MX2010011359A - Indoles como moduladores del receptor nicotinico de acetilcolina subtipo alfa-7. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a la modulación del receptor nicotínico de acetilcolina a7 (nAChR) mediante un compuesto de la lista A o una sal del mismo que puede ser representada por N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pi rimidincarboxamida.

Description

INDOLES COMO MODULADORES DEL RECEPTOR NICOTÍNICO DE ACETILCOLINA SUBTIPO ALFA-7 MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a nuevos derivados de indol con actividad en la modulación del receptor nicotínico de acetilcolina a7 (nAChR). La invención también se refiere al uso de los derivados en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por la modulación del nAChR al. Además, la invención se refiere a composiciones que contienen los derivados y los procedimientos para su preparación.

El neurotransmisor acetilcolina (ACh), al unirse a los receptores colinérgicos provoca la abertura de canales iónicos en el sistema de los mamíferos. El sistema nervioso central (SNC) contiene dos tipos de receptor de ACh, receptores muscarínicos y nAChR. Los nAChR son canales iónicos regulados por ligando que contienen cinco subunidades (para mayor información, ver Colquhon et al. (1997) Advances in Pharmacology 39, 191-220; Williams et al. (1994) Drug News & Perspectives 7, 205-223; Doherty et al. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41-50). La familia de genes de nAChR se puede dividir en dos grupos: los que codifican las subunidades ß y los que codifican las subunidades a (para ampliar la información, ver Karlin y Akabas (1995) Neuron 15, 1231-1244; Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16, 403-443). Tres de las subunidades a, a7, a8 y a9, pueden formar receptores funcionales cuando se expresan solas y formar receptores homooligoméricos.

Estudios han indicado que los receptores nicotínicos neuronales juegan un papel importante en la modulación de neurotransmisión, cognición, regulación sensorial y de la ansiedad (Zarei et al. Neuroscience 1999, 88, 755-764, Frazier et al. J. Neurosci. 1998, 18, 8228-8235, Radcliffe et al. J. Neurosci. 1998, 18, 7075-7083, Minana et al. Neuropharmacology 1998, 37, 847-857, Albuquerque et al. Toxicol. Lett. 1998, 102-103, 21 1-218, Neubauer, et al. Neurology 1998, 51 , 1608-1612, Stevens et al. Psychopharmacology 1998, 136, 320-327, Adler et al. Schizophrenia Bull. 1998, 24, 189-202); por lo tanto, ha habido interés en el uso de compuestos que modulen estos receptores para el tratamiento de enfermedades del SNC.

Se ha sugerido mediante estudios de los enlaces un papel para los receptores a7 en la etiología de la esquizofrenia (Freedman et al, Psychopharmacology (2004), 174 (1), 54-64), que demuestran una asociación entre el locus de a7 y un déficit de regulación sensorial, lo que representa un endofenotipo de esquizofrenia importante. Tales déficits de regulación en los pacientes se han invertido de forma transitoria mediante nicotina con una farmacología coherente con la acción a través de a7. Además, en modelos animales, la lesión de aferentes colinérgicos del prosencéfalo o el bloqueo farmacológico de receptores a7 genera déficits de regulación sensorial similares que se manifiesta también en cepas de ratones endogámicos que expresan niveles reducidos del receptor a7. Se ha informado que la nicotina normaliza los déficits, tanto en animales con lesiones como en cepas de ratones endogámicos, nuevamente con una farmacología compatible con la actividad en el receptor a7. Se ha informado que el bloqueo farmacológico de receptores a7 menoscaba la memoria funcional a corto plazo de roedores, mientras que se ha informado que la activación del receptor mejora el desempeño en el mismo paradigma, lo que plantea a los receptores a7 como una diana para la mejora cognitiva.

Los nAChR a7 se caracterizan por su cinética de rápida activación y por su alta permeabilidad al Ca2+ en comparación con otros subtipos (Delbono et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 428-438) y muestran una rápida desensibilización tras la exposición a los agonistas. (Castro et al., Neurosci. Lett. 1993, 164, 137-140, Couturier et al., Neuron 1990, 5, 847-856, Alkondon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271 , 494-506). El tratamiento con agonistas de a7 por lo tanto puede ser problemático debido a que tanto la acetilcolina como la nicotina muestran activación seguido por el bloqueo y/o desensibilización del receptor y, así, el tratamiento crónico con un agonista puede resultar en un antagonismo aparente. Además, se ha mostrado que los agonistas presentan mayor afinidad por el estado desensibilizado del receptor y pueden así mediar en la desensibilización de los receptores en concentraciones por debajo del umbral para la activación del receptor (Briggs y McKenna. Neuropharmacology 1998 37,1095-1 102).

Este problema puede ser superado mediante tratamiento con un modulador alostérico positivo (PAM). Los PAM mejoran la activación de los nAChR a7 mediados por agonistas endógenos o exógenos sin activar el receptor en sí, es decir, en ausencia del agonista. Se ha informado que una serie de PAM (Lightfoot et al. Progress in medicinal chemistry 46:131-71 , 2008).

De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la lista A seleccionado de: N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-tl)metil]-5-(trifluorometil)-2-pirimidincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-H-indol-5-il)metil]-5-(cloro)-2-pirimidincarboxamida; 6-[3-(etiloxi)fenil]-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 5-(Metiloxi)-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; 6-(feniloxi)-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 2-[3-(etiloxi)fenil]-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-5-pirimidincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]-5-(4-metilpiperidin)-2-pirimidincarboxamida; 4-(1 H-pirazol-3-il)-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}benzamida; 4-[4-ciano-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-N-{[2-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-indol-5-il]met¡l}benzamida; 4-(1 ,3-tiazol-2-il)-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}benzamida; 4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-4-¡l)-N-{[2-(tnfluoromet¡l)-1 H-indol-5-il]metil}benzamida; 4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-¡l]met¡l}benzamida; 4- (6-cloro-3-pir¡daz¡nil)-N-{[2-(trifluorometil)-1H-¡ndol-5-il]met¡l}benzam¡da; 6-(1H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)-N-{[2-(tr¡fluorometil)-1 H-¡ndol-5-yl]metil}-3-piridincarboxamida; 6-(1 H-pirazol-1 -il)-N-{[2-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; N-{[2-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-indol-5-il]met¡l}-2,3'-b¡pir¡d¡n-5-carboxamida; 6-fenil-N-{[2-(trifluoromet¡l)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 5- cloro-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; 6- (trifluorometil)-N-{[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]metil}-3-piridazincarboxamida; 6-[2-(metiloxi)fenil]-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 5-[3-(etiloxi)fenil]-N-{[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; 5-(3-piridinil)-N-{[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(N'N dimetil)-2-pirimidincarboxamida; N-[(2-tnfluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-pirimidincarboxamida; y N-[(1-metil-2-trifluorometilindol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pirimidincarboxamida; o una sal del mismo.

Los compuestos de la Lista A pueden formar sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales ácidas de adición no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, bromhíd co, yodhidrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxilicos o con ácidos organosulfónicos. Los ejemplos incluyen sales de HCI, HBr, Hl, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, cansilato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p- toluensulfonato y de pamoato. Para un análisis más detallado sobre sales farmacéuticas adecuadas ver Berge et al, J. Pharm, ScL, 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; y Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, página 453-497.

En un aspecto la sal del compuesto de la Lista A es una sal farmacéuticamente aceptable.

En lo sucesivo, los compuestos de la Lista A y sus sales farmacéuticamente aceptable, también se denominan como "los compuestos de la invención".

Será apreciado por los expertos en la técnica que ciertos derivados protegidos de los compuestos de la invención, que se pueden hacer antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tal, pero en ciertos casos pueden administrarse por vía oral o parenteral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos definidos en el primer aspecto, que son farmacológicamente activos. Dichos derivados pueden describirse por lo tanto como "profármacos". Todos los derivados protegidos y profármacos de compuestos definidos en el primer aspecto se incluyen en el ámbito de la invención. Ejemplos de profármacos adecuados para los compuestos de la presente invención se describen en Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pgs. 499 - 538 y en Topics in Chemistry, capítulo 31 , pgs. 306 - 316 y en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1 (las descripciones en tales documentos se incorporan aquí mediante referencia). Además, será apreciado por los expertos en la técnica que ciertas porciones, conocidas por los expertos en la técnica como "pro-porciones", por ejemplo según lo descrito por H. Bundgaard en "Design of Prodrugs" (cuya descripción se incorpora a la presente mediante referencia) pueden colocarse en funcionalidades adecuadas cuando dichas funcionalidades están presentes en el recinto definido en el primer aspecto.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma solvatada o hidratada.

Los compuestos de la invención o solvatos/h id ratos de los compuestos o sales pueden existir en una o más formas polimórficas.

Por ello, de conformidad con un aspecto adicional, la invención proporciona un solvato, hidrato o profármaco de los compuestos de la invención.

Ciertos compuestos de la invención pueden existir en una o más formas tautoméricas. Todos los tautómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y así existen en una serie de formas estereoisoméricas. Compuestos que tienen un centro quiral pueden existir como enantiomeros o una mezcla racémica que contiene enantiomeros. Compuestos que tienen dos o más centros quirales pueden existir como diastereoisómeros o enantiomeros. Todos los estereoisómeros (por ejemplo enantiomeros y diastereroisómeros) y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las mezclas racémicas se pueden separar para dar su enantiómero individual usando HPLC preparativa con una columna con una fase estacionaria quiral o resueltos para dar enantiómeros individuales utilizando los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Además, los compuestos quirales intermedios se pueden resolver y utilizar para preparar enantiómeros individuales.

La invención también incluye todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos de la invención. Una variación isotópica del compuesto de la invención se define como aquella en la que por lo menos se sustituye un átomo con un átomo que tiene el mismo número atómico pero masa atómica diferente de la encontrada en general en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, azufre y cloro, como2H, 3H, 13C,14C, 15N, 170, 180 , 35S, 18F y 36CI respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radioactivo como 3H o 14C son útiles en estudios de distribución de tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiados, es decir 3H y el carbono 14, es decir,14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos, como el deuterio, es decir,2H, puede generar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menores requerimientos de dosificación y por lo tanto pueden ser preferibles en algunas circunstancias. Variaciones isotópicas de los compuestos de la invención por lo general pueden prepararse mediante procedimientos convencionales, como por los métodos ilustrativos o por las preparaciones descritas en los ejemplos y preparados en lo sucesivo, usando las variaciones isotópicas adecuadas de los reactivos adecuados.

Los compuestos de la invención pueden prepararse de varias formas. Estos procedimientos forman aspectos adicionales de la invención.

Los compuestos de la Lista A se pueden preparar como se ilustra en el compuesto 1 a continuación.

El compuesto 1 puede prepararse de acuerdo con el esquema 1 al acoplar de la fórmula (II), es decir, el ácido carboxílico apropiado, con el compuesto de fórmula (III). Las condiciones típicas comprenden el tratamiento con un agente de acoplamiento adecuado, tal como HATU, HOBt, DCC en un solvente adecuado como DCM o DMF. Condiciones alternativas incluyen la conversión del ácido carboxílico (II) al cloruro de acílo correspondiente, utilizando cloruro de oxalilo en un solvente adecuado (como THF o DCM) con una base adecuada (como trietilamina).

ESQUEMA 1 Alternativamente, los compuestos de la lista A pueden prepararse a partir de otros compuestos de la Lista A.

Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse conforme al esquema 2. El tratamiento del compuesto de fórmula (IV) con anhídrido trifluoroacético en presencia de una base (como trietilamina) en un solvente adecuado (como DCM) da el compuesto de fórmula (V). El halogenado del compuesto de fórmula (V) con una fuente de halógeno radical adecuada, como cloruro de sulfurilo o N-bromosuccinimida en un solvente adecuado (por ejemplo, tetracloruro de carbono) da el compuesto de fórmula (VI). El tratamiento del compuesto de fórmula (VI) con un derivado de fosfina (como trifenilfosfina) da el compuesto de fórmula (VII), que puede ser ciclado para dar compuestos de fórmula (VIII). Las condiciones de ciclado típicas incluyen calentado en un solvente adecuado (como DMF) a una temperatura superior a 100°C. El compuesto de fórmula (III) se obtiene por la reducción del compuesto de fórmula (VIII) con borano o borohidruro de níquel.

ESQUEMA 2 Alternativamente, los compuestos de fórmula (Illa), es decir, el compuesto de fórmula (III) en donde el nitrógeno del indol se alquila, puede prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 3 al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con un haluro de alquilo adecuado (por ejemplo, yoduro de metilo) en presencia de una base (por ejemplo hidruro de sodio) en un solvente adecuado (como DMF), seguido por reducción con borano o borohidruro de níquel.

ESQUEMA 3 Las sales se pueden preparar de forma convencional por la reacción con el ácido o derivado del ácido apropiados.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por la modulación alostérica positiva de nAChR a7 o enfermedades y condiciones que están asociadas con la modulación del nAChR a7. Las enfermedades o condiciones mediadas por la modulación alostérica positiva del nAChR a7 o enfermedades y condiciones que están asociadas con la modulación del nAChR a7 incluyen (los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a. edición, publicada por la Asociación Siquiátrica Estadounidense (DSM-IV) y/o por la International Classification of Diseases, 10a. edición (ICD- 0): i) Trastornos psicóticos, por ejemplo, esquizofrenia (incluyendo los subtipos de tipo paranoico (295.30), tipo desorganizado (295,10), tipo catatónico (295.20), tipo indiferenciado (295.90) y tipo residual (295.60)); trastorno esquizofreniforme (295.40), trastorno esquizoafectivo (295.70) (incluidos los subtipos tipo bipolar y tipo depresivo), trastorno delirante (297.1) (incluidos los subtipos tipo erotomaníaco, tipo grandioso, tipo celoso, tipo persecutorio, tipo somático, tipo mixto y tipo sin especificar), trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3), trastorno psicótico debido a una condición médica general (incluyendo los subtipos con delirios y con alucinaciones); trastorno psicótico inducido por sustancias (incluyendo los subtipos con delirios (293.81) y con alucinaciones (293.82)); y trastorno psicótico no especificado de otra forma (298.9). ii) deterioro cognitivo incluyendo por ejemplo el tratamiento del deterioro de las funciones cognitivas incluyendo la atención, orientación, trastornos del aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome de amnesia global transitoria y deterioro de la memoria asociado con la edad) y la función del lenguaje, asi como deterioro cognitivo como resultado de accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, la demencia relacionada con el SIDA u otros estados de demencia como la demencia multi-infarto, demencia alcohólica, demencia relacionada con hipotiroidismo y la demencia asociada con otros trastornos degenerativos como atrofia cerebelosa y esclerosis lateral amiotropica; otras condiciones agudas o subagudas que pueden causar deterioro cognitivo, como delirio o depresión (estados de pseudodemencia), traumatismo, traumatismo craneoencefálico, el deterioro cognitivo relacionado con la edad, accidente cerebrovascular, neurodegeneración, estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo relacionado con autismo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado con otras enfermedades como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión y otros trastornos psiquiátricos, y trastornos cognitivos posteriores relacionados con tratamiento electroconvulsivo y trastornos discinéticos como la enfermedad de Parkinson, Parkisonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías. iii) depresión y trastornos del estado de ánimo, por ejemplo, episodios depresivos (incluyendo episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto y episodio hipomaníaco), trastornos depresivos (incluyendo el trastorno depresivo mayor, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra forma (311)); trastornos bipolares (incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (es decir, episodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra forma (296.80)); otros trastornos del estado de ánimo (incluyendo trastorno del estado de ánimo debido a una condición médica general (293.83), que incluyen los subtipos con características depresivas, con episodio mayor similar al depresivo, con características maníacas y con características mixtas); trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias (incluidos los subtipos con características depresivas, con características maniacas y con características mixtas) y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra forma (296.90). iv) trastornos de ansiedad, por ejemplo, trastorno de ansiedad social, ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, agorafobia sin historial de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29) (incluyendo los subtipos de tipo animal, tipo de ambiente natural, tipo lesión por inyección de sangre, tipo situacional y de otro tipo); fobia social (300.23); trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno por estrés postraumático (309.81 ), trastorno por estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizado (300.02), trastorno de ansiedad debido a una condición médica general (293,84); trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra forma (300.00). v) Trastornos relacionados con sustancias por ejemplo trastornos por el uso de sustancias (incluyendo dependencia a sustancias, ansiedad por sustancias y abuso de sustancias); trastornos inducidos por sustancias (incluyendo intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, disgripnia inducida por sustancias y trastorno de percepción persistente por halucinógenos (Flashbacks); trastornos relacionados con el alcohol (incluyendo dependencia al alcohol (303.90), abuso del alcohol (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia del alcohol (291.81), delirio por intoxicación con alcohol, delirio por abstinencia del alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, disgripnia inducida por alcohol y trastorno por alcohol no especificado de otra forma (291.9)); trastornos relacionados con anfetaminas (o similares a anfetaminas) (por ejemplo dependencia a anfetaminas (304.40), abuso de anfetaminas (305.70), intoxicación con anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación con anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, tratorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, tratorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno por anfetaminas no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con la cafeína (incluyendo intoxicación con cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, disgripnia inducida por cafeína y trastorno por cafeína no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con la mariguana (incluyendo dependencia a la mariguana (304.30), abuso de la mariguana (305.20), intoxicación por mariguana (292.89), delirio por intoxicación con mariguana, trastorno psicótico inducido por mariguana, trastorno de ansiedad inducido por mariguana y trastorno de mariguana no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con cocaína (incluyendo dependencia a la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación con cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado de ánimo inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, disgripnia inducida por cocaína y trastorno por cocaína no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con halucinógenos (incluyendo dependencia a halucinógenos (304.50), abuso de halucinógenos (305.30), intoxicación con halucinógenos (292.89), trastorno de percepción persistente por halucinógenos (Flashbacks) (292.89), delirio por intoxicación con halucinógenos, trastorno psicótico inducido por halucinógenos, trastorno del estado de ánimo inducido por halucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por halucinógenos y trastorno relacionado con halucinógenos no esepcificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con inhalantes (incluyendo dependencia a inhalantes (304.60), abuso de inhalantes (305.90), intoxicación con inhalantes (292.89), delirio por intoxicación con inhalantes, demencia persistente inducida por inhalantes, trastorno psicótico inducido por inhalantes, trastorno del estado de ánimo inducido por inhalantes, trastorno de ansiedad inducido por inhalantes y trastorno relacionado con inhalantes no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con nicotina (incluyendo la dependencia a la nicotina (305.1), abstinencia a la nicotina (292.0) y trastorno relacionado con nicotina no especificado de otra forma (292.9) ); trastornos relacionados con opioides (incluyendo dependencia a opioides (304.00), abuso de opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), delirio por intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, disgripnia inducida por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con fenciclidina (o similares a fenciclidina) (incluyendo dependiencia fenciclidina (304.60), abuso de feniciclidina (305.90), intoxicación por fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9)); trastornos por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (incluyendo dependencia a sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10) , abuso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad indicudo por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disgripnia inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra forma (292.9)); trastorno relacionado con polisustancias (incluyendo dependencia a polisustancias (304.80)); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidas) (incluyendo esteroides anabólicos, inhalantes de nitrato y óxido nitroso). vi) disgripnias por ejemplo disgripnias primarias como disomnias (incluyendo insomnio primario (307.42), hipersomnia primaria (307.44), narcolepsia (347), disgripnias relacionadas con la respiración (780.59), disgripnia por ritmo circadiano (307.45) y disomnia no especificada de otra forma (307.47)); disgripnias primarias como parasomnias (incluyendo trastorno de pesadillas (307,47), trastorno de terrores nocturnos (307.46), trastorno de sonambulismo (307,46) y parasomnia no especificada de otra forma (307.47)), disgripnias relacionadas con otro trastorno mental (incluyendo insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) e hipersomnia relacionada con otro trastorno mental (307.44)), disgripnia debido a una condición médica general; y disgripnia inducida por sustancias (incluyendo los subtipos de tipo insomnio, tipo hipersomnia, tipo parasomnia y tipo mixto). vii) trastornos alimenticios como la anorexia nerviosa (307.1) (incluidos los subtipos de tipo restrictiva y tipo hiperfagia compulsiva/purgativo), bulimia nerviosa (307.51) (incluyendo los subtipos de tipo purgativo y tipo no purgativo); obesidad; trastorno alimenticio compulsivo; trastorno de hiperfagia compulsiva y trastorno alimenticio no especificado de otra forma (307.50). viii) trastornos del espectro autista incluyendo trastorno autista (299.00) , trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno desintegrativo de la infancia y trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra forma. ix) trastorno de déficit de atención/de hiperactividad (incluyendo los subtipos de tipo trastorno de déficit de atención/hiperactividad combinado (314.01) , tipo trastorno de déficit de atención/hiperactividad predominantemente inatento (314.00), tipo trastorno de déficit de atención/hiperactividad con impulso hiperactivo (314.01) y trastorno de déficit de atención/hiperactividad no especificado de otra forma (314.9)), trastorno hipercinético; trastornos de comportamiento perturbador como trastorno de la conducta (incluyendo los subtipos del tipo de inicio en la infancia (321.81 ), tipo de inicio en el adolescente (312.82) e inicio no especificado (312.89), trastorno negativista desafiante (313.81) y trastorno de comportamiento perturbador no especificado de otra forma, y trastornos de tics como el trastorno de Tourette (307.23). x) trastornos de la personalidad incluidos los subtipos de trastorno paranoide de la personalidad (301.0), trastorno esquizoide de la personalidad (301.20), trastorno esquizotípico de la personalidad (301.22), trastorno antisocial de la personalidad (301.7), trastorno límite de la personalidad (301.83), trastorno histriónico de la personalidad (301.50), trastorno narcisista de la personalidad (301.81), trastorno de la personalidad por evitación (301.82), trastorno de la personalidad por dependencia (301.6), trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo (301.4) y trastorno de la personalidad no especificado de otra forma (301.9). xi) disfunciones sexuales, tales como trastornos del deseo sexual (incluido trastorno del deseo sexual hipoactivo (302.71) y trastorno por aversión sexual (302.79)); trastornos de excitación sexual (incluido el trastorno de excitación sexual femenina (302.72) y trastorno de erección masculina (302.72)); trastornos orgásmicos (incluyendo trastorno orgásmico femenino (302.73), trastorno orgásmico masculino (302.74) y eyaculación precoz (302.75)), trastorno de dolor sexual (incluida la dispareunia (302.76) y vaginismo (306.51)), disfunción sexual no especificada de otra forma (302.70); parafilias (incluyendo exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), froteurismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo transvestista (302.3), voyeurismo (302.82) y la parafilia no especificada de otra forma (302.9 )), trastornos de identidad de género (incluyendo trastorno de identidad de género en niños (302.6) y el trastorno de identidad de género en adolescentes o adultos (302.85)); y trastorno sexual no especificado de otra forma (302.9).

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de inflamación, dolor inflamatorio, artritis reumatoide y sepsis.

En una modalidad, el paciente es un humano. El término "tratamiento" incluye la profilaxis, cuando sea apropiado para la(s) condición(es) correspondiente(s).

Así, en un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la lista A como se ha descrito, o una sal del mismo para su uso como medicamento.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la lista A como se ha descrito, o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad que se asocia con una reducción en la función del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad que se beneficia de la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina al.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo para su uso como modulador alostérico positivo del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno psicótico. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de esquizofrenia. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de ansiedad o depresión.

La invención también proporciona un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de deterioro cognitivo.

La invención también proporciona un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la lista A como se ha descrito antes o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que se asocia con una reducción en la función del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la lista A como se ha descrito antes o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que se beneficia de la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la lista A como se ha descrito antes o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina al.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno psicótico.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de esquizofrenia.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de ansiedad o depresión.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de deterioro cognitivo.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad que se asocia con una reducción en la función del receptor nicotínico de acetilcolina a7, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo.

En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad que se beneficia de la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo.

En un aspecto, la invención proporciona un método para la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para su uso en el tratamiento de un trastorno psicótico, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de esquizofrenia, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo.

En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de ansiedad o depresión, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo.

La invención también proporciona un método para el tratamiento de deterioro cognitivo, que comprende administrar a un humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo.

La invención también proporciona un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de la lista A como se ha descrito o una sal del mismo.

En general, los compuestos de la lista A o una sal de los mismos pueden administrarse en dosis en la escala de alrededor de 0.1 mg a alrededor 1000 mg por día, en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis al día), aunque las variaciones necesariamente se presentarán dependiendo de la especie, peso, edad y condición del sujeto a tratar, así como la ruta de administración elegida en particular. En una modalidad, la dosis se administra una vez al día. En una modalidad, el nivel de dosificación está en la escala de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg por día. En una modalidad adicional, el nivel de dosificación está en la escala de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por día.

Los compuestos de la Lista A y sus sales también pueden ser adecuados para su combinación con otros activos, tales como antipsicóticos típicos y atípicos, estabilizadores del estado de ánimo, antidepresivos, ansioliticos, fármacos para efectos secundarios extrapiramidales y potenciadores cognitivos para proporcionar un tratamiento mejorado de los trastornos psicóticos.

Las terapias de combinación de la invención son, por ejemplo, administradas de forma adyuvante. Por administradas de forma adyuvante se entiende la administración colindante o superpuesta de cada uno de los componentes en forma de composiciones o dispositivos farmacéuticos separados. Este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos se conoce generalmente por los expertos en la técnica y en el presente como administración terapéutica adyuvante; también se conoce como administración terapéutica complementaria. Cualesquiera y todos los regímenes de tratamiento en los cuales un paciente recibe la administración terapéutica separada pero simultánea o traslapada de los compuestos de la lista A o una sal del mismo y al menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la administración terapéutica adyuvante como se describe en este documento, el paciente suele ser estabilizado en una administración terapéutica de uno o más de los componentes por un período y luego recibe la administración de otro componente. Los compuestos de la lista A o una sal de los mismos se pueden administrar como tratamiento terapéutico adyuvante a pacientes que están recibiendo la administración de por lo menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco de efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo, pero el alcance de la invención también incluye la administración terapéutica adyuvante de al menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco de efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo a pacientes que están recibiendo la administración de compuestos de la Lista A o una sal de los mismos.

Las terapias de combinación de la invención también pueden ser administradas simultáneamente. Por administración simultánea se entiende un régimen de tratamiento en donde los componentes individuales se administran juntos, ya sea en forma de una sola composición o dispositivo farmacéutico que comprende o contiene ambos componentes, o como composiciones o dispositivos por separado, cada uno comprendiendo uno de los componentes, administrado de forma simultánea. Tales combinaciones de los componentes individuales por separado para combinación simultánea se pueden proporcionar en forma de un kit de partes.

En un aspecto adicional por ende, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico mediante la administración terapéutica adyuvante de compuestos de la lista A o una sal del mismo a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de compuestos de la lista A o una sal de los mismos en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicotico en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico. La invención además proporciona compuestos de la lista A o una sal de los mismos para administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicotico en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicotico mediante la administración terapéutica adyuvante de por lo menos un agente antipsicótico a un paciente que recibe la administración terapéutica de los compuestos de la lista A o una sal de los mismos. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica adyuvante para tratamiento de un trastorno psicotico en un paciente que recibe la administración terapéutica de los compuestos de la lista A o una sal de los mismos. La invención además proporciona al menos un agente antipsicótico para administración terapéutica adyuvante para tratamiento de un trastorno psicotico en un paciente que recibe la administración terapéutica de los compuestos de la lista A o una sal de los mismos.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico mediante la administración terapéutica adyuvante dé compuestos de la lista A o una sal del mismo en combinación con al menos un agente antipsicótico. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de la Lista A o una sal de los mismos y al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de compuestos de la Lista A o una sal de los mismos en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con al menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona compuestos de la Lista A o una sal de los mismos para la administración terapéutica simultánea con al menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención además proporciona el uso de al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de la Lista A o una sal de los mismos en el tratamiento de un trastorno psicótico.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit de partes para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico que comprende una primera forma de dosificación que comprende los compuestos de la lista A o una sal de los mismos y una o más formas de dosificación cada una comprendiendo un agente antipsicótico para administración terapéutica simultánea.

En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico mediante la administración terapéutica adyuvante de un compuesto de la invención a un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para su uso para la administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico mediante la administración terapéutica adyuvante de un principio activo seleccionado del grupo constituido por: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco de efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo a un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco de efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención.

La invención también proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco de efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para la administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico mediante la administración terapéutica adyuvante de un compuesto de la presente invención en combinación con un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

La invención además también proporciona el uso de una combinación un compuestos de la presente invención y un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención además proporciona el uso de una combinación de un compuesto de la presente invención y un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención además proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica con un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención además proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la administración terapéutica con un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención además proporciona un compuesto de la presente invención para uso en administración terapéutica simultánea con un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención además proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco de efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con un compuesto de la presente invención en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención además proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco de efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para la administración terapéutica simultánea con un compuesto de la presente invención en el tratamiento de un trastorno psicótico.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit de partes para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de la presente invención y una o más formas de soficiación adicionales cada una comprendiendo un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para administración terapéutica simultánea.

Ejemplos de medicamentos antipsicóticos que pueden ser útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a: bloqueadores de canales de sodio, antagonistas mezclados del receptor de 5HT/dopamina; moduladores positivos de mGluR5; antagonistas de D3; antagonistas de 5HT6; moduladores nicotínicos alfa-7, inhibidores del transportador de glicina GLYT1 ; agonista parcial de D2/antagonista de D3/antagonistas de H3; moduladores AMPA; antagonistas de NK3 como osanetant y talnetant, un antipsicótico atípico, por ejemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona y amisulprida, butirofenonas como haloperidol, pimozida y droperidol; fenotiazinas, tales como clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina, thiflupromazine, proclorperazina y acetofenazina; tioxantenos, como tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiazepinas; dibenzodiazepinas; benzisoxazoles; dibenzotiazepinas; ¡midazolidinonas; benzisotiazolil-piperazinas; triazina como lamotrigina, dibenzoxazepinas, tales como loxapina; dihidroindolonas como molindona, aripiprazol, y sus derivados que tienen actividad antipsicótica.

Ejemplos de marcas comerciales y proveedores de fármacos antipsicóticos seleccionados que pueden ser adecuados para uso en la presente invención son como sigue: clozapina (disponible bajo la marca comercial CLOZARIL™, de Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (disponible bajo la marca comercial ZYPREXA™, de Lilly; ziprasidona (disponible bajo la marca comercial GEODON™, de Pfizer); risperidona (disponible bajo la marca comercial RISPERDAL™, de Janssen); fumarato de quetiapina (disponible bajo la marca comercial SEROQUEL™, de AstraZeneca); sertindol (disponible bajo la marca comercial SERLECT™); amisulprida (disponible bajo la marca comercial SOLION™, de Sanofi-Synthelabo); haloperidol (disponible bajo la marca comercial HALDOL™, de Ortho-McNeil); decanoato de haloperidol (disponible bajo la marca comercial HALDOL decanoate™; lactato de haloperidol (disponible bajo las marcas comerciales HALDOL™ e INTENSOL™); clorpromazina (disponible bajo la marca comercial THORAZINE™, de SmithKline Beecham (GSK); flufenazina (disponible bajo la marca comercial PROLIXIN™, de Apothecon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); decanoato de flufenazina (disponible bajo la marca comercial PROLIXIN decanoate™); enantato de flufenazina (disponible bajo la marca comercial PROLIXIN™); clorhidrato de flufenazina (disponible bajo la marca comercial PROLIXIN™); tiotixeno (disponible bajo la marca comercial NAVANE™; de Pfizer); clorhidrato de tiotixeno (disponible bajo la marca comercial NAVANE™); trifluoperazina (diclorhidrato de 10-[3-(4-metil-1-piperazinl)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina, disponible bajo la marca comercial STELAZINE™, de SmithKline Beckman; perfenazina (disponible bajo la marca comercial TRILAFON™; de Schering); perfenazina y clorhidrato de amitriptilina (disponible bajo la marca comercial ETRAFON TRILAFON™); tioridazina (disponible bajo la marca comercial MELLARIL™; de Novartis, Roxane, HiTech, Teva y Alpharma); molindona (disponible bajo la marca comercial OBAN™, de Endo); clorhidrato de molindona (disponible bajo la marca comercial MOBAN™); loxapina (disponible bajo la marca comercial LOXITANE™; de Watson); clorhidrato de loxapina (disponible bajo la marca comercial LOXITANE™) y succinato de loxapina (disponible bajo la marca comercial LOXITANE™). Por otra parte se puede utilizar benperidol (Glianimon™), perazina (Taxilan™) o melperona (Eunerpan™).

Otros fármacos antipsicóticos adecuados incluyen promazina (disponible bajo la marca comercial SPARINE™), triflurpromazina (disponible bajo la marca comercial VESPRIN™), clorprotixeno (disponible bajo la marca comercial TARACTAN™), droperidol (disponible bajo la marca comercial INAPSINE™), acetofenazina (disponible bajo la marca comercial TINDAL™), proclorperazina (disponible bajo la marca comercial COMPAZINE™), metotrimeprazina (disponible bajo la marca comercial NOZINAN ™), pipotiazina (disponible bajo la marca comercial PIPOTRIL™), iloperidona, pimozida y flupentixol.

Los fármacos antipsicóticos antes mencionados por marca comercial también pueden estar disponibles con otros proveedores bajo una marca comercial diferente.

En un aspecto adicional de la invención, agentes antipsicóticos adecuados incluyen olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, talnetant y osanetant.

Estabilizadores del estado de ánimo que pueden utilizarse en la terapia de la presente invención incluyen el litio, valproato de sodio/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbazepina y tiagabina.

Fármacos antidepresivos que pueden utilizarse en la terapia de la presente invención incluyen antagonistas de serotonina, antagonistas del FCI-1 , antagonistas dobles del inhibidor de Cox-2/SSRIe; inhibidores de recaptación triple de dopamina/noradrenalina/serotonina; antagonistas de NK1 ; antagonistas dobles de NK1 y NK2; antagonistas dobles de NK1/SSRI; antagonistas de NK2, agonistas de la serotonina (como rau olscina, yohimbina y metoclopramida), inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina, indalpina, zimeldina, paroxetina y sertralina); inhibidores dobles de la recaptación de serotonina/noradrenalina (tales como venlafaxina, reboxetina, duloxetina y milnacipran), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (como reboxetina), antidepresivos tricíclicos (como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina), inhibidores de monoamino oxidasa (como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina y tranilcipromina), antagonistas de 5HT3 (como por ejemplo ondansetrón y granisetrón) y otros (como el bupropión, amineptina, radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodona y trazodona).

Ansiolíticos que pueden utilizarse en la terapia de la presente invención incluyen antagonistas de V1b, antagonistas de 5HT7 y benzodiacepinas como alprazolam y lorazepam.

Medicamentos para efectos secundarios extrapiramidales que pueden utilizarse en la terapia de la presente invención incluyen anticolinérgicos (tales como benzotropina, prociclidina biperideno y trihexifenidilo), antihistamínicos (como difenhidramina) y dopaminérgicos (como la amantadina).

Potenciadores cognitivos que pueden utilizarse en la terapia de la presente invención incluyen inhibidores de la colinesterasa (como tacrina, donepezil, rivastigmina y galantamina), antagonistas de H3 y agonistas muscarínicos de M1 (como cevimelina). En una modalidad, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un antipsicótico atípico, por ejemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripirazol o amisulprida.

En una modalidad el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un antipsicótico típico, por ejemplo clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, tifturpromazina, pimozida, droperidol, clorprotixeno, molindona o loxapina.

En otra modalidad, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un estabilizador del estado de ánimo, por ejemplo litio, valproato de sodio/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbazepina o tiagabina. Éh otra modalidad, el ingrediente activo para su uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un antidepresivo, por ejemplo, un agonista de serotonina (como rauwolscina, yohimbina o metoclopramida), un inhibidor de la recaptación de serotonina (por ejemplo, citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina, indalpina, zimeldina, paroxetina o sertralina), un inhibidor doble de la recaptación de serotonina/noradrenalina (como venlafaxina, duloxetina, reboxetina, o milnaciprán), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (como reboxetina); antidepresivos tricíclicos (como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina o trimipramina); un inhibidor de monoamino oxidasa (como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, o tranilcipromina), u otros (como bupropión, amineptina, radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodona o trazodona).

En otra modalidad, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un ansiolítico, por ejemplo una benzodiazepina como alprazolam o lorazepam.

Para su uso en medicina, los compuestos de la presente invención por lo general se administran como una composición farmacéutica convencional. La presente invención proporciona por lo tanto en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede ser para uso en el tratamiento de cualquiera de las condiciones descritas en este documento.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo mediante la administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas se adaptan en consecuencia.

Los compuestos de la invención que son activos cuando se administra por vía oral pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, tabletas, cápsulas y comprimidos.

Una formulación líquida en general consistirá en una suspensión o solución del compuesto o la sal en un portador líquido adecuado, por ejemplo, un solvente acuoso como agua, etanol o glicerina, o un solvente no acuoso, como polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener también un agente de suspensión, conservador, agente saborizante o colorante.

Una composición en forma de una tableta se puede preparar usando cualquier portador farmacéuticamente adecuado utilizado habitualmente para la preparación de formulaciones sólidas. Ejemplos de tales portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.

Una composición en forma de una cápsula puede prepararse con procedimientos de encapsulado rutinarios. Por ejemplo, pellas que contienen el ingrediente activo se pueden preparar mediante portadores estándares y luego se introducen en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier portador farmacéutico adecuado, por ejemplo gomas acuosa, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión luego se introduce en una cápsula de gelatina blanda.

Composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal en un portador acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuate o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución puede ser liofilizada y reconstituida con un solvente adecuado, justo antes de su administración.

Composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente en forma de aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un solvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y suelen presentarse en cantidades individuales o multidosis en forma estéril en un contenedor sellado, que puede adoptar la forma de un cartucho o relleno para su uso con un dispositivo de atomización.

Alternativamente, el contenedor sellado puede ser un dispositivo de despachado unitario, como un inhalador nasal de dosis única o un despachador de aerosol equipado con una válvula de medición, que es desechable una vez que el contenido del contenedor se ha agotado. Cuando la forma de dosificación comprende un despachador de aerosol, contendrá un propelente que puede ser un gas comprimido como aire comprimido o un propelente orgánico tales como fluoroclorohidrocarbono. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tomar la forma de una bomba-atomizador.

Composiciones adecuadas para administración oral o sublingual incluyen tabletas, comprimidos y pastillas, en donde el ingrediente activo se formula con un portador como azúcar y acacia, tragacanto o gelatina y glicerina.

Composiciones para la administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base de supositorio convencional, como la manteca de cacao.

Composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen ungüentos, geles y parches. La composición puede estar en una forma de dosis unitaria, tales como una tableta, cápsula o ampolla.

Cada unidad de dosificación para administración oral puede contener, por ejemplo, de 1 a 500 mg (y para la administración parenteral contiene, por ejemplo, de 0.1 a 50 mg) de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo calculado como la base libre. En una modalidad la dosis unitaria para administración oral contiene de 50 a 450 mg. En una modalidad adicional la dosis unitaria contiene de 100 a 400 mg.

Con el fin de obtener consistencia en la administración adyuvante, las composiciones de cada uno de los componentes, o de la combinación de los componentes está, por ejemplo, en forma de una dosis unitaria.

Compuestos de sustento La preparación de una serie de compuestos de la invención se describe a continuación.

En los procedimientos que siguen, después de cada material de partida, normalmente se proporciona la referencia a un intermediario. Esto se provee sólo para asistencia al químico especializado. El material de partida no necesariamente ha sido preparado a partir del lote a que se refiere.

Los compuestos de la invención y los intermediarios son nombrados mediante el para nombres químicos ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá).

Abreviaciones: TEA Trietilamina TFA Ácido Trifluoroacético TFAA Anhídrido de ácido trifluoroacético DAD Detector de Disposición de diodos LC/MS Cromatografía de líquidos / Espectometría de masa NMR Resonancia magnética nuclear THF Tetrahidrofurano DMSO Dimetilsulfoxido DMF Dimetilformamida DCM / MDC Diclorometano / Dicloruro de metileno CDI 1 ,1'-Carbonildiimidazola EDC 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazola HOBt 1 -hidroxibenzotriazola Pd en C Paladio en carbón MeCN Acetonitrilo MDAP Auto preparación dirigida por la masa Cy Ciclohexano EtOAc Etil acetato ES electroaspersión ES-API electroaspersión - ionización de presión atmosférica Min minutos Me metilo Et etilo degC grados Celsius SCX intercambio catiónico fuerte SAX intercambio aniónico fuerte h hora(s) DIPEA N,N-diisopropiletilamina HATU O-íy-Azabenzotriazol-l-y -N.N.N'.N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato NBS N-bromosuccinimida Se obtuvieron los materiales de inicio a partir de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional a menos de que se mencione lo contrario. La cromatografía instantánea se llevó a cabo utilizando columnas de gel de sílice Isolute Flash™ o Biotage™ pre-empacadas como la fase estacionaria y los solventes de grado analítico como el eluyente a menos que se mencione lo contrario.

Los espectros NMR se obtuvieron en 298K, 303.2K o 300K, en la frecuencia mencionada utilizando una máquina Bruker™ DPX400 o AV400 y funcionaron como una solución diluida de CDCI3 a menos de que se mencione lo contrario. Todos los espectros NMR fueron referencia a tetrametilsilano (TMS d? 0, 5C 0). Todas las constantes de acoplamiento se presentan en hertz (Hz) y las multiplicidades están etiquetados s (singlete), bs, (singlete amplio), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), dt dd (doblete de dobletes), (doblete de tripletes ) y M (multiplete).

Uno de los siguientes métodos se utilizó para el análisis LC/MS: Método 1 Columna: Waters Atlantis, 4.6mm x 50mm. El tamaño de partícula de fase estacionaria es 3um.

Solventes: A: Solvente acuoso = agua + 0.05% ácido fórmico; B: Solvente orgánico = acetonitrilo + 0.05% ácido fórmico Método: 5 minutos de ejecución.

Caudal: 3ml/min Volumen de inyección: 5µ? Temperatura de columna: 30 grados C Escala de longitud de onda UV: 220-330 nm Método 2 Columna: Waters Acquity BEH UPLC C18, 2.1 mm x 50mm. El tamaño de partícula de fase estacionaria es 1.7pm.

Solventes A: Solvente acuoso = agua + 0.05% ácido fórmico B: Solvente orgánico = acetonitrilo + 0.05% ácido fórmico Lavado diluido = metanol 1 : 1 : Agua Lavado fuerte = Agua El método genérico utilizado tiene una ejecución de 2 minutos.

El método anterior tiene un caudal de 1 ml/min.

El volumen de inyección para el método genérico es 0.5ul La temperatura de la columna es 40 grados La escala de detección UV es de 20 a 330nm Las trazas totales en la corriente de iones se obtuvieron para la ionización por electroaspersión positiva y negativa (ES+ / ES-) y/o la ionización química a presión atmosférica positiva y negativa (AP+ / AP-).

Todos los tiempos de retención indicados son medidos usando LC/MS (cromatografía líquida/espectrometría de masa). En su caso, estos tiempos de retención se utilizaron como guía para purificación mediante autopurificación enfocada en masa (MDAP).

Purificación Varios de los compuestos se purificaron con un sistema de autopurificación enfocado en masa (MDAP) que incorpora técnicas de HPLC y un espectrómetro de masas adecuado, como el espectrómetro de masas Waters® ZQ.

Intermediario : N-(4-ciano-2-met¡lfenil)-2,2,2-trifluoroacetam¡da En un matraz de fondo redondo se agitó 4-amino-3-metilbenzonitrilo (Alfa Aesar, Avocado, Lancaster, 10.88 g, 82 mmoles) y Et3N (22.95 mL, 165 mmoles) en DCM (200 mL) a 0°C. Se añadió lentamente TFAA ( 3.95 mi, 99 mmoles) a través de un embudo de goteo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en HCI 2M (150 mL). La capa orgánica luego se recolectó y posteriormente se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (150 mL), se secó (MgS04), se filtró y el solvente se retiró para generar un sólido amarillo oscuro (19.37 g); m/z (ES-) 227 (M-1); 1H NMR (400MHz, CDCI3): d 8.43 (1 H, d), 7.91 (1 H, br s), 7.59 (1 H, dd), 7.56 (1H, s), 2.37 (3H, s).

Intermediario 2j Cloruro de (|5-ciano-2-r(trifluoroacetilo)amino)fenil)metil)(trifenil)fosfonio En un matraz de fondo redondo se calentaron N-(4-ciano-2-rnetilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Intermediario 1 , 19.37 g, 85 mmoles), dicloruro de sulfurilo (27.6 mi, 340 mmoles) y difenilperoxianhídrido (1.028 g, 4.24 mmoles) en tetracloruro de carbono (210 mi) a 100°C por 3h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se vertió en HCI 2M (350 mL). La capa orgánica luego se recolectó y el solvente se removió para dar N-[2-(clorometil)-4-cianofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida como un aceite anaranjado (25.54 g) que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. Este aceite se añadió a trifenilfosfina (26.2 g, 100 mmoles) y la mezcla se calentó en tolueno (300 mi.) a 110 C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente de la noche a la mañana y el precipiotado se filtró y lavó con pequeñas cantidades de tolueno y dietil éter para generar el compuesto base como un sólido blanquecino (29.91 g); m/z (ES+) 489; 1H NMR (400MHz, CDCI3): d 12.32 (1H, s), 7.79-7.57 (16H, m), 7.50 (1 H, d), 7.38 (1H, s), 6.18 (2H, d).

Intermediario 3: 2-trifluorometil-1 H-indol-5-carbonitrilo Se calentó ({5-ciano-2-[(trifluoroacetil)amino]fenil}metil)(trifenil) fosfonio (Intermediario 2, 50.41g, 95 mmoles) en DMF (180 mi) a 140°C durante 7 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se evaporaron. Este residuo se combinó con el residuo correspondiente de otro experimento (en donde se calentó el Intermediario 2, 7.9g, 15.05 mmoles en DMF (50 mL) a 155 °C por 2h). Los residuos combinados se mezclaron de forma azeotrópica con tolueno (100 mi. x 2). El residuo resultante se trató con dietil éter (500 mi) y el precipitado se filtró y se lavó con dietil éter (100 mi). El filtrado se evaporó y el aceite anaranjado resultante (-60 g) se disolvió en DCM (200 mi) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió isohexano se añadió hasta que se mantuvo la turbiedad (-400 mi) y la mezcla se agitó durante 3 días. No se observó precipitado por lo que la mezcla se evaporó y cromatografió (Biotage 75L, eluyendo con diclorometano) para generar el compuesto base como un sólido incoloro (21.7 g); m/z (ES ) 209 (M-1); 1H NMR (400MHz, CDCb): 8.85 (1 H, br s), 8.08 (1 H, s), 7.57 (1 H, d), 7.53 (1 H, d), 7.03 (1H, s).

Intermediario 4: [(2-trífluorometil- H-indol-5-il)metil1amina Una solución de 2-trifluorometil-1H-indol-5-carbonitrilo (Intermediario 3, 0.16 g, 0.761 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) enfriado en un baño de agua helada se trató con una solución 1M de tetrahidrofurano y borano (3.05 mi, 3.05 mmoles) gota a gota a través de una jeringa. La mezcla de reacción se dejó entonces agitando bajo argón por 18 horas y permitiéndole entibiarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió luego con metanol (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se vertió entonces en un cartucho SCX (10 g) y se lavó bien con metanol. El producto deseado se eluyó a continuación, utilizando una solución de amoniaco/metanol 2M. La evaporación a sequedad dio el compuesto base que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.

Intermediario 5: clorhidrato de f(2-trifluorometil-1 H-indol-5- ¡Dmetillamina Una solución de 2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Intermedio 3, 21.7 g, 103 mmoles) en THF (300 mi), se enfrió en un baño de agua helada, fue tratado con complejo de tetrahidrofurano borano (250 mi, 250 mmol) gota a gota a través de un embudo de goteo. La mezcla se agitó bajo argón por 5 horas y permitiéndole entibiarse a temperatura ambiente. La mezcla se agitó luego por 18 horas adicionales a temperatura ambiente. El metanol (100 mi) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó luego durante 20 minutos a temperatura ambiente. Los solventes se removieron y el residuo se disolvió en metanol (300 mi). La mezcla se calentó luego a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCI/éter (1 M, 200 ml) y los solventes se evaporaron. El residuo se trituró con dietil éter (2 x 200 mi). El residuo se suspendió en DCM (50 mL) y dietil éter (300 ml) y se añadió una mayor porción de HCI en éter (1 M, 100 ml). La mezcla luego se filtró bajo Ar y el sólido se secó en un horno al vacío para generar el compuesto base como un sólido incoloro (21.7 g); m/z (ES") 213 (M-1 ); 1H NMR (400MHz, d6 DMSO): d 12.45 (1 H, br s), 8.35 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.53 (1 H, d), 7.42 (1H, d), 7.08 (1 H, s), 4.09 (2H, q).

Intermediario 6: ácido 6-[3-(etiloxi)fenil1-3-piridincarboxílico A una solución de ácido 6-bromo-3-piridincarboxílico (Sigma-Aldrich, 100 mg, 0.495 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (9 mi) se añadieron ácido [3-(etiloxi)fenil]bórico (Sigma-Aldrich; 247 mg, 1.485 mmoles), carbonato de sodio (315 mg, 2.97 mmoles) previamente disuelto en agua (1 mi) y cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (52.1 mg, 0.074 mmoles). La mezcla se calentó a 140°C durante 30 minutos en un reactor de microondas (alta absorbencia). Se añadieron acetato de etilo y agua seguido por HCI acuoso (5M). La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las capas orgánicas se evaporaron a sequedad y se purificaron mediante una columna de 5 g SAX que se preacondicionó con MeOH. La columna se lavó con MeOH (2 volúmenes de columna) y luego se eluyó con 0.5 M NHg/MeOH. El eluyente se evaporó a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. La purificación mediante MDAP dio el compuesto base como un sólido blanco (29mg); m/z [M+H]+ 244 (M+1); 1H NMR (400MHz, MeOD): d 9.17 (1 H, m), 8.39-8.42 (1 H, m), .96-7.98 (1 H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 7.38-7.42 (1 H, m), 7.02-7.05 (1 H, m), .14 (2H, q), 1.42 (3H, t).

Intermediario 7: Ácido 2-[3-(etiloxi)fen¡n-5-pirimidincarboxílico A una solución de ácido 2-cloro-5-pirimidincarboxilico (Anichem LLC; 100 mg, 0.631 mmoles) en ,2-dimetoxietano se añadió (9 mi) ácido [3-(etiloxo)fenil]borónico (Sigma-Aldrich; 314 mg, 1.892 mmoles), carbonato de sodio (401 mg, 3.78 mmoles) predisueltos en agua (1 mi) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (66.4 mg, 0.095 mmoles). La mezcla se calentó a 140 C durante 30 minutos en un reactor de microondas (alta absorbencia). El catalizador se filtró y el licor madre se evapora a sequedad. La purificación usando MDAP dio el compuesto base como un sólido blanco (10 mg); m/z [M+H]+ 245 (M+1); 1H NMR (400MHz, MeOD): d 9.29 (asumir 1H, s), 8.03-8.08 (2H, m), 7.61-7.70 (1H, m), 7.50-7.60 (1 H, m), 7.39-7.42 (1 H, m), 7.08-7.1 1 (1H, m), 4.10-4.16 (2H, q), 1.43 (3H, t).

Intermediario 8: Ácido 5-cloro-2-pirazincarboxílico Una solución de 5-cloro-2-pirazincarboxilato de metilo (Bio- Farma, 1.50g, 8.69 mmoles) en una mezcla de metanol (16ml) y agua (8 mi) se agitó a temperatura ambiente y se tratan con carbonato de potasio (1.201 g, 8,69 mmoles). La solución resultante se agitó durante 2 horas y el metanol se removió a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua (20ml) y la capa acuosa se acidificó por la adición de 5M de ácido clorhídrico. La extracción (x2) con acetato de etilo y secado sobre MgS04 seguido por la remoción del solvente bajo presión reducida dio el compuesto base (1.00g) como un sólido blanco; m/z (ES") 157 (M-H); H NMR (400MHz, CDCI3) 9.22 (1H, s), 8.69 ( H, s) ppm.

Intermediario 9: Ácido 6-(trifluorometil)-3-piridazincarboxílico Bajo argón, se añadió ácido yodhídrico al 55% (20ml) con cautela, con agitación, a una mezcla de 3,6-dicloropiridazina (ABCR, 4.0g, 26.8mmoles) y yoduro de sodio (5.39g, 35.97mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 40°C por 18 hrs y se vertió cuidadosamente sobre hielo con agitación. Se añadió lentamente hidróxido de sodio concentrado y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La capa acuosa (pH> 12) se extrajo luego con DCM y la capa orgánica se recolectó a través de una frita hidrófoba. La capa de DCM se evaporó para generar 3-cloro-6-yodopiridazina como un sólido blanco (5.99 g).

Una solución agitada de clorodifluoroacetato de metilo (865 mg, 5.99 mmoles) en DMF (20 mi) se trató con yoduro de cobre(l) (855 mg, 4.49 mmoles), fluoruro de potasio (348 mg, 5.99 mmoles) y 3-cloro-6-yodopiridazina (720 mg, 2.99 mmoles) y se calentó a 115°C durante 6 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el solvente se removió a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre MgS04. El solvente se eliminó a presión reducida para generar un producto crudo. Sin embargo, la cromatografía sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en pentano, no generó ningún producto deseado. Por lo tanto, el DMF, que se había condensado en el evaporador giratorio se evaporó cuidadosamente a temperatura ambiente a un volumen de 2-3 mi y se disolvió en acetato de etilo, se lavó (x3) con agua y se secó sobre MgS04. La TLC sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en pentano, indicó un solo punto (Rf 0.7). La concentración cuidadosa de la solución a presión reducida y la evaporación final bajo un flujo de argón a presión atmosférica generó un aceite de color amarillo (0.324g). Al quedar demostrado mediante NMR como una mezcla de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina, acetato de etilo y DMF, se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Una solución de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina impuro (324 mg, 1.775 mmoles) en etanol (20 mi) se trató con acetato de paladio (II) (3,99 mg, 0.018 mmoles), el complejo de DPPF y paladio (43.5 mg, 0,053 mmoles) y trietilamina (0.297 mi, 2.130 mmoles) y se colocó en un recipiente de reacción a presión PAAR de 100 mi. Éste fue sellado, purgado con monóxido de carbono, ventilado y, a continuación, se introdujo CO a una presión de alrededor de 30 bar. El recipiente sellado luego se calentó a 120°C (la presión se incrementó a 40 bar). Después de 16 horas el recipiente se enfrió, la presión se liberó y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (10 g) y se eluyó con acetato de etilo al 0-30% en pentano para dar 6-(trifluorometil)-3-piridazincarboxilato de etilo como un sólido pálido (75 mg).

Una solución de 6-(trifluorometil)-3-piridazincarboxilato de etilo (73 mg, 0.332 mmoles) en etanol (1 mi) se trató con hidróxido de sodio 2M (2 mi, 4.00 mmoles) y se agitó de la noche a la mañana a temperatura ambiente. La suspensión se acidifica a continuación mediante la adición de ácido clorhídrico diluido y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 y se evaporaron bajo presión reducida para generar el compuesto base como un sólido pálido (60 mg); m/z (ES") 193 (M+H); LCMS Rt 1.30 min (LCMS método 1).

Intermediario 10: 1-metil-2-trifluorometil-5-cianoindol Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (76 mg, 1.903 mmoles) a 2-trifluorometil-1 H-indol-5-carbonitrilo (Intermediario 3, 200 mg, 0.952 mmoles) agitado en DMF (5 mL) bajo argón a a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30min y se añadió luego yodometano (0.119 mL, 1.903 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando por una hora adicional. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). El extracto orgánico se lavó con 1:1 agua : salmuera (50 mL x 2), se secó (MgS04), filtró y el solvente se removió para generar el compuesto base (290 mg) el cual luego se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional; 1H NMR (400MHz, CDCI3): d 8.05 (1 H, d), 7.59 (1 H, dd), 7.46 (1H, d), 7.03 (1H, s), 3.90 (3H, s); m/z 225 (M+H); LCMS Rt 1.13 min (LCMS método 2).

Intermediario 11j (f 1 -metil-2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il1metil}amina Una solución de 1-metil-2-trifluorometil-5-cianoindol (intermediario 10, 240 mg, 1.071 mmoles) en THF (10 mL) enfriada a 0°C se trató con el complejo de borano y tetrahidrofurano (solución 1 M) (2.355 mi, 2.355 mmoles) gota a gota a través de una jeringa y se agitó bajo argón por 24 horas.

La mezcla de reacción se extinguió con metanol (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad para dar el compuesto base como una espuma blanca (300 mg), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Intermediario 12: 6-bromo-N-([2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il1metil)-3-piridincarboxamida Una mezcla de clorhidrato de {[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il] metil}amina (Intermediario 5, 1g, 3.99 mmoles), ácido 6-bromo-3-piridincarboxílico (Matrix Scientific; 0.887 g, 4.39 mmoles), EDC (0.841 g, 4.39 mmoles), HOBT (0.672 g, 4.39 mmoles) y DIPEA (2.8 mi, 16.03 mmoles) en DCM (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18hrs. La mezcla se agitó bien con una solución acuosa saturada de NaHC03, los materiales orgánicos se separaron y los materiales acuosos se extrajeron adicionalmente (EtOAC x 3). Los compuestos orgánicos combinados se secaron (cartucho Phase-Sep) y evaporaron bajo presión reducida a un sólido blanco. La trituración con dietil éter de la noche a la mañana y filtración generaron un sólido crudo blanco (1.16 g). Una porción (88 mg) se purificó adicionalmente mediante MDAP para generar el compuesto base como un sólido base (54 mg); m/z [M+H]+ 396/398 (M+1); 1 H NMR (400MHz, d4MeOD): d 8.79 (1 H, d), 8.10 (1 H, dd), 7.70 (1 H, dd), 7.64 (1 H, s), 7.42 (1 H, d), 7.30 (1 H, d), 6.86 (1H, s), 4.66 (2H, s).

(Protones de NH intercambiables (2) no visibles).

Compuesto V. N-f(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil1-5- (trifluorometil)-2-pirimidincarboxamida Ácido 2-(trifluorometil)-5-pirimidincarboxílico (Bio-Farma) (108 mg, 0.560 mmoles) se agitó en diclorometano (10 mi). Se añadió luego cloruro de oxalilo (0.082 mi, 0.934 mmoles) y luego DMF (1.808 µ?, 0.023 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando posteriormente por 2 horas bajo gas de argón. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad posteriormente y los residuos resultantes fueron disueltos en diclorometano (10 mi). Se añadió una solución de {[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}amina (intermediario 4, 100 mg, 0.467 mmoles) en DCM (10mL) y luego se agregó trietilamina (0.130 mi, 0.934 mmoles). La mezcla de reacción se dejó entonces agitando a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Los residuos resultantes se purificaron entonces en MDAP para dar el compuesto base (105 mg). m/z (ES+) 389 (M+1); 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): d 12.24 (1 H, s), 9.57 (1 H, t), 9.43 (2H, s), 7.68 (1H, s), 7.45 (1 H, d), 7.32 (1 H, dd), 7.00 (1 H, s), 4.63 (2H, d).

Compuesto 2: N-f(2-trifluorometil-1 H-¡ndol-5-il)metin-5-(cloro)-2-pirimidincarboxamida Se agitó ácido 2-cloro-pirimidin-5-carboxílico (209 mg, 1.317 mmoles) en diclorometano (20 mi). Se añadió luego cloruro de oxalilo (0.210 mi, 2.394 mmoles) y luego DMF (4.63 µ?, 0.060 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando posteriormente por 2 horas bajo gas de argón. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad posteriormente y los residuos resultantes fueron disueltos en diclorometano (20 mi). Se añadió una solución de {[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}amina (intermediario 4, 300 mg, 1.197 mmoles) en DCM (10mL) y luego se agregó trietilamina (0.500 mi, 3.59 mmoles). La mezcla de reacción se dejó entonces agitando a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Los residuos luego se repartieron entre HCI 2M (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se recolectó, secó (MgS04), filtró y el solventes se removió. Los residuos resultantes se purificaron entonces en MDAP para dar el compuesto base (240mg). m/z (ES+) 353 & 355 (M-1); H NMR (400MHz, d6-DMSO): d 12.24 (1H, s), 9.43 (1H, t), 9.16 (2H, s), 7.65 (1 H, s), 7.45 (1H, d), 7.31 (1 H, dd), 7.00 (1 H, s), 4.60 (2H, d).

Compuesto 3: 6-[3-(etiloxi)fenin-N-(r2-trifluoromethyl)-1 H-indol-5-inmetil}-3-piridincarboxamida A una solución agitada de HATU (72.8 mg, 0.192 mmoles) en D F (1 mi) se añadió ácido 6-[3-(etiloxi)fenil]-3-piridincarboxílico (intermediario 6, 29 mg, 0.119 mmoles) en DMF (0.5 mi), seguido por DIPEA (0.O50 mi, 0.287 mmoles) y finalmente {[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]metil}amina (intermediario 4, 24 mg, 0.096 mmoles) en DMF (1 mi). La solución se agitó durante 24 horas. El DMF se removió mediante un evporador giratorio seguido por la adición de DCM y una solución de bicarbonato de sodio. La mezcla se vertió a través de un cartucho de separación de fases. La capa orgánica se evaporó a sequedad y se purificó usando MDAP para generar el compuesto base como un sólido blanco (27mg); m/z [M+H]+ 440 (M+1); 1H NMR (400MHz, MeOD): d 9.06 (1H, s), 8.28-8.30 (1 H, m), 7.93-7.95 (1 H, m), 7.67 (1 H, s), 7.55-7.59 (2H, m), 7.32-7.45 (3H, m), 7.00-7.03 (1 H, m), 6.86 (1 H, s), 4.69 (2H, s), 4.12 (2H, q), 1.42 (3H, t).

Compuesto 4: 5-(metiloxi)-N-(r2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-illmetil>-2-pirazincarboxamida A una solución agitada de HATU (121 mg, 0.319 mmoles) en DMF (1 mi) se añadió ácido 5-(metiloxi)-2-piraz¡ncarboxílico (AniChem LLC; 49.2 mg, 0.319 mmoles) en DMF (0.5ml), seguido por DIPEA (0.084 mi, 0.479 mmoles) y finalmente {[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}amina (intermediario 4, 40 mg, 0.160 mmoles) en DMF (1 mi). La solución se agitó durante 24 horas. El DMF se removió mediante un evaporador giratorio seguido por la adición de DCM y una solución de bicarbonato de sodio. La mezcla se vertió a través de un cartucho de separación de fases. La capa orgánica se evaporó a sequedad y se purificó usando MDAP para generar el compuesto base como un sólido blanco (34mg); m/z [M+H]+ 351 (M+1); H NMR (400MHz, MeOD): d 8.82 (1H, s), 8.20 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 7.40-7.42 (1 H, m), 7.29-7.31 (1 H, m), 6.84 (1H, s), 6.67 (2H, s), 4.03 (3H, s).

Compuesto 5: 6-(feniloxi)-N-(r2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-iNmetil)-3-piridincarboxamida A una solución agitada de HATU (121 mg, 0.319 mmoles) en DMF (1 mi) se añadió ácido 6-(feniloxi)-3-piridincarboxílico (Maybridge; 51.5 mg, 0.239 mmoles) en DMF (0.5ml), seguido por DIPEA (0.084 mi, 0.479 mmoles) y finalmente {[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}amina (intermediario 4, 40 mg, 0.160 mmoles) en DMF (1 mi). La solución se agitó durante 24 horas. El DMF se removió mediante un evaporador giratorio seguido por la adición de DCM y una solución de bicarbonato de sodio. La mezcla se vertió a través de un cartucho de separación de fases, la capa orgánica se evaporó a sequedad y se purificó usando MDAP para generar el compuesto base como un sólido blanco (11 mg); m/z [M+H]+ 412 (M+1); 1H NMR (400MHz, MeOD): d 8.61 (1H, s), 8.22-8.25 (1 H, m), 7.63 (1 H, s), 7.41-7.45 (3H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.11-7.14 (2H, m), 6.85-6.99 (1H, m), 6.86 (1 H, s), 4.65 (2H, s).

Compuesto 6: 2-f3-(etiloxi)fenin-N-([2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-illmetil)-5-pirimidincarboxamida A una solución agitada de HATU (30.3 mg, 0.080 mmoles) en DMF (1 mi) se añadió ácido 2-[3-(etiloxi)fenil]-5-pirimidincarboxílico (intermediario 7, 10 mg, 0.041 mmoles) en DMF (0.5 mi), seguido por DIPEA (0.021 mi, 0.120 mmoles) y finalmente {[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}amina (intermediario 4, 10 mg, 0.040 mmoles) en DMF (1 mi). La solución se agitó durante 24 horas luego se removió la DMF mediante un evaporador giratorio. Luego se añadieron al residuo DCM y una solución de bicarbonato de sodio. La mezcla se vertió a través de un cartucho de separación de fases, la capa orgánica se evaporó a sequedad y se purificó usando MDAP para generar el compuesto base como un sólido amarillo (8mg); m/z [M+H]+ 441 (M+1); 1H NMR (400MHz, MeOD): d 9.16-9.26 (asumir 2H, m), 8.01-8.06 (2H, m), 7.68 (1 H, s), 7.33-7.45 (3H, m), 7.07-7.10 (1 H, m), 6.87 (1 H, s), 4.70 (2H, s), 4.10-4.15 (2H, q), 1.42 (3H, t).

Compuesto 7: N-r(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metill-5-(4-metilpiperidin)-2-pirimidincarboxamida A una solución agitada de HATU (34.4 mg, 0.090 mmoles) en 1 ml de DMF se añadió (ácido 2-(4-metil-1-piperidinil)-5-pirimidincarboxílico) (Matrix Scientific, 20 mg, 0.090 mmoles) en 0.5ml DMF, seguido por DIPEA (0.016 ml, 0.090 mmoles) y finalmente {[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-yl]metil}amina (intermediario 4, 22.66 mg, 0.090 mmoles) en 1 ml de DMF. La agitación continuó durante 16 horas. Se añadió una solución de ácido cítrico 1 M (10ml) y la mezcla luego se extrajo con acetato de etilo (20ml). El extracto orgánico se lavó posteriormente con una solución de ácido cítrico 1 M (10ml), salmuera (10ml), se secó (MgS04), filtró y se evaporó a sequedad. Los residuos resultantes se purificaron entonces en MDAP para dar el compuesto base (19 mg); m/z (ES+) 418 (M+1); 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): d 12.20 (1 H, s), 8.89 (1 H, t), 8.79 (2H, s), 7.59 (1 H, s), 7.43 (1H, d), 7.27 (1 H, dd), 6.99 (1 H, s), 4.71-4.68 (2H, m), 4.53 (2H, d), 2.98-2.88 (2H, m), 1.71-1.60 (3H, m), 1.09-0.97 (2H, m), 0.92 (3H, d).

Compuesto 8: 4-(1 H-pirazol-3-il)-N-(r2-(trifluorometil)-1 H-indol-5- inmetillbenzamida A una solución de HATU (0.200 mmoles) en DMF (0.5 mi) se añadió ácido 4-(1 H-pirazol-3-il)benzoico (Apolo Scientific Ltd.) (0.12mmoles) en DMF (0.5 mi), seguido por DIPEA (0.300 mmoles) y finalmente {[2- (trifluorometil)-1 H-indol-5-il] metiljamina (intermediario 4, 0.025 g, 100 mmoles) en DMF (0.25 mi). El experimento se llevó a cabo en una forma matricial, usando un minibloque Bohdan. El bloque se agitó durante 24 horas. El compuesto se purificó mediante una columna de aminopropilo que fue previamente acondicionada con DMF. La columna se lavó con DMF (x2). Los lavados se evaporaron a sequedad y el residuos resultante se purificó entonces mediante MDAP para generar el compuesto base; m/z [M+H]+ 385 (M+1); 1H NMR (400MHz, MeOD): d 7.99 (1H, s), 7.87-7.95 (4H, m), 7.72 (1H, s), 7.67 (1 H, s), 7.44 (1 H, d) 7.33 (1 H, d), 6.96 (1 H, s), 6.77 (1 H, s), 4.66 (2H, s).

Los siguientes compuestos fueron preparados mediante un procedimiento similar al descrito para el compuesto 8 utilizando el ácido carboxílico adecuado con clorhidrato de 2-(trifluorometil)-metil-1H-indol-5-il]metil}amina (intermediario 4): Los siguientes compuestos fueron preparados mediante un procedimiento similar al descrito para el intermediario 12 utilizando el ácido carboxílico adecuado con clorhidrato de 2-(trifluorometil)-met¡l-1 H-indol-5-il]metil}amina (intermediario 5): Compuesto 19: 6-(trifluorometil)-N-(f2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-¡nmetil)-3-piridazincarboxamida Una solución de ácido 6-(trifluorometil)-3-piridazincarboxílico (intermediario 9, 60mg, 0.312 mmoles), HATU (131 mg, 0.344 mmoles) y DIPEA (0.164 mi, 0.937 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 15 minutos y después se trató con clorhidrato de {[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]metil}amina (intermediario 5, 78 mg, 0.312 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y se evaporó a presión reducida para eliminar el acetonitrilo. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La solución orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó bajo presión reducida para generar el producto crudo que se purificó mediante MDAP como el compuesto base (39mg) como un sólido pálido; m/z (ES") 387 (M-H); 1H NMR (400MHz, CDCI3) 8.56 (1H, d), 8.50 (1?, br s), 8.48 (1 H, br s), 8.03 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.35 (1H, d), 6.91 (1H, s), 4.84 (2H, d) ppm.

Compuesto 20: 6-r2-(metiloxi)fenill-N-(r2-(trifluorometil)-1 H-¡ndol-5-inmetil)-3-piridincarboxamida Una mezcla de 6-bromo-N-{[2trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida (intermediario 12, 80 mg, 0.201 mmoles), ácido [2-(metiloxi)fenil]borónico (Sigma-Aldrich, 46 mg, 0.303 mmoles) y carbonato de cesio (131 mg, 0.402 mmoles) en DME (4 mi) y agua (1 mi) se desgasificó al burbujear argón por 5 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (25 mg, 0.022 mmoles) y la mezcla se calentó en un reactor de microondas a 100 C durante 30 minutos. La mezcla se repartió entre EtOAc y el agua la materia orgánica se secó (mediante Phase-Sep con un poco de Na2S04) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante MDAP para generar ekl compuesto base como un sólido blanco (31 mg); m/z [M+H]+ 426 (M+1); 1H NMR (400MHz, d4MeOD): d 9.05 (1H, d), 8.24 (1 H, dd), 7.92 (1H, d), 7.67 (1 H, s), 7.65 (1 H, d), 7.41-7.48 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.12 (1 H, d), 7.05 (1 H, t), 6.86 (s, 1 H), 4.70 (2H, s), 3.86 (3H, s).

(Protones de NH intercambiables (2) no visibles) Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para el compuesto 20 usando el ácido borónico apropiado con 6-bromo-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida (intermediario 12) o 5-cloro-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida (compuesto 18): Compuesto 23: N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metin-5-(N'N dimettl)-2-pirimidincarboxamida Metal de sodio (45.4 mg, 1.973 mmoles) se disolvió en 2,2,2-trifluoroetanol (0.288 mi, 3,95 mmoles) para dar una solución recién preparada de 2,2,2-trifluoroetóxido de sodio que se añadió a continuación a una solución agitada de N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(cloro)-2-pirimidincarboxamida (compuesto 2, 70 mg, 0.197 mmoles) en DMF (2 mi). La mezcla de reacción se calentó luego a 100°C por 30min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extinguió con agua (10ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20ml) y el extracto orgánico se lavó con una mezcla 1 :1 de agua: salmuera (2 x 10ml), se secó (MgSO4), filtró y el solvente se removió. Los residuos resultantes se purificaron mediante MDAP y se evaporaron a sequedad para generar el compuesto base como un sólido blanco (40mg). Se cree que la adición del grupo dimetilamina es resultado de la descomposición de DMF bajo las condiciones de reacción; m/z (ES+) 364 (M+1); 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): d 12.21 (1 H, s), 8.89 (1 H, t), 8.80 (2H, s), 7.60 (1 H, s), 7.43 (1 H, d), 7.28 (1 H, dd), 7.00 (1 H, s), 4.60 (2H, d), 3.17 (6H, s).

Compuesto 24: N-í(2-trifluorometil-1 H-indol-5-¡l)metill-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-pirimidincarboxamida Se agitó N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(cloro)-2-pirimidincarboxamida (compuesto 2, 100 mg, 0.282 mmoles) en 2,2,2-trifluoroetanol (5 mi). Se añadió una solución recién preparada de 2,2,2-trifluoroetóxido de sodio (hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (226 mg, 5.64 mmoles) en 2,2,2-trifluoroetanol (5 mi)) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción luego se calentó a 85°C por 30min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se evaporó a sequedad. Los residuos resultantes se repartieron entre acetato de etilo (30ml) y agua (30ml). Se recolectó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se eliminó. Los residuos resultantes se purificaron en MDAP y evaporaron a sequedad para dar el compuesto base como un sólido blanco (90mg)¡ m/z (ES+) 419 (M+1); 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): d 12.25 (1 H, s), 9.29 (1 H, t), 9.11 (2H, s), 7.65 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.30 (1 H, dd), 7.00 (1 H, s), 5.12 (2H, m), 4.59 (2H, d).

Compuesto 25: N-í(1-metil-2-trifluorometilindol-5-il)metil1-5- (trifluorometil)-2-pirimidincarboxamida Ácido 2-(trifluoromethyl)-5-pirimidincarboxílico (Bio-Farma; 152 mg, 0.789 mmoles) se agitó en DCM (10 mi). Se añadieron luego cloruro de oxalilo (0.115 mi, 1.315 mmoles) y luego DMF (0.509 µ?, 6.57 Mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando posteriormente por 2 horas bajo argón. La mezcla de reacción luego se evaporó a sequedad y los residuos resultantes fueron disueltos en DMC (10 mi). Se añadió una solución de [(1-metil-2-trifluorometilindol-5-il)metil]amina (intermediario 11 , 150 mg, 0.657 mmoles) en DCM (10 mi) seguido por trietilamina (0.183 mi, 1.315 mmoles). La mezcla de reacción se dejó entonces agitando a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con metanol (10ml) y se evaporó a sequedad. Los residuos resultantes luego se repartieron entre acetato de etilo y una solución 1 M de ácido cítrico. Se recolectó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se eliminó. Los residuos resultantes se purificaron en MDAP y evaporaron a sequedad para dar el compuesto m/z (ES") 401 (M-1); 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): d 9.60 (1H, t), 9.44 (2H, s), 7.70 (1H, s), 7.63 (1 H, d), 7.40 (1 H, dd), 7.10 (1H, s), 4.65 (2H, d), 3.86 (3H, s).

Ensayo biológico La actividad de PAM de los compuestos de la invención en el a7 nAChR puede determinarse utilizando el siguiente ensayo de flujo de calcio celular que utiliza un lector fluorométrico de placas con imágenes (FLIPR) (ver Schroeder et al.; J. Biomolecular Screening, 1 (2), p75-80, 1996) La línea celular GH4C1 cell line establemente transfectada con a7 nAChR humana se suspendió en una placa de 384 pozos y se incubó a 30°C durante 48 h en una atmósfera de dióxido de carbono al 5%. Los medios de cultivo se eliminaron y las células se lavaron tres veces con una solución de sal equilibrada de Hank (HBSS), 20 mM HEPES y 2.5 mM de probenecid dejando 20 µ? de solución de lavado en cada pozo. Se agregó una solución de carga (20µ?) que contiene HBSS, probenecid, 1-4 µ? Fluo4 AM (un tinte indicador de calcio) y ácido plurónico y se incubó la placa durante 45 min a 37°C bajo una atmósfera libre de dióxido de carbono. Se lavaron las células tres veces dejando 30 µ? en cada pozo. La placa que contiene las células y el tinte indicador de calcio después se transfirieron al FLIPR. El ensayo se inició al recolectar los puntos de datos de línea basal en intervalos de 10 segundos después de la adición del compuesto de prueba en una solución reguladora (DMSO al 0.33%) y se diluyó a una concentración final de 10 µ? y la dilución en serie de los pozoz, 1 :2 ó 1 : 3 dio una concentración baja de <1 nM. Después de 5-10 mins adicionales, se agregó 10 µ? de 50 µ? de nicotina y se recolectaron los datos durante 2-3 mins. La nicotina produjo un flujo de calcio rápido, transitorio y reproducible que podría aumentarse con los compuestos de prueba de modulador alostérico positivo.

Se revisaron los compuestos de soporte utilizando el ensayo descrito anteriormente y dieron un pEC5o de igual a o mayor a 6.0 con una potencia máxima del área de respuesta a aproximadamente 1200% con relación al control de nicotina.

Los ensayos In vivo con utilidad para la evaluación de actividad de moludalores positivos del receptor a7 nictonínico incluyen, pero no están limitados a: ensayos de congnición tanto en animales que no han recibido tratamiento como los farmacológicamente deteriorados que incluyen compatibilidad retrasada y no compatibilidad con la posición, evitación pasiva, reconocimiento del objeto nuevo, laberinto de agua de Morris (o las variantes del mismo), laberinto de brazos radiales, radial, tareas de tiempo de reacción de elección de cinco, y condicionamiento del miedo por estímulos/contextual; ensayos de estimulación sensorial tanto en animales que no han recibido tratamiento como los farmacológicamente deteriorados incluyendo la inhibición del pulso previo del reflejo de moro y estimulación auditiva; y ensayos de actividad locomotora inducida por fármacos (por ejemplo, anfetamina, morfina, fenciclidina).

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la lista A: N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pirim¡dincarboxam¡da; N-[(2-trifluorometil-H-indol-5-¡l)metil]-5-(cloro)-2-p¡r¡midincarboxamida¡ 6-[3-(etiloxi)fenil]-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]met¡l}-3-p¡r¡dincarboxam¡da; 5-(Met¡lox¡)-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-¡ndol-5-¡l]rnetil}-2-p¡razincarboxam¡da; 6-(feniloxi)-N-{[2-(trifluorometil)-l H-indol-5-il]met¡l}-3-p¡nd¡ncarboxamida; 2-[3-(etiloxi)fenil]-N-{[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-¡l]met¡l}-5-p¡r¡m¡d¡ncarboxamida; N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-¡l)metil]-5-(4-met¡lpiperidin)-2-pirimidinca 4-(1 H-pirazol-3-il)-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]met¡l}benzamida; 4-[4-ciano-5-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1 -il]-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-¡l]metil}benzamida; 4-(1 ,3-t¡azol-2-il)-N-{[2-(trifluoromet¡l)-1 H-indol-5-il]metil}benzamida; 4-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-¡l]metil}benzamida; 4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-N-{[2-(tnfluorometil)-1 H-¡ndol-5-¡l]met¡l}benzam¡da¡ 4-(6-cloro-3-p¡ridazin¡l)-N-{[2-(tr¡fluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}benzamida; 6-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-yl]metil}-3- piridincarboxamida; 6-(1 H-pirazol-1 -il)-N-{[2-(trifluorometil)- H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-2,3'-bip¡ridin-5-carboxamida; 6-fenil-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 5-cloro-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-2- pirazincarboxamida; 6-(trifluorometil)-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridazincarboxamida; 6-[2-(metiloxi)fenil]-N-{[2-(tnfluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 5-[3-(etiloxi)fenil]-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; 5-(3-piridinil)-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-2-pirazincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(N'N dimetil)-2-pirimidincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metN]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-pirimidincarboxam¡da; y N-[(1-metil-2-trifluorometilindol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pirimidincarboxamida; o una sal del mismo.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno psicótico.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el trastorno psicótico es esquizofrenia.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de deterioro cognitivo.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico.

8. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en dónde el trastorno psicótico es esquizofrenia.

9. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de deterioro cognitivo.

10. - Una composición farmacéutica que comprende a) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, y b) uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.