DD219185A5 - Verfahren zur herstellung von alkylendiaminen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Alkylendiaminen der allgemeinen Formel (I), ihren Racematen, saemtlichen Stereoisomeren und physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalzen. In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 unabhaengig voneinander fuer eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom, R3 und R4 unabhaengig voneinander fuer Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom fuer einen gegebenenfalls noch ein weiteres Heteroatom, zum Beispiel ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthaltenden Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern, wobei die Bedeutung von n 0 oder 1 ist. Die Verbindungen werden erfindungsgemaess durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI b) mit Aminen der allgemeinen Formel HNR5R6 hergestellt.
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Alkylendiaminen, ihren Racematen und Stereoisomeren sowie physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen. Die mit dem neuen Verfahren herstellbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I),
unabhängig voneinander für eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls noch ein weiteres Heteroatom, zum Beispiel ein Stick-. stoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthaltenden Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern bilden, und die Bedeutung von 0 oder 1 ist.
| worin R1 und | und | R2 |
| R3 | und | R4 |
| R5 | R6 |
In der allgemeinen Formel (I) bedeuten die niederen Alkylgruppen gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die Halogenatorae können Brom-, Chloroder Fluoratome sein. Dementsprechend können in der all-
12 gemeinen Formel (I) R und R unabhängig voneinander für eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Amylgruppe, ferner für ein Fluor-, Chlor- oder Sroraatorn stehen. Die substituierte Phenylgruppe in der allgemeinen Formel (I) kann dementsprechend eine 2,6-Dimethylphenyl-, 2,6-Diäthylphenyl-, 2-Äthyl-6l-methylphenyl-, 2-Chlor-6-meth^l-phenyl-T 2,5-Dichlorphenylgruppe usw, sein. R und R können unabhängig voneinander zum Beispiel für ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iso- . propyl-. Butyl- öder Amylgruppe stehen. R und R können unabhängig voneinander zum Beispiel Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Amylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom zum Beispiel eine Piperidin-1-yl-, Piperazin-1 -yl-, 1,4-Oxazin-4-yl- oder l,4-Thiazin-4-yl-Gruppe bilden.
der "bekannten tecbniscliezi Lösungen '
Die mit dem neuen Verfahren herstellbaren Verbindungen zeichnen sich durch ihre antiarrhythmische Wirkung aus. Sie sind in der GB-PS 2 098 599 A beschrieben. Gemäß dieser Patentschrift werden die Verbindungen zum Beispiel erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R , R ., R ,R und η die gleiche wie oben ist und R für Wasserstoff, die Acylgruppe einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder die Sulfonylgruppe einer niederen Alkansulfonsäure oder aromatischen SuIfonsäure steht, während X ein Halogenatom oder die Alkansulfonyloxygruppe einer niederen Alkansulfonsäure bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, umsetzt.
Wenn in derAusgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) R und R unterschiedliche Bedeutungen haben, werden in der Reaktion - in Abhängigkeit von der Bedeutung von R ein oder zwei (einander isomere) Produkte gebildet, und zwar für den Fall, daß R eine Acyl- oder SuIfonylgruppe ist, ein einziges Produkt, und zwar das an der Phenylgruppe geschützte Derivat des Diarains der allgemeinen Formel (I). Aus dieser Verbindung wird das Endprodukt der allgemeinen Formel (I) durch die in einem gesonderten Reaktionsschritt vorgenommene Abspaltung der Schutzgruppe erhalten.
Wenn jedoch in derAusgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) R und R unterschiedliche Bedeutungen haben und R für Wasserstoff.steht, wird aus derAusgangsverbindung vorübergehend das entsprechende asymmetrisch substituierte Aziridin-Derivat (n=O) beziehungsweise Azetidin-Derivat (n=l) der allgemeinen Formel (IV) beziehungsweise dessen Salz gebildet. Durch die Ringöffnung dieser Verbindung, die in zwei Richtungen erfolgen kann, entsteht ein Gemisch aus zwei Verbindungen: die eine entspricht der allgemeinen Formel (I), die andere ist mit dieser isomer und entspricht der allgemeinen Formel (V).
Aus diesem Grund, so wird in der zitierten Patentschrift betont, muß man zur Herstellung der reinen Isomeren der Verbindungen (I) von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgehen, die an dem aromatischen Ring benachbarten Stickstoffatom durch eine Acyl- oder SuIfonylgruppe geschützt sind. Aus diesen kann die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I) in zwei Schritten hergestellt werden.
Ziel der Erfindung: ,
Mit der Erfindung soll demgegenüber ein günstigeres Verfahren zur Herstellung von Alkylendiarainen bereitge- , stellt werden.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in reinem Zustand, frei von dem Isomer der allgemeinen Formel (V), einfacher und in einem einzigen Schritt hergestellt werden können," wenn man als Ausgangsverbindung Analoge der Verbindungen (II) verwendet, in : denen für die Schutzgruppe R und die austretende Gruppe X zusammen eine einzige Gruppe, und zwar eine zweiwertige Sulfongruppe ( = SO2) steht. Das bedeutet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) von den zyklischen Sohwefelsäurehalbesterhalbamiden
- oder 1,2,3-Oxathiazin-
2,2-dioxyd-Derivaten) der allgemeinen Formel (VIb), worin R ,R ,R ,R und η die gleiche Bedeutung wie oben haben, ausgeht. Setzt man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIb) bei hohen Temperaturen, zum Beispiel 80-15Ö°G, mit den Aminen der allgemeinen Formel (III) um, so entstehen die Verbindungen der allgemeinen Formel (1I) direkt. Setzt man die Verbindung (VIb) jedoch bei Raumtemperatur mit den Aminen (III) um so entstehen zuerst die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), die man als innere Salze der entsprechenden N-SuIfonsäuren (I) bezeichnen kann. Aus diesen wird die Verbindung (I) durch Behandeln mit einer Säure freigesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können gewünschtenfalls auch kristallin isoliert werden.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Alkylendiaminen der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R -R und η die gleiche wie oben ist, deren Racematen und Stereoisomeren sowie physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIb), worin die Bedeutung von R -R und η die gleiche wie oben ist, bei Temperaturen zwischen 20 und 150 C mit Aminen der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) - gegebenenfalls nach Behandlung mit einer Säure - aus dem Gemisch isoliert, gewünschten-^, und möglichenfalls die Isomeren voneinander trennt und/ oder gewünschtenfalls aus den als Base anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Säureadditionssalze bildet und/oder gewünschtenfalls aus dem erhaltenen Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) die Base freisetzt. '
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel (VIb) bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Benzol oder Toluol, in Gemischen der aufgeführten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel mit dem 3-15fachen der äquivalenten Menge des Amins der allgemeinen Formel (III) umsetzt·
Gemäß einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen· Formel (VIb) bei Raumtemperatur, vorzugsweise in einem niederen Alkanol, insbesondere Methanol oder Äthanol, mit dem 3-15fachen der äquivalenten Menge des Amins der allge-
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meinen Formel (III) umgesetzt und das Reaktionsgemisch anschließend bei 2O-15O°C mit einer Säure, zweckmäßig einer Mineralsäure, zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure, behandelt.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (VIb) sind neue Verbindung^, Eine einzige Verbindung ähnlicher Struktur ist aus der Literatur bekannt: das von Y. Noda u.a. aus Serien-O-schwefelsäureester in Dimethylformamid mit Hilfe von Dicyclohexyl-carbodiimid 4-Carboxy-l,2^3-Oxathiazolidin-2,2-dioxyd.
Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens erforderlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (VIb) können zum Beispiel hergestellt werden, indem man die ent sprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VIa), (VIa : m = 1; VIb : m = 2), worin die Bedeutung von R -
4
R und η die gleiche wie oben ist, in einem geeigneten .Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Essigsäure, Dioxan oder deren Gemische, bei O-'5O°C mit einem Oxydationsmittel, zum Beispiel Kaliumpermanganat oder einem Peroxyd, wie Wasserstoffperoxyd, oxydiert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIa) sind ebenfalls neu. Die Herstellung ähnlicher Verbindungen ist jedoch bekannt (I-A.Deyrup und C.L.Moyer, 0. Org. Chem. 34, 175 /1969/; F. Wudl und BlK.Lee, D. Am. Chem. Soc. 95, 6349 /1973/; T. Nishiyama und F. Yamada, Bull. Chem. Soc. Oapan 44, 3073 /1971/). Gemäß der ersten beiden Literaturstellen werden die entsprechenden 1,2,3-Öxathiazolidin-2-oxyde durch Umsetzen der entsprechenden Aminoalkohole mit Thionylchlorid hergestellt, während die japanischen Autoren zu den gleichen Verbindungen durch Umsetzen von N-SuIfinylanilinen mit Epoxyden gelangten. Wie die angeführten Autoren feststellten, sinddas Schwefelatom in
2-Stellung, ferner die Kohlenstoffatome in 4- und/oder 5- Stellung (6-Stellung) Asymraetriezentren, und dementsprechend können ,das an das Schwefelatom in 2-Stellung gebundene Sauerstoffatom und die in A- und/oder 5-Stellung (6-Stellung) gebundenen Substituenten in Bezug aufeinander in eis- oder trans-Stellung vorliegen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIa) können zum Beispiel aus den Aminoalkoholen der allgemeinen Formel (VIII) nach den bereits erwähnten, an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannt beziehungsweise können mittels literaturbekannter Verfahren hergestellt werden (s. bekanntgemachte GB-PA 2 098 599 A).
Bei dem erfindungsgeraäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen in Form der Base erhalten. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden zweckmäßig hergestellt, indem man die Base in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, Isopropanol, Diäthyläther oder deren Gemischen auflöst und die Lösung mit der mit einem geeigneten Lösungsmittel bereiteten Lösung der entsprechenden Säure versetzt. Das Salz wird entweder unmittelbar durch Filtrieren oder gegebenenfalls durch partielles oder völliges Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden aus ihren Salzen freigesetzt, indem man das betreffende Salz in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Methanol, Äthanol oder deren Gemischen löst, die Lösung zum Beispiel mit Natronlauge oderAmmoniak alkalisch macht und die freigesetzte Base durch Ausschütteln mit Chloroform oder Benzol abtrennt.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ί), in denen R oder R eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können infolgedessen als zwei optisch aktive Antipoden oder als Racemat vorliegen. Die optischen Isomeren dieser Verbindungen werden zweckmäßig voneinander getrennt» indem man die raceme Verbindung zum Beispiel in Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Aceton oder einem sonstigen Lösungsmittel löst und mit dem 0,5-1 ,Ofachen der äquimolaren Menge einer optisch aktiven Säure, zum Beispiel d-Weinsäure, 0,0-Dibenzoyl-d-weinsäure, Q,Or-Dibenzoyl-d-weinsäure-dimethylhalbaraid, Thiazolidin-4-carbonsäure oder einer anderen üblichen optisch aktiven Säure umsetzt und auf dieseWeise je nach der verwendeten Säure entweder das Produkt sofort in reiner Form oder durch mehrmaliges Umkristallisieren das Salz des einen optischen Isomers erhält, während das andere Isomer durch Aufarbeiten der Mutterlaugen gewonnen wird» Oe nach der verwendeten Säuremenge fällt das zweite Isomer als Base oder in Form des entsprechenden Salzes an. Aus den erhaltenen Salzen können dann die reinen Isomeren nach der oben beschriebenen Weise, freigesetzt werden. Aus den optisch aktiven Basen können gewünschtenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren Säureadditionssalze gebildet werden.
Haben in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowohl R wie auch R eine andere Bedeutung als Wasserstoff, so können die Verbindungen als Geraische der Dia- stereomeren anfallen· Die Diastereomeren können in an c sich bekannterweise voneinander getrennt werden«
Ausfuhrunqsbeispiele: '
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend anhand, von Beispielen näher erläutert, ist jedoch auf diese nicht beschränkt.
Seispiel 1 (Methode a)
l-(2,6-Dimethylphenylamino)-2-dimethylaminopropan
0,5 g (2,07 raMol) 3-(2,6-Dimethylphenyl)-5-methyl-l,2,3-oxathiazolidin-2,2-dioxyd und 5 ml (0,8 g = 17,7 mMol Dimethylamin enthaltende) äthanolische Dimethylaminlösung werden in einem Stahlbombenrohr 3 Stunden lang auf einem ölbad der Temperatur 120-125°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 30 ml Wasser gegossen und mit 3x10 ral Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3x^0 ral Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,40 g (93 %) der Titelverbindung
Sp . : 105°C/53 Pa
Die Ausgangsverbindung 3-(2,6-Dimethylphenyl)-5-methyl-1,2,3-oxathiazolidin-2,2-dioxyd kann zum Beispiel auf folgende Weise hergestellt werden.
Schritt a)
Zu einer Lösung von. 18 g (100· mMol) l-(2,6-0imethylphenylamino)-2-propanol in 300 ml wasserfreiem Pyridin werden auf einem Eisbad bei 0-50C tropfenweise 11 ml (18,1 g, 150 mMol) Thionylchlorid gegeben. Dann wird das Gemisch eine Stunde lang auf dem Eisbad und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in 1000 ml Eiswasser gegossen. Der ausgefallene
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Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Wiese erhält man 16,7 g (74 %) 3-(2,6-Dimethylphenyl)-5-methyl-l,2,3-oxathiazolidin-2-oxyd in Form einer kristallinen, hellsandfarbenen Substanz, in der das Verhältnis des - hinsichtlich der -S=O Gruppe in 2-Stellung und der Methylgruppe in 5-Stellung , cis-Isomers zum trans-Isomer gemäß der
H-NMR-spektroskopischen Untersuchung etwa 4:6 beträgt. Das aus Isopropanol urakristallisierte Produkt schmilzt bei 87-900C und hat ein eis:trans-Verhältnis von 3:1.
Die Verbindung kann auch mittels einer Variante des beschriebenen Verfahrens hergestellt werden, in der man als Lösungsmittel statt Pyridin 1,2-Dichloräthan und als Säurebindemittel Triathylamin verwendet. Das auf diese Weise hergestellte 3-(2,6-Dimethylphenyl)-5-methyl-l ,2,3-oxathiazolidin-2-oxyd schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 100-1040C, sein cis:trans-VerhäItnis beträgt 8:2.
Schritt b) / ' . ' ..,
Zu einer Lösung von 13,5 g (60 mMol) 3-(2,6-Dxmethylphehyl)-5-methyl-l,2,3-oxathiazolidin-2-oxyd in 300 ml Essigsäure wird bei 20-220C unter zeitweiliger Eiswasserkühlung eine Lösung von 23,6 g (150 mMol) Kaliumpermanganat in 300 ml Wasser innerhalb von etwa 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und anschließend mit 120 ml 10 %iger wäßriger Natriumhydrogensulfitlösung versetzt. Das Gemisch wird eine weitere halbeStunde lang auf dem Eisbad gerührt, dann wird der Niederschlag abfltriert, mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 6,15 g (42 %) 3-(2,6-Dimethylphenyl)-5-methyll,i2,3-oxathiazolidin-2,2-dioxyd in Form einer kristallinen
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Substanz, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 116,5-118,50C schmilzt. . .
Die Oxydation kann auch in Oioxan als·Lösungsmittel mit 30 %igem wäßrigem Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel vorgenommen werden. Bei dieser Arbeitsweise beträgt die Ausbeute jedoch nur 9 %*
Methode b)
0,5 g (2,07 mMol) 3-(2,6-Dimethylphenyl)-5-methyl-l,2,3-oxathiazolidin-2,2-dioxyd werden in 10ml Äthanol mit 1,6 ml wäßriger Oimethylarainlösung mit einer Konzentration von 59 g/100 ml gemäß der Methode a) umgesetzt. Dabei erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 55 %.
Methode c)
' Ein Gemisch aus 2,0 g (8,3 mMol) 3-(276-0imethylphenyl)-5-methyl-1,2,3-oxathiazolidin-2,2-dioxyd und 25 ml äthanolischer Dimethylaminlösung mit einer Konzentration von 15,4 g/100 ml (entsprechend 85 mMol Dimethylamin) wird bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt» und dann über Nacht stehen gelassen. Am folgenden Tag werden das Lösungsmittel und das überschüssige Amin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der viskose Rückstand wird in 15 iml Wasser gelöst. Zu der Lösung gibt man 15 ml konzentrierte Salzsäure und hält das Gemisch eine Stunde lang bei 60-650C. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene gelbe Lösung mit 30 ml Wasser verdünnt, dann auf einem Eisbad mit etwa 20 ml 1On Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gestellt und mit 3x20 ml 1,2-Dichloräthan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 3x10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
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vom Lösungsmittel befreit. Es werden 1,66 g (97 %) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öles erhalten»
Das nach dem Abdestillieren des Äthanols und des überschüssigen Amins erhaltene viskose öl kann auch in 15 ml konzentrierter Salzsäure gelöst werden« Die Lösung läßt man 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und extrahiert nach Verdünnen mit Wasser das Produkt in der beschriebenen Weise.
Herstellung des Hydrochlorids .
1,66 g der erhaltenen Base werden in 5 ml äthanolische.r Salzsäure gelöst (12 g HCl/lOO ml Lösung). Die Lösung wird unter Rühren mit 15 ml Äthylacetat verdünnt un'd dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur und eine Stunde lang auf dem Eisbad gerührt. Das ausgefallene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 2,11 g (91 %) des Oihydrochlorids derTitelverbindung isoliert. Schmelzpunkt (im geschlossenen Rohr): 195-197°C.
Beispiele 2-10
Nach' der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VIb) und den entsprechenden Aminen der allgemeinen Formel (III) die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Alkylendiam'ine der allgemeinen Formel (I) hergestellt.
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Beispiel Meth, Nr·
Sp. C/Pa Schmp.
ο ' Ausbeute
| 2 | B | CH3 | CH3 | H | CH3 | H | CH2 | CH3 | 0 | 92/27 | 38 |
| 3 4 | A A | CH3 CH3 | CH3 CH3 | Ή B | CH3 CH3 | C2H5 C -NR5R6 α 1. Oxazin-4-yl | 2H5 4- | CH3 | 0 0 | 99-100/27 71-73 | 57 96 |
| 5 | A | CH3 | CH3 | H | CH3 | -NR5R6 = Piper- azin-1-yl | CH3 | 0 | 170-173/80 | 71 | |
| 6 | A | CH3 | Cl | H | CH3 | CH3 | CH3 | 0 | 108-110/53 | 62 | |
| 7 | A | C2H5 | C2H5 | H | CH3 | CH3 | CH3 | 0 | 110-114/80 | 56 | |
| 8 | A | Cl | Cl | H | CH3 | CH3 | 0 | 120-128/40 | 48 | ||
| 9 | A | CH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | 0 | 130-132/93 | 65 | ||
| 10 | A | CH3 | CH3 | B | CH3 | CH3 | 1 | 110-112/67 | 44 |
I-
Die in den Beispielen 2-10 eingesetzten Verbindungenöder allgemeinen Formel (VIb) werden zweckmäßig in den folgenden zwei Schritten hergestellt.
& . "
Schritt a)
Man arbeitet nach der im Beispiel 1 bei der Herstellung derAusgangsverbindungen unter Punkt a) angegebenen Weise und stellt durch Umsetzen der entsprechend substituierten Aminoalkohole der allgemeinen Formel (VIII) in Pyridin mit Thionylchlorid die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten l,2,3-0xathiazolidin-2-oxyde beziehungsweise 1,2,3-Qxathiazin-2-oxyd her.
| R1 | R2 | R3 | R4 | η | Fp. 0C | Rx | Ausbeute | eis;trans |
| % | Verhältnis | |||||||
| CH3 | Cl | H | CH3 | 0 | öl : | 0,75 | 75 | 2:8 |
| C2H5 | C2H5 | H | CH3 | O | +) | 0 ,85 | 80++)L | 1:2- |
| Cl | Cl | H | CH3 | Ό | 61-63 | 0,7 | 87++) | 1:9 |
| CH3 | CM3 " | CH3 | Ή , | O | 57-59 | 0,8 | 69 | 2:8 |
| CH3 | CH3 | H | CH3 | 1 | 67-69 | 0,85 | 61 | 45:55 |
*) Siedepunkt 120 °C/40 Pa
mit 2 Äquivalenten Thionylchlorid
+++)Kieselgel G Dünnschicht, Benzol:Äthylacetat =3:1
Die zur Herstellung dieser Verbindungen erforderlichen Aminoalkohole der allgemeinen Formel (VIII) werden nach der in der bekanntgemachten GB-PA 2 098 599 A beschriebenen Weise hergestellt. Davon sind folgende Verbindungen neu:
- 15 -
l-i(2-Chior-6-methylphenylamino)-2-propanol, Sp.: 122°C/27 Pa l-(276-0iäthylphenylamino)-2-propanol, Sp.: 148-l52°C/27 Pa 2-(2,6-Dimethylphenylamino)-l-propanol/ Sp.: 126°C/133 Pa. l-(2,5-Diraethylphenylamino)-3-butanol-hydrochlorid, Schrap.: 198-2000C
Schritt b)
Man arbeitet nach der im Beispiel 1 bei der Herstellung derAusgangsverbindungen'unter Punkt b) angegebenen Weise und stellt durch Umsetzen der obigen Verbindungen der allgemeinen Formel (VIa) mit essigsaurer wäßriger Kaliumpermanganatlösung»die in der folgenden Tabelle zusammengefaßten 1,2,3-0xathiazolidin-2,2-dioxyde beziehungsweise l,2,3-0xathiazin-2#2-dioxyd, her.
| R1 | R2 | R3 | R4 | η | Schmp.°C | Ausbeute % |
| CHj | Cl | H | CH3 | 0 | 84-86 | 33 |
| C2H5 | C2H5 | H | CHj | 0 | 70-72 | 15 \ |
| Cl | ei. | H | CHj | 0 | 133-135 | 38 |
| CH3 | CH3 | CH3 | H | 0 | 152-153 | 34 |
| CHj | CH3 | H | CH3 | 1 | 160-163 | 38 |
τ 16 -
NH- CH- (CH2)n — CH— N
(I)
N CH-(CH2)n—CH-X
R R'
(I)
,R'
(JLl.
(CHA
(IZ)
NH CH—(CH2)n-
R4·
CH-
iu
(CHJ1
l'n
(O)S
Ό'
(3ZIb)
CH-(CH2Jn -CH-
NH'
(M)
•R£
Claims (1)
- Patentanspruch1. Verfahren zur Herstellung von Alkylendiaminen der allgemeinen Formel (I), worin12 4 1R und R unabhängig voneinander für niedere eine' Alkylgruppe oder ein Halogenatom,R und R- unabhängig voneinander für Wasserstoffoder eine niedere Alkylgruppe und 5 6R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff - . · oder eine niedere Alkylgruppe stehen oderzusammen mit dem benachbarten Stickstoff-• , atom einen gegebenenfalls noch ein weiteres Heteroatom, zum Beispiel ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthaltenden Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern bilden, und die Bedeutung von
: η '0 oder 1 ist,sowie deren Racematen, sämtlichen Stereoisomeren ferner physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIb), worin die Bedeutung von R -R und η die gleiche wie oben ist, bei Temperaturen zwischen 20 und 150 C mit Aminen der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) - gegebenenfalls nach Behandlung mit einer Säure aus dem Gemisch isoliert, gewünschten- und möglichenfalls die Isomeren voneinander trennt und/oder gewünschtenfalls aus den als Base anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Säureadditionssalze bildet und/oder gewünschtenfalls aus dem erhaltenen Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) die Base freisetzt.· ·,...· - Hierzu 2 Blatt Formeln.-' '·' " ' - 17 -
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