CS214698B2 - Method of making the 9-aminoalcylfluorenes - Google Patents
Method of making the 9-aminoalcylfluorenes Download PDFInfo
- Publication number
- CS214698B2 CS214698B2 CS807587A CS758780A CS214698B2 CS 214698 B2 CS214698 B2 CS 214698B2 CS 807587 A CS807587 A CS 807587A CS 758780 A CS758780 A CS 758780A CS 214698 B2 CS214698 B2 CS 214698B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- formula
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 23
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CJVMCKCMPQEKPZ-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-9-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)C3=CC=CC=C3C2=C1 CJVMCKCMPQEKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000002220 fluorenes Chemical group 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JWZYSQOGZKASDL-UHFFFAOYSA-N 9-(3-chloropropyl)fluorene-9-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCl)(C#N)C3=CC=CC=C3C2=C1 JWZYSQOGZKASDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWNGRXDBDYMZAN-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)propyl]fluorene-9-carbonitrile Chemical compound CC1CCCC(C)N1CCCC1(C#N)C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 MWNGRXDBDYMZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPPOSLAYOZTBEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN1C(C)CCCC1C KPPOSLAYOZTBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOGQZKPKCZDFBF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1CCCCl VOGQZKPKCZDFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEEKMXMGOHQJAL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-2,6-dimethylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CCCC(C)N1CCCCl CEEKMXMGOHQJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylpentane Chemical compound CC(C)CCCBr XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCTKOSQESKGKMR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-propan-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)NCCCBr XCTKOSQESKGKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLHYVFSGYNVMPW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methylpropan-1-amine Chemical compound CNCCCCl QLHYVFSGYNVMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NSJOSRBAUNFCNA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n-propan-2-ylbutan-1-amine Chemical compound CC(C)NCCCCI NSJOSRBAUNFCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKKSWMLGOGXPEB-UHFFFAOYSA-N 9-(3-aminopropyl)fluorene-9-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CCCN)(C#N)C3=CC=CC=C3C2=C1 NKKSWMLGOGXPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWOANSAQQMAPH-UHFFFAOYSA-N 9-(3-piperidin-1-ylpropyl)fluorene-9-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C#N)CCCN1CCCCC1 QPWOANSAQQMAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLVUZIYUVRPMA-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(diethylamino)propyl]fluorene-9-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CCCN(CC)CC)(C#N)C3=CC=CC=C3C2=C1 GZLVUZIYUVRPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIPMJJARAYJLE-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(dimethylamino)propyl]fluorene-9-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CCCN(C)C)(C#N)C3=CC=CC=C3C2=C1 WUIPMJJARAYJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NXNSCUZKMVYAJQ-UHFFFAOYSA-N hydron;9-[3-(propan-2-ylamino)propyl]fluorene-9-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCCNC(C)C)(C(N)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NXNSCUZKMVYAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A41—WEARING APPAREL
- A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
- A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
- A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
- A41D31/10—Impermeable to liquids, e.g. waterproof; Liquid-repellent
- A41D31/102—Waterproof and breathable
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A41—WEARING APPAREL
- A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
- A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
- A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
- A41D31/18—Elastic
- A41D31/185—Elastic using layered materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby fluorenů nesoucích v poloze 9 aminoalkylový substituent. Tyto· sloučeniny jsou užitečné · jako antiarytmika.
Kardiovaskulární poruchy jscu odpovědné každoročně za tisíce úmrtí. Srdeční arytmie jsou jednou z těchto poruch přispívající k těmto úmrtím. I když skutečné příčiny arytmií jsou neznámé, předpokládá se, že jsou způsobovány některými abnormalitami v rychlosti, pravidelnosti nebo místě · vzniku srdečních impulsů nebo poruchami ovlivňujícími pořadí aktivace předsíní a komor.
K léčbě arytmií se v současné době používá několik léčiv, z nichž je třeba jmenovat zejména chinidin, prokainamid, lidokain a digitalis. Naneštěstí však většina, pokud ne všechna dosavadní léčiva, má nežádoucí vedlejší účinky, a proto existuje neustálá potřeba nových léčiv, která by bylo možno použít při léčbě· arytmií a jejichž aplikace by byla provázena, sníženým· výskytem nežádoucích vedlejších účinků.
Určité 9-dialkylam.inopropyl-9-hydroxyfluoreny již byly popsány [viz například J. Org. Chern. 26, 2383-2392 (1962)]. O těchto sloučeninách je uváděno, že vykazují trankvilizační vlastnosti. Dále je možno .poukázat na britský patent č. 960 758, kde je rovněž popsán tento typ terciárních aminoderivátů, pro které jsou rovněž udávány psychoterapeutické vlastnosti. Je třeba · zdůraznit, že v žádné z těchto prací není pro tento typ sloučenin udávána antiarytmická účinnost.
'•Předmětem · vynálezu · je způsob výroby 9-aminoalkylfluorenů obecného vzorce I,
ve kterém
R1 znamená hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo zbytek obecného vzorce CONR6R7, · kde RG a R, nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
n. je číslo o hodnotě 3 až 5,
R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu CH2-alkenyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlí214698 ku v alkylové části, nebo společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří tyto symboly heterocyklický zbytek obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, s tím, že znamená-li R1 hydroxylovou skupinu, představuje- R2 atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo -zbytek obecného vzorce CONR6R7, kde -R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom· vodíku nebo- alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n má hodnotu 3 nebo 4,
R2 a R3 buď nezávisle - na sobě znamenají vždy - atom vodíku, alkylovou skupinu s· - 1 až 6 atomy uhlíku, -skupinu- CHzaíkenyl, kde alkenylová ' část obsahuje 2 až S atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu -s 1 až 3- atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba tyto symboly společně tvoří alkylenový zbytek se 4 nebo 5 -atomy uhlíku, a
R4 a R5 znamenají atomy vodíku.
Další výhodné -sloučeniny obecného vzorce I vyhovují jednomu nebo- několika následujícím požadavkům:
1} n má 'hodnotu 3, ) R1 znamená kyanoskupinu,
3) R1 znamená - zbytek CONH2,
4) R2 představuje atom vodíku a R3 zna- mená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy- uhlíku,
5) - R2 představuje - atom vodíku a - R3 - zna- mená - isopropylovou skupinu, a
6) R4 a R5 představují atomy vodíku.
Nejvýhodnější látkou je v -současné době sloučenina- shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém -R1 znamená zbytek CONH2, n má hodnotu 3, R2 představuje atom vodíku, R3 znamená isopropylovou -skupinu -a R4 a R5 představují atomy vodíku.
Jak již bylo uvedeno výše, -do rozsahu vynálezu -spadají rovněž farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin -obecného vzorce I, včetně -kvartérních amoniových solí, jako solí vzniklých působením alkylačních činidel s alkylovými -zbytky -obsahujícími 1 -až 6 atomů uhlíku c - -případě, že oba .-symboly R2 a R3 -mají jiný význam než atom vodíku.
Používaným výrazem „alkylová skupina s. 1 až 6 atomy uhlíku” se míní alkylové skupiny jak - s přímým, tak -s rozvětveným řetězcem, j-ako -skupina methylová, ethylová, n-propylová, - isopropylová, n-butylová, Isobutylová, iterc.butylová, n-pentylová, isopentylová, n-he!xylová, 2-.-methylbutylová nebo 2-ethylbutylová. Výhodnými - alkylovými skupinami jsou alkylové skupiny s 1 až 3 ato my uhlíku, jako skupina methylová, ethylová a isopropylová,
Výrazem „CHz-alkenyl s 2 až 5 atomy uhlíku v alkenylové části” se -označují nenasycené uhlovodíkové řetězce, jako -skupina allylová, 2-butenylová, 2-pe-ntenyIová,
2-hexenylová, 2-methyl-2-pentenylová, 3-hexenylová -a 4-Tnethyll2-pentenylová.Typickými příklady fenylalkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové -části jsou skupina benzylová, 2-fenethylová a 3-fenylpropyloivá.
Symboly R2 a R3 společně se sousedícím dusíkovým atomem mohou tvořit heterocyklický kruh obsahující 5 až 7 atomů v kruhu. Jako příklady těchto zbytků je možno- uvést zbytek pyrrolidinový a -piperidinový.
V souhlase -s vynálezem- je možno sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravovat -tak, že se sloučenina obecného vzorce IV,
(IV) ve kterém
R1, R4 a R5 mají shora uvedený význam, alkyluje -působením aminoalkylačního činidla zavádějícího shora definovaný zbytek —(CH2jn-NR2R3, načež se popřípadě získaný produkt obecného vzorce I převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Alkylační činidla používaná při práci způsobem podle vynálezu je - -možno - popsat obecným vzorcem
R2 Z A—(CH2)„—N \
R3 ve kterém
A znamená -odštěpující -se skupinu, jako atom- chloru, bromu nebo jodu, azidoskupinu nebo methansulf-onylovou skupinu.
Mezi typická alkylační činidla náležejí a-mlnoal’kylhalogentdy, jako 3-methyla-minopropylchl-orid, 3-isopropylaminopropylbromid, 3-diethyIamtnopropyljodtd, 3-ethyUsoÍbutyla-minopropylchlori-d, 4-iscpropylaminobutyljodid a 3-di-n-hexylaminopropylbr-omid. Alkylační reakci je -možno uskutečnit mícháním- zhruba -ekvimolárních množství -sloučeniny- obecného vzorce IV a ami-noalkylovéhoalkylačního činidla ve vhodném- nereaktivním rozpouštědle, jako- v toluenu nebo benzelnu, a v- přítomnosti zhruba ekvimolárního množství silné báze, jako natriumamidu, lithiumamidu, n-butyllithia, methoxidu - sodné214698
S ho, terc.butoxidu draselného apod. Alkylace je v případě, pracuje-li se při teplotě zhruba od 30 do 100 °C, normálně prakticky úplně ukončena zhruba po 10 až 12 hodinách, je však možno pracovat i při vyšší teplotě, a to až do 150 °C.
Alkylovaný fluoren je možno izolovat jednoduchým zředěním reakční směsi vodou a extrakcí produktu rozpouštědlem nemísitelným. -s vodou, jako benzenem, diethyletherem apod. Odstraněním- rozpouštědla se pak získá 9-kyanfluoren podle vynálezu, který je možno v případě potřeby dále čistit běžným způsobem, včetně destilace a. tvorby soli. - Tento· postup je zvlášť vhodný pro přípravu sloučenin uvedeného· obecného- vzorce, v nichž R1 znamená kyanoskupinu, není však vždy vhodný pro přípravu těch slou čenin uvedeného obecného vzorce, v nichž R1 představuje hydroxylovou skupinu, protože tyto sloučeniny .mají tendenci podléhat O-alkylaci.
které je možno- připravit -shora popsaným- způsobem, jsou cennými· antiarytmiky a mimoto slouží jakomeziprodukty pro přípravu primárních 9-karboxamidů podle vynálezu, tj. sloučenin shora uvedeného -vzorce, v němž R1 představuje zbytek CONR6R7, kde R6 a R7 znamenají atomy vodíku, hydrolýzou.
Primární -nebo sekundární aminy obecného vzorce I je -možno popřípadě alkylovat. Tento postup znázorňuje následující reakční schéma, v němž mají symboly n, R1, R2 a R3 shora uvedený -význam a χ2 -představuje- odštěpující se skupinu, jako atom' halogenu:
Alkylace primárních aminů - je v daném oboru dobře známá a obvykle se provádí tak, že se amin a alkylační činidlo smísí v přítomnosti báze, jako- hydrogenuhličítanu sodného nebo- triethylaminu, působící . jako ak-ceptor kyseliny. Tyto reakce se normálně provádějí v organických rozpouštědlech, jako v' · toluenu, dímethylsulfoxidu, -ethanolu ne-bo- methanolu.
K ilustraci této- metody je -možno uvést tento postup: derivát fluorenu, jako 9-(3-aminopropyl)-9-kyanfluoren, je možno smísit s cca ekv.imolárním množstvím alkylačního činidla, jako -allylbromidu, v rozpouštědle, jako benzenu, v přítomnosti triethylaminu. Reakční směs je možno zahřát zhruba na 50 stupňů Celsia a cca 2 hodiny míchat, čímž se získá odpovídající alkylovaný aminopro pylfluorenový -derivát, ve -kterém R2 znamená allylovou skupinu, jmenovitě- 9-(3-allylaminopr-opyl) -9-kyanfluoren.
Další alkylací tohoto sekundárního- aminu ještě -dalším, odlišným alkylačním -činidlem, například sloučeninou vzorce R3X2, kde R3 znamená benzylovou skupinu, se získá příslušný terciární amin, konkrétně 9-(3-Nallyl-N-benzylaminopropyl) -9-kyanfluoren. Současně- je třeba mít na zřeteli, -že hydrolýzou -kyanoskupiny vznikne -odpovídající 9-karboxamidoderivát.
Různé ze sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jsou užitečné jako meziprodukty, -přičemž jsou rovněž cennými antiarytmickými činidly. Tak například N-benzylaminoalkylfluoreny shora uvedeného -o214698 becného vzorce je možno debenzylovat hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako paládia. Analogicky je možno· demethylovat N-rnethylaminoialkylfluoreny. Tak například 9- (4-N-n-pr opyl-N-methhlaminobutyl) -9-kyainffuoren je možno podrobit reakci s halogen.for mlátem, jako fenylchlorformiátem, za vzniku karbamátu, který se pak působením alkalického činidla hydrolyzuje· na odpovídající sekundární amin, jmenovitě 9- ( 4-N-n-propyIamin-obutyl) -9-kya-nf luor en.
Posledně zmíněná sloučenina je cenným antiarytmikem a mimoto· ji lze použít jako meziprodukt pro· přípravu dalších antiarytmicky působících •sloučenin.
Esterové a karboxylované analogy sloučenin obecného vzorce I, tj. látky, v nichž R1 představuje zbytek CO2R8, kde R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vykazují rovněž antiarytmické vlastnosti. Tyto· látky lze připravit přípravou aniontu sloučeniny obecného vzorče
H
N ve kterém žádný ze symbolů R2 a R3 neznamená atom vodíku, působením silné báze, jako· natriumhydridu, a pak reakcí takto vzniklého^ aniontu s alkylhalogenformiátem, v němž alkylová část· obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou s alkylchlorformiátem, · v němž alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako s ethylchlorformiátem.
Tato· reakce se s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu. Má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo oba symboly R2 a R3 představují atomy vodíku, je třeba nejprve chránit aminoskupinu pomocí snadno odštěpitelných skupin, jako skupiny methylové nebo benzylové, kteréžto skupiny se po provedené reakci odštěpí za vzniku žádaného produktu.
Esitery obecného· vzorce 1 je možno hydrolyzovat vodnými bázemi na odpovídající kyselinu (R1 = COOH). Tyto· kyseliny lze rovněž získat kyselou hydrolýzou odpovídajících nitrilů.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou, vzhledem k přítomnosti dusíkového atomu 9-aminoalkylového substituentu, zásadité povahy a v souladu s tím· reagují s řadou kyselin za vzniku solí. Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin definovaných výše, jimiž jsou ty soli, které nijak významně nepřispívají k toxicitě volných bází, od nichž jsou odvozeny. Výše zmíněné farmaceuticky upo třebitelné adiční soli s kyselinami se připravují reakcí 9-aminoalkylfluorenu podle vynálezu s libovolnou z řady kyselin.
Mezi běžně používané anorganické kyseliny náležejí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, dusičná, chloristá a podobné kyseliny. Mezi organické kyseliny často používané k přípravě farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami náležejí kyselina octová, jantarová, maleincvá, methansulfonová, citrónová, fumarová, p-toluensulfonová a příbuzné organické kyseliny.
Vynález rovněž zahrnuje kvartérní amoniové soli obsahující nižší alkylový zbytek, které je možno připravovat z těch sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém oba symboly R2 a R3 mají jiný význam než atom· vodíku. Tak například normální alkylací terciárního aminu, jako 9- ( 3-N-methyl-N--sopropylaminopropyl) -9-aminokarbonylf luorenu reakcí s alkylačním činidlem zavádějícím alkylovou skupinu s 1 až 6 · atomy uhlíku, jako s · methylchloridem, ethylbromidem, n-butyljodidem nebo isohexylbromidem, se získá odpovídající kvartérní amoniová · sůl. Tyto soli obecně představují vysoce krystalické pevné látky a lze je čistit překrystalováním z rozpouštědel, jako· z ethanolu nebo vody.
9-Aminoalky.Шuoreny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou užitečné jako antiarytmika. Tato jejich upotгtbittlnost byla prokázána hodnocením účinnosti reprezentativních sloučenin podle vynálezu testy určenými k měření antiarytmické účinnosti. Jeden · z těchto· testů se provádí tak, že se psu, u něhož byla experimentálně vyvolána srdeční arytmie, podá sloučenina o neznámé biologické účinnosti a pozoruje se, zda tato sloučenina způsobila zvrat arytmie na normální sinusový rytmus a v kladném případě pak, jak dlouho tento zvrat přetrvával.
V souhlase s typickým· testem sloužícím k stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu se postupuje tak, že se jeden nebo několik nečistokrevných psů libovolného pohlaví anestetizuje natriumpentobarbitalem. Do radiální žíly každého psa' se pak zavede křídlová infusní jehla č. 23, jíž se psu podává uabain k vyvolání arytmie, a testovaná sloučenina. Každý pokusný pes se v průběhu pokusu neustále sleduje pomocí elektrokardiografu.
Jakmile· srdeční arytmie vyvolaná uabainem přetrvává 30 minut,· začne se pomocí křídlové infusní jehly podávat · sloučenina podle· vynálezu rychlostí 200 ^g/kg tělesné hmotnosti psa za minutu. Jestliže arytmie v průběhu 10· minut od začátku podávání testované sloučeniny nepřejde zpět na normální sinusový rytmus (podle sledování, elektrokardiografem), zvýší se rychlost infuse testované sloučeniny na 500 za minutu. Množství testované sloučeniny · potřebné k zvratu arytmie na· normální · rytmus se zaznamená jako „dávka vyvolávající zvrat”.
Po ukončení podávání testované sloučeniny se srdce psa sleduje pomocí elektrokardiografu až do· chvíle, než znovu dojde k arytmii, nebo maximálně 2 hodiny, kdy se pokus ukončí. Doba přetrvávání normálního se zaznamenává v minutách.
Výsledky několika takovýchto· pokusů jsou uvedeny dále v tabulce. Většina sloučenin byla testována více než jednou, jak vyplývá z údajů ve sloupci označeném· „počet psů”. Průměrná · dávka vyvolávající zvrat je uvedena v mg/kg tělesné hmotnosti zvířete. Průměrná doba přetrvávání zvratu je uvedena v minutách.
R1 R2
R3 počet psů dávka trvání zvratu vyvolávající (mfanuty) Zvrat (mg/kg)
| coNHa | H | 1—C3H7 | 3 | 0,7 | 120 |
| OH | H | i—C3H7 | 4 | 2,1 | 104 |
| C0NH2 | CH3 | CH3 | a | 3,2 | 80 |
| OH | H | +-O | 2 | 1,9 | 18 |
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich esterové a kyselinové analogy (R1 = =' COzR8, kde R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku) je možno používat k léčbě srdečních arytmií u zvířat. Tyto sloučeniny jsou jako antiarytmika účinné v případě, že jsou zvířeti podány vnitřně, takže dojde k zavedení úoinné látky do· kardiovaskulárního systému zvířete.
Parenterální aplikaci těchto· sloučenin lze uskutečnit intraperitoneálními, subkutánními nebo· intravenózn-mi injekcemi. Alternativně je možno sloučeniny podle vynálezu podávat orálně ve formě tablet, kapslí, elixírů, sirupů, bukálních preparátů apod.
V souhlase s tím popisuje vynález farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I nebo její analog, v němž R1 znamená zbytek COzR8, kde R8 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou · sůl, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem.
Aminoalkylfluoreny podle vynálezu mají dobrou antiarytmickou účinnost jak při terapeutické aplikaci; například jsou-li podávány živočichovi trpícímu arytmií a potřebujícímu '-oetření, tak při profylaktické aplikaci, jsou-li podávány živočichovi, u něhož je podezření na možný vznik · arytmie, čímž se živočich chrání před výskytem nebo opakovaným. výskytem arytmie.
Jak již bylo uvedeno výše, používají se sloučeniny podle vynálezu obecně· ve formě farmaceutických prostředků. Tyto· prostředky ideálně obsahují zhruba od 1 do 50 Ψο hmotnostních aminoalkylfluorenu v kombinaci s vhodným· ředidlem, nosičem nebo pomocnou látkou. Mezi ředidla obvykle používaná k úpravě sloučenin na pevné lékové formy vhodné k orálnímu podání náležejí škrob, laktčza, želatina, silikagel, rýžová mouka, karboxýmethylcelulčza apod. Mezi nosiče v kapalných prostředcích vhodných k parenterálnímu podání intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní cestou náležejí voda, roztok chloridu sodného, glukčzový sirup, ethanol, kukuřičný olej apod.
9-Aminoalkylfluoreny podle vynálezu je možno podávat pacientům^ trpícím arytmií a vyžadujícím ošetření nebo pacientům· podezřelým z možného vzniku arytmie a vyžadujícím profylaktické -ošetření. U pacientů trpících arytmií ohro-upcí život může být výhodná parenterální aplikace. Orálnímu podání se obecně dává přednost v případě udržovací nebo· profylaktické terapie.
Popisované sloučeniny se nejvýhodněji upravují na prostředky, v nichž účinnou dávkou 9-aminoalkýlfluorenu je množství postačující k léčbě arytmie. Takovéto dávky -se pohybují obvykle od 0,05 do 25 mg/kg. Typická dávka k orálnímu podání při léčbě pacientů trpících arytmií činí například 1 až 200 mg vhodně upraveného aminoalkylfluorenu, například 9-isopropylaminopropyl-9-aiminokarbonylfluorenu, s výhodou ve formě farmaceuticky upotřebitelné soli, jako hydrochloriidu.
Prostředek к orálnímu podání se může aplikovat jednou až čtyřikrát denně nebo talk, jak je to vhodné v případě toho kterého pacienta a stavu onemocnění. Aminoalkylfluoreny je pochopitelně možno upravovat pro pareniterální podání, například intravenózní infusí. Takovéto prostředky je možno připravovat rozpuštěním cca 500 mg shora uvedené sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako v 1 000 ml 5% glukózy. Takto připravené roztoky je možno podávat pacientovi trpícímu arytmií infusí, a to rychlostí cca 1 ml/min.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
9- ( 3-Diimethylaminopropyl) -9-kyanfluoren
К roztoku 2,6 g natriumamidu ve 200 ml tetrahydrofuranu se za míchání přikape během 30 minut roztok 12,7 g 9-kyanfluorenu ve 300 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs chladičem, pak se ochladí na teplotu místse 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným к ní během 1 hodiny přikape roztok 14,2 g nosti a za míchání při teplotě místnosti se
3-dimethylaminopropylchloridu v 500 ml tetrahydrofuranu. Po' skončeném přidávání se směs znovu zahřeje к varu pod zpětným chladičem a 16 hodin se míchá. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, vnese se do 500 ml vody a produkt se extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí se vodou a vysuší se. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku a destilaci zbytku se získá 2,3 g 9-(3-dimethylaminopropyl)-9-kyanfluorenu o teplotě varu 195 až 201 °C/13 Pa.
Příklady 2 až 4
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se reakcí 9-kyanfluorenu vždy s příslušným aminoalkylhalogenidem získají tyto 9-aminoarkyl-9-kyanfluoreny:
9- (3-pIperidinopr opyl) -9-kyanf luoren o teplotě varu 200 až 208 °C/24 Pa,
9- (3-dlethylaminopropyl)-9-kyanf luoren o teplotě varu 182 až 195 °C/24 Pa,
9- (3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl) -9-kyanfluoren o teplotě varu 220 až 245 stupňů Celsla/24 Pa.
P ř í к 1 a d 5
9-[ 3- (2,6-Dimethylpiperidino) propyl ] -9-kyanfluoren (a) 2,6-Dimethyl-l-(3-chlorpropyl)piperidinhydrochlorid
Reakcí 169,5 g (1,5 mol) 2,6-dimethylpiperidinu se 195 g (1,4 mol) 3-brompropanolu v 800 ml suchého tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře se získá 2,6-dimethyl-l-(2-hydroxypropyljpiperidin; 95,2 g (0,55 mol) tohoto kapalného produktu se pak chloruje
178,5 g (1,5 mol) thionylchloridu za použití 1 litru chloroformu jako rozpouštědla, v přítomnosti plynného chlorovodíku. Získá se 67,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedých krystalů o teplotě tání 169 až 171 °C.
(b) 9-[3-(2,6-Dimethylpiperidino)propyl]-9-kyanfluoren
V jednolitrové tříhrdlé baňce se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem 19,1 g (0,1 mol) 9-kyanfluorenu a 4,7 g (0,12 mol) natriumamidu v suchém toluenu. Do baňky se pak přidá 22,7 g 2,6-dimethyl-l-(3-c'hlorpropyl)piperidinu (0,12 mol), rozpuštěného v suchém toluenu, a směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přikape se к ní voda, výsledná směs se vylije do vody s ledem a extrahuje se dlethyletheretn. Po dalším běžném zpracování a překrystalování z n-hexanu se získá 22,2 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě nahnědlých krystalů o teplotě tání 78 až 81 stupňů Celsia.
Příklad 6
9- (4-Isoipropylaminopropyl) -9-kyan£luorenhydrochlorid (a) 9- (3-Chlorpropyl) -9-kyanfluoren
V jednolitrové baňce se v toluenu jako rozpouštědle 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem 19,1 g (0,1 mol) 9-kyanfluorenu a 4,3 g (0,11 mol) natriumamidu. Přidá se
17,3 g (0,11 mol) 3-brOmpropylchloridu v toluenu a reakční směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Po zpracování a překrystalování z ethylacetátu a n-hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 75 až 77 °C.
(b) 9- (4-Isopropylaminopropyl) -9-kyanfluorenhydrochlorid
67,5 g 9-(3-chlonpropyl)-9-kyanfluorenu se nechá reagovat s 300 g isopropylaminu při teplotě 160 °C v přítomnosti 4 g jodidu draselného. Reakční směs se zahustí, vnese se do vody s ledem a okyselí se 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Po obvyklém zpracování se ve výtěžku 35,2 g získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 183 až 186 °C.
Příklad 7
Tento příklad popisuje složení a přípravu tablety.
| složka | mg |
| 9- (3-isopropylaíminopropyl )-9-aminokarbonylfluorenhydrochlorid | 20 |
| škrob | 240 |
| sacharóza | 240 |
| 500 |
Shora uvedené složky se důkladně promísí s kluznou látkou a ze směsi se vylisuje tableta.
P ríklad 8
Tento· příklad popisuje složení a přípravu prostředku vhodného к intravenózní aplikaci.
složka
9- (3-Isopropylaminopr opyl) -9-aminokarbonylfluorenhydrochlorid 225 mg isotonický roztok chloridu sodného 450 ml
10% vodná glukóza 450 ml
Shora uvedené složky se smísí za vzniku roztoku vhodného к infusím pacientům trpícím arytmií.
Claims (3)
1. Způsob výroby 9-aminoalkylfluorenů obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo zbytek obecného' vzorce CONR6R7, kde R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alky levou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n> je číslo o· hodnotě 3 až 5,
R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atoímy uhlíku, skupinu CH2-alkenyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkyloivou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří tyto symboly heterocyklický zbytek obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, popřípadě substituovaný až dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a
Rz‘ a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, přičemž, znamená-li R1 hydroxylovou skupinu, představuje R2 atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného· vzorce IV, ve kterém
R1, R4 a R5 mají shora uvedený význam, alkyluje působeními aminoalkylačního činidla zavádějícího shora definovaný zbytek — (CH2)n—NR2R3, načež se popřípadě získaný produkt obecného vzorce I převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučenina obecného vzorce IV a aminoalkylační činidlo zavádějící zbytek — (CH2)n—NR2R3, přičemž v uvedeném obecném vzorci a zbytku
R1 znamená hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo zbytek vzorce CONR6R7, kde R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n má hodnotu 3 nebo 4,
R2 a R3 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu CH2-al'kenyl, kde alkenylová část obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo oba •tyto symboly společně tvoří alkylenový zbytek se 4 nebo 5 atomy uhlíku, a
R4 a R5 znamenají atomy vodíku.
3. Způsob podle bodu 1 к výrobě 9-(3· -isopropylaminopropyl) -9-aminokarbonyl214698 fluorenu a jeho farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látiky použijí sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R4 a R5 znamenají ato my vodíku a R1 představuje aminokarbonylovou skupinu, a aminoalkylační činidlo zavádějící 3-i‘SOipro.pylaminaproipylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1953379A | 1979-03-12 | 1979-03-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214698B2 true CS214698B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=21793707
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807589A CS214700B2 (en) | 1979-03-12 | 1980-03-11 | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes |
| CS801664A CS214696B2 (en) | 1979-03-12 | 1980-03-11 | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes |
| CS807588A CS214699B2 (en) | 1979-03-12 | 1980-03-11 | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes |
| CS807587A CS214698B2 (en) | 1979-03-12 | 1980-03-11 | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807589A CS214700B2 (en) | 1979-03-12 | 1980-03-11 | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes |
| CS801664A CS214696B2 (en) | 1979-03-12 | 1980-03-11 | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes |
| CS807588A CS214699B2 (en) | 1979-03-12 | 1980-03-11 | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4277495A (cs) |
| EP (1) | EP0018076B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55124743A (cs) |
| KR (2) | KR840000279B1 (cs) |
| AR (6) | AR228851A1 (cs) |
| AT (4) | AT370407B (cs) |
| AU (1) | AU527992B2 (cs) |
| BE (1) | BE882166A (cs) |
| CA (1) | CA1136624A (cs) |
| CH (1) | CH643234A5 (cs) |
| CS (4) | CS214700B2 (cs) |
| CY (1) | CY1345A (cs) |
| DD (1) | DD149511A5 (cs) |
| DE (1) | DE3064872D1 (cs) |
| DK (1) | DK158658C (cs) |
| EG (1) | EG14592A (cs) |
| ES (5) | ES489470A0 (cs) |
| FI (3) | FI67211C (cs) |
| FR (2) | FR2460287A1 (cs) |
| GB (1) | GB2046257B (cs) |
| GR (1) | GR68035B (cs) |
| GT (1) | GT198062477A (cs) |
| HK (1) | HK101086A (cs) |
| HU (1) | HU179837B (cs) |
| IE (1) | IE49553B1 (cs) |
| IL (1) | IL59558A (cs) |
| IT (1) | IT1140772B (cs) |
| LU (1) | LU82236A1 (cs) |
| MA (1) | MA18763A1 (cs) |
| MY (1) | MY8700080A (cs) |
| NZ (1) | NZ193078A (cs) |
| OA (1) | OA06486A (cs) |
| PH (1) | PH15594A (cs) |
| PL (1) | PL122643B1 (cs) |
| PT (1) | PT70927A (cs) |
| RO (2) | RO79822A (cs) |
| SG (1) | SG72286G (cs) |
| SU (2) | SU1022656A3 (cs) |
| YU (1) | YU65680A (cs) |
| ZA (1) | ZA801422B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4212337A (en) * | 1978-03-31 | 1980-07-15 | Union Carbide Corporation | Closure fastening device |
| US4452745A (en) * | 1981-02-06 | 1984-06-05 | Eli Lilly And Company | 9-Aminoalkylfluorenes |
| US4484352A (en) * | 1983-02-07 | 1984-11-20 | Katzin Lawrence F | Reclosable plastic bag |
| US4552982A (en) * | 1983-08-01 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes |
| US4508735A (en) * | 1983-09-21 | 1985-04-02 | Eli Lilly And Company | Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes |
| US4585894A (en) * | 1983-10-19 | 1986-04-29 | Eli Lilly And Company | Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives |
| US4486592A (en) * | 1983-10-19 | 1984-12-04 | Eli Lilly And Company | 9-Carbamoylfluorene derivatives |
| GR80674B (en) * | 1983-10-19 | 1985-02-18 | Lilly Co Eli | Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives |
| DE3444837A1 (de) * | 1984-12-08 | 1986-06-12 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB9304189D0 (en) * | 1993-03-02 | 1993-04-21 | Sturmey Archer Ltd | Epicyclic change speed gear hubs |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5631203A (en) * | 1995-05-04 | 1997-05-20 | Phillips Petroleum Company | Metallocene compounds and preparation thereof containing terminal alkynes |
| CA2236684A1 (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-24 | William A. Slusarchyk | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5760246A (en) * | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB736372A (en) * | 1953-05-06 | 1955-09-07 | Miles Lab | Fluorene derivatives |
| FR1345419A (fr) * | 1962-12-21 | 1963-12-06 | Boehringer & Soehne Gmbh | Procédé pour la préparation de dérivés basiques du fluorène et des sels de ces dérivés |
| GB960758A (en) | 1962-12-21 | 1964-06-17 | Boehringer & Soehne Gmbh | Basic fluorene derivatives |
| DE1203253B (de) * | 1963-02-09 | 1965-10-21 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze |
| FR1482727A (fr) * | 1965-06-10 | 1967-05-26 | Upjohn Co | 9-(2-amino-1-méthyléthyl) fluoren-9-ols et leur procédé de fabrication |
| GB1211459A (en) * | 1967-05-10 | 1970-11-04 | Abbott Lab | Hydroxy amines |
| US3660485A (en) * | 1970-10-05 | 1972-05-02 | Searle & Co | Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides |
| US3843657A (en) * | 1972-12-08 | 1974-10-22 | Searle & Co | 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides |
-
1980
- 1980-03-04 MA MA18961A patent/MA18763A1/fr unknown
- 1980-03-09 IL IL59558A patent/IL59558A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 CH CH186780A patent/CH643234A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 PT PT70927A patent/PT70927A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 CA CA000347366A patent/CA1136624A/en not_active Expired
- 1980-03-10 PH PH23742A patent/PH15594A/en unknown
- 1980-03-10 NZ NZ193078A patent/NZ193078A/xx unknown
- 1980-03-10 FR FR8005310A patent/FR2460287A1/fr active Granted
- 1980-03-10 GR GR61386A patent/GR68035B/el unknown
- 1980-03-10 LU LU82236A patent/LU82236A1/fr unknown
- 1980-03-10 RO RO80100428A patent/RO79822A/ro unknown
- 1980-03-10 AU AU56301/80A patent/AU527992B2/en not_active Ceased
- 1980-03-10 HU HU8080562A patent/HU179837B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 YU YU00656/80A patent/YU65680A/xx unknown
- 1980-03-11 CS CS807589A patent/CS214700B2/cs unknown
- 1980-03-11 CS CS801664A patent/CS214696B2/cs unknown
- 1980-03-11 PL PL1980222600A patent/PL122643B1/pl unknown
- 1980-03-11 EP EP80300745A patent/EP0018076B1/en not_active Expired
- 1980-03-11 CS CS807588A patent/CS214699B2/cs unknown
- 1980-03-11 EG EG80144A patent/EG14592A/xx active
- 1980-03-11 DK DK103380A patent/DK158658C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 JP JP3256780A patent/JPS55124743A/ja active Granted
- 1980-03-11 CY CY1345A patent/CY1345A/xx unknown
- 1980-03-11 FI FI800735A patent/FI67211C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 GB GB8008171A patent/GB2046257B/en not_active Expired
- 1980-03-11 AT AT0134480A patent/AT370407B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 CS CS807587A patent/CS214698B2/cs unknown
- 1980-03-11 DE DE8080300745T patent/DE3064872D1/de not_active Expired
- 1980-03-11 GT GT198062477A patent/GT198062477A/es unknown
- 1980-03-11 IE IE494/80A patent/IE49553B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 ZA ZA00801422A patent/ZA801422B/xx unknown
- 1980-03-11 BE BE1/9746A patent/BE882166A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 IT IT20502/80A patent/IT1140772B/it active
- 1980-03-12 ES ES489470A patent/ES489470A0/es active Granted
- 1980-03-12 AR AR280279A patent/AR228851A1/es active
- 1980-03-12 OA OA57051A patent/OA06486A/xx unknown
- 1980-03-12 DD DD80219616A patent/DD149511A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 KR KR1019800001022A patent/KR840000279B1/ko not_active Expired
- 1980-04-17 US US06/141,228 patent/US4277495A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-01 FR FR8018884A patent/FR2457278A1/fr active Granted
- 1980-11-28 ES ES497303A patent/ES8201943A1/es not_active Expired
- 1980-11-28 ES ES497301A patent/ES497301A0/es active Granted
- 1980-11-28 ES ES497302A patent/ES497302A0/es active Granted
- 1980-11-28 ES ES497300A patent/ES8201945A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-01-14 SU SU813229056A patent/SU1022656A3/ru active
- 1981-01-15 SU SU813229055A patent/SU1015820A3/ru active
- 1981-03-12 AT AT0113981A patent/AT368125B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-12 AT AT0114181A patent/AT368131B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-12 AT AT0114081A patent/AT368130B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 AR AR285807A patent/AR230983A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285808A patent/AR229402A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285806A patent/AR228059A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285805A patent/AR227318A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285804A patent/AR225526A1/es active
-
1983
- 1983-03-10 RO RO83108965A patent/RO85074A/ro unknown
- 1983-10-07 KR KR1019830004760A patent/KR840001836B1/ko not_active Expired
-
1984
- 1984-03-07 FI FI840920A patent/FI69299C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 FI FI840921A patent/FI70006C/fi not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-06 SG SG722/86A patent/SG72286G/en unknown
- 1986-12-24 HK HK1010/86A patent/HK101086A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY80/87A patent/MY8700080A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0178874B1 (en) | Alkylsulfonamidophenylalkylamines | |
| CS214698B2 (en) | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes | |
| HRP20020177A2 (en) | Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments | |
| EP0025111A1 (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT85304B (pt) | Processo para a preparacao de derivados d difenil-profilamina | |
| EP0484378B1 (en) | Antiarrhythmic tertiary amine-alkenyl-phenyl-alkanesulfonamides | |
| EP0022118A1 (fr) | Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5488151A (en) | {(7S)-7-[(2R)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethylamino)-2-hydroxyethylamino]5,} acetic acid and its pharmaceutically acceptable salts | |
| US3177211A (en) | 10-[(aminocarbamyl-1-piperidyl)-loweralkyl]-phenothiazines | |
| JPH0441149B2 (cs) | ||
| US4658061A (en) | 9-aminoalkylfluorenes | |
| US4508735A (en) | Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes | |
| US4452745A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4382093A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4215134A (en) | 4-Hydroxy-2-benzimidazoline-thione compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| SE448377B (sv) | (3-alkylamino-2-hydroxipropoxi)-furan-2-karbonsyraanilider och syraadditionssalter derav samt beta-adrenolytiskt verksamt lekemedel vars aktiva substans utgores av nemnda foreningar | |
| JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
| CA2446763A1 (fr) | Nouveaux derives 5-thio-ss-d-xylopyranosides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique | |
| US4153696A (en) | Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines | |
| US4016284A (en) | Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof | |
| CS215052B2 (en) | Method of making the 1,1-biphenyl-2-ylalkylaminoderivatives | |
| EP1511728B1 (fr) | Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique | |
| US3377380A (en) | Dibenzocycloheptenyl carboxyhydrazides | |
| CS215053B2 (cs) | Způsob výroby 1,1'-bifenyl-2-ylalkylaminoderivátů | |
| CS272782B2 (en) | Method of 2,6-dioxabicyclo/3,3,0/ octanone's oxime ether production |