NO862159L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater.

Info

Publication number
NO862159L
NO862159L NO862159A NO862159A NO862159L NO 862159 L NO862159 L NO 862159L NO 862159 A NO862159 A NO 862159A NO 862159 A NO862159 A NO 862159A NO 862159 L NO862159 L NO 862159L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
amino
benzazepin
dimethoxy
group
Prior art date
Application number
NO862159A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Bomhard
Manfred Psiorz
Joachim Heider
Norbert Hauel
Klaus Noll
Berthold Narr
Walter Kobinger
Christian Lillie
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19853519735 external-priority patent/DE3519735A1/de
Priority claimed from DE19853522552 external-priority patent/DE3522552A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO862159L publication Critical patent/NO862159L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye heteroaromatiske aminderivater med den generelle formel
deres N-oksyder og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
De nye forbindelser oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en langvarig hjertefrekvens-senkende virkning og en reduserende virkning på hjertets oksygenbehov.
I den ovenstående generelle formel I betyr:
og
B en metylen-, karbonyl- eller tiokarbonylgruppe, eller
idet karbonatomet merket med x, i hvert tilfelle er knyttet til fenylkjernen,
E en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer substituert, lineær alkylengruppe med 2-4 karbonatomer,
G en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer substituert, lineær alkylengruppe med 1-5 karbonatomer,
R.j et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en trifluormetyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkyl-, alkylmerkapto-, hydroksy-, alkoksy- eller fenylalkoksygruppe, idet hver alkyldel kan inneholde 1-3 karbonatomer,
R2et hydrogen-, klor- eller bromatom, en hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy- eller alkylgruppe, idet hver alkylgruppe kan inneholde 1-3 karbonatomer, eller
og R2sammen en alkylendioksygruppe med ett eller to karbonatomer,
R^et hydrogenatom, en alkylengruppe med 3-5 karbonatomer,
en alkyl- eller fenylalkylgruppe, idet alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1-3 karbonatomer, og
Het en over et karbon- eller nitrogenatom bundet 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring, som inneholder et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, to nitrogenatomer eller et nitrogenatom og et oksygen- eller svovelatom, og på hvilken det dessuten kan være kondensert en fenylring, idet bindingen i dette tilfelle også kan være over fenylkjernen, eller en imidazo[1,2-a]pyridylgruppe, idet karbonskjelettet i de ovennevnte rester kan være mono- eller disubstituert med et halogenatom, en alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy-, fenyl-, dimetoksyfenyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, karbamoylamino-, N-alkyl-karbamoylamino-, hydroksymetyl-, merkapto-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonylamino-, alkoksykarbonylmetoksy-, karboksymetoksy- eller alkoksymetylgruppe eller substituert med en metylen- eller etylendioksygruppe, og samtidig kan en eventuelt tilstedeværende iminogruppe i de ovennevnte heteroaromatiske rester være substituert med en alkyl-, fenylalkyl- eller fenylgruppe, idet de ovennevnte alkyldeler i hvert tilfelle kan inneholde 1-3 karbonatomer.
For de betydninger som er nevnt ovenfor ved definisjonen av restene, kommer for eksempel i betraktning: for R^et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, trifluormetyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, metyltio-, etyltio-, isopropyltio-, nitro-, amino-, metylamino-, etyl-amino-, n-propylamino-, isopropylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-, diisopropylamino-, metyl-etylamino-, metyl-n-propylamino-, metyl-isopropylamino-, etyl-n-propylamino-, benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 1-fenylpropoksy-, 2-fenyletoksy- eller 3-fenylpropoksygruppe, for R2et hydrogen-, klor- eller bromatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 2-fenyletoksy-, 2-fenylpropoksy- eller 3-fenylpropoksygruppe eller sammen med R. en metylendioksy- eller etylendioksygruppe,
for R^et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, benzyl-, 1-fenyletyl-, 2-fenyletyl-, 1-fenylpropyl-, 1- metyl-1-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-, allyl-, n-buten-(2)-yl-eller n-penten,(2)-ylgruppe, og
for E en etylen-, n-propylen-, n-butylen-, 1-metyletylen-, 2- etyl-etylen-, 1-propyl-etylen-, 1-metyl-n-propylen-, 2-metyl-n-propylen-, 1-etyl-n-propylen-, 3-etyl-n-propylen-, 2-propyl-n-propylen- eller 2-metyl-n-butylengruppe,
for G en metylen-, etyliden-, n-propyliden-, n-butyliden-, 2-metyl-propyliden-, etylen-, 1-metyl-etylen-, 2-etyl-etylen-, 1- propyl-etylen-, 2-metyl-etylen-, n-propylen-, n-butylen-, n-pentylen-, 1-metyl-n-propylen-, 3-metyl-n-propylen-, 1-metyl-n-butylen-, 1-metyl-n-pentylen-, 1-etyl-n-propylen-, 2-etyl-n-propylen- eller 1-etyl-n-butylengruppe og
for Het en pyrrolyl-2-, pyrrolyl-3-, N-metyl-pyrrolyl-2-, N-metyl-pyrrolyl-3-, 1,2-dimetyl-pyrrolyl-3-, 2,5-dimetyl-pyrrolyl-3-, furyl-2-, furyl-3-, 5-metyl-furyl-2-, 2-metyl-furyl-3-, 5-nitro-furyl-2-, 5-metoksymetyl-furyl-2-, benzo[b]-furyl-2-, benzo[b]furyl-3-, 7-metyl-benzo[b]furyl-3-, 2-metoksy-benzo[D]furyl-3-, 3-metoksy-benzo[b]furyl-2-, 4-metoksy-benzo[b]furyl-3-, 5-metoksy-benzo[b]furyl-3-, 6-metoksy-benzo[b]furyl-3-, 7-metoksy-benzo[b]furyl-3-, 5-metoksy-3-fenyl-benzo[b]furyl-2-, 3-metyl-5-metoksy-benzo[b]-furyl-2-, tienyl-2-, tienyl-3-, 5-metyl-tienyl-2-, 2-metyl-tienyl-3-, 3-metyl-tienyl-2-, 2,5-dimetyl-tienyl-3-, 4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]tienyl-3-, 4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]-tienyl-2-, 5-klortienyl-2-, 5-brom-tienyl-2-, 5-fenyl-tienyl-2- , 2-fenyl-tienyl-3-, benzo[b]tienyl-2-, benzo[b]tienyl-3-, 2,5-dimetyl-benzo[b]tienyl-3-, 5-metyl-benzo[b]tienyl-3-, 6-metyl-benzo[b]tienyl-3-, 5-klorbenzo[b]tienyl-2-/5-brom-benzo[b]tienyl-3-, 6-hydroksy-benzo[b]tienyl-3-, 7-hydroksy-
benzo[b]tienyl-3-, 5-hydroksy-benzo[b]tienyl-2-, 6-hydroksy-benzo[b]tienyl-2-, 7-hydroksy-benzo[b]tienyl-2-, 3-metoksy-benzo[b]tienyl-2-, 4-metoksy-benzo[ b] tienyl-2-, 5-metoksy-benzo[b]tienyl-2-, 6-metoksy-benzo[b]tienyl-2-, 7-metoksy-benzo[b]tienyl-2-, 2-metoksy-benzo[b]tienyl-3-, benzotb]tienyl-4-, benzotb]tienyl-5-, benzo[b]tienyl-6-, benzo[b]tienyl-7-, 4-metoksy-benzo[b]tienyl-3-, 5-metoksy-benzo[b]tienyl-3-, 6-metoksy-benzo[b]tienyl-3-, 7-metoksy-benzo[b]tienyl-3-, 5,6-dimetoksy-benzo[b]tienyl-3-, 5,6-metylendioksy-benzo[b]-tienyl-3-, 6-etoksy-benzo[b]tienyl-3-, 6-propoksy-benzo[b]-tienyl-3-, 6-isopropoksy-benzo[b]tienyl-3-, 6-merkapto-benzo-[b]tienyl-3-, 6-metylmerkapto-benzo[b]tienyl-3-, 6-metyl-sulfinyl-benzo[b]tienyl-3-, 6-metylsulfonyl-benzo[b]tienyl-3-, 6-metylsulfonyloksy-benzo[b]tienyl-3-, 6-metoksykarbonyl-metoksy-benzo[b]tienyl-3-, 6-etoksykarbonylmetoksy-benzo[b]-tienyl-3-, 6-karboksymetoksy-benzo[b]tienyl-3-, 6-amino-benzo-[b]tienyl-3-, 6-metylamino-benzo[b]tienyl-3-, 6-dimetylamino-benzo[b]tienyl-3-, 6-dietylamino-benzo[b]tienyl-3-, 6-acet-amino-benzo[b]tienyl-3-, 6-metylsulfonylamino-benzo[b]tienyl-3- , pyrazolyl-1-, pyrazolyl-3-, 3,5-dimetyl-pyrazolyl-1-, 1,5-dimetyl-pyrazolyl-3-, imidazolyl-1-, imidazolyl-2-, imidazolyl-4(5)-, 1-metyl-imidazolyl-4-, 1-benzyl-imidazolyl-4- , 5-nitro-2-metyl-imidazolyl-1-, 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-imidazolyl-4(5)-, benzo[d]imidazolyl-1-, 2-benzyl-benzotd]-imidazolyl-1-, benzo[d]imidazolyl-2-, imidazot1,2-a]pyridyl-
3- , oksazolyl-4-, oksazolyl-5-, isoksazolyl-3-, 3-metyl-isoksazolyl-5-, 5-metyl-isoksazolyl-3-, 3,5-dimetyl-isoksazolyl-4- , 4-metyl-tiazolyl-5-, benzo[d]oksazolyl-2-, benzotd]-isoksazolyl-3-, benzotd]tiazolyl-2-, 5-etoksy-benzo[d]tiazolyl-2-, benzo[d]isotiazolyl-3-, benzotd]pyrazolyl-1-, benzotd]-pyrazolyl-3-, pyridyl-2-, pyridyl-3-, pyridyl-4-, pyridyl-3-N-oksyd-, 4-nitro-pyridyl-2-, 4-amino-pyridyl-2-, 4-acetylamino-pyridyl-2-, 4-karbamoylamino-pyridyl-2-, 4-N-metyl-karbamoylamino-pyridyl-2-, 2-klor-pyridyl-3-, 2-klor-pyridyl-4-, 6-klor-pyridyl-2-, 6-hydroksymetyl-pyridyl-2-, kinolyl-2-, isokinolyl-1-, 2-metyl-kinolyl-4-, 7-metyl-kinolyl-2-, 4-klor-Kinolyl-2-, 6,7-dimetoksy-kinolyl-4-, 6,7-dimetoksy-isokinolyl-4- eller 6,7-dimetoksy-isokinolyl-4-N-oksyd-gruppe.
Som eksempler skal nevnes følgende forbindelser som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen: 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3-)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(4-(imidazolyl-1)-butyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-4)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(furyl-2)-propyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-furyl-2)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(tienyl-2)-propyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(furyl-2-)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(furyl-2)-propyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(tienyl-2)-etyl)amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(imidazolyl-4(5)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(5,6-dimetoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(imidazot1,2-a]pyridyl-3)-etyl)-amino]-propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(4-(tienyl-2)-butyl)-amino] propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(imidazolyl-1)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(1-metyl-imidazolyl-4)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-3)-1-metyl-etyl)-amino]-propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(furyl-2)etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(1H-benzo[d]imidazolyl-1)-etyl)-amino]-propan
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(2-benzy1-1H-benzo[d]imidazolyl-1)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-metyl-tiazolyl-5)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(1-metyl-pyrrolyl-2)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(pikolyl-2)-amino]propan
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(pikolyl-3)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-4)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-2)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6,7-dimetoksy-isokinolyl-4)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-3)-etyl)-amino]propan
1 -(7,8-dimetoksy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl) -3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-4)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-4)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzotb]furyl-3-)-etyl)amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(benzot b]tienyl-3)-propyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(benzotb]tienyl-3)-metyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3 yl)-3-[N-metyl-N-(2-(5-metyl-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]-propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)amino]-propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(5-brom-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzotb]furyl-2)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3 yl)-3-[N-metyl-N-(2-(2,5-dimetyl-tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(pyridyl-3-N-oksyd)-propyl)-amino]-propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-4)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-3-N-oksyd)-etyl)-amino] propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-3-N-oksyd)-etyl)-amino]propan1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6,7-dimetoksy-isokinolyl-4-N-oksyd)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-3-N-oksyd)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6,7-dimetoksy-isokinolyl-4-N-oksyd)etyl) - amino]propan
1- (7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-3)-etyl)-amino]propan 1 -(1-hydroksy-7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-3)-etyl)-amino]propan
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3- yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-3)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6,7-dimetoksy-isokinolyl-4)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6,7-dimetoksy-isokinolyl-4)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3 yl)-3-[N-metyl-N- (3,5-dimetyl-isoksazolyl-4)-metyl)-amino]-propan
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-benzyl-N-(2-(3-metyl-5-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-(tienyl-2)-metyl)-amino]propan
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-metoksy-benzo[b]furyl-3)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]tienyl-3) - etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-hydroksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metylsulfonyloksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-etoksykarbonylmetoksy-benzo[b]tienyl-3) - etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-karboksymetoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-4)-etyl-amino]propan 1-(7-brom-8-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(4-(tienyl-2)-butyl-amino]propan 1-(7-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan 1-(7,8-dimetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-(2-(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-mety1-2(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan 1-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(2,5-dimetyl-tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(2,5-dimetyl-tienyl-3)-propyl)-amino]-propan 1-(7,8-dimetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]-propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-acetamino-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-metylendioksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl) - amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-dimetylamino-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]tienyl-3)-propyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-metylendioksy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-metylendioksy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-propyl)-amino]-propan
1-(7,8-dimetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-[N-metyl-N-(4-(2,5-diraetyl-tienyl-3) -butyl) -amino]-propan
1-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydro-lH-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan
1-(7,8-metylendioksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(4-(2,5-dimetyl-tienyl-3)-butyl)-amino]-propan
1-(7,8-etylendioksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-acetamino-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan
1 -(7,8-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-[5-(tienyl-2)-pentyl)-amino]propan 1 -(7,8-metylendioksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan
1 -(7,8-dimetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]-propan
1-(7,8-dimetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3-fenyl-5-metoksy-benzo[b]furyl-2)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-allyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metylsulfonyloksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-metylendioksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzotojtienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metylsulfonyloksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(4-(2,5-dimetyl-tienyl-3)-butyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3-metyl-5-metoksy-benzo[b]furyl-2)-etyl) - amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan
1-(7,8-metylendioksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetyl-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetyl-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetyl-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-2)etyl)amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-4-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]butan 1-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-karboksymetoksy-benzo[b]tienyl-3) -etyl) - amino]propan 1 -(7,8-dimetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan 1 -(7,8-metylendioksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-karboksymetoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(7-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan
1-(7,8-metylendioksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzotb]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-metylendioksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(-6metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]propan
1 -(7,8-dimetyl-2,3-dihydro-1H-3-benzåzepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-metylendioksy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-2)-etyl)amino]-propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-2-[N-metyl-N-(2-(tienyl-2)etyl)-amino]etan.
1-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-mety1-N-(2-(6-etoksykarbonylmetoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-metylendioksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-benzo[b]furyl-2)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-metylendioksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-etoksykarbonylmetoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-[2-(6-metylsulfonyloksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-metylendioksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-metylendioksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-etyl)-amino]-propan
1 -(7,8-metylendioksy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan 1 -(7,8-dimetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]-propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-nitro-pyridyl-2)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-aminopyridyl-2)etyl)amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-acetylamino-pyridyl-2)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-karbamoylamino-pyridyl-2)etyl)-amino]-propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-N-metyl-karbamoylamino-pyridyl-2)-etyl)-amino]propan
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6,7-dimetoksykinolyl-4)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2—(N-metyl-pyrrolyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyrrolyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3-metyl-isoksazolyl-5)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(isoksazolyl-3)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(oksazolyl-4)-etyl)-amino]propan
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(oksazolyl-5)-etyl)-amino]propan 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyrazolyl-3)-etyl)-amino]propan 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(1,3-dimetyl-pyrazolyl-5)etyl)-amino]propan Foretrukne forbindelser er forbindelser med den generelle formel
hvor
A betyr en -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CO-, -CO-CO-x
eller
og B en metylengruppe, eller
A en -CH2-CH2- eller -CH=CH-gruppeog B en karbonyl- eller tiokarbonylgruppe, idet karbonatornet avmerket med x i hvert tilfelle er knyttet til fenylkjernen,
E betyr en n-propylengruppe,
G betyr en etylen-, n-propylen- eller n-butylengruppe,
R1betyr et klor- eller bromatom, en metyl-, metoksy-, nitro-, amino-, metylamino- eller dimetylaminogruppe,
R2betyr et klor- eller bromatom, en metyl- eller metoksygruppe, eller R^ og R2sammen betyr en metylendioksy- eller etylendioksygruppe,
R^betyr et hydrogenatom, en metyl-, etyl- eller allyl-gruppe,
og
Het betyr en pyrrolyl-2-, pyrrolyl-3-, N-metyl-pyrrolyl-2-, N-metyl-pyrrolyl-3-, furyl-2-, benzo[b]furyl-2-, benzo[b]-furyl-3-, 7-metyl-benzo[b]furyl-3-, 6-metoksy-benzo[b]foryl-3-, 5-metoksy-3-fenyl-benzo[b]furyl-2-, tienyl-2-, tienyl-3-,
5 -metyltienyl-2-, 2,5-dimetyl-tienyl-3-, 5-brom-tienyl-2-, benzotb]tienyl-2-, benzo[b]tienyl-3-, 6-hydroksy-benzo[b]-tienyl-3-, 6-metoksy-benzo[b]tienyl-3-, 5,6-dimetoksy-benzo[b]- tienyl-3-, 2,5-dimetyl-benzo[b]tienyl-3-, 5-metoksy-benzo[b]-tienyl-2-, 6-metoksy-benzo[b]tienyl-2-, 6-metylmerkapto-benzo-[b]tienyl-3-, 6-metylsulfinyl-benzo[b]tienyl-3-, 6-metyl-sulf onyl-benzo[b] tienyl-3-, 6-metylsulfonyloksy-benzo[b]-tienyl-3-, 6-etoksykarbonylmetoksy-benzo[b]tienyl-3-, 6-karboksymetoksy-benzo[b]tienyl-3-, 6-dimetylamino-benzo[b]-tienyl-3-, 6-metylsulfonylamino-benzo[b]tienyl-3-, 6-acetamino-benzo[b]tienyl-3-, benzo[b]tienyl-4-, pyrazolyl-1-, pyrazolyl-3- , 1,5-dimetyl-pyrazolyl-3-, 1-metyl-imidazolyl-4-, 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)imidazolyl-4(5)-, benzotd]imidazolyl-1-, 2-benzyl-benzo[d]imidazolyl-1 -, imidazo[1,2-a]pyridyl-3-, oksazolyl-4-, oksazolyl-5-, isoksazolyl-3-, 3-metyl-isoksazolyl-5-, 4-metyl-tiazolyl-5-, pyridyl-2-, pyridyl-3-, pyridyl-4-, pyridyl-3-N-oksyd-, 4-nitro-pyridyl-2-, 4-amino-pyridyl-2-, 4- acetylamino-pyridyl-2-, 4-karbamoylamino-pyridyl-2-, 4-N-metyl-karbamoylamino-pyridyl-2-, 6,7-dimetoksy-kinolyl-4-, 6,7-dimetoksy-isokinolyl-4- eller 6,7-dimetoksy-isokinolyl-4-N-oksyd-gruppe, og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Særlig foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel Ia er de hvor
A betyr en -CH2~CH2~eller -CH=CH- og B en karbonyl- eller tiokarbonylgruppe,
E betyr en n-propylengruppe,
G betyr en etylen-, n-propylen- eller n-butylengruppe,
R.j og R2betyr hver en metoksygruppe, ellerR1og R2sammen betyr en metylendioksygruppe,
r3betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, og Het betyr en pyrrolyl-2-, pyrrolyl-3-, N-metyl-pyrrolyl-2-, N-metyl-pyrrolyl-3-, tienyl-2-, tienyl-3-, 5-metyl-tienyl-2-, 2,5-dimetyl-tienyl-3-, 5-brom-tienyl-2-, pyrazolyl-1-, pyrazolyl-3-, 1-metyl-imidazolyl-4-, isoksazolyl-3-, benzo[b]-furyl-2-, benzo[b]furyl-3-, 7-metyl-benzo[b]furyl-3-, 6-metoksy-benzo[b]furyl-3-, 7-metoksy-benzo[b]furyl-3-, benzo[b]-tienyl-2-, benzo[b]tienyl-3-, 6-metoksy-benzo[b]tienyl-3-,
6-metylsulfonyloksy-benzo[b]tienyl-3-, 6-etoksykarbonylmetoksy-benzo[b]tienyl-3-, 6-karboksymetoksy-benzo[b]tienyl-3-, 6-acetamino-benzo[b]tienyl-3-, benzoLd]imidazolyl-1-, imidazo-[1,2-a]pyridyl-3- eller pyridylgruppe, og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter:
(a) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, E, G og Het er som innledningsvis angitt,
1 betyr en med en beskyttelsesrest beskyttet hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe eller har de for R^innledningsvis angitte betydninger,
R^<1>betyr en med en beskyttelsesrest beskyttet hydroksygruppe eller har de for R^ . innledningsvis angitte betydninger,
en av restene U eller V betyr R^' -NH-gruppen, hvor R^<1>betyr en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe eller har de for R^
innledningsvis angitte betydninger, og den annen av restene U eller V betyr en nukleofil, utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel et klor-, brom-eler jodatom, en metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy-eller etoksysulfonyloksygruppe,
og eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest.
Som beskyttelsesrest for en hydroksygruppe kommer for eksempel i betraktning en trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppe, og
som beskyttelsesrest for en amino- eller alkylaminogruppe kommer for eksempel i betraktning en acetyl-, benzoyl-, etoksy-karbonyl- eller benzylgruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding så som aceton, dietyleter, metylformamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran, dioksan eller i et overskudd av de anvendte forbindelser med de generelle formler II og/eller III og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, for eksempel et alkoholat så som kalium-tert.butylat, et alkalihydroksyd så som natrium- eller kaliumhydroksyd, et alkalikarbonat så som kaliumkarbonat, et alkaliamid så som natriumamid, et alkalihydrid så som natriumhydrid, en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, idet sistnevnte samtidig også kan tjene som opp-løsningsmiddel, eller en reaksjonsakselerator så som kalium-jodid, alt efter reaktiviteten av den nukleofilt utskiftbare rest hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0-150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50-120°C, for eksempel ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel. Det er imidlertid særlig fordelaktig å utføre omsetningen i nærvær av en tertiær organisk base eller i et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, for eksempel i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0-100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Avspaltningen av en benzylrest skjer imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, for eksempel med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/kull i et oppløsnings-middel så som metanol, etanol, eddiksyre-etylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre så som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis fra 3 til 5 bar. (b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr en -Cl^-Cr^-gruppe, B en metylen- eller karbonylgruppe og R_ ikke en alkenylgruppe med 3-5 karbonatomer: Hydrogenering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^til R^, E, G og Het er som innledningsvis angitt, og B' betyr en metylen- eller karbonylgruppe.
Hydrogeneringen foretas i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding så som metanol, etanol, eddiksyre-etylester eller iseddik, med katalytisk aktivert hydrogen, for eksempel med hydrogen i nærvær av platina eller palladium/kull, ved et hydrogentrykk fra 1 til 7 bar, fortrinnsvis fra 3 til 5 bar, og ved temperaturer mellom 0 og 75°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
Hvis R3i en forbindelse med den generelle formel I
betyr en alkenylgruppe, overføres denne ved reduksjonen samtidig til den tilsvarende alkylgruppe, eller hvis R^og/eller R2betyr en benzyloksygruppe, overføres denne ved reduksjonen til den tilsvarende hydroksygruppe.
(c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr en tiokarbonylgruppe: omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R.j til R^, A, E, G og Het er som innledningsvis angitt, med et svovelinnførende middel.
Omsetningen foretas med et svovelinnførende middel så som fosforpentasulfid, 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid eller 2,4-bis(metyltio)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som toluen eller xylen, ved temperaturer mellom 50 og 150°C, for eksempel ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
(d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel
OH
I, hvor A betyr en -CiH-CO-gruppe:
reduksjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^til R^, E, G og Het er som innledningsvis angitt.
Omsetningen utføres i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel så som et metallhydrid, for eksempel natriumborhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel så som vann/metanol eller metanol/eter, ved temperaturer mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis ved temperaturer
mellom 15 og 4 0°C.
(e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor A betyr en -CH2-CH2- eller -CH=CH- og B en metylengruppe:
reduksjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R-j til R^, E, G og Het er som innledningsvis angitt, og A' betyr en -CH2~CH2- eller -CH=CH-gruppe.
Reduksjonen foretas fortrinnsvis med et metallhydrid så som litiumaluminiumhydrid eller diboran, eller med et kompleks av boran og en tioeter, for eksempel med boran-dimetylsulfid-kompleks, i et egnet oppløsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 25°C. (f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor A betyr -COCO-gruppen:
oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R.J til R3, E, G og Het er som innledningsvis angitt.
Oksydasjonen foretas fortrinnsvis med et oksydasjons- middel så som kaliumpermanganat, selendioksyd eller natrium-dikromat, i et egnet oppløsningsmiddel eller en oppløsnings-middelblanding så som vann, vann/dioksan, iseddik, vann/eddiksyre eller eddiksyreanhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
g) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, E, og R2er som innledningsvis angitt, idet imidlertid to hydrogenatomer i en -CH2~eller CH-^-gruppe i resten E er erstattet med et oksygenatom, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^, G og Het er som innledningsvis angitt, i nærvær av et reduksjonsmiddel.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et egnet oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding så som metanol, etanol, etanol/eddiksyre-etylester eller dioksan, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Særlig fordelaktig foretas den reduktive aminering i nærvær av et komplekst metallhydrid så som natriumborhydrid, litium- eller natriumcyanborhydrid, fortrinnsvis ved en pH-verdi på 6 til 7 og ved romtemperatur eller i nærvær av palladium/kull ved et hydrogentrykk på 5 bar. Herunder kan eventuelt tilstedeværende benzylgrupper samtidig avspaltes hydrogenolytisk og/eller dobbeltbindinger hydrogeneres.
(h) Omsetning av en forbindelse med formelen
hvor
' betyr en med en beskyttelsesrest beskyttet hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe eller har de for R^innledningsvis angitte betydninger, og R2' betyr en med en beskyttelsesrest beskyttet hydroksygruppe eller har de for R2innledningsvis angitte betydninger,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor
E, G og Ket er som innledningsvis angitt,
R^' betyr en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe eller har de for R^innledningsvis angitte betydninger, og
W betyr en nukleofil, utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel et klor-, brom- eller jodatom, en metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller etoksysulfonyloksygruppe, og eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest.
Som beskyttelsesrest for en hydroksygruppe kommer for eksempel i betraktning en trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppe, og
som beskyttelsesrest for en amino- eller alkylaminogruppe kommer for eksempel i betraktning en acetyl-, benzoyl-, etoksy-karbonyl- eller benzylgruppe.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding så som metylformamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, klorbenzen, tetra-hydrof uran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, i nærvær av et syrebindende middel, for eksempel et alkoholat så som kalium-tert.butylat, et alkalihydroksyd så som natrium- eller kaliumhydroksyd, et alkalikarbonat så som kaliumkarbonat, et alkaliamid så som natriumamid eller et alkalihydrid så som natriumhydrid, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig opp-løsningsmiddel, for eksempel i vann, isopropanol/vann, tetra-hydrof uran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre så som saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalibase så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Avspaltningen av en benzylrest skjer imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, for eksempel med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/kull, i et oppløsnings-middel så som metanol, etanol, eddiksyre-etylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre så som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og et hydrogentrykk fra 1 til 7 bar, fortrinnsvis fra 3 til 5 bar.
De oppnådde forbindelser med den generelle formel I kan overføres til sine syreaddisjonssalter, særlig til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer her for eksempel i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til XII er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
Således oppnår man for eksempel en utgangsforbindelse med den generelle formel II ved omsetning av et passende benzazepin med en passende halogenforbindelse og eventuelt ved påfølgende omsetning med et passende amin. Det her nødvendige tilsvarende benzazepin som er usubstituert i 3-stilling, får man ved ring-slutning av en tilsvarende forbindelse, for eksempel ved ring-slutning av en forbindelse med den generelle formel
eller også den generelle formel
eventuelt påfølgende katalytisk hydrogenering og/eller reduksjon av karbonylgruppen, for eksempel med natriumborhydrid/iseddik (se EP-Al 0.007.070) og/eller oksydasjon, for eksempel med selendioksyd.
En som utgangsstoff anvendt forbindelse med de generelle formler IV til VIII får man fortrinnsvis ved omsetning av en passende halogenforbindelse med et passende amin og eventuelt påfølgende avspaltning av beskyttelsesrester, som anvendes til beskyttelse av hydroksy- og/eller aminogrupper.
En forbindelse med den generelle formel IX får man for eksempel ved omsetning av et i 3-stilling usubstituert, tilsvarende benzazepin med et tilsvarende halogenacetal, resp. halogenketal og påfølgende hydrolyse.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser
med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en langvarig hjerte-frekvenssenkende virkning samt en nedsettelse av hjertets oksygenbehov.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazpin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan-hydroklorid,
B = 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan-hydroklorid
og
C = 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-etyl)-amino]-propan-dihydroklorid
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger:
Virkning på hjertefrekvensen hos rotter:
Virkningen av prøveforbindelsene på hjertefrekvensen ble for hver dose undersøkt på 2 til 4 rotter med en gjennomsnitt-lig vekt på 250-300 g. For dette formål ble rottene narkotisert med pentobarbital (50 mg/kg i.p. og 20 mg/kg s.c). Prøvefor-bindelsene ble injisert i vandig oppløsning i vena jugularis (0,1 ml/100 g).
Blodtrykket ble målt over en kanyle bundet inn i
a. carotis, og hjertefrekvensen ble registrert fra et EKG avledet med nålelektroder (2. eller 3. avledning). Dyrenes hjertefrekvens i kontrollperioden lå mellom 330 og 420 slag pr. minutt (S/min.).
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
Ved de farmakologiske undersøkelser kunne ingen toksiske bivirkninger iakttas, og de nye forbindelser er således godt forlikelige.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser egnet til behandling av sinustachykardier av forskjellig opprinnelse og til fore-byggelse og behandling av hjertelidelser som skyldes til-stopninger.
Den dosering som er nødvendig for å oppnå en passende virkning, er hensiktsmessig 1 til 2 ganger daglig 0,03 til 1 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,07 til 0,5 mg/kg kroppsvekt. For dette formål kan de ifølge forbindelsen fremstilte forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, sammen med ett eller flere inerte, vanlige bærestoffer og/eller for-tynningsmidler, for eksempel med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylen-glykol, karboksymetylcellulose eller fettholdige stoffer så som hårdfett, eller egnede blandinger derav, innarbeides i vanlige galeniske preparater så som tabletter, drasjeér, kapsler, pulvere, suspensjoner, dråper, ampuller, safter eller stikk-piller .
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere:
Fremstilling av utgangsforbindelser:
Eksempel A
7, 8- dimetoksy- 1, 3- dihydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
a) 3, 4- dimetoksy- fenyleddiksyreklorid
Til en suspensjon av 549,4 g 3,4-dimetoksy-fenyleddiksyre
i 600 ml metylenklorid settes dråpevis i løpet av 2 timer 600 ml tionylklorid under omrøring. Efter avsluttet gassutvikling (16 timer) kokes i ytterligere 1 time under tilbakeløpskjøling. Efter fjernelse av de lett flyktige forbindelser destilleres residuet i vakuum.
Utbytte: 486 g (80,8 % av det teoretiske),
kp: 134-136°C/1,95 mbar.
b) N-( 2, 2- dimetoksyetyl)- 3, 4- dimetoksy- fenylacetamid
Under isavkjøling settes en oppløsning av 485,2 g 3,4-dimetoksyfenyleddiksyreklorid i 1,1 liter metylenklorid ved 15-20°C dråpevis til en oppløsning av 246,2 ml aminoacetaldehyd-dimetylacetal og 315 ml trietylamin i 2,2 liter metylenklorid, og det hele omrøres i 1 time ved 16-18°C. Derefter ekstraheres flere ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde olje gjennomkrystalliserer langsomt.
Utbytte: 608 g (95 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 66-69°C.
c) 7, 8- dimetoksy- 1, 3- dihydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
En oppløsning av 600,6 g N-(2,2-dimetoksyetyl)-3,4-dimetoksyfenylacetamid i 3 liter konsentrert saltsyre tilsettes 3 liter eddik. Efter 17 timers henstand ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen på is. De utfelte krystaller avsuges, vaskes nøytrale med vann og tørkes.
Utbytte: 3 50 g (75,4 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 234-237°C.
Eksempel B
7 , 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
En suspensjon av 21,9 g (0,1 mol) 7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on og 1,5 g palladium/kull (10 %ig)
i 20 ml iseddik hydrogeneres ved 50°C og et hydrogentrykk på
5 bar. Efter avfiltrering av katalysatoren avdampes oppløsnings-midlet i vakuum, og residuet opptas i metylenklorid. Efter ekstraksjon med natriumbikarbonatoppløsning og vasking med vann tørkes reaksjonsblandingen over magnesiumsulfat, inndampes og renses over silikagel med metylenklorid og derefter med stigende andeler av metanol (ti]. 10 %) .
Utbytte: 12,6 g (57 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 188-191°C.
Eksempel C
7. 8- dimetoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1H- 3- benzazepin
Til en suspensjon av 1,3 g (6 mmol) 7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on og 1,1 g (3 mmol) natriumborhydrid i 20 ml dioksan settes dråpevis en oppløsning av 1,8 g iseddik i 10 ml dioksan, det hele kokes i 3 timer under til-bakeløpskjøling, inndampes og dekomponeres med vann. Blandingen utristes to ganger med metylenklorid, ekstrakten inndampes, og residuet opptas i eter. Efter filtrering fjernes eteren i vakuum.
Utbytte: 1,1 g (92,7 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 86-89°C.
Eksempel D
6. 9- dimetoksy- 1, 3- dihydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
2,0 g (0,007 mol) N-(2,2-dimetoksyetyl)-2,5-dimetoksy-fenylacetamid overhelles med 3 ml polyfosforsyre og omrøres i 60 minutter ved 90°C. Derefter tilsettes isvann, de utfelte produkt avsuges og tørkes.
Utbytte: 0,98 g (64 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 188-191°C.
Eksempel E
7, 8- dimetyl- l, 3- dihydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
Fremstilt analogt med Eksempel D fra N-(2,2-dimetoksyetyl)-3,4-dimetyl-fenylacetamid og polyfosforsyre.
Utbytte: 4 0,1 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 220-224°C.
Eksempel F
7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2, 4- dion
a) 7, 8- dimetoksy- 2- amino- 4- brom- 1H- 3- benzazepin- hydrobromid 3,7 g (0,017 mol) 3,4-dimetoksy-o-fenylen-diacetonitril
suspenderes i 10 ml iseddik og tilsettes ved 20°C 12 ml 30 %ig bromhydrogensyre i iseddik. Det hele omrøres i 3 timer ved romtemperatur, de utfelte bunnfall avsuges, vaskes med iseddik og derefter med aceton/eter og tørkes.
Utbytte: 5,3 g (82,8 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 210-211°C (dekomp.).
b) 7, 8- dimetoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2, 4- dion 5,3 g (0,014 mol) 7,8-dimetoksy-2-amino-4-brom-1H-3-benzazepin-hydrobromid oppløses i 100 ml 85°C varmt vann, tilsettes 1,3 g vannfritt natriumacetat og oppvarmes i 1 time til 90°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, avsuges, eftervaskes med kaldt vann og tørkes.
Utbytte: 2,9 g (88 % av det teoretiske).
smeltepunkt: 23 5°C (dekomp.).
Eksempel G
N-[3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-y1)- propyl] metylamin- hydroklorid
5,9 g (0,020 mol) 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan og 14 g (0,45 mol) metylamin oppvarmes i et lukket rør i 1 time til 130°C. Det avkjølte reaksjonsprodukt opptas i halvkonsentrert natronlut og ekstraheres med metylenklorid. Efter tørking og inndampning av ekstrakten utfelles hydrokloridet fra aceton/eter med eterisk saltsyre.
Utbytte: 5,2 g (80 % av det teoretiske).
smeltepunkt: 110°C (dekomp.).
Eksempel H
7, 8- dimetoksy- 2, 3- dihydro- 1H- 3- benzazepin
En kokende suspensjon av 0,8 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml absolutt dioksan tilsettes 2,2 g (0,01 mol) 7,8-dimetoksy- 1 , 3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on og oppvarmes derefter i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Under isvannavkjøling tilsettes 10 %ig ammoniumkloridoppløsning, og det dannede bunnfall avsuges. Filtratet inndampes i vakuum til et volum på ca. 20 ml, det utfelte, hvite bunnfall avsuges og eftervaskes med litt dioksan.
Utbytte: 0,9 g (43,8 % av det teoetiske),
smeltepunkt: 162-163°C.
Eksempel I
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3- klor- propan
a) 1 -(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) - 3- klor- propan
131,5 g (0,6 mol) 7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on suspenderes i 900 ml dimetylsulfoksyd og tilsettes under omrøring 80,8 g (0,72 mol) kalium-tert.butylat. Under avkjøling med isvann settes efter 10 minutter den erholdte oppløsning dråpevis til 77 ml (0,72 mol) 1-brom-3-klorpropan i 300 ml dimetylsulfoksyd. Efter 1 time helles blandingen i isvann. Efter kort tid begynner den pasta-aktige fellning å krystallisere. Bunnfallet avsuges, oppløses i aceton, felles påny med vann, avsuges og tørkes.
Utbytte: 155,5 g (87,3 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 101-103°C.
b) 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on- 3- yl)- 3- klor- propan
59,2 g (0,2 mol) 1 -(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan hydrogeneres i 500 ml iseddik
i nærvær av 5 g 10 %ig palladium/kull i 6 timer ved 50°C og 5 bar. Katalysatoren avsuges, iseddiken avdestilleres i vakuum, og residuet nøytraliseres med kaliumkarbonat efter tilsetning av vann. Bunnfallet avsuges, vaskes saltfritt med vann og tørkes. Utbytte: 53 g (89 % av det teoretiske).
smeltepunkt: 85-86°C.
Eksempel J
1-(7,8-dimetoksy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-klor- propan
1,5 g (0,005 mol) 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan oppløses i 20 ml tetrahydrofuran, og efter tilsetning av 0,55 ml (0,0044 mol) bortrifluorid-eterat og 3 ml (0,006 ml) av en 2 molar oppløsning av borandimetylsulfid i toluen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Derefter tilsettes ytterligere 3 ml av boran-dimetyl-sulfid-oppløsningen, og igjen oppvarmes i 2 timer til tilbake-løpstemperatur. Efter dekomponering med metanol avdestilleres oppløsningsmidlet, og residuet oppvarmes med 6 ml halvkonsentrert saltsyre i 10 minutter til 100°C. Man ekstraherer reaksjonsproduktet med etylacetat, gjør den sure, vandige fase alkalisk og ekstraherer på ny med etylacetat. Ekstrakten tørkes, inndampes og renses over en aluminiumoksydkolonne (aktivitetstrinn II-III) med metylenklorid.
Utbytte; 0,55 g (39 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 62-64°C
Eksempel K
3-( N- metyl- 2- aminoetyl)- benzo[ b] tiofen
a) Benzo[ b] tienyl- 3- eddiksyre- N- metylamid
En oppløsning av 2,3 g (0,012 mol) benzo[b]tienyl-3-eddiksyre i 40 ml eddiksyre-etylester tilsettes porsjonsvis 2,0 g (0,012 mol) karbonyl-diimidazol og omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Efter tilsetning av 7 ml av en 18 %ig opp-løsning av metylamin i eddiksyre-etylester omrøres i ytterligere 3 timer, hvorpå man ekstraherer reaksjonsblandingen med 1 mol natronlut, vasker den organiske fase med vann, tørker over natriumsulfat og efter inndampning renser kromatografisk over en silikagelkolonne.
Utbytte: 0,98 g (40 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 123-124°C
b) 3-( N- metyl- 2- aminoetyl)- benzo[ b] tiofen
I en til tilbakeløpstemperatur oppvarmet oppløsning av
1,9 g (0,0093 mol) benzo[b]tienyl-3-eddiksyre-N-metylamid og 1,3 g (0,0093 mol) bortrifluorid-eterat i 40 ml tetrahydrofuran setter man langsomt dråpevis 0,85 g (0,011 mol) boran-dimetyl-sulfid (1,1 ml av en 10M oppløsning i tetrahydrofuran) og oppvarmer i ytterligere 4,5 timer under tilbakeløpskjøling. Efter inndampning av reaksjonsblandingen oppvarmes til 100°C, tilsettes 1,6 ml 6M saltsyre og holdes i 30 minutter ved denne temperatur. Man lar det hele avkjøles, tilsetter 2,3 ml 6M natronlut, metter med kaliumkarbonat og ekstraherer med eter. Ekstrakten vaskes, tørkes, inndampes og renses over en aluminiumoksydkolonne av aktivitetstrinn II.
Utbytte: 0,8 5 g (48 % av det teoretiske),
olje, R^-verdi: 0,40 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 50:1).
Beregnet: C, 69,06; H, 6,85; N, 7,32; S, 16,76
Funnet: 69,15 6,63; 7,20; 16,66
Eksempel L
2-( N- metyl- 2- amino- etyl)- furan
a) 2-( N- formyl- 2- aminoetyl)- furan
10,0 g (0,09 0 mol) 2-(2-aminoetyl)-furan oppvarmes med
80 ml (1,0 mol) maursyre-etylester i 12 timer til tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsproduktet inndampes og destilleres i vakuum.
Utbytte: 11,6 g (93 % av det teoretiske),
kokepunkt: 140°C/0,06 Torr
Beregnet: C, 60,42; H, 6,52; N, 10,07
Funnet: 60,71; 6,35; 10,24
b) 2-( N- metyl- 2- aminoetyl)- furan
1,4 g (0,010 mol) 2-(N-formyl-2-aminoetyl)-furan settes
dråpevis ved 0-5°C under nitrogen til en suspensjon av 0,50 g (0,013 mol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml eter, omrøres ved romtemperatur i 30 minutter og oppvarmes derefter i 7 timer til tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling tilsetter man for-tynnet natronlut og avsuger. Den organiske fase tørkes, inndampes og destilleres i vakuum.
Utbytte: 1,0 g (80 % av det teoretiske),
kokepunkt: 110°C/12 Torr.
R^-verdi: 0,78 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel M
1-(7-brom-8-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3- yl)- 3- klor- propan
a) 8- metoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
56,8 g (0,3 mol) 8-metoksy-1,3-dihydro-2H-benzazepin-2-on
(smeltepunkt: 190-191°C), oppløst i 600 ml iseddik, hydrogeneres i nærvær av 5 g 10 %ig palladium/kull ved 80°C og 5 bar i 12 timer. Katalysatoren avsuges, og eddiksyren avdestilleres i vakuum. Residuet tilsettes vann og nøytraliseres med kaliumkarbonat, det utfelte bunnfall avsuges, vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 51,1 g (89,1 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 160-161°C.
b) 7-brom- og 9-brom-8-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2- on
Til 7, 4 g (0,04 mol) 8-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on i 100 ml 80 %ig eddiksyre settes dråpevis ved 3-5°C under omrøring 6,4 g = 2,03 ml (0,04 mol) brom i 10 ml iseddik. Efter 10 minutter helles blandingen i isvann og nøytraliseres med kaliumkarbonat, og bunnfallet avsuges, vaskes med litt vann og tørkes. Den oppnådde isomerblanding separeres kromatografisk over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: etylacetat) .
Utbytte: 5,7 g (52,8 % av det teoretiske) 9-brom-isomer
IR-spektrum (metylenklorid): 34 00 cm"<1>(NH)
1660 cm~1 (C=0)
4,1 g (39 % av det teoretiske) 7-brom-isomer
IR-spektrum (kalsiumbromid): 3220 cm-<1>(NH)
1665 cm-<1>(CO)
c) 1-(7-brom-8-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on- 3- yl)- 3- klor- propan
Til 1,35 g (5 mmol) 7-brom-8-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on i 15 ml dimetylsulfoksyd settes 0,24 g (5,5 mmol) natriumhydrid-dispersjon i olje (55 %ig) , og det hele omrøres i i time ved romtemperatur og 10 minutter ved 35-40°C. Oppløsningen settes dråpevis til 0,79 g (5,5 mmol) 1-brom-3-klor-propan i 5 ml dimetylsulfoksyd under omrøring. Derefter omrører man i 2 timer ved romtemperatur, heller blandingen i isvann og ekstraherer 4 ganger med metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktene vaskes flere ganger med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Residuet renses over en silikagelkolonne med etylacetat som elueringsmiddel.
Utbytte: 210 mg (12 % av det teoretiske),
semltepunkt: 119-120°C.
Eksempel N
1 -(7-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- klor- propan
a) 7- metoksy- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on
3,1 g (0,0136 mol) N-kloracetyl-N-(2-(3-metoksyfenyl)-etyl)-amin oppløses i 279 ml etanol og 1530 ml vann og bestråles i 10 timer under nitrogenatmosfære ved 20-35°C med en kvikksølv-høytrykklampe. Oppløsningen inndampes til et volum på ca. 400 ml, tilsettes natriumbikarbonat og utristes flere ganger med etylacetat. Ekstraktene tørkes over magnesiumsulfat, inndampes, og residuet renses over en silikagelkolonne med etylacetat som elueringsmiddel.
Utbytte: 820 mg (31,5 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 152-154°C.
b) 1-(7-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3- klor- propan
1,15 g (6 mmol) 7-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on oppløses i 30 ml absolutt tetrametylurinstoff, tilsettes 300 mg 55 %ig natriumhydrid-dispersjon (i olje) og omrøres under en nitrogenatmosfære i 2 timer ved 20-25°C. Den oppnådde reaksjonsblanding settes dråpevis under omrøring ved 15-20°C under nitrogen til 1,6 g (7,8 mmol) 1-klor-3-jodpropan, oppløst i 20 ml tetrametylurinstoff, og omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Derefter tilsettes ca. 3 00 ml etylacetat, og man ekstraherer 6 ganger med vann. Den organiske oppløsning tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og residuet renses over en silikagelkolonne med metylenklorid og stigende andeler etanol (til 2 %) .
Utbytte: 410 mg (25,5 % av det teoretiske),
IR-spektrum (metylenklorid) : 1650 cm"'' (CO) .
Eksempel 0
1 -(7-nitro-8-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3- yl)- 3- klor- propan
28,5 g (0,016 mol) 1-(8-metoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan omrøres i 350 ml konsentrert salpetersyre i3time ved 20-25°C. Oppløsningen helles i isvann, nøytraliseres med kaliumkarbonat og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum, og residuet renses over en silikagelkolonne med etylacetat som elueringsmiddel.
Utbytte: 11 g (33,2 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 127-128°C.
Eksempel P
1-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl) -3-klor- propan
a) 2- amino- 4- brom- 1H- 3- benzazepin- hydrobromid
Fremstilt fra 5-0 g (0,03 2 mol) o-fenylendiacetonitril
analogt med Eksempel Fa.
Utbytte: 8,0 g (78,6 % av det teoretiske).
b) 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2, 4- dion
Fremstilt fra 8,0 (0,025 mol) 2-amino-4-brom-1H-3-benzazepin-hydrobromid analogt med Eksempel Fb.
Utbytte: 3,7 g (66,1 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 189-191°C.
c) 1-(1 -(1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl) - 3- klor- propan
3,5 g (0,020 mol) 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion suspenderes i 30 ml dimetylformamid og tilsettes 2,5 g kalium-tert.butylat under omrøring. Efter 10 minutter settes den oppnådde oppløsning under isavkjøling dråpevis til 3,5 ml 1-brom-3-klorpropan i 20 ml dimetylformamid. Efter 1 time heller man reaksjonsblandingen i isvann. Efter kort tid krystalliserer den pasta-aktige fellning. Bunnfallet avsuges, oppløses i aceton, felles på ny med vann, avsuges og tørkes. Utbytte: 4,7 g (90,4 % av det teoretiske).
Eksempel Q
3-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd
a) 3-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd- dietylacetal
Fremstilt analogt med Eksempel Ia ved omsetning av 7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on med 3-klor-propionaldehyd-dietylacetal.
Utbytte: 93,3 % av det teoretiske.
b) 3-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd
3,5 g (0,01 mol) 3-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd-dietylacetal oppvarmes i 50 ml 2N svovelsyre og 50 ml etanol i 2 timer til 40°C. I vakuum avdestilleres alkoholen, residuet gjøres alkalisk under avkjøling med mettet kaliumkarbonatoppløsning og utristes flere ganger med etylacetat. Etylacetatekstrakten utristes to ganger med 5 %ig natriumhydrogensulfitt-oppløsning. Bisulfitt-ekstrakten surgjøres med konsentrert saltsyre og oppvarmes i2time til 40°C i vakuum for å fjerne svoveldioksydet. Derefter tilsettes mettet kaliumkarbonatoppløsning, man ekstraherer flere ganger med metylenklorid, tørker over magnesiumsulfat og inndamper.
Smeltepunkt: 9 5-96°C
Utbytte: 1,7 g (61,8 % av det teoretiske).
Fremstilling av sluttproduktene:
Eksempel 1
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) - 3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan- dihydroklorid
0,80 g (0,0027 mol) 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan og 0,60 g (0,0027 mol) 3-(N-metyl-2-amino-etyl)-6-metoksy-benzo[b]tiofen oppvarmes i 5 ml trietylamin i 3 0 minutter til 6 0°C. Derefter heves tempera-turen til tilbakeløpstemperatur og holdes der i 3 timer. Efter avdestillering av trietylamin oppvarmer man i ytterligere 5 timer til 100°C. Det oppnådde produkt renses over en silikagelkolonne med metylenklorid/metanol =25:1 som elueringsmiddel, opptas i metanol og utfelles som hydroklorid med eterisk saltsyre .
Utbytte: 0,69 g (46 % av det teoretiske),
Beregnet: C, 58,36; H, 6,53; N, 5,04; Cl, 12,76; S, 5,77; Funnet: 58,43; 6,83; 4,71; 12,86; 5,6 5R^-verdi for den frie base: 0,48 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 9:1).
Eksempel 2
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3-[ N- metyl- N-( 4-( imidazolyl- 1)- butyl)- amino] propan
1,65 g (0,0050 mol) 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-2-(N-metylamino)-propan-hydroklorid oppvarmes med 0,80 g (0,0050 mol) 4-(imidazolyl-1)-1-klorbutan og 2,6 g (0,020 mol) vannfritt kaliumkarbonat i dimetylformamid i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdestilleres, residuet opptas i halvkonsentrert natronlut og ekstra-
heres med kloroform. Ekstrakten vaskes med koksaltoppløsning, tørkes med natriumsulfat, inndampes og renses over en aluminiumkolonne (aktivitetstrinn II, elueringsmiddel: metylenklorid) .
Utbytte: 0,91 g (44 % av det teoretiske),
Rf-verdi: 0,53 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 3
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-metyl-(2-(pyridyl-4)-etyl)-amino]propan-dihydroklorid- monohydrat
1,55 g (0,0066 mol) 7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion oppløses i 40 ml dimetylformamid under lett oppvarming. Efter avkjøling til 0°C tilsetter man 0,9 g (0,008 mol) kalium-tert.butylat, efter-rører i 5 minutter og tilsetter derefter 1,7 g (0,0066 mol) 3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-4)-etyl)-amino]-1-brom-propan. Man efter-rører ved romtemperatur over natten, sentrifugerer fra oppløsningsmidlet og renser residuet over en silikagelkolonne (eluering med metylenklorid/ etanol). Den rensede base opptas i metanol, og med eterisk saltsyre utfelles hydrokloridet.
Utbytte: 0,75 g (23 % av det teoretiske).
Beregnet: C, 54,9 7; H, 6,62; N, 8,36; Cl, 14,11
Funnet: 55,20; 6,82; 8,17; 13,82
R^-verdi for den frie base: 0,25 (silikagel, metylenklorid/ etanol = 9:1).
Eksempel 4
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3- yl)- 3-[ N- metyl- N-( 3-( furyl- 2)- propyl)- amino] propan
0,80 g (0,0020 mol) 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(furyl-2)-propyl)-amino]propan og 0,40 g (0,0010 mol) 2,4-bis-(4-metoksy-fenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid suspenderes i 10 ml toluen og kokes i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter sentrifugerer man og renser over en silikagelkolonne med metylenklorid og stigende andeler av metanol.
Utbytte: 0,26 g (29 % av det teoretiske),
beregnet: C, 66,31; H, 7,74; N, 6,73; S, 7,70
funnet: 6 6,13; 7,72; 6,14; 7,71
Rf-verdi: 0,58 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 5
1-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydro-lH-3-benzazepin-3-yl)-3-[N-metyl-N-( 2-( furyl- 2)- etyl)- amino] propan
En oppløsning av 0,77 g (0,0020 mol) 1-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(furyl-2)-etyl)-amino]propan i 5 ml absolutt dioksan settes dråpevis til en kokende suspensjon av 0,2 g (0,005 mol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml absolutt dioksan og holdes i 2 timer ved tilbake-løpstemperatur. Derefter dekomponerer man med natronlut, avsuger og renser over en silikagelkolonne.
Utbytte: o,50 g (67 % av det teortiske),
beregnet: c, 71,32; H, 8,16; N, 7,56
funnet: 70,90; 7,88; 7,3 5
R^-verdi: 0,70 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 6
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3-[ N- metyl- N-( 3-( tienyl- 2)- propyl)- amino] propan- hydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 2-(3-metylaminopropyl)-tiofen og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 21 % av det teoretiske,
R^-verdi for den frie base: 0,40 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 9:1).
Eksempel 7
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3-[ N- metyl- N-( 2-( furyl- 2)- etyl)- amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 med omsetning av 1-(7,8— dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 2-(2-metylaminoetyl)-furan.
Utbytte: 50 % av det teoretiske,
beregnet: C, 68,37; H, 7,82; N, 7,25
funnet: 67,45; 7,73; 6,33
Rf-verdi: 0,44 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 8
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) - 3-[ N- metyl- N-( 3-( furyl- 2)- propyl)- amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1 - (7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 2-(3-metylamino-propyl)-furan.
Utbytte: 48 % av det teoretiske,
beregnet: C, 68,97; H, 8,05; N, 6,99;
funnet: 68,76; 7,99; 6,78
Rf-verdi: 0,44 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 9
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(tienyl-2)-etyl)-amino]propan-dihydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8— dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-klorpropan med 2-(N-metyl-2-amino-etyl)-tiofen og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte; 42 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 215°C (dekomp.).
Eksempel 10
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3-[ N- metyl- N-( 2-( tienyl- 3)- etyl)- amino] propan- dihydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1 — (7,8 — dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 3-(N-metyl-2-amino-etyl)-tiofen og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 40 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 185°C (dekomp.).
Eksempel 11
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3-[ N- metyl- N-( 2-( imidazolyl- 4( 5)- etyl)- amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 4-(N-metyl-2-amino-etyl)-imidazol.
Utbytte: 45 % av det teoretiske,
R^-verdi: 0,60 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 10:1).
Eksempel 12
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(5,6-dimetoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1 — (7,8 — dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 3-(2-metylamino-etyl)-5,6-dimetoksy-benzo[b]-tiofen.
Utbytte: 43 % av det teoretiske,
beregnet: C, 65,60; H, 7,08; N, 5,46
funnet: 6 5,31; 6,89; 5,7 2
Rf-verdi: 0,27 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 13
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(imidazo[1,2-a]pyridyl-3)-etyl)-amino]-propan- hydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-metylamino)-propan med 2-(imidazo[1,2-a]pyridyl-3)-etylklorid og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre. Utbytte: 17 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 130°C (dekomp.).
Eksempel 14
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) - 3-[N-metyl-N-(2-(benzotb]tienyl-3)-etyl)-amino]propan-hydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 3-(N-metyl-2-amino-etyl)-benzotb]tiofen og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre. Utbytte: 65 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 195°C (dekomp.).
Eksempel 15
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3-[ N- metyl- N-( 4-( tienyl- 2)- butyl) amino] propan- dihydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1 — (7,8 — dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 2-(N-metyl-4-amino-butyl)-tiofen og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 30 % av det teoretiske,
beregnet: C, 57,25; H, 7,21; N, 5,56; Cl, 14,08; S, 6,3 7 funnet: 57,60; 7,55; 5,41; 13,82; 6,43 Rf-verdi for den frie base: 0,55 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 9:1).
Eksempel 16
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3-[ N- metyl- N-( 2-( imidazolyl- 1)- etyl)- amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-klorpropan med 1-(N-metyl-2-amino-etyl)imidazol.
Utbytte: 52 % av det teoretiske,
R^-verdi: 0,55 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 20:1).
Eksempel 17
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3-[ N- metyl- N( 2-( 1- metyl- imidazolyl- 4)- etyl)- amino]- propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1 — (7,8 — dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 1-metyl-4-(N-metyl-2-amino-etyl)-imidazol. Utbytte: 45 % av det teoretiske,
R^-verdi: 0,70 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 20:1).
Eksempel 18
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzoLb]tienyl-3)-1-metyl-etyl)-amino]-propan- hydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1 — (7,8 — dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 3-(N-metyl-2-amino-propyl)-benzotb]tiofen og påfølgende felling av hydrokloridet :med .eterisk saltsyre. Utbytte; 29 % av det teoretiske,
R^-verdi for den frie base: 0,65 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 5:1).
Eksempel 19
1-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[ N- metyl- N-( 2-( furyl- 2)- etyl)- amino] propan- hydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 2-(2-metylamino-etyl)-furan og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 67 % av det teoretiske,
beregnet: C, 62,77; H, 6,94; N, 6,66; Cl, 8,42
funnet: 62,80; 7,19; 6,49; 8,32
R^-verdi for den frie base: 0,57 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 9:1).
Eksempel 20
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(1H-benzo[d]imidazolyl-1)-etyl)-amino]-ProPan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1 — (7,8 — dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 1-(2-metylamino-etyl)-1H-benzo[d]imidazol. Utbytte: 62 % av det teoretiske,
beregnet: C, 68,78; H, 7,39; N, 12,83
funnet: 68,50; 7,39; 12,57
R^-verdi: 0,57 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 21
1- (7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(2-benzyl-1H-benzo[d]imidazolyl-1)-etyl)-amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 1 -(2-metylamino-etyl)-2-benzyl-1H-benzo[d]-imidazol.
Utbytte: 20 % av det teoretiske,
R^-verdi: 0,49 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 22
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3-[ N- metyl- N-( 2-( 4- metyl- tiazolyl- 5)- etyl)- amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 4-metyl-5-(N-metyl-2-amino-etyl)-tiazol og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre. Utbytte: 18 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 196-19 7,5°C (dekomp.).
Eksempel 23
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3-[ N- metyl- N-( 2-( 1- metyl- pyrrolyl- 2)- etyl)- amino]- propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(,7-8 dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 1-metyl-2-(N-metyl-2-amino-etyl)-pyrrol. Utbytte: 11 % av det teoretiske,
beregnet: C, 69,14; H, 8,33; N, 10,52
funnet: 70,01; 8,24; 10,76
R^-verdi: 0,76 (aluminiumoksyd N, metylenklorid/etanol = 19:1) .
Eksempel 24
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3-[ N- metyl- N-( pikolyl- 2)- amino] propan- dihydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med N-(pikolyl-2)-metylamin og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 54 % av det teoretiske,
R^-verdi for den frie base: 0,50 (silikagel, metylenklorid/ etanol = 4:1).
Eksempel 25
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3-[ N- metyl- N-( pikolyl- 3)- amino] propan- dihydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1 —(7,8 — dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-klorpropan med N-(pikolyl-3)-metylamin og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 20 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 176-178°C.
Eksempel 26
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-4)-etyl)-amino]propan-dihydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1 — (7,8 — dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 4-(2-metylamino-etyl)-pyridin og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 19 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 116-118°C.
Eksempel 27
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-2)-etyl)-amino]propan-dihydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 2-(2-metylamino-etyl)-pyridin og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 6,4 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 165-167°C.
Eksempel 28
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6,7-dimetoksy-isokinolyl-4)-etyl)-amino]-propan- dihydroklorid- monohydrat
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 6,7-dimetoksy-4-(2-metylamino-etyl)-isokinolin og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre. Utbytte: 22 % av det teoretiske,
beregnet: C, 58,18; H, 6,56; N, 7,02; Cl, 11,84: funnet: 57,75; 7,19; 7,28; 12,03: Rf-verdi for den frie base: 0,60 (silikagel, eddiksyre-etylester/etanol/ammoniakk = 50:45:5).
Eksempel 29
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-3)-etyl)-amino]propan-dihydroklorid- semihydrat
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 3-(2-metylamino-etyl)-pyridin og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 27 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 110-112°C
Beregnet: C, 57,6 2; H, 7,14; N, 8,76; Cl, 14,79
funnet: 57,23; 7,34; 8,67; 14,52
Eksempel 30
1 -(7,8-dimetoksy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-[ N- metyl- N-( 2-( pyridyl- 4)- etyl)- amino] propan- trihydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-3-yl)-3-klorpropan med 4-(2-metylamino-etyl)-pyridin og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 25 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 257-259°C
beregnet: C, 56,04; H, 7,36; N, 8,52; Cl, 21,58
funnet: 55,82; 7,31; 8,52; 21,53
Eksempel 31
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-4)-etyl)-amino]propan-dihydroklorid
1,1 g (0,0040 mol) 3-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd hydrogeneres i 30 ml etanol i nærvær av 0,60 g (0,0044 mol) 4-(2-metylamino-etyl)-pyridin og 0,2 g 10 %ig palladium/kull ved 50°C i 20 timer ved 5 bar. Man frasuger katalysatoren, inndamper, renser over en aluminiumoksydkolonne av aktivitetstrinn II-III med metylenklorid/etanol som elueringsmiddel og feller hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 0,98 g (62 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 116-118°C.
Eksempel 3 2
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-etyl)- 3-[ N- metyl- N-( 2-( benzo[ b] furyl- 3)- etyl)- amino] propan
1,5 g (0,005 mol) 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan oppvarmes med 0,88 g (0,005 mol) 3-(N-metyl-2-amino-etyl)-benzotb]furan og 7 g vannfritt kaliumkarbonat i 50 ml dimetylformamid i 4 timer til tilbakeløpstemperatur. Oppløsningsmidlet avdestilleres, residuet opptas i halvkonsentrert natronlut og ekstraheres med kloroform. Ekstrakten vaskes med koksaltoppløsning, tørkes med natriumsulfat, inndampes og renses over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 20:1 til 5:1) .
Utbytte: 0,2 g (9 % av det teoretiske),
beregnet: C, 71,53; H, 7,39; N, 6,42
funnet: 71,43; 7,21; 6,22
R^-verdi: 0,35 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 33
1-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan-hydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 32 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 3-(N-metyl-2-amino-etyl)-benzotb]tiofen og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 35 % av det teoretiske,
beregnet: C, 64,12; H, 6,42; N, 5,75; S, 6,58; Cl, 7,28; funnet: 63,93; 6,71; 5,70; 6,32; 7,39. R^-verdi for den frie base: 0,55 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 9:1).
Eksempel 34
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(benzo[b]tienyl-3)-propyl)-amino]propan-hydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 3 2 ved omsetning av 1 — (7,8 — dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 3-(3-metylamino-propyl)-benzo[b]tiofen og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre. Utbytte: 8 % av det teoretiske,
beregnet: C, 64,46; H, 7,01; N, 5,57; S, 6,37; Cl, 7,05; funnet: 64,32; 7,00; 5,47; 6,61; 7,12 R^-verdi for den frie base: 0,30 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 9:1).
Eksempel 3 5
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-((benzo[b]tienyl-3)-metyl)-amino]propan-dihydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 2 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-metyl-amino)-propan med 3-klormetyl-benzo[b]tiofen og påfølgende felling av dihydrokloridet med eterisk saltsyre. Utbytte: 16 % av det teoretiske,
smeltepunkt; 218-220°C,
beregnet: C, 58,70; H, 6,31; N, 5,48; S, 6,27; Cl, 13,86; funnet: 58,68; 6,25; 5,25; 6,71; 13,62
Eksempel 36
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(5-metyl-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan- dihydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1 — (7,8 — dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 3-(N-metyl-2-amino-etyl)-5-metyl-benzo[b]tiofen og påfølgende felling av dihydrokloridet med eterisk saltsyre. Utbytte: 32 % av det teoretiske, beregnet: C, 6 0,10; H, 6,73; N, 5,19; S, 5,94; Cl, 13,14; funnet: 60,08; 6,57; 5,15; 6,36; 13,46. Rf-verdi for den frie base: 0,40 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 9:1).
Eksempel 3 7
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]-propan- hydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 3-(2-metylamino-etyl)-6-metoksy-benzo[b]furan og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre. Utbytte: 14 % av det teoretiske,
beregnet: C, 64,47; H, 7,01; Cl, 7,05; N, 5,57;
funnet: 64,52; 6,99; 7,20; 5,37.
R^-verdi for den frie base: 0,35 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 10:1).
Eksempel 38
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan- hydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 3-(2-metylamino-etyl)-4-metoksy-benzo[b]tiofen og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre. Utbytte: 7 % av det teoretiske,
beregnet: C, 62,47; H, 6,80; Cl, 6,83; N, 5,40
funnet: 62,36; 6,94; 6,44; 5,51.
Rf-verdi for den frie base: 0,41 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 9:1).
Eksempel 39
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(5-brom-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 3-(2-metylamino-etyl)-5-brom-benzo[b]tiofen. Utbytte: 53 % av det teoretiske,
beregnet: C, 58,75; H, 5,88; N, 5,27; S, 6,03
funnet: 58,63; 5,63; 5,03; 6,20
R^-verdi: 0,50 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 40
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-etyl)-amino]propan-dihydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1 — (7,8 — dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 2-(2-metylamino-etyl)-benzo[b]furan og påfølgende felling av dihydrokloridet med eterisk saltsyre. Utbytte: 19 % av det teoretiske,
beregnet: C, 61,30; H, 6,53; Cl, 13,92; N, 5,50
funnet: 61,33; 6,63; 13,53; 5,66
Rf-verdi for den frie base: 0,4 2 (silikagel, metylenklorid / metanol 10:1).
Eksempel 41
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(2,5-dimetyl-tienyl-3-)-etyl)-amino]propan-dihydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1 — (7,8 — dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 2,5-dimetyl-3-(2-metylamino-etyl)-tiofen og påfølgende felling av dihydrokloridet med eterisk saltsyre. Utbytte: 19 % av det teoretiske,
beregnet: C, 57,25; H, 7,21; N, 5,56; S, 6,37; Cl, 14,08; funnet: 57,42; 7,44; 5,51; 6,76; 13,88.
Rf-verdi for den frie base: 0,40 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 10:1).
Eksempel 4 2
1 - ( 7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(pyridyl-3-N-oksyd)-propyl)-amino]propan-dihydroklorid- semihydrat
2,9 g (0,010 mol) 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-metyl-amino-propan og 0,86 g (0,005 mol) 3-(3-klor-propyl)-pyridin-N-oksyd omsettes ved 130°C i 8 timer i smelte. Man oppløser reaksjonsproduktet i etanol, renser over en aluminiumoksydkolonne med metylenklorid/etanol som elueringsmiddel og feller hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 0,40 g (15 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 105-115°C.
Eksempel 43
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-4-)etyl)-amino]propan-dihydroklorid- monohydrat
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-klorpropan med 4-(2-metylamino-etyl)-pyridin og påfølgende felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 18 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 128-13 2°C.
Eksempel 44
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(pyridyl-3-N-oksyd)-etyl)-amino]propan-dihydroklorid- semihydrat
1,7 g (0,011 mol) 3-(2-metylamino-etyl)-pyridin-N-oksyd og 3,1 g (0,011 mol) 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd oppløses i 100 ml absolutt etanol og tilsettes 20 g molekylsikt 3 A. Efter tilsetning av 0,6 g (0,016 mol) natriumborhydrid omrøres i 4 5 minutter ved romtemperatur. Man avsuger, dekomponerer med 150 ml 2N HC1 og inndamper. Residuet opptas med metylenklorid/ konsentrert ammoniakk, og den vandige fase ekstraheres ytterligere 3 ganger med metylenklorid. Man tørker de samlede organiske faser, inndamper, renser over en silikagelkolonne og feller dihydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 2,0 g (37 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 216-218°C.
Eksempel 4 5
1-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[ N- metyl- N-( 2-( benzo[ b] tienyl- 3)- etyl)- amino] propan- hydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 31 ved omsetning av 3-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd med 3-(2-metylamino-etyl)-benzo[b]tiofen og påfølgende
felling av hydrokloridet med eterisk saltsyre.
Utbytte: 85 % av det teoretiske,
Rf-verdi for den frie base: 0,55 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 9:1).
Eksempel 4 6
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]furyl-2)-etyl)-amino]-propan-dihydrokiorid
Fremstilt analogt med Eksempel 31 ved omsetning av 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-propionaldehyd med 2-(2-metylamino-etyl)-benzotb]furan og påfølgende felling av dihydrokloridet med eterisk saltsyre. Utbytte: 25 % av det teoretiske,
Rf-verdi for den frie base: 0,42 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 10:1).
Eksempel 4 7
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2, 4-dion-3- yl)- 3-[ N- metyl- N-( 2-( pyridyl- 3)- etyl)- amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 31 ved omsetning av 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-propionaldehyd med 3-(2-metylamino-etyl)-pyridin, idet imidlertid hydrogeneringen ble utført ved romtemperatur.
Utbytte: 56 % av det teoretiske,
smletepunkt: 78-80°C.
Eksempel 48
1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6,7-dimetoksy-isokinolyl-4)-etyl)-amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 31 ved omsetning av 3-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-yl)-propionaldehyd med 4-(2-metylamino-etyl)-6,7-dimetoksy-isokinolin, idet imidlertid hydrogeneringen ble utført ved romtemperatur.
Utbytte: 51 % av det teoretiske,
R^-verdi: 0,45 (silikagel, etylacetat/etanol/ammoniakk = 90:10:1).
Eksemepl 49
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3,5-dimetyl-isoksazolyl-4)-metyl)-amino]-propan
Fremstilt analogt med Eksempel 2 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-metyl-amino-propan med 4-klormetyl-3,5-dimetyl-isoksazol. Utbytte: 55 % av det teoretiske,
smeltepunkt; 93-95°C.
Eksempel 50
1 - (7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan
Fremstilt analogt med Eksempel 4 fra 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan og 2,4-bis-(metyltio)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid.
Utbytte: 77 % av det teoretiske,
Rf-verdi: 0,3 7 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 51
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3 - [N-benzyl-N-( 2- (3-metyl-5-metoksy-benzo[b] furyl-2) -etyl) - amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 2-(2-benzylamino-etyl)-3-metyl-5-metoksy-benzo-[b]furan.
Utbytte: 26 % av det teoretiske,
R^-verdi: 0,65 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 52
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)- 3-[ N-( tienyl- 2)- metyl- amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 2-aminometyl-tiofen.
Utbytte: 69 % av det teoretiske,
beregnet: C, 64,14; H, 7,00; N, 7,48; S, 8,56
funnet: 63,90; 7,06; 7,41; 8,81
Rf-verdi: 0,32 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 53
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]-propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 3-(2-metylamino-etyl)-4-metoksy-benzo[b]furan. Utbytte: 24 % av det teoretiske,
R^-verdi for den frie base: 0,21 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 9:1).
Eksempel 54
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]tienyl-3)-etyl)- amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 3-(2-metylamino-etyl)-4,5,6,7-tetrahydro-benzo-[b]tiofen.
Utbytte: 26 % av det teoretiske,
R^-verdi for den frie base: 0,4 0 (silikagel, metylenklorid/ metanol = 10:1).
Eksempel 55
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-hydroksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-metylamino)-propan med 3-(2-klor-etyl)-6-hydroksy-benzo[b]-tiofen.
Utbytte: 24 % av det teoretiske,
Rf- verdi: 0,45 (aluminiumoksyd, metylenklorid/metanol = 10:1).
Eksempel 56
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metylsulfonyloksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)- amino] propan
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1 — (7,8 — dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-(N-metylamino)-propan med 3-(2-kloretyl)-6-metylsulfonyloksy-benzotb]tiofen.
Utbytte: 43 % av det teoretiske,
Rf-verdi: 0,49 (silikagel, metylenklorid/metanol = 9:1).
Eksempel 57
1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzotb]tienyl-4)-etyl)-amino]propan-dihydroklorid
Fremstilt analogt med Eksempel 1 ved omsetning av 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klorpropan med 4-(2-metylamino-etyl)-benzotb]tiofen og påfølgende felling av dihydrokloridet med eterisk saltsyre. Utbytte: 36 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 198°C (dekomp.),
beregnet: C, 59,4 2; H, 6,52; N, 5,33; Cl, 13,49; S, 6,10 funnet: 59,26; 6,58; 5,39; 13,28; 6,51

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske amin-derivater med den generelle formel
hvor A betyr en -CH~ -CH9 -, -CH=CH- eller -CH0 -CO-gruppe x og B betyr en metylen-, karbonyl- eller tiokarbonylgruppe, eller A betyr en -CO-CO- eller
og B en metylengruppe, idet karbonatomet, avmerket med x, i hvert tilfelle er knyttet til fenylkjernen, E betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert, lineær alkylengruppe med 2 til 4 karbonatomer, G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert, lineær alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer, R-j betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en trifluormetyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkyl-, alkylmerkapto-, hydroksy-, alkoksy- eller fenylalkoksygruppe, idet hver alkyldel i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, R2 betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom, en hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy- eller alkylgruppe, idet hver alkyldel i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller R.j og R2 sammen betyr en alkylendioksygruppe med 1 eller 2 karbonatomer, R^ betyr et hydrogenatom, en alkenylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, en alkyl- eller fenylalkylgruppe, idet alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, og Het betyr en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring som er bundet over et karbon- eller nitrogenatom og som inneholder et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, to nitrogenatomer eller ett nitrogenatom og ett oksygen- eller svovelatom, og på hvilken dessuten en fenylring kan være kondensert, idet bindingen i dette tilfelle kan være over fenylkjernen, eller en imidazo-[1,2-a]pyridylgruppe, idet karbonskjelettet i de ovennevnte rester kan være mono- eller di-substituert med et halogenatom, en alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, fenylalkoksy-, fenyl-, dimetoksyfenyl-, nitro-, amino-, acetylamino-, karbamoylamino-, N-alkyl-karbamoylamino-, hydroksyrnetyl-, merkapto-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonylamino-, alkoksykarbonylmetoksy-, karboksymetoksy-eller alkoksymetylgruppe eller substituert med en metylen-eller etylendioksygruppe, og samtidig kan en eventuelt tilstedeværende iminogruppe i de ovennevnte heteroaromatiske rester være substituert med en alkyl-, fenylalkyl- eller fenylgruppe, idet de ovennevnte alkyldeler kan inneholde ett til tre karbonatomer, deres N-oksyder og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel
omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B, E, G og Het er som angitt ovenfor,
1 betyr en med en beskyttelsesrest beskyttet hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe eller har de for R^ ovenfor angitte betydninger, R2 1 betyr en med en beskyttelsesrest beskyttet hydroksygruppe eller har de for R2 ovenfor angitte betydninger, en av restene U eller V betyr gruppen R^<1> -NH- hvor R^ ' betyr en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe eller har de for R^ ovenfor angitte betydninger, og den annen av restene U eller V betyr en nukleofil utgående gruppe, og eventuelt avspaltes derefter en anvendt beskyttelsesrest, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor A betyr en -CH2 -CH2 -gruppe, B en metylen- eller karbonylgruppe og R^ ikke betyr en alkenylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, hydrogeneres en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ til R^ / E, G og Het er som ovenfor angitt, og B' betyr en metylen- eller karbonylgruppe, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor B betyr en tiokarbonylgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor til R^ , A, E, G og Het er som ovenfor angitt, med et svovel-innf ørende middel, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor A betyr en
reduseres en forbindelse med den generelle formel
hvorR^ til R^, E, G og Het er som ovenfor angitt, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor A betyr en -CH2~ CH2 - eller -CH=CH- og B en metylengruppe, reduseres en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ til R^ , E, G og Het er som ovenfor angitt, og A <1> betyr en -CH2 -CH2 - eller -CH=CH-gruppe, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor A betyr en -COCO-gruppe, oksyderes en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ til R^ , E, G og Het er som ovenfor angitt, eller g) en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B, E, R^ og R2 er som ovenfor angitt, idet imidlertid to hydrogenatomer i en -CH2~ eller CH^ -gruppe i resten E er erstattet med et oksygenatom, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor r G og Het er som ovenfor angitt, i nærvær av et reduksjonsmiddel, ellerh) en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ ' betyr en med en beskyttelsesrest beskyttet hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe eller har de for R^ ovenfor angitte betydninger, og R,,' betyr en med en beskyttelsesrest beskyttet hydroksygruppe eller har de for R2 ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor E, G og Het er som ovenfor angitt, R^ ' betyr en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe eller har de for R^ ovenfor angitte betydninger, og W betyr en nukleofil utgående gruppe, og eventuelt avspaltes derefter en anvendt beskyttelsesrest, og eventuelt overføres derefter en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I til sitt syreaddisjonssalt, særlig til sitt fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1- (7-8dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]-propan og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(6-metoksy-benzo[b]furyl-3)-etyl)-amino]-propan og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1 - ( 7 , 8-dimetoksy-: 1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzotb]furyl-2)-etyl)-amino]propan og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1 -(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(benzo[b]tienyl-3)-etyl)-amino]propan og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetra-hydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N(4-(tienyl-2)-butyl)-amino]propan og syre-addis jonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer.
NO862159A 1985-06-01 1986-05-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater. NO862159L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853519735 DE3519735A1 (de) 1985-06-01 1985-06-01 Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19853522552 DE3522552A1 (de) 1985-06-24 1985-06-24 Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO862159L true NO862159L (no) 1986-12-02

Family

ID=25832780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862159A NO862159L (no) 1985-06-01 1986-05-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4737495A (no)
EP (1) EP0204349A3 (no)
KR (1) KR870000323A (no)
AU (1) AU585351B2 (no)
DK (1) DK255086A (no)
ES (2) ES8704938A1 (no)
FI (1) FI79846C (no)
GR (1) GR861419B (no)
HU (1) HUT43587A (no)
IL (1) IL78970A (no)
NO (1) NO862159L (no)
NZ (1) NZ216360A (no)
PT (1) PT82661B (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4972273A (en) * 1984-10-15 1990-11-20 Burkhardt Norman S High speed, high resolution image processing system
DE3631013A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8707120D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
AU666318B2 (en) * 1991-06-28 1996-02-08 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US20030125317A1 (en) * 1996-10-02 2003-07-03 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
PL2332921T3 (pl) 2003-06-17 2016-08-31 Arena Pharm Inc Chlorowodorek 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny
EP2332920A3 (en) 2003-06-17 2011-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
AU2004285849B2 (en) 2003-09-19 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
NZ555482A (en) 2004-12-23 2011-01-28 Arena Pharm Inc Compositions comprising a 5HT2C receptor modulator and 2-methylamphetamine and methods of use
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
EP2471779A1 (en) 2006-04-03 2012-07-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the resolution of a mixture of (R)- and (S)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
UY30288A1 (es) 2006-04-18 2007-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del ácido benzoazepin-oxi-acético como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c. reducir ldl-c y reducir colesterol
ES2522587T3 (es) 2006-12-05 2014-11-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Procesos para preparar (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina e intermedios de la misma
WO2009111004A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
FR2932800B1 (fr) * 2008-06-20 2015-02-20 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
US20090320724A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-31 Walburn William L Swivel base with installation aid
CN101774969B (zh) * 2009-01-13 2012-07-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法
US8952197B2 (en) 2009-06-18 2015-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
KR20130112848A (ko) 2010-06-02 2013-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법
CN103347523A (zh) 2010-09-01 2013-10-09 艾尼纳制药公司 向具有肾损伤的个体给药氯卡色林
KR20180118801A (ko) 2010-09-01 2018-10-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태
CA2808909A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
WO2012030957A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
BR112015007779A2 (pt) 2012-10-09 2017-07-04 Arena Pharm Inc célula de fluxo de permeabilidade e sistema de condutância hidráulica
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
CA3229044A1 (en) 2021-08-12 2023-02-16 Kuleon Llc Hallucinogenic and non-hallucinogenic serotonin receptor agonists and methods of making and using the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
DE3343801A1 (de) * 1983-12-03 1985-06-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ES557286A0 (es) 1987-10-16
ES555513A0 (es) 1987-04-16
US4737495A (en) 1988-04-12
FI79846C (fi) 1990-03-12
PT82661A (de) 1986-06-01
IL78970A (en) 1990-06-10
FI862270A0 (fi) 1986-05-29
AU585351B2 (en) 1989-06-15
ES8800202A1 (es) 1987-10-16
HUT43587A (en) 1987-11-30
AU5821686A (en) 1986-12-04
NZ216360A (en) 1989-05-29
ES8704938A1 (es) 1987-04-16
FI862270A (fi) 1986-12-02
PT82661B (pt) 1988-11-30
GR861419B (en) 1986-09-26
EP0204349A3 (de) 1990-01-03
FI79846B (fi) 1989-11-30
DK255086A (da) 1986-12-02
IL78970A0 (en) 1986-09-30
KR870000323A (ko) 1987-02-17
DK255086D0 (da) 1986-05-30
EP0204349A2 (de) 1986-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO862159L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater.
US4584293A (en) Aminotetralin derivatives
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
US5955495A (en) Method of treating diseases of the CNS
US4912115A (en) Heteroaromatic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
HRP960349A2 (en) Therapeutic agents
NO171017B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cykliske aminderivater
HU195813B (en) Process for preparing 1,2-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/quinolin-2-one derivatives i medical compositions containing them as active substance
CZ20013907A3 (cs) 1-(p-Thienylbenzyl)imidazoly jako agonisté receptorů angiotensinu-(1-7), způsob jejich přípravy, jejich pouľití a farmaceutické přípravky, které je obsahují
KR20010049859A (ko) β-카르볼린 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
US10246414B2 (en) Allosteric modulators of CB1 cannabinoid receptors
CS229938B2 (en) Production method imidazoline derivative
EP0640595A1 (en) Novel substituted tertiary amino compound or salt thereof
NO874194L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
NO851950L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater.
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
FI88299B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara cykliska aminderivat
NO780050L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
EP0354788B1 (en) Novel imidazole derivatives
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
DD247898A5 (de) Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4616011A (en) Novel indole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
KR900000671B1 (ko) 2,2&#39;-바이-1h-이미다졸 및 그의 제조방법