FI67537C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla nya 1,2-bis-dialkylaminoetoxi-3-fenoxipropaner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla nya 1,2-bis-dialkylaminoetoxi-3-fenoxipropaner Download PDFInfo
- Publication number
- FI67537C FI67537C FI772105A FI772105A FI67537C FI 67537 C FI67537 C FI 67537C FI 772105 A FI772105 A FI 772105A FI 772105 A FI772105 A FI 772105A FI 67537 C FI67537 C FI 67537C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- bis
- compound
- chlorine
- salt
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 title 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- -1 methoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HQGGIYPCJYWTHA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-methoxyphenoxy)propoxy]-n,n,n',n'-tetramethylethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCCOC(CN(C)C)N(C)C HQGGIYPCJYWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- AXOFLJQULKZRCV-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetraethyl-1-[3-(2-methoxyphenoxy)propoxy]ethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CC(N(CC)CC)OCCCOC1=CC=CC=C1OC AXOFLJQULKZRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- FNQIYTUXOKTMDM-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COC1=CC=CC=C1 FNQIYTUXOKTMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 3
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CJDRUOGAGYHKKD-RQBLFBSQSA-N 1pon08459r Chemical compound CN([C@H]1[C@@]2(C[C@@]3([H])[C@@H]([C@@H](O)N42)CC)[H])C2=CC=CC=C2[C@]11C[C@@]4([H])[C@H]3[C@H]1O CJDRUOGAGYHKKD-RQBLFBSQSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CJDRUOGAGYHKKD-UHFFFAOYSA-N Iso-ajmalin Natural products CN1C2=CC=CC=C2C2(C(C34)O)C1C1CC3C(CC)C(O)N1C4C2 CJDRUOGAGYHKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061121 Rauvolfia serpentina Species 0.000 description 2
- 229960004332 ajmaline Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RKBUSASMODUQSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenoxy)propane-1,2,3-triol Chemical compound CC1=C(OC(O)C(O)CO)C(=CC=C1)C RKBUSASMODUQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFBMUIMQJYESPZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxy-1,2-propanediol Natural products C1C(OC(C)=O)CCC2(C)C3=CCC4(C)C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC4(C)C3CCC21 YFBMUIMQJYESPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXJLINCRCPTIS-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C(COCC)(COC1=C(C=CC=C1)OC)O)CC Chemical compound C(C)N(C(COCC)(COC1=C(C=CC=C1)OC)O)CC SSXJLINCRCPTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACZRWOJGUAAIMN-UHFFFAOYSA-N C(CC)C1=CC=CC=C1.C(C=C/C(=O)O)(=O)O Chemical compound C(CC)C1=CC=CC=C1.C(C=C/C(=O)O)(=O)O ACZRWOJGUAAIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWQMXKQJVAWKI-UHFFFAOYSA-N UNPD187286 Natural products OCC(O)CC1=CC=CC=C1 JHWQMXKQJVAWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- ZBIISBRWGXZJKH-UHFFFAOYSA-N sodium;1-(diethylamino)ethanolate Chemical compound [Na+].CCN(CC)C(C)[O-] ZBIISBRWGXZJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
R3F1 M (i1)kuu,lutu*JUlkaiiu α7„7 L J 1 ' UTLAGGNINGSSKRIFT 0/00/ jRft C i4o Patentti myönnetty 10 04 1935 ^¾¾ Patent neddclat (51) Kv.ik /im.cl3 C 07 C 93/06 SUOMI—FINLAND (21) PK-rtt»>«k«nu.-r««w«ekirint 772105 (22) Hak«nbpOvt—Aneeknlngedeg 05.07*77 (23) ANotpaM—GHtlgMadag 05.07.77 (41) TirilM |utklMk>l — Blhrtt offamNg 20.01 .78
Patentti· ja rekisteri hallitut ................ ,. „ .
* (44) NlhtMUcdpanon )* kimljultritien pvm. —
Patent· och registerstyrelsan AmOkm uttagd odt uti^kriftwi pebimratf 31 .12.84 (32)(33)(31) **>τ4·βχ «“«Λ·»» —prtorKac 19.07.76
Sveitsi-Schweiz(CH) 9217/76 (71) Cermol SA, 1902 Evionnaz, Valais, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Francois Molnar, Valais, Suzanne Szabo, Vaud, Peter Radanow Statkov, Geneve, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Leitzinger Oy (5A) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden uusien 1,2—b i s —d tai kyy1i — aminoetoksi-3-fenoksipropaanien valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av farmakologiskt värdefulla nya 1,2-bis-dialkyl-ami noetox i-3-fenox i propaner
Keksinnön kohteena menetelmä farmakologisesti arvokkaiden uusien l,2-bis-dialkyyliaminoetoksi-3-fenoksipropaanien, joiden kaava I on ff 7- 0-CH2-CH-CH2-0-CH2-CH2-NR^ r2 OCH2-CH2-NR| (I) R1 jossa R^- on metyyli, metoksi, allyylioksi, metoksietyyli, trifluori-metyyli tai kloori, R^ on vety, kloori, bromi tai C1_3alkyyli, ja R3 on C^.^alkyyliryhmä, tai niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että 1 mooli alkalimetallialkoholaattia, jonka kaava (II) on 2 67537 (/ 'S— O-CH CH-CH 0-A (II) R1 ja 2-3 moolia haloqeeniyhdistettä, jonka kaava (III) on b-ch2-ch2-nr| (III) jossa R^·, R2 ja R^ on edellä määritelty, ja toinen substituenteista A ja B tarkoittaa klooria tai bromia ja toinen on -OM, jossa M on alkalimetalli, saatetaan reagoimaan keskenään ja saatu emäs mahdollisesti muunnetaan happoadditiosuolaksi tai emäs vapautetaan saadusta suolasta.
Eräässä suositellussa menetelmän suorittamistavassa 3-fenoksi- 1,2-propaanidiolin (II) ja dialkyyliaminoetanolin (III) reaktio suoritetaan natriumalkoholaatissa tai vedettömässä liuottimessa, muodostuneet suolat erotetaan, liuotin poistetaan tyhjössä, puhdistetaan saatu yhdiste pesemällä vesipitoisessa ympäristössä ja lopuksi tislataan emäs tyhjössä. Tässä menetelmässä käytetään parhaiten kaavan (III) mukaista yhdistettä 10 - 50 % ylimääränä (so. 2,2 - 3 moolia kaavan (III) mukaista yhdistettä per mooli kaavan (II) mukaista yhdistettä).
Menetelmä suoritetaan parhaiten niin, että reagoivat yhdisteet ovat suspensiona sopivassa määrässä orgaanista liuotinta, esimerkiksi kuivassa tolueenissa, vedettömässä dimetyyliformamidissa tai di-isopropyylieetterissä.
Reaktio voidaan suorittaa lisäämällä halogeeni johdannaisen liuos aikaisemmin valmistetun natriumalkoholaattisuolan suspensioon lämpötilassa 40 - 60°C ja sen jälkeen kuumentamalla 80 - 110°C:ssa reaktion saattamiseksi loppuun. Reaktio suoritetaan täten parhaiten li lämpötilavälillä 40 - 130°C. Reaktion kestoaika on parhaiten 8-25 tuntia.
3 67537
Kun haluttu yhdiste halutaan saada suolana, tämä voidaan tehdä niin, että 1 mooli kaavan (I) mukaista yhdistettä käsitellään orgaanisessa liuottimessa kahdella moolilla alkoholiin liuotettua happoa ja sen jälkeen suola seostetaan tarvittaessa lisäämällä apolaarista liuotinta. Suolat voidaan muodostaa mineraalihappojen, kuten suolahapon tai orgaanisten happojen, kuten fumaarihapon, maleiinihapon, viini-hapon, sitruunahapon, orotiinihapon tai oksaalihapon kanssa. Nämä suolat liukenevat yleensä hyvin veteen, joten farmakologisessa ja lääketieteellisessä hoidossa voidaan käyttää erilaisia antomuotoja.
Emäksisen l-aryylioksi-3-alkoksi-propan-2-olin terapeuttiset vaikutukset on jo tunnettu kauan (kts. englantilainen patentti 560,568, 1940). Näillä yhdisteillä on merkittäviä sedatiivisia, hypnoottisia ja analgeettisia vaikutuksia. Äskettäin n havaittu, että eräällä tällaisella yhdisteellä, nimittäin 1-(β -dietyyliamino-etoksi-3- o-metoksifenoksipropan-2-olilla) on suotuisa vaikutus sydämen rytmihäiriöihin (kts. saksalainen kuulutusjulkaisu 2 431 126).
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on terapeuttisina annoksina käytettäessä paikallisanesteettisia sekä anti-arrytmisiä ominaisuuksia. Ne korvaavat sydänrytmin häiriöoireita ja vaikuttavat niiden vastaisesti. Erilaisiin vertailutuotteisiin verrattuna uusilla yhdisteillä on kestävämpi paikallisanestesia, ne vastustavat tehokkaammin kokeellisia kardiaalisia häiriöitä (so. pienemmillä annoksilla aikaansaatu terapeuttinen vaikutus on kestävämpi) ja terapeuttisesti hyödyllisten annosten ja annosten, jotka aiheuttavat ei-toivottuja sekundäärisiä vaikutuksia, ero on suurempi.
Rotilla suoritetuissa kokeissa osoitti kaavan (I) mukainen yhdiste eli 1,2-bis-dietyyliaminoetoksi-3-21-metoksifenoksipropaani akoni-tiinilla aikaansaadun arrytmian vaimenemista ja kyseessä olevan yhdisteen terapeuttinen indeksi, eli LD50:ED50, oli 34,72 i.v.-annoksena. Vastaava indeksi samoissa olosuhteissa oli saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 2 431 126 kuvatulle yhdisteelle 9,52.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden akuuttia toksisuutta on tutkittu albinohiirillä ja -rotilla. Aktiivinen yhdiste annettiin vesiliuoksena.
4 67537
Aktiivisimpien yhdisteiden LD^q on noin 550 mg/kg annettaessa niitä hiirille oraalisesti.
Kun yhdisteitä annetaan rotille intraperitoneaalisesti, LD50 on noin 250 mg/kg.
Keksinnön mukaan valmistetuilla kaikkein aktiivisimmilla yhdisteillä on erityisen mielenkiintoinen paikallisanesteettinen aktiivisuus. Rottien lonkkahermolla suoritetuissa kokeissa niiden aktiivisuus on vähintään kaksi kertaa kestävämpi kuin lidokaiinin, ja päinvastoin kuin lidokaiini nämä yhdisteet eivät aiheuta toksisia reaktioita keskushermostojärjestelmälle annoksilla, jotka ovat vain hieman suurempia kuin annokset, joilla on terapeuttinen vaikutus.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden anti-arrytminen aktiivisuus on testattu käyttämällä eri tyyppisiä kokeellisia arrytmioita. Mainittujen yhdisteiden intravenöösi antaminen korjaa siten arrytmian, joka on aiheutettu antamalla akonitiinia intravenöösisti. Tehon kasvu kasvaa parallellisesti annoksen kasvaessa.
Aktiivisimmat yhdisteet vaikuttavat myös oraalisesti.
Muihin anti-arrytmisiin tuotteisiin, kuten esimerkiksi lidokaiiniin ja ajmaliiniin verrattuna näillä suositelluilla uusilla yhdisteillä on suurempi tehokkuus. Esimerkiksi rotilla suoritetussa akonitiini-arrytmia-testissä näiden yhdisteiden ED^Q-arvo on noin 2 mg/kg, kun taas lidokaiinin vastaava arvo on selvästi yli 5 mg/kg.
Näiden yhdisteiden keskimääräinen tappava annos rotilla, kun antamistapa on vakiona pysyvä ja jatkuva intravenöösi tuusio (2 mg/0,1 ml/1 mn) on noin 150 mg/kg, kun taas identtisissä olosuhteissa lidokaiinin tappava annos on noin 34 mg/kg.
67537
Aktiivisimmilla uusilla yhdisteillä on myös negatiivinen inotroop-pinen aktiivisuus, joka on hyvin alhainen ja selvästi pienempi kuin lidokaiinin ja ajmaliinin.
Ne ovat myös vähemmän hypotensiivisiä ja niitä siedetään selvästi paremmin.
Aktiivisimmat yhdisteet ovat seuraavassa esitettävien esimerkkien 2 ja 8 yhdisteet.
Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisemmin seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 39,2 g (0,2 moolia) 2,6-dimetyylifenoksi-glyseriinieetteriä laitetaan yhden litran reaktioastiaan, joka on varustettu sekoittimellä, lämpömittarilla ja CaCl2 putkella varustetulla lauhduttimella, ja liuotetaan 140 ml:aan kuivaa tolueenia. Tähän liuokseen lisätään 50°C:ssa pieninä määrinä 18,4 g (0,4 moolia) NaH:n 55 %:sta dispersiota öljyssä ja seosta refluksoidaan sen jälkeen neljä tuntia. Jäähdytetään 40°C:een, minkä jälkeen lisätään 0,6 moolia dimetyyli-aminoetyylikloridin, joka on liuotettu kuivaan tolueeniin, 20 %:sta liuosta tiputussuppilon avulla yhden tunnin aikana ja seosta sekoitetaan refluksoiden 18 tuntia. Lopuksi seoksen annetaan jäähtyä, mineraalisuolat erotetaan suodattamalla ja emäliuokset haihdutetaan. Jäännös (76,6 g) pestään etyyliasetaatilla liuottamalla se vesipitoiseen suolahappoon ja vesikerros käsitellään aktiivihiilellä. Aktiivihiili erotetaan suodattamalla. Liuos alkalisoidaan väkevällä ammoniakkiliuoksella ja emäs liuotetaan kloroformilla. Tämän jälkeen kloroformifaasi kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Emäs (55,5 g) tislataan 1 mm Hg tyhjössä. Pääjaetta, kp. 187 - 196°C, saadaan 32 g, mikä vastaa 52,5 % saantoa. Liuottamalla tämä emäs etyyliasetaattiin ja kaasumaista kloorivetyä liuokseen kiteytetään 1,2-bis-dimetyyliaminoetoksi-3,21,61-dimetyyli fenoksipropaanin dihydroklo-ridi. Näiden hygroskooppisten kiteiden sp. on 150 - 152°C.
67537
Esimerkki 2
Liuos, joka sisältää 39,8 g (0,2 moolia) guajakoli-glyseriini-eetteriä liuotetaan 80 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään tiputussuppilon avulla suspensioon, jossa on 9,6 g natrium-hydridiä (0,4 moolia) 120 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Lisääminen kestää 4 tuntia, ja lämpötila vaihtelee välillä 40 - 60°C. Seosta sekoitetaan kuumentamatta, kunnes vedyn kehitys lakkaa. Tämän jälkeen lisätään tiputussuppilon avulla liuos, jossa on 0,6 moolia dimetyyliaminoetyylikloridia liuotettuna di-isopropyylieetteriin, sellaisella tavalla, että lämpötila ei nouse yli 60°C. Tämän jälkeen di-isopropyylieetteri tislataan pois ja seosta kuumennetaan 15 tuntia 90°C:ssa. Esimerkissä 1 kuvatun erotus- ja puhdistusmenettelyn jälkeen tislataan 35,1 g 1,2-bis-dimetyyliaminoetoksi-3-2'-metoksi-fenoksipropaania 182 - 190°C:ssa 0,4 - 0,6 mm Hg tyhjössä. Liuottamalla tämä emäs 300 ml:aan etyyliasetaattia ja käsittelemällä se liuoksella, jossa on 26,0 g oksaalihappoa 100 ml:ssa absoluuttista etanolia, saadaan 48,5 g dioksalaattia, sp. 95 - 98°C.
Esimerkki 3
Liuos, joka sisältää 32,4 g (0,1 moolia) 1-2'-metoksifenoksi-2,3-dibromipropaania 50 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisätään tiputussuppilon avulla suspensioon, joka sisältää 0,25 moolia natriumdietyyli-aminoetanolaattia 100 ml:ssa kuivaa tolueenia, ja seosta refluksoi-daan sen jälkeen 13 tuntia. Toimimalla samalla tavoin kuin esimerkissä 1 tislataan l,2-bis-dietyyliaminoetoksi-3-2'-metoksifenoksi-propaani 160 - 175°C:ssa 0,1 - 0,2 mm Hg tyhjössä.
Esimerkkien 1-3 mukaisilla menetelmillä voidaan syntetisoida seuraavat tuotteet: 4) 1,2-bis-dimetyyliaminoetoksi-3-(3'-trilfuorimetyyli)-fenoksi-propaani; diorotaatti-dihydraatin sp. 102 - 105°C.
5) l,2-bis-dimetyyliaminoetoksi-3-(2*-metoksi-41-bromi)-fenoksi-propaani-dihydrokloridi, sp. 145 - 146°C.
7 67537 6) 1,2-bis-dietyyliaminoetoksi-3-(21,4'-dikloori)-fenoksipropaani; kp. 180 - 184°C, 0,2 mm Hg.
7) 1,2-bis-di-isopropyyliaminoetoksi-3-(21-metoksi-4'-propyyli)-fenoksipropaani; kp. 224 - 230°C, 0,4 mm Hg.
8) 1,2-bis-dimetyyliaminoetoksi-3-(21-allyylioksi)-fenoksipropaani-ditartraatti; sp. 69 - 74°C.
9) 1,2-bis-dimetyyliaminoetoksi-3-(4'-metoksietyyli)-fenyyli-propaanimaleaatti; sp. 98 - 101°C.
Claims (5)
- 8 67537
- 1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden uusien 1,2-bis-dialkyyli-aminoetoksi-3-fenoksipropaanien, joiden kaava I on (f y- 0-CH2-CH-CH2-0-CH2-CH2-NR^ r2'^=T icH2-CH2-NR| (I) R1 jossa on metyyli, metoksi, allyylioksi, metoksietyyli, trifluori-metyyli tai kloori, R^ on vety, kloori, bromi tai C1_2alkyyli, ja R·^ on Cj^alkyyliryhmä, tai niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1 mooli alkalimetallialkoholaattia, jonka kaava (II) on (' 'S- 0-CH,-CH-CH,-A (II) ΛΚ * r L* ja 2-3 moolia halogeeniyhdistettä, jonka kaava (III) on b-ch2-ch2-nr| (III) jossa r1, R^ ja R^ on edellä määritelty, ja toinen substituenteista A ja B tarkoittaa klooria tai bromia ja toinen on -OM, jossa M on alkalimetalli, saatetaan reagoimaan keskenään ja saatu emäs mahdollisesti muunnetaan happoadditiosuolaksi tai emäs vapautetaan saadusta suolasta.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu II 9 67537 siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on 1,2-bis-dimetyyliaminoetoksi-3-(2‘-metoksifenoksi)propaani tai sen suola.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on 1,2-bis-dietyyliamino-etoksi-3-(2'-metoksifenoksi)propaani tai sen suola.
- 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla nya l,2-bis-dialkylaminoetoxi-3-fenoxipropaner med formeln I f\- o-c„2-c„-ch2-o-ch2-ch2-nr3 r2/<=^/ OCH2-CH2-Nr| (I> R1 där R1 är metyl, metoxi, allyloxi, metoxietyl, trifluormetyl eller klor, *) R är väte, klor, brom eller Cj^alkyl, och R ar en C^_3alkylgrupp, eller deras salter, kännetecknat därav, att 1 mol alkalimetallalkoholat med formeln (II) y— o-ch2-ch-ch2-a (ii) A R1 och 2-3 mol halogenförening med formeln (lii) , B-CH2-CH2-NR^ (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH921776 | 1976-07-19 | ||
| CH921776A CH602581A5 (fi) | 1976-07-19 | 1976-07-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772105A FI772105A (fi) | 1978-01-20 |
| FI67537B FI67537B (fi) | 1984-12-31 |
| FI67537C true FI67537C (fi) | 1985-04-10 |
Family
ID=4349615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772105A FI67537C (fi) | 1976-07-19 | 1977-07-05 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla nya 1,2-bis-dialkylaminoetoxi-3-fenoxipropaner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4117160A (fi) |
| JP (1) | JPS5312828A (fi) |
| AT (1) | AT349447B (fi) |
| AU (1) | AU2706077A (fi) |
| BE (1) | BE856258A (fi) |
| CA (1) | CA1095085A (fi) |
| CH (1) | CH602581A5 (fi) |
| DE (1) | DE2728315A1 (fi) |
| DK (1) | DK158463C (fi) |
| ES (1) | ES460825A1 (fi) |
| FI (1) | FI67537C (fi) |
| FR (1) | FR2359118A1 (fi) |
| GB (1) | GB1572370A (fi) |
| NL (1) | NL187909C (fi) |
| NZ (1) | NZ184647A (fi) |
| SE (1) | SE429755B (fi) |
| ZA (1) | ZA774155B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2738351A (en) * | 1952-08-02 | 1956-03-13 | Bristol Lab Inc | Substituted glycerol ethers |
| US2895995A (en) * | 1957-04-10 | 1959-07-21 | Willey George Lawrence | Quaternary ammonium salts of dialkylaminoalkyl phenyl ethers |
| GB1262785A (en) * | 1969-04-29 | 1972-02-09 | Orsymonde | Improvements in or relating to phloroglucinol derivatives |
| FR2146893B1 (fi) * | 1971-07-23 | 1974-09-06 | Crt | |
| DE2431126A1 (de) * | 1974-06-28 | 1976-01-15 | Christian Brunnengraeber Chem | Therapeutikum mit antiarrhythischer wirkung |
-
1976
- 1976-07-19 CH CH921776A patent/CH602581A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-06-23 DE DE19772728315 patent/DE2728315A1/de active Granted
- 1977-06-27 GB GB26786/77A patent/GB1572370A/en not_active Expired
- 1977-06-27 NL NLAANVRAGE7707088,A patent/NL187909C/xx active Search and Examination
- 1977-06-29 BE BE178897A patent/BE856258A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-05 FI FI772105A patent/FI67537C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-08 US US05/813,985 patent/US4117160A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-07-11 ZA ZA00774155A patent/ZA774155B/xx unknown
- 1977-07-11 CA CA282,474A patent/CA1095085A/en not_active Expired
- 1977-07-12 FR FR7721561A patent/FR2359118A1/fr active Granted
- 1977-07-14 NZ NZ184647A patent/NZ184647A/xx unknown
- 1977-07-15 AU AU27060/77A patent/AU2706077A/en active Pending
- 1977-07-16 ES ES460825A patent/ES460825A1/es not_active Expired
- 1977-07-18 SE SE7708299A patent/SE429755B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-18 AT AT516677A patent/AT349447B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-18 DK DK324577A patent/DK158463C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-07-19 JP JP8657977A patent/JPS5312828A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2359118A1 (fr) | 1978-02-17 |
| CH602581A5 (fi) | 1978-07-31 |
| JPS5312828A (en) | 1978-02-04 |
| ATA516677A (de) | 1978-09-15 |
| NZ184647A (en) | 1979-12-11 |
| FI772105A (fi) | 1978-01-20 |
| SE7708299L (sv) | 1978-01-20 |
| JPS6228776B2 (fi) | 1987-06-23 |
| AT349447B (de) | 1979-04-10 |
| GB1572370A (en) | 1980-07-30 |
| BE856258A (fr) | 1977-10-17 |
| NL7707088A (nl) | 1978-01-23 |
| AU2706077A (en) | 1979-01-18 |
| DK158463C (da) | 1990-10-08 |
| DK324577A (da) | 1978-01-20 |
| FI67537B (fi) | 1984-12-31 |
| ES460825A1 (es) | 1978-04-16 |
| NL187909C (nl) | 1992-02-17 |
| FR2359118B1 (fi) | 1979-05-11 |
| DK158463B (da) | 1990-05-21 |
| US4117160A (en) | 1978-09-26 |
| DE2728315C2 (fi) | 1987-01-22 |
| DE2728315A1 (de) | 1978-01-26 |
| ZA774155B (en) | 1978-05-30 |
| SE429755B (sv) | 1983-09-26 |
| CA1095085A (en) | 1981-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71126C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl -2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider | |
| US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| US4575508A (en) | 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents | |
| EP0132764B1 (en) | Derivatives of dihydrodibenzocycloheptylidene-ethylamine | |
| GB2046259A (en) | Amino-alcohol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4278796A (en) | Piperazines | |
| FI67537C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla nya 1,2-bis-dialkylaminoetoxi-3-fenoxipropaner | |
| NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
| FI57259C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,11-dihydro-6-metyl-5h-pyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-5-oner och 5,11-dihydro-5-metyl-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-oner | |
| FI77456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| US3200151A (en) | Arylaminoalkyl guanidines | |
| US4550111A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| US3726900A (en) | Dibenzo(a-d)cycloheptadi(or tri)ene-5:2'-dioxalanes(i,3') | |
| FI64145B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| US4315939A (en) | Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, pharmaceutical formulations containing these compounds and use in treating cardiac arrhythmias | |
| FI62086B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido-(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner | |
| US4086361A (en) | Aminoethyl oximes having anti-depressive activity | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| US3717637A (en) | TRIFLUOROMETHYLTHIO SUBSTITUTED DIBENZ [b,f] [1,4] OXAZEPINES | |
| CS196399B2 (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes | |
| IE50035B1 (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| US3337538A (en) | Noyel homopiperazine alkyl substituted iminostilbene compounds | |
| GB1580001A (en) | Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives | |
| US4294838A (en) | Certain heterocyclic sulfoximide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CERMOL SA |