KR20110053379A - 아미노 치환 벤조일 유도체군, 그리고 이의 제조 및 용도 - Google Patents

아미노 치환 벤조일 유도체군, 그리고 이의 제조 및 용도 Download PDF

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지안동 장
리얀 유
샨 첸
츄롱 리
양핑 리
지안 수
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중국 의학과학원 의생명공학 연구소
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Abstract

본 발명은 아미노 치환 벤조일 유도체군, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 목표물을 hA3G/Vif로 하는 항바이러스 약물의 스크리닝 및 연구는, 3-아미노 벤조일 유도체가 hA3G/Vif에 대하여 결합된 활성을 가질 뿐만 아니라, 바이러스의 복제를 억제하는 기능을 가짐을 입증한다. 본 발명은 HIV약물 내성에 대한 문제를 해결할 수 있는 공정을 제공하여, 높은 효율을 가지는 새로운 임상적인 항바이러스 약물을 제공한다.

Description

아미노 치환 벤조일 유도체군, 그리고 이의 제조 및 용도{A GROUP OF AMINO SUBSTITUTED BENZOYL DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION AND THEIR USE}
본 발명은 아미노 치환 벤조일 유도체군, 이의 제조 방법, 이의 항바이러스에의 적용 및 상기 유도체의 약학적 조성물에 관한 것이다.
현재, 임상적으로 적용되는 모든 항바이러스 약물의 목표물은 바이러스성 단백질이다. 이러한 약물들의 기능성의 메커니즘은 바이러스의 복제를 방지하거나, 바이러스의 침입을 방지하는 것이다. 바이러스는 "움직이는 목표물"로서 약물의 공격을 피하기 위하여 끊임 없이 변형될 것이다. 바이러스성 단백질을 목표로 하는 약물에 의해 약물에 대한 내성을 가지게 하는 바이러스 변형은 전세계적인 문제(conundrum)이다. 마찬가지로, 일반 병원에서 현재 사용되는 항에이즈(anti-AIDS) 바이러스의 약물의 목표물 또한 HIV(human immunodeficiency virus)의 바이러스성 단백질이다. 바이러스의 변형은 약물에 대한 내성을 키워 치료를 실패하게 하는 심각한 문제를 일으킬 수 있다. 복합 항암 요법(multidrug therapy, MDT)(또는, 칵테일 요법(cocktail　therapy))은 바이러스 스톡(stock)을 크게 감소시키고 약물에 내성이 생기는 것을 지연시킬 수 있다. 그러나 내성 발생이 지연은 결국 침입 가능성을 가지는 것이다. 새롭게 매매되는 다양한 약물들은 약물에 대한 내성을 가지는 바이러스 균주(virus strain)에 대항할 수 있는 장점을 가지고 있다. 그럼에도 불구하고, 치료 시 오래 동안 사용되면, 약물에 대한 내성은 여전히 피하기 어렵다. 따라서, 약물의 내성에 대한 문제를 발생시키지 않도록 하는 것이 현재의 중요한 논제이다.
바이러스학 및 세포 생물학에 대한 연구의 심화된 발전과 함께, 생물 진화의 무한한 과정 중에 숙주 세포(host cell)가 다른 병리학적 바이러스에 대하여 일반적으로 자체 방어 시스템을 형성하며, 바이러스 또한 자신을 위하여 숙주 세포로부터의 억제 효과를 피하기 위하여 특별한 적대적인 메커니즘을 형성하는 것에 대한 방대한 양의 결과가 입증되었다. 현재, 바이러스와 숙주 세포 사이에 상호간의 방어 및 적대, 특히, HIV-1 사이토카인(cytokine)과 관련된 상호간의 방어 및 적대가, 의화학(medical chemistry)의 적용 및 기초 연구에서 최첨단이며 가장 빨리 발전하는 영역이다.
비리온 감염 인자(virion infectivity factor, Vif)는 HIV-1 게놈에 의해 코딩된(coded) 바이러스성 단백질인데, HIV-1의 복제 및 감염에서 중요한 역할을 한다. 최근의 연구는 hA3G가 Vif의 생물학적인 기능에 밀접하게 관련되었다는 것을 입증하였다. hA3G는 인간의 림프구 내에 나타나는 일종의 RNA/DNA의 부호화 담당 효소(editing enzyme)이며, APOBEC(apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide) 단백질 수퍼패밀리(protein superfamily)의 일원이다. APOBEC3G는 APOBEC 패밀리에 속한다. 가장 최근의 연구 결과는 APOBEC3G 단백질이HIV-1바이러스 게놈의 G에서 A로의 매우 큰 이변성(hypermutability)을 야기하여 바이러스 복제를 고효율로 억제할 수 있음을 보여줬다. 이는 숙주 세포에서 자연적으로 생성된 항바이러스 세포상 인자(cellular factor)이다.
hA3G/Vif 상호 작용을 목표물로 이용한 항바이러스 스크리닝(screening) 연구는, 3-아미노 벤조일 유도체가 hA3G/Vif의 상호 작용 과정 및 바이러스의 복제를 억제하는 활성을 가진다는 것을 입증하였다. 이 화합물들은 본 발명에서 제시되었고, 이들의 기능은 중국 및 그 외 다른 나라에서 아직까지 발견되지 않았다. 새로운 약물 목표인 hA3G를 목표로 한 새로운 항바이러스 화합물의 발달은 약물에 대한 HIV의 내성 물제를 해결할 수 있는 돌파구가 될 수 있다. 따라서, 치료에 좀더 효율적인 새로운 항바이러스 약물을 제공할 수 있다. .
본 발명의 주요 목적은, 아미노 벤조일 유도체군의 구조-활성 연구를 통하여 hA3G/Vif 상호 작용을 목표로 하는 새로운 종류의 항바이러스 화합물 및 이의 약학적인 염을 스크리닝(screen out)하는 데 있다. 이러한 종류의 화합물은 hA3G/Vif 접합(conjugation) 상호 작용을 억제할 뿐만 아니라, 중요한 항바이러스 활성을 가진다.
본 발명은 아미노-벤조일 유도체군을 제공한다.
본 발명은 상기 유도체군을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 아미노-벤조일 유도체를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 아미노-벤조일 유도체 및 이들의 약학적인 염을 항바이러스, 특히 HIV 감염의 치료에 적용하는 것을 제공한다. 이때, 다른 항바이러스 화학 요법 약물과 결합하여 적용하는 것을 포함한다.
먼저, 본 발명은 다음 화학식 I의 아미노-벤조일 유도체 및 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서,
R1는 H이거나, 또는 벤젠 고리 상에 위치하는 니트로(nitro-)기, 할리도(halido-)기, 시아노(cyano-)기, 에스테르(ester-)기, 아미도(amido-)기, 히드록소(hydroxo)기, 메르캅토(mercapto-)기, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(alkyl-)기, 저급 알콕시(alkoxy-) 또는 아릴옥시(aryloxy-)기, 저급 알킬티오(alkylthio) 또는 아릴티오(arylthio-)기, 아미노(amino-)기 또는 치환된 아미노기 등 중 어느 하나 또는 그 이상이고,
R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 각각 H, 저급 알킬기, 카르보닐(carbonyl)기, 또는 술포닐(sulfonyl)기이고,
X는 O, S, NH, NR5, CH2 또는 CHR6이고,
Y는 C, S 또는 SO이고,
R4 및 R5는 각각 H, 저급 알킬기, 히드록실기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
일반적인 화학식 I에 따른 본 발명의 아미노 치환 유도체는, 산(acid)을 가지는 그들의 염을 포함한다. 상기 염들의 예는, 무기산(클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide), 설페이트(sulfate) 등) 또는 유기산(아세테이트(acetate), 락테이트(lactate), 석시네이트(succinate), 푸마레이트(fumarate), 말리에이트(maleate), 시트레이트(citrate), 벤조에이트(benzoate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), p-벤조에이트 등)을 가지는 상기 화합물에 의해 형성된다.
본 발명에서 정의된 상기 아미노 치환 벤조일 유도체는 많은 양의 후보 화합물(candidate compounds)로부터 스크리닝될 수 있다. 후보 화합물의 한정되지 않는 구조의 예들은 다음과 같다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
1 262 3
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
4 5 6
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
261 351 9
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
10 11 12
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
13 14 15
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
16 17 18
Figure pct00021
Figure pct00022
19 20 21
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
22 23 24
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
25 26 27
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
28 29 30
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
31 32 33
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
34 35 36
Figure pct00038
Figure pct00039
37 40
Figure pct00040
Figure pct00041
41 42
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
43 45 64
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
46 47 48
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
49 50 51
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
52 53 54
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
55 56 57
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
58 59 60
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
61 62 63
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
67 68 69
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
70 71 72
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
73 74 75
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
76 77 78
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
79 80 81
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
82 83 84
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
85 86 87
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
88 89 90
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
91 92 93
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
94 95 96
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
97 98 99
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
100 101 102
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
103 104 263
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
353 352 2612
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
2613 2611 2621
본 발명은 상기 3-아미노 벤조일 유도체 및 그들의 염을 hA3G/Vif 상호 작용의 억제제로 제공하고, 그들을 항바이러스 약물의 제조에 적용하는 것을 제공한다.
그 외에도 본 발명은, 약학적으로 유효한 양만큼의 상기 3-아미노 벤조일 유도체 또는 그들의 약학적인 염과 함께, 이에 혼합된 약학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant), 희석제(diluster) 등을 더 포함하는 항바이러스 약물 조성물을 제공한다. 조성물은 알약(pill), 캡슐(capsule), 과립(granule), 분말(powder) 또는 시럽(syrupy) 형태로 구강으로 제공되거나, 주사 등의 방식으로 형태로 비구강 형태로 제공될 수 있다.
상술한 3-아미노 벤조일 유도체은 약학적으로 전통적인 방법으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 약학적 보조제는 첨가제(excipient), 접착제(adhesive), 분산제(disintegrating agent), 윤활유(lubricant), 안정화제(stabilizer), 중화제(corrective), 희석제(dilutant) 및 주사를 위한 용매를 포함한다. 첨가제는, 예를 들어, 락토오스(lactose), 수크로스(sucrose), 마니톨(mannitol) 및 소르비톨(sorbitol) 등의 사카라이드(saccharide) 유도체이거나; 옥수수 스타치(corn starch), 감자 스타치(potato starch), 덱스트린(dextrin) 및 카복시메틸스타치(carboxymethylstarch) 등의 스타치(starch) 및 스타치 유도체이거나; 결정형 셀룰로스(crystalline cellulose), 히드록시프로필셀룰로스(hydroxypropylcellulose), 카복시메틸셀룰로스(carboxymethylcellulose), 칼슘 카복시메틸셀룰로스(calcium carboxymethylcellulose), 소듐 카복시메틸셀룰로스(sodium carboxymethylcellulose) 등의 셀룰로스 및 그의 유도체이거나; 아카시아(acacia)이거나; 덱스트란(dextran)이거나; 알루미늄 마그네슘 메타실리케이트(aluminum magnesium metasilicate) 등의 실리케이트(silicate) 유도체이거나; 칼슘 포스페이트(calcium phosphate) 등의 포스페이트이거나; 칼슘 카보네이트(calcium carbonate) 등의 카보네이트이거나; 칼슘 설페이트(calcium sulfate) 등의 설페이트 등일 수 있다. 접착제는, 예를 들어, 젤라틴(gelatin), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol) 등일 수 있다. 분산제는, 예를 들어, 소듐 카복시메틸셀룰로스(sodium carboxymethylcellulose), 폴리비닐피롤리돈 등의 셀룰로스 유도체 등일 수 있다. 윤활제는, 예를 들어, 탈크(talc), 칼슘 스테아레이트(calcium stearate), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 경랍(spermaceti wax), 붕산(boric acid), 쇼듄 벤조에이트(sodium benzoate), 류신(leucine) 등일 수 있다. 안정제는 메틸 파라히드록시벤조에이트(methyl parahydroxybenzoate), 프로필파라하이드록시벤조에이트(propyl parahydroxybenzoate) 등일 수 있다. 중화제는, 예를 들어, 일반적인 감미료(sweetener), 산미료(sour agent), 향신료(spice) 등일 수 있다. 희석제 및 주사를 위한 용매는 예를 들어 물, 에탄올, 글리세롤 등일 수 있다.
본 발명에서, 제안된 3-아미노 벤조일 유도체 및 이의 약학적 염을 제조하기 위한 시작 물질(starting materials) 및 반응물(reactants)은 목표 화합물의 X 및 Y에 따라 결정된다.
예를 들면, X가 O, S 또는 NH이고 Y가 카르보닐기 또는 술폰기일 때, 방향족 아민 또는 페놀을 가지는 서로 다른 치환된 3-아미노 벤조산(벤젠술폰산)들을 응축하여, 다양한 3-아미노 벤조일 유도체가 제조될 수 있다.
공정의 실시예는 다음과 같을 수 있다.
보호된 또는 아실화된(acylated) 화합물 A를 HOBT (1-히드록실벤조트리아졸)(1-hydroxyl benzotriazole) 및 DIC(N,N'-다이이소프로필 카보다이이미드) (N, N'-diisopropyl carbodiimide)와 적절한 비율로 혼합한다. 그리고 그 혼합물을 DMF (N,N-다이메틸술폭사이드)(N,N-dimethyl sulfoxide)에 용해한다. 혼합 후 약 0.5 시간 후에, B를 첨가하고 결과 혼합물을 상온에서 24시간 동안 반응시킨다. 결과물은 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)에 의하여 정제된다.
Figure pct00108
여기서,
X는 O, S 또는 NH이고,
Y는 C, S 또는 SO이며,
R1, R2, R3 및 R4는 상술한 바와 동일하다.
상술한 공정에서, 시작 물질인 3-아미노 벤조산(벤젤술폰산) 및 화합물 HX-R4(예를 들어, 방향족 아민, 페놀 또는 벤질알콜)은 다른 알려진 방법에 의하여 구입되거나 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 상술한 화합물에 대한 약학적 효과 연구에 대한 시험 결과를 제공한다.
HIV-1 Vif에 의해 이뤄지는 hA3G 분해(degradation)에 대한 연구의 발달에 근거하여, 본 발명은 분해 과정을 억제할 수 있는 저분자 활성 화합물을 스크리닝하기 위하여, HIV-1 Vif에 의해 이뤄지는 hA3G 변화를 목표물로 이용하는, 높은 처리량(throughput)의 항HIV-1 약물 스크리닝 모델을 구현한다. 이 모델의 기능적인 원칙은, HIV-1 Vif 단백질 및 hA3G 융합된(fused) 황색 형광 단백질(yellow fluorescent protein, YFP)이 세포 내에서 함께 발현되고(co-expressed), Vif에 의해 야기된 hA3G의 분해 및 이어서 발생하는 hA3G 상에 융합된 YFP의 분해에 의하여 530nm 에서의 세포 내의 형광 강도(fluorescence intensity)(530nm)가 감소하는 것이다. 형광 강도의 변화를 측정하는 것에 의하여, Vif에 의해 야기된 hA3G의 분해에 따른 스크리닝된(screened) 화합물의 영향은 양적으로 분석될 수 있다. 동시에, 제안된 모델에 의해 스크리닝된 양성 샘플이 명확하게 Vif에 의해 야기된 hA3G 분해를 차단하는 것을 보장할 수 있도록, 샘플 내에서 다양한 유비퀴틴(ubiquitin) 분해 경로에 의한 불특정한 억제 효과를 차별화하기 위하여, 본 발명은 아데노바이러스 초기유전자(adenovirus early gene)의 결과물에 의해 야기된 P53 분해의 검출에 기초한 재검토 모델(recheck model)을 구현한다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
본 발명에 의하여 제안된 화합물의 HIV-1에 대한 억제 활동을, HIV-1 P24 항원 키트(antigen kit)를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
hA3G에 대한 본 발명에 따른 화합물의 상향 조절 활성(up-regulation activity)
화합물
번호		 분자식 및
분자량		 hA3G 상향 조절 활성
(%)
1 C19H21ClN2O6
408.83		 36.3
262 C17H20N2O5
332.35		 36.2
3 C15H18N4O4
318.33		 20.2
4 C17H19NO6
333.34		 1.6
5 C17H19NO5S
349.4		 14.4
6 C18H21NO5
331.36		 28.7
261 C20H24N2O6
388.41		 43.9
351 C20H23NO7
389.4		 36.7
352 C22H27NO8
433.45		 37.0
353 C19H18 F3NO7
429.34		 39.0
9 C20H23NO6S
405.46		 46.5
10 C21H25NO6
387.43		 28.9
11 C19H22N2O6
374.39		 22.2
12 C19H21NO7
375.37		 31.6
13 C20H23NO6
373.4		 42.1
14 C20H23ClN2O6
422.86		 11.2
15 C20H22ClNO6S
439.91		 19.4
16 C21H24ClNO6
421.87		 17.3
17 C19H21FN2O6
392.38		 31.1
18 C19H20FNO7
393.36		 34.5
19 C19H20FNO6S
409.43		 44.3
20 C20H22FNO6
391.39		 56.0
21 C20H22FNO6S
423.46		 21.1
22 C19H21NO6S
391.44		 24.6
23 C20H23FN2O6
406.4		 29.3
24 C20H22FNO7
407.39		 18.6
25 C21H24FNO6
405.42		 19.4
26 C20H23BrN2O6
467.31		 42.7
2612 C17H17N3O5
343.33		 22.3
27 C19H20ClNO7
409.82		 32.1
28 C20H22ClNO6
407.84		 33.6
29 C19H21BrN2O6
453.28		 25.3
30 C19H20BrNO7
454.27		 15.2
31 C21H25BrN2O6
481.34		 26.4
32 C21H27NO6
389.44		 17.6
33 C17H20N4O5
360.36		 21.5
34 C17H20N2O5
332.35		 38.3
35 C20H22BrNO7
468.3		 44.9
36 C18H22N2O4
330.38		 8.6
37 C17H20N2O3
300.35		 7.7
38 C20H25NO5
359.42		 17.4
40 C17H20N2O4
316.35		 12.7
41 C18H22N2O4
330.38		 21.8
42 C17H20N2O3
300.35		 34.3
43 C18H22N2O3
314.38		 26.4
45 C18H24N2O4
332.39		 27.6
46 C18H20N2O4
328.36		 29.1
47 C16H18N4O4
330.34		 18.2
48 C16H18N2O5
318.32		 16.4
49 C16H19N3O4
317.34		 9.8
50 C17H18N2O4
314.34		 -3.1
51 C16H17N3O4
315.32		 0.9
52 C20H23FN2O6
406.4		 10.1
53 C18H19FN2O4
346.35		 13.3
54 C16H18N2O3
286.33		 28.7
55 C15H16N2O3
272.3		 35.5
56 C15H16N2O2
256.3		 41.1
57 C19H22N2O4
342.39		 24.0
58 C19H22N2O6
374.39		 16.6
59 C20H24N2O6
388.41		 19.8
60 C17H18N2O3
298.34		 16.3
61 C15H16N4O3
300.31		 11.8
62 C20H23NO7
389.4		 40.1
63 C20H24N2O6
388.41		 21.3
64 C20H24N2O6
388.41		 11.7
67 C18H17F3N2O4
382.33		 11.3
68 C18H18N2O5
342.35		 9.8
69 C18H17F3N2O3
366.33		 31.2
70 C17H14F4N2O3
370.3		 24.7
71 C18H19ClN2O5
378.81		 30.1
72 C18H18ClNO6
379.79		 24.3
73 C19H18F3NO6
413.34		 29.0
74 C19H19F3N2O5
412.36		 8.5
75 C20H23FN2O6
406.4		 -1.1
76 C20H21F3N2O5
426.39		 16.7
77 C20H23FN2O6
406.4		 14.9
78 C18H19FN2O4
346.35		 8.8
79 C20H23FN2O6
406.4		 21.6
80 C17H18FN3O3
331.34		 37.1
81 C20H25N3O5
387.43		 14.4
82 C19H24N2O6S
408.47		 28.5
83 C19H24N2O7S
424.47		 31.0
84 C19H23NO8S
425.45		 9.0
85 C16H20N2O6S
368.4		 6.8
86 C20H23NO7
389.4		 20.3
87 C17H19NO6
333.34		 19.7
88 C19H22N2O6
374.39		 24.8
89 C19H25N3O5
375.42		 31.3
90 C16H19NO7S
369.39		 28.2
91 C19H24N2O7S
424.47		 16.6
92 C16H20N4O6S
396.42		 23.7
93 C16H20N4O6S
396.42		 34.2
94 C18H22N2O6S
394.44		 16.1
95 C18H21FN2O6S
412.43		 8.7
96 C18H23N3O5S
393.46		 6.9
97 C18H21N3O6S
407.44		 6.4
98 C15H16FN3O4S
353.37		 5.8
99 C18H21N3O6S
407.44		 23.6
100 C17H18FN3O5S
395.41		 13.6
101 C18H22N2O7S
410.44		 22.1
102 C17H20N2O6S
380.42		 10.3
103 C18H21NO8S
411.43		 26.1
2611 C18H20N2O4
328.36		 28.9
2613 C17H17ClN2O3
332.78		 27.8
2621 C15H16N2O3
272.3		 36.2
263 C19H19F3N2O6
428.36		 24.4
hA3G에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 활동
화합물 IC50 (㎍/ml)
26 0.0203
261 0.0227
262 0.0244
263 <0.0137
2611 0.017
2613 0.0138
2621 <0.0137
35 0.0223
351 0.0299
352 0.0554
AZT 5.78×10-5
상술한 결과는 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적인 염에 의한 hA3G/Vif의 접합(conjugation) 억제 효과를, 이들의 항바이러스 효과와 함께, 먼저 입증하였다. 이들은 항바이러스 약물의 적용 및 발전에 기반을 구축한다.
실험예들
아래의 실험예들을 통하여 당업자가 본 발명을 좀더 정확하게 이해할 수 있을 것이다. 그러나 이러한 실험예들은 본 발명을 한정하지 않는다.
실험예 1:
N-(3',4',5'-트리메톡시페닐) 3-프로피온아미도-4-메톡시벤즈아미드 (261)의 합성
0.6g의 3-아미노-4-메톡시벤조산(1.0g, 6mmol)을 25ml의 플라스크 내의 무수(dry) 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran, THF)에 용해하고, 트리에틸아민(1.2ml, 12mmol)을 첨가하여, 투명 황색(transparent yellow)의 용액을 얻는다. 이 혼합물을 질소 보호 하에서 교반하고, 프로피오닐클로라이드(0.78ml, 9mmol)을 얼음수조 내의 플라스크에 첨가한다. 프로피오닐클로라이드의 첨가가 끝난 후에 상기 혼합물은 자연스럽게 상온이 된다. 반응된 혼합물을 여과하고, 실리카 컬럼(silica column)을 이용하여 상기 여과물을 건조될 때까지 증발시켜 분리한다. 이에 의하여 3-프로피온아미도-4-메톡시벤조산 1.3g(수율은 67%)을 얻는다.
100mg의 상기 결과물을 53mg(mmol)의 HOBT 및 0.03ml(mmol)의 DIC과 혼합하여, 얼음수조 내에 위치한 플라스크 내의 무수 DMF에 용해한다. 이 혼합물을 N2보호 하에서 30분 동안 교반하고, 이 혼합물에 72mg(mmol)의 3,4,5-트리메톡시아닐린을 첨가한다. 그러면, 혼합물이 자연스럽게 상온이 되고, 혼합물을 하룻밤 동안(overnight) 교반한다. 반응된 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 이 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해한 후에 여과한다. 준비된(preparatory) 박막 실리카 플레이트(thin layer silica plate)를 이용하여 여과물을 건조될 때까지 증발시켜 분리한다. 이에 의하여 40mg의 화합물 261을 얻는다(수율은 30%).
1H NMR (CDCl3,δ) 1.3 (t, 3H, CH3), 2.5 (q, 2H, CH2), 3.82 (s, 3H, 4'OCH3), 3.9 (s, 6H, 3', 5'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 6.98 (s, 2H, 2', 6'-H), 7.0 (d, 1H, 5-H), 7.8 (dd, 1H, 6-H), 7.9 (br, 2H, NH), 8.9 (d, 1H, 2-H)
실험예 2:
3',4',5'-트리메톡시페닐 3-프로피온아미도-4-메톡시벤조에이트(351)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시페놀을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 351을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 30%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 1.3 (t, 3H, CH3), 2.5 (q, 2H, CH2), 3.8 (s, 9H, 4',5',6'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 6.44 (s, 2H, 2',6'-H), 6.98 (d, 1H, 5-H), 7.76 (br, 1H, 3-NHCO), 7.9 (dd, 1H, 6-H), 7.9 (br, 1H, 1-CONH), 9.2 (d, 1H, 2-H)
실험예 3:
N-(3',4',5'-트리메톡시페닐)-3-트리플루오로아세트아미도-4-메톡시벤즈아미드(263)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산, 트리플루오로아세틸클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시아닐린을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 263을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 50%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 3.84 (s, 9H, 4',5',6'-OCH3), 4.0 (s, 3H, 4-OCH3), 6.97 (s, 2H, 2', 6'-H), 7.03 (d, 1H, 5-H), 7.86 (d, 1H, 6-H), 7.9 (s, 1H, 3-NHCOR), 8.6 (s, 1H, 1-CONH), 8.75 (s, 1H, 2-H)
실험예 4:
3,4,5-트리메톡시페닐 3-트리플루오로아세트아미도-4-메톡시벤조에이트(353)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산, 트리플루오로아세틸클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시페놀을 재료로 하여, 실험예와 유사한 방법에 의하여 화합물 353을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 40%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 3.85 (s, 9H, 4',5', 6'-OCH3), 4.0 (s, 3H, 4-OCH3), 6.46 (s, 2H, 2', 6'-H), 7.05 (d, 1H, 5-H), 8.07 (dd, 1H, 6-H), 8.54 (s, 1H, 3-NHCOR), 9.12 (s, 1H, 2-H)
실험예 5:
N-(4'-클로로페닐)-3-프로피온아미도-4-메톡시벤즈아미드(2613)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 4-클로로아닐린을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 2613을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 30%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 1.28 (t, 3H, CH3), 2.48 (q, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, 4'-OCH3), 6.98 (d, 1H, 5-H), 7.33 (d, 2H, 2', 6'-H), 7.6 (d, 2H, 3',5'-H), 7.77 (dd, 1H, 6-H), 7.8 (s, 1H, 3-NHCOR), 8.0 (br, 1H, 1-CONH), 8.87 (s, 1H, 2-H)
실험예 6:
N-(4'-메톡페닐)-3-프로피온아미도-4-메톡시벤즈아미드(2611)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 4-메톡시아닐린을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 2611을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 70%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 1.07 (t, 3H, CH3), 2.4 (q, 2H, CH2), 3.73 (s, 3H, 4'-OCH3), 3.89 (s, 3H, 4-OCH3), 6.89 (d, 2H, 2', 6'-H), 7.1 (d, 1H, 5-H), 7.6 (d, 2H, 3',5'-H), 7.7 (dd, 1H, 6-H), 8.48 (br, 1H, 3-NHCOR), 9.15 (s, 1H, 2-H), 10.0 (s, 1H, 1-CONH)
실험예 7:
N-(3',4',5'-트리메톡시페닐)-3-(2-클로로아세트아미도)-4-메톡시벤즈아미드(1)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산 , 2-클로로아세틸클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시아닐린 을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 1을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 56%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 4.5 (s, 2H, CH2), 3.82 (s, 3H, 4'-OCH3), 3.9 (s, 6H, 3', 5'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 6.98 (s, 2H, 2', 6'-H), 7.0 (d, 1H, 5-H), 7.8 (dd, 1H, 6-H), 7.9 (br, 2H, NH), 8.9 (d, 1H, 2-H)
실험예 8:
S-(3',4',5'-트리메톡시페닐)3-프로피온아미도-4-메톡시벤젠카보티올레이트(9)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시티오페놀을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 9를 합성한다. 두 단계의 총 수율은 50%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 1.3 (t, 3H, CH3), 2.5 (q, 2H, CH2), 3.8 (s, 9H, 4',5', 6'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 6.44 (s, 2H, 2', 6'-H), 6.98 (d, 1H, 5-H), 7.76 (br, 1H, NH), 7.9 (dd, 1H, 6-H), 7.9 (br, 2H, NH), 9.2 (d, 1H, 2-H)
실험예 9:
S-(3',4',5'-트리메톡시페닐)3-(2-플루오로프로피온아미도)-4-메톡시벤젠카보티올레이트(21)의 합성.
3-아미노-4-메톡시벤조산, 2-플루오로프로피오닐클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시티오페놀을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 21을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 54%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 1.3 (d, 3H, CH3), 4.5 (q, 1H, CH), 3.8 (s, 9H, 4',5', 6'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 6.44 (s, 2H, 2', 6'-H), 6.98 (d, 1H, 5-H), 7.76 (br, 1H, NH), 7.9 (dd, 1H, 6-H), 7.9 (br, 2H, NH), 9.2 (d, 1H, 2-H)
실험예 10:
N-(3',4',5'-트리메톡시페닐)-3-메톡시-4-프로피온아미도벤즈아미드(64)의 합성
3-메톡시-4-아미노벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시아닐린을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 64를 합성한다. 두 단계의 총 수율은 57%이다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.3 (t, 3H, CH3), 2.5 (q, 2H, CH2), 3.82 (s, 3H, 4'-OCH3), 3.9 (s, 6H, 3',5'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 6.98 (s, 2H, 2', 6'-H), 7.0 (d, 1H, 2-H), 7.8 (dd, 1H, 6-H), 7.9 (br, 2H, NH), 8.0 (d, 1H, 5-H)
실험예 11:
N-(4'-메톡시퓨릴(methoxyfuryl)-2'-)-4-메톡시-3-프로피온아미도벤즈아미드 (48)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 2-아미노-4-메톡시퓨란을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 48을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 70%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 1.07 (t, 3H, CH3), 2.4 (q, 2H, CH2), 3.89 (s, 3H, 4-OCH3), 4.73 (s, 3H, 4'-OCH3), 6.89 (s, 1H, 5'-H), 7.6 (d, 1H, 5-H), 7.7 (dd, 1H, 6-H), 7.89 (s, 1H, 3'-H), 8.48 (br, 1H, 3-NHCOR), 9.15 (s, 1H, 2-H), 10.0 (s, 1H, 1-CONH)
실험예 12:
N-(4'-메톡시피릴-2'-)-4-메톡시-3-프로피온아미도벤즈아미드(49)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 2-아미노-4-메톡시피롤을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 49를 합성한다. 두 단계의 총 수율은 68%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 1.07 (t, 3H, CH3), 2.4 (q, 2H, CH2), 3.89 (s, 3H, 4-OCH3), 4.73 (s, 3H, 4'-OCH3), 6.76 (s, 1H, 5'-H), 7.6 (d, 1H, 5-H), 7.7 (dd, 1H, 6-H), 7.72 (s, 1H, 3'-H), 8.48 (br, 1H, 3-NHCOR), 9.15 (s, 1H, 2-H), 10.0 (s, 1H, 1-CONH)
실험예 13:
N-(피리미딜-4'-)-4-메톡시-3-프로피온아미도벤즈아미드(61)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 4-아미노피리미딘을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 49를 합성한다. 두 단계의 총 수율은 47%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 1.07 (t, 3H, CH3), 2.4 (q, 2H, CH2), 3.89 (s, 3H, 4-OCH3), 6.76 (d, 1H, 5'-H), 7.2 (d, 1H, 5-H), 7.6 (d, 1H, 5-H), 7.7 (dd, 1H, 6-H), 8.2 (s, 1H, 3'-H), 8.48 (br, 1H, 3-NHCOR), 9.15 (s, 1H, 2-H), 10.0 (s, 1H, 1-CONH)
실험예 14:
N-(3',4',5'-트리메톡시페닐)-2-프로피온아미도-4-메톡시벤즈아미드(63)의 합성
2-아미노-4-메톡시벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시아닐린을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 63을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 64%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 1.3 (t, 3H, CH3), 2.5 (q, 2H, CH2), 3.82 (s, 3H, 4'-OCH3), 3.9 (s, 6H, 3',5'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 6.98 (s, 2H, 2', 6'-H), 7.0 (d, 1H, 3-H), 7.8 (dd, 1H, 6-H), 7.9 (br, 2H, NH), 8.0 (d, 1H, 5-H)
실험예 15:
N-(4'-트리플루오로메톡시페닐)-3-프로피온아미도-4-메틸벤즈아미드(69)의 합성
3-아미노-4-메틸벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 4-트리플루오로메톡시아닐린을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 69를 합성한다. 두 단계의 총 수율은 49%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 1.07 (t, 3H, CH3), 2.4 (q, 2H, CH2), 2.5 (s, 3H, 4-CH3), 3.89 (s, 3H, 4-OCH3), 6.89 (d, 2H, 2', 6'-H), 7.1 (d, 1H, 5-H), 7.6 (d, 2H, 3',5'-H), 7.7 (dd, 1H, 6-H), 8.48 (br, 1H, 3-NHCOR), 9.15 (s, 1H, 2-H), 10.0 (s, 1H, 1-CONH)
실험예 16:
3',4',5'-트리메톡시페닐 3-아세트아미도-5-트리플루오로메틸벤조에이트(73)의 합성
3-아미노-5-트리플루오로메틸벤조산, 아세틸클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시페놀을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 73을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 61%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 2.3 (s, 3H, CH3), 3.8 (s, 9H, 4',5',6'-OCH3), 6.44 (s, 2H, 2',6'-H), 6.98 (d, 1H, 5-H), 7.76 (br, 1H, NH), 7.9 (dd, 1H, 6-H), 7.9 (br, 2H, NH), 9.2 (d, 1H, 2-H)
실험예 17:
N-(3',4',5'-트리메톡시페닐)-3-프로피온아미도-4-플루오로-5-메톡시벤즈아미드(75)의 합성.
3-아미노-4-플루오로-5-메톡시벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시아닐린을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 75를 합성한다. 두 단계의 총 수율은 76%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 2.3 (s, 3H, CH3), 3.8 (s, 9H, 4',5', 6'-OCH3), 3.97 (s, 3H, 5-OCH3), 6.44 (s, 2H, 2', 6'-H), 7.76 (br, 1H, NH), 7.9 (d, 1H, 6-H), 7.9 (br, 1H, NH), 9.2 (d, 1H, 2-H)
실험예 18:
N-(3',4',5'-트리메톡시페닐)-3-프로피온아미도-4-메톡시-6-플루오로벤즈아미드 (79)의 합성.
3-아미노-4-메톡시-6-플루오로벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시아닐린을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 79를 합성한다. 두 단계의 총 수율은 66%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 1.07 (t, 3H, CH3), 2.3 (q, 2H, CH2), 3.8 (s, 9H, 4',5',6'-OCH3), 3.97 (s, 3H, 4-OCH3), 6.44 (s, 2H, 2', 6'-H), 7.76 (br, 1H, NH), 7.9 (s, 1H, 5-H), 7.9 (br, 1H, NH), 9.2 (s, 1H, 2-H)
실험예 19:
N-(3'-플루오로-4'-아미노페닐)-3-프로피온아미도-4-메톡시벤즈아미드(80)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 3-플루오로-4-아미노아닐린을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 80을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 60%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 1.07 (t, 3H, CH3), 2.4 (q, 2H, CH2), 3.89 (s, 3H, 4-OCH3), 6.89 (d, 2H, 2', 6'-H), 7.1 (d, 1H, 5-H), 7.6 (d, 1H, 5'-H), 7.7 (dd, 1H, 6-H), 8.3 (d, 1H, 6'-H), 8.48 (br, 1H, 3-NHCOR), 9.15 (s, 1H, 2-H), 9.3 (s, 1H, 2'-H), 10.0 (s, 1H, 1-CONH)
실험예 20:
N-(3',4',5'-트리메톡시페닐) 3-프로피온아미도-4-메톡시벤젠술파미드(83)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤젠술폰산, 프로피오닐클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시아닐린을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 83을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 63%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 1.03 (t, 3H, CH3), 2.5 (q, 2H, CH2), 3.8 (s, 9H, 4',5', 6'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 6.7 (s, 2H, 2', 6'-H), 7.3 (d, 1H, 5-H), 7.7 (br, 1H, CONH) 7.9 (dd, 1H, 6-H), 8.8 (br, 1H, SO2NH), 9.2 (d, 1H, 2-H) .
실험예 21:
3',4',5'-트리메톡시페닐 3-프로피온아미도-4-메톡시벤젠술포네이트(84)의 합성.
3-아미노-4-메톡시벤젠술폰산, 프로피오닐클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시페놀을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 84를 합성한다. 두 단계의 총 수율은 53%이다.
1H NMR (CDCl3 , δ) 1.03 (t, 3H, CH3), 2.5 (q, 2H, CH2), 3.8 (s, 9H, 4',5', 6'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 6.7 (s, 2H, 2', 6'-H), 7.3 (d, 1H, 5-H), 7.7 (br, 1H, CONH) 7.9 (dd, 1H, 6-H), 9.2 (d, 1H, 2-H)
실험예 22:
N-(3'-프로피온아미도-4'-메톡시페닐)-(3,4,5-트리메톡시)벤젠술폰아미드(91)의 합성
3-프로피온아미도-4-메톡시아닐린 및 3,4,5-트리메톡시벤젠술폰산을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 91을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 40%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 1.03 (t, 3H, CH3), 2.5 (q, 2H, CH2), 3.8 (s, 9H, 3',4',5'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 6.3 (d, 1H, 6-H), 6.7 (br, 1H, CONH) 6.9 (dd, 1H, 5-H), 7.7 (s, 2H, 2',6'-H), 8.8 (br, 1H, SO2NH), 9.2 (d, 1H, 2-H)
실험예 23:
3',4',5'-트리메톡시페닐 3-메탄술파미드-4-메톡시벤조에이트(103)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산, 메탄술포닐클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시페놀을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 103을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 52%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 2.5 (s, 3H, CH3), 3.8 (s, 9H, 3',4',5'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 6.7 (s, 2H, 2',6'-H), 7.3 (d, 1H, 5-H), 7.7 (br, 1H, CONH) 7.9 (dd, 1H, 6-H), 9.2 (d, 1H, 2-H)
실험예 24:
3',4',5'-트리메톡시페닐3-트리플루오로아세트아미도-4-메톡시벤조에이트(103)의 합성.
3-아미노-4-메톡시벤조산, 트리플루오로아세틸클로라이드 및 3,4,5-트리메톡시페놀을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 353을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 46%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 3.8 (s, 9H, 3',4',5'-OCH3), 6.44 (s, 2H, 2',6'-H), 6.98 (d, 1H, 5-H), 7.76 (br, 1H, NH), 7.9 (dd, 1H, 6-H), 9.2 (d, 1H, 2-H)
실험예 25:
N-(4'-니트로페닐)-3-프로피온아미도-4-메톡시벤즈아미드(2612)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 4-니트로아닐린을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 2612를 합성한다. 두 단계의 총 수율은 53%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 1.07 (t, 3H, CH3), 2.4 (q, 2H, CH2), 3.73 (s, 3H, 4'-OCH3), 3.89 (s, 3H, 4-OCH3), 6.89 (d, 2H, 2', 6'-H), 7.1 (d, 1H, 5-H), 7.7 (dd, 1H, 6-H), 8.3 (d, 2H, 3',5'-H), 8.48 (br, 1H, 3-NHCOR), 9.15 (s, 1H, 2-H), 10.0 (s, 1H, 1-CONH)
실험예 26:
N-(4'-클로로페닐)-3-프로피온아미도-4-메톡시벤즈아미드(2613)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산, 프로피오닐클로라이드 및 4-클로로아닐린을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 2613을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 56%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 1.07 (t, 3H, CH3), 2.4 (q, 2H, CH2), 3.73 (s, 3H, 4'-OCH3), 3.89 (s, 3H, 4-OCH3), 6.6 (d, 2H, 2', 6'-H), 7.1 (d, 1H, 5-H), 7.7 (dd, 1H, 6-H), 8.2 (d, 2H, 3',5'-H), 8.48 (br, 1H, 3-NHCOR), 9.15 (s, 1H, 2-H), 10.0 (s, 1H, 1-CONH)
실험예 27:
N-(3',4',5'-트리메톡시페닐)-3-시아노-4-메톡시벤즈아미드(68)의 합성
3-시아노-4-메톡시벤조산 및 3,4,5-트리메톡시아닐린을 재료로 하여, 실험예 1과 유사한 방법에 의하여 화합물 68을 합성한다. 두 단계의 총 수율은 60%이다.
1H NMR (CDCl3, δ) 3.82 (s, 3H, 4'-OCH3), 3.9 (s, 6H, 3',5'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 6.68 (s, 2H, 2',6'-H), 6.8 (d, 1H, 5-H), 7.0 (dd, 1H, 6-H), 7.9 (br, 2H, NH), 8.9 (d, 1H, 2-H)
실험예 1와 유사한 방법에 의하여, 화합물 11, 12, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 35, 46, 47, 50, 51, 52, 53, 57, 58, 59, 60, 62, 67, 70, 71, 72, 74, 76, 77, 78, 81, 82, 86, 88, 89, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 101, 102, 104 또한 얻는다.
실험예 28:
N-(3',4',5'-트리메톡시페닐) 3-아미노-4-메톡시벤즈아미드(262)의 합성
1) 1.0g(6mmol)의 3-아미노-4-메톡시벤조산을 10ml의 4N NaOH 수용액에 용해하고, 2.5ml(11mmol)의 테르트-무수 부티르산(tert-butyric anhydride)을 상기 용액에 천천히 적가한다. 상기 혼합물을 반응이 끝날 때까지 50℃로 가열하고, 1N의 염산을 이용하여 상기 결과 알칼리 용액을 빨리 pH=2까지 산성화하고 클로로포롬을 이용하여 세 차례 추출한다. 클로로포롬 추출물을 무수 소듐 설페이트에 넣은 후 건조한 다음, 건조될 때까지 응축시켜 0.8g 옅은 황백색(off-white)의 고체를 얻는다. 수율은 50%이다.
2) 얼음 수조 조건 하에 있는 무수 DMF 내에서, 단계 1)에 의한 결과물 200mg(0.8mmol)을 120mg(0.9mmol)의 HOBT 및 0.06ml(0.6mmol)의 DIC와 혼합하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 N2 보호 하에서 교반한다. 이어서, 160mg(0.9mmol)의 3,4,5-트리메톡시아닐린을 첨가하고, 혼합물이 자연스럽게 상온이 되도록 하여 하룻밤 동안 교반한다. 결과 반응물을 감압 상태에서 건조될 때까지 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해한 후 여과한다. 여과물을 건조될 때까지 증발시키고, 준비된 박막 실리카 플레이트를 이용하여 분리한다. 이에 의하여 180mg의 결과물을 얻는다. 수율은 55.6%이다.
3) 단계 2)에 의한 결과물 160mg을 6ml의 메탄올에 용해하고, 0.12ml의 아세틸클로라이드를 상기 용액에 적가하여 모든 테르트-부티릴기 보호 원자단(tert-butyryl protective group)이 없어질 때까지 반응시킨다. 이어서, 반응물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔여물을 10ml의 메틸렌 클로라이드에 고르게 혼합하고 여과한다. 이에 의하여 60mg의 백색 고체(262)를 얻는다. 수율은 49%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 3.62 (s, 3H, 4'-OCH3), 3.78 (s, 6H, 3',5'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 4.5 (br, 2H, -NH2), 7.1 (d, 1H, 5-H), 7.2 (s, 2H, 2', 6'-H), 7.6 (s, 1H, 6-H), 7.7 (s, 1H, 2-H), 10.0 (s, 1H, 1-CONH)
실험예 29:
3-아미노-4-메톡시벤즈아닐리드(2621)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산 및 아닐린을 재료로 하여, 실험예 28과 유사한 방법에 의하여 화합물 2621을 합성한다. 수율은 37%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 3.55 (s, 3H, 4-OCH3), 4.5 (br, 2H, -NH2), 7.0 (m, 1H, 4'-H), 7.1 (d, 1H, 5-H), 7.2 (d, 2H, 2', 6'-H), 7.4 (dd, 2H, 3', 5'-H), 7.6 (d, 1H, 6-H), 7.7 (s, 1H, 2-H), 10.0 (s, 1H, 1-CONH)
실험예 30:
N-(3'-플루오로-4'-아미노술포닐페닐)-3-메틸아미노-4-메톡시벤즈아미드(98)의 합성.
3-메틸아미노-4-메톡시벤조산 및 3-플루오로-4-아미노술포닐아닐린을 재료로 하여, 실험예 28과 유사한 방법에 의하여 화합물 98을 합성한다. 수율은 52%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 2.5 (br, 2H, -NH2), 2.8 (d, 3H, 3-CH3), 3.75 (s, 3H, 4-OCH3), 4.5 (br, 1H, 3-NH), 6.5 (m, 1H, 6'-H), 6.67 (s, 1H, 2'-H), 6.8 (d, 1H, 5-H), 7.2 (d, 1H, 5'-H), 7.4 (dd, 2H, 3',5'-H), 7.6 (d, 1H, 6-H), 7.7 (s, 1H, 2-H), 10.0 (s, 1H, 1-CONH)
실험예 31:
N-(2',6'-다이메톡시피리미디닐-4'-) 3-메틸아미노-4-히드록실벤즈아미드(3)의 합성.
3-메틸아미노-4-히드록실벤조산 및 2,6-다이메톡시-4-아미노피리미딘을 재료로 하여, 실험예 28과 유사한 방법에 의하여 화합물 3을 합성한다. 수율은 67%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 2.8 (d, 3H, 3-CH3), 3.73 (s, 3H, 6'-OCH3), 3.77 (s, 3H, 2'-OCH3), 4.4 (br, 1H, 3-NH), 5.1 (br, 1H, 4-OH), 6.8 (d, 1H, 5-H), 7.2 (d, 1H, 5'-H), 7.6 (d, 1H, 6-H), 7.7 (s, 1H, 2-H), 9.2 (s, 1H, 1-CONH)
실험예 32:
S-(3',4',5'-트리메톡시페닐) 3-아미노-4-메톡시벤젠카보티오에이트(5)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산 및 3,4,5-트리메톡시페닐메르캅탄을 재료로 하여, 실험예 28과 유사한 방법에 의하여 화합물 5를 합성한다. 수율은 47%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 3.62 (s, 3H, 4'-OCH3), 3.78 (s, 6H, 3',5'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 4.2 (br, 2H, -NH2), 7.1 (d, 1H, 5-H), 7.3 (s, 2H, 2', 6'-H), 7.6 (s, 1H, 6-H), 7.7 (s, 1H, 2-H)
실험예 33:
N-(3',5'-다이메톡시페닐)-3-메틸아미노-4-메톡시벤즈아미드(40)의 합성
3-메틸아미노-4-메톡시벤조산 및 3,5-다이메톡시아닐린을 재료로 하여, 실험예 28과 유사한 방법에 의하여 화합물 40을 합성한다. 수율은 50%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 2.4 (d, 3H, 3-CH3), 3.75 (s, 3H, 4-OCH3), 3.8 (s, 6H, 3',5'-OCH3), 5.0 (br, 1H, 3-NH), 6.5 (s, 2H, 2',6'-H), 6.8 (d, 1H, 5-H), 7.6 (d, 1H, 6-H), 7.7 (s, 1H, 2-H), 9.4 (s, 1H, 1-CONH)
실험예 34:
N-(3',4',5'-트리메톡시페닐)- 3-아미노-4-메톡시벤젠술폰아미드(85)의 합성
3-메틸아미노-4-메톡시벤조산 및 3,4,5-트리메톡시아닐린을 재료로 하여, 실험예 28과 유사한 방법에 의하여 화합물 85를 합성한다. 수율은 52%이다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.62 (s, 9H, 3',4',5'-OCH3), 3.78 (s, 3H, 4-OCH3), 4.2 (br, 2H, -NH2), 7.1 (d, 1H, 5-H), 7.3 (s, 2H, 2',6'-H), 7.6 (s, 1H, 6-H), 7.7 (s, 1H, 2-H), 8.5 (br, 1H, -SO2NH)
실험예 35:
N-(3',4',5'-트리메톡시페닐)-3-히드록실-4-메톡시벤즈아미드(87)의 합성
3-히드록실-4-메톡시벤조산 및 3,4,5-트리메톡시아닐린을 재료로 하여, 실험예 28과 유사한 방법에 의하여 화합물 87을 합성한다. 수율은 34%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 3.62 (s, 9H, 3',4',5'-OCH3), 3.78 (s, 3H, 4-OCH3), 5.2 (br, 1H, -OH), 7.1 (d, 1H, 5-H), 7.3 (s, 2H, 2', 6'-H), 7.6 (s, 1H, 6-H), 7.7 (s, 1H, 2-H), 8.9 (br, 1H, -CONH)
실험예 36:
3',4',5'-트리메톡시페닐 3-아미노-4-메톡시벤조에이트(352)의 합성
3-아미노-4-메톡시벤조산 및 3,4,5-트리메톡시페놀을 재료로 하여, 실험예 28과 유사한 방법에 의하여 화합물 352를 합성한다. 수율은 30%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 3.65 (s, 3H, 4'-OCH3), 3.75 (s, 6H, 3', 5'-OCH3), 3.85 (s, 3H, 4-OCH3), 5.05 (br, 2H, -NH2), 6.56 (s, 2H, 2', 6'-H), 6.94 (d, 1H, 5-H), 7.35 (d, 1H, 6-H), 7.38 (s, 1H, 2-H)
실험예 28과 유사한 방법에 따라, 화합물 4, 6, 34, 36, 37, 41, 42, 43, 45, 54, 55, 56 및 90 합성된다.
실험예 37:
1'-(3-프로피온아미도-4-메톡시-벤조일)메틸렌-3',4',5'-트리메톡시벤젠(10)의 합성
0.6g의 3-아미노-4-메톡시벤조산(1.0g, 6mmol)을 25ml의 플라스크 내의 무수(dry) 테트라히드로퓨란에 용해하고, 트리에틸아민(1.2ml, 12mmol)을 상기 용액에 첨가하여, 투명 황색의 용액을 얻는다. 상기 플라스크는 얼음 수조 내에 위치하고, 상기 혼합물은 질소 보호 하에서 교반한다. 프로피오닐클로라이드(0.78ml, 9mmol)을 한 방울씩 상기 혼합물에 첨가한다. 그 후에, 혼합물을 상온에 놔둬서 반응하도록 한다. 이어서 결과 반응물을 여과하고, 여과물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔여물을 실리카 컬럼을 이용하여 분리한다. 이에 의하여 1.3g의 3-프로피온아미도-4-메톡시벤조산을 얻는다.
1.3g의 3-프로피온아미도-4-메톡시벤조산을 10ml의 다이클로로설폭사이드에 혼합하고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 이상 교반한다. 다이클로로설폭사이드를 철저하게 제거할 수 있도록 톨루엔을 혼합물에 여러 차례 첨가하여 과도한 다이클로로설폭사이드를 증발시킨다. 잔여물을 무수 에틸에테르에 용해하고, 당량(equivalent)에 해당하는 양의 3,4, 5-트리메톡시벤질 카드뮴을 얼음 냉각 하에서 혼합물에 첨가하고 0 내지 -5℃에서 1시간 이상 반응시킨다. 상기 반응은 그리나르 반응 조건(Grignard reaction condition) 하에서 수행되어, 1.2g의 목표 화합물 10을 얻는다. 수율은 52%이다.
1H NMR (CDCl3 ,δ) 1.03 (t, 3H, CH3), 2.5 (q, 2H, CH2), 3.4 (s, 2H, -COCH2), 3.8 (s, 9H, 4',5',6'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 6.7 (s, 2H, 2',6'-H), 7.3 (d, 1H, 5-H), 7.4 (s, 1H, 3-NHCO), 7.9 (dd, 1H, 6-H), 8.4 (s, 1H, 1-CONH), 9.2 (s, 1H, 2-H)
실험예 38:
3-(2''-플루오로프로피온아미도)-4-메톡시벤조일메틸렌-3',4',5'-트리메톡시벤젠(25)의 합성
3-히드록실-4-메톡시벤조산, 2-플루오로프로피오닐클로라이드 및 3,4,5-트리벤질 카드뮴을 재료로 하여, 실험예 37과 유사한 방법에 의하여 화합물 25를 합성한다. 수율은 57%이다.
1H NMR (CDCl3 , δ) 1.3 (d, 3H, CH3), 3.2 (s, 2H, -COCH2), 3.8 (s, 9H, 4',5', 6'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 4.5 (q, 1H, CHF), 6.44 (s, 2H, 2', 6'-H), 6.98 (d, 1H, 5-H), 7.16 (br, 1H, 3-NHCO), 7.4 (dd, 1H, 6-H), 7.9 (br, 1H, 1-CONH), 9.2 (d, 1H, 2-H)
실험예 39:
1-(3'-프로피온아미도-4'-메톡시페닐)-2-(3'',4'',5''-트리메톡시페닐)에탄올(32)의 합성
실험예 38에 의해 얻어진 제조물 25를 메탄올에 용해하고, 적절한 양의 NaBH4을 환원된(reduce) 제조물 25에 첨가한다. 재료들이 고갈되었을 때 반응을 종료하고, 혼합물을 분리하여 목표 화합물 32를 얻는다. 수율은 86%이다.
1H NMR (DMSO-d6, δ) 1.03 (t, 3H, CH3), 2.5 (q, 2H, CH2), 3.8 (s, 9H, 4',5', 6'-OCH3), 3.95 (s, 3H, 4-OCH3), 4.4 (d, 2H, 2-CH2), 5.0 (t, 1H, 1-CH), 6.7 (s, 2H, 2'', 6''-H), 7.3 (d, 1H, 5'-H), 7.4 (s, 1H, 3'-NHCO), 7.9 (dd, 1H, 6'-H), 9.2 (s, 1H, 2'-H)
실험예 37과 유사한 방법에 따라, 화합물 13, 16, 20, 28이 합성된다.
실험예 40: hA3G에 대한 상향 조절 활성에 대한 스크리닝 실험
세포가 채취되어 배양병(culture bottle)에서 배양된다. 세포가 배양병에 가득 성장되면, 오래된 배양 매체가 폐기되고 세포는 절단 매체(digestion medium)에 의해 절단(digest)된다. 세포가 바뀌면(turn around), 절단 매체는 페기되고 배양 매체가 즉시 첨가된다. 피펫(pipette)을 이용하여 배양병의 바닥을 조심스럽게 블로우(blow)하여 세포를 병 바닥으로부터 떨어져 나오게 하여, 단세포 현탁액(single cell suspension) 내로 분산시킨다. 혈구 계산판(blood cell counting chamber)을 이용하여 세포의 수를 센 후에, 세포 현탁액이 트랜스팩션(transfection)을 위한 배양 접시에서 접종된다(inoculate). 트랜스팩션될 플라스미드(plasmid)를 포함하는 상술한 매체와 트랜스팩션 시약(reagent)을 상온에서 조심스럽게 혼합하고 배양하였다(incubate). 이어서, 상술한 매체를 세포 배양액의 상청액에 첨가하여 일정 시간 동안 배양한다. 이어서 오래된 배양 매체를 빨아내고(sucked out), 세포를 절단 매체에 의하여 절단시키고, 이어서 소화 매체가 폐기되고 배양 매체가 즉시 첨가된다. 상기 매체는 단세포 혼탁액에 분산되도록 조심스럽게 불로우된다(blown). 혈구 계산판을 이용하여 세포의 세를 센 후에, 세포는 접종(inoculate)될 준비가 된다.
화합물 샘플：순수 시험된(pure tested) 화합물을 DMSO에 용해하고, 동일한 비율의 증류수를 이용하여 희석한다. 희석액은 세포 시스템을 시험하기 위하여 사용된다.
서로 다른 농도의 샘플 용액을 세포 배양 상청액에 첨가한다. 세포를 연속적으로 배양한 후에, 오래된 배양 매체를 빨아내고, 세포가 배양병으로부터 떨어져 나올 때까지 PBS(phosphate buffered saline) 완충 용액을 이용하여 배양병으로부터 세포가 블로우된다.
양성 조절 샘플(positive control samples), 음성 조절 샘플(negative control samples) 및 시험 화합물 샘플을 가지는 세포 현탁액의 형광 강도 값(fluorescence intensity values)이 각기 형광광도계(fluorometer)를 이용하여 측정된다. 여기 파장(excitation wavelength)은 485nm이고, 검출 파장(detection wavelength)은 520nm이다. 이중 측정의 평균이 결과로 간주된다.
음성 대조 샘플(blink sample)의 측정 형광 강도 값을 시험 화합물 샘플의 형광 강도 값으로부터 빼고, 그 결과를 서로 다른 그룹의 YFP 형광(YFP fluorescence)으로 간주한다.
상대적인 형광 강도 = 시험 샘플 그룹의 형광 강도 / 양성 조절군의 형광 강도 × 100%
분해(degradation) 억제율= (시험 샘플 그룹 - 양성 조절군) / (양성 조절군 - 음성 조절군) × 100%
스크리닝(screening)의 결과는 표 1에 나타낸다.
실험예 41: HIV-1를 억제하는 활성의 측정
표 2에 실린 시험 화합물 샘플의 DMSO 용액들(8개의 서로 다른 농도로 희석됨)과 양성 조절 AZT (아지도티미딘)(azidothymidine, 0.15ng/ml)가 각기 96 윌 플레이트(well plates)에 첨가되고, 각 희석액에서 복제가 이루어지며, 음성 조절 샘플이 또한 제조된다. 100㎕의 2 ×105cell/ml 현탁액의 부분 표본(aliquot)이 96 웰 세포 배양 플레이트(well cell culture plate)에 접종되고, 37℃, 5%의 CO2, 포화 습도(saturated humidity)의 인큐베이터(incubator)에서 배양된다. 세포들의 병리학적 변화가 매일 관찰된다. 상청액 세포의 HIV-1 P24 항원 함량(antigen contents)는, HIV-1 P24 항원 키트(antigen kit)에 의해 제공된 작업 공정에 따라, 시험 화합물의 첨가 후에 4일(96 시간) 동안 측정한다. 바이러스에 대한 화합물의 억제 활동이 계산되고, 결과를 표 2에 나타낸다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I으로 표시되는 구조를 가지는 아미노-벤조일 유도체류.
    <화학식 I>
    Figure pct00109

    여기서,
    R1는 H이거나, 또는 벤젠 고리 상에 위치하는 니트로(nitro-)기, 할리도(halido-)기, 시아노(cyano-)기, 에스테르(ester-)기, 아미도(amido-)기, 히드록소(hydroxo)기, 메르캅토(mercapto-)기, 치환 또는 비치환된 저급 알킬(alkyl-)기, 저급 알콕시(alkoxy-) 또는 아릴옥시(aryloxy-)기, 저급 알킬티오(alkylthio) 또는 아릴티오(arylthio-)기, 아미노(amino-)기 또는 치환된 아미노기 등 중 어느 하나 또는 그 이상이고,
    R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 각각 H, 저급 알킬기, 카르보닐(carbonyl)기, 또는 술포닐(sulfonyl)기이고,
    X는 O, S, NH, NR5, CH2 또는 CHR6이고,
    Y는 C, S 또는 SO이고,
    R4 및 R5는 각각 H, 저급 알킬기, 히드록실기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
  2. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 준비하는 방법에 있어서,
    보호되거나(protected) 아실화된(acylated) 화합물 A에 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole)과 N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드 (N,N'-di-isopropylcarbodiimide)를 혼합하여 혼합물을 형성하고, 상기 혼합물을DMF에 1:0.5~3의 몰 비율로 용해하고, 0.5 시간 이후에 B를 첨가하여 24 시간 동안 상온에서 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)에 의하여 반응물을 분리 및 정제하는 반응 과정에 의하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 준비하는 방법.
    Figure pct00110

    여기서,
    X는 O, S 또는 NH이고,
    Y는 C, S 또는 SO이며,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서와 동일하다.
  3. 제1항에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 따른 화합물의 약학적 조성물에 있어서,
    상기 조성물은, 유효 성분으로서 치료적 유효량만큼 포함되는 상기 화합물과, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    항바이러스 약물의 제조에 적용되는 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    항바이러스 약물의 제조에 적용되는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제4항에 있어서,
    항바이러스 약물의 제조에 적용되는 약학적 조성물.

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