CZ26297A3 - Arylthiolové sloučeniny jako antibakteriální a antivirová činidla - Google Patents
Arylthiolové sloučeniny jako antibakteriální a antivirová činidla Download PDFInfo
- Publication number
- CZ26297A3 CZ26297A3 CZ97262A CZ26297A CZ26297A3 CZ 26297 A3 CZ26297 A3 CZ 26297A3 CZ 97262 A CZ97262 A CZ 97262A CZ 26297 A CZ26297 A CZ 26297A CZ 26297 A3 CZ26297 A3 CZ 26297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dithiobis
- compound
- phenyl
- methyl
- benzamide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 436
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title abstract description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 C 1 -C 6 alkyl Substances 0.000 claims description 177
- SDNJNDFHCODQDQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethylphenyl)-2-[[2-[(2-ethylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CC SDNJNDFHCODQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N anteisohexanoic acid Natural products CCC(C)CC(O)=O IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- CPXSAEKIYGDEON-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-carboxyphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O CPXSAEKIYGDEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKPLPDIMEREJJF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 VKPLPDIMEREJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- CCIQAXMAJRUSBB-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[[2-(3-carboxypropylcarbamoyl)phenyl]disulfanyl]benzoyl]amino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCC(O)=O CCIQAXMAJRUSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRWATDVXASEANM-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-benzoylphenyl)disulfanyl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 IRWATDVXASEANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- VNHUWYHGLHKLKH-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-2-[[2-[(3,4-dichlorophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VNHUWYHGLHKLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFTPLMPXJBUXLQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloropyrimidin-4-yl)-2-[[2-[(6-chloropyrimidin-4-yl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2N=CN=C(Cl)C=2)=N1 HFTPLMPXJBUXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXHMSESVHOAWJC-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 CXHMSESVHOAWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WGRPQCFFBRDZFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 WGRPQCFFBRDZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UHBGYFCCKRAEHA-UHFFFAOYSA-N P-toluamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 UHBGYFCCKRAEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UJKDXJPPDNLMKJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)CCC(=O)OC(C)(C)C UJKDXJPPDNLMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PJNLQGVVXZDPIO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carbamoyl-6-methoxyphenyl)disulfanyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(N)=O)=C1SSC1=C(OC)C=CC=C1C(N)=O PJNLQGVVXZDPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COGCLKZMEMEROT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carbamoyl-6-methylphenyl)disulfanyl]-3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1SSC1=C(C)C=CC=C1C(N)=O COGCLKZMEMEROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAYXFRHWPCNHHZ-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(C)(C)C XAYXFRHWPCNHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGKOQKWTEXPMMH-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[[2-(2-carboxyethylcarbamoyl)phenyl]disulfanyl]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC(O)=O VGKOQKWTEXPMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVDCATRHKZDEML-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-[[2-methoxy-6-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound COC=1C=CC=C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C=1SSC=1C(OC)=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BVDCATRHKZDEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BAZHXWYJWZZYSV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[[5-fluoro-2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1SSC1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BAZHXWYJWZZYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YAVDRNUBULTYQF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 YAVDRNUBULTYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDIGYNUWISHZRS-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2-sulfanylbenzamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S)C(C(N)=O)=C1 HDIGYNUWISHZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LURGARYXWOBPFR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[[4-fluoro-2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC=C1SSC1=CC=C(F)C=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LURGARYXWOBPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZKXFCLSOURDQST-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]disulfanyl]phenyl]-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone Chemical compound C1C(O)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(O)CC1 ZKXFCLSOURDQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PORSXPZPFSNKMP-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(n-hydroxy-c-phenylcarbonimidoyl)phenyl]disulfanyl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(=NO)C1=CC=CC=C1 PORSXPZPFSNKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXAMDLXRGAOKNH-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]disulfanyl]phenyl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)N2CCCC2)C=1C(=O)N1CCCC1 AXAMDLXRGAOKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims 1
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000107 disulfanyl group Chemical group [*]SS[H] 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CERFZBXVOUJNLF-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)-2-[[2-[(1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound CC(C)CC(CO)NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC(CO)CC(C)C CERFZBXVOUJNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSFBOPNUGWYAHB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-2-[[2-[(2-chlorophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1Cl QSFBOPNUGWYAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IWZXOQUBXFGHFH-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-2-[[2-[(2-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1OC IWZXOQUBXFGHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRJKCRVCGWXQKR-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)-2-[[2-[(2-methylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1C RRJKCRVCGWXQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABQCSDZDFDDKCZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-2-[[2-[(3-bromophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound BrC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 ABQCSDZDFDDKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AENAENAFUMNXMR-UHFFFAOYSA-N n-(3-iodophenyl)-2-[[2-[(3-iodophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound IC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(I)C=CC=2)=C1 AENAENAFUMNXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPPXIUOVSUAEGS-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)-2-[[2-[(3-nitrophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 SPPXIUOVSUAEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKKGAPLFCABOSW-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 CKKGAPLFCABOSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZUQLWPXATZCDY-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UZUQLWPXATZCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXJLIQQYTZWDPJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylsulfonylphenyl)-2-[[2-[(4-methylsulfonylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 XXJLIQQYTZWDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWSJPCDGJYPPCS-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SWSJPCDGJYPPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IGXWVVLOWNHVFR-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfamoylphenyl)-2-[[3-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]pyridin-2-yl]disulfanyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1SSC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 IGXWVVLOWNHVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUHDXDZZNBMHCB-UHFFFAOYSA-N n-(thiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CS1 XUHDXDZZNBMHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHSBVRBPSIYEHO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 WHSBVRBPSIYEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PPCLDLZRPIWVDQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(acetylsulfamoyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 PPCLDLZRPIWVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CAXXYVMHZINPIB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 CAXXYVMHZINPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEXKCQNNWRSHGD-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[[2-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC2CC2)C=1C(=O)NC1CC1 XEXKCQNNWRSHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims 1
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 514
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 112
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- DSFZYLCRXIWFFW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carbonochloridoylphenyl)disulfanyl]benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSFZYLCRXIWFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 35
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 23
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 22
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 16
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 9
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 8
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- DRWKBZREIMLHDX-YUMQZZPRSA-N tert-butyl (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C DRWKBZREIMLHDX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 8
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PYQLEJVBSUYVJC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-oxo-1,2-benzothiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2S1 PYQLEJVBSUYVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 7
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IGIDLTISMCAULB-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)CC(O)=O IGIDLTISMCAULB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 6
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1-oxide Chemical compound O=S1C=CC=N1 JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- LWVKUDHYXJWLJP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carbonochloridoylphenyl)sulfanylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1C(Cl)=O LWVKUDHYXJWLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDHXWAPVLOGAJR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl SDHXWAPVLOGAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTKIGDZXPDCIKR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 GTKIGDZXPDCIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLOLQSDDSSQNHZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C(=O)N=S(=O)=O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2=CC=CC=C2C(=O)N=S(=O)=O NLOLQSDDSSQNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 3
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002976 reverse transcriptase assay Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPUPBQQWLWFCPU-UHFFFAOYSA-N 2-benzylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 OPUPBQQWLWFCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1C DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 3-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(I)=C1 FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROEWETNFKKWXCA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-sulfanylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1S ROEWETNFKKWXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUKKRSPKJMHASP-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC=N1 DUKKRSPKJMHASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWKXRGNIAYJHP-UHFFFAOYSA-N N-(3-oxo-1,2-benzothiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)N1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 APWKXRGNIAYJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- UKERDACREYXSIV-UHFFFAOYSA-N N-methoxy-N-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 UKERDACREYXSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N homocystine Chemical compound [O-]C(=O)C([NH3+])CCSSCCC([NH3+])C([O-])=O ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- SPEXCGKGVJUPGG-UHFFFAOYSA-N phenyl-(2-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound SC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SPEXCGKGVJUPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- MNOALXGAYUJNKX-UHFFFAOYSA-N s-chloro chloromethanethioate Chemical compound ClSC(Cl)=O MNOALXGAYUJNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VPSSPAXIFBTOHY-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SIACJRVYIPXFKS-UHFFFAOYSA-N (4-sulfamoylphenyl)methylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 SIACJRVYIPXFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipyridin-2-ylethane-1,2-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMHSKUILJUFIEK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl UMHSKUILJUFIEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 2-Isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1N YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKALMRXVRISSR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxy-6-fluorophenyl)disulfanyl]-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1SSC1=C(F)C=CC=C1C(O)=O FGKALMRXVRISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHLQRVJOXSEKT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BZHLQRVJOXSEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWWUNVBFECASHS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(N)=O KWWUNVBFECASHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECKKBMOOVJZMV-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 LECKKBMOOVJZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIDGWDGQGVCIB-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CDIDGWDGQGVCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- RGDPZMQZWZMONQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 RGDPZMQZWZMONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVKCHIPRSQDKL-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 JPVKCHIPRSQDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSJDKGNONPQOQ-UHFFFAOYSA-N 3-aminothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=CSC=1C(O)=O CQSJDKGNONPQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBCHPYIDOTBII-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1C1=CC=CC=C1 JMBCHPYIDOTBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVOAKYSSAARGKC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzamide Chemical compound [CH2]C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 FVOAKYSSAARGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAYUUUQOCPZCZ-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(N)C=C1 ZVAYUUUQOCPZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYCULOSSKUXFNP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QYCULOSSKUXFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVINWVPRKDIGLL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F CVINWVPRKDIGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNCEXOZZTUYQX-UHFFFAOYSA-N 4-methylmorpholin-3-amine Chemical compound CN1CCOCC1N FFNCEXOZZTUYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTKUVRNVYFTEHF-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 UTKUVRNVYFTEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=N1 UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMFWQWGNTKMYBZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-6-nitrocyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CC=CC1(Cl)[N+]([O-])=O SMFWQWGNTKMYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713842 Avian sarcoma virus Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(=O)=O Chemical compound CN(C)S(=O)=O LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCGKYAORRXGWMN-UHFFFAOYSA-N CNS(=O)=O Chemical compound CNS(=O)=O KCGKYAORRXGWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101150048348 GP41 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 241001135958 Human type D retrovirus Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HSQGMTRYSIHDAC-BQBZGAKWSA-N Leu-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSQGMTRYSIHDAC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMICDPHVRRKEC-UHFFFAOYSA-N N1CCC(CC1)C(=O)O.N1CC(CCC1)C(=O)O Chemical compound N1CCC(CC1)C(=O)O.N1CC(CCC1)C(=O)O BMMICDPHVRRKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 241000566576 Tyto Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 108070000030 Viral receptors Proteins 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- LFEYMWCCUAOUKZ-FVGYRXGTSA-N [(2s)-1,5-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,5-dioxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C LFEYMWCCUAOUKZ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001243 alanino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000013142 basic testing Methods 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FNCGNFXGKHSMKJ-QMMMGPOBSA-N ditert-butyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C FNCGNFXGKHSMKJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009778 extrusion testing Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutanoic acid Natural products NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CN(C)C=O GINQYTLDMNFGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSOXWUWHJAZNDP-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichlorophenyl)-2-[[2-[(2,4-dichlorophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KSOXWUWHJAZNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMNPQVUDXPNPRE-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-1-phenylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)NC(=O)C1=CC=CC=C1 NMNPQVUDXPNPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQYQYRTIQWWPE-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCCN1CCOCC1 VFQYQYRTIQWWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUPCXSVODCKMV-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)benzamide Chemical compound BrC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 FYUPCXSVODCKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRWAQTASOCSEDE-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-2-[[2-[(3-methylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 LRWAQTASOCSEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUZHNBSWCVOLLK-UHFFFAOYSA-N n-(3-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZUZHNBSWCVOLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTFJYUWPUKXJH-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 GTTFJYUWPUKXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNHVWINWQDWADV-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)-2-[[2-[(4-iodophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 LNHVWINWQDWADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDHNCLDEYURQLY-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)-2-[[2-[(4-methylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C)C=C1 JDHNCLDEYURQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGQGZYFQSCZCW-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 GMGQGZYFQSCZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGYAUYNBRQPION-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 VGYAUYNBRQPION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGTJPFHENQZJAE-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyrimidin-2-yl)-2-[[2-[(5-bromopyrimidin-2-yl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound N1=CC(Br)=CN=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C(Br)C=N1 RGTJPFHENQZJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGRFISDKSHXTO-UHFFFAOYSA-N n-(6-sulfonylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1C=CC=CC1=S(=O)=O YXGRFISDKSHXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEVOBUFCUKOAC-UHFFFAOYSA-N n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RGEVOBUFCUKOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGWAYMZDMCHDCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(1-phenyl-1-sulfanylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C(C)C(S)C1=CC=CC=C1 JGWAYMZDMCHDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FLOQJDNIHLAIRW-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-2-sulfamoylbenzamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FLOQJDNIHLAIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001048 orange dye Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- QPMSJEFZULFYTB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CCNC1 QPMSJEFZULFYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPSPXNVYBCMWAR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ylmethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1CCNC1 RPSPXNVYBCMWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- DZPNNJVSGWQNCP-MERQFXBCSA-N tert-butyl (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CCCCN DZPNNJVSGWQNCP-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- IFRYMHOZFAPYPJ-WSZWBAFRSA-N tert-butyl (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C IFRYMHOZFAPYPJ-WSZWBAFRSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
- C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Virology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cereal-Derived Products (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
(57) Anotace:
Arylthiolová a dithiobisarylamidová antibakterlální a antivirová činidla obecného vzorce /1/, kde A je monocyklický, nebo blcyklický aryl, který obsahuje až tři heteroatomy vybrané ze skupiny O, S, a N, R1, a R2, jsou substituenty, X je /a/, /b/, /c/, nebo SO2NR4 Z, Y je vodík, nebo SZ, jesliže n Je 1, jednoduchá vazba, jesliže n je 2; R4 a Z mohou být vodík, nebo alkyl.
? | ? | NOH •c-S |
1 4 -C-NR*Z | -c-z | |
0>> | (C) |
262-97 A3
I if t/ V
* | j | |||||
T5 | — | |||||
“0 | — | X | ||||
X< r-' | ω | o? s | Ó | <rr | i az | |
2: | -< CZ) | Ή p. | σ o | c: ne | ||
r | • “ | í/x | < | |||
o | o | D | r- | |||
”1 | < | to | O | VI | ||
< ~k | rc o | .^4 | — | |||
96-če
Arylthiolové sloučeniny jako antibakteriální a antivirová činidla
Oblast techniky
Tento vynález popisuje arylthiolové deriváty a zvláště arylthioly, a arylové disulfidý.
Tyto sloučeniny jsou použitelné jako antibakteriální a antivirová Činidla. Sloučeniny se zvláště používají pro inhibici nádorů, nebo replikaci retrovirú, -pro léčení viru 1 a viru 2 (HIV 1 a HIV 2) selhání lidské imunity, viru Simianova selhání imunity (SIV),virový Rousův sarkom, a lidské T- lymfotropické viry l a 2 (HTLV 1 a HTLV 2).
Sloučeniny jsou použitelné pro léčení bakteriálních infekcí a virových infekcí.
Dosavadní stav techniky
Bakteriální infekce se dlouho léčí účinnými činidly jako jsou chinoliny, peniciliny a cefalosporiny. Nicméně roste počet bakterií, které se stávají odolné na konvenční činidla, a jsou potřeba nové léky pro léčení těchto odolných bakterií.
Na rozdíl od bakteriálních infekcí, virová onemocnění nemají široký okruh činidel schopných pro léčení. Zatímco mnoho virových infekcí postihuje lidstvo po mnoho let, určité nemoci v poslední době přitahují patřičnou pozornost a jsou omezeny léčebné schopnosti. Zvláště důležitá je virová infekce známá jako získání syndromu ztráty imunity (AIDS).
AIDS je velmi vážná celosvětová nemoc. AIDS infekce zaznamenala dramatický nárůst během posledních několika let. Počet předpokládaných případů ve velmi blízké budoucnosti bude také dramaticky vzrůstat. Důsledkem toho je zvýšené úsilí na rozvoj léčiv a vakcín pro boj proti AIDS.
Virus AIDS byl poprvé objeven v roce 1983. Byl známý pod několoka názvy a akronymy. Je to třetí známý T-lymf.ocytový virus (HTLV-III), který má schopnost kopírovat bunvky imunitního systému, a zapříčinvuje důkladné zničení buněk. Virus AIDS je retrovirus, virus, který používá opačnou transkriptázu během ·;. kopírování. Retrovirus je zvláště známý jako limfadenopaticky spojený virus (LAV), AIDS podobný y
< virus (ARV) a stále více v poslední době jako virus
Í7 ' selhání lidské imunity (HIV). Dodnes byly popsány dva odlišné typy viru HIV zvláště HIV-1 a HIV-2.
.7 Akronym HIV bude zde používán v odkazu jako HIV generický virus.
HIV je známý svými projevy a důkladným cytophatickým účinkem na CD4+ napomáhá/indukuje Tbunvkv, kompromituje imunitní systém. HIV infekce je také výsledkem v neurologickém zhoršení a konečně ve ztrátě infikovaného individua.
Oblast virových chemoterapeutik je rozvíjena v odpovědi na potřebu pro činidla účinná znovu na retrovirus a zvláště HIV.Je mnoho cest,ve kterých Činidla vykazují antiretrovirální účinnost.Například HIV vyžaduje alespoň'' pět virových proteinů pro replikaci:reversní transkriptázu(RT),proteázu(PR),transaktivační protein(TAT),integrázu(IN) a regulátor vyjádření soustavy virion-protein(REV).Dále existuje několik strukturálních proteinů,které hrají důležitou roli v replikaci a přenosu od bunvky k bunce viru HIV.Tyto proteiny zahrnují CD4 vazebný protein GP 120, nukleokapsidový protein NCp7,a směsný protein GP41. Z tohoto důvodu by virová replikace mohla být teoreticky inhibována skrze vazbu, nebo skrze inhibici některého jednoho nebo více proteinů poškozených ve virovém replikačním cyklu.
Velký počet antiretrovirových činidel,jako je AZT, ddC, TIBO ,a podobné jsou známé inhibitory RT. Existují také antivirová činidla, která inhibují transaktivaci inhibice funkce proteinu THT.
Použití těchto činidel je v poslední době možné při léčení AIDS a je rozvíjeno syntetickými peptidy jako inhibitory retrovirální proteázy.Je známé,že ietioviry,zahrnující HIV,vyjadřují svůj genetický obsah přímou syntézou polyproteinů v hostiteli. Polyprotein je prekurzorem molekuly,který je zpracován pomocí proteolýzy,a generuje důležité virové enzymy a strukturální proteiny. Virově zakódovaná proteáza je obsažena v polyproteinů a je odpovědná za štěpení polyproteinů a produkuje dospělé proteiny. Od této doby je proteáza známá a je použitelná pro replikaci viru, a to bylo terapeutickým cílem pro rozvoj léků proti AIDS. Toto úsilí mělo za následek nalezení více než 50 potencionálních inhibitorů proteázy, Několik z těchto inhibitorů je určeno pro klinické zkoušky.
Dalším velkým úsilím jsou cesty inhibice virových vstupů do cílových buněk, pomocí totožného chemického způsobu, pomocí formy virových receptoru. Virová fúze proteinů byla zvláště cílem pro toto přiblížení. Dalším nukleosidovým proteinem, který byl objeven byl protein NCp7, který byl zkoumán zvláště jako virový protein a ionhibiční protein.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout nové série organických molekul, u kterých bylo nalezeno, že vykazují výbornou antivirovou aktivitu v testech, které zkoumají předpověď činidel, která jsou použitelná v boji proti AIDS. Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnout sloučeniny mající antibakteriální účinnost, Přihláška dále poskytuje farmaceutické kompozice, které jsou použitelné v léčení virových a bakteriálních infekcí,a také poskytuje terapeutický způsob léčení takovýchto infekcí.
Tento vynález popisuje arylthiolové sloučeniny, které mají antibakteriální a antivirovou účinnost. Zvláště vynález popisuje sloučeniny vzorce I
SY kde:
n je 1 nebo 2
O x je -C- NR4Z, -ΰ-Ζ, -ČS-Z, nebo SO2NR4Z;
Y je vodík, nebo SZ kde n je 1, a Y je jednoduchá vazba, jestliže n je 2;
Z je vodík, halo, C^-Cg alkyl, COC1-Cg alkyl, C3-C6 Hetcykloalkyl-(CR5R6)m-,fenyl-(CR5R6 (CR5R6) runebo
A je monocyklický kruh mající 5 nebo 6 kruhových atomů, nebo bicyklický kruh mající od 9 do 12 uhlíkových atomů, atomy kruhu jsou vybrány ze skupiny uhlík a výhodně až do tři heteroatomů vybraných z O, S, a N;
Rl a jsou nezávisle vodík halogen, C^-Cg alkyl, 0Ci-Cg alkyl, C3-C5 cykloalkyl, hydroxy, nitro, kyano, fenyl- (cR5R6)m-,Het- (CR5R6)ni,
NR5R4,NR3COR4,COR3,CONR3R4,S(0)mR3, S(O)rnNR3R4, COR3, nebo vzaty společně jsou oxo (0=), nebo methylendioxy (-O-CH2-O-), m je 0,1, nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle vodík, C-^-Cg alkyl, C3-C6 cykloalkyl, fenyl-(CR5R6, Het-(CR^R6)^ r5 a R6 jsou nezávisle vodík, C1-Cg alkyl, hydroxy, COOH, amino, CONR4R5, nebo kyano;
kde výše uvedený alkyl, cykloalkyl, fenyl, a Het skupina může být výhodně substituovaná od jedné do tří skupin vybraných s halogenů, C^-Cg alkyl,-Cg alkoxy, trifluormethy1,hydroxy, kyano, nitro, NR3R4,
NR3COR4, CO2R3, NH-ť-NH2, CONR3R4, S(O)m(R3)3, S(O)mNR3R4, a COR3, kde m , R3, a R4,jsou definovány výše;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Ve výhodném provedení mají arylthiolové sloučeniny vzorce I substituent A, který znamená monocyklický kruh mající 6 kruhových atomu, jeden, nebo dva jsou výhodně heteroatomy vybrané z 0,S, a N, výhodně N.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorců
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty, ve kterých n je 2 a Y je vazba. Takové sloučeniny mají vzorec
ve kterém A,r1,r2, a X jsou definovány výše.
O
II vzorce I, kde X je -C-Z, kde. Z je halogen, kterým je
a jsou zvláště použitelné jako meziprodukty pro přípravu dalších sloučenin podle vynálezu.
Nejvýhodnější· antiretrovirální činidla podle vynálezu mají vzorec
—*2 kde A., a Z jsou definovány výše.
V .této skupině, nejvýhodnějším i sloučeninami jsou takové sloučeniny, kde A pyridinyl,to jest
/ je fenyl, pyridil, nebo
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin mající vzorec I, kde X je -C-NR4Z, kde R4 je vodík, a Z je karboxyskupinou substituovaný alkyl, nebo fenyl(CR5R6)n.-, a kde fenyl je substituován S(O)m NR3R4'
Zvláště výhodné jsou Z skupiny mající vzorce
a Ci-Cg alkyl substituovaný 1, nebo dvěma karboxyskupinámi, to jest
-CH-COOH \
C-CH3
I ch2
CH
Dalšími výhodnými sloučeninami vzorce la jsou sloučeniny
Z la kde n je 1 nebo 2;
Y je vodík, jestliže n je 1, a Y je jednoduchá vazba, jestliže n je 2;
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halogen, C^-Cg alkyl, hydroxy, C^-Cg alkoxy, karboxy, C^-Cg alkoxykarbonyl, nitro, nebo ' NR3R4., kde R2 a R4 jsou nezávisle vodík, nebo C-^-Cg alkyl;
Z je vodík, Cj-Cg alkyl, Cg-Cg cykloalkyl, kde uvedené alkylové a cykloalkylové skupiny mohou mít' jeden, nebo dva substituenty vybrané ze skupiny hydroxy, halogen, nitro,NR2R4.a karboxy, nebo kde
a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou thioarylové karboxamidy, které mají vzorec II
•jí;;.:·, £-,·.
>ř?ý-r-í'“ ·’.:>. ;
kde R1, R2, R4, A a Z jsou definovány výše. Zvláště výhodnými jsou sloučeniny vzorce ' ^;Γ· '*
Z
Další výhodnou skupinou sloučenin dithiobisarylkarboxamidy mající .vzorec III jsou
kde r\r2,R4, A a Z jsou definovány výše. Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce
Z
Z
Nejvýhodnějšími jsou ty, které, jsou uvedeny výše, ve kterých Z je karboxyskupinou substituovaný alkyl ( C^-Cg alkyl CO2R3), nebo
Vynález také popisuje farmaceutické kompozice, obsahující sloučeniny vzorce I společně s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, příměsemi, nebo jejich nosiči.
Zvláště výhodnými, formulacemi jsou použité sloučeniny, ve kterých A je fenyl, výhodně sloučenina vzorce la
RSH
0=C
Z ve které K^R^R^a j jsou definovány výše, a n je 2 a
Y je vazba.
Vynález také popisuje metodu léčení bakteriálních infekcí zahrnující podávání antibakteriálně účinného množství sloučenin vzorce I objektu, který je léčen. Dalším objektem tohoto vynálezu je způsob léčení virových infekcí, zahrnující AIDS, zahrnující podávání antivirově účinného množství sloučeniny vzorce I oběktu, který potřebuje léčení.
Výhodně jsou používány sloučeniny, ve kterých A je feny1.
Detailní popis vynálezu ,’C1-Cg alkyl znamená přímou, nebo rozvětvenou alifatickou skupinu od jednoho do šesti uhlíkových atomů.
Příklady jsou methyl, ethyl, izobutyl, n-pentyl, a izohexyl.
Termín O-C^-Cg alkyl znamená alkylový zbytek vázaný na kyslík, příklady jsou methoxy, ethoxy, izopropoxy, terc-butoxy, a podobné.
Typickými C3-Cgcyklooalkylovými skupinami jsou skupiny cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, a podobné.
Het je cyklický, nebo bicyklický kruh mající od 4 do 10 uhlíkových atomu, ze kterých 1 až 5 jsou vybrány z O,S, nebo dusíku.
Het zahrnuje nearomatické skupiny jako jsou morfolino, nebo pyrrolidino skupiny.
Výhodnými Het skupinami jsou 5- nebo 6- členné monocyklické kruhy mající 1, nebo 2 heteroatomy.
Het zahrnuje bicyklický kruh jako je benzofuran, izothiazolon, indol, a podobné.
Typickými heterocyklickými skupinami jsou:
o a podobné.
Dalšími typickými výhodnými Het skupinami jsou pyrimidiny, pyridaziny, pyraziny, oxazoly, pyrazol, thiazol a podobné.
Jak je uvedeno výše, alkyl, cykloalkyl, fenyl a Het skupiny , které jsou zahrnuty v definicích r\ a r5, mohou být substituovány jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny halogén, hydroxy, kyano, nitro, NH
NR3COR4, CO2R3, NH-J-NH2,NR3R4, CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, S(O)mNR3R4, a COR3, kde m, R3, a R4 jsou definovány v ýše.
Typickými substituovanými alkylovými skupinami jsou chlormethyl, 3-bromopropyl, trifluormethyl, 4-hydroxyhexyl, l-karboxy-2-methylbuthyl,3methylthiobuthyl,
4-methylsulfonylbuthyl,dimethylaminomethyl,
2,3-dibrombuthyl, 2-amino-3-chloro-4 -karboxybuthyl,3 acetoimidoprophyl,2-acetylethyl, 2-methoxykarbonylethyl,1,1-diacetylpropyl, a podobné.
Výhodnými substituovanými alkylovými skupoinami jsou skupiny, které mají 1,2, nebo 3 substituenty vybrané z halogenu, hydroxy a karboxy.
Takovéto výhodné skupiny zahrnují l-bromo-2hydroxyprophyl, 1,l-dimethyl-3-hydroxyprophyl, 1hydroxymethyl-2*fluoromethyl-3-karboxybuthyl, 1karboxy-2-methylbuthyl, 1-karboxy-3-methybuthyl,1,2,3trihydroxypentyl, a podobné.
Typickými substituovanými cykloalkykovými skupinami jsou 2-fluorocyklopropyl,2,2 dibromocyklopropyl,2-karboxycyklobutyl,2aminosulfonylcyklopentyl,2-amino-3-karboxycyklopentyl,a 3 -izopropylsulfinyl-cyklohexyl.
Ve výše uvedených vzorcích R1 a R2 mohou být halogen,který je fluor,chlor,brom a jod.Rl a R2 a Z mohou zahrnovat skupinu fenyl-{CR5R6)m-ve které fenyl může být buď nesubstituován nebo substituován skupinami zahrnuj ícimi halogeny,hydroxy,kyano,nitro,NR3R4, NR3COR4,COgR2,CONR34 ,S(O)mR3,SOM(O)mnR3R4,COR3. Typickými NR3R4 substituenty jsou amino, methylamino, dimethylamino, ethyl -izohexylamino,cyklopropylamino,N-acetylamino,Nmethyl-N-acetylamino,benzylamino,a 3-chlorbenzylamino.
Typickými substituenty definovanými pomocí NR3COR4 zahrnuje cyklopropylkarbonylamino, N-izobuty1 -Ncyklohexylkarbonylamino,a podobné. Typickými skupinami definovanými pomocí CO^r^ zahrnuje volné karboxykyseliny, ve kterých R^ je vodík, a estery jako jsou až Cg alkylestery,benzylestery,cyklobutylestery a podobné.
Amidové substituenty jsou definovány pomocí CONR2R4 a zahrnují kaiboxamidy, N-methyl-karboxamid, a N,Ndiethyl-karboxamid.
Typickým S(O)mR3 substituentem je methylamino, ethylsulfinyl,cyklopropylsulfonyl, a podobné. Sulfonamidové substituenty zahrnují Nmethylsulfonamid, N,N-dimethylsulfonamid, a podobné. Typickou fenyl-{Cr5r6)ra-skupinou substituovanou výše uvedenými skupinami substituentů zahrnují:
NKCOCHj COOH CHjCOOH
/=\ | COOH 1 | /=\ | Cl | | r==\ | /=\ |
W | —c- | —c- | Ά /) | \\ # ch2ch— | |
/ | CONHj ' | y—f | Čl ' | ||
CONH2 | f SCH3 | SOCH, | soí<] |
HZNSO
OH
CHC—
CH, C^3 and
CH.COOH
COOH
Typický substituent Het-(CR^rG)m- zahrnuje:
Ve sloučenině vzorce I podie vynálezu substituent A muže být monocyklický, nebo polycyklický. Výhodnými A kruhy jsou monocyklické 6-členné kruhy, s výhodou obsahující jeden, nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny O,S, a N, a nejvýhodněji N.
Typickým kruhovým systémem definovaným pomocí A zahrnuje následující výhodné struktury, ve kterých Y je vodík, jestliže n je 1, a Y je vazba, jestliže n je 2.
NR4 II I o z —Jn
—<n tÍA
C—NR II I o z
XX,.
— n
R
Z
—NR4 1 z | n |
C—NR
o z v;
'S; »
n
4 P
Jak je uvedeno výše, výhodná zahrnuje thiobenzamidy vzorce Ila ztělesnění vynálezu
Ila
Typické | sloučeniny | vzorce | Ila podle tohoto |
vynálezu jsou | uvedeny níže. | ||
R1 | R2 | R4 | Z |
BBBBBSSBBBBBBB | ===2==3 | ||
5-OH | H- | H | H |
4 -NO2 | 3-CH3 | H | ch3 |
3-NH2 | 6 -izopropyl | H | cyklopropyl |
6 -fluoro | 3-chloro | -ch3 | 2-methylcyklohexyl |
5 -izobuthoxy | H | -Et | 3 -karboxypentyl |
-methylamino ^-_e_thyl___H__,_3_-.amino.prophyl__-_
5-acetamido | H | -iPr 4-aminosulfonylfenyl |
4-karboxy | H | H 4-dimethylamino - sulfonylfenyl |
4-karboxy | H | H 2-dimethylamino - supfonylfenyl |
Strana 23 není
Strana 24 není
I}·.
m'·.
:.
·<£<Λ ·...> ί.3·?<· *'4·
..
Ky ·. :?;.ί
Λ' 1 f
®!ίϊ
Μ >
,_··' / ,··
Arylthiolové sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny za použití některého z mnoha syntéz, podobných těm z dosavadního stavu techniky z organické chemie,
Typicky thiol substituovaný aryIkarbocyklickou, nebo sulfonovou kyselinou může být převeden na dithiobisaryl karbocyklickou, nebo sulfonovou kyselinu,pomocí reakce s oxidantem jako je peroxid vodíku, nebo jod,
Dithiobisaryl karboxylová a sulfonová kyselina může přímo reagovat s aminem v přítomnosti peptídového vazebného činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), nebo 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl’l,2dihydrochinolin (EEDQ), obecně ve vzájemně nereaktivním rozpouětědlě, jako je dichlormethan nebo chloroform, a poskytuje dithiobisaryl karboxamidy a sulfonamidy podle vynálezu. Uvedená reakce je uvedena následujícím obecným schématem:
oxidation SH -►
COOH or SO3H
COOH or SO3H
COOH or SO3H coupling reagent HNR<Z
kde: a Z jsou definovány výše.
Karboxamidy a sulfonamidyjmohou být alternatinvě připraveny pomocí reakce aminu s odpovídajícím kyselým halogenidem,
Dithiobisarylové karbocyklické a sulfonové kyseliny jsou snadno převeditelné na odpovídající kyselé halpgenidy, například kyselé chloridy, reakcí za pomoci chloraČních činidel jako je thionylchlorid, nebo oxalyl chlorid. Kyselé chloridy jsou snadno převeditelné na dithiobisarylamidy podle vynálezu za pomoci reakce s aminem , například jak je ukázáno v následuj ícím chématu:
so2 halo
halogenating t agent cooh or SOjH ς/,
CO halo SO. halo
CONR Z or SO,NR«Z
Ί kde Rl,R2,R4,a Z jsou definovány výše.
. Amid vzniklý reakcí je obecně dokončen pomocí < reakcí dvou molárnich ekvivalentů aminu ZNHR4 s jedním molárním ekvivalentem dithiobisaroylchloridu.
Reaktanty jsou obecně míšeny ve vzájemném / ' * i rozpouštědle, jako je dichlormethan, aceton, toluen, nebo podobné a reakce je obecně zcela dokončena od dvou do šesti hodin, za použití teploty od okolo 0°C do 100°
C.
Slabá zásada jako je triethylamin, nebo pyridin, může být přidána a působí jako kyselý nosič, jestliže je to potřeba.
Produkt se snadno izoluje pomocí odstranění rozpouštědla a obecně produkt může být Čištěn, jestliže je to potřeba, pomocí krystalizace, nebo podobných procesů.
Dithiobisarylamidy takto připravené jsou snadno převeditelné na thioarylamidy podle vynálezu pomocí reakce s redukčním činidlem jako je 1,4-dithiothreitol podle následujícího schématu;
Z
Z
Z kde R!,R2,R4,a Z jsou definovány výše.
Hydrolyzáční reakce je obecně prováděna ve vzájemném rozpouštědle jako je ethanol, nebo aceton, a obecně je ukončena od 0.5 do 2 hodin, jestliže probíhá při teplotě od 5°C do 50°C. Výsledný thiol se snadno izoluje ' odstraněním . rozpouštědla a krystalizací produktu.
Další metodou pro přípravu dithiobisarylaminú úpodle vynálezu zahrnuje reakci 2 -haloarylamidu s elementární sírou a monosulfidem sodným podle schématu:
Typická reakce je provedena ve vzájemném rozpouštědle, jako je methanol, nebo ethanol, a celkově je dokončena od jedné do dvou hodin , jestliže je použita teplota od 25 °C do 100 °C.
Dithiobisarylamid je snadno izolovatelný odstraněním reakčního rozpouštědla a krystalizací produktu z rozpouštědla, jako je izopropanol a podobně.
Dithioarylketony a oximy ( ve vzorci I, kde X je
O NOH
-C-Z respektive -<Lz) mohou být připraveny pomocí první reakce s arylthioly se silnou bází jako je nbuthyllithium, která poskytuje ortholithio arylthiol a reakce lithiovaného produktu s N-alkyl-N-alkoxyamidem/ Reakce je uvedena v následujícím schématu:
Arylthiol obecně reaguje se dvěma molárními ekvivalenty n-buthyllithia, obecně za sníženíé teploty od okolo -40°C do 0°C v nereaktivním organickém rozpouštědle jako je diethylether, tetrahydrofuran, nebo hexan.
Lithiovaný arylthiol reaguje s N-alkyl-N-alkoxyamidem, ( to je N-methyl-N-methoxy benzamid)ve formě thiolu substituovaného arylketonem.
Arylketon může reagovat s hydroxylaminem, a utvořit odpovídající oxim, nebo může být převeden na odpovídající dithiobisarylketon pomocí reakce s ekvimolárním množstvímdiethylazodikarboxylátem
O O ll // (CH3CH2 OC-NH = NHC-OCH2CH3), obecně v nereaktivnim rozpouštědle jako je dichlormethan. Dithiobisarylketon, sloučeniny vzorce
jsou snadno převeditelné na odpovídající oximy pomocí reakce s hydroxylaminem, obecně v organickém rozpouštědle jako je ethanol, nebo podobně.
Báze , jako je pyridin nebo triethylamin mohou být použity, jestliže je to potřebné, a působí jako kyselé nosiče.
Ve výše uvedených reakcích, jestliže R3-, R2, substituenty samy o sobě jsou reaktivní, například jestliže R3,je OH, COOH, nebo NH2, substituenty mohou samy o sobě být chráněny technikami uvedenými v dosavadním stavu techniky a tím ze předejde neočekávaným reakcím.
Například reakční skupiny mohou být převedeny na deriváty, která budou chránit substituent od neočekávaných reakcí a které mohou být dále odstraněny k obnovení původní skupiny substituentů.
Různé ochranné skupiny známé z dosavadního stavu techniky mohou být použity.
Například typickými chránícími skupinami zahrnující skupiny substituentů, které mohou být přidány k hydroxy skupině a jestliže je to požadováno, mohou být snadno odstraněny.
Takové skupiny jsou acylové skupiny jako je formyl a acetyl, tak také benzyl, trimethylsilyl, a podobně. Amino skupiny mohou být také chráněny, a typickými amino chránícími skupinami jsou acylové skupiny, jako je acetyl, pivaloyl, a terciální butoxykarbonyl (BOC), a arylalkylové skupiny, jako je p-nitrobenzyl, a podobně.
Skupiny karboxylové kyseliny mohou být obecně převedeny na estery jako je terciální buthyl a 2,2,2trichlorethyl, a tyto všechny mohou být snadno odstranitelné, jestliže je to požadováno, například, pomocí hydrolýzy v přítomnosti kyseliny, jako je chlorovodíková, trifluoroctová.
Příklady z mnoha těchto chránících skupin mohou být nalezeny v Protective Groups in Organic Synthesis
V
od T.W.Greene a P. Wuts, John Wiley and Sons, 1991.
Jak je uvedeno výše, zvláště výhodnými sloučeninami skupinami sloučenin jsou sloučeniny Vzorce I , kde X je
O
-C-NR4Z, a Z je alkylová skupina substituovaná alespoň' jednou karboxyskupinou. Zvláště výhodný způsob pro přípravu takovýchto sloučenin je reakce dithiobisaroyl halogenidu s aminokyselinou. Typickou aminokyselinou, která může být použita je ce-aminokyselina, která má složky proteinů, například glysin, alamin, valin, leucin, isoleucin, fenilalanin, serin, threonin, lysin, δ-hydroxylisin,. arginin, asparová kyselina, asparagin, gluthamová kyselina, glutamin, a podobně.
Typický způsob přípravy je popsán v následujícím schématu:
I
HN*
R COOH
-C
I alk
kde RF,R2,jsou definovány výše, a alk je nižší alkylový zbytek, substituovaný skupinami jako je karboxy, λ· u
fa
K &· í
hydroxy, amino, karboxamid, a podobně. Typické karboxyskupiny jsou chráněny pomocí konverze esterů během reakce, například terc-buthyl, benzyl, nebo podobné, které mohou být ochotně hydrolyzovatelné po reakci a poskytují volné kyseliny.
.4
V „vs;
:JV
ti,
Nesymetrické sloučeniny vzorce sloučeniny vzorce I to jest
mohou být připraveny pomocí reakce thiolu vzorce HS-Z1 s izothiazolonem podle následujícího schématu:
+
kde r!,R2,A a Z jsou definovány výše a Z1 je jedna ze skupin definovaných pomocí Z, ale Z a Z1 ve výše uvedeném produktu nejsou stejné skupiny.
Například následující specifická reakce může být provedena:
COOH /
Cl
NH
so2nh2
Reakce izothiazolonu a thiolu je obecně pomocí smíšení přibližně ekvimolárního reaktantů ve vzájemném rozpouštědle jako je provedena množství methanol, toluen, xylen) nebo podobné, a zahřívání směsi od okolo 3 0 °C do okolo 10 0 °C po dobu 8 až 24 hodin.
Produkt je izolován odstraněním rozpouštědla a může být dále čištěn pomocí krystalizace, nebo chromatografie.
Izothiazolony použité ve výše uvedených reakcích jsou snadno schopné jednoduché reakce dithiobisarylamidu podle vynálezu s oxidačním Činidlem jako je chlor, nebo
Ši í
J',· /brom, nebo halogenkarbonyl·-sulfenilhalogenid, například podle následujícího schématu:
Některé reakce popsané výše mohou být výsledkem směsi izomeru. Například některé sloučeniny obsahující jeden, nebo více asymetrických uhlíkových atomu , také mohou existovat- jakos-tereochemické izomery. Směsi mohou být odděleny jestliže je to nutné v čisté izomery pomocí metod známých z dosavadního stavu techniky, to je pomocí frakční destilace, krystalizace a/nebo chromatografie. Alternatibvně specifické izomery mohou být připraveny za použití stereospecifické syntézy, například za použití opticky aktivní «-aminokyseliny (to je L-leucin , nebo-L-aspartová kyselina) v reakci s dithiobisaroyl halogenidem.
Jisté sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou tvořit soli a solváty. Například sloučeniny, ve kterých RX,R2,je aminoskupina mohou reagovat s anorganickými a organickými kyselinami za tvorby kyselých adičních solí.
Typickými kyselinami běžně používanými jsou chlorovodíková, sírová, octová, malonová, paratoluensulfonová, a podobné. Sloučeniny, které mají kyselé skupiny, například jestliže Z obsahuje volné karboxyskupiny muže reagovat s organickámi a anorganickými bázemi, za vzniku solí.
Typickými bázemi jsou: hydroxid sodný, triethylamin, pyridin, uhličitan draselný, a podobné.
Solváty se obecně tvoří při krystalizaci sloučenin podle vynálezu z rozpouštědel jako je voda, ethanol, izopropanol, a podobné.
Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu je dále popsána v podrobných příkladech. Tyto příklady nejsou konstruovány jako omezující pro tento vynález.
Výchozí materiály použité v příkladech jsou snadno dostupné z komerčních zdrojů, nebo mohou být připraveny pomocí metod uvedených ve vědecké literatuře.
Například BellP.J.Am.Chem.Soc..1942:2905.je popsáno množství benzamidú, které mohou být použity. Způsoby uvedené M.L.Carmellino, a ostatní .Eur,J,Med.Chem..1994;29:743-751. poskytují deriváty fluorovaných-thiobenzoových kyselin, které mohou být použity.
Postupy uvedené O. Prancis Bennett, a ostatníOrganic Prep.and Proced. Int.,1974;6(6):287-293, poskytuje množství derivátů alkoxythiobenzoové kyseliny.
Postupy uvedené T.Vítaly, a ostatní ., IlFarmacoEď.Sc. ,.19 6 8 ; 23 :468-476, poskytuje deriváty alkylthiobenzoové kyseliny, které mohou být použity.
i ,1
Příklady provedení vynálezu
Příprava A
2.2- Dithiobisbenzoyl chlorid
Směs 2,2-dithiobisbenzoové kyseliny (25g,81.6 mmol) v 350 ml thionylchloridu, byla zahřívána pod refluxem po dobu 18 hodin.Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu okolo 30 °C, a přebytek thionylchloridu byl odstraněn ve vakuu. Hrubý produkt byl suspendován v hexanu, a titulní sloučenina byla získána za pomoci filtrace a výtěžek byl·· 21.2 g. Tato sloučenina byla použita bez dalšího čištění, a teplota tání byla 150151°C;
NMR (CDCl3) : δ.8.4 (m, 2H) , 7.7(d,2H), 7.5 (m,2H), 7,37,4 (m, 2H).
Příprava B
2.2- Dithiobis/3- fluorbenzoyl chlorid/
Směs 2 ,'2-dithiobis /3 - f luorbenzové kyseliny/ (0,4 g,14.6 mmol) a thionyl chloridu (10 ml) reagovala podle postupu , který je popsán v přípravě A s výtěžkem 0,3 g 2,2-dithiobis /3 -fluorbenzoyl chloridu/. Tato sloučenina byla použita bez dalšího čištění.
Příprava C
2.2- Dithiobis/3-fluorbenzoyl chlorid/
Směs 2,2-dithiobis /4-fluorbenzové kyseliny/ (5 g, 14.6 mmol) a thionyl chloridu reagovala podle postupu , který je popsán v přípravě A s výtěžkem 4,1 g 2,2;dithiobis /4 -fluorbenzoyl chloridu/. Tato sloučenina byla použita bez dalšího čištění.
Příprava D
2.2- Dithiobis/5-fluorbenzoyl chlorid/
Směs 2,2-dithiobis /5-fluorbenzové kyseliny/ (5 g, 14.6 mmol) a thionyl chloridu ( 40 ml) reagovala podle postupu , který je popsán v přípravě A s výtěžkem 4,9 g 2,2-dithiobis /5-fluorbenzoyl chloridu/. Tato sloučenina byla použitá bez dalšího čištění.
Příprava E
2,2-Dithiobis/3-methoxybenzoyl chlorid/
3-tmelVioxx
Směs 2,2-dithiobis /'.-. .benzové kyseliny/ (2,5 g, 5,0 mmol) a thionyl chloridu (30 ml) reagovala podle postupu , který je popsán v přípravě A s výtěžkem 1,9 g 2,2-dithiobis /3-methoxybenzoyl chloridu/. Tato sloučenina byla použita bez dalšího čistění.
Příprava F
2.2- Dithiobis/4-methoxybenzoyl chlorid/
Směs 2,2-dithiobis /4-methoxybenzové kyseliny/ (2,2 g, 6,6 mmol) a thionyl chloridu (20 ml) reagovala podle postupu , který je popsán v přípravě A s výtěžkem
2,1 g 2,2-dithiobis /4-methoxybenzoyl chloridu/. Tato sloučenina byla po.užita bez dalšího čištění,
Příprava G
2.2- Dithiobis/5-methoxybenzoyl chlorid/
Směs 2,2-dithiobis /5-methoxybenzové kyseliny/ (0,8 g, 2,0 mmol) a thionyl chloridu (10 ml) reagovala podle postupu , který je popsán v přípravě A s výtěžkem 0,8 g 2,2-dithiobis /5-methoxybenzoyl chloridu/. Tato sloučenina byla použita bez dalšího čištění.
Příprava H
2.2- Dithiobis/5-methylbenzoyl chlorid/
Směs 2,2-dithiobis /3-methylbenzové kyseliny/ (2,9 g, 8,6 mmol) a thionyl chloridu (40 ml) reagovala podle postupu , který je popsán v přípravě A s výtěžkem
2.6 g 2,2-dithiobis /3-methylbenzoyl chloridu/. Tato sloučenina byla použita bez dalšího čištění.
Příprava I
2.2- Dithiobis/4-methylbenzoyl chlorid/
Směs 2,2-dithiobis /4-methylbenzové kyseliny/ (3,8 g, 11,9 mmol) a thionyl chloridu (50 ml) reagovala podle postupu který je popsán v přípravě A s výtěžkem
3.6 g 2,2-dithiobis /4-methylbenzoyl chloridu/. Tato sloučenina byla použita bez dalšího čištění.
Příprava J
2.2- Dithiobis/5-methylbenzoyl chlorid/
Směs 2,2-dithiobis /5-methylbenzové kyseliny/ (0,6 g, 1,8 mmol) a thionyl chloridu (10 ml) reagovala podle postupu , který je popsán v přípravě A s výtěžkem 0,3 g 2,2-dithiobis /5-methylbenzoyl chloridu/. Tato sloučenina byla použita bez dalšího Čištění.
Příprava K
2.2 -Dithiobis/6-methylbenzoyl chlorid/
Směs 2,2-dithiobis /6-methylbenzové kyseliny/ (0,6 g, 1,8 mmol) a thionyl chloridu (10 ml) reagovala podle postupu , který je popsán v přípravě A s výtěžkem 0,3 g 2,2-dithiobis /6-methylbenzoyl chloridu/. Tato sloučenina byla použita bez dalšího čištění.
Příprava L
2,2-Dithiobis/3-pyridinkarbonv1 chlor id/
Směs 2,2 -dith.iob.is /3 -pyr idinkar boxy lově kyseliny/ (1,5 g, 4,8 mmol) a thionyl chloridu (20 ml) reagovala podle postupu , který je popsán v přípravě A s výtěžkem
1.3 g 2,2-dithiobis /3-pyridinkarbonyl chloridu/. Tato sloučenina byla použita bez dalšího čištění.
Příprava M
4-(3-Oxo-3H-benzo/d/izothiazol-2-yl)benzensulfonamid
Roztok 60 ml methanolu a 60 ml tetrahydrofuranu byl zchlazen na 0 °C , do kterého bylo po kapkách přidáno 3,9 g (30 mmol)chlorkarbonylsulfenyl chloridu. Směs byla míchána pří 0°C 2 0 minut a dále do ní bylo přidáno 9,0 g (29,2 mmol)2-thio-N-(4sulfamoylfenyl)benzamidú (příklad 6).
Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 0,5 hodiny, a dále byla ponechána při pokojové teplotě déle než 18 hodin. Suspenze byla zředěna 200 ml.etheru, míchána po dobu jedné hodiny, a ' pevný podíl byl odstraněn filtrací. Po .promytí etherem byla pevná látka sušena vé vakuu a výtěžek titulní sloučeniny byl 7,8 g. Další 2,2 g byly získány koncentrací matečného louhu a rozmělněním zbytku v etheru.
Teplota tání obou frakcí byla 283-285 °C.
Příprava N /S- (R*,R*)/-3-Methyl-2-(3-oxo-3H-benzo/d/izothiazol-2yl)pentanová kyselina
Do míchané suspenze při pokojové teplotě 5,3 g (10 mmol) /S- (R*,R*) /-2-/2-/2-(1-karboxy - 2-methyl butylkarbamoyl )fenyldisulfanyl benzoilamino/-3-metjhyl pantenové kyseliny připravené podle obecné metody z příkladu 5 v 200 ml dichlormethanu bylo přidáno 2,4 g (15,0 mmol) kapalného bromu.
Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu dvou hodin, a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu.
Zbytek byl rozmělněn v dichlormethanu, který byl také odpařen ve vakuu a odstraněn přebytek bromu. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan/ a 5 %ní uhličitan sodný ( 200 ml každého).
Vodná vrstva byla oddělena, promyta dichlorethanem, a okyselena na pH 1,5 s 6,0 M chlorovodíkovou kyselinou.
Po extrakci dichlormethanem (2X75 ml)byly spojené organické vrstvy promyty vodou, sušeny, (MgSOjj) , zfiltrovány a odpařeny ve vakuu a konečný výtěžek byl 4,8 g titulní sloučeniny,s teplotou tání 50-52 °C.
Příprava O
2-Merkaptobenzofenonu
K rozotku Ν,Ν,Ν,N-tetramethylethylendiaminu (4,4 g, 0,038 mol) a thiofenolu (2g,0,018 mol) v cyklohexanu (40 ml) bylo přidáno po kapkách při pokojové teplotě nbuthyllithium (24 ml, 0,038 mol).
Suspenze byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, a následně byl přidán po kapkách N- methoxy-Nmethylbenzámid (3,3 g 0.019 mol).
Směs byla míchána po dobu 20 minut a poté byla k reakční směsi přidána kyselina chlorovodíková ( chladný vodný 1 N roztok.
Produkt byl rozdělen mezi ethylacetát a kyselý roztok.
Obě vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta solankou, sušena (Na2SC>4), zfiltrována, a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Obdržená kapalina byla čištěna za použití chromatografie na silikagelu ( 75 % hexan/25 % ethylacetát) a nakonec bylo získáno 2,3 g titulní sloučeniny jako'viskozní žlutá kapalina.
NMR (CDC13) 57.8-7,2 (m,9H), 4.2 (s,lH) ppm.
Přípravá P
2-Merkapto-5-chloro-benzensulfonamid
Ke 34,0 g (0,15 mol) 2,5-dichlorobenzensulfonamidu v 200 ml DMF bylo přidáno do 16,0 g (0,28 mol)hydrogensulfidu sodného. Směs byla držena pod refluxem po dobu 18 hodin, poté byla ochlazena, koncentrována a pevná látka byla zachycena filtrací. Pevná látka byla rozpuštěna v horké vodě, pH bylo upraveno na 4,0 a usazenina byla zfiltrována.
Výsledný materiál byl sušen, a konečný výtěžek titulní sloučeniny s teplotou tání 142-144 °C byl 10.lg.
Příprava Q
2-Chloro- 5-nitrobenzamid •VÁ.
S; , ΐ · '/X i·· i;.·
7Λ-.
i*?.
' Směs 2-chloro-Snitrobenzoová kyselina{15,0 g, 74.0 mmol)v 200 ml dichlormetanu se uvedlo do reakce s i
oxalyl chloridem ( 16,2 ml, 196,0 mmol) při 24 °C a s katalytickým množstvím dimethylformamidu.
Po třech hodinách bylo odstraněno rozpuštědlo ve vakuu a zbytek byl znovu rozpuštěn ve 200 ml čerstvého ,· ?
/·. dichlormetanu. Roztok byl ochlazen na 0 °C a dále byl . roztokem probubláván amoniak po dobu pěti minut a po této době se utvořila sraženina. Produkt byl zachycen filtrací, a výtěžek byl 6,3 g 2- chloro-5 nitro benzamidu ;
s teplotou tání 174-175 °C;
NMR (DMSO-dg) : S 8.2 (m, 2H) , 8.2 (s, 1H) , 7.8-7.9 (m,
2H)
Příklad 1
2,2'-Dithiobis-4'-ísulfamovlbenzanilidl (Obecná metoda).
Roztok 2,2'-dithiobisbenzoyl chloridu 5,0 g , 14,0 mmol)v 50 ml v dichlormetanu bylo přidáno po kapkách do roztoku 4 -(aminosulfonyl)-anilinu (6.2 g 36.0 mmol)v 125 ml pyridinu , ochlazeného na 0 ŮC.
Směs byla míchána po dobu 18 hodin při 0 a výsledný pevný roztok byl odstraněn filtrací, promyt IN HC1, vodou, a sušen ve vakuu, a surový produkt byl 7.6 g. Tento hrubý produkt (6.5 g) byl rozpuštěn v 50 ml dimethylformamidu, /60 ml ethanolu, zfiltrován, a vysrážen z filtračního roztoku přídavkem 10 ml 4 % vodného NaHCO3.
Produkt byl zachycen pomocí filtrace, promyt ethanolem a vodou a výtěžek činil 4.3 g titulní sloučeniny, ”s teplotou tání 311-312 °C;
NMR (DMSO-dg) : fi 10.9 (s, 2H) , 7.7-8.0 (m, . 12H) , 7.5 (lít, 2H),7.4 (m, 2H) , 7.3 (s,4H).
Příklad 2
2,2' -Dithiobis-N- Í4 - í (methvlamino) sulfonvll fenvll benzamidl
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2dithiobisbenzoyl cloridu (2,2 g , 6,0 mmol) v 15 ml v dichlormetanu a roztoku 4-[ (methylamino)sulfonyl)-anilinu (3.3 g 16.0 mmol)v 20 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethylformamidu, ethanolu, a 4 % vodného roztoku NaHCO3.
Výtěžek činil 1.9 g titulní sloučeniny, s teplotou tání 245-247 °C;
NMR (DMSO-dg): δ 10.9 (s, 2H) , 7.7-8.0 (m, 8H), 7.5 (m, 2H),7.9 (ra, 4H) , 7.3-7.4 (m, 6H),2.4 (m, 6H) .
Příklad 3
2.2' -Dithiobis-N- Γ4- í f (1 -methylethyl) arninol sulfonvll fenvll-benzamid
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobisbenzoyl cloridu (1,3 g , 3,0 mmol)· v 30 ml v dichlormetanu a 4-[(1-methylethylamino)sulfonyl]- anilinu ve 30 ml pyridinu .
Hrubý produkt' byl rekrystalizován z dimethylformamidu, ethanolu, a vody .
Výtěžek činil 0.7 g titulní sloučeniny, s teplotou tání 146-148 °C;
NMR (DMSO-dg): δ 10.9 (s, 2H) , 7.9 (d, 4H),7.7-7.8 (m,
8H) 7.5 (m, 4H),7.4 (m, 2H) , 3.2 (m, 2H),0.9 (d, 12 H) .'
Příklad 4
2,2' -Dithiobis-N-Γ4 - Γ(acetvlamino)sulfonvll fenvllbenzamid
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobisbenzoyl
ryl, .ϋ; '
7·7 s*».
fcf v
£4 ϊ
.AT cloridu {3,0 g , 8,0 mmol) v 30 ml v dichlormetanu a 4 -[ (acethylamíno) sulfonyl] anilinu ve 100 ml (5.6 g, 26.0mniol) pyridinu .
Hrubý produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití soustavy chloroform/methanol (1:1 v/v) jako mobilní fáze.
Čisté frakce byly spojeny, koncentrovány ve vakuu, ‘a vzniklá pevná látka byla poté rekrystalizována ze soustavy ethanol/voda (1:1 v/v) a výtěžek byl 0.5 g 2,2'-Dithiobis-N-[4 -[(acetylamino)sulfonyl]fenyl]benzamidu s teplotou tání 180-182 °C.
NMR (DMSO-dg) : δ 12.0 (b, 2H) , 11.0 (s, 2H),7.8-8.0 (m, 16H) 7.5 (m, 2H),7.4 (m, 2H) , 1.9 (s 6H)
Příklad 5
- Γ f2-Jíl-Karboxy-2methvlbuthylkarbamoyl)fenyldisulfanvll -benzoyl] -amino]3-methvlpentanová kyselina
Racemický isi-leucin byl suspendován ve 100 ml bezvodého ethanolu a upraven sodným roztokem (4.6 g, 0.2 mol) v 100 mlethanolu, a poté ochlazen na - 50 °C, 2,2'-Dithiobisbenzoyl chlorid ( 17.2 g, 0.5 mol) byl přidán po částech a roztok byl míchán po dobu 18 hodin.
i
Roztok byl odstraněn ve vakuu a pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a zfiltrována, až byl odstraněn veškerý nerozpustný materiál.
Sloučenina byla vysrážena z filtrátu přídavkem IN HC1 při výsledném pH=3 a sraženina byla zachycena filtrací. Produkt byl znovu rozpuštěn ve vodě za použití NaHCOj, a dřevěného uhlí, zfiltrován a vysrážen přídavkem 1 'N HCl o výsledném pH =3.
Tento postup byl znovu opakován a výsledný výtěžek byl 1.3 g titulní sloučeniny.
Sloučenina byla rekrystalizována z 60 % vodného ethanolu a výtěžek byl 1.3 g titulní, sloučeniny, o teplotě tání 216-218 °C.
NMR (DMSO-dg) : δ 12.7 (s, 2H), 8.8-3.8 (m, 2H) 7 .6 (m, 4H) , , 7.4 (m, 2H), 7.3 (m,. 2H) , 4.3-4.6(m, 2H) , 2.0 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.9 (m, 12H).
Příklad 6
2-Thio-N-(4 -sulfamovlfenyl)benzamid
2,2'-Dithiobis (4'-sulfamoyUbenzanilid (0.1 g, 0.2 mmol), byl rozpuštěn ve 4 ml dimethylformámidu a 1.6 ml 2.7 % NaH2PO4. Dithiothreitol' (0.1 'g, 0.7 mmol), byl přidán a směs byla stýále míchána pó dobu 0.5' hodiny. Mravenčí kyselina (10 ml, 10 % vodný roztok) , byla
2? C/l co <7_j m < Q !7 > O -í ~<
συ to.
*sl
O c-xj o
tn n<
přidána do sraženého produktu, který byl oddělen pomocí filtrace, promyt vodou a diethylétherem, a výtěžek byl 72 mg 2- thio-N-(4-sulfamoylfenyl)benzamidj. s teplotou tání 230-231 °C.
NMR (DMSO-dg): δ 10.7 (s, 2H), 7.9-7.7 (m, 4H) 7.6 (d,
IH) , , 7.5 (d, IH), 7.4 (m, IH) , 7.3-7.2(m, 3H) .
Příklad 7
2,2'-Dithiobis- 5-aminobenzamid
2-Chloro-5-nitrobenzamid (6.8 g, 33.0 mmol) byl, zahříván pod refluxem v 90 ml ethanolu a dále byl po řástech přidán Na2S.9H2O (2.6 g, 20.5 mmol) a síra (0.7 g, 20.5 mmol);
Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu jedné hodiny, poté ochlazena na pokojovou teplotu, a utvořila se pevná látka. Pevná látka byla odstraněna filtrací, a „_výtěžek byl 2.6 g titulní sloučeniny s teplotou tání
266-269 °C;
NMR (DMSO-dg): Ó 8.7 (s, 2H), 8.7 (s, 2H), 8.3 (m, 2H)
8.0 (s, 2H),7.8 (m, 2H).
Příklad 8
2,2'-Dithiobis-5-aminobenzamid
2,2'-Dithiobis-5-aminobenzamid (2.6 g, 7.0 mmol)z přikladu 7 by přidán po kaprách k refluxní suspenzi redukované kovem (8.7 g) v 65 ml vody obsahující 0.1 ml octové kyseliny.Výsledná suspenze byla zahřívána pod zefluxem po dobu 2 hodin, a poté ochlazena na pokojovou teplotu.Suspenze byla připravena pomocí silné zásady ( pH=10) , kterou bylo 14 ml 1N NaOH a sfiltrována.Do roztoku byla přidána octová kyselina a pH roztoku se změnilo na 7.
Zatímco byl roztok probubláván kyslíkem pH 6-7 bylo udržováno přídavkem kyseliny octové. Postupně se utvořila pevná látka, která byla zfiltrována a výtěžek byl 1.1 g 2,2'-dithiobis-5-aminobenzamidu, o teplotě tání 188-190 °C.
NMR (DMSO-dg) : 5 7.7 (s, 2H) , 7.2-7.3 (m, 4H) , 6.5-6.6 (m, 4H) 5.3 (s, 4H).
Příklad 9
2,2' -Dithiobis f5-acetylamino)benzamid
2,2Dithiobis-5-aminobenzamid (1.1- g, 3.4 mmol), z příkladu 8 bylo rozpuštěno v 6 ml ledové kyseliny octové, v parní lázni a dále byl přidán anhydrid kyseliny octové (0.7 ml, 7.2 mmol).Produkt byl vysrážen z roztoku ochlazením. Byla přidána ledová kyselina octová a 0.1 ml anhydridu kyseliny octové, a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 10 minut.
Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu. Hrubý produkt byl znovu získán pomocí filtrace a rekrystalizován ze směsi dimethylformamid .-dimethylsulfoxid: voda (30:30:40, v/v/v).
Výtěžek byl 0.8 g 2,2'-Dithiobis , (5acetylamino)benzamidu s teplotou tání 301-303 °C;
NMR (DMSO-dg): δ 10.1 (s, 2H),8.0 (s,2H), 7.8 (s, 2H) ,
7.5 (s, 6H) , 2.0 (s, 6H) .
Příklad 10
5-Acetvlamino-2 -thíobenzamid
2,2'-Dithiobis (5-acetylamino)benzamid z příkladu (80 mg, 0.2 mmol), bylo po Částech rozpuštěno ve 3 ml dimethylformamidu a 1.5 ml 2.7 % NaHgPC^, Homogenní roztok byl upraven přídavkem dithiothreitolu (0.1 g, 0.7 mmol), a po 20 minutách bylo přidáno 10 ml 10 % kyseliny octové. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek byl suspendován ve vodě a pevná látka byla odstraněna pomocí filtrace, a výtěžek byl 22 mg titulní sloučeniny , s teplotou tání 148-149 °C;
NMR | (DMSO-dg): d 10.0 (s, | 1H) , 7.9 | (s, | 1H) , 7.7 | (s, |
1H) , 3H) . | 7.5 (m, 2H) , 7.3 (d, | 1H), 5.2 | (s, | 1H), 2.0 | (s, |
Příklad 11
2,2'- Dithiobis Γ3' - sulfamovlbenzanilidl
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobisbenzoyl cloridu (3,0 g , 8,7 mmol) v 30 ml v dichlormetanu a roztoku 3 -(aminosulfonyl)-anilinu (3.7 g 21.0 mmol) v 50 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethylformaraidu, ethanolu, avody.
Výtěžek Činil 4.2 g titulní sloučeniny, s teplotou tání 222-225 °C;
Příklad 12
2.2'-Dithiobis-N- Γ Γ4 - f(aminosulfonyl)feny11 methyl benzamid
Suspenze hydrátu 4(aminomethyl)benzensulfonamidového hydrochloridu (6.5 g; 29 mmol) ve 100 ml pyridinu byl míchán s N- methyl55 jednotkovém homogenním roztoku. Roztok byl ochlazen na 0 až 5 °C a dále byl přidán po kapkách roztok 2,2'dithiobisbenzoylchloridu ( 4.0g, 16.0 mmol) ve 20 ml dichlormethanu.
Výsledný roztok byl míchán po dobu 18 hodin, a dichlormethan byl odstraněn ve vakuu,
Hrubý produkt byl vysráťen přídavkem vody a výslenný roztok byl oddělen filtrací.
Hrubý produkt byl rekrystalizován ze směsi dimethylformamid ethanol, a voda a výtěžek byl 3.3 g titulní sloučeniny s teplotou tání 267-269 °C.
Příklad 13
2,2'-Dithiobis-N-f4' - Γ(cvklopropylamino)sulfonyΠ feny11benzamid)1
Tato sloučenina byla připravena podle obecné
-metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobisbenzoyl .cloridu (1,3 g , 3,7 mmol) v 10 ml v dichlormetanu a
-(cyklopropyl-amino-sulfonyl)-anilinu (2.0 g 9.4 mmol)ve 30 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethyIformamidu, ethanolu, a vody.
Výtěžek činil 1.0 g titulní sloučeniny, s teplotou tání 242-245 °C;
Příklad 14
2,2' -Dithiobis-N- Í4' - Γ (methoxvamino) sulfonvll fenvll benzamid) 1
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobisbenzoyl cloridu (1,6 g , 4,7 mmol) v 30 ml v dichlormetanu a 4 -(methoxy-araino-sulfony1)-ani 1inu (2.0 g 9.9 mmol)v 80 ml dichlormethanu a 0.8 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl promyt vodou a methanolem.
Výtěžek činil 2.4 g titulní sloučeniny, s teplotou tání 225-228 °C;
Příklad 15
2,2'-Dithiobis- ÍN-Í4-í(2-pvrimidinvlamino)sulfonvllfenvll-benzamid) 1
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobisbenzoyl cloridu (3,0 g , 8,7 mmol) v 30 ml v dichlormetanu a 4-amino-N-(2-pyrimidinyDbenzensulfonamidu (5.3 g 21.7 mmol)ve 100 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethylformamidu, ethanolu, a vody.
Výtěžek Činil 3.9 g titulní sloučeniny s teplotou tání 280 °C;
Příklad 17
2,2'-Dithiobis-ΓΝ- Í4 -(minosulfonvl)fenyl] -5-fluoiobenzamid)1
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobis [5fluorbenzoyl chloridu (2.0 g, 5.2 mmol) v dichlormetanu (20 ml) a 4-(aminosulfonyl)-anilinu (2.1 g, 11.6 mmol) ve 20 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethylformamidu, ethanolu, a vody.
Výtěžek činil 1.7 g titulní sloučeniny s teplotou tání > 300 °C;
-Příklad 15
2.2'-Dithiobis-ΓΝ-(4 - Γ(2-pvr imidinv lamino)sulfonyllfenvll-benzamid)) /
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobisbenzoyl cloridu (3,0 g , 8,7 mmol) v 30 ml v dichlormetanu a
- Λ *·..
,.Λ·
4-amino-N-(2-pyrimidinyl)benzensulfonamidu (5.3 g 21.7 mmol)ve 100 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethylformamidu, ethanolu, a vody.
Výtěžek činil 3.9 g titulní sloučeniny s teplotou tání 280 °C;
Příklad 18
2,2' -Dithiobis - [N- f4 - (aminosulfonyl) feny 11 -3 - me thoxy benzamid)1
Tato sloučenina byla připravena podle obecná metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobis[3methoxybenzoyl chloridu] (0.9 g, 2.2 mmol)· v dichlormetanu (8 ml) a 4 -(aminosulfonyl)-anilinu (1.0 g, 5.8 mmol) ve 15 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethylformamidu, -ethanolu, a vody.
Výtěžek činil 0.3 g titulní sloučeniny s teplotou tání 188-189 °C;
Příklad 19
2,2‘ -Dithiobis- ΓΝ-Γ4-(aminosulfonyl)fenvll-4-methoxvbenzamid)1 • ý·· .·. -‘-A .·»»
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobis[4 methoxybenzoyl chloridu] (1.1 g, 2.7 mmol) v dichlormetanu (10 ml) a 4- (aminosulfonyl)-anilinu (1.1 g, 6.8 mmol) v 15 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethylformamidu, ethanolu, a vody.
Výtěžek činil 0.8 g titulní sloučeniny s teplotou tání 315-316 °C;
Příklad 20
2,2' - Dithiobis - ΓΝ- Γ.4- (minosulfonyl) fenvl] -5-methoxvbenzamid)1
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobis [5methoxybenzoyl chloridu] (0.2 g, 0.4 mmol) v -dichlormetanu (8 ml) a 4-(aminosulfonyl)-anilinu (0.2 g, 1.2 mmol) v 10 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethylformamidu, ethanolu, a vody.
Výtěžek činil 0.1 g titulní sloučeniny s teplotou tání 242-243 °C;
Příklad 21
2,2'-Dithiobis- ΓΝ-F4-(minosulfonvl)fenvll-3-methylbenzamid)1
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobis[3 methylbenzoyl chloridu) (0.8 g, 2.3 mmol) v dichlormetanu (10 ml) a 4 -(aminosulfonyl)-anilinu (1.0 g, 5.8 mmol) v 15 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethylformamidu, ethanolu, a vody.
Výtěžek činil 0.7 g titulní sloučeniny s teplotou tání 308-309 °C;
Příklad 22 ,2.x2' - Dithiobis - ÍN- Γ4- (minosulfonvl) fenyl) -4-methylbenzamid)1
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2‘-dithiobis [4 methylbenzoyl chloridu] (2.0 g, 5.5 mmol) v dichlormetanu (20 ml) a 4-(aminosulfonyl)-anilinu (3.4 g, 19.9 mmol) ve 40 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethylformamidu, ethanolu, a vody.
Výtěžek činil 2.1 g titulní sloučeniny s teplotou tání 319-320 °C;
Příklad 23 ,
2.2' -Dithiobis - ΓΝ- Í4 - (minosulfonyl). fenyl] -5-methylbenzamidÍ1
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobis [5methylbenzoyl chloridu] (2.0 g, 5.3 mmol) v dichlormetanu (20 ml) a 4 -(aminosulfonyl)-anilinu (2.3 g, 13.3 mmol) ve 30 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethylformamidu, ethanolu, a vody.
Výtěžek činil 1.8 g titulní sloučeniny s teplotou tání
307 °C;
-Příklad 24
2,2'-Dithiobis- ΓΝ-Γ4-(roinosulfonvl)fenvll -6-methylbenzamid)1
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobis [6 methylbenzoyl chloridu] (1.0 g, 2.6 mmol) v . Ti dichlormetanu (10 ml) a 4 -(aminosulfonyl)-anilinu (1.2 g, 6.7 mmol) v 15 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethylformamidu, ethanolu, a vody.
Výtěžek činil 42 mg titulní sloučeniny s teplotou tání 273-275 °C;
Příklad 25
2.2'-Dithiobis - ΓΝ-f4 - (aminosulfonvl)feny11 - 3 -pyridinkarboxamid) 1
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 1 za použití 2,2'-dithiobis [3pyridinkarbonylyl chloridu] (0.6 g, 1.6 mmol) v dichlormetanu (10 ml) a 4-(aminosulfonyl)-anilinu (0.7 g, 4.1 mmol) v 15 ml pyridinu .
Hrubý produkt byl rekrystalizován z dimethylformamidu, ethanolu, a vody.
Výtěžek činil 0.1 mg titulní sloučeniny s teplotou tání 280 °C;
Příklad 26
ÍS- (R*,R*)1 - 2- Í2-Í2-(1-terč-Butoxykarbonv1-2-methylbutylkarbamovl)-6 -fluoro-fenvldisulfanyll-3-fluorobenzovlamino]terč-buthylester- 3-methyl-pentanové kyseliny (Obecná metoda)
Roztok 2,2'-dithiobis[3 -fluorobenzoyl chlorid] (0.4 g, 1.0 mmol) v 10 ml dichlormethanu byl přidán po kapkách do roztoku terc-butyl esteru L-isoleucinu, monohydrochloridu (0.5 ml, 4.4 mmol) a N-methyl morfolinu 0.5 ml, 4.4 mmol) ve 30 ml dichlormethanu při 0-5 °C. Výsledný roztok byl míchán po dobu 18 hodin a potom byl převeden na pokojovou teplotu.
Směs byla extrahována 5 % kyselinou citrónovou,vodou,8 % NaHCOj a solankou.Organická vrstva byla sušena na MgSO4, zfilrována a koncentrována ve vakuu.
Hrubý produkt byl čištěn pomocí chromatografie ( Oxid křemičitý: hexan/ethylacetát) . Čisté frakce byly spojeny a koncentrovány ve vakuu a konečný výtěžek byl 0.6 g titulní sloučeniny.
Příklad 27
ÍS- (R*.R*) 1 -2- Í2-[2-(l-terc-Butoxykarbonyl-3-methylbutylkarbamovl)- 5-fluoio-fenyldisulfanyll-4 - fluorobenzovlamino]terč-buthvlester-4-methyl-pentanové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2dithiobis[4 fluorobenzoyl chloridu] (2.0 g, 5.7 mmol) ve 20 ml dichlormethanu a terc-butyl esteru L-isoleucinu, monohydrochloridu (2.8 ml, 12.6 mmol) a N-methyl morfolinu (3.0 ml, 27.0 mmol) v 60 ml dichlormethanu . Hrubý produkt byl rekrystalizován z ethyl acetátu výtěžek titulní sloučeniny byl 3.1 g .
Příklad 28
ÍS-(R*, R*)1 - 2 - Í2-]2 -(1 - terč-Butoxykarbonyl- 3-methyl butylkarbamovl)-4-fluoro-fenyldisulfanyll -5-fluorobenzovlamino]terč-buthvlester-4-methy1-pentanové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2'-dithiobis[5fluorobenzoyl chloridu] (2.0 g, 5.2 mmol) ve 20 ml dichlormethanu a terc-butyl esteru L-isoleucinu, monohydrochloridu (2.8 ml, 12.6 mmol) a N-methyl morfolinu (1.4 ml, 12.5 mmol) ve 30 ml dichlormethanu . Hrubý produkt byl rekrystalizován z ethyl acetátu výtěžek titulní sloučeniny byl 1.8 g .
Příklad 29 (S- (R*.R*) 1 - 2-(2-f2-(1-terč-Butoxykarbonyl-3-methyl butylkarbamovl)-6-methoxv-fenyldisulfanvll-3-methoxvbenzovlaminolterč-buthvlester-4-methyl-pentanové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2'-dithiobis[3 methoxybenzoyl chloridu] (2.1 g, 5.4 mmol) w 10 ml dichlormethanu a terc-butyl esteru L-isoleucinu, monohydrochloridu (2.7 ml, 13.6 mmol) ve 36 ml pyridinu . Hrubý produkt byl čištěn chromatografí (silikagel: hexan/ethyl acetát). Čisté frakce byly spojeny a koncentrovány ve vakuu a výtěžek titulní sloučeniny byl 0.5 g .
Příklad 30
ÍS- (R*,R*)]-2-f2- Γ2-(1 - terč-Butoxykarbonyl-3-methyl butvlkarbamovl)-5-methoxv-fenyldisulfanvll -4-methoxv66 benzoylamino]terč-buthvlester-4-methyl-pentanové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2'-dithiobis [4methoxybenzoyl chloridu] (1.1 g, 2.7 mmol) v 10 ml dichlormethanu a terc-butyl esteru L-isoleucinu, monohydrochloridu (1.5 ml, 6.8 mmol) ve 26 ml dichlormethanu.Hrubý produkt byl rekrystalizován z ethyl acetátu, Výtěžek titulní sloučeniny byl 1.2 g .
Příklad 31 fS- (R*.Rg) 1 - 2- Γ2-Γ2-(1 - terč -Butoxvkarbony1 -3-methylbutvlkarbamoyl)-4-methoxy-fenyldisulfanvll-5-methoxvbenzovlaminol terč-buthvlester-4-methyl-pentanové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2'-dithiobis[5 methoxybenzoyl chloridu] (3.2 g, 8.1 mmol) v 30 ml dichlormethanu a terc-butyl esteru L-isoleucinu, monohydrochloridu (4.2' ml, 18.8 mmol) a N-methyl morfolinu ( 4.5 ml, 40.0 mmol) v 30 ml dichlormethanu. Hrubý produkt byl rekrystalizován z ethyl acetátu. Výtěžek titulní sloučeniny byl 2.4 g .
Příklad 32 fS- (R*,R*) 1 -2-Í2-f2-(1-terc-Butoxykarbonvl-3-methylbutvlkarbamoyl) -6-methyl-fenyIdisulfanvll -3-methvlbenzoylaitiinol terc-buthvlester-4-methyl-pentanové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2'-dithíobis[3methylbenzoyl chloridu] (0.8 g, 2.3 mmol) v 10 ml dichlormethanu a terc-butyl esteru L-isoleucinu, monohydrochloridu (1.2 ml, 5.8 mmol) v 15 ml pyridinu..
Hrubý produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (sssilikagel:hexan/ethylacetát).Čisté frakce byly spojeny a koncentrovány ve vakuu. Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.9 g .
Příklad 33
FS- ÍR*,R*) 1 -2- F2- Γ2- (1-terč-Butoxykarbonyl-3-methyl- “ butylkarbamovl)- 5-methyl-fenyIdisulfanvll -4-methvlbenzovlaminolterč-buthvlester-4-methyl-pentanové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2'-dithiobis [4 methylbenzoyl chloridu] (1.7 g, 7.8 mmol) ve 20 ml í
.K..
dichlormethanu a terc-butyl esteru L-isoleucinu, monohydrochloridu (4.2 ml, 18.8 mmol) a N-methyl morfolinu ( 4.7 ml, 17.9 mmol) a N-methyl morfolinu (4.6ml, 41.0 mmol) v 60 ml dichlormethanu. Hrubý produkt byl rekrystalizován z ethyl acetátu. Výtěžek titulní sloučeniny byl 1.9 g .
Příklad 34
TS - (R*,R*) 1 - 2- f2- Γ2- (1 - terč -Butoxvkarbony1 - 3-methyl butylkarbamovl)-3-methyl-fenyldisulfanyl)-6-methylbenzovlaminolterč-buthylester-4-methyl-pentanové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2'-dithiobis[6-methylbenzoyl chloridu] (1.8 g, 7.8 mmol) ve 20 ml dichlormethanu a terc-butyl esteru Lisoleucinu, monohydrochloridu (4.0 ml, 17.9 mmol) a Nmethyl morfolinu ( 4.6 ml, 41.0 mmol) v 60 ml dichlormethanu. Hrubý produkt byl rekrystalizován z ethyl acetátu. Výtěžek titulní sloučeniny byl 1.9 g .
Příklad 35
ÍS-(R*,R*)1 -/2-f2- (1,2-Bis-terč-butoxykarbony1-ethylkarbamoyl)-fenyldisulfanvll -benzovlamino/di- terčbuthvlester-jantarové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 .za použití 2,2'-dithiobis[benzoyl chloridu] (1.1 g, 3.2 mmol) v 15 ml dichlormethanu a di- terč-butyl esteru L-aspartové kyseliny, monohydrochloridu (4.0 ml, 17.9 mmol) a Nmethyl morfolinu ( 2.0 ml, 7.1 mmol)a N-methyl morfolinu (1.6 ml, 14.5 mmol) ve 30 ml dichlormethanu. Hrubý produkt byl rekrystalizován z ethyl acetátu. Výtěžek titulní sloučeniny by.l 1.1 g .
Příklad 36 fS-(R*,R*) 1 - 2 - /2-Í2- ť1.3-Bis-terc-butoxvkarbonylpropyl-karbamoyl)-fenvldisulfanvll-benzovlamino/diterč-buthvlester-pentandiové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2'-dithiobis [benzoyl chloridu] (1.1 g, 3.2 mmol) v. 15 ml dichlormethanu a di- terč-butyl esteru L-glutamové kyseliny, monohydrochlor idu (2.0 ml, 6.7 mmol) a Nmethyl morfolinu ( 1.5 ml, 13.6 mmol) ve 30 ml dichlormethanu. Hrubý produkt byl rekrystalizován z ethyl acetátu. Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.8 g .
Příklad 37
ÍS- (R*,R*) ] - 2-/2-f2-(1,4-Bis - terč -butoxykarbony1-butylkarbamovl)-fenyldisulfanyll-benzoylaraino/di- terč buthvlester-hexandiové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2'-dithiobis[benzoyl chloridu] (1.1 g, 3.2 mmol) v 15 ml dichlormethanu a di-terc-butyl esteru L-2-aminoadipové kyseliny, monohydrochloridu (2.0 ml, 7.3 mmol) a N-methyl morfolinu ( 1,7 ml, 15.4 mmol) ve 40 ml dichlormethanu. Hrubý produkt byl čištěn na sloupcové chromatografii (silikagel:hexan/ethylacetát/dichlormethan). Čisté frakce byly spojeny a koncentrovány ve vakuu. Výtěžek <.-.feitulní sloučeniny byl l.lg.
Příklad 38 fS-(R*.R*)1 (2-/2-í(terc-butoxykarbonvl-fenvl- methyl)karbamovl]-fenyldisulfanvlZ-benzovlamino)tercbuthvlester-fenvloctové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za' použití 2,2'-dithiobis[benzoyl chloridu] (0.4 g, 1.3 mmol) v lo ml dichlormethanu a terc-butyl esteru L-fenylglicinu (0.6 g, 2.9 mmol), triethylaminu (0.4 ml, 3.1 mmol) ve 30 ml dichlormethanu. Hrubý produkt byl čištěn na sloupcové chromatografií (silikagel:hexan/ethylacetát).Čisté frakce byly spojeny a kopncentrovány ve vakluu. Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.2g.
Příklad 39
N.N'- (Dithiobis(2,1-fenylenkarbonvl) ] bis L-sertin bis (O-(1,1-dimethylethyl)bis (1,1'-dimethylethyl)ester
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2'-dithiobis [benzoyl chloridu] (1.5 g, 4.4 mmol) ve -- -20^1 dichlormethanu a terc-butyl ester L-ser in-O-terč buthyl etheru , monohydrochloridu (2.5 ml, 9.8 mmol) a N-methyl morfolinu ( 2.2 ml, 20.2 mmol) ve 30 ml dichlormethanu. Hrubý produkt byl rekrystalizován z ethyl acetátu. Výtěžek titulní sloučeniny byl 1.5 g .
Příklad 40
Μ, Ν' -[Dithiobis(2,1-fenvlenkarbonyliraino) 1 -4.1-fenylen e-sulfonyllbis L-alanin bis l,1-dimethylethvl)ester
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2'-dithiobis[benzoyl chloridu] (0.9 g, 2.6 mmol) v 10 ml dichlormethanu a 1,1'-dimethylethyl ester L-2-(4amino-benzensulfonyl-amino)-propionová kyseliny.
M.N.Divanyan,a ostatní Khim.Farm. ,19 82:16 :769 (1.5 g,
5.0 mmol) , ve 30 ml dichlormethanu. Hrubý produkt byl čištěn na sloupcové chromatografií (silikagel:hexan/ethylacetát).Čisté frakce byly spojeny a koncentrovány ve vakuu.Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.4g.
Příklad 41
N,N*-[Dithiobis[2,l-fenvlenkarbonvliminol -4.l-fenvlen karbonvliminolbis L-alanin bis 1.1-dimethylethvlester
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2'-dithiobis [benzoyl chloridu] (1.0 g, 2.6 mmol) v 12 ml dichlormethanu a 1,1'-dimethylethyl ester L-2-(4amino-benzoyl-amino)-propionová kyseliny. (P.A. Reddy.a ostatní, Orq.Piep.Proč,Int., 1990:22:177 (2.0 g, 7.3 mmol) a N- methylmorfolinu (0.7 ml, 6.0 mmol), v 25 ml dichlormethanu. Produkt se usadil z reakční směsi a poté byl znovu získán filtrací .Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.8g.
Příklad 42
L.L-2- H2-/2- f(1-terč-Butoxykarbonvl-3-methyl-buthvl) methyl-karbamoyl] - fenyIdisulfanvl/-benzoyl)-methylaminolterc-buthyl ester 4-methvlpentanové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použiti 2,2'-dithiobisjbenzoyl chloridu] (1.2 g, 3.3 mmol) v 10 ml dichlormethanu a terc-buthyl ester L-N-methyl leucinu (1,5 g, 7.5 mmol )a triethylaminu (1.2 ml, 8.2 mmol) v 30 ml dichlormethanu. Hrubý produkt byl čištěn na sloupcové chromatografií (silikagel:hexan/ethylacetát) .Čisté frakce byly spojeny akoncentrovány ve vakuu. Výtěžek titulní sloučeniny byl l.lg.
Příklad 43
4,4- (Dithiobis (2.1-fenylenkarbonylimino) Ibis (1., 1dimethylethvl)ester bis buthanové kyseliny
Příklad 42
L,L-2- [ (2-/2- [ (1 - terč-Butoxykarbonyl-3-methyl-buthvl)methyl-karbamov11-fenvldisulfanyl/-benzoyl)-methylaminolterc-buthyl ester 4-methylpentanové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26 za použití 2,2'dithiobis [benzoyl chloridu] (2.0 g, 5.7 mmol) v 25 ml dichlormethanu a 1,1-dimethyl ethyl ester 4aminobutanové kyseliny (J.Xie,a ostatní .,J.Med.Chem .,1989,-32:1497 (0.6 g, 2.9 mmol )a
N-methylmorfolinu (1.3 ml,11.4 mmol) v 60 ml dichlormethanu. Hrubý produkt byl čištěn na sloupcové chromatografii (silikagel;hexan/tetrahydrofuran).Čisté frakce byly spojeny a koncentrovány ve vakuu. Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.5 g.
— Příklad 44 fS- (R*, R*) 1 2.-/5-Acetylamino-2- Γ4-acetylamino-2- (1-tercbutoxykarbonvl-3-methyl-butvlkarbamovl)- fenvl.disulfanvl]-benzovlamino/teic-butvlester-4-methylpentanové kyseliny, (Obecná metoda)
Roztok 2,2'-dithiobis (5acetylaminobenzoové kyseliny (0.3 g, 0.5 mmol) ve 4 ml dimethylformamidu byl uveden do roztoku 1,3 dicyklohexylkarbodiimidu (0.3 g, 1.2 mmol) a hydrátu 1hydroxybenzotr iazolu (0.2 g, 1.2 mmol) ve 30 ml
I dichlormethanu a míchána po dobu 1,5 hodiny.
Na směs bylo poté působeno terc-buthy.l esterem Lleicinu, monohydrochloridem, (0.4 g, 1.7 mmol)a směs byla míchána po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a zfiltrován.
Roztok ethylacetátu byl extrahován 0.5 N HC1, 8.0 %
NaHCOj,vodou, a sušen na MgSO4.
Filtrát byl koncentrován ve vakuu a hrubá pevná látka byla rekrystalizována z dichlormethanolu. Výtěžek byl
0.2 g titulní sloučeniny.
Příklad 45 fs- (R*,R*)1 2-/5-Ethylamino-2-.f4-ethylamino-2- (1-tercbutoxvkarbonyl- 2-methyl -butylkarbamovl)-ťenvldisulfanyll-benzbylamino/terc-butylestei-3-methvlpentanové kyseliny.
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 44 za použití 2,2'dithiobis [5-N-ethylaminobenzoové kyseliny] (0.8 g ,2.0 mmol) ve 3 ml dimethylformamidu 1,376 dicyklohexylkarbodiimidu (0.9 g, 0.43 mmol) a hydrátu
1-hydroxybenzo'tríazolu (0.7 g, 4.3 mmol) v 50 ml dichlormethanu a terc-buthyl esteru L-isoleucinu, monohydrochlorid, (1.1 g, 5.0 mmol).Hrubý produkt byl čištěn na sloupcové chromatograf ii (silikagel:hexan/ethylacetát) .Čisté frakce byly spojeny a koncentrovány ve vakuu. Výtěžek byl 0.8 g titulní sloučeniny.
Příklad 46 [R- (R*.R*) 1 2,2z-Dithiobis [N-(2-hydíoxv-1 -fenyl-ethyl) benzamid) (Obecná metoda)
Suspenze (R)-2-amino-2-fenylethanol (1.0 g, a 7.4 mmol)v 50 ml dichlormethanu byla míchána ε Nmethyl-N-(triethylsilil)acetamidem (3.4 ml, 21.1 mmol). Roztok byl ochlazen na 0 °C až 5°C a dále byl přidán
-roztok 2,2'-dithiobis [benzoyl chloridu] (l.Og, 2.9mmol)ve 20 ml dichlormethanu.
Roztok byl míchán po dobu dvou hodin a dále byl přidán 1 ml 50 % vodné kyseliny a hrubý produkt se vysrážel z roztoku.
Pevná látka byla zachycena filtrací, promyta IN HC1, vodou a rekrystalizována ze soustavy dimethylformamid / voda.
Výtěžek byl 1.2 g titulní sloučeniny s teplotou tání 235-236 °C.
Příklad 47
ÍS- (R*,R*) ] 2,2f -Dithiobis_ÍN- Í1-(hydroxymethy1) -3methvlbuthyll-benzamid]
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody popsané v příkladu 46 za použití (R)-2amino-4-methyl-1-pentanol (1.2 g, a 10.7 mmol) 50 ml dichlormethanu, N-methyl-N-(trimethylsilil)acetamidu (3.2 ml, 8.6 mmol)a 2,2'-dithio-bis [benzoyl chloridu] (1.5 g, 4.3 mmol)ve 20 ml dichlormethanu.
Hrubý produkt rekrystalizoval ze . soustavy dimethylformamid/voda .
Výtěžek byl 0.6 g titulní sloučeniny s teplotou tání 195-196 °C.
Příklad 48
L.L-2-/Í2-(l-Karboxy-2,2-dimethyI-Propylkarbamoyl)feny lsulfanvll-benzovlamino/-3,3-dimethyl-butanová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody popsané v příkladu 46 za použití 2-amino-3,3dimethyl-butanové kyseliny (1,5 g, a 11.0 mmol), 100 ml dichlormethanu, N-raethyl-N-(trimethylsilil)acetamidu (11.1 ml, 69 mmol)a 2,2'-dithio-bis [benzoyl chloridu] (1.6 g, 4.5 mmol)ve 20 ml dichlormethanu.
2,2'-dithio-bis [benzoyl chloridu] (1.5 g, 4.3 mmol)ve 20 ml dichlormethanu.
Hrubý produkt byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel/dichlormetha:ethanol).
Čisté frakce byly spojeny a koncentrovány ve vakuu. Výtěžek byl 24. Q g titulní sloučeniny s teplotou tání
132-135 °C.
Příklad 49
2-Γ2- (2-/2- fl- fl-Karboxy-ethylkarbamovl)-3-methyl-butyl karbamovll-fenyldisulfanvlZ-benzovlamino)-4-methylpentanovlaminol-propionová kyselina.případně nazývaná (N-Γ2 - [íl-ff(1-karboxyethyl)amino)karbony1]-3methylbutyllamino]karbony!]fenvll dithíol benzoyl])
L-Leu-L-Ala
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody popsané v příkladu 46 za použití L-leucyl-Lalanin hydrátu(1.0 g, a 4.9 mmol), 50 ml dichlormethanu, N-methyl-N-(trimethylsilil)acetamidu (3.4 ml, 21 mmol)a 2,2'-dithio-bis [benzoyl chloridu] (0.5 g, 2.0 mmol)ve 20 ml dichlormethanu.
Hrubý produkt rekrystalizoval ze soustavy dimethylformamid/ethanol/voda .Výtěžek titulní sloučeniny byl0.5 g s teplotou tání 234-235 °C.
Příklad 50 [S- (R*,R*1 -2-/2- [2- (l-Karboxy-2-methyl-butyl karbamoyl)-6-fluoro-fenyldisulfanvll-3-fluorobenzoylamino/-3-methyl-pentanovákyselina (Obecná metoda)
K terč butylesteru [S- (R*,R*]-2 - [2 -, [2 - (1 tercbutoxykarbamoyl-2-methyl -butylkarbamoyl)-6-fluorofenyldisulfanyl]-3 -fluoro-.benzoylamino]-3-methylpentanové kyseliny (0.6 g, a 0.8 mmol),a 1 ml methoxybenzenu v lOml dichlormethanu,při 0 °C bylo po kapkách přidáno 10 ml trifluoroctové kyseliny. Směs byla držena při pokojové teplotě,.Po 4 hodinách bylo přidáno 5 ml toluenu, a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu.
Hrubý produkt rekrystalizoval ze soustavy methanol/voda .Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.2 g s teplotou tání
188-190 °C.
.Ϊ
Příklad 51
FS- (R*,R*1 -2-/2- Í2- ťl-Karboxy-2-methyl-butyl karbamovl)-6-fluoro-fenyldisulfanvll-4-fluorobenzovlamino/-4-methyl-pentanové kyselina
Tato sloučenina byla přippravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití terč butylesteru [S- (R*r R*] - 2 - [2 - [2 - (1 - terč-butoxykarbamoyl 3-methyl -butylkarbamoyl)-5-fluoro-fenyldisulfanyl] -4fluorobenzoylamino]-4-methyl-pentanové kyseliny (3.1 g, a 4.5 mmol), Z' příkladu 27, 3 ml. methoxybenzenu ,. 3 0 ml dichlormethanu, 30 ml trifluoroctové· kyseliny.
Hrubý produkt rekrystalizoval ze soustavy dimethylformamid, methanol/voda .
Výtěžek titulní sloučeniny byl 1.6 g s teplotou tání
261-262 °C.
• <
Příklad 52 fS - (R*.R*1-2-/2-Í2-(1-Karboxv-3-methyl-butyl karbamovl)-4-fluoro-fenyldisulfanvll -5-fluoro,benzoylamino/-4-methyl-pentanové kyselina
Tato sloučenina byla přippravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití ter-c yl ’· :· butylesteru [S- (R*,R*] -2- [2- [2- (1 - terč-butoxykarbamoy 1 3-methyl -butylkarbamoy1)-4-fluoro-fenyldisulfanyl]-5fluorobenzoylamino]-4-methyl-pentanové kyseliny (2.1 g, a 3.0 mmol), z příkladu 28, 2.5 ml methoxybenzenu , 35 ml dichlormethanu, 25 ml trifluoroctové kyseliny. Hrubý produkt rekrystalizoval ze soustavy methanol/voda .
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.3 g s teplotou tání 246-247 °C.
Příklad 53
ÍS - (R*,R*1 - 2-karbamovl_/6-metoxy-fenvldisulfanyll -3ntethoxy-benzoyIamino/-4-methyl-pentanová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití terč butylesteru [S- (R*,R*]-2-[2-[2-(1-terč-butoxykarbonyl-3 methyl-butylkarbamoy1)6-methoxy - fenyldisulfanyl]-3metoxy-benzoylamino]-4-methyl-pentanové kyseliny (0.6 g, a 0.7 mmol), z příkladu 29, 10 ml dichlormethanu, ml trifluoroctové kyseliny.
Hrubý produkt byl rotpuštěn ve 20 ml NaHCOg (9 0.0 mg,1.1 mmol), extrahován ethylacetátem, a rozpuštěn v HCl, které bylo přidáno až k pH = 2. Produkt byl extrahován z ethylacetátu, promyt vodou, sušen na
MgSO4, zfiltrován, a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu.
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.3 g s teplotou tání 131-132 °C.
Příklad 54
ÍS- (R*,R*] -2-/2- Í2- ť1 - Karboxy-3-methyl-butyl karbamoyl)-5-methoxv-fenyldisulfanvl]-4-methoxybenzovlamino/-4-methyl-pentanová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití terč -butyl esteru [S- (R*, R*]-2 - [2-[2-(1-terč-butoxykarbamoyl-3 methyl -butylkarbamoy1)- 5-methoxy-fenyldisulfanyl·]-4methoxybenzoylamino]-4-methyl-pentanové kyseliny (1.2 g, a 17.0 mmol), z příkladu 30, 1 ml methoxybenzenu , ml dichlormethanu, 110 ml trifluoroctové kyseliny.
-...--Hrubý produkt rekrystaiizoval ze soustavy methanol/voda .
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.8 g s teplotou tání
230-231 °C.
Příklad 55 .·$£
ÍS- (Rg-.R*] -2-/2- Γ2- (1-Karboxv-3-methyl-butyl karbamovl)-4-methoxy-fenyldisulfanyll-5-methoxvbenzoylamino/-4-methyl-pentanová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití terč -butyl esteru [S- (R*,R*] -2- [2- [2- (1 -terc-butoxykarbamoyl-3methyl -butylkarbamoyl)-4-methoxy-fenyldisulfanyl]-5methoxybenzoylamino]-4-methyl-pentanové kyseliny (1.2 g, a 17.0 mmol), z příkladu 31, 2.5 ml methoxybenzenu , 25 ml dichlormethanu, 25 ml trifluoroctové kyseliny. Hrubý produkt rekrystaiizoval ze soustavy methanol/voda ,
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.7 g s teplotou tání 168-1689°C.
Příklad 56
-fS- (R*,R*1 -2-/2- Γ2- (1-Karboxv-3-methyl-butvl karbamovl)-6-methyl-fenyldisulfanyll-5-methvlbenzovlamino/-4-methyl-pentanová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití terč -butyl esteru [S- (R*,R*] -2- [2- [2- (1 - terč-bu toxy kar bamoyl - 3 methyl -butylkarbamoyl)-6-methyl-fenyldisulfanyl]-3methylbenzoylamino]-4-methyl-pentanové kyseliny (0.9 g, a 1.3 mmol), z příkladu 32, , 10 ml dichlormethanu, ml trifluoroctové kyseliny.
Hrubý produkt rekrystalizoval ze soustavy dirnethylformaraid/voda .
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.4 g s teplotou tání 210-2ll°C. .
Příklad 57 [5- (R*,R*1 -2-/2- Í2- (1 -Karboxv-3-methyl-butyl karbamoyl)-5-methy1-fenvldisulfanvll-4-methyl 1.
benzoylamino/-4-methyl-pentanová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití terč -butyl esteru [S- (R*,R*] -2- [2- [2- (1-terč-butoxykarbonyl-3 methyl -butylkarbamoyl) -5-methyl-fenyldisulfanyl] -4methylbenzoylamino]-4-methyl-pentanové kyseliny. (1.9 ~g,·-a 2,8 mmol), z příkladu 33, , 20 ml dichlormethanu, ml trifluoroctové kyseliny, 2 ..0 ml methoxybenzenu. Hrubý produkt rekrystalizoval ze soustavy methanol/voda .
Výtěžek titulní sloučeniny byl 1.4 g s teplotou tání 216-218°C.
Příklad 58
L.L-2-/2- [2- (l-Karboxy-3-methyl-butyl_karbamoyl) -3 methyl-fenyldisulfanyll-6-methyl-benzovlamino/-4 Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití terč -butyl esteru [S- (R*,R*1 -2- [2- (2- (l-terc-butoxykarbonyl-3methyl -buty lkarbamoy 1)-3 -methyl - fenyldisulfanyll -6methylbenzoylamino]-4-methyl-pentanové kyseliny (1.3 g, a 1.9 mmol), z příkladu 34, , 10 ml dichlormethanu, ml trifluoroctové kyseliny,.
Hrubý produkt rekrystalizoval ze soustavy ethanol/voda
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.6 g s teplotou tání 233-235°C.
Příklad 59
L.,L-2-/2- (2- (l-Karboxv-3-methyl-butyl) 3-methvl karbamovll-fenyldisulfanvlZ-benzovl)-methyl-arninol-4methvl-pentanová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití terč -butyl esteru L,L-2-[2-[2-(1 - terč-butoxykarbonyl-3-methyl butyl)-methyl-karbamoyl]-fenyldisulfanyl] -benzoyl)86
-pentanové kyseliny (1.1 g, a 42, ,10 ml dichlormethanu, 10 methyl-amino]-4-methyl 1.7 mmol), z příkladu ml trifluoioctové kyseliny,.
Hrubý produkt rekrystalizoval ze soustavy methanol/voda .
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.4 g s teplotou tání 120°C.
Příklad 60 fS- (Rj,R*l -2-/5-Acetvlamino-2- Í4-acetvlamino-2- (1karboxv-3-methyl-butyl_karbamovl)-fenyldisulfanyl]benzovlamino/-4-methyl-pentanová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití terč -butyl esteru [S-(R*,R*]-2-(5-acetylamino-2-[4-acetylamino-2-(1-terč-butoxykarbonyl-3-methyl -butylkarbamoyl)......-fenyldisulfanyl] -benzoylamino] -4-methyl-pentanové kyseliny (0.2 g, a 0.2 mmol), z příkladu 44, , 10 ml dichlormethanu, 10 ml trifluoroctové kyseliny.
Hrubý produkt rekrystalizoval ze soustavy dimethylformamid/voda .
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.1 g s teplotou tání
241-242°C.
Příklad 61
N.tC - ÍDithiobis Γ Γ5 - (etylamino) -2,1fenvlenl1karbonvll1 bis L-izo-ieucin
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití tero -butyl esteru [S- (R*fR*] -2- (5-etylamino-2 -[4-etylamino-2-(1terc-butoxykarbonyl-2-methyl -butylkarbamoyl)fenyldisulfanyl]-benzoylamino]-3-methyl-pentanové kyseliny (0.8 g, a 1.1 mmol), z příkladu 45, , 10 ml dichlormethanu, 10 ml trifluoroctové kyseliny.
Hrubý produkt byl promyt ze- soustavy hexan/ether . Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.6 g s teplotou tání 177 -17 8°C.
Příklad 62
L.L-2-/2-Γ2-(1,2 -Dikarboxy-ethylkarbamovl)fenvldisulfanyll-benzoylamino/-jantarová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití di- terč butyl esteru [S-(R*,R*) ]-/2 -(1,2-bis-terč butoxykarbonyl-ethylkarbamoyl)-fenyl -disulfanyl]benzoylamino/-kyselinay jantarové. (1.1 g, a 1.4 mmol), z příkladu 35, . , 10 ml ' trifluoroctové kyseliny,.a 1,0 ml methoxybenzenu.
Hrubý produkt rekrystalizoval ' ze soustavy aceton/ethylacetát .
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.4 g s teplotou tání 177 - 17 8°C.
Příklad 63
L.L-2.-/2- Ϊ2- (1, 2-Dikarboxy-propylkarbamoyl) fenyldisulfanvll-benzovlamino/-jantarová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití di- terč butyl esteru [S-(R*,R*)]-/2-(l,2-bis-tercbutoxykarbonyl-propylkarbamoyl)-fenyl -disulfanyl]benzoylamino/-kyselinay pentandiové. (0.8 g, a 1.1 mmol), z příkladu 36, , 10 ml trifluoroctové
-kyseliny,.a 1,0 ml methoxybenzenu, 10 ml dichlormetanu. Hrubý produkt byl rozpuštěn ve 20 ml vody obsahující NaHCC>3,extrahován ethylacetátem a rozpuštěn v HC1 až pH dosáhlo 2.Výsledná pevná látka by znovu získána filtrací.
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.3 g s teplotou tání
205-206°C.
Příklad 64
FS - (R*,R*1 - 2- /2 - Γ2 - (1,4-Dikarboxy-butyl_karbamoví) fenvldisulfanvll-benzoylamino/-hexandiová kyselina
Tato sloučenina byla ' připravena , podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití di- terč butyl esteru [S-(R*,R*J-2-[2-[1,4-bis-tercbutoxykarbony1-butylkarbamoy1) -fenyldisulfanyl]benzoylamino]-hexandiové kyseliny (1.1 g, a 1,4 mmol), z příkladu 37, ,10 ml dichlormethanu, 10 ml trifluoroctové kyseliny, 1.0 ml methoxybenzenu.
Hrubý produkt rekrystalizoval ze soustavy methanol/dimetylformamid/voda .
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.6 g s teplotou tání
259 -260°C.
Příklad 65
4.4Z- [Dithiobis(2.1-fenvlenkarbonylimino) 1 bis butanová kyselina.
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití bis- (1,1dimethyl )esteru 4,4'-[dithiobis(2,lfenylenkarbonylimino)]bis butanové kyseliny.
(0.5 g, a 0.9 mmol), z příkladu 43, , 10 ml dichlormethanu, 10 ml trifluoroctové kyseliny a 1 ml metoxybutanu.
Hrubý produkt byl rekrystalizován ze soustavy dimethylformamid/voda .
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.6 g s teplotou tání 165-166°C.
Příklad 66
L.L-2- Γ4- Í2-/2- Γ4- (1 -Karboxv-ethvlsulfamov 1) fenylkarbamov11 -fenyldisulfanyl/benzovlamino)benzensulfonylaminol-propionová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití bis-1,1 dimethylethyl esteru N,N-dithiobis[2,lfenylenkarbonylimino]-1,4-fenylen-sulfonyl]bis.L...... alaninu (0.4 g, a 0.4 mmol), z příkladu 40, ,10 ml trifluoroctové kyseliny,.a 10 ml dichlormetanu.
Hrubý produkt rekrystalizoval ze soustavy ethanol/voda.
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.2 g s teplotou tání
227-229°C.
Příklad 67
ÍS- (R*,R*1 -2- [4- (2-/2- [4- (1 - Kar boxy - ethyl karbamoyl) fenylkarbamovll-fenyldísulfany1/-benzovlamino)benzovlaroino)-propionová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití bis 1,1dimetyletylesteru esteru N,N [dithiobis 2,1fenylenkarbonylimino]4,l-fenylenkarbonylimino ] bis-Lalaninu (0,8 g, a 1.0 mmol), z příkladu 41, ,10 ml dichlormethanu, 10 mil trifluoroctové kyseliny, 10 ml methoxybenzenu.
Hrubý produkt rekrystalizoval ze soustavy dimethylformamid/voda .
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.3 g s teplotou tání 231-232°C.
Příklad 68 [S- (R*,R*) 2-/2-[(Karboxy-fenyl-metyl)-karbamoyl)fenvldisulťanyl/-benzoylamino)-benzovlamino)fenvloctová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle postupu popsaném v příkladu 50 za použití bis tercbutylesteru fR- (R*,R*12-/2-f(terč-butoxykarbonyl-feny1í
-metyl) -'karbamovll -fenyldisulfanvlZ-benzovlamino) ťenyloctové kyseliny (0.2 g, a 0.3 mmol), z příkladu 38, , 10 ml dichlormethanu, 10 ml trifluoroctové kyseliny,
Hrubý produkt byl míchán s ether /hexanem a filtrován. Výtěžek titulní sloučeniny byl 73.0 g s teplotou tání
231-232°C.
Příklad 69
TS - (R*,R*1 3 - terč-Butoxv-2,- Z 2 - [2 - (2 - terč-butoxv -1 karboxyety.lkarbamoyl) -fenyldisulfanvll -benzovlaminoZpropionová kyselina
Roztok [0(1,1-dimethylety1 bis (1,1dimetyletyl)ester N,N-[dithiobis(2,1 fenylenkarbonyl)bis L-serinu (1.0 g, a 4.1 mmol), z příkladu 39, v 30 ml methanolu 10 byl upraven 8 ml 1 N -NaOH a míchán po dobu 18 hodin. Methanol byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl zředěn vodou a extrahován ethylacetátem.
Skrze vodný roztok byl zaveden pomalý proud kyslíku, zatímco byla přidána zředěná HCl a pH=6,7.
Kompletní disulfid se utvořil po 2-18 hodinách, poté byla přidána zředěná HCl a pH bylo upraveno na pH=3.
Produkt byl oddělen filtrací, promyt vodou, sušen a rekrystalizován z ethylacetátu
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.4 g s teplotou tání 206-207°C.
Příklad 70
2.21- Dithiobis Γ5-methoxy-benzamidl (Obecná metoda)
Nasycený roztok amoniaku v pyridinu (15 ml) při 0°C až 5°C byl upraven roztokem 2,2'dithiobis [5-methylbenzoyl chlodidu] (0.3 g, 0.6 mmol)v 8 ml dichlormethanu.
Roztok byl míchán po dobu 4 hodin, rozpouštědlo bylo odstraněno za redukčního tlaku, a zbytek byl zozmělnen ve zředěné HCl, Hrubý prtodukt byl rekrystalizován z dimethylformamidu a ve zředěném NaHCO3.
Výtěžek titulní sloučeniny činil 91 mg , s teplotou tání 188-189°C.
Příklad 71
2.21- Dithiobis Í3-methoxy-benzamidl
Tato sloučenina byla připravena způsobem podle podle příkladu 7 0 za použití 2,21-dithiobis[394 methoxybenzoyl chlodidu] (0.9 g, 2.3 mmol) v 8 ml dichlormethanu a 15 ml pyridinu, nasyceného amoniakem. Hrubý produkt byl čištěn na sloupcové chromatografií (silikagelidichlormetan/acetonitril).
Čisté frakce byly spojeny a koncentropvány ve vakuu. Výtěžek titulní sloučeniny činil 92.0 mg , s teplotou tání 188-189°C.
Příklad 72
2,2'-Dithiobis Γ3-methyl-benzamid]
Tato sloučenina byla připravena způsobem podle podle příkladu 7 0 za použití 2,2'-dithiobis[3 methy lbenzoyl chlodidu] (0,9 g, 2.3 mmol) v 10 ml dichlormethanu a 30 ml pyridinu, nasyceného amoniakem. Hrubý produkt byl čištěn na sloupcové chromatografií (silikagel:dichlormetan/tetrahydrofuran).
„Čisté frakce byly spojeny a koncentropvány ve vakuu.
Výtěžek titulní sloučeniny činil 72.0 mg , s teplotou tání 189-190°C.
Příklad 73
2,2'-Dithiobis]5 -Γ (2,2-dimethyl-1-oxopropvl)amino]benzamid] (Obecná metoda)
2,21-Dithiobis- 5-aminobenzamid (0.7 g, 2.1 mmol) byl rozpuštěn ve 36 ml pivalové kyseliny při refluxu a dále reagoval s pivalo anhydridem (1.1 ml, 5.3 mmol).
Roztok byl držen pod refluxem po další hodinu, ochlazen na 40 °C a dále byl přidán ether.
Hrubý produkt byl separován pomocí filtrace a rekrystalizován ze soustavy dimethylformamid/voda. Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.4 g , s teplotou tání 288-289°C.
Příklad 74
2.21-Dithiobis Γ5-Γ(trifluoracetvl)aminol -benzamidl
Tato sloučenina byla popsaná způsobem popsaným v příkladu 73 za použití 2,2 '-dithiobis - 5aminobenzamidu (0.7 g, 2.1 mmol), trif luoroctové kyseliny (4ml)a anhydridu trifluoroctové kyseliny (0.7 ,1 ml, 5.2 mmol) .
Hrubý produkt byl rekrystalizován ze soustavy / dimethylformamid/voda.
il
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.1 g , s teplotou ý tání 261-263°C. + y
- y
I
v.· •-Jí ' * 1 m
Λνήί
Přiklad 75
2,21-Dithiobis [5 -(benzoylamino)-benzamid]
Roztok 2,2 '-dithiobis-5-aminobenzamidu (0.5
g, 1.5 mmol),ve | 30 | ml | dimethylformamidu a 20 | ml |
tetrahydrofuranu | při | 0 | až 5 °C reagoval | s |
benzoy1chloridem, | (0.4 | ml, | 3.3 mmol)a roztok byl míchán | |
po dobu 3 hodiny. | ||||
K reakční směsi | byla | přidána voda, a produkt | byl |
izolován pomocí filtrace.
Hrubý produkt byl rekrystalizován ze soustavy d íme L hy1formami d/1 e t r ahydr o f ur.an/voda.
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.1' g , s teplotou tání 273-274°C.
Příklad 76
3; 3 1 - [Dithiobis(2,1-fenylenkarbonylimino) 1 -bispropionová kyselina
K roztoku ethoxidu sodného (13.7 g, 200 mmol),ve 100 ml ethanolu byl přidán roztok 3-amino-3propionové kyseliny , (30.0 g, 300 mmol) ve 100 ml ethanolu a směs byla ochlazena na 0-5 °C. Výsledná usazenina reagovala s 2,2' -dithiobisbenzoyl chloridem (17,2 g, 50,1 mmol) a reakce byla držena od teploty varu aŽ k okolní teplotě.
Hrubý produkt byl znovu získán pomocí filtrace, sušen a rozpuštěn ve vodě.
K roztoku bylo přidáno černé uhlí,dále byl zfiltrován a koncentrován. Přídavkem kyseliny chlorovodíkové bylo pH upraveno na pH=3.Výsledná pevná látka byla znovuzískána filtrací a rekrystalizován ze soustavy ethanol/voda. Výtěžek titulní sloučeniny činil 12.0 g s teplotou tání
201-203°C.
Příklad 77
2,2'-Dithiobis ÍN-f4 -(1,1-dimethylethy1)feny11 benzamid (Obecná metoda)
Roztok 2,2'-dithiobisbenzoylchlorid (1.20 g,
3.5 mmol),ve 35-ml dichlormethanu byl přidán k roztoku 4-terc-butylanilinu (1.4 g, 6.99 mmol) v 8 ml pyridinu při 25 °C.
Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při 23 °C pod dusíkovou atmosférou. Směs byla koncentrována a zbytek byl rozmělněn s 5 % vodným roztokem HCl a výslená pevná látka byla zachycena filtrací a promyta vodou, dokud nevznikl hrubý produkt.
Hrubý materiál byl rekrystalizován ze soustavy ether ethanol.
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0,24 g , s teplotou tání 135-138°C.
Příklad 78
2,2'-Dithiobis fN-(3-methylfenvl)-benzamidl
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (2.0 g, 5.83 mmol) ,v 50 ml dichlormethanu a m-toluidinu (1.24 g, a 11.6 mmol) v 10 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rekrystalizován ze soustavy ethyl ether-ethylacetát.
Výtěžek titulní sloučeniny činil 1.18 g , s teplotou tání 193-195°C.
Příklad 79
2,21-Dithiobis ΓΝ-í4-nitro-3-(trifluormethvl·)fenvllbenzamidl
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (2.0 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu a 4 - nitro - 3-(trifluormethyl)anilinu (2.39 g, a 11.6 mmol) v 19 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rekrystalizován ze soustavy ethyl ether.
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.25 g , s teplotou tání 167-169°C.
Příklad 80
2.2 1 - Dithiobis ÍN-(3-bromfenyl)benzamidl
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (2.0 g, 5.83 mmol) ,v 50 ml dichlormethanu a 3-bromanilinu (1.93 g, a 11.6 mmol) v 16 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rekrystalizován ze soustavy ethyl acetát- hexan.
-Výtěžek titulní sloučeniny činil 1.99 g , s teplotou tání 194-196°C.
Příklad 81
2.2'-Dithiobis ÍN- Í3,5bis(trifluormethyl)fenyl)benzamidl
100
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (2.0 g, 5.83 mmol) ,v 50 ml dichlormethanu a 3,5-bis(trifluormethyl)anilinu (2.66 g, a 11.6 mmol) v 21 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rekrystalizován ze soustavy ethyl acetát-hexan 1:9.
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.34 g , s teplotou tání 213-214°C.
Příklad 82
2,2'-Dithiobis ÍN-(4-chloro-3(trifluormethyl)fenyl]benzamid!
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,2'-dithiobis---benzoylchlor idu (2.0 g, 5.83 mmol) , v 50 ml dichlormethanu a 2-amino-5-chlorbenzotrifluoridu(2.30 g, a 11.6 mmol) v 18 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rekrystalizován ze soustavy ethyl ether-hexan .
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.59 g , s teplotou tání 129-131°C.
IV 1
Příklad 83
2,2'-Dithiobis ΓΝ-(3,4-dichlorfeny1)benzamid)
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,2dithiobis benzoylchloridu (1.04 g, 3,03 mmol),v 25 ml dichlormethanu a 3,4-díchloroanilinu (0.982g, a 6.06 mmol) v 8 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rekrystalizován ze soustavy ethyl acetát-hexan .
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.184 g , s teplotou tání 230-233°C.
Příklad 84
2,2'-Dithiobis fN-(2.4-dichlorfenyl)benzamid)
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21 -dithiobisbenzoylchlor idu (2.00 g, 5.83 mmol), v 50 ml dichlormethanu a 2,4-díchloroanilinu (1.89 g, a 11.7 mmol) v 15 ml pyridinu.
ιυζ
Hrubý produkt byl rozmělněn s horkou směsí ethylacetátu, ethanolu a methanolu (l.l:i) a zfiltrován. .
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.64 g , s teplotou tání 227-228°C.
Příklad 85
2,2'-Dithiobis ΓΝ-(3,4-dimethylfenyl)benzamid]
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (1.12 g, 3.26 mmol),v 25 ml dichlormethanu a 3, 4-dimethylanilinu (0.79 g, a 6.52 mmol) v 8 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rozmělněn s ethyletherem a zfiltrován Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.28 g , s teplotou tání 224 -227°C.
Příklad 86
2.2' -Dithiobis fN- (3,4 -dichlorfenyDbenzamidl
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,2‘-dithiobisIVv» benzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu a 3,5-dichloroanilinu (1.87 g, a 11.7 mmol) v 15 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rekrystalizován z ethanolu, poté z ethyletheru·.
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.78 g ; s.teplotou tání 235-236°C.
Příklad 87
2,2 1 -Dithiobis ÍN-(4-fluorfenvl)benzamid)
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (1,00 g, 2.92 mmol),ve 20 ml dichlormethanu a 4 -fluoroanilinu (0.657 g, a 5.91 mmol) v 5 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rozmělněn s horkou směsí ethanolethylacetát, zfiltrován a rekrystalizován z ethanoluDMF.
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.14 g , s teplotou tání 242-244°C.
Příklad 88
IV4
2,2' -Dithiobis ÍN- f3- (trifluormethyl) fenvl] benzamiďl
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu a 3-aminobenzotrifluoridu (1.987 g, a
11.6 mmol) v 15 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rekrystalizován ze soustavy ethanol, poté z ethyletheru
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.519 g , s teplotou tání 167 -168°C.
Příklad 89
2,2'-Dithiobis ΓΝ-(2-methoixyfeny1)benzamidl
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,2'-dithiobis benzoylchlor idu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu a O-anisidinu (1.42 g, a 11.5 rarnolj v 10 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rekrystalizován ze soustavy ethanolethylacetát poté ještě z acetonitrilu -DMF. Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.634 g , s teplotou tání 154155°C.
1UJ
Příklad 90
3,31 - ÍDithiobis(2,1-fenylenkarbonylimino) 1 dimethvlester bis-2- thiofenkarboxylové kyseliny (Obecná metoda)
Roztok 2,2'-dithiobis-benzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu byl přidán k roztoku 3amíno-2-thiofen karboxylátu (1.82 g, a 11.6 mmol) v- 14 ml pyridinu, při 23 °C.
Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při 23 °C, pod atmosférou dusíku. Utvořená sraženina byla oddělena filtrací, poté rozmělněna v 5 % roztoku HCl a promyta vodou, dokud nebyl získán hrubý produkt.
Hrubý produkt byl nejprve rekrystalizován z ethanolu, poté z acetonitrilu-DMF
Výtěžek titulní sloučeniny činil 2.0 g , s teplotou tání 250-252°C.
Příklad 91
2,21-Dithiobis[N- f4 (trifluormethy1)fenvll benzamid]
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,2'-dithiobisιυυ benzoylchloridu (1.12 g, 3.26 mmol),v 25 ml dichlormethanu a 4-aminobenzotrifluoridu(1.05 g, a 6.53 mmol) v 8 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rekrystalizován z vody -DMF. Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.47 g , s teplotou tání
2-27 5°C.
Příklad 92
2,2' -Dithiobis fN-(5-bromo-2-pvrimidinyl)benzamidl
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu a 2-amino-5-bromopyrimidinu (2.03 g, a
11.7 mmol) v 16 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rozmělněn v horké směsi ethylacetátu a ethanolu, zfiltrován, a nejprve rekrystalizován z DMF, poté ještě z acetonitrilu -DMF. Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.40 g , s teplotou tání 249-253°C.
Příklad 93
2,2'-Dithiobis ÍN-(4-kvanofenyl)benzamidl tu/
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu a 4-aminobenzonitrilu (1.38 g, a 11.7 mmol) v 11 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rozmělněn v horké směsi ethylacetátu a ethanolu,(1:1) zfiltrován, a rekrystalizován z ethanolu-DFM-voda. Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.37 g , s teplotou tání 239-241°C.
Příklad 94
2.2'-Dithiobis ÍŇ-f4-(methylsulfony1)fenvllbenzamidl
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu a 4-aminofenylmethylsulfonu (2.0 g, a
11.7 mmol) v 16 ml pyridinu.
Hrubý produkt rekrystalizován z acetonitrilu-DFM. Výtěžek titulní sloučeniny činil 2.0 g , s teplotou tání 236-238°C.
Příklad 95
11)8 \
2,2' -Dithiobis fN- (6-chloro-4 -pyrimidinyl)benzamid)
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 90 za použití roztoku 2,2'-dithiobisbenzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu a 4-amino-6- chlor pyrimidinu ( 1.51 g,
11.7 mmol) v 12 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rozmělněn v horké směsi ethylacetátu a ethanolu, zfiltrován, a' rekrystalizován z acetonitrilu-DFM. Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.38 g , ε teplotou tání 254-256°C.
Příklad 96
2,2' -Dithiobis ÍN-(4-jodfenyl)benzamid)
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu a 4-jodanilinu (2.54 g, a 11.6 mmol) ve 20 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rekrystalizován z DFM-voda. Výtěžek titulní sloučeniny činil 1.48 g , s teplotou tání 268271°C.
109
Příklad 97
2,2'-Dithiobis fN-(4-methyl feny1)benzamidl
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobis benzoylchloridu (2,00 g, 5.83 mmol) ,v 50 ml dichlormethanu a O-toluidinu (1.25 g, a 11.7 mmol) v 10 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rozmělněn v horké směsi ethylacetátu a ethanolu,(1:1) zfiltrován, a rekrystalizován z acetonitrilu-DFM. Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.11 g , s teplotou, tání 224-225°C. .
Příklad 98
2,2'-DithiobisfN-(2-ethvlfenyl)benzamidl
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 90 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu a 2-ethylanilinu (1.40 g, a 11.6 mmol) v 12 ml pyridinu.
110
Hrubý produkt byl rekrystalizován z acetonitrilu-DFM Výtěžek titulní sloučeniny činil 1.0 g , s teplotou tání 255-256°C.
Příklad 99
2,2'-Dithiobis ÍN-4-pvrimidinvIbenzamid)
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 90 za použití roztoku 2,21-dithiobis benzoylchloridu (3.00 g, 8.74 mmol),v 75 ml dichlormethanu a 4-aminopyrimidinu (1.66 g, a 17.5 mmol) v 14'ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rozmělněn v horké směsi ethylacetátu acetonitrilu a DMF zfiltrován, a rekrystalizován z DFM-voda. Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.08 g , s teplotou tání 234-235°C.
Příklad 100
2,2'-Dithiobis ΓΝ- (2-chlorfenyl)benzamidl
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 90 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml lil dichlormethanu a 4-amino-6-chlorpyrimidinu (2.39 g, a 11.6 mmol) v 19 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl poprvé rekrystalizován z ethanoluacetonu, poté z acetonitrilu-DMF. Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.37 g , s teplotou tání 247-249°C,
Příklad 101
2,2'-Dithiobis ΓΝ- (3-nitrofenyl)benzamidl
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu a 3-nitroanilinu (1.60 g, a 11.6 mmol) v 13 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl poprvé rekrystalizován z ethanoluetheru, poté. dvakrát z acetonitrilu-DMF-voda. Výtěžek t
titulní sloučeniny činil 0.79 g , s teplotou tání > 27 0 °C.
Příklad 102
2,2'-Dithiobis ΓΝ-f2“aminosulfonyl)fenyl 1 benzamidl
112
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchlor idu (2.00 g, 5.83 mmol) , v 50 ml dichlormethanu a 2-aminobenzensulfonamidu (2.0 g, a 11.6 mmol) v 16 ml pyridinu.
Reakční směs byla míchána po dobu 6 dní při 23 °C pod atmosférou dusíku.
Hrubý produkt byl rekrystalizován z acetonitrilu. Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.70 g , s teplotou tání 150-151 °C.
Příklad 103
2,2 ‘ - Dithiobis [N- [2- (1-methyle thvl)) fenyl) benzamid)
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 90 za použití roztoku 2,2'-dithiobisbenzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu a 2 -izopropylanilinu (1.6 g, a 11.6 mmol) v 13 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl dvakrát rekrystalizován z acetonitrilu-DMP. Výtěžek titulní sloučeniny činil
0.45 g , s teplotou tání 235-237 °C.
Příklad 104 i
-i ·χ·
113
2,2'-Dithiobis ΓΝ-(3-jodfenvl)benzamidl
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (3.00 g, 8.74 mmol),v 75 ml dichlormethanu a 3-jodanilinu (3.82 g, a 17.5 mmol) v 17 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl rozmělněn s horkým ethanolem, zfiltrován a jednou rekrystalizován ze soustavy vodaDMP, a pté z ethylacetátu a etheru. Výtěžek titulní sloučeniny činil 0-45 g , s teplotou tání 184-186 °C.
Příklad 105 [4 -(2 - /2 -Í4-(Diethoxy-fosforvlmethyl)- feny1-carbamovllfenyldis.ulfanyl/-benzov lamino) -benzvll diethvlester kyseliny fosforečné.
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,21-dithiobisbenzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu a diethyl 4-aminobenzylfosforitanu (2.90 g, a 11.6 mmol) v 23 ml pyridinu.
Reakční směs byla míchána po dobu 3 dní při 23 °C pod atmosférou dusíku.
114
Hrubý produkt byl rekrystalizován z acetonitrilu-DMF. Výtěžek titulní sloučeniny činil 2.60 g , s teplotou tání 237 -238 °C.
Příklad 106
4,4z - [dithiobis(2,1-fenylenkarbonvlimino)kyselina bisbenzoová ( Obecná metoda )
K suspenzi 4-aminobenzoové kyseliny (1.6 g,11.6 mmoljve 20 ml pyridinu byl přidán N-methyl-Ntrimethylsilil acetamid (4.25 g, a 29.2 mmol).Směs byla míchána do té doby, nežli se všechna pevná látka nerozpustila.a poté byl přidán roztok 2,2'-dithiobisbenzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu.
Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin 'při 23 °C pod atmosférou dusíku.
Směs byla poté koncentrována a zbytek byl rozměkněn s 5 % vodným roztokem HCl.
Výsledná pevná látka byla zachycena filtrací a promyta vodou, dokud se nevytvořil hrubý produkt.
Hrubý produkt byl dvakrát rekrystalizován z acetonitrilu-DMF a pté rozmělněn s horkým acetonitrilem a zfiltrován.Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.075 g , s teplotou tání > 285 °C.
115
Příklad 107
2,2*-dithiobis(2,1-fenylenkarbonylimino)bis_benzoová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 106 za použití suspenze 2aminobenzoové kyseliny (2.4 g, 17.5 mmol)ve 24 ml pyridinu , N-methyl-N-trimethylsilil acetamid (6.33 g, a 43.6 mmol) a 2,21-dithiobis-benzoylchloridu (3.00 g, 8.74 mmol.) ,v 50 ml dichlormethanu .Výsledná reakční směs byla míchána, po dobu 4 dnů při 23 °C pod atmosférou dusíku.
Hrubý produkt byl rozmělněn s acetonitrilem, Utvořila se pevná látka, která byla oddělena pomocí filtrace a poté rekrystalizovala z acetonitrilu-DMF-vody.
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.9 g , s teplotou tání 242-245 °C.
Příklad 108 (4-/2-Γ2- (4 -Karboxymethyl-fenvlkarbamoyl)-fenyldisulfanvllbenzoylamino/-fenyl)-octová kyselina
110
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 106 za použití suspenze 4-aminofeny1 octové kyseliny (1.8 g, 11.6 mmol)v 16 ml pyridinu , ,Nmethy1-N-trimethylsilil acetamid (4.18 g, a 28.8 mmol) a 2, 2'-dithiobis-benzoylchloridu (2.00 g, 5.83 mmol),v 50 ml dichlormethanu .Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 dnů při 23 °C pod atmosférou dusíku. Hrubý produkt byl rozmělněn s acetonitrilem zfiltrován rekrystalizován z acetonitrilu-DMF-vody, rozmělněn s methanolem a zfiltrován.
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.47 g , s teplotou tání 257-260 °C.
Příklad 109
2,2’-Dithiobis fN-(4-aminofenv1)benzamidldihydrochlorid
K roztoku 2,21-dithiobis[N-(4 nitrofenyl)benzamid (3.309 g, 0.565 mmol),v 75 ml methanolu byl přidán Ra-Ni (0.3 g)
Výsledný reakční směs byla míchána po dobu 30 hodin při 25 °C pod atmosférou dusíku.
Katalizátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl smíchán s 10 ml koncentrované vodné HCI a poté koncentrován ve vakuu.
117
Jestliže celkový objem byl snížen na 10 ml, utvořila se pevná látka, která byla oddělena filtrací, rozmělněna s acetonitrilem,a ffiltrována.
Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.124 g , s teplotou tání > 260 °C.
—Hílčisrror2,2' -Dithiobis ΓΝ-(3 - jodfenyl)benzamidl
Sloučenina byla připravena po,die obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,2'-dithiobisbenzoylchlor idu {3.00 g..,c 8.74 mmol), v 7 5 ml dichlormethanu a 3 -jodanílinu (3.82 g, a 17.5 mmol) v ml pyridinu.
X
Hrubý produkt byl rozmělněn s horkým ethanolem, zfiltrován a jednou rekrystalizován ze soustavy vodaDMF,ya pté z ethylacetátu a etheru. Výtěžek titulní sloučeniny činil 0,45 g , s teplotou tání 184-186 °C.
Příklad 110
2.2'-Dithiobis ÍN-Γ4-(aminokarbonvl)fenvll benzamidl i
118
Sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 77 za použití roztoku 2,2‘-dithiobisbenzoylchloridu (4.00 g, 11.7 mmol),v 100 ml dichlormethanu a 4-aminobenzamidu (3.20 g, a 23.5 mmol) v 26 ml pyridinu.
Hrubý produkt byl .rozmělněn s horkým acetonitrilem a DMF, zfiltrován a rekrystalizován ze soustavy vodaethanol-DMF, rozmělněn s horkou směsí ethanolu a DMF a zfiltrován . Výtěžek titulní sloučeniny činil 0.563 g , s teplotou tání > 270°C.
Příklad 111.
2,2.1 - Dithiobis fN-2 (dimethylamino) ethvlbenzamidl
K roztoku 2,2'-dithiobis-benzoylchloridu (1.00 g, 3.0 mmol) ,v 20 ml dichlormethanu byl po kapkách přidán roztok N,N-dimethylendiamin (0.8 ml, a 7.0 mmol)a triethylamin (1,2 ml, 9.0 mmol) ve 20 ml dichlormethanu při 0 °C.
Směs byla míchána po dobu 40 hodin při pokojové teplotě a poté byla promyta solankou, sušena nad MgSO4 a koncentrována.
119
Výtěžek byl 0.9 g olejovité pevné látky.Pevná látka byla znovu rozpuštěna v chloroformu sušena a koncentrována.
Výtěžek titulní sloučeniny Činil 0.82 g kterou byla olejovitá sloučenina.
NMR (CDCl3) ; 5 8.02 (d, 2H) , 7.56(m,4H), 7.39 (t,4H),
4.06 (t, 4H),2.74 (t, 4H),2.40 (s, 12H) .
Příklad 112 /2 -Γ2(Morfolin-4-karbony!)-fenyldisulfanyll-fenyl/morfolin-4-vl-methanon řC roztoku. 2,2'-dithiobis-benzoylchloridu (1.00 g, 3.0 mmol),v 20 ml dichlormethanu byl po kapkách přidán roztok morfolinu (0.64 ml, a 7.0 mmol)a triethylamin (1.2 ml, 9.0 mmol) ve 20 ml dichlormethanu při 0 °C.
Směs byla míchána po dobu 16 hodin při pokojové teplotě a poté byla promyta solankou,IN HCl, sušena nad MgSO4 a koncentrována.
Výtěžek titulní sloučeniny byl 1.12 g ve formě pěny, s teplotou tání 103-110 °Č.
NMR (CDCI3) : δ 7.68 (m, 2H) , 7.32(m,6H), 3.79 (bs,8H), 3.61 (bs, 4H) ,3.25 (bs, 4H) .
120
Příklad 113 /2- Γ2(Thiomorfolin-4-karbony1)-fenyldisulfanvll-fenvl·/tniomorfolin-4-yl-methanon
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody uvedené v přikladu 12 za použití roztoku 2,2'dithiobis-benzoylchloridu ve 20 ml dichlormethanu a thiomorfolinu (0.75 ml, 7.0 mmol) a triethylaminu(1.2 ml, a 9.0 mmol) .
Výtěžek titulní sloučeniny by1-1.08 g ve formě pěny, s
teplotou | tání 90-92 | °C. | ||
NMR (CDC1 | .3) : δ 7.7 | (dd, | 2H) , | 7 .36 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , |
7.19 (m, | 2H), 4.06 | (bs, | 2H) , | 3.52 (bs, 4H),2.76 (bs, |
4H),2.55 (bs, 4H)
Příklad 114
4,4'- fDithiobis(2,1-fenvlenkarbonyl) Ibis-,bis(1,1dimethvlethyl)ester -1-pyperazinkarboxylové_kyseliny
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody uvedené v příkladu 112 za použití roztoku 2,2 1-dithiobis-benzoylchloridu (1.0 g, 3.0 mmol)ve 20 ml dichlormethanu a tbutylpyperazinkarboxylátu (1.4 g, 7.5 mmol) a
121 triethylaminu(1.2 ml, a 9.0 mmol)v 20 ml dichlormethanu,
Hrubý produkt byl chromatografován (SiO2, CHC13/MEOH 97/3 .
Výtěžek titulní sloučeniny byl 1.01 g ve formě pevné látky, s teplotou tání 96-99 °C.
NMR (CDC13): Ó 7.68 (d, 2H), 7.32(m,4H), 7.20 (m,2H), 3.78 (bs, 4H) , 3.54 (bs,4H), 3.38 (bs, 4H) , 3.23 (bs, 4H) , 1.48 (s, 18H) .
Příklad 115
2,2'-Dithiobis(N-cyklopúropylbenzamid)
K roztoku 2,21 -dithiobis-benzoylchloridu (1.00 g, 3.0 mmol) ,v 20 ml dichlormethanu byl po kapkách přidán roztok cyklopropylaminu (0.52 ml, a 7.5 mmol)a triethylamin (1.2 ml, 9,0 mmol) ve 20 ml dichlormethanu.Okamžitě se utvořila pevná látka a směs byla míchána po 'dobu 3 hodin při pokojové teplotě a poté byla zfiltrována.Pevná látka byla sušena.
Výtěžek byl 0.65 g titulní sloučeniny, s teplotou tání 257 -259 °C.
NMR (DMSO-dg) : δ 8.62 (d, 2H) , 7.61(t,4H), 7.44 (t,2H), 7.29 (t, 2H),2.87 (ra, 2H) , 0.73 (ra, 4H) , 0.61 (m, 4H) .
122
Příklad 116 /2-[2-(Piperazin-1-karbonvl)-fenvldisulfanyll-fenyl/pyperazin-1-vlmethanon HCl sůl
Roztok4,4'-[dithiobis(2,1-fenylenkarbonyl)],bis(1,1-dimethylethyl)ester -1pyperazinkarboxylove kyseliny (0.61 g, 0.95 mmol),z příkladu 114 ve 30 ml dichlormethanu byl ochlazen na 0 °C a bylo na něj působeno plynným HCl, Okamžitě se utvořila pevná látka a směs byla míchána po dobu 2 hodin při pokojové teplotě a poté byla zfiltrována.Pevná látka byla sušena..
Výtěžek byl 0.45 g titulní sloučeniny, s teplotou tání > 259 °C.
NMR (DMSO-dg): δ 9.40 (bs, 4H) , 7.66(d, 2H) , 7.51 (dd ,2H), 7.42 (m, 4H),2.84 (m, 4H) , 3.41 (m, 4H) , 3.20 (m, 4H),3.08 (m, 4H) .
Příklad 117 /2-Í2-(pyrrolidin-l-karbonyl)-fenvldisulfanyl)-fenvl/pvrrolidin-1-vl methanon
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 112 za použití 2,2'-dithiobis benzoylchloridu (1.0 g, 3.0 mmol), v 15 ml
123 dichlormethanu a pyrrolídinu (0.63 ml, 7.5 itrooDa triethylaminu (1.2 ml,9 mmol) ve 20 mldichlormethanu. Výtěžek byl 0.75 g titulní sloučeniny, jako pěny s teplotou taní 62-63 °C.
NMR (CDC13) : 5 7.65 (d, 2H) , 7,28(m, 2H) , 7.21 (m, 4H) , 7.42 (m, 4H), 3.63 (t, 4H) , 3.19 (t, 4H), 1.92 (q, 4H), 1.83 (q, 4H).
Příklad 118 /2- Γ2-(3-Hydroxv-pyrrolidin-1-karbonvl)fenyldisulfanyl)-fenyl/-(3-hydroxy-pyrrolidin-l-yl) methanon
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 112 za použití 2,2'-dithiobis benzoylchloridu (1.0 g, 3.0 mmol), v 15 ml dichlormethanu a hydrochloridu 3-hydroxypyrrolidinu (0.93 g, 7.5 mmol)a tr iethylaminu (2.3 ml,16 mmol) ve 20 mldichlormethanu.
Hrubý produkt byl chromatografován (SiO2,CHCI3/MEOH;95/5.
Výtěžek byl 0.21 g titulní sloučeniny, jako pěny s teplotou tání 168-172 °C;
• Ý'
7.
124
NMR (CDC13) : δ 7.70 (dd, 2H) , 7.36-7.19 (ra, 6H) , 4.51 | |||
(bs, | 2H) , 4.36 (bs, | 2H), 3.67 | (m, 4H) , 3.41-3.15 (m, |
6H) , | 1.91(m, 4H) . |
Příklad 119 /2-[2-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1-karbonyl)fenyldísulfanyU - fenyl/- (3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1vl) methanon
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 112 za použití 2,2'-dithiobis benzoylchlor idu (1.0 g, 3.0 mmol), v 15 ml dichlormethanu a hydrochloridu 3hydroxymethylpyrrolidinu (0.76 g, 7.5 mmol) a triethylaminu (1.2 ml,9 mmol) ve 20 ml dichlormethanu. Výtěžek byl 0.65 g titulní sloučeniny, jako pěny s teplotou tání 169-171 °C;
NMR (CDC13) : δ 7.78 (m, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.30 (m,
4H), 3.60 (m, 8H), 3.20 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.03 (m, 2H) , 1.72 (m, 4H) .
Příklad 120
1,1'-[dithiobis(2,1-fenylenkarbony1)1 bis-4-pvperidin karboxylová kysejina
125
Hexahydropyridin-3-karboxylová kyselina (4piperidinkarboxylová kyselina) (0.76 g, 6.0 mmol), a 3 kapky pyridinu byly míchány při pokojové teplotě po dobu 2 hodin.
Tato suspenze byla přidána do filtrovaného roztoku 2,2-dithiobenzoyl chloridu (1.0 g, 3.0 mmol) v 15 ml dichlormethanu. Po 18 hodinách bylo odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl rozmělněn s 1N HCl.
Kyselina byla odčeřena a zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu.Poté se utvořila sraženina po 24 hodinách stání.
Pevná látka oddělena, a sušena.
Výtěžek byl 0..56 g. titulní sloučeniny, s teplotou tání > 250 °C;
NMR (DMSO): d 12.37 (bs, 2H) , 7.65(m, 2H) , 7.45 (dd,
2H) , 7.34 (m, 4H), 4.33 (d, 2H) , 3.26 (m, 4H) , 2.98(m, 4H) , 1.92(d, 2H) , 1.70(d, 2H) . 1.50(m, 4H) .
Příklad 121 fS-(R*.R*)1-lH-Pyrrolidin-karboxylová kvselinal.Vfdithiobis(2,1-fenylenkarbony!) Ibis-,bis(l,1dimethylethyl)ester
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 111 za použití 2,2'-dithiobenzoyl
126 chloridu (1.0 g, 3.0 mmol·} v 15 ml dichlormethanu a terc-buty1-esteru prolinu(l.08 g, 9.0 mmol),Nraethylmorfolinu v 15 ml dichlormethanu.
Po chromatografování(SiQg,CHClg/MEOH;98/2)bylo izolováno 1.59 g titulní sloučeniny s teplotou tání 60-64 °C;
NMR (CDClg): δ 7 .7 (m, 2H) , 7.33(m, 4H) , 7.24 (m, 2H) , 4.57 (m, 1H) , 4.07 (m, 1H) , 3.79 (m, 3H) , 3.48(m, 2H) , 3.31(m, 2H), 2.29(m, 1H) , l,99(m, 3H),1.5l(s,
9H) ,1.46 (s, 9H) .
Příklad 122 fS-(R*, R*)1 -1.1'-[Dithiobis(2,1-fenylenkarbonyl)Ibis-lH-pvrrolidin-2-karboxylová kvselinal
K roztoku [S-(R*,R*) ] -1-H-pyrrolidin-2-karboxylová kyseliny,1,1'-[dithiobis(2,1-fenylenkarbonyl)]bis,bis 1 (1,1-dimethylethyl)ester (1.36 g, 2.2 mmol) z příkladu 121 v 5 ml dichlormethanu a terč-butyl-esteru prolinu(l,08 g, 9.0 mmol),N-methylmorfolinu v 15 ml dichlormethanu bylo přidáno 5 ml trifluoroctové kyseliny.Směs byla míchána po dobu 18 hodin, koncentrována na olej a rozpuštěna s etherem a vodou. Gumový vzorek byl rozpuštěn v methanolu, sušen nad MgSO4 a koncentrován na pevnou látku.Pevná látka byla
127 rozmělněna s dichlormethanem, zfiltrována a filtrát byl odpařen.
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.78 g jako pěny, s teplotou tání 89-90 °C;
NMR (CDC13) : δ 7.71 (d, 2H) , 7.43-7.20 (m, 6H) , 7.76 (m, 2H) , 3.28 {m, 4H), 2.39 (m, 29), 2.18 (m, 2H) , 2.10-1.85 (m, 4H).
Příklad 123 fS - (R*, R*)1 -N,Nz- fDithiobis(2.1-fenylenkarbonv1-1,3pvrrolidinyl) 1 bis-karbamová kyselina
Tato sloučenina, byla připravena podle obecné metody z příkladu 112 za použití 2,2'-dithiobis benzoylchloridu (1.0 g, 3.0 mmol) v 15 ml dichlormethanu a BOC-3-amino-lH-pyrrolidin (1.4 g, 7.7 mmol), triethylaminu(1.2 ml,9.0 mmol) ve 20 ml dichlormethanu. Směs byla míchána po dobu 18 hodin a chromatografována (SiO2,CHCÍ3/MEOH;95/5)
Výtěžek byl 0.51 g titulní sloučeniny jako pěny s teplotou tání 115-118 °C;
NMR (CDCI3) : δ 7.73 (m, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.25 (m, 4H), 5.15(bs, 2H) , 4.23 (m, 29), 3.90-3.12 (m, 8H) , 2.18 (m, 2H),1.86 (m, 2H), 1.47 (s,18H).
128
Příklad 124
4,4'-Dithiobis(2-fenylenkarbonyliminomethylen)bisbenzoová kyselina
4-Aminomethylbenzoová kyselina (0.95 g, 6.3 mmol) v 15 ml 1,1,1,3,3,3-hexa methyldisilazanu byl zahříván pod refluxem po dobu dvou hodin za vzniku roztoku.
Tento roztok byl ochlazen,koncentrován,rozpuštěn v 15 ml dichlormethanu a zfiltrován do roztoku 2,2'dithiobisbenzoyl chloridu (1.0 g, 3.0 mmol) v 15 ml dichlormethanu . . Po 18 hodinách byla směs koncentrována, zbytek byl. rozmělněn s horkým ethanolem, a zfiltrován. Pevná látka byla sušena. Výtěžek byl
0.60.g titulní sloučeniny s teplotou tání > 250 °C;
NMR (DSMO) : δ 12.85 (bs, 2H),9.24 (t, 2H) , 7.87 (d, 4H) , 7.68(d, 2H) , 7.60 (d, 2H) , 7.43 (ra, 6H) , 2.27 (t, 2H) ,4.51 (d, 4H) .
Příklad 125
2,2'-Dithiobis(N-acetyl-N-raethyl)benzaraid
N-methyl-N-trimethylsilylacetamid ( 2.4 ml,15 mmol) a pyridin (0.1 ml) byl přidán k roztoku 2,2'dithiobis benzoylchlor idu (1.0 g, 3.0 mmol) v 15 ml
129 dichlormethanu. Roztok byl míchán po dobu 19 hodin a koncentrován na olej. Olejovitý zbytek byl rozmělněn s ' IN HCl a poté chromatografován.(SiO2,CHCI3)
Výtěžek byl 0.41 g titulní sloučeniny jako oleje;
NMR (CDCI3): Ó 7,68 (dd, 2H) , 7.38 (m, 2H) , 7.29 (m,
4H) , 3.06 (ε, 6H) , 2.36 (s, 6H) , .
Příklad 126
N,N'-Bis fdithiobis(2,1-fenylenkarbony1)bis Γ6 í f1,1 dimethylethoxy)karbonvllaminol-L-norleucínl bis(1,1dimethvlethyl)ester . .
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 111 za použití 2,2'-dithiobis
benzoylchloridu (1.0 g, 3.0 mmol) | v | 15 | ml. |
dichlormethanu a N-BOC-lyzin-t-butylester | hydrochlorid | ||
(2.24 g, 6.6 mmol), N-methylraorfolinu ( | '1.65 | ml, | ,15.0 |
mmol) ve 20 ml dichlormethanu. | Směs | byla | |
chromatografována (SiO2,CHCl3/MEOH;95/5) . | |||
Výtěžek byl 2.25 g titulní sloučeniny | jako | pěny s |
teplotou tání 81-83 °C;
NMR (CDCI3) : | 5 7 | .72 (d, 2H) , 7.52 (d, | 2H) , | 7 .32 | (t, |
2H) , 7.18 (t, | 2H) , | 6.73 (bs, 2H), 4.63 (m, | 4H) , | 3.07 | (m, |
4H),1,93 (m, 2H), 1.76 (m,2H), 1.45 (s,18H).
130
Příklad 127
Ν,Ν'-(Dithiobis(2.1-fenylenkarbonyl)bis-L-argininbis(1,1-dimethylethyl)ester
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 111 za použití 2,2'-dithiobis benzoylchloridu (1.0 g, 3.0 mmol) v 15 ml dichlormethanu a arginin-t-butylester hydrochloridu (1.48 g, 6.6 mmol), N-methylmorfolinu (1.65 ml,15.0 mmol) ve 20 ml dichlormethanu.
Utvořila se sraženina, ktrá byla oddělena a promyta etherem ..K pevné látce byl přidán vařící izopropanol a látka byla odfiltrována,
Výtěžek byl 1.15 g titulní sloučeniny;
NMR (DMSO) : δ 8.91 (d, 2H) , 7.63 (d, 4H) , 7.46 (m, 4H) , 7,31(t, 2H) , 6.98 (bs, 2H) , 4.60 (m, 2H) , 2.70 (m, 2H) , 2.57 (m, 2H), 1.41 (s,18H).
Příklad 128
N,N' - ÍDdithiobis (2, l-fenylenkaibonyPbis-L-arginin
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 122 za použití N,N'-[Ddithiobis(2,1fenylenkarbonyl)bis-L-arginin-bis(1,1dimethylethyl)esteru
131 (1.31 g, 2.0 nraioDz příkladu 127 v 15 ml trifluoroctové kyselině. Zbytek byl rozmělněn s ethanolem a IN HCl.
Výtěžek byl 0.74 g titulní sloučeniny jako pěny s teplotou tání 208-211 °C;
NMR (DMSO): 6 12.74 (bs, 2H) , 8.85 (d, 2H) , 7.67 (dd,
4H) , 7.48(t, 2H) , 7.43 (bs, 2H) , 7.31 (t, 2H) , 6.98 ‘(bs, 2H),4.72 (q, 2H) , 2.72 (dd,2H), 2.60 (dd,2H).
Příklad 129
4,4-(Dithiobis(2,1-fenylenkarbonvliminomethylen)bis trancvklohexan karboxylová kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 124 za ' použití trans. 4aminomethylcyklohexankarboxylová kyselina (1.0 g, 6.3 mmol)a 2,2'-dithiobis benzoylchloridu (1.0 g, 3.0 mmol) v .15 ml dichlormethanu .Nakonec byla provedena krystalizace z methanolu.
Výtěžek byl 0.66 g titulní sloučeniny jako pevné látky;
NMR | (DMSO) | 12.01 (s, | 2H) , | 8.62 1 | [t, | 2H) , | 7.61 | (d, | |
4H) , | 7 .42 | (t, | 2H), 7.29 | (t, 2H) | , 3.12 | (m, | 4H) , | 2.14 | (t, |
2H) , | 1.91 | (d, | 4H), 1.82 | (d, 4H) | , 1.52 | (m, | 2H) , | 1.26 | (q, |
4H) , | 1.0.0 | (q, | 4H) . |
132
Příklad 130
2,2 -Dithiobis ÍN- (2 - thienylrnethy1) 1 benzarníd
K filtrovanému roztoku 2,2'-dithiobis benzoylchloridu (1.0 g, 3.0 mmol) v 15 ml dichlormethanu byl přidán roztok 2-aminomethylthiofenu (0.68 ml,6.6 mmol) a triethylaminu (1.2 ml, 9.0 mmol)ve ml dichlormethanu.Po deseti minutách se utvořila sraženina a směs byla míchána po dobu 18 hodin a zfiltrován. Pevná látka byla promyta v dichlormethanu a sušena,
Výtěžek byl 0.84 g titulní sloučeniny jako pevné látky,s teplotou tání 177-178 °C.
NMR (DMSO): 5 9.30 (m, 2H) , 7.64 (m, 4H) , 7.40 (m, 4H) , 7.29 (t, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 6.98 (m,2H),4.63 (m, 4H) .
Příklad 131
2,2-dithiobis ÍN- Í2-(4-morfolinvl)ethv11)benzamid připravena podle obecné použití 2,2'-dithiobis 3.0 mmol) a 2ml, 6.6 mmol) a .0 mmol) ve 20 ml
Tato sloučenina byla metody z příkladu 111 za benzoylchloridu (1.0 g, aminomethylmorfolinu (0.87 triethylaminu (1.2 ml, 9 dichlormethanu.
133
Směs byla chromatografována (SiO2)
Výtěžek byl 65 mg titulní sloučeniny.
Příklad 132
2- Í2 - (4-Sulfamcylfenylkarbamovl)fenyldisulfanvll propionová kyselina
Do suspenze 0.46 g (1.5 mmol) 4-(3-oxo-3Hbenzo [d]izothiazol-2-yl)benzensulfonamidu ve směsi 15 ml methanolu a 15 ml tetrahydrófuranu bylo přidáno 0.16 g ( 1.5 mmol)kyseliny mléčné,Reakční směs byla zahřáta po dobu 3 hodin na 50 °C, a poté zchlazena na pokojovou teplotu a nechána, stát. 18 hodin.Výsledný roztok byl zfiltrován skrze nápln se skleněnámi vlákny k čistému filtrátu, a odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozmělněn s etherem, a pevná látka byla odstraněna filtrací.
Po promytí etherem byla pevná látka sušena ve vakuu. Výtěžek titulní sloučeniny byl 0,58 g, s teplotou tání
268-270 °C.
Příklad 133
2-Acetvlamino-3 - Í2-(4sulfamoylfenylkarbamovl)fenyldisulfanvll methylester propionová kyseliny
134
Do roztoku 20 ml methanolu, a 20 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na 0 °C byl po kapkách přidán chlorkarbonyl-sulfenylchlorid (1.31 g, 10 mmol). Reakčni směs byla míchána při 0 °C po dobu 15 minut, a dále byl přidán pevný 2-thio-N-(4sulfamoylf enyl) benzamid 3.0 g, (9.7 mmol). Směs byla míchána po dobu 0.5 hodiny při 0 °C a poté pří pokojové teplotě po dobu 4 hodin.K výsledné směsi byl přidán N-acetyl-L-cystein a zahříván po dobu 0.5 hodiny při 60 °Č .Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozmělněn s vodou.
Pevná látka byla odstraněna filtrací, promyta vodou, etherem a sušena ve- vakuu.
Výtěžek titulní sloučeniny byl4.3 g, s teplotou tání 138-140 °C.
Příklad 134
2-Acetylamino-3 -(2-(4 - sulfamovlfenyIkarbamoyl)fenyldisulfanyll - propionová kyseliny
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 132 za použití 0.8 g (2.4 mmol) 4-(3oxo-3H-benzo [d]izothiazol-2-yl)benzensulfonamidu a (0.39 g, 2.4 mmol) N-acetyl-L-cysteinu.
Po promytí etherem byla pevná látka sušena ve vakuu.
135
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.92 g, s teplotou tání 218-220 °C.
Příklad 135 /2 - Γ2-(4 -Su1famov1fenylkarbamovl)fenyldisulfanvll propionylairiino/- kyselina octová
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 132 za použití 0.46 g. (1.5 mmol) 4(3-oxo-3H-benzo [d]izothiazol-2-yl)benzensulfonamidu a (0.25 g, 1.5 mmol) 2-merkapto' propionylglicinu.
Po promytí etherem' byla pevná látka sušena ve vakuu. Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.65 g, s teplotou tání
254-256 °C.
Příklad 136 /2- l~2 - (4-Sulfamoylfenylkarbamoyl) feny ldisulfanvll -_i kyselina benzoová
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 132 za použití 0.46 g (1.5 mmol) 4(3-oxo-3H-benzo [d]izothiazol-2-yl)benzensulfonamidu ve směsi s 15 ml methanolu, a 15 ml tetrahydrofuranu a (0.23 g, 1.5 mmol)thiosalicilové kyseliny .
Po promytí etherem byla pevná látka sušena ve vakuu.
136
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.66 g, s teplotou tání 276-278 °C.
Příklad 137 /2- Í2- (4Sulfamovlfenylkarbamovl)fenvldisulfanyllmethylester kyseliny benzoové
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 132 za použití 0.46 g (1.5 mmol) 4(3-oxo-3H-benzo [d]izothiazol-2-yl)benzensulfonamidu ve směsi s 15 ml methanolu,. a 15 ml tetrahydrofuranu a (0.27 g, 1.6 mmol)methylthiosalicilátu.
Produkt byl rozmělněn s etherem a pevná látka byla sušena ve vakuu.
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.66 g, s teplotou tání
288-290 °C.
Příklad 138
2-Amino-3-methvl-3-f(4sulfamoylfenylkarbamovl) fenvldisulfanyll_kyselina
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 132 za použití 0.46 g (1.5 mmol) 4137 (3-oxo-3H-benzo [d]izothiazol-2-yl)benzensulfonamidu ve směsi s 15 ml methanolu, a 15 ml tetrahydrofuranu a (0.3 g, 1.6 mmol) D-(-)-hydrochloridu penicilonaminu. Hrubý produkt byl rozpuštěn v 2-propanolu (20 ml) a vysrážen pomocí 80 ml etheru.
Sraženina byla opdstraněna filtrací,rozpuštěna ve 30 ml vody,Zfiltrována přes filtr se skleněnými vlákny, sušena vymražením.
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.35 g, s teplotou tání
115-118 °C.
Příklad 139.
2-Amino-3-methyl - 3 - f2-(4sulfamovlfenyl karbamoví)fenyldisulfanvll.methvlester kyseliny butanové
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 132 za použití 0.61 g (2.0 mmol) 4(3-oxo-3H-benzo [d]izothiazol-2-yl)benzensulfonamidu ve směsi s 10 ml methanolu, a 10 ml tetrahydrofuranu a (0.44 g, 2.2 mmol) D-(-)-hydrochloridu methylesteru penicilinaminu.
Hrubý produkt byl rozpuštěn v 2-propanolu (20 ml) a vysrážen pomocí 100 ml etheru.
138
Sraženina byla opdstraněna filtrací,rozpuštěna ve vodě. Zfiltrována přes filtr se skleněnými vlákny, sušena vymražením.
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.54 g, s teplotou tání
140- 142 °C.
Příklad 140
2-(2,3-DihydroxypropvIdisulfanvl)-N-(4sulfamovlfenyl)benzamid
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu. 132. za.použití 0.46 g (1.5 mmol) 4(3-oxo-3H-benzo. [d]izothiazol-2-yl)benzensulfonamidu ve směsi s 15 ml methanolu, a 15 ml tetrahydrofuranu a 2,3-dihydroxy-1-propanthiolu·.
Produkt byl promyt etherem, a sušen ve vakuu.
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.61 g, s teplotou tání >260 °C.
Příklad 141
2-Γ2.(Acetvlmethvlamino)-1-fenylpropyldisulfanvll-N-(4 sulfamovl-fenyl)benzamid
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 132 za použití 0.46 g (1.5 mmol) 4139 (3-οχο-3H-benzo [d]izothiazol-2-yl)benzensulfonamidu ve směsí s 15 ml methanolu, a 15 ml tetrahydrofuranu a (0.34 g, 1.5 mmol) N-(2-merkapto-1-methyl - 2 fenylethyl)-N-methylacetamidu.
Hrubý produkt byl promyt etherem,sušen ve vakuu.
Výtěžek titulní sloučeniny byl 0.74 g, s teplotou tání
240-242 °C.
Příklad 142
2,2'-DithiobisfN- Í4 íaminosulfony 1)feny11 methvllbenzamid
Do roztoku 1.86 g (lOmmol) N-methy.lsulfonamidu ve 25 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 1.01 g (10 mmol) N-methylmorfolinu a ochlazeno na 0 °C.
K výslednému roztoku bylo rychle po kapkách přidáno 1.72 g, (5.0 mmol)2,2'-dithiobis benzoylchloridu ve 25 ml dichlormethanu a udržováno při O °C·.
Reakční směs byla míchána při O °C po dobu 2 hodin a poté držena při púokojové teplotě po dobu 18 hodin.Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu.Organická vrstva byla promyta 1,0 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a sušena (MgSO^, zfiltrována a odpařena ve vakuu. Zbytek
140 byl zahříván v dichlormethanu po dobu 4 hodin a pevná látka byla odstraněna filtrací, promyta dichlormethanem a sušena ve vakuu, >
Výtěžek titulní sloučeniny byl 1.94 g, s teplotou tání 243-245 °C.
Příklad 143
2-[2-(2-Acetylamino-2karboxvethyldisulfany1)benzovlamino) 3-methvlpentanová kyselina
Do roztoku 0.58 g (2.2 mmol) [S - (R*, R*) J - 3 -methyl.- 2 - (3-oxo-3H-benzo [d] izothiazol - 2 yl)pentanové kyseliny ve 20 ml methanolu bylo přidáno 0.36 g (2.2mmol)N-acetyl-L-cysteinu a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 19 hodin.Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozmělněn ve 100 ml vody 60 °C.
Voda byla vyčeřena a pevná látka byla rozpuštěna v 50 ml ethylacetátu.
Organická vrstva byla sušena (MgSO^) , zfiltrována a odpařena ve vakuu.
Byla obdržena titulní sloučenina jako bílá pevná pěna s teplotou tání 85-90 °C.
141
Příklad 144
2,2'-Dithiobis FN-(fenvlsulfonyl)-benzamid
Tato sloučenina byla připravena podle metody od
Bartletta (R.G.Bartlett,L.E. Hart a E,M.McClelland.J.
Chem. Soc., 1939:760).
Příklad 145
2,2'-Dithiobis ΓΝ- Í4-(aminosulfonyl)fenvll-benzen sulfonamid
K filtrovanému roztoku 2,2'-dithiobis benzoylchloridu (1.0 g, 2.4 mmol)bylo přidáno(1.1 g, 6.4 mmol)4-aminosulfonylanilinu v ''pyridinu (15 ml), připraveného podle Gialdiho, Farmaco Ed, Sci., 1959,-14:751 při 0 °C pod atmosférou dusíku.
Výsledný oranžový roztok byl přiveden k varu, a poté stál 48 hodin při pokojové teplotě.
Tento roztok byl potom rozdělen mezi ethylacetát a vodu.
Roztok ethylacetátu byl několikrát důkladně promyt vodou a solankou .
Tento roztok byl potom sušen (MgSO4), zfiltitóván a zkoncentrován ve vakuu. Zbytek byl potom oddělen pomocí
142 mžikové chromatograqfie na silikagelu (70 % ethylacetátu:30 % hexanu.)
Výtěžek byl 0%.65 g pevné látky, do které bylo přidáno malé množství 4-aminosulfonyl anilinu.
Rekrystalizací této látky bylo vytěženo 0.36 g titulní sloučeniny jako pevné látky s teplotou tání 167 až 175 °C.
NMR (DMSO-dg) : δ 11.40 (ε, 2H) , 8.05 (m, 2H) , 7.7 (m,
4H) , 7.6 (m, 2H) , 7.2-7.4 (m, 12H) ppm.
Příklad 146
2,2' -Dithiobis Γ.Ν- (4-nitrofenyl.) 1 -benzensulfonamid
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 145 za použití 4-nitroanilinu, s teplotou tání > 220 °C.
NMR (DMSO-dg) : δ 11.9 (s, 2H) , 8.1 (m, 4H) , 8.05 (m,
2H) , 7.7 (m, 2H) , 7.3-7.5 (m, 8H) ppm.
Příklad 147
2,2'-DithiobisÍN-(4-methoxyfenvl) 1 -benzensulfonamid
WJ
Tato sloučenina byla připravena podle obecné metody z příkladu 145 za použití 4-methoxyanilinu, s teplotou tání 150 až 160 °C.
NMR (DMSO-dg): δ 10.4 (s, 2H) , 7.85 (m, 2H) , 7.6 (m, 2H) , 7.4 (m, 4H) , 6.8 (m, 4H) , 7.0 (m, 4H) , 3.65 (c, 6 H) ppm.
Příklad 14 8
2,2' -Dithiobis rs-chlorol -benzensulfonarnid
K 5.1 g (22.9 mmol)2-merkapto- 5 chlorbenzensulfonamidu ve 100 ml., octové kyseliny., bylo přidáno 1.2' ml bromu a směs byla ,· míchána', po dobu 3 hodin.Pevná látka, která se utvořila, byla oddělena filtrací, promyta chladnou kyselinou octovou a poté v etheru.Hrubý produkt byl rekrystalizován z acetonu. Výtěžek titulní sloučeniny byl 2.4 g, s teplotou tání
184 až 285 °C.
NMR (DMSO-dg): δ 11.9 (s, 2H) , 8.1 (m, 4H) , 8.05 (m,
2H) , 7.7 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 8H) ppm.
Příklad 149 f2-(2-Benzoyl-fenyldisulfanvl)-fenyll -fenyl-methanon
144
K 2.3 g (7.4 mmol) 2-merkapto-benzofenonu v diethyletheru (10 ml) byl přidán po kapkách diethyl azo dikarboxylát (0,65 g, 3.7 mmol). Roztok byl míchán po dobu 5 minut při pokojové teplotě, poté diluován s benzenem, (40 ml) a ref luxován po dobu 16 hodin. Roztok byl ochlazen, a koncentrován ve vakuu na zbytek žluté kapaliny.
Hrubý produkt byl čištěn za použití chromatografie na silikagelu (75 % hexan/25 % ethylacetát).
Byla připravena titulní sloučenina, jako žlutá pěna. (0.8 g, 50 %)
NMR (CDC13): d 7.9 (d, 2H) , 7.8 (d, 4H) , 7.6 (t, 2H) ,
7.2 (t, 2H) , 7.3-7.5 (m, 8H) ppm.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako účinná antibakteriální činidla a jako antivirová činidla. Tyto sloučeniny jsou také použitelné jako farmaceutické prostředky, a také jako průmyslové dezinfektanty.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu způsobují protlačování zinku z nukleokapsidového proteinu (NCp7) viru HIV-1. NC protein je vysoce odolný mezi všemi retroviry ( South T. ,Blake P.,a ostatní.,
145
Biochemistry,1990:29:7786) a je nezbytný pro vírovou nákazu.( Aldovini A. a Young R.,J.Virology, 1990;64:1920 a GorelickR., Nigida S.,a ostatní J,Virology,1990 ,-64:3207). Zinek je za normálních podmínek vázán v NC proteinech pomocí jedné, nebo dvou zinkových vazeb. V tomto případě jsou přítomny 2 zinkové vazby viru HIV -1 ( South T. ,Summers M. , ostatní., Biochemistry.19 9 0 :29 :3 29) a poškozují specifická místa PSI virové RNA s řízeným svazkem virové RNA.
Interference těchto svazků způsobuje tvorbu neinfekčních virů (DannulJ., Surovoy A., a ostatní., EMBO, 1994;13:1525) .
Bylo dokázáno, že sloučeniny v případě protlačování zinku mají potenciální antivirovou účinnost, v násobných plošných buňkách a účinnost proti všem retrovirům. ( Rice W., Schaeffer C., a ostatní Nátuře ,1993;361:47 3) .
Základní fluorescenční zkouška byla provedena za pomoci kontroly vypuzení zinku z čištěného HIV-1 NCp7. Fluorofor,N-( 6-methoxy-8-chinolil)-p-toluensulfonamid (TSQ), měl vzrůstající fluorescenční signál, pod vazebným zinkovým iontem v roztoku.
140
NCp7 protein obsahující 2-Zn vazby a 2 Zn ionty je inkubován s drogou a způsobuje protlačování Zn iontu. Uvolňování zinku je dále maskováno pomocí TSQ a kontrola zvýšení fluorescence je vzájemně regulována.
Zkouška byla provedena následujícím způsobem:
1ΟμΜ sloučeniny bylo přidáno k 2.8 μΜ NCp7 a 47 μΜ TSQ ve 20 μΤ pufru o pH 7.4 při 26 °C po dobu 90 minut. Fluorescence ( excitace 355nM emise 400nM) byla monitorována v závislosti na čase. Regulace NCp7 za zkušebních podmínek bez drogy, a apo NCp7 (bez Zn) s drogou.
Procenta extruze zinku byla vypočítána na základě aktuální měřené rozdělené fluorescence, všech teoretických extrudovaných ztinkových iontů (5.6 μΜ)x
100.
Elektronová ionizační hmotová spektrální analýza byla také' provedena. ’ Ža použití 40 μΜΝΟρ7 v pufru acetátu amonného o pH 6, a 320 μΜ 2-//2-/(l-karboxy-2methylbutylkarbamoyl)-fenyldisulfanyl/-benzoyl/-amino/3-methylpentanová kyselina (příklad 5) bylo přidáno v acetonítrilu. Po dvou minutách se objevil hmotový pík při 6366 (18%)který odpovídá apo NCp7 ( méně než 2 Zn).
Dále se objevil pík při 6698 (100 %) , který odpovídá NCp7 +266+Zn, Tento pík reprezentuje NCp7 s jedním extrudovaným zinkem, a kovalentně vázaná sloučenina při 266 MW odpovídající přesně 1/2 MW z příkladu 5 indikaci extruze zinku a tvorbě kovalentní vazby mezi cisteinem a zinkovou vazbou a 1/2 disulfidu z příkladu 5.
Nový disulřid má následující vzorec
Protein S—S
Testovací systémy použité pro stanovení antivirové účinnosti arylthiolových sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou velmi dobře známé z dosavadního stavu techniky pro takovéto účely.
Například zkouška používaná pro zhodnocení účinnosti sloučenin vůčiviru HIV je popsaná v U.S. National Cancer Institute jak je popsáno Weislowem O.S., a ostatními J, Nati, Čáncer Inst., 1989 ; 81.577 - 586 , začleněného zde pomocí reference.
Systém je určen pro detekci Činidel, která jsou aktivní v v některém ze stavů virového reprodukčního cyklu.
148
Základní zkouška zahnuje ničení T4 limfocitů pomocí viru HIV. Malá množství viru HIV jsou přidávána do buněk, a alespoň dva kompletní reprodukční cykly viru jsou nezbytné pro dosažení požadovaného zničení buněk.
činidla, která reagují s viriony, buňkami, nebo virovými genovými produkty interferují s virovými aktivitami budou chránit buňky z cytolýzy.
Systém je automatizován v několika rysech a přizpůsoben velkému množství činidel, a je obecně určen ke zjišťování anti -HIV účinnosti.
Nicméně, sloučeniny, které degenerují, nebo jsou rychle metabolizovány, za podmínek v kultuře, nevykazují účinnost v tomto případě.
Dalším testovacím systémem, použitým u sloučenin podle tohoto vynálezu je tzv. HIV H9 zkouška. Tato zkouška měří inhibiční koncentraci požadované k supresi HIV-1 replikaci viru. V tomto systému zvýšení viru nastává pomocí několikanásobných kruhů, životního cylu. Některé suprese replikačních kinetických výsledků jsou v geometrickém .snižování produkce virů. Výsledkem této zkoušky je měření citlivosti sloušeniny inhibovat HIV-l replikaci viru.
149
H9 T-buněčné linie je dávka infikovaná HIV virem, v MOI 0.01. Po dvou hodinách absorpce jsou buňky promyty, znovu usazeny v RPMI-1640/10 % telecím se'ru, a naočkovány od 5x10'3 buněk / jamka s 96 jamkami na plato. Stejné plato neinfikovaných H9 buněk je připraveno pro cytotoxickou zkoušku. Léčiva jsou dále zžeděna 1/2.16 v DMSO, umístěna do media , které je 8X koncentrovanější a poté přidána do kultury v trojnásobku. Konečná DMSO koncentrace je 0.002 (0.2 %)
Produkce virů je měřena pomocí RT zkoušky a cytotoxicita je měřena pomocí XTT zkoušky po 7 dnu po infikování.RT zkouška je prováděna jako modifikace Borroto-Esoda a Boone, J, Virol.. 1991;65:1952-1959 a kvantitaivním použitím Molekulového Dynamického Posfometru s se softvérem Imagequant. XTT zkouška je provedena jako modifikace Roehma a ostatních J, Immuno. Me thods. , 1991;142:257 -265 a kvantitativním použitím molekulového Rozďelovacího Thermomax platového snimace se softvérem Softmax.
Data jsou elektronicky transformována do přijímače Mikrosoft Excelu pro analýzu. Hodnoty RT zkoušky odpovídají od 50 % a 90 % produkce inhibice viru a jsou vypočteny·z neošetřeného srovnávacího pokusu.
ίου
Koncentrace inhifítorů požadované k dosažení těchto hodnot (ICjq a ICqq) jsou interpolovány z bodů dat z ohledem na tyto RT účinnosti. Hodnoty XTT zkoušky ekvivalentní k 50 % cytotoxicitš jsou vypočteny z neošetřeného srovnávacího pokusu. Koncentrace inhibitorů požadovaná k produkci těchto hodnot je je interpolována z datových bodů XTT hodnot.
Dalším testovacím systémem vyvinutým pro určení antivirové účinnosti je nazýván CEM buněčná zkouška.
T4 lymfocyty (CEM buněčná řada) jsou vystaveny HIV v poměru viru / buňce přibližně 0.05 a dále jsou hhotoveny plata neinfikovaných srovnávacích buněk v 96 jamkách mikrolitrových plátů.
Požadované Činidlo je rozpuštěno v dimethylsulfoxidu, ( méně, než je dále uvedeno), potom je zředěno 1:200 v buněčné kultuře média. Další zředění (plovina -log^o) jsou připravena před přidáním do ekvivalentního množství média, které obsahuje but
infikovanou, nebo neinfikovanou buňku. | ||||
Kultury | jsou | inkubovány při 37 | O | C v 5% |
atmosféře oxidu | uhličitého po dobu | 6 | až 7 dnů. | |
Tetrazolová | sůl , | XTT, je přidána do | všech jamek, a |
kultury jsou inkubovány do přípustné farmazanové barvy, σ:
π
CD ι 4 ο<
do které ja ještě buňka schopna života ( J.National Cancer Institute, 1989 ;81: 577 - 586) .
Jednotlivé jamky jsou analyzovány spektrofotometricky na kvantitu produkce farmazanu, a dále jsou sledovány mikroskopicky pro detekci potvrzení účinosti.
Testy léčiva pro účinost na buňku infikovanou virem jsou srovnávány s testy buněk, které nejsou virem infikovány a s dalšími potřebnými testy ( neléčené infikované, a neléčené neinfikované buňky, léčivo obsahující jamky bez buněk, atd.) na stejném platu. Data jsou uvedena ve srovnání s dalšími testy za stejný čas a také je provedeno určení účinnosti .
Tabulka 1 níže ukazuje data pro několik sloučenin podle vynálezu, která jsou vyhodnocena v zinkové extruzní zkoušce, která je popsána výše.
!
X'·
152
TABULKA 1. Extruze zinku ze zinkových výstupků HIV-1 Nukleokapsidového pioteinu (NCp7)
Sloučenina z pí.
% extruze zinku vztažený k srovnáv. pokusu
EDTAa | 10 | |
Loučenina^ | 0 | |
1 | 20 | |
3 | 73 | |
4 | 87 | |
5 | 87 | |
9 | 77 | |
12 | 27 | |
15 | 72 | |
18 | 67 | |
25 | 73 | |
56 | 73 | |
60 | 65 | |
62 | 73 | |
68 | 89 | |
70 | 74 | |
74 | 59 | |
75 | 52 | |
76 | 82 | |
84 | 50 | |
94 | 62 | |
113 | 67 | |
132 | 70 | |
133 | 53 | |
134 | 77 | |
135 | 40 | |
' 139 | 70 | |
142 | 84 | |
145 | 65 | |
148 | 92 | |
150 | 36 |
a EDTA extruze 10 % zinku za 24 hodin, Vžechna extruzní data pro sloučeniny podle vynálezu byla obdržena v 90 minitách b Tou sloučeninou je 4,4-dithiobis-4-sulfamoyl benzanilid. Byl připraven podle příkladu l 2a použití 4,4·-dithiobisbenzoyl chlorid a 4-sulfamoylanilin.
153
Tabulka ' 2 uvedená níže, uvádí data pro několik sloučenin podle vynálezu vyhodnocené pro H9 a CEM buněčnou zkoušku. Stanovená data sloučenin podle tohoto vynálezu vyjadřují účinnost vůči viru HIV jastliže jsou vyhodnoceny pro oba testovací systémy.
154
Tabulka 2. Anti -HIV-1 Účinnost
Sloučenina z př.č,' | H9 buňěčná | zkouška | CEM | buněčná zkouška |
EC50 e (μΜ) | Ιζ? (μΜ) | Xo* (μΜ) | íCso? (μΜ) | |
>100 | >100 | >100 | >100 | |
Sloučenina0 | ||||
1 | 0.7 | 36 | 2.9 | >120 |
4 | 4.8 | 27 | ||
5 | 1.4 | 62 | 10.5 | 105 |
6 | 2.5 | 28 | 5.2 | >100 |
9 | 1.70 | >100 | 5.2 | >120 |
10 | 5.40 | >100 | ||
12 | 0.59 | 21 | ||
15 | 2 | 22 | ||
16 | 2.5 | 66 | ||
19 | 2.4 | >100 | ||
23 | 4.3 | >100 | ||
48 | 13 | >100 | ||
51 | 8.4 | 64 | ||
54 | 6.9 | 75 | ||
57 | 6.0 | 71 | ||
68 | 25 | >100 | ||
73 | 5.0 | 70 | ||
74 | 6.3 | 67 | ||
75 | - | 5.3 | 59 | |
76 | 6.2 | >100 | ||
102 | 1.7 | 68 | ||
106 | 1.8 | 22 | ||
108 | 5.9 | 61 | ||
132 | 2.8 | >100 . | ||
133 | 6.7 | 69 | ||
134 | . _ ___ | __________ __________ | 6.-9------ | . .>100-------- |
i
135 | 5.8 | >100 |
137 | 8.6 | 65 |
138 | 6.3 | 66 |
139 | 6.9 | >100 |
142 | 17 | >100 |
148 | 12 | _ |
a Účinná koncentrace, která chrání buňky od virového cytopatického účinku.
k Inhibiční koncentrace, kde léčivo samo o sobě inhibuje růst buněk.
c 4,4 -dithiobis-4-(sulfamoylbenzanilid)
155
Sloučeniny podle vynálezu byly také vyhodnoceny vůči dalčím kmenům HIV bakterií a buněčným radám, za použiti zkoušky popsané výše.Sloučeniny byly dále zhodnoceny vůči klinicky izolovaným kmenům bakterií viru HIV. V tabulce 3 jsou uvedeny výsledky takovýchto testů, a dále je uvedena účinnost pro známá antivirová HIV činidla ddl (dideoxyinosin) a AZT.
Data stanovených sloučenin podle vynálezu jsou potenciálními antivirovými činidly a mají výbornou účinnost vůči množství kmenu bakterií HIV, zahrnující některé, které jsou odolné vůči známým léčebným postupům jako je např. AZT.
156
Tabulka 3 Účinnost vůči kmenu HIV bakteriím a buněčným řadám
EC^q (um)
Buněčné
Virus
linie | př.l | př . 4 | př .9 | ddl | AZT(nM) | ||
CEM | HIV- | 1RF | 2.3 | 1.5 | 0.4 | -- | 0.6 |
CEM | HTV- | 1I lib | 2.8 (4.6) | 5.2 | 0.4 | -- | 4.5 |
ΜΓ-2 | HIV- | χπη> | 2.6 | ... | 9.4 | 6.0 | -- |
MT-2 | HTV- | XA17 | 0.6 | -- | 4.6 | -- | |
ΜΓ-4 | HIV- | X6R | 1.9 | 1.9 | -- | -- | >1000 |
KT-4 | HIV- | XA17 | 0.6 | 8.9 | 2.4 | -- | 114 |
CEM | HIV- | 1N119 | 2.2 | 4.6 | 2.3 | -- | 44.4 |
CEM | HIV- | 2ROD | 2.6 | 3.0 | i.o | 1.41 | |
CEM | SIV | 14.6 | 3.4 | 2.1 | -- | 245 | |
AA5 | HIV- | XII lb | 0.9 | 3.5 | -- | -- | |
Clinical leolates | |||||||
PEL | HIV-lvmu | 3.6 | 5.2 | - - | - - | ||
P5L | HIV- | lweio | 3.5 | 5.2 | 7.5 | -- | 3.0 |
PBL | HXV-lBAra | 0.3 (0.25) | - - | 1.8 | -- | -- | |
PEL | HIV-1WOME | 4.0 | -- | 5.7 | -- | -- |
157
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají účinnost vůči širokému okruhu retrovirových infekcí, a podle toho mají široké uplatnění. Příklady možných virů, které které mohou být vhodně léčeny za použití tohoto vynálezu zahrnují Typ C a Typ D retroviry, HTLV-1, HTLV-2, FLV, S1V, MLV, BLV, BIV, koňský infekční virus, viry anémie, virus avianova sarkomu, a podobné.
Sloučeniny jsou dále použitelné jako široké spektrum antibiotik. Tabulka 4, která je uvedena níže , uvádí typickou antibakteriální účinnost pro sloučeniny podle vynálezu. Minimální inhibiční koncentrace byly určeny za použití mikrotitračních technik popsaných Heifetzem, a ostatními., Antimicrobial Agents and Chemotherapv. 1974, Vol.6, 124. Výsledky ukazují, že sloučeniny mají účinnost vůči širokému spektru bakterí, jak Gram negativním , tak, Gram pozitivním bakteriím.
-----Dále--mohou-být -sloučeni-ny—použity—k—léčení- --a—prevenci-— bakteriálních nemocí u zvířat a lidí. Mohou být také pouřity jako průmyslová dezinfekční činidla, například ke snižování bujení bakterí, ve sprchových' koutech, a na veřejných plochách.
TABULKA 4. Antibakteriální účinnost
SloMČcnthť\
7- pč.č .
Gram {-)
Gram (4)
E. coli E. coli MC4100 B90
S. suhtilis HBX
Stah.
aureus
RBI
Střep.
pyogcaes c-203
128
128
25664
128
SA
158
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu, mohou být sloučeniny formulovány do kompozic vhodných k aplikaci na povrchy, jako je dřevo, kov, keramika, a podobně, a pro podávání zvířatům, které zahrnuje také člověka, pro prevenci a léčení nemocí, které jsou založeny na bakteriích a virech. Sloučeniny mohou být formulovány pro popdávání různými způsoby, například orálně, parenterálně, topicky, a rektálně.
Pro orální podávání například může být sloučenina podle vynálezu míchána s inertním rozpouštědlem,nebo například s podobným jedlým nosičem, nebo může být zapouzdřena v tvrdých nebo měkkých pouzdřených želatinbových kapslích, nebo můžou být stlačeny do tablet, nebo mohou být začleněny přímo do jídla, nebo potravy. Pro orální terapeutické podávání, účinné sloučeniny může být tato začleněna do nosičů a použita ve formě poživatelných tablet, tablet ve formě plátků, -ti-oehejí-, - kapsl-í·; -el-iks-í-rů;· suspenzí ,· sirupů·,· vaflí-,- a podobně. Takovéto kompozice a přípravky by měly obsahovat alespoň 1 % hmotnostní účinné sloučeniny. Procenta kompozic a přípravků mohou být různá, obecně mezi 5 aŽ 80 % hmotnostními na jednotku. Množství účinné sloučeniny v takovýchto terapeutických přípravcích je takové, že pacient obdrží vždy terapeuticky účinnou -dávku. Výhodnými kompozicemi,
159 nebo přípravky podle tohoto vynálezu jsou připravovány tal, že dávková jednotková forma pro orální podávání obsahuje od 5 do 1000 ng účinné= sloučeniny, a v ideálním případě od 25 do 750 mg.
Tablety, trocheje , pilule, kapsle a podobné, mohou obsahovat běžné farmaceutické nosiče, jako jsou sladidla, vazebná činidla a podobně. Typickými vazebnámi činidly jsou tragakantová guma, akát, kukuřičný škrob, želatina, tak také nosiče jako fosfát draselný.
Typickými rozpouštěcími činidly jsou kukuřičný Škrob, bramborový škrob, alginová kyselina a podobné. Obecně používaným lubrikantem je stearát hořečnatý. Typickými sladidly jsou sacharóza, laktóza, nebo sacharin, a barvící činidla jako je pepermint, zelený olej, nebo muže být použito višňové barvivo.
------Jes-t-l-iž-e-··dávková- -j-ednofek-a—je—ve—formě - -k-aps-l-e,--múžeobsahovat dále materiály typu, které jsou uvedeny výše, a kapalné nosiče. Další různé materiály mohou být přítomny jako povlaky, nebo jejich další fyzikální modifikace ve formě dávkové jednotky. Například tablety, pilulky, nebo kapsle mohou být povlečeny šelakem, cukrem, nebo obéjím. Syrupy,nebo eliksíry,mohou obsahovat účinnou sloučeninu, sacharozu
160 jako sladící činidlo, methyl, a prophylparabeny jako ochranná činidla, barviva jako je višňové nebo oranžové barvivo.
Zajisté, všechny materiály používané pro přípravu dávkové jednotky, musí tvořit farmaceuticky čisté a značně' netoxické materiály v používaných množstvích.
Arylthiolové sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány pro topické podávání, například jako políčka, pásky, krémy, masti, a podobné. Činidla obecně používaná pro zvyšování transdermální propustnosti mohou být také použita. Sloučeniny mohou být formulovány s vosky, a podobnými látkami pro obecné raktální podávání.
Účinná sloučenina může být podávána parentenálně, ' 'nebo— intrape ri toneálně-.-^—D řsper ze—mohou- -- --být-—také----------připraveny v glycerolu, kapalném polyethylenglykolu, a jejich směsi a v olejích.
Pro zvláštní požadavky na uskladnění a použití tyto přípravky mohou obsahovat ochranné látky k pravenci zabránění růstu mikroorganismů.
161
Farmaceutické formy, vhodné pro injekční použití sterilních vodných roztoků ( ve kterých je voda rozpouštědlem) nebo disperzí a sterilních prášků pro ukázkovou přípravu sterilních injekčních roztoků, nebo disperzí. V každém případě tyto formy musí být sterilní, a musí být tekuté k dosažení snadného rozstřiku. Musí být stabilní za podmínek přípravy a uskladnění a musí být chráněny vůči vzniku kontaminace mikroorganismy, .jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo, nebo disperzní médium obsahující například vodu, ethanol a polyol ( například glycerol, propylenglykol, a kapalný polyethylenglykol, a podobné.) Dobrá tekutost může například znamenat použití povlaků, jako je lecitin, ; to znamená, že požadovaná velikost částic v případě disperze a za použití povrchově účinných látek. K prevenci vzniku mikroorganizmů mohou být použity různá antibakteriální
-a--ant-i-fungál'ní— činidla‘napři parabeny;^ chlorbuťanrcl“,“ fenol sorbová kyselina, thimerosal, a podobně. V mnoha případech budou s výhodou zahrnovat izotonická činidla, například cukry, nebo chlorid sodný. Prodloužená absorpce injekčních kompozic může být vzata pro použití v kompozicích a činidlech prodlužující absorpci, například monostearát hlinitý a želatina.
162
Sterilní injekční roztoky jsou připraveny začleněním účinné sloučeniny do požadovaného množství vhodného rozpouštědla, s 'různými dalšími příměsemi, uvedenými výše, a následnou sterilizační filtrací. Disperze jsou obecně připravovány začleněním různých sterilizačně účinných příměsí do sterilního rozpouštědla s obsahem základního disperzního media, a požadované další přísady tvoří přísady uvedené výše. V případě sterilních prášků, pro přípravu sterilních injekčních roztoků, jsou výhodnými metodami pro přípravu těchto roztoků je vakuové sušení a suché vymrazování s poskytnutím prášku účinné příměsi plus některá další požadovaná příměs, tvořící převážně jejich ster ilně-filtrovaný roztok.
Jak je zde použito farmaceuticky přijatelný nosič některé ze všech rozpouštědel, disperzních médií,povlaků, ant i bakteriálních---a~ - antřfungáiních” činidel, izotonických a absorpčních zpožďovacích činidel , a podobně. Použití takovéhoto media a činidel pro farmaceutické aktivní látky, které jsou dobře známé z dosavadního stavu techniky. Vyjma některých obecných médií nebo činidel která jsou neslučitelná s účinnou látkou, to jest použití v terapeutických kompozicích které je očekáváno.
163
Doplňkově účinné příměsi mouhou být také začleněny do kompozic. Zvláště výhodnými jsou kompozice, obsahující sloučeniny podle vynálezu společně s jednou nebo více přídavnýmiantivirovými činidly, například A2T (azidothimidin), ddl (dideoxyinosin), ribavirin, vidarabin, acyklovír, gaveiklovir a podobné.
Je zvláště výžhodné pro formulování parenterálních kompozic, v jednotkové dávkové formě pro snadné podávání a jednotnost dávky. Jednotková dávková forma, jak je zde použita, ve fyzikálně diskrétních jednotkách upravená jako jednotná dávka pro savce, kteří jsou ošetřováni; každá jednotka- obsahuje předem určené množství účinné látky, vypočtené pro požadovaný terapeutický účinek ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem.
Specifické pro vytvoření jednotkové dávky podle vyná-lezu·· j-e -to--z”že--obecně-závisí----------'--------------a) na jednotkové charakterizaci účinného materiálu, a zvláště dosaženíterapeutické účinnosti,
b) omezení v technice slučování takovéto aktivní látky pro léčení nemocí v živých objektech majících podmínky onemocnění ve kterých je ztělesnění nemoci rozděleno, jak je zde detailně uvedeno.
164
Obecná aktivní příměs je slučována pro obecné a účinné podávání účinného množství s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem, v jednotkové dávkové formě, jak je zde uvedeno výše. Jednotková dávková forma může například obsahovatobecně účinnou sloučeninu v množství od 5 do 1000 mg, a od 25 do 750 mg, které je výhodné.
Vyjádřeno v poměru, je účinná sloučenina obecně přítomna ve formě od 10 do 7 50 mg/ ml nosiče. V .případe kompozic, které obsahují doplňkově účinné příměsi, jsou dávky určovány pomocí odkazů na obvyklé dávky, a způsobu podávání uvedených příměsí. Jednotková dávka bude typisky podávána jedenkrát, až pětkrát za den, nebo, jak je potřeba pro účinek léčby, nebo stádium nemoci.
Následující příklady dále uvádějí formulace podle vynálezu.
Příklad 151
Lehké želatinové kapsle byly použity pomocí následujících složek:
Množství.
((mg/kapsli)
Sloučenina z příkladu 1
250,0
165
Butylovaný hydroxyanisol B.P. 0.05
Čištěný kokosový olej B.P. 70,0
320.5
Složky uvedené výše , byly smíseny a plněny do měkkých želatinových kapslí, pouzdřícími složkami byla želatina a glycerin.
Příklad 152
Tablety byly připraveny za použití následujících komponent;
Sloučenina z příkadu 5 500 mg
MIkrokrystalická celulóza 200 mg
Karboxymethyl sodný škrob 20 mg
Stearát hořečnatý 4 mg
BTT ty 1ovány 'hydTo xy anisoí-' Βτ P; — 1 ΟτΟΌ 2 mgPříměsi byly smíšeny do jednotné formy a stlačeny do tablet pro orální podávání. Denně jsou podávány jedna aŽ pět tablet, pro léčení bakteriálních a virových infekcí.
166
Příklad 153
Aerosol je připraven následujícím způsobem:
Sloučenina z příkladu 4
0 mg
Propylenglykol
0 mg
Dichlortetrafluorethan
00 mg (Propellant 14)
Dichlor difluormethan
500 mg (Propellant 12) ,
Komponenty jsou mixovány při -_2 0 O C, a umístěny do loďky, která může být rozvinuta jako látkové zařízení.
Příklad 154
Roztok je připraven následujícím postupem
Sloučenina z příkladu 6 5 mg
Voda 1 1
N HCl 20 ml
Příměsi jsou mixovány ve formě roztoku, který může být použit k umývání sprchových koutů, k prevenci a omezení růstu bakterií.
167
Dalším ztělesněním tohoto vynálezu je způsob léčení, prevence a boje s bakteriálními a virovými infekcemi. Způsob obsahuje podávání antibakteriálně účinného množství, nebo antivirově účinného množství sloučeniny podle vynálezu, oběktu, nebo na povrch, který je potřebný být ošetřen. Například sloučenina vzorce I může být aplikována do sprchových koutů, a na veřejná místa, pro prevenci, kontrolu a boj s přemnožením bakterí.
Sloučeniny mohou být podávány zvířatům, a zvláště pak člověku, pro léčení a prevenci bakteriálních a virových infekcí. Jak je uvedeno výše, účinné množství aktivní sloučeniny je obecně od 5 do 1000 mg na jednotku dávky, s výhodou od 25 do 750 mg.
tíčinné složky terapeutických kompozic a sloučenin podle ~ tohoto' vynálezuvýkazu j_í“^výborné-áhti'řetřdviřOvé účinnosti, jastliže jsou podávána v množstvích od 1.0 do 100 mg / kg tělesné hmotnosti za den.Výhodná dávka počítána pro optimální výsledky, by měla být od 2 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den.a tyto jednotkové dávky jsou varáběny tak, že celkové množství od 2 do 3 g účinné sloučeniny na objekt, který má okolo 70 kg tělesné hmotnosti jsou podávány v intervalech 24 hodin.
168
Tato dávka může být upravena tak, aby poskytovala optimální terapeutické množství a je výhodně podávána jednou, nebo pětkrát za den v dávce 250 až 750 mg na jedno podávání.
Například několik rotdělených dávek může být podáváno denně, nebo dávky mohou být. proporcionálně redukovány jak je indikováno podle potřeby terapeutické situace. Nesporné praktické výhody jsou v tom, že účinná sloučenina může být podávána obecným způsobem, jak orálně, intravenozně, (kde rozpouštědlem je voda), intramuskulárně, nebo subkutánní cestou.
Účinné sloučeniny mohou být formulovány jako vodné roztoky a suspenze pro omývání povrchů, jako je dřevo, kov, keramika a podobné, pro eliminaci a řízení rozmnožování bakterií a virů.
Sloučeniny mohou být použity v kombinaci s dalšími tíčinhi^i-látkami7^Nápř'íkladJ_vyhodňořr^ě‘todoú“přo “léčeirí retrovirových infekcí je podávání sloučenin podle vynálezu s jedním nebo s více antivirovými sloučeninami.Účinná činidla mohou být slučována společně, do jednotlivé dávkové jednotky, nebo mohou být podávány odděleně.
Dalším antivirovým čimidlem, které je běžně používáno je acyklovirus, AZT, (azidothimidin, zidovudin),
169 ribavirin, vídaxabin, gancikolovir, (ddl), a podobné.
Claims (4)
- Patentové nároky1. Sloučenina vzorce ISY w * _ jftj.OlNiSVTN avy a £ 6 ΙΗΛ ‘s 1oí$oq kde :n je 1 nebo 2OX je -c- NR4Z, -č-z, -Č-Z, nebo SO2NR4Z;•t-aQ NOHIíY je vodík,· nebo ΞΖ jestliže n je 1, a Y je jednoduchá vatba estliže n je 2;Z je vodík, halo, C^-Cg alkyl, COC1-C6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl-{CR5R6)nl-, fenyl-(CR5R6)ňl-, nebo Het.(CR5R6)m-;A je monocyklický kruh mající 5 nebo 6 kruhových atomů, nebo bicyklický kruh mající od 9 do 12 uhlíkových »1 atomu, atomy kruhu jsou vybrány ze skupiny uhlík a výhodně až do tří heteroatomů vybraných z O, S, a N;R1 a R2 jsou nezávisle vodík halogen, C-^-Cg alkyl, OC^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, hydroxy, nitro, kyano', fenyl- (crSr6)^-,Het-(CR5R6)m,NR5R4,NR3COR4,COR3,CONR3R4,S(O)rnR3, S(O)raNR3R4, COR3, nebo společně jsou oxo (0=) , nebo methylendioxy (-0ch2-o-) , m je 0,1, nebo 2;R3 a R4 jsou nezávisle vodík, C^-Cg alkyl, C3-Cg cykloalkyl, fenyl-(CRSR6), Het-(CR5R6)-m,R5 a R6 jsou nezávisle vodík, C4-Cg alkyl, hydroxy, COOH, amino, CQNR4r5, nebo kyano;----------kde- -vý š e—u ve de ný- -aikyl-y—cy k-l-oa-fky -1~ f eny li—a—H eť skupina může být výhodně substituovaná od jedné do tří skupin vybraných z halogenu, C^-Cg alkyl,Cj_-Cg alkoxy, trifluormethyl,hydroxy, kyano, nitro, NR3R4,NH nr3cor4, co2r3, nhX-nh2, CONR3R4, S{O)m(R3)3, S(O)mNR3R4, a COR3, kde m , R3, a R4,jsou definovány výše;a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.Sloučenina podle nároku l,ve které A znamená3. Sloučenina podle, nároku 1, kde X je -C-NR4Z4. Sloučenina podle nároku 3, vzorceSloučenina podle nároku 4, ve které je Y vazba a n je 2.Sloučenina podle nároku 3 vzorce ,N, s—YC—NRZ II 0Sloučenina podle nároku 6, kde Y je vazba a n je 2 .Sloučenina podle nároku 3 vzorce9. Sloučenina podle nároku 8, kde a n je 1 a Y je -SZ.10. Sloučenina vzorce IaIa kde :η jé 1 nebo 2Y je vodík, jestliže n je 1, a jednoduchá vazba, jestliže n je 2R1 a R2 jsou nezávisle vodík halogen, C]_-Cg alkyl, hydr oxy, nitro, nebo NR3R4, kde R3 a R4 jsou nezávisle vodík, neboC1-C6 alkylZ je vodík, ci'Cg alkyl, ^-Cg cykloalkyl, kde uvedené alkylová a cykloalkylové skupiny mohou mít od jednoho do dvou substituentů vybraných z hydroxyskupiny, halogenu, nitroskupiny, NR3R4, a karboxyskupina; aIIO kde R3 a R4 jsou definovány výše;a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.11. Sloučenina podle nároku 10, kde R2 je vodík.
12 . Sloučenina podle nároku vodík. 10, kde n je 1 a Y je 13 . Sloučenina podle nároku 12, kde R1·je NR3,R4,. 14 . Sloučenina podle nároku 13, kterou je 5- acetylamino- 2-meikaptobenzamid. 15. Sloučenina podle nároku jednoduchá vazba. 10, kde n je 2 a Y je 16 . Sloučenina podle nároku alkyl, nebo C-j_-Cg alkyl jednou skupinou CO2R3. 15, ve které Z je C^-Cg substituovaný alespoň 17 . Sloučenina podle nároku 16, ze skupiny - 2-[[2-[2-(l-karboxy-2-methylbuthylkarmaoyl)fenyldisulfanyl]-benzoyl]amino]-3-methylpentanová7 ZLky seli na,____________________;---------------.----[S- {R*,R*)J-2-[2-[2-(l-terc-Butoxykarbonyl-2methyl-butylkarbamoyl)-6-fluoro-fenyldisulfanyl] -3fluoro-benzoylamino]-terc-butyl-ester 3-methyl pentanové kyseliny [S- (R*, R*)]- 2 -[2 -[2-(1-terc-Butoxykarbonyl-3methyl-butylkarbamoyl)-5-fluoro-fenyldisulfanyl] -4fluoro-benzoylamino]-terc-butyl-ester 4-methyl pentanové kyseliny [S- (R*,R*)]-2- [2- [2- (l-terc-Butoxykarbonyl-3methyl-butylkarbamoyl)-4-fluoro-fenyldisulfanyl]-5fluoro-benzoylamino]-terc-butyl-ester 4-methyl pentanové kyseliny [S- (R*,R*)]-2- [2-[2-(l-terc-Butoxykarbonyl-3methyl-butylkarbamoyl)-6-methoxy-fenyl-disulfanyl] 3methoxybenzoylamino]-terc-butyl-ester 4-methyl pentanové kyseliny [S- (R*,R*)J-2- [2- [2-(l-terc-Butoxykarbonyl-3methyl-butylkarbamoyl)-5-methoxy-fenyl-disulfanyl] 4methoxybenzoylamino]-terc-butyl-ester 4-methyl pentanové kyseliny [S - (R*, R*) J - 2 - [2 - [2 - (1 - terč-Butoxy kar bony 1 -3 methyl-butylkarbamoyl)-4-methoxy-fenyl-disulfanyl) 5methoxybenzoylamino]-terc-butyl-ester 4-methyl perít anové-ky se-l-i-ny-------·-------------------------------------[S- (R*,R*) ] -2 -[2 -[2 -(1 - terč-Butoxykarbonyl-3 methy lbutylkarbantoyl) -6-methyl-fenyl-disulfanyl] 3methylbenzoyl-amino]-terc-butyl-ester 4-methyl pentanové kyseliny [S- (R*,R*)] - 2- [2- [2- (l-terc-Butoxykarbonyl-3methyl-butylkarbamoyl)-5-methyl-fenyl-disulfanyl] 4methylbenzoylamino]-terc-butyl-ester 4-methyl pentanové kyseliny [S- (R*,R*)]- 2 -[2 -[2 -(1 - terč-Butoxykarbonyl- 3 methyl-butylkarbamoyl)-3-methyl-fenyl-disulfanyl] 6methylbenzoylamino]-terc-butyl-ester 4-methyl pentanové kyseliny [S-(R*,R*) ] -(2- [2-(1,2-Bis-terčbutoxykarbonyl-ethylkarbamoyl)-fenyldisulfanyl]benzoylamino]-di-terc-butyl-ester jantarové kyseliny . [S- (R*,R*)J-2-{2-[2-(1,3-Bis-tercbutoxykarbonyl-propylkarbamoyl)-fenyldisulfanyl]benzoylamino}-di-terc-butyl-ester pentandiové kyseliny [S- (R*,R*)] - 2-{2- [2-(1,4-Bis-terč butoxykarbonyl-butylkarbamoyl)-fenyldisulfanyl] - benzoylamino]-di-terč-butyl-ester hexandiové kyseliny [R-(R*,R*) ] (2-{2-[(terč-Butoxykarbonyl-fenylmethyl)-karbamoyl]-fenyldisulfanyl]-benzoylamino)-terc2b u.ty.1. _e s.t e r_f e ny-1-- octové—k-y-s e-l-i-ny-----------[S - (R*, R*) ] 2 - {5-Acetylamino-2 - [4 -acety lamino 2-(1-terc-butoxykarbonyl-3-methyl-butylkarbamoyl)fenyl-disulfanyl]-benzoylamino]-4-methyl- terč-butylester pentanové kyseliny [S- (R*,R*)]2-{5-Etylamino-2-[4-etylamino-2 (1-terč-butoxykarbonyl-2-methyl-butylkarbamoyl)-fenylf 7V [S - (R*,R*) J -2 - {2- [2- (1-Karboxy-3-methy1butylkarbamoyl)-5-methyl-fenyldisulfanyl] -4-methylbenzoylamino]-'4-methyl pentanová kyselina [S- (R*,R*)}2 -(5-Acetylamino-2 -[4 -acetylamino2-(1-karboxy-3-methyl-butylkarbamoyl)-fenyldisulfanyl}benzoylamino}-4-methyl pentanová kyselina [S- (R*,R*)J - 2- [2- [2- (1,4-Dikarboxybutylkarbamoyl)-fenyldisulfanyl]-benzoylamino}hexandiová kyselina [S-(R*,R*)} (2 -{2[(Karboxy-fenyl-methy)karbamoyl] - fenyldisulfanyl.] -benzoylamino}- fenyloctová kyselina [S - (R*,R*)}3 -terc-Buthoxy-2-{2 - [2 - (2 - terč buthoxy-1-karboxy-etylkarbamoyl)-fenyldisulfanyl]benzoylamino}-propionová kyselinaN,N'- [Dithiobis (2,1 - fenylenkarbonyl) ] bis L's e r.i n----------bis----------[-0---(-1-,-1-- d-i-me-bhy-l-e t-hy-l-)-b-i-s-(-l-,-l-dimethylethyl)esterN,N’- [Dithiobis [ [5- (ethylamino) -2,1fenylen]karbonylj] bisL-izo-leucinΝ,Ν'-bis [dithiobis (-2,1-fenylenkarbonyl) bis[6 -[ [1,1-dimethylethoxy)karbonylj amino]Rnorleucin]bis(1,1-dimethylethyl)ester pentanové kyseliny disulfanyl]-benzoylamino}-3-methyl-terc-butyl-ester pentanové kyseliny [S - (R*,R*)] - 2 - {2 - [2 - (1 - Kar boxy - 2 -methyl butylkarbamoyl)-6 -fluoro-fenyldisulfanyl] -3-fluorobenzoylamino}- 3-methyl pentanová kyselina [S - (R*,R*) ] - 2-{2-[2-(1-Karboxy-3-methylbutylkarbamoyl)-5-fluoro-fenyldisulfanyl] -4-fluorobenzoylamino}-4-methyl pentanová kyselina [S- (R*,R*)] - 2-{2-[2-(1-Karboxy-3-methy1butylkarbamoyl)-5-fluoro-fenyldisulfanyl]-4-fluorobenzoylamino}-4-methyl pentanová kyselina [S - (R«,R*)]2-karbamoyl)-6-methoxyfenyldisulfanyl]- 3-methoxy-benzoylamino}-4-methyl pentanová kyselina [S- (R*,R*)] - 2 -{2 -[2 -(1- Karboxy-3-methylbutylkarbamoyl)-5-methoxy-fenyldisulfanyl]-4-methoxy benzoy-lamino}— 4--methy-l-pentanová-kyse-l-i-na-----[S - (R*,R*) J - 2- {2- [2-(l-Karboxy-3-methylbutylkarbamoyl)-4-methoxy-fenyldisulfanyl] - 5-methoxy benzoylamino}-4-methyl pentanová kyselina [S - (R*,R*) ] - 2-(2-[2-(1-Karboxy-3-methylbutylkarbamoyl)-6-methyl-fenyldisulfanyl]-3-methyl benzoylamino}-4-methyl pentanová kyselinaL, L-2 [ (2- (2 [ (1-terč-Butoxykarbonyl-3-methyl butyl)-methyl-karbamoyl]-fenyl-disulfanyl}-benzoyl)methylamono]terč-buthylester pentanové kyseliny4,4'-[Dithiobis (2,1- fienylen karbonylimino) J bis butanová kýs, bis (1, ϊ-dixnethylethyl) ester,4,4'- [Dithiobis (2,1-j .íenylen j carbonylimino)]bis butanoic acid, j1),3' - [Dithiobis(2,l-phenylen carbonylimino)^ bis-propionic acid, and . .... ...18. Sloučenina podle nároku 15, ve které Z je vodík.19. Sloučenina podle nároku 18, vybraná ze skupiny2,2' -Dithiobis[3-methoxy-benzamid ],2,2' -Dithiobis [3-methyl-benzamid .],2,2'-Dithiobis[5-[(2,2-dimethyl-l-oxopropyl) amihoj -benzamid] ,2,2' -Dithiobis[5*[{trifluoroacetyl) amino]benzamid., _2,2'^Dithiobis[5- (benzoylamino) -benzamid .] .20. Sloučenina podle nároku 18, kterou je sloučenina 2,2’-dithiobis- 5-aminobenzamid.21. Sloučenina podle nároku 18, kterou je 2,2’dithiobis(5-acetylamino)benzamid.22. Sloučenina podle nároku 15, ve které 2 jeO23. Sloučenina podle nároku 22, ve které R3 je vodík.24. Sloučenina podle nároku 23, ve které R4 je vodík25. Sloučenina podle nároku 24, vybraná se skupiny2,2'-Dithiobis[3'-sulfamoylbenzanilid J , 2,2' -Dithiobis [N- [ [4- (aminosulfonyl) fienyl] methy]-benzamid ],2,2'-Dithiobis[N-[4-(aminosulfonyl) fenyl]4- fluorobenzamid ],2,2' -Dithiobis [N- [4- (aminosulfonyl)'fienyl] 5- fluorobenzamid ],2,2' -Dithiobis [N- [4- (aminosulfonyl) f‘enyl] 3-methoxybenzamid ],2,2' -Dithiobis [N- [4- (aminosulfonyl) f Jenyl] 4- methoxybenzamid. J, I2,2'-Dithiobis[N-[4-(aminosulfonyl) fenyl]- í5- methoxybenzamid ], j2,2' -Dithiobis [Ν’- (4- (aminosulfonyl) fienyl] 3-methylbenzamid ],2,2'-Dithiobis[N-[4-(aminosulfonyl).fenyl]- I4- methylbenzamid ],2,2' -Dithiobis (N- [4- (aminosulfonyl) íifěnyl] - I5- methylbenzamid·.], ____2,2'-Dithiobis[N-[4-(aminosulfonyl)<fenyl]6- methylbenzamid ], and2,2' -Dithiobis [N- [2- (aminosulfonyl) <fenyl] benzamid .].25. Sloučenina podle nároku 23, kde R4 je jiný než vodík, vybraná ze skupiny2,2' -pithíobis-N- [4 [ [ (1-methylethyl) amino] sulfonyl] .^fenyl] benzamid· ,2,2' -Dithiobis-N- [4' - [ (cyklopropylamino) - i sulfonyl] jfíenyl] benzamid )], jL-L-2- [4- (2-{2- [4- (1-k'árboxy-ethylsulfamoyl) -! flenylkarbamoyl] - /fenyldisulfanyl]-benzoylamino) - ! benzen sulfonylamino] -proploval kyselina!N, N- [Dithiobis [2,1- f ienylene Rarbonylimirio] - {4,1-Ifienylen -sulfonyl] bis L-alanin, bis 1,1- | dimethylethyl ester, |2,2'-Dithiobis-N-[4'-[(methoxyamino)- I sulfonyl} ť’enyl] benzamid )], ]2,2' -Dithiobis [N- [4 - [ (2 -pyrimidinylamino) sulfonyl] · f:enyl] -benzamid ] .27. Sloučenina podle nároku 23, kterou je 2,2'dithiobis N(4[(acetylamino)sulfonyl]fenyl]benzamid._2_^2^212.8....... S.l.o.učenina_podle_nároku—1-2-,--ve-k-te-r-é—Z—je--------- O29. Sloučenina podle nároku 28, vybraná ze skupiny 2thio-N-(4-sulfamoylfenyl) benzamid a 2-thio-5chloro-benzensulfonamid.~7W —30. Sloučenina podle nároku 8, kde Z je . fenyl-(CR5R6)W-,kde fenylový kruh může být substituován, nebo nesubstituován.31. Sloučenina podle nároku 30, kde m je 0.32. Sloučenina podle nároku 31, kde Y je vazba a n je 2.33. Sloučenina podle nároku 32,.vybraná ze skupiny2,2' -Dithiobis,[N-.[4- (1,1-dimethylethyl) f.enyl ] benzamid λ] ,2,2'-Dithiobis[N-(3-methylp fenyl)benzamid ], 2,2' -Dithiobis [N- [4-xiitro-3- (trifluoromethyl)/.f.enyl] benzamid 3 ,2,2'-Dithiobis[N- (3-bromopfienyl) benzamid .], 2,2' -Dithiobis [N- [3,5-bis (trifluoromethyl) fenyl] -benzamid .] ,--------—2z-2-';-Di-th-i-obis-[-N--E4-chioro--3---(trif-luoro---- Ϊ methyl )pfenyl] benzamid J,2,2' -Dithiobis [N- (3,4-dichlorophenyl) benzamid ], ., .2,2' - Dithiobis [N- (2,4-dichlorop(fenyl)-. -W I benzamidi,2,2'-Dithiobis[N-[3-(trifluoromethyl) .fenyl] benzamid-],2,2' -Dithiobis [N- (2-methoxyphenyl)benzamid .] , 2,2' -Dithiobis[N- [4- (trifluoromethyl) fenyl] benzamid' ] ,2,2'-Dithiobis [N- (4-kyano 'fenyl) benzamid, ] ,2,2'-Dithiobis[N- [4- (methylsulfonyl) 'fenyl] benzamid ] ,2,2' -dithiobis [N- (4-iodo Ϊ enyl)benzamid .]., 2,2' -Dithiobis [N- (2-methyl f.enyl)benzamid ] , 2,2' -Dithiobis [N- (2-ethyl .f.enyl)benzamid ], 2,2' -Dithiobis[N- (2-chloro f.enyl)benzamid.:], 2,2'-Dithiobis [N- (3-nitro ifienyl)benzamid ] , 2,2'-Dithiobis[N-[2-(1-methylethyl>;fenyl] benzamide],2,2'-Dithiobis [N.~(3-iodo f.enyl)benzamid ], 4,4' - [Dithiobis (2,1-phenylenecarbonylimino) :bisbenzoova;\ySeiina2,2' -Dithiobis (2,1-phenyleneKarbonyl imino) bisbenzoová kyselina j {4 - {2 - [2 - (4 --karboxymethyl - fenyl karbamoyl) fenyl-disulfanyl] -benzoylamino}-pnenyl) - PCfOl/^ kyselina j, 2/2' -'ĎitEioVisf Ň“(í^amiňo~fieňyl)’běh z amid-']“^ dihydrochlorid ,2,2'-Dithiobis[N-[4-(aminokarbonyl) phenyl]benzamid ,], '4,4'τDithiobis(2- fenylen karbonylimino methylen )bis-benzoovákyselina;34. Sloučenina podle nároku 8, kde Z je Het-(CR^rS)m-.35. Sloučenina podle nároku 34, ze skupiny
- 3,3'- [Dithiobis(2,l-_f.enylen karbonylimino)] J bis-2-thio/f:en iCarboxyl ová/kyselina) '· , I2,2'-Dithiobis[N-(5-bromo-2-pyrimidinyl) j benzamid.-.l,2,2'-Dithiobis[N-[6-chloro-4-pyrimidinyl) benzamid J , i2,2' -Dithiobis [N-4-pyrimidinyl benzamid .] ,2,2'-Dithiobis [N- (2-thienylmethyl)] benzamid·., and.2,2'-dithiobis ÍN- [2-(4-morpholinyl)ethyl]] benzamid-..35. Sloučenina podle nároku 5, kde Z je fenyl- (CrSr6^- a fenyl je substituovaný, nebo nesub _ _ j____s_t itu oyaný_._________________________38. Sloučenina podle nároku 37, kde Z je \ y-so2ra239. Sloučenina podle nároku 38, kterou je 2,2'Dithiobis[N-[4 -(aminosulfonyl)fenyl]-3 pyridinkarboxamid].40. Sloučenina podle nároku 2,. kde X je _C-NR-Z a Z je41. Sloučenina podle nároku 40 vybraná ze skupinyN,N-[Dithiobis[2,.i-phenylenecarbonylimino] - j
- 4,1-phenylen -carbonylimino] bis L-Alanin . bis } dimethylethyl ester, _ iÍS-(R*,R*)]2-[4-(2-{2-(4-(1-Carboxy- | ethylcarbamoyl)-phenylcarbamoyl]-phenyl i disulfanyl) -benzoylamino) -benzoylamino] -propion ovát kyše lina □ ......-:......1 J .......OΛ42. Sloučenina podle nároku 2, kde X je _C-NR4Z a Z je fenyl-(CR5R6^m-.43. sloučenina podle^ nároku 42, kterou je [r-(r*,r*)] 2,2'-Dithiobis [N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) benzamic44. Sloučenina podle nároku 2, kde X je _C-NR4Z a Z je C^-Cg alkyl, nebo C^-Cg alkyl substituovaný hydroxyskupinou, nebo NR4R3.45. Sloučenina podle nároku 44 ze skupiny [S-(R*,R*)] 2,2'-DithÍobis[N-[í(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]-benzamid ], 2,2'-Dithiobis[N-2-(dimethylamino) ethylbenzamid..] .O46. Sloučenina podle nároku 2, kde X je _C-NR4Z a Z je — 47 .__Slo.u.č.e.nina_.p.odle_nár.oku-4.6-,—k.terou--g-e—[-4—(-2—{-2—[-4-— (Diethoxy-phosphorylmethyl)-phenyl-carbamoyl]phenyldisulfanyl}-benzoylamino) -benzyl] . diethyl ester -focPohánětO d48. Sloučenina podle nároku 2, kde X je _C-NR4Z a Z je -CO-Cx-Cg alkyl.»v /49. Sloučenina podle nároku 43, kterou jeo -Dithiobis (N-acetyl-N-methyl)benzamid . ________.... S.50. Sloučenina podle nároku 3, kde R je C3-Cg alkyl a Z je51. Sloučenina podle nároku 5.0, kterou je 2,2' -Dithiobis [N- [4- (aminosulfonyl)phenyl]methyl]benzamid.52. Sloučenina podle nároku 1, kde X je SO2NR4Z.‘ 2,2'-Dithiobis[N-[4-(aminosulfonyl) phenyl]-benzen isulfonamid .:, i2,2'-Dithiobis[N-(4-nitrophenyl)]benzen sulfonamid .·,2,2' - Dithiobis [N- (4-methoxyphenyl) ] benzen sulfonamid2,2'-Dithiobis[5-chloro]-benzen;sulfonamid?.55. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -C-Z.57. Sloučenina podle nároku 57, kterou je [2-(2-Benzoyl phenyldisulfanyl) -phenyl] -phenyl-methanon ,·.NOHSloučenina podle nároku 1, kde X je-c-z z z ______________60. Sloučenina.„podle nároku 60, kterou jé {2-(2(hydroxyimino-phenyl-methyl)-phenyldisulfanyl]phenyl}-phenyl-methanon .Sloučenina podle nároku l, kde n je 1 a Y je -SZ.Sloučenina podle nároku 61 vzorceSloučenina podle nároku 62 vzorce so,nr3r4... i . · ·,64. Sloučenina podle nároku 63, . vybraná ze skupiny ______ 2- [2- (4-5ηΠ5Μογ1ρηβηγίθΒ^Βΐηο¥ΐ).ρΙιβηγΐί____ _disulfanyl]c.cic, ^opionov» k^sei»^c\ j2-Acetylamino-3 - [2- (4-suÍfámÓýlphěnýl carbamoyl)phenyldisulfanyl]-;.. ... ni.-noc sci!, methyl ester, VtfSe.b*y fxOp/onovel j2-Acetylamino-3- [2- {4-sulfamoylphenyl J carbamoyl) phenyldisulfanyl] -_· -.. i s no i z., fr-opiontrve kyse-hn?{2-[2-(4-Sulfamoylphenylcarbamoyl)phenyl disulfanyl]propionylamino}-. .-eoi.o acič, 9chvě' ,í2 - [2 - (4 - Sul f amoylphenylcarbamoyl) phenyl disulfanylK coic acň 6ei^0n>i/e~ •i2- [2- (4-SulfamoylphenylCarbamoyl)phenyl ί disulfanyl]methyl ester,2-Amino-3-methyl-3- [2- (4-sulfamoylphenyl !carbamoyDphenyldisulfanyl] .. . . _·^, 6<*te>we2-Amino-3-methyl-3- [2- (4-sulfamoylphenyl I carbamoyDphenyldisulfanyl]- methyl ester, e~2- (2,3-Dihydroxypropyldisulfanyl) -N- (4sulfamoylphenyl) benzamidl , . 2 - [2- (Acetylmethylamino) -1-phenylpropyl disulfanyD-N-(4-sulfamoyl-phenyl)benzamid., and !2- [2- (2-Acetylamino-2-carboxyethyldisulfanyl) ! benzoylamino]-3-methyl- _ t.Sloučenina podleZ je C1-C6 alkyl a skupinou CO2R3OΊ , nároku 1, kde X je -C-NR-Z aNHX substituován skupinou -NH-C-NH266. Sloučenina podle nároku 65, vybraná ze skupinyN,N'-[Dithiobis(2,1-phenylenecarbonyl) bis-L-arginine-bis(1,1-dimethylethyl) ester, ,N,N' - [Dithiobis(2,1-phenylenecarbonyl) bis-L-argininOV67. Sloučenina podle nároku 1, kde X je^C-NR4Z a Z je C3-Cg cykoalkyl-(CR5R6)m- kde cykloalkyl může být substituován, nebo nesubstituován.68. Sloučenina podle nároku 67, kterou je2,2'-Dithiobis(N- cyklopropylbeňžamid ), nr1 4,4'-[Dithiobis (2,1-phenylenecarbonylimino methylene) bis-transcylflohexan“: —: _U.wb e^/t^ oII69. Sloučenina podle nároku 1, kde X je -C-Z a Z je Het-(CR^R6)^, a kde het muže být substituován nebo nesubstituován.71. Sloučenina podle nároku 70, kterou je {2- [2- (Morpholin. - 4 - carbonyl j -.phenyl di sul f anyl ] - phenyl'} - morphol in -4-yl-met hanon , {2- [2- (thiomorpholine-4-carbonyl) phenyldi sul f anyl ]phenyl} - thiomorpholin- 4 - yl methanon1.,4,4'- [Dithiobis (2,l-phenylenkcarbonyl) ] bis-,bis(1,1-dimethylethyl) ester-l-piperazin [2---[2^-( Piperazin“!-carbonyl-)---phenyldisulfanyl] -phenyl}-piperazin --1-ylmethanon?·: HCl {2- [2- (pyrrolidini-l-carbonyl) -phenyl disulfanyl]-phenyl}-pyrrolidin-l-yl-methanon , {2-[2-(3-Hydroxy - pyrrolidin»·-1-carbonyl)phenyldisulfanyl]-phenyl}-(3-hydroxy-pyrrolidinl-yl) -methanon·:, {2-[2-(3-Hydroxymethyl-pyrrolidin?1-carbonyl)-phenyldisulfanyl]-phenyl}-(3-hydroxy methyl - pyrrolidin-1 -yí) -methanon'?:,1,1'-[dithiobis(2,i-phenylenecarbonyl)I bis-4-piperidin·- V ;/ y [S-(R*,R*)]-ÍH-Pyrrolidin -2-carboxyl.'. :'.J1,1'-[dithiobis{2,1-phenylen carbonyl)]bis-,bis ' (1,l-dimethylethyl) ester, í [S-(R*,R*)]-1,1'-[dithiobis (2, l-phenylene í , O VCX & ‘fSe/fí^eí carbonyl) ]bis-lH-pyrrolidme-2-carboxyl. p [S-(R*,R*)]-N,N'-[Dithiobis(2,1-phenylen carbonyl-l,3-pyrrolidinyl)]bis-v bis (1, l-dimethylethyl) ester.72. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu vzorce l ve směsi s rozpouštědlem, nosičem, nebo excipientem,73. Formulace podle nároku 72, použitá ve sloučenině kde n je 1 a Y je vodík.74. Formulace podle nároku 72, použitá ve sloučenině kde n je 2 a Y je vodík jednoduchá vazba.75. Formulace podle nároku 74 ,použitá ve sloučenině kde X je O-c-nr4z76. Formulace podle nároku 75, použitá ve sloučenině kde Z je C^-Cg alkyl substituovaný skupinou CO2R3, nebo (CR5R6)ra-fenyl, kde fenyl je substituován skupinou S(O)mNR3R4.s-l-€>uěeniny podle—ná-x-eku l^&ubj-ek&u-;—k-ber-ý—j-etéčen·.ugXcX_pndá-vání-i-ny—pod-l-e— ná-řoku—1—subj-e-k-bu-;—který—je—1-é ě en—-Způsob—1 éč e n í -vá-r-ový-eh—infeke-í—oa-hi-nuJ4e-í—podáv-án-í anfed-v-i-r-ově—úě4-nn4ho-ntnož-s-&v-±--s4ouě-entny—pod-ie ná-E-o-k-u—1—su-bg-e-k-fe-Ur—k-terý—j-e—iéěen—v—k-©mb-tnae-i—s1-Š-í-m-i— &η^ί·ν4τ£^>·νγ·ίπί—ě-i-n-id-ky
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/286,816 US5463122A (en) | 1994-08-05 | 1994-08-05 | Arylthio compounds |
US08/446,917 US5734081A (en) | 1994-08-05 | 1995-06-01 | Arylthio compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ26297A3 true CZ26297A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=26964088
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ97262A CZ26297A3 (cs) | 1994-08-05 | 1995-07-11 | Arylthiolové sloučeniny jako antibakteriální a antivirová činidla |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5734081A (cs) |
EP (1) | EP0775110B1 (cs) |
JP (1) | JPH10504292A (cs) |
KR (1) | KR20040004371A (cs) |
AT (1) | ATE305923T1 (cs) |
AU (1) | AU710806B2 (cs) |
BG (1) | BG63301B1 (cs) |
CA (1) | CA2193845A1 (cs) |
CZ (1) | CZ26297A3 (cs) |
DE (1) | DE69534502D1 (cs) |
FI (1) | FI970417A (cs) |
HR (1) | HRP950429A2 (cs) |
HU (1) | HUT77653A (cs) |
IS (1) | IS1806B (cs) |
MX (1) | MX9700249A (cs) |
MY (1) | MY113732A (cs) |
NO (1) | NO308656B1 (cs) |
NZ (1) | NZ300073A (cs) |
OA (1) | OA10467A (cs) |
PL (1) | PL181425B1 (cs) |
RO (1) | RO119193B1 (cs) |
RU (1) | RU2156236C2 (cs) |
SK (1) | SK15497A3 (cs) |
SV (1) | SV1995000048A (cs) |
TW (1) | TW313565B (cs) |
UA (1) | UA52588C2 (cs) |
WO (1) | WO1996004242A1 (cs) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2736914B1 (fr) * | 1995-07-21 | 1997-08-22 | Adir | Nouveaux derives d'acide aminophenylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU1083597A (en) * | 1995-12-15 | 1997-07-14 | Warner-Lambert Company | Method of making (s-(r*,r*))-3-methyl-2-(3-oxo-3h-benzo(d)isothiazol-2-yl)pen tanoic acid and (s-(r*,r*)), l-2-(2-(2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl )benzoyl-amino)-3-methylpentanoic acid |
ZA974703B (en) * | 1996-05-30 | 1997-12-30 | Bayer Ag | Substituted sulfonylamino(thio)carbonyl compounds. |
EP0970062A2 (en) | 1997-03-13 | 2000-01-12 | Smithkline Beecham Plc | Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties |
DE19735120A1 (de) * | 1997-08-13 | 1999-02-18 | Peter Hans Prof D Hofschneider | Verwendung von Thiolverbindungen zur Inaktivierung von Viren |
FR2779430B1 (fr) * | 1998-05-25 | 2001-07-13 | Pasteur Institut | Dithio-bis-nitrobenzenes substitues et leurs applications |
US6706729B1 (en) | 1998-06-19 | 2004-03-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thiolesters and uses thereof |
AU763729B2 (en) * | 1998-06-19 | 2003-07-31 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Novel thiolesters and uses thereof |
UA74781C2 (en) * | 1999-04-02 | 2006-02-15 | Abbott Lab | Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion |
DK1284722T3 (da) | 2000-05-19 | 2005-09-19 | Alcon Inc | Sammensætninger indeholdende et benzamiddisulfidderivat til behandling af allergiske sygdomme |
MXPA02011480A (es) | 2000-05-19 | 2003-06-06 | Alcon Inc | Derivados de disulfuro de anilina para tratar enfermedades alergicas. |
CN1241912C (zh) | 2000-05-19 | 2006-02-15 | 爱尔康公司 | 用于治疗过敏性疾病的二硫化物衍生物 |
AU2002246786A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-07-30 | Polymer Group Inc. | Absorbent articles with odor control |
US8163776B2 (en) * | 2001-01-10 | 2012-04-24 | Grassetti Family Trust | Method of immunomodulation using thione-forming disulfides |
AU2002254616B2 (en) * | 2001-04-11 | 2007-09-06 | Idenix (Cayman) Limited | Phenylindoles for the treatment of HIV |
AU2002367173A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compositions |
US7101676B2 (en) * | 2002-01-11 | 2006-09-05 | Douglas Buechter | Methods for identifying compounds which inhibit binding of nucleocapsid 7 protein to HIV-1 RNA |
AU2003258145A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-25 | Idenix (Cayman) Limited | Substituted phenylindoles for the treatment of hiv |
BR0316771A (pt) * | 2002-12-10 | 2005-10-25 | Virochem Pharma Inc | Compostos para o tratamento ou a prevenção de infecções por flavivirus, uso de um composto e composição farmacêutica |
CA2510807C (en) | 2002-12-19 | 2011-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of tace |
US20050014774A1 (en) * | 2003-04-28 | 2005-01-20 | Richard Storer | Oxo-pyrimidine compounds |
EP1712242B1 (en) * | 2003-12-26 | 2018-05-30 | Masatoshi Hagiwara | Method of regulating phosphorylation of sr protein and antiviral agents comprising sr protein activity regulator as the active ingredient |
SI1799696T1 (sl) | 2004-09-17 | 2009-04-30 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Fosfoindoli kot hiv inhibitorji |
US20060185098A1 (en) * | 2004-12-03 | 2006-08-24 | Sylvain Kravtchenko | Composition for bleaching and simultaneously dyeing keratin fibers, comprising 7-(6'-methylphenylazo)-1-acetamido-3,6-disulfo-8-hydroxynaphthalene |
MX2009003410A (es) * | 2006-09-29 | 2009-07-17 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Fosfoindoles enantiomericamente puros como inhibidores de vih. |
EP1911451A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) | Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications |
WO2008056356A2 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-15 | Proteologics Ltd. | Pyrimidine derivatives as posh and posh-ap inhibitors |
WO2008112941A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Board Of Regents The University Of Texas System | Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor |
BR112012030298A2 (pt) | 2010-05-28 | 2015-09-29 | Univ Texas | compostos de oligo-banzamida e seu uso |
US8835493B2 (en) | 2011-11-23 | 2014-09-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Oligo-benzamide compounds for use in treating cancers |
WO2013078277A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Oligo-benzamide compounds and their use in treating cancers |
EP3365325A1 (en) | 2015-10-19 | 2018-08-29 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. | N-hydroxylsulfonamide derivatives as nitroxyl donors |
JP6814312B1 (ja) * | 2020-02-05 | 2021-01-13 | 株式会社タイショーテクノス | 抗ウイルス剤及び物品に抗ウイルス性を付与する方法 |
CN111647034B (zh) * | 2020-05-13 | 2021-05-28 | 山东大学 | 2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE724034C (de) * | 1938-11-04 | 1942-08-17 | Algemeene Kunstvezel Mij N V | Verfahren zum Erzeugen farbiger Glasfasern |
US3012039A (en) * | 1958-03-14 | 1961-12-05 | Ici Ltd | 2-p-chlorobenzyl-1, 2-benzisothiazolone |
US3517022A (en) * | 1967-10-03 | 1970-06-23 | Rohm & Haas | Certain 2-carbamoyl-1,2-benzisothiazolones |
US3574858A (en) * | 1968-07-09 | 1971-04-13 | Fmc Corp | Microbiocide for controlling bacteria in water |
US3663616A (en) * | 1969-10-13 | 1972-05-16 | Sherwin Williams Co | Bis(2-carbamylphenyl)disulfides |
US3736280A (en) * | 1969-10-13 | 1973-05-29 | Sherwin Williams Co | Fungicidal compositions and methods of prohibiting the growth thereof |
GB1306493A (en) * | 1970-04-27 | 1973-02-14 | Sherwin Williams Co | Aromatic sulphenamides the preparation thereof and cyclization thereof |
US3661974A (en) * | 1970-04-27 | 1972-05-09 | Sherwin Williams Co | 2-carbalkoxy-phenyl sulfenamides |
US3761489A (en) * | 1971-12-20 | 1973-09-25 | Sherwin Williams Co | Substituted n-alkyl benzisothiazolinones |
US3786150A (en) * | 1971-12-27 | 1974-01-15 | Fmc Corp | Fungicidal use of certain benz(d)isothiazoles |
US3965107A (en) * | 1974-07-08 | 1976-06-22 | Rohm And Haas Company | Isothiazolopyridinones |
GB1532984A (en) * | 1975-04-10 | 1978-11-22 | Ici Ltd | Method for the control of micro-organisms |
DE2602643C2 (de) * | 1976-01-24 | 1984-12-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel |
GB1560726A (en) * | 1976-04-28 | 1980-02-06 | Beecham Group Ltd | Isothiazolo-pyridines |
DE2967337D1 (en) * | 1978-06-16 | 1985-02-07 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Antithrombotic pharmaceutical preparation containing 2,2'-dithiobis benzamide derivatives and new 2,2'-dithiobis benzamide derivatives |
US4479950A (en) * | 1982-11-05 | 1984-10-30 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aroylaminoacid disulfides |
DE3411385A1 (de) * | 1984-03-28 | 1985-10-10 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von o,o'-dithiobenzamiden |
US4975367A (en) * | 1986-04-04 | 1990-12-04 | Miles Inc. | Catalytic test composition intended to produce a range of colors |
JPH0477476A (ja) * | 1990-07-19 | 1992-03-11 | Sankyo Co Ltd | 抗潰瘍剤 |
NZ240313A (en) * | 1990-10-22 | 1994-04-27 | Res Corp Technologies Inc | Anti-retrovirus compositions containing aryl and heteroaryl derivatives |
PT100914A (pt) * | 1991-09-30 | 1993-10-29 | Jess G Thoene | Uso de compostos capazes de sofrer uma permuta mista com dissulfureto, com uma ligacao dissulfureto, no tratamento de infeccao por hiv |
-
1995
- 1995-06-01 US US08/446,917 patent/US5734081A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/474,875 patent/US5668291A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-11 EP EP95926276A patent/EP0775110B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-11 AU AU30087/95A patent/AU710806B2/en not_active Ceased
- 1995-07-11 PL PL95318540A patent/PL181425B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 JP JP8506523A patent/JPH10504292A/ja not_active Abandoned
- 1995-07-11 RU RU97103207/04A patent/RU2156236C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 SK SK154-97A patent/SK15497A3/sk unknown
- 1995-07-11 HU HU9700349A patent/HUT77653A/hu unknown
- 1995-07-11 CZ CZ97262A patent/CZ26297A3/cs unknown
- 1995-07-11 MX MX9700249A patent/MX9700249A/es unknown
- 1995-07-11 DE DE69534502T patent/DE69534502D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-11 NZ NZ300073A patent/NZ300073A/xx unknown
- 1995-07-11 CA CA002193845A patent/CA2193845A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-11 RO RO97-00227A patent/RO119193B1/ro unknown
- 1995-07-11 WO PCT/US1995/008802 patent/WO1996004242A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-07-11 KR KR10-2003-7003049A patent/KR20040004371A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-11 AT AT95926276T patent/ATE305923T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-25 TW TW084107669A patent/TW313565B/zh active
- 1995-07-26 HR HR08/446,917A patent/HRP950429A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-08-04 MY MYPI95002289A patent/MY113732A/en unknown
- 1995-08-07 SV SV1995000048A patent/SV1995000048A/es unknown
- 1995-11-07 UA UA97020486A patent/UA52588C2/uk unknown
-
1996
- 1996-12-13 OA OA60937A patent/OA10467A/en unknown
-
1997
- 1997-01-31 FI FI970417A patent/FI970417A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 IS IS4425A patent/IS1806B/is unknown
- 1997-02-04 BG BG101189A patent/BG63301B1/bg unknown
- 1997-02-04 NO NO970495A patent/NO308656B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 US US08/857,116 patent/US5929114A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ26297A3 (cs) | Arylthiolové sloučeniny jako antibakteriální a antivirová činidla | |
EP0828488B1 (en) | Isothiazolones | |
ES2544511T3 (es) | Compuestos de aril-fenil-sulfonamido-cicloalquilo y su uso | |
EP2024350B1 (fr) | Derives de piperidine comme inhibiteurs du virus du papillome humain | |
CZ211596A3 (cs) | Inhibitory metaloproteázy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
US6716878B1 (en) | Antimicrobial agents | |
US20090124664A1 (en) | (R)-Arylalkylamino Derivatives and Pharmaceutical Compositions Containing Them | |
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
WO2014041424A1 (en) | Histone deacetylase inhibitors for enhancing activity of antifungal agents | |
KR20110053379A (ko) | 아미노 치환 벤조일 유도체군, 그리고 이의 제조 및 용도 | |
JP2001510182A (ja) | 金属プロテイナーゼ阻害剤 | |
HRP20000532A2 (en) | Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides | |
DE4126485A1 (de) | Trifluormethyl-haltige pseudopeptide | |
NZ248737A (en) | 5-oxo-dibenzo[a,d]cycohepta-1,4-dienes and medicaments thereof | |
US5668178A (en) | Arylthio compounds | |
JP3530137B2 (ja) | チアゾール誘導体 | |
NZ260063A (en) | Aromatic derivatrives of 2,4-diamino-3-hydroxy carboxylic acid amides; and medicaments thereof | |
EP2924021B1 (en) | Anti-hiv compound and preparation method and use thereof | |
CA2371621A1 (en) | Substituted indole sulfonamides as antiviral agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |