CH643234A5

CH643234A5 - 9-aminoalkylfluorenes.

Info

Publication number: CH643234A5
Application number: CH186780A
Authority: CH
Inventors: William Bryant Lacefield; Richard Lee Simon
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1980-03-10
Publication date: 1984-05-30
Also published as: PH15594A; HK101086A; IE49553B1; YU65680A; ZA801422B; AT368125B; SG72286G; ES8201943A1; FI800735A; FR2457278A1; ES497300A0; FI67211B; GR68035B; FR2457278B1; DK103380A; MY8700080A; CS214700B2; JPS6314702B2; KR830001860A; FI70006C

Description

Cette invention concerne des fluorènes qui portent un substituant aminoalkyle en position 9, ces composés étant des agents antiarythmiques utiles. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant les nouveaux fluorènes ainsi que les procédés permettant de les préparer.

Les troubles cardio-vasculaires sont responsables de milliers de morts tous les ans. Les arythmies cardiaques sont l'un des troubles contribuant à cette mortalité. Bien que les causes réelles des arythmies ne soient pas connues, on pense qu'elles sont dues à un certain caractère anormal de la vitesse, de la régularité ou du site d'origine des impulsions cardiaques, ou à des désordres qui affectent la séquence d'activation des oreillettes et des ventricules.

Plusieurs médicaments sont couramment utilisés dans le traitement des arythmies, les plus intéressants étant la quinidine, le pro-caïnamide, la lidocaïne et la digitaline. Malheureusement, la plupart si ce n'est la totalité de ces médicaments possèdent des effets secondaires indésirables et l'on a donc continuellement besoin de nouveaux médicaments que l'on peut utiliser dans le traitement des arythmies et qui possèdent une incidence réduite en ce qui concerne les effets secondaires indésirés.

Certains 9-dialkylaminopropyl-9-hydroxyfluorènes ont préalablement été décrits, voir par exemple «J. Org. Chem.», 26,2383-92 (1961), où de tels composés sont décrits comme possédant des propriétés tranquillisantes. On peut également se référer au brevet britannique N° 960758 où ce type de dérivé à groupement aminoter-tiaire est également décrit comme possédant des propriétés psychothérapeutiques. On notera que ces références ne décrivent pas d'activité antiarythmique pour ce type de composé.

Selon la présente invention, il est fourni un 9-aminoalkylfluorène de formule I :

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Une catégorie préférée de composés de formule I sont ceux dans lesquels R1 est un groupement hydroxy, cyano ou CONR6R7 où R6 et R7 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en CrC6; n vaut 3 ou 4; R2 et R3 sont indépendam-5 ment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en Ci-Ce, CH2-(alcényle en C2-C5) ou phényl(alkyle en Q-C3), ou pris ensemble représentent un groupement alkylène en C4-C5 ou CH2CH2 — O—CH2CH2; et R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène.

D'autres composés préférés de formule I sont ceux ayant une ou 10 plusieurs des caractéristiques suivantes:

1. n vaut 3,

2. R1 est un groupement cyano,

3. R1 est un groupement CONH2,

4. R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupement alkyle 15 en Q-C4,

5. R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupement isopro-pyle,

6. R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène.

Le composé nettement préféré à l'heure actuelle est le composé 20 dans lequel R1 est CONH2, n vaut 3, R2 est l'hydrogène, R3 est un groupement isopropyle et R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène.

Comme indiqué précédemment, sont également compris dans cette invention les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I, comprenant les sels d'ammonium quaternaire 25 comme ceux formés avec des agents d'alkylation à groupement alkyle en Ci-C6 quand R2 et R3 sont tous deux autres qu'un atome d'hydrogène.

Telle qu'utilisée ici, l'expression alkyle en Ci-C6 désigne les groupements alkyle à chaîne droite ou ramifiée comme les groupements 30 méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, 2-méthylbutyle ou 2-éthylbutyle. Les groupements alkyle préférés sont les groupements alkyle en C!-C3 comme les groupements méthyle, éthyle et isopropyle.

L'expression CH2-(alcényle en C2-C5) comprend les chaînes car-35 bonées insaturées comme les groupements allyle, 2-butényle, 2-pent-ényle, 2-hexényle, 2-méthyl-2-pentényle, 3-hexényle et 4-méthyl-2-pentényle. Des exemples types des groupements phènyl(alkyle en Cr C3) sont les groupements benzyle, 2-phénétyle et 3-phénylpropyle.

R2 et R3 pris avec l'atome d'azote voisin peuvent compléter un 40 noyau hétérocyclique contenant de 5 à 7 atomes dans le cycle. Des exemples de tels groupements sont les groupements pyrrolidino, pi-péridino, pipérazino et morpholino.

Les composés de formule I peuvent être préparés:

a) par réduction d'un aminoalcyne de formule II

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(I)

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r dans laquelle:

R1 est un groupement hydroxy, cyano, CONR6R7 où R6 et R7 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en CrC6;

n est un entier de 3 à 5;

R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en Q-Cg, CH2-(alcényle en C2-C5) ou phényl-(alkyle en Q-C3), ou pris avec l'atome d'azote adjacent ils forment un groupement hétérocyclique contenant de 5 à 7 atomes dans le cycle et comprenant éventuellement un autre hétéro-atome choisi entre l'hydrogène et l'azote, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par jusqu'à deux groupements alkyle en Q-C4;

R4 et Rs sont indépendamment des atomes d'hydrogène, des groupements alkyle en C1-C4 ou des atomes d'halogène;

pourvu que R2 soit un atome d'hydrogène quand R1 est un groupement hydroxy;

ou ses sels pharmaceutiquement acceptables.

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2 n-2

b) par réaction d'une cétone de formule III

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7

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avec un réactif de Grignard de formule: 65 R2R3N(CH2)nMgX

où X est le chlore, le brome ou l'iode, pour donner un composé de formule I où R1 est un groupement hydroxy;

c) par alkylation d'un composé de formule IV

643 234

4

S.

R

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avec un agent d'aminoalkylation;

d) par condensation d'un composé de formule V avec un agent d'aminoalkylation;

d) par condensation d'un composé de formule V

R

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2 n où Q est un groupement labile, avec une amine de formule HNR2R3 e) par réaction d'une amine de formule VI

(IV)

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R

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S /\ /\ /'

VI

(/)Xcox'

| 2 n

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15 dans laquelle X est un atome d'halogène ou un groupement ester al-V kylique en CVC4, avec une amine de formule HNR6R7, ou f) par hydrolyse d'un composé de formule I où R1 est CN en amide primaire correspondant où R1 est CONH2.

On peut préparer les composés de formule II où R1 est un grou-20 pement hydroxy en faisant réagir une fluorén-9-one avec un ami-noalcyne en présence d'une base forte, ce qui, par hydrogénation, donne le 9-aminoalkyl-9-hydroxyfluorène correspondant de l'inven- tion. Ce procédé peut être illustré comme suit:

A

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1) HC=C(CH2)

X

A

n—2

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2) base forte

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hydrogénation

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/ NCH2CHa(CHa),

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R2 2)

L'alcynylation peut être effectuée en combinant des quantités approximativement équimolaires de la base forte avec l'aminoalcyne. Les bases fortes couramment utilisées comprennent les corps constitués d'un groupement alkyle inférieur et d'un métal alcalin comme le méthyllithium, le n-butyllithium, le méthylsodium; les amidures de métaux alcalins comme l'amidure de sodium, l'amidure de potassium et le diisopropylamidure de lithium, ainsi que les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou de potassium. Les exemples des aminoalcynes que l'on peut utiliser comprennent le 3-méthylaminopropyne, le 4-diéthylaminobutyne, le 4-pyrrolidino-

R

butyne, le 3-isopropylaminopropyne et le 3-pipéridinopropyne, ainsi 60 que le 3-t-butylaminopropyne. Typiquement on combine la base forte et l'aminoalcyne dans un solvant organique non réactif comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le toluène, le 1,2-diméth-oxyéthane ou le xylène, et on agite pendant environ 1 h à une température réduite d'environ —40 à environ — 80° C. Le composé de 65 formule II dans ce mode opératoire est ensuite ajouté au mélange réactionnel froid et on poursuit l'agitation à des températures inférieures à 0 pendant environ 1 h, après quoi on chauffe le mélange à environ 30-80° C et on l'agite pendant 8 à 16 h supplémentaires. Une

5

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fois la réaction terminée, on dilue le mélange avec de l'eau, en décomposant ainsi toute base forte restante, et on extrait le produit dans un solvant approprié non miscible à l'eau, comme l'éther diéthylique ou le benzène. L'élimination du solvant, par exemple par évaporation sous pression réduite, donne le 9-aminoalcynyl-9-(R^fluorène correspondant.

Le composé de formule II ainsi obtenu peut être transformé en 9-aminoalkyl-9-(R1)fluorène correspondant, par hydrogénation en présence d'un catalyseur comme le platine ou le palladium sur charbon. De telles réactions d'hydrogénation sont généralement effectuées dans un solvant organique inerte comme l'acétate d'éthyle ou l'éthanol, et sont normalement terminées après environ 2 à 10 h quand on les effectue à une pression d'hydrogène d'environ 4,2 kg/cm2. La réduction est de préférence effectuée à une température comprise entre —25 et +110°C, normalement à la température ambiante ou à son voisinage. Le produit peut être séparé en filtrant simplement le catalyseur et en chassant le solvant réactionnel, par exemple par évaporation. Le produit peut être purifié de façon plus poussée si on le désire par des méthodes de routine comme la distillation ou la formation de sel.

Les 9-aminoalkyl-9-hydroxyfluorènes peuvent également être préparés par réaction de la 9-fluorén-9-one avec un réactif de Gri-gnard à groupement aminoalkyle, c'est-à-dire par l'autre procédé b. Les réactions de Grignard sont typiquement effectuées dans des solvants éthérés comme l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne, et à des températures comprises entre —25 et +110° C. La réaction de la fluorén-9-one avec un réactif de Grignard comme le chlorure de 3-diisopropylaminopropylmagnésium donne, après un traitement et un isolement classiques, le 9-aminoalkyl-9-hydroxyf!uorène correspondant, c'est-à-dire le 9-(3-diisopropylaminopropyl)-9-hydroxy-fluorène.

Le composé de cette invention peut également être préparé par une variante c, c'est-à-dire par alkylation d'un composé de formule IV avec un agent d'alkylation à groupement aminoalkyle. De tels agents d'alkylation peuvent être représentés par la formule x

où A représente un groupement labile comme radical chloro, bromo, iodo, azido ou méthanesulfonyle.

Les agents d'alkylation types comprennent les halogénures d'aminoalkyle comme le chlorure de 3-méthylaminopropyle, le bromure de 3-isopropylaminopropyle, l'iodure de 3-diéthylamino-propyle, le chlorure de 3-éthylisobutylaminopropyle, l'iodure de 4-isopropylaminobutyle et le bromure de 3-di-n-hexylaminopropyle. La réaction d'alkylation peut être effectuée en mélangeant des quantités approximativement équimolaires du composé de formule IV et d'un agent d'alkylation à groupement aminoalkyle dans un solvant non réactif approprié comme le toluène ou le benzène et en présence d'une quantité environ équimolaire d'une base forte comme l'amidure de sodium, l'amidure de lithium, le n-butyllithium, le méthylate de sodium, le t-butylate de potassium, etc. L'alkylation est normalement pratiquement terminée après environ 10 à 20 h quand on l'effectue à une température d'environ 30 à environ 100°C, bien que l'on puisse utiliser des températures aussi élevées que 150°C. Le fluorène alkylé peut être isolé en diluant simplement le mélange réactionnel avec de l'eau, puis en extrayant le produit dans un solvant non miscible à l'eau comme le benzène, l'éther diéthylique, etc. L'élimination du solvant fournit alors le 9-cyanofluorène de cette invention qui peut être purifié, si on le désire, par des procédés de routine, comprenant la distillation et la formation de sel. Ce procédé convient particulièrement à la préparation des composés dans lesquels R1 est un groupement cyano mais n'est pas toujours satisfaisant pour les composés où R1 est un groupement hydroxy car de tels composés ont tendance à subir une O-alkylation.

Les 9-aminoalkyl-9-cyanofluorènes qui sont ainsi préparés sont des agents antiarythmiques intéressants, et servent en outre d'intermédiaires conduisant aux 9-carboxamides primaires de cette invention, c'est-à-dire les composés de formule précédente dans laquelle 5 R1 est un groupement CONR6R7 et R6 et R7 sont tous deux des atomes d'hydrogène. Les 9-aminoalkyl-9-cyanofluorènes peuvent être hydrolisés en carboxamides primaires correspondants par réaction avec l'un quelconque d'un certain nombre d'acides comme l'acide sulfurique concentré, l'acide acétique, le trifluorure de bore io ou le gaz chlorhydrique sec; ou bien par réaction avec un peroxyde d'hydrogène et une base comme l'hydroxyde de sodium, ou avec le bioxyde de manganèse dans le dichlorométhane. L'hydrolyse est commodément effectuée à une température comprise entre 20 et 110°C. Un procédé d'hydrolyse préféré consiste à chauffer simple-15 ment une solution du 9-cyanofluorène dans l'acide sulfurique pendant environ 1 h à une température d'environ 90 à 100°C. Le carboxamide primaire correspondant qui se forme est facilement isolé en alcalinisant le mélange réactionnel, par exemple en ajoutant de l'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que le pH atteigne environ 10, 20 puis en extrayant le carboxamide primaire dans un solvant non miscible à l'eau approprié comme l'éther diéthylique ou le benzène. L'évaporation du solvant organique fournit alors le 9-aminoalkyl-9-aminocarbonylfluorène désiré. Ce composé peut en outre être purifié si on le désire par cristallisation ou formation de sel. 25 La variante d, c'est-à-dire la condensation du composé de formule V avec l'amine HNR2R3, est de préférence effectuée en chauffant à reflux, ou en chauffant sous pression, le composé de formule V en présence d'un accepteur d'acide en utilisant un excès de l'amine comme solvant. Q est de préférence un atome d'halogène 30 comme le chlore. On peut préparer les composés de formule V en faisant réagir un composé de formule IV avec un agent d'alkylation de formule Br(CH2)nQ, dans un solvant organique inerte comme le toluène ou le benzène.

Les composés de cette invention, dans lesquels R1 est un groupe-35 ment CONR6R7 et l'un ou les deux groupements R6 et R7 sont des groupements alkyle, peuvent être préparés par la variante e, c'est-à-dire en faisant réagir un halogénure ou un ester alkylique inférieur d'un acide 9-aminoalkyl-9-fluorénylcarboxylique avec une aming primaire ou secondaire de formule HNR6R7. Par exemple, on peut 40 faire réagir un acide fluorénylcarboxylique comme le 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-hydroxycarbonylfluorène avec le chlorure d'oxalyle pour donner le chlorure d'acide correspondant, c'est-à-dire le 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-chlorocarbonyl-fluorène. La réaction de ce dernier composé avec une amine comme la méthylamine donne le méthylcarboxamide correspondant, c'est-à-dire le 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-méthylaminocarb-onylfluorène. Les carboxamides substitués de l'invention peuvent également être préparés par réaction d'une amine substituée avec un ester d'un acide fluorène-9-carboxylique. Ce procédé est similaire à celui décrit dans le brevet des EUA N° 3660485. Par exemple, on peut faire réagir un ester comme le 9-(3-éthylaminopropyl)-9-méthoxycarbonylfluorène avec un excès d'une amine comme l'iso-propylamine dans un solvant approprié comme le toluène, pour obtenir le carboxamide correspondant, notamment le 9-(3-éthylami-nopropyl)-9-isopropylaminocarbonylfluorène.

On peut alkyler si on le désire les aminés primaires ou secondaires de formule I. Un tel procédé est décrit par le schéma suivant;

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R2'^R3

où n, R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, et X2 est un groupement labile comme un atome d'halogène. L'alkylation des aminés primaires est bien connue dans la technique et est typiquement effectuée en combinant l'amine et l'agent d'alkylation en présence d'une base, comme le bicarbonate de sodium ou la triéthyl- is amine, qui agit comme agent de fixation d'acide. Les réactions sont normalement effectuées dans les solvants organiques comme le toluène, le diméthylsulfoxyde, l'éthanol ou le méthanol. Comme illustration du procédé, on peut mélanger un dérivé de fluorène,

comme le 9-(3-aminopropyl)-9-cyanofluorène, avec une quantité 20 environ équimolaire d'un agent d'alkylation, comme le bromure d'allyle, dans un solvant comme le benzène et en présence de triéthylamine. On peut chauffer le mélange réactionnel à environ 50° C et l'agiter pendant environ 2 h pour obtenir le dérivé d'amino-propylfluorène alkylé correspondant où R2 est un groupement 2s allyle, c'est-à-dire le 9-(3-allylaminopropyl)-9-cyanofluorène. Une al-kylation plus poussée de cette amine secondaire avec un autre agent d'alkylation différent, par exemple R3X2 où R3 est un groupement benzyle, fournit l'amine tertiaire correspondante, c'est-à-dire le 9-(3-N-allyl-N-benzylaminopropyl)-9-cyanofluorène. On verra également 30 que l'hydrolyse du groupement cyano comme décrit ci-avant donne le dérivé 9-carboxamide correspondant.

Divers composés fournis par cette invention sont utiles comme intermédiaires en plus d'être des agents antiarythmiques intéressants. Par exemple, les N-benzylaminoalkylfluorènes de formule pré- 35 cèdente peuvent être débenzylés par hydrogénation en présence d'un catalyseur comme le palladium. De même, les N-méthylaminoalkyl-fluorènes peuvent être déméthylés. Par exemple, on peut faire réagir un composé comme le 9-(4-N-n-propyl-N-méthylaminobutyl)-9-cyanofluorène avec un haloformiate comme le chloroformiate de 40 phényle, pour former un carbamate qui, quand il réagit avec une base, est hydrolysé en amine secondaire correspondante, notamment le 9-(4-N-n-propylaminobutyl)-9-cyanofluorène. Ce dernier composé est un agent antiarythmique puissant et peut en outre être utilisé comme intermédiaire dans la préparation d'autres agents antiaryth- 45 miques.

Les homologues ester et acide carboxylique des composés de formule I, c'est-à-dire les composés dans lesquels R1 est un groupement C02R8 où R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement ■ alkyle en Cj-Q., se sont également révélés posséder les propriétés so antiarythmiques. On peut les préparer en formant l'anion d'un composé de formule:

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(cA ) n

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où ni R2 ni R3 n'est un atome d'hydrogène, avec une base forte comme l'hydrure de sodium puis en faisant réagir l'anion ainsi formé avec un haloformiate d'alkyle en C,-C4, de préférence un chloroformiate d'alkyle en CrC4 comme le chloroformiate d'éthyle.

La réaction est de préférence effectuée dans un solvant aprotique comme le diméthylsulfoxyde. Si on désire préparer un composé de formule I où l'un ou les deux groupements R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène, le groupement amino doit d'abord être protégé par des groupements facilement éliminables comme les groupements méthyle ou benzyle, groupements qui sont ensuite éliminés pour donner le composé désiré. Les esters de formule I peuvent être hy-drolysés par des bases aqueuses pour former l'acide correspondant (R1 est COOH). Ces acides peuvent également être formés par hydrolyse acide des nitriles correspondants.

Les composés fournis par cette invention ont une nature basique en raison de l'atome d'azote du substituant 9-aminoalkyle. De tels composés réagissent donc avec un certain nombres d'acides en formant des sels. Cette invention fournit en outre les sels pharmaceutiquement acceptables des composés définis par la formule générale précédente, qui sont les sels qui n'ajoutent pas de toxicité substantielle à la base libre dont ils dérivent. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ainsi formés sont préparés par réaction d'un 9-aminoalkylfluorène de cette invention avec l'un quelconque d'un certain nombre d'acides. Les acides minéraux couramment utilisés comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, nitrique, perchlorique, etc. Les acides organiques fréquemment utilisés pour former des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comprennent les acides acétique, fumarique, maléique, méthanesulfonique, citrique, fumari-que, paratoluènesulfonique, et les acides organiques apparentés.

Sont également fournis ici les sels d'ammonium quaternaire à groupement alkyle inférieur que l'on peut préparer quand R2 et R3 dans la formule I sont tous deux autres qu'un atome d'hydrogène. Par exemple, l'alkylation normale d'une amine tertiaire comme le 9-(3-N-méthyl-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène, par réaction avec un agent d'alkylation à groupement alkyle en Q-C6 comme le chlorure de méthyle, le bromure d'éthyle, l'iodure de n-butyle et le bromure d'isohexyle, donne le sel d'ammonium quaternaire correspondant. Ces sels sont de façon caractéristique des solides très cristallins et peuvent être purifiés par recristallisation dans des solvants comme l'éthanol ou l'eau. Les composés suivants sont des exemples de ceux envisagés par cette invention.

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène;

9-(4-isopropylaminobutyl)-9-hydroxyfluorène;

9-(3-n-hexylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène;

bromhydrate de 9-(3-tert.-butylaminopropyl)-9-hydroxyfluo-rène;

9-[3-(2-buténylamino)propyl]-9-hydroxyfluorène;

9-[4-(2-phényléthylamino)butyl]-9-hydroxyfluorène;

9-(3-isopropylaminopropyl)-9-cyanofiuorène;

9-(3-benzylaminopropyl)-9-cyanofluorène;

9-(4-allylaminobutyl)-9-cyanofluorène;

9-[3-(3-phénylpropylamino)propyl]-9-cyanofluorène;

9-(4-N-isopropyl-N-éthylaminobutyl)-9-cyanofluorène;

9-(3-N,N-diisopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène;

9-(3-N-isopropyl-N-2-phényléthylaminopropyl)-9-cyanofluor-ène;

9-[3-(3-hexénylamino)propy]-9-cyanofluorène;

9-(4-diéthylaminobutyl)-9-cyanofluorène;

sulfate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène;

dérivé quaternaire de 9-(3-dibenzyiaminopropyl)-9-cyanofluor-ène et d'iodure d'éthyle;

9-(3-n-pentylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène;

phosphate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluo-rène;

9-(3-N-méthyl-N-tert.-butylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluor-ène;

9-[4-(2-hexényIamino)butyl]-9-aminocarbonylfluorène;

9-[3-N-(2-phénylêthyl)-N-isobutylaminopropyl]-9-aminocarbon-ylfluorène;

9-(3-N,N-di-n-hexylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène;

7

643 234

9-[3-N-(2-méthylpentyl)-N-éthylaminopropyl]-9-aminocarbonyl-fluorène;

dérivé quaternaire de 9-(3-N-benzyl-N-isobutylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoréne et d'iodure de n-propyle;

acétate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluor-ène;

9-(3-isopropylaminopropyl)-9-méthylaminocarbonylfluorène;

9-(4-diéthylaminobutyl)-9-diméthylaminocarbonylfluorène;

chlorhydrate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-isopropylamino-carbonylfluorène;

9-(4-benzylaminobutyl)-9-di-n-butylaminocarbonylfluorène;

9-(3-allylaminopropyl)-9-n-hexylaminocarbonylfluorène;

9-(4-morpholinobutyl)-9-aminocarbonylfluorène;

9-(3-pipéridinopropyl)-9-cyanofluorène;

9-(3-aminopropyl)-9-éthylaminocarbonylfluorène;

dérivé quaternaire de 9-(3-diisopropylaminopropyl)-9-diisoprop-ylaminocarbonylfluorène et d'iodure de méthyle, et

9-[3-N-(2-butényl)-N-(2-hexényl)aminopropyl]-9-aminocarbon-ylfluorène.

Les 9-aminoalkylfluorènes fournis par cette invention sont utiles comme agents antiarythmiques. Cette utilité a été démontrée en essayant des composés types de l'invention dans des essais biologiques conçus pour mesurer l'activité antiarythmique. Un tel essai consiste à administrer un composé d'activité biologique inconnue à un chien souffrant d'une arythmie cardiaque induite de façon expérimentale, et à observer si le composé transforme l'arythmie en un rythme sinusoïdal normal ou non et, s'il le fait, pendant combien de temps la transformation persiste.

Dans cette expérience type pour déterminer l'activité des composés de cette invention, on anesthésie avec du pentobarbital sodique un ou plusieurs chiens bâtards de l'un ou l'autre sexe. On place une aiguille de perfusion Butterfly de calibre 23 dans la veine radiale 5 pour introduire chez le chien suffisamment d'ouabaïne pour induire une arythmie et pour introduire chez le chien le composé d'essai. Chaque chien est contrôlé continuellement pendant toute l'expérience par électrocardiogramme. Après que l'arythmie cardiaque induite par l'ouabaïne s'est poursuivie pendant 30 min, on adminis-îo tre un composé de formule I par l'aiguille à perfusion Butterfly à raison de 200|ig/kg de poids corporel/min. Si l'arythmie n'est pas transformée en un rythme sinusoïdal normal dans les 10 min après l'administration initiale du composé d'essai, comme le montre l'élec-trocardiogramme, on augmente à 500 |ig/kg/min le taux de perfu-15 sion du composé d'essai. La quantité de composé d'essai nécessaire pour transformer une arythmie en rythme normal est notée comme étant la dose de transformation. Après l'administration complète du composé d'essai au chien, on contrôle le cœur du chien par électrocardiogramme jusqu'au moment où une arythmie se produit de 20 nouveau, ou pendant une durée maximale de 2 h, après quoi on arrête l'expérience. La durée du rythme normal est notée en minutes.

Les résultats de plusieurs essais sont donnés dans le tableau suivant. La plupart des composés ont été essayés plus d'une fois, 25 comme indiqué dans la colonne nombre de chiens. La dose de transformation moyenne est donnée en milligrammes par kilogramme de poids corporel. La durée moyenne de transformation est indiquée en minutes.

\

V R

, -•( \hzchcchzfl

/ \ \n3

». .• r r1

r2

r3

Nombre de chiens

Dose de transformation (mg/kg)

Durée (min)

conh2

h i-Pr

3

0,7

120

oh h

i-Pr

4

2,1

104

conh2

ch3

1

3,2

80

•=•

ch_-»x \

2 v/

oh h

2

1.9

18

Les composés de formule I ainsi que leurs homologues ester et acide (R1 est C02R8 où R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C,-C4) peuvent être utilisés pour combattre les arythmies cardiaques chez les animaux. Les composés sont efficaces comme agents antiarythmiques quand on les administre par voie interne à un animal de façon à introduire le composé dans le système cardio-vasculaire de l'animal. L'administration parentérale des composés peut être effectuée par injection intrapéritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse. Les composés peuvent également être administrés par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, d'élixirs, de sirops, de cachets buccaux, etc., et dans un mode de réalisation de l'invention, il est fourni une composition pharmaceutique qui comprend un composé de formule I ou un de ses homologues où R1 est C02R8, où R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cj-C4, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, associé à un support approprié acceptable sur le plan pharmaceutique.

Les aminoalkylfluorènes de cette invention ont une bonne activité antiarythmique tant sur le plan thérapeutique, par exemple quand on les administre à un animal atteint d'une arythmie et néces-55 sitant un traitement, que sur le plan prophylactique quand on les administre à un animal soupçonné de développer une arythmie, en protégeant ainsi l'animal contre l'apparition ou la réapparition des arythmies.

Comme indiqué précédemment, les composés de l'invention 60 seront généralement utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques. De telles compositions contiennent idéalement d'environ 1 à environ 50% en poids de l'aminoalkylfluorène en combinaison avec un diluant, excipient ou support approprié. Les diluants couramment utilisés pour préparer les composés sous forme solide conve-65 nant pour l'administration par voie orale comprennent l'amidon, le lactose, la gélatine, le gel de silice, la farine de riz, la carboxyméthyl-cellulose, etc. Les supports utilisés dans des compositions liquides convenant pour l'administration parentérale par les voies intramus

643 234

8

culaire, intraveineuse ou sous-cutanée comprennent l'eau, le sérum physiologique, le sirop de glucose, l'éthanol, l'huile de maïs, etc.

Les 9-aminoalkylfluorènes de cette invention peuvent être administrés à un sujet souffrant d'une arythmie et nécessitant un traitement, ou à un sujet soupçonné de développer une arythmie et nécessitant un traitement prophylactique. L'administration parentérale peut être préférée pour les sujets souffrant d'une arythmie menaçant la vie. L'administration par voie orale est généralement préférée pour un traitement d'entretien ou traitement prophylactique. Les composés sont idéalement préparés d'une façon telle que la dose efficace d'aminoalkylfluorène est une quantité suffisante pour traiter l'arythmie. De telles doses seront typiquement de 0,05 à 25 mg/kg. Une dose orale type pour le traitement d'un patient souffrant d'une arythmie sera par exemple de 1 à 200 mg d'un aminoalkylfluorène préparé de façon appropriée, par exemple le 9-isopropylaminopro-pyl-9-aminocarbonylfìuorène, de préférence sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable comme le chlorhydrate. Un dosage oral sera fait de 1 à 4 fois/d, ou comme nécessité par le patient particulier et l'état que l'on traite. Le fluorène peut évidemment être préparé pour l'administration parentérale, par exemple par perfusion intraveineuse. De telles compositions peuvent être préparées en dissolvant environ 500 mg du composé indiqué précédemment dans un diluant approprié comme 1000 ml de glucose à 5%. Les solutions ainsi formées peuvent être perfusées à raison d'environ 1 ml/min chez un patient souffrant d'arythmie.

L'invention sera maintenant décrite par les exemples non limitatifs suivants.

Exemple 1:

9- (3-Isopropylaminopropyl) -9-hydroxyfluorène

On ajoute goutte à goutte en 1 h une solution de 9,0 g de fluorén-9-one dissous dans 500 ml de tétrahydrofuranne à une solution agitée froide (—80° C) de 500 ml de tétrahydrofuranne contenant 9,7 g de 3-isopropylaminopropyle et 75 ml d'une solution 1,6 M de n-bu.tyllithium dans le tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante puis on le chauffe à reflux pendant 16 h. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante et on le dilue par addition goutte à goutte de 200 ml d'eau. On extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec de l'éther diéthylique, et on réunit les extraits éthérés puis on transforme le produit réactionnel en son chlorhydrate par addition de 300 ml d'acide chlorhydrique 6N à la solution ethérée. On sépare la couche acide aqueuse contenant le produit réactionnel, on la lave une fois avec de l'éther diéthylique frais, puis on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium à 10%, ce qui effectue la libération du chlorhydrate de nouveau en amine libre. On extrait l'amine libre dans de l'éther diéthylique frais. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite fournit alors 2,3 g de 9-(3-isopropylaminopropynyl)-9-hydroxyfluorène, P.F. 214-215° C.

On agite à la température ambiante pendant 6 h sous une atmosphère d'hydrogène de 4,2 kg/cm2 une solution de 2,3 g de 9-(3-iso-propylaminopropynyl)-9-hydroxyfluorène dans 200 ml d'éthanol contenant 3,0 g de palladium sur charbon à 5%. Puis on filtre le mélange réactionnel pour enlever le catalyseur et on concentre le filtrat à siccité par évaporation du solvant sous pression réduite. On cristallise dans de l'acétate d'éthyle et du Skelly B le solide que l'on a ainsi obtenu, et l'on obtient 1,6 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène, P.F. 135-137° C.

Analyse: pour C19H23NO:

Calculé: C 81,10 H 8,24 N4,98%

Trouvé: C 81,17 H 8,38 N4,72%

Exemple 2:

9-(3-Dimêthylaminopropyl)-9-cyanofluorène

A une solution agitée de 2,6 g d'amidure de sodium dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte en 30 min une solution de 12,7 g de 9-cyanofluorène dans 300 ml de tétrahydrofuranne. Puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 h, puis on le refroidit à la température ambiante. Pendant que l'on agite le mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute goutte à s goutte en 1 h une solution de 14,2 g de chlorure de 3-diméthylami-nopropyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on chauffe à nouveau le mélange réactionnel à reflux et on l'agite pendant 16 h. Après refroidissement du mélange à la température ambiante, on l'ajoute à 500 ml d'eau. On extrait le produit io dans de l'éther diéthylique et l'on combine les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne, après distillation, 2,3 g de 9-(3-diméth-ylaminopropyl)-9-cyanofluorène, P.E. 195-201°C à 0,1 Torr.

15 Exemples 3-6:

On prépare les 9-aminoalkyl-9-cyanofluorènes suivants en faisant réagir le 9-cyanofluorène avec l'halogénure d'aminoalkyle approprié selon le mode opératoire de l'exemple 2.

9-(3-Pipéridinopropyl)-9-cyanofluorène, P.E. 200-208° C à 20 0,18 Torr.

9-(3-Diéthylaminopropyl)-9-cyanofluorène, P.E. 182-195°C à 0,18 Toor.

9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène, P.E. 220-245° C à 0,18 Torr. 25 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène.

Exemple 7:

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène

On chauffe à 100°C pendant 45 min une solution de 2,5 g de 9-30 (3-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène dans 20 ml d'acide sulfurique concentré et 8 ml d'eau. Puis on ajoute le mélange réactionnel à 50 g de glace et l'on ajoute jusqu'à pH 10 une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange alcalin plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les 35 lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne un solide blanc qui, après cristallisation dans du Skelly B, donne 1,2 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène, P.F. 94-95°C.

40 Analyse pour C20H24N2O:

Calculé: C 77,89 H 7,84 N9,08%

Trouvé: C 78,17 H 7,65 N9,00%

Exemples 8-11:

45 On prépare les fluorènecarboxamides suivants par hydrolyse acide des nitriles de fluorène correspondants selon le mode opératoire de l'exemple 7.

9-(3-Pipéridinopropyl)-9-aminocarbonylfluorène, P.F. 155-156,5°C.

S° Analyse pour C22H2QN20:

Calculé: C 79,00 H 7,84 N8,38%

Trouvé: C 78,73 H 7,70 N8,14%

9-(3-Diméthylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène, P.F. 91-55 92° C.

Analyse pour C1QH22N20:

Calculé: C 77,52 H 7,53 N 9,52%

Trouvé: C 77,51 H 7,50 N 9,29%

60

9-(3-Diéthylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène, P.F. 78-79° C.

Analyse pour C20H26N2O:

Calculé: C 78,22 H 8,13 N 8,69%

65 Trouvé: C 78,43 H 8,11 N 8,59%

9-(3-N-benzyl-N-isopropyIaminopropyl)-9-aminocarbonylfluor-ène.

9

643 234

Exemple 12:

On hydrogène 27,5 g de 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminoprop-yl)-9-cyanofluorène dissous dans de l'éthanol, par traitement pendant 16 h avec de l'hydrogène (4,2 kg/cm2) à 40° C en présence de 3,0 g de palladium sur charbon à 5% et l'on obtient 23,4 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène, M+ 290; théorique 290.

Exemple 13:

Chlorhydrate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonyl-fluorène

On fait barboter du gaz chlorhydrique dans une solution de 2,357 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène dans 100 ml d'éthanol jusqu'à saturation de la solution. Puis on chasse le solvant de réaction par évaporation sous pression réduite, ce qui laisse le produit sous la forme d'une huile. On cristallise l'huile dans de l'éthanol frais et de l'éther diéthylique et l'on obtient 2,145 g de chlorhydrate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-amino-carbonylfluorène, P.F. 203-204° C.

Analyse pour C20H25N2OC1:

Calculé; C 69,65 H 7,31 N8,12%

Trouvé: C 69,94 H 7,58 N8,39%

Exemple 14:

Dérivé quaternaire de 9-(3-N-isopropyl-N-méthylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène et d'iodure de méthyle

On agite à la température ambiante pendant 30 min une solution de 2,7 g de 9-(3-N-isopropyl-N-méthylaminopropyl)-9-hydroxy-fluorène dans 20 ml d'éthanol contenant 1,1 g d'iodure de méthyle. On recueille par filtration le solide qui a précipité et on le recristallise dans de l'éthanol frais, ce qui donne 2,5 g du composé cité en titre, P.F. 217-219° C.

Analyse pour C2iH28NOI:

Calculé: C 57,67 H 6,45 N3,20%

Trouvé: C 57,65 H 6,30 N3,22%

Exemple 15:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on fait réagir le 9-(3-N-isopropyl-N-méthylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène avec le bromure d'allyle dans le dichlorométhane pour former le dérivé d'ammonium quaternaire correspondant de 9-(3-N-allyl-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène et de bromure de méthyle.

Exemple 16:

9- ( 4-N-êthyl-N-isopropylaminobutyl) -9-éthylaminocarbonylfluorène

A une solution agitée de 9-(4-N-éthyl-N-isopropylaminobutyl)-9-hydroxycarbonylfluorène dans du benzène, on ajoute du chlorure d'oxalyle. On agite le mélange réactionnel pendant plusieurs heures puis on évapore le solvant, ce qui donne le 9-(4-N-éthyl-N-isopro-pylaminobutyl)-9-chlorocarbonylfluorène sous la forme d'une huile. On dissout l'huile ainsi formée dans du dichlorométhane contenant de la triéthylamine et on agite tandis qu'on ajoute de l'éthylamine en une fois. Après agitation du mélange réactionnel plusieurs heures, on chasse le solvant pour obtenir le N-alkylamide correspondant, c'est-à-dire le 9-(4-N-éthyl-N-isopropylaminobutyl)-9-éthylamino-carbonylfluorène.

Exemple 17:

9- ( 3-Isopropylaminopropyl) -9-aminocarbonylfluorène

On agite pendant plusieurs heures une solution de 9-(3-amino-propyl)-9-aminocarbonylfluorène dans du benzène contenant un équivalent de bromure de n-isopropyle et de la triéthylamine. L'élimination du solvant réactionnel et la distillation du produit donnent le 9-(3-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène, P.F. 94-95°C.

Exemple 18:

9-[3- ( 2,6-Diméthylpipéridino )propyl]-9-cyanofluorène a) Chlorhydrate de 2,6-diméthyl-l-(3-chloropropyl)pipéridine

On fait réagir 169,5 g (1,5 mol) de 2,6-diméthylpipéridine sous atmosphère d'azote avec 195 g (1,4 g) de 3-bromopropanol dans 800 ml de tétrahydrofuranne sec en tant que solvant, pour obtenir la 2,6-diméthyl-l-(3-hydroxypropyl)pipéridine. Puis on chlore ce liquide (95,2 g, 0,55 mol) avec 178,5 g (1,5 mol) de chlorure de thio-nyle en utilisant 11 de chloroforme comme solvant et en présence de gaz chlorhydrique pour obtenir le produit cité en titre sous forme de cristaux gris (67,8 g), P.F. 169-171°C.

b) 9-[3-(2,6-Diméthylpipéridino)propyl]-9-cyanofluorène

On chauffe à reflux 19,1 g (0,1 mol) de 9-cyanofluorène et 4,7 g (0,12 mol) d'amidure de sodium dans du toluène sec dans un ballon de 11 à trois tubulures pendant 2 h. On ajoute alors au ballon 22,7 g (0,12 mol) de 2,6-diméthyl-l-(3-chloropropyl)pipéridine également dissous dans du toluène sec et on chauffe le mélange à reflux pendant une nuit. Puis on refroidit le mélange réactionnel, on ajoute de l'eau goutte à goutte puis on verse le mélange dans de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. Après traitement et une recristallisation classique dans du Skelly B, on obtient des cristaux brun clair de produit cité en titre (22,2 g), P.F. 78-81°C.

Exemple 19:

Sel de l'acide malêique du 9-[3-(2,6-dimèthylpipêridino)propyl]-9-aminocarbonylfluorène

On ajoute 5,0 g du nitrile de l'exemple 18 dans un ballon à fond rond de 100 ml. On refroidit 20 g d'acide sulfurique à 90% et on l'ajoute lentement au nitrile dans le ballon. Puis on chauffe le mélange sur un cône de vapeur pendant 45 min. On ajoute la solution ainsi formée à de l'eau glacée et on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10%. Puis on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther diéthylique et on lave les extraits avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on fait réagir l'amide ainsi formé (5,4 g, 0,015 mol) avec 1,7 g (0,015 mol) d'acide malêique dans 150 ml d'acétate d'éthyle et 25 ml d'éthanol dans un ballon à fond rond à 500 ml ayant une seule tubulure. On recristallise le sel ainsi formé dans de l'éthanol et de l'acétate d'éthyle, 1,3 g, P.F. 182-184°C.

Exemple 20:

Chlorhydrate de 9-(4-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène a) 9-(3-Chloropropyl)-9-cyanofluorène

On chauffe à reflux pendant 2 h dans un ballon de 1 119,1 g (0,1 mol) de 9-cyanofluorène et 4,3 g (0,11 mol) d'amidure de sodium en utilisant du toluène comme solvant. Puis on ajoute 17,3 g (0,11 mol) de chlorure de 3-bromopropyle dans le toluène et l'on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit. Après traitement et recristallisation dans l'acétate d'éthyle et le Skelly B, on obtient le composé cité en titre sous la forme d'un solide,

P.F. 75-77° C.

b) Chlorhydrate de 9-(4-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène On fait réagir 67,5 g de 9-(3-chloropropyl)-9-cyanofluorène avec

300 g d'isopropylamine à une température de 160°C en présence de 4 g d'iodure de potassium. On concentre le mélange réactionnel, on l'ajoute à de l'eau glacée et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. Après traitement classique, on obtient le produit cité en titre sous la forme d'un solide, P.F. 183-186°C, 35,2 g.

Exemple 21:

9- ( 3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène

On ajoute 19,2 g (0,8 mol) de magnésium métallique avec une petite quantité d'iode à un ballon de 3 1 sous atmosphère d'azote. On agite ces composants en chauffant pendant 15 min pour chasser toute l'eau présente. Puis on refroidit le flacon à la température ambiante et l'on recouvre le magnésium de tétrahydrofuranne sec et

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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10

l'on ajoute un peu de 1,2-dibromoéthane. Puis on ajoute rapidement

62.5 g (0,25 mol) de chlorure de 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propyle dissous dans 280 ml de tétrahydrofuranne sec et l'on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant environ 1 h. Puis on refroidit le mélange réactionnel à 50° C et on ajoute goutte à goutte en 10 min

30.6 g (0,18 mol) de fluorén-9-one dissous dans le tétrahydrofuranne sec (200 ml). Puis on chauffe les réactifs à reflux pendant 1 h, on les laisse se refroidir jusqu'à la température ambiante et on les laisse reposer pendant une fin de semaine. Après un traitement classique, on obtient une huile, P.E. 200-220° C/0,2 mm qui cristallise en donnant un solide, P.F. 68-70° C.

Exemple 22:

On hydrogénolyse le produit de l'exemple 21 selon le procédé de l'exemple 12 et l'on obtient le 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfiuorène, P.F. 135-137°C.

Exemple 23:

On prépare par le procédé des exemples 21 et 22 le 2,7-diméthyl-9-(3-isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène.

Exemple 24:

9- ( 3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl) -9-èthoxycarbonylfluorène

On dissout 8,6 g (0,18 mol) d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylacétamide de qualité spectrophotométrique dans un ballon de 11. Puis on ajoute goutte à goutte en 60 min à 25° C 30 g (0,18 mol) de fluorène dissous dans 100 ml de diméthylacétamide. Puis on agite le mélange réactionnel pendant 25 min supplémentaires et on ajoute goutte à goutte à 20°C en 35 min 40,5 g (0,18 mol) de chlorure de 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)propyle dissous dans 30 ml de diméthylacétamide, et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. Après un traitement classique, on obtient le 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)fluorène.

On dissout 1,96 g (0,04 mol) d'hydrure de sodium dans 200 ml de diméthylsulfoxyde dans un ballon de 11. On refroidit ce mélange à 17°C avec un bain de glace et on ajoute goutte à goutte en 40 min

14.7 g (0,041 mol) de 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)fluor-ène dissous dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. Puis on chauffe ce mélange à 105°C et on le refroidit à 15°C. Puis on ajoute goutte à goutte en 15 min 4,42 g (0,04 mol) de chloroformiate d'éthyle. On agite les réactifs pendant lA h, on les chauffe à 105° C pendant 15 min et on les agite pendant une nuit. Après un traitement classique, on obtient le produit cité en titre, P.E. 237°/0,3 mm, 25,1 g.

Exemple 25:

Chlorhydrate de 9-(3-N-isopropylaminopropyl)-9-éthoxycarbonyl-fluorène

1 On enlève le groupement benzyle du produit de l'exemple 24 (9,6 g, 0,022 mol) par hydrogénolyse de ce composé dissous dans 200 ml d'éthanol en présence de.Pd/C à 5% (2 g). On forme le chlorhydrate en formant une solution éthérée (dans l'éther diéthylique) et en y faisant barboter du gaz chlorhydrique. Le produit cité en titre ' cristallise sous la forme d'un solide, P.F. 177-179°C (acétone).

Exemple 26:

Comprimé

Chlorhydrate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-amino-

carbonylfluorène Amidon Saccharose

30

35

mg

20 240 240 5ÖÖ

On mélange soigneusement les ingrédients précédents avec un lubrifiant et on moule le mélange pour former des comprimés.

Exemple 27:

Composition convenant pour l'administration intraveineuse. Ingrédient

Chlorhydrate de 9-(3-isopropyIaminopropyl)-

9-aminocarbonylfluorène 225 mg

Sérum physiologique 450 ml

Glucose aqueux à 10% 450 ml

On mélange les ingrédients précédents pour donner une solution que l'on peut perfuser à un patient souffrant d'arythmie.

R

Claims

643 234

1. 9-Aminoalkylfluorène de formule (I)

/\

S.

'X fi—il -t

\ /\ /\ /'

(ch

/v

R*Ar

/\

/V

r

2 n-2

2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupement hydroxy, cyano ou CONR6R7 où R6 et R7 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en Q-Q;; n vaut 3 ou 4, R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C^ C6, CH2-(alcényle en C2-Cs) ou phényl(alkyle en Cj-Cj) ou pris ensemble représentent un groupement alkylène en C4-Cs ou CH2CH2—O—CH2CH2; et R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène.

2

REVENDICATIONS

3

643 234

3. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que n vaut 3.

4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1,2 ou 3, caractérisé en ce que R1 est CONH2.

5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupement isopropyle.

5

• •

avec un réactif de Grignard de formule R2R3N(CH2)nMgX où X est W io le chlore, le brome ou l'iode.

6. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R4 et Rs sont des atomes d'hydrogène.

7. 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1.

7\ / ^

+ li—li i

•v • • -•

-r"

(III)

8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un aminoalcyne de formule (II)

l II—îi X

-R (ÏV)

\/\/\/ • • •

20

avec un agent d'alkylation introduisant le groupement R2R3N(CH2)—n.

9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 est un groupement hydroxy, les autres symboles ayant la signification donnée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une cétone de formule (III)

«—il -f

-r"

\/\/\/

' 'n™

j 2 n

R K à une hydrolyse partielle.

10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV)

/'v

15

dans laquelle:

R1 est un groupement hydroxy, cyano, CONR6R7 où R6 et R7 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en Ci-C6;

n est un entier de 3 à 5 ;

R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C,-C6; CH2-(alcényle en C2-Cs) ou phényl-(alkyle en Ci-C3), ou pris avec l'atome d'azote adjacent ils forment un groupement hétérocyclique contenant de 5 à 7 atomes dans le cycle comprenant éventuellement un autre hétéro-atome choisi entre l'oxygène et l'azote, le noyau étant éventuellement substitué par jusqu'à deux groupements alkyle en C,-C4;

R4 et R5 sont indépendamment des atomes d'hydrogène, des groupements alkyle en CfCf. ou des atomes d'halogène, pouvu que R2 soit un atome d'hydrogène quand R1 est un groupement hydroxy, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule (V) /\ /\

r4-+ r îi -H5

•v •. •. ,* (V)

30

35 où Q est un groupement labile, avec une amine de formule HNR2R3.

12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 est un groupement — CONR6R7, les autres symboles ayant la signification donnée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé fonctionnel d'un acide de formule (VI)

/\ ./S.

R

45

i- i—n +-*■ \ /\ /\ /

' «/)Xcox'*

(VI)

lçh * T 2 n

A5

v

«M-

./V

». » »

V/\/\/

(II)

r où X' est un halogène ou un groupement alcoxy en Q-C4, avec une amine de formule HNR6R7.

13. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans la-55 quelle R1 est un groupement — CONH2, les autre symboles ayant la signification donnée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un nitrile de formule

/\ /\

' R,/\ A*

c;c-(ch ) "

14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé de formule (I) où R1 est tel que défini dans la revendication 1 ou est —C02R8, où R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cj-C^ ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, associé à un support pharmaceutiquement acceptable.