CN103006642B - 一类炔亚甲基吲哚-2-酮类衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及单一E式构型3位炔亚甲基取代的吲哚-2-酮类化合物、含有这些化合物的药用组合物的医疗用途，特别是作为胆碱酯酶抑制剂的用途。经药理实验发现，此类化合物具有良好的胆碱酯酶抑制活性，在治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、慢性脑损伤、面瘫、偏瘫等领域有良好的应用前景。

Description

一类炔亚甲基吲哚-2-酮类衍生物的用途
技术领域
本发明涉及一类炔亚甲基吲哚-2-酮类衍生物用于制备药物的用途，具体涉及其作为胆碱酯酶抑制剂类药物的用途。 
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)又称老年性痴呆，是一种在老年期发生的以慢性、进行性神经退变为特征的疾病，其临床表现主要为记忆、认知、语言、行为障碍以及人格改变等。随着老龄化社会的到来，其发病率与日俱增，现已成为继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大疾病。 
关于AD的致病机制有多种学说，其中较为主流的胆碱能学说认为AD患者大脑内神经递质一乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)缺失导致AD患者认知功能下降，记忆能力丧失。胆碱酯酶(Cholineterase，ChE)是生物神经传导中的一种关键性的酶，在胆碱能突触间，该酶降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。胆碱酯酶依其催化底物的特异性分为乙酰胆碱酯酶(Acetylcholineterase，AChE)和丁酰胆碱酯酶(Butylcholineterase，BuChE)。胆碱酯酶会催化乙酰胆碱的裂解反应，导致乙酰胆碱的缺失、神经信号传递失败。目前对老年痴呆的药物治疗主要是利用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)抑制AChE活性，延缓ACh水解的速度，提高突触间隙ACh的水平，从而发挥对A D的治疗作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)主要有：他克林及其类似物、氨基甲酸酯类、生物碱类、苄基哌啶类，而3位炔亚甲基取代的吲哚-2-酮类化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂还未见报道。 
发明内容
本发明使用吲哚-2-酮衍生物在温和条件下与炔醛衍生物反应，在三乙胺催化下发生加成反应，制得单一E式构型的通式I化合物，其反应式如下： 
通式I化合物中R1为H或CH3、OCH3等各种供电子基团或F、Cl、CF3等各种吸电子基团，R2表示H或CH3，Bn，Ac，Boc等基团，R3为Ph或4-Me-C6H4、4-MeOC6H4、3，4-MeOC6H3、4-Cl-C6H4、 3-Cl-C6H4、2-Cl-C6H4、4-F-C6H4等含各种取代基的苯基及2-naphthyl，2-furanyl，Alkyl等基团。 
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。 
通式(I)化合物优选以下结构化合物： 
(E)-1-苄基-3-(3-苯基-2-丙炔亚甲基)二氢吲哚-2-酮(Ia) 
(E)-1-苄基-5-甲基-3-(3-苯基-2-丙炔亚甲基)二氢吲哚-2-酮(Ib) 
(E)-1-苄基-5-氟-3-(3-苯基-2-丙炔亚甲基)二氢吲哚-2-酮(Ic) 
(E)-1-苄基-5-氯-3-(3-苯基-2-丙炔亚甲基)二氢吲哚-2-酮(Id) 
(E)-1-苄基-6-氯-3-(3-苯基-2-丙炔亚甲基)二氢吲哚-2-酮(Ie) 
(E)-3-(3-对甲基苯基-2-丙炔亚甲基)二氢吲哚-2-酮(If) 
(E)-1-甲基-3-(3-苯基-2-丙炔亚甲基)二氢吲哚-2-酮(Ig) 
(E)-1-苄基-3-(3-对甲苯基-2-丙炔亚甲基)二氢吲哚-2-酮(Ih) 
(E)-1-苄基-3-{3-(4-甲氧基苯基)-2-丙炔亚甲基}二氢吲哚-2-酮(Ii) 
(E)-1-苄基-3-{3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙炔亚甲基}二氢吲哚-2-酮(Ij) 
(E)-1-苄基-3-{3-(4-氟苯基)-2-丙炔亚甲基}二氢吲哚-2-酮(Ik) 
(E)-1-苄基-3-{3-(4-氯苯基)-2-丙炔亚甲基}二氢吲哚-2-酮(Il) 
(E)-1-苄基-3-{3-(3-氯苯基)-2-丙炔亚甲基}二氢吲哚-2-酮(Im) 
(E)-1-苄基-3-{3-(2-氯苯基)-2-丙炔亚甲基}二氢吲哚-2-酮(In) 
(E)-1-苄基-3-{3-(2-萘基)-2-丙炔亚甲基}二氢吲哚-2-酮(Io) 
(E)-1-苄基-3-(5-苯基-2-戊炔亚甲基)二氢吲哚-2-酮(Ip) 
具体合成步骤为： 
吲哚-2-酮衍生物，炔醛衍生物溶于无水乙醚中，加入催化剂无水三乙胺，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸馏除去大部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到相应的3-炔亚甲基吲哚-2-酮类化合物。 
该反应起始原料易得，条件温和，合成路线简短、操作方便，特别是反应具有高度的立体选择性，能够制备得到单一E式构型的3-炔亚甲基吲哚-2-酮类化合物，省去了化合物的构型拆分过程，降低了成本，而且通过此法合成的E式3-炔亚甲基吲哚-2-酮类化合物具有良好的胆碱酯酶抑制活性，在治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、慢性脑损伤、面瘫、偏瘫等领域有良好的应用前景。 
本发明的较佳反应条件为： 
(1)催化剂为无水三乙胺； 
(2)吲哚-2-酮衍生物、三乙胺与炔醛衍生物的摩尔比例为1∶1∶1.2； 
(2)溶剂为无水乙醚； 
(3)反应温度为室温。 
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置不同选用相应的原料即可。 
药理测试结果表明，通式I化合物及其药学上可接受的盐对体外乙酰胆碱酯酶均有不同程度的抑制作用，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与乙酰胆碱酯酶抑制剂有关的临床病症。所述与乙酰胆碱酯酶抑制剂有关的疾病可以是阿尔茨海默病、精神分裂症、慢性脑损伤、面瘫、偏瘫等。 
下面是部分药理学试验及结果： 
[药品与试剂] 
1.AChE(500unit，E.C.3.1.1.7，Type VI-S，from Electric Eel，Sigma-Aldrich) 
2.BuChE(500unit，E.C.3.1.1.8，from equine serum，Sigma-Aldrich) 
3.5，5’-二硫双(2-硝基苯甲酸)(5，5’-Dithiobis(2-nitrobenzoic acid)，DTNB，J&K Chemical) 
4.乙酰硫代胆碱(ATC)碘化物及丁酰硫代胆碱(BTC)碘化物(J&K Chemical) 
5.DMSO(Sigma-Aldrich) 
[实验原理] 
采用Ellman法测试目标物体外胆碱酯酶抑制活性，实验原理为在pH＝8的缓冲溶液条件下，AChE及BuChE可以迅速分别将ATC及BTC水解为硫代胆碱，硫代胆碱随之可快速与DTNB反应生成具有强烈紫外吸收的5-巯基-2-硝基苯甲，故用紫外分光光度法可测量其浓度，进而可测算AChE及BuChE的活性抑制率。 
[实验操作] 
(1)配制缓冲溶液。13.6g磷酸二氢钾溶于1L水中，以氢氧化钾调节pH＝8±0.1。保存于4℃备用。 
(2)称取DTNB 10.8mg在50mg离心管中备用，称取底物ATC/BTC 3.5mg在5ml离心管中备用。 
(3)配制酶溶液。将500U/ml的AChE/BuChE溶于1mL 1％的凝胶溶液中，然后用水稀释至100mL制得浓度为5U/mL的AChE/BuChE溶液，保存于-30℃备用。 
(4)配制受试物溶液。将受试物溶于DMSO中制得浓度为10-2M的母液溶液，然后用缓冲溶液稀释分别制得不同浓度的受试物溶液，保存于-30℃备用。 
实验时，将酶(0.25U/ml)准备好后存于冰盒中，然后用18ml缓冲液溶解事先准备好的DTNB(10.8mg)，溶解后立即加入到96孔板中，每孔160μl，待加完后依次加入酶，每孔50μl，再加入相应浓度的测试化合物10μl，37℃下孵浴5min。孵浴结束后，将事先准备好的底物ACT/BTC(3.5mg)溶于3.5ml缓冲液中，依次快速加入到反应孔中(30μl)。在405nm下测试0～10min内的紫外吸光度。空白对照用等容积的水代替受试物溶液和酶溶液，阴性对照用等容积的水代替受试物溶液测得。所测结果用GraphPadPrismTM(GraphPad Software，San Diego，CA，USA)软件以非线性衰退分析模式计算得相应的IC50值。 
[实验结果] 
Scheme 1.AChE and BuChE Inhibition of Test Compoundsa，b
aData is the mean of at least three determinations.bAll values are the mean±SEM. 
药理活性测试结果表明，本发明化合物具有胆碱酯酶抑制活性，其活性比阳性对照药氢溴酸加兰他敏好或者与其相当，其中R2有取代基如甲基或苄基取代时的活性比无取代基的活性好。可用于预防或治疗与胆碱酯酶抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是：阿尔茨海默病、精神分裂症、慢性脑损伤、面瘫、偏瘫等领域。 
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。 
熔点用X-4数字显示显微熔点测定仪测定，温度计未校正；1HNMR用BRUKERACF-300型核磁共振仪和BRUKERAM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；红外用FTIR-8400s型傅立叶变换红外分光光度器测定。 
实施例1化合物Ia的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-吲哚-2-酮1.12g(5mmol)、3-苯基丙炔醛0.78g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到橘黄色固体Ia 1.45g，收率86.3％，mp：132-134℃。IR(KBr)：v＝3064，3028，2965，2926，2183，1699，1654，1620，1603，1542，1508，1458，1383，1361，1352，1186，760，746，722，687cm-1.1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.10(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H)，7.55-7.50(m，3H)，7.36-7.31(m，5H)，7.29-7.25(m，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04-6.93(m，2H)，4.96(s，2H). 
实施例2化合物Ib的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-5-甲基-吲哚-2-酮1.19g(5mmol)、3-苯基丙炔醛0.78g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到橘黄色固体Ib 1.54g，收率88.1％，mp：140-141℃。IR(KBr)：v＝3062，3033，2918，2849，2179，1699，1686，1614，1558，1542，1489，1355，1182，1125，811，760，726，687cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.41-7.37(m，4H)，7.27-7.19(m，4H)，6.97(d，J＝4.2Hz，2H)，6.55(d，J＝7.8Hz，1H)，4.90(s，2H)，2.31(s，3H). 
实施例3化合物Ic的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-5-氟-吲哚-2-酮1.21g(5mmol)、3-苯基丙炔醛0.78g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到橘黄色固体Ic 1.42g，收率80.5％，mp：174-175℃。IR(KBr)：v＝3064，3029，2923，2182，1703，1684，1654，1637，1614，1609，1558，1542，1480，1464，1356，1219，1172，1135，865，818，760，724，690cm-1.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.44-7.22(m，3H)，7.34-7.27(m，5H)，7.10(s，1H)，6.93-6.89(m，1H)，6.61(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，4.95(s，2H). 
实施例4化合物Id的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-5-氯-吲哚-2-酮1.28g(5mmol)、3-苯基丙炔醛0.78g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到橘黄色固体Id 1.52g，收率82.0％，mp：165-166℃。IR(KBr)：v＝3060，3014，2926，2183，1700，1687，1672，1654，1619，1605，1558，1542，1474，1440，1373，1352，1329，1183，1163，818，759，724cm-1.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.46-7.41(m，3H)，7.32-7.24(m，5H)，7.16(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.93(s，2H). 
实施例5化合物Ie的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-6-氯-吲哚-2-酮1.28g(5mmol)、3-苯基丙炔醛0.78g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到黄色固体Ie 1.53g，收率82.6％，mp：69-71℃。IR(KBr)：v＝3079，3030，2929，2869，2187，1698，1686，1604，1560，1480，1438，1371，1338，1112，1074，814，749，700，640cm-1.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.5，4.0Hz，2H)，7.38-7.27(m，8H)，6.93(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，6.35(d，J＝1.5Hz，1H)，4.94(s，2H). 
实施例6化合物If的合成 
在100mL单颈瓶中加入吲哚-2-酮0.67g(5mmol)、3-(4-甲基-苯基)-丙炔醛0.86g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到淡黄色针状晶体If 1.08g，收率83.6％，mp：198-200℃。IR(KBr)：v＝3280，3060，3031，2965，2926，2182，1705，1654，1603，1545，1508，1455，1383，1361，1352，1186，760，746，725，685cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25-7.17(m，8H)，7.06-6.94(m，2H)，6.66(d，J＝7.8Hz，1H)，2.37(s，3H) 
实施例7化合物Ig的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-甲基-吲哚-2-酮0.74g(5mmol)、3-苯基丙炔醛0.78g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到橙黄色固体Ig 1.12g，收率85.9％，mp：93-95 ℃。IR(KBr)：v＝3062，3030，2965，2926，2183，1705，1654，1620，1603，1542，1508，1458，1383，1361，1352，1186，760，746，722，687cm-1.1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝5.5，2.0Hz，2H)，7.44-7.39(m，3H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09-7.05(m，1H)，6.97(s，1H)，6.82(d，J＝7.5Hz，1H)，3.26(s，3H). 
实施例8化合物Ih的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-吲哚-2-酮1.12g(5mmol)、3-(4-甲基-苯基)-丙炔醛0.86g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到橘黄色固体Ih 1.54g，收率88.3％，mp：132-133℃。IR(KBr)：v＝3076，3030，2920，2858，2183，1699，1683，1654，1602，1558，1508，1465，1381，1341，1103，798，774，750，697cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝8.1Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89-7.77(m，3H)，7.59-7.43(m，4H)，7.27-7.11(m，6H)，6.98(t，J＝7.8Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，4.92(s，2H). 
实施例9化合物Ii的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-吲哚-2-酮1.12g(5mmol)、3-(4-甲氧基-苯基)-丙炔醛0.96g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到黄色固体Ii 1.63g，收率89.2％，mp：120-121℃。IR(KBr)：v＝3056，3030，2953，2837，2175，1697，1691，1594，1506，1465，1383，1340，1254，1166，1101，828，774，705cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27-7.11(m，5H)，7.03-6.83(m，5H)，6.66(d，J＝7.8Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.81(s，3H). 
实施例10化合物Ij的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-吲哚-2-酮1.12g(5mmol)、3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙炔醛1.20g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到黄色固体Ij 1.81g，收率91.5％，mp：145-147℃。IR(KBr)：v＝3065，2960，2929，2837，2174，1698，1694，1654，1586，1515，1458，1383，1350，1270，1172，1026，774，749cm-1.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.26-7.18(m，3H)，7.08(d，J＝1.5Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，6.71(d，J＝7.5Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H). 
实施例11化合物Ik的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-吲哚-2-酮1.12g(5mmol)、3-(4-氟苯基)-丙炔醛0.88g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到黄色固体Ik 1.49g，收率84.2％，mp：104-106℃。IR(KBr)：v＝3064，3033，2930，2188，1698，1686，1652，1625，1606，1593，1505，1468，1383，1351，1234，1184，834，748cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝6.9Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.27-7.13(m，6H)，7.10-6.97(m，4H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，4.91(s，2H). 
实施例12化合物Il的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-吲哚-2-酮1.12g(5mmol)、3-(4-氯苯基)-丙炔醛0.99g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到黄色固体Il 1.59g，收率85.8％，mp：137-138℃。IR(KBr)：v＝3066，3027，2917，2866，2182，1705，1686，1654，1606，1561，1489，1457，1383，1349，1181，1166，1087，1012，836，822，745cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝7.4Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.37-7.33(m，2H)，7.27-7.14(m，6H)，7.03-6.97(m，2H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，4.91(s，2H). 
实施例13化合物Im的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-吲哚-2-酮1.12g(5mmol)、3-(3-氯苯基)-丙炔醛0.99g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到黄色固体Im 1.61g，收率87.1％，mp：91-92℃。IR(KBr)：v＝3055，3030，2958，2928，2188，1706，1684，1636，1610，1595，1559，1469，1354，1183，1097，777，743，724，677cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.13(m，9H)，7.04-6.96(m，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，4.91(s，2H). 
实施例14化合物In的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-吲哚-2-酮1.12g(5mmol)、3-(2-氯苯基)-丙炔醛0.99g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本 完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到橘黄色固体In 1.63g，收率87.9％，mp：151-152℃。IR(KBr)：v＝3032，2925，2188，1699，1683，1654，1624，1608，1558，1542，1508，1457，1383，1341，759，697cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.35-7.13(m，8H)，7.02-6.96(m，2H)，6.66(d，J＝7.8Hz，1H)，4.91(s，2H). 
实施例15化合物Io的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-吲哚-2-酮1.12g(5mmo1)、3-(2-萘基)-丙炔醛1.08g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到橘黄色固体Io 1.60g，收率82.9％，mp：132-133℃。IR(KBr)：v＝3076，3030，2920，2858，2183，1699，1683，1654，1602，1558，1508，1465，1381，1341，1103，798，774，750，697cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝8.1Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89-7.77(m，3H)，7.59-7.43(m，4H)，7.27-7.11(m，6H)，6.98(t，J＝7.8Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，4.92(s，2H). 
实施例16化合物Ip的合成 
在100mL单颈瓶中加入1-苄基-吲哚-2-酮1.12g(5mmol)、5-苯基-戊炔醛0.95g(6mmol)和10mL无水乙醚，待原料完全溶解后加入催化剂无水三乙胺697μL(5mmol)，氮气保护，室温反应至反应基本完全，减压蒸去部分溶剂，有大量固体析出，冰水浴，抽滤，得到黄色固体Ip 1.61g，收率88.6％，mp：89-90℃。IR(KBr)：v＝3060，3033，2922，2855，2200，1705，1687，1651，1620，1604，1559，1542，1467，1383，1341，1193，1166，1105，777，750，698，637cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.22(m，10H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91(t，J＝7.5Hz，1H)，6.82(t，J＝2.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.00(t，J＝7.0Hz，2H)，2.94-2.88(m，2H)。

Claims (3)

1.下述通式I化合物和其药学上可接受的盐，以及含有通式I化合物和其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于预防或治疗与胆碱酯酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途：
R1为H或供电子基团CH3、OCH3或吸电子基团F、Cl、CF3；
R2各自独立的表示H或CH3，Bn；
R3为Ph或取代芳基4-Me-C6H4、4-MeOC6H4、3，4-MeOC6H4、4-Cl-C6H4、3-Cl-C6H4、2-Cl-C6H4、4-F-C6H4、4-CF3-C6H4或2-naphthyl。
2.根据权利要求1的所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在在于，所述与胆碱酯酶抑制剂有关的疾病是阿尔茨海默病、精神分裂症、慢性脑损伤、面瘫、偏瘫。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1079464A (zh) * 1991-12-18 1993-12-15 阿斯特拉公司 治疗包括胆碱能功能降低的病症有价值的吲哚酮和吲哚二酮的衍生物的制备方法
WO2004014307A2 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Gal3 antagonists for the treatment of neuropathic pain
CN101910157A (zh) * 2007-11-16 2010-12-08 纽尔亚商股份有限公司 吲哚化合物和治疗内脏痛的方法
CN101970426A (zh) * 2007-12-21 2011-02-09 大学健康网络 吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基取代的二氢吲哚酮衍生物作为癌症治疗中有用的激酶抑制剂
CN102066356A (zh) * 2008-04-17 2011-05-18 葛兰素集团有限公司 作为α7烟碱型乙酰胆碱受体亚型调节剂的吲哚衍生物
WO2012178015A2 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Zenobia Therapeutics, Inc. Lrrk2 inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100298376A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of novel neuroprotective 3-substituted indolone compositions

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1079464A (zh) * 1991-12-18 1993-12-15 阿斯特拉公司 治疗包括胆碱能功能降低的病症有价值的吲哚酮和吲哚二酮的衍生物的制备方法
WO2004014307A2 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Gal3 antagonists for the treatment of neuropathic pain
CN101910157A (zh) * 2007-11-16 2010-12-08 纽尔亚商股份有限公司 吲哚化合物和治疗内脏痛的方法
CN101970426A (zh) * 2007-12-21 2011-02-09 大学健康网络 吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基取代的二氢吲哚酮衍生物作为癌症治疗中有用的激酶抑制剂
CN102066356A (zh) * 2008-04-17 2011-05-18 葛兰素集团有限公司 作为α7烟碱型乙酰胆碱受体亚型调节剂的吲哚衍生物
WO2012178015A2 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Zenobia Therapeutics, Inc. Lrrk2 inhibitors

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