JP2011516598A - ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプアルファ−71のモジュレータとしてのインドール - Google Patents
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Abstract
Description
一実施形態によれば、R2は水素である。
さらなる実施形態によれば、R1およびR2は水素である。
さらなる実施形態によれば、Raはブロモ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエトキシまたはシアノである。
さらなる実施形態によれば、Raはトリフルオロメチルである。
N−[(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−[(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−イル)メチル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジンカルボキサミド;
6−ブロモ−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル]メチル}−3−ピリジンカルボキサミド;
6−シアノ−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル]メチル}−3−ピリジンカルボキサミド;
N−[(2−トリフルオロメチル−7−ブロモ−1H−インドール−5−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−[(2−トリフルオロメチル−7−シアノ−1H−インドール−5−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−[(1−メチル−2−トリフルオロメチルインドール−5−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボキサミド;
またはその塩
から選択される。
以下に示す手順では、各出発物質の後、通常、中間体について言及されている。これは単に、当業者を支援するためだけに提供されるものである。当該出発物質は、必ずしもここに言及されているバッチ(batch)から調製される必要はないであろう。
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
DAD ダイオードアレイ検出器
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
NMR 核磁気共鳴
THF テトラヒドロフラン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF ジメチルホルムアミド
DCM/MDC ジクロロメタン/二塩化メチレン
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
EDC 1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
C上Pd 木炭上パラジウム
MeCN アセトニトリル
MDAP 質量による自動調製(Mass-directed auto-preparation)
Cy シクロヘキサン
EtOAc 酢酸エチル
ES エレクトロスプレー
ES−API エレクトロスプレー−大気圧イオン化
Min 分
Me メチル
Et エチル
degC セルシウス度
SCX 強陽イオン交換
SAX 強陰イオン交換
h 時間
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
NBS N−ブロモスクシンイミド
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
多くの当該化合物は、例えばWaters(登録商標)ZQ質量分析計などの適切な質量分析計およびHPLC技術と一体となった、質量による自動精製システム(MDAP)を用いて精製した。
m/z(ES−)227(M−1);1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.43(1H、d)、7.91(1H、br s)、7.59(1H、dd)、7.56(1H、s)、2.37(3H、s)。
m/z(ES+)489;1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 12.32(1H、s)、7.79−7.57(16H、m)、7.50(1H、d)、7.38(1H、s)、6.18(2H、d)。
m/z(ES−)209(M−1);1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.85(1H、br s)、8.08(1H、s)、7.57(1H、d)、7.53(1H、d)、7.03(1H、s)。
1H NMR(300MHz、d6 DMSO)δ 8.26(1H、s)、7.64(2H、s)、7.18(1H、s)。
m/z(ES−)213(M−1);1H NMR(400MHz、d6 DMSO):δ 12.45(1H、br s)、8.35(3H、br s)、7.79(1H、s)、7.53(1H、d)、7.42(1H、dd)、7.08(1H、s)、4.09(2H、q)。
1H NMR(300MHz、d6 DMSO)δ 8.55(3H、s)、7.80(1H、s)、7.53(1H、d)、7.45(1H、d)、7.05(1H、s)、4.07(2H、s)。
この反応混合物を加熱し、さらに18時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却しておき、次いで2MのNaOH(100mL)中に注いだ。有機層を回収し、次いでメタ重亜硫酸ナトリウム(100mLの水に10g)溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を除去した。次いで、その結果として生じたオレンジ色の油を、1〜10%EtOAc:イソヘキサンで溶出するシリカゲルのプラグに通して精製した。次いで、所望の複数の分画を混合し、蒸発により乾燥させて、表題化合物と出発物質との1:1の混合物をオレンジ色の固体(9g)として得た。次いで、これを、さらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
m/z(ES+)489;1H NMR(400MHz、d6−DMSO):δ 11.19(1H、s)、7.79−7.57(17H、m)、7.39(1H、s)、5.25(2H、d)。
m/z(ES+)568および570(M+1)。
m/z(ES−)287+289(M−1);1H NMR(400MHz、d6−DMSO):δ 13.15(1H、s)、8.32(1H、s)、8.01(1H、s)、7.34(1H、s)。
m/z 290/292(M−H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 8.05(1H、d)、7.59(1H、dd)、7.46(1H、d)、7.03(1H、s)、3.90(3H、s);m/z 225(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.49(1H、br s)、8.45(1H、d)、8.15(1H、s)、7.75(1H、d)。
1H NMR(300MHz、d6 DMSO)δ 8.48(1H、s)、7.67(2H、s)。
m/z(ES+)388(M+1);1H NMR(400MHz、d4MeOD):δ 9.35(1H、d)、8.43(1H、dd)、8.12(1H、d)、7.67(1H、s)、7.43(1H、d)、7.33(1H、dd)、6.86(1H、s)、4.69(2H、s)。
1H NMR(300MHz、d6 DMSO)δ 12.24(1H、s)、9.48(1H、s)、9.22(1H、s)、8.52(1H、s)、8.05(1H、s)、7.66(1H、s)、7.47(1H、d)、7.32(1H、d)、7.00(1H、s)、4.60(2H、s)。
粉末X線回折(XRPD)
フィリップス社製X'Celerator RTMS(Real Time Multi Strip)検出器を備えたフィリップス社製X'pert Pro粉末回折計、Model PW3040 Pro上のCu K.アルファ.放射を用いて粉末X線回折分析を行った。32秒/0.00167度/2度2.シータから40度2.シータまでのステップで、シータ−2シータ連続走査によりリアルタイムでデータを収集した。管電圧は40kV、管電流は40mAであった。
Alコーティングした顕微鏡用スライドグラス上に載せた試料を用い、Nicolet社製960 E.S.P. FT-Raman spectrometerを使用し、4cm−1の分解能で、Nd:VO4レーザー(1064nm)による励起によって、433mWの出力で、化合物1Aのラマンスペクトルを記録した。
m/z[M+H]+ 396/398(M+1);1H NMR(400MHz、d4MeOD):δ 8.79(1H、d)、8.10(1H、dd)、7.70(1H、dd)、7.64(1H、s)、7.42(1H、d)、7.30(1H、d)、6.86(1H、s)、4.66(2H、s)。
m/z[M+H]+ 345(M+1);1H NMR(400MHz、d4MeOD):δ 9.13(1H、m)、8.39(1H、dd)、7.99(1H、dd)、7.68(1H、s)、7.46(1H、d)、7.34(1H、d)、6.88(1H、s)、4.70(2H、s)。
m/z(ES+)466および468(M+1);1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 9.08(1H、d)、8.58(1H、s)、8.33(1H、dd)、7.82−7.76(1H、m)、7.64(1H、s)、7.52(1H、s)、6.99(1H、s)、6.53(1H、m)、4.76(2H、d)。
m/z(ES+)413(M+1);1H NMR(400MHz、d6−DMSO):δ 13.25(1H、s)、9.51(1H、t)、9.20(1H、s)、8.51(1H、dd)、8.08−8.03(2H、m)、7.85(1H、s)、7.23(1H、s)、4.64(2H、d)。
m/z(ES+)402(M+1);1H NMR(400MHz、d6−DMSO):δ 9.50(1H、t)、9.20(1H、d)、8.51(1H、dd)、8.06(1H、d)、7.67(1H、s)、7.62(1H、d)、7.39(1H、dd)、7.10(1H、s)、4.63(2H、d)、3.85(3H、s)。
本発明の化合物のα7 nAChRにおけるPAM活性は、蛍光画像プレートリーダー(FLIPR)を使用する、以下の細胞に基づくカルシウムフラックスアッセイを用いて測定することができる(Schroeder et al.; J. Biomolecular Screening, 1(2), p75-80, 1996を参照のこと)。
Claims (17)
- R1が水素である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R2が水素である、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- N−[(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−[(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−イル)メチル]−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジンカルボキサミド;
6−ブロモ−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル]メチル}−3−ピリジンカルボキサミド;
6−シアノ−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル]メチル}−3−ピリジンカルボキサミド;
N−[(2−トリフルオロメチル−7−ブロモ−1H−インドール−5−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−[(2−トリフルオロメチル−7−シアノ−1H−インドール−5−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボキサミド;
N−[(1−メチル−2−トリフルオロメチルインドール−5−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボキサミド;
から選択される化合物またはその塩。 - 薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の塩。
- N−[(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−イル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボキサミド。
- 薬剤として用いるための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 精神病性疾患の治療用の、請求項1〜6いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記精神病性疾患が統合失調症である、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 認知障害の治療用の、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 精神病性疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記精神病性疾患が統合失調症である、請求項11に記載の使用。
- 認知障害の治療用の薬剤の製造における、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含んでなる、ヒトにおける精神病性疾患を治療する方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含んでなる、ヒトにおける統合失調症を治療する方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含んでなる、ヒトにおける認知障害を治療する方法。
- a)請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、およびb)1種類以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
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