CN1850794A - 3－酰胺基取代苯甲酰脲类化合物及其抗肿瘤作用 - Google Patents

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CN1850794A CN 200610083214 CN200610083214A CN1850794A CN 1850794 A CN1850794 A CN 1850794A CN 200610083214 CN200610083214 CN 200610083214 CN 200610083214 A CN200610083214 A CN 200610083214A CN 1850794 A CN1850794 A CN 1850794A
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宋丹青
杨鹏
王妍
武连宗
蒋建东
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Abstract

本发明涉及一类新的3－酰胺基取代苯甲酰脲类化合物，本发明在构效关系深入研究的基础上，对苯环母核、1位酰脲侧链和3位酰胺侧链进行不同取代，合成了一系列的衍生物，并从中筛选出活性较好的化合物，抗肿瘤试验结果表明，所说化合物具有活性较强，毒性较低，便于合成，不易产生耐药性等优点，显示出良好的应用前景。

Description

3-酰胺基取代苯甲酰脲类化合物及其抗肿瘤作用
技术领域：
本发明涉及一种微管微丝抑制剂苯甲酰脲类小分子衍生物及其抗肿瘤作用。
背景技术：
肿瘤是人类难以对付的恶性顽症之一，已成为仅次于心血管疾病的世界第二号“杀手”。据世界卫生组织统计，2000年全球癌症新发病人数超过1000万，死亡620万，2004年患者人数超过2200万。2020年全球癌症新发病人数将达1500万，死亡1000万。据文献报道，目前除已上市的单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等生物工程药品(含抗癌疫苗)外，现在正在开发研制中的抗肿瘤药物有以下8大类：①抗代谢药如二氢叶酸还原酶抑制剂、TS抑制剂、多位点抗叶酸代谢药、GART和AVCART抑制剂等；②作用于细胞骨架的抗肿瘤药物如紫杉醇和作用于微丝合成的新型抗癌药；③法尼基转移酶抑制剂；④拓朴异构酶抑制剂如喜树碱等；⑤还原型谷胱甘肽(GSH)调节剂；⑥肿瘤细胞表面受体功能抑制剂；⑦核苷转运抑制剂如来自绿茶的“茶多酚”；⑧基质金属蛋白酶抑制剂等。
但是，上述多数药物分子量大，制备困难，往往表现出明显的毒副作用以及多药耐药性等问题。本发明所述的化合物，具有抗肿瘤活性较强，毒性较低，分子量小，便于合成，不易产生耐药性等优点，显示出良好的应用前景。迄今为止，尚未见到与本发明所说化合物及其抗肿瘤作用方面相关的报道。
本发明的目的是，提供一组苯甲酰脲类新化合物以及所说化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的另一目的是，提供所说化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
发明内容：
本发明涉及一类新的3-酰胺基取代苯甲酰脲类化合物。本发明在构效关系深入研究的基础上，对苯环母核、1位酰脲侧链和3位酰胺侧链进行不同取代，合成了一系列的苯甲酰脲类新化合物。
本发明根据所得到的苯甲酰脲类新化合物，提供了该新化合物的药物组合物。所说药物组合物，是以含有治疗有效量的上述化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还提供了所说药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了药物组合物的各种剂型，所说剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明通过实验，测定了所说化合物对CEM(T-淋巴白血病细胞)的细胞杀伤活性，并对3-酰胺取代的苯甲酰脲类化合物进行系统深入的构效关系研究，从中筛选出活性较好的化合物，例如其中的化合物F-13、F-23、H-4、S-45、S-47等显示出很强的细胞杀伤活性。
本发明所说新化合物的结构特征如式(I)所示：
Figure A20061008321400041
其中：R1、R2、R3和R4相同或不同，并代表氢原子、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代苯基、羟基、硝基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、乙酰氨基、C1-C8三烷基氨基、胍基、甲硫基、乙硫基、羧基、氟取代、氯取代、溴取代、三氟甲氧基、苯氧基、乙烯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氯代乙酰胺基、氯代丙酰胺基、溴代乙酰氨基、溴代丙酰胺基；R5代表C1-3烷基、间氯苯基、2-氟-3-氯苯基等取代苯基；R6代表氢原子、C1-3烷基，X代表氟取代、氯取代、溴取代、碘取代；Y代表氧原子、硫原子。
发明效果：
本发明设计合成了一系列的全新化合物，对苯甲酰脲类化合物进行了系统深入的构效关系研究，寻找出活性必需结构单位，从中优选出一组有发展前景的化合物，其显示出很强的细胞杀伤活性，为苯甲酰脲类衍生物发展成为一类新型抗肿瘤药物奠定了基础。
具体实施方式：
以下所列实施例可以帮助本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
<实施例1>：对映异构体(-)-JIMB01和(+)-JIMB01的制备
手性侧链的制备：2-溴代丙酸0.46g(0.30mmol)溶于10ml无水二氯甲烷，加入氯化亚砜0.54g(0.45mmol)，加热回流2h，蒸去溶剂及过量的氯化亚砜即可得到。
3-氨基苯甲酸13.7g(0.1mol)溶于乙酸乙酯(EA)100ml中，滴加三氟乙酸酐15.53ml(0.11mol)，加热回流1h。过滤固体，并用EA充分洗涤，干燥至恒重得白色固体，得到3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酸(A-1)，收率86％(20.0g)，熔点：285℃。
将4.66g(0.02mol)A-1溶于50mlEA中，滴加15ml氯化亚砜(SOCl2)，加热回流至反应液呈澄清黄色液体(1h)。蒸去溶剂和剩余SOCl2，并用环己烷进行重结晶即得淡黄色晶体，得到3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰氯(A-2)，收率85％(4.5g)，熔点：95℃-98℃。
将5.2g(0.02mol)A-2溶于甲苯50ml中，加入脲6.00g(0.1mol)，搅拌下缓慢升温直至大量沉淀析出(约20min)，在100℃(即低于甲苯沸点)时停止搅拌。冷却至50℃，除去溶剂。残留物中加入100ml水以除去剩余的脲。过滤，并用水和乙醇洗涤，得到3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰脲(A-3)，收率91％(5.0g)，熔点253℃-256℃。
将2.75g(0.01mol)A-3溶于甲醇20ml中，加入15ml正丁胺，加热回流80min。减压除去溶剂和剩余的胺，残存物中加入20ml乙醚，滤出固体用甲醇洗涤，得到3-氨基苯甲酰脲(A-4)，收率82％(1.5g)，熔点＞300℃。
手性单一异构体的制备：取二等份1.79g(0.01mol)A-4，分别溶于15mlN，N-二甲基乙酰胺中，再分别加入R构型和S构型2.0ml 2-溴代丙酰氯，室温搅拌2h。然后分别加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体，得到化合物(-)-JIMB01和(+)-JIMB01。
R构型：收率72.9％(2.29g)，熔点：221℃-223℃，比旋光度： [ &alpha; ] D 25 = - 22.46 (C＝0.2，DMF)；
IR(KBr，cm-1)：3384(-NH2)，3370，3287(N-H)，1712(-NHCONH-)，1 674(-NH-C＝O)，1593(Ar-C＝O)；
S构型：收率72.6％(2.28g)，熔点：221℃-223℃，比旋光度： [ &alpha; ] D 25 = + 20.87 (C＝0.2，DMF)：
IR(KBr，cm-1)：3383(-NH2)，3360，3280(N-H)，1720(-NHCONH-)，1666(-NH-C＝O)，1593(Ar-C＝O)；
消旋体：收率65.6％(2.28g)，熔点：252℃-254℃，无旋光性；
IR(KBr，cm-1)：3384(-NH2)，3370，3287(N-H)，1712(-NHCONH-)，1674(-NH-C＝O)，1593(Ar-C＝O)。
<实施例2>：4-氯代苯甲酰脲类化合物F-1、F-2、F-3、F-4的制备
取4-氯-3-氨基苯甲酸17.20g(0.1mol)溶于100ml乙酸乙酯(EA)中，滴加15.53ml(0.11mol)三氟乙酸酐，加热回流1h。过滤固体，并用EA充分洗涤，干燥至恒重即得白色固体，得到4-氯-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酸(B-1)，收率91.2％(24.4g)，熔点：158℃-160C。
将5.35g(0.02mol)(B-1)溶于50mlEA中，滴加15mlSOCl2，加热回流至反应液呈澄清黄色液体(1h)。蒸去溶剂和剩余SOCl2，并用环己烷进行重结晶即得淡黄色晶体，得到4-氯-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰氯(B-2)，收率85％(4.86g)，熔点：98℃-100℃。
将5.72g(0.02mol)(B-2)溶于50ml甲苯中，加入6.00g(0.1mol)脲，搅拌下缓慢升温直至大量沉淀析出(约20min)，在100℃(即低于甲苯沸点)时停止搅拌。冷却至50℃，除去溶剂。残留物中加入100ml水以除去剩余的脲。过滤，并用水和乙醇洗涤，即得白色固体，烘干至恒重，得到4-氯-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰脲(B-3)，收率91％(5.63g)，熔点：253℃-256℃。
将3.10g(0.0lmol)(B-3)溶于20ml甲醇中，加入15ml正丁胺，加热回流80min。减压除去溶剂和剩余的胺，残存物中加入20ml乙醚，滤出固体并用甲醇洗涤，得白色固体，烘至恒重，即得4-氯-3-氨基苯甲酰脲(B-4)。使用乙醚是因为4-氯-3-氨基苯甲酰脲不溶，而4-氯-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰脲溶于乙醚，其余氨解产物也易溶于乙醚。收率82％(1.75g)，熔点：＞300℃。
4-氯-3-(2`-溴)丙酰基苯甲酰脲(F-1)的合成：将(B-4)2.14g(0.01mol)溶于15ml N，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0ml2-溴代丙酰溴，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体，收率70.0％(2.44g)，熔点：228℃-230℃。
MS-ESI(M/Z)：348.1[M+H]+，350.1[(M+2)+3]+，370.1[M+Na]+，372.1[(M+2)+Na]+；(Br79，Br81；Cl35，Cl37)
1HNMR(CD30D，δppm)：1.810(3H，d，J＝6.6，-CH-CH3)，4.727~4.825(1H，q，-CH-CH3)，7.553~7.581(1H，d，Ar-H)，7.668~7.705(1H，m，Ar-H)，8.212~8.220(1H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3390(-NH2，v)，3310，3232(N-H，v)，1716(-NHCONH-，v)，1664(-NH-C＝O，v)，1650(Ar-C＝O，v)；
4-氯-3-(2`-氯)丙酰基苯甲酰脲(F-2)的合成：将(B-4)2.14g(0.01mol)溶于15mlN，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0ml2-2-氯丙酰氯，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率72.4％(2.20g)，熔点：230℃-231℃。
MS-ESI(M/Z)：304.1[M+H]+，306.1[(M+2)+H]+，308.1[(M+4)+H]+(Cl35，Cl37)；
1HNMR(CD3OD，δppm)：1.695(3H，d，J＝7.2，-CH-CH3)，4.705~4.824(1H，q，-CH-CH3)，7.563~7.591(1H，d，Ar-H)，7.677~7.712(1H，m，Ar-H)，8.252~8.259(1H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3375(-NH2，v)，3350，3236(N-H，v)，1720(-NHCONH-，v)，
1690(-NH-C＝O，v)，1666(Ar-C＝O，v)；
4-氯-3-(2`-溴)乙酰基苯甲酰脲(F-3)的合成：将(B-4)2.14g(0.01mol)溶于15mlN，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0ml2-溴代乙酰溴，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率69.4％(2.32g)，熔点：230℃-232℃。
MS-EI(M/Z)：333.5 M+，335.5(M+2)+，337.5(M+4)+(Br79，Br81；Cl35，Cl37)；
1HNMR(CD3OD，δppm)：4.073(2H，s，-CH2)，7.552~7.580(H，d，Ar-H)，7.660~7.695(1H，m，Ar-H)，8.266~8.273(1H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3369(-NH2，v)，3346，3319(N-H，v)，1705(-NHCONH-，v)，
1676(-NH-C＝O，v)，1583(Ar-C＝O，v)；
4-氯-3-(2`-氯)乙酰基苯甲酰脲(F-4)的合成：将(B-4)2.14g(0.01mol)溶于15ml N，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0ml2-氯代乙酰氯，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率75.2％(2.18g)，熔点：232℃-234℃。
MS-ESI(M/Z)：290.1[M+H]+，292.1[(M+2)+H]+，(Cl35，Cl37)
1HNMR(CD3OD，δppm)：4.285(2H，s，-CH2)，7.562~7.592(1H，d，Ar-H)，7.665~7.770(1H，m，Ar-H)，8.321~8.327(1H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3367(-NH2，v)，3317，3207(N-H，v)，1701(-NHCONH-，v)，
1676(-NH-C＝O，v)，1585(Ar-C＝O，v)。
<实施例>3：4-甲氧基苯甲酰脲类化合物F-11、F-12、F-13、F-14的合成
取2-甲氧基-3-氨基苯甲酸1.67g(0.01mol)溶于10ml乙酸乙酯(EA)中，滴加1.6ml(0.11mol)三氟乙酸酐，加热回流1h。过滤固体，并用EA充分洗涤，干燥至恒重即得白色固体，得到4-甲氧基-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酸(C-1)。收率91.2％(2.40g)，熔点：178℃-182℃。
将5.26g(0.02mol)(C-1)溶于50mlEA中，滴加15mlSOCl2，加热回流至反应液呈澄清黄色液体(1h)。蒸去溶剂和剩余SOCl2，并用环己烷进行重结晶即得淡黄色晶体，得到4-甲氧基-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰氯(C-2)。收率87.7％(4.94g)，熔点：120℃-122℃。
将5.63g(0.02mol)(C-2)溶于50ml甲苯中，加入6.00g(0.1mol)脲，搅拌下缓慢升温直至大量沉淀析出(约20min)，在100℃(即低于甲苯沸点)时停止搅拌。冷却至50℃，除去溶剂。残留物中加入100ml水以除去剩余的脲。过滤，并用水和乙醇洗涤，即得白色固体，烘干至恒重，得到4-甲氧基-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰脲(C-3)。收率91.3％(5.57g)，熔点：224℃-226℃。
将3.05g(0.01mol)(C-3)溶于20ml甲醇中，加入15ml正丁胺，加热回流80 min。减压除去溶剂和剩余的胺，残存物中加入20ml乙醚，滤出固体并用甲醇洗涤，得白色固体，烘至恒重，即得4-甲氧基-3-氨基苯甲酰脲(C-4)。使用乙醚是因为2-甲氧基-3-氨基苯甲酰脲不溶而2-甲氧基-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰脲溶于乙醚，其余氨解产物也易溶于乙醚。收率82.8％(1.73g)，熔点：＞300℃。
4-甲氧基-3-(2`-溴)丙酰基苯甲酰脲(F-11)的合成：将(C-4)2.09g(0.01mol)溶于15mlN，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0ml2-溴代丙酰溴，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率73.5％(2.53g)，熔点：222℃-224℃。
MS-ESI(M/Z)：344.1[M+H]+，346.1[(M+2)+H]+，368.0[(M+2)+Na]+，382.0[M+K]+；(Br79，Br81；Cl35，Cl37)；
1HNMR(CD3OD，δppm)：1.787(3H，d，J＝6.6，-CH-CH3)，3.929(3H，s，-OCH3)，4.756~4.823(1H，q，-CH-CH3)，7.086~7.115(1H，m，Ar-H)，7.692~7.727(1H，m，Ar-H)，8.472~8.478(1H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3377(-NH2，v)，3215，3115(N-H，v)，1709(-NHCONH-，v)，1674(-NH-C＝O，v)，1591(Ar-C＝O，v)；
4-甲氧基-3-(2`-氯)丙酰基苯甲酰脲(F-12)的合成：将(C-4)2.09g(0.01mol)溶于15ml N，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0ml2-2-氯丙酰氯，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率74.1％(2.22g)，熔点：226℃-227℃。
MS-ESI(M/Z)：300.2[M+H]+，302.1[(M+2)+H]+，322.2[M+Na]+，338.1[M+K]+(Cl35，Cl37)；
1HNMR(CD30D，δppm)：1.661(3H，d，-CH-CH3)，3.948(3H，s，-OCH3)，4.713~4.824(1H，q，-CH-CH3)，7.097~7.126(1H，m，Ar-H)，7.692~7.736(1H，m Ar-H)，8.499~8.507(1H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3375(-NH2，v)，3215，3150(N-H，v)，1709(-NHCONH-，v)，
1674(-NH-C＝O，v)，1593(Ar-C＝O，v)；
4-甲氧基-3-(2`-溴)乙酰基苯甲酰脲(F-13)的合成：将2.09g(0.01mol)(C-4)溶于15ml N，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0ml2-溴代乙酰溴，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率75.7％(2.50g)，熔点：224℃-226℃。
MS-ESI(M/Z)：330.1[M+H]+，332.1[(M+2)+H]+，352.1[M+Na]+，354.2[(M+2)+Na]+，370.1[(M+2)+K]+ (Br79，Br81)；
1HNMR(CD3OD，δppm)：3.941(3H，s，-OCH3)，4.069(2H，s，-CH2)，7.082~7.112(1H，m，Ar-H)，7.686~7.721(1H，m，Ar-H)，8.494~8.501(1H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3383(-NH2，v)，3228，3150(N-H，v)，1745(-NHCONH-，v)，
1684(-NH-C＝O，v)，1589(Ar-C＝O，v)；
4-甲氧基-3-(2`-氯)乙酰基苯甲酰脲(F-14)的合成：将2.09g(0.01mol)(C-4)溶于15mlN，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0ml 2-氯代乙酰氯，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率70.0％(1.8g)，熔点：230℃-231℃。
MS-ESI(M/Z)：285.1 M+，287.1[(M+2)+H]+，352.1[M+Na]+，354.2[(M+2)+Na]+，370.1[(M+2)+K]+(Cl35，Cl37)；
1HNMR(CD3OD，δppm)：3.941(3H，s，-OCH3)，4.069(2H，s，-CH2)，7.082~7.112(1H，m，Ar-H)，7.686~7.721(1H，m，Ar-H)，8.494~8.501(1H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3458(-NH2，v)，3388，3271(N-H，v)，1670(-NHCONH-，v)，
1589(-NH-C＝O，v)，1572(Ar-C＝O，v)。
<实施例4>：4-甲基苯甲酰脲类化合物F-21、F-22、F-23、F-24的合成
取4-甲基-3-氨基苯甲酸15.1g(0.1mol)溶于100ml乙酸乙酯(EA)中，滴加15.53ml(0.11mol)三氟乙酸酐，加热回流1h。过滤固体，并用EA充分洗涤，干燥至恒重即得白色固体，得到4-甲基-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酸(D-1)。收率92.3％(22.81g)，熔点：174℃-176℃。
将(D-1)4.94g(0.02mol)溶于50mlEA中，滴加15mlSOCl2，加热回流至反应液呈澄清黄色液体(1h)。蒸去溶剂和剩余SOCl2，并用环己烷进行重结晶即得淡黄色晶体，得到4-甲基-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰氯(D-2)。收率84.4％(4.48g)，熔点：108℃-110℃。
将(D-2)5.30g(0.02mol)溶于50ml甲苯中，加入6.00g(0.1mol)脲，搅拌下缓慢升温直至大量沉淀析出(约20min)，在100℃(即低于甲苯沸点)时停止搅拌。冷却至50℃，除去溶剂。残留物中加入100ml水以除去剩余的脲。过滤，并用水和乙醇洗涤，即得白色固体，烘干至恒重，得到4-甲基-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰脲(D-3)。收率92.2％(5.33g)，熔点：232℃-234℃。
将(D-3)2.89g(0.01mol)溶于20ml甲醇中，加入15ml正丁胺，加热回流80min。减压除去溶剂和剩余的胺，残存物中加入20ml乙醚，滤出固体并用甲醇洗涤，得白色固体，烘至恒重，即得4-甲基-3-氨基苯甲酰脲(D-4)。使用乙醚是因为4-甲基-3-氨基苯甲酰脲不溶而4-甲基-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰脲溶于乙醚，其余氨解产物也易溶于乙醚。收率82.4％(1.59g)，熔点：＞300℃。
4-甲基-3-(2`-溴)丙酰基苯甲酰脲(F-21)的合成：将(D-4)1.93g(0.01mol)溶于15ml N，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0ml2-溴代丙酰溴，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率76.2％(2.50g)，熔点：218℃。
MS-ESI(M/Z)：328.1[M+H]+，330.1[(M+2)+H]+，350.1[M+Na]+，352.2[(M+2)+Na]+，(Br79，Br81；Cl35，Cl37)；
1HNMR(CD30D，δppm)：3.948(3H，d，-CH-CH3)，4.261(3H，s，Ar-CH3)，4.437(1H，q，-CH-CH3)，7.098~7.166(1H，m，Ar-H)，
7.696~7.774(1H，m，Ar-H)，8.535~8.634(1H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3386(-NH2，v)，3278，3008(N-H，v)，1766(-NHCONH-，v)，
1687(-NH-C＝O，v)，1606(Ar-C＝O，v)。
4-甲基-3-(2`-氯)丙酰基苯甲酰脲(F-22)的合成：将(D-4)1.93g(0.01mol)溶于15ml N，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0ml 2-氯丙酰氯，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率77.2％(2.19g)，熔点：232℃。
MS-ESI(M/Z)：284.1[M+H]+，286.1[(M+2)+H]+，306.1[M+Na]+，322.1[M+K]+(Cl35，Cl37)；
1HNMR(CD30D，δppm)：1.688(3H，d，-CH-CH3)，2.285(3H，s，Ar-CH3)，4.614~4.681：
(1H，q，-CH-CH3)，7.355(1H，d，Ar-H)，7.655~7.688(1H，m，Ar-H)，7.825(1H，d，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3458(-NH2，v)，3278，2983(N-H，v)，1705(-NHCONH-，v)，1670(-NH-C＝O，v)，1570(Ar-C＝O，v)。
4-甲基-3-(2`-溴)乙酰基苯甲酰脲(F-23)的合成：将(D-4)1.93g(0.01mol)溶于15mlN，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0m12-溴代乙酰溴，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率74.2％(2.33g)，熔点：220℃-222℃。
MS-EI(M/Z)：313.5M+，315.4(M+2)+，(Br79，Br81)；
1HNMR(CD30D，δppm)：2.291(3H，s，Ar-CH3)，4.009(2H，s，-CO-CH2)，7.350(1H，d，Ar-H)，7.642~7.675(1H，d，Ar-H)，7.850(1H，s，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3367(-NH2，v)，3263，3016(N-H，v)，1732(-NHCONH-，v)，
1664(-NH-C＝O，v)，1577(Ar-C＝O，v)。
4-甲基-3-(2`-氯)乙酰基苯甲酰脲(F-24)的合成：将(D-4)1.93g(0.01mol)溶于15ml N，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0m12-氯代乙酰氯，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率74.9％(2.02g)，熔点：222℃-223℃。
MS-ESI(M/Z)：270.1[M+H]+，272.1[(M+2)+H]+，.292.0[M+Na]+，308.0[M+K]+(Cl35，Cl37)；
1HNMR(CD3OD，δppm)：2.294(3H，s，Ar-CH3)，4.299(2H，s，-CO-CH2)，7.343~7.340(1H，m，Ar-H)，7.649~7.682(1H，m，Ar-H)，7.868~7.875(1H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3361(-NH2，v)，3317，3465(N-H，v)，1730(-NHCONH-，v)，1705(-NH-C＝O，v)，1676(Ar-C＝O，v)。
<实施例5>：2-甲基苯甲酰脲类化合物F-31、F-32、F-33、F-34的合成
取2-甲基-3-氨基苯甲酸15.1g(0.1mol)溶于100ml乙酸乙酯(EA)中，滴加15.53ml(0.11mol)三氟乙酸酐，加热回流1h。过滤固体，并用EA充分洗涤，干燥至恒重即得白色固体，得到2-甲基-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酸(E-1)。收率91.8％(22.66g)，熔点：172℃-174℃。
将(E-1)4.94g(0.02mol)溶于50mlEA中，滴加15mlSOCl2，加热回流至反应液呈澄清黄色液体(1h)。蒸去溶剂和剩余SOCl2，并用环己烷进行重结晶即得淡黄色晶体，得到2-甲基-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰氯(E-2)。
收率86.8％(4.61g)，熔点：98℃-100℃。
将(E-2)5.31g(0.02mol)溶于50ml甲苯中，加入6.00g(0.1mol)脲，搅拌下缓慢升温直至大量沉淀析出(约20min)，在100℃(即低于甲苯沸点)时停止搅拌。冷却至50℃，除去溶剂。残留物中加入100ml水以除去剩余的脲。过滤，并用水和乙醇洗涤，即得白色固体，烘干至恒重，得到2-甲基-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰脲(E-3)。收率92.9％(5.37g)，熔点：234℃-236℃。
将(E-3)2.89g(0.01mol)溶于20ml甲醇中，加入15ml正丁胺，加热回流80min。除去溶剂和剩余胺，残存物加入20ml乙醚，滤出固体用甲醇洗涤，得白色固体，烘至恒重，即得2-甲基-3-氨基苯甲酰脲(E-4)。使用乙醚因为2-甲基-3-氨基苯甲酰脲不溶而2-甲基-3-(N-三氟乙酰基氨基)苯甲酰脲溶于乙醚，其余氨解产物易溶于乙醚。收率83.4％(1.61g)，熔点：312℃。
2-甲基-3-(2`-溴)丙酰基苯甲酰脲(F-31)的合成：将(E-4)1.93g(0.01mol)溶于15mlN，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0m12-溴代丙酰溴，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率70.4％(2.31g)，熔点：240℃-242℃。
MS-EI(M/Z)：327.6M+.，329.6(M+2)+.，(Br79，Br81；Cl35，Cl37)1HNMR(CD3OD，δppm)：1.796(3H，d，-CH-CH3)，2.242(3H，s，Ar-CH3)，4.635~4.702：
(1H，m，-CH-CH3)，7.230~7.399(3H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3383(-NH2，v)，3311，3242(N-H，v)，1712(-NHCONH-，v)，
1664(-NH-C＝O，v)，1597(Ar-C＝O，v)；
2-甲基-3-(2`-氯)丙酰基苯甲酰脲(F-32)的合成：将(E-4)1.93g(0.01mol)溶于15mlN，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0ml2-2-氯丙酰氯，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率71.6％(2.03g)，熔点：244 ℃-246℃。
MS-EI(M/Z)：283.4M+，285.4(M+2)+，(Cl35，Cl37)；
1HNMR(CD30D，δppm)：1.677(3H，d，-CH-CH3)，2.231(3H，s，Ar-CH3)，4.594~4.662：
(1H，m，-CH-CH3)，7.236~7.412(3H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3386(-NH2，v)，3313，3245(N-H，v)，1711(-NHCONH-，v)，
1664(-NH-C＝O，v)，1626(Ar-C＝O，v)。
2-甲基-3-(2`-溴)乙酰基苯甲酰脲(F-33)的合成：将(E-4)1.93g(0.01mol)溶于15mlN，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0ml2-溴代乙酰溴，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率72.3％(2.27g)，熔点：242℃-244℃。
MS-EI(M/Z)：313.5M+，315.2(M+2)+，(Br79，Br81)；
1HNMR(CD30D，δppm)：2.246(3H，s，Ar-CH3)，3.989(2H，s，-CO-CH2)，7.256~7.435(3H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3411(-NH2，v)，3309，3026(N-H，v)，1697(-NHCONH-，v)，
1682(-NH-C＝O，v)，1662(Ar-C＝O，v)。
2-甲基-3-(2`-氯)乙酰基苯甲酰脲(F-34)的合成：将(E-4)1.93g(0.01mol)溶于15mlN，N-二甲酰乙酰胺中，加入2.0m12-氯代乙酰氯，室温搅拌2h。然后加入200ml冰水，过滤，水洗。用甲醇进行重结晶即得白色晶体。收率74.6％(2.01g)，熔点：246℃-248℃。
MS-EI(M/Z)：269.5M+，271.5(M+2)+，(Cl35，Cl37)；
1HNMR(CD3OD，δppm)：2.257(3H，s，Ar-CH3)，4.210(2H，s，-CO-CH2)，7.262~7.448(3H，m，Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3386(-NH2，v)，3303，3250(N-H，v)，1670(-NHCONH-，v)，1618(-NH-C＝O，v)，1527(Ar-C＝O，v)。
<实施例6>：4-氟苯甲酰脲类化合物H-4、H-5、H-6的合成
取4-氟-3-硝基苯甲酸3.7g(0.02mol)，溶于50mL乙酸乙酯(EA)中，加入二氯亚砜15mL(0.2mol，d＝1.638g/mL)，加热回流1h，反应液变为澄清溶液，真空除去溶剂和过量氯化亚砜，得黄色油状物(G-1)。
直接在上步所得油状物(G-1)中，加入50mL甲苯，搅拌溶解，加入脲6.00g(0.1mol)，室温搅拌过夜，再缓慢升温至回流温度，回流1h，真空除去溶剂，加入大量水并搅拌，除去过量的脲，过滤，用水洗涤，得白色固体烘干至恒重(G-2)。产品：4.38g(收率96.5％)，熔点：212℃-214℃。
取化合物(G-2)4.38g(0.0193mol)溶解在乙醇和水的混合溶液500mL中(容积比4∶1)，加入4N的盐酸3mL，加热至65℃-70℃，在20min内加入5g铁粉，同温搅拌5h，过滤除去铁粉，滤液浓缩至100mL，析出晶体，过滤，得淡黄色晶体烘干至恒重(G-3)。产品：3.4g(收率：89.45％)，熔点：＞300℃。
4-氟代苯甲酰脲类化合物的合成：
4-氟-3-(2`-溴)乙酰基氨基苯甲酰脲(H-4)的合成  取化合物(G-3)1.0g(5mmol)，溶解在10mLN，N-二甲基乙酰胺中，加入1mL溴乙酰溴(0.011mol，d＝2.31g/mL)，室温反应2小时，然后在搅拌下，将反应液逐滴滴加到100mL冰水中，析出晶体，过滤，用水洗涤，向晶体中加入5mL甲醇，加热回流20min后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得产品1.5g(收率92.9％)，熔点：256℃-258℃。
MS-EI(M/Z)：317M+.，319(M+2)+(Br79，Br81)，
1HNMR(DMSO，δppm)：4.161(2H，s，-CH2)，7.382-7.408(1H，d，5-Ar-H)，7.429，7.979(2H，CONH2)7.809(1H，q，6-Ar-H)，8.500，8.515(1H，d，2-Ar-H)10.347(1H，4-NH)，10.623(1H，s，CONHCO)，
IR(KBr，cm-1)：3363，3032(NHCONH2，v)，3315(CONHCONH2，v)，3205(-ArNHCO，v)，1705(-NHCONH-，v)，1682(-NH-C＝O，v)，1614(Ar-C＝O，v)，
4-氟-3-(2`-氯)乙酰基氨基苯甲酰脲(H-5)的合成：
取化合物(G-3)1g(5mmol)，溶解在10mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入1mL氯乙酰氯(0.0125mol，d＝1.417g/mL)，室温反应2h，然后在搅拌下，将反应液逐滴滴加到100mL冰水中，析出晶体，过滤，用水洗涤，向晶体中加入5mL甲醇，加热回流20min后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得产品1.36g(收率：97.96％)，熔点：248℃-250℃。
MS-EI(M/Z)：273M+.，275(M+2)+(Cl35，Cl37)；
1HNMR(DMSO，δppm)：4.373(2H，s，-CH2)，7.408-7.435(1H，5-Ar-H)，7.386，7.978(2H，CONH2)7.801-7.839(1H，6-Ar-H)，8.478-8.502(1H，d，2-Ar-H)10.274(1H，4-NH)，10.619(1H，s，CONHCO)；
IR(KBr，cm-1)：3361，3150(NHCONH2，v)，3311(CONHCONH2，v)，3207(-ArNHCO，v)，1703(-NHCONH-，v)，1684(-NH-C＝O，v)，1614(Ar-C＝O，v)。
4-氟-3-(2`-溴)丙酰基氨基苯甲酰脲(H-6)的合成：
取化合物(G-3)1.2g(6.09mmol)，溶解在10mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入2mL2-溴丙酰溴(18.88mmol，d＝2.04g/mL)，室温反应2h，然后在搅拌下，将反应液逐滴滴加到100mL冰水中，析出晶体，过滤，用水洗涤，向晶体中加入5mL甲醇，加热回流20min后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得产品1.46g(收率：72.2％)，熔点：226℃-228℃。
MS-EI(M/Z)：331M+.，333(M+2)+(Br79，Br81)；
1HNMR(DMSO，δppm)：1.742，1.758(3H，d，CH3)4.893-4.909(1H，-COCHBr)，7.400-7.425(1H，5-Ar-H)，7.379，7.975(2H，CONH2)7.816(1H，q，6-Ar-H)，8.484，8.500(1H，d，2-Ar-H)10.277(1H，4-NH)，10.607(1H，s，CONHCO)；
IR(KBr，cm-1)：3392(NHCONH2，v)，3359(CONHCONH2，v)，3282(-ArNHCO，v)，1718(-NHCONH-，v)，1689(-NH-C＝O，v)，1664(Ar-C＝O，v)。
<实施例7>：2-氯苯甲酰脲类衍生物的合成
取2-氯-5-硝基苯甲酸4.03g(0.02mol)，溶解于50mL乙酸乙酯(EA)中，加入二氯亚砜15mL(0.2mol，d＝1.638g/mL)，加热回流1h，反应液变为澄清溶液，真空除去溶剂和过量氯化亚砜，得黄色油状物(I-1)。
直接在上步所得油状物(I-1)中，加入50mL甲苯，搅拌溶解，加入脲6.00g(0.1mol)，室温搅拌过夜，再缓慢升温至回流温度，回流1h，真空除去溶剂，加入大量水并搅拌，除去过量的脲，过滤，用水洗涤，得白色固体烘干至恒重(I-2)。产品：4.47g(收率91.79％)，熔点：206℃-208℃。
取化合物(I-2)4.47g(0.0184mol)溶解在乙醇和水的混合溶液500mL中(容积比4∶1)，加入4N的盐酸3mL，加热至65-70℃，在20min内加入5g铁粉，同温搅拌5h，过滤除去铁粉，滤液浓缩至100mL，析出晶体，过滤，得淡黄色晶体烘干至恒重。产品(I-3)：2.53g(收率：64.4％)，熔点：196℃-198℃。
2-氯代苯甲酰脲类化合物的合成：
2-氯-3-(2`-溴)乙酰基氨基苯甲酰脲(H-7)的合成：
取化合物(I-3)1g(4.68mmol)，溶解在10mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入1mL溴乙酰溴(0.011mol，d＝2.31g/mL)，室温反应2h，然后在搅拌下，将反应液逐滴滴加到100mL冰水中，析出晶体，过滤，并用水洗涤，向晶体中加入5mL甲醇，加热回流20 min后，过滤，滤饼滤饼用甲醇洗涤，得产品：1.50g(收率：95.7％)，熔点；224℃-227℃。
MS-ESI(M/Z)：334.1(M+H)+，334.6(M+2)+；338.1(M+4)+；356.1，358.1，360.1(M+Na)+；372.1，374.1，376.1(M+K)+(Cl35，Cl37，Br79，Br81)；
1HNMR(DMSO，δppm)：4.041(2H，s，-CH2)，7.463，7.697(2H，CONH2)，7.472，7.493(2H，d，3-Ar-H)，7.621，7.626，7.642，7.649(1H，dd，4-Ar-H)，7.745-7.753(1H，d，6-Ar-H)，10.663(1H，s，4-NH)，10.724(1H，s，CONHCONH2)；
IR(KBr，cm-1)：3383，3134(NHCONH2，v)，3317(CONHCONH2，v)，3251(-ArNHCO，v)，1711(-NHCONH-，v)，1678(-NH-C＝O，v)，1620(Ar-C＝O，v)。
2-氯-3-(2`-氯)乙酰基氨基苯甲酰脲(H-8)的合成：
取化合物(I-3)1g(4.68mmol)，溶解在10mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入1mL氯乙酰氯(0.0125mol，d＝1.417g/mL)，室温反应2h，然后在搅拌下，将反应液逐滴滴加到100mL冰水中，析出晶体，过滤，用水洗涤，向晶体中加入5mL甲醇，加热回流20min后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得产品1.316g(收率：96.88％)，熔点：234℃-236℃。
MS-ESI(M/Z)：290.3(M+H)+，292.3(M+2)+，312.3，314.3(M+Na)+328.2，330.2(M+K)+(Cl35，Cl37)；
1HNMR(DMSO，δppm)：4.269(2H，s，-CH2)，7.462，7.697(2H，CONH2)，7.473，7.494(2H，d，3-Ar-H)，7.636，7.643，7.659，7.665(1H，dd，4-Ar-H)，7.745-7.751(1H，d，6-Ar-H)，10.575(1H，s，4-NH)，10.722(1H，s，CONHCONH2)；
IR(KBr，cm-1)：3386，3136(NHCONH2，v)，3311(CONHCONH2，v)，3255(-ArNHCO，v)，1711(-NHCONH-，v)，1678(-NH-C＝O，v)，(Ar-C＝O，v)。
2-氯-3-(2`-溴)丙酰基氨基苯甲酰脲(H-9)的合成：
取化合物(I-3)1g(4.68mmol)，溶解在10mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入1mL 2-溴丙酰溴(9.44mmol，d＝2.04g/mL)，室温反应2h，然后在搅拌下，将反应液逐滴滴加到100mL冰水中，析出晶体，过滤，用水洗涤，向晶体中加入5mL甲醇，加热回流20min后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得产品1.50g(收率：91.89％)，熔点：202℃-204℃。
MS-ESI(M/Z)：348.3(M+H)+，350.3(M+2)+352.3(M+4)+，370.3，372.3，374.3(M+Na)+，386.2，388.2，390.2(Br79，Br81；Cl35，Cl37)；
1HNMR(DMSO，δppm)：1.739，1.756(3H，d，-CH3)，4.653，4.669，4.686，4.702(1H，q，COCHBrCH3)，7.439，7.693(2H，CONH2)，7.474，7.469(1H，d，3-Ar-H)，7.648，7.655，7.670，7.677(1H，q，4-Ar-H)，7.775，7.781(1H，d，6-Ar-H)；
IR(KBr，cm-1)：3373，3134(NHCONH2，v)，3309(CONHCONH2，v)，3230(-ArNHCO，v)，1709(-NHCONH-，v)，1685(-NH-C＝O，v)，(Ar-C＝O，v)。
<实施例8>：2-氟-3-酰胺基苯甲酰脲类衍生物的合成
于2-氟-5-硝基苯甲酸(1.85g，0.01mol)中加入二氯亚砜(10ml)，加热回流1.5h，固体完全溶解，得一浅黄色澄清溶液。减压浓缩至干，得浅黄色油状物，不经分离直接用于下一步反应。油状物降温后固化得白色针状晶，得到2-氟-5硝基苯甲酰氯(J-1)，熔点：61℃-61.7℃。
将上述油状物(J-1)用甲苯(30ml)溶解，室温搅拌下加入脲(3.0g，0.05mol)，于90-100℃的油浴中反应2h。减压浓缩至干，于残留固体中加入水(30ml)，室温搅拌0.5h，抽滤，水洗，烘干，得淡黄色固体2-氟-5硝基苯甲酰脲(J-2)2.0g，两步总收率为88.6％，熔点：212℃-214℃。
于化合物J-2(0.5g，2.2mmol)中加入95％乙醇(20ml)和4N HCl(0.5ml)，加热至80(℃，分批加入还原铁粉(0.5g，8.93mmol)，在0.5h之内加完，反应继续回流4h。趁热过滤，滤液减压浓缩至干得黄褐色片状晶体，乙醚浸泡后，抽滤，烘干，得黄褐色晶体2-氟-5-氨基苯甲酰脲(J-3)0.35g，收率为81.4％。乙醇重结晶，熔点：176℃.
2-氟苯甲酰脲类衍生物的合成：
将化合物J-3(0.35g，1.78mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，滴加氯乙酰氯(1.0ml，12.5mmol)，室温继续搅拌2h。将反应液缓慢倾入冰水中(100ml)，得一黄色悬浊液，乙酸乙酯(30ml×20ml)提取两次，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶吸附，快速柱层析，得灰白色固体2-氟-5-氯乙酰氨基苯甲酰脲(S-44)0.32g，收率为65.8％，熔点：228.1℃-229.0℃。
MS m/z 274(M+1)；
1H NMR(DMSO-d6)δ4.25(s，2H，CH2)，7.30(m，1H，Ar-H4)，7.44，7.73(s，br，2H，NH2)，7.72(m，1H，Ar-H5)，7.85(m，1H，Ar-H2)，10.49(s，2H，Ar-NH，CONHCO)；
IR(KBr)γ3365，3324，3222(NH)，1711，1685，1672(C＝O)cm-1
将化合物J-3(0.35g，1.78mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，滴加溴乙酰溴(1.0ml，11.55mmol)，室温继续搅拌2h。将反应液缓慢倾入冰水中(100ml)，得一黄色悬浊液，乙酸乙酯(30ml×20ml)提取两次，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶吸附，快速柱层析，得白色固体2-氟-5-溴乙酰氨基苯甲酰脲(S-45)0.31g，收率为55.1％，熔点：214-215℃。
MS m/z 318(M+1)；
1HNMR(DMSO-d6)δ4.03(s，2H，CH2)，7.29(m，1H，Ar-H4)，7.44，7.73(s，br，2H，NH2)，7.70(m，1H，Ar-H5)，7.85(d，1H，Ar-H2)，10.50(s，1H，Ar-NH)，10.58(s，1H，CONHCO)；
IR(KBr)γ3352，3290，3222(NH)，1711，1685，1672(C＝O)cm-1将化合物J-3(0.35g，1.78mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，滴加溴丙酰溴(1.0ml，9.44mmol)，室温继续搅拌2h。将反应液缓慢倾入冰水中(100ml)，得一黄色悬浊液，乙酸乙酯(30ml×20ml)提取两次，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶吸附，快速柱层析，得白色晶体2-氟-5-(2′-溴)丙酰氨基苯甲酰脲(S-46)0.35g，收率为59.5％，熔点：168℃。
MS m/z 332(M+1)；
1H NMR(DMSO-d6)δ1.74(d，3H，CH3)，4.67(m，1H，CH)，7.30(m，1H，Ar-H4)，7.44，7.73(s，br，2H，NH2)，7.73(m，1H，Ar-H5)，7.88(d，1H，Ar-H2)，10.50(s，1H，Ar-NH)，10.52(s，1H，CONHCO)；
IR(KBr)γ3437，3315，3267(NH)，1711，1684，1676(C＝O)cm-1。
2-氟-5-碘代乙酰氨基苯甲酰脲(S-47)的合成：
将化合物S-44(0.3g，1.1mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，加入无水碘化钠，室温继续搅拌2h。将反应液缓慢倾入冰水中(100ml)，得一黄色悬浊液，乙酸乙酯(30ml×20ml)提取两次，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶吸附，快速柱层析，得白色粉末状固体，mp：207℃-210℃。
MS m/z 388(M+Na)；
1HNMR(DMSO-d6)δ3.81，4.25(s，s 2H，CH2)，7.29(m，1H，Ar-H4)，7.43，7.73(s，br，2H，NH2)，7.70(m，1H，Ar-H5)，7.84(m，1H，Ar-H2)，10.49(s，1H，Ar-NH)，10.52(s，1H，CONHCO)；
IR(KBr)γ3352，3290，3222(NH)，1711，1685，1672(C＝O)cm-1
<实施例9>：2-甲基-3-酰胺基苯甲酰脲类衍生物的合成
于2-甲基-5-硝基苯甲酸(1.81g，0.01mol)中加入二氯亚砜(8ml)，加热回流1.5h，固体完全溶解，得一浅黄色澄清溶液。减压浓缩至干，得浅黄色油状物，降温后固化得浅灰色针状晶体2-甲基-5硝基苯甲酰氯(K-1)，熔点：58.4℃-58.6℃。油状物可不经分离直接用于下一步反应。
将上述油状物(K-1)用甲苯(40ml)溶解，室温搅拌下加入脲(3.0g，0.05mol)，于90-100℃的油浴中反应2h。减压浓缩至干，于残留固体中加入水(30ml)，室温搅拌0.5h，抽滤，水洗，烘干，得白色固体2-甲基-5硝基苯甲酰脲(K-2)1.98g，两步总收率为89.2％(82)，熔点：210℃-212℃。
于化合物K-2(0.5g，2.24mmol)中加入95％乙醇(20ml)和4N HCl(0.5ml)，加热至80℃，分批加入还原铁粉(0.5g，8.93mmol)，在0.5h之内加完，反应继续回流4h。趁热过滤，滤液减压浓缩至干得黄褐色片状晶体，乙醚浸泡后，抽滤，烘干，得黄褐色晶体2-甲基-5-氨基苯甲酰脲(K-3)0.40g，收率为92.4％。
2-甲基苯甲酰脲类衍生物的合成：
将化合物K-3(0.5g，2.24mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，滴加溴乙酰溴(1.0ml，11.55mmol)，室温继续搅拌2h。将反应液缓慢倾入冰水中(100ml)，得一黄色悬浊液，乙酸乙酯(30ml×20ml)提取两次，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶吸附，快速柱层析，得白色固体2-甲基-5-溴乙酰氨基苯甲酰脲(S-85)0.36g，收率为44.4％，熔点：226.8℃-227.5℃。
MS m/z 314(M+1)；
1H NMR(DMSO-d6)δ2.29(s，3H，CH3)，4.02(s，1H，CH2)，7.22(m，1H，Ar-H4)，7.36，7.84(s，s，2H，NH2)，7.55(m，1H，Ar-H5)，7.65(d，1H，Ar-H2)，10.45(s，1H，Ar-NH)，10.51(s，1H，CONHCO)；
IR(KBr)γ3379，3303，3222(NH)，1703，1685，1662(C＝O)cm-1。
将化合物K-3(0.35g，2.24mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，滴加溴丙酰溴(1.0ml，9.44mmol)，室温继续搅拌2h。将反应液缓慢倾入冰水中(100ml)，得一黄色悬浊液，乙酸乙酯(30ml×20ml)提取两次，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶吸附，快速柱层析，得白色晶体2-甲基-5-(2′-溴)丙酰氨基苯甲酰脲(S-86)0.41g，收率为48.4％，熔点：210℃-212℃。
MS m/z 328(M+1)；
1H NMR(DMSO-d6)δ1.74(d，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，4.68(m，1H，CH)，7.22(m，1H，Ar-H4)，7.36，7.84(s，s，2H，NH2)，7.57(m，1H，Ar-H5)，7.68(d，1H，Ar-H2)，10.58(s，1H，Ar-NH)，10.69(s，1H，CONHCO)；
IR(KBr)γ3375，3325，3219(NH)，1703，1682，1666(C＝O)cm-1。
将化合物K-3(0.5g，2.24mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，滴加氯乙酰氯(1.0ml，12.5mmol)，室温继续搅拌2h。将反应液缓慢倾入冰水中(100ml)，得一悬浊液，抽滤，得类白色固体2-甲基-5-氯乙酰氨基苯甲酰脲(S-84)0.48g，收率为68.7％，熔点：23℃-231.9℃。将化合物S-84(0.3g，1.11mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，加入无水碘化钠，室温继续搅拌2h。将反应液缓慢倾入冰水中(100ml)，得一黄色悬浊液，乙酸乙酯(30ml×20ml)提取两次，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶吸附，快速柱层析，得白色粉末状固体2-甲基-5-碘代乙酰氨基苯甲酰脲(S-87)0.26g，收率为64.7％，熔点：227.1℃-228.4℃。
MS m/z 362(M+1)；
1HNMR(DMSO-d6)δ2.27(s，3H，CH3)，3.81(s，1H，CH2)，7.22(m，1H，Ar-H4)，7.36，7.84(s，s，2H，NH2)，7.55(m，1H，Ar-H5)，7.64(m，1H，Ar-H2)，10.39(s，1H，Ar-NH)，10.51(s，1H，CONHCO)；
IR(KBr)γ3383，3303，3251(NH)，1705，1670(C＝O)cm-1。
<实施例10>：2-溴-3-酰胺基苯甲酰脲类衍生物的合成
于2-溴-5-硝基苯甲酸(2.46g，0.01mol)中加入二氯亚砜(8ml)，加热回流1h，固体完全溶解，得一浅黄色澄清溶液。减压浓缩至干，得浅黄色油状物，降温后固化得雪花状晶体2-溴-5硝基苯甲酰氯(L-1)0.72g(S-91)，熔点：67.0℃-68.0℃。油状物可不经分离直接用于下一步反应。
将上述油状物(L-1)用甲苯(40ml)溶解，室温搅拌下加入脲(3.0g，0.05mol)，于90℃-100℃的油浴中反应2h。减压浓缩至干，于残留固体中加入水(30ml)，室温搅拌0.5h，抽滤，水洗，烘干，得白色固体2-溴-5硝基苯甲酰脲(L-2)1.98g，两步总收率为89.2％(S-92)，熔点：210℃-212℃。
于化合物L-2(0.5g，2.24mmol)中加入95％乙醇(20ml)和4N HCl(0.5ml)，加热至80℃，分批加入还原铁粉(0.5g，8.93mmol)，在0.5h之内加完，反应继续回流4h。趁热过滤，滤液减压浓缩至干得黄褐色片状晶体，乙醚浸泡后，抽滤，烘干，得黄褐色晶体2-溴-5-氨基苯甲酰脲(L-3)0.40g，收率为92.4％。
2-溴苯甲酰脲类衍生物的合成：
将化合物L-3(0.5g，2.24mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，滴加溴乙酰溴(1.0ml，11.55mmol)，室温继续搅拌2h。将反应液缓慢倾入冰水中(100ml)，得-黄色悬浊液，乙酸乙酯(30ml×20ml)提取两次，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶吸附，快速柱层析，得白色固体2-溴-5-溴乙酰氨基苯甲酰脲(S-95)0.36g，收率为44.4％，熔点：226.8℃-227.5℃。
MS m/z 400(M+Na)；
1HNMR(DMSO-d6)δ4.04(s，2H，CH2)，7.43，7.63(s，s，2H，NH2)，7.55，7.57(dd，1H，Ar-H4)，7.61(d，1H，Ar-H5)，7.72(d，1H，Ar-H2)，10.64(s，1H，Ar-NH)，10.69(s，1H，CONHCO)；
IR(KBr)γ3379，3296(NH)，1702，1689，1678(C＝O)cm-1。
将化合物L-3(0.35g，2.24mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，滴加溴丙酰溴(1.0ml，9.44mmol)，室温继续搅拌2h。将反应液缓慢倾入冰水中(100ml)，得一黄色悬浊液，乙酸乙酯(30ml×20ml)提取两次，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶吸附，快速柱层析，得白色晶体2-溴-5-(2′-溴)丙酰氨基苯甲酰脲(S-96)0.41g，收率为48.4％，熔点：210℃-212℃。
MS m/z 414(M+Na)；
1HNMR(DMSO-d6)δ1.74(d，3H，CH3)，4.67(m，1H，CH)，7.43，7.69(s，s，2H，NH2)，7.57，7.59(dd，1H，Ar-H4)，7.62(d，1H，Ar-H5)，7.74(d，1H，Ar-H2)，10.58(s，1H，Ar-NH)，10.69(s，1H，CONHCO)；
IR(KBr)γ3375，3309(NH)，1709，1687(C＝O)cm-1
<实施例10>：(-)-JIMB01和(+)-JIMB01体外抗T-淋巴白血病活性测定
取指数生长期的T-淋巴白血病细胞(CEM)接种于96孔培养板，2×105个细胞/孔，加入不同浓度倍比稀释的化合物(-)-JIMB01和(+)-JIMB01，每个稀释度重复3孔，溶剂对照孔加入等量的二甲基亚砜(DMSO)的培养液，置37℃CO2孵箱培养48h，弃上清，加入100ul培养液配制的MTT(0.5mg/mL)，37℃继续培养4h，每孔加入100ul50％DMF-20％SDS脱色液，37℃过夜，在酶联仪上测定波长为570nm的吸收值(OD570)。每次试验均设定溶剂对照孔和细胞对照孔各3个，结果以公式(溶剂对照OD570-加药细胞OD570)/溶剂对照OD570，计算细胞死亡率(％)，并用Reed-Muench法计算半数有效浓度IC50。其IC50均为1.47μM(表一)。
<实施例11>：F-1、F-2、F-3、F-4体外抗T-淋巴白血病活性测定
取化合物F-1、F-2、F-3、F-4，方法同实施例10，测定其体外抗T-淋巴自血病活性结果，其IC50分别是9.80μM、86.8μM、2.91μM、15.9μM(表一)。
<实施例12>：F-11、F-12、F-13、F-14体外抗T-淋巴白血病活性测定
取化合物F-11、F-12、F-13、F-14，方法同实施例10，测定其体外抗T-淋巴白血病活性结果，其IC50分别是20.3μM、243.6μM、1.88μM、28.9μM(表一)。
<实施例13>：F-21、F-22、F-23、F-24体外抗T-淋巴白血病活性测定
取化合物F-21、F-22、F-23、F-24，方法同实施例10，测定其体外抗T-淋巴白血病活性结果，F-21、F-23、F-24的IC50分别是23.7μM、0.61μM、16.3μM，其中F-22体外抗液体瘤活性较弱(表一)。
<实施例14>：F-31、F-32、F-33、F-34体外抗T-淋巴白血病活性测定
取化合物F-31、F-32、F-33、F-34，方法同实施例10，测定其体外抗T-淋巴白血病活性结果，其中F-31、F-32、F-34的IC50分别是29.6μM、2443μM、21.8μM；其中F-33体外抗液体瘤活性较弱(见表一)。
<实施例15>：H-4、H-5、H-6体外抗T-淋巴白血病活性测定
取化合物H-4、H-5、H-6，方法同实施例10，测定其体外抗T-淋巴白血病活性结果，其IC50分别是2.29μM、55.9μM、27.4μM(表一)。
<实施例16>：H-7、H-8、H-9体外抗T-淋巴白血病活性测定
取化合物H-7、H-8、H-9，方法同实施例10，测定其体外抗T-淋巴白血病活性结果，其IC50分别是4.78μM、21.3μM、22.3μM(表一)。
<实施例17>：S-45、S-46、S-47、S-48体外抗T-淋巴白血病活性测定
取化合物S-45、S-46、S-47、S-48，方法同实施例10，测定其体外抗T-淋巴白血病活性结果，其IC50分别是7.68μM、0.25μM、2.53μM、0.15μM(表一)。
<实施例18>：S-85、S-86、S-87体外抗T-淋巴白血病活性测定
取化合物S-85、S-86、S-87，方法同实施例10，测定其体外抗T-淋巴白血病活性结果，其IC50分别是2.38μM、24.9μM、20.0μM(表一)。
<实施例19>：S-95、S-96体外抗T-淋巴白血病活性测定
取化合物S-95、S-96，方法同实施例10，测定其体外抗T-淋巴白血病活性结果，S-95和S-96其IC50分别是1.16μM、7.63μM(表一)。
表一：化合物(I)的结构及其抗肿瘤活性结果
  化合物代号   R1   R2   R3   R4   R5   R6   X   CEMIC50(μM)
  (-)-JIMB01   H   H   H   H   H   CH3   Br   1.47
  (+)-JIMB01   H   H   H   H   H   CH3   Br   1.47
  F-1   H   Cl   H   H   H   CH3   Br   9.80
  F-2   H   Cl   H   H   H   CH3   Cl   86.8
  F-3   H   Cl   H   H   H   H   Br   2.91
F-4 H Cl H H H H Cl 15.9
  F-11   H   OCH3   H   H   H   CH3   Br   20.3
  F-12   H   OCH3   H   H   H   CH3   Cl   243.6
  F-13   H   OCH3   H   H   H   H   Br   1.88
  F-14   H   OCH3   H   H   H   H   Cl   28.9
  F-21   H   CH3   H   H   H   CH3   Br   23.7
  F-22   H   CH3   H   H   H   CH3   Cl   -
  F-23   H   CH3   H   H   H   H   Br   0.61
  F-24   H   CH3   H   H   H   H   Cl   16.3
  F-31   CH3   H   H   H   H   CH3   Br   29.6
  F-32   CH3   H   H   H   H   CH3   Cl   2443
  F-33   CH3   H   H   H   H   H   Br   -
  F-34   CH3   H   H   H   H   H   Cl   21.8
  H-4   H   F   H   H   H   H   Br   2.29
  H-5   H   F   H   H   H   H   Cl   55.9
  H-6   H   F   H   H   H   CH3   Br   27.4
  H-7   H   H   H   Cl   H   H   Br   4.78
  H-8   H   H   H   Cl   H   H   Cl   21.3
  H-9   H   H   H   Cl   H   CH3   Br   22.3
  S-44   H   H   H   F   H   H   Cl   7.68
  S-45   H   H   H   F   H   H   Br   0.25
  S-46   H   H   H   F   H   CH3   Br   2.53
  S-47   H   H   H   F   H   H   I   0.15
  1.S-85   H   H   H   CH3   H   H   Br   2.38
  S-86   H   H   H   CH3   H   CH3   Br   24.9
  S-87   H   H   H   CH3   H   H   I   20.0
  S-95   H   H   H   Br   H   H   Br   1.16
  S-96   H   H   H   Br   H   CH3   Br   7.63
注：细胞杀伤活性结果采用MTT法(四氮唑蓝法)测定。“-”表示抗MT活性很弱或没有。

Claims (5)

1、一类结构特征如式(I)所示的化合物，
其中：R1、R2、R3和R4相同或不同，并代表氢原子、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代苯基、羟基、硝基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、乙酰氨基、C1-C8三烷基氨基、胍基、甲硫基、乙硫基、羧基、氟取代、氯取代、溴取代、三氟甲氧基、苯氧基、乙烯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氯代乙酰胺基、氯代丙酰胺基、溴代乙酰氨基、溴代丙酰胺基；R5代表C1-3烷基、间氯苯基、2-氟-3-氯苯基等取代苯基；R6代表氢原子、C1-3烷基；X代表氟取代、氯取代、溴取代、碘取代；Y代表氧原子、硫原子。
2、权利要求1所述化合物的药物组合物，可以含有治疗有效量的上述化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
3、权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4、权利要求2所述组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5、权利要求2所述药物组合物的各种剂型，可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101367749A (zh) * 2008-09-28 2009-02-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组胺基苯酰衍生物及其制备方法和应用
CN103086925A (zh) * 2011-11-04 2013-05-08 浙江海正药业股份有限公司 具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制备方法和用途
CN104302287A (zh) * 2012-04-20 2015-01-21 安基生技制药股份有限公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吲哚啉-2-酮衍生物

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101367749A (zh) * 2008-09-28 2009-02-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组胺基苯酰衍生物及其制备方法和应用
CN101367749B (zh) * 2008-09-28 2013-04-24 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组胺基苯酰衍生物及其制备方法和应用
CN103086925A (zh) * 2011-11-04 2013-05-08 浙江海正药业股份有限公司 具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制备方法和用途
WO2013064029A1 (zh) * 2011-11-04 2013-05-10 浙江海正药业股份有限公司 具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制备方法和用途
CN103086925B (zh) * 2011-11-04 2016-07-06 浙江海正药业股份有限公司 具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制备方法和用途
CN104302287A (zh) * 2012-04-20 2015-01-21 安基生技制药股份有限公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吲哚啉-2-酮衍生物
CN104302287B (zh) * 2012-04-20 2017-12-26 安基生技新药股份有限公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吲哚啉‑2‑酮衍生物

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