DK158658B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK158658B
DK158658B DK103380A DK103380A DK158658B DK 158658 B DK158658 B DK 158658B DK 103380 A DK103380 A DK 103380A DK 103380 A DK103380 A DK 103380A DK 158658 B DK158658 B DK 158658B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
atoms
formula
compound
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
DK103380A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158658C (da
DK103380A (da
Inventor
William Bryant Lacefield
Richard Lee Simon
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of DK103380A publication Critical patent/DK103380A/da
Publication of DK158658B publication Critical patent/DK158658B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158658C publication Critical patent/DK158658C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/10—Impermeable to liquids, e.g. waterproof; Liquid-repellent
    • A41D31/102—Waterproof and breathable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/18—Elastic
    • A41D31/185—Elastic using layered materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 158658 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 9-aminoalkylfluorener med den i krav l's indledning anførte almene formel I eller farmaceutisk acceptable salte heraf, og fremgangsmåden 5 ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. De omhandlede fluorener indeholder en aminoalkylsubstituent i 9-stillingen, og forbindelserne er nyttige til behandling af hjertearytmi.
Cardiovaskulære lidelser er skyld i tusinder af dødsfald 10 hvert år. En af disse lidelser er hjertearytmi, som bidrager til sådanne dødsfald. Selv om de virkelige årsager til hjertearytmi ikke kendes, er man af den opfattelse, at lidelsen skyldes visse abnorme tilstande i hjertehastigheden eller i hjerteimpulsernes regelmæssighed eller udgangs-15 punkt, ligesom lidelsen muligvis kan skyldes forstyrrelser, som påvirker forkamrenes og ventriklernes aktiveringssekvens.
Til behandling af hjertearytmi anvendes for tiden et antal medikamenter, blandt hvilke de vigtigste er quinidin, 20 procainamid, lidocain og digitalis. Uheldigvis er praktisk talt alle sådanne eksisterende medikamenter behæftet med uønskede bivirkninger, og der er således vedblivende et behov for udvikling af nye medikamenter, som kan anvendes til behandling af hjertearytmi, og som samtidig udviser 25 en begrænset forekomst af uønskede bivirkninger.
Visse 9-dialkylaminopropyl-9-hydroxyfluorener har tidligere været beskrevet, f.eks. i J. Org. Chem., 26, 2383-92 (1961), hvori sådanne forbindelser hævdes at besidde beroligende egenskaber. Der kan ligeledes henvises til bri-30 tisk patentskrift nr. 960 758, hvori denne type af tertiære aminoderivater tillige hævdes at besidde psykoterapeu-tiske egenskaber. Ingen af de nævnte referencer omtaler muligheden af, at sådanne forbindelser har virkning over for hjertearytmi.
DK 158658B
2
En foretrukken klasse af forbindelser med den i krav 1 angivne formel I består af forbindelser, hvori betegner 6 7 6 7 hydroxy, cyano eller CONR R , hvori R og R hver for sig betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, n er 3 2 3 5 eller 4, R og R hver for sig er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, CH9-alkenyl med 2-5 carbonatomer eller phe- nylalkyl med 1-3 carbonatomer, eller hvori R og R sammen kan betegne alkylen med 4-5 carbonatomer eller gruppen 4 5 -CI^CE^-O-CEL, C^-, og R og R er hydrogen.
10 Andre foretrukne forbindelser med formel I udviser et eller flere af de følgende karakteristika: 1. n er 3, 2. R er cyano, 3. R1 er COM-, p ^ *2 15 4. R er hydrogen og RJ er alkyl med 1-4 carbonatomer, 2 3 50 R er hydrogen og R-' er isopropyl, ^ l± 5 60 R og R^ er hydrogen.
Den for øjeblikket mest foretrukne forbindelse med formel 1 2 I er en forbindelse, hvori R er CONEL, n er 3, R er hydro- 3 4 5^ 20 gen, R-' er isopropyl og R og R er hydrogen.
Som nævnt i det foregående omfatter opfindelsen også fremstilling af farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formel I, herunder kvaternære ammoniumsalte, såsom de salte, der dannes med alkyleringsmidler indeholdende en 2 3 25 alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, når såvel R som R betegner andet end hydrogen.
Alkyl med 1-6 carbonatomer omfatter såvel ligekædede som forgrenede alkylgrupper, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-30 pentyl, n-hexyl, 2-methylbutyl eller 2-ethylbutyl. Foretrukne alkylgrupper er alkylgrupper med 1-3 carbonatomer såsom methyl, ethyl og isopropyl.
DK 158658B
3
Betegnelsen CH2~alkenyl med 2-5 carbonatomer omfatter u-mættede carbonkæder, såsom allyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-hexenyl og 4-methyl-2-pentenyl. Typiske eksempler på phenylalkylgrupper med 1-3 5 carbonatomer omfatter benzyl, 2-phenetyl og 3-pb.enylpropyl.
R og R^ kan sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danne en heterocyclisk ring indeholdende fra 5 til 7 ringatomer. Som eksempler på sådanne grupper kan nævnes pyrrolidino, piperidino, piperazino og morpholino.
10 Udgangsmaterialer med formel II, hvori R^ er hydroxy, kan fremstilles ved at omsætte en fluoren-9-on med en aminoal-kyn i nærværelse af en stærk base. Efter hydrogenering opnår man den tilsvarende 9-aminoalkyl-9-hydroxyfluoren.
. Denne proces kan illustreres ved det følgende formelskema: 15
A A A
r\ x /
/β=0 , ' /\=c-(ch2)/Y
.·=·. s) stærk base /9==9\ n 2 w w* ks ks hydrogenering \l/
' A
\ /
• - rv X
ii=|/SCH2CH8(^)(n.2) w I*5
DK 158658B
4
Man kan gennemføre alkynyleringen ved at kombinere tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af den stærke base og amino-alkynen. Blandt de stærke baser, som hyppigt anvendes, kan nævnes lavere alkyl-alkalimetal-forbindelser såsom methyl-5 lithium, n-butyllithium og methylnatrium, alkalimetalami- der såsom natriumamid, kaliumamid og lithiumdiisopropyl-amid, såvel som alkalimetalhydrider såsom natrium- og ka-liumhydrid. Som eksempler på anvendelige aminoalkyner kan anføres 3-methylaminopropyn, 4-diethylaminobutyn, 4-pyrro-10 lidinobutyn, 3-isopropylaminopropyn, 3-piperidinopropyn og 3-tert-butylaminopropyn. Typisk bringer man den stærke base og aminoalkynen sammen i et ikke-reaktivt organisk opløsningsmiddel såsom diethylether, tetrahydrofuran, toluen, 1,2-dimethoxyethan eller xylen, hvorefter man omrø-15 rer blandingen i omkring 1 time ved en reduceret temperatur på omkring -40 til omkring -80°C. Forbindelsen med formel II sættes derefter til den kolde reaktionsblanding, og man fortsætter omrøringen ved temperaturer på under 0°C i omkring 1 time. Herefter opvarmes blandingen til 20 omkring 30-80°C og omrøres i yderligere 8-16 timer. Efter at reaktionen er forløbet til ende fortyndes blandingen med vand, hvorved eventuel tiloversbleven stærk base dekomponeres, og produktet extraheres over i et egnet, med vand ublandbart opløsningsmiddel såsom diethylether 25 eller benzen. Ved fjernelse af opløsningsmidlet, f.eks.
ved inddampning under reduceret tryk, opnår man den tilsvarende forbindelse med formel II.
Den således opnåede forbindelse med formel -II kan omdan-nes til den tilsvarende ?-aminoalkyl-9-(R )-fluoren ved 30 hydrogenering i nærværelse af en katalysator såsom platin eller palladium på carbon. Sådanne hydrogeneringsreaktioner gennemføres almindeligvis i et inert organisk opløsningsmiddel såsom ethylacetat eller ethanol, og reaktionerne er i almindelighed fuldstændige efter omkring 2 35 til 10 timer, når de gennemføres ved et hydrogentryk på όπιό kring 4,2 kg/cm . Reduktionen gennemføres fortrinsvis ved 5 en temperatur på mellem -25°C og 110°C, normalt omkring stuetemperatur. Produktet kan isoleres på simpel måde ved at filtrere katalysatoren fra og fjerne opløsningsmidlet, f.eks. ved inddampning. Produktet kan om nødven-5 digt renses yderligere ved velkendte metoder, såsom destillation eller saltdannelse.
Alternativt kan man fremstille 9-aminoalkyl-9“hydroxyfluo-renerne ved at omsætte en fluoren-9-on med et aminoalkyl-Grignard-reagens, dvs. ved det i krav l’s kendetegnende 10 del anførte fremstillingsalternativ (b). Grignard-reaktio-ner gennemføres typisk i ether-opløsningsmidler såsom di-ethylether eller tetrahydrofuran og ved temperaturer på mellem -25°C og 110°C. Ved at omsætte en fluoren-9-on med et Grignard-reagens såsom 3-diisopropylaminopropyl-magne-15 siumchlorid opnår man, efter oparbejdning og isolation ved standardmetoder, den tilsvarende 9-aminoalkyl-9-hydro-xyfluoren, nærmere bestemt 9-(3-diisopropylaminopropyl)- 9-hydroxyfluoren.
De omhandlede forbindelser kan også fremstilles ved pro-20 cesvarianten (c), dvs. ved alkylering af en forbindelse med formel IV ved hjælp af et aminoalkyl-alkyleringsmid-del. Sådanne alkyleringsmidler kan angives ved formlen: R2 A-(CH2)n-<R5 hvori A betegner fraspaltelig gruppe såsom chlor, brom, iod, azido eller methansulfonyl.
25 Typiske alkyleringsmidler omfatter aminoalkylhalogenider såsom 3-methylaminopropylchlorid, 3-isopropylaminopropyl-bromid, 3-diethylaminopropyliodid, 3-ethylisobutylaminopro-pylchlorid, 4-isopropylaminobutyliodid og 3-di-n-hexylami-nopropylbromid. Alkyleringsreaktionen kan gennemføres ved 30 at blande tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af forbindel-
DK 158658 B
6 sen med formel IV og et aminoalkyl-alkyleringsmiddel i et egnet, ikke-reaktivt opløsningsmiddel såsom toluen eller benzen i nærværelse af ca. en ækvimolær mængde stærk base såsom natriumamid, lithiumamid, n-butyllithium, na-5 triummethoxid, kalium-tert-butoxid eller lignende. Normalt er alkyleringen i det væsentlige fuldstændig efter omkring 10 til 20 timer, når den gennemføres ved en temperatur på omkring 30-100°C, selv om det er muligt at anvende en temperatur så høj som 150°C. Den alkylerede fluo-10 ren kan isoleres på simpel måde ved at fortynde reaktionsblandingen med vand og derefter extrahere produktet derfra over i et med vand ublandbart opløsningsmiddel såsom benzen, diethylether eller lignende. Ved fjernelse af opløsningsmidlet opnår man derefter 9-cyanofluorenen iføl-15 ge opfindelsen, og denne forbindelse kan om ønsket yderligere renses ved velkendte metoder, herunder destillation og saltdannelse. Denne fremstillingsmetode er særligt egnet til fremstilling af forbindelser, hvori R*· er cyano, men metoden er ikke altid tilfredsstillende til fremstil-20 ling af forbindelser, hvori R^ er hydroxy, idet sådanne forbindelser har tendens til at undergå O-alkylering.
De således fremstillede 9-aminoalkyl-9-cyanofluorener er værdifulde midler imod hjertearytmi, og de tjener desuden som mellemprodukter, som fører til de primære S-carboxamider 25 fremstillet ifølge opfindelsen, dvs. forbindelser med for-** 1 f\ *7 f\ *7 mel I, hvori R er CONR R ,og R og R' begge betegner hydrogen. 9-aminoalkyl-9-cyanofluorenerne kan hydrolyseres til de tilsvarende primære carboxamider ved reaktion med en.række forskellige syrer såsom koncentreret svovlsyre, 30 eddikesyre, bortrifluorid eller tør hydrogenchlorid, eller alternativt ved reaktion med hydrogenperoxid og en base såsom natriumhydroxid eller med mangandioxid i di-chlormethan. Hydrolysen gennemføres bekvemt ved en temperatur på mellem 20 og 110°C. En foretrukken hydrolysepro-35 ces består i en simpel opvarmning af en opløsning af 9- cyanofluorenen i svovlsyre i omkring 1 time til en tempe-
DK 158658B
7 ratur på omkring 90-100°C. Det tilsvarende primære carbox-amid, som herved dannes, kan let isoleres ved at gøre reaktionsblandingen basisk, f.eks. ved tilsætning af natriumhydroxid indtil pH-værdien når op på omkring 10, og 5 derefter extrahere det primære carboxamid over i et egnet, med vand ublandbart opløsningsmiddel såsom diethyl-ether eller benzen. Ved afdampning af det organiske opløsningsmiddel opnår man derefter den ønskede 9-aminoalkyl- 9-aminocarbonylfluoren. Denne forbindelse kan om ønsket 10 renses yderligere ved krystallisation eller saltdannelse.
Procesvarianten (d), som består i en kondensation af for- 2 3 bindeisen med formel V med aminen HNR R , gennemføres fortrinsvis ved, at man opvarmer forbindelsen med formel V til tilbagesvaling, eller man opvarmer den under tryk, 15 i nærværelse af en syreacceptor, idet et overskud af a- minen tjener som opløsningsmiddel. Gruppen Q er fortrinsvis et halogenatom såsom chlor. Forbindelserne med formel V kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formel IV med et alkyleringsmiddel med formlen Br(CH2)nQ i 20 et inert organisk opløsningsmiddel såsom toluen eller benzen.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, hvori R1 be- 6 7 c tegner gruppen CONR R , og hvori den ene af grupperne R og i R eller begge disse grupper betegner alkyl, kan fremstilles 25 ved procesvariant (e), dvs. ved at omsætte et 9-aminoal-kyl-9-fluorenyl-carboxylsyrehalogenid eller en lavere al-kylester med en primær eller sekundær amin med formlen HNR^R^. F.eks. kan man omsætte en fluorenyl-carboxylsyre såsom 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-hydroxycar-30 bonylfluoren med oxalylchlorid til opnåelse af det tilsvarende syrechlorid, nærmere bestemt 9-(3-N-benzyl-N-i-sopropylaminopropyl)-9-chlorcarbonylfluoren. Ved at omsætte sidstnævnte forbindelse med en amin såsom methylamin opnår man det tilsvarende methylsubstituerede carboxamid, 35 nærmere bestemt 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-
DK 158658 B
8 methylaminocarbonylfluoren. Alternativt kan de substituerede carboxamider fremstilles ifølge opfindelsen ved at omsætte en substitueret amin med en ester af en fluoren- 9-carboxylsyre. Denne fremgangsmåde svarer til fremgangs-5 måden beskrevet i USA patentskrift nr. 3 660 485. F.eks. kan man omsætte en ester såsom 9-(3-ethylaminopropyl)-9-methoxycarbonylfluoren med et overskud af en amin såsom isopropylamin i et egnet opløsningsmiddel såsom toluen.
Herved opnår man det tilsvarende carboxamid, nemlig 9-10 (3-ethylaminopropyl)-9-isopropylaminocarbonylfluoren.
Primære eller sekundære aminer med formel I kan om ønsket åLkyleres. En sådan proces kan illustreres ved det følgende reaktionsskema:
A A Ae A A A A
r -f π -k r4-j- m -f r5 r4-f π -l·*5 VV V \/ \/ \/ % a a / , /v R*g \ /v r3*!a *
(CHs) R ^ / (CHa) nR 7 CCHs) R
I n I n , "
NHs X
R2^ Ή R^V
12 3 hvori n, R , R ig R har de ovenfor anførte betydninger, og 2 15 hvori X er en fraspaltelig gruppe såsom halogen. Alkylerin gen af primære aminer er velkendt inden for teknikken, og den gennemføres typisk ved at bringe aminen og alky-leringsmidlet sammen i nærværelse af en base såsom natri-umbicarbonat eller triethylamin,. som virker som syrebin-20 dende middel. Reaktionerne gennemføres normalt i organiske opløsningsmidler såsom toluen, dimethylsulfoxid, ethanol eller methanol. Som en illustration af denne proces kan man blande et fluoren-derivat såsom 9-(3-aminopropyl)-9-cyanofluoren med omkring en ækvimolær mængde af et al-25 kyleringsmiddel såsom allylbromid i et opløsningsmiddel såsom benzen i nærværelse af triethylamin. Reaktionsblandingen kan opvarmes til omkring 50°C og omrøres i omkring 2 timer, hvilket fører til det tilsvarende alkylerede a- 2 minopropylfluoren-derivat, hvori R er allyl, nærmere be-
DK 158658 B
9 stemt 9-(3-allylaminopropyl)-9-cyanofluOren. En yderligere alkylering af denne sekundære amin med et andet al-kyleringsmiddel, f.eks. R"jC , hvori R-' betegner benzyl, fører til den tilsvarende tertiære amin, nemlig 9-(3-N-5 al;lyl-N-benzylaminopropyl)-9-cyanofluoren. Det skal straks bemærkes, at hydrolyse af cyanogruppen som beskrevet ovenfor fører til det tilsvarende 9-carboxamid-derivat.
Adskillige af de omhandlede forbindelser er nyttige som mellemprodukter foruden at være værdifulde midler imod 10 hjertearytmi. F.eks. kan N-benzylaminoalkylfluorenerne med formel I underkastes en debenzylering ved hydrogenering i nærværelse af en katalysator såsom palladium. På lignende måde kan N-methylaminoalkylfluorenerne underkastes en demethylering. Man kan f.eks. omsætte en forbindel-15 se såsom 9-(4-N-n-propyl-N-methylaminobutyl)-9-cyanofluo-ren med et halogenformiat såsom phenylchlorformiat til dannelse af et carbamat, som ved reaktion med base hydrolyseres til den tilsvarende sekundære amin, nemlig 9-(4-N-n-propylaminobutyl)-9-cyanofluoren. Sidstnævnte forbin-20 delse er et kraftigt virkende middel imod hjertearytmi, og forbindelsen kan endvidere anvendes som mellemprodukt ved fremstillingen af andre midler imod hjertearytmi.
De omhandlede forbindelser er basiske af natur, hvilket skyldes 9-aminoalkyl-substituentens nitrogenatom. Som føl-25 ge deraf reagerer forbindelserne med en række forskellige syrer under dannelse af salte. Opfindelsen angår således tillige de farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formel I, hvormed menes de salte, som ikke er væsentligt mere toxiske end den fri base, hvoraf de er afledt. De far-30 maceutisk acceptable syreadditionssalte fremstilles ifølge opfindelsen ved at omsætte en 9-aminoalkylflouren med en passende syre. Blandt de uorganiske syrer, som hyppigt anvendes, kan anføres saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphor-syre, svovlsyre,' salpetersyre, perchlorsyre og lignende sy-35 rer. Organiske syrer, som hyppigt anvendes til dannelse af
DK 158658B
10 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, omfatter eddikesyre, ravsyre, maleinsyre, methansulfonsyre, citronsyre, fu-marsyre, p-toluensulfonsyre, og lignende organiske syrer.
Endvidere angår opfindelsen de kvaternære ammoniumsalte, 5 som kan fremstilles med lavere alkyleringsmidler, når og R^ i formel I begge betegner andet end hydrogen. P.eks. fører en normal alkylering af en tertiær amin såsom 9-(3-N-methyl-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluo-ren ved reaktion med et alkyleringsmiddel med 1-6 carbon-10 atomer såsom methylchlorid, ethylbromid, n-butyliodi'd eller isohexylbromid til det tilsvarende kvaternære ammoniumsalt. Sådanne salte er karakteristisk stærkt krystallinske faste stoffer og kan renses ved omkrystallisation fra opløsningsmidler såsom ethanol eller vand.
15 De følgende forbindelser er repræsentative eksempler på forbindelser, som omfattes af den foreliggende opfindelse: 9=(3~isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluoren; 9=(4=i sopropylaminobutyl)-9-hydroxyfluoren; 9“ (3-n-hexylaminopropyl) -9-hydroxyf luoren·; 20 9-(3-tert-butylaminopropyl)-9-hydroxyfluorenhydrobromid; 9-[3-(2-butenylamino)propylJ-9-hydroxyfluoren; 9-[4-(2-phenylethylamino)butyij -9-hydroxyfluoren; 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren; 9-(3-benzylaminopropyl)-9-cyanofluoren; 25 9-(4-allylaminobutyl)-9-cyanofluoren; 9-[3-(3-phenylpropylamino)propyl]-9-cyanofluoren; 9-(4-N-isopropyl-N-ethylaminobutyl)-9-cyanofluoren; 9-(3-N, N-diisopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren; 9-(3-N-isopropyl-N-2-phenylethylaminopropyl)-9-cyanofluoren; 30 9- £3-(3-hexenylamino)propylJ-9-cyanofluoren; 9-(4-diethylaminobutyl)-9-cyanofluoren; 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorenhydrosulfat; 9-(3-dibenzylaminopropyl)-9-cyanofluorenethyliodid; 9_ ( 3-n-pentylaminopropyl) -9-aminocarbonylfluor en;
DK 158658 B
11 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren-hydrophos-phat; 9- (3 -N-me thyl-N-1ert-butylaminopropyl) -9-aminocar'bonylfluo-ren; 5 9_ £4-(2-hexenylamino)butylj-9-aminocarbonylfluoren; 9-£3-N-(2-phenylethyl)-N-isobutylaminopropyl|-9-aminocarbo-nylfluoren; 9-(3-N, N-di-n-hexylaminopr opyl )-9-aminocarbonylf luoren; 9- [3-N-(2-methylpentyl)-N-ethylaminopropylj-9-aminocarbo-10 nylf luoren; 9-(3-N-benzyl-N-isobutylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren-n-propyliodid; 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren-hydroa-cetat; 15 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-methylaminocarbonylfluoren; 9-(4-diethylaminobutyl)-9-dimethylaminocarbonylfluoren; 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-isopropylaminocarbonylfluoren-hydrochlorid; 9_(4-benzylaminobutyl)-9-di-n-butylaminocarbonylfluoren; 20 9-(3-allylaminopropyl)-9-n-hexylaminocarbonylfluoren; 9-(4-morpholinabutyl)-9-aminocarbonylfluoren; 9-(3-piperidinopropyl)-9-cyanofluoren; 9-(3-aminapropyl)-9-ethylaminocarbonylfluoren; 9-(3-diisopropylaminopropyl)-9-diisopropylaminocarbonylfluo-25 ren-methiodid og 9-j3-N-(2-butenyl)-N-(2-hexenyl)aminopropyl] -9-aminocarbo-nylfluoren.
9-aminoalkylfluorenerne fremstillet ifølge opfindelsen er nyttige som midler imod hjertearytmi. Denne anvendelighed er 30 eftervist ved vurdering af repræsentative forbindelser frem stillet ifølge opfindelsen i biologiske forsøg, som benyttes til måling af antiarytmi-aktivitet. Et sådant forsøg består i at indgive en forbindelse med ukendt biologisk aktivitet til en hund, som lider af en eksperimentelt indu-35 ceret hjertearytmi, og derefter at vurdere, hvorvidt forbindelsen bevirker en ændring af arytmien til en normal
DK 158658B
12 sinusrytme, og, i bekræftende fald, vurdere varigheden af denne ændring.
I et typisk eksperiment til bestemmelse af de omhandlede forbindelsers aktivitet bedøves en eller flere hunde af 5 blandet race og uden hensyn til køn ved hjælp af natrium-pentobarbital. Der anbringes en 23 gauge Butterfly infusi->nsnål i den radiale vene, således at hunden kan indgives en tilstrækkelig mængde ouabain til at fremkalde en hjer-Learytmi, og således, at testforbindelsen kan indgives.
10 Hver hund overvåges kontinuerligt under hele forsøget ved hjælp af et elektrokardiogram. Når den ouabain-inducerede hjertearytmi har varet i 30 minutter, indgives en forbindelse med formel I via infusionsnålen i en mængde på 200 mikrogram per kg legemsvægt per minut. Hvis hjertearytmi-15 en ikke ændres til en normal sinusrytme i løbet af 10 minutter fra den første indgivelse af testforbindelsen, hvilket fremgår af elektrokardiogrammet, forøges mængden af indgivet testforbindelse til 500 mikrogram pr. kg pr. minut.
Den mængde testforbindelse, som kræves for at ændre en hjer-20 tearytmi til en normal rytme, noteres som "ændringsdosis".
Når indgivelsen af testforbindelsen er afsluttet, overvåges hundens hjerte ved hjælp af et elektrokardiogram indtil det tidspunkt, hvor hjertearytmien vender tilbage, el-ler i maksimalt ,2 timer, hvorefter eksperimentet afsluttes.
25 . Varigheden af den normale hjerterytme måles i minutter.
I den efterfølgende tabel er anført resultaterne af et antal eksperimenter. De fleste af forbindelserne blev undersøgt mere end en gang, hvilket fremgår af kolonnen "antal hunde". Den gennemsnitlige ændringsdosis er angivet i mg 30 pr. kg legemsvægt. Den gennemsnitlige varighed af ændringen, er anført i minutter.
DK 158658 B
13
O O
0 o o o _
*· g * g »H
IV) IV)
ffi O ί S
^ K ro
VM
n OH· H· K {i; ω cq to vm o o 1 *d *d ?d
//·, 4 4 VM
# · o o I II Ή *d ·. · *< ^ HH « ø
• // \_ // V
0 4»--3 !y 1 II I il ø ø ø „ · "\ / \ / ^ / μ= • O O Γ3 |& d' v 6
M H *· w li ..- P
CD H S
»
O
X
»
<3 M
^Pl 3 *i crq H· H vm ro o
v* V» « ·» JJT’OQ
\Ό ro H -Ο OQ CQ
O
CQ
π ω
3 <J
f0 3H4 μ. μ.
P POQ
Η Η £ C_l. {3*
Η 00 ο IV) d-CD CD
00 O -F- O c+P P- CD c+
P CD P
Η,
c+P . 3 O CD P I
DK 158658 B
14
Forbindelserne med formel I kan anvendes til bekæmpelse af hjertearytmi hos dyr. Forbindelserne er virksomme til dette formål, når de indgives internt i dyret, således at forbindelsen introduceres i dyrets kardiovaskulære system. Pa-5 renteral indgivelse af forbindelserne kan foretages ved in-traperitoneal, subcutan eller intravenøs injektion. Alternativt kan forbindelserne indgives oralt i form af tabletter, kapsler, aliksirer, sirupper, bukkalkapsler eller lignende, og ved en udførelsesform for den foreliggende 10 opfindelse tilvejebringes en farmaceutisk formulering, som består af en forbindelse med formel I eller en hermed ana- 1 8 log forbindelse, hvori R er CC^R er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, i forbindelse med et farmaceutisk acceptabelt 15 bærestof.
Aminoalkylfluorenerne ifølge opfindelsen har en udmærket antiarymi-virkning, såvel terapeutisk, ved indgivelse til dyr, som lider af arytmi og derfor behøver behandling, som profylaktisk ved indgivelse til dyr, som mistænkes for at 20 ville udvikle arytmi, og som derved beskyttes imod en begyndende eller tilbagevendende arytmi.
Som anført i det foregående anvendes forbindelserne frem-tillet ifølge opfindelsen almindeligvis i form af farmaceutiske formuleringer. Sådanne formuleringer indeholder 25 ideelt fra omkring 1 til omkring 50 vægt-% af aminoalkyl-flourenen i kombination med et egnet fortyndingsmiddel eller bærestof eller en egnet excipiens. Fortyndingsmidler, som almindeligvis anvendes til formulering af forbindelserne på fast form egnet til oral indgivelse, omfatter sti-30 velse, lactose, gelatine, silica-gel, rismel, carboxyme- thylcellulose og lignende. Som bærestoffer, der kan anvendes til fremstilling af flydende formuleringer til parenteral indgivelse ad intravenøs, intramuskulær eller subcutan vej, kan anvendes vand, saltvand, glucosesirup, etha-35 nol, majsolie eller lignende.
DK 158658B
15
De omhandlede 9-aminoalkylfluorener kan indgives til patienter, som lider af hjertearytmi og derfor behøver behandling, eller til patienter, som mistænkes for at ville udvikle hjertearytmi og derfor behøver profylaktisk 5 behandling. Til brug hos patienter, som lider af livstruende hjertearytmi, vil parenteral indgivelse være at foretrække. Den orale indgivelse foretrækkes almindeligvis ved profylaktisk eller vedblivende behandling. Forbindelserne formuleres ideelt på en sådan måde, at den ef-10 fektive dosering af 9-aminoalkylfluorenen er tilstrækkelig til at behandle arytmien. Sådanne doser er typisk på mellem 0,05 og .25 mg pr. kg legemsvægt. En typisk o-ral dosering til behandling af en patient, som lider af en hjertearytmi, kan for eksempel være mellem 1 og 200 15 mg af en passende formuleret aminoalkylfluoren, f.eks.
9-isopropylaminopropyl-9-aminoc arbonylfluoren, fortrinsvis i form af et farmaceutisk acceptabelt salt såsom hy-drochloridet. Den orale dosering kan foretages fra en til fire gange per dag eller under hensyn til den enkelte 20 patient og de enkelte tilfælde, som skal behandles. Fluorenen kan naturligvis formuleres til parenteral indgivelse, f.eks. intravenøs indsprøjtning. Sådanne formuleringer kan fremstilles ved at opløse omkring 500 mg af den ovenfor angivne forbindelse i et egnet fortyndingsmiddel 25 såsom 1000 ml 5% glucose. De således fremstillede opløsninger kan indsprøjtes i mængder på omkring 1 ml pr. minut i patienter, som lider af hjertearytmi.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksemp ler.
DK 158658 B
16 EKSEMPEL 1 9- (5-isopropvlaminopropyl)-9-hydroxyfluoren
En opløsning af 9,0 g fluoren-9-on opløst i 500 ml tetra-hydrofuran blev dråbevis i løbet af 1 time sat til en om-5 rørt kold (-80°C) opløsning af 500 ml tetrahydrofuran indeholdende 9,7 g 3-isopropylaminopropyn og 75 ml af en 1,6 molær opløsning af n-butyllithium i tetrahydrofuran.
Efter fuldstændig tilsætning blev reaktionsblandingen opvarmet til stuetemperatur og derefter til tilbagesva-10 ling i 16 timer. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur og fortyndet ved dråbevis tilsætning af 200 ml vand. Den vandige blanding blev extra-heret flere gange med diethylether, og etherextrakterne blev kombineret. Reaktionsproduktet blev omdannet til hy-15 drochloridsaltet ved tilsætning af 300 ml 6 N. saltsyre til etheropløsningen. Den sure vandige fase, som indeholdt reaktionsproduktet, blév skilt fra, vasket 1 gang med frisk diethylether og derefter gjort basisk ved tilsætning af ICP/o natriumhydroxid, hvilket bevirkede frigivel-20 se af den frie amin fra hydrochloridsaltet. Denne frie amin blev extraheret over i frisk diethylether. Etherextrakterne blev kombineret, vasket med vand,og tørret.
Ved fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning tinder reduceret tryk opnåedes 2,3 g 9-(3-isopropylaminopropy«r 25 nyl)-9-hydroxyfluoren med smeltepunkt 214-215°C.
En opløsning af 2,3 g 9-(3-isopropylaminopropynyl)-9-hy-droxyfluoren i 200 ml ethanol indeholdende 3,0 g 5% palladium på carbon blev omrystet ved stuetemperatur i 6 timer under en hydrogenatmosfære på 60 psi. Reaktionsblan-30 dingen blev derefter filtreret til fjernelse af katalysatoren, og filtratet blev koncentreret til tørhed ved afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Det herved opnåede faste stof krystalliseredes fra ethylace-tat og Skelly B«til opnåelse .af 1,6 g 9-(3-isopropylami-
-V
DK 158658 B
17 nopropyl) -9-hydroxyfluoren med smeltepunkt 135-137°C.
Analyse beregnet for
Teoretisk : C 81,10; H 8,24; N 4,98.
Fundet : C 81,17; H 8,38; N 4,72 5 EKSEMPEL 2 9-(3-dimethylaminopropyl)-9-cyanofluoren
Til en omrørt opløsning af 2,6 g natriumamid i 200 ml -tetrahydrofuran blev dråbevis i løbet af 30 minutter sat en opløsning af 12,7 g 9-cyanofluoren i 300 ml tetrahy-10 drofuran. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 3 timer og derefter afkølet til stuetemperatur.
Mens reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur, blev en opløsning af 14,2 g 3-dimethylaminopropylchlorid i 500 ml tetrahydrofuran tilsat dråbevis i løbet af 1 15 time. Efter fuldstændig tilsætning blev reaktionsblandin gen påny opvarmet til tilbagesvaling og omrørt i 16 timer. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur og derefter sat til 500 ml vand. Produktet extraheredes over i diethylether, og etherextrakterne blev kombineret, 20 vasket med vand og tørret. Fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk førte, efter destillation, til 2,3 g 9-(3-dimethylaminopropyl)-9-cyanofluoren. Kogepunkt: 195-201°C ved 0,1 torr.
EKSEMPEL 3-6 25 Følgende 9-aminoalkyl-9-cyanofluorener fremstilledes ved at omsætte 9-cyanofluoren med et passende aminoalkylhalo-genid ved den i eksempel 2 beskrevne procedure: 9-(3-piperidinopropyl)-9-cyanofluoren. Kogepunkt 200-208 °C ved 0,18 torr.
DK 158658B
18 9-(3-diethylaminopropyl)-9-cyanofluoren. Kogepunkt: 182-195°C ved 0,18 torr.
9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren. Kogepunkt: 220-245°C ved 0,18 torr.
5 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren.
EKSEMPEL 7 9-(5-isopropvlaminopropvl)-9-aminocarbonylfluoren
En opløsning af 2,5 g 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-cya-nofluoren i 20 ml koncentreret svovlsyre og 8 ml vand 10 blev opvarmet til 100°C i 45 minutter. Derefter blev reaktionsblandingen sat til 50 g is, og der tilsattes 10% vandig natriumhydroxid indtil pH 10. Den basiske blanding blev extraheret flere gange med diethylether, og etherextrakterne blev kombineret, vasket med vand og tør-15 ret. Fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk gav et hvidt fast stof, som efter krystallisation fra Skelly B gav 1,2 g 9-(3-isopropylaminopro-pyl)-9-aminocarbonylfluoren med smeltepunkt 94-95°C.
Analyse beregnet for C2oH24%° 20 Teoretisk: C 77,89; H 7,84; N 9,08·.
Fundet : C 78,17; H 7,65; N 9,00.
EKSEMPEL 8-11 Følgende fluoren-carboxamider fremstilledes ved syrehydrolyse af de tilsvarende fluoren-nitriler ved den i ek-25 sempel 7 beskrevne procedure: 9-(3-piperidinopropyl)-9-aminocarbonylfluoren. Smeltepunkt! 155-156,5°C.
DK 158658 B
19
Analyse beregnet for ^22^26^2^
Teoretisk: C 79,00; H 7,84; N 8,38.
Fundet : C 78,73; H 7,70; N 8,14.
9-(3-dimethylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren. Smp.: 5 91-92°C.
Analyse beregnet for
Teoretisk: C 77,52; H 7,53; N 9,52.
Fundet : C 77,51; H 7,50; N 9,29.
9-(3-diethylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren. Smp.: 10 78-79°C.
Analyse beregnet for ^øH^gNgO
Teoretisk: C 78,22; H 8,13; N 8,69.
Fundet : C 78,43; H 8,11; N 8,59.
9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonyl-15 fluoren.
EKSEMPEL 12 27,5 g 9-(3-N-benzyl-N-i sopropylaminopropyl)-9-cyanofluo-ren opløst i ethanol blev hydrogeneret ved behandling i 16 timer med hydrogen (60 psi) ved 40°C i nærværelse af 20 3,0 g 5% palladium på carbon, hvorved der opnåedes 23,4 g 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren. Molekylvægt 290; teoretisk molekylvægt 290.
EKSEMPEL 13 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren-hydro-25 chlorid_
Der blæstes hydrogenchlorid igennem en opløsning af 2,357 g
DK 158658B
20 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren i 100 ml ethanol, indtil opløsningen var mættet. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket efterlod produktet i form af en olie. Den-5 ne olie blev krystalliseret fra frisk ethanol og diethyl-ether, hvorved der opnåedes 2,145 g 9-(3-isopropylamino-propyl)-9-aminocarbonylfluoren-hydrochlorid. Smp.: 203-204°C.
Analyse beregnet for C2qH2^N20C1 10 Teoretisk: C 69,65; H 7,31; N 8,12.
Fundet : C 69,94; H 7,58; N 8,39.
EKSEMPEL 14 9-(4-N-ethyl-N-isopropylaminobutyl)-9-ethylaminoearbonyl-fluoren_ 15 Til en omrørt opløsning af 9-(4-N-ethyl-N-isopropylamino-butyl)-9-hydroxycarbonylfluoren i benzen sattes oxalyl-chlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt i adskellige timer, hvorefter opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af 9-(4-N-ethyl-N-isopropylaminobutyl)-9-chlorcarbonyl-20 fluoren i form af en olie. Denne olie blev opløst i di- chlormethan indeholdende triethylamin, hvorefter den blev omrørt under tilsætning af ethylamin i 1 portion. Efter omrøring af reaktionsblandingen i adskellige timer blev opløsningsmidlet fjernet, hvilket efterlod det tilsvaren-25 de N-alkylamid, nemlig 9-(4-N-ethyl-N-isopropylaminobu-tyl)-9-ethylaminocarbonylfluoren.
EKSEMPEL 15 9-(5-isonropvlaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren
En opløsning af 9-(3-aminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren 30 i benzen indeholdende en ækvivalent n-isopropylbromid samt triethylamin blev omrørt i adskellige timer. Ved
DK 158658B
21 fjernelse af opløsningsmidlet og destillation af produktet opnåedes 9-(3-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonyl-fluoren med smeltepunkt 94-95°C.
EKSEMPEL 16 5 9- Γ3-(2,6-dimethylpiperidino)-propvil-9-cyanofluoren a) 2.6-dimethyl-l-(3-chlorpropyl)-piperidin-hydrochlorid 169,5 g (1,5 mol) 2,6-dimethylpiperidin blev omsat under nitrogenatmosfære med 195 g (1,4 mol) 3-brompropanol i 800 ml tør tetrahydrofuran, som tjente som opløsningsmid-10 del. Herved opnåedes 95,2 g (0,55 mol) 2,6-dimethyl-l- (3-hydroxypropyl)-piperidin i form af en væske, som derpå chloreredes ved hjælp af 178,5 g (1,5 mol) thionylchlo-rid i nærværelse af gasformig hydrogenchlorid, idet der anvendtes 1 liter chloroform som opløsningsmiddel. Herved 15 opnåedes titelforbindelsen (67,8 g) i form af grå krystaller med smeltepunkt 169-171°C.
b) 9-Γ5-(2,6-dimethylpiperidino)-propyl] -9-cyanofluoren 19,1 g (0,1 mol) 9-cyanofluoren og 4,7 g (0,12 mol) natriumamid blev opvarmet i tør toluen til tilbagesvaling 20 i én trehalset kolbe med volumen 1 liter i 2 timer. Derefter tilsattes 22,7 g (0,12 mol) 2,6-dimethyl-l-(3-chlor-propyl)-piperidin i tør toluen, og blandingen opvarmedes til tilbagesvaling natten over. Derpå afkøledes blandingen, og der tilsattes dråbevis vand, hvorefter blandingen 25 udhældtes over isvand og extraheredes med diethylether.
Efter yderligere oparbejdning på kendt måde og omkrystallisation fra Skelly B opnåedes 22,2 g af titelforbindelsen i form af lysebrune krystaller med smeltepunkt 78-81°C.
DK 158658B
22 EKSEMPEL 17 9-[3-(2,6-dimethylpiperidino)-propy]] -9-aminocarbonylfluo-ren, maleinsyresalt_
Den i eksempel 16 fremstillede nitril (5,0 g) anbragtes 5 i en 100 ml rundbundet kolbe. 20 g 90# svovlsyre blev afkølet og langsomt sat til nitrilen i kolben. Derefter blev blandingen opvarmet på en dampkegle i 45 minutter.
Den herved dannede opløsning blev sat til isvand og gjort basisk ved hjælp af 10# vandig natriumhydroxid. Den her-10 ved dannede blanding blev herefter extraheret med ethyl-acetat og diethylether, og extrakterne blev vasket med vand. Efter tørring over natriumsulfat blev det dannede amid (5,4 g; 0,015 mol) omsat med 1,7 g (0,015 mol) ma-leinsyre i 150 ml ethylacetat og 25 ml ethanol i en 500 15 ml enhalset rundbundet kolbe. Det herved dannede salt blev omkrystalliseret fra ethanol og ethylacetat. Udbytte: 1,3 g; smp.: 182-184°C.
EKSEMPEL 18 9- (4-isoproT3vlamino-pronvl )-9-cvanofluoren-hvdrochlorid 20 a) 9--( 3-chlorpropyl) -9-cvanofluoren 19,1 g (0,1 mol) 9-cyanofluoren og 4,3 g (0,11 mol) natriumamid blev opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer i en 1 liter kolbe, idet der anvendtes toluen som opløsningsmiddel. Derefter tilsattes 17,3 g (0,11 mol) 3-brompropyl-25 chlorid i toluen, og reaktionsblandingen opvarmedes til tilbagesvaling natten over. Efter oparbejdning og omkrystallisation fra ethylacetat og Skelly B opnåedes titelforbindelsen i form af et fast stof med smeltepunkt 75-77°C.
DK 158658B
23 b) 9-(4-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren-hydrochlorid 67,5 g 9-(3-chlorpropyl)-9-cyanofluoren blev omsat med 300 g isopropylamin ved en temperatur på 160 C i nærværelse af k g kaliumiodid. Reaktionsblandingen blev kon-5 centreret, sat til isvand og gjort sur ved hjælp af 6 N saltsyre. Efter konventionel oparbejdning opnåedes titelforbindelsen i form af et fast stof med smeltepunkt 183-186 °C. Udbytte: 35,2 g.
EKSEMPEL 19 10 9- (3-N-benzyl-N-isopropvlaminopropyl )-9-hydroxvf luoren 19,2 g (0,8 mol) metallisk magnesium blev sammen med en lille mængde iod anbragt i en 3 liter kolbe-.under nitrogenatmosfære. Bestanddelene blev omrørt under opvarmning i 15 minutter med henblik på at uddrive eventuel tilste-15 deværende fugtighed. Derefter blev kolben afkølet til stuetemperatur, og det metalliske magnesium blev dæklet med tør tetrahydrofuran, hvorefter der tilsattes en lille mængde 1,2-dibromethan. Derpå tilsattes hurtigt 62,5 g (0,25 mol) 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propylchlorid 20 opløst i 280 ml tør tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen opvarmedes til tilbagesvaling i omkring 1 time. Efter afkøling af reaktionsblandingen til 50°C tilsattes dråbevis i løbet af 10 minutter 30,6 g (0,18 mol) fluo-ren-9-on opløst i 200 ml tør tetrahydrofuran. Reaktanter-25 ne blev derefter opvarmet til tilbagesvaling i 1 time, hvorpå de blev afkølet til stuetemperatur og hensat weekenden over. Efter oparbejdning ved standardmetoder opnåedes en olie (kogepunkt: w‘200-220°C ved 0,2 mm), som krystalliserede til et fast stof med smeltepunkt 68-70°C.
30 EKSEMPEL 20
Produktet fra eksempel 19 underkastedes hydrogenolyse
DK 158658 B
24 ved den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, hvorved opnåede s 9-(3-i sopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluoren med smeltepunkt 135-137°C.
EKSEMPEL 21 5 Forbindelsen 2,7-dimethyl-9-(3-isopropylaininopropyl)-9-hydroxyfluoren blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 19 og 20.
EKSEMPEL 22
Tablet mg 10 9-(3-isopropylaminopropyl)-9- aminocarbonylfluoren-hydro-chlorid 20
Stivelse 240
Saccharose 240 15 500
De ovenfor anførte ingredienser blev grundigt blandet med et smørende middel, hvorefter blandingen blev støbt til en tablet.
EKSEMPEL 23 20 Formulering egnet til intravenøs indgivelse: ingrediens 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-amino-carbonylfluoren-hydrochlorid 225 mg isotonisk saltopløsning 450 ml 25 10% vandig glucose 450 ml
De ovenfor anførte ingredienser blev blandet til dannelse af en opløsning, som kan indsprøjtes i patienter, som lider af hjertearytmi.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 9-aminoalkyl-fluorener med den almene formel (I) “-CcO-5 m R*' V hvori
5 R1 er hydroxy, cyano eller CONR^R^, hvor R^ og R^ hver for • 9 * sig betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 C-atomer; n er et helt tal mellem 3 og 5; 2 3 R og R hver for sig betegner hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer, CH9-alkenyl med 2-5 C-atomer eller phenylalkyl Δ 2 3 10 med 1-3 C-atomer, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en heterocyclisk gruppe indeholdende fra 5 til 7 ringatomer og eventuelt omfattende endnu et heteroatom valgt blandt oxygen og nitrogen, hvilken ring eventuelt er substitueret med op til 2 alkyl-grup-15 per med 1-4 C-atomer, og 4 5 R og R hver for sig betegner hydrogen, alkyl med 1-4 2 1 C-atomer eller halogen, idet R er hydrogen, når R er hydroxy, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man 20 (a) reducerer en aminoalkyn med den almene formel (II) DK 158658B «‘-{VtY'5 2 \yV n/r3 (“> \rC-(CH2^-X2R 5 hvori 1 2 3 4 5 R , R , R , R og Rv har de ovenfor anførte betydninger, eller man (b) omsætter en keton med den almene formel (III) A0^0""5 ,m) 10 hvori R^- og R^ har de ovenfor anførte betydninger, med et Grignard-reagens med formlen R2R3N(CH2)n MgX hvori 2 3
15 R , R og n har de ovenfor anførte betydninger og X er chlor, brom eller iod, til opnåelse af en forbindelse med formel I, hvori R^ er hydroxy, eller man (c) alkylerer en forbindelse med den almene formel (IV)
27 DK 158658B Λ^<Ρ"'5 ™ hvori 14 5 R , R og RJ har de ovenfor anførte betydninger, med en 5 aminoalkylforbindelse, eller man (d) kondenserer en forbindelse med den almene formel (V) A-ta>·5 m "jw1 Q 10 hvori 1 4 5 R , R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, og Q er en fraspaltelig gruppe, med en amin med formlen HNR2R3 2 "5 hvor R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller 15 man (e) omsætter en amin med den almene formel (VI) (c/) °οχΤ MH2'n 20 $ DK 158658B hvori R^, Bp, R^, Rp og n har de ovenfor anførte betydninger og X1 er halogen eller en alkylestergruppe med 1-4 C-atomer, med en amin med formlen
5 HNR6R7 7 hvor R og R' har de ovenfor anførte betydninger, eller man (f) hydrolyserer en forbindelse med formel I, hvori R1 er CN, til det tilsvarende primære amid, hvori R^ er 10 C0NH2.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 1 6 7 net ved, at R1 er hydroxy, cyano eller CONR R , hvori R^ og R7 hver for sig betegner hydrogen eller alkyl med p -7. 15 1-6 C-atomer; n er 3 eller 4; R og R er hver for sig hydrogen, alkyl med 1-6 C-atomer, CH0-alkenyl med 2-5 ^ 2 C-atomer eller phenylalkyl med 1-3 C-atomer, eller R og Rp tilsammen betegner alkylen med 4-5 C-atomer eller -CH2CH2-0-CH2CH2-; og R^ og R^ er hydrogen.
3. Analogfremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at man fremstiller 9-(3-isopropylamino-propyl)-9-aminocarbonylfluoren eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
DK103380A 1979-03-12 1980-03-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK158658C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1953379A 1979-03-12 1979-03-12
US1953379 1979-03-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK103380A DK103380A (da) 1980-09-13
DK158658B true DK158658B (da) 1990-07-02
DK158658C DK158658C (da) 1990-12-31

Family

ID=21793707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK103380A DK158658C (da) 1979-03-12 1980-03-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (40)

Country Link
US (1) US4277495A (da)
EP (1) EP0018076B1 (da)
JP (1) JPS55124743A (da)
KR (2) KR840000279B1 (da)
AR (6) AR228851A1 (da)
AT (4) AT370407B (da)
AU (1) AU527992B2 (da)
BE (1) BE882166A (da)
CA (1) CA1136624A (da)
CH (1) CH643234A5 (da)
CS (4) CS214700B2 (da)
CY (1) CY1345A (da)
DD (1) DD149511A5 (da)
DE (1) DE3064872D1 (da)
DK (1) DK158658C (da)
EG (1) EG14592A (da)
ES (5) ES8104186A1 (da)
FI (3) FI67211C (da)
FR (2) FR2460287A1 (da)
GB (1) GB2046257B (da)
GR (1) GR68035B (da)
GT (1) GT198062477A (da)
HK (1) HK101086A (da)
HU (1) HU179837B (da)
IE (1) IE49553B1 (da)
IL (1) IL59558A (da)
IT (1) IT1140772B (da)
LU (1) LU82236A1 (da)
MA (1) MA18763A1 (da)
MY (1) MY8700080A (da)
NZ (1) NZ193078A (da)
OA (1) OA06486A (da)
PH (1) PH15594A (da)
PL (1) PL122643B1 (da)
PT (1) PT70927A (da)
RO (2) RO79822A (da)
SG (1) SG72286G (da)
SU (2) SU1022656A3 (da)
YU (1) YU65680A (da)
ZA (1) ZA801422B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4212337A (en) * 1978-03-31 1980-07-15 Union Carbide Corporation Closure fastening device
US4452745A (en) * 1981-02-06 1984-06-05 Eli Lilly And Company 9-Aminoalkylfluorenes
US4484352A (en) * 1983-02-07 1984-11-20 Katzin Lawrence F Reclosable plastic bag
US4552982A (en) * 1983-08-01 1985-11-12 Eli Lilly And Company Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes
US4508735A (en) * 1983-09-21 1985-04-02 Eli Lilly And Company Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes
FI844067A7 (fi) * 1983-10-19 1985-04-20 Lilly Co Eli Menetelmä 9-karbamoyylifluoreeni-johdannaisten valmistamiseksi.
US4486592A (en) * 1983-10-19 1984-12-04 Eli Lilly And Company 9-Carbamoylfluorene derivatives
US4585894A (en) * 1983-10-19 1986-04-29 Eli Lilly And Company Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives
DE3444837A1 (de) * 1984-12-08 1986-06-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9304189D0 (en) * 1993-03-02 1993-04-21 Sturmey Archer Ltd Epicyclic change speed gear hubs
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5631203A (en) * 1995-05-04 1997-05-20 Phillips Petroleum Company Metallocene compounds and preparation thereof containing terminal alkynes
CN1209803A (zh) * 1996-01-16 1999-03-03 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 微粒体甘油三酯转移蛋白的构象限制性芳族抑制剂及方法
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB736372A (en) * 1953-05-06 1955-09-07 Miles Lab Fluorene derivatives
CH407092A (de) 1962-12-21 1966-02-15 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung basischer Fluoren-Derivate
FR1345419A (fr) * 1962-12-21 1963-12-06 Boehringer & Soehne Gmbh Procédé pour la préparation de dérivés basiques du fluorène et des sels de ces dérivés
DE1203253B (de) * 1963-02-09 1965-10-21 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze
FR1482727A (fr) * 1965-06-10 1967-05-26 Upjohn Co 9-(2-amino-1-méthyléthyl) fluoren-9-ols et leur procédé de fabrication
GB1211459A (en) * 1967-05-10 1970-11-04 Abbott Lab Hydroxy amines
US3660485A (en) * 1970-10-05 1972-05-02 Searle & Co Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides
US3843657A (en) * 1972-12-08 1974-10-22 Searle & Co 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
AR230983A1 (es) 1984-08-31
GT198062477A (es) 1981-09-02
CS214699B2 (en) 1982-05-28
FI840921L (fi) 1984-03-07
IT1140772B (it) 1986-10-10
DD149511A5 (de) 1981-07-15
EG14592A (en) 1985-03-31
ES489470A0 (es) 1981-04-16
PH15594A (en) 1983-02-28
KR840001836B1 (ko) 1984-10-22
KR830001860A (ko) 1983-05-19
AU527992B2 (en) 1983-03-31
PT70927A (en) 1980-04-01
AR228851A1 (es) 1983-04-29
FI69299C (fi) 1986-01-10
JPS55124743A (en) 1980-09-26
AT370407B (de) 1983-03-25
ES8201945A1 (es) 1982-01-01
ES497300A0 (es) 1982-01-01
DE3064872D1 (en) 1983-10-27
LU82236A1 (fr) 1980-06-06
FI69299B (fi) 1985-09-30
MA18763A1 (fr) 1980-10-01
NZ193078A (en) 1981-11-19
IE49553B1 (en) 1985-10-30
CH643234A5 (fr) 1984-05-30
FI70006B (fi) 1986-01-31
IT8020502A0 (it) 1980-03-11
GB2046257B (en) 1983-10-19
YU65680A (en) 1983-02-28
ZA801422B (en) 1981-10-28
FI70006C (fi) 1986-09-12
FR2457278B1 (da) 1984-06-29
HK101086A (en) 1987-01-02
CY1345A (en) 1987-01-16
RO79822A (ro) 1983-02-01
ATA114081A (de) 1982-01-15
SU1022656A3 (ru) 1983-06-07
EP0018076B1 (en) 1983-09-21
IE800494L (en) 1980-09-12
FI840920L (fi) 1984-03-07
IL59558A (en) 1984-05-31
FI67211B (fi) 1984-10-31
SU1015820A3 (ru) 1983-04-30
AT368131B (de) 1982-09-10
OA06486A (fr) 1981-07-31
PL222600A1 (da) 1980-12-15
CS214700B2 (en) 1982-05-28
PL122643B1 (en) 1982-08-31
RO85074A (ro) 1984-08-17
ES497301A0 (es) 1982-01-01
ES8104186A1 (es) 1981-04-16
AU5630180A (en) 1980-09-18
CS214698B2 (en) 1982-05-28
SG72286G (en) 1987-03-27
ES497302A0 (es) 1982-01-01
GB2046257A (en) 1980-11-12
FR2457278A1 (fr) 1980-12-19
AR228059A1 (es) 1983-01-14
GR68035B (da) 1981-10-27
AR225526A1 (es) 1982-03-31
DK158658C (da) 1990-12-31
AR229402A1 (es) 1983-08-15
ATA114181A (de) 1982-01-15
ES8201946A1 (es) 1982-01-01
FI840921A0 (fi) 1984-03-07
AR227318A1 (es) 1982-10-15
HU179837B (en) 1982-12-28
FI800735A7 (fi) 1980-09-13
BE882166A (fr) 1980-09-11
CA1136624A (en) 1982-11-30
FI840920A0 (fi) 1984-03-07
IL59558A0 (en) 1980-06-30
AT368130B (de) 1982-09-10
MY8700080A (en) 1987-12-31
US4277495A (en) 1981-07-07
FI67211C (fi) 1985-02-11
DK103380A (da) 1980-09-13
AT368125B (de) 1982-09-10
ES8201943A1 (es) 1982-01-01
EP0018076A1 (en) 1980-10-29
ES8201947A1 (es) 1982-01-01
ES497303A0 (es) 1982-01-01
CS214696B2 (en) 1982-05-28
FR2460287A1 (fr) 1981-01-23
ATA113981A (de) 1982-01-15
ATA134480A (de) 1982-08-15
FR2460287B1 (da) 1983-03-11
KR840000279B1 (ko) 1984-03-13
JPS6314702B2 (da) 1988-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158346B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden
DK158658B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf
DK158980B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
NO138565B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinyl-propyl-1,2,4-triazolinonderivater
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
EP0179855B1 (en) Dopamine agonists
US3227716A (en) Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives
BE1004906A3 (fr) Nouveaux derives substitues du styrene, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US3141019A (en) Chaohj
WO1994003425A2 (en) Carbostyril derivatives for the treatment of arrhythmia
DK152120B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(2-acyloxy-3-tert.butylaminopropoxy)-indolderivater
US4853406A (en) Polyhydrobenzi[c,d]indolesulphonamides
US4048322A (en) Bronchially effective xanthene-9-carboxylates
DK151629B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-on-derivater eller syreadditionssalte deraf
US4452745A (en) 9-Aminoalkylfluorenes
US4382093A (en) 9-Aminoalkylfluorenes
DK149889B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocinderivater eller syreadditionssalte deraf
GB1565021A (en) Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives
US4044146A (en) Xanthene-9-carboxylates
HU194213B (en) Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins
DK152361B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(4-pyrazolidinyl)-benzamider
US3609179A (en) Lower alkyl 9-carboxylates of 9-(tert.-aminobutynyl) fluorenes
JPS62103069A (ja) 新規ベンズアミド、その製造方法およびこれを含む薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed