FI69299B - Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener - Google Patents

Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener Download PDF

Info

Publication number
FI69299B
FI69299B FI840920A FI840920A FI69299B FI 69299 B FI69299 B FI 69299B FI 840920 A FI840920 A FI 840920A FI 840920 A FI840920 A FI 840920A FI 69299 B FI69299 B FI 69299B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
aminoalkyl
formula
cyanofluorene
cyanfluorener
aminocarbonylfluorenderivat
Prior art date
Application number
FI840920A
Other languages
English (en)
Other versions
FI69299C (fi
FI840920L (fi
FI840920A0 (fi
Inventor
William Bryant Lacefield
Richard Lee Simon
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of FI840920L publication Critical patent/FI840920L/fi
Publication of FI840920A0 publication Critical patent/FI840920A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69299B publication Critical patent/FI69299B/fi
Publication of FI69299C publication Critical patent/FI69299C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/10—Impermeable to liquids, e.g. waterproof; Liquid-repellent
    • A41D31/102—Waterproof and breathable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
    • A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
    • A41D31/18—Elastic
    • A41D31/185—Elastic using layered materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

69299 Välituotteina 9-aminoalkyyli-9-aminokarbonyylifluoreeni-johdannaisten valmistuksessa käyttökelpoiset 9-amino-alkyy1i-9-syaani fluoreenit 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 800 735 Tämän keksinnön kohteena ovat välituotteina 9-amino-alkyyli-9-aminokarbonyylifluoreenien, joilla on kaava I, I z n
1 ς N
o2'
R R
tai niiden suolojen valmistuksessa käyttökelpoiset 9-amino-alkyyli-9-syaanifluoreenit, joilla on kaava 1' 20 (YYX! \/\/\/ (f) (CHa)^ 25 Λ 2 3 joissa kaavoissa n on kokonaisluku 3-5; ja R ja R ovat toisistaan riippumatta vety, C^-C^-alkyyli tai bentsyyli tai yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperidinoryhmä, 30 joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella C^-C^-alkyyliryhmällä.
Kaavan I mukaiset 9-aminoalkyyli-9-aminokarbonyyli-fluoreenit ovat käyttökelpoisia sydämen rytmihäiriöiden vastaisia aineita. Niitä ja niiden ominaisuuksia käsitel-35 lään lähemmin FI-patenttihakemuksessa 800 735.
Aikaisemmin on kuvattu eräitä 9-dialkyyliamino- 2 69299 propyyli-9-hydroksifluoreeneja, ks. esim. J. Org. Chem. 26 (1961) 2383-2392, jossa on kuvattu tällaisten yhdisteiden omaavan rauhoittavia ominaisuuksia. Voidaan myös viitata GB-patenttijulkaisuun 960 758, jossa on kuvattu tämänkin 5 tyyppisten tertiääristen aminojohdannaisten omaavan psyykkisesti hoidollisia ominaisuuksia.
Edullisilla kaavan 1' mukaisilla yhdisteillä on yksi tai useampi seuraavista erikoispiirteistä: 1) n on 3, 2 3 10 2) R on vety ja R on C.-C .-alkyyli, 2 3 1 4 3) R on vety ja R on isopropyyli.
Tässä käytettynä sanonnalla "C^-C4-alkyyli" tarkoitetaan sekä suoraketjuisia että haarautuneita alkyyliryhmiä kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyy-15 liä, isobutyyliä tai tert.-butyyliä, edullisesti metyyliä, etyyliä tai isopropyyliä.
Kaavan 1' mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim.
a) alkyloimalla yhdiste, joka on kaavaa IV
20 / \ / V (IV) 1 II—S t \ A /\ / • · ·
H CN
25 aminoalkyloimisaineella, tai
b) kondensoimalla yhdiste, joka on kaavaa V
/\__/\ i 1! !! \ tv) 30 s / \/ \/
' A
(CH )„CN
V
2 3 jossa Q on poistuva ryhmä, kaavaa HNR R olevalla amii-2 3 35 nilla, kun n, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä.
Tämän keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa mene- 3 69299 telmämuunnelman a) mukaan eli alkyloimalla kaavan IV mukainen yhdiste aminoalkyyli-alkyloimisaineella. Tällaiset alkyloimisaineet ovat kaavaa: R2 5 A-(CH2)n'N\ \r3 jossa A on poistuva ryhmä kuten kloori, bromi, jodi, atsi-10 do tai metaanisulfonyyli.
Tyypillisiä alkyloimisaineita ovat aminoalkyyli-halogenidit kuten 3-metyyliaminopropyylikloridi, 3-iso-propyyliaminopropyylibromidi, 3-dietyyliaminopropyylijodidi, 3-etyyli-isobutyyliaminopropyylikloridi, 4-isopropyyli-15 aminobutyylijodidi ja 3-di-n-heksyyliaminopropyylibromidi. Alkylointireaktio voidaan suorittaa sekoittamalla suunnilleen ekvimolaarisia määriä kaavan IV yhdistettä ja amino-alkyyli-alkyloimisainetta sopivassa inertissä liuottimessa kuten tolueenissa tai bentseenissä, kun mukana on suunnil-20 leen ekvimolaari-nen määrä vahvaa emästä kuten natrium- amidia, litiumamidia, n-butyylilitiumia, natriummetoksidia, kalium-tert.-butoksidia ja vastaavia. Normaalisti alky-lointi päättyy noin 10-20 tunnissa suoritettaessa lämpötilassa noin 30° - noin 100°C, joskin voidaan käyttää 25 lämpötilaa jopa 150°C. Alkyloitu fluoreeni voidaan eristää yksinkertaisesti laimentamalla reaktioseosta vedellä ja uuttamalla sitten tuote seoksesta veteen sekoittumattomaan liuottimeen kuten bentseeniin, dietyylieetteriin tai vastaavaan. Poistamalla sitten liuotin saadaan tämän keksin-30 nön 9-syaanifluoreeni, jota haluttaessa voidaan puhdistaa edelleen vakiomenetelmin esim. tislaamalla tai muodostamalla suola.
Näin valmistettavissa olevat 9-aminoalkyyli-9-syaani-fluoreenit ovat arvokkaita sydämen rytmihäiriöiden vastai-35 siä aineita ja niiden käyttöä välituotteina, 9-aminoalkyyli- 9-aminokarbonyylifluoreenien valmistuksessa on kuvattu 4 69299 kantahakemuksessa sekä seuraavassa esimerkeissä 6-10 ja 12.
Menetelmämuunnelma b), so. kaavan V yhdisteen kon-2 3 densointi kaavan HNR R amiinilla, toteutetaan mieluiten kuumentamalla pystyjäähdyttäen tai kuumentamalla paineessa 5 kaavan V yhdistettä happoakseptorin läsnäollessa käyttäen amiinin ylimäärää liuottimena. Q on mieluiten halogeeni-atomi kuten kloori. Kaavan V yhdisteet voidaan valmistaa antamalla kaavan IV yhdisteen reagoida kaavan BrlCi^^Q alkyloimisaineen kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa 10 kuten tolueenissa tai bentseenissä.
Haluttaessa kaavan 1' mukaiset primääriset tai sekundääriset amiinit voidaan alkyloida. Tällaista menetelmää voidaan kuvata seuraavan kaavion avulla:
,/% /*V
^ f * π " Γ n ? ? * ti i
% /\ % /\ /\ ✓ % V
* /\ * Raxa\ * /f'x * R*'/Z y / \
(CH2) n CN ' (CH2)n CN ^ (CHa) n CN
NHa A e A n rz/\ r2/xr3 20 2 3 2 jossa n, R ja R merkitsevät kuten yllä ja X on poistuva ryhmä kuten halogeeni. Primääristen amiinien alkylointi tunnetaan tekniikassa hyvin ja tyypillisesti se suoritetaan yhdistämällä amiini ja alkyloimisaine emäksen kuten natrium-25 bikarbonaatin tai trietyyliamiinin läsnäollessa, joka toimii happoa sitovana aineena. Normaalisti reaktiot suoritetaan orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenissa, dimetyyli-sulfoksidissa, etanolissa tai metanolissa. Esimerkkinä menetelmästä voidaan sekoittaa keskenään fluoreenijohdan-30 nainen kuten 9-(3-aminopropyyli)-9-syaanifluoreeni ja noin ekvimolaarinen määrä alkyloimisainetta kuten allyylibromi-dia liuottimessa kuten bentseenissä trietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktioseos voidaan kuumentaa noin 50°C:seen ja sekoittaa noin kaksi tuntia, jolloin saadaan vastaava 2 35 alkyloitu aminopropyylifluoreenijohdannainen, jossa R on allyyli, eli 9-(3-allyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni.
Il 5 69299
Alkyloimalla tätä sekundääristä amiinia vielä toisella 2 2 3 alkyloimisaineella, esim. R X :11a, jossa R on bentsyyli, saadaan vastaava tertiäärinen amiini eli 9-(3-N-allyyli-N-bentsyyli-aminopropyyli)-9-syaanifluoreeni.
5 Tämän keksinnön tarjoamat erilaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita sen ohella, että ne ovat arvokkaita sydämen rytmihäiriöiden vastaisia aineita. Esim. yllä olevan kaavan N-bentsyyliaminoalkyylifluoreenit voidaan debentsyloida hydraamalla katalyytin kuten palladiumin 10 läsnäollessa. Samalla tavoin N-metyyliaminoalkyylifluoreenit voidaan demetyloida. Esim. voidaan antaa yhdisteen kuten 9-(4-N-n-propyyli-N-metyyliaminobutyyli)-9-syaanifluoreenin reagoida halogeeniformiaatin kuten fenyylikloroformiaatin kanssa karbamaatiksi, joka reagoidessaan emäksen kanssa 15 hydrolysoituu vastaavaksi sekundääriseksi amiiniksi eli 9-(4-N-n-propyyliaminobutyyli)-9-syaanifluoreeniksi. Jälkimmäinen yhdiste on voimakas sydämen rytmihäiriöiden vastainen aine ja lisäksi sitä voidaan käyttää valmistettaessa muita rytmihäiriöiden vastaisia aineita.
20 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä 9-aminoalkyylisubstituentin typpiatomista johtuen. Siten tällaiset yhdisteet reagoivat monien happojen kanssa muodostaen suoloja.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
25 Esimerkki 1 9-(3-dimetyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni (kaava I')
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,6 g natrium-amidia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen 30 30 minuutin aikana liuos, jossa oli 12,7 g 9-syaanifluo- reenia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sitten reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia ja jäähdytettiin tämän jälkeen huoneen lämpötilaan. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja lisättiin tiputtaen 35 tunnin aikana liuos, jossa oli 14,2 g 3-dimetyyliamino-propyylikloridia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen 69299 päätyttyä seosta kuumennettiin uudelleen palautusjäähdyttäen ja sekoitettiin 16 tuntia. Kun seos oli jäähtynyt huoneenlämpötilaan siihen lisättiin 500 ml vettä. Tuote uutettiin dietyylieetteriin, eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin 5 vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla vakuumissa saatiin tislauksen jälkeen 2,3 g 9-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-9-syaanifluoreenia, kp. 195-201°C/0,1 Torr. Esimerkit 2-5
Valmistettiin seuraavat 9-aminoalkyyli~9-syaani-10 fluoreenit (kaava X') antamalla 9-syaanifluoreenin reagoida sopivan aminoalkyylihalogenidin kanssa esimerkin 1 menetelmän mukaan.
9-(3-piperidinopropyyli)-9-syaanifluoreeni, kp. 200-208°C/ 0,18 Torr, 15 9-(3-dietyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni, kp. 182- 195°C/0,18 Torr, 9-(3-N-bentsyyli-N-isopropyyliaminopropyyli)-9-syaani-fluoreeni, sp. 220-245°C/0,18 Torr ja 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni, kp. 220-20 226°C/0,2 Torr.
Esimerkki 6 9-(3-isopropyyliaminopropyyll)-9-aminokarbonyyli-fluoreeni (kaava I)
Liuosta, jossa oli 2,5 g (9-(3-isopropyyliamino-25 propyyli)-9-syaanifluoreenia 20 ml:ssa väkevää rikkihappoa ja 8 mlrssa vettä, kuumennettiin 45 minuuttia 100°:ssa. Sitten reaktioseos lisättiin 50 g:aan jäitä ja lisättiin 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta pH-arvoon 10. Alkali-seosta uutettiin useita kertoja dietyylieetterillä. Eette-30 riuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla vakuumissa saatiin valkoinen kiintoaine, josta kiteyttämällä Skelly B:stä saatiin 1,2 g 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-amino-karbonyylifluoreenia, sp. 94-95°C.
35 Analyysi C20H24N2°
Laskettu: C 77,89, H 7,84, N 9,08 Saatu: C 78,17, H 7,65, N 9,00 7 69299
Esimerkit 7-10
Valmistettiin seuraavat 9-aninoalkvyli-9-amino-karbonyylifluoreenit (kaava I) happohydrolysoimalla vastaavia 9-aminoalkyyli-9-syaanifluoreeneja esimerkissä 6 5 kuvatulla tavalla:
9-(3-piperidinopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni, sp. 155-156,5°C
Analyys 1 C22H26N20:
Laskettu: C 79,00, H 7,84, N 8,38 10 Saatu: C 78,73, H 7,70, N 8,14
9-(3-dimetyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni, sp. 91-92°C
Analyysi ci9H22N20:
Laskettu: C 77,52, H 7,53, N 9,52 15 Saatu: C 77,51, H 7,50, N 9,29
9-(3-dietyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni, sp. 78-79°C
Analyys i C20H26N2O:
Laskettu: C 78,22, H 8,13, N 8,69 20 Saatu: C 78,43, H 8,11, N 8,59 9-(3-N-bentsyyli-N-isopropyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylif luoreeni, sp. 165-167°C.
Esimerkki 11 9-Z.3- (2,6-dimetyylipiperidino) -propyyljy-9-syaani-25 fluoreeni (kaava I1 ) a) 2,6-dimetyyli-l-(3-klooripropyyli)-piperidiini-hydrokloridi
Annettiin reagoida typpisuojassa 169,5 g (1,5 moolia) 2,6-dimetyylipiperidiiniä ja 195 g (1,4 moolia) 30 3-bromipropanolia 800 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania liuottimena ja saatiin 2,6-dimetyyli-l-(3-hydroksipropyyli)-piperidiini. Sitten 95,2 g (0,55 moolia) tätä nestettä kloorattiin 178,5 g:11a (1,5 moolia) tionyylikloridia käyttäen 1 litraa kloroformia liuottimena ja HCl-kaasun läsnä-35 ollessa ja saatiin otsikkoyhdiste harmaina kiteinä, saanto 67,8 g, sp. 169-171°C.
69299 b) 9-/3-(2,6-dimetyylipiperidino)-propyyli/-9-syaanifluoreeni
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 19,1 g (0,1 moolia) 9-syaanifluoreenia ja 4,7 g (0,12 moolia) natriumamidia 5 kuivassa tolueenissa kaksi tuntia 1 litran kolmikaula-kolvissa. Sitten kolviin lisättiin 22,7 g (0,12 moolia) 2,6-dimetyyli-l-(3-klooripropyyli)-piperidiiniä myös kuivassa tolueenissa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin 10 vettä tiputtaen, seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin dietyylieetterillä. Kun oli jatkotyöstetty tavalliseen tapaan ja kiteytetty uudelleen Skelly B:stä saatiin 22,2 g otsikkoyhdistettä vaalean ruskeina kiteinä, sp. 78-81°C. Esimerkki 12 15 9-/3-(2,6-dimetyylipiperidino)-propyylj7-9-amino- karbonyylifluoreenin maleiinihapposuola (kaava I) Lisättiin 5,0 g esimerkin 11 nitriiliä 100 ml:n pyörökolviin. Jäähdytettiin 20 g 90 %:stä rikkihappoa ja lisättiin hitaasti kolvissa.olevaan nitriiliin. Sitten 20 seosta kuumennettiin 45 minuuttia höyrykartiossa. Näin muodostunut liuos lisättiin jääveteen ja tehtiin emäksiseksi 10 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella. Tätä ainesta uutettiin etyyliasetaatilla ja dietyylieetterillä ja uutteita pestiin vedellä. Kun oli kuivattu natriumsulfaatin päällä 25 annettiin 5,4 g (0,015 moolia) näin muodostunutta amidia reagoida 1,7 g:n (0,015 moolia) kanssa maleiinihappoa 150 ml:ssa etyyliasetaattia ja 25 ml:ssa etanolia 500 ml:n yksikaulaisessa pyörökolvissa. Näin muodostunut suola kiteytettiin uudelleen etanolista ja etyyliasetaatista ja 30 saatiin 1,3 g, sp. 182-184°C.
Esimerkki 13 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni-hydrokloridi a) 9-(3-klooripropyyli)-9-syaanifluoreeni 35 Kuumennettiin pystyjäähdyttäen yhdessä 19,1 g (0,1 moolia) 9-syaanifluoreenia ja 4,3 g (0,11 moolia) 11 69299 natriumamidia kaksi tuntia 1 litran kolvissa käyttäen liuottimena tolueenia. Lisättiin 17,3 g (0,11 moolia) 3-bromi-propyylikloridia tolueenissa ja reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen yli yön. Työstön ja etyyliasetaatista ja 5 Skelly B:stä uudelleen kiteyttämisen jälkeen saatiin otsikkoyhdiste kiintoaineena, sp. 75-77°C.
b) 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-syaanifluoreeni-hydrokloridi
Annettiin reagoida 67,5 g 9-(3-klooripropyyli)-9-10 syaanifluoreenia ja 300 g isopropyyliamiinia lämpötilassa 160°C kun mukana oli 4 g kaliumjodidia. Reaktioseos konsentroitiin, lisättiin jääveteen ja hapotettiin 6-n kloori-vetyhapolla. Tavanomaisen työstön jälkeen otsikkoyhdiste saatiin kiintoaineena, sp. 183-186°C, saanto 35,2 g.

Claims (3)

69299
1. Välituotteina 9-aminoalkyyli-9-aminokarbonyyli-fluoreenien, joilla on kaava I 0^0 » ^H2}n CONH2
10 N R2/ ^r3 tai niiden suolojen valmistuksessa käyttökelpoiset 9-amino-alkyyli-9-syaanifluoreenit, joilla on kaava 1' 15 Ι/ΧΓΊ/ΧΙ VW (!·> (CHif)> 2A3
20 R^ RJ 2 3 joissa kaavoissa n on kokonaisluku 3-5; ja R ja R ovat toisistaan riippumatta vety, C^-C^-alkyyli tai bentsyyli tai yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperidinoryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella 25 C^-C^-alkyyliryhmällä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, t u n - .... 2 3 n e t t u silta, että n on
3, R on vety ja R on iso- propyyli. Il
FI840920A 1979-03-12 1984-03-07 Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener FI69299C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1953379A 1979-03-12 1979-03-12
US1953379 1979-03-12
FI800735 1980-03-11
FI800735A FI67211C (fi) 1979-03-12 1980-03-11 Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840920L FI840920L (fi) 1984-03-07
FI840920A0 FI840920A0 (fi) 1984-03-07
FI69299B true FI69299B (fi) 1985-09-30
FI69299C FI69299C (fi) 1986-01-10

Family

ID=21793707

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800735A FI67211C (fi) 1979-03-12 1980-03-11 Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener
FI840921A FI70006C (fi) 1979-03-12 1984-03-07 Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener
FI840920A FI69299C (fi) 1979-03-12 1984-03-07 Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800735A FI67211C (fi) 1979-03-12 1980-03-11 Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener
FI840921A FI70006C (fi) 1979-03-12 1984-03-07 Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener

Country Status (40)

Country Link
US (1) US4277495A (fi)
EP (1) EP0018076B1 (fi)
JP (1) JPS55124743A (fi)
KR (2) KR840000279B1 (fi)
AR (6) AR228851A1 (fi)
AT (4) AT370407B (fi)
AU (1) AU527992B2 (fi)
BE (1) BE882166A (fi)
CA (1) CA1136624A (fi)
CH (1) CH643234A5 (fi)
CS (4) CS214700B2 (fi)
CY (1) CY1345A (fi)
DD (1) DD149511A5 (fi)
DE (1) DE3064872D1 (fi)
DK (1) DK158658C (fi)
EG (1) EG14592A (fi)
ES (5) ES8104186A1 (fi)
FI (3) FI67211C (fi)
FR (2) FR2460287A1 (fi)
GB (1) GB2046257B (fi)
GR (1) GR68035B (fi)
GT (1) GT198062477A (fi)
HK (1) HK101086A (fi)
HU (1) HU179837B (fi)
IE (1) IE49553B1 (fi)
IL (1) IL59558A (fi)
IT (1) IT1140772B (fi)
LU (1) LU82236A1 (fi)
MA (1) MA18763A1 (fi)
MY (1) MY8700080A (fi)
NZ (1) NZ193078A (fi)
OA (1) OA06486A (fi)
PH (1) PH15594A (fi)
PL (1) PL122643B1 (fi)
PT (1) PT70927A (fi)
RO (2) RO79822A (fi)
SG (1) SG72286G (fi)
SU (2) SU1022656A3 (fi)
YU (1) YU65680A (fi)
ZA (1) ZA801422B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4212337A (en) * 1978-03-31 1980-07-15 Union Carbide Corporation Closure fastening device
US4452745A (en) * 1981-02-06 1984-06-05 Eli Lilly And Company 9-Aminoalkylfluorenes
US4484352A (en) * 1983-02-07 1984-11-20 Katzin Lawrence F Reclosable plastic bag
US4552982A (en) * 1983-08-01 1985-11-12 Eli Lilly And Company Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes
US4508735A (en) * 1983-09-21 1985-04-02 Eli Lilly And Company Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes
FI844067A7 (fi) * 1983-10-19 1985-04-20 Lilly Co Eli Menetelmä 9-karbamoyylifluoreeni-johdannaisten valmistamiseksi.
US4486592A (en) * 1983-10-19 1984-12-04 Eli Lilly And Company 9-Carbamoylfluorene derivatives
US4585894A (en) * 1983-10-19 1986-04-29 Eli Lilly And Company Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives
DE3444837A1 (de) * 1984-12-08 1986-06-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9304189D0 (en) * 1993-03-02 1993-04-21 Sturmey Archer Ltd Epicyclic change speed gear hubs
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5631203A (en) * 1995-05-04 1997-05-20 Phillips Petroleum Company Metallocene compounds and preparation thereof containing terminal alkynes
CN1209803A (zh) * 1996-01-16 1999-03-03 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 微粒体甘油三酯转移蛋白的构象限制性芳族抑制剂及方法
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB736372A (en) * 1953-05-06 1955-09-07 Miles Lab Fluorene derivatives
CH407092A (de) 1962-12-21 1966-02-15 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung basischer Fluoren-Derivate
FR1345419A (fr) * 1962-12-21 1963-12-06 Boehringer & Soehne Gmbh Procédé pour la préparation de dérivés basiques du fluorène et des sels de ces dérivés
DE1203253B (de) * 1963-02-09 1965-10-21 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze
FR1482727A (fr) * 1965-06-10 1967-05-26 Upjohn Co 9-(2-amino-1-méthyléthyl) fluoren-9-ols et leur procédé de fabrication
GB1211459A (en) * 1967-05-10 1970-11-04 Abbott Lab Hydroxy amines
US3660485A (en) * 1970-10-05 1972-05-02 Searle & Co Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides
US3843657A (en) * 1972-12-08 1974-10-22 Searle & Co 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
AR230983A1 (es) 1984-08-31
GT198062477A (es) 1981-09-02
CS214699B2 (en) 1982-05-28
FI840921L (fi) 1984-03-07
IT1140772B (it) 1986-10-10
DD149511A5 (de) 1981-07-15
EG14592A (en) 1985-03-31
ES489470A0 (es) 1981-04-16
PH15594A (en) 1983-02-28
KR840001836B1 (ko) 1984-10-22
KR830001860A (ko) 1983-05-19
AU527992B2 (en) 1983-03-31
PT70927A (en) 1980-04-01
AR228851A1 (es) 1983-04-29
FI69299C (fi) 1986-01-10
JPS55124743A (en) 1980-09-26
AT370407B (de) 1983-03-25
ES8201945A1 (es) 1982-01-01
ES497300A0 (es) 1982-01-01
DE3064872D1 (en) 1983-10-27
LU82236A1 (fr) 1980-06-06
MA18763A1 (fr) 1980-10-01
NZ193078A (en) 1981-11-19
IE49553B1 (en) 1985-10-30
CH643234A5 (fr) 1984-05-30
FI70006B (fi) 1986-01-31
IT8020502A0 (it) 1980-03-11
GB2046257B (en) 1983-10-19
YU65680A (en) 1983-02-28
ZA801422B (en) 1981-10-28
FI70006C (fi) 1986-09-12
FR2457278B1 (fi) 1984-06-29
HK101086A (en) 1987-01-02
CY1345A (en) 1987-01-16
RO79822A (ro) 1983-02-01
ATA114081A (de) 1982-01-15
SU1022656A3 (ru) 1983-06-07
EP0018076B1 (en) 1983-09-21
IE800494L (en) 1980-09-12
FI840920L (fi) 1984-03-07
IL59558A (en) 1984-05-31
FI67211B (fi) 1984-10-31
SU1015820A3 (ru) 1983-04-30
AT368131B (de) 1982-09-10
OA06486A (fr) 1981-07-31
PL222600A1 (fi) 1980-12-15
CS214700B2 (en) 1982-05-28
PL122643B1 (en) 1982-08-31
RO85074A (ro) 1984-08-17
ES497301A0 (es) 1982-01-01
ES8104186A1 (es) 1981-04-16
AU5630180A (en) 1980-09-18
CS214698B2 (en) 1982-05-28
SG72286G (en) 1987-03-27
ES497302A0 (es) 1982-01-01
GB2046257A (en) 1980-11-12
FR2457278A1 (fr) 1980-12-19
AR228059A1 (es) 1983-01-14
GR68035B (fi) 1981-10-27
AR225526A1 (es) 1982-03-31
DK158658C (da) 1990-12-31
AR229402A1 (es) 1983-08-15
ATA114181A (de) 1982-01-15
ES8201946A1 (es) 1982-01-01
FI840921A0 (fi) 1984-03-07
AR227318A1 (es) 1982-10-15
HU179837B (en) 1982-12-28
FI800735A7 (fi) 1980-09-13
BE882166A (fr) 1980-09-11
CA1136624A (en) 1982-11-30
FI840920A0 (fi) 1984-03-07
IL59558A0 (en) 1980-06-30
AT368130B (de) 1982-09-10
MY8700080A (en) 1987-12-31
US4277495A (en) 1981-07-07
FI67211C (fi) 1985-02-11
DK103380A (da) 1980-09-13
AT368125B (de) 1982-09-10
ES8201943A1 (es) 1982-01-01
EP0018076A1 (en) 1980-10-29
ES8201947A1 (es) 1982-01-01
ES497303A0 (es) 1982-01-01
CS214696B2 (en) 1982-05-28
DK158658B (da) 1990-07-02
FR2460287A1 (fr) 1981-01-23
ATA113981A (de) 1982-01-15
ATA134480A (de) 1982-08-15
FR2460287B1 (fi) 1983-03-11
KR840000279B1 (ko) 1984-03-13
JPS6314702B2 (fi) 1988-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI69299B (fi) Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener
HU198033B (en) Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance
US4337263A (en) 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents
AU600582B2 (en) A process for the preparation of substituted indolin-2-one derivatives
JP2556722B2 (ja) 新規なスルホンアミド化合物
FI64372B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substitueradaminometyl-1-etyl-indolo-(2,3-a)-kinolizidiner
US4254031A (en) Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds
HU185975B (en) Process forproducing new, benzoaxazolinone derivatives substituted with an aminoalkohol- or aminoketone chain at the 6 position and pharmaceutically acceptable salts thereof
FI73201B (fi) Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av 3,3'-azo-bis-(6-hydroxibensoesyra).
CZ163797A3 (cs) Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové
US5171752A (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
CZ282068B6 (cs) 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující
IE57094B1 (en) 1-(2-carbethoxy 4-benzalkylamido phenoxy)3-amino 2-propanols,preparation thereof and use thereof in therapeutics
AU2006314309B2 (en) Process for the preparation of delmopinol and derivatives thereof
US3226446A (en) Hydroxybenzyloxy-amine derivatives
US6043371A (en) Organic compound synthesis
US4200759A (en) Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds
JPH0670064B2 (ja) 二環性イミダゾ−ル誘導体
WO2001044184A1 (en) Synthesis of indole-containing spla2 inhibitors
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
KR101603324B1 (ko) 3-알킬티오-2-브로모피리딘 화합물의 제조방법
SU718011A3 (ru) Способ получени производных 4-фенилтиено-(2,3-с)пиперидина или их солей
DK149889B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocinderivater eller syreadditionssalte deraf
US3330825A (en) Thiophene compounds
US4831132A (en) Ortho-mono-substituted amino)phenylimines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ELI LILLY AND COMPANY