LU82236A1

LU82236A1 - 9-aminoalkylfluorenes, leur preparation et leur utilisation therapeutique

Info

Publication number: LU82236A1
Application number: LU82236A
Authority: LU
Inventors: William Bryant Lacefield; Richard Lee Simon
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1980-03-10
Publication date: 1980-06-06
Also published as: FI70006B; ES497300A0; AT368131B; KR840001836B1; KR840000279B1; ES497303A0; FR2460287A1; FI840920A; IT1140772B; ES497301A0; ES489470A0; ATA114181A; ES8201943A1; MA18763A1; CS214699B2; PL222600A1; IL59558A0; ES8104186A1; FR2457278A1; GB2046257A

Description

f i

Cette invention concerne des fluorènes qui portent un substituant aminoalkyle en position 9, ces composés étant des agents anti-arythmiques utiles. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant les nouveaux 5 fluorènes ainsi que les procédés permettant de les préparer.

. Les troubles cardiovasculaires sont responsables de milliers de morts tous les ans. Les arythmies cardiaques sont l'un des troubles contribuant à cette mortalité. Bien que les causes réelles des arythmies ne soient pas connues, on pense 10 qu'elles sont dues à un certain caractère anormal de la vitesse, la régularité ou du site d'origine des impulsions cardiaques, ou à des désordres qui affectent la séquence d'activation des . oreillettes et des ventricules.

Plusieurs médicaments sont couramment utilisés dans 15 le traitement des arythmies, les plus intéressants étant la quinidine, le procainamide, la lidocaïne et la digitaline. Malheureusement, la plupart si ce n'est la totalité de ces médicaments possèdent des effets secondaires indésirables et l'on a donc continuellement besoin de nouveaux médicaments que 20 l'on peut utiliser dans le traitement des arythmies et qui possèdent une incidence réduite en ce qui concerne les effets secondaires indésirës.

Certains 9-dialkylaminopropyl-9-hydroxyfluorènes ont préalablement été décrits, voir par exemple J. Org. Chem., 25 2j5, 2383-92 (1961) , où de tels composés sont décrits comme possédant des propriétés tranquillisantes. On peut également se référer au brevet britannique N° 960.758 où ce type de dérivé à groupement aminotertiaire est également décrit comme possédant des propriétés psychothérapeutiques. On notera que 30 ces références ne décrivent pas d'activité anti-arythmique pour ce type de composé.

Selon la présente invention, il est fourni un 9-aminoalkylfluorène de formule (I) : r i 5 2 /\__/\ r4·^ l i! 4-rs

V V V

• 5 (ch/v I " R^Sr dans laquelle : 1 6 7 » R est un groupement hydroxy, cyano, CONR R' où 6 7 R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C^-Cg ; 10 n est un entier de 3 à 5 ; 2 3 R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C^-Cg, CU^-(alcényle en C2~c$) ou phényl-(alkyle en C^-C^), ou pris avec l’atome d'azote adjacent ils forment un 15 groupement hétérocyclique contenant de 5 à 7 atomes dans le cycle et comprenant éventuellement un autre hétéro-atome choisi entre l’oxygène et l'azote, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par jusqu'à deux groupements alkyle en C -C4 ; 4 5 20 R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène, des groupements alkyle en C-C. ou des atomes d'halogène ; 2 1 4 1 pourvu que R soit un atome d'hydrogène quand R est un groupement hydroxy ; ou ses sels pharmaceutiquement acceptables.

5 3 t ί

Une catégorie préférée de composés de formule (I) sont ceux dans lesquels R1 est un groupement hydroxy, cyano ou

6 V 6 V

CONR R où R et R sont indépendamment des atomes d'.hydrogène 2 ou des groupements alkyle en C^-Cg î n vaut 3 ou 4 ; R et 5 R1 sont indépendamment des atomes d’hydrogène ou des groupements alkyle en C^-Cg, CH2“(alcényle en C2-Cg) ou phényl-(alkyle en C -C.,) , ou pris ensemble représentent un groupement alkylëne en C^-Cg ou CH2CH2-0-CH2CH2 ; et R et B^ sont des atomes d’hydrogène.

10 D'autres composés préférés de formule I sont ceux ayant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : 1. n vaut 3 , 2. R1 est un groupement cyano 3. R·*- est un groupement CONH„, 2 Z 3 15 4. R est un atome d'hydrogène et R est un groupement alkyle en C.-C., 2 1 4 3 5. R est un atome d'hydrogène et R est un groupement isopropyle, 4 5 6. R et R sont des atomes d'hydrogène.

20 Le composé nettement préféré à l'heure actuelle est le 1 2 compose dans lequel R est CONEL·, n vaut 3, R est l'hydrogène, ^45 R est un groupement isopropyle et R et R sont des atomes d'hydrogène.

Comme indiqué précédemment, sont également compris 25 dans cette invention les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I, comprenant les sels d'ammonium quaternaire comme ceux formés avec des agents d'alkylation à 2 3 groupement alkyle en C^-Cg quand R et R sont tous deux autres qu'un atome d'hydrogène.

, 30 Telle qu'utilisée ici, l'expression "alkyle en C-^-Cg" désigne les groupements alkyle à chaîne droite ou ramifiée comme les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, t-butyle, n-pentyle, iso-pentyle, n-hexyle, 2-méthylbutyle ou 2-éthylbutyle. Les groupements alkyle . 35 préférés sont les groupements alkyle en comme les groupements méthyle, éthyle et isopropyle.

L'expression "CH2-(alcényle en C2-Cg)" comprend les chaînes carbonées insaturées comme les groupements allyle, 2- î i 4 butényle, 2-pentényle, 2-hexényle, 2-méthyl~2-pentênyle, 3- hexényle et 4-mëthyl-2-pentényle. Des exemples types des groupements phényl-(alkyle en C^-C^) sont les groupements benzyle, 2-phénétyle et 3-phênylpropyle.

2 3 5 R et R pris avec l'atome d’azote voisin peuvent compléter un noyau hétérocyclique contenant de 5 à 7 atomes dans le cycle. Des exemples de tels groupements sont les groupements pyrrolidino, pipéridino, pipërazino et morpholino.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés : 10 (a) par réduction d'un aminoalcyne de formule (II) : /\__/\

R“-f- fl fl J_rB

\/\/\/ X un 15 R,/ \ A3 A-(ch/_s (b) par réaction d’une cétone de formule (III) : 20 /\_/\ Ά il fl _î—r5 (III) \ /\ /\ / (III) • · · 11 25 avec un réactif de Grignard de formule :

R2R3N(CH2)nMgX

où X est le chlore/ le brome ou l'iode, pour donner un composé de formule (I) où est un groupement hydroxy ; 30 (c) par alkylation d'un composé de formule (IV) :

/\__/V

RU- il II 4-r5 (iv)

VV V

• 35 H/V

avec un agent d’aminoalkylation ; (b) par condensation d’un composé de formule (V) : » X * s 5 /\_/\

R“-f il I ~î-rS

\/\/\/· »

Q

2 3 où Q est un groupement labile, avec une amine de formule HNR R ; (e) par réaction d'une amine de formule (VI) : 10 /\___/\ rM- il il -f~R5

VVV

” ' <j<’y λ· dans laquelle X est un atome d'halogène ou un groupement ester

6 V

20 alkylique en C -C., avec une amine de formule HNR R ; ou

(f) par hydrolyse d'un composé de formule (I) où R

est CN en amide primaire correspondant où R1 est CONH„.

Δ 1

On peut préparer les composés de formule (II) où R est un groupement hydroxy en faisant réagir une fluorène-9-one 25 avec un aminoalcyne en présence d'une base forte, ce qui, par hydrogénation, donne le 9-aminoalkyl-9-hydroxyfluorène correspondant de l'invention. Ce procédé peut être illustré comme suit : i \ i 6 * f R2 f /,_t\ /"'\ 5 N^,/* 0 HCEC(CH2)n_2 \ / 2

" V -i ' VH /C

/ \ ^C=C-(CHa)f N

y*=V s) base forte /*—\ vn 2; / \ / \

X.-/ W

10 y k5 I hydrogénation / « A\ • ,* \ y r2

\ /0H

• /y .«=./ CHsCHa(CH3) (n-a) 20 \ / · —· X5 L·'alcynylation peut être effectuée en combinant des quantités approximativement équimolaires de la base forte avec 25 1'aminoalcyne. Les bases fortes couramment utilisées comprennent les corps constitués d'un groupement alkyle inférieur et d’un métal alcalin comme le méthyl-lithium, le n-butyl-lithium, le méthyl-sodium ; les amidures de métaux alcalins comme l'amidure de sodium, l’amidure de potassium et le diisopropylamidure de ) 30 lithium, ainsi que les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou de potassium. Les exemples des amino-alcynes que l'on peut utiliser comprennent le 3-méthylamino-propyne, le 4-diéthylaminobutyne, le 4-pyrrolidinobutyne, le 3-isopropylaminopropyne et le 3-pipéridinopropyne ainsi que le . 35 3-t-butylaminopropyne. Typiquement on combine la base forte et 1'aminoalcyne dans un solvant organique non réactif comme l'éther diëthylique, le têtrahydrofuranne, le toluène, le 1,2-dimêthoxyéthane ou le xylène, et on agite pendant environ une \ i 7 heure à une température réduite d'environ - 40 à environ - 80°C. Le composé de formule II dans ce mode opératoire est ensuite ajouté au mélange réactionnel froid et on poursuit l'agitation ä des températures inférieures à zéro pendant environ une heure, 5 après quoi on chauffe le mélange à environ 30-80°C et on ’ l’agite pendant 8 à 16 heures supplémentaires. Une fois la réaction terminée, on dilue le mélange avec de l'eau, en ' décomposant ainsi toute base forte restant, et on extrait le produit dans un solvant approprié non miscible à l'eau, comme 10 l'éther diéthylique ou le benzène. L'élimination du solvant, par exemple par évaporation sous pression réduite, donne le 9-aminoalcynyl-9- (R’'") fluorène correspondant.

‘ Le composé de formule (II) ainsi obtenu peut être transformé en 9-aminoalkyl-9-(R1)fluorène correspondant, par 15 hydrogénation en présence d’un catalyseur comme le platine ou le palladium sur charbon. De telles réactions d’hydrogénation sont généralement effectuées dans un solvant organique inerte comme l'acétate d'éthyle ou l'éthanol, et sont normalement terminées après environ 2 à 10 heures quand on les effectue à 20 une pression d'hydrogène d’environ 4,2 kg/cm^. La réduction est de préférence effectuée ä une température comprise entre - 25° et + 110°C, normalement à la température ambiante ou à son voisinage. Le produit peut être séparé en filtrant simplement le catalyseur et en chassant le solvant réactionnel, par 25 exemple par évaporation. Le produit peut être purifié de façon plus poussée si on le désire par des méthodes de routine comme la distillation ou la formation de sel.

Les 9-aminoalkyl-9-hydroxyfluorënes peuvent également être préparés par réaction de la 9-fluorène-9-one avec un 30 réactif de Grignard à groupement aminoalkyle, c’est-à-dire par l'autre procédé (b). Les réactions de Grignard sont typiquement effectuées dans des solvants êthérés comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, et à des températures comprises entre - 25° et + 1100C. La réaction de la fluorène-9-one avec un 35 réactif de Grignard comme le chlorure de 3-diisopropylamino-propylmagnésium donne, après un traitement et un isolement classiques, le 9-aminoalkyl-9-hydroxyfluorène correspondant, c'est-à-dire le 9-(3-diisopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène.

1 J

» 8

Le composé de cette invention peut également être préparé par une variante (c), c’est-à-dire par alkylation d’un composé de formule (IV) avec un agent d'alkylation à groupement aminoalkyle. De tels agents d'alkylation peuvent être représen-5 tés par la formule :

X

A-<CHA-V

où A représente un groupement labile comme un radical chloro, 10 bromo, iodo, azido ou méthanesulfonyle.

Les agents d'alkylation types comprennent les halogénures d'aminoalkyle comme le chlorure de 3-mëthylamino-’ propyle, le bromure de 3-isopropylaminopropyle, 1'iodure de 3-diéthylaminopropyle, le chlorure de 3-éthylisobutylaminopropyle, 15 11iodure de 4-isopropylaminobutyle et le bromure de 3-di-n- hexylaminopropyle. La réaction d'alkylation peut être effectuée en mélangeant des quantités approximativement équimolaires du composé de formule (IV) et d’un agent d'alkylation à groupement aminoalkyle dans un solvant non réactif approprié 20 comme le toluène ou le benzène et en présence d’une quantité environ équimolaire d'une base forte comme l'amidure de sodium, l'amidure de lithium, le n-butyl-lithium, le mêthylate de sodium, le t-butylate de potassium, etc. L'alkylation est normalement pratiquement terminée après environ 10 à 20 heures 25 quand on l’effectue à une température d’environ 30° à environ 100°C, bien que l'on puisse utiliser des températures aussi élevées que 150°C. Le fluorène alkylê peut être isolé en diluant simplement le mélange réactionnel avec de l'eau puis en en . extrayant le produit dans un solvant non miscible à l'eau t 30 comme le benzène, l'éther diëthylique, etc. L'élimination du solvant fournit alors le 9-cyanofluorène de cette invention qui peut être purifié, si on le désire, par des procédés de routine, comprenant la distillation et la formation de sel. Ce procédé convient particulièrement à la préparation des composés 35 dans lesquels R^ est un groupement cyano mais n'est pas toujours satisfaisant pour les composés où R1 est un groupement hydroxy car de tels Composés ont tendance à subir une O-alkylation.

Les 9-aminoalkyl-9-cyanofluorènes qui sont ainsi ί « 3 9 préparés sont des agents anti-arythmiques intéressants, et servent en outre d’intermédiaires conduisant aux 9-carboxamides primaires de cette invention, c'est-à-dire les composés de 1 6 7

formule précédente dans laquelle R1 est un groupement CONR R 6 V

5 et R et R sont tous deux des atomes d'hydrogène. Les 9-amino-alkyl-9-cyanofluorënes peuvent être hydrolysés en carboxamides primaires correspondants par réaction avec l'un quelconque d'un 3 certain nombre d’acides comme l'acide sulfurique concentré, l'acide acétique, le trifluorure de bore ou le gaz chlorhydrique 10 sec ; ou bien par réaction avec un peroxyde d'hydrogène et une base comme 1’hydroxyde de sodium, ou avec le bioxyde de manganèse dans le dichlorométhane. L'hydrolyse est commodément effectuée à une température comprise entre 20° et 110°C. Un procédé d'hydrolyse préféré consiste à chauffer simplement une 15 solution du 9-cyanofluorène dans l'acide sulfurique pendant environ une heure à une température d'environ 90 à 100°C. Le carboxamide primaire correspondant qui se forme est facilement isolé en alcalinisant le mélange réactionnel, par exemple en ajoutant de 1'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que le pH atteigne 20 environ 10, puis en extrayant le carboxamide primaire dans un solvant non miscible à l’eau approprié comme l'éther diëthylique ou le benzène. L'évaporation du solvant organique fournit alors le 9-aminoalkyl-9-aminocarbonylfluorëne désiré. Ce composé peut en outre être purifié si on le désire par cristallisation ou 25 formation de sel.

La variante (d), c’est-à-dire la condensation du 2 3 composé de formule (V) avec l'amine HNR R , est de préférence effectuée en chauffant à reflux, ou en chauffant sous pression, le composé de formule (V) en présence d'un accepteur d’acide en » 30 utilisant un excès de l’amine comme solvant. Q est de préférence un atome d'halogène comme le chlore. On peut préparer les composés de formule (V) en faisant réagir un composé de formule (IV) avec un agent d'alkylation de formule Br(CH2)nQ, dans un solvant organique inerte comme le toluène ou le benzène.

35 Les composés de cette invention dans lesquels R1 est 6 7 6 7 un groupement CONR R et l'un ou les deux groupements Rb et R7 sont des groupements alkyle peuvent être préparés par la variante (e), c'est-à-dire en faisant réagir un halogénure ou un ί ί.

10 ester alkylique inférieur d'un acide 9-aminoalkyl-9-fluorényl- carboxylique avec une amine primaire ou secondaire de formule 6 7 HNR R . Par exemple, on peut faire réagir un acide fluorënyl-carboxylique comme le 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-5 hydroxycarbonylfluorène avec le chlorure d'oxalyle pour donner le chlorure d'acide correspondant, c’est-à-dire le 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-chlorocarbonylfluorène. La réaction de ce dernier composé avec une amine comme la méthyl-amine donne le méthylcarboxamide correspondant, c'est-à-dire 10 le 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-méthylarainocarbonyl-fluorène. Les carboxamides substitués de l’invention peuvent également être préparés par réaction d'une amine substituée avec un ester d’un acide fluorène 9-carboxylique. Ce procédé est similaire à celui décrit dans le brevet des E.U.A. N° 3.660.485. 15 Par exemple, on peut faire réagir un ester comme le 9-(3-ëthyl-aminopropyl)-9-méthoxycarbonylfluorène avec un excès d'une amine comme 1’isopropylamine dans un solvant approprié comme le toluène, pour obtenir le carboxamide correspondant, notamment le 9-(3-éthylaminopropyl)-9-isopropylaminocarbonyl-20 fluorène.

On peut alkyler si on le désire les amines primaires ou secondaires de formule (I). Un tel procédé est décrit par le schéma suivant : 25 ^*\ /% /% 4 N _ / ^ R44- a-R -tRs R“-P (|—3 -J-Rs R4-t- J—J -J-R5 % /\ /\ / V/v'v %/ v v

* /\i rV\ /\i rYn /V

^Hs rA «Λ» 30 12 3 2 où n, R , R et R sont tels que définis précédemment, et X est un groupement labile comme un atome d’halogène. L'alkylation des amines primaires est bien connue dans la technique et est 35 typiquement effectuée en combinant l'amine et l'agent d'alkylation en présence d’une base, comme le bicarbonate de sodium ou la triéthylamine, qui agit comme agent de fixation d'acide. Les réactions sont normalement effectuées dans les * » 11 * solvants organiques comme le toluène, le diméthylsulfoxyde, l'éthanol ou le méthanol. Comme illustration du procédé, on peut mélanger un dérivé de fluorène, comme le 9-(3-amino- propyl)-9-cyanofluorène, avec une quantité environ équimolaire 5 d’un agent d'alkylation, comme le bromure d'allyle, dans un solvant comme le benzène et en présence de triéthylamine. On peut chauffer le mélange réactionnel à environ 50°C et l'agiter pendant environ 2 heures pour obtenir le dérivé d'aminopropyl- 2 fluorènë alkyle correspondant où R est un groupement allyle, 10 c’est-à-dire le 9-(3-allylaminopropyl)-9-cyanofluorène. Une alkylation plus poùssée de cette amine secondaire avec un autre 3 2 3 agent d'alkylation different, par exemple R X où R est un groupement benzyle, fournit l’amine tertiaire correspondante, c'est-à-dire le 9-(3-N-allyl-N-benzylaminopropyl)-9-cyano- 15 fluorène. On verra également que l’hydrolyse du groupement cyano comme décrit ci-avant donne le dérivé 9-carboxaroide correspondant.

Divers composés fournis par cette invention sont utiles comme intermédiaires en plus d'être des agents anti-arythmiques intéressants. Par exemple, les N-benzyl-aminoalkylfluorènes de 20 formule précédente peuvent être dëbenzylés par hydrogénation en présence d’un catalyseur comme le palladium. De même, les N- méthyl-aminoalkylfluorènes peuvent être déméthylés. Par exemple, on peut faire réagir un composé comme le 9-(4-N-n-propyl-N- méthylaminobutyl)-9-cyanofluorène, avec un haloformiate comme le 25 chloroformiate de phényle, pour former un carbaraate qui, quand il réagit avec une baée, est hydrolyse en amine secondaire correspondante,· notamment la 9-(4-N-n-propylaminobutyl)-9- cyanofluorène. Ce dernier composé est un agent anti-arythmique puissant et peut en outre être utilisé comme intermédiaire dans • 30 la préparation d'autres agents anti-arythmiques.

Les homologues ester et acide carboxylique des composés de formule (I), c’est-à-dire les composés dans lesquels 1 8 8 R1 est un groupement CC^R où R° est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C^-C^, se sont également révélés posséder 35 les propriétés anti-arythmiques. On peut les préparer en formant l'anion d’un composé de formule : ? * 12 fr /\__/\

ΚΜ~ Il ii "Î~rS

vw 5 (cfl . z n rA» 2 3 ' ou ni R ni R n'est un atome d'hydrogène, avec une base forte comme l'hydrure de sodium puis en faisant réagir l'anion ainsi 10 formé avec un haloformiate d’alkyle en C^-C^, de préférence un chloroformiate d’alkyle en C^-C^ comme le chloroformiate d'éthyle. La réaction est de préférence effectuée dans un ’ solvant aprotique comme le dimëthylsulfoxyde. Si on désire préparer un composé de formule (I) où l’un ou les deux 15 groupements R et RJ sont des atomes d'hydrogène, le groupement amino doit d’abord être protégé par des groupements facilement éliminables comme les groupements méthyle ou benzyle, groupements qui sont ensuite éliminés pour donner le composé désiré. Les esters de formule (I) peuvent être hydrolyses par .20 des bases aqueuses pour former l'acide correspondant (R^ est COOH). Ces acides peuvent également être formés par hydrolyse acide des nitriles correspondants.

Les composés fournis par cette invention ont une nature basique en raison de l'atome d’azote du substituant 9-25 aminoalkyle. De tels composés réagissent donc avec un certain nombre d’acides en formant des sels. Cette invention fournit en outre les sels pharroaceutiquement acceptables des composés définis par la formule générale précédente, qui sont les sels qui n'ajoutent pas de toxicité substantielle à la base libre '30 dont ils dérivent. Les sels d’addition d'acides pharmaceutique-ment acceptables ainsi formés sont préparés par réaction d'un 9-aminoalkylfluorène de cette invention avec l'un quelconque d’un certain nombre d'acides. Les acides minéraux couramment utilisés comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, 35 phosphorique, sulfurique, nitrique, perchlorique, etc. Les acides organiques fréquemment utilisés pour former des sels d’addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comprennent les acides acétique, fumarique, maléique, méthanesulfonique, î * 13 fr citrique, fumarique, para-toluènesulfonique, et les acides organiques apparentés.

Sont egalement fournis ici les sels d’ammonium quaternaire à groupement alkyle inférieur que 11 on peut 2 3 5 préparer quand R et R dans la formule (I) sont tous deux autres qu'un atome d'hydrogène. Par exemple, l'alkylation normale d'une amine tertiaire comme le 9-(3-N-méthyl-N-iso-propylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorêne, par réaction avec un agent d'alkylation ä groupement alkyle en C -Cg comme le 10 chlorure de méthyle, le bromure d'éthyle, l’iodure de n-butyle et le bromure d’isohexyle, donne le sel d'ammonium quaternaire correspondant. Ces sels sont de façon caractéristique des solides très cristallins et peuvent être purifiés par recristallisation dans des solvants comme l'éthanol ou l'eau.

15 Les composés suivants sont des exemples de ceux envisagés par cette invention.

9-(3-isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène ; 9- (4-isopropylaminobutyl)-9-hydroxyfluorène ; 9- (3-n-hexylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène ; 20 bromhydrate de 9-(3-tert-butylaminopropyl)-9-hydroxy- fluorène ; 9-[3-(2-buténylamino)propyl]-9-hydroxyfluorène ; 9-[4-(2-phényléthylamino)butyl]-9-hydroxyfluorène ; 9- (3-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène ; 25 9-(3-benzylaminopropyl)-9-cyanofluroène; 9-(4-allylaminobutyl)-9-cyanofluorène ; 9-[3-(3-phénylpropylamino)propyl]-9-cyanofluorène ; 9-(4-N-isopropyl-N-éthylaminobutyl)-9-cyanofluorène ; 9-(3-N,N-diisopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène ; « „ 30 9-(3-N-isopropyl-N-2-phényléthylaminopropyl)-9- cyanofluorène ; 9-[3-(3-hexénylamino)propyl]-9-cyanofluorène ; 9-(4-diéthylaminobutyl)-9-cyanofluorène ; sulfate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène ; 35 dérivé quaternaire de 9-(3-dibenzylaminopropyl)-9- cyanofluorène et d'iodure d'éthyle ; 9-(3-n-pentylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène ; phosphate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-amino- I » » 14 carbonylfluorène ; 9- (3-N-méthyl-N-tert-butylaminopropyl) -9-amino-carbonylfluorène ; 9— [4— (2-hexênylamino)butyl]-9-aminocarbonylfluorène ; 5 9-[3-N-(2-phényléthyl)-N-isobutylaminopropyl]-9-amino- carbonylfluorène ; 9- (S-NjN-di-n-hexylaminopropyl)-9-aminocarbonyl- t fluorène ; 9-[3-N-(2-méthylpentyl)-N-éthylaminopropyl]-9-10 aminocarbonylfluorène ; dérivé quaternaire de 9-(3-N-benzyl-N-isobutylamino-propyl)-9-aminocarbonylfluorène et d'iodure de n-propyle ; acétate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-amino-carbonylfluorène ; 15 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-méthylaminocarbonyl- fluorène ; 9- (4-diéthylaminobutyl) -9-diméthylaininocarbonyl- fluorène ; chlorhydrate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-iso-20 propylaminocarbonylfluorène ; 9-(4-benzylaminobutyl)-9-di-n-butylaminocarbonyl- fluorene ; 9- (3-allylaminopropyl)-9-n-hexylaminocarbonylfluorène ; 9-(4-morpholinobutyl)-9-aminocarbonylfluorène ; 25 9-(3-pipéridinopropyl)-9-cyanofluorène ; 9- (3-aminopropyl)-9-éthylaminocarbonylfluorène ; dérivé quaternaire de 9-(3-diisopropylaminopropyl)-9-diisopropylaminocarbonylfluorène et d'iodure de méthyle„ et 9-[3-N-(2-butényl)-N-(2-hexényl)aminopropyl]-9-amino 30 carbonylfluorène.

Les 9-aminoalkylfluorènes fournis par cette invention sont utiles comme agents anti-arythmiques. Cette utilité a été démontrée en essayant des composés types de l'invention dans des essais biologiques conçus pour mesurer l'activité anti-. 35 arythmique. Un tel essai consiste à administrer un composé d'activité biologique inconnvß à un chien souffrant d'une arythmie cardiaque induite de façon expérimentale, et à observer si le composé transforme l'arythmie en un rythme sinusoïdal î i » 15 normal ou non, et s'il le fait/pendant combien de temps la transformation persiste.

Dans une expérience type pour déterminer l'activité des composés de cette invention, on anesthésie avec du pento-5 barbital sodique un ou plusieurs chiens bâtards de l'un ou l'autre sexe. On place une aiguille de perfusion Butterfly de calibre 23 dans la veine radiale pour introduire chez le chien * suffisamment d'ouabaïne pour induire une arythmie et pour introduire chez le chien le composé d'essai. Chaque chien est 10 contrôlé continuellement pendant toute l'expérience par électrocardiogramme. Après que l'arythmie cardiaque induite par l'ouabaïne s'est poursuivie pendant 30 minutes, on administre * un composé de formule (I) par l'aiguille à perfusion Butterfly à raison de 200 y g par kilogramme de poids corporel par minute. 15 Si l'arythmie n'est pas transformée en un rythme sinusoïdal normal dans les 10 minutes après l'administration initiale du composé d'essai, comme le montre l'électrocardiogramme, on augmente à 500 yg par kilogramme par minute le taux de perfusion du composé d'essai. La quantité de composé d'essai nécessaire 20 pour transformer une arythmie en rythme normal est notée comme étant la "dose de transformation". Apres l'administration complète du composé d'essai au chien, on contrôle le coeur du chien par électrocardiogramme jusqu’au moment où une arythmie se produit de nouveau, ou pendant une durée maximale de deux 25 heures, après quoi on arrête l'expérience. La durée du rythme normal est notée en minutes.

Les résultats de plusieurs essais sont donnés dans le tableau suivant. La plupart des composés ont été essayés plus d'une fois, comme indiqué dans la colonne "nombre de chiens".

*30 La dose de transformation moyenne est donnée en mg par kilogramme de poids corporel. La durée moyenne de transformation est indiquée en minutes.

I X

16 J^-U O •'f O 00 3 0 <N O 00 h

« Ô C t~\ (H

•H

E

c

O

•H

P

(Ö ε

P

O

iw » 0) S Cn Γ" i-i cm ov 2 £

£ \ o cm n H

tn

02 tQ Q) E

or ce ό

V

N tn X 0

O Q

-H

Ô

N

er Ü \- / (fi • · · c

/ ^ / \ / ^ CJ

• · · · -H

Il I II I .G

• ·-· · U

\ ^ \ ^

• · ^ n m· h CN

<D

P

Ί · O / ^ z · ·

^ Il I

• · \ ^ •

Pi u m (N

(*) 1¾ CM E X

Ph I , I . U U

•h| -m| > en

cm E E E M

pi U

CM CM

•"H t-*-l

S E S E -I O O O O

* EU U

i * 17

Les composés de formule I ainsi que leurs homologues 1 8 8 ester et acide (R est CC^R où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C -C^) peuvent être utilisés pour combattre les arythmies cardiaques chez les animaux. Les 5 composés sont efficaces comme agents anti-arythmiques quand on les administre par voie interne à un animal de façon à introduire le composé dans le système cardiovasculaire de l’animal. L'administration parentérale des composés peut être effectuée par injection intrapéritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse.

10 Les composés peuvent également être administrés par voie orale sous forme de comprimés, capsules, élixirs, sirops, cachets buccaux, etc., et dans un mode de réalisation de l'invention, ’ il est fourni une composition pharmaceutique qui comprend un composé de formule (I) ou un de ses homologues où R1 est 15 CC^R où R° est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, associé à un support approprié acceptable sur le plan pharmaceutique.

Les aminoalkylfluorênes de cette invention ont une 20 bonne activité anti-arythmique tant sur le plan thérapeutique, par exemple quand on les administre à un animal atteint d'une arythmie et nécessitant un traitement, que sur le plan prophylactique quand on les administre à un animal soupçonné de développer une arythmie, en protégeant ainsi l'animal contre 25 l'apparition ou la réapparition des arythmies.

Comme indiqué précédemment, les composés de l'invention seront généralement utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques. De telles compositions contiennent idéalement d'environ 1 à environ 50 % en poids de 11aminoalkyl-’30 fluorène en combinaison avec un diluant, excipient ou support approprié. Les diluants couramment utilisés pour préparer les composés sous forme solide convenant pour l'administration par voie orale comprennent l'amidon, le lactose, la gélatine, le gel de silice, la farine de riz, la carboxyméthylcellulose, etc.

35 Les supports utilisés dans des compositions liquides convenant pour l'administration parentérale par les voies intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée comprennent l'eau, le sérum physiologique, le sirop de glucose, l’éthanol, l'huile de maïs / \ « 18 etc...

Les 9-aminoalkylfluorènes de cette invention peuvent être administrés à un sujet souffrant d'une arythmie et nécessitant un traitement, ou à un sujet soupçonné de 5 développer une arythmie et nécessitant un traitement ' prophylactique. L'administration parentérale peut être préférée pour les sujets souffrant d'une arythmie menaçant la vie. L'administration par voie orale est généralement préférée pour un traitement d'entretien ou traitement prophylactique. Les 10 composés sont idéalement préparés d'une façon telle que la dose efficace d'aminoalkylfluorène est une quantité suffisante pour traiter l'arythmie. De telles doses seront typiquement de 0,05 à 25 mg/kg. Une dose orale type pour le traitement d'un patient souffrant d'une arythmie sera par exemple de 1 à 200 mg 15 d’un aminoalkylfluorène préparé de façon appropriée, par exemple le 9-isopropylaminopropyl-9-aminocarbonylfluorène, de préférence sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable comme le chlorhydrate. Un dosage oral sera fait de 1 à 4 fois par jour, ou comme nécessité par le patient particulier et l'état que l'on 20 traite. Le fluorène peut évidemment être préparé pour l'administration parentérale, par exemple par perfusion intraveineuse. De telles compositions peuvent être préparées en dissolvant environ 500 mg du composé indiqué précédemment dans un diluant approprié comme 1000 ml de glucose à 5 %. Les 25 solutions ainsi formées peuvent être perfusées à raison d'environ 1 ml par minute chez un patient souffrant d'arythmie.

L’invention sera maintenant décrite par les exemples non limitatifs suivants.

EXEMPLE 1 3 . 30 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène

On ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 9,0 g de fluorëne-9-one dissous dans 500 ml de tëtrahydro-furanne, à une solution agitée froide (- 80°C) de 500 ml de tétrahydrofuranne contenant 9,7 g de 3-isopropylaminopropyle et 35 75 ml d'une solution 1,6 M de n-butyl-lithium dans le tëtra-hydrofuranne. Une fois l’addition terminée, on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante puis on le chauffe à reflux pendant 16 heures. On refroidit ensuite le mélange è 19 réactionnel à la température ambiante et on le dilue par addition goutte à goutte de 200 ml d'eau. On extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec de l'éther diéthylique, et on réunit les extraits éthérës puis on transforme le produit 5 réactionnel en son chlorhydrate par addition de 300 ml d'acide chlorhydrique 6N à la solution éthérée. On sépare la couche acide aqueuse contenant le produit réactionnel, on la lave une i fois avec de l'éther diéthylique frais, puis on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium § 10 %, ce qui effectue la 10 libération du chlorhydrate de nouveau en amine libre. On extrait l'amine libre dans de l’éther diéthylique frais. On réunit les extraits éthêrés, on les lave avec de l'eau et on * les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite fournit alors 2,3 g de 9-(3-isopropylamino-15 propynyl)-9-hydroxyfluorène, P.F. 214-215°C.

On agite à la température ambiante pendant 6 heures sous une atmosphère d'hydrogène de 4,2 kg/cro^ une solution de 2,3 g de 9-(3-isopropylaminopropynyl)-9-hydroxyfluorène dans 200 ml d'éthanol contenant 3,0 g de palladium sur charbon à 5 %. 20 Puis on filtre le mélange réactionnel pour enlever le catalyseur et on concentre le filtrat à siccitê par évaporation du solvant sous pression réduite. On cristallise dans de l’acétate d'éthyle et du SkellyB le solide que l'on a ainsi obtenu, et l'on obtient 1,6 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-25 hydroxyfluorène, P.F. 135-137°C.

Analyse calculée pour Cig h23no

Théorique : C, 81,10 ; H, 8,24 ; N, 4,98 Trouvée : C, 81,17 ; H, 8,38 ; N, 4,72.

EXEMPLE 2 f -'"Ί ‘ 30 9-(3-Diméthylaminopropyl)-9-cyanofluorène A une solution agitée de 2,6 g d'amidure de sodium dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 12,7 g de 9-cyanofluorène dans 300 ml de tétrahydrofuranne. Puis on chauffe le mélange réactionnel à 35 reflux pendant 3 heures puis on le refroidit à la température ambiante. Pendant que l'on agite le mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 14,2 g de chlorure de 3-dimëthylaminopropyle dans * * 20 i 500 ml de tëtrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on chauffe à nouveau le mélange réactionnel à reflux et on l'agite pendant 16 heures. Après refroidissement du mélange â la température ambiante, on l'ajoute à 500 ml d'eau. On extrait le 5 produit dans de 1’éther diéthylique et l'on combine les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne, après distillation, 2,3 g de 9-(3-diméthylaminopropyl)-9-cyano-fluorène, P.E. 195-201°C à 0,1 torr.

10 EXEMPLES 3-6

On prépare les 9-aminoalkyl-9-cyanofluorènes suivants en faisant réagir le 9-cyanofluorène avec l'halogénure d'aminoalkyle approprié selon le mode opératoire de l'Exemple 2.

9-(3-Pipéridinopropyl)-9-cyanofluorène, P.E. 200-208°C 15 à 0,18 torr.

9-(3-Diéthylaminopropyl)-9-cyanofluorène, P.E. 182-195°C à 0,18 torr.

9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-cyano-fluorène, P.E. 220-245°C à 0,18 torr.

20 9- (3-Isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène.

EXEMPLE 7 9- (3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène

On chauffe à 100°C pendant 45 minutes une solution de 2,5 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-cyanof luorène dans 20 ml 25 d'acide sulfurique concentré et 8 ml d'eau. Puis on ajoute le mélange réactionnel à 50 g de glace et l'on ajoute jusqu'à pH 10 une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange alcalin plusieurs fois avec de l'éther diéthylique.

On réunit les extraits éthérés, on les lave â l'eau et on les * 30 sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne un solide blanc qui, après cristallisation dans du Skelly B, donne 1,2 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylf luorène, P.F. 94-95°C.

Analyse calculée pour ^20^24^2^ 35 Théorique : C, 77,89 ; H, 7,84 ; N, 9,08

Trouvée : C, 78,17 ; H, 7,65 ; N, 9,00.

EXEMPLES 8-11

On prépare les fluorène-carboxamides suivants par \ * 9 21 hydrolyse acide des nitriles de fluorène correspondants selon le mode opératoire de l'Exemple 7.

9-(3-Pipëridinopropyl)-9-aminocarbonylfluorène, P.P. 155-156,5°C.

5 Analyse calculée pour C22H26N2^ • Théorique : C, 79,00 ; H, 7,84 ; N, 8,38

Trouvée : C, 78,73 ; H, 7,70 ; N, 8,14 9-(3-Dimêthylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène, P.P. 9l-92°C.

10 Analyse calculée pour ^9^22^2°

Théorique : C, 77,52 ; H, 7,53 ; N, 9,52

Trouvée : C, 77,51 ; H, 7,50 ; N, 9,29 • 9-(3-Diéthylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène, P.F. 78-79°C.

15 Analyse calculée pour C20H2gN2O

Théorique : C, 78,22 ; H, 8,13 ; N, 8,69

Trouvée : C, 78,43 ; H, 8,11 ; N, 8,59 9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonyl- fluorène 20 EXEMPLE 12

On hydrogène 27,5 g de 9-(3-N-benzyl-N-isopropyl-aminopropyl) -9-cyanof luorène dissous dans de l’éthanol, par traitement pendant 16 heures avec de l'hydrogène (4,2 kg/cm^) à 40°C en présence de 3,0 g de palladium sur charbon à 5 % et 25 l'on obtient 23,4 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-cyano-fluorène, M**" 2 90 ; théorique 290.

EXEMPLE 13

Chlorhydrate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbony1-fluorène *30 On fait barboter du gaz chlorhydrique dans une solution de 2,357 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-amino-carbonylfluorène dans 100 ml d'éthanol jusqu'à saturation de la solution. Puis on chasse le solvant de réaction par évaporation sous pression réduite, ce qui laisse le produit sous forme d'une 35 huile. On cristallise l'huile dans de l'éthanol frais et de l'éther diéthylique et l'on obtient 2,145 g de chlorhydrate de 9- (3-isopropylaminopropyl)-9-aroinocarbonylfluorène, P.F. 203-204°C. Analyse calculée pour 9 •i » 22

Théorique : C, 69,65 ; H, 7,31 ; N, 8,12 Trouvée : C, 69,94 ; H, 7,58 ; N, 8,39 EXEMPLE 14 Dérivé quaternaire de 9-(3-N-isopropyl-N-mëthylaminopropyl)-9-5 hydroxyfluorëne et d'iodure de méthyle

On agite à la température ambiante pendant 30 minutes une solution de 2,7 g de 9-(3-N-isopropyl-N-méthylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène dans 20 ml d'éthanol contenant 1,1 g d’iodure de méthyle. On recueille par filtration le solide qui a 10 précipité et on le recristallise dans de l'éthanol frais, ce qui donne 2,5 g du composé cité en titre, P.P. 217-219°C.

Analyse calculée pour c21h28noi

Théorique : C, 57,67 ; H, 6,45 ; N, 3,20 Trouvée : C, 57,65 ; H, 6,30 ; N, 3,22 15 EXEMPLE 15

En suivant le mode opératoire de l'Exemple 14, on fait réagir le 9-(3-N-isopropyl-N-méthylaminopropyl)-9-aminocarbonyl-fluorène avec le bromure d'allyle dans le dichlorométhane pour former le dérivé d’ammonium quaternaire correspondant de 9-(3-20 N-allyl-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène et de bromure de méthyle.

EXEMPLE 16 9- (4-N-Ethyl-N-isopropylaminobutyl) - 9-éthylam'inocarbonylf luorène A une solution agitée de 9-(4-N-éthyl-N-isopropyl-25 aminobutyl)-9-hydroxycarbonylfluorène dans du benzène, on ajoute du chlorure d'oxalyle. On agite le mélange réactionnel pendant plusieurs heures puis on évapore le solvant, ce qui donne le 9- (4-N-éthyl-N-isopropylaminobutyl)-9-chlorocarbonylfluorène sous forme d'une huile. On dissout l'huile ainsi formée dans du ? > 30 dichlorométhane contenant de la triéthylamine et on agite tandis qu'on ajoute de l'éthylamine en une fois. Après agitation du mélange réactionnel plusieurs heures, on chasse le solvant pour obtenir le N-alkylamide correspondant, c'est-à-dire le 9-(4-N-éthyl-N-isopropylaminobutyl)-9-êthylaminocarbonylfluorène.

35 EXEMPLE 17 9-(3-Isopropylamlnopropyl)-9-aminocarbonylfluorène

On agite pendant plusieurs heures une solution de 9—(3— aminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène dans du benzène contenant ^ * 23 un équivalent de bromure de n-isopropyle et de la triéthylamine. L'élimination du solvant réactionnel et la distillation du produit donnent le 9-(3-n-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonyl-fluorëne, P.F. 94-95°C.

5 EXEMPLE ' 18 9-[3-(2/6-Diméthylpipéridino)propyl]-9-cyanofluorène (a) Chlorhydrate de 2,6-dimëthyl-l-(3-chloropropyl)pipëridine

On fait réagir 169/5 g (1,5 mole) de 2,6-diméthyl-pipéridine sous atmosphère d’azote avec 195 g (1,4 g) de 3-bromo-10 propanol dans 800 ml de tétrahydrofuranne sec en tant que solvant, pour obtenir la 2,6-diméthy1-1-(3-hydroxypropyl)pipëridine. Puis on chlore ce liquide (95,2 g, 0,55 mole) avec 178,5 g (1,5 mole) de chlorure de thionyle en utilisant un litre de chloroforme comme solvant et en présence de gaz chlorhydrique pour obtenir 15 le produit cite en titre sous forme de cristaux gris (67,8 g), P.F. 169-171°C.

(b) 9-[3-(2,6-Dimëthylpipéridino)propyl]-9-cyanofluorène

On chauffe à reflux 19,1 g (0,1 mole) de 9-cyano-fluorène et 4,7 g (0,12 mole) d'amidure de sodium dans du 20 toluène sec dans un ballon d'un litre à trois tubulures pendant 2 heures. On ajoute alors au ballon 22,7 g (0,12 mole) de 2,6-diméthyl-l-(3-chloropropyl)pipëridine également dissous dans du toluène sec et on chauffe le mélange à reflux pendant une nuit. Puis on refroidit le mélange réactionnel, on ajoute de l'eau 25 goutte à goutte puis on verse le mélange dans de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. Après un traitement et une recristallisation classiques dans Skelly B, on obtient des cristaux brun clair de produit cité en titre (22,2 g), P.F. 78-81°C.

* 30 EXEMPLE 19

Sel de l'acide maléique du 9-[3-(2,6-diméthylpipéridino)propyl]- 9-aminocarbonylfluorëne

On ajoute 5,0 g du nitrile de l'Exemple 18 dans un w ballon à fond rond de 100 ml. On refroidit 20 g d'acide 35 sulfurique à 90 % et on l'ajoute lentement au nitrile dans le ballon. Puis on chauffe le mélange sur un cône de vapeur pendant 45 minutes. On ajoute la solution ainsi formée à de l'eau glacée et on l'alcalinise avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %.

9 \ « 24 *

Puis on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle et de l’éther diéthylique et on lave les extraits avec de l'eau.

Après séchage sur sulfate de sodium, on fait réagir l'amide ainsi.formé (5,4 g, 0,015 mole) avec 1,7 g (0,015 mole) 5 d’acide maléique dans 150 ml d’acétate d'éthyle et 25 ml d'éthanol dans un ballon â fond rond à 500 ml ayant une seule tubulure. On recristallise le sel ainsi formé dans de l'éthanol et de l'acétate d'ëthyle, 1,3 g, P.F. 182-184°C.

EXEMPLE 20 10 Chlorhydrate de 9-(4-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorëne (a) 9- (3-Chloropropyl)-9-cyanofluorène

On chauffe à reflux pendant 2 heures dans un ballon d’un litre 19,1 g (0,1 mole) de 9-cyanofluorène et 4,3 g (0,11 mole) d'amidure de sodium en utilisant du toluène comme 15 solvant. Puis on ajoute 17,3 g (0,11 mole) de chlorure de 3-bromopropyle dans le toluène et l'on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit. Après traitement et recristallisation dans l'acétate d'ëthyle et Skelly B, on obtient le composé cité en titre sous forme d'un solide, P.F.

20 75-77°C.

(b) Chlorhydrate de 9-(4-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène

On fait réagir 67,5 g de 9-(3-chloropropyl)-9-cyano-fluorène avec 300 g d'isopropylamine à une température de 160°C en présence de 4 g d'iodure de potassium. On concentre le 25 mélange réactionnel, on l'ajoute a de l'eau glacée et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. Après traitement classique, on obtient le produit cité en titre sous forme d'un solide, P.F. 183-186°C, 35,2 g.

EXEMPLE 21 9 - 30 9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorëne

On ajoute 19,2 g (0,8 mole) de magnésium métallique avec une petite quantité d'iode ä un ballon de 3 litres sous , atmosphère d'azote. On agite ces composants en chauffant pendant 15 minutes pour chasser toute l'eau présente. Puis on refroidit 35 le flacon à la température ambiante et l'on recouvre le magnésium de tétrahydrofuranne sec et l'on ajoute un peu de 1,2-dibromoêthane. Puis on ajoute rapidement 62,5 g (0,25 mole) de chlorure de 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)propyle dissous dans *, * 25 a 280 ml de tétrahydrofuranne sec et l’on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant environ une heure. Puis on refroidit le mélange réactionnel à 50°C et on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 30,6 g (0,18 mole) de fluorène-9-one 5 dissous dans le tétrahydrofuranne sec (200 ml). Puis on chauffe * les réactifs à reflux pendant une heure, on les laisse se refroidir jusqu'à la température ambiante et on les laisse reposer pendant une fin de semaine. Après un traitement classique, on obtient une huile, P.E. 200-220°C/0,2 mm qui 10 cristallise en donnant un solide, P.F. 68-70GC.

EXEMPLE 22

On hydrogënolyse le produit de l'Exemple 21 selon le procédé de l'Exemple 12 et l'on obtient le 9-(3-isopropylamino-propyl)-9-hydroxyf luorène, P.F. 135-137°C.

15 EXEMPLE 23

On prépare par le procédé des Exemples 21 et 22 le 2,7-diméthyl-9-(3-isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène.

EXEMPLE 24 9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-éthoxycarbonylfluorène . 20 On dissout 8,6 g (0,18 mole) d'hydrure de sodium dans 100 ml de dimëthylacëtamide de qualité spectrophotométrique dans un ballon d'un litre. Puis on ajoute goutte à goutte en 60 minutes à 25°C 30 g (0,18 mole) de fluorène dissous dans 100 ml de dimëthylacëtamide. Puis on agite le mélange 25 réactionnel pendant 25 minutes supplémentaires et on ajoute goutte à goutte à 20°C en 35 minutes 40,5 g (0,18 mole) de chlorure de 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)propyle dissous dans 30 ml de diméthylacétamide, et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. Après un traitement classique, on obtient le j 30 9- (3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)fluorène.

On dissout 1,96 g (0,04 mole) d'hydrure de sodium dans 200 ml de diméthylsulfoxyde dans un ballon d'un litre. On refroidit ce mélange à 17°C avec un bain de glace et on ajoute goutte à goutte en 40 minutes 14,7 g (0,041 mole) de 9-(3-N-35 benzyl-N-isopropylaminopropyl)fluorène dissous dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. Puis on chauffe ce mélange à 105°C et on le refroidit à 15°C. Puis on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 4,42 g (0,04 mole) de chloroformiate d'éthyle. On agite les 4k « 26 « réactifs pendant une demi-heure, on les chauffe à 105°C pendant 15 minutes et on les agite pendant une nuit. Après un traitement classique, on obtient le produit cité en titre, P.E. 237°/ 0,3 mm, 25,1 g.

5 EXEMPLE 25 v Chlorhydrate de 9-(3-N-isopropylaroinopropyl)-9-éthoxycarbonyl- fluorëne

On enlève le groupement benzyle du produit de l'Exemple 24 (9,6 g, 0,022 mole) par hydrogénolyse de ce composé 10 dissous dans 200 ml d'éthanol en présence de Pd/C à 5 % (2g).

On forme le chlorhydrate en formant une solution éthérée (dans l'éther diéthyligue) et en y faisant barboter du gaz chlorhydrique. Le produit cité en titre cristallise sous forme d'un solide, P.F. 177-179°C (acétone).

15 EXEMPLE 26

Comprimé mg

Chlorhydrate de 9-(3-isopropylamino-propyl)-9-aminocarbonylfluorëne 20

Amidon 240 20 Saccharose 240 500

On mélange soigneusement les ingrédients précédents avec un lubrifiant et on moule le mélange pour former des 25 comprimés.

EXEMPLE 27

Composition convenant pour l'administration intraveineuse.

Ingrédient t 30 Chlorhydrate de 9-(3-isopropylaminopropyl)- 9-aminocarbonylfluorëne 225 mg Sérum physiologique 450 ml

Glucose aqueux à 10 ! 450 ml *

On mélange les ingrédients précédents pour donner une 35 solution que l’on peut perfuser à un patient souffrant d'arythmie.

Claims

2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, 30 caractérisé en ce que R"*" est un groupement hydroxy, cyano ou 6 7 6 7 CONR R où R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène 1 3 ou des groupements alkyle en C^-Cg ; n vaut 3 ou 4, R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogêne ou des groupements alkyle en C^-Cg, CH2~(alcényle en C2~Cg) ou phényl-(alkyle en , 35 C1-C3) ou pris ensemble représentent un groupement alkylène en C^-Cg ou CH2CH2-0-CH2CH2 ; et R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène.
3. Composé de formule (I) selon l'une ou l'autre % » « * 28 des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que n vaut 3.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que R1 est CONH2.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque 2 5 des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R est un atome 3 . d'hydrogène et R est un groupement isopropyle.
6. Composé de formule I selon l'une quelconque des 4 5 * revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R et R sont des atomes d'hydrogène. 10 7. 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce qu'il consiste : (a) à réduire un aminoalcyne de formule (II) : 15 /\ A R4f 5—J -H5 \ A. A/ f (II)
20 R,/ V<CH A* 2 n-2 (b) à faire réagir une cétone de formule (III) : 25 \A/\/ 130 avec un réactif de Grignard de formule : R1R3N(CH2)nMgX où X est le chlore, le brome ou l'iode, pour obtenir un composé de formule (I) où R1 est un groupement hydroxy ; (c) à alkyler un composé de formule (IV) : 35 /\ A . r«_L il II 4-r" (iv) \ A A / * /v * * t f 29 avec un agent d'aminoalkylation ; (d) à condenser un composé de formule (V) : /\___/\ 5 r4~A H il “f~R5 VW 10 ». 2 3 ou Q est un groupement 'labile, avec une amine de formule HNR R ; * (e) à faire réagir une amine de formule (VI) 15 /\ /\ R,~i~ il il -?—R5 i. U U i (vi) wv ” A· dans laquelle X1 est un atome d’halogène ou un groupement ester 6 7 alkylique en C -c^, avec une amine de formule HNR R ; ou 25 (f) à hydrolyser un compose de formule (I) où R1 est CN en amide primaire correspondant où R1 est C0NH2.
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé de formule (I) où R"*" est tel que défini dans la revendication 1 ou est 8 8 * 30 -C0'2R , où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associé à un support pharmaceutiquement acceptable.
10. Composé de formule (I) où R1 est tel que défini 8 8 * dans la revendication 1 ou est -CC^R , où R est un atome 35 d'hydrogène’ ou un groupement alkyle en C1~C4, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en vue de son utilisation dans le traitement des troubles cardiaques.