FI76073C - Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 1-fenyl-2-aminokarbonyl- indolfoereningar och deras mellanprodukter. - Google Patents

Description

1 76073

Menetelmä ja välituote terapeuttisesti vaikuttavien 1- fenyyli-2-amino-karbonyyli-indoliyhdisteiden valmistamiseksi Förfarande och mellanprodukt för framställning av tera-peutiskt verksamma l-fenyl-2-aminokarbonyl-indolför-eningar och deras mellanprodukter

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien l-fenyyli-2-amino-alkyyliaminokarbonyyli-indoliyhdisteiden, niiden suolojen samoin kuin näitä yhdisteitä sisältävien farmaseuttisten valmisteiden sekä yhdisteiden valmistuksessa käytettävien välituotteiden valmistamiseksi.

Belgialaisessa patenttijulkaisussa nro 701023 ja ranskalaisessa patenttijulkaisussa nro 1503908 kuvataan 2-karboksamidoin-doliyhdisteitä, joilla on oksennuksen vastalääkkeen ja keskushermostoa rauhoittavia vaikutuksia, ja ranskalaisissa patenttijulkaisuissa nro 1527M ja 1313759 kuvataan 2-karboksaraidoin-doliyhdisteitä, joilla on samoin oksennuksen vastalääkkeen ja lisäksi paikallisesti puuduttavia ja sydämen värinää ehkäiseviä ominaisuuksia.

Keksinnön perustana on ollut tavoite kehittää uusia 1-fenyyli- 2- aminokarbonyyli-indoliyhdisteitä, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.

Todettiin nimittäin, että uusilla l-fenyyli-2-aminokarbonyyli-indoliyhdisteillä on arvokkaita farmakologisia, erityisesti antiarytmisiä vaikutuksia ja että niillä on edullinen vaiku-tusprofiili, jonka terapeuttinen leveys on hyvä ja toksisuus on pieni. Näiden vaikutusten johdosta uudet yhdisteet soveltuvat lääkeaineeksi, erityisesti sydämen rytmihäiriöiden hoitoon.

2 76073 Tämä keksintö koskee tämän johdosta menetelmää uusien yleisen kaavan I mukaisten l-fenyyli-2-aminokarbonyyli-indoliyhdistei- den ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi ^ J* 1

Rj_UöC /r9 Π' I» >C0-N-2-N v < 1 k Nr8 *6 jossa kaavassa

Rl on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, sykloalkyyli tai sykloalkyylialkyyli, jossa on korkeintaan 7 hiili-atomia, R2 on vety tai alempi alkyyli, R3 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi tai alempi alkoksi R4 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi tai alempi alkoksi, R5 on vety, alempi alkyyli, halogeeni, hydroksi tai alempi alkoksi, R6 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai hydroksi, tai R7 on vety, tai, jos R5 ja R6 ovat alempia alkokseja, myös alempi alkoksi,

Rq on vety tai alempi alkyyli,

Rg on vety tai alempi alkyyli, tai

Rg ja Rg muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, heterosyklisen ryhmän a

-O

jossa kaavassa X on sidos, -CH2-, O tai S, Z on 2...5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, joka on

II

76073 mahdollisesti substituoitu hydroksiryhmällä sellaiseen hiiliatomiin/ joka ei ole sitoutunut typpeen.

Mikäli fenyyliryhmien substituent it R3...R7 kaavan I mukaisissa yhdisteissä sisältävät alemman alkyyliryhmän, tämä voi olla suora tai haaroittunut ja sisältää etenkin 1...4 hiiliatomia. Näin ollen tulevat kysymykseen etenkin metyyli/ etyyli, n-pro-pyyli, isopropyyli, n-butyyli, tai tert.-butyyli, edullisesti metyyli tai etyyli. Erityisesti fenyylirenkaiden ollessa di-tai trisubstituoituja ovat alkyylipitoisina substituentteina edullisesti metyyli tai metoksi.

Fenyylirenkaiden halogeenisubstituentteina tulevat kysymykseen erikoisesti fluori, kloori tai bromi, edullisesti kloori tai bromi.

Substituentteina R3 ja R4 on edullisesti vety tai halogeeni. Substituentteina R5...R7 ovat edullisesti vety, halogeeni tai alempi alkyyli.

Substituenttina Ri on vety tai suora, haaroittunut tai syklinen alkyyli tai alkenyyli, jossa on korkeintaan 7 hiiliatomia. Erityisesti se on vety, alempi alkyyli, edullisesti metyyli tai sykloalkyylialkyyli. Alempina alkyyliryhminä tulevat kysymykseen suorat tai haaroittuneet alkyyliryhmät, jotka voivat sisältää erityisesti 1...4 hiiliatomia. Esimerkkeinä alemmista alkyyli- ja sykloalkyyliryhmistä mainittakoon metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, tert.-butyyli tai syklopropyylimetyy-li.

Substituentti R2 on erityisesti vety. Mikäli R2 on alempi alkyyli, tämä sisältää erityisesti 1...4 hiiliatomia. Kysymykseen tulevat Ri:n kohdalla mainitut ryhmät, erityisesti metyyli tai etyyli.

Mikäli Rö ja/tai Rg ovat alempi alkyyliryhmä, tämä voi olla suora tai haarautunut ja sisältää erityisesti 1...4 hiiliatomia. Alkyyliryhminä tulevat kysymykseen erityisesti metyyli-, 4 76073 etyyli-, propyyli- ja butyyliryhmät. Erityisen edullisesti NRgR9-ryhmä on haaroittumaton dialkyyliaminoryhmä, esimerkiksi dietyyliaminoryhmä.

Z on 2...5 hiiliatomia sisältävä, edullisesti suora 2...4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju. Mikäli Z on hydroksiryh-mällä substituoitu alkyleeniketju, tämä on edullisesti 2-hyd-roksipropyleeniketju.

Keksinnön mukaan saadaan uusia, kaavan I mukaisia l-fenyyli-2-aminokarbonyyli-indoliyhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja siten, että tunnetulla tavalla a) saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisia yhdisteitä jossa kaavassa Rj_, R3, R4, R5, Rg ja R7 ovat edellä esitetyn mukaisia ja X on hydroksi tai reaktiivinen ryhmä, kuten halogeeni, alempi alkoksi tai kaavan O-CO-W mukainen ryhmä, jossa W tarkoittaa alempaa alkyyliä tai alempaa alkoksia, kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa /*9 hn-z-n'

*2 *8 VI

jossa kaavassa R2» Rs* Rg ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia, tai b) saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisia yhdisteitä tl 5 76073 vf*XL_ 'φ*1 ., jossa kaavassa R^, R2» R3» R4r R5» R6» R7 3a z ovat edellä esitetyn mukaisia ja Y on aminolyyttisesti pilkkoutuva ryhmä, kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa Λ ""Nr vii r8 jossa kaavassa Rq ja Rg ovat edellä esitetyn mukaisia, tai c) saatetaan reagoimaan kaavan IVa mukaisia yhdisteitä ,,-P?Cr xih' jossa kaavassa Ri, R2r R3, R4, R5, Rg ja R7 ovat edellä esitetyn mukaisia, kaavan VIII mukaisten yhdisteiden kanssa 6 76073 /*9

Hal-Z-N'

^R8 VIII

jossa kaavassa Z, Re ja R9 ovat edellä esitetyn mukaisia ja Hai on halogeenif tai d) kaavan la mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi < 1 «1 r6 jossa kaavassa R]_, R2» R3, R4, R5, Rg, Ry» Re ja R9 ovat edellä esitetyn mukaisia, ja Z' on 2...5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka on substituoitu hydroksiryhmällä sellaiseen hiiliatomiin, joka ei ole liittynyt typpeen, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisia yhdisteitä

/^'iT^CO-N-U

K 1 1 ; 2

5 ' IV

*6 jossa kaavassa R]_, R2, R3, R4, R5, Rg ja R7 ovat edellä esitetyn mukaisia ja u on vety tai kaavan V mukainen ryhmä 11 7 76073 -<CH2)n-^-CH2 0 v jossa kaavassa n on 1...3, kaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa Λ U'-Nv jossa kaavassa Re ja R9 ovat edellä esitetyn mukaisia ja U', jos u on vety, on kaavan V mukainen ryhmä, tai jos U on kaavan V mukainen ryhmä, U' on vety, ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukaiset yhdisteet happoad-ditiosuoloikseen tai muutetaan happoadditiosuolat vapaiksi, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.

Keksinnön kohteena ovat myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, joiden kaava on Ild ^c „

Rl' on alempi alkyyli, alempi alkenyyli, sykloalkyyli tai sykloalkyylialkyyli, joka sisältää korkeintaan 7 hiiliatomia, R3 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi tai alempi 8 76073 alkoksi, R4 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi tai alempi alkoksi tai R5 on vety, alempi alkyyli, halogeeni, hydroksi tai alempi alkoksi,

Rg on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai hydroksi R7 on vety tai, jos R5 ja Rg ovat alempia alkokseja, myös alempi alkoksi, ja X on hydroksi, halogeeni, alempi alkoksi tai ryhmä O-CO-W, jossa W on alempi alkyyli tai alempi alkoksi.

Kaavan II mukaisten happojen tai happoderivaattojen reaktio kaavan VI mukaisten amiinien kanssa voidaan suorittaa sinänsä tavallisten amidiryhmien muodostuksessa käytettyjen aminon asylointimenetelmien mukaan. Lähtöaineena voidaan käyttää kaavan II mukaisia happoja (X=OH) tai näiden reaktiokykyisiä johdannaisia, joissa X on reaktiokykyinen ryhmä. Reaktiokykyi-sinä johdannaisina tulevat kysymykseen erityisesti happohalo-genidit, edullisesti -kloridit, esterit ja kaavan II mukaisten happojen seka-anhydridit, esim. kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa reaktiivinen ryhmä X on halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, alempi alkoksi, erityisesti 1...4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, tai ryhmä O-CO-W, jossa W on alempi alkyyli tai alempi alkoksi. Asylointi voi tapahtua liuottimessa, joka on reaktio-olosuhteissa inerttiä, huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välisissä lämpötiloissa. Liuottimeksi soveltuvat halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai klooribentseeni, sykliset eetterit kuten tetra-hydrofuraani tai dioksaani, dimetyyliformamidi tai näiden liuottimien seokset.

Il 9 76073

Asylointi voi tapahtua haluttaessa, erityisesti silloin, kun käytetään kaavan II mukaista happohalogenidia tai -anhydridiä, happoa sitovan reagenssin läsnäollessa. Happoa sitovaksi aineeksi soveltuvat epäorgaaniset emäkset, erityisesti alkali-metallikarbonaatit ja -hydroksidit, kuten esimerkiksi natrium-tai kaliumkarbonaatti tai kaliumhydroksidi tai orgaaniset emäkset, erityisesti tertiääriset alemmat alkyyliamiinit tai pyridiinit, kuten esim. trietyyliamiini, tripropyyliamiini, tributyyliamiini, pyridiini, 4-dimetyyliaminopyridiini tai 4-pyrrolidiinipyridiini. Ulkopuolisen emäksen asemesta voidaan käyttää myös ylimäärin kaavan VI mukaista amiinia. Ylimäärin käytetyt orgaaniset emäkset voivat toimia samalla myös liuottimina.

Mikäli kaavan II mukainen happo sellaisenaan tai myös sen esteri toimii lähtöaineena, suoritetaan happojen tai myös esterien reaktio kaavan VI mukaisen amiinin kanssa tarkoituksenmukaisesti amidinmuodostukseen soveltuvan, peptidikemiasta tunnetun kytkentäreagenssin läsnäollessa. Esimerkkeinä kytken-täreagensseista, jotka edistävät vapaiden happojen amidinmuo-dostusta siten, että ne reagoivat hapon kanssa in situ muodostaen reaktiokykyisen happojohdannaisen, mainittakoon erityisesti alkyyli-, edullisesti sykloalkyylikarbodi-imidit, edullisesti disykloheksyylikarbodi-imidi, karbonyylidi-imidatsoli ja alemmat N-alkyyli-2-halogeenipyridiniumsuolat, erityisesti tosylaatit tai halogenidit, edullisesti N-metyyli-2-klooripy-ridiniumjodidi (katso esim. Mukayama julkaisussa Angew. Chemie 91 789...812). Reaktio voi tapahtua kytkentäreagenssin läsnäollessa tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa -30 °C...+ 30 °C, liuotinta, kuten halogenoituja hiilivetyjä ja/tai aromaattisia liuottimia käyttäen, mahdollisesti happoa sitovan amiinin läsnäollessa. Esimerkkeinä kytkentäreagensseista, jotka edistävät esterien amidin muodostusta muodostamalla reaktiokykyisen aminoyhdistejohdannaisen, mainittakoon alemmat trialkyyli-alumiiniumyhdisteet, erityisesti tr imetyylialumiinium, joka soveltuu aktivoimaan aminoyhdisteiden reaktiota esterien kanssa, tai PCI3. Inerteiksi liuottimiksi reaktion tapahtuessa 10 76073 trialkyy1ialumiiniumin läsnäollessa soveltuvat erityisesti aromaattiset hiilivedyt ja/tai halogenoidut hiilivedyt. Amino-yhdisteen reaktio trialkylialumiiniumin kanssa tapahtuu edullisesti -20 °C:een ja huoneenlämpötilan välisissä lämpötiloissa. Välituotteina muodostuneiden monoalkyylialumiiniumatsoyh-disteiden jatkoreaktio esterin kanssa voi tapahtua erityisesti huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välisissä lämpötiloissa. Muita, keksinnön mukaiseen amidin muodostukseen sopivia kytkentäreagensseja, joilla on käyttöä myös peptidi-synteeseissä, ovat esim. teoksissa Advanced Organic Chemistry by Jerry March, McGraw-Hill Ltd., 2. Ausgabe, Seite 382...388 ja The Chemistry of Amides, by Jacob Zabinsky 1970, Interscience Publishers, John Wiley & Sons, London, Kapitel 2; Synthesis of Amides mainitut reagenssit.

Mikäli lähtöyhdisteissä on vapaita hydroksiryhmiä, nämä voidaan varustaa haluttaessa ennen reaktiota sinänsä tunnetulla tavalla suojaryhmällä, joka on jatkossa helposti jälleen poistettavissa. Sopivia reaktion jälkeen jälleen helposti poistettavia suojaryhmiä on mainittu esim. teoksessa E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press 1971. Esimerkiksi sopivat hydroksyyliryhmän suojaukseen esterit, esim. asetaatit, ja helposti lohkeavat eetterit, erityisesti tetra-hydropyranyylieetter i.

Kaavan III mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan VIII mukaisten amiinien kanssa voidaan suorittaa amiinin alkyloinnissa sinänsä tavanomaisten menetelmien mukaan. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 50 ja 150 °C välisissä lämpötiloissa, emäksisissä olosuhteissa. Aminolyyttisesti poistettavina ryhminä kaavan lii mukaisissa yhdisteissä tulevat kysymykseen erityisesti halogeenit kuten kloori, bromi, jodi tai myös orgaaniset sulfonihapporyhmät, erityisesti alemmat alkaanisulfonihapporyhmät, kuten esim. metaanisulfonihappo tai etaanisulfonihappo, tai aromaattiset sulfonihapporyhmät, erityisesti bentseenisulfonihappo tai alemmalla alkyylilla substituoidut bentseenisulfonihapot, esim. tolueenisulfonihapot, tai halogeenilla substituoidut il 11 76073 bentseenisulfonihapot kuten esim. bromisulfonihapot. Tarkoituksenmukaisesti suoritetaan reaktio orgaanisessa liuottimes-sa, joka on inerttiä reaktio-olosuhteissa. Esimerkkeinä sopivista liuotinaineista mainittakoon aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, sykliset eetterit kuten dioksaani, dimetyyliformamidi, 1,3-dimetyyli-2-imidatso-lidinoni, heksametyylifosforyylitriamidi, sulfolaani, dimetyy-lisulfoksidi, tetrametyylikarbamidi tai alemmat alkyylialkoho-lit, esimerkiksi isopentanoli. Haluttaessa voi kuitenkin kaavan III mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan VII mukaisten amiinien kanssa tapahtua ilman liuotinainetta sulatteessa. Reaktio voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti lisäämällä orgaanista tai epäorgaanista emästä. Voidaan kuitenkin myös käyttää ylimäärin kaavan VII mukaista yhdistettä ja käyttää tätä sellaisenaan emäksenä. Sopivia epäorgaanisia emäksiä ovat erityisesti alkalimetallikarbonaatit tai -bikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti tai kaliumkarbonaatti. Orgaanisiksi emäksiksi ovat sopivia tertiääriset orgaaniset amiinit, erityisesti tertiääriset alemmat alkyyliamiinit, kuten trietyyliamiini, n-tripropyyliamiini, n-tributyyliamiini tai 1,4-dimetyylipiperatsiini.

Kaavan IVa mukaisten amidien reaktio kaavan VIII mukaisten alkyylihalogenidiyhdisteiden kanssa voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla. Tarkoituksenmukaisesti suoritetaan reaktio liuottimessa, joka on reaktio-olosuhteissa inerttiä, lisäämällä orgaanista tai epäorgaanista emästä, esimerkiksi jotain edellä mainituista emäksistä, kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 50 ja 120 °C:een välisissä lämpötiloissa, edullisesti liuottimen kiehumislämpötilassa. Inerteiksi liuotinaineiksi soveltuvat esimerkiksi sykliset eetterit, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani, dimetyyliformamidi tai alemmat alkyyliketo-nit, kuten asetoni.

Kaavan IV mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan IX mukaisten yhdisteiden kanssa voi tapahtua epoksien reaktioilla sinänsä tavanomaisella tavalla. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, joka on reaktio-olosuhteissa inerttiä, 12 76073 huoneenlämpötilan ja 100 °C:een välisissä lämpötiloissa. Liu-ottimeksi soveltuvat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, avoketjuiset tai sykliset eetterit kuten esim. dietyylieetteri , tetrahydrofuraani tai dioksaani tai alemmat alkoholit, kuten esim. isopropanoli.

Mikäli kaavan III, IVa tai IV mukaiset yhdisteet sisältävät vapaita hydroksiryhmiä, nämä varustetaan tarkoituksenmukaisesti edellä esitettyjen reaktioiden ajaksi suojaryhmällä sinänsä tunnetulla tavalla.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Z sisältää hydroksiryh-män, saadaan synteesissä talteen rasemaattimuotoinaan. Tällä keksinnöllä suojataan näiden yhdisteiden raseemiset seokset samoin kuin myös niiden optisesti aktiiviset muodot. Optisesti aktiiviset yhdisteet voidaan erottaa raseemisista seoksista sinänsä tunnetulla tavalla antamalla niiden reagoida sopivien optisesti aktiivisten happojen, kuten esimerkiksi viinihapon, Ο,Ο'-dibentsoyyliviinihapon, mantelihapon tai di-O-isopropyli-deeni-2-okso-L-gulonihapon kanssa, ja kiteyttämällä tämän jälkeen fraktloivasti saadut suolat optisesti aktiivisina antipodeinaan.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Happoadditiosuolat voidaan muuttaa tavanomaisella tavalla vapaiksi emäksiksi ja nämä voidaan muuttaa haluttaessa tunnetulla tavalla farmakologisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi.

Farmakologisesti hyväksyttäviksi, kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloiksi soveltuvat esimerkiksi näiden suolat kloor ivetyhapon, bromivetyhapon , rikkihapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, sykloheksyyliamino-sulfonihapon, amidosulfonihapon, etikkahapon, maitohapon, viinihapon, fenyylietikkahapon tai mantelihapon kanssa.

Il 13 76073

Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden, esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.

Kaavan Ha mukaisia yhdisteitä ^ R3-o-ir R4jNC00Rl1 5 Iks' 1(7 II a 4 jossa kaavassa R]_, R3, R4, R5, Rg ja R7 ovat edellä esitetyn mukaisia ja R^ on alempi alkyyli, voidaan saada sinänsä tunnetulla tavalla siten, että a') syklisoidaan kaavan X mukaisia yhdisteitä r/6^h-ch2-coor11 4 jossa kaavassa R7 ja Rn ovat edellä esitetyn mukaisia ja R3', R4", r5' ja Rg' vastaavat kulloinkin annettuja ryhmiä R3, R4, R5 ja Rg, jolloin kuitenkin vapaa hydroksiryhmä on varustettu suojaryhmällä, kaavan Ilb mukaisiksi yhdisteiksi 14 76073

* OH

H

jossa kaavassa R3', R4', R5', Rj'» R7' ja R^i ovat edellä esitetyn mukaisia ja eetteröidään nämä haluttaessa kaavan Ile mukaisiksi yhdisteiksi

TT

jossa kaavassa R3', R4', R5', R6 » R7 Da R11 ovat edellä esitetyn mukaisia ja Rj/ on sama kuin R^, lukuunottamatta vetyä, jonka jälkeen mahdolliset hydroksisuojaryhmät poistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, tai b') kaavan Ha mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi saatetaan reagoimaan kaavan XI mukaisia yhdisteitä

Λ HCW1t XI

v jossa kaavassa R3', R4' ja Rn ovat edellä esitetyn mukaisia ja Rx" on sama kuin R]/ tai alempi asyylisuojaryhmä,

II

15 76073 kaavan XII mukaisten yhdisteiden kanssa

XII

jossa kaavassa R5', Rg', R7 ja Hai ovat edellä esitetyn mukaisia, ja tämän jälkeen poistetaan sinänsä tunnetulla tavalla mahdollinen asyyliryhmä R^" ja/tai mahdolliset hydroksyyli-suojaryhmät.

Kaavan Ha mukaiset yhdisteet voidaan tämän jälkeen hydrolysoida sinänsä tunnetulla tavalla vastaaviksi hapoiksi ja nämä voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla muiksi reaktioky-kyisiksi happoderivaatoiksi. Kaavan Ha mukaisten esterien hydrolyysi vastaaviksi hapoiksi voidaan suorittaa esterihydro-lyysissä käytettyjen, sinänsä tavanomaisten menetelmien mukaan emäksisessä tai happamessa väliaineessa, esimerkiksi lämmittämällä esteriä alkalimetallihydroksidin vesiliuoksessa, tarkoituksenmukaisesti veden kanssa sekoittuvan inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi alemman alkoholin läsnäollessa. Kaavan II mukaisten vapaiden happojen muuttaminen reaktiivisiksi happoderivaatoiksi tapahtuu samoin tunnetulla tavalla. Näin ollen voidaan kaavan II mukaisia happohalogenideja saada esimerkiksi antamalla happojen reagoida epäorgaanisen happohalo-genidin kanssa, esimerkiksi fosforitrikloridin, fosforipenta-kloridin, fosforitribromidin tai tionyylikloridin kanssa. Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa pyridiinin tai jonkin muun tertiäärisen orgaanisen emäksen läsnollessa. Seka-anhyd-ridejä voidaan saada esimerkiksi antamalla kaavan II mukaisten happojen alkalimetallisuolojen reagoida vastaavan orgaanisen happokloridin kanssa tertiäärisen orgaanisen emäksen, esimerkiksi pyridiinin läsnäollessa.

Kaavan X mukaisten yhdisteiden syklisointi menetelmävaihtoeh-don a') mukaisesti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuotti-messa, joka on reaktio-olosuhteissa inerttiä, vahvan emäksen 16 76073 läsnäollessa kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 50 ja 150 °C välisissä lämpötiloissa. Vahvoiksi emäksiksi soveltuvat esimerkiksi alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi tai alemmat alkalimetallialkoholaatit, kuten esim. natriummety-laatti. Inerteiksi liuottimiksi soveltuvat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni tai ksyleeni, alemmat alkoholit, dimetyyliformamidi tai tällaisten liuottimien seokset. Näin ollen soveltuvat esimerkiksi alkalimetallihydridejä käytettäessä aromaattiset hiilivedyt tai dimetyyliformamidi ja alkalimetallialkoholaatteja käytettäessä vastaavat alkoholit erityisen hyvin liuottimiksi. Reaktiossa saostuu kaavan Hb mukainen yhdiste alkalimetallisuolamuodossaan ja tämä voidaan vapauttaa tekemällä reaktioseos happamaksi.

Kaavan Hb mukaiset yhdisteet voidaan eetteröidä kaavan Ile mukaisiksi yhdisteiksi sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi siten, että annetaan kaavan Hb mukaisen yhdisteen reagoida emäksen ja inertin liuottimen läsnäollessa kaavan XIII mukaisen yhdisteen kanssa

Rl'-Xl XIII

jossa kaavassa Rj/ on edellä esitetyn mukainen ja Χχ on halogeeni, edullisesti kloori, tai, jos R]/ on metyyli tai etyyli, myös vastaava R]/ -SC>4-ryhmä. Mikäli alkylointiaineena käytetään halogenidia, erityisesti kaavan XIII mukaista kloridia, käytetään lähtöaineena tarkoituksenmukaisesti kaavan Hb mukaisen yhdisteen alkalimetallisuolaa, tai käytetään niin vahvaa emästä, että tämä pystyy muodostamaan in situ aikaiimetal-lisuolan kaavan II b mukaisen yhdisteen kanssa. Tämänkaltaisiksi emäksiksi soveltuvat esimerkiksi alkalimetallihydr idi tai alkalimetallialkoholaatit. Mikäli alkylointiaineena käytetään dialkyylisulfaattia, voidaan käyttää mitä tahansa epäorgaanista emästä, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatteja tai -hydroksideja, kuten esim. kaliumkarbonaattia tai kaliumhyd-roksidia. Inerteiksi liuottimiksi soveltuvat aromaattiset hiilivedyt, alemmat alkoholit, dimetyyliformamidi tai käytettäessä epäorgaanisia emäksiä, myös alemmat ketonit, kuten 11 17 76073 asetoni. Haluttaessa voidaan käyttää myös kaavan Hb mukaisten yhdisteiden syklisoinnissa muodostuneita alkalimetallisuoloja sellaisenaan eetteröinnissä ilman edeltävää kaavan Hb mukaisen yhdisteen eristämistä.

Hydroksin suojaryhmiksi soveltuvat hydrolyyttisesti tai hydro-genolyyttisesti lohkeavat ryhmät, esim. bentseeni tai alemmat asyyliryhmät.

Menetelmävaihtoehdossa a') tarvittavia, kaavan X mukaisia lähtöaineyhdisteitä voidaan saada sinänsä tunnetulla tavalla käyttäen lähtöaineina kaavan XIV mukaisia fenyyliglysiiniyh-disteitä hn-ch2-cooh

Hr7 jossa kaavassa R5', R$' ja R7 ovat edellä esitetyn mukaisia, ja joita voidaan saada antamalla vastaavien aniliinien reagoida kloorietikkahapon kanssa, ja kaavan XV mukaisia o-klooribentsoehappoja

^ COOH

"'pC

R< XV

jossa kaavassa R3' ja R4' ovat edellä esitetyn mukaisia. Kaavan XIV mukaisten happojen alkalimetallisuolat, erityisesti kaliumsuolat, saatetaan reagoimaan kaavan XV mukaisten happojen alkalimetallisuolojen, erityisesti kaliumsuolojen, kanssa kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 100 ja 150 °C välisissä lämpötiloissa, epäorgaanisen emäksen, esimerkiksi kaliumkarbonaatin ja kuparikatalysaattorin, esimerkiksi kuparipulverin ie 76073 läsnäollessa, polaarisessa liuottimessa, edullisesti vedessä tai veden ja veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen seoksessa, jolloin muodostuu kaavan XVI mukaisia yhdisteitä

^ ___COOH

r^X

jr*' ^n-ch2cooh *4’ JL xvi H5—

H

jossa kaavassa R3', R4', R5', Rg' ja R7' ovat edellä esitetyn mukaisia, ja nämä voidaan tämän jälkeen esteröidä sinänsä tunnetulla tavalla kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi, esimerkiksi antamalla niiden reagoida alkoholin R^OH kanssa rikkihapon läsnäollessa kohotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi reaktio-seoksen kiehumislämpötilassa.

Edellä kuvattu menetelmävaihtoehto a') soveltuu erityisesti sellaisten kaavan Ha mukaisten yhdisteiden valmistukseen, joissa R3 ja R4 ovat vetyjä tai sellaisia substituentteja, jotka eivät voi reagoida £enyyliglysiinin kanssa. Mikäli kaavan XV mukainen yhdiste sisältää muita fenyyliglysiinin kanssa reagoivia substituentteja, reaktioseokseen saattaa tässä reaktiossa muodostua kaavan XVI mukaisten yhdisteiden ohella myös moninkertaisesti substituoituja sivutuotteita. Haluttu reaktio voidaan erottaa sivutuotteista kromatografisesti.

Kaavan XI mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan XII mukaisten yhdisteiden kanssa menetelmävaihtoehdon b') mukaan voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla. Kaavan XI mukaiset yhdisteet saatetaan tarkoituksenmukaisesti reagoimaan alkalimetallisuo-lamuodossaan, esimerkiksi natrium- tai litiumsuoloinaan, kaavan XII mukaisten yhdisteiden kanssa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa noin 100 ja 170 °C välisissä lämpötiloissa. Liuottimeksi soveltuvat annetulla lämpötila-alueella

II

19 76073 kiehuvat inertit orgaaniset liuottimet, edullisesti dimetyyli-formamidi. On tarkoituksenmukaista suorittaa reaktio kuparika-talysaattorin, esimerkiksi kuparipulverin, kupari-l- tai kupa-ri-II-halogenidien läsnäollessa. Kaavan XI mukaisten yhdisteiden aikaiimetallisuoloja voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla antamalla niiden reagoida vahvan emäksen, esimerkiksi alkalimetallialkoholaatin tai -hydridin tai -hydroksidin kanssa, haluttaessa in situ. Alemmiksi asyylin suojaryhmiksi valmistettaessa kaavan Ha mukaisia 3-hydroksi-indoliyhdisteitä soveltuvat 2...5 hiiliatomia sisältävät asyyliryhmät, edullisesti asetyyli.

Menetelmävaihtoehdossa b') tarvittavia kaavan XI mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla lähtien kaavan XVII mukaisista antraniilihappoestereistä "HOC*10 ^11 jossa kaavassa 1*2* R3 ja R4 ovat edellä esitetyn mukaisia ja R^O on alempi alkyyli siten, että annetaan näiden ensin reagoida kloorietikkahapon tai kloorietikkahapon alemman alkyyli-esterin kanssa sinänsä tunnetulla tavalla kaavan XVIII mukaisiksi yhdisteiksi ,^V^C00R10

R5l_PC

/ ^NH-CHp-COOR-, XVIII

jossa kaavassa R3', R4 ' ja R^q ovat edellä esitetyn mukaisia ja R12 on vety tai alempi alkyyli, tai jos Rj^ on vety, nämä hapot esteröidään sinänsä tunnetulla tavalla alkoholin RijOH kanssa, jossa on edellä esitetyn kaltainen, ja että näin saatu diesteri syklisoidaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan XIX mukaisiksi yhdisteiksi 76073 20 <ΐπΤ /^'Tr^cOOR.,., XIX H*' H 11 jossa kaavassa R3', R4' ja R]_i ovat edellä esitetyn mukaisia. Kaavan XIX mukaiset yhdisteet muutetaan tämän jälkeen eette-röimällä tai esteröimällä hydroksyyliryhmä sinänsä tunnetulla tavalla kaavan XI mukaisiksi yhdisteiksi. Kaavan XVIII mukaisten esterien syklisointi voi tapahtua esimerkiksi olosuhteissa, jotka on kuvattu edellä kaavan X mukaisten esterien sykli-sointia käsiteltäessä. Kaavan XIX mukaisten yhdisteiden eette-röinti voi tapahtua esimerkiksi olosuhteissa, jotka on kuvattu edellä kaavan Hb mukaisten yhdisteiden eetteröintiä käsiteltäessä .

Menetelmävaihtoehto b') soveltuu erityisesti sellaisten kaavan Ha mukaisten yhdisteiden valmistukseen, jossa R5...R7 ovat vetyjä tai sellaisia substituentteja, jotka eivät voi reagoida kaavan XI mukaisten yhdisteiden alkalimetallisuolojen kanssa.

Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat uusia arvokkaita välituotteita farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden, esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että annetaan kaavan II mukaisten yhdisteiden reagoida sinänsä tunnetulla tavalla kaavan XX mukaisten yhdisteiden kanssa j*

HN-Z-OH XX

jossa kaavassa R2 ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia, kaavan XXI mukaisiksi yhdisteiksi

II

21 76073 'r-QnC'

/ CO-N-Z-OH

(Js, R5—Q-^7 **6 jossa kaavassa R^, R2, R3, R4, R5, Rg, R7 ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia, ja tämän jälkeen muutetaan hydroksiryhmä sinänsä tunnetulla tavalla aminolyyttisesti poistettavaksi ryhmäksi Y.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan XX mukaisten yhdisteiden kanssa voi tapahtua tavanomaisissa amidinmuodos-tusolosuhteissa, esimerkiksi edellä kuvatuissa olosuhteisssa, jotka vallitsevat kaavan II mukaisten yhdisteiden reagoidessa kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa. Toivottu amidinmuodos-tus on ylivoimaista reaktiossa kaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa. Kaavan XXI mukaisissa yhdisteissä pääteryhmänä oleva hydroksyyli voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla aminolyyttisesti lohkeavaksi ryhmäksi Y, esimerkiksi antamalla sen reagoida tavallisten halogenointiaineiden, kuten esim. tio-nyylikloridin, fosforioksikloridin tai fosforitribromidin kanssa, jolloin saadaan kaavan III mukaisia yhdisteitä, jossa Y on halogeeni; tai hydroksiryhmä voidaan esteröidä sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi sen voidaan antaa reagoida vastaavien happohalogenidien kanssa, jolloin saadaan kaavan III mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa Y on reaktiivinen esteriryhmä, erityisesti jokin edellä mainituista sulfoni-happoryhmistä. Näissä reaktioissa pääteryhmänä oleva hydrok-syyliryhmä reagoi ensisijaisesti ryhmän Z sisältämään sekundääriseen hydroksyyliryhmään nähden.

22 76073

Kaavan IVa mukaisia yhdisteitä voidaan saada siten, että annetaan kaavan II mukaisten yhdisteiden reagoida sinänsä tunnetulla tavalla kaavan XXII mukaisen amiinin kanssa

NH2-R2 XXII

jossa kaavassa R2 on edellä esitetyn mukainen. Reaktio voi tapahtua tavallisten amidin muodostuksessa käytettyjen menetelmien mukaan, esimerkiksi olosuhteissa, jotka vallitsevat edellä kuvatuissa reaktioissa kaavan II mukaisten yhdisteiden reagoidessa kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa.

Kaavan IVb mukaisia yhdisteitä

>-coC

4-' ‘ ...

4 jossa kaavassa ^2» r3» r4» r5» r6' r7 ja n ovat edellä esitetyn mukaisia, voidaan valmistaa siten, että annetaan kaavan IVa mukaisten yhdisteiden reagoida sinänsä tunnetulla tavalla kaavan XXIII mukaisten yhdisteiden kanssa

Hai-(CH5)„-CH-CH-

2 * \ / 2 XXIII

o jossa kaavassa n ja Hai ovat edellä esitetyn mukaisia. Reaktio voi tapahtua esimerkiksi olosuhteissa, joiden on edellä kuvattu vallitsevan kaavan IVa mukaisten yhdisteiden reagoidessa kaavan VIII mukaisten yhdisteiden kanssa.

Haluttaessa voidaan kaavan I mukaisiin yhdisteisiin tai edellä mainittuihin välituotteisiin liittää jälkikäteen sinänsä tunnetulla tavalla muutamia fenyylirenkaiden substituentteja,

II

23 7 6073 kuten esimerkiksi halogeeneja. Näin saadaan halogenointiainei-den, kuten kloorin, bromin, N-kloorisukkiini-imidin, N-kloori-asetamidin tai N-bromisukkiini-imidin avulla vastaavia haloge-noituja yhdisteitä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat erinomaisia mielenkiintoisten farmakologisten ominaisuuksiensa ansiosta ja niillä on erityisesti sydäntä rytmittäviä vaikutuksia. Uudet yhdisteet ovat erinomaisia hyvän vaikutustehon ja hyvän fysiologisen siedettävyyden ansiosta. Niinpä uudet yhdisteet saavat jo pieninä annoksina aikaan tyydyttävän antiarytmisen vaikutuksen. Tämän lisäksi on ei-toivottu negatiivinen vaikutus sydämen supistu-miskykyyn erittäin vähäinen. Toisin sanoen, yhdisteiden anti-arytmisten tai sydämen refraktääriaikaa pidentävien vaikutusten suhde negatiivisiin lihassupistukseen kohdistuviin sivuvaikutuksiin on erittäin suotuisa ja yhdisteillä on suuri terapeuttinen leveys.

Yhdisteiden antiarytmiset vaikutukset voidaan osoittaa farmakologisten standarditestimenetelmien avulla.

Yhdisteet saavat esimerkiksi hiirissä aikaan kloroformin si-säänhengityksen synnyttämää kammiovärinää ehkäisevän vaikutuksen. Yhdisteiden vaikutus kloroformin sisäänhengityksen aiheuttamaan, nopeasti hengityksen pysähdykseen johtavaan kammio-värinään määritetään hiirillä Lawsonin (J. Pharmacol. Exp. Ther. 160, 22...23) menetelmän mukaan.

Tällä koejärjestelyllä voidaan määrittää samanaikaisesti myös toksinen minimiannos. Testiaineet annetaan naaraspuolisille, 17...24 g painaville hiirille 0,9 % NaCl-liuoksena i.p. Eläimiä pidetään yksittäin lasisäiliöissä, joissa niitä tarkkaillaan mahdollisten toksisten oireiden havaitsemiseksi. 10 minuutin kuluttua testiaineen antamisesta siirretään eläimet kannellisiin 300 ml lasisäiliöihin, joissa on noin 20 ml:aan kloroformia upotetut vanutukot. Heti hengitystauon alettua 24 7 6 0 7 3 sydän irrotetaan ja ventrikuläärisestä rytmistä ja nopeudesta tehdään visuaalisesti havaintoja. Ilmoitetaan se prosenttimäärä eläimistä, jonka annettu annos suojaa kammiovärinältä.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edellä kuvatussa testissä annosalueella 0,1...100 mg/kg antiarytmisiä vaikutuksia.

Seuraavassa taulukossa esitetään edellä kuvatun koemenetelmän mukaan saadut tulokset. Tämän lisäksi on taulukossa ilmoitettu toksiset minimiannokset sekä vatsaontelon sisäisesti (i.p.) että suun kautta (p.o.) annettuna. Kaavan I mukaisille yhdisteille annetut esimerkkinumerot viittaavat myöhemmin esitettyihin valmistusesimerkkeihin.

Kaavan I mukai- Antiarytmiset vaikutukset Toksinen nen koeaine annos mg/kg % suojattuja minimiannos esimerkki nro i.p. eläimiä mg/kg ^ · p · p.o· 25 100 66,7 > 100 > 300 2 100 100 > 100 > 300 15 100 100 > 100 > 300 20 10 100 300 50 1 25 100 300 100 22 10 66,7 300 50 30 50 33,3 > 300 200

Yhdisteillä on samoin Raschakin koemenetelmän mukaan (Arznei-mittelforsch. 25 (1975) 639...641) ehkäisevä vaikutus akoni-tiini-infuusion rotissa aiheuttamia sydämen rytmihäiriöitä (ekstrasystolia (ES), ventrikuläärinen tachycardia (VT), kammiovärinä (KF) vastaan. Näin ovat esim. 2-(3-(N,N-dietyyliami-no)-2-hydroksipropyyliaminokarbonyyli)-3-metoksi-l-fenyyli-in-dolin minimivaikutusannokset annettuna 5 minuuttia ennen ako-nitiini-infuusiota seuraavat:

II

25 7 6 0 7 3

Vaikutus Ehkäisevä minimivaikutus- annos ymol/kg ekstrasystolia 2,15 ventrikuläärinen tachycardia 2,15 kammiovärinä 4,64 sydämen lyöntitiheys > 12 Tällöin aineelle saadaan kokeessa akuutiksi toksisuudeksi LDso-arvo 164 /imol/kg i.p. ja 37,7 jumol/kg i.v. Tällöin saadaan terapeuttiseksi leveydeksi (osamäärä LD50 hiiri/EDmin) 8...17.

Seuraavissa taulukoissa on esitetty keksinnön mukaisia yhdisteitä ja niitä tuloksia, jotka on saatu suoritettaessa edellä esitetyt Lawsonin menetelmän mukaiset ja Raschakin menetelmän mukaiset kokeet sekä pienimmän toksisen annoksen (MED) ja akuutin toksisen annoksen (LD50) määritykset.

26 7 6 0 7 3 tn n r n *iw J? J? « J? X „X X X «XX n „XXXX «X n

^ X / m ^ X et w 32 3C m m m n 32 et X

cc uuuuuuuuu uuuuuuuu· *

t X

I ! u - X o x n « m n n n n « « . ί V J? JT J? JT JT = X X n X X X n X X n U 1 *>3C — XX«X_n« MX i* n n X λ mS CCS (X IX ix ix X w

UUUUUUUUU I I UUUUUUUU I

„ X X X X X X X X X X X X X x x = = = = 3= -P a <D ______________ <D --------------

P

en

•H

Ό

X

>1 <r " « ~ " « j: " j: j: -£ m XXXX XX— X = ä n u uuu u u uuuu u

_y tili I I I I I I I

·* x xxx XX XXXX x 4J o «ooo O o o o o o o >ii [O £ X X X 4 · X «ha X X X 3a · "

m UUUUU XX UU UUUU XU

. I I I f I ♦ rt ^ i I ^llll # jJ " rt χυυχ««χ«« la J.xxu~ 1> 2a X X X Xä In I I M da X M aa X X X II K I 3a •q uuuuuu c cuuuuuuuuuucu E --------------------

H QC X X X X X X X X X X X X X 3T X X X X X

S o ^0 ^ £ gc xxxxxxxxxxxxuxxxxxx =

S u u I

« 1 ' 0 »** —4 **-4 •D Ό rt

. *·η l ·—· I X

M (J ^ o m u

O OS XTXXCJTXXCJXXXCJXXXXXXX

.* ____________________________ 3 3

fU

H cc xxxxxxxxxxxxx = x = = = = =

^ M

u 03 u U

_ I III

q; χχχνΛΧΧΧΧΧΧΧιΛίιΟΟΧΧΧΧΧ n « n X n m n n n « « fi « " " J? J? J? J?

OS x „ X X X X X XXXXXX XXXX

uxuuuuuuxuuuuuuxuuuu E «-ifMnaor^iriOiMiriurvocMinviDr^r^ootT'oo

-H · -iNNNNIMn'VTV^naiaalM

Ui o w z

II

27 7 6 0 7 3

t VO (M o IA tv O « -a· fl N CO (V f O CO

> r— \f\ i mvomrv cir\cf~ir\ I <r ι ι i ro cg irv kv

/—N

I to tn F, .2 e c_i r» «VJ NWrANCtOlAWtA -S Ι0Οτ-Ο

3 &)!λΞ > ΙΛ1Α I lAN^rLAiniAOllA IU) I I I C v -S KV

H Hi 3 0) -H

3 O 5tj X

3 c ή ή h H c ο. c

CO -H *H CO -H '—' c -H

> cow ·« I» *1 # #— Ή ~ h wj co tn

C c -h c? § m in n. O O O n O tO O' O vO T- if\ O' O

-1-( Oi-trtS Js] m n- ICCOVOIAtOOIAtDIfl I VO I I Ι-Ο’-ϊΚ'»»- £ 5 -° 'i? 5 X---.----—-- *- C yv Η o> ro o CO i tn ^ ;to tn

ΓΙ Ό co ÄO

ti >-<-> tn C tn O Q Λ yv w _ m ‘l y> | y\ y-v yv t- ^ yvy^y^ -- «c q .h ha r- m m vo *- irviirviiiirviniri 5? E CJ -1-1 N__' -—1 w w *—' -— ^— v—’--- «J « C J3 4-> Ή •H 4-» £ ^ 0 3 w Z 0> 4-» TI *c 1Λ ·Η <L) •H Cfl H3 c X C :0

T ·Η -H

» .S .¾ M

-h iS tn "m vOO O O ° tft S CM Ό C^- CM CM

C ε O O · i“ |···· · · I · I I · · · · £ 9 ti Se -s· ovoiftriosotoc- o ονοσνο H <ί fr 5 3 »- CM K\ r- τ- τ- r- τ~ tn .___________

H Γ- H

-H C V

J2 *h äo ro c 10 C- 6- 1 2 tn S o oe»0«0v0v0000C0Ov0r0mM«ei

E C p « 3 O OCKACCvOvOOOOOOOvOKACC CC

„ 'H 5 > B *J y y y yyyT-»-T- E-H τι ω

_ C H CO O E

e O U H> 3 -H

CO Vh 0) O tn M

> O > -H >—l a H h »· dj ____ M O CO M________ « h M CO a0 ne E h tn « *jh-h tn S1 ^ Otntnooinoomcnooooooo tr\ o

•h "o H _o .ti R“v. OJ O CVI *M «“ »TV t-ON(Vir\lAint-lAlAt- CM UA

H 3 0·ηή£Μ , ___ o ------—-- ~ -X ω in m <r

V y C— VO VO

3 \ . -j t^tf\<MCvjOKAOv-srf> tv . _ , ^ -J

1—t oh ft (O 1 Qt r- ^ V τ- O VO M I f I · I f w o v 3 So.r- rCMONrrmmCM CM (V r Τ-1Π « Q E yt o Λ ** Γ.

H· N 3 *- τ- CM C\l ·”* ^ _<V »_A.____A_

»H

4-» o. o OOO0OO00000000000 00 *2 M- O Ö O OirvOininOOOOOOlTNO O (A O O s.

Ji-H y yyy y *— τ- τ- CM C\J C\J CM y CM fc §\ A Λ Λ Λ A · Λ

hO---- -H

® . o oooooooooooooooog 00 ^

O O OOOOOOOOOOOOOOOOOOO

• k> kv (o *kv inininmininminminr· ia 10 cv ia ia e

O. A Λ A A A A Λ Λ A .H

_ _______——---- 0)

M

Jjjj - CMKvvot-MAOcvitrjvo^^invo^o^o σν·ω g 28 76073

Kaavan I mukaisia yhdisteitä lähellä olevia yhdisteitä on esitetty FR patenttijulkaisussa 1527M, joka kohdistuu 1-ase-massa substituoitumattomiin 2-amino-karbonyyli-indoli- ja -indoliiniyhdisteisiin, joiden aminokarbonyyliryhmä on substi-tuoitu emäksisellä substituoidulla alkyleeniketjulla. Näille yhdisteille on esitetty oksennusta vastustava vaikutus sekä on myös mainittu, että yhdisteillä olisi lisäksi värinää vastustavia ominaisuuksia.

Keksinnön mukaiset l-fenyyli-2-amino-karbonyyli-indoliyhdis-teet I eroavat aikaisemmin tunnetuista indoliyhdisteistä kemiallisen rakenteensa suhteen varsinkin 1-asemassa olevan indoli-typpiatomin fenyylisubstituentin johdosta. Tämä on olennainen rakenne-ero, joka tuottaa useita fysikokemiallisia muutoksia, kuten muuttuneen emäksisyyden ja kemiallisen reaktiivisuuden sekä muuttuneen avaruusrakenteen.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden vertailemiseksi FR patenttijulkaisusta 1527m tunnettuihin yhdisteisiin suoritettiin myös Raschakin menetelmän mukaiset kokeet, jolloin kokeiltavana oli mainitusta patenttijulkaisusta tunnettu oheisen kaavan A mukainen yhdiste, sekä keksinnön mukaset yhdisteet B ja C, jotka vastaavat esimerkeissä 18 ja 1 valmistettuja yhdisteitä.

OCH, OXc,.m.tw^ Ort" j, H, -CK, 6 ogO >»· > TTO-HH-CH: -CHOH-CH.- -1^ o

Vertailukokeessa käytettiin koeannoksena 10 pmoolia/kg, mikä asettuu mainitussa FR patenttijulkaisussa edullisena pidetylle annosalueelle. Lisäksi yhdisteiden B ja c suhteen käytettiin vertailun vuoksi myös alempia annoksia. Koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

Il 29 7 6 0 7 3

Estovaikutus akonitiinillä aikaansaatuun sydämen rytmihäiriöön rotassa.

Aine % akonitiiniannoksen lisäys

Annos (infuusioajanjakson pidennys %) kunnes esiintyi

/umol/kg mg/kg ES VT KF

A 10 3,3 7+ 0 6+ B 10 4,02 59 33 37 C 10 4,32 77*** 52*** 52*** B 6,2 2,5 45 16 21 C 4,64 2 35 37 16 C 2,15 0,94 23 32 13 + = ei merkitsevästi *** = merkitsevästi p < 0,001

Keksinnön mukaisten yhdisteiden funktionaalista refraktääri-aikaa pidentävän vaikutuksen (FRZ) suhde supistumiskykyä vähentävään vaikutukseen (Kraft) on suotuisa, mikä voidaan osoittaa naaraspuolisen 300...400 g painavan marsun eristetyn vasemman eturaajan avulla Goviering (J. Pharmakol. Exp. Ther. 148 (1965) 100...105 "Doppelreiz"-menetelmän mukaan. Seuraa- vassa taulukossa on esitetty se konsentraatio ymol/1, jonka antamisesta 18 minuutin kuluttua funktionaalinen refraktääri-aika on pidentynyt 125 %:iin, ja se konsentraatio, jolla supistumiskyky pienenee 75 %:iin lähtöarvosta, ja lisäksi näiden pitoisuuksien osamäärä, joka on osoitus yhdisteiden terapeuttisesta leveydestä.

Esimerkki Eristetty marsun etujalka

nro Kraft FRZ Kraft/FRZ

pmol/1 ymol/1 20 3,57 0,66 5,4 1 6,3 3,6 1,8

Edellä kuvattujen vaikutusten johdosta kaavan I mukaiset yh-' disteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät happoadditio- suolat soveltuvat lääkeaineeksi sydämen rytmihäiriöiden hoitoon. Edelleen kaavan I mukaisilla aineilla on myös antitrom-boottisia ominaisuuksia.

30 76073

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat voidaan sisällyttää lääkeaineiksi yhdessä tavallisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa galeenisiin valmisteisiin, kuten esim. tabletteihin, kapseleihin, peräpuikkoihin tai liuoksiin. Nämä galeeniset valmisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetun menetelmän mukaan käyttämällä tavallisia kiinteitä kantoaineita, kuten esim. maitosokeria, tärkkelystä tai talkkia tai nestemäisiä ohennusaineita, kuten esim. vettä, rasvaöljyjä tai nestemäisiä parafiinejä.

Seuraavat esimerkit valaisevat kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden samoin kuin uusien välituotteiden valmistusta tarkemmin rajoittamatta kuitenkaan millään tavoin keksinnön laajuutta .

Esimerkki 1 2- (3-(N,N-dimetyyliamino)-2-hydroksipropyyliaminokarbonyyli)- 3- metoksi-1-fenyyli-indoli A) 475 g kloorietikkahappoa (5 mol) kuumennetaan 930 g:n (10 mol) kanssa aniliinia 2 l:ssa vettä 1,5 tuntia 100 °C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä muodostunut N-fenyyliglysiini imu-suodatetaan ja pestään vedellä. Saanto 468 g (= 62 % laskettuna kloorietikkahaposta).

B) 468 g N-fenyyliglysiiniä liuotetaan lämmittäen 1,3 l:aan metanolia. Liuokseen lisätään jäähdyttäen 205 g kaiiumhydroksidia liuotettuna 450 ml:aan metanolia. Kun saostunut N-fenyy-liglysiinin kaliumsuola on jäähtynyt, se imusuodatetaan. Saanto 392 g = 67 %.

C) 468 g o-klooribentsoehappoa liuotetaan lämmittäen 1,5 l:aan isopropanolia. Liuokseen lisätään jäähdyttäen 198 g kaiiumhydroksidia liuotettuna 200 ml:aan metanolia. Saostunut o-klooribentsoehapon kaliumsuola imusuodatetaan sen jäähdyttyä. Saanto 394 g » 67,4 %.

Il 31 76073 D) 750 g N-fenyyliglysiinin kaliumsuolaa, 808 g o-klooribent-soehapon kaliumsuolaa ja 1,5 g kuparipulveria kuumennetaan 385 ml:ssa vettä 5 tunnin ajan 120...125 °C:ssa (sisälämpötila). Kun reaktioseos on liuennut veteen, se tehdään happamaksi suolahapolla ja saostunut N-difenyyliglysiini-o-karbonihappo imusuodatetaan. Saanto 675 g = 62,7 %.

E) 675 g N-difenyyliglysiini-o-karbonihappoa, 2,5 1 metanolia ja 500 ml rikkihappoa kuumennetaan 5 tunnin ajan, niin että seos kiehuu. Metanoli haihdutetaan osittain, reaktioseos kaadetaan tämän jälkeen veteen ja uutetaan metyleeniklor idillä. Metyleenikloridifaasi ravistellaan soodaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan jäännökseksi raakaa N-difenyyliglysi in i-o-karbonihappod ime tyyl ies ter iä . Saanto 614 g raakatuotetta = 82,4 %.

F) 47,1 g natriumia liuotetaan 500 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään 500 ml tolueenia. Seos kuumennetaan kiehumispisteeseen ja siihen lisätään 614 g N-difenyyliglysiini-o-karbo-nihappodimetyyliesteriä 1,5 l:ssa tolueenia kiehuttaen heikosti palautusjäähdyttimessä. 30 minuutin lisäkiehutuksen kuluttua reaktioseos jäähdytetään ja pannaan 1 l:aan vettä ja tehdään happamaksi 250 ml:11a suolahappoa. Saostunut N-fenyyli-indoksyylihappometyyliester i imusuodatetaan. Saanto 464 g = 84,8 «.

G) 140 g N-fenyyli-indoksyylihappometyyliesteriä, 69 ml dime-tyylisulfaattia ja 71 g kaliumkarbonaattia 600 ml:ssa asetonia kuumennetaan sekoittaen 4 tunnin kuluessa niin, että seos kiehuu. Reaktioseos kaadetaan veteen ja muodostunut N-fenyyli- 3-metoksi-indoli-2-karbonihappometyyliesteri imusuodatetaan ja liuotetaan 450 mitään metanolia. Liuokseen lisätään 42 g nat-riumhydroksidia liuotettuna 50 ml:aan vettä ja kiehutetaan 30 minuutin ajan. Reaktioseos liuotetaan veteen ja vesiliuos tehdään happamaksi suolahapolla ja saostunut N-fenyyli-3-me-toksi-indoli-2-karbonihappo imusuodatetaan. Saanto 127 g « 90,7 %.

32 7 6 0 7 3 H) 92 g N-fenyyli-3-metoksi-indoli-2-karbonihappoa liuotetaan 920 ml:aan eetteriä ja 30,3 g:aan pyridiiniä. Liuokseen tiputetaan jäällä jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa on 28,3 ml tionyylikloridia 160 ml:ssa eetteriä. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 1 tunti ja saostuneet pyridiinisuolat imusuo-datetaan.

Saatu N-fenyyli-3-metoksi-indoli-2-karbonihappokloridin eette-riliuos tiputetaan jäällä jäähdyttäen liuokseen, jossa on 579 g l-amino-2-hydroksi-3-dietyyliaminopropaania ja 40 g trietyy-liamiinia 70 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja uutetaan tämän jälkeen laimealla suolahapolla. Suolahappoekstrakti tehdään alkaali-seksi lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta ja uutetaan eetterillä. Eetteriliuos pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jää 110 g 2-(3-(N,N-di-metyyliamino)-2-hydroksipropyyliaminokarbonyyli) -3-metoksi-l-fenyyli-indolia öljymäisenä emäksenä. Tämä liuotetaan isopro-panoliin ja muutetaan hydrokloridiksi . Hydrokloridin saanto 110 g s 60,6 %. Sulamispiste 148...150 °C.

Esimerkki 2 2-(2-(Ν,Ν-dimetyyliamino)-etyyliaminokarbonyyli)-3-hydroksi-1-(4'-kloorifenyyli)-indoli 16,3 g N- (4 '-kloor ifenyyli)-indoksyylihappometyyliesteriä ja 30 ml l-dimetyyliamino-2-aminoetaania kuumennetaan 2 tunnin ajan kiehumispisteessä. Ylimääräinen amiini tislataan pois ja jäännökseksi jäävä otsikossa mainittu raaka yhdiste liuotetaan laimeaan suolahappovesiliuokseen. Kyseisen yhdisteen hydroklo-ridi saostuu ja se imusuodatetaan. Saanto 14,1 g raakatuotet-ta. Raaka hydrokloridi seostetaan kolme kertaa metanoli/eette-riseoksesta ja kiteytetään kerran isopropanolista. Saanto 10,0 g, sulamispiste 188...189 °C (hajoaa).

Esimerkki 3 2-(3-(N,N-dietyyliamino)-2-hydroksi-propyyliaminokarbo-nyyli)-3-etoksi-l-fenyyli-indoli 33 76073 A) 100 g N-fenyyli-indoksyylihappometyyliesteriä (valmistettu yhdenmukaisesti esimerkin 1 F) kanssa) ja 16,8 g natriumhyd-roksidia liuotetaan 400 mitään metanolia. Liuos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 300 mitään dimetyyliformamidia. 32 ml etyylijodidia lisätään annoksittain tähän liuokseen ja reak-tioseosta pidetään 5 tuntia 120 °Ctssa. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan, jäännöstä sekoitetaan sykloheksaanissa ja se imusuodatetaan. Liuotin haihdutetaan. Saadaan 77,35 g 3-etok-si-l-f enyyli-indoli-2-karbonihappome tyyl iester iä öl j ymä isenä raakatuotteenä. Tämä voidaan puhdistaa tai käyttää sellaisenaan seuraavassa reaktiossa.

B) 77,35 g 3-etoksi-l-fenyyli-indoli-2-karbonihappometyylies-teriä, 200 ml 50 %tista etanolia ja 10,5 g natriumhydroksidia keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttimessä. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan, jäännös hajotetaan jäällä ja seos tehdään happamaksi laimealla suolahapolla. Saostunut raaka 3-etoksi-l-fenyyli-indoli-2-karbonihappo imusuodatetaan. Raakatuote liuotetaan dikloorimetaaniin, liuos kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään eetteri/petrolieetterise-oksesta. Saanto 25,4 g.

C) 1,42 g:aan 3-etoksi-l-fenyyli-indoli-2-karbonihappoa 10 ml:ssa dikloorimetaania lisätään 0,85 ml oksalyylikloridia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Seos haihdutetaan kuivaksi ja otetaan talteen dioksaaniin. Dioksaaniliuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan dioksaaniin ja liuokseen lisätään 1 ml 3- (Ν,Ν-dietyyliamino)-2-hydroks i-propyyl iami i-nia. Reaktion päätyttyä liuotin haihdutetaan, jäännös otetaan eetteriin, liuos pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännökseksi jäävä 2- (3-(Ν,Ν-dietyyliamino)-2-hydroksi-propyyliaminokarbonyyli ) - 3- etoksi-l-fenyyli-indoli liuotetaan isopropanoli/eetteriin, liuokseen lisätään kaasumaista kloorivetyä ja saostuva hydro-kloridi imusuodatetaan. Sulamispiste 146...148 °C.

34 7607 3

Esimerkki 4 5- bromi-2-(3-(N,N-dietyyliamino)-2-hydroksi-propyyliamino-karbonyyli)-3-metoksi-l-fenyyli-indoli A) 100 g 3-bromi-6-klooribentsoehappoa liuotetaan 900 mitään isopropanolia. Liuokseen lisätään 23,6 g kaliumhydroksidia 225 mltssa metanolia. Jäähdytetään sekoittaen, saostunut 3-bromi- 6- klooribentsoehapon kaliumsuola imusuodatetaan ja kuivataan. Saanto 103 g.

B) 103 g 3-bromi-6-klooribentsoehapon kaliumsuolaa, 68,2 g fenyyliglysiinin kaliumsuolaa, 25,5 g kaliumkarbonaattia, 0,5 g kuparipulveria ja 90 ml vettä kuumennetaan 4 tunnin ajan 120 °C:ssa. Reaktioseos laimennetaan vedellä, tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla ja uutetaan dikloorimetäänilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan N- (4-bromi-2-hydroks ikarbonyyli fe-nyyli)-N-fenyyliglysiiniä öljymäisenä jäännöksenä. Saanto 84,7 g· C) 84,7 g edellä mainittua happoa liuotetaan 250 ml:aan metanolia. Sekoittaen tiputetaan 64 ml rikkihappoa liuokseen ja reaktioseosta keitetään 4 tuntia palautusjäähdyttimessä. Tämän jälkeen metanoli haihdutetaan, jäljelle jäävää öljyä sekoitetaan vedessä ja se uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Öljynä jäljelle jäävä N-(4-bromi-2-hydroksikarbonyylifenyyli)-N-fenyyliglysii-nin dimetyyliesteri tislataan helmillä täytetyssä fraktioko-lonnissa. Saanto 31 g öljyä, Kpgfi 120...140 °C.

D) 2,1 g natriumia liuotetaan 30 ml:aan metanolia, liuokseen lisätään 30 ml tolueenia ja kuumennetaan kiehumispisteeseen. Kiehuttaen palautus jäähdyttimessä lisätään tiputtaen 31,1 g edellä mainittua diesteriä 75 ml:ssa tolueenia. Seosta keitetään edelleen yksi tunti palautusjäähdyttimessä. Tämän jälkeen jäähdytetään ja tehdään happamaksi laimealla suolahapolla. Saostunut 5-bromi-l-fenyyli-indoksyylihappometyyliesteri imu-suodatetaan. Saanto 12 g.

Il 35 7 6 0 7 3 E) 12 g 5-bromi-l-fenyyli-indoksyylihappometyyliester iä ja 4,7 g kaliumkarbonaattia suspendoidaan 60 ml:aan asetonia. Tähän seokseen lisätään 2,5 ml dimetyylisulfaattia ja keitetään 2 tuntia palautusjäähdyttimessä. Seoksen jäähdyttyä laimennetaan vedellä ja saostunut 5-bromi-3-metoksi-l-fenyyli-indoli-2-karbonihappometyyliesteri imusuodatetaan. Saanto 12,9 9· F) 12,5 g edellä mainittua esteriä liuotetaan 100 ml:aan 50 %:ista etanolia ja 1,6 g natriumhydroksidia ja liuosta keitetään 2 tuntia palautusjäähdyttimessä. Etanoli haihdutetaan ja jäljelle jäävä vesiliuos tehdään happamaksi laimealla suolahapolla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä raaka 5-bromi-3-metoksi-l-fenyyli-indoli-2-karbonihappo kiteytetään eetteri/petrolieetteristä. Sulamispiste 169...173 °C. Saanto 7,5 g.

G) 1,75 g:aan edellä mainittua happoa 100 ml:ssa dikloori-metaania lisätään 0,35 ml oksalyylikloridia ja seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan kuivaksi ja jäännös otetaan dioksaaniin, haihdutetaan vielä kerran ja liuotetaan dioksaaniin. Liuokseen lisätään tipoittain 1 ml 3-(Ν,Ν-dietyyliamino)-2-hydroksipropyyliami-nia. Reaktion päätyttyä haihdutetaan, jäännös otetaan eetteriin, pestään kyllästetyllä soodaliuoksella, orgaaninen faasi erotetaan, kuivatetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä 5-bro-mi-2-(3-(N,N-dietyyliamino)-2-hydroksi-propyyliaminoka r bonyy-li)-3-metoksi-l-fenyyli-indoli liuotetaan isopropanoli/eette-riin ja siihen lisätään kaasumaista kloorivetyä, jolloin otsikossa mainitun yhdisteen hydrokloridi saostuu. Sulamispiste 201...203 °C.

Esimerkki 5 5-bromi-2-(3-(Ν,Ν-dietyyliamino)-2-hydroksi-propyyli-aminokarbonyyli)-3-metoksi-l-fenyyli-indoli 36 7 6073 16 g 3-metoksi-l-fenyyli-indoli-2-karbonihappometyyliesteriä (valmistettu analogisesti esimerkin 1 G) kanssa) liuotetaan 250 ml saan jääetikkaa ja liuokseen lisätään tipoittain 1,6 ml bromia. Liuosta pidetään 3 tuntia 100 °C:ssa, jäähdytetään sitten ja kaadetaan jäähän. Seosta uutetaan dikloorimetaani1-la, orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan, jäljelle jäävä 5-bromi-3-metoksi-l-fenyyli-indoli-2-karbonihappometyyliesteri kiteytetään eetteristä.

5-br omi-3-metoksi-l-fenyyli-indoli-2-karbonihappometyyliesteriä käsitellään tämän jälkeen edelleen yhdenmukaisesti esimerkkien 4F ja G kanssa, jolloin saadaan otsikossa mainitun yhdisteen hydrokloridia. Sulamispiste 201...203 °C.

Esimerkki 6 5-metyyli-2-(3-(N,N-dietyyliamino)-2-hydroksi-propyyli-aminokarbonyyli)-3-metoksi-l-fenyyli-indoli A) 12 g 3-metoksi-5-metyyli-indoli-2-karbonihappometyylieste-riä liuotetaan 25 ml:aan dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen lisätään annoksittain 1,5 g 80 % natriumhydroksidia. Reaktion päätyttyä lisätään 10 g kuparijodidia ja reaktioseosta kuumennetaan puolen tunnin ajan 100 °C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 8 ml bromibentseeniä ja seosta kuumennetaan sekoittaen 20 tunnin ajan 140 °C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä lisätään vettä ja metyleenikloridia ja saostunut epäorgaaninen aine suodatetaan pois, metyleenikloridifaasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävää 3-metoksi-5-metyyli-l-fenyyli-indoli-2-karbonihappometyyliester iä, 3 g natr iumhydroksidia ja 30 ml metanolia kuumennetaan 30 minuutin ajan kiehuttaen. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, vesi-liuosta uutetaan eetterillä ja tehdään suolahapolla happamaksi niin, että pH on 3. Saostunut 3-metoksi-5-metyyli-l-fenyyli-indoli-2-karbonihappo suodatetaan ja kiteytetään sykloheksaa-nista. Sulamispiste 121...122 °C, saanto 9,6 g.

Il 37 7 6 0 7 3 B) Edellä mainittu 3-metoksi-5-metyyli-l-fenyyli-indoli-2-karbonihappo muutetaan esimerkin 1H kanssa analogisesti happo-kloridikseen ja tämän annetaan reagoida l-amino-3-dietyyli-2-hydroksipropaanin kanssa. Saadaan otsikossa mainittua yhdistettä öljymäisenä emäksenä. Tämä liuotetaan isopropanoliin ja liuokseen lisätään sitruunahappoa. Saostunut otsikossa mainitun yhdisteen sitraatti suodatetaan ja kiteytetään isopropano-lista. Sulamispiste 126...128 °C, saanto 7,7 g.

Esimerkki 7 2-(3-(N,N-dietyyliamino)-2-hydroksipropyyliaminokarbo-nyyli)-3-metoksi-l-(2', 4'-dimetoksifenyyli)-indoli 16,8 g 3-metoksi-l-(2',4'-dimetoksifenyyli)-indoli-2-karboni-happoa ja 7 ml trietyyliamiinia liuotetaan 50 ml:aan dikloori-metaania ja tiputetaan 4 ml:aan tionyyliklorid ia 5 ml:ssa dikloorimetaania. Tähän liuokseen tiputetaan 8 g 3-(N,N-di-etyyliamino)-2-hydroksipropyyliamiinia liuotettuna 10 mlsaan dikloorimetaania. Liuos kaadetaan jääveteen, uutetaan dikloo-rimetaanilla ja orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä 2-(3-(N,N-dietyyliamino)-2-hyd-r ok s i-pr opyyl i am inokar bonyyli) - 3-metoksi-l- (2', 4 '-dimetoksifenyyli)-indoli liuotetaan isopropanoliin ja liuokseen lisätään kaasumaista kloorivetyä, jolloin otsikossa mainitun yhdisteen hydrokloridi kiteytyy. Saanto 13,4 g, sulamispiste 166...168 °C.

Esimerkki 8 2-(3-(Ν,Ν-dietyyliamino)-2-hydroksipropyyliaminokarbonyyli)-3-metoksi-l-fenyyli-indoli 13,3 g:aan N-fenyyli-3-metoksi-indoli-2-karbonihappoa liuotettuna 100 ml:aan dikloor imetaania lisätään 15 g 2-kloor i-N-me-tyylipyr idiniumjodidia 150 ml:ssa dikloor imetaania ja 14 ml trietyyliamiinia ja sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään 7,5 g 3-(N,N-dietyyliamino)-2-hydroksipropyyliamiinia ja sekoitetaan edelleen 3 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioliuos kaadetaan veteen ja uutetaan dikloori- 38 76073 metaanilla. Orgaaninen faasi pestään laimealla natriumhydrok-sidilla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu öljymäi-nen otsikossa mainittu yhdiste muutetaan esimerkkiä 1 vastaten hydrokloridikseen. Sulamispiste 148...150 °C, saanto 12 g.

Esimerkki 9 2-(3-N,N-dietyyliamino)-2-hydroksipropyyliaminokarbonyyli)-3-metoksi-l-fenyyli-indoli 6,6 g N-fenyyli-3-metoksi-indoli-2-karbonihappoa ja 7 ml trie-tyyliamiinia 75 ml:ssa dikloorimetaania tiputetaan -30 °C:ssa 7 g:aan kloorimuurahaishappoetyyliesteriä 25 ml:ssa dikloori-metaania. Lämpötilan annetaan kohota hitaasti 5 °C:een sekoittaen samalla ja lisätään 3,7 g 3-(Ν,Ν-dietyyliamino)-2-hydrok-sipr opyyl iami inia . Sekoitetaan huoneenlämmössä, reaktioliuos kaadetaan veteen ja sitä käsitellään kuten esimerkissä 8 on kuvattu. Saanto 4,5 g otsikossa mainitun yhdisteen hydroklori-dia, sulamispiste 148...150 °C.

Esimerkki 10 2- (3-(Ν,Ν-dietyyliamino)-2-hydroksipropyyliaminokarbonyyli)- 3- metoksi-l-fenyyli-indoli A) 13,3 g:aan N-fenyyli-3-metoksi-indoli-2-karbonihappoa liuotettuna 100 ml:aan dikloorimetaania lisätään 15 g 2-kloo-ri-N-metyyli-pyridiiniumjodidia 150 ml:ssa dikloorimetaania ja 14 ml trietyyliamiinia. Seosta pidetään tunnin ajan huoneenlämmössä, jonka jälkeen lisätään 5,5 g 3-amino-l,2-propaanidi-olia 50 ml:ssa pyridiiniä ja reaktioseosta sekoitetaan yön yli. Tämän jälkeen haihdutetaan ja otetaan dikloorimetaaniin ja pestään laimealla suolahapolla, laimealla natriumhydroksi-diliuoksella ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella. Orgaanisen faasin kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen otetaan jäljelle jäävä öljy etikkahappoetyyliesteriin ja kiteytetään. Saanto 8,1 g 2-(2,3-dihydroksipropyyliaminokarbonyyli)-3-me-toksi-l-fenyyli-indolia.

Il 39 7 60 7 3 B) 1,7 g 2-(2,3-dihydroksipropyyliaminokarbonyyli)-3-metok-si-l-fenyyli-indolia ja 1,2 g p-tolueenisulfonihappoklor idia sekoitetaan 20 ml:ssa kuivaa pyridiiniä 24 tuntia huoneenlämmössä ja reaktioliuos haihdutetaan sitten vakuumissa, jolloin saadan jäännöksenä raakaa 2-(3-(p-tolueenisulfonyylioksi)-2-hydroksipropyyliaminokarbonyyli)-3-metoksi-l-fenyyli-indolia.

C) Edellä saatu raakatuote otetaan 30 ml:aan metanolia, siihen lisätään 3 ml dietyyliamiinia ja sekoitetaan 24 tuntia 80 °C:ssa. Tämän jälkeen haihdutetaan, otetaan laimeaan suolahappoon ja käsitellään kuten esimerkissä 1 H) ja saadaan 2-(3-(N,N-d ie tyyli amino) -2-hydroksipropyyliaminokarbonyyli) - 3-me-toksi-l-fenyyli-indolin hydrokloridia. Sulamispiste 148...150 °C, saanto 0,5 g.

Esimerkki 11 2-(N-(3-(N',N'-dietyyliamino)-propyyli)-N-etyyliaminokarbo-nyyli)-3-metoksi-l-fenyyli-indoli 2,9 g 2-etyyliaminokarbonyyli-3-metoksi-l-fenyyli-indolia (valmistettu N-fenyyli-3-metoksi-indoli-2-karbonihaposta ja etyyliamiinista esimerkin 8 kanssa analogisesti) liuotetaan 35 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään natriumsuolan muodostamiseksi jäällä jäähdyttäen 0,5 g 80 % natriumhydridiä. Seosta pidetään tunti huoneenlämmössä, jonka jälkeen lisätään 1,5 g 3-dietyyliaminopropyylikloridia 10 mlrssa dimetyyliformamidia ja reaktioliuos lämmitetään 60 °C:een ja sitä pidetään 2 tuntia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan vakuumissa, jäännös otetaan laimeaan suolahappoon ja pestään eetterillä. Suolahappopitoinen liuos tehdään alkaaliseksi sooda-liuoksella, uutetaan eetterillä ja orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan otsikossa mainittua yhdistettä öljymäisenä emäksenä. Saanto 4,0 g.

Esimerkki 12 2-(N-(3-(N',N'-dietyyliamino)-2-hydroksipropyyli)-N-etyyli-aminokarbonyyli)-3-metoksi-l-fenyyli-indoli 40 76073 A) 2,9 g:n 2-etyyliaminokarbonyyli-3-metoksi-l-fenyyli-indo-lia annetaan reagoida natriumhydrid in kanssa esimerkkiä 11 vastaten. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään 1,0 g epi-kloorihydriiniä 10 mlsssa dimetyyliformamidia ja reaktioliuos-ta lämmitetään 3 tunnin aikana 80 °C:ssa, jolloin reaktioliu-okseen muodostuu 2-(N-(2,3-epoksipropyyli)-N-etyyliaminokarbo-nyyli)-3-metoksi-1 -fenyyli-indolia.

B) Edellä saatuun reaktioliuokseen lisätään 0,9 g dietyyli-amiinia ja lämmitetään edelleen 3 tuntia. Tämän jälkeen käsitellään vastaavasti kuin esimerkissä 11. Saadaan 3,0 g 2 — (N — (3—(N ,N'-dietyyliamino)-2-hydroksipropyyli)-N-etyyliaminokar-bonyyli)-3-metoksi-l-fenyyli-indolia öljymäisenä emäksenä.

Esimerkeissä 1...12 kuvattujen menetelmien mukaisesti voidaan valmistaa myös seuraavassa taulukossa esitettyjä kaavan I mukaisia 2- (aminoalkyyliaminokarbonyyli)-1-fenyyli-indoliyh-disteitä vastaavista 1-fenyyli-indoli-2-karbonihappoderivaa-toista, tai -karbonihappoamididerivaatoista.

it 4i 76073 υ ^or'-r^^cNor·' > η η η ιλ 0 CNjt^cocoootcom h o o> h to INrHrHfrtCHrHrHrH rH r-t r-1 N rl

I I I I I I I I I I I I I

ποο^γομηοοιλ m tn co n <t Q. ΓΗ'ΟΟΟΟΟΟσιΓ'ΓΟ H CO rH t£>

^ J CNrHrHrHCNrHrHrH rl H H (N H

p-H HHHHHHHHHHrHHrH M

ο υυυυυυυυυυυυυω

s DaDCDCDcoaocDCDaDaccDaDcocS

1/) 1/)1/)1Λ rt rt pj o p) HJ «o B EC ffi co co co a DCDCDCDCDCMSCNMrtDCDCDCl οί υαυυυυυυυυυυυ» dc o

1/)1/)1/)1/) I

rt rt « co « DC m DC DC DC rt « o C

® csncx nc nnnciiiis i 05 uuuuuuuuuuuuu

I* DCDCDCOJOCDCDCCCDCDCSDCDCSS

N

DC en

U DC

I u

DC I

0 DC

to to to «o DC «o O

N DC DC DC DC U DC DC

«ffvnvvnml * * v v CJ

DCUOCUDCDCUU n U 03 DC DC n nInInmIIDCImchmQC UCUGUUCCUCUUUU

« DCaCDCDCDCDCDCDCDCDCDCDCSDC

rt rt CC !C n « o u s

01 IIDSDCOCDODCOCOCOCDCKUOC

•rt -H I

Ό Ό -H

I I rH (H T3 «n <n υ υ ι tn - «· I I Γ0

Oi (mcmtP^DCDCXDCDCDCDCS - DC

<N

M DCD3DDDCDGDCDCD3CQ0C0CDCKCD

•rt T) tn

« OCDCOCDCOCOCDCDC^DCDCDCDCDS

m rtrtrtrtrtrtrtrtrtrtCC rt

r. DCDCOCOCOCCCDCSCBOCtt DC

05 UÖUUUUUUUUUDCDCU

• S cn^tnvot^cootOrrtMro^mvo 'm p γΙΗΗγΙΗΗΗΝΝΝΝΝΝΝ i ^ c.

42 7 6073 u r-'socorMotto νο n

O O <Ti rH ^ f\| ΙΛ «N oM

N H N N H (N CM ι-t S<H

(III·· I >, I ,1 Λ ΙΛ Γ' CO f' N "17 O m ΙΛ ο o σ> h n cvj ιλ i n on ' Of (N H IN IN H M rH r-t <Ni-t

CO

Ci '-Ci ' k-li—t Uf—IrHi—(rHi—I C i—( iHr-l 2 gyguouuur»u uu ^ tups I lAU) rt lA O t/) ift tri ·/) ^•♦«Ma«a®*a3aa®

01 ffiffi® NN® NNNNNNN

ffi I nnUUUUCJOUUCJUO

o υ u -H O (Λ ffi * * •o®® m i/i io >o u> io io io u>

« CUUXnnX NNNNNNN

ffi i i luuauuuuuuuu

06 ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiBECQ

« « « N N N N N

® B ffi ffi ffi N ffi ffi ffi ouu u o ® u U o

III I I u I I I

s®® S ® I ® ® ® 000 O O ffi o o o ffi ® ffi <o «o «o ffi ® O ffi ffi ffi N UUU ffiffi ffi U U ffi G ö o 1 I I f o n » η I I CJ I I | NNNffiUUffiU nnnnnn ffiffi® NllNlffiffiffiffiffi®

uuuuccucuuuDGG

ffi ffiffiffiffiSffiffiffiffiffiffiffiffiffi ffi ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi « m δ «

ffi ®ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiw?A

v M

05 XXXXX&CQXXXXXXX

•rl *H

T3 Ό

U Li I I

« CO in in o 11¾¾ ffi Xffiffitnin^^XffiXffiffiffiffi

N

n ffi

« o U

•H h ^ V

ffiffi N ffi

m n n ffi O

nnono«inS3UUU I n n r> XffiffiffiffiffiffiNli^Nffiffi ffi uuuuuuuuccuguu • r^aocnor-icNn^invot^oocyo tn y MiNJMrtnnnncnnncnn^· H c

II

43 76073 CJ Γ·* Η Π ΙΛ vO 30 o NN Ί1 H N b I—I <N H H rl r-i l I · » I ' _ ir> σι !-> h m i/> x>

rW N rl ^ H (N D

rl <N rl rl H rl « rl ι—ΐ ί rl 4-ΐ -P rl 0 u U B u -rl -H u 3 PO 33 H 33 CJ CJ 33 iAtl)UlU)iAUllAi/)ifli/)0 3333333333333333333335

01 <NNN«NWCMNNN<N

03 ucjcjuucjcjcjcjocj w «e ιηιΛΙΟιηΛιΛιΟΛιΟιΛΛ r 33333333333333 33 33 33 33 « CO OINCMCINMCVINCMNN " oi ucjcjuucjcjucjcju Λ ci --a a) CC 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 >

II

--a> (0 «a

MMCMNNNMMNNM CO

3333333333333333333333 cjcjcjuucjcjcjcjucj I I I I I I I I I I I 33 3333333333333333333333 ~ 20000000000 « 3333333333333333333333 ™ N CJUCJÖCJUUUCJCJU £ I I I I I I I I I I I -r MOIMMM04CMN04N<N Ctl

3333333333333331333333 CJCJUCJCJUUÖUCJCJ II

+J

Oi 3333333333333333333333 U

rl u OS 33^333333333333333333 Ό n g

33 O

u u

di 33<nB33333333333333333 O

__T3 <0 ^3 CC 33 33 53333333333333333 li 0

1 M

« -rl £Q

33 Ό H

O I rl rl r|

« I to CJ CJ CJ

OS f* 33 - I I I

ιη*·ιην03333333333 « «o n n n n nIn ** n 33 33 33 33 33 33 33 m 33 ^

OS CJ CJ U U CJ CJ 33 U 33 CJ

CJ

--Il

SrlCMrn^lDlOt^OOO^Orl rl e g 33 W e

Claims (4)

44 76073

1. Menetelmä uusienr terapeuttisesti vaikuttavien, yleisen kaavan I mukaisten l-fenyyli-2-aminokarbonyyli-indoliyhdistei- den ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi y>Ri *3-ΕΤΎ /*9 s1Tv>sCO-N-Z-N v < 1 *2 \ jossa kaavassa Rl on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, sykloalkyyli tai sykloalkyylialkyyli, jossa on korkeintaan 7 hiili-atomia, R2 on vety tai alempi alkyyli, R3 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi tai alempi alkoksi R4 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi tai alempi alkoksi, R5 on vety, alempi alkyyli, halogeeni, hydroksi tai alempi alkoksi, R5 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai hydroksi, tai R7 on vety, tai, jos R5 ja Rg ovat alempia alkokseja, myös alempi alkoksi, r8 on vety tai alempi alkyyli, R9 on vety tai alempi alkyyli, tai Rg ja Rg muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, heterosyklisen ryhmän a -O II 45 76073 jossa kaavassa X on sidos, -CH2-» O tai S, Z on 2...5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksiryhmällä sellaiseen hiiliatomiin, joka ei ole sitoutunut typpeen, tunnettu siitä, että a) annetaan kaavan II mukaisten yhdisteiden H jossa kaavassa Ri, R3, R4, R5, R6 ja R7 ovat edellä esitetyn mukaisia ja X on hydroksi tai reaktiivinen ryhmä, kuten halogeeni, alempi alkoksi tai kaavan O-CO-W mukainen ryhmä, jossa W tarkoittaa alempaa alkyyliä tai alempaa alkoksia, reagoida kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa /9 TN jossa kaavassa R2, Re* R9 ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia, tai b) annetaan kaavan III mukaisten yhdisteiden 46 7 6 0 7 3 -pgC’ 'ijyV 111 r6 jossa kaavassa R1# R2, R3, R4, r5, R6, r7 ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia ja Y on aminolyyttisesti lohkeava ryhmä, reagoida kaavan VII mukaisten yhdisteiden kanssa A hn' RS V2I jossa kaavassa Rg ja Rg ovat edellä esitetyn mukaisia, tai c) annetaan kaavan IVa mukaisten yhdisteiden H jossa kaavassa Ri, R2» R3» R4* R5f R6 3a R7 ovat edellä esitetyn mukaisia, reagoida kaavan VIII mukaisten yhdisteiden kanssa /*9 Hal-Z-N^ Xr8 VIII >1 47 7 6 0 7 3 jossa kaavassa Z, Rg ja R9 ovat edellä esitetyn mukaisia, ja Hai on halogeeni, tai d) kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi '’“PyC».*»/** < X ». x". I. *6 jossa kaavassa R]_, R2, R3, R4, R5, Rgr R7, Rg ja R9 ovat edellä esitetyn mukaisia ja z' on 2...5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka on substituoitu hydroksilla sellaiseen hiiliatomiin, joka ei ole sitoutunut typpeen, annetaan kaavan IV mukaisten yhdisteiden < 1 l2 R5_Cj_R7 IV jossa kaavassa R]_, R2, R3, R4, R5, Rö ja R7 ovat edellisen mukaisia ja U on vety tai kaavan V mukainen ryhmä -<CH2)n-ra-% V v jossa kaavassa n on 1...3, reagoida kaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa 48 7 6 0 7 3 Λ U’-κ' Νιβ ιχ jossa kaavassa Rg ja R9 ovat edellä esitetyn mukaisia# ja U', jos u on vety, on kaavan V mukainen ryhmä, tai jos U on kaavan V mukainen ryhmä, U' on vety, ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet happoadditiosuoloikseen ja happoadditiosuolat muutetaan kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-(Ν,Ν-dietyyliamino)-2-hydroksi-propyyliaminokarbonyyli)-3-hydroksi-l-fenyyli-indoliyhdisteitä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-(Ν,Ν-dietyyliamino)-2-hydroksi-propyyliaminokarbonyyli)-3-metoksi-l-fenyyli-indoliyhdisteitä.

4. Yleisen kaavan Ild mukaiset yhdisteet 11, tunnettu siitä, että Rl' on alempi alkyyli, alempi alkenyyli, sykloalkyyli tai sykloalkyylialkyyli, joka sisältää korkeintaan 7 hiili-atomia, R3 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi tai alempi alkoksi, 49 76073 R4 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi tai alempi alkoksi tai R5 on vety, alempi alkyyli, halogeeni, hydroksi tai alempi alkoksi, Rg on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai hydroksi R7 on vety tai, jos R5 ja Rg ovat alempia alkokseja, myös alempi alkoksi, ja X on hydroksi, halogeeni, alempi alkoksi tai ryhmä O-CO-W, jossa W on alempi alkyyli tai alempi alkoksi.