A (ja) 2022-02-10
MX2021007320A (es) 2021-07-07
JP2024020215A (ja) 2024-02-14
CN113286821A (zh) 2021-08-20
CA3123493A1 (en) 2020-06-25
CL2021001603A1 (es) 2022-02-11
WO2020127618A1 (en) 2020-06-25
TW202039567A (zh) 2020-11-01
US20200199234A1 (en) 2020-06-25
SG11202105093RA (en) 2021-06-29
BR112021012101A2 (pt) 2021-09-08
JP2023021958A (ja) 2023-02-14
CL2023001091A1 (es) 2023-12-15
CL2023001092A1 (es) 2023-12-15
MA54513A (fr) 2022-03-30
CR20210326A (es) 2021-09-10
AU2019410073A1 (en) 2021-06-10
CO2021008696A2 (es) 2021-07-19
MY198034A (en) 2023-07-27
IL283811A (en) 2021-07-29
EP3898682A1 (en) 2021-10-27
PE20211696A1 (es) 2021-09-01
US20230416365A1 (en) 2023-12-28
KR20210108981A (ko) 2021-09-03
US11608376B2 (en) 2023-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA128001C2 (uk) Націлені на пухлину агоністичні cd28-антигензв'язувальні молекули
JP7394162B2 (ja) Ｌａｇ－３結合要素
CN107835820B (zh) 识别癌症特异性IL13Rα2的CAR T细胞
AU2020201633B2 (en) Methods for inhibiting angiogenesis in a subject in need thereof
TWI791422B (zh) 用於癌症治療之單獨fgfr2抑制劑或與免疫刺激劑組合
CN107683289B (zh) IL13Rα2结合剂和其在癌症治疗中的用途
ES2725463T3 (es) Tratamientos combinados con anticuerpos anti-CD40
KR102638104B1 (ko) 이특이적 her2 및 cd3 결합 분자
UA126188C2 (uk) Біспецифічна антигензв'язувальна молекула, яка містить домен зв'язування з fap та домен зв'язування з сd40
UA127372C2 (uk) Моноспецифічне pd-1-сполучне моноклональне антитіло
UA125962C2 (uk) Біспецифічна антигензв'язуюча молекула до ox40 та фібробласт-активуючого білка (fap)
KR20140126357A (ko) C1orf32 항체 및 이의 암 치료를 위한 용도
CN105579062A (zh) 组合的药物组合物
CN114891751A (zh) 一种高效稳定表达激活型抗体的car-t细胞及其用途
US20190248901A1 (en) Antibodies to mica and micb proteins
WO2021232200A1 (en) Il-12 armored immune cell therapy and uses thereof
EP2452950B1 (en) Anti-podxl2 antibody having anti-cancer activity
KR20230093010A (ko) 신규 항-lilrb2 항체 및 유도체 생성물
CN111655278A (zh) 免疫治疗性癌症控制中的混合谱系激酶结构域样蛋白
US20190365815A1 (en) Natural killer cell expressing anti-cotinine chimeric antigen receptor
JPWO2018047894A1 (ja) 自己免疫疾患治療用抗体
CN110115758B (zh) Pik3ip1蛋白在调节t细胞反应和制备抗肿瘤药物中的应用
EP4082572A1 (en) Anti-ctla-4 monoclonal antibody, preparation method therefor, and application thereof
EP4229090A1 (en) Anti-gpc4 single domain antibodies
CN111263640A (zh) 组织因子靶向car-nk和car-t细胞疗法