CN102066356B

CN102066356B - 作为α7烟碱型乙酰胆碱受体亚型调节剂的吲哚衍生物

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Publication number: CN102066356B
Application number: CN200980123025.8A
Authority: CN
Inventors: 凯文·丁尼尔; 安德鲁·P·莱特富特; 霍华德·R·马歇尔
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2008-04-17
Filing date: 2009-04-16
Publication date: 2014-06-11
Anticipated expiration: 2029-04-16
Also published as: AU2009237649A1; IL208574A; US8283365B2; MX2010011358A; AU2009237650B2; BRPI0910585A2; CA2725441C; TW201004939A; ES2392795T3; EA018113B1; CA2725441A1; JP2011516598A; KR20100133016A; EP2279183B1; JP2011516599A; ES2392796T3; CN102066357A; BRPI0911682A2; WO2009127678A1; WO2009127679A1

Abstract

本发明涉及通过A表的化合物或其盐对α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)进行调节，所述化合物可以N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-嘧啶甲酰胺代表。

Description

作为α7烟碱型乙酰胆碱受体亚型调节剂的吲哚衍生物

本发明涉及对α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)具有调节活性的新的吲哚衍生物。本发明也涉及所述衍生物在治疗由α7nAChR介导的疾病和病症中的用途。另外，本发明涉及包含所述衍生物的组合物及其制备方法。

神经递质乙酰胆碱(ACh)与胆碱能受体结合，使哺乳动物体内的离子通道开放。中枢神经系统(CNS)包括两种类型的ACh受体：毒蕈碱受体和nAChRs。nAChRs是包含五种亚单元的配体门控离子通道(综述参见Colquhon等，(1997)Advances in Pharmacology 39，191-220；Williams等，(1994)Drug News & Perspectives 7，205-223；Doherty等，(1995)Annualreports in Medicinal Chemistry 30，41-50)。nAChR基因家族可分为两组：编码β亚单位的那些基因和编码α亚单位的那些基因(综述参见Karlin & Akabas(1995)Neuron 15，1231-1244；Sargent(1993)Annu.Rev.Neurosci.16，403-443)。α亚单元中的三种α7、α8和α9当单独表达时能形成功能性受体以及形成同源寡聚受体。

研究表明神经元烟碱受体在调节神经传递、认知、感觉门控和焦虑中起重要的作用(Zarei等，Neuroscience 1999，88，755-764，Frazier等，J.Neurosci.1998，18，8228-8235，Radcliffe等，J.Neurosci.1998，18，7075-7083，Minana等，Neuropharmacology 1998，37，847-857，Albuquerque等，Toxicol.Lett.1998，102-103，211-218，Neubauer，等，Neurology 1998，51，1608-1612，Stevens等，Psychopharmacology 1998，136，320-327，Adler等，Schizophrenia Bull.1998，24，189-202.)；因此，人们对于将调节这些受体的化合物用于治疗CNS疾病具有兴趣。

α7受体在精神分裂症病因中所起作用的相关研究(Freedman等，Psychopharmacology(2004)，174(1)，54-64)证实，α7基因座和代表精神分裂症主要内在表型的感觉门控缺乏之间存在关联。患者的这些门控缺乏通过与α7作用具有药理学一致性的烟碱得到暂时缓解(reverse)。另外在动物模型中，前脑胆碱能传入损伤或α7受体的药理学阻断引发类似的感觉门控缺乏，其在α7受体表达减少的近交小鼠品系中也很明显。据报道，烟碱在受损伤动物和近交小鼠品系中使缺乏正常化，再次利用了与α7受体相匹配的药理学活性。已经有报道α7受体的药理学阻断损伤了啮齿动物的短期工作记忆，而受体活化提高了同一样本的效能，因此意味着α7受体为提高认知能力的靶点。

α7nAChRs的特征在于它们的快速活化动力学与其它亚型相比具有对Ca2+的高渗透性(Delbono等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1997，280，428-438.)，并且在与激动剂接触后显示出快速脱敏作用(Castro等，Neurosci.Lett.1993，164，137-140，Couturier等，Neuron 1990，5，847-856，Alkondon等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，271，494-506)。利用α7激动剂的治疗可引起很多问题，因为乙酰胆碱和烟碱在受体阻断和/或脱敏作用前都显示活化，因此利用激动剂进行的长期治疗可适当导致明显的拮抗作用。另外，激动剂已经显示出与受体的脱敏状态具有极高的亲和性(affinity)，因此在受体活化阈值之下的浓度调节受体脱敏作用(Briggs和McKenna.Neuropharmacology 199837，1095-1102)。

利用正向的别构调节剂(PAM)进行治疗能克服这个问题。PAMs提高了通过内源或外源激动剂介导的α7nAChR的活性，而没有凭借自身(即没有激动剂)激活受体。已经报道了大量PAMs(Lightfoot等，Progress in medicinalchemistry 46：131-71，2008)。

根据第一方面，本发明提供了选自下述的A表的化合物：

N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-嘧啶甲酰胺；

N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)甲基]-5-(氯)-2-嘧啶甲酰胺；

6-[3-(乙氧基)苯基]-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-吡啶甲酰胺；

5-(甲氧基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-吡嗪甲酰胺；

6-(苯氧基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-吡啶甲酰胺；

2-[3-(乙氧基)苯基]-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-5-嘧啶甲酰胺；

N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-5-(4-甲基哌啶)-2-嘧啶甲酰胺；

4-(1H-吡唑-3基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯甲酰胺；

4-[4-氰基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯甲酰胺；

4-(1，3-噻唑-2-基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯甲酰胺；

4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯甲酰胺；

4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯甲酰胺；

4-(6-氯-3-哒嗪基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯甲酰胺；

6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-吡啶甲酰胺；

6-(1H-吡唑-1-基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-吡啶甲酰胺；

N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2，3′-联吡啶-5-甲酰胺；

6-苯基-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-吡啶甲酰胺；

5-氯-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-吡嗪甲酰胺；

6-(三氟甲基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-哒嗪甲酰胺；

6-[2-(甲氧基)苯基]-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-吡啶甲酰胺；

5-[3-(乙氧基)苯基]-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-吡嗪甲酰胺；

5-(3-吡啶基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-吡嗪甲酰胺；

N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-5-(N’，N-二甲基)-2-嘧啶甲酰胺；

N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-嘧啶甲酰胺；和

N-[(1-甲基-2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-嘧啶甲酰胺；

或它们的盐。

A表的化合物可形成药学上可接受的盐，如与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，与羧酸或有机磺酸形成的无毒酸加成盐。实例包括HCl盐、HBr盐、HI盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐、醋酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、右旋樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。关于适合的药学上可接受的盐的综述参见Berge等，J.Pharm，Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，International Journalof Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等，Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc，New York 1996，Volume 13，453-497页。

在一个实施方案中，A表的化合物的盐是药学上可接受的盐。

以下将A表的化合物和其药学上可接受的盐称为“本发明的化合物”。

本领域技术人员可以理解，本发明化合物中的某些保护的衍生物，即在最终脱保护状态之前制备的化合物，可能没有药理学活性，但在某些情况下，可通过口服或肠胃外给药，随后在体内代谢形成第一方面所定义的具有药理学活性的化合物。因此这些衍生物可称为“前药”。所有保护的第一方面定义的化合物的衍生物和前药在本发明的保护范围之内。本发明化合物适合的前药实例描述于Drugs of Today，Volume 19，Number 9，1983，pp 499-538和Topics in Chemistry，Chapter 31，pp 306-316和“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard，Elsevier，1985，Chapter 1(文献公开的内容在此引入并作参考)。本领域技术人员可以进一步理解，对于本领域技术人员作为“前体基团(pro-moieties)”熟知的“某些基团”，如公开于H.Bundgaard的“Design ofProdrugs”(文献公开的内容在此引入并作参考)中，可以赋予适合的功能，当这些功能存在于第一方面所定义的化合物中时。

本发明的化合物可以溶剂化物或水合物的形式存在。

本发明的化合物或该化合物的溶剂化物/水合物或盐可以一种或多种多晶型的形式存在。

因此根据另一方面，本发明提供了本发明化合物的溶剂化物、水合物或前药。

本发明的某些化合物可以一种或多种互变异构体的形式存在。所有互变异构体及其混合物包括在本发明的保护范围之内。本发明的某些化合物可具有一个或多个手性中心，因此存在一些立体异构体。含一个手性中心的化合物可以对映异构体或含对映异构体的外消旋混合物的形式存在。含两个或多个手性中心的化合物可以非对映异构体或对映异构体的形式存在。所有立体异构体(如对映异构体和非对映异构体)和其混合物包括在本发明的保护范围之内。外消旋混合物可利用具有手性固定相色谱柱的制备型HPLC分离得到其单独的对映异构体，或利用本领域技术人员所熟知的方法拆分得到单独的对映异构体。另外，手性中间体化合物可进行拆分并用于制备单独的对映异构体。

本发明也包括所有适合的本发明化合物的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为，其中至少一个原子被具有同样原子序数但原子质量不同于自然界中通常存在的原子质量的原子所取代。包含于本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，如分别是²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。本发明的某些同位素变体，例如包括放射性同位素如³H或¹⁴C的变体，用于药物和/或底物组织的分布研究。特别优选含氚的即³H和碳-14即¹⁴C同位素，因为它们容易制备和监测。而且，同位素如氘即²H取代，由于其较高的代谢稳定性可产生某些治疗优点，如增加了体内的半衰期或减少剂量需要，因此可优选在某些条件下使用。本发明化合物的同位素变体通常由常规方法，如描述于实施例和制备中的使用了适合试剂的同位素变体的说明性方法或制备方法制备。

本发明的化合物可通过不同的方法进行制备。这些制备方法构成本发明其他方面。

下述以化合物1示例性的说明A表的化合物的制备。

根据方案1，通过将式(II)化合物即适合的羧酸与式(III)化合物偶合制备化合物1。一般的条件包括可使用适合的偶合试剂如HATU、HOBt、DCC，在适合的溶剂如DCM或DMF中处理。可选的条件包括利用适合的碱(如三乙胺)，在适合的溶剂(如THF或DCM)中利用草酰氯将羧酸(II)转化为相应的酰氯。

方案1

可选地，A表的化合物可由A表中的其它化合物制备。

式(III)化合物可根据方案2制备。在适合的溶剂(如DCM)中，在碱(如三乙胺)存在下，式(IV)化合物与三氟乙酸酐反应生成式(V)化合物。在适合的溶剂(如四氯化碳)中，利用适合的自由基(radical)卤源如磺酰氯或N-溴代琥珀酰亚胺卤化式(V)化合物，生成式(VI)化合物。式(VI)化合物用膦衍生物(如三苯基膦)处理生成式(VII)化合物，然后环化得到式(VIII)化合物。一般的环化条件包括在适合的溶剂(如DMF)中加热至温度100℃以上。通过利用硼烷或硼氢化镍还原式(VIII)化合物得到式(III)化合物。

方案2

可选地，式(IIIa)化合物即吲哚的氮被烷基化的式(III)化合物，可根据反应方案3制备，通过在碱(如氢化钠)存在下且在适合的溶剂(如DMF)中，使式(VIII)化合物与适合的卤代烷(如碘甲烷)反应，然后用硼烷或硼氢化镍还原。

方案3

通常通过与适合的酸或酸的衍生物反应制备盐。

本发明的化合物可用于治疗α7nAChR正向的别构调节介导的疾病和病症或与α7nAChR调节相关联的疾病和病症。α7nAChR正向的别构调节介导的疾病或病症或与α7nAChR调节相关联的疾病和病症包括(下面所列疾病后括号内的数字为由American Psychiatric Association(DSM-IV)出版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th Edition和/或International Classification of Diseases，10th Edition(ICD-10)中的分类编码)：

i)精神疾病，如精神分裂症(包括偏执型精神分裂症(ParanoidType)(295.30)、错乱型精神分裂症(Disorganised Type)(295.10)、紧张型精神分裂症(Catatonic Type)(295.20)、未定型精神分裂症(UndifferentiatedType)(295.90)和残余型精神分裂症(Residual Type)(295.60)的亚型；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)(包括双相性精神障碍(Bipolar Type)和抑郁性精神障碍(Depressive Type)的亚型)；妄想(类偏执狂)性(精神)障碍(Delusional Disorder)(297.1)(包括色情狂妄想型(ErotomanicType)、自大妄想型(Grandiose Type)、嫉妒妄想型(Jealous Type)、受迫害妄想型(Persecutory Type)、躯体妄想型(Somatic Type)、混合妄想型(Mixed Type)和未指明妄想型的亚型)；短期性精神障碍(BriefPsychotic Disorder)(298.8)；分享性精神障碍(Shared Psychotic Disorder)(297.3)；由于一般医学状况导致的精神障碍(Psychotic Disorder Due to a General Medical Condition)(包括具有妄想和具有幻觉的亚型)；物质引起的精神障碍(包括具有妄想的亚型(293.81)和具有幻觉的亚型(293.82)；及未有特殊说明的精神障碍(298.9)。

ii)认知缺损包括例如认知功能包括注意力、定位力、学习障碍、记忆(即记忆障碍、健忘症、遗忘障碍、短暂完全性遗忘综合征的损伤(transient globalamnesia syndrome)和与年龄有关的记忆缺陷)和语言功能的损伤的治疗；由中风、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、皮克病、与艾滋病有关的痴呆或其它痴呆状态例如多发性硬化性痴呆、酒精性痴呆、与甲状腺功能减退(hypotiroidism)相关的痴呆、以及与其它变性疾病例如小脑萎缩和肌萎缩性脊髓侧索硬化症有关的痴呆引起的认知缺损；其它可引起认知下降的急性或亚急性病症，例如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)损伤、头部创伤、与年龄相关的认知下降、中风、神经变性、药物诱导的状态、神经毒性剂、轻度认知缺损、与年龄相关的认知缺损、与孤独症相关的认知缺损、唐氏综合症、与其它疾病如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁和其它精神病相关的认知缺陷、以及与电惊厥治疗后相关的认知障碍；以及运动障碍例如帕金森氏病、精神安定药诱发的帕金森综合征、和迟发性运动障碍。

iii)抑郁和情感障碍如抑郁发作(包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(Mixed Episode)和轻躁狂发作)；抑郁症(包括重度抑郁症、恶劣心境障碍(300.4)、未有特殊说明的抑郁症(311))；双相性精神障碍(包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(即伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性(精神)障碍(Cyclothymic Disorder)(301.13)和未有特殊说明的双相性精神障碍(296.80))；其它情感障碍(包括由于一般医学状况导致的情感障碍(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(MajorDepressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)；物质引起的情感障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有特殊说明的情感障碍(296.90)。iv)焦虑症如社交焦虑障碍；恐慌发作；广场恐怖症，惊恐性障碍；不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症(300.22)；特异恐怖(300.29)(包括动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型(Blood-Injection-Injury Type)、处境型(Situational Type)和其它类型的亚型)；社交恐怖症(300.23)，强制性障碍(300.3)，创伤后应激障碍(309.81)，急性应激障碍(308.3)，泛化性焦虑症(300.02)，由于一般医学状况导致的焦虑症(293.84)，物质-引起的焦虑性障碍和未有特殊说明的焦虑性障碍(300.00)。

v)物质关联疾病(substance related disorder)，如应用精神作用物质所致精神障碍(包括物质依赖、物质渴求和物质滥用)；物质引起的疾病(包括物质中毒、物质戒断、物质引起的谵妄、物质引起的持续性痴呆、物质引起的持续性遗忘症、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑症、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现))；酒精相关疾病(包括酒精依赖性(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性遗忘症、酒精引起的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍和未有特殊说明的酒精关联障碍(291.9))；安非他明(或安非他明类)关联疾病(如安非他明依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停药(292.0)、安非他明中毒谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑症、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍和未有特殊说明的安非他明引起的疾病(292.9))；咖啡因关联疾病(包括咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑症、咖啡因引起的睡眠障碍和未有特殊说明的咖啡因关联疾病(292.9)；大麻关联疾病，如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑症和未有特殊说明的大麻关联疾病(292.9))；可卡因关联疾病(包括可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停药(292.0)、可卡因中毒谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑症、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍和未有特殊说明的可卡因关联疾病(292.9)))；致幻剂关联疾病(包括致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持续性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑症和未有特殊说明的致幻剂关联疾病(292.9))；吸入剂关联疾病(包括吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒谵妄、吸入剂引起的持续性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑症和未有特殊说明的吸入剂关联疾病(292.9))；尼古丁关联疾病(包括尼古丁依赖(305.1)、尼古丁停药(292.0)和未有特殊说明的尼古丁关联疾病(292.9))；阿片样物质关联疾病(包括阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质停药(292.0)、阿片样物质中毒谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍和未有特殊说明的阿片样物质关联疾病(292.9))；苯环利定(或苯环利定类)关联疾病(包括苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑症和未有特殊说明的苯环利定关联疾病(292.9))；镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病(包括镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂依赖(304.10)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂滥用(305.40)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒(292.89)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药(292.0)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性痴呆、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性遗忘症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的精神障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的心境障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的焦虑症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的性功能障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的睡眠障碍和未有特殊说明的镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病(292.9))；多种物质关联疾病(包括多种物质依赖(304.80))；和其它(或未知)物质关联疾病(包括促同化激素类、硝酸酯吸入剂和氧化亚氮)。

vi)睡眠障碍，例如原发性睡眠障碍，如睡眠失调(包括原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡眠(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未有特殊说明的睡眠失调(307.47))；原发性睡眠障碍，如异态睡眠(包括恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有特殊说明的异态睡眠(307.47))；与其它精神障碍相关的睡眠障碍(包括与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44))；躯体疾病导致的睡眠障碍；以及物质引起的睡眠障碍(包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型)。

vii)进食障碍，如神经性厌食症(307.1)(包括下述亚型斋戒型和狂吃/催泻型)；神经性贪食症(307.51)(包括下述亚型催泻型和非催泻型)；肥胖症；强迫进食障碍；暴食症；和未有特殊说明的进食障碍(307.50)。

viii)孤独症谱群疾病包括孤独性障碍(299.00)、阿斯佩各氏病、雷特氏病、童年瓦解性障碍和未有特殊说明的全身性发育迟缓(PervasiveDevelopmental Disorder)。

ix)注意力缺陷/多动症(包括注意力缺陷/多动症结合型(HyperactivityDisorder Combined Type)(314.01)、注意力缺陷/多动症主要的不注意型(Hyperactivity Disorder Predominantly Inattentive Type)(314.00)、注意力缺陷/多动症性活动过强驱动型(Hyperactivity Disorder Hyperactive-ImpulseType)(314.01)和未有特殊说明的注意力缺陷/多动症(314.9)的亚型)；运动过度性障碍(Hyperkinetic Disorder)；分裂行为障碍如行为紊乱(包括儿童期发作型(321.81)、青年期发作型(312.82)和未指明发作型(312.89)，对立违抗性障碍(313.81)和未有特殊说明的分裂行为障碍的亚性；以及抽动障碍如图雷特(氏)精神障碍(307.23)。

x)人格障碍，包括下述亚型偏执狂人格障碍(301.0)、精神分裂人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301，22)、反社会人格障碍(301.7)、临界性人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋性人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖性人格障碍(301.6)、强迫观念与行为人格障碍(301.4)和未有特殊说明的人格障碍(301.9)。

xi)性功能障碍，例如性欲障碍(包括机能减退的性欲障碍(302.71)、和性厌恶障碍(302.79))；性唤起障碍(包括女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72))；性高潮障碍(包括女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和早泄(302.75))；性交痛障碍(包括性交困难(302.76)和阴道痉挛(306.51))；未有特殊说明的性功能障碍(302.70)；性欲倒错(包括露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)和未有特殊说明的性欲倒错(302.9))；性身份障碍(包括儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人性身份障碍(302.85))；和未有特殊说明的性功能障碍(302.9)。

本发明的化合物也可用于治疗炎症、炎性疼痛、类风湿性关节炎和脓毒症。

在一个实施方案中，患者是人。术语“治疗”包括预防，这对于相关病症而言是恰当的。

因此一方面，本发明提供了上文所述的用作药物的A表的化合物或其盐。

一方面，本发明提供了上文所述的A表的化合物或其盐，其用于治疗与α7烟碱型乙酰胆碱受体功能降低相关的疾病。

一方面，本发明提供了上文所述的A表的化合物或其盐，其用于治疗受益于α7烟碱型乙酰胆碱受体的正向的别构调节的疾病。

一方面，本发明提供了上文所述的A表的化合物或其盐，其用作α7烟碱型乙酰胆碱受体的正向的别构调节剂。

另一方面，本发明提供了上文所述的用于治疗精神疾病的A表的化合物或其盐。在一个实施方案中，本发明提供了上文所述的用于治疗精神分裂症的A表的化合物或其盐。在一个实施方案中，本发明提供了上文所述的用于治疗焦虑或抑郁的A表的化合物或其盐。

本发明也提供了上文所述的用于认知缺损治疗的A表的化合物或其盐。

本发明也提供了上文所述的用于治疗阿尔茨海默氏病的A表的化合物或其盐。

另一方面，本发明提供了上文所述的A表的化合物或其盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病与α7烟碱型乙酰胆碱受体功能降低相关。

另一方面，本发明提供了上文所述的A表的化合物或其盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病受益于α7烟碱型乙酰胆碱受体的正向的别构调节。

另一方面，本发明提供了上文所述的A表的化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于α7烟碱型乙酰胆碱受体的正向的别构调节。

另一方面，本发明提供了上文所述的A表的化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗精神疾病。

另一方面，本发明提供了上文所述的A表的化合物或其盐在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了上文所述的A表的化合物或其盐在制备用于治疗焦虑或抑郁的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了上文所述的A表的化合物或其盐在制备用于治疗认知缺损的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了上文所述的A表的化合物或其盐在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了与α7烟碱型乙酰胆碱受体功能降低相关的疾病的治疗方法，其包括对需要的人给药有效量的上文所述A表的化合物或其盐。

一方面，本发明提供了疾病的治疗方法，所述疾病受益于α7烟碱型乙酰胆碱受体的正向的别构调节，其包括对需要的人给药有效量的上文所述A表的化合物或其盐。

一方面，本发明提供了α7烟碱型乙酰胆碱正向的别构调节的方法，其包括对人给药有效量的上文所述A表的化合物或其盐。

另一方面，本发明提供了用于治疗精神疾病的方法，其包括对需要的人给药有效量的上文所述A表的化合物或其盐。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗精神分裂症的方法，其包括对需要的人给药有效量的上文所述A表的化合物或其盐。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗焦虑或抑郁的方法，其包括对需要的人给药有效量的上文所述A表的化合物或其盐。

本发明也提供了治疗认知缺损的方法，其包括对需要的人给药有效量的上文所述A表的化合物或其盐。

本发明也提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要的人给药有效量的上文所述A表的化合物或其盐。

通常，A表的化合物或其盐可以每天从约0.1mg到约1000mg的剂量范围，以单独的或分开的剂量(即每天从1到4个剂量)给药，剂量的变化取决于种族、体重、年龄和治疗患者的病症以及所选择的特殊给药途径。在一个实施方案中，所述剂量一天给药一次。在一个实施方案中，每天的剂量标准为约0.1mg/kg到约500mg/kg体重。在另一个实施方案中，每天的剂量标准为约0.1mg/kg到约100mg/kg体重。

所述A表的化合物和它们的盐也适合与其它活性组分组合使用，如改善精神疾病治疗的典型和非典型性抗精神病药、情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂。

本发明的组合疗法例如是辅助给药。辅助给药指的是以分开的药物组合物或设备的形式连续或重叠(overlapping)给药每种组分。本领域技术人员通常可参考两种或多种治疗剂的治疗给药方式，此处是辅助治疗给药；其也称作追加给药。对患者分开但连续或重叠治疗性给药A表的化合物或其盐和至少一种抗精神病药、情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物或认知增强剂的任何和所有治疗方式都在本发明的范围之内。在一个如此处所述的辅助治疗性给药的实施方案中，患者一般在一段时期内稳定的治疗性给药一种或多种组分，然后接受其它组分的给药。A表的化合物或其盐可以辅助治疗性处理的方式对患者给药，该患者接受给药至少一种抗精神病药、情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物或认知增强剂，但本发明的范围也包括对接受给药A表的化合物或其盐的患者辅助治疗性给药至少一种抗精神病药、情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物或认知增强剂。

本发明的组合疗法也可以同时给药。同时给药指的是单个组分一起给药的治疗方式，其以包括或包含两种组分的单一药物组合物或装置的形式或者以每个包含一种组分的分开的组合物或装置的形式同时给药。可以试剂盒(kit-of-parts)的形式提供用于同时组合给药的分开的单个组分的组合。

因此另一方面，本发明提供了治疗精神疾病的方法，包括对接受治疗性给药至少一种抗精神病药物的患者辅助治疗性给药A表的化合物或其盐。另一方面，本发明提供了A表的化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于辅助治疗性给药以治疗接受治疗性给药至少一种抗精神病药物的患者的精神疾病。本发明进一步提供了用于辅助治疗性给药以治疗患者精神疾病的A表的化合物或其盐，该患者接受治疗性给药至少一种抗精神病药物。

另一方面，本发明提供了治疗精神疾病的方法，包括向接受治疗性给药A表的化合物或其盐的患者辅助治疗性给药至少一种抗精神病药物。另一方面，本发明提供了至少一种抗精神病药物在制备药物中的用途，所述药物用于辅助治疗性给药以治疗接受治疗性给药A表的化合物或其盐的患者的精神疾病。本发明进一步提供了用于辅助治疗性给药以治疗患者精神疾病的至少一种抗精神病药物，该患者接受治疗性给药A表的化合物或其盐。

另一方面，本发明提供了精神疾病的治疗方法，通过与至少一种抗精神病药物组合同时治疗性给药A表的化合物或其盐。本发明进一步提供了A表的化合物或其盐和至少一种抗精神病药物的组合在制备药物中的用途，所述药物在精神疾病的治疗中用于同时治疗性给药。本发明进一步提供了A表的化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于与至少一种抗精神病药物在精神疾病的治疗中同时治疗性给药。本发明进一步提供了A表的化合物或其盐，其与至少一种抗精神病药物在精神疾病的治疗中同时治疗性给药。本发明进一步提供了至少一种抗精神病药物在制备药物中的用途，所述药物与A表的化合物或其盐在精神疾病的治疗中同时治疗性给药。

另一方面，本发明提供了用于精神疾病治疗中的试剂盒(kit-of-parts)，包括含A表的化合物或其盐的第一剂型以及每个含有用于同时治疗性给药的抗精神病药物的一种或多种其它剂型。

另一方面，本发明提供了精神疾病的治疗方法，包括对患者辅助治疗性给药本发明的化合物，该患者接受治疗性给药选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分。

另一方面，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于辅助治疗性给药以治疗患者的精神疾病，该患者接受治疗性给药选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分。

本发明也提供了本发明化合物在辅助治疗性给药以治疗患者的精神疾病中的用途，该患者接受治疗性给药选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分。

本发明进一步提供了本发明化合物的用途，其用于在辅助治疗性给药以治疗患者的精神疾病，该患者接受治疗性给药选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分。

另一方面，本发明提供了治疗精神疾病的方法，包括辅助治疗性给药患者选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分，该患者接受治疗性给药本发明的化合物。

另一方面，本发明提供了选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分在制备药物中的用途，该药物用于辅助治疗性给药以治疗患者的精神疾病，该患者接受治疗性给药本发明的化合物。

本发明还提供了选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分的用途，其用于辅助治疗性给药以治疗患者的精神疾病，该患者接受治疗性给药本发明的化合物。

另一方面，本发明提供了治疗精神疾病的方法，包括同时治疗性给药本发明的化合物与选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分的组合(combination)。

本发明进一步提供了本发明化合物和选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分的组合在制备药物中的用途，该药物在精神疾病的治疗中用于同时治疗性给药。

本发明进一步提供了本发明化合物和选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分的组合的用途，其用于在精神疾病的治疗中同时治疗性给药。

本发明进一步提供了本发明化合物与选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分在制备药物中的用途，所述药物在精神疾病的治疗中同时治疗性给药。

本发明进一步提供了用于与选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分同时治疗性给药的本发明化合物在精神疾病的治疗中的用途。

本发明进一步提供了本发明的化合物与选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分在精神疾病的治疗中用于同时治疗性给药。

本发明进一步提供了选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分在制备药物中用途，该药物与本发明化合物在精神疾病的治疗中同时治疗性给药。

本发明进一步提供了用于与本发明化合物同时治疗性给药的选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中的活性组分在精神疾病的治疗中的用途。

另一方面，本发明提供了用于治疗精神疾病的试剂盒(kit-of-parts)，包括含有本发明化合物的第一剂型以及每个含有用于同时治疗性给药的选自情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、锥体外系副作用的药物和认知增强剂中活性组分的一种或多种其它剂型。

可用于本发明中抗精神病药物的实例包括但并不限于：钠通道阻滞剂；混合型5HT/多巴胺受体拮抗剂；mGluR5正向调节剂；D3拮抗剂；5HT6拮抗剂；烟碱α-7调节剂；甘氨酸转运蛋白GlyT1抑制剂；D2部分激动剂/D3拮抗剂/H3拮抗剂；AMPA调节剂；NK3拮抗剂如奥沙奈坦和他奈坦；非典型抗精神病药如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮和氨磺必利；丁酰苯类如氟哌啶醇、哌迷清和氟哌利多；吩噻嗪如氯丙嗪、硫醚嗪、美索哒嗪、三氟拉嗪、羟哌氯丙嗪、羟哌氟丙嗪、三氟普马嗪(thiflupromazine)、氯吡嗪和醋奋乃静；噻吨类如氨砜噻吨和氯普噻吨；噻吩并苯并二氮杂

类；二苯并二氮杂

类；苯并异唑类；二苯并硫氮杂

类；咪唑啉酮类；苯并异噻唑基-哌嗪类；三嗪如拉莫三嗪；二苯并氧氮杂

类如洛沙平；二氢吲哚酮类如吗茚酮；阿立哌唑；和其具有抗精神病活性的衍生物。

经选择适用于本发明抗精神病药物的商品名和供应商的实例如下所示：氯氮平(以CLOZARIL^TM的商品名从Mylan，Zenith Goldline，UDL，Novartis购得)；奥氮平(以ZYPREXA^TM的商品名从Lilly购得)；齐拉西酮(以GEODON^TM的商品名从Pfizer购得)；利培酮(以RISPERDAL^TM的商品名从Janssen购得)；富马酸喹硫平(以SEROQUEL^TM的商品名从AstraZeneca购得)；舍吲哚(以商品名SERLECT^TM购得)；氨磺必利(以SOLION^TM的商品名从Sanofi-Synthelabo购得)；氟哌啶醇(以HALDOL^TM的商品名从Ortho-McNeil购得)；癸酸氟哌啶醇(以商品名HALDOL decanoate^TM购得)；乳酸氟哌啶醇(以商品名HALDOL^TM和INTENSOL^TM购得)；氯丙嗪(以商品名THORAZINE^TM从SmithKline Beecham(GSK)购得)；羟哌氟丙嗪(以商品名PROLIXIN^TM从Apothecon，Copley，Schering，Teva和American Pharmaceutical Partners，Pasadena购得)；癸酸氟奋乃静(以商品名PROLIXIN decanoate^TM购得)；庚酸氟奋乃静(以商品名PROLIXIN^TM购得)；盐酸氟奋乃静(以商品名PROLIXIN^TM购得)；氨砜噻吨(以商品名NAVANE^TM从Pfizer购得)；盐酸氨砜噻吨(以商品名NAVANE^TM购得)；三氟拉嗪(10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二盐酸盐，以商品名STELAZINE^TM从SmithKlineBeckman购得；羟哌氯丙嗪(以商品名TRILAFON^TM从Schering购得)；羟哌氯丙嗪和盐酸阿密替林(以商品名ETRAFON TRILAFON^TM购得)；硫醚嗪(以商品名MELLARIL^TM从Novartis，Roxane，HiTech，Teva和Alpharma购得)；吗茚酮(以商品名MOBAN^TM从Endo购得)；盐酸吗茚酮(以商品名MOBAN^TM购得)；洛沙平(以商品名LOXITANE^TM从Watson购得)；盐酸洛沙平(以商品名LOXITANE^TM购得)；和琥珀酸洛沙平(以商品名LOXITANE^TM购得)。而且可以使用苯哌利多(Glianimon^TM)、培拉嗪(Taxilan^TM)或甲哌酮(Eunerpan^TM)。

其它适合的抗精神病药物包括普马嗪(以商品名SPARINE^TM购得)、三氟普马嗪(以商品名VESPRIN^TM)、氯普噻吨(以商品名TARACTAN^TM购得)、氟哌利多(以商品名INAPSINE^TM购得)、醋奋乃静(以商品名TINDAL^TM购得)、丙氯拉嗪(以商品名COMPAZINE^TM购得)、左美丙嗪(以商品名NOZINAN^TM购得)、哌泊噻嗪(以商品名PIPOTRIL^TM购得)、伊潘立酮、哌迷清和三氟噻醇。

上述以商品名所列抗精神病药物也可以不同的商品名从其它供应商处获得。

本发明的另一方面，适合的抗精神病药物包括奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌丁苯、氯氮平、齐拉西酮、他奈坦和奥沙奈坦。

可用于本发明治疗中的情绪稳定剂包括2-丙基戊酸锂或钠/2-丙基戊酸/双丙戊酸钠、酰胺咪嗪、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、奥卡西平和硫加宾。

可用于本发明治疗中的抗抑郁药包括5-羟色胺拮抗剂、CRF-1拮抗剂、Cox-2抑制剂/SSRI双重拮抗剂；多巴胺/去甲肾上腺素/5-羟色胺三重再吸收抑制剂；NK1拮抗剂；NK1和NK2双重拮抗剂；NK1/SSRI双重拮抗剂；NK2拮抗剂；5-羟色胺激动剂(如α-育亨宾、育亨宾和灭吐灵)；5-羟色胺再吸收抑制剂(如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟甲沙明、苯哌甲氧苯、吲达品、齐美定、帕罗西丁和舍曲林)；双5-羟色胺/去甲肾上腺素再吸收抑制剂(如文拉法辛、瑞波西汀、度洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素再吸收抑制剂(如瑞波西汀)；三环抗抑郁药(如阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪、马普替林、去甲替林和三甲丙咪嗪)；单胺氧化酶抑制剂(如异

唑酰肼、摩氯苯胺、苯乙肼和反苯环丙胺)；5HT3拮抗剂(如奥坦西隆和谷尼色创)；和其它药物(如安非他酮、阿米庚酸、radafaxine、米安色林、米尔塔扎平、萘法唑酮和曲唑酮)。

可用于本发明治疗中的抗焦虑药包括V1b拮抗剂、5HT₇拮抗剂和苯并二氮

如阿普唑仑和劳拉西泮。

可用于本发明治疗中的锥体外系副作用的药物包括抗胆碱能药(如苯扎托品、比哌立登、丙环定和三己芬迪)、抗组胺药(如苯海拉明)和多巴胺能类(如金刚烷胺)。

可用于本发明治疗中的认知增强剂包括例如胆碱酯酶抑制剂(如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏)、H3拮抗剂和毒蕈碱M1激动剂(如西维美林)。

在一个实施方案中，与本发明化合物组合使用的活性组分是非典型抗精神病药如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮或氨磺必利。

在一个实施方案中，与本发明化合物组合使用的活性组分是典型抗精神病药如氯丙嗪、硫醚嗪、美索达嗪、羟哌氟丙嗪、羟哌氯丙嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻吨(thiothixine)、氟哌丁苯、thiflurpromazine、哌迷清、氟哌利多、氯普噻吨、吗茚酮或洛沙平。

在另一个实施方案中，与本发明化合物组合使用的活性组分是情绪稳定剂如2-丙基戊酸锂或钠/2-丙基戊酸/双丙戊酸钠、酰胺咪嗪、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、奥卡西平或硫加宾。

在另一个实施方案中，与本发明化合物组合使用的活性组分是抗抑郁药如5-羟色胺激动剂(如α-育亨宾、育亨宾和灭吐灵)；5-羟色胺再吸收抑制剂(如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟甲沙明、苯哌甲氧苯、吲达品、齐美定、帕罗西丁或舍曲林)；双5-羟色胺/去甲肾上腺素再吸收抑制剂(如文拉法辛、瑞波西汀、度洛西汀或米那普仑)；去甲肾上腺素再吸收抑制剂(如瑞波西汀)；三环抗抑郁药(如阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪、马普替林、去甲替林或三甲丙咪嗪)；单胺氧化酶抑制剂(如异

唑酰肼、摩氯苯胺、苯乙肼或反苯环丙胺)；或其它药物(如安非他酮、阿米庚酸、radafaxine、米安色林、米尔塔扎平、萘法唑酮或曲唑酮)。

在另一个实施方案中，与本发明化合物组合使用的活性组分是抗焦虑药，例如苯并二氮杂

如阿普唑仑或劳拉西泮。

当用于药物中时，所述本发明化合物通常以标准药物组合物给药。因此，另一方面，本发明提供了药物组合物，其包括上述A表的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂。该药物组合物可用于治疗此处所述的任何病症。

可通过任何便利的方法给药本发明化合物和其适合的药物组合物，如通过口服、肠胃外(例如静脉内)、口含化、舌下、鼻、直肠、或经皮给药。

当口服本发明具有活性的化合物时，可将其制成液体或固体如糖浆、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊以及锭剂。

液体制剂通常是所述化合物或其盐在适合的液态载体中形成的混悬剂或溶液，所述液态载体例如水性溶剂如水、乙醇或甘油，或非水性溶剂如聚乙二醇或油。所述制剂也可包含悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂。

片剂形式的组合物可利用通常用于制备固体制剂的任何适合的药物载体制备。载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。

胶囊形式的组合物可利用常规包胶囊方法制备。如利用标准载体制备含活性组分的小丸，并然后填充到硬明胶胶囊中；可选地，可利用任何适合的药物载体制备分散液或混悬液，所述药物载体如树胶水溶液、纤维素、硅酸盐(酯)或油，然后将分散液或混悬液填充到软明胶胶囊中。

典型的肠胃外组合物是化合物或其盐在无菌的水性载体或肠胃外可接受的油中所形成的溶液或混悬剂，所述载体或油如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。可选地，所述溶液是冻干的，在给药前用适合的溶剂重新配制。

通过鼻给药的组合物可方便地制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉剂。气雾剂一般包括活性物质在药学上可接受的水性溶剂或非水性溶剂中形成的溶液或细微混悬液，并且通常在消毒后的密封容器中以单一或多剂量形式存在，该气雾剂可制成具有雾化装置的筒或再灌装的形式。可选地，所述密封容器可以是单一分散装置如单剂量鼻用吸入器或装有计量阀的气雾剂分配器，所述阀用于控制容器中物质一次用完。当所述剂型包括气雾剂分配器时，会含有作为压缩气体的推进剂，如压缩空气或有机推进剂如氟氯烃。气雾剂剂型也可以制成泵喷雾器。

适合于口含化或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中所述活性组分与载体如糖和阿拉伯胶、西黄蓍胶，或明胶和甘油一起配制。

直肠给药的组合物可方便地制成栓剂，其包含常规栓剂载体如可可脂。

适合于经皮给药的组合物包括药膏、凝胶和贴片。

所述组合物可以是单位剂量形式如片剂、胶囊或安瓿。

口服给药的每单位剂量可包含如1到500mg(对于肠胃外给药，包含如0.1到50mg)的式(I)化合物或其盐，按游离碱计算。在实施方案中，口服给药的单位剂量包含50到450mg。在另一实施方案中，单位剂量包含100到400mg。

为了与辅助给药相适应，每一组分的组合物或所述各组分的组合如可以是单位剂量的形式。

支持化合物

本发明大量化合物的制备如下所述。

下述方法中，在每一起始物料之后，一般给出了中间体作为参考，这仅是为了有助于化学领域技术人员的工作。所述起始物料并不一定需要由提供的参考物料进行制备。

本发明的化合物和中间体使用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件(Advanced Chemistry Development Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)命名。

缩写

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

TFAA 三氟乙酸酐

DAD 二极管阵列检测器

LC/MS 液相色谱/质谱

NMR 核磁共振

THF 四氢呋喃

DMSO 二甲亚砜

DMF 二甲基甲酰胺

DCM/MDC 二氯甲烷/二氯甲烷

CDI 1，1′-羰基二咪唑

EDC 1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺

HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBt 1-羟基苯并三唑

Pd on C 钯/碳

MeCN 乙腈

MDAP 质量控制的自动制备色谱(Mass-directed auto-preparation)

Cy 环己烷

EtOAc 乙酸乙酯

ES 电喷雾

ES-API 电喷雾-大气压电离

Min 分钟

Me 甲基

Et 乙基

degC 摄氏度

SCX 强阳离子交换

SAX 强阴离子交换

h 小时

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟磷酸盐

NBS N-溴琥珀酰亚胺

除非另有说明，从供应商购得的起始物料不经进一步纯化就使用。除非另有说明，快速色谱法利用预填充的Isolute Flash^TM或Biotage^TM硅胶柱作为固定相，分析纯溶剂作为洗脱液进行。

除非另有说明，在固定频率298K、303.2K或300K下，用Bruker^TMDPX400或AV400仪器得到NMR波谱，以CDCl₃稀溶液操作。所有NMR波谱参考四甲基硅烷(TMS δ_H 0、δ_C 0)。所有偶合常数以赫兹(Hz)记录，多重性标注为s(单峰)、bs(宽单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)和m(多重峰)。

下述方法之一用于LC/MS分析：

方法1

柱：Waters Atlantis，4.6mm x 50mm。固定相颗粒大小为3μm。

溶剂：A：水溶剂＝水+0.05％甲酸；

B：有机溶剂＝乙腈+0.05％甲酸

方法：运行时间5分钟

时间/分钟	％B	时间(分钟)	％B
				0	3	0	3
0.1	3	0.1	3
				4	97	4.2	100
4.8	97	4.8	100
				4.9	3	4.9	3
5.0	3	5.0	3

流速： 3ml/min

注入体积： 5μl

柱温： 30℃

UV波长范围：220-330nm

方法2

柱：Waters Acquity BEH UPLC C18，2.1mm x 50mm。固定相

颗粒大小为1.7μm。

溶剂：

A：水溶剂＝水+0.05％甲酸

B：有机溶剂＝乙腈+0.05％甲酸

弱洗涤＝1∶1 甲醇∶水

强洗涤＝水

使用的一般方法中运行时间2分钟。

时间/分钟	％B	时间(分钟)	％B
				0	3	0	3
0.1	3	1.5	100
				1.5	97	1.9	100
1.9	97	2.0	3
				2.0	3

·上述方法的流速为1ml/min。

·一般方法中的注入体积为0.5ul。

·柱温为40℃。

·UV检测范围从20到330nm。

全离子流示踪用于电喷雾正离子化和负离子化(ES+/ES-)和/或大气压化学正离子化和负离子化(AP+/AP-)。

标出的所有保留时间利用LC/MS(液相色谱/质谱)测量。适当地，这些保留时间用作使用质量控制的自动纯化色谱(MDAP)的纯化指标。

纯化

大量化合物使用质量控制的自动纯化色谱体系(MDAP)并结合HPLC技术，以及适合的质谱仪如Waters

ZQ质谱仪来纯化。

中间体1：N-(4-氰基-2-甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

在0℃下，在圆底烧瓶中搅拌在DCM(200ml)中的4-氨基-3-甲基苄腈(Alfa Aesar，Avocado，Lancaster；10.88g，82mmol)和Et₃N(22.95ml，165mmol)。通过滴液漏斗缓慢加入TFAA(13.95ml，99mmol)，混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物倒入2M HCl(150mL)中。然后收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，除去溶剂得到深黄色固体(19.37g)；

m/z(ES^-)227(M-1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.43(1H，d)，7.91(1H，br s)，7.59(1H，dd)，7.56(1H，s)，2.37(3H，s)。

中间体2：({5-氰基-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯基}甲基)(三苯基)氯化

在圆底烧瓶中将四氯化碳(210ml)中的N-(4-氰基-2-甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(中间体1，19.37g，85mmol)、二氯化砜(27.6ml，340mmol)和过氧化苯甲酰(1.028g，4.24mmol)在100℃加热3h。混合物冷却至室温，然后将反应混合物倒入2M HCl(350mL)中。然后收集有机层，除去溶剂得到橙色油状物N-[2-(氯甲基)-4-氰基苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(25.54g)，不经进一步纯化用于下一步。将该油状物加入三苯基膦(26.2g，100mmol)中，将混合物在甲苯(300ml)中在110℃加热3h。混合物冷却至室温过夜，过滤沉淀，用少量甲苯和乙醚洗涤，得到灰白色固体的标题化合物(29.91g)；

m/z(ES⁺)489；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.32(1H，s)，7.79-7.57(16H，m)，7.50(1H，d)，7.38(1H，s)，6.18(2H，d)。

中间体3：2-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲腈

将({5-氰基-2-[(三氟乙酰基)氨基]苯基}甲基)(三苯基)氯化

(中间体2，50.41g，95mmol)在DMF(180ml)中于140℃加热7h。混合物冷却至室温，蒸发溶剂。将该残留物与另一试验中相应的残留物(其中7.9g，15.05mmol的中间体2在DMF(50ml)中于155℃加热2h)合并。合并的残留物与甲苯(100ml x 2)共沸。所得残留物用乙醚(500ml)处理，过滤沉淀，用乙醚(100ml)洗涤。蒸发滤液，所得橙色油状物(～60g)溶于DCM(200ml)中，并在室温下搅拌。加入异己烷直到混浊保持(～400ml)，混合物搅拌3天。没有发现沉淀，蒸发混合物，色谱(Biotage 75L，用二氯甲烷洗脱)纯化得到无色固体的标题化合物(21.7g)；

m/z(ES^-)209(M-1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.85(1H，br s)，8.08(1H，s)，7.57(1H，d)，7.53(1H，d)，7.03(1H，s)。

中间体4：[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]胺

将2-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲腈(中间体3，0.16g，0.761mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液在冰水浴中冷却，通过用注射器滴加1M硼烷四氢呋喃络合物溶液(3.05ml，3.05mmol)来处理。当升温至室温时，在氩气氛下搅拌反应混合物18小时。用甲醇(10mL)淬灭反应混合物，室温下搅拌10min。然后将反应混合物注入SCX柱(10g)中，用甲醇充分洗涤。然后所需产物用2M氨水/甲醇溶液洗脱。蒸发至干燥得到标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。

中间体5：[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]胺盐酸盐

将2-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲腈(中间体3，21.7g，103mmol)的THF(300ml)溶液在冰水浴中冷却，通过用滴液漏斗滴加硼烷四氢呋喃络合物(250ml，250mmol)来处理。当升温至室温时，混合物在氩气氛中搅拌5h。混合物接着在室温下再搅拌18h。滴加甲醇(100ml)，混合物接着在室温下再搅拌20min。除去溶剂，残留物溶于甲醇(300ml)中。混合物接着加热至回流1h。混合物冷却至室温，加入HCl/乙醚(1M，200ml)，蒸发溶剂。残留物用乙醚(2x200ml)研磨。残留物在DCM(50ml)和乙醚(300ml)中形成浆状物，加入另一份HCl的乙醚溶液(1M，100ml)。然后在Ar气氛下过滤混合物，在真空干燥箱中干燥固体，得到无色固体的标题化合物(21.7g)；

m/z(ES^-)213(M-1)；¹H NMR(400MHz，d⁶ DMSO)：δ12.45(1H，br s)，8.35(3H，br s)，7.79(1H，s)，7.53(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.08(1H，s)，4.09(2H，q)。

中间体6：6-[3-(乙氧基)苯基]-3-吡啶甲酸

向6-溴-3-吡啶甲酸(Sigma-Aldrich；100mg，0.495mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(9ml)溶液中加入[3-(乙氧基)苯基]硼酸(Sigma-Aldrich；247mg，1.485mmol)、预先溶于水(1ml)中的碳酸钠(315mg，2.97mmol)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(52.1mg，0.074mmol)。混合物在微波反应器(高吸收)内于140℃加热30min。加入乙酸乙酯和水，然后加入HCl(5M)水溶液。用另外的乙酸乙酯萃取水层。有机层蒸发至干燥，用5g经MeOH预处理的SAX柱纯化。用MeOH(2倍柱体积)洗涤柱，接着用0.5M NH₃/MeOH洗脱。洗脱液减压蒸发至干燥，得到黄色固体。通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(29mg)；

m/z[M+H]⁺ 244(M+1)；¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ9.17(1H，m)，8.39-8.42(1H，m)，7.96-7.98(1H，m)，7.57-7.62(2H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.02-7.05(1H，m)，4.14(2H，q)，1.42(3H，t)。

中间体7：2-[3-(乙氧基)苯基]-5-嘧啶甲酸

向2-氯-5-嘧啶甲酸(Anichem LLC；100mg，0.631mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(9ml)溶液中加入[3-(乙氧基)苯基]硼酸(Sigma-Aldrich；314mg，1.892mmol)、预溶于水(1ml)的碳酸钠(401mg，3.78mmol)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(66.4mg，0.095mmol)。混合物在微波反应器(高吸收)内于140℃加热30min。过滤催化剂，蒸发母液至干燥。通过MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(10mg)；

m/z[M+H]⁺ 245(M+1)；¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ9.29(assume 1H，s)，8.03-8.08(2H，m)，7.61-7.70(1H，m)，7.50-7.60(1H，m)，7.39-7.42(1H，m)，7.08-7.11(1H，m)，4.10-4.16(2H，q)，1.43(3H，t)。

中间体8：5-氯-2-吡嗪甲酸

在室温下搅拌5-氯-2-吡嗪甲酸甲基酯(Bio-Farma；1.50g，8.69mmol)在甲醇(16ml)和水(8ml)的混合物中的溶液，并用碳酸钾(1.201g，8.69mmol)处理。所得溶液搅拌2小时，减压除去甲醇。残留物在乙酸乙酯和水(20ml)之间分配，水层通过加入5M盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取(x2)，用MgSO₄干燥，然后减压除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(1.00g)；

m/z(ES^-)157(M-H)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)9.22(1H，s)，8.69(1H，s)ppm。

中间体9：6-(三氟甲基)-3-哒嗪甲酸

在氩气氛下，向3，6-二氯哒嗪(ABCR；4.0g，26.8mmol)和碘化钠(5.39g，35.97mmol)的混合物中边搅拌边小心地加入55％盐酸(20ml)。反应混合物于40℃加热18小时，边搅拌边小心地加入冰中。缓慢地加入浓氢氧化钠，且混合物搅拌20分钟。水层(pH＞12)用DCM萃取，利用憎水性玻璃料收集有机相。蒸发DCM层，得到白色固体的3-氯-6-碘哒嗪(5.99g)。

将已搅拌的氯代二氟乙酸甲酯(865mg，5.99mmol)的DMF(20ml)溶液用碘化亚铜(I)(855mg，4.49mmol)、氟化钾(348mg，5.99mmol)和3-氯-6-碘哒嗪(720mg，2.99mmol)处理，并于115℃加热6小时。室温下搅拌混合物过夜，减压除去溶剂。残留物在水和乙酸乙酯之间分配，且通过硅藻土过滤混合物。水相用乙酸乙酯萃取2次，用MgSO₄干燥合并的萃取物。减压除去溶剂得到粗产物。然而用硅胶色谱(50g)纯化，用0-50％的乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，并没有得到所需产物。因此，将已经在旋转蒸发仪中浓缩的DMF小心的在室温蒸发至体积2-3ml，并溶于乙酸乙酯中，用水洗(x3)，MgSO₄干燥。硅胶上进行TLC，用50％的乙酸乙酯的戊烷溶液展开(elute)，显示为单斑(Rf0.7)。小心地减压浓缩溶液，并且在常压下氩气流中最终蒸发得到黄色油状物(0.324g)。NMR显示为3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪、乙酸乙酯和DMF的混合物，不经纯化直接用于下一步。

不纯的3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(324mg，1.775mmol)的乙醇(20ml)溶液用乙酸钯(II)(3.99mg，0.018mmol)、DPPF钯络合物(43.5mg，0.053mmol)以及三乙胺(0.297ml，2.130mmol)在100ml PAAR的压力反应容器中处理。密封，用一氧化碳净化，排空，然后充入CO至压力约30bar。接着将密封容器加热至120℃(压力增至40bar)。16小时后，容器冷却，释放压力，减压浓缩混合物。残留物用硅胶(10g)色谱纯化，用0-30％的乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，得到浅色固体的6-(三氟甲基)-3-哒嗪甲酸乙酯(75mg)。

将6-(三氟甲基)-3-哒嗪甲酸乙酯(73mg，0.332mmol)的乙醇(1ml)溶液用2M氢氧化钠(2ml，4.00mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。通过加入稀盐酸酸化悬浮液，用乙酸乙酯萃取2次。合并的萃取物用MgSO₄干燥，减压蒸发得到浅色固体的标题化合物(60mg)；

m/z(ES^-)193(M+H)；LCMS Rt 1.30min(LCMS方法1)。

中间体10：1-甲基-2-三氟甲基-5-氰基吲哚

在室温下，氩气氛中将氢化钠(60％，在矿物油中)(76mg，1.903mmol)加入到搅拌的2-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲腈(中间体3，200mg，0.952mmol)的DMF(5ml)溶液中。反应混合物于室温搅拌30min，然后加入碘甲烷(0.119ml，1.903mmol)。反应混合物接着再搅拌1h。将反应混合物倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(50ml)萃取。用1∶1的水和盐水的混合物(50ml x 2)洗涤有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤且除去溶剂，得到标题化合物(290mg)，然后将其不经进一步纯化用于下一反应中；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.05(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.46(1H，d)，7.03(1H，s)，3.90(3H，s)；m/z 225(M+H)；LCMS Rt 1.13min(LCMS方法2)。

中间体11：{[1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}胺

将1-甲基-2-三氟甲基-5-氰基吲哚(中间体14，240mg，1.071mmol)的THF(10ml)溶液冷却至0℃，通过用注射器滴加硼烷四氢呋喃络合物(1M溶液)(2.355ml，2.355mmol)来处理，在氩气氛下搅拌24小时。用甲醇(5ml)淬灭反应混合物，于室温下搅拌10min。反应混合物蒸发至干燥，得到白色泡沫状的粗的标题化合物(300mg)，其不经进一步纯化用于下一步。

中间体12：6-溴-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-吡啶甲酰胺

将{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}胺盐酸盐(中间体5，1g，3.99mmol)、6-溴-3-吡啶甲酸(Matrix Scientific；0.887g，4.39mmol)、EDC(0.841g，4.39mmol)、HOBT(0.672g，4.39mmol)和DIPEA(2.8ml，16.03mmol)在DCM(50ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。混合物与饱和NaHCO₃水溶液充分搅拌，分离有机相，进一步萃取(EtOAC x 3)水相。干燥(相分离柱(phase-sep cartridge))合并的有机相，减压蒸发得到白色固体。用乙醚研磨过夜，过滤得到粗白色固体(1.16g)。进一步通过MDAP纯化部分固体(88mg)得到白色固体的标题化合物(54mg)；

m/z[M+H]⁺ 396/398(M+1)；¹H NMR(400MHz，d4MeOD)：δ8.79(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.70(1H，dd)，7.64(1H，s)，7.42(1H，d)，7.30(1H，d)，6.86(1H，s)，4.66(2H，s)。(未发现可交换的NH质子(2))

化合物1：N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-嘧啶甲酰胺

将2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲酸(Bio-Farma)(108mg，0.560mmol)在二氯甲烷(10ml)中搅拌。先后加入草酰氯(0.082ml，0.934mmol)和DMF(1.808μl，0.023mmol)。反应混合物接着在氩气氛中搅拌2h。反应混合物蒸发至干燥，所得残留物溶于二氯甲烷(10ml)中。加入{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}胺(中间体4，100mg，0.467mmol)的DCM(10mL)溶液，再加入三乙胺(0.130ml，0.934mmol)。反应混合物接着在室温下搅拌1h。反应混合物蒸发至干燥。通过MDAP纯化所得残留物得到标题化合物(105mg)。m/z(ES⁺)389(M+1)；¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.24(1H，s)，9.57(1H，t)，9.43(2H，s)，7.68(1H，s)，7.45(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.00(1H，s)，4.63(2H，d)。

化合物2：N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-5-(氯)-2-嘧啶甲酰胺

在二氯甲烷(20ml)中搅拌2-氯-嘧啶-5-甲酸(209mg，1.317mmol)。先后加入草酰氯(0.210ml，2.394mmol)和DMF(4.63μl，0.060mmol)。反应混合物接着在氩气氛下搅拌2h。反应混合物蒸发至干燥，所得残留物接着溶于二氯甲烷(20ml)中。加入{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}胺(中间体4，300mg，1.197mmol)的DCM(10mL)溶液，然后加入三乙胺(0.500ml，3.59mmol)。反应混合物接着在室温下搅拌24h。反应混合物蒸发至干燥。所得残留物在2M HCl(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。收集有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并除去溶剂。所得残留物经MDAP纯化得到标题化合物(240mg)；

m/z(ES^-)353 & 355(M-1)；¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.24(1H，s)，9.43(1H，t)，9.16(2H，s)，7.65(1H，s)，7.45(1H，d)，7.31(1H，dd)，7.00(1H，s)，4.60(2H，d)。

化合物3：6-[3-(乙氧基)苯基]-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3- 吡啶甲酰胺

向搅拌的HATU(72.8mg，0.192mmol)的DMF(1ml)溶液中加入6-[3-(乙氧基)苯基]-3-吡啶甲酸(中间体6，29mg，0.119mmol)的DMF(0.5ml)溶液，然后依次加入DIPEA(0.050ml，0.287mmol)和{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}胺(中间体4，24mg，0.096mmol)的DMF(1ml)溶液。溶液搅拌24小时。用旋转蒸发仪除去DMF，然后加入DCM和碳酸氢钠溶液。通过相分离柱倾倒混合物。有机相蒸发至干燥，用MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(27mg)；

m/z[M+H]⁺ 440(M+1)；¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ9.06(1H，s)，8.28-8.30(1H，m)，7.93-7.95(1H，m)，7.67(1H，s)，7.55-7.59(2H，m)，7.32-7.45(3H，m)，7.00-7.03(1H，m)，6.86(1H，s)，4.69(2H，s)，4.12(2H，q)，1.42(3H，t)。

化合物4：5-(甲氧基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-吡嗪甲酰胺

向搅拌的HATU(121mg，0.319mmol)的DMF(1ml)溶液中加入5-(甲氧基)-2-吡嗪甲酸(AniChem LLC；49.2mg，0.319mmol)的DMF(0.5ml)溶液，然后依次加入DIPEA(0.084ml，0.479mmol)和{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}胺(中间体4，40mg，0.160mmol)的DMF(1ml)溶液。溶液搅拌24小时。用旋转蒸发仪除去DMF，然后加入DCM和碳酸氢钠溶液。通过相分离柱倾倒混合物。有机相蒸发至干燥，用MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(34mg)；

m/z[M+H]⁺ 351(M+1)；¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.82(1H，s)，8.20(1H，s)，7.63(1H，s)，7.40-7.42(1H，m)，7.29-7.31(1H，m)，6.84(1H，s)，6.67(2H，s)，4.03(3H，s)。

化合物5：6-(苯氧基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-吡啶甲酰胺

向搅拌的HATU(121mg，0.319mmol)的DMF(1ml)溶液中加入6-(苯氧基)-3-吡啶甲酸(Maybridge；51.5mg，0.239mmol)的DMF(0.5ml)溶液，然后依次加入DIPEA(0.084ml，0.479mmol)和{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}胺(中间体4，40mg，0.160mmol)的DMF(1ml)溶液。溶液搅拌24小时。用旋转蒸发仪除去DMF，然后加入DCM和碳酸氢钠溶液。通过相分离柱倾倒混合物。有机相蒸发至干燥，用MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(11mg)；

m/z[M+H]⁺ 412(M+1)；¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.61(1H，s)，8.22-8.25(1H，m)，7.63(1H，s)，7.41-7.45(3H，m)，7.22-7.31(2H，m)，7.11-7.14(2H，m)，6.85-6.99(1H，m)，6.86(1H，s)，4.65(2H，s)。

化合物6：2-[3-(乙氧基)苯基]-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-5- 嘧啶甲酰胺

向搅拌的HATU(30.3mg，0.080mmol)的DMF(1ml)溶液中加入2-[3-(乙氧基)苯基]-5-嘧啶甲酸(中间体7，10mg，0.041mmol)的DMF(0.5ml)溶液，然后依次加入DIPEA(0.021ml，0.120mmol)和{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}胺(中间体4，10mg，0.040mmol)的DMF(1ml)溶液。溶液搅拌24小时，用旋转蒸发仪除去DMF。然后向残留物中加入DCM和碳酸氢钠溶液。通过相分离柱倾倒混合物。有机相蒸发至干燥，用MDAP纯化得到黄色固体的标题化合物(8mg)；

m/z[M+H]⁺ 441(M+1)；¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ9.16-9.26(假定2H，m)，8.01-8.06(2H，m)，7.68(1H，s)，7.33-7.45(3H，m)，7.07-7.10(1H，m)，6.87(1H，s)，4.70(2H，s)，4.10-4.15(2H，q)，1.42(3H，t)。

化合物7：N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-5-(4-甲基哌啶)-2-嘧啶甲酰胺

向搅拌的HATU(34.4mg，0.090mmol)的1ml DMF溶液中加入(2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酸)(Matrix Scientific，20mg，0.090mmol)的0.5mlDMF溶液，然后依次加入DIPEA(0.016ml，0.090mmol)和{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}胺(中间体4，22.66mg，0.090mmol)的1ml DMF溶液。持续搅拌16小时。加入1M柠檬酸溶液(10ml)，混合物接着用乙酸乙酯(20ml)萃取。用1M柠檬酸溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干燥。所得残留物用MDAP纯化至干燥得到标题化合物(19mg)；

m/z(ES⁺)418(M+1)；¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.20(1H，s)，8.89(1H，t)，8.79(2H，s)，7.59(1H，s)，7.43(1H，d)，7.27(1H，dd)，6.99(1H，s)，4.71-4.68(2H，m)，4.53(2H，d)，2.98-2.88(2H，m)，1.71-1.60(3H，m)，1.09-0.97(2H，m)，0.92(3H，d)。

化合物8：4-(1H-吡唑-3基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯甲酰胺

向HATU(0.200mmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入4-(1H-吡唑-3基)苯甲酸(Apollo Scientific Ltd.)(0.12mmol)的DMF(0.5ml)溶液，然后依次加入DIPEA(0.300mmol)和{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}胺(中间体4，0.025g，100μmol)的DMF(0.25ml)溶液。利用Bohdan miniblock进行批量试验，将block振荡24小时。化合物利用DMF预处理过的氨基丙基柱纯化，柱用DMF(x2)淋洗。淋洗液蒸发至干燥，所得残留物通过MDAP纯化得到标题化合物；

m/z[M+H]⁺ 385(M+1)；¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.99(1H，s)，7.87-7.95(4H，m)，7.72(1H，s)，7.67(1H，s)，7.44(1H，d)7.33(1H，d)，6.96(1H，s)，6.77(1H，s)，4.66(2H，s)。

用适合的羧酸以及2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}胺盐酸盐(中间体4)，通过与所述化合物8相似的方法制备下述化合物：

用适合的羧酸以及2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}胺盐酸盐(中间体5)，通过与所述中间体12相似的方法制备下述化合物：

化合物19：6-(三氟甲基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-哒嗪甲酰胺

在氩气氛中将6-(三氟甲基)-3-哒嗪甲酸(中间体9，60mg，0.312mmol)、HATU(131mg，0.344mmol)和DIPEA(0.164ml，0.937mmol)的乙腈(3ml)溶液于室温下搅拌15min，然后用{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}胺盐酸盐(中间体5，78mg，0.312mmol)处理。反应混合物搅拌18小时，减压蒸发除去乙腈。残留物溶于DCM中，用水洗涤。有机溶液用MgSO₄干燥，减压蒸发得到粗产物，经MDAP纯化得到浅色固体的标题化合物(39mg)；

m/z(ES^-)387(M-H)；¹H NMR(400MHz，CDCl3)8.56(1H，d)，8.50(1H，br s)，8.48(1H，br s)，8.03(1H，d)，7.70(1H，s)，7.43(1H，d)，7.35(1H，d)，6.91(1H，s)，4.84(2H，d)ppm。

化合物20：6-[2-(甲氧基)苯基]-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3- 吡啶甲酰胺

将6-溴-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-吡啶甲酰胺(中间体12，80mg，0.201mmol)、[2-(甲氧基)苯基]硼酸(Sigma-Aldrich；46mg，0.303mmol)和碳酸铯(131mg，0.402mmol)在DME(4ml)以及水(1ml)中的混合物通过鼓入氩气除气5min。加入四(三苯基膦)合钯(0)(25mg，0.022mmol)，混合物在微波反应器中于100℃加热30min。混合物在EtOAc和水之间分配，干燥有机相(通过相分离，用少量Na₂SO₄)，减压蒸发。残留物用MDAP纯化得到白色固体的标题化合物(31mg)；

m/z[M+H]⁺ 426(M+1)；¹H NMR(400MHz，d4MeOD)：δ9.05(1H，d)，8.24(1H，dd)，7.92(1H，d)，7.67(1H，s)，7.65(1H，d)，7.41-7.48(2H，m)，7.34(1H，d)，7.12(1H，d)，7.05(1H，t)，6.86(s，1H)，4.70(2H，s)，3.86(3H，s).(未发现可交换的NH质子(2))

用适合的硼酸以及6-溴-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-吡啶甲酰胺(中间体12)或5-氯-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-吡嗪甲酰胺(化合物18)，通过与所述化合物20相似的方法制备下述化合物：

化合物23：N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-5-(N’，N-二甲基)-2-嘧啶甲酰胺

将金属钠(45.4mg，1.973mmol)溶于2，2，2-三氟乙醇(0.288ml，3.95mmol)中得到新制备的2，2，2-三氟乙醇钠溶液，然后加入搅拌的N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-5-(氯)-2-嘧啶甲酰胺(Compound 2，70mg，0.197mmol)的DMF(2ml)溶液中。反应混合物于100℃加热30min。然后反应混合物冷却至室温，用水(10ml)淬灭。用乙酸乙酯(20ml)萃取，用1∶1的水∶盐水的混合物(2 x 10ml)洗涤有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤，除去溶剂。所得残留物通过MDAP纯化，蒸发至干燥，得到白色固体的标题化合物(40mg)。认为引入的二甲基胺基团是由于DMF在该反应条件下分解所致；

m/z(ES⁺)364(M+1)；¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.21(1H，s)，8.89(1H，t)，8.80(2H，s)，7.60(1H，s)，7.43(1H，d)，7.28(1H，dd)，7.00(1H，s)，4.60(2H，d)，3.17(6H，s).

化合物24：N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2- 嘧啶甲酰胺

搅拌在2，2，2-三氟乙醇(5ml)中的N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-5-(氯)-2-嘧啶甲酰胺(化合物2，100mg，0.282mmol)。向反应混合物中加入新制备的2，2，2-三氟乙醇钠(60％的氢化钠矿物油分散体(226mg，5.64mmol)在2，2，2-三氟乙醇(5ml)中)溶液。反应混合物于85℃加热30min。将反应混合物冷却至室温，蒸发至干燥。所得残留物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配。收集有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并除去溶液。所得残留物通过MDAP纯化，蒸发至干燥，得到白色固体的标题化合物(90mg)；

m/z(ES⁺)419(M+1)；¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.25(1H，s)，9.29(1H，t)，9.11(2H，s)，7.65(1H，s)，7.45(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.00(1H，s)，5.12(2H，m)，4.59(2H，d).

化合物25：N-[(1-甲基-2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-嘧啶甲酰胺

搅拌在DCM(10ml)中的2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲酸(Bio-Farma；152mg，0.789mmol)。先后加入草酰氯(0.115ml，1.315mmol)和DMF(0.509μl，6.57μmol)。反应混合物在氩气氛中搅拌2小时。反应混合物蒸发至干燥，将所得残留物溶于DCM(10ml)中。加入[(1-甲基-2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基]胺(中间体11，150mg，0.657mmol)的DCM(10ml)溶液，然后再加入三乙胺(0.183ml，1.315mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h。反应混合物用甲醇(10ml)淬灭，蒸发至干燥。所得残留物在乙酸乙酯和1M柠檬酸溶液之间分配。收集有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并除去溶剂。所得残留物通过MDAP纯化，蒸发至干燥，得到标题化合物(90mg)；

m/z(ES^-)401(M-1)；¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.60(1H，t)，9.44(2H，s)，7.70(1H，s)，7.63(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.10(1H，s)，4.65(2H，d)，3.86(3H，s)。

生物测定

利用下述使用了荧光成像读板仪(FLIPR)的细胞水平钙流动试验(参见Schroeder等；J.Biomolecular Screening，1(2)，p75-80，1996)，测定本发明化合物对α7nAChR的PAM活性。

将稳定转染了人α7nAChR的GH4C1细胞系悬浮于384孔板中，在5％的二氧化碳的气氛中于30℃培养48小时。除去生长的培养基，所述细胞用Hanks’平衡盐溶液(HBSS)，20mM HEPES和2.5mM的丙磺舒溶液洗涤三次，每孔中分别留下20μl洗液。加入含HBSS、丙磺舒、1-4μM Fluo4AM(钙指示剂染料)和pluronic acid的上样液(20μl)，所述板在无二氧化碳的大气压下于37℃继续培养45分钟。所述细胞洗涤三次，每孔留下30μl。然后将含细胞和钙指示剂染料的板转移至FLIPR。通过以10秒的间隔收集基线数据点进行测试，然后加入缓冲液中的测试化合物(0.33％DMSO)，并稀释至最终浓度为10μM，将所述孔连续稀释1∶2或1∶3，得到＜1nM的低浓度。再5-10min之后，加入10μl的50μM烟碱，收集数据2-3min。烟碱产生快速、短暂且可重现的钙流，其可以被正向的别构调节剂的测试化合物所加强。

通过上述测定对所述支持化合物进行筛选，得到pEC₅₀等于或大于5.0，响应区域最大增强相对于烟碱对照组约为1200％。

用于烟碱α7受体正向调节剂的活性评价的体内试验包括但不限于：在正常

和药物损伤的动物身上进行认知测试，包括位置延迟性匹配以及非匹配、被动回避、新物体再认知、Morris水迷宫(或其变体)、旋臂迷宫、五项选择的连续反应时间任务和暗示/关联条件恐惧(cued/contextual fearconditioning)；在正常和药物损伤的动物身上感觉门控测试，包括惊跳反射和听觉门控的前脉冲抑制；以及药物(如安非他明、吗啡、苯环利定)诱发的运动活力测试。

Claims

1.选自下列的化合物：

N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲酰胺；

N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-2-(氯)-5-嘧啶甲酰胺；

5-(甲氧基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-吡嗪甲酰胺；

6-(苯氧基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-吡啶甲酰胺；

N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-2-(4-甲基哌啶)-5-嘧啶甲酰胺；

4-(1H-吡唑-3-基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯甲酰胺；

4-(4H-1，2，4-三唑-4基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯甲酰胺；

4-(2H-1，2，4-三唑-3-基)-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯甲酰胺；

N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2，3′-联吡啶-5-甲酰胺；

6-苯基-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-3-吡啶甲酰胺；

5-氯-N-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2-吡嗪甲酰胺；

N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-2-(N，N-二甲基)-5-嘧啶甲酰胺；

N-[(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲酰胺；

N-[(1-甲基-2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基]-2-(三氟甲基)-5-嘧啶甲酰胺；

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗精神疾病的药物中的用途。

3.根据权利要求2所述的用途，其中所述精神疾病是精神分裂症。

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗认知缺损的药物中的用途。

5.药物组合物，包括：a)权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和b)一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。