HU186962B - Process for producing 1-phenyl-2-bracket-mino-carbonyl-bracket closed-indol derivatives - Google Patents

Process for producing 1-phenyl-2-bracket-mino-carbonyl-bracket closed-indol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186962B
HU186962B HU822533A HU253382A HU186962B HU 186962 B HU186962 B HU 186962B HU 822533 A HU822533 A HU 822533A HU 253382 A HU253382 A HU 253382A HU 186962 B HU186962 B HU 186962B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU822533A
Other languages
English (en)
Inventor
Heintrich-Wilhelm Ohlendorf
Wilhelm Kaupmann
Ulrich Kuehl
Gerd Buschmann
Stephen J Magda
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of HU186962B publication Critical patent/HU186962B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Találmányunk új l-feniI-2-(amino-alkil-amino-karbonil)-indol-származékok, sóik, az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az e vegyületek készítésére felhasználható közbenső' termékek előállítására vonatkozik.
A 701.023 sz. belga és az 1.503.908 sz. francia szabadalmi leírásban antiemetikus és központi idegrendszeri csillapító hatású 2-karboxamido-indol-származékok kerültek ismertetésre. Az 1527M és az 1.313.759 sz. francia szabadalmi leírásokban szintén antiemetikus, továbbá helyi érzéstelenítő és antifibrilláris hatással rendelkező 2-karboxamido-indol-származékokat írtak le.
Találmányunk célkitűzése értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új l-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékok előállítása,
Azt találtuk, hogy az új l-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-számiazékok értékes farmakológiai — különösen antiaritmiás — hatásokkal rendelkeznek, előnyös hatás-profilt mutatnak, terápiás indexük jó és toxicitásuk csekély. Az új vegyületeket fenti tulajdonságaik alapján gyógyászati készítmények — különösen szívritmuszavarok ellen felhasználható készítmények — előállítására alkalmazhatjuk.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új l-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékok és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—7 szénatomos alkilcsoport;
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
Re jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkii- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkii- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkii- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
R„ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkii- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R„ és R„ a nitrogánatominal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, morfolino- vagy tiomorfolino-csoportot képeznek;
Z jelentése 2—5 szénatomos alkiléncsoport, mely nitrogénatomhoz nem kapcsolódó egyik szénatomján adott esetben hidroxil-helyettesítőt hordozhat). Az (I) általános képletű vegyületekben levő fenil-gyűrűkhöz kapcsolódó, R2, R4, R5 és Re helyén levő alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és 1—4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy tercier butilcsoport; előnyösen metil- vagy etilcsoport). A kétszeresen helyettesített fenil-gyűrűk alkiltartalmú-helyettesítőként előnyösen metil- vagy metoxicsoportokat hordozhatnak.
A fenil-gyűrűk halogén-helyettesítői előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomok, különösen előnyösen klórvagy brómatomok lehetnek.
r3 és R4 előnyösen haiogénatomot jelent. R.s és Re előnyösen hidrogénatomot, halogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel.
Rx jelentése hidrogénatom vagy egyenes- vagy elágazóláncú 1—7 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — előnyösen metilcsoport. A kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és előnyösen I—4 szénatomot tartalmazhat. A kis szénatomszámií {lkilesoportok előnyös képviselői a metil-, etil-, n-propil-, izopropil- és tercier butilcsoport.
R, előnyösen hidrogénatomot képvisel. Az R2 helyén lévő kis szénatomszámú alkilcsoport 1—4 szénatomot tartalmazhat és előnyösen egy R4-el kapcsolatban felsorolt kis szénatomszámú alkilcsoport — különösen netil- vagy etilcsoport — lehet.
Az R8 és/vagy R9 helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és 1—4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metil-, etil-, propil- és butilcsoportok). Az -XR8R9 csoport előnyösen elágazatlanláncú dialkil-amino-csoport — pl. dietil-amino-csoport — lehet.
Z 2—5 szénatomos alkiléncsoportot, előnyösen 2—4 szénatomos egyenesláncú alkiléncsoportot jelent. Amennyiben Z hidroxil-helyettesített alkiléncsoportot képvisel, jelentése előnyösen 2-hidroxi-propilén-csoport.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű l-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékokat és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R]} R3, R4, R6 és Re jelentése a fent megadott és X jelentése hídroxilcsoport vagy valamely reakcióképes csoport) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2, R8, Re és Z jelentése a fent megadott); vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R4, R2, R3, R4, R5, R„ és Z jelentése a fent megadott és Y jelentése aminolitikusan lehasítható csoport) valamely (VH) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Rs és R9 jelentése a fent megadott); vagy
c) valamely (IVa) általános képletű vegyületet (mely képletben R1( R2, R3, R4, R5 és R„ jelentése a fent megadott) valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Z, R8 és Re jelentése a fent megadott és Hal jelentése halogénatom); vagy
d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R4, R2, R3, R4, Ra, R6, R8 és R„ jelentése a fent megadott és Z’ jelentése 2—5 szénatomos alkiléncsoport, mely nitrogénatomhoz nem kapcsolódó egyik szénatomján hidroxil-helyettesítőt hordoz), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R4, R2, R3, R4, Rs és Rc jelentése a fent megadott és U jelentése hidrogénatom vagy valamely (V) általános képletű csoport, ahol n=l—3) valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R8 és R9 jelentése a fent megadott; amennyiben U hidrogénatomot képvisel úgy U’ jelentése valamely (V) általános képletű csoport és amennyiben U egy (V) általános képletű csoportot képvisel úgy U’ jelentése hidrogénatom); majd kívánt esetben egy, az a)—d) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános kép-24 letű vegyületet savaddiciós sójává alakítunk vagy egy savaddiciós sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
A találmányunk szerinti a) eljárásnál a (II) általános képletű savak vagy savszármazékok és a (VI) általános képletű aminok reakcióját az amidcsoport kialakítására önmagukban ismert amino-acilezési módszerekkel végezhetjük el. (II) általános képletű vegyületként a szabad savakat (X jelentése hidroxilcsoport), vagy reakcióképes származékaikat (X jelentése reakcióképes csoport) alkalmazhatjuk. Reakcióképes savszármazókként eló'nyösen savbalogenideket (különösen kloridokat), észtereket és vegyes anhidrideket alkalmazhatunk. így előnyösen alkalmazhatunk X helyén halogénatomot (különösen klór- vagy brómatomot), kis szénatomszánuí alkoxicsoportot (előnyösen 1—4 szénatomos alkoxicsoportot), vagy valamely —-0—CO—W általános képletű csoportot (ahol W jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxiesoport) tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket. Az acilezést inért oldószerben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Oldószerként halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy kloroformot), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt vagy klórbenzolt), gyűrűs étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt), dimetil-formamidot vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk.
Az acilezést adott esetben — különösen (II) általános képletű savhalogenidek vagy savanhidridek felhasználása esetén —savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötőszerkónt szervetlen bázisokat (különösen alkálifém-karbonátokat vagy -hidroxidokat, mint pl. nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy káliumhidroxidot), vagy szerves bázisokat (pl. tercier kis szénatomszámú alkilaminokat és piridineket, előnyösen trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, piridint, 4-dimetil-amino-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint) alkalmazhatunk. Külön hozzáadott bázis helyett a (VI) általános képletű amin fölöslege is betöltheti a savmegkötőszer szerepét.
(II) általános képletű szabad karbonsavak vagy észterek felhasználása esetén a reakciót célszerűen a peptid-kémiában amid-képzésnél használatos ismert kapcsolódó ágensek jelenlétében végezhetjük el. A szabad savakkal való amid-képzést elősegítő kapcsoló ágensként olyan vegyületeket alkalmazhatunk, amelyek a savval reakcióképes savszármazékok in situ képzése közben reagálnak, előnyösen alkil-karbodiimideket, különösen cikloalkil-karbodiimideket, célszerűen diciklohexil-karbodiimidet, karbonil-diimidazolt vagy N- (kis szénatomszámú) alkil-2-halogén-piridiniumsókat, különösen halogenideket vagy tozilátokat, előnyösen X-metil-2-klór-piridinium-jodidot (lásd Mukayama: Angew. Chemie 91, 789—812). A kapcsolódó ágens jelenlétében történő reagáltatást célszerűen —30 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, oldószer (pl. halogénezett szénhidrogének és/vagy aromás szénhidrogének) és adott esetben savmegkötőszerkónt működő amin jelenlétében végezhetjük el. A (II) általános képletű észterek felhasználása esetén olyan kapcsoló ágenseket alkalmazhatunk, amelyek az amino-vegyülettel reakcióképes származékot képeznek és ily módon segítik elő az amid-képződést, pl. tri (kis szénatomszámú) alkil-alumínium-vegyületeket, különösen trimetil-alumíniumot vagy foszfor-trikloridot. Inért oldószerként trialkil-alumínium alkalmazása esetén előnyösen aromás szénhidrogéneket és/vagy halogénezett szó nhidrogencket használhatunk. Az amino-vegyület és a trialkil-alumínium reakcióját előnyösen —20 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A közbenső termékként keletkező monoalkilalumínium-azo-vegyület és az észter reakcióját előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az amid-képzésnél felhasználható kapcsoló ágensként továbbá az Advanced Organic Chemistry (szerző: March Jerry; kiadó : MeGraw Hill Ltd., 2. kiadás, 382—388. oldal) és a The Chemistry of Amides (szerző: Zabicky Jaeob; 1970; kiadó: Interscience Publishers, John Wiley and Sons, London, 2. fejezet; Synthesis of Amides) irodalmi helyeken leírt ágenseket alkalmazhatjuk.
A kiindulási anyagokban adott esetben jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat a reakció előtt önmagában ismert módon védőcsoport bevitelével megvédhetjük, majd az amidképzés után e védőcsoportot lehasíthatjuk. A reakció után lehasítható védőcsoportként pl. McOmie E.: „Protective Groups in Organic Chemistry” (Plenum Press, 1971) irodalmi helyen felsorolt véd ícsoportokat alkalmazhatjuk. így pl. a hidroxilcsoportot előnyösen észter (pl. acetát), vagy könnyen lehasítható éter (előnyösen tetrahidropiraniíéter) alakjában védhetjük meg.
A b) eljárás szerint a (III) általános képletű vegyületek és a (VII) általános képletű aminok reakcióját az önmagukban ismert amino-alkilezési módszerekkel végezhetjük el. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten —- pl. 50—150 °C-on — bázikus körülmények között hajthatjuk végre. A (III) általános képletű vegyül etekben Y helyén levő aminolitikusan lehasítható csopert előnyösen halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jóda'om), vagy szerves szulfonsav-maradék (előnyösen kis szénatomszámú alkán-szulfonsavak, mint pl. metán-szulfonsav vagy etán-szulfonsav; vagy aromás szulfmsavak, különösen benzol-szulfonsav vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített benzolszulfonsavak, mint pl. toluol-szulfonsavak vagy halogón-helyettesített benzol-szulfonsavak, mint pl. brómszulfonsavak maradéka) lehet. A reakciót célszerűen inért oldószerben végezhetjük el. Reakeióközegként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), gyűrűs étereket (pl. dioxánt), dimetil-formamidot, 1,3-d imetil-2-imidazoÍidinont, hexametil-foszforsavtriairidot, szüliolánt, dimetil-szulfoxidot, tetrahidrofuránt vagy kis szénatomszámú alkoholokat (pl. izopentsnolt) alkalmazhatunk. A (Hl) általános képletű vegyidet és a (VII) általános képletű amin reakcióját oldószer nélkül ömledékben is elvégezhetjük. A reakciót célszerűen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezhetjük el. A bázis szerepét a (VII) általános képletű amin fölöslege is betöltheti. Szervetlen bázisként előnyösen alkálifém-karbonátokat vagy -hidrogén-k ír honátokat (pl. nátrium-karbonátot, nátriumhidrogén-karbonátot vagy kálium-karbonátot), míg szerves bázisként előnyösen tercier szerves aminokat, különösen tri (kis szénatomszámú) alkil-aminokat (pl. trietil-amint, tri(n-propil)-amint, tri(n-butil)-amint vagy 1,4-dimetil-piperazint) alkalmazhatunk.
A rj eljárás szerint a (IVa) általános képletű arnidok és a (VIII) általános képletű alkil-halogenidek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót célszerűen inért oldószerben, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezhetjük el; e célra a korábbiakban felsorolt bázisokat alkalmazhatjuk. Előnyösen magasabb hőmérsékleten — különösen 50—120 °C-on, célszerűen az oldószer forráspontján — dolgozhatunk. Inért oldószerként pl. gyűrűs étereket (mint pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt), dimetil-formamidot vagy kis szónatomszámú alkil-ketonokat (pl. acetont) alkalmazhatunk.
A d) eljárás szerint a (IV) és (IX) általános képletű vegyületek reakcióját az epoxidok reagáltatására önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Célszerűen inért oldószerben, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Oldószerként pl. aromás széfthidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), nyílt láncú vagy gyűrűs étereket (pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt) vagy kis szénatomszámú alkoholokat (pl. izopropanolt) alkalmazhatunk.
A (III), (IVa) és (IV) általános képletű kiindulási anyagokban adott esetben jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat a fenti reakciók előtt célszerűen önmagukban ismert módon védőcsoportok felvitelével megvédhetjük.
A Z helyén hidroxilcsoportot hordozó alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket racemátjaik alakjában kapjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém cs optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív antipódokat a racém keverékekből önmagukban ismert módszerekkel valamely megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősavval, 0,0’dibenzol-borkó'savval, mandulasavval, di-O-izopropilidén-2-oxo-L-gulonsavval stb.) történő reagáltatással, majd a diasztereomer sópár tagjainak frakcionált kristályosítással történő szétválasztásával választhatjuk el.
Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókból az (I) általános képletű bázisokat szokásos módon felszabadíthatjuk, ill. az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsawal, foszforsavval, ill. metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, ciklohexil-amino-szulfonsavval, amido-szulfonsavval, ecetsavval, tejsavval, borkősavval, fenil-eeetsavval vagy inandulasavval stb. képzett sók lehetnek.
A (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos vegyületek és pl. az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek.
A (Ila) általános képletű vegyületeket (mely képletben Ru R3, R4, R5 és Re jelentése a fent megadott és Rn jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy a’) valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben Rn jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R3,R4,R5, és R6, jelentése R3,R4, RsósR6 jelentésével azonos,'azzal a feltétellel, hogy a szabad hidroxilcsoportok védett alakban vannak jelen) önmagában is4 mert módon ciklizálunk; majd kívánt esetben a kapott (Ilb) általános képletű vegyületet (mely képletben R’s R'j.R’j.R’gésRnjelentése a fent megadott) éterezéssel a megfelelő (Ile) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben R’a,R’4,R’5,R’e és R’u jelentése a fent megadott és Rx jelentése R, jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot), majd a jelenlevő hidroxil-védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk; vagy bj valamely (XI) általános képletű vegyületet (mely képletbenR’3,R’4ésR”njelentéseafentmegadottésR”1 jelentése jelentésével azonos vagy kis szénatomszámú acil-védőcsoport) valamely (XII) általános képit tű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R’-, R’„ és Hal jelentése a fent megadott) és az R”1 helyén levő acil-védőcsoportot és/vagy adott esetben jelenlevő bidroxil-védőcsoportokat önmagában ismert módon leI ásítjuk.
A (Ila) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a megfelelő savakká hídrolizálhatjuk, !Q majd a savakat szintén önmagukban ismert módsze] ekkel a megfelelő reakcióképes savszármazékokká alakíthatjuk. A (Ila) általános képletű észterek hidrolízisét a szokásos észter-hidrolitikus módszerekkel, lúgos zagy savas közegben végezhetjük el (pl. az észternek !5 /ízes alkálifém-hidroxid-oldatban, célszerűen vízzel űegyedő szerves oldószer — pl. kis szénatomszámú alkohol — jelenlétében való kezelésével). A (II) általános képletű szabad karbonsavakat ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk reakcióképes sav,0 származékaikká. így pl. a (II) általános képletű savhalogenideket a szabad sav és szervetlen sav-halogenid (pl. foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-tribromid vagy tionil-klorid) reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót kívánt esetben piridin vagy más tercier szer>5 vés bázis jelenlétében hajthatjuk végre. A vegyes savanhidrideket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű sav alkálifém-sóját a megfelelő szerves sav-kloriddal reagáltatjuk tercier szerves bázis (pl. piridin) jelenlétében.
:0 Az aj eljárás során az (X) általános képletű vegyületek gyűrűzárását előnyösen inért oldószerben, erős bázis jelenlétében) magasabb hőmérsékleten (pl. 50— 150 C-on) végezhetjük el. Erős bázisként pl. alkálifém hidrideket (pl. nátrium-hidridet), vagy kis szénatom5 számú alkálífém-alkoholátokat (pl. nátrium-metilátot) alkalmazhatunk. Inért oldószerként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt vagy xilolt), kis szénatomszámú alkoholokat, dimetil-formamidot vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Alkálifcm-hidridek alkalmazása < esetén aromás szénhidrogéneket vagy dimetil-formamidot, míg alkálifém-alkoholátok felhasználása esetén a megfelelő alkoholt alkalmazhatjuk különösen előnyösen oldószerként. A reakció után a (Ilb) általános kcpletű vegyület alkálifém-sója alakjában válik ki és a reakcióelegy megsavanyításával felszabadítható a (llb) általános kcpletű vegyület.
A (Ilb) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (llc) általános képletű vegyületekhez vezető éterezését önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. egy (Ilb) általános képletű vegyület és egy (XIII) általános képletű vegyület (mely képletbenR\.jelentése a fent megadott és X, jelentése halogénatom — előnyösen klóratom—, vagy ha R’x metil- vagy etilcsoportot képvisel, Xx jelentése a megfelelő R’,-SÖ4csoport is lehet) bázis jelenlétében, inért oldószerben végrehajtott reakciója útján. Amennyiben alkilezőszerként egy (XIII) általános képletű halogenidet — különösen kloridot — alkalmazunk, célszerűen a (Ilb) általános képletű vegyület alkálifém-sóját alkalmazzuk vagy a reakciót olyan erős bázis jelenlétében végezzük el, amely a (Ilb) általános képletű vegyületből alkálifém-só képzésére képes. Ilyen bázisként pl. alkálifém-hidrideket vagy alkálifémalkoholátokat alkalmazhatunk. Dialkil-szulfátos alkilezés esetén bármely szervetlen bázist (pl. alkálifémkarbonátokat vagy -hidroxidokat, mint pl. káliumkarbonátot vagy kálium-hidroxidot) felhasználhatunk. Inért oldószerként aromás szénhidrogéneket, kis szénatomszámú alkoholokat, dimetil-formamidot vagy — szervetlen bázisok felhasználása esetén — kis szénatomszámú ketonokat (pl. acetont) alkalmazhatunk. A (Ilb) általános képletű vegyületeknek a gyűrűzárásnál keletkező alkálifém-sóit kívánt esetben a (Ilb) általános képletű vegyület izolálása nélkül közvetlenül is éterezhetjük.
A hidroxilcsoport megvédésére hidrolízis vagy hidrogenolízis útján lehasítható vódőcsoportokat (pl. benzilvagy kis szénatomszámú acilcsoportokat) alkalmazhatunk.
Az a’) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (X) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű fenil-glicin-származékot (mely képletben R’5 és R’„ jelentése a fent megadott; ezeket a vegyületeket a megfelelő anilin-származékok és klór-ecetsav reakciójával állítjuk elő) valamely (XV) általános képletű o-klór-benzoesav-származékkal reagáltatunk (mely képletben R’3 és R’4 jelentése a fent megadott). A (XIV) általános képletű savak alkálifém-sóit (előnyösen kálium-sóit) és a (XV) általános képletű savak alkálifémsóit (előnyösen kálium-sóit) magasabb hőmérsékleten — pl. 100—150 °C-on — szervetlen bázis (pl. káliumkarbonát) és réz-katalizátor (pl. rézpor) jelenlétében, poláros oldószerben (előnyösen vízben vagy víz és vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében) reagáltathatjuk. A reakcióban egy (XVI) általános képletű vegyület keletkezik (mely képletben R’3,R’j,R’sésR’ejelentése a fent megadott). A kapott (XVI) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon történő észterezéssel alakíthatjuk a megfelelő (X) általános képletű vegyületté, pl. egy Rn0H általános képletű alkohollal kénsav jelenlétében magasabb hőmérsékleten — pl. a reakcióelegy forráspontján — való reagáltatással.
Az a') eljárás különösen olyan (Ila) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, amelyekben R3 és R4 hidrogénatomot vagy a fenil-glicin-származékkal reakcióba nem lépő szubsztituenseket képvisel. A fenilglicin-származékkal való reakcióra képes szubsztituenseket tartalmazó (XV) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakció során a (XVI) általános képletű vegyület mellett többszörösen helyettesített melléktermékek is keletkezhetnek. A kívánt reakcióterméket a melléktermékektől kromatográfiás úton választhatjuk el.
A V) eljárás szerint a (XI) és (XII) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A (XI) általános képletű vegyületet célszerűen alkálifém-sója — pl. nátrium- vagy lítiumsója — alakjában, inért oldószerben, kb. 100—170 “Οση reagáltatjuk a (XII) általános képletű vegyülettel. Oldószerként az adott hőmérséklet-tartományban forró inért szerves oldószereket (előnyösen dimetil-formamidot.) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen rézkatalizátor (pl. rézpor, réz(I)- vagy réz(II)halogenidek) jelenlétében hajthatjuk végre. A (XI) általános képletű vegyületek alkálifém-sóit önmagukban ismert módszerrel valamely erős bázissal (pl. alkálifém-alkoholátok, -hidridek vagy -hidroxidok) történő reagáltatással adott esetben in situ állíthatjuk elő. A (Ila) általános képletű 3-hidroxi-indol-vegyületek előállításánál acilvédőcsoportként 2—5 szénatomos acilcsoportok — előnyösen acetilcsoport — jöhetnek tekintetbe.
A V) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (XI) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon igy állíthatjuk elő, hogy valamely (XVII) általános képletű antranilsav-észtert (mely képletben R’3 és R’4 jelentése a fent megadott és Ri„ jelentése kis szénatomszámú alkiiesoport) klór-ecetsavval vagy egy klór-ecetsav- (kis szénatomú) alkil-észterrel reagáltatunk önmagában ismert módon. A reakció során (XVIII) általános képletű vegyületet kapunk (mely képletben R’3,R’4 és Rlo jelentése a fent megadott és Ru jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport). Az Rl2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVIII) általános képletű savat önmagában ismert módon egy Rn0H általános képletű alkohollal észterezzük (mely képletben Ru jelentése a fent megadott). A kapott diésztert önmagában ismert módon egy (XIX) általános képletű vegyület keletkezése közben ciklizáljuk (mely képletben R’3,R’4és Rn jelentése a fent megadott), majd a kapott terméket a hidroxilcsoport önmagában ismert módon végrehajtott éterezése, ill. észterezése útján a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (XVIII) általános képletű észterek gyűrűzárását pl. a (X) általános képletű észterek ciklizá eiójára a korábbiakban megadott körülmények között végezhetjük el. A (XIX) általános képletű vegyületek éterezését a (Ilb) általános képletű vegyületek éterezése kapcsán ismertetett körülmények között hajthatjuk végre.
A b' eljárás különösen olyan (Ila) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, amelyekben R5 és Re hidrogénatomot vagy a (XI) általános képletű vegyületek alkálifém-sóival reakcióba nem lépő subsztituenseket jelent.
A (III) általános képletű vegyületek gyógyászatilag értékes vegyületek — pl. az (I) általános képletű vegyületek — előállításánál felhasználható hasznos és értékes közbenső termékek.
A (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismére módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 és Z jelentése a fent megadott), majd a kapott (XXI) általános képletű vegyületben (mely képletben Rn R2, R3, Pv4, R9j Re és Z jelentése a fent megadott) lévő hidro xilcsoportot önmagában ismert módon aminolitikusan lehasítható Y csoportot cseréljük le.
A III) és (XX) általános képletű vegyületek reakcióját a szokásos amid-képzési módszerekkel végezhetjük el, így pl. a (II) és (VI) általános képletű vegyületek reakciója kapcsán ismertetett körülményeket alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyületek rea5
-510 gáltatása során túlnyomórészt a kívánt amid-képződés játszódik le. A (XXI) általános képletű vegyületekben levő láncvégi hidroxilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel cserélhetjük le az aminolitikusan lehasítható Y csoportra. Y helyén halogénatomot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállítása esetén a (XXI) általános képletű vegyületet szokásos halogénezőszerekkel — pl. tionil-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal — reagáltatjuk. Y helyén reakcióképes észtercsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítása esetén a (XXI) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon észterezzük pl. a megfelelő sav-halogenidek segítségével. Utóbbi módszerrel különösen Y helyén egy fent említett szulfonsavesoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Az utóbbi reakciónál a végállású hidroxilcsoport előnyös módon a Z csoportban adott esetben jelenlevő szekunder hidroxilcsoport reakcióbalépése előtt reagál.
A (IVa) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy (XXII) általános képletű aninnal reagáltatunk. A reakciót a szokásos amid-képzési módszerekkel, pl. a (II) és (VI) általános képletű vegyületek reakciója kapcsán ismertetett körülmények között hajthatjuk végre.
A (IV&) általános képletű vegyületeket (mely képletben R2, R3, R4, R5, R6 és n jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IVa) általános képletű vegyületet valamely (XXIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben n és Hal jelentése a fent megadott). A reakciót pl. a (IVa) és (VII) általános képletű vegyületek reakciója kapcsán ismertetett körülmények között végezhetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületekbe vagy a korábbiakban említett közbenső termékekbe a fenil-gyűrűre bizonyos helyettesítőket — pl. halogénatomokat — önmagában ismert módon utólag bevihetünk. A halogénezést pl. klórral, brómmal, N-klór-szukcinimiddel, N-klór-acetamiddal vagy N-bróm-szukcinimiddel végezhetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen szívritmusszabályozó hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek erős hatást mutatnak és fiziológiailag jól elviselhetők. E vegyületek már kis dózisban megfelelő antiaritmiás hatást fejtenek ki. Ezenkívül a szív összehúzódóképességét károsan és negatívan nem befolyásolják. Ez azt jelenti, hogy az (I) általános képletű vegyületek esetében az antiaritmiás hatásnak, ill. a szív refrakciós idejét meghosszabbító hatásnak a negatív inotrop mellékhatásokhoz való aránya különösen kedvező és e vegyületek nagy terápiás szélességgel (indexszel) rendelkeznek.
Az antiaritmiás hatást standard farmakológiai tesztmódszerekkel igazoljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek egéren gátolják a kloroformbelélegzés által előidézett kamralebegést. Az (I) általános képletű vegyületeknek a kloroformbelélegzés által előidézett, a lélegzés gyors leállásához vezető ventrikuláris fibrillációra kifejtett hatását egéren Lawson módszerével (J. Pharmacol. Exp. Ther. 160, 22—23) határozzuk meg.
A teszt során egyidejűleg meghatározzuk a minimális toxikus dózist is. A teszt-vegyületet 17—24 g súlyú ncstényegereknek 0,9%-os nátrium-klorid oldatban oldva i.p. adjuk be. Az állatokat egyesével üvegkelyhekbe helyezzük és az összes lehetséges toxikus szimptómát megfigyeljük. A teszt-vegyület beadagolása után 10 perccel az állatokat 300 ml-es, kb. 20 ml kloroformmal átitatott vattacsomót tartalmazó üvegkelyhékbe helyezzük át. A légzésleállás bekövetkezése után a szívet azonnal szabaddá tesszük és a ventrikuláris ritmust és sebességet vizuálisan megfigyeljük. Meghatározzuk, hogy a beadagolt dózis az állatok hány százalékát védi meg a kamralebegéstől.
Az (I) általános képletű vegyületek a fenti tesztben 0,1—100 mg/kg dózistartományban antiaritmiás hatást mutatnak.
A fenti teszt-módszerekkel kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban a minimális toxikus dózist is megadjuk (i. p. és p. o.). Az (I) általános képletű vegyület teszt-vegyületeket a megfelelő előállítási példára való hivatkozással azonosítjuk.
I. táblázat (I) általános Antiaritmiás Minimális toxikus
képletű tesztvegyület példa száma hatás Dózis mg/kg i. p. Megvé- dett állatok %-a dózis mg/kg i. p. p. 0.
25. 100 66,7 >100 >300
2. 100 100 >100 >300
15. 100 100 >100 >300
20. 10 100 300 50
1 25 100 300 100
22 10 66,7 300- 50
30 50 33,3 >300 200
\z (I) általános képletű vegyületek hasonlóképpen patkányon Raschak módszere szerint [Arzneimittelforschung 25, (1975) 639—641] akonitin-infúzió által előidézett szívritmuszavarok [extraszisztolék, ES), ve ítrikuláris tachikardia (VT) és kamralebegés (KF)] ellen is hatásosak. így pl. 2-[3-(N,N-dietil-amino)-2hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxil-l-fenil-indolt az akonitin-infúzió megkezdése előtt 5 perccel i. v. beadagolva az alábbi minimális hatásos dózisokat kapjuk.
II. táblázat
Hf tás Minimális gátló dózis pmól/kg
Ex traszisztolék 2,15
Ventrikuláris tachikardia 2,15
Kamralebegés 4,64
Sz'vfrekvencia >12
-612
A fenti (I) általános képletű vegyület akut toxicitása LD50 = 164 μτηόΐ/kg i. p. és 37,3 pmól/kg i. v. A fenti adatokból számított terápiás index
LD50 (egéren) = 8—17.
A funkcionális refrakcióidő meghosszabbító hatásnak (FRZ) a kontrakciós erőcsökkentő hatáshoz (erő) viszonyított kedvező arányát 300—400 g testsúlyú nőstény tengerimalacok izolált bal elülső pitvarán, Govier kettős ingerléses módszerével igazoljuk (J. Pharmakol. Exp. Ther. 148, (1965) 100—105]. A III. táblázatban a beadagolás után 18 perccel a funkcionális refrakciós idő 125%-ra való meghosszabbításához és a kontrakciós erőnek a kiindulási érték 75%-ára való csökkentéséhez szükséges koncentrációt (gmól/kg) adjuk meg és a fenti koncentrációk hányadosát is közöljük, mint terápiás szélességet (indexet).
III. táblázat
Izolált tengerimalac elülső pitvar
Példa száma Erő FRZ [pmól/l] Erő/FRZ
[pmól/l]
20. 3,57 0,66 5,4
1. 6,3 3,6 1,8
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a fenti adatok alapján szívritmuszavarok kezelésére alkalmas gyógyszerek készítésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá antitrombotikus tulajdonságokkal is rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket pl. tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok alakjában formulázhatjuk. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. A készítmények szokásos szilárd hordozóanyagokat (pl. tejcukor, keményítő vagy talkum) vagy folyékony hígítószereket (pl. víz, olajok vagy folyékony paraffinok) tartalmazhatnak.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a példákra korlátoznánk.
1. példa
2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3- metoxi-l-fenil-indol előállítása
A) 475 g (5 mól) klór-ecetsav és 930 g anilin (10 mól) 2 liter vízzel képezett elegyét 1,5 órán át 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegy lehűtése után a képződő Nfenil-glicint leszűrjük és vízzel mossuk. Kitermelés: 468 g (lór-ecetsavra vonatkoztatva 62%).
B) 468 g N-fenil-glicint melegítés közben 1,3 liter metanolban oldunk. Az oldatot hűtés közben 205 g kálium-hidroxid és 450 ml metanol oldatával elegyítjük. Az elegyet lehűtjük, a kiváló N-fenil-glicin-káliumsót szűrjük. Kitermelés: 392 g (67%).
C) 468 g o-klór-benzoesavat melegítés közben 1,5 liter izopropanolban oldunk. Az oldatot hűtés közben 198 g kálium-hidroxid 200 ml metanollal képezett oldatával elegyítjük. Az elegyet lehűtjük. A kiváló o-klór benzoesav-kálium-sót leszűrjük. Kitermelés: 394 g (67,4%).
D) 750 g N-fenil-glicin-kálium-só, 808 g o-klórbenzoesav-kálium-só, 268 g kálium-karbonát, 1,5 g réz-por és 385 ml víz elegyét 5 órán át 120—125 °C-on (belső hőmérséklet) melegítjük. A reakcióelegynek a vízben való feloldódása után az oldatot sósavval megsavanyítjuk és a kiváló N-difenil-glicin-o-karbonsavat leszűrjük. Kitermelés: 576 g (62,7%).
F) 675 g N-difenil-glicin-o-karbonsav, 2,5 liter metanol és 500 ml kénsav elegyét 5 órán át forraljuk. A metanol egy részét ledesztilláljuk, a reakcióelegyet vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. 614 g nyers N-difenilglicin-o-karbonsav-dimetilészter marad vissza. Kitermelés: 82,4% (nyers).
F) 47,1 g nátriumot 500 ml metanolban oldunk és az oldatot 500 ml toluollal elegyítjük. Az elegyet felforraljuk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történi enyhe forralás közben 614 g N-difenil-glicin-okarbonsav-dimetilészter 1,5 liter toluollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet további 30 percen át förraljuk, majd lehűtjük és 1 liter vízbe öntjük. A kiváló N-fenil-indoxilsav-metilésztert leszűrjük. Kitermelés: 464 g (84,8%).
G) 140 g N-fenil-indoxilsav-metilészter, 600 ml aceton, 69 ml dimetil-szulfát és 71 g kálium-karbonát elegye* keverés közven 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a képződő N-íenil-3-metoxi-indol-2-karbonsavmetilésztert leszűrjük és 450 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 42 g nátrium-hidroxidnak 50 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 30 percen át forraljuk, majd vízben oldjuk, a vizes oldatot sósavval megsavanyítjuk és a kiváló N-fenil-3-metoxiindc 1-2-karbonsavat leszűrjük. Kitermelés: 127 g (90,7%).
H) 92 g N-fenil-3-metoxi-indol-2-karbonsavat 920 ml éter és 30,3 g piridin elegyében oldunk. Az oldatot jéghűtés és keverés közben 28,3 m tionil-klorid és 160 ml éter oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órár át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló pirirtin-sót leszűrjük. Az N-fenil-3-metoxi-indol-2-karbonsav-klorid kapott éteres oldatát jéghűtés közben 579 g l-ammo-2-hidroxi-3-dietilamino-propán és 40 g trietil-amin 70 ml metilén-kloriddal képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd híg sósavval extraháljuk. A sÓ3avas extraktumíot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízz :1 mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepereljük. Olajos bázis alakjában 110 g 2-[3-N,N-dietilammo)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxi-lfenil-indol marad vissza. A kapott bázist izopropanolban oldjuk és hidrokloriddá alakítjuk. 110 g hidrokloridot kapunk, kitermelés 60,6%, op.: 148—150 °0.
g 2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-aminokarbonil]-3-metoxi-I-fenil-indol-hidrokloridot 10 ml vízben oldunk. Az oldatot híg vizes nátrium-hidroxid7
-714 oldattal meglúgosítjuk és 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és kis térfogatra bepároljuk. Olajos bázis alakjában 1,8 g 2-[3-(N,Ndietil-amino)-2-hidroxi-propil -amino-karbonil ]-3-metoxi-l-fenil-indol marad vissza. IR-spektrum: 3389 cm-1,1659 cm-1, 1526 cm ~b
2. példa
2-[2-(N,N-dimetil-ammo)-etil-amino-karbonil]-3-hidroxi-l-(4’ -klór-fenil) -indol előállítása
16,3 g N-(4’-klór-fenil)-indoxilsav-metilészter és 30 ml l-dimetil-amino-2-amino-etán elegyét 2 órán át forraljuk. Az amin fölöslegét ledesztilláljuk, a visszamaradó nyers, cím szerinti vegyületet híg vizes sósavban oldjuk. A cím szerinti vegyület kiváló hidrokloridját szűrjük. Kitermelés: 14,1 g (nyers). A nyers hidrokioridot metanol-éter elegyből háromszor átcsapjuk és izopropanolból egyszer atkristályosítjuk. Kitermelés: 10,0 g. Op.: 188—189 °C (bomlás).
3. példa
2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-etoxi-l-fenil-indol előállítása
A) 100 g N-fenil-indoxilsav-metilésztert az (IjF példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) és 16,8 g nátrium-hidroxidot 400 ml metanolban oldunk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 300 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz részletekben 32 ml etil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet 5 órán át 120 °C-on tartjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot ciklohexánban kikeverjük és leszűrjük. Az oldatot bepároljuk. 77,35 g nyers olajos 3-etoxi-l-fenilindol-2-karbonsav-metilészter marad vissza. A terméket kromatográfiás úton megtisztíthatjuk vagy a következő lépésnél közvetlenül felhasználhatjuk.
B) 77,35 g 3-etoxi-l-fenil-indol-2-karbonsav-metilészter, 200 ml 50%-os etanol és 10,5 g nátrium-hidroxid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot jéggel összekeverjük és az elegyet híg sósavval megsavanyítjuk. A kiváló nyersterméket szűrjük, majd diklór-metánban oldjuk, az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 25,4 g 3etoxi-1 -fenil-indol-2-karbonsav.
0) 1,42 g 3-etoxi-l-fenil-indol-2-karbonsav és 10 ml dikíór-metán oldatához 0,85 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot dioxánban felvesszük. A dioxáns oldatot ismét bepároljuk, a maradékot dioxánban oldjuk és az oldatot 1 ml 3-(N,Ndietil-amino)-2-hidroxi-propil-aminnal elegyítjük. A reakció befejeződése után az oldatot bepároljuk, a maradékot éterben felvesszük, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropanoléter elegyben oldjuk, az oldatba sósavgázt vezetünk és a kikristályosodó hidrokioridot leszűrjük. A kapott
2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonill-3-etoxi-l-fenil-indol-hidroklorid 146—148 °C-on olvad.
4. példa w
5- bróm-2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxi-l-fenil-indol előállítása
A) 100 g 3-bróm-6-klór-benzoesavat 900 ml izopropanolban oldunk. Az oldatot 22,6 g kálium-hidroxid 225 ml metanollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet keverés közben lehűtjük. A kiváló 3-bróm6- klór-benzoesav-kálium-sót leszűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 103 g.
B) 103 g 3-bróm-6-kIór-benzoesav-káIium-só, 68,2 g fenií-gliein-kálium-só, 25,5 g kálium-karbonát, 0,5 g réz-por és 90 ml víz elegyét 4 órán át 120 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajos maradék alakjában 84,7 g N-i4-bróm-2-hidroxi-karbonil-fenil)-N-fenil-glicint kapunk.
C) 84,7 g, az előző bekezdés szerint előállított savat 250 ml metanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben 64 ml kénsavat csepegtetünk és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk, a visszamaradó olajat vízzel elkeverjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olaj alakjában visszamaradó N-(4-bróm-2-hidroxikat'bonil-fenil)-N-fenil-glicin-dimetilésztert golyóshűtőn át ledesztilláljuk. Kitermelés: 31 g, olaj, Fp.: 120—140 °C/0,l.
0) 2,1 g nátriumot 30 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 30 ml toluolt adunk és felforraljuk. Ezután visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 31,1 g, az előző bekezdés szerint előállított dif szter 75 ml toluollal képezett oldatát csepegtetjük be A reakcióelegyet további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és híg sósavval megsavanyítjuk. A kapott 5-bróm-l-fenilindoxilsav-metilésztert leszűrjük. Kitermelés: 12 g.
E) 12 g 5-bróm-l-fenil-indoxiIsav-metilésztert és 4,7 g kálium-karbonátot 60 ml acetonban szuszpendálunk. Az elegyhez 2,5 ml dimetil-szulfátot adunk és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és a kiváló 5-bróm-3-metoxi-l-fenil-indol-2-karbonsav-metilésztert leszűrjük. Kitermelés: 12,9 g.
F) 12,5 g, az előző bekezdés szerint előállított észtéit 100 ml 50%-os etanolban oldunk és 1,6 g nátriumhiilroxid hozzáadása után 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt ledesztilláljuk, a visszamaradó vizes oldatot híg sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szí írj ük és bepároljuk. A visszamaradó nyers 5-bróm-3mctoxi-l-fenil-indol-2-karbonsavat éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Op.: 169—173 °C, kitermelés: 7,5 g.
O) 1,75 g, az előző bekezdés szerint előállított savat 100 ml diklór-metánban 0,35 ml oxalil-kloriddal ele-816 gyítünk és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot dioxánban felvesszük, többször bepároljuk, majd a maradék dioxános oldását többször megismételjük. Az oldathoz 1 ml 3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amint csepegtetünk, majd a reakció befejeződése után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot éterben felvesszük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 5-bróm-2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil ]-3-metoxi-l-fenil-indolt izopropanol-éter elegyben oldjuk és az oldatba sósavgázt vezetünk. A cím szerinti vegyület hidrokloridja kristályosán kiválik, op.: 201—203 °C.
5. példa
5-bróm-2-[3-(N, N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxi-l-fenil-indol előállítása 16 g, az ljG példában ismertetett eljárással analóg módon előállított 3-metoxi-l-fenil-indol-2-karbonsavmetilésztert 250 ml jégecetben oldunk és az oldathoz 1,6 ml brómot csepegtetünk. Az oldatot 3 órán át 100 °C-on tartjuk, majd lehűtjük és jégre öntjük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó 5-bróm-3-metoxi-2-fenil-indol-2-karbonsav-metilésztert éterből kristályosítjuk.
Az 5-bróm-3-metoxi-l-fenil-mdol-2-karbonsav-metilésztert a 4/F és 4jG példákban leírt módon továbbalakítva kapjuk a cím szerinti vegyület 201—203 °C-on olvadó hidrokloridját.
6. példa
5-metil-2-[3-(N,N-dietil-ammo)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxi-l-fenil-indol előállítása AJ 12 g 3-metoxi-5-metil-indol-2-karbonsav-metilésztert 25 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz részletekben 1,5 g 80%-os nátrium-hidroxidot adunk. A reakció befejeződése után 10 g réz-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet fél órán át 100 °C-on melegítjük. Ezután 8 ml bróm-benzolt adunk hozzá és az elegyet 20 órán át 140 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet és metilén-kloridot adunk hozzá, a kiváló szervetlen anyagot leszűrjük, a metilénkloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 3-metoxi-5-mótil-l-fenil-indol-2-karbonsav-metilészter, 3 g nátrium-hidroxid, 3 ml víz és 30 ml metanol elegyét 30 percen át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk, a vizes oldatot éterrel extraháljuk, majd sósavval pH = 3 értékre savanyítjuk. A kiváló 3-metoxi-5-metil-l-fenil-indol-2-karbonsavat leszűrjük és ciklohexánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 9,6 g, op.: 121— 122 °C.
B) Az előző bekezdés szerint előállított 3-metoxi-5metil-l-fenil-indol-2-karbonsavat az 1)H példában ismertetett eljárással analóg módon előbb sav-kloriddá alakítjuk, majd a sav-kloridot l-amino-3-dietil-amino2-hidroxi-propánnal reagáltatjuk. A cím szerinti vegyületet olajos bázis alakjában kapjuk. Az olajos terméket izopropanolban oldjuk és az oldatot citromsavval elegyítjük. A cím szerinti vegyület kiváló citrátját leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 126— 128 °C, kitermelés: 7,7 g.
7. példa
2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-ammo-karbor il]-3-metoxi-l-(2’,4’-dimetoxi-fenil)mdol előállítása 16 8 g 3-metoxi-l-(2’,4’-dimetoxi-fenil)-indol-2-karbor savat és 7 ml trietil-amint 50 ml diklór-metánban old ink és az oldatot 4 ml tionil-klorid 50 ml diklórmei ánnal képezett oldatához csepegtetjük. Az oldatba 8 g 3-(N,N-díetil-amino)-2-hidroxi-propil-amin és 10 ml dik ór-metán oldatát csepegtetjük. Az oldatot jegesvízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 2- [3- (N,N -dietil-amino) -2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxi-l-(2’,4’-dimetoxi-fenil)-indolt izopropanolban oldjuk, majd az oldatba sósavgázt vezeti ink. A cím szerinti vegyület hidrokloridja kikristályoíodik. Kitermelés: 13,4 g, op.: 166—168 °C.
8. p’ílda
2- [3 - (N,N, -dietil-amino) -2-hidroxi-propil-amino-karbon l]-3-metoxi-l-fenil-indol előállítása
13,3 g K-fenil-3-metoxi-indol-2-karbonsav 100 ml diklór-metánnal képezett oldatához 15 g 2-klór-N-metil-j iridinium-jodid, 150 ml diklór-metán és 14 ml trieiil-amin oldatát adjuk és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 7,5 g 3-(N,Ndiet;l-amino)-2-hidroxi-propil-amint adunk hozzá és további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció-oldatot vízbe öntjük és diklór-metánnal extrahálj ik. A szerves fázist híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon hidrokloriddá alakítjuk. Op.: 148—150 °C. Kitermelés: 12 g.
9. v dda
2-[3 (N’N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karboüil]-3-metoxi-l-fenil-indol előállítása 6,6 g N-fenil-3-metoxi-indol-2-karbonsav, 7 ml trietil-amin és 75 ml diklór-metán oldatához —30 °C-on 7 g klór-hangyasav-etilészter és 25 ml diklór-metán oldalát csepegtetjük. A hőmérsékletet keverés közben lassan 5 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd 3,7 g 3-(N,Ndietil-amino)-2-hidroxí-propil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és a 8. példában leírt módon feldolgozzuk. A cún szerinti vegyület 148—-150 °G-on olvadó hidrokloridját kapjuk. Kitermelés: 4,5 g.
10. példa
2- [3- (N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxi-l-fenil-indol előállítása
-918
A) 13,3 gN-fenil-3-metoxi-indol-2-karbonsav 100 ml diklór-metánnal képezett oldatához 15 g 2-klór-Nmetil-piridinium-jodid, 150 ml diklór-metán és 14 ml trietil-amin oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5,5 g 3-amino-l,2propán-diol és 50 ml piridin oldatát adjuk hozzá. A reakció-oldatot egy éjjelen át keverjük, majd bepároljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük és egymásután híg sósavval, híg nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat etilacetátban felvesszük és átkristályosítjuk. 8,1 g 2-(2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil)-3-metoxi-l-fenil-indolt kapunk.
B) 1,7 g 2-(2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil)-3metoxi-l-feníl-indol, 1,2 g p-toluol-szulfonsav-klorid és 20 ml vízmentes piridin elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakció-oldatot vákuumban bepároljuk. Nyers 2-[3-(p-toluol-szulfonil-oxi)-2hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxi-l-fenil-indol marad vissza.
0) Az előző bekezdés szerint előállított nyersterméket 30 ml metanolban felvesszük, 3 ml dietil-aminnal elegyítjük és 24 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot híg sósavban felvesszük és az 1. példa Ξ) bekezdésében leírt módon feldolgozzuk. 0,5 g 2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxipropil-amino-karbonil ]-3-metoxi-l -f enil-indol-hidrokloridot kapunk. Op.: 148—150 °C.
11. példa
2-{N-[3-(N’,N’-dietil-amino)-propil]-N-etil-amino-karbonil}-3-metoxi-l-fenil-indol előállítása 2,9 g 2-(etil-amino-karbonil)-3-metoxi-l-fenil-indolt (ezt a vegyületet N-fenil-3-metoxi-indol-2-karbonsav és etil-amin reakciójával, a 8. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) 35 ml dimetilformamidban oldunk és a nátrium-só képzése céljából jéghűtés közben 0,5 g 80%-os nátrium-hidriddel elegyítjük. Az elegyhez 1 óra múlva 1,5 g 3-(dietilaminopropil)-klorid és 10 ml dimetil-formamid oldatát adjuk, a reakció-oldatot 60 °C-ra melegítjük és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot híg sósavban felvesszük és éterrel mossuk. A sósavas oldatot nátrium-karbonátoldattal meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum: 1630 cmp- (CO-Amid I).
12. példa
2—N-[-3(N’,N’-dietil-amino)-2-hidroxi-propil]-N-etilamino-karbonil]-3-metoxi-l-fenil-indol előállítása
A) 2,9 g 2-(etil-amino-karbonil)-3-metoxi-l-fenil-indolt a 11. példában ismertetett eljárással analóg módon nátrium-hidriddel elegyítünk. A reakcióelegyhez 1,0 g epi-klórhidrin és 10 ml dimetil-formamid oldatát adjvk és a reakció-oldatot 3 órán át 80 °C-on melegítjük. A reakció-oldatban 2-[N-(2,3-epoxi-propil)-N-etilamino-karbonil]-3-metoxi-l-feml-indol képződik.
B) Az előző bekezdés szerint kapott reakció-oldathoz 0,9 g dietil-amint adunk és további 3 órán át keverj ik. A reakcióelegyet a 11. példában leírt módon dolgozzuk fel. Olaj alakjában 3,0 g cím szerinti vegyü'etet kapunk.
A kapott olajos bázist az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon izopropanolban oldjuk, az oldatba sósav-gázt vezetünk, majd a cím szerinti vegyület képződő hidrokloridját leszűrjük.
Op.· 148—150 °C.
13—-51. példa
A Γ7. táblázatban felsorolt 2-(amino-alkil-amino-karbonjl)-l-fenil-indol-származékokat az 1—12. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő 1-fenilindcl-2-karbonsav- illetve -karbonsavamid-származékokból állítjuk elő.
A Táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: HCI=hidroklorid; HBr=hidrobromid; Cit=citrát; Bázis==szabad bázis.
IV. Táblázat
Példa száma Rx r3 R. r5 R, Z R2 r8 R9 Só Op. °C
13. CH, H H 2,3-di-CH, c2h4 H CH, CH, HCI 223—224
14. CH, H H 2,3-di-CH, n-C,H, H CH, CH, HCI 168—170
15. CH, H H 4-CI H c,h4 H CH, CH, HCI 184—187
16. CH, ' H H 4-C1 H n-C,H, H CH, CH, HCI 183—187
17. CH, H H H H c2h4 H CH, CH, HCI 202—204
18. CH, H H H H c2h4 H C2H5 C2H5 HCI 191—192
19. CH, H H H H n-C,He H CH, CH, HCI 178—180
20. CH, H H H H n-C,H, H C2Hb c2hb HCI 135—137
21. CH, 4,5-di-Br H H CH2-CHOH-CH2 H C2HB C2Hb HCI
22. CH, H H H H n-C4H8 H C2H5 c2hb HCI 115—117
23. c2h. H H H H c2h4 H CH, CH, HCI 179—181
24. H H H H H c2h4 H CH, CH, HCI 188—193
25. H H H 2,3-di-CH, c2h4 H CH, CH, HCI 212—213
-1020
IV- Táblázat folytatása
26. ch, H H H H CH2CHOII— —ch2 Η -n-C4H8- HBr 164—165
27. ch, H H H H CH,-CH0H— —ch2 H -nC5H10- HBr 206—207
28. ch, H H H H ch2-chch— H -C2H40C2H4- HCI 195—196
—ch2
29. ch, H H H H ch2-choh— H -C2H4SCsH4 HBr 217—218
—ch2
30. ch, 5-Br H H H c2h4 H ch2 CH, HCI 238—242
31. ch3 5-Br H H H n-C,H, H C,H, c2h5 HCI 177—179
32. ch, 4,5-di-Br H H n-C,H, H c2h5 c2h5 HCI 222—226
33. ch3 4,5-di-Br H H c2h4 H CH, CH, HCI
34. C.H, H H H H n-C,He H c2h6 c2H, HCI 154—256
35. n-C,H„ H H H H ch2-choh-ch2 H c2h5 c2h5 Bázis Olaj
36. n-C,H7 H H H H ch2-choe-ch2 H c2h5 c2h5 HCI 120—123
37. C(CH,), H H H H CH2-CHOH-CH2 H c2h6 c2h5
38. CH2-CH(CH, )2h H H H ch2-choh-ch2 H c2h5 c2hs
39. CH, H H 4-OCH, H ch2-choh-ch2 H c2h5 c2h5 HCI 204—205
40. CH, H H 3-Br H ch2-choh-ch2 H c2h6 c2h5 HCI 135—137
41. CH, 7-CH, H H H CH2-CHOI1-CH2 H c2h6 c2h5 HCI 125—127
42. CH, H H 2-CH, 3-C1CHS-CHOII-CH. H c2h. c2h5 HCI 219—221
43. CH, 5,6-di-OCH, H H ch2-choh-ch2 H c2h5 c2h5 Bázis Olaj*
44. CH, 4-C1 H H H ch2-choii-ch2 H c2h5 c2h5 HCI 141—143
45. CH, 5-C1 H H H ch2-choii-ch2 H c2h5 c2h5 Cit. 113—115
46. CH, 6-C1 H H H ch2-choh-ch2 H C2Hs c2h. Cit. 125—126
47. H H H H H ch2-choh-ch2 H c2h5 c2h5 HCI 166—168
48. ciklohexil H H H H ch2-choh-ch2 H c2h6 C2H5
49. ciklohexil-
-metil H H H H ch2-choii-ch2 H c2h5 c2h5
50. CH2-CH-CH2 H H H H ch2-choii-ch2 H c2h6 c2h5
51. ciklopropil- -metil H H H H ch2-choh-ch2 H c2h6 c2h5
*=IR-spektrum: 3390 cm-1, 1652 cm-1, 1540 cm-1.
52. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mgjtabletta
2-[N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxi-l-fenil-indol-hidroklorid 25
Kukoricakeményítő 60
Tejcukor 130
Zselatin (10%-os oldat) 6
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot 10%-os zselatin-oldattal eldolgozzuk. A képződő pasztát megőröljük és a kapott granulátumot megfelelő tálcán 45°C-on szárítjuk. A szárított granulátumot megőröljük és keverőberendezésben az alábbi segédanyagokkal összekeverjük.
Talkum 5 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Kukoricakeményítő 9 mg
A kapott keverékből 240 mg súlyú tablettákat préselünk.
53. példa
Alábbi összetételű kúpokat készítünk:
Komponens Mennyiség, mgjkáp
2- [3- (Ν,Ν-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil)-3-metoxi-l-fcnil-indol-hidroklorid 25
Kakaóvaj 1975
A hatóanyagot a finomeloszlású kúp-alapmasszával alaposan összekeverjük, majd a keveréket megömlesztjük. A keveréssel homogenizált ömledékből 2 g súlyú kúpokat öntünk.
54. példa
Alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk. Komponens Mennyiség, mg jml oldat
2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxi-l-fenil-indol-hidroklorid 25
Dirnetil-acetamid 100
Propilén-glikol 500
Benzilalkohol 15
Etanol 100
Injekciós célokra alkalmas víz ad 1 ml
A hatóanyagot a dimetil-acetamidban oldjuk, majd a benzilalkohollal, a propilén-glikollal, az etanollal és vízzel elegyítjük, szűrőgyertyán átszűrjük, megfelelő
-1122 ampullákba töltjük, az ampullákat lezárjuk és steriíezzük.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű l-fenil-2-(aminokarbonil)-indol-származékok és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
    Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—7 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
    Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
    R, jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
    Rs jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
    R9 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; vagy
    Rg és R, a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, morfolino- vagy tiomorfolino-csoportot képeznek;
    Z jelentése 2—5 szénatomos alkiléncsoport, mely nitrogénatomhoz nem kapcsolódó egyik szénatomján adott esetben hidroxil-helyettesítőt hordozhat) azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rx, Ra, R4, R5 és Ra jelentése a fent megadott és X jelentése hidroxilesoport vagy valamely reakeíóképes csoport, előnyösen halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy -O-COW általános képletű csoport, ahol W 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel), valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2, R8, R9 és Z jelentése a fent megadott); vagy
    b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R1( R2, Ra, R4, R5, Re és Z jelentése a fent megadott és Y jelentése aminolitikusan lehasítható csoport, előnyösen halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-szulfoniloxi-csoport vagy -a benzol-gyűrűben adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzol-szulfoniloxi-csoport), valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R8 és R„ jelentése a fent megadott); vagy
    c) valamely (IVa) általános képletű vegyületet (mely képletben R1; R2, Ra, R4, R5 és R„ jelentése a fent megadott) valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Z, Ra és R9 jelentése a fent megadott és Hal jelentése halogénatom); vagy
    d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R,, R2, Ra, R4, R5, Re, Rs és R9 jelentése a fent megadott és Z’ jelentése 2—5 szénatomos alkiléncsoport, mely nitrogénatomhoz nem kapcsolódó egyik szénatomján hidroxil-helyettesítőt hordoz), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1; R2, Ra, R4, Ra és R6 jelentése a fent megadott és U jelentése hidrogénatom vagy valamely (V) általános képletű csoport, ahol n=l—3) valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R8 és R„ jelentése a fent megadott; amennyiben U hidrogénatomot képvisel, úgy U’ jelentése valamely (V) általános képletű csoport és amennyiben U
    5 egy (V) általános képletű csoportot képvisel, úgy U’ jelentése hidrogénatom); majd kívánt esetben egy, az
    a)—d) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk vagy egy savaddíciós sóból az (I) általános képletű
    10 vegyületet felszabadítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R, helyén 1—4 szén atomos alkilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben Ra—R9 és Z jelentése az 1. igény15 pontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja Rg helyén hidrogénatomot vagy 1—
  4. 4 szénatomos alkilcsoportot és R„ helyén hidrogénatomot vagy 1—4
    20 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R3—R6 és Z jelentése a 2. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    25 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 helyén hidrogénatomot vagy I—4 szénatomos alkilcsoportot; R2 helyén hidrogénatomot; Ra helyén hidrogén- vagy halogénatomot; R4 helyén hidrogén- vagy halogénatomot; Rs helyén hidrogénatomot, halogénatomot
    30 vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot; Ra helyén hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot; Rg helyén hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot és R9 helyén hidrogénatomot vagy 1-^-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó
    35 (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben Z jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás Z helyén 2—5 szén40 atomos, nitrogénatomhoz nem kapcsolódó egyik szénatomján hidroxilcsoporttal helyettesített alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R4—R„ jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy
    45 a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) ésd) eljárás és az
    5. igénypont szerinti eljárás 5-bróm-2-[3-(N,N-dietil-amino)-2-hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxi-lfenil-indol előállítására, azzal jellemezve, hogy
    50 a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a),b), c) ésd) eljárás és az
    5. igénypont szerinti eljárás 2-[3-(N,X-dietil-amino)-2-hiIroxi-propil-amino-karbonilj-3-metoxi-l-fenil-indol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő
    55 kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R4—R„ és Z jelentése az
    60 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot inért, szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménynyé ala,kítunk.
HU822533A 1981-08-08 1982-08-06 Process for producing 1-phenyl-2-bracket-mino-carbonyl-bracket closed-indol derivatives HU186962B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813131527 DE3131527A1 (de) 1981-08-08 1981-08-08 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186962B true HU186962B (en) 1985-10-28

Family

ID=6138966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822533A HU186962B (en) 1981-08-08 1982-08-06 Process for producing 1-phenyl-2-bracket-mino-carbonyl-bracket closed-indol derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4803198A (hu)
EP (1) EP0071935B1 (hu)
JP (1) JPS58159459A (hu)
AT (1) ATE16478T1 (hu)
AU (1) AU554976B2 (hu)
CA (1) CA1189859A (hu)
DD (1) DD202542A5 (hu)
DE (2) DE3131527A1 (hu)
DK (1) DK156569B (hu)
ES (4) ES514816A0 (hu)
FI (1) FI76073C (hu)
GR (1) GR76804B (hu)
HU (1) HU186962B (hu)
IE (1) IE53646B1 (hu)
IL (1) IL66485A (hu)
NO (1) NO156526C (hu)
NZ (1) NZ201514A (hu)
PH (1) PH18886A (hu)
PT (1) PT75352B (hu)
SU (2) SU1195903A3 (hu)
ZA (1) ZA825667B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3304019A1 (de) * 1983-02-07 1984-08-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4675332A (en) * 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
US5047402A (en) * 1988-04-13 1991-09-10 Ici Americas Inc. Cyclic amides as medicaments
US5599774A (en) * 1992-01-22 1997-02-04 Imperial Chemical Industries Plc N-arylindoles and their use as herbicides
US5395817A (en) * 1992-01-22 1995-03-07 Imperial Chemical Industries Plc N-arylindoles and their use as herbicides
ZA939516B (en) * 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
US5424329A (en) * 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
US5686481A (en) * 1993-12-21 1997-11-11 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US5684032A (en) * 1994-12-13 1997-11-04 Smithkline Beecham Corporation Compounds
DE19532054A1 (de) * 1995-08-31 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren Dialkylestern
CA2288334C (en) * 1997-05-09 2005-03-01 H. Lundbeck A/S Method of manufacturing sertindole
WO2009023623A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 H, Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
KR20180017013A (ko) 2015-05-06 2018-02-20 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 K-Ras 조절제
AU2018255413A1 (en) * 2017-04-20 2019-12-05 Leidos Biomedical Research, Inc. K-Ras modulators

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE105495C (hu) *
DE158089C (hu) *
BE439918A (hu) * 1939-11-29
FR869014A (fr) * 1941-01-04 1942-01-22 Telefunken Gmbh Perfectionnements aux systèmes de concentration de rayons électroniques
US3198807A (en) * 1961-07-25 1965-08-03 Substitutes carboxamide indoles and indolines
DE1720033A1 (de) * 1966-03-02 1971-05-19 Yoshitomi Pharmaceutical Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL133069C (hu) * 1966-07-29
DE1643262C3 (de) * 1967-12-13 1975-06-26 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim i-Phenoxy^-hydroxy-S-alklyaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3634402A (en) * 1968-04-26 1972-01-11 Sumitomo Chemical Co Process for producing 1 4-benzodiazepine derivatives and their salts
FR2260332A1 (en) * 1974-02-12 1975-09-05 Delalande Sa 1-Phenyl-2-aminocarbonyl-indoles - with respiratory analeptic, antiinflammatory analgesic, vasodilator, diuretic and anti-ulcer activity
US4196143A (en) * 1974-07-01 1980-04-01 The Dow Chemical Company Substituted phenoxyalkyl quaternary ammonium compounds
US4175083A (en) * 1975-09-08 1979-11-20 Warner-Lambert Company Indolopyrones having antiallergic activity
US4059583A (en) * 1975-11-13 1977-11-22 Mcneil Laboratories, Incorporated Substituted indoles
DE2931323A1 (de) * 1979-08-02 1981-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue n-aminoalkylindol-derivate und ihre salze
DE3304019A1 (de) * 1983-02-07 1984-08-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU554976B2 (en) 1986-09-11
IE821896L (en) 1983-02-08
EP0071935A3 (en) 1983-08-17
DK352482A (da) 1983-02-09
IE53646B1 (en) 1989-01-04
FI76073C (fi) 1988-09-09
JPS58159459A (ja) 1983-09-21
AU8696182A (en) 1983-02-17
ES8404854A1 (es) 1984-05-16
EP0071935A2 (de) 1983-02-16
ES8403478A1 (es) 1984-03-16
ES8400403A1 (es) 1983-10-16
NZ201514A (en) 1985-09-13
FI822722L (fi) 1983-02-09
ES514816A0 (es) 1983-10-16
IL66485A0 (en) 1982-12-31
CA1189859A (en) 1985-07-02
SU1223843A3 (ru) 1986-04-07
ATE16478T1 (de) 1985-11-15
IL66485A (en) 1985-11-29
ES523269A0 (es) 1984-03-16
ES8403479A1 (es) 1984-03-16
JPH0244306B2 (hu) 1990-10-03
ES523267A0 (es) 1984-03-16
ES523268A0 (es) 1984-05-16
FI76073B (fi) 1988-05-31
SU1195903A3 (ru) 1985-11-30
FI822722A0 (fi) 1982-08-05
EP0071935B1 (de) 1985-11-13
GR76804B (hu) 1984-09-04
NO156526B (no) 1987-06-29
US4924004A (en) 1990-05-08
DD202542A5 (de) 1983-09-21
US4803198A (en) 1989-02-07
PT75352B (en) 1984-08-01
ZA825667B (en) 1983-06-29
DE3267429D1 (en) 1985-12-19
NO156526C (no) 1987-10-07
PT75352A (en) 1982-08-01
PH18886A (en) 1985-10-25
NO822693L (no) 1983-02-09
DE3131527A1 (de) 1983-02-24
DK156569B (da) 1989-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169890B1 (da) 3-Substitueret 2-carboxy-indolderivater, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel
US4374990A (en) Cyclic diamine derivatives
HU186962B (en) Process for producing 1-phenyl-2-bracket-mino-carbonyl-bracket closed-indol derivatives
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
AP877A (en) Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists.
KR19990063850A (ko) Nmda 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린
EP0249950A1 (en) Aromatic compounds
EP0104614B1 (en) Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
EP0089065B1 (en) Novel phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
DE3304019A1 (de) 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
HU202508B (en) Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US4695566A (en) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazole compounds, antiarrythmic compositions containing them, and intermediates in their preparation
US4537975A (en) 1-Phenylindazol-3-one compounds
CA1162553A (en) 1-benzoxepin-5(2h)-one derivatives, salts, intermediate products and pharmaceutical compositions and process for their manufacture
EP0055068A1 (en) Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals
CZ390392A3 (en) Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio alkanecarboxylic acid derivatives, process of their preparation and use
HU202526B (en) Process for producing new 4-oh-quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4297369A (en) Certain muscle relaxant 3-methyl-2-benzofuran acetamides
US5179089A (en) Isoquinoline compounds, compositions and use
HU193556B (en) Process for preparing benzamide derivatives
US4294838A (en) Certain heterocyclic sulfoximide derivatives
US5218117A (en) Process for preparing isoquinoline compounds
CA1210763A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS61180752A (ja) シンナムアミド安息香酸エステル