DK156569B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser og mellemprodukter til brug herved - Google Patents

Description

DK 156569 B

Den foreliggen.de opfindelsen angâr en analogifremgangs-mâde til fremstilling af hidtil ukendte 1-pheny1-2-amino-alkylaminocarbonylindol-forbindelser og salte heraf samt mellemprodukter herfor. Fremgangsmâden er ejendommelig 5 ved det ï kràv. 1 ' s kendetegnende del angivne.

Belgisk patemtskrîft nr. 701023 og fransk patentskrift nr. 1 303 908 beskriver 2-carboxamidoindol-forbindelser, der viser antiemetisk og centraldæmpende virkning, og de franske patentskrifter nr. 1527M og 1 313 759 beskriver 10 2-carboxamidoimdol-forbindelser, der ligeledes er i be- siddelse af antiemetiske og herudover lokalanæstetiske og antifibrillatoriske egenskaber.

De franske patentskrifter nr. 1527M og 1 313 759 omhand-ler i 1-stillingen usubstituerede 2-aminocarbonylindol-15 og indolinforbindelser, hvis aminocarbonylgruppe er sub- stitueret med en basisk substitueret alkylenkæde. Disse forbindelser er i besiddelse af centrale antiemetiske virkninger. Herudover nævnes ogsâ lokalanæsteserende og antifibrillatoriske egenskaber for disse forbindelser.

20 De omhandlede 1-pheny1-2-aminoalkylaminocarbonylindol- forbindelser er afgorende forskellige · fra de kendte in-dolforbindelser med hensyn til deres kemiske opbygning ved tilstedeværelsen af en phenylsubstituent ved indol-nitrogenatomet. De udviser en fuldstændig anden farmako-25 logisk virkningsprofil og udmærker sig ved udprægede an- tiarrytmiske egenskaber.

Det har sâledes vist sig, at de omhandlede l-phenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser udviser ovennævnte værdi-fulde farmakologiske egenskaber, specielt antiarrytmiske 30 egenskaber med en fordelagtig virkningsprofil og god terapeutisk bredde med ringe toxicitet. Pâ grund af disse virkninger er de omhandlede forbindelser lægemidler, der specielt egner sig til behandling af hjerterytmefor-styrrelser.

2

DK 156569B

Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af de omhandlede 1-pheny1-2-aminocarbo-nylindol-forbindelser med den almene formel I

R3—& Jl II /r9 7^>^co-n-z-n( R4 1 k Xr8 R5~I R6 5 hvori betegner hydrogen, en alkyl-, alkenyl-, cycloalkyl- eller cycloalkylalkylgruppe med indtil 7 carbonatomer, R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, R-j betggner hydrogen, halogen eller lavere alkyl, 10 R^ betegner hydrogen, halogen eller lavere alkyl, R^ betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen, hydroxy eller lavere alkoxy,

Rg betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller hydroxy, 15 R betegner hydrogen, eller dersom R<- og Rr betegner la- vere alkoxy, ogsâ lavere alkoxy,

Rg betegner hydrogen eller lavere alkyl, Rç betegner hydrogen eller lavere alkyl, eller Rg og Rg danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de 20 er bundne, en heterocyclisk gruppe -[/ \ a

W

hvori A betegner en binding -CH^-» -02^-, 0 eller S, Z betegner en alkylenkæde med 2-5 carbonatomer, der e-ventuelt er substitueret med hydroxy ved et ikke til nitrogen bundet carbonatom,

DK 156569 B

3 samt syreadditionssalte heraf.

Dersom substituenterne R^-R^ ved phenylringene i forbin-delserne med formel I indeholder en lavere alkylgruppe, kan disse være lige eller forgrenede og specielt inde-5 holde 1-4 carbonatomer. Som sâdanne kommer specielt meth- yl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller tert-butyl, fortrinsvis methyl eller ethyl pâ taie. Specielt ved di-og tri-substitutioner ved phenylringen er de alkylholdige substituenter fortrinsvis methyl eller methoxy.

10 Som halogensubstituenter i phenylringene kommer specielt fluor, chlor eller brom, fortrinsvis chlor eller brom pâ taie.

Substituenterne R^ og R^ er fortrinsvis hydrogen eller halogen. Substituenterne R,--R^ er fortrinsvis hydrogen, 15 halogen eller lavere alkyl.

Substituenten betegner hydrogen eller lige, forgrenet eller cyclisk alkyl eller alkenyl med 1-7 carbonatomer. Specielt er gruppen hydrogen, lavere alkyl, fortrinsvis methyl eller cycloalkylalkyl. Som lavere alkylgrupper kom-20 mer lige eller forgrenede alkylgrupper, specielt de, der indeholder 1-4 carbonatomer, pâ taie. Som eksempler pâ lavere alkyl- og cycloalkylalkylgrupper kan nævnes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl eller cyclopropyl-methyl.

25 Substituenterne R2 betegner specielt hydrogen. Dersom R^ betegner en lavere alkyl, indeholder denne gruppe specielt 1-4 carbonatomer. Som grupper for R^ kan specielt nævnes methyl eller ethyl.

4

DK 156569B

Dersom Rg og/eller Rg betegner en lavere alkylgruppe kan denne være lige eller forgrenet og indeholder specielt 1-4 carbonatomer. Som alkylgrupper kommer specielt methyl-, ethyl-, propyl- og butylgrupper pâ taie. Specielt udger 5 NR0RQ-gruppen fortrinsvis en uforgrenet dialkylaminogrup- O 7 pe, specielt diethylaminogruppen.

Z betegner en alkylkæde med 2-5 carbonatomer, fortrinsvis en lige alkylkæde med 2-4 carbonatomer. Dersom Z betegner en med hydroxy substitueret alkylenkæde, er denne for-10 trinsvis 2-hydroxypropylenkæden.

Ved analogifremgangsmâden ifelge opfindelsen fremstilles de omhandlede 1-pheny1-2-aminocarbonylindol-forbindelser med formel I og deres syreadditionssalte ved, at man pâ i og for sig kendt made

15 a) omsætter forbindelser med formel II

’^CïjC

4

hvori R^, R^, R^, R^ og R^ har ovennævnte betydning, og X betegner hydroxy, halogen, lavere alkoxy eller en gruppe 0-C0-W, hvor W betegner lavere alkyl eller lavere 20 alkoxy, med en forbindelse med formel VI

/R9

HN-Z-li VI

R2 R8 hvori R^, Rg, Rg og Z har ovennævnte betydning, eller

DK 156569 B

5

b) omsætter forbindelser med formel III

R3-bjnf

/^^Y^CO-N-Z-Y

p-*1 ’ 4

hvori R^, R 2, R-j, R^, R^, Rg, R η og Z har ovennævnte be-tydning, og Y betegner-en aminolytisk fraspaltelig gruppe specielt halogen eller en organlsk sulfonsyrerest, med en forbindelse med formel VII

/9

hn( VII

\ 5 hvori RQ og RQ har ovennævnte betydning, eller

O J

c) omsætter forbindelser med formel IVa ._ OR,

"’-pX

2 R6

hvori R.^ R2, R^, R^, R5, Rfi og R? har ovennævnte betydning, med forbindelser med formel VIII

/9

Hal-Z-N VIII

\

DK 156569B

6 hvori Z, Rg og har ovennævnte betydning, og Hal beteg-ner halogen, eller d) for at fremstille forbindelser med formel la ^ r0Ri R3-fcijT xr9 H JL K Xr8 «s-Q-^7 Ia R6 hvori R^, R2J R , R^, R^, R^, Ry, Rg og R^ har ovennævnte 5 betydning, og Z' betegner en alkylengruppe med 2-5 carbon-atomer, der er substitueret med hydroxy ved et ikke til nitrogen bundet carbonatom, omsætter forbindelser med formel II/ n3-y~f < 1 â2 ^5—1 —^7

5 ' IV

*6

hvori R^, R2J R-j, R^, R^, R^ og Ry har ovennævnte betyd-10 ning, og U betegner hydrogen eller en gruppe med formlen V

-(CH2)n-CH-CH2 „ 0 hvori n er 1-3, 7

DK 156569 B

med en forbindelse med formel IX

/R?

U'-n( IX

\

hvori R0 og RQ har ovennævnte betydning, og U', dersom U

O 7 betegner hydrogen, betegner en gruppe med formlen V, el-ler dersom U betegner en gruppe med formel V, betegner 5 hydrogen, og at man eventuelt overforer frie forbindelser med formel I til deres syreadditionssalte eller overforer syre-additionssaltene til de frie forbindelser med formel I.

Omsætningen af syren eller syrederivaterne med formel I 10 med aminerne med formel VI kan gennemferes pâ i og for sig kendte mâder til dannelse af amid-grupperinger ved hjælp af aminoacylering. Til dette formai kan anvendes syrer med formel II (X = OH) eller reaktionsdygtige de-rivater heraf, hvori X betegner en reaktionsdygtig gruppe.

15 Som reaktionsdygtige derivater kommer specielt syrehalo- genider, specielt -chlorider, estere og blandede anhydri-der af syrer med formel II pâ taie, f.eks. forbindelser med formel II, hvori den reaktive gruppe X betegner halo-gen, specielt chlor eller brom, lavere alkoxy, specielt 20 alkoxy med 1-4 carbonatomer, eller en gruppe 0-C0-W, hvori W betegner lavere alkyl eller lavere alkoxy. Acyleringen kan gennemferes i et ved reaktionsbetingelserne inert op-losningsmiddel ved temperaturer mellem stuetemperatur og oplosningsmidlets kogepunkt. Som oplosningsmidler egner 25 halogenerede carbonhydrider , som meth.ylenchlorid eller chloroform sig, aromatiske carbonhydrider, som benzen, toluen, xylen eller chlorbenzen, cycliske ethere, som tetrahydrofbran eller dioxan, dimethylformamid eller blandinger af disse oplasningsmidler.

DK 156569B

8

Acyleringen kan eventuelt gennemferes i nærværelse af et syrebindende reagens, specielt dersom der anvendes et syre-halogenid eller -anhydrid med formel II. Som syrebindende middel er uorganiske baser, specielt alkalimetalcarbonater 5 og -hydroxider, som f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat eller kaliumhydroxid eller organiske baser, specielt ter-tiære lavere alkylaminer og pyridin, som f.eks. triethyl-amin, tripropylamin, tributylamin, pyridin, 4-dimethylamino-pyridin eller 4-pyrrolidinpyridin welegnede. I stedet for 10 en fremmed base kan der ogsâ anvendes et overskud af ami-nen med formel VI. Dersom de anvendte organiske baser anvendes i overskud, kan de samtidig ogsâ tjene som oples-ningsmidler.

Dersom der anvendes en syre med formel II selv eller en 15 ester heraf, kan omsætningen af syren eller ogsâ af este-ren med aminen med formel VI hensigtsmæssigt gennemfares i nærværelse af et fra peptidkemien til amiddannelse vel-egnet kendt koblingsreagens. Som eksempler pâ koblings-reagenser, der fremmer amiddannelsen af frie syrer pâ den 20 mâde, at de reagerer med syren in situ under dannelse af et reaktionsdygtigt syrederivat, kan specielt nævnes al-kyl-, fortrinsvis cycloalkylcarbodiimider, fortrinsvis dicyelohexylcarbodiimid, carbonyldiimidazol og N-lavere alkyl-2-halogenpyridiniumsalte, specielt halogenider el-25 1er tosylater, fortrinsvis N-methyl-2-chlorpyridinium- iodid (se f.eks. Mukayama i Angew. Chemie 91 789-812). Omsætningen i nærværelse af et koblingsreagens kan hensigtsmæssigt gennemferes ved temperaturer fra -30 til +30 °C under anvendelse af oplesningsmidler som f.eks.

30 halogenerede carbonhydrider og/eller aromatiske oples- ningsmidler eventuelt i nærværelse af en syrebindende amin. Som eksempler pâ koblingsreagenser, der fremmer amiddannelsen af estere ved dannelse af et reaktionsdygtigt dérivât af aminoforbindelsen, kan nævnes tri-lavere-35 alkylaluminium-forbindelser, specielt trimethylaluminium, 9

DK 156569 B

der er velegnet til aktivering af omsætningen af amino-forbindelser med estere, eller PCl^· Som inerte oples-ningsmidler til oms.ætning i nærværelse af trialkylalumi-nium er specielt aromatiske carbonhydrider og/eller halo-5 generede carbonhydrider velegnede. Omsætningen af amino- forbindelsen med trialkylaluminium'et gennemferes fortrins-vis ved temperaturer fra -20 °C til stuetemperatur. Den efterfolgende omsætning af den intermediært dannede mono-alkylaluminiumazo-forbindelse med esteren kan gennemferes 10 specielt v/ed temperaturer mellem stuetemperatur og oples-ningsmidlets kogepunkt. Yderligere velegnede koblings-reagenser til den omhandlede amiddannelse, der ogsâ an-vendes inden for peptidsyntesen, er f.eks. beskrevet i Advanced Organic Chemistry af Jerry March, McGraw-Hill 15 Ltd., 2. udgave, side 382-388 og The Chemistry of Amides af Jacob Zabicky 1970, Interscience Publishers, John Wiley & Sons, London, kapitel 2: Synthesis of Amides.

Dersom udgangsforbindelserne indeholder frie hydroxy-grupper, kan disse eventuelt pa kendt mâde udstyres med 20 en beskyttelsesgruppe inden omsætningen, hvilken gruppe herefter let atter kan fraspaltes. Velegnede fraspalte-lige grupper, der let kan fjernes efter reaktionen, er f.eks. beskrevet i E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plénum Press 1971. F.eks. er en 25 ester, f.eks. acetat og en let fraspaltelig ether, specielt tetrahydropyranylether velegnet til beskyttelse af en hydroxylgruppe.

Omsætningen af forbindelser med formel III med aminer med formel VII kan gennemfores ved hjælp af sædvanlige 30 metoder til aminoalkylering. Hensigtsmæssigt gennemferes omsætningen ved forhejet temperatur, f.eks. ved temperaturer mellem 50 og 150 °C under basiske betingelser. Som aminolytisk fraspaltelige grupper i forbindelserne med formel III kan nævnes specielt halogener som chlor, brom, 10

DK 156569 B

iod eller ogsâ organiske suifonsyrerestere, speclelt rester af lavere alkansulfonsyrer som f.eks. methansulfonsyre eller ethansulfonsyre eller af aromatiske sulfonsyrer, spe-cielt benzensulfonsyre eller med lavere alkyl substituerede 5 benzensulfonsyrer, f.eks. toluensulfonsyre eller med halo-gen subsituerede benzensulfonsyrer, f.eks. bromsulfonsyre. Hensigtsmæssigt gennemferes omsætningen i et ved reaktions-betingelserne inert oplesningsmiddel. Eksempler pâ vel-egnede oplesningsmidler er aromatiske carbonhydrider som 10 benzen, toluen eller xylen, cycliske ethere som dioxan, dimethylformamid, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, hexameth-ylphosphortriamid, sulfolan, dimethylsulfoxid, tetra-methylurinstof eller lavere alkylalkoholer, f.eks. iso-pentanol. Om ensket kan omsætningen af forbindelserne 15 med formel III med aminer med formel VII dog ogsâ ger.nei.-fares uden oplosningsmiddel i en smelte. Hensigtsmæssigt kan man gennemfare omsætningen under tilsætning af en or-ganisk eller uorganisk base. Man kan dog ogsâ anvende et overskud af foi bindelsen med formel VII og anvende denne 20 som intern base. Velegnede uorganiske baser er specielt alkalimetalcarbonater eller -bicarbonater som f.eks. na-triumearbonat, natriumbicarbonat eller kaliumcarbonat.

Som uorganiske baser er tertiære organiske aminer velegnede, specielt tertiære lavere alkylaminer som f.eks. tri-25 ethylamin, n-tripropylamin, n-tributylamin eller 1,4-di-methylpiperazin.

Omsætningen af amiderne med formel IVa med alkylhalogenid-forbindelserne med formel VIII kan gennemfares pâ i og for sig kendt mâde. Hensigtsmæssigt gennemferes omsætningen i 30 et ved reaktionsbetingelserne inert oplesningsmiddel under tilsætning af en organisk eller uorganisk base, f.eks. i en af de tidligere nævnte baser, ved forhejede tempera-turer, f.eks. ved temperaturer pâ mellem 50 og 120 °C, fortrinsvis ved oplasningsmidlets kogepunktstemperatur.

35 Som inerte oplesningsmidler er f.eks. cycliske ethere

DK 156569 B

n soin dioxan eller tetrahydrofuran, dimethylamid eller la-vere alkylketoner som acetone velegnede.

Omsætningen af forbindelserne med formel IV med forbin-delser med formel IX kan ske pâ sædvanlig mâde til om-5 sætning af epoxider. Hensigtsmæssigt gennemfores omsætningen i et ved reaktionsbetingelserne inert oplesnings-middel ved temperaturer mellem stuetemperatur og 100 °C.

Som oplosningsmidler er f.eks. aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen eller xylen velegnede, âbne eller cyc-10 liske ethere som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan eller lavere alkoholer f.eks. isopropanol.

Dersom forbindelserne med formel III, IVa eller IV inde-holder frie hydroxygrupper, kan disse hensigtsmæssigt under de foran nævnte omsætninger pâ i og for sig kendt 15 mide forsynes med en beskyttelsesgruppe.

Forbindelserne med formel I, hvori Z indeholder en hydroxy-gruppe, fâs ved synteserne i form af racemater. Opfindel-sen angâr ligeledes de racemiske blandinger samt de op-tisk aktive former af disse forbindelser. De optisk ak-20 tive forbindelser kan pâ i og for sig kendt mâde skilles fra den racemiske blanding ved omsætning med en egnet optisk aktiv syre som f.eks. vinsyre, 0,0'-dibenzoylvin-syre, mandelsyre, di-0-isopropyliden-2-oxo-L-gulonsyre og skilles i de optisk aktive antipoder ved efterfolgende 25 fraktioneret krystallisation af de udvundne salte.

Forbindelserne med formel I kan isoleres og renses pâ i og for sig kendt mâde fra reaktionsblandingen. Syreaddi-tionssalte kan overfores til de frie baser pâ sædvanlig mâde, og disse kan eventuelt pâ i og for sig kendt mâde 30 overfores til farmakologisk acceptable syreadditionssalte.

Som farmakologisk acceptable syreadditionssalte af for- 12

DK 156569 B

bindelser med formel I er specielt salte med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, methansul-fonsyre, ethansulfonsyre, cyclohexylaminosulfonsyre, amidosulfonsyre, eddikesyre, mælkesyre, vinsyre, phenyl-5 eddikesyre eller mandelsyre velegnede.

Opfiridelsen angâr ogsâ udgangsmaterialer ved fremgangsmâ-den ifalge opfindelsen, hvilke udgangsmaterialer er ejen-dommelige ved den i krav 9 angivne formel Ild.

Forbindelserne med formel II og Ild er sâledes hidtil ukendte 10 værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af farmako- logisk aktive forbindelser, f.eks. forbindelser med formel I.

Forbindelser med formel lia ^_Z0"!

R3~uüC

R/yNooRl1

r4 J

5 CT| "7 Η a «6 15 hvori R^, R^, R^, R,., R^ og R^ har ovennævnte betydning, og R^ betegner lavere alkyl, kan fâs pâ i og for sig kendt mâde ved at man

a') ringslutter forbindelser med formel X

R^pC

J-^-COOR^ R ^ r6 13

DK 156569 B

hvori og R^ har ovennævnte betydning, og R^1, R^', R^1 og R^' hver især har de for R^, R^, R^ og R^ angivne be-tydninger, idet en fri hydroxygruppe dog er forsynet med en beskyttelsesgruppe, pâ i og for sig kendt mâde til for-5 bindelser med formel 11b

^PH

Kê hvori R-j ' , R^', R^ ' , Rg'> Ry °9 R-q har ovennævnte betydning, og at man eventuelt forethrer til forbindelser med formel Ile w * r6 hvori ', R^', R^', R^, R^ og R·^ har ovennævnte betyd-10 ning, og R^' har den for R^ angivne betydning bortset fra hydrogen, og at man fraspalter éventuelle hydroxybeskyt-telsesgrupper pâ i og for sig kendt mâde, eller 14

DK 156569 B

b1) til fremstilling af forbindelser med formel lia om-sætter forbindelser med formel XI

RHy~x /11^000½ XI V

hvori R-j'j R^' °9 Rjj har ovennævnte betydning, og R^" har den for R^' angivne betydning eller betegner en la-5 vere acylbeskyttelsesgruppe, med forbindelser med formel XII

Hal H' hvori R.1, R,', R_ og Hal har ovennævnte betydning, og at man fraspalter éventuelle acylbeskyttelsesgrupper R^" og/ eller éventuelle hydroxybeskyttelsesgrupper pâ i og for 10 sig kendt mâde.

Forbindelserne med formel lia kan herefter pâ i og for sig kendt mâde hydrolyseres til de tilsvarende syrer, og disse kan pâ i og for sig kendt mâde overfares til yder-ligere reaktionsdygtige syrederivater. Hydrolysen af 15 esteren med formel lia til de tilsvarende syrer kan gen-nemfares ved hjælp af sædvanlige metoder til esterhydro-lyse i alkalisk eller surt medium, f.eks. ved opvarmning af esteren i vandig alkalimetalhydroxidoplasning, hensigts-mæssigt i nærværelse af et med vand blandbart inert orga- 15

DK 156569 B

nisk opl0sningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol. Over-ferslen af de frie syrer med formel II til reaktionsdyg-tige syrederivater sker ligeledes pâ i og for sig kendt mâde. Syrehalogenider med formel II fâs f.eks. ved omsæt-5 ning med syren med et uorganisk syrehalogenid, f.eks.

phosphortrichlorid, phosphorpentachlorid, phosphortri-bromid eller thionylchlorid. Eventuelt kan omsætningen gennemfores i nærværelse af pyridin eller en anden ter-tiær organisk base. Blandede syreanhydrider kan f.eks.

IG fâs ved omsætning af alkalimetalsalte af syren med formel II med et tilsvarende uorganisk syrechlorid i nærværelse af en tertiær organisk base som f.eks. pyridin.

Ringslutningen af forbindelsen med formel X ved hjælp af fremgangsmâdevarianten a' gennemfores hensigtsmæssigt i 15 et ved reaktionsbetingelserne inert oplosningsmiddel i nærværelse af en stærk base ved forhejede temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellem 50 og 150 °C. Som stærke baser egner sig f.eks. alkalimetalhydrider som natrium-hydrid eller lavere alkalimetalalkoholater som f.eks.

20 natriummethylat. Som inerte oplosningsmidler er f.eks.

aromatiske carbonhydrider som toluen eller xylen veleg-nede, lavere alkoholer som dimethylformamid eller blan-dinger af disse oplosningsmidler. Sâledes er f.eks. som oplosningsmidler ved anvendelsen af alkalimetalhydrider 25 aromatiske carbonhydrider eller dimethylformamid veleg- nede og ved alkalimetalalkoholater de tilsvarende alkoholer. Ved omsætningen fremkommer forbindelsen med formel Il b i form af alkalimetalsaltet og kan frigores fra reak-tionsblandingen ved syrning.

30 Etherdannelsen af forbindelserne med formel 11b til for-bindelsern med formel Ile kan ske pâ i og for sig kendt mâde f.eks. ved at man omsætter forbindelsen med formel 11b i nærværelse af en base med en forbindelse med formel XIII

R1,-X1 XIII

16

DK 156569B

hvori R^' har ovennævnte betydning, og betegner halo-gen, fortrinsvis chlor, eller dersom R^' betegner methyl eller ethyl, ogsâ betegner den tilsvarende R^'-SO^-grup-pe, i nærværelse af et inert oplesningsmiddel. Dersom der 5 som alkyleringsmiddel anvendes et halogenid, specielt chlorid, med formel Ilb eller en sa stærk base, at den er i stand til at danne et alkalimetalsalt in situ med forbindelsen med formel Ilb. Som disse baser er f.eks. alkalimetalhydrider eller alkalimetalalkoholater velegne-10 de. Dersom der anvendes et dialkylsulfat som alkylerings middel, kan forskellige uorganiske baser, f.eks. alkali-metalcarbonater eller -hydroxider som f.eks. kaliumcar-bonat eller kaliumhydroxid anvendes. Som inerte oples-ninger er aromatiske carbonhydrider, lavere alkoholer, 15 dimethylformamid eller ved anvendelsen af uorganiske ba ser ogsâ lavere ketoner som acetone velegnede. Eventuelt kan de ved ringslutningen opstâede alkalimetalsalte af forbindelsen med formel Ilb ogsâ direkte anvendes uden forudgâende isolering af forbindelsen med formel Ilb ved 20 forethringen.

Som hydroxybeskyttelsesgrupper er hydrolytisk eller hy-drogenolytisk fraspaltelige grupper som f.eks. benzyl-eller lavere alcylgrupper velegnede.

De til fremgangsmâdevarianten a' nedvendige udgangsfor-25 bindelser med formel X kan fâs pâ i og for sig kendt mâ-

de ud fra phenylglycin-forbindelser med formel XIV

hn-ch2-cooh

V

17

DK 156569 B

hvori R,-', R,' og R-, har ovennævnte betydning, og som kan fâs ved omsætning af de tilsvarende aniliner med chlor-eddikesyre, og o-chlorbenzoesyre med formel XV

. .COOH

ΠΊ XV

R4

hvori R^' og R^' har ovennævnte betydning. Alkalimetal-5 saltene, specielt kaliumsaltene, af syren med formel XV omsættes ved forhojet temperatur f.eks. ved temperaturer mellem 100 og 150 °C i nærværelse af en uorganisk base, f.eks. kaliumcarbonat, og en kobberkatalysator, f.eks. kobberpulver, i et polært oplosningsmiddel, fortrinsvis 10 vand eller en blanding af vand og et med vand blandbart organisk oplesningsmiddel, til forbindelser med formel XVI

___ .COOH

r^X

r^ ^n-ch2cooh RV JL xvi s—^3 ^ R6’ hvori R^'j R^', R^', Rg' °9 R7 har ovennævnte betydning, og disse kan pâ i og for sig kendt mâde forestres til for-15 bindelserne med formel X, f.eks. ved omsætning med en al-kohol R^OH i nærværelse af svovlsyre ved forhojede temperaturer, f.eks. ved reaktionsblandingens kogepunkts-temperatur.

DK 156569B

18

Den foranstâende beskrevne fremgangsmâdevariant a' er sær-lig velegnet til fremstilling af de forbindelser med formel lia, hvori og R^ betegner hydrogen eller sâdanne substituenter, der ikke er i stand til en omsætning med 5 phenylglycin. Dersom forbindelsen med formel XV yderligere indeholder substituenter, der kan omsættes med phenylglycin, kan der ved denne omsætning udover forbindelsen med formel XVI ogsâ opstâ flere substituerede biprodukter i reaktionsblandingen. Det enskede reaktionsprodukt kan 10 skilles chromatografisk fra éventuelle biprodukter.

Omsætningen af forbindelserne med formel XI med forbindelser med formel XII efter fremgangsmâdevarianten b' kan foretages pa i og for sig kendt mâde. Hensigtsmæssigt omsættes forbindelserne med formel XI i form af alkalimetal-15 saltene heraf, f.eks. deres natrium- eller lithiumsalte, med forbindelser med formel XII i et ved reaktionsbetin-gelserne inert oplesningsmiddel ved temperaturer mellem ca. 100 og 170 °C. Inerte organiske oplesningsmidler, for-trinsvis dimethylformamid, der koger inden for det angivne 20 temperaturomrâde, er velegnede. Hensigtsmæssigt udfares omsætningen i nærværelse af en kobberkatalysator, fortrins-vis kobberpulver, kobber-I- eller kobber-II-halogenider. Alkalimetalsaltene af forbindelserne med formel XI kan fremstilles pâ i og for sig kendt mâde ved omsætning med 25 en stærk base, f.eks. et alkalimetalalkoholat eller -hy-drid eller -hydroxid, eventuelt in situ. Som lavere acyl-beskyttelsesgrupper til fremstilling af 3-hydroxyindol-forbindelserne med formel lia er acylgrupper med 2-5 car-bonatomer velegnede, specielt acetylgrupper.

30 De til fremgangsmâdevariant b' nodvendige udgangsforbin-

delser med formel XI kan fremstilles pâ i og for sig kendt mâde ud fra anthranilsyreestere med formel XVII

19

DK 156569 B

»='-pC° „ H 2

hvori R^' og ' har ovennævnte betydning, og R^g be-tegner lavere alkyl, idet man f0rst omsætter forbindelser-ne med chloreddikesyre eller en chloreddikesyre-lavere alkylester pâ i og for sig kendt tnâde til fremstilling af 5 forbindelser med formel XVIII

fi^\^COOR^0

r/^nh-ch2-coor12 XVIII

hvori Rj', ' og R^g har ovennævnte betydning, og R12

betegner hydrogen eller lavere alkyl; dersom R^2 beteg-ner hydrogen, forestrer man disse syrer pê i og for sig kendt mâde med en alkohol R^^OH, hvori R^ har ovennævnte be-10 tydning, og ringslutter pâ i og for sig kendt mâde den fremstillede diester til forbindelser med formel XIX

TT^COOR,. XIX H 11 hvori R^', R^' og R11 har ovennævnte betydning, som her- 20

DK 156569 B

efter ved hjælp af forethring eller forestring af hydroxy-gruppen pâ i og for sig kendt mâde overfores til forbin-delser med formel XI. Ringslutningen af estere med formel XVIII kan f.eks. gennemferes under de ovenstâende be-5 skrevne betingelser for ringslutning af esteren med formel X. Forethringen af forbindelserne med formel XIX kan f.eks. ske under de betingelser, der er beskrevet ovenfor, for forethring af forbindelserne med formel Ilb.

Fremgangsmâdevarianten b' egner sig specielt til fremstil-10 ling af forbindelser med formel lia, huori R,--R^ betegner hydrogen eller substituenter, der ikke er i stand til en omsætning med alkalimetalsaltene af forbindelserne med formel XI.

Forbindelserne med formel III udger hidtil ukendte værdi-15 fulde mellemprodukter ved fremstillingen af farmakologisk aktive forbindelser, f.eks. forbindelser med formel I.

Forbindelserne med formel III kan fâs pâ i og for sig kendt mâde, ved at man omsætter forbindelser med formel II pâ i og for sig kendt mâde med forbindelser med formel XX

î2

HN-Z-OH XX

20 hvori R^ og Z har ovennævnte betydning, til forbindelser med formel XXI

/ T X CO-N-Z-OH

1 *2 xxi

K

21

DK 156569 B

hvori R^, R^, R^> R^, R^, R^, Ry og Z har ouennævnte be-tydning, og at inan derefter overforer hydroxygruppen pâ i og for sig kendt mâde til en aminolytisk fraspaltelig gruppe Y.

5 Omsætningen af forbindelser med formel II med forbindelser med formel XX kan ske under sædvanlige betingelser til amiddannelse, f.eks. under de foran beskrevne betingelser for omsætning af forbindelser med formel II med forbindelser med formel VI. Ved omsætningen med forbindelserne 10 med formel II sker der overvejende den onskede amiddannelse. De endestillede hydroxyforbindelser i forbindel-serne med formel XXI kan pâ i og for sig kendt mâde over-fores i en aminolytisk fraspaltelig gruppe Y, f.eks. med sædvanlige halogeneringsmidler som thionylchlorid, phos-15 phoroxychlorid eller phosphortribromid, for at fâ forbin delser med formel III, hvori Y betegner halogen; eller hydroxygruppen kan pâ i og for sig kendt mâde forestres, f.eks. ved omsætning med et tilsvarende syrehalogenid, hvorved fâs forbindelser med formel III, hvori Y betegner 20 en reaktiv estergruppe, specielt af de foran nævnte sul- fonsyregrupper. Ved denne omsætning reagerer den endestillede hydroxygruppe fortrinsvis fremfor en eventuelt i gruppen Z tilstedeværende sekundær hydroxygruppe.

Forbindelserne med formel IVa kan fâs, ved at man pâ i og 25 for sig kendt mâde omsætter forbindelser med formel II med en amin med formel XXII

nh2-r2 XXII

hvori R2 har ovennævnte betydning. Omsætningen kan ske ved sædvanlige metoder til amiddannelse, f.eks. under de foran omtalte betingelser for omsætning af forbindelser 30 med formel II med forbindelser med formel VI.

22

DK 156569 B

Forbindelser med formel IVb

,iDçC

R6

hvori R^j R^, R^, R^, Rg, Ry og n har ovennævnte betyd-ning, kan fremstilles ved at man omsætter forbindelser med formel IVa pâ i og for sig kendt mâde med forbindelser 5 med formel XXIII

Hal-(CH9) -CH-CH9 XXIII

2 n \/2 0 hvori n og Hal har ovennævnte betydning. Omsætningen kan ogsâ ske under de ovenfor beskrevne betingelser for om-sætning af forbindelser med formel IV med forbindelser med formel VII.

10 Eventuelt kan i forbindelserne med formel I eller i de tidligere nævnte mellemprodukter nogle substituenter i phenylringen, som f.eks. halogen, pâ i og for sig kendt mâde indfores senere. Sâledes fâr man med halogenerings-midler som chlor, brom, N-chlorsuccinimid, N-chloracet-15 amid eller N-bromsuccinimid de tilsvarende halogenerede forbindelser.

Forbindelserne med formel I og deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte udmærker sig ved intéressante farmakologiske egenskaber og udviser specielt hjerterytme 23

DK 156569 B

regulerende virkninger. De omhandlede forbindelser udmær-ker sig ved god aktivitet og h0j fysiologisk fordragelig-hed. Sâledes viser de omhandlede forbindelser allerede i smâ doser tilfredsstillende antiarrhytmisk virkning. Her-5 udover er en uansket negativ indvirkning pâ hjertets kon-traktionsevne meget ringe. Dët vil sige, at forbindelserne udviser et særligt gunstigt forhold mellem antiarrhytmiske forlængende virkninger eller hjertets refraktærtid og négative inotrope bivirkninger og er i besiddelse af en stor 10 terapeutisk bredde.

De antiarrhytmiske virkninger af forbindelserne kan efter-vises ved hjælp af farmakologiske standardforsagsmetoder.

F.eks. viser forbindelserne hos mus en hæmmende virkning pâ kammerflimren fremkaldt gennem chloroforminhalation.

15 Virkningen af forbindelserne pâ den ventrikulære fibrillation pâ grund af ândedrættets ophar efter chloroforminhalation hos mus er bestemt efter metoden beskrevet af Lau/son (J. Pharmacol. Exp. Ther. 160, 22-23).

I denne forsagsanordning kan man ogsâ samtidig bestemme 20 den minimale toxiske dosis. Forsagsforbindelserne ind- gives hunmus med en legemsvægt pâ 17-24 g i 0,9% 30 NaCl-oplasning intraperitonealt. Dyrene anbringes enkeltvis i glasbægre, sâledes at de kan iagttages for mulige toxiske symptomer. 10 minutter efter indgiften af forsags-25 forbindelserne anbringes dyrene i overdækkede 300 ml glasbægre, der indeholder omtrent 20 ml chloroform opsuget i vat. Sâ snart der indtræder ophar af ândedrættet frilæg-ges hjertet, og den ventrikulære rytme og hastigheden i-agttages visuelt. Der angives, hvilke'n procentdel af dy-30 rene der beskyttes mod kammerflimren ved hjælp af den ind-givne dosis.

Forbindelserne med formel 1 udviser i ovenstâende beskrev- 24

DK 156569 B

ne forsag en antiarrhytmisk virkning i et dosisomrâde pâ fra 0,1-100 mg/kg.

Falgende tabel angiver resultaterne af ovennævnte forsags-metode. Herudover er i tabellen angivet de minimale toxi-5 ske doser efter intraperitoneal (i.p.) og pérorai (p.o.) indgift. De for forbindelserne med formel I angivne ek-sempelnumre henviser til de efterfalgende fremstillings-eksempler.

Forsagsforbindelse antiarrhytmisk virkning minimale med formel I dosis mg/kg % beskytte- toxiske dosis eksempel nr. ip de dyr mg/kg ip po 25 100 66,7 =100 =300 2 100 100 h00 -300 15 100 100 =100 =300 20 10 100 300 50 1 25 100 300 100 22 10 66,7 300 50 30 50 33,3 =300 200

Ligeledes udviser forbindelserne i rotter ved en forsags-10 metode, der er beskrevet af Raschak (Arzneimittelforsch.

25 (1975) 639-641) hæmmende virkning over for hjerterytme-forstyrrelser [extrasystoler (ES), ventrikulær taehycardi (VT) og kammerflimren (KF)] induceret ved hjælp af aconitin-infusion. Sâledes er f.eks. de minimale effektive doser af 15 2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3- methoxy-l-phenylindol ved intravenas indgift 5 minutter inden begyndelsen af aconitin-infusionen falgende:

DK 156569 B

25

Minimal effektiv hæmmende

Effekt__dosis Λπηοΐ/kq_

Extrasystoler 2,15 ventrikulær tachycardi 2,15

Kammerflimren 4,64

Hjertefrekvens > 12

Forbindelserne udviser ved afpravning af den akutte toxi- citet en LD^g pê 164 jumol/kg i.p. og pâ 37,3 jumol/kg i.v.

Herudover ses en terapeutisk bredde (= kvotient LD^g /ED . ) fra 8-17. mus min

5 Det gunstige forhold mellem den funktionelle refraktærtids forlængende virkning (FRZ) og den kontraktionskraft-formind-skende virkning (kraft) af forbindelserne kan ogsâ bestem-mes pâ isolerede ventre forkamre fra hunmarsvin pâ 300-400 g legemsvægt ved hjælp af dobbelpirringsmetoden beskrevet af 10 Govier [J. Pharmakol. Exp. Ther. 148 (1965) 100-105]. I

efterfelgende tabel er angivet de koncentrationer i pmol/ liter, ved hvilke der 18 minutter efter indgiften sker en forlængelse af den funktionelle refraktærtid pâ 125¾ og de koncentrationer, ved hvilke der sker en formindskelse 15 af kontraktionskraften pâ 75¾ af udgangsværdien, og herudover kvotienten af disse koncentrationer, der er et in-deks for forbindelsernes terapeutiske bredde.

isolerede marsvine-forkamre

Eksempel kraft FRZ kraft

nr ._[jumol/1]_[jumol/1]_FRZ

20 3,57 0,66 5,4 1 6,3 3,6 1,8 26

DK 156569 B

Endelig bleu der foretaget et sammenligningsforseg, hvor de omhandlede l-phenyl-3-methoxy-2-alkylaminoindol-forbindelsers antiarrhytmiske egenskaber blev sammen-lignet med den strukturelt mest beslægtede forbindelse 5 fra det franske patentskrift nr. 1 313 759.

Felgende forbindelser blev undersagt:

A) Forbindelsen nr. 1174 J.D. fra det franske patentskrift med formlen A

OCHt k Cî H’

A

B) Ders omhandlede forbindelse eksempel 18 med formlen

10 B

J) CH,

Cl 1 /Cî «Zû-NH-CHî -CH*

A

U

der med undtagelse af phenylsubstituentenri 1-stillin-gen svarer nejagtigt til forbindelsen fra det franske patentskrift og

C) Den omhandlede forbindelse 1 med formlen C

0CH3 Ûn /ClHî Y^CO-NH-CH: -CHOH-CH; -NT ï A H3 O < 15 der indeholder en hydroxygruppe i sidekæden.

27

DK 156569 B

For at efterprove den antiarrhytmiske virkning af forbin-delserne, bestemtes deres hæmmende A/irkning pâ hjerteryt-meforstyrrelser (ekstrasystoler (ES), ventrikulær tachy-cardi (VT) og kammerflimren (KF)) f.orârsaget af aconi-5 tininfusion pâ rotter efter metoden beskrevet af Raschak (Arneimittelforsch. 2_5 (1975), 639-Ü41).

Hanrotter med en legemsvægt pâ 320-400 g blev bedovet ved intraperitoneal tilforsel af 1,25 g/kg urethan.

Dyrene blev anbragt pâ ryggen, og deres elektrocardio-10 gram blev mâlt under forsoget hvert 30 sekund. Dyrene blev behandlet med en intravenos aconitininfusion med en infusionshastighed pâ 5^ug/kg/mirr. aconitin og et infusionsrumfang pâ 0,1 ml/min. Fem minutter inden pâ-begyndelse af aconitininfusionen indgaves dyrene forsogs-15 forbindelserne oplost i en mængde pâ 2 mg/kg legemsvægt isotonisk natriumchlorid-oplosning ved intravenes infusion i lebet af 2,5 minutter. En kontrolgruppe af dyr blev kun behandlet med den isotoniske natriumchloridop-lesning. Infusionstiden ind til optræden af forskellige 20 hjerterytmeforstyrrelser blev bestemt.

Antiarrhytmisk virksomme forsegsforbindelser forer til en forsinkelse i fremkomsten af aconitininducerede hjer-terytmeforstyrrelser hos de behandlede dyr i forhold til kontroldyrene. Ud fra storrelse-n af forlængelsen 25 af aconi tin-infusionsvari gheden og soin en folge heraf forogelse af den indgivne aconitinmængde ind til hvilket tidsrum dyrene er beskyttet mod aconitininducerede hjer-terytmeforstyrrelser kan man slutte styrken af de anti-arrhytmiske forsegsforbindelsers aktivitet.

30 I denne forsogsmodel anvendtes ækvimolære mængder af de tre forbindelser. De udvalgte forsogsdoser var lO^umol/-kg. Denne dosis blev valgt, fordi den falder inden for det dosisomrâde pâ 2,5 til 5 mg/kg, som angives i det

DK 156569B

28 nævnte franske patentskrift. Forbindelsen A har en mole-kylvægt pâ 326, en dosis pâ lO^umol/kg svarer sâledes til en dosis pâ 3,26 mg/kg. Til den omhandlede forbin-delse B (molekylvægt = 402) svarer dosen pâ lO^umol/kg 5 til en dosis pâ 4,02 mg/kg. Til den omhandlede forbin- delse C (molekylvægt = 432) svarer dosen pâ lO^umol/kg til en dosis pâ 4,32 mg/kg. Til sammenligningsformâl afprovedes de omhandlede forbindelser B og C ogsâ i lavere doser.

10 Forsogsresultaterne er angivet i efterfolgende tabel.

T abel Hæmmende virkning overfor aco-nitininducerede hjerterytme-forstyrrelser hos rotter 15 % Foragelse af aconitindosen (bestemt som % forlængelse af infusionsvarigheden) indtil Forbin- Dosis fremkomsten af

delse ^umol/kg mg/kg ES VT KF

20 A 10 3,3 7+ 0 6+ B 10 4,02 59 33 37 C 10 4,32 77*** 52*** 52*** B 6,2 2,5 45 16 21 C 4,64 2 35 37 16 25 C 2,15 0,94 23 32 13 + = ikke signifikant * = signifikant p £ 0,05 ** = signifikant p £ 0,01 *** = signifikant p < 0,001 29

DK 156569 B

Som det fremgâr af forsegsresultateirne udviser de om-handlede forblndelser B og C stærke antiarrhytmiske virkninger og udviser en god beskyttelsesvirkning over for aile undersogte hjerterytmeforsiyrrelser.

5 For forbindelsen A ses derimod overihovedet ingen eller kun yderst ringe virkning, der ligger under signifikans-niveauet. En sâdan statistisk ikke signifikant værdi beviser praktisk taget ingen farmakologisk aktivitet, men ligger derimod inden for det biologiske usikkerheds-10 omrâde.

Ud fra de foran beskrevne virkninger kan ses, at forbin-delserne med formel I og deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte er velegnede som lægemidler til behand-ling af hjerterytmeforstyrrelser. Herudover udviser for-15 bindelserne med formel I ogsâ antithrombotiske egenskaber.

Som lægemidler kan forbindelserne med formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte sammen med sæd-vanlige farmaceutiske hjælpestoffer indarbejdes til ga-leniske præparater som f.eks. tabletter, kapsler, suppo-20 sitorier eller oplosninger. De galeniske præparater kan ogsâ fremstilles pâ i og for sig kendte mâder under an-vendelse af sædvanlige faste bærestoffer som f.eks. mælke-sukker, stivelse'eller talcum eller flydende fortyndings-midler som f.eks. vand, fede olier eller flydende paraf-25 finer.

De folgende eksempler belyses fremstillingen af de omhand-lede forbindelser med formel I samt de hidtil ukendte mel-lemprodukter.

2-[3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3- methoxy-l-phenylindol EKSEMPEL 1

DK 156569 B

30 A) 473 g chloreddikesyre (5 mol) opvarmes med 930 g anilin 5 (10 mol) i 2 liter vand ved 100 °C i 1,5 time. Efter af- keling frasuges det dannede N-phenylglycin og vaskes med vand. Udbytte 468 g (= 62% beregnet pâ chloreddikesyre) .

B) 468 g N-phenylglycin opleses under opvarmning i 1,3 li- 10 ter methanol. Oplosningen tilsættes under afkeling en oplesning af 205 g kaliumhydroxid i 450 ml methanol.

Efter afkeling frasuge det udfældede kaliumsalt af N-phenylglycin. Udbytte 392 g = 67%.

C) 468 g o-chlorbenzoesyre opleses under opvarmning i 1,5 15 liter isopropanol. Oplesningen tilsættes under afkeling en oplesning af 198 g kaliumhydroxid i 200 ml methanol. Efter afkeling frasuges det udfældede kaliumsalt af o-chlorbenzoesyren. Udbytte 394 g = 67,4%.

D) 750 g kaliumsalt af N-phenylglycin opvarmes med 808 g 20 af kaliumsaltet af o-chlorbenzoesyren, 268 g kalium- carbonat og 1,5 g kobberpulver i 385 ml vand i 5 timer ved 120 til 125 °C (indre temperatur). Efter oplesning af reaktionsblandingen i vand syrnes oplesningen med saltsyre, og den udfældede N-phenylglycin-o-carboxyl-25 syre frasuges. Udbytte 675 g = 62,7%.

E) 675 g N-phenylglycin-o-carboxylsyre opvarmes med 2,5 liter methanol og 500 ml svovlsyre i 5 timer til koge-punktet. Methanolen afdampes delvïs, reaktionsblandingen udhældes derefter i vand og ekstraheres med 30 methylenchlorid. Methylenchloridfasen udrystes med 31

DK 156569 B

sodaoplosning, terres og inddampes, hvorved fâs den râ N-diphe.nylglycin-o-carboxylsyredimethylester som en remanens. Udbytte 614 g râprodukt = 82,4%.

F) 47,1 g natrium oplases i 500 ml methanol, og oplas- 5 ningen tilsættes 500 ml toluen. Blandingen opvarmes til kogepunktet og tilsættes un:der svag tilbagesvaling en oplasning af 614 g N-diphenylglycin-o-carboxylsyre-dimethylester i 1,5 liter toluen. Efter yderligere 30 minutters kogning afkales reaktionsblandingen og ud-10 hældes i 1 liter vand og syrnes med 250 ml saltsyre.

Den udfældede N-phenylindoxylsyremethylester frasuges. Udbytte 464 g = 84,8%.

G) 140 g N-phenylindoxylsyremethylester opvarmes i 600 ml acetone med 69 ml dimethylsulfat og 71 g kaliumcarbonat 15 i 4 timer under omraring til kogepunktet. Reaktions blandingen udhældes i vand, og den dannede N-phenyl-3-methoxyindol-2-carboxylsyremethylester frasuges og oplases i 450 ml methanol. Oplasningen tilsættes en oplasning af 42 g natriumhydroxid i 50 ml vand, og der 20 opvarmes 30 minutter til kogepunktet. Reaktionsblan dingen oplases i vand, den vandige oplosning syrnes med saltsyre, og den udfældede N-phenyl-3-methoxyindol-2-carboxylsyre frasuges. Udbytte 127 g = 90,7%.

H) 92 g N-phenyl-3-methoxyindol-2-e:arboxylsyre opleses i 25 920 ml ether og 30,3 g pyridin. 'Oplosningen dryppes un der isafkeling til en oplasning af 28,3 ml thionyl-chlorid i 160 ml ether under omrjaring. Blandingen om~ rares 1 time ved stuetemperatur, og de udfældede py-ridinsalte frasuges.

30 Den fremstillede etheroplasning af N-phenyl-3-methoxy- indol-2-carboxylsyrechlorid dryppes under isafkaling til en oplasning af 579 g l-amino-2-hydroxy-3-diethyl- 32

DK 156569 B

aminopropan og 40 g triethylamin i 70 ml methylenchlo-rid. Reaktionsblandingen omrares 1 time ved stuetempe-ratur og ekstraheres herefter med fortyndet saltsyre. Saltsyreekstrakten indstilles til alkalisk reaktion ved 5 tilsætning af natronlud og ekstraheres med ether. Ether- oplasningen vaskes med vand, tarres over natriumsulfat og inddampes. Der fâs 110 g 2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-l-phenylindol som en olieagtig base. Denne oplases i isopropanol og 10 overfares til hydrochloridet. Udbytte 110 g af hydro- ehloridet = 60,6%, smp. 148-130 °C.

EKSEMPEL 2 2-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethylaminocarbonyl]-3-hydroxy-l- (4'-chlorphenyl)-indol 15 16,3 g N-(4 1 -chlorphenyl)-indoxylsyremethylester opvarmes med 30 ml l-dimethylamino-2-aminoethan i 2 timer til koge-punktet. Den overskydende amin afdestilleres, og den som remanens tilbageblevne râ titelforbindelse oplases i fortyndet vandig saltsyre. Hydrochloridet af titelforbindel-20 sen udfælder og frasuges. Udbytte 14,1 g râprodukt. Det râ hydrochlorid omfældes tre gange med methanol/ether og omkrystalliseres én gang med isopropanol. Udbytte 10,0 g, smp. 188-189 °C (sanderdeling ).

EKSEMPEL 3 25 2-[3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxy-propylaminocarbonyl]-3- ethoxy-l-phenylindol A) 100 g N-phenylindoxylsyremethylester (fremstillet ana-logt med eksempel 1F) og 16,8 g nâtriumhydroxid opla-ses i 400 ml methanol. Oplosningen inddampes, og rema-30 nensen oplases i 300 ml dimethylformamid. 32 ml ethyl- iodid sættes portionsvis til denne oplasning, og reak- 33

DK 156569 B

tionsblandingen holdes 5 timer vsd 120 °C. Herefter afdampes oplesningsmidlet, og remanensen reres med cyclohexan og frasuges. Oplesninrgen inddampes. Der fâs 77,35 g 3-ethoxy-l-phenylindol-2-carboxylsyreme-T 5 thylester som et olieagtigt râpriodukt. Dette kan renses. chromatografisk eller an^endes direkte i den ef-terfelgende reaktion.

B) 77,35 g 3-ethoxy-l-phenylindol-2~carboxylsyremethyl-ester koges med 200 ml 50?0 ethamol og 10,5 g natrium- 10 hydroxid i 3 timer med tilbagesv:aling. Herefter af dampes oplesningsmidlet, remanensen senderdeles med is, og blandingen syrnes med fortyndet saltsyre. Den ud-fældede râ 3-ethoxy-l-phenylindol-2-carboxylsyre syrnes. Râproduktet opleses i dichlormethan, oplesningen terres 15 med natriumsulfat, inddampes og remanensen omkrystalli- seres med ether/petroleumsether. Udbytte 25,4 g.

C) 1,42 g 3-ethoxy-l-phenylindol-2-icarboxylsyre tilsættes 10 ml dichlormethan med 0,85 ml exalylchlorid, og blandingen omreres i 2 timer ved stuetemperatur. Blandingen 20 inddampes til terhed og optages i dioxan. Dioxanoples- ningen inddampes atter, remanensen opleses i dioxan, og oplesningen tilsættes 1 ml 3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylamin. Efter afslutning af reaktionen inddampes oplesningen, remanensen optages i ether, oples-25 ningen vaskes med mættet kogesaltoplesning, den organiske fase terres og inddampes. 2-[3-(M,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl] - 3-et!hoxy-l-phenylindol fâs som en remanens, der opleses i isopropanol/ether, og oplesningen tilsættes gasformig hydrogenchlorid, og det 30 udkrystalliserede hydrochlorid frasuges. Smp. 146-148 °C.

5-Brom-Z-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxy-propylamino- carbonyl]-3-methoxy-l-phenylindol EKSEMPEL 4

DK 156569 B

34 A) 100 g 3-brom-6-chlorbenzoesyre oploses i 900 ml iso- 5 propanol. Opl0sningen tilsættes 23,6 g kaliumhydroxid i 225 ml methanol. Under omroring afkeles, det udfæl-dede kaliumsalt af 3-brom-6-chlorbenzoesyre frasuges og t0rres. Udbytte 103 g.

B) 103 g kaliumsalt af 3-brom-6-chlorbenzoesyre opvarmes 10 med 68,2 g af kaliumsaltet af phenylglycinen, 25,5 g kaliurocarbonat, 0,5 g kobberpulver og 90 ml vand i 4 timer ved 120 °C, Reaktionsblandingen fortyndes med vand, syrnes med koncentreret saltsyre, og der eks-traheres med dichlormethan. Den organiske fase terres 15 over natriumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved der opnâs N-(4-brom-2-hydroxycarbonylphenyl)-N-phenylglycin som en olieagtig remanens. Udbytte 84,7 g.

C) 84,7 g af ovennævnte syre oplases i 250 ml methanol.

Under omroring tildryppes oplosningen 64 ml svovlsyre, 20 og reaktionsblandingen koges 4 timer ved tilbagesva- ling. Herefter afdampes methanolen, den tilbageblevne olie omrores medvand, og der.ekstraheres med dichlormethan.

Den organiske fase fraskilles, terres og inddampes. Den som olie tilbageblevne dimethylester af N-(4-brom-2-25 hydroxycarbonylphenyl)-N-phenylglycin destilleres ved hjælp af kuglersr. Udbytte 31 g olie, kogepunktg ^ 120-140 °C.

D) 2,1 g natrium oploses i 30 ml methanol, oplasningen tilsættes 30 ml toluen, og der opvarmes til kogning.

30 Under kogning med tilbagesvaling tildryppes en oplos- ning af 31,1 g af ovennævnte diester i 75 ml toluen.

35

DK 156569 B

Blandingen koges yderligere 1 tiime med tilbagesvaling. Herefter afkoles og syrnes med fortyndet saltsyre. Den udfældede 5-brom-l-phenylindoxylsyremethylester fra-suges. Udbytte 12 g.

5 E) 12 g 5-brom-l-phenylindoxylsyremethylester opslæmmes med 4,7 g kaliumcarbonat i 60 ml acetone. Til denne blanding sættes 2,5 ml dimethylsulfat, og der koges 2 timer med tilbagesvaling- Efter afkoling fortyndes med vand, og den udfældede 5-brom-3-methoxy-l-phenyΙ-ΙΟ indol-2-carboxylsyremethylester ;frasuges. Udbytte 12,9 g.

F) 12,5 g af ovennævnte ester oploaes i 100 ml éthanol (50%), og oplosningen koges 2 timer med tilbagesvaling med 1,6 g natriumhydroxid. Ethanolen afdampes, og den tilbageblevne vandige oplosning syrnes med fortyndet 15 saltsyre og ekstraheres med dichlormethan. Den orga- niske fase terres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Den tilbageblevne râ ;5-brom-3-methoxy-l-phenylindol-2-carboxylsyre omkrystalliseres med ether/ petroleumsether. Smp. 169-173 °C, udbytte 7,5 g.

20 G) 1,75 g af ovennævnte syre tilsættes i 100 ml dichlor methan 0,35 ml oxalylchlorid, og blandingen omrores 2 timer ved stuetemperatur. Herefter inddampes til terhed, og remanensen optages i dioxan, der inddampes atter og oploses i dioxan. Oplos.ningen tilsættes drâ-25 bevis 1 ml 3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylamin.

Efter afslutning af reaktionen inddampes, remanensen optages i ether, vaskes med mættet sodaoplosning, og den organiske fase fraskilles, torres og inddampes.

Den tilbageblevne 5-brom-2-[3-(N,N-diethylamino)-2-3Q hydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-l-phenylindol oploses i isopropanol/ether, og oplosningen tilsættes gasformig hydrogenchlorid, hvorved hydrochloridet af titelforbindelsen udkrystalliserer. Smp. 201-203 °C.

EKSEMPEL 5 5-Brom-2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylamino- carbonyl]-3-methoxy-l-phenylindol

DK 156569 B

36 16 g 3-methoxy-l-phenylindol-2-carboxylsyremethylester 5 (fremstillet analogt med eksempel IG) opl0ses i 250 ml iseddike, og oplasningen tildryppes 1,6 ml brom. Oplos-ningen holdes 3 timer ved 100 °C, hvorefter der afkales og udhældes pâ is. Blandingen ekstraheres med dichlor-methan, den organiske fase terres, inddampes, og den til-10 bageblevne 5-brom-3-methoxy-l-phenylindol-2-carboxylsyre- methylester omkrystalliseres med ether.

5-Brom-3-methoxy-l-phenylindol-2-carboxylsyremethylesteren videreforarbejdes herefter analogt med eksempel 4F og 4G, hvorved fâs hydrochloridet af titelforbindelsen. Smp. 201- 15 203 °C.

EKSEMPEL 6 5-Methyl-2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylamino-carbonyl]-3-methoxy-l-phenylindol A) 12 g 3-methoxy-5-methylindol-2-carboxylsyremethylester 20 oplases i 25 ml dimethylformamid. Til denne oplasning sættes portionsvis 1,5 g natriumhydroxld (80%). Efter afsluttet reaktion tilsættes 10 g kobberiodid, og re-aktionsblandingen opvarmes 0,5 time ved 100 °C. Herefter tilsættes 8 ml brombenzen, og blandingen opvarmes 25 under omroring i 20 timer ved 140 °C. Efter afkeling og tilsætning af vand og methylenchlorid frafiltreres den udfældede uorganiske forbindelse, methylenchlorid-fasen fraskilles, terres og inddampes. Den tilbage-blevne 3-methoxy-5-methyl-l-phenylindol-2-carboxyl-30 syremethylester opvarmes med 3 g natriumhydroxid, 3 ml 37

DK 156569 B

vand og 30 ml methanol i 30 minutter til kogning. Her-efter afdampes oplesningsmidlet, remanensen opleses i vand, den vandige oplesning ekstraheres med ether, og herefter syrnes til pH 3 med saltsyre. Den udfældede 5 3-methoxy-5-methyl-l-phenylindol-2-carboxylsyre fra- suges, og der omkrystalliseres med cyclohexan. Smp.

121-122 °C, udbytte 9,6 g.

B) Ovennævnte 3-methoxy-5-methyl-l-phenylindol-2-carboxyl-syre overferes analogt med eksempel 1H til syrechlo-10 ridet, og dette omsættes med l-amino-3-diethylamino- 2-hydroxypropan. Titelforbindelsen fâs som en olieag-tig base. Denne opleses i isopropanol, og oplesningen tilsættes citronsyre. Det udfældede citrat af titelforbindelsen frasuges, og der om.krystalliseres med 15 isopropanol. Smp. 126-128 °C, udbytte 7,7 g.

EKSEMPEL 7 2-[3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3- methoxy-l-(2',4'-dimethoxyphenyl)-indol 16,8 g 3-Methoxy-l-( 2 1 ,4 '-dimethoxy:phenyl )-indol-2-car-20 boxylsyre og 7 ml triethylamin oploses i 50 ml dichlor- methan og dryppes til 4 ml thionylchlorid i 5 ml dichlor-methan. Til denne oplesning dryppes 8 g 3-(N,N-diethyl-amino)-2-hydroxypropylamin oplest i 10 ml dichlormethan. Oplosningen udhældes i isvand, ekstraheres med dichlor-25 methan, og den organiske fase vaskes .med vand, terres og inddampes. Den tilbageblevne 2 — [3—(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-l-(2',4,-dimeth-oxyphenyl)-indol opleses i isopropanol, og oplesningen tilsættes gasformig hydrogenchlorid, hvorved hydrochlo-3Q ridet af titelforbindelsen udkrystalliserer. Udbytte 13,4 g, smp. 166-168 °C.

2-[3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3- methoxy-l-phenylindol EKSEMPEL 8

DK 156569 B

38

Til 13,3 g N-phenyl-3-methoxyindol-2-carboxylsyre oplest 5 i 100 ml dichlormethan sættes 15 g 2-chlor-N-methylpyri- diniumiodid i 150 ml dichlormethan og 14 ml triethylamin, og der omreres 1 time ved stuetemperatur. Herefter til-sættes 7,5 g 3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylamin, og der omreres yderligere 3 timer ved stuetemperatur. Reak-10 tionsoplesningen udhældes i vand, og der ekstraheres med dichlormethan. Den organiske fase vaskes med fortyndet natronlud og vand, terres og inddampes. Den fremstillede olieagtige titelforbindelse overferes som beskrevet i eksempel 1 til hydrochloridet. Smp. 148-150 °C, udbytte 15 12 g.

EKSEMPEL 9 2-[3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3- methoxy-l-phenylindol 20 6,6 g N-phenyl-3-methoxyindol-2-carboxylsyre og 7 ml tri- ethylamin i 75 ml dichlormethan dryppes ved -30 °C til 7 g chlormyresyreethylester i 25 ml dichlormethan. Under omrering lader man langsomt temperaturen stige til 5 °C og tilsætter 3,7 g 3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropyl-25 amin. Der omreres yderligere ved stuetemperatur, reak- tionsoplesningen udhældes i vand og oparbejdes som beskrevet i eksempel 8. Udbytte 4,5 g af hydrochloridet af titelforbindelsen, smp. 148-150 °C.

EKSEMPEL 10 2-[3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypr'opylaminocarbonyl]-3- methoxy-l-phenylindol

DK 156569 B

39 A) Til 13,3 g N-phenyl-3-methoxyindol-2-carboxylsyre op- 3 l0st i 100 ml dichlormethan sætt;es 15 g 2-chlor-N- methylpyridiniumiodid i 150 ml dichlormethan og 14 ml triethylamin. Efter 1 time ved stuetemperatur tilsæt-tes 5,5 g 3-amino-l,2-propandiol i 50 ml pyridin, og reaktionsoplosningen omrares natten over. Herefter 10 inddampes, der optages i dichlormethan og vaskes ef ter hinanden med fortyndet saltsyre, fortyndet natron-lud og mættet kogesaltoplosning. Efter torring og ind-dampning af den organiske fase optages den tilbage-blevne olie i eddikesyreethylester og omkrystalliseres.

15 Udbytte 8,1 g 2-[2,3-dihydroxypro;pylaminocarbony 1 ]-3- methoxy-l-phenylindol.

B) 1,7 g 2-[2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-1-phenylindol og 1,2 g p-toluensulfonsyrechlorid om-rores i 20 ml ter pyridin i 24 timer ved stuetempera- 20 tur, og reaktionsoplosningen inddampes herefter i va cuum, hvorved der som remanens fâs den râ 2-[3-(p-to-luensulfonyloxy)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-l-phenylindol.

C) Det ovennævnte fremstillede râpriodukt optages i 30 ml 25 methanol, der tilsætte 3 ml dietihylamin og omrores 24 timer ved 80 °C. Herefter inddampes, der optages i fortyndet saltsyre 'og oparbejdes som beskrevet i ek-sempel 1H, hvorved man fâr hydrochloridet af 2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-30 methoxy-l-phenylindol. Smp. 148-150 °C, udbytte 0,5 g.

EKSEMPEL 11

DK 156569 B

40 2- {N-[3-(N',N'-Diethylamino)-propyl]-N~ethylaminocarbonyl}- 3- methoxy-l-phenylindol 2,9 g 2-Ethylaminocarbonyl-3-methoxy-l-phenylindol (frem-5 stillet ud fra N-phenyl-J-methoxyindol-2-carboxylsyre og ethylamin som beskrevet i eksempel 8) opleses i 35 ml di-methylformamid og tilsættes for at danne natriumsaltet under isafkeling 0,5 g natr iumhydrid ' (80?ί) · Efter 1 time ved stuetemperatur tilsættes 1,5 g 3-diethylaminopropyl-10 chlorid i 10 ml dimethylformamid, og reaktionsoplasningen opvarmes til 60 °C og holdes 2 timer ved denne temperatur. Derefter inddampes i vacuum, remanensen optages i fortyn-det saltsyre, og der vaskes med ether. Den saltsure oples-ning indstilles til alkalisk reaktion med sodaoplesning, 15 der ekstraheres med ether, og den organiske fase terres med natriumsulfat og inddampes. Titelforbindelsen fâs som en olieagtig base. Udbytte 4,0 g.

EKSEMPEL 12 2-{N-[3-(N',N'-Diethylamino)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-20 aminocarbonylJ-S-methoxy-l-phenylindol A) 2,9 g 2-Ethylaminocarbonyl-3-methoxy-l-phenylindol omsættes som beskrevet i eksempel 11 med natriumhydrid. Herefter tilsættes'reaktionsblandingen 1,0 g epichlor-hydrin i 10 ml dimethylformamid, og reaktionsoplesnin- 25 gen opvarmes i 3 timer til 80 °C, hvorved der i reak- tionsoplesningen dannes 2-[N-(2,3-epoxypropyl)-N-ethyl-aminocarbonyl]-3-methoxy-l-phenylindol.

B) Til ovennævnte fremstillede reaktionsoplesning sættes 0,9 g diethylamin, og der opvarmes yderligere 3 timer.

30 Herefter oparbejdes som beskrevet i eksempel 11. Der 41

DK 156569 B

fâs 3,0 g 2-{N-[3-(N',N'-diethylamino)-2-hydroxypropyl]-N-ethylamipocarbonyl}-J-methoxy-l-phenylindol som en olieagtig base.

Sâledes som beskrevet i eksemplerne 1 til 12 kan de i 5 efterfolgende tabel opforte 2-(aminoalkylaminocarbony1 )- 1-phenylindol-forbindelser med formel I fremstilles ud fra de tilsvarende l-phenylindol-2-carboxylsyrederivater eller -carboxylsyreamidderivater.

42

DK 156569 B

ο «ΦΟΓ'-Γ-'ίίΝΟΕ'' r- h co co in o (vjr^ooooocr>coro hcoo'H'û

(vJHHHCJHHH HHH CvJH

I I I 1 I I I 1 I I I I I

(OCO^tONHWIÎ) (P CO N 'ί

n. MiOCOfflOO'SiO H F' 00 H cO

£T CVJHHHOJHHH

4-> 1-1 hhhhhhhhhhhhhm 03 oouuuuoauuuyocq

^ gBWKIiîüliiia&iWlilMWS

W WWW

rocOMMcoK co K IÎ Sî w « J?

© nS mnnSÎHÏÎ I

rt auuoououauuuuco

K

#

U

1/5 i0 tO ιΛ I

A fl A tt « hQ MÎlliUÎIÎcpCpMÇi 00 ÎI3ÎI3ÎIÎÎXÎIX3 (MÏEÎ (Mcg«tüîxîîr3 · rt ouauauauuuoua £ ΜΜΕΕΕΕΚΕΜΕΒ&ίϊΰίβ

<N

W J*

u W

i a

K JL

g S

ta to to jp æ «o Q

N Î5HÎ E !S U E E

TiimTfW'tfTtiwwl ^ J1 J?1 U

M U B U B M - U ü « u œ 5) ffi «

rvj 1 Ni N N I I E I

OdUSOOflSUPÎUOOU

g eujeebeeeEEEEEE

co m ffi ffl

« VVeEEEEEEEEEOE

•H -H » Ό Ό I 1 H H y co CO O O ^

« nn^^BWWBBBBE^B

« meebeeeemeeeee

•H

Ό in

« eEEEEEEE^EEEEB

10 ©mcopjwcoeowMcpE J?

w EEEEEEEEEEn K

« SuuuooouuuuBBu

CO’^lOvOt^CXJO'OHNCO’^LniD

2 μ hhhhhhhcmcmcmcnjcmincm yg 43

DK 156569 B

U C-'ÛOOC'JO'yD VD Cf) Λ h ο ο oi H ^ h N tn cm cd en

CNHCMCMHCM CN H <M H

I Γ I i i I I “ · Il

tOtnt^COr'CM O <tLD

η, Ο θ' H P) h N LD^CM of^ ST CM H CM CM H CM HuH N Π H Û)

Ή ΜΗΜγ-I H H H H tfl H HH

co cqufQuuuou ιϋ o y y

en ΒΒβΒΒΒΒΒΒΒ B B

II) 11) ίο ιο ίο ιο in ίο io o. ^ co a a «βββββββ en ΒΒΒννΒνννννμιν a i n «υυυυυυυυυυο

o U U

h ο ω a ^ ^ in |Tj fTj lOio io io io io to to to u n n « a a «aaaaaaa

oo duuaw'NawNNN,N'MN

a lYYSuUUUUUUQUU

a aaaaaaaaaaaaaa a a a ® a n a a a

u u u U U a O U O

III 11 1 U ! ! 5 a à a a a i a a a ooo ο o a ο ο o a a a <o ® to a a o a a a n Sua b a a u u a o u u

IIIti<cq<o^«QIIUIII <N CO eoaUUBUOJNNNNW

a a a «s i w r a a a a a a

S S U U G £ u S U U U U U U

a aaaaaaaaaaaaaa a aaaaaaaaaaaaaa

CO

a u u a a aaaaaaaaaaaain a aaaaaaaaaaaaaa

I I

H *H

Ό M M 1 1 a a m in a3 aaaaaoii^aaaaaaa ___ _ r**=s

CQ

a

io co U

t- Λ 'w' a a w a « n co a u cocococOcocoeoaOUU I cp h aaaaaaa «i i ^ « œ a a uouuuuuucjpiuauu en. t^ooeTiOHCvjcn^Lnco^'CDcrio _y ^ cMCMCMC'Ocnmnnnnnnm^ u g 44

DK 156569 B

u h en in o “ ο CM N ># H N ^

H CM H H- H

I i ω l l l ' m οι H η η m ^ A N ri ^ Kf ri N ^ £7 H CM ° H H H 1—1 J. O) · ·

^ rri H CQ H -P +> H

« Ο Ο Π3 O -H -H U

«S B B W B U U 5J

ininioiniowuiwwwjp

ÎHMiUiiîffiîUÎiîffiKiiîW

<35 CgNNWNCaNlMNMN

f2 OUUUOUUUUUO

CD

winininininmifltoww WWWlIlîBWiBfflffiffli1' ™ oo ^«innnnncmninin pi υαυυυυυυουο

•H

___________ ^ -— - Ct_ . pl MWWWWWWWP3WW » ---—---- co

CO

CD

(N « « « MNNN NNN

ÎBMttîWnîMWWWWSî

UUUUU UUUOOU

OOOOOOOOOQO SMfflffiEKBEKBM +»

N OUUÜUUUUUOO .H

I 1 I I I I I I I > I CJ

eg <n <M

β·ββμμκηηβββ h ouuauaooauu

• H

pi ÜJîBWMfflffltaKffiWîU ° H fv O x) cl B-CÔWWWWWWMWW s

O

h? Iri s -° I ° p| fflcMWSîiritriîiîWWfflW £ ___ >s <0 ^ èf nnSnumHmnnn " 9 h

_ V CD

CO Π - {Q »b

a I H H H

« I O O O U

* ^^in^iniflBWWWW ό

•H

WV !

rt«eo«w« N I « "D

TH B K K W W B H S N B >, pi ouuauuB o g u j= --- Il m . HNlr)^W'0>®0'Ori _<

LU B X

45

DK 156569 B

Eksempel I: Tabletter

Der fremstilles tabletter med falgende sammensætning pr. tablet: 2-[3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropylamino-5 carbonyl]-3-methoxy-l-phenylindolhydrochlorid 25 mg

Fia jsstivelse 60 mg

Flælkesukker 130 mg Gélatine (som 10%ig oplosning) 6mg

Den aktive forbindelse, majsstivelsen og mælkesukkeret 10 sammenarbejdes med lOîo's gelatineopl0sning. Pastaen fin- deles, og det fremstillede granulat anbringes pâ en vel-egnet bakke og torres ved 45 °C. Det torrede granulat fores gennem en sanderdelingsmaskine og blandes i en mikser med yderligere folgende hjælpestoffer : 15 Talcum . 5 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Fiajsstivelse 9 mg og herefter presses til tabletter pâ 240 mg.

Eksempel II: Suppositorier 20 Flan fremstiller suppositorier med folgende sammensætning pr. stav: 2-[3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropylamino-carbonyl]-3-methoxy-l-phenylindolhydrochlorid 25 mg

Kakaosmar 1.975 mg 25 D.en aktive forbindelse og den findelte suppositorie-masse blandes grundigt, hvorefter blandingen smeltes.

Efter at hâve omrart til homogen masse hældes den frem- 46

DK 156569 B

stillede smelte i suppositorier à 2 g.

Eksempel III: Injektionsopl0sning

Der fremstilles en injektionsoplasning med felgende sam-mensætning pr. ml: 5 2-[3-(N,N-Diethylamino)-2-hydroxypropylamino- carbonyl]-3-methoxy-l-phenylindolhydrochlorid 25 mg

Dimethyiacetamid 100 mg

Propylenglycol 500 mg

Benzylalkohol 15 mg 10 Ethanol 100 mg

Vand til injektion ad 1 ml

Den aktive forbindelse oploses i dimethyiacetamid og til-sættes benzylalkohol, propylenglycol, éthanol og vand.

Man filtrerer- gennem et kertefilter, fylder i egnede am-15 puller, lukker og steriliserer ampullerne.

Claims (14)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af l-phenyl-2-aminooarbonylindol-forbindelser med den almene formel I r^S.- /R9 P' 7» XO-N-Z-N^ R( Λ ^ Xrb bj—R7 j R6 hvori

5 R^ betegner hydrogen, en alkyl-, alkenyl-, cycloalkyl- eller cycloalkylalkylgruppe med indtil 7 carbonatomer, R2 betegner hydrogen eller lavere alkyl, R^ betegner hydrogen, halogen eller lavere alkyl, betegner hydrogen, halogen eller lavere alkyl,

10 R^ betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen, hydroxy eller lavere alkoxy, Rg betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller hydroxy, R^ betegner hydrogen, eller dersom R^ og R^ betegner 15 lavere alkoxy, ogsâ lavere alkoxy, Rg betjegner hydrogen eller lavere alkyl, Rg betegner hydrogen eller lavere alkyl, eller Rg og Rg danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundne, en heterocyclisk gruppe a /—\ - N A a \_/ 20 hvori A betegner en binding -CH^-, 0 eller S, Z bebggner en alkylenkæde med 2-5 carbonatomer, der ved et ikke til nitrogen bundet oarbonatom eventuelt DK 156569 B er substitueret med hydroxy, samt syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter forbindelser med formel II xi R6 5 hvori R^, R^, R^, R,-, R^ og R^ har ovennævnte betydning, og X betegner hydroxy eller en reaktiv gruppe som halo-gen, lavere alkoxy eller en gruppe O-CO-W, hvor W er lavere alkyl eller alkoxy, med en forbindelse med formel VI /9 HN-Z-N VI R8 R2 10 hvori R£j RgS Rg og Z har ovennævnte betydning, eller b) omsætter forbindelser med formel III 4 Λ ** in r6 DK 156569 B hvori R^, R2, R^, R^, R^, R^, R^ og Z har ovennævnte betydning, og Y betegner en aminolytisk fraspaltelig gruppe, specielt halogen eller en OT'ganisk sulfonsyre-rest, med forbindelser med formel VII HN ' VII \ 5 hvori Rg og R^ har ovennævnte betydning, eller c) omsætter forbindelser med formel IVa . 0R1 ’-pX- VÀ-. ‘2 H hvori R^, R2, R^, R^, R^, Rg og R^ har ovennævnte betydning, med forbindelser med formel VIII /R9 Hal-Z-NK VIII XR R8 hvori Z, Rg og R^ har ovennævnte betydning, og Hal be-10 tegner halogen, eller d) til fremstilling af forbindelser med formel la DK 156569 B 4 hvori R^, R2, R^, R^, R,., Rg, R7, Rg og R? har ovennævnte betydning, og 1' betegner en alkylengruppe med 2-5 carbonatomer, der er substitueret ved et ikke til nitrogen bundet carbonatom med hydroxy, omsætter forbin-5 delser med formel IV "34Γ|( ,/τ''® °τσ »6 hvori R^, R£j R35 R^5 R55 Rg og R^ har ovennævnte betydning, og U betegner hydrogen eller en gruppe med formlen V -(CH2)n-CH-CH2 V 0 hvori n er 1-3, med en forbindelse med forme IX /9 ' U’-N^ IX R8 10 hvori Rg og R^ har ovennævnte betydning, og U', dersom U DK 156569 B betegner hydrogen, betegner en gruppæ med formel V, eller dersom U betegner en gruppe med formel V, betegner hydrogen, og at man eventuelt overf.eæer de frie forbin-delser med formel I til syreadditionssalte heraf eller 5 overferer syreadditi'onssaltene til de frie forbindelser med formel I.

2. Analogifremgangsmâde til fremstilling af l-phenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser ifelge krav 1, k e n -detegnet ved, at Z og R^-R^ har ovennævnte betyd- 10 ning, og betegner lavere alkyl eller cycloalkylalkyl, og betegner hydrogen.

3. Analogifremgangsmâde til fremstilling af l-phenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser ifelge krav 2, k e n -detegnet ved, at Z og R^-R^ ^ar ovennævnte betyd- 13 ning, Rg betegner hydrogen eller lavere alkyl, og R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl.

4. Analogifremgangsmâde til fremstilling af l-phenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser ifeltge krav 1, k e n -detegnet ved, at Z har ovennævnte betydning,

20 R^ betegner hydrogen eller lavere allkyl, betegner hydrogen, R^ betegner hydrogen eller halogen, R^ betegner hydrogen eller halogen, R^ betegner hydrogen, halogen eller lavere alkyl, R^ betegner ihydrogen, halogen eller lavere alkyl, R^ betegner hydrogen, Rg betegner 25 hydrogen eller lavere alkyl og betegner hydrogen eller lavere alkyl.

5. Analogifremgangsmâde til fremstilling af 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser ifelge krav 4, k e n -detegnet ved, at R-^-R^ bar ovennævnte betydning, 30 og Z betegner en alkylenkæde med 2-5 carbonatomer, der ved et ikke til nitrogen bundet carbonatom er substitu-eret med hydroxy. DK 156569 B

6. Analogifremgangsmâde ifolge krav 5, kendeteg-n e t ved, at der fremstilles 5-brom-2-[3-(N,N-diethyl-amino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-l-phenyl-indol.

7. Analogifremgangsmâde ifolge krav 5, kendeteg- n e t ved, at der fremstilles 2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-hydroxy-l-phenylindol.

8. Analogifremgangsmâde ifolge krav 5, kendeteg-n e t ved, at der fremstilles 2-[3-(N,N-diethylamino)- 10 2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-l-phenylindol.

9. Forbindelser til brug som udgangsmaterialer ved frem-gangsmâden ifolge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel Ild hvori

15 R^' betegner en alkyl-, alkenyl-, cycloalkyl- eller cycloalkylalkylgruppe med indtil 7 carbonatomer, Rj betegner hydrogen, halogen, halogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, hy-20 droxy eller lavere alkoxy, R,. betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen, hydroxy eller lavere alkoxy, Rg betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller hydroxy,

25 Ry betegner hydrogen, eller dersom R^ og R^ betegner lavere alkoxy, ogsâ lavere alkoxy, og DK 156569 B X betegner hydroxy, halogen, laver© alkoxy eller en gruppe O-CO-W, hvori W betegner lavere alkyl eller lavere alkoxy.