TW201004939A - Novel compounds - Google Patents

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201004939 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域] 本發明係關於具有α7菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)調節 作用之活性的新穎’唏衍生物。本發明亦關於該衍生物於 治療藉由a7 nAChR之調節作用所傳介之疾病及症狀的用 途。再者’本發明係關於含有該衍生物之組成物及其等之 製備方法。 【先前技術】 神經傳導介質乙酿膽鹼(ACh)係藉由連接至膽鹼激素性 受體導致哺乳類系統中之離子管道斷開（0penjng) β中拖神 經系統(CNS)含有簟毒鹼受體及nAChRs二種類型之ACh 受體型式。nAChRs為含有五個次單位之經配位子_選通的 離子管道（檢視請參見柯古亨等（1997)先進藥理學39, 191-220 ;威廉斯等（1994)藥物新聞及展望7，205-223 ;都 哈帝等（1995)醫藥化學年報30，41-50)。nAChR基因家族 可分成二個群組：那些編碼β次單位者及那些編碼α次單 位者（檢視請參見卡林&阿卡巴斯（1995)神經元15， 1231-1244 ;薩真（1993)神經科學年鑑 16，403-443)。告 (χ7，α8及α9三個α次單位單獨表現時可形成官能性受體 且形成同寡聚物性(homooligomeric)受體。 研究業已指出神經元菸驗受體於調節神經傳遞，認知， 感覺選通(sensory gating) ’及焦慮上扮演重要的角色（沙雷 等神經科學1999，88，755-764，費拉滋等神經科學期刊 1998，18，8228-8235，拉德克利菲等，神經科學期刊1998， 3 201004939 18 ’ 7075-7083，米納納等，神經藥理學 1998，37，847-857 , 歐布奎克等毒物學手札1998 ’ 102-103，211_218，紐包爾 等，神經病理學1998，51，1608-1612，史帝夫等，精神 病藥理學1998，136 ’ 320-327，阿德勒等，精神分裂^通 訊，1998，24，189-202);因此，對於可調節此等受體而 治療CNS疾病之化合物的使用已感興趣。 α7受體於精神分裂症病原學中之角色業已藉由顯示α7 基因座及代表重度精神分裂症内在表現型（end〇phen〇type) 之感覺選通缺失間之關聯性的聯結研究而提及（費律德門 等，精神病藥理學(2004)，174(1)，54-64)。此等於患者中 之選通缺失係藉由具有藥理一致性之尼古丁經由α7作用 =短暫地反轉。再者於動物模式中，前腦膽鹼激素性傳入 官之病灶或α7受體藥理上之阻斷引起類似的感覺選通缺 失於表現α7受體含量降低之近交(in_bred)小老鼠品種中 亦屬明顯。業已報導尼古丁可使損傷之動物及近交小老鼠 品種二者之缺乏予以正常化，又於α7受體上具有藥理上 相容之活性。業已報導α7受體之藥理上阻斷可損害齧齒 動物短期活動記憶，同時報導於相同範例中受體活性可 增強表現，因此意指α7受體為認知增強之標的。 a7 nAChRs之特徵在於其等相較於其他亞型對於Ca2+ 具快速之活性動力及高穿透性（戴波諾等，藥理實驗理論 期刊1997 ’ 280 ’ 428-438)且於曝露於激動劑後具有快速 的脫敏作用。（卡司楚等，精神科學手札1993，164， 137-140 ’柯突里爾等’神經元199〇，$，847_856，阿康 201004939 頓等’藥理實驗理論期刊1994，271，494-506)。用α7激 動劑處理可能因此是有問題的，因為乙醯膽鹼及尼古丁二 者皆顯示活性作用接著為受體阻斷及/或脫敏且因此用激 動劑慢性處理可徹底導致明顯的拮抗作用。再者，業已顯 示激動劑對於受體之脫敏狀態具有最高的親和性且因此 傳介受體於低於受體活化閥值之濃度時之脫敏作用（布里 吉與麥肯那。神經藥理學1998 37，1095-1102)。 ⑩ 此問題可藉著用正性異位調節劑(ΡΑΜ)處理而克服。 PAMs增強由内因性或外因性激動劑所傳介之a7 nAChR 的活化作用，而不會使受體本身活性化，亦即於激動劑不 存在時。業已報導有多個PAMs (萊特福特等，藥物化學進 展 46 : 131-71 ， 2008)。 【發明内容】 根據第一個觀點，本發明係提供式(I)化合物或其鹽：

其中 R1為氫或Ci_3燒基； R2為氫，鹵素或氰基；且 R3為基團

5 201004939 其中Ra為齒素’ Ci_6烷基’ Cl6烷氧基，卣素^ 6烧 基’鹵素Ci_6烧氧基，氰基或二Cl_3烷基胺基。 儿 本文中所用之d_6烧基取代基為單價基團，其係從無 環〇_6烧中移除氫原子而衍生。此等Cl_6烷基取代基‘包 括甲基及乙基’可為直鍵（亦即正丙基，正丁基，正戊美 及正己基）或支鍵(例如，異丙基，異丁基，第二丁美第 三丁基，異戊基及新戊基）。 ^ 本文中所用之_素取代基係指氟，氣，溴及碘基團。於 —個具體例中，除非另有指明，任何南素取代基為氯或溴'。 本文中所用之鹵素Ci_6烷基取代基為Cl_6烷基基團， 其係被一個或多個鹵素取代基所取代，該齒素取代基可為 相同或不同。此等Ci_6鹵素烷基取代基包括單氟曱基， 二氟甲基，三氟曱基及1-氯-2-氟乙基。 本文中所用之Ci_6烷氧基取代基為式”R_〇_”之基團， 其中R為定義如前之Ci_6烷基。此等烷氧基取代基包括 甲氧基及乙氧基且可為直鏈（亦即正丙氧基，正丁氧基， 正戊氧基及正-己基氧基)或支鏈(例如，異丙氧基，異丁氧 基，第二丁氧基’第三丁氧基，異戊氧基及新戊氧基）。 本文中所用之鹵素Ci_6烧氧基取代基為式"RX-〇_”之 基團’其中’Rx為定義如前之Ci_6鹵素烧基。此等ci_6 鹵素烷氧基取代基包括單氟曱氧基，二氟甲氧基，三氟曱 氧基及1-氣-2-氟乙氧基且可為直鏈或支鏈。 於一具體例中，Rl為氫。 於一具體例中，R2為氫。 201004939 於另外的具體例中，Rl及R2為氫。 於一具體例中，Ra為溴，氯，甲基，甲氧基，乙氧基， 一鼠甲基’二親!乙氧基或氧基。 於另外的具體例中，Ra為溴，甲基，甲氧基，乙氧基， 一亂甲基’二氣乙氧基或氛基。 於另外的具體例中，Ra為三氟曱基。 於一具體例中，化合物係選自： _ N~[(2-二乱甲基-1Η-σ引σ朵-5-基）甲基]-5-(二氣甲基)-2-〇比〇定 羧醯胺； N-[(2-三氟曱基-1H-吲哚-5-基）曱基]-5-(2,2,2-三氟乙氧 基)-2-吡啶羧醯胺； 6-溴-N-{[2-(三氟曱基)-1Η-吲哚-5-基]甲基}-3-吡啶羧醯 胺； 6-氰基-N-{[2-(三氟曱基)-1H-吲哚-5-基]曱基}-3-吡啶羧醯 胺； ^ N-[(2-三氟甲基-7-溴-1H-吲哚-5-基）曱基]-5-(三氟曱 基)-2-吡啶羧醯胺； Ν·[(2-三氟曱基-7-氰基-1H-吲哚-5-基）曱基]-5-(三氟甲 基)-2-吡啶羧醯胺； N-[(l-曱基-2-三氟曱基吲哚-5-基）甲基]-5-(三氟甲基)-2·-比 啶羧醯胺； 或其鹽。 於另外的具體例中，化合物為1三氟曱基弓丨 哚-5-基）曱基]-5-(三氟曱基)-2-吡啶羧醯胺。 7 201004939 應可領會本發明意欲包括具有前文中所定義具體例之 任何組合的化合物。 為了避免疑慮，除非另有指明，“經取代”―詞係指被一 個或多個所定義之基團取代。當基團可選自多種替代性基 團之情況時’所選擇之基團可相同或不同。 為了避免疑慮’ ”獨立地”一詞係指其中超過一個取代基 選自多種可成的取代基，那些取代基可相同或不同。 式⑴化合物可形成製藥上可接受的鹽’例如非毒性酸加 成鹽，其係與無機酸如氫氣酸，氫溴酸，氫峨酸，硫酸及 填酸，及幾·酸或與有機-橫酸所形成。實例包括flCL· HBr， HI，硫酸鹽或硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽或磷酸氫鹽，醋 酸鹽，苯曱酸鹽，琥珀酸鹽，蔗糖酸鹽，反式丁烯二酸鹽， 順式丁烯二酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，葡糖酸 鹽，樟腦磺酸鹽，曱烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽， 對·曱苯磺酸鹽及帕摩酸鹽。為回顧適當製藥的鹽可參見 柏吉等’製藥科學期刊，66，TM9，1977 ; P L歌爾德， 國際製藥期刊，33 (1986)’201-217;及畢富利等，製^技 術百科全書，馬塞戴克公司，紐約1996，第13卷，第 453-497 頁。 於一個具體例中，式⑴化合物的鹽為製藥上可接受的 的鹽類亦稱 下文中’式(I)化合物及其等之製藥上可接受 為"本發明化合物”。 所特定保護 精於此方面技藝者應可領會本發明化合物 201004939 的衍生物吁於最終去保護階段之前製得，其可能不具有藥 理活性，雖然如此，但於某種情形中，可經σ服或^經腸 胃給藥且之後於體内代謝而形成於第—個觀點中所定義 之藥理上活性的化合物。此等衍生物因此可指稱為”前藥 "。於第一個觀點中所定義之化合物之所有經保 物及前藥係包含財發明之㈣内。本發明化合物之適當 前藥的實例說明於今日藥物，第19卷，第9號，1983 ❹499 -別頁中及於化學論壇，第3!章，綱_⑽頁中及 於Η.邦德佳之，，前藥設計”，艾爾西維爾公司（ει_⑻， ㈣，第i章(該文件中所揭示之内容係併人本文中作為 參考）中。精於此方面技藝者應可進—步領會某些已知於 精於此方面技藝者為“前-基團，，之基團係、，例如，如Η邦 .德^^“前_計，，中所說明者（文件中所揭示内容係併 • #此等功能性出現於第—個觀點中

It 時’可置於適當之功能性中。 β日月合物典型地為固態型式。於固體狀態時，本發 明化合物可以結晶或非結晶型式， ^ 本發明化合物為結晶型式時，精於_ ^〜^ 田 接受的溶劑合物其中溶 == 可包含太柞& ，及Et0Ac，或其等 入結晶格晶格中， 物包括化學二:::::^ 々汉3有變化量水份之組成。本 9 201004939 發明包括所有此等溶劑合物。 精於此方面技藝者又可領會結晶型式之本發明化合物 包括其各種溶劑合物，可呈現多晶形（亦即，於不同結晶 結構中產生容積）。此等不同的結晶型式典型地已知為，，多 晶形物’’。本發明包括所有此等多晶形物。多晶形物具有 相同的化學組成，但結晶固體狀態之堆疊，幾何排列，及 其他描述特性不同。因此多晶形物可具有不同的物理性如 形狀，密度，硬度，變形性，穩定性，及溶解性。多晶形 物典型地具有不同的熔點，IR光譜，及χ-射線粉末繞射 圖樣，其可用於鑑定上。精於此方面技藝者應可領會不同 的多晶形物可，例如，藉由改變或調節用來製造化合物之 反應條件或試劑而生成。例如，改變溫度，壓力，或溶劑 可導致晶形物。再者，一種多晶形物可於特定條件下自發 地轉換成另—個多晶形物。 於一觀點中，本發明係提供結晶型式之Ν_[(2_三氟曱連 -1Η-吲哚_5_基）曱基]_5_(三氟甲基>2_吡啶羧醯胺。 於另一個具體例中，本發明係提供結晶之Ν 二 删基]_5_(三氟叫2髮賴胺= 徵在於其提供實質上根據圖1之XRPD®樣。 、 於另外的具體射，本發明係提供結晶之 im.5.基謂嫁氟甲基).2㈣賴胺 圖樣:、提供包括實f上如表1中所展示之尖峰之XRP] 晶之N-[(2-三氟甲 於另一個具體例中，本發明係提供結 201004939 基-1H_°弓卜朵-5-基）曱基]-5_(三氟甲基)-2^比啶羧醯胺，其特 徵在於實質上根據圖2之雷曼(Raman)光譜。因此，根據 其他觀點’本發明係提供本發明化合物之溶劑合物，水合 物，前藥或多晶形物。 本發明之特定化合物可以一個或多個互變異構的型式 存在。其所有的互變異構物及混合物係包括於本發明之 圍内。

瘳 奉發明之特定化合物可具有一個或多個對掌中心且因 此可以多種立體異構的型式存在。具有-個對掌中心之化 合物可作為對映體或含有對映體之消旋混合物存在。具有 二個或夕個對掌中心之化合物可作為非對映立體異構物 或對映體存在。所㈣謂異構物(例㈣映體及非對映 立體異構物)及其混合物係包含於本發明之範圍内。消旋 =合物可使用製備性HPLC以具有對掌固定相之管柱予以 二開而彳㈣其等之個別之對映體或利用精於此方面技藝 者所已知的方法料解析而產生個麟映體。此外，對掌 中間體化合物可經解析且用於製備個別對映體。 例本發明化合物所有的適㈣位素變化 例。本發明化合物之同位素變化例係 被具有相同原子數但原子質量與通常；自然界 == 子質量不同之原子所替代者。可併入本發明 氣素的實例包括氫，碳，氮，氧，硫，氟及 ^同^素歹如’分別為 2h，3h，13c，I4c，15Ν，17〇， ，S’ F及36α。本發明之特定職素變化例，例 201004939 如，那些其中併入放射活性 藥物及/或基質组織分佈旧立素如3以14(：者有用於 碳-14,亦即，14c之。經氣化，亦即，祕，及 別佳。此外，用同位素如氖3”於_貞測而特 治療利益導致較大的代謝;定：即广取代可得到特定 期或降低劑量需要且因此例^增加生體内半生 化例通常可藉由習用方法如藉由圖解法

製備法及下文中使用適當試劑之 恰备同位素變化例的製備法來製備。 夺物可以，種方式製備。於下列反應圖式及下 有說日至113係定義如第—觀點中者。此 等方法形成本發明之其他觀點。 本說明書全文中’通式係由羅馬數字⑴⑼，（即，（ιν) 等所命名。此等通式之亞組係定義為(ia)，（ib)，⑽， 等…(IVa)，（IVb)，（IVc)等。

式(I)化合物可根據圖式i藉著將式⑼化合物與式(m) 化合物偶合而製備。典型的條件包括用適當的偶合劑，如 HATU，HOBt ’ DCC於適當溶劑如於DCM或DMF中處 理。替代的條件包括使用於適當溶劑(如THF或DCM)中 之草醯氣及適當的鹼(如三乙胺），將羧酸(π)轉化成相關之 醯基氣。 圖式1 12 201004939

或者，式(i)化合物可從其他的式(1)化合物製備。

例如，根據反應圖式2，式(la)化合物其中R2、° 可從式⑽化合物其中R2㈣’與氰化辞及 ^ 適當溶劑中進行反應而製備。 $化劑於 圖式2

式(Ilia)化合物’亦即式(III)化合物其中 據圖式3製備。將式(IV)化合物用三氟醋_於 = 胺)存在之下於適當溶劑（如DCM)中處理而得到 ^人 物。將式(V)化合㈣適當祕團时來料觀() 溴琥珀醯亞胺於適當溶劑（如四氯化碳）中進行鹵 得到式(VI)化合物。將式(VI)化合物與膦衍^物= 膦)處理而得到式(VII)化合物，其可經環化而得到式^VIIJ· 化合物。典型的環化作用條件包括於適當溶劑（如$ DMF) 中加熱至溫度超過100°c。式(III)化合物係藉著將式(vm) 化合物與甲硼炫或氫姻化鎳進行還原作用而得到。 13 201004939

式(Illb)化合物，亦即式(III)化合物其中Rl為Ci—3烧 基，可根據反應圖式4藉著將式(VIII)化合物與適當烷基 鹵（如曱基碘）於鹼（如氫化鈉）存在之下於適當溶劑（如 DMF)中進行反應，接著使用曱硼烷或氫硼化鎳進行還原 作用而製備。 圖式4

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i 鹽類可藉著與適當酸或酸衍生物進行反應而慣常的製 備。 本發明化合物可用來處理藉由a7 nAChR之正性異位 調節作用所傳介之疾病及症狀或a7 nAChR調節作用相關 14 201004939 性疾病及症狀。藉由α7 nAChR之正性異位調節作用所傳 .介之疾病或症狀及a7 nAChR之正性異位調節作用相關性 •疾病及症狀包括（列舉於下之疾病後方括弧中的數目係指 精神病性障礙診斷及統計手冊，第4版，由美國精神病學 協會（DSM_IV)及/或所出版或國際疾病分類，第= (ICD-10)中的分類編號）： 1)精神病性障礙，例如精神分裂症（包括亞型妄想癡呆型 ❹ （295.30)，無系統型(295.10)，緊張性型(295.20)，未分化 型（295.90)及殘留型（295 6〇));精神分裂症樣障礙 (295.4〇);精神錯亂及失常的障礙(295.70)(包括亞型雙向 性型及抑鬱性型）；妄想障礙(297」)（包括亞型色情二 型，誇大型，嫉妒型，虐待型，軀體型，混合型及未指 . 明的類型）；短暫精神病性障礙(298.8);共有精神病神暗 礙(297·3);由於—般醫學症狀讀神病性障礙（包括具^ 妄t及具有幻覺之亞型）；藥物-誘發性精神病性障礙（包 ❹ 括具有妄想(293.81)及具有幻覺(293.82)之亞型）；及未 別指明之精神病性障礙(298.9)。 η)，知損傷，包括例如治療認知功能之損傷包括注意力， 定向力’學習障礙’記憶（亦即記憶障礙，健忘，健忘性 障礙二短暫性全面遺忘症候群及年齡·相關性記憶損幻 及邊吕功能；以及由於中風，阿兹海默氏症，亨丁頓氏 肢病’愛滋病_相關的癡呆或其他癡呆狀態如多發 Z = 1酒精性癡呆，甲狀腺低能症補的癡呆，及 其他變性P早礙相關性癡呆如小腦萎縮及肌萎缩性側索 15 201004939

硬化所引起之認知損傷；可導致認知衰變之其他急性或 次-急性症狀如譫忘或抑鬱(假性癡呆狀態）外傷，頭部外 傷，年齡相關性認知衰變，中風’神經變性，藥物_誘發 性狀態’神經中毒劑，輕微認知損傷，年齡相關性認知 損傷’孤癖症相關性認知損傷，唐氏症候群，其他疾病 相關性認知缺失如精神分裂症，雙向性障礙，抑鬱及其 他精神病學的障礙’及電氣痙攣治療後相關性認知障 礙；及運動障礙形障礙如帕金森氏症，安定(neur〇leptie)_ 誘發性帕金森氏症候群，及遲發性運動困難。

出)抑鬱及情緒障礙，例如抑鬱發作（包括重度抑鬱發作， 躁狂發作，混合性發作及輕躁狂發作）；抑鬱障礙（包括 重度抑鬱障礙，心境惡劣障礙(300.4)，未特別指明之抑 營障礙(311));雙向性障礙（包括雙向性I障礙，雙向性 II障礙（亦即具有輕躁狂發作之再發性重度抑鬱發 作)(296.89) ’循環精神病性障礙(301.13)及未特別指明之 雙向性障礙(296.80));其他情緒障礙（包括由於一般醫學 症狀之情緒障礙(293.83)，其包括具有抑鬱特色，具有似 _重度抑鬱發作，具有躁狂特色及具有混合特色之亞 型）；藥物-誘發性情緒障礙（包括具有抑鬱特色，具有躁 狂特色及具有混合特色之亞型）；及未特別指明之情緒障 =、慮障礙’例如社會焦慮障礙；驚懼發作；空室恐懼症， 二贐障礙，不具驚懼障礙病史之空室恐懼症; 疋恐懼症(300.29)(包括亞型動物型，自然環境型灰液- 16 201004939 注射-損傷型’情境型及其他型）；社會恐懼症（300 23)， 強迫性精神官能障礙（3〇〇 3)，創傷後壓力障礙 (309.81) ’急性壓力障礙（3〇8 3); 一般焦慮障礙 (300.02);由於一般醫學狀況之焦慮障礙(293 84);由 物質-所誘發之焦慮障礙；及未特別指明之焦慮障礙 (300.00) 〇 ❺ v)藥物·•相關性障礙’例如藥物使用障礙（包括藥物依賴， =物慾癖及藥物濫用）；藥物_誘發性障礙（包括藥物中 毒，藥物戒斷，藥物-誘發性譫忘，藥物_誘發性持續性 癡呆，藥物-誘發性持續性健忘障礙，藥物_誘發性精神 病性障礙，藥物-誘發性情緒障礙，藥物·誘發性焦慮障 礙藥物-誘發性性機能障礙，藥物-誘發性睡眠障礙及 幻覺持續性知覺障礙(幻覺重現）；與酒精相關的障礙（包 括酒精依賴（303.90)，酒精濫用（3〇5 〇〇)，酒精中毒 (303.00) ’酒精戒斷(291.81)，難中毒譫忘，酒精戒斷 譫忘’酒精-誘發性持續性癡呆，酒精-誘發性持續性健 J障礙，酒精-誘發性精神病性障礙，酒精_誘發性情緒 ^ 誘發性f、慮障礙’酒精·誘發性性機能障礙， 非他」二或似·安非他命)相關性障礙(例如安 中二 =04.Τ安非他命濫，。)，安非他: 心，女非他命-誘發性精神病性 ^ 蚕譫 情緒障礙，^障礙，女非他命·誘發性 女非他『誘發性焦慮障礙，安非他命_誘發 201004939 性，機能障礙’安非他命娜性睡眠障礙及未特別 之安非他命相關性障礙(292.9));咖啡因相關^日 括咖侧中毒_G) ’咖啡因·誘發性焦慮障礙早礙加^ =性大睡:Γ:及未特別指明之咖啡因-相關性二 (292.9) ) ’大麻·相障礙(包括大麻依賴(飢斗 濫用（305.20)，大麻中毒(292 89)，大麻中毒擔亡 誘發性精神病性障礙，大麻，發性焦慮障礙及讀別^ =大麻侧性障礙(292.9));古祕销性 古柯驗依賴(3〇4·20)，古柯驗濫用（305.60)，古柯驗4 (=89)，古機戒斷(292 ())，古祕巾毒譫忘，古柯驗 性精神病性障礙，古柯驗·誘發性情緒障礙，古柯 -誘發性減障礙，约驗·誘發錄機麟礙，古柯 =誘發性睡眠障礙及未特別指明之古柯驗-相關性障礙 .9))，幻覺藥-相雜障礙(包括幻覺藥依賴(3〇4 幻覺藥㈣（305.30)，幻覺財毒(292 89)，幻覺藥 ，知覺障礙(幻覺重現)(292.89)，幻覺藥中毒譫忘，幻覺 ^誘發性精神病性障礙’幻覺藥-誘發性情緒障礙，幻 樂-誘發性焦慮障礙及未特別指明之幻覺藥相關性障 ，(292.9)) ’吸入藥_相關性障礙(包括吸入藥依賴 304.60) ’吸入藥溢用（3()5 9⑴，吸入藥中毒(292 89)"及 入藥中毒譫忘’吸人藥_誘發性持續性癡呆，吸入藥， 發性精神病性障礙，m誘發性情緒障礙，吸入藥· 誘發性焦慮障礙及未㈣指明之吸人藥_相關性障礙 (292.9) )，尼古丁-相關性障礙（包括尼古丁依賴（3〇51)， 201004939 尼古丁戒斷(292.0)及未特 (292.9));鴉片-相關性障J才曰月之尼古丁 -相關性障礙 濫用(305.50)，則中毒^片依賴(慨⑻），鸦片 ^ ，,4. ^%(292*〇) J ^ 情緒障礙，鴉片嗦菸&精神障礙，鴉片—誘發性 障礙及未特機輯礙，勝誘發性睡眠 峨似输㈣㈣))；苯環己喻 ❹ (304.60)，苯環己喊啶邀用(3〇59(广，底啶依賴 (292.89)，苯環己略咬中二:=己唆唆中毒 ^料性情_礙，笨環己錢 ί勺括鎧^眠藥_ ’或抗焦慮藥·相關性障礙 (Ο括鎮疋劑，安眠樂’或抗焦慮藥依賴（3〇4 ι〇)，鎮定 劑’安眠藥，或抗焦慮藥濫用（3〇5 4〇)，鎮定劑，安眠藥， 或抗焦錢中毒(292.89)，敎劑，安眠藥，或抗焦慮藥 戒斷(292.0)，鎮㈣，安眠藥，或抗焦錢巾毒擔忘， 鎮疋劑，安眠藥，或抗焦慮藥戒斷譫忘，鎮定劑_，安眠 藥·’或抗焦慮藥-持續性癡呆，鎮定劑_，安眠藥_，或抗 焦慮樂-持續性健忘障礙’鎮定劑_，安眠藥_，咬抗焦慮 藥-誘發性精神病性障礙’鎮定劑_，安眠藥_，或抗焦慮 藥•誘發性情緒障礙，鎮定劑_，安眠藥_，或抗焦慮藥_ 誘發性焦慮障礙’鎮定劑-，安眠藥_，或抗焦慮藥_誘發 性性機能障礙，鎮定劑…安眠藥-，或抗焦慮藥_誘發性 睡眠障礙及未特別指明之鎮定劑-，安眠藥_，或抗焦慮 19 201004939 藥-相關性障礙(292·9))，·多物質-相關性障礙（包括多物暫 ，3〇4.8〇));及其他(或未知者獅-相關性障礙= 合成類固醇，硝酸鹽吸入藥及一氧化氮）。 （匕括 VI)睡眠障礙，例如原發㈣轉礙如睡眠異常（ 性失眠症(3〇7.42)，原發性睡眠過度(3〇7 44)，發袖二 病(347)，呼吸·相驗睡眠障礙(谓59)，晝夜節律睡= 障礙(3〇7·45)及未特別指明之睡眠異常(3〇7.4冰原發 睡眠障礙如類睡症（包括惡夢障礙（3〇7 47)，睡^ (307.46)’夢遊症(3〇7.46)及未特別指明之類= (3〇7·47));其他精神病性障礙相關性睡眠障礙（包括其2 精神病㈣她_失眠症(肌42)及其域神病性 礙相關性^民過度(307.44));由於一般醫學症狀之睡眠 障礙；及藥物-誘發性睡眠障礙(包括亞型失眠症型，睡 眠過度型，類睡症型及混合型）。 νη)飲食障礙如神經性厭食症(3〇7 1)(包括亞型限制型及狂 食/催寫型）；神經性貪食症(307.51)(包括亞型料型及非 催瀉型）；肥胖症；強迫飲食障礙；狂吃飲食障礙；及未 特別指明之飲食障礙(3〇7 5〇)。 V1U)孤癖譜障礙包括孤癖障礙(299.00)，阿斯帕吉氏障礙， 雷德氏障礙，兒童人格分裂障礙及未特別指明之普遍性 發展精神病性障礙。 IX)注意力-不集中/過度反應障礙（包括亞型注意力-不集中/ 過度反應障礙合併型（314.〇1)，注意力_不集中/過度反應 障礙顯著缺少注意力型（314 〇〇)，注意力_不集中/過度反 201004939 應障礙活動過度-衝動型（314.01)及未特別指明之注意力 -不集中/過度反應障礙(314.9));過動障礙；分裂性行為 障礙如傳導障礙（包括亞型幼年-發動型（321.81)，青春期 -發動型（312.82)及未指明之發動(312.89)，大膽對抗障礙 (313.81) 及未特別指明之分裂行為障礙；及抽動症（Tic disorder)如托雷德氏障礙(307.23) 〇 X)人格障礙包括亞型妄想癡呆人格障礙(3〇1〇)，輕微精神 分裂症人格障礙(301.20)，分裂型人格障礙(301.22)，抗 社會人格障礙(301.7)，邊線人格障礙(301.83)，演戲狀人 格障礙(301.50)，自愛慾性人格障礙(3〇1，81)，迴避性人 格障礙(301.82)，依賴性人格障礙(301.6)，強迫性-精神 官能人格障礙(301.4)及未特別指明之人格障礙(3〇1 9)。

Xi)性機能障礙如性慾障礙（包括活力不足之性慾障礙 (302.71)及性厭惡障礙(302.79));性覺醒障礙（包括女性 覺醒障礙(302.72)及男性勃起機能障礙(302.72));情慾亢 盛障礙（包括女性情慾亢盛障礙(302.73)，男性情慾亢盛 障礙(302.74)及過早射精(302.75));性疼痛障礙（包括性 交疼痛（302.76)及陰道痙攣(3〇6·51));未特別指明之性機 能障礙(302.70);性變態（包括暴露狂(3〇24)，戀物癖 (302.81) ，摩擦慾（302.89)，戀童癖（302.2)，性受虐狂 (302.83)，性虐待狂(302.84)，喜好穿奇裝異服之戀物癖 (302.3)，窺淫癖（302.82)及未特別指明之性變態 (302.9))，性別個性障礙（包括孩童中之性別個性障礙 (302.6)及青春期或成人期中之性別個性障礙(go〕.85)); 201004939 及未特別指明之性障礙(3〇2 9)。 炎，發炎性疼痛，風濕性 。"治療”一詞包括症候群 因之治療，其中，其等適 本發明化合物亦可用來治療發 關節炎及敗血症。 ’ ' 於一個具體例中，患者為人類 之預防，治療及/或下列症候群導 用於相關情況。 因此於-觀點中，本發明係提供 化合物或其_作為醫藥品。歧中所·之式(I)

物二ίΓ: ’本發明係提供如前文中所說明之式(1)化合 鹽絲治療伴隨著α7祕乙賴驗受 (疾病。 物’本發明係提供如前文中所說明之式⑴化合 勿或其鹽料治㈣惠於α7祕乙_較體之正性異 位調節作用的疾病。 於觀點中，本發明係提供如前文中所說明之式⑴化合 物或其鹽用作為α7祕乙_驗受體之正性異位調節劑。

於另-個觀點中，本發明係提供如前文中所說明之式⑴ 化合物或其鹽用來治療精神病性障礙。於一個具體例中， 本發明係提供如前文中所說明之式(1)化合物或其鹽用來 冶療精神分裂症C»於—個具體例中，本發明係提供如前文 中所說明之式(I)化合物或其㈣來治療焦慮或抑鬱。 本發明亦提供如前文中所說明之式⑴化合物或其鹽用 來治療認知損傷。 本發明亦提供如前文中所說明之式⑴化合物或其鹽用 22 201004939 來治療阿茲海默氏症。 於另一個觀點中，本發明係提供如前文中所說明之式(I) 化合物或其鹽於製造用來治療伴隨著α7菸鹼乙醯膽鹼受 體功能降低之疾病之醫藥品的用途。 於另一個觀點中，本發明係提供如前文中所說明之式(I) 化合物或其鹽於製造用來治療受惠於α7菸鹼乙醯膽鹼受 體之正性異位調節作用之疾病之醫藥品的用途。 於另一個觀點中，本發明係提供如前文中所說明之式(I) 化合物或其鹽於製造α7菸鹼乙醯膽鹼受體之正性異位調 節作用之醫藥品的用途。 於另一個觀點中，本發明係提供如前文中所說明之式(I) 化合物或其鹽於製造用來治療精神病性障礙之醫藥品的 用途。 於另一個觀點中，本發明係提供如前文中所說明之式(I) 化合物或其鹽於製造用來治療精神分裂症之醫藥品的用 途。 於另一個觀點中，本發明係提供如前文中所說明之式(I) 化合物或其鹽於製造用來治療焦慮或抑鬱之醫藥品的用 途。 於另一個觀點中，本發明係提供如前文中所說明之式(I) 化合物或其鹽於製造用來治療認知損傷之醫藥品的用途。 於另一個觀點中，本發明係提供如前文中所說明之式(I) 化合物或其鹽於製造用來治療阿茲海默氏症之醫藥品的 用途。 23 201004939 於另一觀點中，本發明係提供治療伴隨著α7菸鹼乙醯膽 驗文體功能降低之疾病的方法’其包括將有效量之如前文 中所說明之式(I)化合物或其鹽給藥至需要其之人類。 於一觀點中’本發明係提供治療受惠於α7菸鹼乙醯膽 鹼受體正性異位調節作用之疾病的方法，其包括將有效量 之如前文中所說明之式⑴化合物或其鹽給藥至需要其之 人類。 於一觀點中’本發明係提供用於α7菸鹼乙醯膽鹼受體 正性異位調節作用的方法，其包括將有效量之如前文中所 說明之式(I)化合物或其鹽給藥至人類。 於另一個觀點中，本發明係提供用來治療精神病性障礙 的方法’其包括將有效量之如社巾所說明之式⑴化合物 或其鹽給藥至需要其之人類。 於一個具體例中’本發明係提供用來治療精神分裂症的 方法，其包括將有效量之如前文中所說明之式⑴化合物或 其鹽給藥至需要其之人類。 於一個具體例中，本發明係提供用來治療焦慮或抑费的 方法其包括將有效量之如前文中所說明之式⑴化合物戒 其鹽給藥至需要其之人類。 直本發=亦提侧來轉認知損傷的方法其包栝將有效 則文中所說明之式(1)化合物或其鹽給藥炱需要其 之人類。 =H提供用來轉阿兹軸歧的方法其包栝將 量之如前文中所朗之式(I)化合物或其鹽給藥直需 24 201004939 要其之人類。 通吊式(I)化合物或其鹽以每日由約〇1毫 毫克範圍曰之劍量，以單—或分開之劑量（亦即，每約日， ^ 4劑里）給藥，雖然需要依所治療患者之種類 1 /及症狀’以及所選擇特別的給藥途徑而產生變仆， =具=令，劑量係每日給藥一次。於^化。於 ❹ 瘳 =係在每日約G.1毫克/公斤至約通毫克/公^劑量 範圍内。於1侦目触/，丄 凡么斤體重之 公斤至約刚毫/克量濃度係在每日約（).1毫克/ 、 笔充/公斤體重之範圍内。 兄/ 典㈣可耕與其黯_合併4 之抗精神病，情緒穩定劑，抗抑鬱藥^ :瞎’卜錐體副作用藥物及認知 ϋ ’抗焦 性障礙之治療。 ^槌供改善精神病 發月之3併治療法為，例如， ='指將各個組成份以分開醫藥::物樂或=助 ^續或重叠地給藥。該二種或多種治:二型 取法通常為精於此方而仕菽本R + 療給藥攝 ，，其中患者接受分開但連續或重== =。物或其鹽及至少—種抗精神病劑，情緒穩定劑，^ 抑鬱藥，抗焦慮藥’外錐體副作用藥物或認知増強劑者係 在本發明之範圍内。於一個具體例中如本文中所說明之補 助性治療給藥，患者典型地穩定治療給藥以—個或多個組 成份達一段期間且然後接受給藥以另一個組成份f式= 25 201004939 ，合物，其鹽可作為補助性治療處理祕藥至正接受給 t至:：種f精神:病劑，情緒穩定劑’抗抑鬱藥，抗焦 *體4作用藥物或認知增強劑之患者，但本發明 2 ϊ ί包括補助？治療給藥以至少-種抗精神病劑，情 i:二丨’抗抑鬱樂’抗焦慮藥’外錐體副作用藥物或認 知：，至正接受給藥以式(1)化合物或其鹽之患者。 3明之合併治療法亦可㈣給藥。藉由同時給藥係指 ❹ 個別的組成份係以單-醫藥組成物的型 組成份之裝置一起給藥，或作為分開 組成伤或裝置，其各個包括組成份之一 分開個別組成份之缸人於主&人罙此等 、且^於问時組合時可以部件·套纽 (kit-of-parts)之型式提供。 *、 ❹ 因此於其他觀點中’本發明係提㈣療精神病性障礙的 方法，其係藉由補助性治療給藥以式⑴化合物或其鹽至正 接受治療給藥以至少一種抗精神病劑之患者。於其他觀點 t ’本發明係提供式(I)化合物或其鹽於製造補助性治療給 藥以用來處理患者中正接受治療給藥以至少一種抗精神 病劑之精神病性障礙之醫藥品的用途。本發明又提供式(I) 化合物或其鹽用於補助性治療給藥以用來處理患者中正 接受治療給藥以至少一種抗精神病劑之精神病性障礙。 於其他觀點中，本發明係提供治療精神病性障礙的方 法，其係藉由補助性治療給藥以至少一種抗精神病劑至正 接受治療給藥以式⑴化合物或其鹽之患者。於其他觀點 t ’本發明係提供至少一種抗精神病劑於製造補助性治療 26 201004939 =藥用來處理患者中正接受治療給藥以式⑴化合物或其 精神病f生障礙之醫藥品的用途。本發明又提供至少一 ，抗精神病劑用於獅性治療給藥以用來處理患者中正 接受治療給—式⑴化合物或其鹽之㈣病性障礙。 於^他觀點中，本發明係提供治療精神病性障礙的方 =、係藉著將式⑴化合物或其鹽與至少一種抗精神病劑 =關私療給藥。本發明又提供式⑴化合物或其鹽及 盘神病狀組合於製造同時治療給藥以用來 化人性障礙之醫藥品的用途。本發明又提供式(ι) 藥以用1 #、鹽於製造與至少—種抗精神病綱時治療給 供式之醫藥品的用途。本發明又提 處理精神病性障礙。本發明又提供至少一種 製造與式⑴化合物或其㈣時治療給藥以 用來處理精砷雜障礙之醫藥品的用途。’、 φ :括將本含:：二= 各個匕含机精神病劑之其他劑量别 時治療給藥。 的式之第齊 1量型式同 法於i另雜個Γ點中’本發明係提供治療精神病性障礙的方 t其係藉補助性治療給藥以本發_>_ 7 匕括下列群組··情緒穩定劑，抗又：自 患^㈣樂物及s忍知增強劑之活性組成份之治療給藥的 27 201004939 於其他觀點甲，本發明係提供本發明化合物於製造補助 性治療給藥以用來處理患者中正接受選自包括下列群 組：情緒穩定劑，抗抑鬱藥，抗焦慮藥，外錐體副作用藥 物及認知增強劑之活性組成份之治療給藥之精神病性 礙之醫藥品的用途。

本發明亦提供本發明化合物於補助性治療給藥時，處理 正，受選自包括下列群組：情緒穩定劑’抗抑鬱藥，抗焦 慮藥三外錐制仙藥物及認知增_之活性組成份之= 療給藥之患者之精神病性障礙上的用途。 本發明又提財發㈤化合物胁獅性隸給藥時，處 理正接受選自包括下列群組：情緒穩定劑，抗抑鬱藥，抗 焦慮藥y卜錐體副作用藥物及認知增強劑之活性組成份之 治療給藥之患者之精神病性障礙上的用途。

於其他觀點中，本發明係提供處理精神病性障礙的方 係藉補，之選自包括下列群組：情緒穩定劑，抗 鬱樂，抗焦慮藥’外錐體副作用藥物及認知增強劑之活 ，組成份之治療給藥至正接受以本發明化合物之治療給 ，其他觀點^本發明係提供選自包括下列群組：情 =編Γ抑營藥、抗焦慮藥，外錐體副作用藥物及認 二垃5 f 組成份於製造供補助性治療給藥以用來 礙之醫L的Γί合物之治療給藥之患者之精神病性 本發明亦提供選自包括下列群組：情緒穩定劑，抗抑 28 201004939 樂，抗焦慮藥，外錐體副作用藥物及認知增強劑之活性組 m 助性治療給藥以用來處理正接受以本發明化 σ物/u療給藥之患者之精神病性障礙的用途。 法發㈣、提絲叫相轉礙的方 穩化合物與選自包括下列群组：情緒 ❹ ❹ 穩慮 增強劑之活性組成份的組合物 2樂物及認知 來治療精神病性障礙之醫藥品的/途㈤時料給藥以用 本發明又提供本發明化合物與 穩定劑，抗抑鬱藥，抗域藥，；鱗組··情緒 增強劑之糾體J作用藥物及認知 療精神病性障礙之用途 0 ' ^ 纽自包括下列群 If緒穩疋劑，抗抑鬱藥，抗焦慮藥，外錐 物及認知增強劑之活性組成份同時治療二7用： 精神病性障礙之醫藥品的用途。…σ Μ以同來治療 本發明又提供本發明化合物用於與 組··情緒穩定劑，抗抑鬱藥，抗焦慮藥、，外二 物及認知增_之活性組成份同時=體副，用樂 精神病性障礙之用途。 賡m樂以用來治療 本發明又提供本發明化合物其係與選自包括下列群 29 201004939 二疋劑’抗抑鬱藥’抗焦慮藥，外錐體副作用藥 接、^強劑之活性組成份同時治療給藥以用來治療 精神病性障礙。 本::又提供選自包括下列群組:情緒穩定劑，抗抑鬱 八几"、、〜、樂外錐體副作用藥物及認知增強劑之活性組 成伤於製逅一本發明化合物同時治療給藥以用來治療精 神病性障礙之醫藥品的用途。 本發明又提供選自包括下列群組：情緒穩定劑，抗抑蕾 藥，抗減藥’外雜副作用藥物及胁增關之活性組 成份與本發明化合物同時治療給藥以用來治療精神病性 障礙之用途。 於其他觀點中，本發明係提供以用來治療精神病性障礙 之》卩件-套組，其包括包含本發明化合物及一個或多個各 個包括選自下列群組：情緒穩定劑，抗抑鬱藥，抗焦慮藥， 外錐體副作用藥物及認知増強劑之活性組成份之其他劑 量型式之第一劑量型式以用於同時治療給藥。 有用於本發明中之抗精神病藥物的實例包括，但不侷限 於：鈉道阻斷劑；混合性5ΗΤ/多巴胺受體拮抗劑；mGluR5 正性調節劑；D3拮抗劑；5HT6拮抗劑；菸鹼性α_7調節 劑；甘胺酸運送器GlyTl抑制劑；D2部份激動劑/ω抬抗 劑/H3拮抗劑；AMPA調節劑；NK3拮抗劑如奥沙奈二 (osanetant)及太奈坦(talnetant);非典型抗精神病藥，例^ 氯氮平（clozapine) ’ 歐嵐雜平（〇lanzapine)，里 • · N邱里_ (risperidone)，奎提亞平（quetiapine)，阿刺 l 4'^比拉σ圭 201004939 (aripirazole) ’ 茲拉西酮（ziprasidone)及阿，米蘇比 (amisulpride) ; 丁醯苯，如鹵哌啶醇(haloperidol)，皮莫在 (pimozide) ’及多倍利朵（droperidol);啡噻畊，如氯酚噻。井 (chlorpromazine) ’ 甲硫達畊（thioridazine)，美索利達口井 (mesoridazine) ’ 三弗沛拉 η井(trifluoperazine)，沛芬納 〇井 (perphenazine) ’弗芬納ρ井（fluphenazine)，西弗普羅馬辛 (thiflupromazine) ’ 普洛沛拉υ井(prochl〇rperazine)，及乙醯 ❹ 啡 °井(acetophenazine);硫代山星(thioxanthenes) ’ 如硫絲辛 (thiothixene)及氯普羅西新（chl〇rprothixene) ; β塞吩并苯并 一氣呼，二苯并二氮呼；苯并異#〇^(benzisoxazoles);二 苯并硫氮呼；咪唑啶酮；苯并異噻唑基-六氫吡畊；三氮畊 如拉摩利根(lamotrigine);二苯并啐唑氮雜革，如羅塞平 (loxapine)，二氫,u朵隆（dihydroindolones)，如莫林頓 (molindone) ’阿里皮拉嗤(aripipraz〇ie);及其具有抗精神 病活性之衍生物。 ❹ 經選擇適當用於本發明之抗精神病藥商標名稱及供應 商之實例如下：氯氮平(可得自於商標名稱CLOZARIL™， 來自麥蘭公司（Mylan) ’桑尼斯古德嵐公司，UDL公司， 諾瓦提司公司）；歐嵐雜平（可得自於商標名稱 ZYPREXATM’來自禮來公司（Lilly);茲拉西酮（可得自於 商標名稱GEODONtm ’來自輝瑞公司（pflzer);里司沛里 酮（可得自於商標名稱RISPERDALTM ,來自健生公司 (Janssen);奎提亞平反式丁烯二酸鹽（可得自於商標名稱 SEROQUEL™，來自阿斯特捷利康公司（八迦如㈣；絲 31 201004939 丁朵（sertindole)(可得自於商標名稱SERLECTTM);阿米蘇 比（可得自於商標名稱SOLION™，來自山諾非-合成實驗 室（Sanofi-synthelabo));鹵σ底咬醇（可得自於商標名稱 HALDOL™，來自歐索-麥克尼爾公司(Ortho-McNeil));鹵 哌啶醇癸醇酸酯（可得自於商標名稱HALDOL decanoateTM ;鹵哌咬醇乳酸酯（可得自於商標名稱 HALDOL™及INTENSOLTM);氣酚噻畊（可得自於商標名 稱THORAZINE™，來自史密斯克嵐碧倩公司（SmithKline Beecham)(GSK);弗芬納畊（可得自於商標名稱 PROLIXIN™，來自阿波塞康公司（Apothecon)，柯普來 (Copley)，先靈公司（Schering)，提瓦公司（Teva)，及美國 製藥伙伴公司（American Pharmaceutical Partners)，巴沙迪 納公司（Pasadena));弗芬納°井癸醇酸酯（可得自於商標名稱 PROLIXIN decanoateTM);弗芬納》井庚酸鹽(enanthate)(可得 自於商標名稱PROLIXIN™);弗芬納畊氫氣化物（可得自 於商標名稱PROLIXIN™);硫絲辛（可得自於商標名稱 NAVANETM者；來自輝瑞公司）；硫絲辛氫氯化物（可得自 於商標名稱NAVANE™);三弗沛拉畊(1〇-[3·(4-曱基小六 氫吡畊基）丙基]-2-(三氟曱基)啡噻畊二氫氣化物，可得自 於商標名稱STELAZINEtm，來自史密斯克嵐貝克曼公司 (SmithKline Beckman) ’·沛芬納p井（可得自於商標名稱 TRILAFON™;來自先靈公司）；沛芬納畊及安利特林氫氯 化物（可得自於商標名稱ETRAFON TRILAFONtm);甲硫 達畊(可得自於商標名稱MELLARILtm;來自諾瓦提斯公 201004939 司（Novartis)，洛桑公司（Roxane) ’高科技公司（HiTech)， 提瓦公司，及阿發碼公司（Alpharma));莫林頓 (molindone)(可得自於商標名稱MOBANTM，來自安杜公司 (Endo));莫林頓氫氯化物（可得自於商標名稱 MOBANTM);羅塞平(可得自於商標名稱LOXITANE™ ;來 自華生公司（Watson));羅塞平氳氯化物（可得自於商標名 稱LOXITANE™);及羅塞平琥珀酸酯（可得自於商標名稱 ❹ LOXITANE™)。 此外，可使用苯沛利多 (benperidol)(GlianimonTM)，沛拉 σ井(perazine) (TaxilanTM) 或美皮酮(melperone)(EunerpanTM) 〇 其他適當的抗精神病藥包括普羅馬辛(promazine)(可得 自於商標名稱 SPARINE™)，三氟普羅馬辛 (triflurpromazine)(可得自於商標名稱VESPRmTM)，氣普 羅西新（可得自於商標名稱TARACTAN™)，多倍利朵（可 得自於商標名稱INAPSINE™)，乙醯啡畊(可得自於商標 參 名稱TINDALTM) ’普洛沛拉畊（可得自於商標名稱 COMPAZINEtm) ’甲氧異丁啡（可得自於商標名稱 NOZINANTM) ’比波提t4(pip〇tiazine)(可得自於商標名稱 PIPOTRILTM) ’伊洛沛利酮(il〇perid〇ne)，皮莫在及氟潘塞 (flupenthixol)。 以商標名稱列舉於上之抗精神病藥物亦可以不同的商 標名稱得自於其他供應商。 於一個本發明之其他觀點中，適當的抗精神病劑包括歐 嵐雜平，里司沛里酮，奎提亞平，阿里皮拉唑，鹵哌啶醇， 33 201004939 氣氮平’茲拉西酮，太奈坦及奥沙奈坦。 可使用於本發明治療法中之情緒穩定劑包括鋰，丙戊酸 鈉/丙戊酸/二丙戊酸，卡巴氮平，拉摩利根，卡巴潘汀 (gabapentin)，托β比拉酸醋（t〇pjramate)，氧卡巴氮雜苯 (oxcarbazepine)及提加品（tiagabine)。 可使用於本發明治療法中之抗抑鬱藥包括血清素拮抗 劑，CRF-1拮抗劑，c〇x-2抑制劑/SSRI雙重拮抗劑；多 巴胺/正腎上腺素/血清素三重再吸收抑制劑；NK1拮抗 劑；NK1及NK2雙重拮抗劑；NK1/SSRI雙重拮抗劑；NK2 拮抗劑’血清素激動劑（如軟屋散(ramv〇iscine)，育亨賓 (yohimbine)及滅吐靈（metoclopramide));血清素再吸收抑 制劑（如希塔普（citalopram)，艾西他洛嵐(escitai〇pram)，苯 氧丙胺（fluoxetine) ’氟瓦胺（fjuv〇xamine)，費莫西定 (femoxetine)，印答哌(indalpine)，苯吡稀胺(zimeldine)， 巴羅西啶(paroxetine)及佘川賴（sertraline));雙重血清素/ 正腎上腺素再吸收抑制劑(如威拉發希(venlafaxine)，瑞寶 西定（reboxetine) ’杜洛西；丁（dui〇xetine)及米納西盤 (milnacipran));正腎上腺素再吸收抑制劑（如瑞寶西定）； 二環抗抑鬱藥（如安利特林（amitriptyline)，克洛敏 (clomipramine)，咪敏胺（imipramine)，馬普提林 (maprotiline) ’諾曲替林（nortriptyHne)及曲米普拉敏 (trimipramine)) ’ 一元胺氧化酶抑制劑（如異卡波沙塞 (isocarboxazide)，莫洛比麥（moci〇bemide)，芬尼新 (phenelzine)及塔奈塞波明（tranyicypr〇mine)) ; 5ΉΤ3 拮抗 34 201004939 劑（如安達斯唑(ondansetron)及瑰尼斯唑(granisetron));及 其他者（如丁胺苯丙酮(bupropion)，胺匹定(amineptine)， 拉達發辛（radafaxine)，米安絲林(mianserin)，米他沙平 (mirtazapine)，尼發索東（nefazodone)及氯π底三σ坐酮 (trazodone)) ° 可使用於本發明治療法中之抗焦慮藥包括Vlb拮抗 劑，5HT7拮抗劑及苯并二氮呼如阿普卓安(alprazolam)及 q 羅拉 p丫平（lorazepam)。 可使用於本發明治療法中之外錐體副作用藥物包括抗 擬副交感神經劑（如午托品（benztropine)，雙環β底丙醇 (biperiden) ’ 普環啶（procyclidine)及苯海索 (trihexyphenidyl))，抗組織胺（如二苯基羥基胺))及含多巴 胺藥（dopaminergics)(如金剛烷胺）。 可使用於本發明治療法中之認知增強劑包括例如膽驗 酯酶抑制劑（如胺基四氫吖啶，多尼皮茲（d〇nepezil)，利瓦 ❹提明（rivastigmine)及雪花胺），H3拮抗劑及蕈毒鹼劑M1 激動劑（如塞維米林(cevimeline))。 於一個具體例中’與本發明化合物合併使用之活性組成 份為非典型的抗精神病藥，例如氣氮平，歐嵐雜平，里司 沛里嗣，奎提亞平，阿利比拉唾，兹拉西嗣或阿米蘇比。 於-個具體例中，與本發明化合物合併使用之活性組成 份為典型的抗精神病藥，例如氯酚噻啡，甲硫達畊，美索 利達十弗芬㈣，沛芬納_，普洛沛拉十三弗沛拉^ 甲旅硫丙蒽，^底咬醇，三氟普羅馬辛，皮莫在，多倍利 35 201004939 朵 乱、曰羅西新，莫林頓或羅塞平。 、於另一個賭财，與本發明化合物合併使用之活 成份為情绪穩定劑，例如鐘，丙戊酸納/丙戊酸/二丙戊酸， 摩利根，卡巴潘…拉酸醋，氧卡巴氮 、於另-個具體例中，與本發明化合物合併使用之活 成伤為抗抑鬱藥，例如&清素激動劑(如軟屋散，育 素再吸收抑制劑(如希塔普，艾西他洛了嵐，

，氟瓦胺，費莫西定，印答哌，苯吼烯胺，巴羅 餘川賴），雙重血清素/正腎上腺素再吸收抑制劑(如 威拉發希，瑞寳西定，杜洛时或米納西盤）；正腎上( f 7 如瑞寳西幻；三環抗抑鬱藥(如安‘ 林敏’咪敏胺’馬普提林’諾曲替林或曲米普拉、. -兀胺氧化酶抑制劑(如異卡波沙塞，莫洛比麥，芬， „明）；或其他者(如丁胺苯_，胺匹^，拉達= 辛文絲林，米他沙平，尼發索東或氯唆三唾酮）。

中所說明之症狀。 席任订本文 36 201004939 r ^明化合物可藉由任何習用方法，例如藉由口服，非 經肪月（例如靜脈内），口腔， 據適宜之醫藥組成物給藥。 r肛H主皮及根 图，係活性的’當口服給予時可調配為液態或 二At 1〜’懸浮液或乳濁液，錠劑，膠囊及錠片。 、、文匕、調配物-般含有化合物或鹽於適當液態載體（類） 例劑如水，乙醇或甘油，或非_水性_如$乙 ❹一醇或射之懸練或溶液。該調配物亦可含有懸浮劑， 防腐劑’香味劑或著色劑。 錠組成物可使用任何慣用於製備固態調配物 之適當製樂載體（類）製備。此等载體之實例包括硬脂酸 鎂，澱粉，乳糖，蔗糖及纖維素。 - 冑囊型式之組成物可使用慣用的包膠方法製備。例 如，含錄組成份之域可❹標準麵製備且然後填 充於硬明膠膠囊中；或者’分散體或懸浮液可使用任柯 ❹適當的製藥載體例如水性樹膠，纖維素，㈣鹽或油來 製備且然後將分散體或懸浮液填充於軟明膠膠囊殼中。 典型的非經腸胃組成物含有化合物或鹽於無菌水 體或#經腸胃+可接受的油例如聚乙二醇，聚乙稀基姆燒 酮，卵鱗脂，落花生油或芝蔴油中之溶液或懸浮液。或者二 可將溶液予幻東乾且然後於即將給藥前與適當的溶劑重 組。 用於鼻内給藥之組成物可方便_配為氣溶膠， 凝谬及粉末。氣溶膠配劑典型地包括含有活性物質於^藥 37 201004939 上可接受的水性或非水性 常以單一或複數劑晋费％! 液或細懸洋液且經 中，其可採用無菌型式存在於密封的容器 者’密封的容器可為單式分 ：霧裝置中使用。或 與計量閥密人夕二 裝置如单一劑量鼻吸氣器或 罄分散之容ί ίΓ膠分散器，其係用於將内容物一次用 包括氣溶膠分散器時，其含有 氣化合物ί；膠m氣雜或有機推進劑如氣氣碳 ❹ u膠劑$型式亦可採喷霧式。 鍵其中:=下給藥如 係與載體如糖及金合歡膠，西黃著 膠，或明膠及甘油調配。 κ令 如之組成物係方便地以含有制栓劑基質 如椰子油之栓劑的型式。 只 適用於經皮給藥的組成物包括軟膏，凝膠及貼布。 ❹ 服I且成2為單位劑量型式如旋劑，膠囊或安瓶。用於口 二：樂之各個劑量單位可含有例如以游離鹼計由i至 毫克(且於非㈣胃給藥時含有例如由G1至5G (I)化合物或其鹽。於-個具_中 : 含有由5G至450毫克。於另外肢〜士樂之早位劑董 有由⑽至獅毫克 外的具體例中，單位劑量含 為了得賴祕給藥之-雜，各個組成份之 或組成份之組合係為例如單位劑量的 【實施方式】 $ 例證化合物 38 201004939 許多本發明化合物之製備說明如下。 於下列各個啟始物質之後的過程中，係典型地提供中間 體之參考。其僅係為了協助精於此方面之化學師而提供。 啟始物質不一定需要從所指之批次中製備。 本發明化合物及中間體係使用ACD/名稱PRO 6.02化 學名稱軟體（先進化學發展公司，多倫多，渥太華， M5H2L3 ’加拿大）予以命名。

縮寫 TEA TFA TFAA DAD LC/MS NMR THF DMSO DMF ❹ 三乙胺 三氟醋酸 三氟醋酸酐 二極距陣偵測器 液體色層分離法/質譜儀 核磁共振 四氫呋喃 二甲亞颯 二甲基甲醯胺 DCM / MDC 二氣甲燒 CDI 1，1'-幾_基二。米唾 EDC 1-乙基-3-(二曱基胺基丙基)碳化二亞胺 HOAt 1 -羥基-7-吖苯并三嗤 HOBt 1-經基苯并三〇坐

Pd on C彼把木炭

MeCN 乙腈 39 201004939 MDAP 質量導引之自動製法 Cy 環己烷 EtOAc 醋酸乙酯 ES 電喷灑 ES-API 電喷灑-大氣壓電離作用 Min 分鐘 Me 曱基 Et 乙基 degC 攝氏度數 sex 強陽離子交換 SAX 強陰離子交換 h 小時(S) DIPEA N，N-二異丙基乙胺 HATU 0-(7-吖苯并三唑-1-基)-N，N,N，，N，-四甲基銪六 氟磷酸酯 NBS N-溴琥珀醯亞胺 DCC 二環己基碳化二亞胺 除非另有說明，啟始物質係從市售供應商得到且未經進 一步純化即使用。除非另有說明，閃蒸色層分離法係使用 預先-包裝之單離FlashTM或Bi〇tageTM矽膠管柱作為固定相 及分析等級溶劑作為洗提液而進行。 除非另有說明，NMR光譜係在298Κ，303·2Κ或300K， 两+ ’使用Bruker·™ DPX400或AV400機器且 於CDCI3之稀被、〜 饰釋溶液中運作時得到。所有的NMR光譜係 201004939 參考於四甲基石夕烧(TMS δΗ 〇 ’ 5c 〇)。所有的偶合常數係 以赫茲(Hz)紀錄，且多種峰型（multiplicities)係標記為s (單峰）’ bs (寬峰），d (雙峰），t (三峰），q (四♦)，dd (雙 峰再雙峰）’ dt (雙峰再三峰)及m (多重峰）。 總離子電流微量係於電噴灑正性及負性電離(ES+ / ES-) 及/或大氣壓化學正性及負性電離(AP+ / AP-)時得到。 如果適當，此等滯留時間係用作為使用質量導引之自動 純化（mass-directed auto-purification)(MDAP)之純化作用 的指南。 純化作用 許多化合物係使用質量導引之自動純化系統(MDAP)合 併HPLC技術及適當的質譜儀如Waters® ZQ質譜儀予以純 化。 中間體1 ·· N-(4-氰基-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺

於圓底-燒瓶中將4-胺基-3-甲基苄腈（阿爾發艾沙公司 (Alfa Aesar) ’阿弗卡多公司（Avocado) ’蘭克斯特公司 (Lancaster); 10.88克，82 毫莫耳），及Et3N (22.95毫升，165 宅莫耳)於〇°C時於DCM(200毫升）中攪拌。將tfaa (13 95 毫升，99毫莫耳）經由滴液漏斗緩緩添加且將混合物於室 溫攪拌達30分鐘。將反應混合物倒入2M HC1 (150毫升) 201004939 中。然後將有機層收集起來且然後用飽和碳酸氫鈉溶液 (150毫升)清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾且將溶劑移除而得 暗黃色固體（19.37克）； m/z (ES·) 227 (M-l) ; lH NMR (400MHz ’ CDC13) : (5 8 43 (1H ’ d)，7.91 (1H，br s)，7.59 (1H，dd)，7.56 (1H，s)， 2.37 (3H，s)。 ” 中間體2: ({5-氰基_2_丨(三氟乙醢)胺基】苯基}甲基三 基)鱗氣化物 —

於圓底-燒瓶中，將N-(4-氰基-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙 醯胺（中間體1，19.37克，85毫莫耳），硫醯二氯(27.6毫升， 340毫莫耳)及二苯基過氧基酐（1 〇28克，4 24毫莫耳)於四 氯化碳(210毫升）中於100〇c加熱達3小時。將混合物冷卻至 室溫且然後將反應混合物倒入HC1 (35〇毫升）中。然後 ❹ 將有機層收集起來且將溶劑移除而得到呈橘色油之 N-[2-(氯曱基)-4-氰基苯基]_2,2,2_三氟乙醯胺，（25.54克）， 其未經進一步純化即使用於下一個步驟中。將此油加至三 苯基膦(26.2克’ 100毫莫耳)中且將混合物於甲苯(3〇〇毫升） 中於110。(：加熱達3小時。將混合物冷卻至室溫過夜且將沉 澱物過濾出來且用少量甲笨及二乙醚清洗而得到呈灰白 色固體之標的化合物(29.91克）； 42 201004939 m/z (ES+) 489 ; lH NMR (400MHz，CDC13) : (5 12.32 (1H， s) ’ 7.79-7.57 (16H，m) ’ 7.50 (1H ’ d)，7.38 (1H，s)，6.18 (2H，d)。 中間體3 ·· 2-三氟曱基-1H-吲哚-5-甲腈

將«5-氰基-2-[(三氟乙醯）胺基]苯基}甲基)(三笨基)鱗 ❹ 氣化物（中間體2，50.41克，95毫莫耳)於DMF (180毫升） 中於140°C加熱達7小時。將混合物冷卻至室溫且將溶劑蒸 發出來。將該殘質與得自於另一個實驗(其中，中間體2， 7.9克’15.05毫莫耳係於〇^^(50毫升）中於155。(：加熱達2 小時)之相關殘質合併。將合併的殘質與甲苯(1〇〇毫升x 2) ' 共沸。將產生的殘質用二乙醚(500毫升)處理且將沉澱物過 濾出來並用二乙醚（100毫升）清洗。將濾出物蒸發出來且將 產生的橘色油（〜60克）溶解於DCM (200毫升）中並於室溫 ⑩ 攪拌。添加異-己烷直到混濁(〜400毫升）殘留且將混合物攪 拌達3天。沒有觀察到沉澱物則將混合物予以蒸發且色層 分離（生物台（Biotage)75升，用二氯甲烷洗提）而得到呈無 色固體之標的化合物(21.7克）； m/z (ES ) 209 (M-l) ; lH NMR (400MHz，CDC13) : δ 8.85 (1Η，br s)，8.08 (1Η，s)，7.57 (1Η，d)，7.53 (1Η，d)， 7.03 (1H，s)。 中間體3A:2-(三氟曱基)-1Η·吲哚-5-甲腈 43 201004939

將5-氰基-2-(三氟甲基)-1Η-吲哚_3-叛酸（中間體13, 2.09克)溶解於NMP (10毫升）中且然後添加h2〇 (1毫 升）。將混合物加熱至13〇-140。〇於氮氣下過夜。將溶液冷 卻至室溫且添加H20 (30毫升）且將溶液攪拌達4〇分鐘。 且然後過濾。將濾餅用H20清洗。然後將產物於4〇τ真 空下乾燥而得到標的化合物（1.42克）； lH NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ 8.26 (1H，s)，7.64 (2H， s)，7.18 (1Η，s)。 中間艘4: [(2_三氟甲基·1Hns基）甲基]胺

二，三氟甲基心師朵_5，f (中間體…^ 0.76^耳)於四氫吱喃（5毫升）中之溶液於冰·水浴中 卻，用甲佩四氫吱锋絡合物(3〇5毫升，3. 溶液經由叫ϋ逐滴處理。然後將 於 ==r’同時予以回暖至室温。 反躲合物倒至s丄(二 =:==r 提二：: 201004939

F

將3有2-(二氟曱基）_爪_吲哚-5_甲腈（中間體3，^ 7 克’ 1〇3亳莫耳)於THF (3〇〇毫升）中之溶液於冰-水浴中冷 卻，用甲硼烷四氫呋喃絡合物(25〇毫升，25〇毫莫耳)經由 液漏斗逐滴加入而處理。將混合物於氬氣中擾拌達5小 日守同時予以回暖至室溫。然後將混合物於室溫再擾拌達 小時。將曱醇（100毫升)逐滴加入且然後將混合物於室溫攪 拌達20分鐘。將溶劑移除且將殘質溶解於甲醇(3〇〇毫升） 中。然後將混合物加熱至回流達1小時。將混合物冷卻至 室溫且添加HC1/乙醚（1M，200毫升）且將溶劑蒸發出來。 將殘質用二乙醚(2 X 200毫升)礙製。將殘質於DCM (5〇毫 升）及二乙醚（3〇〇毫升）中混拌且將另—份含hci於醚 (1M ’ 1〇〇毫升)者加入。然後將混合物於氬氣中過濾且將

h2n HCI

F F 固體於真空烘箱中乾燥而得到呈無色固體之標的化合物 (21.7克）； m/z (ES》213 (M_l) ; lH NMR (400MHz，d6-DMSO):占 12.45 (1H，br s)，8.35 (3H，br s)，7.79 (1H，s)，7.53 (1H， d) ’ 7.42 (1H，dd)，7.08 (1H，s)，4.09 (2H，q)。 中間體5A: {[2-(三氟甲基)-1Η-吲哚-5_基]甲基}胺氳氯化 物

45 201004939 將2-(三氟曱基)-1Η-吲哚-5-曱腈（中間體3A，25克）， Pt〇2.H20 (3%，750毫克)及MeOH(175毫升)加至氫化燒 瓶中。將含有4M HC1於二呤燒(89毫升)力σ入且將反應槽 用Ν2且然後用Η2予以清淨。將該混合物於6〇 pSi Η2及 17-23 C下予以氫化達24小時。將該混合物經由寅式鹽且 然後經由0.2微米PTFE過濾器過濾。然後添加MP-TMT 樹脂（15重量％)且將生漿於40°C攪拌達3小時，冷卻至 17-23°C ’且然後經由寅式鹽墊過濾。將寅式鹽墊及樹脂 用MeOH (100毫升）清洗。將該溶液藉由真空蒸鶴予以濃 縮至最小量且添加正丙醇(200毫升)且濃縮至最小量。將 甲苯(200毫升)加入且然後加入環己烷(75毫升)且讓生裂 於17-23°C攪拌達2小時。然後將混合物冷卻至〇_5χ且 予以攪拌達2小時。將固體過濾出來且用甲苯清洗而得到 標的化合物(25.3克）； lH NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ 8,55 (3Η，s)，7.80 (1Η , s) ’ 7.53 (1Η ’ d) ’ 7.45 (1Η ’ d) ’ 7.05 (1Η ’ s)，4.07 (2Η， s)。 ❹ 中間體6 : N-[2-(溴甲基)-4-氰基苯基]_2,2,2-三氟乙醢胺

於500毫升圓底·燒瓶中，將N_(4_氰基_2_曱基苯 基)-2,2,2-三氟乙醯胺（中間體ι;7·3克，32.0毫莫耳），NBS (5.98克’33.6毫莫耳），及過氧化苯醯(7〇%)(1 162克，4 8〇 46 201004939 毫莫耳)加至四氯化碳(150毫升）中。然後將反應混合物於 氬氣中加熱至回流達4天。將反應混合物冷卻至室溫，然 後添加NBS (0·5當量，3克)及過氧化苯醯(0.075當量， 0.581克）。然後將該反應混合物加熱至回流再達18小時。 將該反應混合物予以冷卻至室溫然後倒入2M Na〇H (1〇〇

EtOAc:異己烧洗提而予以純化。然後將想要_份合併 毫升）中。將有機層收集起來然後用偏亞硫酸氫納溶液(含 10克於100毫升水中）清洗，乾燥(MgS〇4)，過遽且將溶 〇 劑移除。然後將產生的橘色油經由矽膠塞用1_10〇/〇 且蒸發至乾而得到呈橘色固體(9克)之標的化合物與啟始 物質之1 : 1混合物’其未經進一步純化即使用於 步驟中。 中間鱧r ({5-氰基[(三氟乙酿)胺基】苯基}甲基)(三苯基)

於250毫升圓底-燒瓶中，將漠曱基μ 基]-2,2,2-三氟乙醯胺（中間體6，6克，19 54毫莫 於甲苯(1〇〇毫升）中。將三笨基麟(512克’，1954 加入且將反鹿说合物於畜盗rK L 4·，— _ _ ，6’6克’ 19.54毫莫耳)溶解 •笨基膦(5.12克，19.54毫莫耳)

起來，用曱苯充分清洗， Ν_[2-(漠曱基)-4-氰基苯 L室溫且將產生的黃色固體收集 而得到呈黃色固體之標的化合斗勿 201004939 (6.5 克）； m/z (ES+) 489 ； 1HNMR (400MHz ^ d6-DMS〇) ： ^ 1L19 (1H ’ s) ’ 7.79-7.57 (17H ’ m)，7.39 (1H，s)，5 25 i2H， d)。 .、 中間體8 : 2(三氟甲基)-5-氰基-7-演-1Η-η弓I哚

({氰土 2 [(二氟乙醢）胺基]苯基}甲基)(三笑其^邊

克）溶解於dmf⑽毫升）中且“脫 色的木厌（克）。將反應混合物於室溫授摔達2小時。然 後將該反應混合物職出來，用DMF(1⑻毫升)清洗。然 後將N·漠號崎亞胺(34 9克)加至濾出物中且然後將該^ 應混合物於室溫财過夜。將反應混合物用偏亞硫酸氫納 飽和溶液(500亳升)驟冷且於室溫攪拌達3〇分鐘。然後將 該反應混合物用醋酸乙酯（2χ4〇〇毫升）萃取且將合併的有 機萃出物乾燥(MgS04)，過濾且將溶劑移除而得到呈粗產 物之（{3-溴-5-氰基-2-[(三氟乙醯)胺基；|苯基丨曱基)(三苯基) 漠化鱗，其未經進一步純化即使用於下一個步驟(37 2克广 m/z (ES+) 568 & 570 (M+1)= 將（{3-溴-5-氰基-2-[(三氟乙醯）胺基]苯基）曱基)(三苯 基)溴化鱗(37.2克，粗製）溶解於DMF (150毫升）中且將反 應混合物加熱至130°C攪拌達3小時。將該反應混合物予 以冷卻至室溫，然後用水(4〇〇毫升)驟冷。然後將反應混 48 201004939 合物用醋酸乙酯(3 χ 300毫升）萃取。將有機萃出物用水： 鹽水之1 . 1混合物(2 X 600毫升）清洗，乾燥(MgS〇4)，過 濾且將溶劑移除。然後將產生的殘質經由矽膠墊過濾用 2-10%EtOAc .異己烧洗提予以純化而得到呈灰白色固體 之標的化合物(6克）； m/z (ES-) 287 + 289 (M-l) ; 1H NMR (400isfflZ， d6-DMSO) : (5 13.15 (1H，s)，8.32 (1H，s)，8.01 (1H，

s)，7.34 (1H，s)。 中間體9 · [(2-二氟甲基_7_溴“Η•吲哚_5_基）甲基】胺

將含有2-(三氟曱基)_5_氰基_7_漠仙·啊、（中間體8 200毫克，0.692冑莫耳)於而（1〇毫升）中之溶液於冰_ 水浴中冷卻用甲硼烷四氫呋喃絡合物（1M於中，

!.522毫升’ ！.522毫莫耳)經由注射器逐滴處理且於氣氣 中擾拌達18小時’同軒以回暖至室溫。離將該反應 混合物用甲醇(5毫升)驟冷且於室溫攪拌達分鐘。然後 將反應混合物蒸魏乾而得到呈自色泡 “ (230毫克），其未經進-步純化即使用於 的匕。物 m/z 290/292 (M-Η)。 / * T ’ 中間體10 : 1-甲基-2-三氟甲基_5_氰基吲 201004939 將氫化鈉(60%於礦物油中）(76毫克，19〇3毫莫耳)加至 2-三氣甲基-1H-。引哚-5-甲腈（中間體3，200毫克，0.952 毫莫耳)於室溫之氬氣中於DMF (5毫升）中攪拌。將該反 應混合物於室溫攪拌達3〇分鐘且然後添加曱基碘(〇119 亳升，1.903毫莫耳）。將該反應混合物予以再授拌達1小 時。將s亥反應混合物倒入水(50毫升）中且用醋酸乙酯（5〇 亳升)萃取。將該有機萃出物用1:1水：鹽水(5〇毫升χ2) 清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾且將溶劑移除而得到標的化合 物(290毫克）’其未經進一步純化即使用於下一個步驟； NMR (400MHz ’ CDCI3) : 5 8.05 (1H，d)，7.59 (1H， dd) > 7.46 (1H » d) ^ 7.03 (1H > s) » 3.90 (3H » s) ； m/z 225 (M+H) 〇 中間體11 ·· {[1-甲基-2-(三氟甲基)_1H，呼、_5_基】甲基}胺

將含有1-曱基-2·二氟曱基-5-氰基叫卜朵（中間體1〇，24〇 ❹ 毫克，1.071毫莫耳)於THF (10毫升）中之溶液冷卻至〇〇c： 用甲硼烷四氫呋喃絡合物（1M溶液)(2.36毫升，2 36毫莫 耳)經由注射器逐滴處理且於氬氣中搜拌達24小時。、 將該反應混合物用甲醇(5毫升)驟冷且於室溫攪拌達1〇 分鐘。將該反應混合物蒸發至乾而得到呈白多 化合物粗產物，毫克)，其未經進一步= 一個步驟中。 中間想I2 : N-(4-氰基I蛾苯基)_2,2,2_三象乙醯胺 50 201004939

於裝置有添加漏斗’溫度計，回、a w /及冷疑器，及氮入口 圓底燒瓶中加入4-氰基-2-破笨胺* 双見），乙月H24客 升）’及三乙胺(4.5毫升）。將三敦错酸軒(5 〇 浮液中，同時保持溫度低於35-4〇〇c。^ 用係以添加·速率來控制。將該反庵_ &熱添加作 (31.5毫升）予以稀釋。備註：初始添 、刀鑊用水 添加-速率來控制。將生漿保持於份為放熱且係以 該產物藉由過遽法單離出來。將該固體用C8=::: 洗，且於真空中乾燥而得到呈無色固辦3水乙如清 克）； 口體之私的化合物(9.9 lHNMR(300 MHz» CDCl3) 5 8.49 rm , yin 5 br s)» 8 45 rm , d)，8·15 (1H，s)，7·75 (1H，d)。 1 m ❹ 中間體13 : 5-氰基-2-(三氟甲》Mh，丨峰_3伽 .· nw

將 Cs2C〇3(95.82 克），Cul (3.36 $、n 克)加至i升反應槽中。將該槽用=+及^脯胺酸(9.06 叩iN2予以清淨。鈥徭將 DMSO (80毫升)加至反應槽中且將該内容物於㈣、c擾 拌達10分鐘。然後將>ί-(4-氰基-2-硬笨基） 胺（中間體12,4〇克)加至分開的槽中且溶解於^ 毫升)中。然後將中間體12之溶液於至少15分鐘期間加 51 201004939 至反應槽中以便控制C〇2排出氣體。將該反應溶液攪拌 達10分鐘。然後將乙醯醋酸第三-丁酯（19.5毫升)加至該 反應混合物中。將該反應溶液加熱至85-90°C且攪拌達1 小時。然後將另外的〇·5當量乙醯醋酸第三-丁酯加至該反 應中。然後將該反應再攪拌達1小時。然後將另外的0.5 當量乙醯醋酸第三-丁酯加至該反應中且將該反應攪拌過 夜。當反應完全時，將槽中之内容物冷卻至18-23°C。將 H2〇 (160毫升)於15分鐘期間加入，同時保持反應溫度低 於35°C。然後添加醋酸異丙酯（160毫升)及甲苯(320毫升） 接著加入H2〇 (160毫升）。將含水層倒出，並將有機層用 飽和NH4CI溶液(200毫升)清洗。然後將有機層藉由真空 蒸餾予以減縮至最小量。將DCM (160毫升)加入，且將内 容物調節至18-23X。將三氟醋酸(34.95毫升)於15分鐘期 間加入。將該溶液攪拌過夜。將該固體過濾出來且用DCM (2 X 80毫升）清洗。將該固體於真空烘箱中乾燥而得到標 的化合物（15.1克）； lH NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ 8.48 (1H，s)，7.67 (2H ’ s) ο 化合物1 : Ν-丨(2-三氟甲基·1Η-吲哚-5-基）甲基】_5-(三氟甲 基)-2-吡啶羧醯胺

將6-(三氟曱基)於鹼酸(席格馬-歐德里奇公司；Π8毫 201004939 克’ 0.934毫莫耳)於DCM (10亳升）中授拌。將草酿氣⑴ΐ3ι 毫升，1.494毫莫耳)然後將DMF (2 89微升，〇 〇37毫莫 耳）加入且將反應混合物任意的於室温於氬氣中擾拌達^ 小時。將該反應混合物蒸發至乾且將產生的殘質溶解於 DCM (10毫升）中。將含有[(2_三氟甲基令朵_5_基）甲 基]胺（中間體4, 160毫克，0.747毫莫耳)於DCM(1〇毫升) 中之溶液加入，接著添加三乙胺(0.208毫升，丨494毫莫 ❹耳）。將該反應混合物任意的於室溫攪拌達丨小時。將反 應混合物蒸發至乾且將產生的殘質藉由MDAp予以純化 而得到標的化合物（Π6毫克）； m/z (ES+) 388 (M+l) ； 1r NMR (400MHz > d4MeOD) ： δ 9.35 (1H，d)，8.43 (1H，dd)，8.12 (1H，d)，7.67 (1H， s) ’ 7.43 (1H ’ d)，7.33 (1H ’ dd) ’ 6·86 (1H ’ s)，4.69 (2H， s) o 化合物1A : N-[(2_三氟甲基-1H-吲哚_5·基）甲基卜&(三氣 甲基)-2-吡啶羧醯胺

將{[2-(二氟甲基)·1Η·1卜朵_5-基]曱基}胺氫氯化物（中 間體5Α，646克’ 71%游離胺當等量），6_三氟曱基菸鹼酸 (429.7克），二異丙基乙胺（1500毫升)及四氫呋喃（51升) 放置於裝置有添加漏斗’溫度計，及氮氣入口之燒瓶中。 將該混合物劇烈授摔達10-15分鐘。將混合物冷卻至〜5〇c 53 201004939 且緩緩加人丙基膦酸酐(3.2升，5Q重量％ 物f授拌達2小時。將該混合物冷卻至〜)5。^ = 慢添加水(505毫升)予以驟冷。將pH藉由添加重L K3P04(2.9升)調節至5-6。將該混合物用邮 0 至15_，c。將各相分開且將有機 升)且然後用5重量％碳酸氫鈉溶液 (2.6升）研洗。將混合物過濾且將溶劑於真空中移除至最小

容積。將異㈣(2.0升)加人且將混合物·，且將溶劑於 真空中移除二:欠。將異稍(_毫升)加人謂混合物加 熱至70-80。〇將水（1.5升)加入，同時保持溫度高於65〇c 且監測濁度。將溫度調節至65〇C，用產物(4 5克)接種且 將混合物保持於65°C達30分鐘。將混合物冷卻至〜5〇c 過夜且將產物藉過濾法單離出來’用含冷ΐθ%ΐΡΑ於水〇 升）清洗固體，然後於真空烘箱中乾燥而得到標的化合物 (529 克）；

lH NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ 12.24 (1H，s)，9.48 (1H， s)，9.22 (1Η，s)，8.52 (1Η，s)，8.05 (1Η，s)，7.66 (1H， s) ’ 7·47 (1H，d)，7.32 (1H，d)，7.00 (1H，s)，4.60 (2H， s)。 化合物1A之特徵如下： X-射線粉末繞射(XRPD) X-射線粉末繞射分析係使用Cu Κ·α.放射性於菲力浦 X’pert專業粉末繞射計，具有菲力浦X'Celerator RTMS (實 際時間多重條(Real Time Multi Strip))偵測器裝置之模式 54 201004939 PW3040 pr0上進行。數據係於卜二θ上以32秒/〇 〇〇i67 度/步驟從2度2·θ.至40度2·θ連續掃描之實際時間中收 集。管電壓及電流為40 kV及40 mA。 XRPD圖樣顯示於圊^中。特有之XRpD角度係記錄 於下表1中。各峰分配之錯誤幅度為約±〇.2。2Θ。峰位置 係使用 PANalyticalX'PertHighscorePlus 軟體測量。 表1

雷曼 化合物1A之雷曼光譜係將樣品放置在經Ai塗覆之顯 微鏡抹片上’使用Nicolet 960 E.S.P記錄。FT-雷曼分光 計’於4公分-1解析時具有自Nd: V04雷射（1064毫微米） 及433mW電力輸出之激光。 雷曼光譜係顯示於圖2中。光譜帶係在：3270，3205， 3116，3091 ’ 3072，3050，3028，2944，2929，2881，1660， 55 201004939 1634，1604，1564，1496，1458，1442，1394，1368，1333， 1315，1291，1248，1228，1166，1135，1090，1066，1035， 99卜 947 ， 897 ， 865 ， 829 ， 793 ， 762 ， 73卜 705 ， 675 ， 643 ， 613 ， 590 ， 547 ， 478 ， 454 ， 411 ， 374 ， 325 ， 280 ， 272，242，221，公分-1時觀察到。 化合物2 : N-[(2-三氟曱基吲哚-5-基）甲基]·5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-0比咬竣酿胺

根據如化合物1所說明之方法，從6_(2,2,2_三氤乙氧基) 0比咬-3-叛酸(阿波羅科學公司）及[(2_三氟曱基一沁吲哚_5_ 基）曱基]胺（中間體4)製備；m/z (ES+) 418 (M+l) ; lH NMR (400MHz，d—DMSO) : 5 12.21 (1H，s)，9.16 (1H， t)，8.74 (1H，s) ’ 8.27 (1H，dd)，7.62 (1H，s) ’ 7.44 (1H， d)，7.30 (1H，dd)，7.08 (ih，dd)，7.00 (1H，s)，5.06 (2H， m)，4.57 (2H，d)。 化合物3 : 6-漠-N-{[2-(三氟甲基）_m·吲哚-5-基]甲 基}-3-吡啶羧醢胺

將含有{[2-(三氟甲基)_1Η-吲哚_5基]甲基}胺氫氯化物 (中間體5 ’ 1克’ 3.99毫莫耳），6-漠·3-«比咬齡曼(馬崔克 斯科學公司；0.887克’ 4 39毫莫耳），edC(0.841克，4.39 201004939 毫莫耳），HOBT (0.672克，4.39毫莫耳)及DIPEA (2.8毫 升’16.03毫莫耳)於DCM(50毫升）中之混合物於室溫攪拌 達18小時。將該混合物用飽和NaHC〇3水溶液充分攪拌， 將有機層分開且將含水層進一步萃取(EtOAC X 3)。將合併 的有機相乾燥（Phase-Sep筒）且於減壓下蒸發至白色固 體。用二乙醚碾製過夜且過濾而得到粗白色固體（116 克）。將部份(88毫克）經由MDAP進一步純化而得到如白 ❹ 色固體之標的化合物(54毫克）； m/z[M+H]+ 396/398 (M+l) ; lH NMR (400MHz， d4MeOD): 6 8.79 (1Η，d)，8.10 (1H，dd)，7.70 (1H，dd)， 7·64 (1H ’ s)，7.42 (1H ’ d) ’ 7.30 (1H，d)，6.86 (1H，s)， 4.66 (2H，s)。 化合物4: 6-氰基-N-{【2_(三氟甲基）-lH-吲哚-5-基】甲 基}-3-吼咬幾酿胺

❹ 標的化合物係藉由類似於化合物3所說明之方法，使用 適當的竣酸與2-(三氟甲基)-lH-吲哚-5-基]曱基}胺氫氣化 物（中間體5)而製備： m/z [M+H]+ 345 (M+l) ; iHNMR (400MHz，d4MeOD) : δ 9.13 (1H ’ m)，8.39 (1H，dd)，7·99 (m，dd)，7.68 (1H， s) ’ 7.46 (1H ’ d) ’ 7.34 (1H，d)，6.88 (1H，s)，4.70 (2H， 57 201004939 s) 〇 化合物5 : N-[(2si甲基漠基）甲基】_5_(三 氟甲基)-2-〇比咬幾酿胺

將[(2-二氟甲基_7_演弓丨π朵基）甲基]胺（令間體9， 230毫克，0.785毫莫耳)溶解於DCM(10毫升）中且添加 6-(二氟曱基）終驗醯(nicotin〇yi)氯(Abcr ; 181毫克， 〇·863毫莫耳）。將Et3N (0.219毫升，1.570毫莫耳)加入且 然後將反應混合物任意的於室溫攪拌達3〇分鐘。將反應 混合物用水驟冷然後將有機層收集起來，乾燥(MgS〇4)， 過濾、且蒸發至乾。將產生的殘質藉由MDAP予以純化而得 到標的化合物，（2〇〇毫克）； m/z (ES+) 466 & 468 (M+l) ; lH NMR (400MHz， CDCI3) : (5 9.08 (1H，d)，8.58 (1H，s)，8.33 (1H，dd)， 7.82-7.76 (1H，m)，7·64 (1H，s)，7·52 (1H，s)，6.99 (1H， s)，6.53 (1H ’ m) ’ 4·76 (2H，d)。 化合物6 : N-[(2-三氟甲基_7_氱基_1H-吲哚_5·基）甲 基卜5-(三氟甲基)_2-吡啶羧醯胺

於5毫升微波反應器，將Ν-[(2-三氟甲基-7-溴-1Η-吲 201004939 哚-5-基）甲基]-5-(三氟曱基)_2_吡啶羧醯胺（化合物5，5〇 毫克，0.107毫莫耳），氰化辞(37 8毫克，〇 322毫莫耳）， 及 Pd(Ph3P)4 (12.39 毫克，10.73 微莫耳)溶解於 Dmf(2 5 毫升）中且使用氬氣來脫氣。然後將反應混合物於微波反 應器中於150°C加熱達30分鐘。將該反應混合物倒入水 (20毫升）中且用醋酸乙酯（50毫升）萃取。然後將有機萃出 物用水及鹽水之1 . 1混合物(2Q毫升x 2)清洗，乾燥 ❹ （MgS〇4)’過濾且將溶劑移除。將產生的殘質藉MDAp予 以純化且蒸發至乾而得到呈白色固體之標的化合物（35毫 克）； m/z (ES+) 413 (M+l) ; 1h NMR (400MHz，d6-DMSO) : <5 13.25 (1H，s)，9.51 (1H，t) ’ 9.20 (1H，s)，8·51 (1H，dd)， 8.08-8.〇3 (2H ’ m) ’ 7.85 (1H，s)，7.23 (1H，s)，4.64 (2H， d) ° 化合物7 : N-[(l·甲基：三氟甲基吲哚_5_基）曱基卜5_(三 氟甲基)-2-吼咬叛醯胺

將[(1-甲基-2-三氟甲基吲哚-5-基）曱基]胺（中間體11， 150毫克，0.657毫莫耳)溶解於DCM (10毫升）中且添加 6-(三氟甲基)於鹼醯基氣(ABCR公司；165毫克，0.789毫 莫耳）。將Et3N (0.183毫升’ 1.315毫莫耳)加入且將反應 混合物任意的於室溫攪拌達2小時。將該反應混合物用甲 59 201004939 醇（ίο毫升)驟冷且蒸發至乾。將產生的殘質於醋酸乙酯及 1M檸檬酸溶液之間分佈。將有機層收集起來，乾燥 (MgS〇4) ’過遽且將溶劑移除。然後將產生的殘質藉由 MDAP予以純化且蒸發至乾而得到標的化合物（1〇〇毫克）； m/z (ES+) 402 (M+l) ; 1h NMR (400MHz，d6-DMSO) : (5 9.50 (1H ’ t) ’ 9.20 (1H ’ d)，8.51 (1H，dd)，8.06 (1H，d)， 7.67 (1H ’ s)，7.62 (1H，d)，7.39 (1H，dd)，7.10 (1H，s)， 4.63 (2H，d)，3.85 (3H，s)。 生物分析 本發明化合物之PAM活悻於α7 nAChR上可使用下列 以細胞為基質之鈣通量分析測定，其係使用螢光計量 (Fluorimetric)影像盤讀數器（flipr)(參見史洛德等；生物 分子篩選期刊，1(2)，第75-80頁，1996)。 將經人類a7 nAChR穩定轉染之GH4C1細胞系懸浮於 384孔洞盤中且於5%二氧化碳氣壓中於3〇〇c培育達48 小時。將生長介質移除且將細胞用漢克氏平衡鹽溶液 (HBSS)，20mM HEPES 及 2.5 mM 竣笨磺胺(pr〇benecid) 之溶液清洗三次’於各孔洞中餘留20微升清洗溶液。加 入含有HBSS，羧苯磺胺’ l-4pMFlU04AM(甸指示劑染 料)及普朗尼酸(pluronic acid)之負載溶液(2〇微升)且將盤 於37 C於不含二氧化碳大氣壓下培育達45分鐘。將細胞 充分清洗三次’於各孔洞中餘留30微升。然後將含有細 胞及鈣指示劑染料之盤轉移至FLIPR。該分析係藉由於⑺ 秒區間收集基線數據點而啟始，接著添加含試驗化人物於 201004939 緩衝溶液(〇.33%DMSO)中且稀釋至1〇μΜ最終濃度且連續 稀釋各孔洞’ 1 : 2或1 : 3，而得到<1ηΜ之低濃度。又 5-10分鐘後，隨即將1〇微升5〇μΜ尼古丁加入且收集數 據達2-3分鐘。尼古丁產生出快速，短暫及可再產生之鈣 通量，其可使正性異位調節劑試驗化合物增效。 例證化合物係使用前文所說明之分析予以篩選且得到 等於或大於6.0具有相對於尼古丁對照組至約1200%最大 回應區增益現象(potentiation)之pEC5〇。 例證化合物1係使用前文所說明之分析予以篩選且得 到大於6具有相對於尼古丁對照组至約1200%最大回應區 增益現象之pEC5〇。 於生體内分析係利用評估菸鹼α7受體正性調節劑之活 性而進行，包括，但不侷限於：於缺乏及藥理上-不全二 者之動物中進行之認知分析，包括延遲性配對及未·•配對 至正性，被動性退避(passive avoidance)，新穎目標再認 知，莫里斯氏水迷津(Morris water maze)(或其變化例），放 射狀迷津(radial arm maze)，五種選擇連續性反應時間任務 (five choice serial reaction time task) ’ 及角色/情境害怕症 狀(cued /contextual fear conditioning);於缺乏及藥理上_ 不全之動物二者中進行之感覺選通分析’包括驚嚇反射 (startle reflex)之前置脈動抑制及聽覺選通’及樂物-(例如 安非他命，嗎°非’苯環己σ底咬)誘發之移動活性分析。 61

Claims (1)

1. 201004939 十、申請專利範圍 1. 一種式(I)化合物或其鹽：

   cf3 其中

   R1為氫或C1-3烷基； R2為氩，鹵素或氰基·，且 R3為基團 R

   其中Ra為鹵素，Ci-6烷基，Ci-6烷氧基，鹵素Cl-6烷 基’鹵素Ci_6烷氧基或氰基。 2. 3. 氫 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Rl為氫。 如任何前述申請專利範圍之化合物或其鹽，其中尺2為

   比啶 62 201004939 6-氰基-N-{[2-(三氟甲基)-1HH5-基]甲基}-3-吼啶羧醢 胺； N-[(2-三氟甲基-7-溴-1H-吲哚-5-基）甲基]-5·(三氟甲 基)-2-吡啶羧醯胺； Ν-[(2·三氟甲基-7-氰基-1H-吲哚-5-基）甲基]-5-(三氟甲 基)-2-吡啶羧醯胺； N-[(l-甲基-2-三氟甲基吲哚_5_基）甲基]_5_(三氟甲基)_2_吡 φ 啶羧醯胺； 或其鹽。 5.如任何前述申請專利範圍之鹽，其中，該鹽為製藥上 可接受的鹽。 6· N-[(2-三氟甲基_1H_吲哚_5_基）甲基]_5_(三氟甲 基)-2-吡啶羧醯胺。 ^如申請專利範圍第丨至6射任—項之化合物或其製 樂上可接受的鹽，用作為醫藥品。 參 8:如申請專利範圍第項中任一項之化合物或其製 樂上可接觉的鹽，用來治療精神病性障礙。 =如申，專利範圍第8項之化合物或其製藥上可接受的 鹽’其中’精神病性障礙為精神分裂症。 =藥申上請項所定義之化合物或 稷又的鹽，用來治療認知損傷。 π.—種如申請專利範圍第 其製藥至6項中任一項之化合物或 性障礙之=1_途，其胁製造时治療精神病 63 201004939 12. 如申請專利範圍第u項之用途，其中，該精神病性障 礙為精神分裂症。 13. 種如申睛專利範圍第1至6項中任一項之化合物或 其製藥上可接受的鹽的用途，其用於製造用來治療認知損 傷之醫藥品。 14. 一種治療人類之精神病性障礙的製藥組成物，其包含 有效量之如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或 其製藥上可接受的鹽。 15·一種治療人類之精神分裂症的製藥組成物，其包括有 效1之如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其 製藥上可接受的鹽。 16. —種治療人類之認知損傷的方法，其包括給藥以有效 量之如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其製 藥上可接受的鹽。 17.種醫藥組成物，其包含a)如申請專利範圍第1至(

   = 項之化合物或其製藥上可接受的鹽，及b)一種或 夕種製藥上可接受的載體或賦形劑。 64