FI58493C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tiokarbaminsyraderivat - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tiokarbaminsyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI58493C
FI58493C FI854/73A FI85473A FI58493C FI 58493 C FI58493 C FI 58493C FI 854/73 A FI854/73 A FI 854/73A FI 85473 A FI85473 A FI 85473A FI 58493 C FI58493 C FI 58493C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
general formula
tetrahydro
compound
formula
Prior art date
Application number
FI854/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI58493B (fi
Inventor
Piero Melloni
Raffaella Metelli
Vittorio Vecchietti
Willy Logemann
Ivo De Carneri
Silvana Castellino
Gisella Monti
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of FI58493B publication Critical patent/FI58493B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI58493C publication Critical patent/FI58493C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

- —--- Γκ1 KUULUTUSJULKAISU _ Λ _ 4Γα (11) utlAcgninösskiuft 5 8 4 9 3 ^ ^ (S1) Kv.et.Wci.3 C O? O 155/02 SUOMI—FINLAND (21) PvmwtWwkwwu—Pumawltwliii Ö^U/73 (22) Amahmmrt^ 20.03.73 (23) AltaplM—Glk%lwtsdag 20.03.73 (41) Tutkit futklMk·) — BIMt «ffuncNf 21.09-73 PMmttl· )· raklttarl halittu* ....
Pattanh· och ragiitarttyraltan ^ Amtkm utCtToeh «TSrttUi» *XttS»nd 31.10.80 (32)(33)(31) Hiotit-» Bf»H prtarftat 20.03.72
Italia-Italien(lT) 22102 A/72 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., via Carlo Imbonati 2h, 20159 Milano,
It alia-It alien (IT) (72) Piero Melloni, Milano, Raffaella Metelli, Milang, Vittorio Vecchietti,
Milano, Willy Logemann, Milano, Ivo de Cameri, Milano, Silvana Castellino, Milano, Gisella Monti, Milano, Italia-Italien(IT) (7M S.A. Munsterhielm (5*0 Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten tiokarb amiini happo johdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av tera-peutiskt aktiva tiokarhaminsyraderivat Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää terapeuttisesti aktiivisten tiokarbamiinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on sienien kasvua estävä aktiviteetti.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yleinen kaava (I) R1 / 2 R-O-C-N /-v\ . R^ S Nf5 '-K' ES <» R2 jossa R on 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyliryhmä, ts. ryhmä,, jonka yleinen kaava on 58493 tai R on ryhmä, jonka yleinen kaava on 3 6 1 ? jossa n on 1 tai 2, R on C1_^-aikyyliryhmä, ja kukin ryhmistä R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vety- tai halogeeniatomi, C1_^-alkyyli- tai C^^-alkoksiryhmä.
Edullisimmat ovat yhdisteet, joissa R^ on alkyyliryhmä ja
O
yksi R -ryhmistä on alkyyli- tai alkoksiryhmä tai halogeeniatomi, ja p molemmat muut R -ryhmät ovat vetyatomeja. Alkyyliryhmät voivat olla haarautuneita tai suoria alkyyliryhmiä. Paras alkyyliryhmä on metyyli ryhmä.
Esimerkkejä erityisen hyvistä yhdisteistä ovat seuraavat: 0- (1 ,*+-metano-1,2, S^-tetrahydro-ö-naftyyli)-N-metyyli-N- (m-tolyyli )--tiokarbamaatti$ 0-(l ,M--etano-l, 2,3 ,*+-tetrahydro-6-naf tyyli )-N-me tyyli -N-(m-tolyyli )--tiokarbamaatti, ja 0-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-N-metyyli-N-(m-tolyyli)-tiokarbamaatti .
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa (a) antamalla yhdisteen, jonka yleinen kaava (IX) on
R-O-C-X
Il (II) s jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja X on halogeeniatomi, kaavan
Ll lf -S-R mukainen ryhmä, jossa R on alkyyli- tai substituoitu tai subs-tituoimaton fenyyliryhmä, tai kaavan
-S-C-OR
II
Y
mukainen ryhmä, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on happi- 3 58493 tai rikkiätorni, reagoida amiinin kanssa, jonka yleinen kaava (III) on /r1
"W
\zpCR2 (HO
2 ir 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai (b) antamalla yhdisteen, jonka yleinen kaava (IV) on R1 / Z-C-N /-λ „2 s R2 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeniatomi, reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava (V) on R-OM (V) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety- tai metalliatomi.
2
Kun X on halogeeniatomi yleisen kaavan (II) mukaisissa yhdisteissä se on mieluimmin klooriatorni. Nämä kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla yleisen kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden R-OW (VI) jossa W on mieluimmin alkali- tai maa-alkalimetalliatorni, reagoida tiofosgeenin kanssa, jolloin reaktio mieluimmin suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi kloroformissa tai dioksaanissa, ja 0 - LfO°C:sessa, mieluimmin 20 - 30°C:sessa. Yleisen kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan puolestaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan lähtemällä yhdisteistä, joiden yleinen kaava (VII) on R-OH (VII) ^ 58493 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, esimerkiksi antamalla niiden reagoida natriumhydroksidin kanssa sopivassa liuottimessa.
Yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa R on 5,6,7,8--tetrahydro-2-naftyyliryhmä, on tunnettu kirjallisuudessa (vrt. esim.
<7. Am. Chem. Soc., 19^+7, 6£, 578). Yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa R on 1,^-metano-l,2,3,^-tetrahydro-ö-naftyyli radikaali, voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisussa Tetrahedron Letters, 1970, lA, 111+5 selitetyn menetelmän mukaan lähtemällä vastaavasta metoksi-johdannaisesta, joka on selitetty esimerkiksi julkaisussa Can. J.
Chem., M (11) II85. Yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa R on 1, ^--etano-l, 2,3,5~tetrahydro-6-naftyyliryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi saman menetelmän mukaan lähtemällä vastaavasta metoksijohdannaisesta, joka on selitetty esimerkiksi julkaisussa J. Org. Chem., 1971, 36, (3) ^25.
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa X on -S-R^-ryhmä, tunnetaan kirjallisuudessa ^vrt. esim. Bull. Soc. Chim. Fr. (3), 35, 838; Agr. Biol. Chem. 1969, 33 (12) l69l| . Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa X on -S-C-O-R, ovat myös tunnettuja (vrt. esim.
Y
J. Am. Chem. Soc. 1952, 36V7). Yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdis teet ovat myös tunnettuja ja ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan.
Reaktio yleisen kaavan (II), jossa X on halogeeni, mukaisten yhdisteiden ja yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden välillä suoritetaan mieluimmin orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi kloroformissa tai dioksaanissa ja halogeenivetyakseptorin,esimerkiksi natriumbikarbonaatin läsnäollessa; itse reaktiossa käytetty amiini voi kuitenkin toimia myös halogeenivetyakseptorina.
Kun yleisen kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida tiofosgeenin kanssa ei yleisen kaavan (II) mukaista yhdistettä välttämättä tarvitse eristää vaan sen voidaan antaa reagoida suoraan yleisen kaavan (III) raukaisen yhdisteen kanssa liuoksena siinä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dioksaanissa tai kloroformissa, jota käytetään yleisen kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden ja tiofosgeenin väli- ) 1 sessä reaktiossa. Yleisen kaavan (II), jossa X on -S-R -ryhmä, mukaisten yhdisteiden, ja yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan mieluimmin orgaanisissa liuottimissa, mieluim- 5 58493 min alifaattisissa alkoholeissa 20 -60°C:sessa. Yleisen kaavan (II), jossa X on ryhmä -S-C-O-R, mukaisten yhdisteiden ja yleisen kaavan
Y
(III) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan mieluimmin orgaanisissa liuottimissa, mieluimmin alifaattisissa alkoholeissa, esim. etanolissa, -10 - +20°C:sessa.
Yleisen kaavan (IV) ja yleisen kaavan (V) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan mieluimmin orgaanisissa liuottimissa, esimerkiksi asetonissa, 10 - 20°C:sessa.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvä topikaalinen sienien kasvua estävä aktiviteetti, joka on erityisen tehokas dermato-fyyttisiä sieniä, kuten esimerkiksi Trichophyton'ia, Epidermophyton'ia ja Microsporum'ia vastaan, ja ovat näin ollen tehokkaita näiden mikro--organismien aiheuttamien tulehdusten hoidossa.
Taulukossa I on esimerkiksi esitetty seuraavien yhdisteiden fungisidinen aktiviteetti 0- (1 ,*+-metano-1,2,3,^-tetrahydro-6-naftyyli )-N-metyyli-N-(m-tolyyli )--tiokarbamaatti (A), 0- (1,h—etano—1,2,3,^-tetrahydro-6-naftyyli) -N-metyyli-N-(m-tolyyli)--tiokarbamaatti (B), 0-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-N-metyyli-N-(m-tolyyli)-tiokarbamaatti (C), 0-(l,h-metano-l,2,S^-tetrahydro-ö-naftyyli)-N-metyyli-N-fenyyli--tiokarbamaatti (D), O-d^-metano-l, 2,3,^-tetrahydro-6-naftyyli) -N-metyyli-N-(m-kloori--fenyyli)-tiokarbamaatti (E), ja 0- (ljU'-metano-l, 2,3Λ-tetrahydro-6-naftyyli) -N-metyyli-N-(m-metoksi--fenyyli)-tiokarbamaatti (F) verrattuna tolnaftaattiin Trichophyton asteroides'in aiheuttamaa tulehdusta vastaan marsun ihossa, käyttämällä modifioitua Weinstein'in menetelmää (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 196^-, 595-601). Tulokset on esitetty taulukossa I.
6 58493 TAULUKKO I x)
Yhdiste Annokset ' % parannettuja EDtio tehokkuus suhde tulehtumia ^ verrattuna tol- naftaattiin A 0,01 25,0 0,03 53,6 0,029 3,2 0,10 77,9 1,00 100,0 B 0,01 12,5 0,03 29,16 0,0^8 1,93 ο,ιο 70,83 1,00 100,00 c 0,01 12,5 0,03 50,0 0,0^-5 2,06 0,10 62,5 1.00 100,0 D 0,01 10,0 0,03 Wo,o 0,10 60,0 0,086 1,08 1.00 85,0 E 0,01 5,0 0,03 *f0,0 0,05 1,86 0,10 75,0 1.00 100,0 F 0,01 5,0 0,03 15,0 0,08 1,16 0,10 55,0 1.00 95,0 tolnaftaatti 0,01 10,7 0,03 18,7 0,093 0,10 60,0 1.00 88,8 x) Annokset on ilmoitettu niiden polyetyleeniglykoliliuosten konsen-traatioina (g/100 ml), joilla loikin käsittely suoritettiin.
» Γ · - ’’ 7 58493
Taulukossa I määritettiin fungisidinen aktiviteetti käyttämällä mikrobiologista kontrollimenetelmää, jossa tulehtumista otettuja ihonäytteitä agar-viljeltiin sekä Litchfield ja Wilcoxon'in menetelmän mukaan laskettuja ED^Q-arvoja (J. Pharmacol. Exp. Ther. 19^9, 96. 99-113) parantuneiden siis viljetyskontrollissa negatiivisten tulehtumien prosenttimäärään perustuen. Huomataan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllättävästi suurempi aktiviteetti kuin tolnaftaa-tilla.
Taulukossa II esitetään yhdisteen A ja tolnaftaatin aktivi-teettisuhde Trichophyton asteroides'ilia tartutetussa marsun ihossa, joka suhde lasketaan arvioimalla tulehtumat makroskooppisesti ja antamalla "arvosanoja".
TAULUKKO II
Annokset 0,01 0,03 0,10 1,00 x (keskiarvo) 2,531 1,857 1,^85 1,227
Yhdiste A n (tulehtumien lukumäärät) 32 28 68 M+ S.E. (vakiovirhe) 0,126 0,111 0,076 0,063 x 3,392 3,062 2,650 1,833 tolnaftaatti n 28 32 60 36 S.E. 0,187 0,190 0,171 0,129 tehokkuussuhde tolnaftaattiin =26,8^ x) Annokset on ilmoitettu niiden polyetyleeniglykoliliuosten konsen-traatioina (g/100 ml), joilla kukin käsittely suoritettiin.
Taulukon II mukainen koe suoritettiin käyttämällä kertomakaa-vaa ja kahta tuotetta, ts. yhdistettä A ja tolnaftaattia, joita molfcm-4 pia annettiin neljänä annoksena käyttämällä biologista paralleeli- f viiva-koemenetelmää (Finney Statistical Method in Biological Asjsay, Griffin, London, 1952). Ilmoitetaan kolmesta kokeesta saadut arvot «f aritmeettisena keskiarvona ja keskimääräinen väkiopoikkeama.
Taulukossa II esitetyt arvot osoittavat, että yhdisteen A kes-r kiarvo on pienempi kuin tolnaftaatin kaikissa kokeilluissa annoksissa* ts. yhdiste A on aktiivisempi. Näiden kahden tuotteen välisen eron kvantitatiiviseksi määrittämiseksi on aktiviteettisuhde laskettu k,käyt- . > 8 58493 tämällä log annos-vaikutusfunktiota taulukossa esitettyihin arvoihin perustuen. Tämä suhde on 26,8U- ja sen vaihtelurajat (engl. fiducial limits) ovat välillä 11,78 ja 81,½ todennäköisyyden ollessa 95$. Alempi raja 11,78 on paljon suurempi kuin 1 ja tämä osoittaa, että näiden molempien tuotteiden välillä on huomattava ero; tämä tarkoittaa, että yhdiste A on aina paljon aktiivisempi kuin tolnaftaatti. Tolnaftaattia voidaan valmistaa esim. FI-patenttijulkaisujen 9-0 800 ja !+0 801 mukaisesti.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden sopivia annostusmuotoja ovat esimerkiksi liuokset, voiteet, tahnat sekä mikä tahansa muu topikaa-liseen käyttöön tarkoitettu farmaseuttinen koostumus. Topikaalista käyttöä varten sopiva voide sisältää 0,5 g - 1,0 g yhdistettä 100 g voidetta kohti.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä. Esimerkki 1
Tiofosgeenia (1,15 g; 0,01 moolia) kloroformissa (½ ml) käsiteltiin hitaasti huoneen lämpötilassa natrium-l^-metano-l, 2, 3,^-tet-rahydro-6-naftoksidilla (1,82 g; 0,01 moolia). 30 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain näin saatuun liuokseen huoneen lämpötilassa N--metyyli-m-toluidiinia (2,^2 g; 0,02 moolia) kloroformissa (½ ml). Reaktioseosta hämmennettiin >+8 tuntia huoneen lämpötilassa ja keitettiin sitten palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin pois, ja jäännös liuotettiin uudestaan veteen ja uutettiin toistuvasti dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin kiteyttämisen jälkeen isopropanolista saatiin 0- (1 ,½metano-1,2,3, ^-tetrahydro-6-naf tyyli) -N-metyyli-N- (m-to-lyyli)-tiokarbamaattia (1,3 g), sul.p. 92 - 9^°0.
Käyttämällä samaa menetelmää saatiin seuraavat yhdisteet: 0-(l^-metano-l,2,3,l+-tetrahydro-6-naftyyli)-N-metyyli-N-fenyyli--tiokarbamaatti (isopropyylialkoholi), sul.p. 9’+-97°0; O-d^-metano-l, 2,3,l+-tetrahydro-6-naftyyli )-N-metyyl.i-N - (m-kloori-fenyyli)-tiokarbamaatti (etanoli 95°C:sessa), sul.p. 110-ll5°C; 0- (1,^—metano-l ,2, 3,*+-tetrahydro-6-naftyyli )-N-metyyli-N- (m-metoksi-fenyyli)-tiokarbamaatti (di-isopropyylieetteri/petrolieetteri), sul.p. 82 - 8l+°C; 0- (l^-metano-l, 2,3,^-tetrahydro-6-naftyyli) -N-metyyli-N- (p-tolyyli )--tiokarbamaatti (abs. etanoli), sul.p. 98 - 101°C; f 9 58493 0-( L,*+-metano-l, 2,3,^-tetrahydro-6-naftyyli )-N-etyyli-N-fenyyli-tio- karbamaatti (di-isopropyylieetteri), sul.p. 89 - 91°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: O-d^-etano-l, 2,3, >+-tetrahy dro-6-naf tyyli )-N-me tyyli -N- (m-tolyyli )--tiokarbamaatti (etanoli 95°C:sessa), sul.p. 110-112°C, 0- (1 ,*+-etano-l,2,3,^-tetrahydro-ö-naftyyli)-N-metyyli-N-fenyyli--tiokarbamaatti, 0- (l,*+-etano-l, 2,3, *+-tetrahydro-6-naf tyyli)-N-metyyli-N- (m-kloori -fenyyli)-tiokarbamaatti, 0- (l,*+-etano-l, 2, 3,l+-tetrahydro-6-naftyyli )-N-metyyli-N-(m-metoksi-fenyyli)-tiokarbamaatti, O-d^-etano-l, 2,3,^-^ trahydro-6-naf tyyli)-N-metyyli-N- (p-tolyyli)--tiokarbamaatti, 0- (1, *+-etano-l, 2,3, *+-tetrahydro-6-naf tyyli ) -N-etyyli -N-f enyyli --tiokarbamaatti.
Esimerkki 2
Tiofosgeenia (5,75 g; 0,05 moolia) kloroformissa (100 ml) käsiteltiin hitaasti natrium-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoksidilla (8,5 g; 0,05 moolia) huoneen lämpötilassa. Suspensiota hämmennettiin noin puoli tuntia, minkä jälkeen lisättiin N-metyyli-m-toluidiinia (12,1 g; 0,1 moolia) kloroformissa (100 ml) huoneen lämpötilassa. Hämmennettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja jäännös, veteen liuotettuna, uutettiin dietyylieetterillä. Eetterisistä uutteista saatiin kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen raaka öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografoimalla ja jonka sitten annettin seistä pitkän ajan, jolloin saatiin 0-(5,6,7,8-tetra-hydro-2-naf tyyli )-N-metyyli-N- (m-tolyyli )-tiokarbamaatt.ia (10,*+ g), sul.p. *+8 - 51°C.
Esimerkki 3
Tiofosgeenia (1,15 g; 0,01 moolia) kloroformissa (*+0 ml) käsiteltiin hitaasti natrium-l,*+-metano-l,2,3,^-tetrahydro-6-naftoksidilla (1,82 g; 0,01 moolia) huoneen lämpötilassa. 30 minuutin kuluttua liukenamaton aine suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0-(l,i+-metano-l,2,3,1+-tetrahydro-6-naf tyyli )--klooritioformaattia (2,3 g; n^ = 1,5930). N-metyyli-m-toluidiinia (2,*+2 g; 0,02 moolia) lisättiin tipoittain tähän yhdisteeseen pienessä määrässä kloroformia huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta hämmen-netiin *+3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen keitettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja jään- 10 58493 nös liuotettiin uudestaan veteen ja uutettiin toistuvasti dietyylieet-terillä. Orgaaninen faasi kuivattiin (^£30^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista saatiin 0-(1,9---metano-1,2,3,1+-tetrahydro-6-naf tyyli )-N-metyyli-N- (m-tolyyli )-tiokar-bamaattia (1,3 g), sul.p. 92 - 9*+°C.
Käyttämällä samaa menetelmää voitiin valmistaa muut, esimerkeissä 1-2 mainitut yhdisteet.
Esimerkki b
Tiofosgeenia (0,115 g; 0,001 moolia) kloroformissa (20 ml) käsiteltiin tipoittain natrium-l,9—etano-l, 2,3,>+-tetrahydro-6-naf toksiinia (0,197 g; 0,001 moolia). Seosta kuumennettiin sitten 15 minuuttia 30-9O°C:sessa ja jäähdytettiin, liukenematon tuote suodatettiin pois ja suodos lisättiin tipoittain N-metyyli-m-toluidiinin (0,121 g; 0,001 moolia) ja natriumbikarbonaatin (0,089- g; 0,001 moolia) suspensioon etanolissa (30 ml). Seosta hämmennettiin ja jäähdytettiin 0-10° Cjseen. Seos pidettiin 30 minuuttia 9o°-50°C:sessa ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin uudestaan veteen ja uutettiin kloroformilla. Orgaanisista uutteista saatiin kuivaamisen (CaCl2), haihduttamisen ja kiteyttämisen jälkeen etanoli/vedestä 0-(l,9-etano--1,2,3,9~tetrahydro-6-naftyyli)-N-metyyli-N-(m-tolyyli)-tiokarbamaat-tia (0,19 g), sul.p. 110-112°C.
Samaa menetelmää käyttäen voitiin valmistaa muut esimerkeissä 1-2 selitetyt yhdisteet.
Esimerkki 5 1,9—metano-1,2,3,^-tetrahydro-O-naftolia (16 g; 0,1 moolia) asetonissa ('"v’lOO ml) käsiteltiin natriumkarbonaatilla (10,6 g; 0,1 moolia). Sen jälkeen lisättiin huoneen lämpötilassa N-metyyli-N-(m--tolyyli)-tiokarbamoyyli-kloridia (19,1 g; 0,1 moolia). Seosta hämmennettiin, keitettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia, jäähdytettiin ja liuotettiin uudestaan veteen (^'200 ml), ja näin saatu kiinteä tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin ligroiinista, jolloin saatiin 0- (1,9—metano-1,2,3,!+-tetrahydro-6-naf tyyli )-N-metyyli-N-(m-tolyyli)-tiokarbamaattia (12,9 g), sul.p. 92-99-°C.
Muut esimerkkien 1-2 mukaiset yhdisteet voitiin valmistaa käyttämällä samaa menetelmää.
Esimerkki. 6 N-metyyli-m-t.oluidiinia (1,21 g; 0,01 moolia) etanolissa (10 ml) käsiteltiin 3-etyyli-0-(l,9~metano-l,2,3,9-tetrahydro-6--naftyyli)-ditiokarbonaatilla (2,69- g; 0,01 moolia) etanolissa 11 58493 (20 ml) huoneenlämpötilassa. Seosta pidettiin noin 20 tuntia 50°C:sessa ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin; jäännöksestä saatiin, isopropa-nolista uudelleenkiteyttärnisen jälkeen, O-d^-metano-l^B^-tetra-hydro-6-naftyyli)-N-metyyli-N-(m-tolyyli)-tiokarbamaattia (1,2 g), sul.p. 92-9^°C.
Samaa menetelmää käyttäen voitiin valmistaa muut edellä esitetyissä esimerkeissä selitetyt yhdisteet.
Esimerkki 7 l,b~metano-l, 2, 3,lf-tetrahydro-6-naf tyylioksimuurahaishapon ja 1, li~metano-l, 2,3, b—tetrahydro-6-naf tyyli oksi tiomuurahaishapon tio-anhydridiä 22 g; 0,01 moolia; valmistettu Holmbergin menetelmän mukaan (J. Prakt. Chem. 1905, 2, £1» 26*+)"| etanolissa (*\;50 ml) käsiteltiin tipoittain N-metyyli-m-toluidiinilla (2,*+2 g; 0,02 moolia) samalla hämmentäen ja jäähdyttäen 0°C:sessa.
Hämmennettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen reaktioseos hapotettiin lievästi 3W kloorivetyhapolla, laimennettiin vedellä, jäähdytettiin ja suodatettiin. Näin saadusta sakasta saatiin, useiden uudeileenkiteytyksien jälkeen isopropanolista, 0-(l,]+--metano-1,2,3,*+-tetrahydro-6-naftyyli )-N-metyyli-N-(m-tolyyli )-tio-karbamaattia (1,5 g), sul.p. 92-9^0.
Samaa menetelmää käyttäen voitiin valmistaa muut edellä esitetyissä esimerkeissä selitetyt yhdisteet.

Claims (2)

12 58493 Patenttivaatimus; Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava (I) on R1 / R-O-C-N ,_v r2 !xä, T (I) jossa R on 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyliryhmä tai ryhmä, jonka yleinen kaava on 9Q- 1. jossa n on 1 tai 2, R on C^^-alkyyliryhmä ja kukin ryhmistä R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vety- tai halogeeniatomi, C-^_^-alkyyli- tai C^_^-alkoksiryhmä, tunnettu siitä, että a) annetaan yhdisteen, jonka yleinen kaava (II) on R-O-C-X Il (II) S jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja X on halogeeniatomi, kaavan -S-R^ mukainen ryhmä, jossa on alkyyli- tai substituoitu tai subs-tituoimaton fenyyliryhmä, tai kaavan -S-C-OR II Y mukainen ryhmä, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on happi-iai rikkiatomi, reagoida amiinin kanssa, jonka yleinen kaava (III) on V.\ v : .. 13 58493 Xr1 HN _. r2 X2, R2 Ί p jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) annetaan yhdisteen, jonka yleinen kaava (IV) on /r1 zTV\r2 \iXi2 (IV) R2 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeniatomi, reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava (V) on R-OM (V) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety- tai metalliatomi, yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Patentkrav; Förfarande för framställning av en terapeutisk aktiv förening med den allmänna formeln (I) R1 / R-O-C-N ,-. d2 ä R2 58493 i vilken R är en 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylgrupp eller en grupp med den allmänna formeln i vilken n är 1,eller 2, R^ är en C^_£-alkylgrupp, och var och en av grupperna R2, vilka kan vara lika eller olika, en väte- eller en halogenatom, C^_£-alkyl- eller C-^_^-alkoxigrupp, känneteck-n a t därav, att a) en förening med den allmänna formeln (II) R-O-G-X I! (II) S i vilken R betecknar samma som ovan, och X är en halogenatom, en grupp med formeln -S-R , i vilken R4” är en alkyl- eller en substi-tuerad eller osubstituerad fenylgrupp, eller med formeln -S-C-OR ll Y i vilken R betecknar samma som ovan och Y är en syre- eller en svavel-tom, bringas att reagera med en amin med den allmänna formeln (III) XRl HN _ R2 xx,
2. Rd 1 2 i vilken R och R betecknar samma som ovan, eller b) en förening med den allmänna formeln (IV) \
FI854/73A 1972-03-20 1973-03-20 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tiokarbaminsyraderivat FI58493C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2210272 1972-03-20
IT2210272 1972-03-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI58493B FI58493B (fi) 1980-10-31
FI58493C true FI58493C (fi) 1981-02-10

Family

ID=11191518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI854/73A FI58493C (fi) 1972-03-20 1973-03-20 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tiokarbaminsyraderivat

Country Status (23)

Country Link
US (1) US3855263A (fi)
JP (1) JPS528306B2 (fi)
AT (1) AT320664B (fi)
AU (1) AU472832B2 (fi)
BE (1) BE796895A (fi)
CA (1) CA988939A (fi)
CH (1) CH581616A5 (fi)
DK (1) DK134485B (fi)
ES (1) ES412766A1 (fi)
FI (1) FI58493C (fi)
FR (1) FR2181835B1 (fi)
GB (1) GB1364407A (fi)
HK (1) HK54476A (fi)
IE (1) IE37573B1 (fi)
IL (1) IL41811A (fi)
KE (1) KE2655A (fi)
MY (1) MY7600270A (fi)
NL (1) NL148883B (fi)
NO (1) NO130539C (fi)
PH (1) PH9599A (fi)
SE (1) SE393801B (fi)
YU (1) YU39705B (fi)
ZA (1) ZA731497B (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4136020A (en) * 1976-11-11 1979-01-23 Minerec Corporation Flotation reagent and process
US4348407A (en) * 1981-04-29 1982-09-07 Adria Laboratories, Inc. Orally active tolciclate and tolnaftate
US4554012A (en) * 1982-06-10 1985-11-19 Toyo Soda Manufacturing Co., Ltd. Aryl N-alkyl-N-(pyridyl or pyrimidyl) carbamate
BR8303320A (pt) * 1982-06-23 1984-02-07 Toyo Soda Mfg Co Ltd Composicao herbicida
US4605668A (en) * 1983-05-17 1986-08-12 Sumitomo Chemical Company, Limited Fungicidal carbamate compounds
JPS6058916A (ja) * 1983-09-13 1985-04-05 Toyo Soda Mfg Co Ltd 抗真菌剤
USRE32145E (en) * 1984-11-05 1986-05-13 Hercules Incorporated Orally active tolciclate .[.(and tolnaftate).].

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1337797A (fr) * 1961-06-21 1963-09-20 Nippon Soda Co Procédé de fabrication de thionocarbamates d'aryle substitués à l'azote et les thionocarbamates conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé simi laire
US3334126A (en) * 1961-06-21 1967-08-01 Nippon Soda Co Aryl n-methyl substituted thionocarbamates
US3334116A (en) * 1964-06-08 1967-08-01 Martin Marietta Corp Phthalocyanine dyestuffs
FR2081575A1 (en) * 1970-03-13 1971-12-10 Squibb & Sons Inc Indane thiocarbamic esters

Also Published As

Publication number Publication date
FI58493B (fi) 1980-10-31
ZA731497B (en) 1973-12-19
AU472832B2 (en) 1976-06-03
AT320664B (de) 1975-02-25
IL41811A0 (en) 1973-05-31
BE796895A (fr) 1973-07-16
IL41811A (en) 1976-01-30
US3855263A (en) 1974-12-17
NL148883B (nl) 1976-03-15
JPS528306B2 (fi) 1977-03-08
DE2313845B2 (de) 1975-10-30
CH581616A5 (fi) 1976-11-15
IE37573L (en) 1973-09-20
FR2181835B1 (fi) 1976-05-14
NL7303735A (fi) 1973-09-24
GB1364407A (en) 1974-08-21
DK134485B (da) 1976-11-15
YU64473A (en) 1982-02-28
MY7600270A (en) 1976-12-31
SE393801B (sv) 1977-05-23
KE2655A (en) 1976-08-20
ES412766A1 (es) 1976-03-16
AU5307073A (en) 1974-09-12
NO130539B (fi) 1974-09-23
CA988939A (en) 1976-05-11
FR2181835A1 (fi) 1973-12-07
DE2313845A1 (de) 1973-10-18
DK134485C (fi) 1977-04-18
PH9599A (en) 1976-01-19
JPS495955A (fi) 1974-01-19
HK54476A (en) 1976-09-10
NO130539C (fi) 1975-01-02
IE37573B1 (en) 1977-08-31
YU39705B (en) 1985-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0079464B1 (en) Thiazolidine-4-carboxylic-acid derivative, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
TAMAI et al. Efficient synthetic method for ethyl (+)-(2S, 3S)-3-[(S)-3-methyl-1-(3-methylbutylcarbamoyl) butylcarbamoyl]-2-oxiranecarboxylate (EST), a new inhibitor of cysteine proteinases
JP5284291B2 (ja) 潜在的制癌剤としての新規アントラニル酸誘導体及びその調製方法
CZ26297A3 (cs) Arylthiolové sloučeniny jako antibakteriální a antivirová činidla
EP2024350B1 (fr) Derives de piperidine comme inhibiteurs du virus du papillome humain
FI58493C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tiokarbaminsyraderivat
JP2016147807A (ja) ヒドロキサム酸誘導体またはその塩
PT98529B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acetamida e de composicoes farmaceuticas que os contem
FR2705095A1 (fr) Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
SU722460A3 (ru) Фунгицидное средство
EP0122827B1 (fr) (Carbéthoxy-2 benzalkylamido-4 phénoxy)-1 amino-3 propanols-2, leurs préparations et leurs utilisations en thérapeutique
Supuran et al. The antifungal activity of sulfonylamido derivatives of 2-aminophenoxathiin and related compounds
SU1373704A1 (ru) 3-Циклоалкилсульфонилпирролидиндионы-2,5,обладающие фунгицидной активностью
US4045209A (en) Substituted ureas as herbicides
SU1493106A3 (ru) Способ получени производных изоксазола
NO820291L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
Hedvati et al. Cinnamic acid derived oxazolinium ions as novel cytotoxic agents
US4416827A (en) Process for the resolution of the racemate (1RS,2SR)-2-amino-1-phenyl-propan-1-ol
US3770769A (en) 2-imino-5-alkylamino-1,3-dithianes
JPH0140033B2 (fi)
FI70026B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-ureido-oxazafosforiner
Kaeppler et al. New non-peptidic inhibitors of papain derived from etacrynic acid
FI72313B (fi) Foerfarande foer foerdelning av racematet s-(karboxi-metyl)-(r,s)-cystein i isomerer (b)
US3873530A (en) Novel immonium salts
Kitagawa et al. Preparation and plant growth-regulatory activity of N'-substituted N-furfuryloxamides