KR840000279B1 - 9-아미노 알킬플루오렌의 제조방법 - Google Patents

9-아미노 알킬플루오렌의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR840000279B1
KR840000279B1 KR1019800001022A KR800001022A KR840000279B1 KR 840000279 B1 KR840000279 B1 KR 840000279B1 KR 1019800001022 A KR1019800001022 A KR 1019800001022A KR 800001022 A KR800001022 A KR 800001022A KR 840000279 B1 KR840000279 B1 KR 840000279B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
cyanofluorene
compound
formula
acid
Prior art date
Application number
KR1019800001022A
Other languages
English (en)
Other versions
KR830001860A (ko
Inventor
브리안트 레이스필드 윌리암
리이 시몬 리챠드
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
아더 알. 웨일
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니, 아더 알. 웨일 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Publication of KR830001860A publication Critical patent/KR830001860A/ko
Priority to KR1019830004760A priority Critical patent/KR840001836B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR840000279B1 publication Critical patent/KR840000279B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/10—Impermeable to liquids, e.g. waterproof; Liquid-repellent
    • A41D31/102—Waterproof and breathable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/18—Elastic
    • A41D31/185—Elastic using layered materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
9-아미노 알킬플루오렌의 제조방법
[발명의 상세한 명칭]
본 발명은 부정맥 치료제로 유효한, 9-위치에 아미노 알킬 치환기를 가진 플루오렌을 제조하는 방법에 관한 것이다.
심장혈관계 질환으로 매년 수천명이 사망한다. 심장부정맥은 사망의 원인이 되는 질환중의 하나이다. 부정맥의 정확한 원인은 밝혀지지 않고 있으나, 심박동의 속도, 규칙성 또는 시작지점에 어떤 이상이 있거나, 심방 및 심실의 활성화 순서에 영향을 미치는 장해 때문으로 믿어진다. 최근에 부정맥 치료에 수종의 약물이 사용되고 있으며, 퀴니딘, 프로카인아마이드, 리도카인과 디기탈리스가 대표적이다. 불행하게도, 약물의 거의 전부가 바람직하지 못한 부작용을 나타내므로, 부정맥 치료에 효과적으로 사용할 수 있으며 부작용의 빈도가 감소된 신약의 개발의 필요성이 강조되어 왔다.
9-디알킬아미노프로필-9-하이드록시플루오렌이 이의 선행문헌에 기술되었는데[J. Org. Chem. 26, 2383 내지 92(1961)], 이들 화합물은 진정작용을 갖고 있다고 설명되었다. 다른 참조 문헌, 영국특허 제960,758호에도, 이런 형의 3급 아미노 유도체는 정신요법적 특징을 갖고 있다고 설명하고 있다. 상기의 참조문헌에서 이런형의 화합물의 부정맥치료 활성을 언급하지 않은 사실을 주목해야 한다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 9-아미노 알킬플루오렌 또는 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서
R1은 하이드록시, 시아노, R5및 R7이 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬인 CONR6R7이고 ; n은 3,4 또는 5이며 ; R2및 R3는 독립적으로 수소, 탄소수 1내지 6의 알킬, CH2C2-C5알케닐 또는 페닐-C1-C3알킬이거나, 인접한 질소원자와 함께 임의로는 산소 및 질소중에서 선택된 헤테로원자 하나를 더 함유하며, 탄소수 1내지 4의 알킬그룹 두개까지로 임의 치환될 수 있는 5내지 7원의 헤테로사이클릭그룹을 형성하고 ; R4및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 할로겐이며, 단
R1이 하이드록시일때 R2는 수소이다.
바람직한 일반식(Ⅰ)화합물로는 R1이 하이드록시, 시아노 또는 R6및 R7이 각각 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬인 CONR6R7이며 n은 3 또는 4이고 R2및 R3는 각각 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, CH2C2-C5알케닐 또는 페닐 C1-C3알킬이거나, 함께 탄소수 4내지 5의 알킬렌 또는 -CH2CH2-O-CH2CH2-를 나타내며 R4및 R5는 수소인 화합물이다.
바람직한 또 다른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 특징 중 하나 또는 그 이상을 갖는 화합물이다 :
1. n은 3이고, 2. R1은 시아노이며, 3. R1은 CONH2이고, 4. R2는 수소이며 R3는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, 5. R2는 수소이며 R3는 이소프로필이고, 6. R4및 R5는 수소이다. 가장 바람직한 화합물은, R1이 CONH2이고 n은 3이며 R2는 수소이고 R3은 이소프로필이며 R4및 R5는 수소인 화합물이다.
상기한 바와같이 본 발명에는 R2및 R3가 둘다 수소가 아닐 때, 탄소수 1 내지 6알킬 알킬화제와 반응시켜 생성한 4급 암모늄염을 포함한 일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 무독한 염도 포함된다.
"탄소수 1내지 6의 알킬"에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸 또는 2-에틸부틸 같은 직쇄 및 측쇄의 알킬 그룹등을 가리킨다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸 및 이소-프로필 같은 1 내지 3의 알킬그룹이다.
"CH2C2-C5알케닐"에는, 알릴, 2-부테닐, 2-펜테닐, 2-헥세닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-헥세닐 및 4-메틸-2-펜테닐 같은 불포화 탄화수소가 포함된다. 페닐-C1-C 알킬그룹의 대표적인 예는, 벤질, 2-펜에틸 및 3-페닐프로필이다.
R2및 R3는인접한 질소와 함께 5내지 7환의 헤테로 고리를 이루기도 한다. 그런 그룹의 예로는, 피롤리디노, 피페리디노, 피페리디노, 피페라지노 및 모르폴리노 그룹을 들 수 있다.
본 발명에 따라 일반식(Ⅰ)화합물은 다음과 같이 제조한다 : (a) 일반식(Ⅱ)의 아미노알킨을 환원하거나 ;
Figure kpo00002
(b) 일반식(Ⅲ)의 케톤을 X가 염소, 브롬 또는 요드인 R2R3N(CH2)nMgX의 그리그나드 시약과 반응시켜 R1이 하이드록시인 일반식(Ⅰ) 화합물을 생성하거나 ;
Figure kpo00003
(c) 일반식(Ⅳ)화합물을 아미노알킬화제로 알킬화하거나 ;
Figure kpo00004
(d) Q가 이탈그룹인 일반식(Ⅴ)화합물을 HNR2R3의 아민으로 축합시키거나 ;
Figure kpo00005
(e) X1이 할로 또는 탄소수 1내지 4의 알킬에스테르 그룹인 일반식(Ⅵ)의 아민을 HNR6R7의 아민과 반응시키거나 ;
Figure kpo00006
(f) 일반식(Ⅶ)화합물을, R1이 CONH2인 상응하는 1급 아마이드로 가수분해한다.
Figure kpo00007
R1이 하이드록시인 일반식(Ⅱ)화합물은, 플루오렌-9-온을 강염기의 존재하에 아미노 알킬과 반응시켜 제조하며, 이를 수소화하면 상응하는 9-아미노알킬-9-하이드록시플루오렌이 생성된다.
이 과정은 다음과 같이 설명할 수 있다 :
Figure kpo00008
알키닐화는 강염기와 아미노알킨을 거의 동량으로 사용하여 수행할 수 있다. 통상 사용되는 강염기에는, 나트륨 하이드라이드 및 칼륨 하이드라이드 같은 알칼리금속 하이드라이드 뿐만 아니라 메틸리튬, n-부틸리륨, 메틸 나트륨 같은 알칼리금속 저금 알킬금속화물, 나트륨 아마이드, 칼륨 아마이드 및 리튬 디이소프로필 아마이드 같은 알칼리금속 아마이드가 포함된다. 사용 가능한 아미노알킨의 예로는, 3-메틸 아미노프로핀, 4-디에틸아미노부틴, 4-피롤리디노부틴, 3-이소프로필아미노프로핀 및 3-피페리디노프로핀 및 3-3급-부틸아미노프로핀을 들수 있다. 보통 강염기과 아미노알킨을, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄 또는 크실렌과 같은 불활성 유기용매 중에서 혼합해, 약 -40내지 80℃의 온도에서 약 1시간 교반한다, 이 방법에서, 일반식(Ⅱ)화합물을 냉각한 반응 혼합물에 가하고, 0℃이하의 온도에서 약 1시간 교반을 계속한 후, 약 30내지 80℃로 혼합액을 가열하고, 8내지 16시간 더 교반한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물로 희석하여, 잔류한 강염기를 분해하고, 디에틸에테르나 벤젠같은 적절한 수불혼화성 용매로 생성물을 추출한다. 감압하의 증발등으로 용매를 제거하면, 상응하는 9-아미노알키닐-9-(R1) 플루오렌이 생성된다.
이와같이하여 얻어진 일반식(Ⅱ)화합물은, 백금이나 탄소상 팔라듐 같은 촉매 존재하에 수소화시켜 상응하는 9-아미노알킬-9-(R1) 플루오렌으로 전환시킬 수 있다. 수소화 반응은 일반적으로 에틸아세테이트나 에탄올 같은 불활성 유기용매중에서 이루어지며, 약 60psi의 수소압하에서는 약 2내지 10시간 후에 완결되는 것이 보통이다. 환원 반응은 -25°내지 110℃의 범위, 보통은 상온 정도에서 바람직하게 이루어진다. 촉매를 여과하고, 반응 용매를 증발등의 방법으로 제거하면, 생성물을 쉽게 분리할 수 있다. 필요하면, 증류 또는 염생성같은 공지의 방법으로 생성물을 정제할 수 있다.
9-아미노-알킬-9-하이드록시플루오렌은, 플루오렌-9-온을 아미노알킬 그리그나드 시약과 반응시켜, 즉 방법(b)에 의해서도 제조할 수 있다. 그리그나드 반응은 대표적으로 디에틸 에테르나 테트라하이드로푸란 같은 에테르성 용매중에서 -25°내지 110℃의 온도 범위에서 이루어진다. 플루오렌-9-온을 3-디이소프로필아미노-프로필 마그네슘 클로라이드 같은 그리그나드 시약과 반응시켜, 표준 과정에 따라 완결하고, 분리하여 상응하는 9-아미노알킬-9-하이드록시플푸오렌, 즉 9-(3-디이소프로필-아미노프로필)-9-하이드록시플우오렌을 생성한다.
본 발명의 화합물은, 방법(c)에 의해, 즉 일반식(Ⅳ)화합물을 아미노알킬 알킬화제로 알킬화하여 제조할 수도 있다. 알킬화제는 다음 일반식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00009
상기 일반식에서 A는 클로로, 브로모, 요도, 아자이도 또는 메탄설포닐 같은 이탈기를 나타낸다.
대표적인 알킬화제에는 3-메틸아미노프로필클로라이드, 3-이소-프로필아미노프로필브로마이드, 3-디에틸아미노프로필요다이드, 3-에틸이소부틸아미노프로필클로라이드, 4-이소프로필아미노부틸요다이드 및 3-다-n-헥실아미노프로필브로마이드 같은 아미노알킬 할라이드가 포함된다. 알킬화 반응은 톨루엔 또는 벤젠같은 적절한 비반응성 용매중에서 나트륨아마이드, 리튬 아마이드, n-부틸 리륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 3-급-부톡사이드 등과 같은 강염기 거의 동몰량의 존재하에, 일반식(Ⅳ)화합물, 아미노알킬 알킬화제 거의 동몰량씩을 혼합하여 이루어질 수 있다. 약 30℃내지 100℃의 온도에서는 약 10내지 20시간 후에 알킬화가 거의 완결되는 것이 보통인데, 150℃정도로 높은 온도를 사용하기도 한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 벤젠, 디에틸에테르 등과 같은 수불혼화성 용매로 생성물을 추출하면, 알킨화된 플루오렌을 쉽게 분리할 수 있다. 용매를 제거하면, 본 발명의 9-시아노플루오렌이 생성되는 데, 필요하면 증류 및 염형성을 포함한 공지의 방법으로 정제할 수 있다. 이 방법은 특히 R1이 시아노인 화합물의 제조에 적절하며, R1이 하이드록시인 화합물의 경우에는 항상 만족스런 것은 아닌데, 그런 화합물은 0-알킬화를 일으키기 때문이다.
이와같이 해서 제조할 수 있는 9-아미노알킬-9-시아노플루오렌은 부정맥 치료제로 유효하며, 본 발명의 1급 9-카복사미드 즉 R1이 CONR6R7이며 R6및 R7은 다 수소인 상기 일반식의 화합물을 제조하는 중간체도 유용하다. 9-아미노알킬-9-시아노플루오렌은, 농황산, 아세트산, 보론 트리플루오로라이드, 무수염화수소 같은 여러 종류의 산과 반응시키거나, 수산화나트륨 같은 염기 및 과산화 수소와 반응시키거나, 디클로로메탄중에서 이산화망간과 반응시키므로써 상응하는 1급 카복사미드로 가수분해 할 수 있다. 가수분해는 20내지 110℃의 범위에서 편리하게 이루어진다. 9-시아노플루오렌의 황산 용액을 약 90내지 100℃의 온도에서 약 1시간 가열하기만 하면 바람직하게 가수분해된다. 생성된 상응하는 1급 카복사미드는, pH가 약 10이 될때까지 수산화나트륨을 가하는 등의 방법으로 반응 혼합물을 알칼리성이 되게하고 디에틸 에테르나 벤젠같은 적절한 수불혼화성 용매로 추출하면 쉽게 분리된다. 유기용매를 증발시키면, 목적하는 9-아미노알킬-9-아미노카보닐플루오렌이 생성된다. 이 화합물을 필요하면, 결정화 또는 염형성에 의해 정제할수 있다.
방법(d), 즉, 일반식(Ⅴ)화합물을 아민 HNR2R3과 축합시키는 반응은, 산제거제의 존재하에 과량의 아민을 사용하여 일반식(Ⅴ)화합물을 환류시키거나 압력하에 가열하면 바람직하게 이루어진다. Q는 염소 같은 할로겐 원소가 바람직하다. 일반식(Ⅴ)화합물은 톨루엔 또는 벤젠같은 불활성 유기 용매중에서 일반식(Ⅳ)화합물을 일반식 Br(CH2)nQ의 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 CONR6R7이며 R6및 R7의 하나 또는 전부가 알킬인 본 발명 화합물은, 방법(e)에 의해, 즉, 9-아미노알킬-9-플루오레닐카복실산 할라이드 또는 저급 알킬 에스테르를 일반식 HNR6R7의 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를들어, 9-(3-N-벤질-N-이소프로필아미노프로필)-9-하이드록시카보닐플루오렌과 같은 플루오레닐 카복실산을 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 산클로라이드, 즉 9-(3-N-벤질-N-이소프로필아미노프로필)-9-클로로-카보닐플루오렌을 생성할 수 있다. 후자의 화합물을 메틸아민 같은 아민과 반응시켜 상응하는 메틸-치환 카복사미드, 즉, 9-(3-N-벤질-N-이소프로필아미노프로필)-9-메틸아미노 카보닐 플루오렌을 생성한다. 본 발명의 치환된 카복사미드는 치환된 아민을 플루오렌 9-카복실산의 에스테르와 반응시켜도 제조할 수 있다. 이 방법은 미국특허 제3,660,485호에 설명된 방법과 비슷하다. 예를들면, 9-(3-에틸아미노프로필)-9-메톡카보닐플루오렌 같은 에스테르를 톨루엔 같은 적절한 용매중에서 이소프로필아민 같은 아민 과량과 반응시켜, 상응하는 카복사미드, 즉 9-(3-에틸아미노프로필)-9-이소프로필아미노 카보닐플루오렌을 생성할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 1급 또는 2급 아민을 필요하면, 알킬화 할 수 있다. 그런 방법은 다음 도식으로 설명된다 :
Figure kpo00010
상기에서 n, R1, R2및 R3는 상기한 바와 같으며, X2는 할로겐과 같은 이탈그룹이다. 1급 아민의 알킬화는 이 분야에서, 공지되어 있으며, 산제거제로 작용하는 나트륨 비카보네이트 또는 트리에틸 아민 같은 염기의 존재하에, 아민과 알킬화제를 혼합하므로써 대표적으로 이루어진다. 이 반응은 보통 톨루엔, 디메틸설폭사이드, 에탄올 또는 메탄올 같은 유기 용매중에서 이루어진다. 예를들면, 트리에틸아민 존재하에, 벤젠같은 용매중에서 9-(3-아미노프로필)-9-시아노플루오렌 같은 플루오렌 유도체를 알릴브로마이드 같은 알킬화제 거의 동량(몰)과 혼합한다. 반응 혼합물을 약 50℃까지 가열하고 약 2시간 교반하면 R2이 알릴인 상응하는 알킬화된 아미노프로필 플루오렌 유도체, 즉 9-(3-알릴-아미노프로필)-9-시아노플루오렌이 생성된다. 이 2급 아민을 R3가 벤질인 R3X2같은 다른 알킬화제로 계속 알킬화하면 상응하는 3급 아민, 즉 9-(3-N-알릴-N-벤질아미노프로필)-9-시아노플루오렌이 생성된다. 시아노부분을 상기한 바와같이 가수분해하면 상응하는 9-카복사미드 유도체가 생성된다.
본 발명에 의한 여러 화합물은 부정맥치료제로 유효할 뿐만 아니라 중간체로도 유용하다. 예를들어, 상기 일반식의 N-벤질 아미노알킬 플루오렌을 팔라듐 같은 촉매 존재하에 수소화하여 탈벤질화할 수 있다. 마찬가지로 N-메틸아미노 알킬 플루오렌을 메틸화할 수 있다. 예를들어, 9-(4-N-n-프로필-N-메틸아미노부틸)-9-시아노플루오렌 같은 화합물을 페닐 클로로포르메이트 같은 할로포르메이트와 반응시켜 카바메이트를 생성할 수 있는데, 이를 알칼리와 반응시키면 상응하는 2급 아민, 즉, 9-(4-N-n-프로필아미노부틸)-9-시아노플루오렌으로 가수분해 된다. 후자 화합물은 강력한 부정맥 치료제이며, 다른 부정맥 치료제의 제조에서 중간체로 이용할 수도 있다.
일반식(Ⅰ)화합물의 에스테르 및 카복실산 동족체, 즉, R1이 CO2R8이며 R8은 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬인 화합물도 부정맥 치료 효과를 갖고 있음이 밝혀졌다. 그들은 다음 일반식의 화합물을 나트륨 하이드라이드 같은 강염기와 반응시켜 음이온을 생성하고, 생성된 음이온을 탄소수 1 내지 4의 알킬 할로포르메이트, 바람직하게는 에틸 클로로포르메이트 같은 탄소수 1내지 4의 알킬 클로로포르메이트와 반응시켜, 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
상기 일반식에서 R2및 R3모두 수소가 아니다. 이 반응은, 디메틸설폭사이드 같은 비양자성 용매중에서 바람직하게 이루어진다. R2및 R3중 하나 또는 모두 다 수소인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하고자 할때는, 메틸 또는 벤질 같은 쉽게 분리되는 그룹으로 먼저 아미노그룹을 보호해야 하며, 후에 보호 그룹을 제거하여 목적 화합물을 생성한다. 일반식(Ⅰ)의 에스테르를 수성 염기로 가수분해하여 상응하는 산(R1은 COOH이다)을 생성할 수 있다. 이들 산은, 상응하는 나이트릴의 산 가수분해에 의해서도 생성된다.
본 발명에 의해 제조된 화합물은, 9-아미노알킬 치환기상의 질소원소로 인해 염기성을 나타낸다. 따라서 본 화합물은 여러가지의 산과 반응하여 염을 생성한다. 본 받명은 또한, 상기 일반식으로 표시한 화합물의 약제학적으로 무독한 염을 제공하는 데, 이들 염은 이들이 유도된 유리염기에 심각한 독성을 추가해서는 안된다. 약제학적으로 무독한 산부 가염은, 본 발명의 9-아미노알킬 플루오렌을 여러 종류의 산과 반응시켜 제조한다. 통상 사용하는 무기산에는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 질산, 과염소산 및 이와 유사한 산이 포함된다. 약제학적으로 무독한 산부가염을 생성하는 데 빈번히 사용하는 유기산에는, 아세트산, 숙신산, 말레산, 메탄설폰산, 시트르산, 푸마르산, 파라-톨루엔설폰산 및 이와 관련된 유기산이 포함된다.
또한 본 발명에 따라 일반식(Ⅰ)에서 R2및 R3가 모두 수소가 아닌 저급 알킬 4급 암모늄염도 제조할 수 있다. 예를들어, 9-(3-N-메틸-N-이소프로필아미노프로필)-9-아미노카보닐 플루오렌 같은 3급 아민을, 메틸클로라이드, 에틸브로마이드, n-부틸요다이드 또는 이소헥실 브로마이드 같은 탄소수 1내지 6의 저급 알킬화제로 알킬화하여 상응하는 4급 암모늄염을 생성한다. 그 염의 특징은 고도로 결정성인 고체라는것이며,에탄올 또는 물같은 용매로부터 재결정하여 정제할 수 있다.
다음은 본 발명에 포함되는 대표적인 화합물이다.
9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-하이드록시플루오렌 ; 9-(4-이소프로필아미노부틸)-9-하이드록시플루오렌 ; 9-(3-n-헥실아미노프로필)-9-하이드루시플루오렌 ; 9-(3-3급-부틸아미노프로필)-9-하이드록시플루오렌하이드로브로마이드 ; 9-[3-(2-부테닐아미노)프로필]-9-하이드록시플루오렌 ; 9-[4-(2-페닐에틸아미노)부틸]-9-하이드록시플루오렌 ; 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-시아노플루오렌 ; 9-(3-벤질아미노프로필)-9-시아노플루오렌 ; 9-(4-알릴아미노부틸)-9-시아노플루오렌 ; 9-[3-(3-페닐프로필아미노)프로필]-9-시아노플루오렌 ; 9-(4-N-이소프로필-N-에틸아미노부틸)-9-시아노플루오렌 ; 6-(3-N,N-디이소프로필아미노프로필)-9-시아노-플루오렌 ; 9-(3-N-이소프로필-N-2-페닐에틸아미노프로필)-9-시아노플루오렌 ; 9-[3-(3-헥세닐아미노)프로필]-9-시아노플루오렌 ; 9-(4-디에틸아미노부틸)-9-시아노플루오렌 ; 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-시아노플루오렌 하이드로설페이트 ; 9-(3-디벤질아미노프로필)-9-시아노플루오렌 에틸요다이드 ; 9-(3-n-펜틸아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌 ; 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌 하이드로포스페이트 ; 9-(3-N-메틸-N-3급-부틸아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌 ; 9-[4-(2-헥세닐아미노)부틸]-9-아미노카보닐플루오렌 ; 9-[3-N-(2-페닐에틸)-N-이소부틸아미노프로필]-9-아미노카보닐플루오렌 ; 9-(3-N,N-디-n-헥실아미노프로필)-9-아미노-카보닐플루오렌 ; 9-[3N-(2-메틸펜틸)-N-에틸아미노프로필]-9-아미노카보닐플루오렌 ; 9-(3-N-벤질-N-이소부틸아미노프로필)-9-아미노카보닐-플루오렌 n-프로필요오다이드 ; 9-(3-이소프로필아미노프로틸)-9-아미노카보닐-플루오렌하이드로아세테이트 ; 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-메틸아미노카보닐플루오렌 ; 9-(4-디에틸아미노부틸)-9-디메틸아미노카보닐플루오렌 ; 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-이소프로필아미노카보닐-플루오렌하이드로클로라이드 ; 9-(4-벤질아미노부틸)-9-디-n-부틸아미노카보닐플루오렌 ; 9-(3-알릴아미노프로필)-9-n-헥실아미노카보닐플루오렌 ; 9-(4-모르폴리노부틸)-9-아미노카보닐플루오렌 ; 9-(3-피페리디노프로필)-9-시아노플루오렌 ; 9-(3-아미노프로필)-9-에틸아미노카보닐플루오렌 ; 9-(3-디이소프로필아미노프로필)-9-디이소프로필아미노-카보닐플루오렌 메티요오다이드 및
9-[3-N-(2-부테닐)-N-(2-헥세닐)아미노프로필]-9-아미노카보닐플루오렌.
본 발명에 의해 생성된 9-아미노알킬플루오렌은 부정맥 치료제로 유용하다. 이러한 사실은, 부정맥 치료활성을 측정하도록 고안된 생물학적 시험방법에 의해 본 방법의 대표적인 화합물을 평가하므로써 입증된다. 그런 시험중 한가지는, 실험적으로 심부정맥을 유발한 개에게 생물학적 활성이 미지수인 화합물을 투여하여, 부정맥이 정상적인 동율동(洞律動, sinus rhythm)으로 바꿔는지, 그리고 얼마나 지속되는 지를 관찰하는 것이다.
본 발명 화합물의 활성을 측정하는 대표적인 실험에서는, 암컷 또는 수컷 잡종개 1마리 이상을 나트륨 펜토바비탈로 마취시킨다. 부정맥을 유발시키기 위한 충분량의 우아바인(ouabain)과 시험화합물을 개에게 투여하기 위해, 요골정맥에 A23게이지 Butterfly주사침을 꽂는다. 실험기간을 통해 각각의 개의 심전도를 계속적으로 관찰한다. 우아바인에 의해 유발된 심부정맥이 30분간 계속될 때, 일반식(Ⅰ)화합물을 개의 체중㎏당 1분에 200㎍의 속도로 Butterfly주입침을 통해 투여한다. 심전도로 관찰할 때, 시험화합물을 투여한때로부터 10분 이내에 부정맥이 정상적인 동율동으로 바꿔지 않으면 시험화합물의 주입속도를 매분 체중 ㎏당 500㎍까지 증가한다. 부정맥을 정상적인 율동으로 바꾸는 데 필요한 시험화합물의 양을 "전환 용량"으로 기록한다. 시험 화합물의 투여를 완결한 후, 심전도에 의해, 다시 부정맥이 나타날 때까지의 시간 또는 최대 2시간 동안 개의 심장 상태를 심전도로 모니터한다. 정상적인 율동이 지속되는 시간(분)을 기록한다.
그 실험 결과가 다음 표에 나와 있다. 대부분의 화합물은 "개의 마리 수"항에 나타나 있듯이 1회 이상 실험한다. 평균 전환 용량은 동물체중 ㎏당 ㎎수로 표시한다. 전환의 평균 지속 시간은 분으로 표시한다.
Figure kpo00012
일반식(Ⅰ)화합물 및 그의 에스테르 및 산 유도체(R1이 CO2R8이며 R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다)는 동물의 심부정맥 치료에 사용할 수 있다. 동물의 심순환계에 도입시키기 위해 화합물을 내부에 투여할 때 부정맥 치료제로 유효하다. 복강내, 피하 또는 정맥 주사로 화합물을 비경구 투여할 수 있으며 정제, 캅셀제, 엘릭서, 시립제, 구강정 등으로 경구 투여할 수 있다. 본 발명에서는 또한 일반식(Ⅰ)화합물 또는, R1이 CO2R8, 며 R8은 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬인 유도체 또는 그것의 약제학적으로 무독한 염과 약제학적으로 무독한 담체로 이루어지는 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명의 아미노알킬플루오렌은 우수한, 부정맥 치료 및 예방 활성을 갖고 있는데, 예를들어 부정맥으로 고통받고 있는 동물에 투여할 때는 치료 효과를 나타내며, 부정맥이 염려되는 동물에 투여하면 부정맥의 발생 또는 재발을 막을 수 있다.
상술한 바와같이, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적 제형으로 사용된다. 적절한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 아미노알킬 플루오렌을 약 1 내지 50%(중량)로 함유하는 제형이 이상적이다. 본 화합물을 경구 투여에 적절한 고형으로 제형화하는 데, 통상 사용되는 희석제에는 전분, 락토스, 젤라틴, 실리카겔, 미분, 카복시메틸셀룰로즈 등이 포함된다. 정맥내, 근육내, 피하 등으로 비경구 투여하는데 적절한 액제에 사용되는 담체에는 물, 생리식염수, 포도당 시럽, 에탄올, 옥수수유 등이 있다.
본 발명의 9-아미노알킬플루오렌은, 부정맥으로 고통받는 환자나 부정맥이 염려되어 예방 조치의 필요성이 있는 환자에 투여할 수 있다. 부정맥으로 생명의 위협을 받는 환자에는 비경구 투여가 바람직하다. 유지 또는 예방적 조치로써는 경구투여가 일반적으로 바람직하다. 9-아미노알킬플루오렌의 유효 용량이 부정맥을 치료하기에 충분한 양이 되도록 제형화하는 것이 이상적이다. 그런 용량은 대표적으로 0.05내지 25㎎/㎏이다. 부정맥 환자의 치료에 대표적인 경구 용량은, 적절히 제형화한 아미노알킬플루오렌, 예를들면 9-이소프로필아미노프로필-9-아미노카보닐플루오렌, 바람직하게는 하이드로클로라이드 같은 약제학적으로 무독한 염 1내지 200㎎이다. 경구 용법은 1일에 1내지 4회로 할 수 있으며, 개개의 환자 및 질병의 상태에 따라 결정한다. 플루오렌을 정맥 주입 등의 비경구 투여에 적절하게 재형화 할 수도 있다. 그런 제형은, 약 500㎎의 본 화합물을 1000㎖의 5% 포도당 같은 적절한 희석제에 녹여 제조할 수 있다. 그렇게 제조한 용액을 부정맥 환자에 매분당 약 1㎖의 속도로 주입한다.
본 발명을, 다음의 비한정 실시예로 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
9-(3-디메틸아미노프로필)-9-시아노플루오렌
2.6g의 나트륨아마이드를 200㎖의 테트라하이드로푸란에 용해한 용액을 교반하고, 여기에, 12.7g의 9-시아노플루오렌을 300㎖의 테트라하이드로푸란에 용해한 용액을 30분에 걸펴 적가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류 가열하고 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서, 14.2g의 3-디메틸아미노프로필클로라이드를 500㎖의 테트라하이드로푸란에 용해한 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 다 가한뒤, 반응 혼합물을 다시 환류 가열하고 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 뒤, 이를 에테르성 추출물을 합해 물로 세척하고 건조한다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고 증류하여 2.3g의 9-(3-디메틸아미노프로필)-9-시아노플루오렌을 얻는다. 비점은 0.1토르에서 195내지 210℃이다.
[실시예 2내지 5]
다음 9-아미노알킬-9-시아노플루오렌은, 9-시아노플루오렌을 실시예 1에 적절한 아미노알킬 할라이드와 반응시켜 제조한다.
9-(3-피페리디노프로필)-9-시아노플루오렌. 비점은 0.18토르에서 200내지 208℃
9-(3-디에틸아미노프로필)-9-시아노플루오렌. 비점은 0.18토르에서 182내지 185℃
9-(3-N-벤질-N-이소프로필아미노프로필)-9-시아노플루오렌. 비점은 0.18토르에서 220내지 245℃
9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-시아노플루오렌.
[실시예 6]
9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌
2.5g의 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-시아노플루오렌을 20㎖의 농황산 및 8㎖의 물에 용해한 용액을 100℃에서 45분간 가열한다. 반응 혼합물을 50g의 얼음에 가하고, 10% 수산화나트륨 수용액을 가해 pH 10이 되도록 한다. 알칼리성 혼합물을 디에틸에테르로 수회 추출한다. 에테르성 추출물을 합해 물로 세척하고 건조한다. 감압하에 용매를 증발 시키면 백색 고체가 생성되는데, 스캘리 B로부터 결정화하여, 융점이 94내지 95℃인 9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌 1.2g을 얻는다.
C20H24N2O의 원소 분석치
이론치 : C 77.89, H 7.84, N 9,08 실측치 : C 78.17, H 7.65, N 9.00
[실시예 7 내지 10]
다음 플루오렌 카복사미드는 실시예 6에 따라 상응하는 플루오렌 나이트릴을 산가수분해하여 제조한다.
9-(3-피페리노프로필-9-아미노카보닐플루오렌 융점 155내지 156.5℃
C2H26N2O의 원소 분석치
이론치 : C 79.00, H 7.84, N 8.38 실측치 : C 78.73, H 7.70, N 8.14
9-(3-디메틸아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌 융점 91내지 92℃
C19H22N2O의 원소 분석치
이론치 : C 77.52, H 7.53, N 9.52 실측치 : C 75.51, H 7.50, N 9.29
9-(3-디에틸아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌 융점 78내지 79℃
C20H26N2O의 원소 분석치
이론치 : C 78.22, H 8.13, N 8.69 실측치 : C 78.43, H 8.11, N 8.59
9-(3-N-벤질-N-이소프로필아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌
[실시예 11]
9-(3-N-이소프로필-N-메틸아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌을 디클로로메탄중에서 알릴 브로마이드와 반응시켜 상응하는 4의 암모늄염, 즉, 9-(3-N-알릴-N-이소프로필아미노프로필)-9-아미노카보닐-플루오렌 메틸브로마이드를 얻는다.
[실시예 12]
9-(4-N-에틸-N-이소프로필아미노부틸)-9-에틸아미노 카보닐플루오렌
9-(4-N-에틸-이소프로필아미노부틸)-9-하이드록시카보닐플루오렌을 벤젠에 용해한 용액을 교반하고, 여기에 옥살릴 클로라이드를 가한다. 반응 혼합물을 수시간 교반하고, 용매를 증발시켜, 9-(4-N-에틸-N-이소프로필 아미노부틸)-9-클로로카보닐플루오렌을 오일로써 수득한다.
이와같이 생성된 기름을 트리에틸 아민을 함유한 디클로로메탄에 녹이고, 에틸아민을 1회에 가하면서 교반한다. 반응 혼합물을 수시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하여, 상응하는 N-알킬아마이드, 즉, 9-(4-N-에틸-N-이소프로필아미노부틸)-9-에틸아미노 카보닐플루오렌을 얻는다.
[실시예 13]
9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌
9-(3-아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌을 1당량의 n-이소프로필 브로마이드 및 트리에틸아민을 함유한 벤젠에 용해한 용액을 수시간 동안 교반한다. 반응 용매를 제거하고, 생성물을 증류하여, 융점이 94내지 95℃의 9-(3-n-이소프로필아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌을 얻는다.
[실시예 14]
9-[3-(2,6-디메틸피페리디노)프로필]-9-시아노플루오렌
(a) 2,6-디메틸-1-(3-클로로프로필)피페리딘, 하이드로클로라이드
800㎖의 무수 테트라하이드로푸란 중에서, 2,6-디메틸피페리딘(169.5g, 1.5 몰)을 3-브로모프로판올(195g, 1.4몰)과 질소 대기하에 반응시켜 2,6-디메틸-1-(3-하이드록시프로필) 피페리딘을 얻는다. 이 액체(95.2g, 0.55몰)를 클로로포름(1ℓ)을 용매로 사용하여 HCl가스의 존재하에 티오닐클로라이드(178.5g, 1.5몰)로 염소화하여 표제 생성물을 회색 결정(67.8g)으로 얻는다. 융점 169내지 171℃
(b) 9-[3-2,6-디메틸피페리노)프로필]-9-시아노플루오렌
1ℓ용 삼구 플라스크를 사용하여 9-시아노플루오렌(19.1g, 0.1몰)과 소다마이드(4.7g, 0.122몰)를 무수톨루엔중에서 2시간 동안 환류한다. 건조 톨루엔중의 2,6-디메틸-1-(3-클로로프로필) 피페리딘(22.7g, 0.12몰)을 플라스크에 가하고, 혼합물을 밤새 환류한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 적가하고, 혼합물을 빙수에 붓고 디에틸에테르로 추출한다. 통상적인 방법으로 완결하고, 스켈리 B로부터 재결정하여, 융점이 78내지 81℃인 담갈색 결정의 표제 화합물(22.2g)을 얻는다.
[실시예 15]
9-[3-(2,6-디메틸피페리디노)프로필]-9-아미노카보닐플루오렌말레산염
실시예 14의 나이트릴(5.0g)을 100㎖용 둥근 바닥 플라스크에 가한다. 황산(90%, 20g)을 냉각하여, 플라스크중에 나이트릴에 서서히 가한다. 혼합물을 스팀콘(steam cone)상에서 45분 동안 가열한다. 생성된 용액을 빙수에 가하고, 수성 수산화나트륨(10%)으로 염기성화한다. 이 물질을 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르로 추출하고, 물로 추출물을 세척한다. 건조(Na2SO4)한 후 생성된 아마이드(5.4g, 0.015몰)를 에틸아세테이트(150㎖) 및 에탄올(25㎖)중의 말레산(1.7g, 0.015몰)과 1구 환저 플라스크에서 반응시킨다. 생성된 염을 에탄올 및 에틸 아세테이트로부터 재결정한다. 수득량 1.3g, 융점 182내지 184˚
[실시예 16]
Figure kpo00013
상기의 성분을 활제와 함께 완전히 혼합하고, 혼합물을 정제로 제형화한다.
[실시예 27]
정맥내 투여에 적절한 제형
성 분
9-(3-이소프로필아미노프로필)-9-아미노카보닐플루오렌, 하이드로클로라이드 225㎎
등장 생리식염수 450㎖
10% 수성 포도당 450㎖
상기 성분을 혼합하여, 부정맥 환자에 주입할 수 있는 용액을 제조한다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅶ)화합물을 가수분해하여 -CN기를 1급 아미도기인 -CONH2로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 9-아미노알킬플루오렌 또는 그의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서
    n은 3,4 또는 5이며 ; R2및 R3는 독립적으로 수소, 탄소수 1내지 6의 알킬, CH2C2-C5알케닐 또는 페닐 C1-C3알킬이거나, 인접한 질소원자와 함께, 임의로는 산소 및 질소중에서 선택된 헤테로원자 하나를 더 함유하며 탄소수 1내지 4의 알킬그룹 두개까지로 임의 치환될 수 있는 5내지 7원의 헤테로사이클릭그룹을 형성하고 ; R4및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 할로겐이다.
KR1019800001022A 1979-03-12 1980-03-12 9-아미노 알킬플루오렌의 제조방법 KR840000279B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019830004760A KR840001836B1 (ko) 1979-03-12 1983-10-07 9-아미노알킬플루오렌의 제조방법

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1953379A 1979-03-12 1979-03-12
US19533 1979-03-12

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830004760A Division KR840001836B1 (ko) 1979-03-12 1983-10-07 9-아미노알킬플루오렌의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR830001860A KR830001860A (ko) 1983-05-19
KR840000279B1 true KR840000279B1 (ko) 1984-03-13

Family

ID=21793707

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019800001022A KR840000279B1 (ko) 1979-03-12 1980-03-12 9-아미노 알킬플루오렌의 제조방법
KR1019830004760A KR840001836B1 (ko) 1979-03-12 1983-10-07 9-아미노알킬플루오렌의 제조방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830004760A KR840001836B1 (ko) 1979-03-12 1983-10-07 9-아미노알킬플루오렌의 제조방법

Country Status (40)

Country Link
US (1) US4277495A (ko)
EP (1) EP0018076B1 (ko)
JP (1) JPS55124743A (ko)
KR (2) KR840000279B1 (ko)
AR (6) AR228851A1 (ko)
AT (4) AT370407B (ko)
AU (1) AU527992B2 (ko)
BE (1) BE882166A (ko)
CA (1) CA1136624A (ko)
CH (1) CH643234A5 (ko)
CS (4) CS214698B2 (ko)
CY (1) CY1345A (ko)
DD (1) DD149511A5 (ko)
DE (1) DE3064872D1 (ko)
DK (1) DK158658C (ko)
EG (1) EG14592A (ko)
ES (5) ES489470A0 (ko)
FI (3) FI67211C (ko)
FR (2) FR2460287A1 (ko)
GB (1) GB2046257B (ko)
GR (1) GR68035B (ko)
GT (1) GT198062477A (ko)
HK (1) HK101086A (ko)
HU (1) HU179837B (ko)
IE (1) IE49553B1 (ko)
IL (1) IL59558A (ko)
IT (1) IT1140772B (ko)
LU (1) LU82236A1 (ko)
MA (1) MA18763A1 (ko)
MY (1) MY8700080A (ko)
NZ (1) NZ193078A (ko)
OA (1) OA06486A (ko)
PH (1) PH15594A (ko)
PL (1) PL122643B1 (ko)
PT (1) PT70927A (ko)
RO (2) RO79822A (ko)
SG (1) SG72286G (ko)
SU (2) SU1022656A3 (ko)
YU (1) YU65680A (ko)
ZA (1) ZA801422B (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4212337A (en) * 1978-03-31 1980-07-15 Union Carbide Corporation Closure fastening device
US4452745A (en) * 1981-02-06 1984-06-05 Eli Lilly And Company 9-Aminoalkylfluorenes
US4484352A (en) * 1983-02-07 1984-11-20 Katzin Lawrence F Reclosable plastic bag
US4552982A (en) * 1983-08-01 1985-11-12 Eli Lilly And Company Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes
US4508735A (en) * 1983-09-21 1985-04-02 Eli Lilly And Company Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes
US4486592A (en) * 1983-10-19 1984-12-04 Eli Lilly And Company 9-Carbamoylfluorene derivatives
US4585894A (en) * 1983-10-19 1986-04-29 Eli Lilly And Company Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives
FI844067L (fi) * 1983-10-19 1985-04-20 Lilly Co Eli Foerfarande foer framstaellning av 9-karbamoylfluorenderivat.
DE3444837A1 (de) * 1984-12-08 1986-06-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9304189D0 (en) * 1993-03-02 1993-04-21 Sturmey Archer Ltd Epicyclic change speed gear hubs
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5631203A (en) * 1995-05-04 1997-05-20 Phillips Petroleum Company Metallocene compounds and preparation thereof containing terminal alkynes
CA2236684A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 William A. Slusarchyk Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB736372A (en) * 1953-05-06 1955-09-07 Miles Lab Fluorene derivatives
FR1345419A (fr) * 1962-12-21 1963-12-06 Boehringer & Soehne Gmbh Procédé pour la préparation de dérivés basiques du fluorène et des sels de ces dérivés
NL287095A (ko) 1962-12-21 1965-02-25
DE1203253B (de) * 1963-02-09 1965-10-21 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze
FR1482727A (fr) * 1965-06-10 1967-05-26 Upjohn Co 9-(2-amino-1-méthyléthyl) fluoren-9-ols et leur procédé de fabrication
GB1211459A (en) * 1967-05-10 1970-11-04 Abbott Lab Hydroxy amines
US3660485A (en) * 1970-10-05 1972-05-02 Searle & Co Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides
US3843657A (en) * 1972-12-08 1974-10-22 Searle & Co 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
PH15594A (en) 1983-02-28
HK101086A (en) 1987-01-02
IE49553B1 (en) 1985-10-30
YU65680A (en) 1983-02-28
ZA801422B (en) 1981-10-28
AT368125B (de) 1982-09-10
SG72286G (en) 1987-03-27
ES8201943A1 (es) 1982-01-01
FI800735A (fi) 1980-09-13
FR2457278A1 (fr) 1980-12-19
ES497300A0 (es) 1982-01-01
FI67211B (fi) 1984-10-31
GR68035B (ko) 1981-10-27
FR2457278B1 (ko) 1984-06-29
DK103380A (da) 1980-09-13
MY8700080A (en) 1987-12-31
CS214700B2 (en) 1982-05-28
JPS6314702B2 (ko) 1988-04-01
KR830001860A (ko) 1983-05-19
FI70006C (fi) 1986-09-12
ES497302A0 (es) 1982-01-01
JPS55124743A (en) 1980-09-26
IL59558A0 (en) 1980-06-30
FI840921A (fi) 1984-03-07
ATA134480A (de) 1982-08-15
HU179837B (en) 1982-12-28
CA1136624A (en) 1982-11-30
FI69299C (fi) 1986-01-10
SU1015820A3 (ru) 1983-04-30
MA18763A1 (fr) 1980-10-01
CY1345A (en) 1987-01-16
RO85074A (ro) 1984-08-17
SU1022656A3 (ru) 1983-06-07
NZ193078A (en) 1981-11-19
CH643234A5 (fr) 1984-05-30
ES497301A0 (es) 1982-01-01
BE882166A (fr) 1980-09-11
ES8201947A1 (es) 1982-01-01
IT1140772B (it) 1986-10-10
KR840001836B1 (ko) 1984-10-22
CS214696B2 (en) 1982-05-28
IL59558A (en) 1984-05-31
DK158658C (da) 1990-12-31
DK158658B (da) 1990-07-02
ATA114181A (de) 1982-01-15
CS214699B2 (en) 1982-05-28
PT70927A (en) 1980-04-01
AR229402A1 (es) 1983-08-15
AR228059A1 (es) 1983-01-14
LU82236A1 (fr) 1980-06-06
FR2460287A1 (fr) 1981-01-23
AU5630180A (en) 1980-09-18
AU527992B2 (en) 1983-03-31
ES497303A0 (es) 1982-01-01
DD149511A5 (de) 1981-07-15
EG14592A (en) 1985-03-31
EP0018076A1 (en) 1980-10-29
IE800494L (en) 1980-09-12
ES8104186A1 (es) 1981-04-16
FI67211C (fi) 1985-02-11
RO79822A (ro) 1983-02-01
ES8201945A1 (es) 1982-01-01
DE3064872D1 (en) 1983-10-27
EP0018076B1 (en) 1983-09-21
FI840920A (fi) 1984-03-07
AR228851A1 (es) 1983-04-29
GB2046257B (en) 1983-10-19
IT8020502A0 (it) 1980-03-11
FI840921A0 (fi) 1984-03-07
AT370407B (de) 1983-03-25
ES8201946A1 (es) 1982-01-01
GB2046257A (en) 1980-11-12
OA06486A (fr) 1981-07-31
ES489470A0 (es) 1981-04-16
PL122643B1 (en) 1982-08-31
US4277495A (en) 1981-07-07
FI840920A0 (fi) 1984-03-07
AT368131B (de) 1982-09-10
FI69299B (fi) 1985-09-30
AR225526A1 (es) 1982-03-31
FR2460287B1 (ko) 1983-03-11
GT198062477A (es) 1981-09-02
CS214698B2 (en) 1982-05-28
AR227318A1 (es) 1982-10-15
ATA114081A (de) 1982-01-15
PL222600A1 (ko) 1980-12-15
AR230983A1 (es) 1984-08-31
ATA113981A (de) 1982-01-15
FI70006B (fi) 1986-01-31
AT368130B (de) 1982-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR840000279B1 (ko) 9-아미노 알킬플루오렌의 제조방법
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
KR900006721B1 (ko) 2,6-피페리딘디온 유도체의 제조방법
US3479346A (en) N-acyl-n- (and n,n-bis-) ((1-piperidyl)-lower-alkyl)amines
GB1568398A (en) Triazolo pyridazine derivatives
US4658061A (en) 9-aminoalkylfluorenes
US3043842A (en) Substituted acridans
US3906030A (en) New amino ether derivatives of orthothymotic esters
US4229350A (en) Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives
US4382093A (en) 9-Aminoalkylfluorenes
US4452745A (en) 9-Aminoalkylfluorenes
US4279905A (en) 1-Benzoxepin-5 (2H)-one derivatives and pharmaceutical compositions
US4853406A (en) Polyhydrobenzi[c,d]indolesulphonamides
US4048322A (en) Bronchially effective xanthene-9-carboxylates
US4022779A (en) Amino derivatives of pyrido(3,4-b)pyrazine carboxylic acids and esters
US3898224A (en) 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds
US4022778A (en) 10-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino(1,2-α)indole and derivatives thereof
KR880001298B1 (ko) 벤조일-페닐-피페리딘 유도체의 제법
US4045432A (en) Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten-6-substituted oximes
US4044146A (en) Xanthene-9-carboxylates
US4015002A (en) 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use
US4015003A (en) Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes
US4014936A (en) Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes
US3466291A (en) 4(2-dialkylaminoethoxy or 2-piperidinoethoxy) - 9,10 - dihydro benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene derivatives
US4008331A (en) Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo-[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes