JP5746703B2 - α7nAChR調節因子としてのインドール及びアザインドール - Google Patents
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Description
本発明は、α7ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)の調節において活性を有する新規なインドール及びアザインドール誘導体に関する。本発明はまた、α7 nAChRの調節によりもたらされる疾病及び疾患の治療における前記誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、前記誘導体を含む組成物及びその調製方法に関する。
神経伝達物質であるアセチルコリン(ACh)は、コリン性受容体への結合により、哺乳動物系内のイオンチャネルを開口させる。中枢神経系(CNS)は、2種類のACh受容体、ムスカリン受容体及びnAChRを含む。nAChRは、5種のサブユニットを含むリガンド依存性イオンチャネルである(総説として、Colquhon et al. (1997) Advances in Pharmacology, 39, 191-220; Williams et al. (1994) Drug News & Perspectives,
7, 205-223; Doherty et al. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry, 30, 41-50を参照されたい)。nAChR遺伝子ファミリーは、2つの群:βサブユニットをコ
ードするもの及びαサブユニットをコードするものに分けられる(総説として、Karlin &
Akabas (1995) Neuron, 15, 1231-1244; Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci., 16, 403-443を参照されたい)。αサブユニットのうち、α7、α8及びα9の3種は、単独で発現すると機能的受容体を形成し、ホモオリゴマー受容体を形成できる。
1998, 37, 847-857, Albuquerque et al., Toxicol. Lett., 1998, 102-103, 211-218, Neubauer et al., Neurology, 1998, 51, 1608-1612, Stevens et al., Psychopharmacology, 1998, 136, 320-327, Adler et al., Schizophrenia Bull., 1998, 24, 189-202.)
、そのため、中枢神経系疾患の治療においてこれらの受容体を調節する化合物を使用することに関心が寄せられてきた。
グの欠損は、ニコチンによって一過的に逆転され、その薬理作用はα7を介する作用と一致する。さらに、動物モデルにおいて、前脳のコリン作動性求心性神経の傷害又はα7受容体の薬理学的遮断は、同様の感覚ゲーティングの欠損を誘発し、該欠損は、α7受容体の発現レベルが低下した近交系マウス株にもみられる。ニコチンは、傷害のある動物及び近交系マウス株の両方において、係る欠損を正常化することが報告されており、ここでもその薬理作用はα7受容体における活性と一致する。α7受容体の薬理学的遮断が齧歯類の短期作業記憶を損なうことが報告されている一方で、受容体の活性化が同じパラダイムにおいて能力を向上させることが報告されていることから、認知力向上のためのターゲットとしてα7受容体が示唆される。
993, 164, 137-140, Couturier et al., Neuron, 1990, 5, 847-856, Alkondon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271, 494-506)。従って、α7アゴニストを用いる治
療は、アセチルコリン及びニコチンの両方が活性化を示した後に受容体の遮断及び/又は脱感作を起こし、アゴニストによる慢性の治療が明らかな拮抗作用を起こすので問題となる可能性がある。さらに、アゴニストは脱感作状態の受容体に対して最も高い親和性を示すことが示されており、そのため、受容体活性化のための閾値未満の濃度で受容体の脱感作を媒介し得る(Briggs and McKenna. Neuropharmacology, 1998, 37, 1095-1102)。
全般的に、本発明は、α7ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)の調節において活性を有する新規なインドール及びアザインドール誘導体に関する。本発明はまた、α7 nAChRの調節によりもたらされる疾病及び疾患の治療における前記誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、前記誘導体を含む組成物及びその調製方法に関する。
上式において、
R1は、H、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、及びハロからなる群から独立に選択され;
R2は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロ、アセチル、シアノ、CH2CN、及びシクロプロピルからなる群から独立に選択され;且つ
Xは、CH又はNである。
イソペンチル及びネオペンチル)でもよい。
る実施形態において、特記しない限り、ハロ置換基は、フルオロ、クロロ又はブロモであり、例えば、クロロ又はブロモである。
6−(トリフルオロメチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(1−メチルエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−({[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}アミノ)−4−ピリミジンカルボニトリル;
6−(1,1−ジメチルエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−エチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
[6−({[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}アミノ)−4−ピリミジニル]アセトニトリル;
1−[6−({[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}アミノ)−4−ピリミジニル]エタノン;
6−(1,1−ジフルオロエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(1−フルオロエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(ジフルオロメチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(フルオロメチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(トリフルオロメチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−クロロ−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−シクロプロピル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−エチル−5−フルオロ−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−クロロ−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;及び
6−エチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
又はその塩から選択される。
6−エチル−5−メチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(1−フルオロエチル)−5−メチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(1,1−ジフルオロエチル)−5−メチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;5−メチル−6−(トリフルオロメチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(ジフルオロメチル)−5−メチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(フルオロメチル)−5−メチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;及び
6−シクロプロピル−5−メチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
又はその塩から選択される。
6−(1−フルオロエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;及び
6−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
から選択される化合物又はその塩が提供される。
換基から選択される場合、これらの置換基が同じでも異なっていてもよいことを意味する。
びTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316及びDesign of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (これらの文献における開示は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。当業者に「前駆部分」として知られている特定の部分、例えばH. Bundgaardの“Design of Prodrugs”(この文献における開示は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている特定の部分は、第一の態様において定義された化合物内に適切な官能基が存在する場合、そのような官能基上に置かれ得ることも当業者に理解されるだろう。
、ジアステレオ異性体又はエナンチオマーとして存在し得る。全ての立体異性体(例えば、エナンチオマー及びジアステレオ異性体)及びその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。ラセミ混合物は、キラル固定相を持つカラムを利用する分取HPLCを利用して分離されて個々のエナンチオマーを生じ、又は当業者に公知な方法を利用して分離されて個々のエナンチオマーを生じ得る。さらに、キラル中間体化合物を分割して、個々のエナンチオマーの調製に利用できる。
上式において、
R1は、H、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル及びハロからなる群から独立に選択され;
R2は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロ、アセチル、シアノ、CH2CN及びシクロプロピルからなる群から独立に選択され;
Raのそれぞれは、H及びDから独立に選択され;かつ
XはCH又はNである。
温度においてNMP又はDMSOなどの好適な溶媒中で、DIPEA又は炭酸カリウムなどの好適な塩基による処理を含む。
酸(TFAなど)を利用して式(VII)の化合物を加水分解することで、式(VIII)の化合物が得られる。120℃の温度において、好適な溶媒混合物(NMP及び水など)中で、式(VIII)の化合物を脱炭酸することで、式(IX)の化合物が得られる。式(IX)の化合物をボランにより還元することで、式(IIIa)の化合物が得られる。
はXが窒素であり、式(IIId)の化合物の場合にはXがCHあり、それぞれスキーム13及びスキーム14に従って調製することができる。好適な溶媒(乾燥メタノールなど)中で式(IX)の化合物又は式(XIV)の化合物を塩化ニッケル(II)六水和物及び二炭酸ジ−t−ブチルにより処理し、重水素化ホウ素ナトリウムを加えることで、それぞれ式(XXI)の化合物及び式(XXII)の化合物が得られる。好適な溶媒(DCMなど)中で式(XXI)の化合物及び式(XXII)の化合物をトリフルオロ酢酸により処理することで、式(IIIc)の化合物及び式(IIId)の化合物が得られる。
and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV)及び/又はInternational Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)における分類コードを表す。):
0)、緊張型(295.20)、特定不能型(295.90)及び残遺型(295.60)といったサブタイプを含む);統合失調症様障害(295.40);統合失調性感情障害(295.70)(双極型及びうつ病型といったサブタイプを含む);妄想性障害(297.1)(色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型及び特定不能型といった
サブタイプを含む);短期精神病性障害(298.8);共有精神病性障害(297.3);一般的疾患による精神病性障害(妄想を伴うサブタイプ及び幻覚を伴うサブタイプを含む);物質誘発性精神病性障害(妄想を伴うサブタイプ(293.81)及び幻覚を伴うサブタイプ(293.82)を含む);及び特定不能の精神病性障害(298.9)。
アンフェタミン離脱症状(292.0)、アンフェタミン中毒性せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害及び特定不能のアンフェタミン関連障害(292.9));カフェイン関連障害(カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害及び特定不能のカフェイン関連障害(292.9)を含む);大麻関連障害(大麻依存(304.30)、大麻乱用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害及び特定不能の大麻関連障害(292.9)を含む);
307.42)及び他の精神疾患に関連した睡眠過剰(307.44)を含む);一般的疾患による睡眠障害;及び物質誘発性睡眠障害(不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型及び混合型といったサブタイプを含む)。
する疾病の治療に使用するための、前記式(I)の化合物又はその塩を提供する。
用を提供する。
一般的に補助的治療投与と呼ばれ、追加的治療投与としても知られている。患者が、式(I)の化合物又はその塩と、抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤又は向知性剤の少なくとも1種をそれぞれ同時又は一部同時に治療的投与を受ける治療方式はいずれも、全て本発明の範囲内に含まれる。本明細書において記載される補助的治療投与の一実施形態において、患者は、典型的には、1種以上の成分の治療的投与に一定期間安定化された後に別の成分の投与を受ける。式(I)の化合物又はその塩は、抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤又は向知性剤の少なくとも1種の投与を受けている患者への補助的治療処置として投与できるが、本発明の範囲は、式(I)の化合物又はその塩の投与を受けている患者への、抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤又は向知性剤の少なくとも1種の補助的治療投与も含む。
ための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分の治療投与を受けている患者への本発明の化合物の補助的治療投与による、精神病性障害の治療の方法を提供する。
;フマル酸クエチアピン(商標SEROQUELとしてAstraZenecaから市販);セルチンドール(
商標SERLECTとして市販);アミスルピリド(商標SOLIONとしてSanofi-Synthelaboから市販);ハロペリドール(商標HALDOLとしてOrtho-McNeilから市販);デカン酸ハロペリドール(商標HALDOL decanoateとして市販);乳酸ハロペリドール(商標HALDOL及び商標INTENSOL
として市販);クロルプロマジン(商標THORAZINEとしてSmithKline Beecham (GSK)から市
販);フルフェナジン(商標PROLIXINとしてApothecon, Copley, Schering, Teva及びAmerican Pharmaceutical Partners, Pasadenaから市販);デカン酸フルフェナジン(商標PROLIXIN decanoateとして市販);エナント酸フルフェナジン(商標PROLIXINとして市販);塩
酸フルフェナジン(商標PROLIXINとして市販);チオチキセン(商標NAVANEとしてPfizerか
ら市販);塩酸チオチキセンNAVANEとして市販);トリフルオペラジン(10−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−2−(トリフルオロメチル)フェノチアジン二塩酸塩、商標STELAZINEとしてSmithKline Beckmanから市販;ペルフェナジン(商標TRIL
AFONとしてScheringから市販);塩酸ペルフェナジン及び塩酸アミトリプチリン(商標ETRAFON TRILAFONとして市販);チオリダジン(商標MELLARILとしてNovartis, Roxane, HiTech, Teva及びAlpharmaから市販);モリンドン(商標MOBANとしてEndoから市販);塩酸モリンドン(商標MOBANとして市販);ロキサピン(商標LOXITANEとしてWatsonから市販);塩酸ロ
キサピン(商標LOXITANEとして市販);及びコハク酸ロキサピン(商標LOXITANEとして市販
)。さらに、ベンペリドール(Glianimon(商標))、ペラジン(Taxilan(商標))又はメ
ルペロン(Eunerpan(商標))を使用できる。
マジン(商標VESPRINとして市販)、クロルプロチキセン(商標TARACTANとして市販)、ドロペリドール(商標INAPSINEとして市販)、アセトフェナジン(商標TINDALとして市販)、プロクロルペラジン(商標COMPAZINEとして市販)、メトトリメプラジン(商標NOZINANとして市
販)、ピポチアジン(商標PIPOTRILとして市販)、イロペリドン、ピモジド、フルペンチキ
ソールが挙げられる。
ドなど);セロトニン再取込み阻害剤(シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン
、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチン及びセルトラリンなど);二重セロトニン/ノルアドレナリン再取込み阻害剤(ベンラファキシン、ロボキセチン、デュロキセチン及びミルナシプラムなど);ノルアドレナリン再取込み阻害剤(ロボキセチンなど);三環系抗うつ剤(アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプ
ラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びトリミプラミンなど);モノアミン酸化酵
素阻害剤(イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン及びトラニルシプロミンな
ど);5HT3アンタゴニスト(例えば、オンダンセトロン及びグラニセトロンなど);及
びその他(ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン
、ネファゾドン及びトラゾドンなど)が挙げられる。
ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン及びトリヘキシフェニジルなど)、抗ヒス
タミン剤(ジフェンヒドラミンなど)、及びドーパミン作動剤(アマンタジンなど)が挙げられる。
ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンなど)、H3アンタゴニスト及びムスカリ
ンM1作動剤(セビメリンなど)が挙げられる。
ど);セロトニン再取込み阻害剤(シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フ
ルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチン又はセルトラリンなど);二重セロトニン/ノルアドレナリン再取込み阻害剤(ベンラファキシン、ロボキセチン、デュロキセチン又はミルナシプラムなど);ノルアドレナリン再取込み阻害剤(ロボキセチンなど);三環系抗うつ剤(アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミ
ン、マプロチリン、ノルトリプチリン又はトリミプラミンなど);モノアミン酸化酵素阻
害剤(イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン又はトラニルシプロミンなど);及びその他(ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピ
ン、ネファゾドン又はトラゾドンなど)である。他の実施形態において、本発明の化合物
と組み合わせて使用される有効成分は、抗不安剤、アルプラゾラム又はロラゼパムなどのベンゾジアゼピンである。
又は塩の懸濁液又は溶液からなる。このような製剤は、懸濁剤、保存剤、着香剤又は着色剤を含有してもよい。
各出発物質に続く手順では、出発物質の後に、一般に中間体に対して言及している。この中間体は、化学の専門家を補助するためだけに提供されているものである。出発物質は、必ずしも言及したバッチから調製されたものでなくてもよい。
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
NMR 核磁気共鳴
THF テトラヒドロフラン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DAST 三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF ジメチルホルムアミド
DCM/MDC ジクロロメタン/二塩化メチレン
MeCN アセトニトリル
MDAP 質量指向性自動分収法
EtOAc 酢酸エチル
Min 分
Me メチル
Et エチル
hrs 時間
NBS N−ブロモコハク酸イミド
製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、特に述べない限り、予備充填Isolute Flash(商標)又はBiotage(商標)シリカゲルカラムを静止相として、分析等級の溶媒を溶離液として使用して行った。
を使用して、規定された周波数にて、298K、303.2K又は300Kで、CDCl3の希釈溶液として測定した。全NMRスペクトルは、テトラメチルシランを基準とした(TMSδH0,δC0)。全結合定数はヘルツ(Hz)で計算し、多重度は、s(一重項)、bs、(幅広一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、dd(二重項の二重項)、dt(三重項の二重項)及びm(多重項)と表示されている。
多数の化合物は、HPLC技術及びWaters(登録商標)ZQ質量分析計等の適切な質量分析計を組み込んだ質量指向性自動精製システム(MDAP)を使用して精製した。
成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を茶色固体(9.53g)として得た;m/z(ES+) 294(M), 296(M+2)。
混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を茶色固体(2.77g)として得た;m/z(ES-) 310(M-1)。
で蒸発させて、表題の化合物を黄色固体(1.1g)として得た;m/z(ES-) 214(M-1)。
わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体(0.995g)として得た;m/z(ES+) 169(M+1)。
混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を無色油(346mg)として得た;1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15 (1H, s), 7.74 (1H, s)。
。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を無色油(1.17g)として得た;m/z(ES+) 171(M+1)、173(M+3)。
。
生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を無色油(552mg)として得た;m/z(ES+) 143(M+1), 145(M+3)。
を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、目的の生成物を白色固体(623mg)として得た;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (1H, s), 7.21 (1H, s), 2.58 (3H, s)。
623mg、3.88mmol)を加えた。反応物を80℃で5時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチした。固体を濾過し、水で洗浄した。固体にイソヘキサン(100mL)を加え、得られた混合物を60℃で1時間加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過し、イソヘキサンで洗浄して、表題の化合物を黄色個体(700mg)として得た;m/z(ES+) 224(M+1)。
り精製した。目的の生成物と思われるものを含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で濃縮して、表題の化合物(292mg)を黄色油として得た;m/z(ES+)166(M+1)。
成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体(564mg)として得た;m/z(ES+) 185(M+1), 187(M+3)。
せ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体(32mg)として得た;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.13 (1H, s), 7.97 (1H, s), 2.68 (3H, s)。
4g、19.17mmol)をアセトン(177mL)中に溶解し、2M塩酸水溶液(28.8mL、57.5mmol)で処理し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(×2)で抽出した。酢酸エチル層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体(2.30g)として得た;1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 9.13 (1H, s), 7.97 (1H, d), 2.68 (3H, s)。
させて、表題の化合物を無色油(137mg)として得た;1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ 9.06 (1H, s), 7.68 (1H, s), 2.05-1.96 (3H, t)。
3mL)に加え、−78℃に冷却し、1−(6−クロロ−4−ピリミジニル)エタノール(中間体20 328mg、2.068mmol)のDCM(4mL)溶液をアルゴン下で滴下して処理した。得られた混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。水(5mL)を加えることにより反応をクエンチし、DCM(×2)で抽出した。DCM層を分離し、一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、0〜25%酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4)により精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸
発させて、表題の化合物を無色油(125mg)として得た;1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ 8.93 (1H, s), 7.56 (1H, m), 5.70-5.53 (1H, m), 1.74-1.65 (3H, dd)。
精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を無色油(117mg)として得た;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.09 (1H, s), 7.68 (1H, s), 6.70-6.43 (1H, t)。
分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色油(3.15g)として得た;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-8.03 (2H, m), 7.63-7.59 (1H, m), 7.49-7.44 (2H, m), 6.16 (2H, s)。
一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色固体(394mg)として得た;m/z(ES+) 249(M+1)。
物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体(132mg)として得た;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (1H, s), 7.47 (1H, s), 4.79 (2H, s), 2.90 (1H, bs)。
5.5mL)に加え、−78℃に冷却し、(6−クロロ−4−ピリミジニル)メタノール(中間体25 132mg、0.913mmol)のDCM(2mL)溶液をアルゴン下で滴下して処理した。得られた混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。水(5mL)を加えることにより反応をクエンチし、DCM(×2)で抽出した。DCM層を分離し、一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、0〜25%酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4)により精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸
発させて、表題の化合物を無色油(40mg)として得た;1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ 8.94 (1H, s), 7.55 (1H, s), 5.53-5.41 (2H, d)。
リエチルアミン(0.981mL、7.04mmol)とのDCM(15mL)中の混合物に10分間に亘りゆっくり加え、反応温度を40oC未満に保った。次いで、混合物を
5時間加熱還流し、その後、室温に冷却した。次いで、反応混合物を水性HCl(4M、20mL)中にゆっくり注ぎ、温度を20oC未満に保った。有機層を回収し、水性層を
更にDCM(20mL)で抽出した。有機層を一つに混ぜ合わせた後、水(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を除去して、表題の化合物を無色油(1g)として得た;1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.81 (1H, s), 2.91-2.83 (2H, m), 1.25 (2H, t)。
キサンを用いて溶出する予備充填シリカカートリッジ(25g)上で精製した。適切な画分を一つに混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて、必要な生成物を黄色油(218mg)として得た;m/z(ES+) 173 & 175(M+1)。
(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(14.44mg、0.040mmol)、酢酸パラジウム(II)(6.03mg、0.027mmol)及び炭酸セシウム(1312mg、4.03mmol)を加え、マイクロ波反応器内にてアルゴン下100℃で24時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で洗浄し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を回収し、乾燥し(MgSO4)、乾燥する迄真空中で蒸発させて粗残留物を得た。次いで粗残留物を、0〜15%酢酸エチル−イソヘキサンで溶出するBiotage Isolera Four(25g予備充填カートリッジ)上で精製した。適切な画分を一つに混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて、表題の化合物を淡黄色個体(80mg)として得た。
m/z(ES+) 155(M+1);1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.81 (1H, s), 7.71 (1H, s), 2.15
(1H, m), 1.14 (2H, m), 1.08 (2H, m)。
150mL)中に注いだ。次いで、有機層を回収した後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(150mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を除去して暗黄色個体(19.37g)を得た;m/z (ES-) 227 (M-1);1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.43 (1H, d), 7.91 (1H, bs), 7.59 (1H, dd), 7.56 (1H, s), 2.37 (3H, s)。
トグラフにかけて(Biotage 75L、DCMで溶出)、表題の化合物を無色固体(21
.7g)として得た;m/z (ES-) 209 (M-1);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H, bs), 8.08 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.03 (1H, s)。
ロ無水酢酸(5.0mL)を加えた。反応物を30分間撹拌し、水(31.5mL)で希釈した。スラリーを15〜20℃で60分間保った。生成物を濾過により単離した。固体を80%水性アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥して表題の化合物を無色固体(9.9g)として得た;1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.49 (1H, br s), 8.45 (1H, d), 8.15 (1H, s), 7.75 (1H, d)。
リル(中間体4 1.6g、7.58mmol)を乾燥メタノール(200mL)中に溶解し、氷浴内で冷却し、塩化ニッケル(II)六水和物(1.981g、8.34mmol)及びジ−t−ブチルジカーボネート(8.8mL、37.9g)で処理した。次いで、重水素化ホウ素ナトリウム(0.952g、22.73g)を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、18時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、セライトを通して濾過し、酢酸エチル(×3)で抽出した。酢酸エチル層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を薄茶色固体(1.19g)として得た;m/z(ES-) 316(M-1)。
ルエーテル(146mL)を加え、固体を濾過し、ジエチルエーテル(×2)で洗浄し、廃棄した。濾液を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、0〜20%酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するBiotage SP4カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を一つに
混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色油(1.49g)として得た;m/z (ES+) 199 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (1H, s), 4.69 (1H, d), 4.56 (1H, d), 3.96 (2H, q), 2.43 (3H, s), 1.41 (3H, t,)。
(3H, s)。
L)に加え、−78℃に冷却し、1−(6−クロロ−5−メチル−4−ピリミジニル)エタノール(中間体44 380mg、2.201mmol)のDCM(4mL)溶液をアルゴン下で滴下して処理した。得られた混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。水(7mL)を加えることにより反応をクエンチし、DCM(×2)で抽出した。DCM層を分離し、一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、0〜20%酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するBiotage SP4カラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を無色油(153mg)として得た;m/z (ES+) 175 (M+1);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (1H, s), 5.68 - 5.95 (1H, m), 2.33 - 2.58 (3H, m), 1.64 - 1.83 (3H, m)。
に混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色油(223mg)として得た;m/z (ES+) 193 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (1H, s), 2.57 (3H, t), 1.97 - 2.17 (3H, m)。
;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.12 (2H, d), 3.73 (3H, s), 3.68 (1H, q), 3.41 (3H, s), 1.35 (3H, d)。
ム-d) δ ppm 12.9 (1H, br s), 8.13 (1H, s), 4.43 (2H, s), 3.47 (3H, s), 2.14 (3H, s)。
一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色油(2.14g)として得た;m/z (ES+) 173 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.81 (1H, s), 4.60 (2H, s), 3.47 (3H, s), 2.41 (3H, s)。
2 (1H, m), 1.16 - 1.28 (2H, m), 1.11 (2H, dt)。
(1H, d), 8.13 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.87 (1H, bs), 4.79 (2H, bs)。
1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.45-8.42 (2H, m), 8.24 (1H, bs), 8.14 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.48 (1H, bs), 4.77 (2H, bs), 2.86-2.79 (1H, m), 1.26-1.24 (6H, d)
。
8.16 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.81-7.78 (1H, m), 7.03 (1H, d), 6.47 (1H, d), 4.63-4.61 (2H, d), 1.19 (9H, s)。
また、表題の化合物の塩酸塩も得た。
(3H, t)。
8.07 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.86-6.59 (1H, m), 6.77 (1H, bs), 4.71-4.69 (2H, d)。
s), 4.70 (2H, d)。
7.03 (1H, d), 6.42 (1H, d), 4.61 (2H, d), 1.86-1.78 (1H, m), 0.90-0.83 (4H, m)
。
m), 8.08-8.04 (2H, m), 7.04 (1H, d), 6.63 (1H, s), 4.66 (2H, d), 1.55 (6H, d)。
d), 8.27 (1H, bs), 8.11-8.10 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.56 (1H, s), 4.73 (2H, bs)。
(中間体12 171mg、1.200mmol)及びDIPEA(0.279mL、1.600mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(1mL)中の混合物を、100oC
で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をイソヘキサン中50〜100%酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得、これをエーテル/イソヘキサンで粉砕し、得られた無色固体を回収し、冷エーテルで洗浄し、乾燥して表題の化合物(89mg)を得た;m/z (ES+) 321 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.20 (1H, bs), 8.32 (1H, s), 7.76-7.72 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.44-7.42 (1H, d), 7.28-7.25 (1H, d), 6.98 (1H, s), 6.34 (1H, s), 4.58 (2H, bs), 2.48-2.42 (2H, q), 1.15-1.10 (3H, t)。
]メタンアミン(中間体5 100mg、0.465mmol)、4−クロロ−6−(1−フルオロエチル)−5−メチルピリミジン(中間体45 153mg、0.874mmol)及びDIPEA(0.162mL、0.929mmol)をN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(3mL)に一緒に加え、得られた混合物を100℃で2時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、0〜100%酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、25+M)により精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下
で蒸発させた。残留物(26mg)をメタノール(2mL)中に溶解し、ジエチルエーテル中1M HCl(0.1mL、0.100mmol)で処理し、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて40℃で18時間乾燥して、表題の化合物を白色固体(23mg)として得た;m/z (ES+) 354 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 12.76 - 13.13 (1H, bs), 9.16 - 9.47 (1H, bs), 8.71 (1H, s), 8.49 (1H, d,), 8.11 (1H, d), 7.03 (1H, s), 6.12 (1H, m), 4.87 (2H, dd), 2.14 (3H, s), 1.50 -
1.72 (3H, m)。
有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。残留物をDCMで粉砕し、固体を濾過により回収し(53mg)、メタノール(2mL)中に溶解し、ジエチルエーテル中1M HCl(0.16mL、0.160mmol)で処理し、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて40℃で18時間乾燥し、表題の化合物を白色固体(53mg)として得た;m/z (ES+) 372 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 - 13.10 (1H, m), 8.49 (3H, m), 8.10 (1H, s), 7.03 (1H, s), 4.81 (2H, d), 2.21 (3H, s), 1.98 (3H, t)。
減圧下で蒸発させた。得られた残留物をメタノール(1mL)中に溶解し、エーテル中1M塩酸(0.05mL、0.050mmol)で処理し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下にて40℃で4時間乾燥して、表題の化合物を黄色個体、(10mg)として得た;m/z (ES+) 348 (M+1); 1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.53 - 8.57 (1H, m), 8.47 - 8.50 (1H, m), 8.39 - 8.42 (1H, m), 7.05 - 7.08 (1H, m), 4.98 - 5.01
(2H, m), 2.31 (3H, s), 2.24 - 2.28 (1H, m), 1.23 - 1.30 (2H, m), 1.01 (2H, m)。
α7 nAChRに対する本発明の化合物のPAM活性は、Fluorimetric Image Plate
Reader(FLIPR)を利用する以下の細胞系のカルシウムフラックスアッセイを利用
して決定できる(Schroeder et al.; J. Biomolecular Screening, 1(2), p75-80, 1996を参照されたい)。ヒトのα7 nAChRにより安定にトランスフェクトしたGH4C1
細胞株を384ウェルプレートに懸濁し、5%二酸化炭素雰囲気中30℃で48時間インキュベートした。増殖培地を除き、細胞を、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)、20mMのHEPES、及び2.5mMのプロベネシドの溶液で3回洗浄し、20μlの洗浄液を各ウェルに残した。HBSS、プロベネシド、1〜4μMのFluo4 AM(カルシウム指標色素)、及びプルロン酸を含む添加液(20μl)を加え、二酸化炭素を含まない雰囲気下37℃で45分間インキュベートした。細胞を3回洗浄し、各ウェルに30μl残した。次いで、細胞及びカルシウム指標組織を含むプレートをFLIPRに移した。10秒間隔で基準データ点を集め、次に緩衝溶液(0.33%のDMSO)中の最終濃度10μMに希釈されている被験化合物を加えることにより、アッセイを開始した。ウェルを1:2又は1:3で段階希釈し、1nM未満の低濃度を得た。さらに、5〜10分後、50μMのニコチン10μlを加え、2〜3分間データを集めた。ニコチンにより、迅速で一過性の再現可能なカルシウム流動を生じ、これは正のアロステリック調節因子被験化合物により増強することができた。
ては、遅延位置合わせ及び非位置合わせ、受動的回避、新規物体認識、モーリス型水迷路(又はその変形形)、放射状迷路、5選連続択反応時間課題、及び手がかり/文脈的恐怖条件付けを含む、無処置動物及び薬理学的に傷害を受けた動物の両方における認識アッセイ;驚愕反射及び聴覚ゲーティングの前パルス阻害を含む、無処置動物及び薬理学的に傷
害を受けた動物の両方における感覚ゲーティングアッセイ;及び薬物(例えば、アンフェタミン、モルヒネ及びフェンシクリジン)誘導性運動活性のアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
Claims (21)
- R1が、H、フルオロ又はメチルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容
可能な塩。 - R2がハロC1-6アルキルである、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R2が、C2-3アルキル、フルオロC1-3アルキル、クロロ、アセチル、シアノ、CH2CN及びシクロプロピルから選択される、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- XがNである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 以下の化合物又はその薬学的に許容可能な塩:
6−(トリフルオロメチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(1−メチルエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−({[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}アミノ)−4−ピリミジンカルボニトリル;
6−(1,1−ジメチルエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−エチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
[6−({[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}アミノ)−4−ピリミジニル]アセトニトリル;
1−[6−({[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}アミノ)−4−ピリミジニル]エタノン;
6−(1,1−ジフルオロエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(1−フルオロエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(ジフルオロメチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(フルオロメチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(トリフルオロメチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−クロロ−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−シクロプロピル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−エチル−5−フルオロ−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−クロロ−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;又は
6−エチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−エチル−5−メチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(1−フルオロエチル)−5−メチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(1,1−ジフルオロエチル)−5−メチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;5−メチル−6−(トリフルオロメチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(ジフルオロメチル)−5−メチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;
6−(フルオロメチル)−5−メチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;又は
6−シクロプロピル−5−メチル−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ
[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン。 - 以下のものである、請求項6に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩:
6−(1−フルオロエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン;又は
6−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]メチル}−4−ピリミジンアミン。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬。
- 精神病性障害の治療のための、請求項9に記載の医薬。
- 前記精神病性障害が統合失調症である、請求項10に記載の医薬。
- 認知機能障害の治療のための、請求項9に記載の医薬。
- 疼痛の治療のための、請求項9に記載の医薬。
- 前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項13に記載の医薬。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を配合することを含む、精神病性障害の治療のための医薬の製造方法。
- 前記精神病性障害が統合失調症である、請求項15に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を配合することを含む、認知機能障害を治療するための医薬の製造方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を配合することを含む、疼痛を治療するための医薬の製造方法。
- 前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項18に記載の方法。
- a)請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩;及びb)1種以上の薬学的に許容可能なキャリア又は賦形剤
を含む医薬組成物。 - c)追加の治療剤をさらに含む、請求項20に記載の医薬組成物。
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