JP2001513113A - レチノイド作動剤、拮抗剤または逆作動剤型の生物学的活性を有するアリール−およびヘテロアリールシクロヘキセニル置換アルケン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１）：

Description

【発明の詳細な説明】 レチノイド作動剤、拮抗剤または逆作動剤型の生物学的活性を有するアリール −およびヘテロアリールシクロヘキセニル置換アルケン 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、レチノイド様、レチノイド拮抗剤および／またはレチノイド逆作動 剤（inverse-agonist）様生物学的活性を有する新規化合物に関する。本発明は とりわけ、レチノイド様、レチノイド拮抗剤またはレチノイド逆作動剤様生物学 的活性を示すアリールおよびヘテロアリールシクロヘキセニル置換アルケン誘導 体に関する。 ２．従来の技術 レチノイド様活性を有する化合物は当分野でよく知られており、米国および他 の多くの特許、並びに科学文献に記載されている。当分野では一般に、レチノイ ド様活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多くの疾病および病態の 徴候および症状を治療または軽減するために有用であることが知られ、認識され ている。換言すれば、レチノイド様化合物を活性成分として含有する薬剤組成物 は、細胞増殖および分化の調整剤として、特に、皮膚関連疾患、例えば化学性角 化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化 および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬 の処置剤として、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)の予防および治療剤 として、局所用殺菌剤として、皮膚の抗色素沈着剤として、並びに皮膚の老化お よび光傷害の処置および回復剤として有用であることが、当分野で一般に認識さ れている。レチノイド化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪 性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃 、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白 斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更 に、レチノイド化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥 離、ドライアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されない)の処置剤と して、 並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患(例えば脂血症)(た だし、これに限定されない)の治療および予防、血管形成後再狭窄の予防、およ び循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ)レベル向上剤としても使用し得る。 レチノイド化合物の他の用途は、次のものを包含する：ヒト乳頭腫ウイルス(Ｈ ＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎症 性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン(Krohn)病、神経変性 疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常( 成長ホルモン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(アポ トーシス誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長の 回復［本発明化合物と、Minoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置を 包含する］、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤および 免疫刺激剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の 促進[ケローシス(chelosis)の調節を包含する]。 本出願の譲受人に譲渡されているいくつかの米国特許並びにその中に引用され た特許および文献には、レチノイド様生物学的活性を有するシクロヘキサン、シ クロヘキセンまたはジ置換アルケン誘導体が記載されている。そのような特許の 例は、米国特許４９９２４６８、５０６８２５２、５３２４８４０、５３２６８ ９８、５３４４９５９、５３９１７５３、５３９９５８６、５４２６１１８、５ ４３４１７３、５４５１６０５、５４５５２６５、５４７５０２２、および５４ ７５１１３である。更に、本出願の譲受人に譲渡されたいくつかの同時係属出願 および最近発行された特許も、レチノイド様活性を有する化合物に関する。 レチノイドを含有する薬剤組成物は、充分確立された用途（広範な関連文献の うち、先に引用した特許および文献に示されているような用途）を有するが、レ チノイドは、処置用量レベルで多くの望ましくない副作用（頭痛、催奇、粘膜皮 膚毒性、筋骨格毒性、脂血症、皮膚刺激、頭痛、肝毒性を包含する）をも起こす 。このような副作用の故に、疾病処置のためのレチノイドの受容性および有用性 が制限されている。 哺乳動物（および他の生物）において二つの主要なタイプのレチノイド受容体 が存在することが、現在当分野で一般に認められている。この主要な二つの受容 体タイプまたはファミリーはそれぞれ、ＲＡＲおよびＲＸＲと称される。各タイ プにサブタイプが存在する：ＲＡＲファミリーにおけるサブタイプはＲＡＲα、 ＲＡＲβおよびＲＡＲγと称され、ＲＸＲファミリーにおけるサブタイプはＲＸ Ｒα、ＲＸＲβおよびＲＸＲγと称される。また、この二つの主要レチノイド受 容体タイプおよび複数のサブタイプの分布が、哺乳動物の組織および器官によっ て一様でないことも、当分野で確立されている。更に、１種またはそれ以上のＲ ＡＲ受容体サブタイプが、多くの望ましくないレチノイド副作用を仲介すること が、当分野で一般に認識されている。すなわち、レチノイド受容体において作動 剤様活性を示す化合物において、主要タイプまたはファミリーの１種に対する特 異性または選択性、および受容体ファミリーの１種もしくはそれ以上のサブタイ プに対する特異性または選択性が、望ましい薬理学的性質であると考えられる。 いくつかの化合物は、１種またはそれ以上のＲＡＲ受容体サブタイプに結合する が、その受容体の作動剤によって引き起こされる応答は引き起こさない。生物学 的受容体に結合するが、作動剤様応答を引き起こさない化合物は、通常、拮抗剤 と称される。すなわち、レチノイド受容体における化合物の「活性」は、全く活 性を示さないという範囲に含まれ得るか（作動剤でも拮抗剤でもない不活性化合 物）、化合物が全ての受容体サブタイプにおいて作動剤様応答を引き起こし得る か（汎作動剤；pan-agonist）、または化合物は、ある受容体サブタイプの部分 作動剤および／または部分拮抗剤であり得る（化合物が、ある受容体サブタイプ に結合するが、それを活性化せず、他の受容体サブタイプにおいて作動剤様応答 を引き起こす場合）。汎拮抗剤は、既知のレチノイド受容体すべてに結合するが 、いずれの受容体においても作動剤様応答は引き起こさない化合物である。 最近、ある種の受容体（上記レチノイド受容体を包含する）の二状態モデルが 見出された。このモデルにおいては、不活性受容体および自然に活性な受容体（ Ｇタンパク質を結合し得る）の間に、リガンド（作動剤）不存在下に平衡が存在 すると仮定される。このモデルにおいて、いわゆる「逆作動剤」は、この平衡を 不活性受容体側にシフトさせ、それにより全体的に抑制的な作用をもたらす。 中性（neutral）拮抗剤は、この受容体平衡に影響しないが、受容体において作 動剤（リガンド）および逆作動剤のいずれとも競合し得る。 本出願と同じ譲受人に譲渡された係属中の出願において、化合物の前記レチノ イド拮抗剤および／または逆作動剤様活性も有用な性質であり、拮抗剤または逆 作動剤様化合物は、レチノイドのある種の望ましくない副作用を抑制するために 利用でき、レチノイド過量または中毒に対する解毒剤として供することができ、 他の医薬用途にも適用し得る、ということが、最近見出され、記載されている。 とりわけ、当分野の科学文献と特許文献に関して、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９４／１ ４７７７には、ＲＡＲレチノイド受容体に結合するある種の複素環式カルボン酸 誘導体が記載され、これら化合物は、該出願において、例えばアクネ、乾癬、リ ウマチ様関節炎およびウイルス感染症などのある種の疾患または病状を処置する のに有用であると述べられている。Yoshimuraら、J．Med．Chem.、1995、38、31 63〜3173に同様の開示がなされている。Kanekoら、Med．Chem．Res．（1991）1 、220〜225；Apfelら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA、第89巻、第7129〜7133頁 、August 1992 Cell Biology；Eckhardtら、Toxicology Letters、70（1994）、 第299〜308頁；Keidelら、Molecular and Cellular Biology、第14巻、第1号、J an．1994、第287〜298頁；およびEyrollesら、J．Med．Chem．、1994、37、1508 〜1517には、１種またはそれ以上のＲＡＲレチノイドサブタイプにおいて拮抗剤 様活性を有する化合物が記載されている。 発明の概要 本発明は、下記式１で示される化合物に関する： ［式中、点線αおよびβの一方が結合を表し、他方は結合を表さず、点線βが結 合であれば点線γは結合ではなく、点線αが結合であれば点線γは結合であって もなくてもよく； シクロヘキセン環は不置換であるか、または１〜７個の基Ｒ₁で置換されてお り、Ｒ₁はぞれぞれ、炭素数１〜６のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成 る群から選択し； Ｒ₃はＨ、炭素数１〜６のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり； Ｒ₄はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、このヘテロアリール 基は５員または６員であり、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から選択するヘテロ原子 を１〜３個有し、Ｒ₄は不置換であるか、または１〜５個の基Ｒ₅で置換されてお り、Ｒ₅はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ₈)₂、Ｎ(Ｒ₈)ＣＯＲ₈、 ＮＲ₈ＣＯＮ(Ｒ₈)₂、ＯＨ、ＯＣＯＲ₈、ＯＲ₈、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ₈、炭 素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のフルオロ置換アルキル基、炭素数 １〜１０／二重結合数１〜３のアルケニル基、炭素数１〜１０／三重結合数１〜 ３のアルキニル基、および(トリアルキル)シリル基（このアルキル基はそれぞれ 炭素数１〜６）から成る群から選択し； Ｚは −ＣＲ₁＝Ｎ、 −(ＣＲ₁＝ＣＲ₁)n'−（n'は０〜５の整数）、 −ＣＯ−ＮＲ₁−、 −ＣＳ−ＮＲ₁−、 −ＣＯＯ−、 −ＣＳＯ−、 −ＣＯ−ＣＲ₁＝ＣＲ₁− であり； Ｙはフェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル 、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよび ビラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、このフェニル、ナフ チルまたはヘテロアリール基は不置換であるか、または１もしくは２個の基Ｒ₂ で置換されており、Ｒ₂はそれぞれ、炭素数１〜６の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、炭素数１〜６のフルオロ置換アルキル、ＯＨ、ＳＨ、炭素数 １ 〜６のアルコキシ、および炭素数１〜６のアルキルチオから成る群から選択する か；あるいはＺが−(ＣＲ₁＝ＣＲ₁)n'−（n'は２、３、４または５）である場合 、Ｙは該(ＣＲ₂＝ＣＲ₂)n'基とＢとの間の直接結合を表し得； Ａは(ＣＨ₂)q（qは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３ 〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭 素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり； Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮ Ｒ₉Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ₁₂)₂ 、ＣＨＯＲ₁₃Ｏ、−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇(ＯＲ₁₂)₂、ＣＲ₇ＯＲ₁₃Ｏ、またはＳｉ(Ｃ_1-6 アルキル)₃であり、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはア ルケニル基であり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、(トリメチルシリル)アル キル(このアルキル基は炭素数１〜１０)、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フ ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素、炭 素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低 級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル フェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃は炭素数２〜５の二価アルキ ル基である。］。 更に、本発明は、式１で示される化合物を、皮膚関連疾患、例えば化学性角化 症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化お よび皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬を 処置するため、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)を予防および治療する ため、局所殺菌のため、皮膚の抗色素沈着のため、並びに皮膚の老化および光傷 害を処置および回復するため（これらの例に限定されない）に使用することにも 関する。本発明の化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪性過 剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺 、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白斑お よび乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更に、 本発明の化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥離、ド ラ イアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されない)の処置剤として、並 びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患(例えば脂血症)(ただ し、これに限定されない)の治療および予防、血管形成後再狭窄の予防、および 循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ)レベル向上剤としても使用し得る。本 発明の化合物の他の用途は、次のものを包含する:ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ) に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎症性疾患 、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病、神経変性疾患、例えばア ルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常(成長ホルモン分 泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(アポトーシス誘導、 およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長の回復［本発明化 合物と、Minoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置を包含する］、免 疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤および免疫刺激剤とし ての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の促進（ケローシ スの調節を包含する）。 また、本発明の化合物（１種またはそれ以上のレチノイド受容体サブタイプの 拮抗剤または逆作動剤として作用するもの）は、ある種の疾患または症状の治療 または予防のために投与されるレチノイドのある種の望ましくない副作用を防止 するためにも有用である。この目的のために、本発明のレチノイド拮抗剤および ／または逆作動剤化合物を、レチノイドと併せて投与し得る。本発明のレチノイ ド拮抗剤および逆作動剤化合物は、レチノイド薬物またはビタミンＡの過量また は中毒による急性または慢性毒性を処置するためにも有用である。 本発明は、式１で示される化合物を薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する 医薬製剤にも関する。本発明の製剤は、レチノイドで処置し得る前記症状を処置 または軽減するため、レチノイドと併せて投与してレチノイドの副作用を軽減ま たは解消するため、あるいはレチノイドまたはビタミンＡの過量または中毒を処 置するために、哺乳動物（ヒトを包含する）に投与するのに適している。 生物学的活性、投与様式 レチノイド様またはレチノイド拮抗剤様および逆作動剤様生物学的活性アッセ イ レチノイン酸活性の従来の活性測定法においては、オルニチンデカルボキシラ ーゼに対するレチノイン酸の効果を測定する。レチノイン酸と細胞増殖抑制との 相関に関する研究は、VermaおよびBoutwell（Cancer Research、１９７７、３ ７、２１９６〜２２０１）によって最初に行なわれた。該文献には、ポリアミン 生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性が高まると記載 されている。別に、ポリアミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわか っている。すなわち、ＯＤＣ活性を抑制すれば、細胞の過剰増殖を調節すること ができる。ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかっていないが、１２−Ｏ−テト ラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導する ことがわかっている。レチノイン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害する 。実質的にCancer Research：１６６２〜１６７０、１９７５に記載の方法に従 ったアッセイにより、本発明の化合物が、ＴＰＡによるＯＤＣの誘導を阻害する ことを示し得る。「ＩＣ₆₀」は、ＯＤＣアッセイにおいて６０％の抑制をもたら す試験化合物濃度である。同様に、例えば「ＩＣ₈₀」は、ＯＤＣアッセイにおい て８０％の抑制をもたらす試験化合物濃度である。 以下記載する他のアッセイにおいては、本発明化合物が種々のレチノイド受容 体サブタイプに結合し、および／またはそれを活性化する作用を調べる。それら アッセイにおいて、ある化合物がある受容体サブタイプに結合し、該サブタイプ を介してリポーター遺伝子の転写を活性化するならば、その化合物は該受容体サ ブタイプの作動剤であると考えられる。逆に、下記同時トランスフェクションア ッセイにおいて、ある化合物がある受容体にＫｄ値約１μＭ未満で結合するにも かかわらず、該受容体が調節するリポーター遺伝子の顕著な転写活性を起こさな い場合は、その化合物は該受容体サブタイプの拮抗剤であると考えられる。下記 アッセイにおいて、化合物がＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγ、ＲＸＲα、ＲＸＲ βおよびＲＸＲγ受容体に結合する能力、並びにそれら受容体サブタイプを介し てリポーター遺伝子の転写を活性化する能力の程度を試験し得る。 特に、キメラ受容体トランス活性化アッセイは、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲ γおよびＲＸＲα受容体サブタイプにおける作動剤様活性を試験するもので、Fe igner Ｐ．Ｌ．およびHolm Ｍ．（１９８９）Focus、１１ ２の研究に基づく ものであるが、これは米国特許５４５５２６５に詳細に記載されている。該特許 明細書を引用により本発明の一部とする。 ホロ受容体トランス活性化アッセイおよびリガンド結合アッセイは、それぞれ 複数のレチノイド受容体サブタイプにおける本発明化合物の拮抗剤／作動剤様活 性、または本発明化合物の結合能を調べるものであるが、１９９３年６月２４日 公開のＰＣＴ出願ＷＯ９３／１１７５５（特に第３０〜３３頁および第３７〜４ １頁）に記載されている。該明細書も引用により本発明の一部とする。ホロ受容 体トランス活性化アッセイの説明は、次にも行う。 ホロ受容体トランス活性化アッセイ ＣＶＩ細胞（５，０００細胞／ウェル）を、自動化９６ウェルフォーマットで 、Heymanら、Cell、６８、３９７〜４０６（１９９２）のリン酸カルシウム法に よって、ＲＡＲ発現ベクターのうちの一つ（１０ｎｇ）とともにＲＡＲリポータ ープラスミドＭＴＶ−ＴＲＥｐ−ＬＵＣ（５０ｎｇ）を用いてトランスフェクト した。ＲＸＲαおよびＲＸＲγトランス活性化アッセイの場合、適当なＲＸＲ発 現ベクター（１０ｎｇ）とともにＲＸＲ応答性リポータープラスミドＣＲＢＰＩ Ｉ−ｔｋ−ＬＵＣ（５０ｎｇ）を、Heymanらの前掲書とAllegrettoら、J．Biol ．Chem．、２６８、２６６２５〜２６６３３に記載されているのと実質的に同様 に使用した。ＲＸＲβトランス活性化アッセイの場合は、ＲＸＲβ発現ベクター （１０ｍｇ）とともにＲＸＲ応答性リポータープラスミドＣＰＲＥ−ｔｋ−ＬＵ Ｃ（５０ｍｇ）を上記のようにして使用した。これらのリポーターはそれぞれ、 ヒトＣＲＢＰＩＩ由来のＤＲＩ要素およびプロモーター由来の特定のＤＲＩ要素 を含有している（Mangelsdorfら、The Retinoids：Biology，Chemistry and Med icine、第３１９〜３４９頁、ニューヨークのRaven Press Ltd．およびHeymanら の前掲書）(１，８)。β−ガラクトシダーゼ（５０ｎｇ）発現ベクターを、トラ ンスフェクションの内部対照として用いて、トランスフェクション効率の変動を 正規化した。これらの細胞を３組、６時間トランスフェクトし、続いて レチノイド類とともに３６時間インキュベートし、次いで抽出物を、ルシフェラ ーゼとβ−ガラクトシダーゼの活性について検定した。ホロ受容体トランス活性 化の詳細な実験手順は、Heymanら、およびAllegrettoらの前記引用文献に記載さ れている。このアッセイで得られた結果はＥＣ₅₀値で示し、このことはキメラ受 容体トランス活性化アッセイでも同様である。Heymanら、Cell、６８、３９７− ４０６；Allegrettoら、J．Biol．Chem．２６８、２６６２５-２６６３３；およ びMangelsdorfら、The Retinoids：Biology，Chemistry and Medicine、第３１ ９−３４９頁、ニューヨークのRaven Press Ltd．を、特に引用により本発明の 一部とする。リガンド結合アッセイの結果はＫｄ値で示す（Chengら、Biochemic al Pharmacology、第２２巻、第３０９９〜３１０８頁参照。これを特に引用に より本発明の一部とする。）。 表１は本発明の例示化合物のＲＡＲ群の受容体サブタイプに対するリガンド結 合アッセイの結果を示す。 表１ 逆作動剤は、リガンド未結合受容体の基礎受容体活性を抑制することのできる リガンドである。最近、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）が、基礎遺伝子転写活性 の調節に関してレチノイド逆作動剤に影響されることがわかった。更に、レチノ イド逆作動剤に関する生物学的作用は、レチノイド作動剤または拮抗剤の作用と は区別される。例えば、ＲＡＲ逆作動剤は、血清によって分化した培養ヒトケラ チン細胞においてタンパク質ＭＲＰ−８を用量依存的に抑制するが、ＲＡＲ中性 拮抗剤は抑制しない。ＭＲＰ−８は、細胞分化の特異的マーカーであり、また、 乾癬表皮においてはよく発現するが、正常ヒト皮膚においては見られない。すな わち、レチノイド逆作動剤は、乾癬のような疾患のユニークな処置方法を提供し 得る。 レチノイド逆作動剤の活性は、Kleinら、J．Biol．Chem．２７１，２２６９２ −２２６９６（１９９６）の方法によって試験し得る。該文献を特に引用により 本発明の一部とする。 該アッセイにおいては、レチノイド逆作動剤は、ＲＡＲγ−ＶＰ−１６キメラ 受容体（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ＶＰ−１６の構成的活性ドメインが、 ＲＡＲγのＮ−末端に融合されている）の基礎活性を抑制し得る。ＣＶ−１細胞 が、ＲＡＲγ−ＶＰ−１６、ＥＲ−ＲＸＲαキメラ受容体およびＥＲＥ−ｔｋ− Ｌｕｃキメラ受容体遺伝子と同時トランスフェクトされて、ルシフェラーゼ活性 の基礎レベルを生じる（Nagpalら、ＥＭＢＯ Ｊ．１２，２３４９−２３６０（ １９３３）参照；該文献を特に引用により本発明の一部とする）。レチノイド逆 作動剤は、用量相関的に上記細胞において基礎ルシフェラーゼ活性を抑制するこ とができ、ＩＣ₅₀を測定できる。このアッセイにおいて、化合物１０のＩＣ₅₀は １．０ｎＭであった。 投与様式 本発明の化合物は、症状、部位特異的処置の必要性、投与量などの多くの条件 を考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。 皮膚疾患の処置においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが 、重篤な嚢胞性アクネまたは乾癬の処置のような場合には、経口投与を行っても よい。局所投与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれ を使用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文 献、例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第１７版(Mack Publishin g Company、イーストン、ペンシルベニア)に詳細に説明されている。本発明の化 合物を局所投与するには、粉末またはスプレー(とりわけエアロゾル形のもの)と し て投与することもできる。本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、経口投与 に適した、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤の形 態に調製することができる。静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を、注 射によって投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮下徐 放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である場合もある。 皮膚乾燥を処置し；遮光し；他の手段により皮膚疾患を処置し；感染を防止し 、刺激や炎症を緩和する、などの副次的な目的で、前記のような局所投与用製剤 に他の薬物を加えることができる。 本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レ チノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚疾患または他の 症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病 状の進行を遅延させる濃度であり得る。場合によっては、本発明の化合物は、特 定の症状の発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。 有効な治療または予防濃度は症状によって様々であり、処置しようとする症状 の重さ、および処置に対する患者の感受性によっても異なり得る。従って、一つ の濃度が常に有効なのではなく、処置する疾病に応じて濃度を変化することが必 要であり得る。そのような濃度は、ルーチン試験によって決定し得る。例えばア クネまたは同様の皮膚疾患の処置においては、０.０１〜１.０mg／mlの濃度の製 剤が適用に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０.０１〜５mg ／kg体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。 本発明の部分もしくは汎レチノイド拮抗剤および／またはレチノイド逆作動剤 化合物は、その拮抗剤および／または逆作動剤活性を利用して使用する場合、ヒ トを含む哺乳動物にレチノイド作動剤と併せて投与することができ、薬理学的選 択的または部位特異的デリバリーによって、ある種のレチノイド作動剤の有害作 用を優先的に防止することができる。また、本発明の拮抗剤および／または逆作 動剤化合物は、急性または慢性のビタミンＡ過量（ビタミンＡ剤の過剰服用また は高レベルのビタミンＡを含有するある種の魚と動物の肝臓の摂取が原因）を処 置するのにも使用できる。さらに、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合 物は、レチノイド薬物によって起こる急性または慢性の毒性を処置するのにも使 用できる。ビタミンＡ過剰症候群に見られる毒性（頭痛、皮膚剥離、骨毒性、異 常脂肪血症）は、他のレチノイド類にみられる毒性と類似しているかまたは同一 であり、このことは共通の生物学的原因（すなわちＲＡＲ活性化）を示唆してい ることは当分野で知られている。本発明の拮抗剤または逆作動剤化合物は、ＲＡ Ｒの活性化を遮断または抑制するので前記毒性を処置するのに適している。 哺乳動物の処置のために用いる場合、通例、本発明の拮抗剤および／または逆 作動剤化合物は、ビタミンＡに対する解毒剤として、または過量もしくは長期間 の暴露が原因のレチノイド毒性に対する解毒剤として、原因因子（ビタミンＡ、 ビタミンＡ前駆体または他のレチノイド）の摂取を停止した後、経腸でまたは局 所に投与することができる。あるいは、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤 化合物は、レチノイド薬物と併せて投与され、この場合、レチノイドが処置面で 利点を提供し、併せて投与されている拮抗剤および／または逆作動剤化合物がレ チノイドの１種またはそれ以上の望ましくない副作用を改善もしくは除く。この 種の利用の場合、拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、レチノイドを経腸投 与しながら、例えば局所に塗布されるクリーム剤またはローション剤として、部 位特異的な方法で投与することができる。本発明の拮抗剤化合物は、医療適用す る場合、レチノイド作動剤化合物と同様に、当分野でそれ自体公知の薬学的に許 容される賦形剤と担体を用いて、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁 剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤などの医薬組成物中に 組み込まれる。局所に適用する場合、本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化 合物は粉末またはスプレーとして（特にエアゾルの形態で）投与することもでき る。薬物を全身的に投与したい場合、薬物は、散剤、丸剤、錠剤など、または経 口投与用に適したシロップ剤もしくはエリクシル剤として調製し得る。静脈内ま たは腹腔内投与の場合、化合物は注射で投与できる液剤または懸濁剤として調製 され得る。ある場合には、化合物を、坐剤の形態で、または皮下徐放性製剤とし て、または筋肉内注射剤として調製することが有用であり得る。 本発明の拮抗剤および／または逆作動剤化合物は、本発明のレチノイド作動剤 と同様に、処置上有効な投与量で投与し得る。処置濃度は、特定の症状を軽減す るかまたはその拡大を抑制する濃度であり得る。レチノイドが誘発する毒性また は副作用を遮断するため本発明化合物を併せて投与する場合、その本発明の拮抗 剤および／または逆作動剤化合物は、皮膚刺激のようなある種の症状の発症を防 ぐため、予防用に使用される。 有用な治療濃度または予防濃度は、症状毎に変化し、そして場合によっては、 処置症状の重症度および処置に対する患者の感受性によって異なり得る。したが って一つの濃度が常に有効なのではなく、処置する慢性もしくは急性のレチノイ ド毒性または関連症状に応じて変化する必要があり得る。このような濃度は、ル ーチン試験によって決めることができる。しかし、活性化合物０.０１〜１.０mg ／mlを含有する製剤が、局所適用用に処置上有効であると考えられる。全身的に 投与する場合、０.０１〜５mg／kg体重／日の量が処置効果をもたらすと考えら れる。 一般的な態様および合成方法 定義 アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして知 られる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個またはそれ以上の不飽和部分 を有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアルケニル基を包含す る。同様に、アルキニルとは、１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖アル キニルおよび分枝鎖アルキニル基を包含する。 低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、直鎖低級アルキルの場合は 炭素数１〜６のものを意味し、低級の分枝鎖およびシクロアルキル基の場合は炭 素数３〜６のものを意味する。同様に、低級アルケニルは、直鎖低級アルケニル の場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖およびシクロ低級アルケニル基の場合は炭 素数３〜６のものと定義する。低級アルキニルも同様に、直鎖低級アルキニルの 場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖低級アルキニル基の場合は炭素数４〜６のも のと定義する。 本発明において「エステル」とは、有機化学における従来のエステルの定義に含 まれるすべての化合物を包含する。エステルは、有機および無機エステルを包含 する。Ｂ（式１の）が−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、この基をアルコールま たはチオール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理して得られる 生成物を包含する。Ｂが−ＣＨ₂ＯＨである化合物からエステルを誘導する場合 は、エステルとは、エステルを形成し得る有機酸（リン含有酸およびイオウ含有 酸を包含する）から誘導する化合物、または式:−ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁[Ｒ₁₁は置換 または不置換の脂肪族、芳香族、複素環または脂肪族芳香族基(好ましくは、脂 肪族部分の炭素数１〜６)である。]で示される化合物を包含する。 本発明において特記しない限り、好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそ れ以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜１０の環式もしく は飽和脂肪族環式アルコールおよび酸から誘導したものである。特に好ましい脂 肪族エステルは、低級アルキル酸およびアルコールから誘導したものである。フ ェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。 アミドとは、有機化学における従来のアミドの意義を有する。アミドには、不 置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。本 発明において特記しない限り、好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下 の飽和脂肪族基、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から 誘導するモノ−およびジ置換アミドである。特に好ましいアミドは、置換および 不置換低級アルキルアミンから誘導したものである。置換および不置換フェニル または低級アルキルフェニルアミンから誘導したモノ−およびジ置換アミドも好 ましい。不置換アミドも好ましい。 アセタールおよびケタールは、式:−ＣＫ[Ｋは(−ＯＲ)₂で、Ｒは低級アルキ ルであるか、Ｋは−ＯＲ₇Ｏ−であり、Ｒ₇は炭素数２〜５の直鎖または分枝状低 級アルキルである。]で示される基を有する。 薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基(例えば酸官能基)を有する、 本発明のいずれの化合物に対しても形成し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化 合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作 用を及ぼさない塩である。 薬学的に許容し得る塩は、有機または無機塩基から誘導し得る。このような塩 は、一価または多価イオンから生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、 カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機塩は 、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンのよ うなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェイン、トロメタミン などの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩 基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤 (例えばヨウ化メチル)と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸の ような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基性、二塩基 性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。 本発明化合物のいくつかは、トランスおよびシス(ＥおよびＺ)異性体を有し得 る。更に、本発明化合物は１個またはそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、 エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得る。本発明の範囲は、 そのようなすべての異性体、並びにシスおよびトランス異性体混合物、ジアステ レオマー混合物、およびエナンチオマー(光学異性体)のラセミ混合物のいずれを も包含することを意図する。本願において、化合物（または不斉炭素）の配置（ シス、トランス、またはＲもしくはＳ）を特定していない場合、それら異性体の 混合物、またはいずれかの異性体を意図する。同様に本願における化学構造式中 、結合を表す直線が不斉炭素に付属する場合、ＲおよびＳ配置の異性体両方、並 びにそれらの混合物を意図する。 本発明の化合物、およびそれを導く合成経路において使用する中間体化合物の 命名に用いる番号システムを、二つの本発明化合物例に関して次に示す。 Ｚがエチン基である本発明化合物の合成方法においては、通例、まず２−（２ −ヨードエテニル)−２−シクロヘキセン−１−オン誘導体を合成し、これをエ チニルアリールまたはヘテロアリール化合物ＨＣ≡Ｃ−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂ［記号 は式１に関して定義した通り］とカップリングさせる。その後、シクロヘキセノ ン部分の環内二重結合を飽和し、生成したシクロヘキサノン部分のケトン基をビ ニル(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ（トリフレート）誘導体に変換する 。次いで、ビニルトリフレート誘導体を、ハロゲン置換アリールまたはヘテロア リール基Ｘ₁−Ｒ₄［Ｘ₁はハロゲン］を強塩基（例えばｔ−ブチルリチウム）で リチウム処理した後ＺｎＢｒ₂およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ ジウム触媒で処理したものと反応させて、置換基Ｒ₄を分子内に導入する。 Ｚがエチン基以外の基［式１に関して定義した通り］である本発明化合物の合 成方法においては、通例、まず中間体２−(２−(トリメチルシリル)エテニル)− ２−シクロヘキセン−１−オン誘導体を合成し、次の反応において、その環内二 重結合を飽和して、シクロヘキサノン誘導体を生成する。次いで、シクロヘキサ ノン誘導体を、対応するビニルトリフレートを経て、テトラキス(トリフェニル ホスフィン)パラジウム触媒の存在下にアリールまたはヘテロアリール亜鉛化合 物Ｒ₄−ＺｎＢｒとカップリングして、アリール−またはヘテロアリール−(２− (トリメチルシリル)エテニル)−シクロヘキセン誘導体に変換する。次いで、ア リール−またはヘテロアリール−(２−(トリメチルシリル)エテニル)シクロヘキ セン中間体のトリメチルシリル基をヨード基に変換した後、一連の反応によって ポリエン、カルボン酸エステル、カルボン酸アミドおよび他の官能基［式１中、 記号Ｚで表す］に官能基化または変換する。上記一般合成法は、特定の態様およ び実施例の記載に関して詳細に後述する。 本発明化合物の合成方法は、式１の基−Ａ−Ｂの変更をも包含し得る。そのよ うな変更は通例、有機合成化学者の技術範囲内の反応を伴う。これに関連して、 下記のよく知られ、文献に記載された一般原則および合成法を、簡単に説明する 。 カルボン酸は通例、適当なアルコールの溶液中で塩化水素または塩化チオニル のような酸触媒の存在下に還流させることによってエステル化することができる 。別の方法として、カルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）お よび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に適当なアルコール と縮合することができる。エステルは常法によって回収し、精製する。アセター ルとケタールは、March、“Advanced Organic Chemistry”第２版、McGraw-Hill Book Company、第810頁に記載されている方法によって容易に製造される。アル コール、アルデヒドおよびケトンはすべて、たとえばMc0mie、Plenum Publishin g Press，1973およびProtecting Groups、Greene編、John Wiley & Sons，1981 に記載されているような公知の方法によって、それぞれエーテルおよびエステル 、アセタールまたはケタールを形成することにより保護し得る。 本発明化合物（またはその前駆体で、−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂ部分を有するもの） のｑの値を大きくするには（そのような化合物を、市販品として入手することが できない場合）、芳香族カルボン酸または複素環カルボン酸をアルント−アイシ ュテルト条件下に順次処理する同族体化または別の同族体化に付す。別の方法と して、カルボン酸ではない誘導体を適切な方法で同族体化してもよい。次に、こ の同族体化した酸を、前節で概説した一般的な方法によりエステル化することが できる。 Ａが１個または複数個の二重結合を持つアルケニル基である式１の本発明化合 物(またはその前駆体)は、たとえば、有機合成化学者に公知の合成法、たとえば 、ウィッティッヒ反応とその類似反応、またはα-ハロアリールアルキルカルボ ン酸、エステルまたは同類のカルボキシアルデヒドから のハロゲンの脱離による二重結合の導入によって作ることができる。基Ａが三重 結合(アセチレン結合)を持つ本発明化合物(またはその前駆体)は、対応する芳香 族メチルケトンと、強塩基（たとえばリチウムジイソプロピルアミド）との反応 、クロロリン酸ジエチルとの反応、そしてそれに続くリチウムジイソプロピルジ アミドの添加によって作ることができる。 本発明化合物から誘導される酸および塩は対応するエステルから容易に得るこ とができる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化すれば酸が得られる。たとえば、 本発明のエステルをアルカノールのような極性溶媒に、好ましくは不活性雰囲気 下、室温で約３モル過剰の塩基（たとえば水酸化リチウムまたは水酸化カリウム ）と共に溶解し得る。溶液を、１５〜２０時間攪拌し、冷却し、酸性化し、常法 によって加水分解物を回収する。 アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から当分野で既知の適当なアミ ド化法によって生成することができる。このような化合物を作る１つの方法は、 酸を酸塩化物に変換し、それからその化合物を水酸化アンモニウムまたは適当な アミンで処理することである。例えば、エステルを、塩基のアルコール溶液（例 えばＫＯＨのエタノール溶液）（約１０モル％過剰）で、室温で約３０分間処理 する。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジア ルキルホルムアミドで処理し、次いで１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。 これらは、すべて約−１０〜＋１０℃の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜 ４時間、好ましくは２時間攪拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性有 機溶媒、例えばベンゼンに溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処 理する。この混合物を低温で１〜４時間攪拌する。生成物を従来の方法で回収す る。 アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたはその他の方法で酸塩化物に変 換し(J．March、“Advanced Organic Chemistry”、第２版、McGraw-Hill Book Company)、それからその酸塩化物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して(March、 前掲書、第1124頁)対応するアルコールとすることにより得られる。別の方法と して、エステルを低温で水素化アルミニウムリチウ ムで還元しても良い。これらのアルコールをウィリアムソンの反応条件下で適当 なハロゲン化アルキルでアルキル化すると対応するエーテルが得られる(March、 前掲書、第357頁)。これらのアルコールは、酸触媒またはジシクロヘキシルカル ボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させること により、エステルに変換することができる。 アルデヒドは、対応する第一級アルコールから、塩化メチレン中のピリジニウ ムジクロメート（Corey，E．J.，Schmidt，G.，Tet．Lett．399，1979）、また は塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル(Omura，K.，Swern ，D.，Tetrahedron，1978 34，1651)のような穏和な酸化剤を使って合成するこ とができる。 ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニャール試薬で処理するかまたは 類似の試薬で処理した後、酸化することによって調製することができる。 アセタールまたはケタールは対応するアルデヒドまたはケトンから文献(March 、前掲書、第810頁)に記載の方法によって調製することができる。 Ｂが水素である本発明化合物またはその前駆体は、対応するハロゲン化芳香族 化合物または複素環化合物（好ましくはハロゲンがヨウ素である化合物）から調 製することができる。 特定実施態様 式１中の記号Ｙについて、好ましい本発明化合物はＹがフェニル、ナフチル、 ピリジル、チエニルまたはフリルであるものである。Ｙがフェニルである化合物 が、より好ましい。Ｙ（フェニル）およびＹ（ピリジル）上の置換基に関しては 、フェニル基が１，４（パラ）置換されている化合物、およびピリジン環が２， ５置換されている化合物が好ましい。（「ピリジン」命名法の２，５位置換は、 「ニコチン酸」命名法の６位置換に対応する。）好ましい本発明化合物において は、基Ｙ上に置換基Ｒ₂が存在しない。 好ましい化合物のＡ−Ｂ基は(ＣＨ₂)_qＣＯＯＨまたは(ＣＨ₂)_q−ＣＯＯＲ₈（ Ｒ₈は前記と同意義）である。より好ましくは、ｑが０、Ｒ₈が低級アルキル である。 好ましい本発明化合物において、Ｚはエチニル（−Ｃ≡Ｃ−）基である。Ｚが −(ＣＲ₁＝ＣＲ₁)n'−、−ＣＯ−ＮＲ₁−、−ＣＯＯ−、および−ＣＯＳ−基で ある本発明化合物も好ましい。 本発明化合物において、Ｒ₃は好ましくはＨまたは低級アルキル、より好まし くはＨである。更に、好ましい本発明化合物において、シクロヘキセン環は１個 または２個（好ましくは２個）の基Ｒ₁で置換されており、２個の基Ｒ₁はいずれ もメチルであることが好ましい。より好ましくは、２個の基Ｒ₁は、シクロヘキ セン環において、エテン−Ｃ(Ｒ₃)Ｃ＝Ｃ(Ｒ₃)−部分に隣接する位置にジェミナ ルに存在する。 式１の化合物中の置換基Ｒ₄については、この置換基がフェニル、Ｒ₅−置換フ ェニル、ピリジル、Ｒ₅−置換ピリジル、チエニル、Ｒ₅−置換チエニル、フリル 、Ｒ₅−置換フリル、チアゾリル、またはＲ₅−置換チアゾリルである化合物が好 ましい。より好ましい化合物においては、置換基Ｒ₄がフェニル、４−アルキル フェニル（特に４−メチルフェニル、４−エチルフェニルおよび４−ｔ−ブチル フェニル）である。ヘテロアリールシリーズの化合物においては、基Ｒ₄はより 好ましくは３−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、２−チエニル、５−メチ ル−２−チエニル、２−フリル、および５−メチル−２−フリルである。 最も好ましい本発明化合物を、式２または２ａに関して表２に挙げる。 表２ 本発明の化合物は、「一般的な態様および合成方法」と題して前記に概説した 一般手順によって製造することができる。下記化学合成経路は、ある種の本発明 化合物およびある種の特定の例示化合物を得るのに、好ましい経路である。しか し、合成化学者は、これらの特定実施態様に関して本明細書に記載されている条 件は、式１の化合物のいずれかまたは全てに一般化しうることを容易に理解する であろう。 反応式１には、式１において基Ｚがエチニル(−Ｃ≡Ｃ−)基である本発明化合 物の合成法を示す。この反応式において、出発物質は２−シクロヘキサノン誘導 体(式３)である。シクロヘキサノン誘導体(式３)は、任意の置換基Ｒ₁を１個ま たはそれ以上既に有していてよい。好ましい本発明化合物においては、シクロヘ キセン環上に２個のメチル基がジェミナル位で置換している。それ故、多くの好 ましい化合物の合成の出発物質は、３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン であり、これはAldrich Chemical Companyから入手し得る。反応式１に従って、 式３の化合物を、アジドトリメチルシランの存在下にヨウ素と反応させて、２− ヨード−２−シクロヘキセン−１−オン誘導体(式４)を生成する。次いで、２− ヨード−２−シクロヘキセン−１−オン誘導体(式４)を、エーテル型溶媒（例え ばテトラヒドロフラン）中で、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ク ロリド触媒の存在下に、２−(トリブチルスタニル)エテニルトリメチルシランと 反応させて、２−(２−(トリメチルシリル)エテニル)−２−シクロヘキセン−１ −オン誘導体(式５)を生成する。試薬２−(トリブチルスタニル)エテニルトリメ チルシランは、２,２'−アゾビスイソブチロニトリル、(トリメチルシリル)アセ チレンおよび水素化トリブチルスズを加熱することによって得られる。次いで、 ２−(２−(トリメチルシリル)エテニル)−２−シクロヘキセン−１−オン化合物 (式５)を、不活性溶媒または不活性溶媒混合物（例えば塩化メチレンおよびテト ラヒドロフラン）中でヨウ素で処理することにより、トリメチルシリル基をヨー ド基に置き換えて、２−(２−ヨードエテニル)−２−シクロヘキセン−１−オン 誘導体(式６)を生成する。 更に反応式１に従って、２−(２−ヨードエテニル)−２−シクロヘキセン−１ −オン誘導体(式６)を、エチン化合物ＨＣ≡Ｃ−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂ(式７)［Ｙ、 Ｒ₂、ＡおよびＢは、式１に関して定義した通り］と反応させる。式７の試薬は 通例、ハロゲン化アリールまたはヘテロアリール化合物Ｘ₁−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂ［ Ｘ₁はハロゲン］と、(トリメチルシリル)アセチレンとを、トリエチルアミン、 ヨウ化銅(Ｉ)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド触媒 と反応させた後、塩基（例えばＫ₂ＣＯ₃）またはテトラブチルアンモニウ ムフロリドで処理してトリメチルシリル基を除去することによって得られる。試 薬Ｘ₁−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂの例は、エチル４−ヨードベンゾエート、エチル６−ブ ロモ−２−ナフトエート、エチル６−ヨードニコチネート、エチル２−ヨードフ ラン−５−カルボキシレート、およびエチル２−ヨードチオフェン−５−カルボ キシレートである。式７の試薬の例は、エチル４−エチニルベンゾエート、エチ ル６−エチニル−２−ナフトエート、エチル６−エチニルニコチネート、エチル ２−エチニルフラン−５−カルボキシレート、およびエチル２−エチニルチオフ ェン−５−カルボキシレートである。 ２−(２−ヨードエテニル)−２−シクロヘキセン−１−オン誘導体(式６)と、 エチニル誘導体(式７)とのカップリングも、トリエチルアミン、ヨウ化銅(Ｉ)お よびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド触媒の存在下に行う 。このような反応は、本出願の譲受人に譲渡された米国特許第５３４８９７２号 および第５３４６９１５号のようないくつかの米国特許に記載されている反応に 類似しており、それらの特許において、エチニル基のヘテロアリール核への導入 、およびその後のハロゲン化アリールまたはヘテロアリール官能基とのカップリ ングが記載されている。米国特許第５３４８９７２号および第５３４６９１５号 の明細書を特に引用により本発明の一部とする。反応式１に示すこのカップリン グの生成物は、１−アリール−または１−ヘテロアリール−４−(２−シクロヘ キセン−１−オン−２−イル)ブタ−１−イン−３−エン誘導体(式８)である。 反応式１に示す次の反応においては、１−アリールまたは１−ヘテロアリール− ４−(２−シクロヘキセン−１−オン−２−イル)ブタ−１−イン−３−エン誘導 体(式８)の環内二重結合を、好ましくは更なる置換基Ｒ₁（好ましくはメチル） の付加によって飽和する。更なる置換基Ｒ₁の付加は、トリメチルシリルクロリ ドの存在下に試薬(Ｒ₁)₂ＣｕＬｉを用いる「cuprate付加」反応によって行う。 好ましい本発明化合物（ジェミナルジメチル基がシクロヘキセン核の３位に存在 する）の合成においては、「cuprate付加」反応によって、シクロヘキセン環の ３位に第二のメチル基を導入する。メチルリチウム、硫化ジメチル中の臭化銅( Ｉ)、およびヘキサメチルホスホルアミドを用いる「cuprate付加」反応例の詳細 な条 件は、実施例において説明する。「cuprate付加」反応（またはシクロヘキセン 環の環内二重結合を飽和する他の反応）による生成物は、１−アリール−または １−ヘテロアリール−４−(２−シクロヘキサン−１−オン−２−イル)−ブタ− １−イン−３−エン誘導体(式９)である。 反応式１に例示する反応経路の説明を続けると、１−アリールまたは１−ヘテ ロアリール−４−(２−シクロヘキサン−１−オン−２−イル)ブタ−１−イン− ３−エン誘導体(式９)を、２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在 下に無水トリフルオロメタンスルホン酸（略号Ｔｆ₂Ｏ）で処理して、対応する ビニル(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ（「トリフレート」）誘導体(式 １０および式１１)に変換する。この(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ（ 「トリフレート」）誘導体(式１０および式１１)は、シクロヘキセン環の二重結 合位置に関する異性体であり、常套の方法、例えば高圧液体クロマトグラフィー （ＨＰＬＣ）によって分離することができる。次いで、(トリフルオロメタンス ルホニル)オキシ（「トリフレート」）誘導体(式１０および式１１)の各々を、 ハロゲン置換アリールまたはヘテロアリール基Ｘ₁−Ｒ₄［Ｘ₁はハロゲン］を強 塩基（例えばｔ−ブチルリチウム）でリチウム処理し、ＺｎＢｒ₂およびテトラ キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒で処理したものと反応させる。こ の反応によって、(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ基を、式１に関して定 義した基Ｒ₄で置き換える。生成するアリールまたはヘテロアリールシクロヘキ セニル−ブタ−１−イン−３−エン誘導体(式１２および式１３)は、本発明範囲 内の化合物である。これを更に、一般的に上述した反応、例えばエステル化、ケ ン化、アミド形成、同族体化などによって、他の本発明化合物に変換し得る。そ のような反応は、反応式１中に、「同族体および誘導体」への変換として示す。 反応式２には、式１においてＺが−(ＣＲ₁＝ＣＲ₁)n'−で、ｎ'が整数３であ る本発明化合物の合成経路を例示する。反応式２の出発物質は、２−(２−(トリ メチルシリル)エテニル)−２−シクロヘキセン−１−オン誘導体(式５)である。 反応式２に示す最初の反応において、式５のケトンの環内二重結合を、好ましく は更なる置換基Ｒ₁（好ましくはメチル）の付加によって、飽和する。この反応 は、反応式１に関して説明した、１−アリールまたは１−ヘテロアリール−４− (２−シクロヘキセン−１−オン−２−イル)ブタ−１−イン−３−エン誘導体( 式８)の環内二重結合を、好ましくは更なる置換基Ｒ₁（最も好ましくはメチル） の付加によって飽和する反応と同様の反応である。反応式１の場合と同様に、反 応式２においても、更なる置換基Ｒ₁の付加は、好ましくは、トリメチルシリル クロリド存在下に試薬(Ｒ₁)₂ＣｕＬｉを用いる「cuprate付加」反応として行う 。この「飽和」(アルキル基付加)反応の結果、２−[２−(トリメチルシリル)エ テニル]−シクロヘキサノン誘導体(式１４)が生成する。式１４の化合物を、適 当な試薬組み合わせ、例えば２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン存在 下の無水トリフルオロメタンスルホン酸(Ｔｆ₂Ｏ)で処理して、(トリフルオロメ タンスルホニル)オキシ(「トリフレート」)誘導体(式１５)と、環内二重結合が( トリメチルシリル)ビニル側鎖二重結合と共役していない異性体とを生成する。 この式１５の異性体は、合成経路のこの段階または後の段階で分離できる。反応 式２に示す反応経路では、「ビニル」側鎖に対して二重結合が共役しない位置（ 式１中、αで示す）に存在する本発明化合物が、少ない方の異性体から生成する 。しかし、簡潔な説明を行うために、この後者の異性体は「異性体」と表示する に留め、反応式２および以下の反応式において詳細には説明しない。 反応式２について説明を続けると、(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ( 「トリフレート」)誘導体(式１５)および異性体を、ハロゲン置換アリールまた はヘテロアリール基Ｘ₁−Ｒ₄［Ｘ₁はハロゲン］を強塩基（例えばｔ−ブチルリ チウム）でリチウム処理し、ＺｎＢｒ₂およびテトラキス(トリフェニルホスフィ ン)パラジウム触媒で処理したものと反応させる。この反応は、反応式１に関し て説明した、アリールまたはヘテロアリール基Ｒ₄による(トリフルオロメタ ンスルホニル)オキシ基の「置き替え」反応と同様である。生成するアリールま たはヘテロアリール[２−(トリメチルシリル)エテニル]−シクロヘキセン誘導体 (式１６)および異性体を、不活性溶媒中でヨウ素で処理して、アリールまたはヘ テロアリール(２−ヨードエテニル)シクロヘキセン誘導体(式１７)を生成する。 アリールまたはヘテロアリール(２−ヨードエテニル)シクロヘキセン化合物(式 １７)を、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドの存在下に(１ −エトキシビニル)トリブチルスズと反応させて、ビニル基に隣接するアセチル 基を導入して、エノン化合物(式１８)(および上述のような位置異性体)を生成す る。この反応はStilleカップリングとして当分野で知られている。(１−エトキ シビニル)トリブチルスズは、Aldrich Chemical Co.から入手し得る。次いで、 エノン化合物(式１８)（および異性体）を、ホルナー・エモンス反応において、 リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような強塩基の存在下にジエチルシ アノメチルホスホネートと反応させる。後者の試薬は市販されている。このホル ナー・エモンス反応の生成物は、１−シアノ−２−メチルブタジエン側鎖を有す るアリールまたはヘテロアリールシクロヘキセン誘導体(式１９)である。当業者 は容易に理解するであろうが、式１９の化合物はホルナー・エモンス反応の代わ りに同様のウィッティッヒ反応を行っても得られる。 反応式２について更に説明すると、式１９の化合物（および異性体）のシアノ 官能基を穏やかな還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（Dibal-H） で還元して、アルデヒド化合物(式２０)を生成する。このアルデヒド(式２０)に 対し、試薬ジエチル(Ｅ)−３−カルボエトキシ−２−メチル−１−アリルスルホ ネート（化合物Ａ）を用いて更にホルナー・エモンス反応を行って、式２１の化 合物を生成する。式２１の化合物は本発明範囲内の化合物である。当業者は容易 に理解するであろうが、ホルナー・エモンス反応またはウィッティッヒ反応にお いて、それぞれ同様のホスホネートまたはホスホニウム塩試薬を用いることによ って、記載の例示合成法を容易に改変して、Ｚが−(ＣＲ₁＝ＣＲ₁)n'−でｎ'が ３〜５である更なる式１の化合物を得ることができる。式２１の化合物は、ケン 化、アミド形成、アルデヒドまたはアルコールへの還元などの反応によって、他 の本発明化合物に変換し得る。そのような変換は、反応式２中に、「同族体およ び誘導体」への変換として示す。 式２１で示される好ましい化合物は、１−アリールまたは１−ヘテロアリール −３,３−ジメチルシクロヘキセン誘導体である。そのような化合物は、市販の ３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン(化合物１)から反応式１に従って得 られる２−(２−(トリメチルシリル)エテニル)−３−メチル−２−シクロヘキセ ン−１−オン(化合物３)を出発物質として、反応式２に記載の反応経路によって 得られる。 試薬ジエチル(Ｅ)−３−カルボエトキシ−２−メチル−１−アリルホスホネー ト(化合物Ａ)は、市販のエチル(Ｚ)−３−ホルミル−２−ブテノエート(化合物 Ｂ)を出発物質とする反応経路によって得られる。この合成法においては、化合 物Ｂのアルデヒド官能基を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、生成した第一級ア ルコールを三臭化リンと反応させる。生成したエチル(Ｚ)−３−ブロモ−２−ブ タノエート(化合物Ｃ)をトリエチルホスホネートと反応させて、化合物Ａを生成 する。 反応式３には、式１において基Ｚが−(ＣＲ₁＝ＣＲ₁)n'−で、ｎ'が１である 本発明化合物の合成経路を示す。この反応式によれば、エノン化合物(式１８)（ および上記のような位置異性体）を、ホルナー・エモンス反応において、強塩基 （リチウムジイソプロピルアミド、ＬＤＡ）の存在下にホスホネート試薬(Ｅ ｔＯ)₂ＰＯＣＨ₂−Ｙ(Ｒ₂)Ａ−Ｂ'（式２２）［記号Ｙ、Ｒ₂、Ａは式１に関して 定義した通りであり、Ｂ’は、式１の基Ｂであるか、またはその適当な保護誘導 体である。］と反応させる。ホスホネート試薬（式２２）の例は、エチル[４−( ジエトキシホスフィニル)メチル]ベンゾエート、エチル[６−(ジエトキシホスフ ィニル)メチル]ピリジン−３−カルボキシレート、エチル[５−(ジエトキシホス フィニル)メチル]フラン−２−カルボキシレート、およびエチル[５−(ジエトキ シホスフィニル)メチル]チオフェン−２−カルボキシレートである。このような 試薬は、米国特許第５４５５２６５に記載された、エチル[４−(ジエトキシホス フィニル)メチル]ベンゾエート、およびエチル[５−(ジエトキシホスフィニル) メチル]フラン−２−カルボキシレートの合成方法に従って、またはそれと同様 に合成することができる。米国特許第５４５５２６５号明細書を引用により本発 明の一部とする。ホスホネートを使用するホルナー・エモンス反応の代わりに、 トリフェニルホスホニウム塩（臭化物または塩化物）Ｂｒ^-+Ｐｈ₃ＰＣＨ₂−Ｙ( Ｒ₂)Ａ−Ｂ'を使用するウィッティッヒ反応を行っても、ブタジエン誘導体(式２ ３)を得ることができる。式２３の化合物は本発明化合物であるが、前記のよう にエステル化、ケン化、同族体化などの反応によって他の本発明化合物に変換す ることもできる。 反応式４には、式１においてＺが−ＣＯＮＨ−（アミド）、−ＣＯＯ−（エス テル）、−ＣＯＳ−（チオエステル）および−ＣＳＮＨ−（チオアミド）である 好ましい本発明化合物の合成経路を示す。この反応式によれば、アリールまたは ヘテロアリール(２−ヨードエテニル)シクロヘキセン誘導体(式１７)（および環 内二重結合位置に関する異性体）をまず強塩基（ｎ−ブチルリチウムまたはｔ− ブチルリチウム）および二酸化炭素と反応させて、二酸化炭素を「取り込ませ」 て、アリールまたはヘテアリール−３−(シクロヘキセニル)プロペン酸化合物( 式２４)を生成する。式２４のカルボン酸を、試薬Ｈ₂Ｎ−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂとの 反応によって本発明のアミドに変換し、試薬ＨＯ−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂとの反応に よって本発明のエステルに変換し、および試薬ＨＳ−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂとの反応 によって本発明のチオエステルに変換することができる［試薬の式中、記号は式 １のものと同意義］。それらアミン、アルコールおよびチオール試薬は、反応式 ４においてＨＸ₂Ｙ（Ｒ₂）Ａ−Ｂ(式２５)［Ｘ₂はＮＨ、ＯまたはＳ］と一括し て示す。試薬Ｈ₂Ｎ−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂの例は、エチル４−アミノベンゾエートお よびエチル６−アミノニコチネートであり、試薬ＨＯ−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂの例は 、エチル４−ヒドロキシベンゾエートおよびエチル６−ヒドロキシニコチネート であり、試薬ＨＳ−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂの例は、エチル４−メルカプトベンゾエー トおよびエチル６−メルカプトニコチネートである。式２４のカルボン酸と、試 薬Ｈ₂Ｎ−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂ、ＨＯ−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−ＢおよびＨＳ−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ− Ｂとの反応は、アミド、エステルおよびチオエステルが一般に製造されるいくつ かの方法によって行うことができる。例えば、式２４のカルボン酸を活性化して 、酸塩化物または活性化エステルを形成し、次に、前記式のアミン、アルコール 、またはチオアルコールと反応させることができる。しかし、式２６のアミド、 エステルまたはチオエステルの形成を、ピリジンのような好適な非プロトン溶媒 中において、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、またはより好ましく は１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリ ド（ＥＤＣｌ）のような縮合剤の存在において、式２４のカルボン酸と、アミン 、アルコールまたはチオールとの縮合によって行うのがより好都合である。 式２６のアミド誘導体を、［２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチ ア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド］（Lawesson's試薬）との反 応によって、式１のチオアミド（反応式４に特に示さず）に変換することができ る。記号Ｂがエステル官能基（例えば、ＣＯＯＥｔ）である式２６のアミド誘導 体を、水性塩基、例えばＬｉＯＨでの処理によって容易にケン化して、Ｂが遊離 カルボン酸またはその塩である対応するアミド誘導体を得ることができる。しか し、Ｚがエステルまたはチオエステル官能基である式２６の化合物の同様のケン 化は、内部エステルおよびチオエステル官能基の不安定性の故に問題を有する。 これらの誘導体の遊離酸（ＢがＣＯＯＨまたはその塩）は、対応するベンジルエ ステル（ＢがＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）をまず合成し、次いでそれを水素化に付すこ とによって得られる。式２６の化合物は、反応式４に示すように、他の本発明誘 導体に変換し得る。 反応式５には、式１において基Ｚが−(ＣＲ₁＝ＣＲ₁)n'−で、ｎ'が０である 本発明化合物の好ましい合成法を示す。この反応式によれば、アリールまたはヘ テロアリール(２−トリメチルシリル)エテニルシクロヘキセン化合物(式１６)（ および環内二重結合位置に関するその異性体）を、酸(好ましくはトリフルオロ 酢酸)で処理して、トリメチルシリル基を除去する。生成したアリールまたはヘ テロアリールエテニルシクロヘキセン(式２７)(およびその位置異性体)を、試薬 Ｘ₁−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂ(式２８)［Ｘ₁はハロゲン］と反応させる。この反応は、 酢酸パラジウム(Ｐｄ(ＯＡｃ)₂)およびトリ−(ｏ−トリル)ホスフィン(Ｐ(ｏ-ｔ ｏｌ)₃)の存在下に行う。試薬Ｘ₁−Ｙ(Ｒ₂)−Ａ−Ｂの例は、エチル４−ヨード ベンゾエート、エチル６−ブロモ−２−ナフトエート、エチル６−ヨードニコチ ネート、エチル２−ヨードフラン−５−カルボキシレート、およびエチル２−ヨ ードチオフェン−５−カルボキシレートである。このカップリング反応の生成物 は、ジ置換ビニル化合物(式２９)である。これは本発明範囲内の化合物であり、 また、反応式５に示すように他の本発明化合物に変換することもできる。 式１において点線αおよびγがいずれも結合を表す本発明化合物（６員環に二 重結合が２個存在する場合）は、反応式６に示す好ましい例示化合物２２〜２５ の合成経路に従って合成し得る。そのような例示合成経路の工程の詳細な説明は 、本願の実施例において化合物１７〜２５に関して行う。 実施例 ２−ヨード−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物２） ３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物１、１．１３ｍｌ、１０ ミリモル）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）の撹拌した溶液に、新たに蒸留し たアジドトリメチルシラン（２．６５ｍｌ、２０ミリモル）を、アルゴン雰囲気 中、０℃で加えた。その溶液を０℃で２時間撹拌した後、ピリジン（１５ｍｌ） およびジクロロメタン（１５ｍｌ）中のヨウ素（５．０８ｇ、２０ミリモル）の 溶液を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、２０ ％水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、１０％水性ＨＣｌ、水およびブラインで順次洗った。溶媒 を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッジュクロ マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）により精製して、標記化合物 を黄色油状物として得た。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．９６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ ，３Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）． ２−(トリブチルスタニル)エテニルトリメチルシラン 再密閉可能なガラス管内の、（トリメチルシリル）アセチレン（３．１７ｍｌ 、２２．４ミリモル）および水素化トリブチルスズ（４．０ｍｌ、１４．９５ミ リモル）の溶液に、２,２'−アゾビスイソブチロニトリル（５０ｍｇ、０．３０ ミリモル）を加えた。管を密閉し、混合物を６０℃に１８時間加熱した。過剰の アセチレンを減圧下に除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン ）により精製して、標記化合物を無色透明油状物として得た。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０６（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｍ ，１５Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｍ，６Ｈ），６．６０（ｄ，１ Ｈ， Ｊ＝２２．６Ｈｚ），７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ）．２−(２−(トリメチルシリル)エテニル)−３−メチル−２−シクロヘキセン− １−オン（化合物３） １−ヨード−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物２、０．７ ５ｇ、３．２ミリモル）および２−(トルブチルスタニル)エテニルトリメチルシ ラン（１．６１ｇ、４．１３ミリモル）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ ５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を乾燥アルゴンで１０分間パージした。ビス( トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（１６０ｍｇ、０．２２４ミ リモル）を加え、溶液をアルゴン雰囲気中で２４時間還流した。溶液を室温に冷 却し、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液を加えた。相を分離し、水相を 酢酸エチルで３回抽出した。合した有機抽出物を水およびブラインで洗い、乾燥 （ＭｇＳＯ₄）した。濾過後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製して、標記化合物を 黄色油状物として得た。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．１１（ｓ，９Ｈ），１．９４（ｍ ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６ ．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈ ｚ）． ２−(２−ヨードエテニル)−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化 合物４） ヨウ素（７５０ｍｇ、２．９６ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そ の溶液を、２−(２−(トリメチルシリル)エテニル)−３−メチル−２−シクロヘ キセン−１−オン（化合物３、５６０ｍｇ、２．７０ミリモル）およびジクロロ メタン（５０ｍｌ）の溶液に、室温で加えた。その溶液を一晩撹拌した後、１０ ％水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃で処理して、過剰のヨウ素を除去した。相を分離し、水相を 酢酸エチルで３回抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロ マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製して、標記生成 物を褐色油状物として得た。 ＰＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ， ３Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），７ ．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）． エチル４−エチニルベンゾエート エチル４−ヨードベンゾエート（６．９ｇ、２５ミリモル）、(トリメチルシ ルリル)アセチレン（７．１ｍｌ、５０ミリモル）、およびトリエチルアミン（ ２００ｍｌ）の溶液をアルゴンで１０分間パージし、次いで、ビス(トリフェニ ルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（１７５ｍｇ、０．２５ミリモル）およ びヨウ化銅(Ｉ)（４８ｍｇ、０．２５ミリモル）で処理した。その懸濁液を室温 で３時間撹拌し、水流ポンプ減圧下に濃縮した。残渣をヘキサンに溶解し、１０ ％ＨＣｌ水溶液で洗った。相を分離し、水相をヘキサンで２回抽出した。合した 有機フラクションを水およびブラインで洗った。分離した有機相を直接、テトラ ブチルアンモニウムフロリドおよびＴＨＦの１Ｍ溶液（３５ｍｌ、３５ミリモル ）で処理した。３０分後、溶液を水（２回）およびブラインで洗い、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、シリカゲルで濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）により精製して、標記 化合物を黄色油状物として得た。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ ｚ），３．２４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．ＩＨｚ），７．５ ４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）． エチル４−(４−(３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン−２−イル)ブ タ−３−エン−１−イン−１−イル)ベンゾエート（化合物５） ２−(２−ヨードエテニル)−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化 合物４、１．７４ｇ、６．６４ミリモル）、エチル４−エチニルベンゾエート（ １．７３ｇ、９．９６ミリモル）、およびトリエチルアミン（８０ｍｌ）の溶液 をアルゴンで１０分間パージし、次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジ ウム(II)クロリド（２３ｍｇ、０．０３ミリモル）およびヨウ化銅(Ｉ)（６． ３ｍｇ、０．０３ミリモル）で処理した。溶液を４０℃で３時間撹拌し、水流ポ ンプ減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で洗 った。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機フラクション を水およびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を減圧下に除去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２）に より精製して、標記化合物を黄色結晶固体として得た。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），４ ．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８． ５Ｈｚ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）． エチル(±)−(Ｅ)−４−(４−(３，３−ジメチルシクロヘキサン−１−オン− ２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)ベンゾエート（化合物６） 臭化銅(Ｉ)−硫化ジメチル（２９３ｍｇ、１．４３ミリモル）およびＴＨＦ（ ６ｍｌ）の撹拌した懸濁液に−７８℃で、１．３Ｍメチルリチウム溶液（２．２ ｍｌ、２．８５ミリモル）を加えた。その溶液を３０分間にわたって−４０℃に 昇温させた後、−７８℃に再冷却した。新たに蒸留したヘキサメチルホスホルア ミド（０．３７ｍｌ、２．１４ミリモル）を加え、溶液を−７８℃で３０分間撹 拌した。エチル４−(４−(３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン−２−イ ル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)ベンゾエート（化合物５、２２０ｍｇ 、０．７１３ミリモル）、クロロトリメチルシラン（０．２７１ｍｌ、２．１４ ミリモル）、およびＴＨＦ（１．５ｍｌ）の溶液を加えた。その溶液を−７８℃ で１時間撹拌し、−３０℃にゆっくりと昇温させた。次いで、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水 溶液および酢酸エチルを加えて反応を停止した。相を分離し、水相を酢酸エチル で３回抽出した。合した有機相を１０％ＨＣｌ水溶液で、エノールエーテルがす べて加水分解されるまで洗った。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗い 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、標記化合 物を黄色油状物として得た。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８８（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１ ．９１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ），４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５ ．９Ｈｚ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１５．９Ｈｚ），７．４７（ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． エチル(Ｅ)−４−(４−(１−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ−３,３ −ジメチルシクロヘキセン−２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)ベ ンゾエート（化合物７）およびエチル(±)−(Ｅ)−４−(４−(２−(トリフルオ ロメタンスルホニル)オキシ−４,４−ジメチルシクロヘキセン−３−イル)ブタ −３−エン−１−イン−１−イル）ベンゾエート（化合物８） ジクロロメタン（４．５ｍｌ）中の、エチル(±)−(Ｅ)−４−(４−(３,３− ジメチルシクロヘキサン−１−オン−２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１ −イル)ベンゾエート（９３ｍｇ、０．３０ミリモル）、および２,６−ジ−ｔ− ブチル−４−メチルピリジン（１６５ｍｇ、０．８０ミリモル）の溶液に、無水 トリフルオロメタンスルホン酸（０．１３５ｍｌ、０．８０ミリモル）を加えた 。フラスコをプラスチックキャップで密閉し、混合物を室温で３日間撹拌した。 溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液およ びブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し て、標記化合物を異性体の１：１混合物として得た。この化合物を、Whatman Pa rtisil-10 １×５０ｃｍカラムを用いるＨＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝９５ ：５）により分離して、下記化合物を得た： エチル(Ｅ)−４−(４−(１−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ−３,３− ジメチルシクロヘキセン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)ベ ンゾエート：ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１６（ｓ，６Ｈ）， １．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ ，２ Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．０ ８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０， ８．４Ｈｚ）、および エチル(±)−(Ｅ)−４−(４−(２−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ−４ ,４−ジメチルシクロヘキセン−３−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル )ベンゾエート：ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９５（ｓ，３Ｈ） ，１．０４（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｔ，３ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１ ．３Ｈｚ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１４．５Ｈｚ），５．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．０８（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝１１．３，１４．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ，７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）． エチル(Ｅ)−４−(４−(１−(４−メチルフェニル)−３,３−ジメチルシクロ ヘキセン−２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)ベンゾエート（化合 物９） 一般工程Ａ ４−ヨードトルエン（１００ｍｇ、０．４６ミリモル）およびＴＨＦ（１ｍｌ ）の溶液に、アルゴン雰囲気中、−７８℃で、１．７Ｍのｔ−ブチルリチウムお よびペンタンの溶液（０．５４ｍｌ、０．９２ミリモル）を加えた。その溶液を −７８℃で２０分間撹拌後、ＺｎＢｒ₂（１５５ｍｇ、０．６８８ミリモル）お よびＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液で処理した。溶液を室温に昇温させ、１時間撹拌し た。その溶液に、エチル(Ｅ)−４−(４−(１−(トリフルオロメタンスルホニル) オキシ−３,３−ジメチルシクロヘキセン−２−イル)ブタ−３−エン−１−イン −１−イル)ベンゾエート（化合物７、４３ｍｇ、０．０９２ミリモル）、テト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０２ミリモル） 、およびＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物を加え、室温で３０分間および５０℃で１０ 分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液 を加えて反応を停止し、生成物をジエチルエーテルで３回抽出した。合した有機 相をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製 して、わずかに不純物を含む標記化合物を得、不純物をWhatman Partisil-10 １ ×５０ｃｍカラムを用いるＨＰＬＣ（２．５％酢酸エチル／ヘキサン）により除 去した。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２３（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｔ ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２ ．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３２（ｑ， ２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．６５ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７ ．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ） ，７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． エチル(±)−(Ｅ)−４−(４−(２−(４−メチルフェニル)−４,４−ジメチル シクロヘキセン−３−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)ベンゾエート （化合物１０） 一般工程Ａに従って、エチル(±)−(Ｅ)−４−(４−(２−(トリフルオロメタ ンスルホニル)オキシ−４,４−ジメチルシクロヘキセン−３−イル）ブタ−３− エン−１−イン−１−イル)ベンゾエート（化合物８、４６ｍｇ、０．０９８ミ リモル）を標記化合物に変換した。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２ ．２４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ５．９Ｈｚ），６．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ ，Ｊ＝８．３，１５．９Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７． ２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．エチル(Ｅ)−４−(４−(１−(４−エチルフェニル)−３,３−ジメチルシクロ ヘキセン−２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)ベンゾエート（化合 物１１） 一般工程Ａに従って、エチル(Ｅ)−４−(４−(１−(トリフルオロメタンスル ホニル)オキシ−３,３−ジメチルシクロヘキセン−２−イル)ブタ−３−エン− １−イン−１−イル)ベンゾエート（化合物７、３５ｍｇ、０．０７７ミリモル ）を標記化合物に変換した。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２３（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６０ （ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ） ，２．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ ｚ），５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ６．７Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． エチル(Ｅ)−４−(４−(１−(４−ｔ−ブチルフェニル)−３,３−ジメチルシ クロヘキセン−２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)ベンゾエート（ 化合物１２） 一般工程Ａに従って、エチル(Ｅ)−４−(４−(１−(トリフルオロメタンスル ホニル)オキシ−３,３−ジメチルシクロヘキセン−２−イル)ブタ−３−エン− １−イン−１−イル)ベンゾエート（化合物７、４５ｍｇ、０．０９８ミリモル ）を標記化合物に変換した。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２４（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ ，９Ｈｚ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０（ｍ，２Ｈ）， １．７２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３５（ｑ ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．６ ３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ ）， ７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ( Ｅ)−４−(４−(１−(４−メチルフェニル)−３,３−ジメチルシクロヘキセ ン−２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)安息香酸（化合物１３） 一般工程Ｂ エチル(Ｅ)−４−(４−(１−(４−メチルフェニル)−３,３−ジメチルシクロ ヘキセン−２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)ベンゾエート（化合 物９、２４．５ｍｇ、０．０６２ミリモル）およびエタノール(２ｍｌ)の溶液に 、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（１ｍｌ、１ミリモル）を加えた。その溶液を５０℃で １時間撹拌し、室温に冷却し、ヘキサン／エーテル（５：１）で１回洗った。水 相を分離し、１Ｍ水性ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合し た有機相をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に除去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により 精製して、標記化合物を黄色固体として得た。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１６（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｍ ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．５６（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０ ５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７ ．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ( ±)−(Ｅ)−４−(４−(２−(４−メチルフェニル)−４,４−ジメチルシクロ ヘキセン−３−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)安息香酸（化合物１ ４） 一般工程Ｂに従って、エチル(±)−(Ｅ)−４−(４−(２−(４−メチルフェニ ル)−４,４−ジメチルシクロヘキセン−３−イル)ブタ−３−エン−１−イン− １−イル)ベンゾエート（化合物１０、２２ｍｇ、０．０５５ミリモル）を標記 化合物に変換し、アセトニトリルからの再結晶により精製した。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１．００（ｓ，３Ｈ），１．０５ （ｓ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ， ３Ｈ），３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）５．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５ ．９Ｈｚ），６．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ＝８．９，１５．９Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２ ７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７ ．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）． ( Ｅ)−４−(４−(１−(４−エチルフェニル)−３,３−ジメチルシクロヘキセ ン−２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)安息香酸（化合物１５） 一般工程Ｂに従って、エチル(Ｅ)−４−(４−(１−(４−エチルフェニル)−３ ，３−ジメチルシクロヘキセン−２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イ ル)ベンゾエート（化合物１１、１３ｍｇ、０．０３４ミリモル）を標記化合物 に変換し、アセトニトリルからの再結晶により精製した。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ） ，２，３１（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２，５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５， ５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），６，５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ ．３Ｈｚ）． ( Ｅ)−４−(４−(１−(４−ｔ−ブチルフェニル)−３,３−ジメチルシクロヘ キセン−２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)安息香酸（化合物１６ ） 一般工程Ｂに従って、エチル(Ｅ)−４−(４−(１−(４−ｔ−ブチルフェニル) −３,３−ジメチルシクロヘキセン−２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１− イル)ベンゾエート（化合物１２、３５ｍｇ、０．０８５ミリモル）を標記化合 物に変換し、アセトニトリルからの再結晶により精製した。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（ｓ，６Ｈ），１．２７ （ｓ，９Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２，３１（ｂｒ ｔ，２Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６，５７（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）． ２−ヨード−４,４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物１７ ） ４,４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（Aldrich Chemical Co.か ら入手可能、３．０４ｍｌ、２３．２ミリモル）およびジクロロメタン（３５ｍ ｌ）の撹拌した溶液に、新たに蒸留したアジドトリメチルシラン（４．６１ｍｌ 、３４．７ミリモル）を、アルゴン雰囲気中、０℃で加えた。その溶液を０℃で ２時間撹拌した後、ピリジン（３５ｍｌ）およびジクロロメタン（３５ｍｌ）中 のヨウ素（１１．８ｇ、４６．３ミリモル）の溶液を加えた。得られた溶液を室 温で２０時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、２０％水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、１０％水 性ＨＣｌ、水およびブラインで洗った。溶媒を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、 減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン ：酢酸エチル＝７：１）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１７（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｄ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，７．４Ｈｚ），２．６６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，７ ．４Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ）． ( Ｅ)−２−(２−(トリメチルシリル)エテニル)−４,４−ジメチル−２−シク ロヘキセン−１−オン（化合物１８） ２−ヨード−４,４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（化合物１７ 、１．０ｇ、４．０ミリモル）および(Ｅ)−(２−(トルブチルスタニル)エテニ ル)トリメチルシラン（２．１８ｇ、５．６ミリモル）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ） に溶解し、その溶液を乾燥アルゴンで１０分間パージした。ビス(トリフェニル ホスフィン)パラジウム(II)クロリド（１４０ｍｇ、０．２０ミリモル）を加え 、溶液をアルゴン雰囲気中で４時間還流した。溶液を室温に冷却し、ヘキサンお よび塩化アンモニウム水溶液を加えた。相を分離し、水相をヘキサンで３回抽出 した。合した有機抽出物を水およびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。 濾過後、 溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸 エチル＝９：１）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．０９５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ ｓ，６Ｈ），１．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝６．７Ｈｚ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），６．７５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），６．７３（ｓ，１Ｈ）． ( Ｅ)−２−(２−ヨードエテニル)−４,４−ジメチル−２−シクロヘキセン− １−オン（化合物１９） ヨウ素（６５７ｍｇ、２．５９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、その 溶液を、２−(２−(トリメチルシリル)エテニル)−４,４−ジメチル−２−シク ロヘキセン−１−オン（化合物１８、５７５ｍｇ、２．５９ミリモル）およびジ クロロメタン（１５ｍｌ）の溶液に、室温で加えた。その溶液を６時間撹拌した 後、１０％水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃で処理して、過剰のヨウ素を除去した。相を分離し 、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗い、乾燥 （ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルフラッ シュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製して、標 記生成物を褐色油状物として得た。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１８（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｔ ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６２ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）， ６．６８（ｓ，１Ｈ）． エチル(Ｅ)−４−(４−（４,４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン− ２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)ベンゾエート（化合物２０） (Ｅ)−２−(２−ヨードエテニル)−３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オ ン（化合物１９、０．２２ｇ、０．７９７ミリモル）、エチル４−エチニルベン ゾエート（０．１６７ｇ、０．９５６ミリモル）、およびトリエチルアミン（９ ．５ｍｌ）の溶液をアルゴンで１０分間パージし、次いで、ビス(トリフェニル ホスフィン)パラジウム(II)クロリド（２８ｍｇ、０．０４ミリモル）およびヨ ウ 化銅(Ｉ)（８ｍｇ、０．０４ミリモル）で処理した。溶液を４０℃で３時間撹拌 し、水流ポンプ減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ 水溶液で洗った。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機フ ラクションを水およびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を減圧下 に除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８８ ：１２）により精製して、標記化合物を黄色結晶固体として得た。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２１（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｔ ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，６．８Ｈｚ） ，２．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，６．８Ｈｚ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．７１（ｓ，１ Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ ．４Ｈｚ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． エチル(Ｅ)−４−(４−(２−(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ−５,５ −ジメチル−１,３−シクロヘキサジエン−３−イル)ブタ−３−エン−１−イン −１−イル)ベンゾエート（化合物２１） エチル(Ｅ)−４−(４−(４,４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン− ２−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)ベンゾエート（化合物２０、０ ．０５０ｇ、０．１５６ミリモル）およびＴＨＦ（１ｍｌ）の溶液を、ナトリウ ムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液に、アルゴン雰囲気中で−７８℃で加 えた。得られた血赤色溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、２−[Ｎ,Ｎ−ビス(ト リフルオロメチルスルホニル)アミノ]−５−クロロピリジン（０．０７７ｇ、０ ．２０３ミリモル）の溶液で３分間にわたって処理した。溶液を−７８℃で更に １．５時間撹拌すると、赤色が消えた。−７８℃で、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液およ び酢酸エチルを加えて、反応を停止した。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回 抽出した。有機フラクションを合し、１０％ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで 洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（５％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を灰 白色固体として得た。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１１（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｔ ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．３８ （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５． ９４（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．５９（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． エチル(Ｅ)−４−(４−(２−(４−メチルフェニル)−５,５−ジメチル−１,３ −シクロヘキサジエン−３−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)ベンゾ エート（化合物２２） 一般工程Ａに従って、エチル(Ｅ)−４−(４−(２−(トリフルオロメタンスル ホニル)オキシ−５,５−ジメチル−１,３−シクロヘキサジエン−３−イル)ブタ −３−エン−１−イン−１−イル)ベンゾエート（化合物２１、４６ｍｇ、０． ０９８ミリモル）を標記化合物に変換した。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ１．１０（ｓ，６Ｈ），１．３４ （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２． ３２（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５，５４（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．１３（ ｓ，１Ｈ，），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４５（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）． エチル(Ｅ)−４−(４−(２−(４−ｔ−ブチルフェニル)−５,５−ジメチル− １,３−シクロヘキサジエン−３−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル) ベンゾエート（化合物２３） 一般工程Ａに従って、エチル(Ｅ)−４−(４−(２−(トリフルオロメタンスル ホニル)オキシ−５,５−ジメチル−１,３−シクロヘキサジエン−３−イル)ブタ −３−エン−１−イン−１−イル)ベンゾエート（化合物２１、４６ｍｇ、０． ０９８ミリモル）を標記化合物に変換した。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０９（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ ， ９Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４ ．８Ｈｚ），４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１６．１Ｈｚ），５．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．００（ｓ，１ Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６ ．６Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ( Ｅ)−４−(４−(２−(４−メチルフェニル)−５,５−ジメチル−１,３−シク ロヘキサジエン−３−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)安息香酸（化 合物２４） 一般工程Ｂに従って、エチル(Ｅ)−４−(４−(２−(４−メチルフェニル)−５ ,５−ジメチル−１,３−シクロヘキサジエン−３−イル)ブタ−３−エン−１− イン−１−イル)ベンゾエート（化合物２２、２０ｍｇ、０．０５０ミリモル） を標記化合物に変換した。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９９（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １６．３Ｈｚ），５．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８． １Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ( Ｅ)−４−(４−(２−(４−ｔ−ブチルフェニル)−５,５−ジメチル−１,３− シクロヘキサジエン−３−イル)ブタ−３−エン−１−イン−１−イル)安息香酸 （化合物２５） 一般工程Ｂに従って、エチル(Ｅ)−４−(４−(２−(４−ｔ−ブチルフェニル) −５,５−ジメチル−１,３−シクロヘキサジエン−３−イル)ブタ−３−エン− １−イン−１−イル)ベンゾエート（化合物２３、１０．８ｍｇ、０．０２５ミ リモル）を標記化合物に変換した。 ＰＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１０（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ ，９Ｈ），２．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １ ６．２Ｈｚ），５．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．０１（ｓ，１Ｈ） ，６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ ．４Ｈｚ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｐ 17/02 17/06 17/06 17/10 17/10 25/00 25/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｃ 69/76 Ｃ０７Ｃ 69/76 Ａ (72)発明者 テン，ミン アメリカ合衆国92130カリフォルニア州サ ンディエゴ、シー・チェイス・ストリート 5185番 (72)発明者 ブリゴンダ，ビディアサガー アメリカ合衆国92614カリフォルニア州ア ーヴィン、スウィート・レイン15番 (72)発明者 チャンドララトナ，ロシャンタ・エイ アメリカ合衆国92691カリフォルニア州ミ ッション・ビエホ、エンプレサ25841番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、点線αおよびβの一方が結合を表し、他方は結合を表さず、点線βが結 合であれば点線γは結合ではなく、点線αが結合であれば点線γは結合であって もなくてもよく； シクロヘキセン環は不置換であるか、または１〜７個の基Ｒ₁で置換されてお り、Ｒ₁はぞれぞれ、炭素数１〜６のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成 る群から選択し； Ｒ₃はＨ、炭素数１〜６のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり； Ｒ₄はフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、このヘテロアリール 基は５員または６員であり、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から選択するヘテロ原子 を１〜３個有し、Ｒ₄は不置換であるか、または１〜５個の基Ｒ₅で置換されてお り、Ｒ₅はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｎ(Ｒ₈)₂、Ｎ(Ｒ₈)ＣＯＲ₈、 ＮＲ₈ＣＯＮ(Ｒ₈)₂、ＯＨ、ＯＣＯＲ₈、ＯＲ₈、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ₈、炭 素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のフルオロ置換アルキル基、炭素数 １〜１０／二重結合数１〜３のアルケニル基、炭素数１〜１０／三重結合数１〜 ３のアルキニル基、並びに(トリアルキル)シリルおよび(トリアルキル)シリルオ キシ基（このアルキル基はそれぞれ炭素数１〜６）から成る群から選択し； Ｚは −ＣＲ₁＝Ｎ、 −(ＣＲ₁＝ＣＲ₁)n'−（n'は０〜５の整数）、 −ＣＯ−ＮＲ₁−、 −ＣＳ−ＮＲ₁−、 −ＣＯＯ−、 −Ｃ≡Ｃ−、 −ＣＳＯ−、 −ＣＯ−ＣＲ₁＝ＣＲ₁− であり； Ｙはフェニル、ナフチル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル 、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよび ピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、このフェニル、ナフ チルまたはヘテロアリール基は不置換であるか、または１もしくは２個の基Ｒ₂ で置換されており、Ｒ₂はそれぞれ、炭素数１〜６の低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、炭素数１〜６のフルオロ置換アルキル、ＯＨ、ＳＨ、炭素数 １〜６のアルコキシ、および炭素数１〜６のアルキルチオから成る群から選択す るか；あるいはＺが−(ＣＲ₁＝ＣＲ₁)n'−（n'は２、３、４または５）である場 合、Ｙは該(ＣＲ₂＝ＣＲ₂)n'基とＢとの間の直接結合を表し得； Ａは(ＣＨ₂)q（qは０〜５）、炭素数３〜６の低級分枝鎖アルキル、炭素数３ 〜６のシクロアルキル、炭素数２〜６／二重結合数１または２のアルケニル、炭 素数２〜６／三重結合数１または２のアルキニルであり； Ｂは水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮ Ｒ₉Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ₁₂)₂ 、ＣＨＯＲ₁₃Ｏ、−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇(ＯＲ₁₂)₂、ＣＲ₇ＯＲ₁₃Ｏ、またはＳｉ(Ｃ_1-6 アルキル)₃であり、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはア ルケニル基であり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、(トリメチルシリル)アル キル(このアルキル基は炭素数１〜１０)、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フ ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素、炭 素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低 級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル フェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃は炭素数２〜５の二価アルキ ル基である。］ で示される化合物。 ２．基Ｚは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−Ｃ ＯＳ−、−ＣＳＮＨ−、−(ＣＲ₁＝ＣＲ₁)n'−（n'は３）、および−(ＣＲ₁＝Ｃ Ｒ₁)n'−（n'は０）から成る群から選択する請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ₄はフェニル、Ｒ₅−置換フェニル、ピリジル、Ｒ₅−置換ピリジル、チ エニル、Ｒ₅−置換チエニル、フリル、またはＲ₅−置換フリルである請求項１記 載の化合物。 ４．Ｚは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｙはフェニル、ナフチル、またはピリジル、チエ ニルおよびフリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、このフェニル 、ナフチルまたはヘテロアリール基は不置換であるか、または１もしくは２個の 基Ｒ₂で置換されている請求項１記載の化合物。 ５．点線γが結合でなはい請求項４記載の化合物。 ６．点線γが結合である請求項４記載の化合物。 ７．Ｒ₄はフェニルまたはＲ₅−置換フェニルである請求項４記載の化合物。 ８．Ｙはフェニルである請求項４記載の化合物。 ９．式： ［式中、点線αおよびβの一方が結合を表し、他方は結合を表さず、該６員環に 二重結合が１個存在し； Ｒ₅はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基であり； Ｒ₈はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。 １０．点線αが結合である請求項９記載の化合物。 １１．Ｒ₅はメチルである請求項１０記載の化合物。 １２．点線βが結合である請求項９記載の化合物。 １３．Ｒ₅はメチル、エチルまたはｔ−ブチルである請求項１２記載の化合物 。 １４．Ｒ₈はＨ、メチルまたはエチルである請求項１３記載の化合物または薬 学的に許容し得るその塩。 １５．式： ［式中、Ｒ₅はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基であり； Ｒ₈はＨまたは炭素数１〜６のアルキル基である。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。 １６．Ｒ₅はメチルまたはｔ−ブチルである請求項１５記載の化合物。 １７．Ｒ₈はＨ、メチルまたはエチルである請求項１６記載の化合物または薬 学的に許容し得るその塩。