SK15497A3 - Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents - Google Patents

Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents Download PDF

Info

Publication number
SK15497A3
SK15497A3 SK154-97A SK15497A SK15497A3 SK 15497 A3 SK15497 A3 SK 15497A3 SK 15497 A SK15497 A SK 15497A SK 15497 A3 SK15497 A3 SK 15497A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dithiobis
compound
phenyl
acid
methyl
Prior art date
Application number
SK154-97A
Other languages
English (en)
Inventor
John M Domagala
Edward F Elslager
Rocco D Gogliotti
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/286,816 external-priority patent/US5463122A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of SK15497A3 publication Critical patent/SK15497A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cereal-Derived Products (AREA)

Description

Aryltiolové zlúčeniny ako antibakteriálne a antivírusové činidlá
Oblasť techniky
Tento vynález popisuje aryltiolové deriváty a najmä aryltioly a arylové disulfidy. Tieto zlúčeniny sú použiteíné ako antibakteriálne a antivírusové činidlá. Zlúčeniny sa najmä používajú na inhibíciu nádorov, alebo replikáciu retrovírusov, na liečenie chorôb spôsobených vírusom 1 a vírusom 2 (HIV 1 a HIV 2) zlyhania íudskej imunity, vírusom Simianovho zlyhania imunity (SIV), ludskými T-lýmfotropickými vírusmi 1 a 2 (HTLV 1 a HTLV 2) a vírusového Rousovho sarkómu.
Zlúčeniny sú použiteíné na liečenie bakteriálnych infekcií a vírusových infekcií.
Doterajší stav techniky
Bakteriálne infekcie sa dlho liečia účinnými činidlami ako i
sú chinolíny, penicilíny a cefalosporíny. Avšak rastie počet baktérií, ktoré sa stávajú odolné voči konvenčných činidlám a sú potrebné nové lieky na liečenie chorôb spôsobených týmito odolnými baktériami.
Na rozdiel od bakteriálnych infekcií, vírusové choroby nemajú široký okruh činidiel ich schopných liečiť. Zatiaí čo mnoho vírusových infekcií postihuje íudstvo mnoho rokov, určité choroby v poslednej dobe priťahujú primeranú pozornosť a sú obmedzené liečbou. Veími dôležité je venovať pozornosť vírusovej infekcii známej ako syndróm získanej straty imunity (AIDS).
AIDS je veími vážna celosvetová choroba. AIDS infekcia zaznamenala dramatický nárast počas posledných niekoľkých rokov. Počet predpokladaných prípadov vo veími blízkej budúcnosti bude tiež dramaticky vzrastať. Dôsledkom toho je zvýšené úsilie rozvoja liečiv a vakcín na boj proti AIDS.
Vírus AIDS bol prvý raz objavený v roku 1983. Bol známy pod niekoíkými názvami a akronymami. Je to tretí známy T-lymfocytový vírus (HTLV-III), ktorá má schopnosť kopírovať bunky imunitného systému a zapríčiňuje dôkladné zničenie buniek. Vírus AIDS je retrovírus, tj. vírus, ktorý používa opačnú transkriptázu počas kopírovania. Retrovírus je najmä známy ako lymfadenopaticky spojený vírus (LAV), AIDS podobný vírus (ARV) a stále viac v ako vírus zlyhania íudskej imunity (HIV). Dodnes dva odlišné typy vírusu HIV, najmä HIV-1 a HIV-2.
poslednom čase boli popísané
Akronym HIV bude tu používaný v odkaze ako HIV generický vírus.
HIV je známy svojimi prejavmi a dôkladným cytopatickým účinkom na CD4+ napomáha/indukuje T-bunky, kompromituje imunitný systém. HIV infekcia je tiež končieva v neurologickom zhoršení a konečne v strate infikovaného indivídua.
Oblasť vírusových chemoterapeutík sa rozvíja ako odpovečl na potrebu činidiel účinných pre retrovírus a najmä HIV. Je množstvo ciest, v .ktorých činidlá vykazujú antiretrovírusovú účinnosť. Napríklad HIV vyžaduje aspoň päť vírusových proteínov pre replikáciuV reverznú transkriptázu (RT), proteázu (F'Ŕ), transaktivačný proteín (TAT), integrázu (IN) a regulátor vyjadrenia sústavy virión-proteín (REV). Ďalej existuje niekolko štrukturálnych proteínov, ktoré hrajú dôležitú úlohu v replikácii a prenose od bunky k bunke vírusu HIV. Tieto proteíny zahrnujú CD4 väzbový proteín GF‘ 120, nukleokapsidový proteín NCp7 a zmesový proteín GP41. Z tohoto dôvodu by vírusová replikácia mohla byť teoreticky inhibovaná cez väzbu, alebo cez inhibíciu niektorého jedného alebo viacerých proteínov poškodených vo vírusovom replikačnom cykle.
Veíký počet antiretrovírusových činidiel, ako je AZT, ddc, TIBO a podobné sú známe inhibítory RT. Existujú tiež antivírusové činidlá, ktoré inhibujú transaktiváciu inhibície funkcie proteínu THT.
Použitie týchto činidiel je v poslednom čase možné pri χ
liečení AIDS a je rozvíjané syntetickými peptidmi ako inhibítormi retrovírusovej proteázy. Je známe, že retrovírusy, zahrnujúce HIV, vyjadrujú svoj genetický obsah priamou syntézou polyproteínov v hostitelovi. Polyproteín je prekurzorom molekuly, ktorý je spracovaný pomocou proteolýzy a generuje dôležité vírusové enzýmy a štruturálne proteíny. Vírusovo zakódovaná proteáza je obsiahnutá v polyproteíne a je zodpovedná za štiepenie polyproteínov a produkuje dospelé proteíny. Od tejto doby je proteáza známa a je použitelná pre replikáciu vírusu a to bolo terapeutickým cielom pre rozvoj liekov proti AIDS. Toto úsilie malo za následok objavenie viac ako 50 potenciálnych inhibítorov proteázy. Niekoíko z týchto inhibítorov je určených pre klinické skúšky.
Ďalším veíkým úsilím sú cesty inhibície vírusových vstupov do cieíových buniek., pomocou totožného chemického spôsobu, pomocou formy vírusových receptorov. Vírusová fúzia proteínov bola najmä cielom pre toto priblíženie. Ďalším nukleozidovým proteínom, , ktorý bol objavený, bol proteín IMCp7, ktorý bol / skúmaný najmä ako vírusový proteín a inhibičný proteín ľ
Podstata vynálezu
Predmetom tohoto vynálezu je poskytnúť nové série organických molekúl, v ktorých bolo zistené, že vykazujú výbornú antivírusovú aktivitu v testoch, ktoré skúmajú predpoveä činidiel, ktoré sú použiteíné v boji proti AIDS. Ďalším predmetom tohoto vynálezu je poskytnutie zlúčeniny majúcej antibakteriálnu účinnosť. Prihláška äalej poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré sú použiteíné v liečení vírusových a bakteriálnych infekcií a tiež poskytuje terapeutický spôsob liečenia takýchto infekcií.
Tento vynález popisuje aryltiolové zlúčeniny, ktoré majú antibakteriálnu a antivírusovú účinnosť. Predovšetkým vynález popisuje zlúčeniny so vzorcom I
kde n
je 1 alebo 2
O □
II II je -C- NR*Z, -C-Z je vodík alebo SZ je. 2,
NO H
II
-C-Z alebo SO=NR^Z kde n je 1 a Y je jednoduchá väzba, ak n
Z je vodík, halo, Cx-Ca, alkyl, COCX-C* alkyl, C^-Ce cykloalky l-(CR®RA)rT,, fényl-(CR®R*)m alebo Het-(CR®RÄ)m,
A je mônocyklický kruh majúci 5 alebo 6 kruhových atómov, alebo íbicyklický kruh majúci od 9 do 12 uhlíkových atómov,
I atómy kruhu sú vybrané zo skupiny uhlík a výhodne až do troch heteroatómov vybraných z 0, Sa N,
R1 a R2 sú nezávisle vodík halogén, CX-CÄ alkyl, 0Cx-C* alkyl, C.-^-C* cykloalkyl, hydroxy, nitro, kyano, fenyl-(CR5R*)m, Het-(CR®RÄ)m, NR®RA, NR3C0R% COR3, C0NR3R«, StOJmR3, S(0)„,NR~RA, COR3 alebo zobrané spolu sú oxo (0=) alebo metyléndioxy (-0-CH3-0-), m je 0, 1 alebo 2,
R3 a R* sú nezávisle vodík halogén, CX-CÄ alkyl, C3-CÄ cykloalkyl, feny1-(CR®Re)m, Het-(CR®RÄ)„,
R® a RA sú nezávisle vodík, Cx-C4> alkyl, hydroxy, COOH, amino,
CONRARB alebo kyano, kde vyššie uvedený alkyl, cykloälkyl, fenyl a Het skupina môže byt výhodne substituovaná od jednej do troch skupín vybraných z halogénov, Cx-CÄ alkyl, Cx-CÄ alkoxy, trifluórmetyl, hydroxy, ' NH :
II kyano, nitro, NR3R*, NR3COR*, CO^R3, NH-C-NH=, CONR3R*, S(O)m(R3)^, S(O)mNR3R* a COR3, kde m, R3 a R* sú definované vyššie, a ich farmaceuticky prijateíné soli a solváty.
Vo výhodnej realizácii majú aryltiolové zlúčeniny so vzorcom I substituent A, ktorý znamená monocyklický kruh- majúci ó . kruhových atómov, jeden alebo dva sú výhodne heteroatómy’vybrané z 0, S a N, výhodne N. Veími výhodné sú zlúčeniny so vzorcami
áalšími výhodnými zlúčeninami sú je väzba. Také zlúčeniny majú vzorec tie, v ktorých n je 2 a Y
v ktorom A, R1, R a X sú definované vyššie.
Ďalšími výhodnými lúčeninami sú tie, ktoré maj ú vzorec I, o .
II kde X je -C-Ž, kde Z je zlúčeniny majú vzorec halogén, ktorým je chlór. Takéto
a sú najmä použiteľné ako medziprodukty pri príprave áalších zlúčenín podľa vynálezu.
Naj výhodnejšie antiretrovírusové činidlá podľa vynálezu majú vzorec
t /·'
2
NR 1 z _ 2
kde A, R1, R3 a Z sú definované vyššie. V tejto skupine sú najvýhodnejšie také zlúčeniny, kde A je fenyl, pyridyl alebo pyridinyl, to znamená
/
Osobitnou výhodnou skupinou zlúčenín majúcich vzorec I, kde
II
X je -C-NR^Z, kde R* je vodík a Z je karboxyskupinou substituovaný alkyl, alebo f eny l-( CRSR<S> )m-, a kde fenyl je substituovaný S(O)mNRsRA.
Veími výhodné sú Z skupiny majúce vzorce , so2nh2.
-t*. - .
a Cí-Cô alkyl substituovaný jednou alebo dvoma karboxyskupinami, to jest -CH-COOH \
C-CI-b
CH= k
Ďalš ími výhodnými lúčeninami sú zlúčeniny so vzorcom la
kde n je 1 alebo 2,
V je vodík, ak n je 1 a Y je jednoduchá väzba, ak n je 2,
R1 a R= sú nezávisle vodík, halogén, Cx-C6 alkyl, hydroxy, Cx-CA alkoxy, karboxy, Cx-Ce, al koxy k.arbony 1, nitro alebo
NR3R·*, kde R3 a RA sú nezávisle vodík, alebo Cx-C«±, alkyl,
Z je vodík, Cx-Cô alkyl, Cs-C* cykloalkyl, kde uvedené alkylové a cykloalkylové skupiny môžu ma£ jeden alebo dva substituenty vybrané zo skupiny hydroxy, halogén, nitro, NR3R* a karboxy, alebo kde
Z je
nr3r4 ,kde R3 a R* sú definované vyššie, ŕ
a ich farmaceuticky prijateíné soli a solváty.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú tioarylové karboxamidy, ktoré majú vzorec II
(II) kde R1, Ra, R·*, A a Z sú definované vyššie.
Veími výhodné sú zlúčeniny so vzorcom
Z
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú ditiobisarylkarboxamidy majúce vzorec III
( III ) kde R1, R2, RA, A a Z sú definované vyššie.
Veími výhodné sú zlúčeniny so vzorcom
Najvýhodnejšie sú tie., ktoré sú uvedené vyššie, v ktorých Z je karboxyskupinou substituovaný alkyl (Cj.C6 alkýl COsR3) , alebo
, kde R3 je vodík. RA vo vyššie uvedenom vzorci je výhodne vodík.
Vynález tiež popisuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny so vzorcom I spoločne s farmaceuticky prijateínými rozpúštadlami, prímesami alebo ich nosičmi.
Velmi výhodnými formuláciami sú použiteíné zlúčeniny, v ktorých A je fenyl, výhodne zlúčenina so vzorcom la
SH (la) v ktorých R1, R väzba.
R·*, A a Z sú definované vyššie a n je 2 a Y je
Vynález tiež popisuje metódu liečenia bakteriálnych infekcií zahrnujúcu podávanie antibakteriálne účinného množstva zlúčenín so vzorcom I objektu, ktorý je liečený.
Ďalší m objektom tohoto vynálezu je spôsob liečenia vírusových infekcií, zahrnujúcich AIDS, zahrnujúci podávanie antivírusovo účinného množstva zlúčeniny so vzorcom I objektu, ktorý potrebuje liečenie. Výhodne sú používané zlúčeniny, v ktorých A je fenyl.
Detailný popis vynálezu
Cx-Ca alkyl znamená priamu alebo rozvetvenú alifatickú skupinu od jedného od šiestich uhlíkových atómov. Ako príklady je možné uviesť metyl, etyl, izobutyl, n-pentyl a izohexyl.
Termín O-Cx-Ca alkyl znamená alkylový zvyšok viazaný na kyslík a ako príklady je možné uviesť metoxy, etoxy, izopropoxy,
.. terc.butoxy a podobné.
Typickými C3-C6 cykloalkylovými skupinami sú skupiny . cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobné.
Het je cyklický alebo bicyklický kruh majúci od 4 do 10 uhlíkových atómov, z ktorých 1 až 5 sú vybrané z 0« S alebo dusíka.
Het zahrnuje nearomatické skupiny ako sú morfolino alebo pyrolidinoskupiny. Výhodnými Het skupinami sú 5- alebo 6-členné monocyklické kruhy majúce 1 alebo 2 heteroatómy. Het zahrnuje bicyklický kruh, ako je benzofurán, izotiazolón, indol a podobné.
/·
Typický heterocyk1ickými skupinami sú;
O a podobné.
Ďalšími typickými výhodnými Het skupinami sú pyrimidíny, pyridazíny, oxazoly, pyrazol, tiazol a podobné.
Ako je uvedené vyššie. alkyl, cykloalkyl, fenyl a Het skupiny, ktoré sú zahrnuté v definíciách R1, R3, R*, R3 a R®, môžu byt substituované jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny halogén, hydroxy, kyano, nitro, NR3COR‘*, CO^R3, NH-C-NH2, NR3R% CONR3RA, CONR3R% S(O)mR3, RCU(R3)^, S(O)mNR3R4'- a COR3, kde m. R3 a R“* sú definované vyššie.
Typickými substituovanými alkylavými skupinami sú chlórmety13-brómpropy1, trifluórmety1, 4-hydroxyhexy1, l-karboxy-2-mety1buty1, 3-mety11iobutý 1, 4-metylsulfony 1buty1, dimetylaminomety1, 2,3-dibrómbuty1, 2-amino-3-chlór-4-karboxybuty1, 3-acetoimidopropy1, 2-acetylety 1, 2-metoxykar— bony lety 1vl, 1-diacety lpropy 1 a podobné.
Výhodnými substituovanými alkýlovými skupinami sú skupiny, ktoré majú 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané z halogénu, hydroxy a karboxy.
Takéto výhodné skupiny zahrnujú l-bróm-2-hydroxypropy1, 1,1-dimety1-3-hydroxypropy1, 1-hydroxymety1-2-fluórmety1-3-karboxybuty1, l-karboxy-2-mety1buty1, l-karboxy-3-metylbutyl-1,2,3-trihydroxypenty1 a podobné.
Typickými substituovanými cykloalkylovými skupinami sú 2-fluórcyklopropy1-2,2-dibrómcy klopropy1-2-karboxycyk 1obutý 1-2-aminosulfonylcyklopentyl-2-amino-3-karboxypenty1 a 3-izopropy1su 1 f i n y 1 - cy k 1 o he x y 1 .
Vo vyššie uvedených vzorcom R1 a R3 môžu byt halogén, ktorý je fluór, chlór, bróm a jód. R1 a R3 a Z môžu zahrnovať skupinu fenyl-íCR’R*),, v ktorej fenyl môže byt buä nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami zahrnujúcimi halogény, hydroxy, kyano, nitro, NR3RA, NR3COR*, COÄR3, CONR3R% S(O)mNR®R^, COR*. Typickými NR^R“* substituentmi sú: amino, metylamino, dimetylamino, etylizohexylamino, cyklopropylamino, N-acetylamino, N-mety1-N-acetylamino, benzylamino a 3-chlórbenzylamino.
Typickými substituentmi definovanými pomocou NR^COR·* sú: cyklopropylaminokarbonylamino, N-izobuty1-N-cyklohexy1 karbony 1amino a podobné. Typickými skupinami definovanými pomocou CO2R3 sú voíné karboxykyseliny, v ktorých R3 je vodík a estery, ako sú Cx až Ca alkylestery, benzylestery, cyklobutylestery a podobné.
. Amidové substituenty sú definované pomocou CONR3RA a zahrnujú karboxamidy, N-metylkarboxamid a N,N-dietylkarboxamid.
Typickým S(O)mR3 substituentom je metylamino, etylsulfiny1, cyklopropylsulfony1 a podobné.
Sulfónamidové N, N-dimetyil’sul f ónamid substituenty a podobné.
zahrnuj ú N-mety1sulfónamid,
Typickou f eny 1 - (CR3R<S) ^-skupinou uvedenými skupinami substituentov je substituovanou vyéáie
\\ //
Br
COOH \\ // ?
conh2
CH,
CH,
CN y_/“~CHCH*
NH,
COOH conh2
14.
. F --( CH /—\ 1
HjNSO-- HjNSO— Λ y X-.. , / f
1 C—CH, i | 1 CF,
\ COOH
Typický substituent Het-(CRsRA)m- zahrnuje:
C—
COOH nh2
V zlúčenine so vzorcom I podlá vynálezu substituent A môže byt monocyklický alebo polycyk 1ický. Výhodnými A kruhmi sú monocyklické 6-členné kruhy, s výhodou obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny 0, S a N a najvýhodnejšie N.
Typický kruhový systém, definovaný pomocou A, zahrnuje tieto výhodné štruktúry, v ktorých Y je vodík, ak n je 1 a Y je väzba ak n je 2.
Ako je uvedené vyššie, výhodné stelesnenie vynálezu zahrnuje tiobenzamidy so vzorcom Ila
SH (Ila)
Typické zlúčeniny so vzorcom Ila podía tohoto vynálezu sú uvedené nižšie.
RA
R3
R·*
5-OH H- H H
4-NOs 3-CHs H CHÄ
3-NHÄ č>~izopropy 1 H cyklopropyl
6-fluór 3-chlór -ch3 2-mety 1cyklohexy 1
5-izobutoxy H -Et 3-karboxypenty 1
4-metylamipo 3-etyl H 3-aminopropy1
5-aceta.midb H -iPr 4-aminosu1 fony 1 feny1
4-karboxy H H 4-dimetylaminosulfonyl- •feny 1
4-karboxy H H 2-dimetylaminosulfony1- f eny 1
Ďalším v ýhodným stelesnením tohoto vynálezu sú di tiobenzami·
dy so vzorcom Illa
I I z z
Typickými príkladmi týchto zlúčenín sú tieto zlúčeniny:
R1 R= R-* Z
3-brómo H H H
4-nitro 6-chlór H H
5-amino 3-mety1 -CH» 3-mety1 fény 1
5-formamido 3-nitro H 3-karboxypenty 1
5-acetamido H H H
6-etoxy 4-fluór H cyklobutyl
3-izobuty1 H -Et metoxykarbonylmety1
3-izobuty1 H H 3-dimetylaminosulfony 1
f eny 1
Veími výhodnými zlúčeninami pódia vynálezu sú zlúčeniny so vzorcom II a vzorcom III, kde Z je
Príklady týchto zlúčenín sú uvedené v nasledujúcej tabuíke:
R1 R 3 RA Z
H H- H acety1
3-izobuty1 H H metyl
4-jód H H n-hexy1
4-ni tro H mety 1 etyl
4-amino 6-chlór mety 1 n-hexy1
5-butyry 1amino 3-amino H acety1
6-ety1 H H formy1
3-izopropoxy 6-amino mety 1 propiony1
Aryltiolové zlúčeniny podlá vynálezu môžu byt pripravené použitím niektorého z mnohých syntéz podobných tým, ktoré sú z doterajšieho stavu techniky z organickej chémie.
Typický tiol substituovaný ary 1karbocyk1ickou alebo sulfónovou kyselinou môže byt prevedený na ditiobisaryl karbocyklickú alebo sulfónovú kyselinu pomocou reakcie s oxidantom ako je peroxid vodíka alebo jód.
Ditiobisaryl karboxylová a sulfónová kyselina môže priamo reagóýat s amínom v prítomnosti peptidového väzbového činidla ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo 2-etoxy-l-etoxykarbony1-1,2-dihydrochinolín (EEDGI), všeobecne vo vzájomne nereaktívnom rozpúštadle, ako je dichlórmetán alebo chloroform a poskytuje ditiobisaryl karboxamidy a sulfónamidy podľa vynálezu. Uvedená reakcia je uvedená nasledujúcou všeobecnou schémou:
väzbové činidlo HNR«Z
so2nr4z so2nr4z kde R1, R2, RA, A a Z sú definované vyššie.
Karbo:?amidy a sulfónamidy môžu byt pomocou reakcie amínu s príslušným kyslým alternativne halogenidom.
pripravené
Ditiobisarylové karbocyk 1ické a sulfónové kyseliny sú fahko prevediteíné na príslušné kyslé halogenidy, napríklad kyslé chloridy, reakciou pomocou chloračných činidiel ako je tiony1 chlorid, alebo oxalyl chlorid. Kyslé chloridy sú ľahko prevediteíné na ditiobisarylamidy podľa vynálezu pomocou reakcie s amínom, napríklad ako je ukázané v nasledujúcej schéme:
S03 halobo S0= halo
S —S
30=NRAZ
SO=NR*Z kde R1, R2,
R·* a Z sú definované vyššie.
Amid vzniknutý reakciou je všeobecne dokončený pomocou reakcie dvoch molárnych ekvivalentov amínu ZNHR'* s jedným molárnym ekvivalentom ditiobisaroylchloridom.
Reaktanty sú všeobecne miešané vo vzájomnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, acetón, toluén alebo podobné a reakcia je všeobecne úplne dokončená od dvoch do šiestich hodín pri použití teploty od okolo 0 °C do 100 °C.
Slabá zásada, ako je trietylamín alebo pyridín, môže byť pridaná a pôsobí ako kyslý nosič, ak je to potrebné.
Produkt sa íahko izoluje pomocou odstránenia rozpúšťadla a všeobecne produkt môže byt čistený, ak je to potrebné, pomocou kryštalizácie alebo podobných procesov.
Ditiobisarylamidy takto pripravené sú íahko prevediteíné na tioarylamidy pódia vynálezu pomocou reakcie s redukčným činidlom ako je 1,4-ditiotreitol podía nasledujúcej schémy:
Hydrolyzačná reakcia je všeobecne uskutočňovaná vo vzájomnom rozpúšťadle ako je etanol alebo acetón a všeobecne je ukončená od 0,5 do 2 hodín, ak prebieha pri teplote od 5 °C do 50 “C. Výsledný tiol sa íahko izoluje odstránením rozpúšťadla a kryštálizáciou produktu.
Ďalšou metódou prípravy ditiobisarylamínov podía vynálezu je reakcia 2-haloarylamidu s elementárnou sírou a monosulfidom sodným podía schémy:
Z
Z
Αν.-*· C
Typická reakcia je uskutočnená vo vzájomnom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol a celkovo je dokončená od jednej do dvoch hodín, ak je použitá teplota od 25 °C do 100 °C,
Ditiobisarylamid je íahko izolovateíný odstránením reakčného rozpúšťadla a kryštalizáciou produktu z rozpúšťadla ako je izopropanol a podobne. 0 • I
Ditioarylketóny a oxímy (vo vzorci I, kde X je -C-Z resp.
NOH
-C—Z) môžu byť pripravené pomocou prvej reakcie s aryltiolmi so silnou bázou ako je n-butyllítium, ktorá poskytuje ortolítioaryltiol a reakcie lítiovaného produktu s N-alkyl-N-alkoxyamidom. Reakcia je uvedená v tejto schéme:
Aryltiol všeobecne reaguj e s dvoma molárnymi ekvivalentmi n-butyllítia, všeobecne pri zníženej teplote od okolo -40 “C do 0 °C v nereaktívnom organickom rozpúšťadle ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo hexán.
Lítiovaný aryltiol reaguje s N-alky1-N-alkoxyamidom (to znamená N-metyl-N-metoxybenzamidom) vo forme tiolu substituovaného ary 1 ketónu.
Arylketón môže reagovať s hydroxylamínom a utvoriť príslušný oxím, alebo môže byť prevedený na príslušný ditiobisary1 ketón pomocou reakcie s ekvimolárnym množstvom diétylazodikarboxylátu
0
II II (CH-sCHa OC-NH = NHC-OCH^CH^) , všeobecne v nereaktívnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán. Ditiobisarylketón zlúčeniny so vzorcom
sú Iahko prevediteíné na príslušné oxímy pomocou reakcie s hydroxylamínom, všeobecne v organickom rozpúšťadle ako je etanol alebo podobne. Báza, ako je pyridín alebo trietylamín môže byt použitá, ak je to potrebné a pôsobí ako kyslý nosič.
Vo vyššie uvedených reakciách, ak R1, R3 substituenty samé o sebe sú reaktívne, napríklad ak R1 je OH, COOH alebo NH^, substituenty môžu samé o sebe byt chránené technikami uvedenými v doterajšom stave techniky a tým sa predíde neočakávaným reakciám.
Napríklad reakčné skupiny môžu byt prevedené na deriváty, ktoré budi'ľ chráni t substituent pred neočakávanými reakciami a ktoré môžu byt dalej odstránené s cieíom obnovenia pôvodnej skupiny substituentav.
Môžu byt použité rôzne ochranné skupiny známe z doterajšieho stavu techniky. Napríklad typické chrániace skupiny zahrnujú skupiny substituentov, ktoré môžu byt pridané k hydroxyskupine ak. je to požadované, môžu byt Iahko odstránené. Takéto skupiny sú acylové skupiny, ako je formyl a acetyl, tiež ale benzyl, trimetylsily1 a podobne. Aminoskupiny môžu byt tiež chránené a typickými aminochrániacimi skupinami sú acylové skupiny, ako je acetyl, pivaloyl a terciárny butoxykarbony1 (BOC) a aralkylové skupiny, ako je p-nitrobenzy1 a podobne.
Skupiny karboxylovej kyseliny môžu byt všeobecne prevedené na estery ako je terciárny butyl a 2,2,2-trichlórety1 a tieto všetky môžu byt Iahko odstránitelné, ak je to požadované, napríklad pomocou hydrolýzy v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková a trifluóroctová.
Príklady z mnohých týchto chrániacich skupín môžu byť nájdené v Protective Groups in Orqanic Synthesis od T.W, Greene a P. Wuts, John Wiley and Sons, 1991.
Ako je uvedené vyššie, veľmi výhodnými zlúčeninami sú 11 zlúčeniny so vzorcom I, kde X je -C-NR^Z a Z je alkylová skupina substituovaná aspoň jednou karboxyskupinou. Veľmi výhodný spôsob pre prípravu takýchto zlúčenín je reakcia ditiobisaroylhalogenidu s aminokyselinou. Typickou aminokyselinou, ktorá môže -byt použitá, . je alfa-aminokyselina, ktorá má zložky proteínov, napríklad glyzín, alamín, valín, leucín, izoleucín, fénylalanín, serín, treonín, lyzín, delta-hydroxylyzín, arginín, kyselina asparová, asparagín, kyselina glutámová, glutamín a podobne. Typický spôsob prípravy je popísaný v nasledujúcej schéme;
kde R3·, R3 sú definované vyššie a alk. je nižší alkylový zvyšok substituovaný skupinami ako je karboxy, hydroxy, amino, karboxamid a podobne. Typické karboxyskupiny sú chránené pomocou konverzie esterov počas reakcie, napríklad terc.butyl, benzyl, alebo pod., ktoré môžu byť ochotne hydrolyzovateľné po reakcii a poskytujú voľné kyseliny.
Nesymetrické zlúčeniny so vzorcom I, to znamená zlúčeniny so vzorcom
môžu byt pripravené pomocou reakcie tiolu so izotiazolom pódia nasledujúcej schémy:
vzorcom HS-ZA s
kde R1, R2, A a Z sú definované vyššie a Z1 je jedna zo skupín definovaných pomocou Z, ale Z a Z1 vo vyššie uvedenom produkte nie sú ,rovnak.é skupiny. Napríklad môže byt uskutočnená nasledujúca špecifická reakcia:
so2nh2
COOH /
HS—CH \
so,nh2
Reakcia izotiazolónu a tiolu je všeobecne uskutočnená pomocou zmiešania približne ekvimolárneho množstva reaktantov vo vzájomnom rozpúšťadle ako je metanol, toluén, xylén alebo podobné a zahrievania zmesi od okolo 30 °C do okolo 100 °C počas
S až 24 hodín.
Produkt je izolovaný odstránením rozpúšťadla a môže byť dalej čistený pomocou kryštalizácie alebo chromatografie.
Izotiazolóny použité vo vyššie uvedených reakciách sú ľahko schopné jednoduchej reakcie ditiobisarylamidu podľa vynálezu s oxidačným činidlom ako je chlór alebo bróm alebo hálogénkarbónylsulfenilhalogenid, napríklad podľa tejto schémy:
Niektoré reakcie popísané vyššie môžu byt výsledkom zmesi izomérov. Napríklad niektoré zlúčeniny obsahujúce jeden alebo viac asymetrických uhlíkových atómov tiež môžu existovať ako stereochemické izoméry. Zmesi môžu byť oddelené ak je to nutné na čisté izoméry pomocou metód známych z doterajšieho stavu techniky, to znamená pomocou trakčnej destilácie, kryštalizácie a/alebo chromatografie. Alternatívne špecifické izoméry môžu byť pripravené použitím stereošpecifickej syntézy, napríklad použitím opticky aktívnej alfa-aminokyseliny (to znamená L-leucín alebo
L-asparágovej kyseliny) v reakcii s ditiobisaroylhalogenidom.
Isté zlúčeniny podľa tohoto vynálezu môžu tvoriť soli a solváty. Napríklad zlúčeniny, v ktorých R1, R3 je aminoskupina, môžu reagovať s anorganickými a organickými kyselinami za tvorby kyslých adičných solí.
Typickou kyselinou bežne používanou je kyselina chlorovodíková, sírová, octová, malónová, paratoluénová a podobné. Zlúčeniny, ktoré majú kyslé skupiny, napríklad ak Z obsahuje volné karboxyskupiny, môžu reagovať s organickými a anorganickými bázami za vzniku solí.
Typickou bázou je hydroxid sodný, trietylamín, pyridín, uhličitan draselný a podobné.
í ý Solváty sa všeobecne tvoria pri kryštálizácii zlúčenín podľa vynálezu z rozpúšťadiel ako je voda, etanol, izopropanol a podobné.
Príprava zlúčenín podľa tohoto vynálezu je dalej popísaná v podrobných príkladoch. Tieto príklady nie sú konštruované ako obmedzujúce pre tento vynález. Východiskové materiály použité v príkladoch sú ľahko dostupné z komerčných zdrojov, alebo môžu byť pripravené pomocou metód uvedených vo vedeckej literatúre. Napríklad v Bell, J. Am. Chem. Soc., 1942: 2905 je popísané množstvo bénzamidov, ktoré môžu byt použité. Spôsoby uvedené M.L. Carmel 1 inoip' a ostatnými v Eur. J . Ned. Chem.. 1994, 29: 743-751, poskytujú deriváty fluorovaných tiobenzoových kyselín, ktoré môžu byt použité. Postupy uvedené □. Francisom Bennettom a ostatnými v Organic Prep. and Proced. Int., 1974, 6(6): 2S7-293, poskytujú množstvo derivátov kyseliny alkoxytiobenzoovej. Postupy uvedené T. Vitalym a ostatnými v IlFarmacoEd. Sc., 1963, 23: 468-476, poskytujú deriváty alkyltiobenzoovej kyseliny, ktoré môžu byt použité.
Príklady realizácie vynálezu
Príprava A
2,2-Ditiobisbenzoy1 chlorid
Zmes kyseliny 2,2-ditiobisbenzoovej (25 g, 81,6 mmol) v 350 ml tiony1 chloridu bola zahrievaná pod refluxom počas 18 hodín.
Výsledný roztok bol ochladený na teplotu okolo 30 °C a prebytok tionylchloridu bol odstránený vo vákuu. Hrubý produkt bol suspendovaný v hexáne a titulná zlúčenina bola získaná pomocou filtrácie a výíažok bol 21,2 g. Táto zlúčenina bola použitá bez dalšieho čistenia a teplota topenia bola 150-151 °C.
NMR (CDCl-:). delta 8,4 (m, 2H) , 7,7 (d, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H).
Príprava B
2,2-Ditiobis__Z3-f luárbenzoy 1 chlorid/
Zmes 2,2-ditiobis /3 mmol) a chloridu tionylu je popísaný v príprave /3-fluórbenzoy1 chloridu/ áalšieho čistenia.
-fluórbenzoovej kyseliny/ (0,4 g, 14,6 (10 ml) reagovala podía postupu, ktorý
A s vý£ažkom 0,3 g 2,2-ditiobis . Táto zlúčenina bola použitá bez
Príprava C
2,2-Ditiobis /3-fluárbenzoy1 chlorid/
Zmes 2,2-ditiobis /4-fluórbenzoovej kyseliny/ (5 g, 14,6 mmol) a chloridu tionylu reagovala podía postupu, ktorý je popísaný v príprave A s výťažkom 4,1 g 2,2-ditiobis /4-fluórbenzoy1 chloridu/. Táto zlúčenina bola použitá bez dalšieho čistenia.
Príprava D \2-Ditiobis /5-fluárbenzoy1 chlorid/
Zmes 2,2-ditiobis /5-fluórbenzoovej kyseliny/ (5 g, 14,6 mmol) a chloridu tionylu (40 ml) je popísaný v príprave A s /5-fluórbenzoy1 chloridu/. Táto reagovala podía postupu, ktorý vý£ažkom 4,9 g 2,2-ditiobis zlúčenina bola použitá bez äalšieho čistenia.
Príprava E
2,2-Ditiobis /3-metoxybenzoy1 chlorid/
Zmes 2,2-ditiabis /3 mmol) a chloridu tionylu je popísaný v príprave /3-metoxybenzoylchloridu/. dalšieho čistenia.
-metoxybenzoovej kyseliny/ (2,5 q, 5,0 (30 ml) reagovala podľa postupu, ktorý
A s výťažkom 1,9 g 2,2-ditiobis Táto zlúčenina bola použitá bez
Príprava F
-Ditiobis /4-metoxybenzoy1 chlorid/
Zmes 2,2-ditiobis /4-metoxybenzoovej kyseliny/ C mmol) a chloridu tionylu (20 ml) reagovala podľa postupu, ktorý je popísaný v pnprave / /4-metoxybenzoy1 chloridu/ . dalšieho qistenia.
A s výťažkom 2,1 g Táto zlúčenina bola
2,2-ditiobis použitá bez
Príprava G
-Ditiobis /5-metoxybenzoylchlorid/
Zmes 2,2-ditiobis /5-metoxybenzoovej kyseliny/ (0,3 g, 2,0 mmol) a chloridu tionylu (10 ml) je popísaný v príprave A s /5-metoxybenzoylchloridu/. Táto áalšieho čistenia.
reagovala podľa postupu, ktorý výťažkom 0,8 g zlúčenina bola
2,2-ditiobis použitá bez
Príprava H
-Ditiobis /3-mety1benzoy1 chlorid/
Zmes 2,2-ditiobis /3-mety1benzoovej kyseliny/ (2,9 g, 8,6 mmol) a chloridu tionylu (40 ml) je popísaný v príprave A s /3-mety 1 benzoy 1 chloridu/. Táto dalšieho čistenia.
reagovala podía postupu, ktorý výťažkom 2,6 g 2,2-ditiobis :lúčenina bola použitá bez
Príprava I
2,2-Ditiobis /4-metylbenzoylchlorid/
Zmes 2,2-ditiobis /4-mety1benzoovej kyseliny/ (3,8 g, 11,9 mmol) a chloridu tionylu (50 ml) je popísaný v príprave A s /4-mety1benzoy1 chloridu/. Táto dalšieho čistenia.
reagovala podía postupu, ktorý výťažkom 3,6 g 2,2-ditiobis zlúčenina bola použitá bez
Príprava J
2,2-Ditiobis /5-metylbenzoylchlorid/
Zmes mmol) a chloridu tionylu (10 ml) je popísaný v príprave A s /5-mety1benzoylchloridu/. Táto dalšieho čistenia.
O o. z. i z.
U.
ditiobis /5-mety1benzoovej kyseliny/ (0,6 g, 1,8 reagovala podía postupu, ktorý výťažkom 0,3 g 2,2-ditiobis zlúčenina bola použitá bez
Príprava K
2,2-Ditiobis /6-metylbenzoylchlorid/
Zmes 2,2-ditiobis /6-mety1benzoovej kyseliny/ (0,6 g, 1,8 mmol) a chloridu tionylu (10 ml) reagovala podía postupu, ktorý je popísaný v príprave A s výťažkom 0,3 g 2,2-ditiobis /6-metylbenzoylchloridu/. Táto zlúčenina bola použitá bez dalšieho čistenia.
Príprava L
2,2-Ditiobis /3-pyridínkarbonylchlorid/
Zmes 2,2-ditiobis /3-pyridínkarboxylovej kyseliny/ (1,5 g, 4,8 mmol) a chloridu tionylu (20 ml) reagovala podlá postupu, ktorý je popísaný v príprave A s výťažkom 1,3 g 2,2-ditiobis /3-pyridínkarbony1 chloridu/. Táto zlúčenina bola použitá bez áalšieho čistenia.
Príprava M
4- (5-Qxa-5H-benzo/d/izotiazal-2-y 1 ) benzénsul fánamid
Roztok 60 ml metanolu a 60 ml tetrahydrofuránu bol schladený na 0 °C, do ktorého bolo po kvapkách pridaných 3,9 q (30 mmol) chlórkarbonylsulfenylchloridu. Zmes bola miešaná pri 0 °C 20 minút a äalej do nej bolo pridaných 9,0 g (29,2 mmol) 2-tio-N-(4-sulfamoy1 fény 1)benzamidu (príklad 6). Reakčná zmes bola miešaná pri 0 °C počas 0,5 hodiny a äalej bola ponechaná pri izbovej teplote dlhšie ako 18 hodín. Suspenzia bola zriedená 200 ml éteru, ' miešaná počas jednej hodiny a pevný podiel bol odstránený |fi 1tráciou. F’o premytí éterom bola pevná látka sušená vo vákuu a výťažok, titulnej zlúčeniny bol 7,8 g. Ďalšie 2,2 g boli získané kóncentráciou materského lúhu a rozmelením zvyšku v éteri. Teplota topenia obidvoch frakcií bola 283-285 “C.
Príprava N /S-(R* ,R* ) /-3-Metyl-2-(3-oxo-3H-benzo/d/izotiazol-2-yl) pentánová kyselina
Do miešanej suspenzie pri izbovej teplote 5,3 g (10mmol) /S- (R* , R* ) /-2-/2-/2- (l-ka.rboxy-2-mety 1-buty lkarbamoy 1 ) f eny Idisulfany1benzoylamino/-3-mety1penténovej kyseliny pripravenej pódia všeobecnej metódy z príkladu 5 v 200 ml dichlórmetánu boli pridaných 2,4 g (15,0 mmol) kvapalného brómu. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 2 hodín a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Zvyšok bol rozmelený v dichlórmetáne, ktorý bol tiež odparený vo vákuu a odstránený prebytok brómu. Zvyšok bol rozdelený medzi dichlórmetán a 57. uhličitan sodný (200 ml každý). Vodná vrstva bola oddelená, premytá dichlórmetánom a okyslená na pH 1,5 6,0M chlorovodíkovou kyselinou. F’o extrakcii dichlórmetánom (2 x 75 ml) boli spojené organické vrstvy premyté vodou, sušené, (MgSCU), prefiltrované a odparené vo vákuu a konečný výtažok bol 4,8 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 50-52 °C.
Príprava O
2-Merkaptobenzofenónu
K roztoku N,N,N,N-tetrametyletyléndiamínu (4,4 g, 0,038 mol) a tiofenolu (2 g, 0,018 mol) v cyk.lohexáne (40 ml) bolo pridané po kvapkách pri izbovej teplote n-butyllítium (24 ml, 0,038 mol). Suspenzia bola miešaná pri izbovej teplote počas 16 hodín a potom bol pridaný po kvapkách N-metoxy-N-metylbenzamid (3,3 g, 0,019 mol). Zmes bola miešaná 20 minút a potom bola k reakčnej zmesi pridaná kyselina chlorovodíková (chladný vodný IN roztok). F'rŕôdukt bol rozdelený medzi etylacetát a kyslý roztok. Obidve vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola premytá soíankou, sušená (Na3SO», prefi 1trovaná a filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu. Získaná kvapalina bola čistená použitím chromatografie na silikagéle (75 7. hexán/25 7. etylacetát) a nakoniec sa získalo 2,3 g titulnej zlúčeniny ako viskóznej žltej kvapa1 iny.
NMR (CDCI®) delta 7,8-7,2 (m, 9H), 4,2 (s, 1H) ppm.
Príprava P
2-Merkapto-5-chlór-benzénsulfónamid
K 34,0 q (0,15 mol) 2,5-dichlórbenzénsulfónamidu v 20Θ ml DMF bolo pridaných do 16,0 g (0,28 mol) hydrogénsulfidu sodného. Zmes bola držaná pod refluxom 18 hodín, potom bola ochladená, koncentrovaná a pevná látka bola zachytená filtráciou. Pevná látka bola rozpustená v horúcej vode, pH bolo upravené na 4,0 a usadenina bola prefi 1trovaná. Výsledná materiál bol sušený a konečný výťažok titulnej zlúčeniny s teplotou topenia Í42-144 °C bol 10,1 g.
Príprava Q
2-Chlár-5-nitrobenzamid
Zmes 2-chlór—5-nitrobenzoovej kyseliny (15,0 g, 74,0 mmal) v
200 ml dichlórmetánu sa uviedla do reakcie s oxalylchloridom (16,2 ml, 186,0 mmol) pri 24 °C a s katalytickým množstvom dimety1 formamidu. Po troch hodinách bolo odstránené rozpúšťadlo vo vákuu a zvyšok opäť rozpustený v 200 ml čerstvého dichlórmetánu. Roztok bol ochladený na 0 °C a áalej bol roztokom prebublávaný amoniak počas 5 minút a po tejto dobe sa utvorila zrazenina. Produkt bol zachytený filtráciou a výťažok bol 6,8 g
2-chlór-5-nitrobenzamidu s teplotou topenia 174-175 °C.
NMR (DMSO-d*): delta 8,2 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H).
/ t;
Príklad 1 |
2,2 '-Di t iobis-4'-[su.l f amoy 1 benzani 1 id ] [Všeobecná metóda]
Roztok 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (5,0 g, 14,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu bolo pridaný po kvapkách do roztoku 4-(a.minosulfony1)-anilínu (6,2 g, 36,0 mmol) v 125 ml pyridínu ochladeného na 0 OC. Zmes bola miešaná počas 18 hodín pri 0°C a výsledný pevný roztok bol odstránený filtráciou, premytý IN HC1,vodou a sušený vo vákuu a surový produkt bol 7,6 g. Tento hrubý produkt (6,5 g) bol rozpustený v 50 ml dimety1 formamidu /60 ml etanolu, prefiltrovaný a vyzrážaný z filtračného roztoku prídavkom 10 ml 4 ’/. vodného NaHCO^. Produkt bol zachytený pomocou filtrácie, premytý etanolom a vodou a výťažok bol 4,3 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 311-312 C.
NMR (DMSO-dÄ): delta 10,9 (s, 2H), 7,7-8,0 (m, 12H), 7,5 (m, 2H),
7,4 (m, 2H), 7,3 (s, 4H).
Príklad 2
2,2-Ditiobis-N-r4-r(metylamino)sulfony1]fény 1]-benzamid
Táto zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (2,2 g, 6,0 mmol) v 15 ml dichlórmetánu a roztoku 4-[(metylamino)sultony 1]-anilínu (3,3 g, 16,0 mmol) v 20 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimetylformamidu, etanolu a. 4 7. vodného roztoku NaHCO3. Výťažok bol 1,9 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 245-247 °C.
NMR (DMSO-dÄ): delta 10,9 (s, 2H), 7,7-8,0 (m, 8H), 7,5 (m, 2H) ,
7,9 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 6H), 2,4 (m, 6H).
Príklad 3
2,2'-Ditiobis-N-[4-[C(1-metylety 1)amino3sulfony 1]feny1]-benzamid /
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu »1 použitím 2,2'-ditiobisbenzoy 1 chloridu (1,3 g, 3,0 mmol) v 30 ml dichlórmetánu a 4-[(1-metyletylamino)sulfony1]-anilínu v 30 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimetylformamidu, etanolu a vody. Výťažok bol 0,7 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 146-148 °C.
NMR (DMSO-d,;,): delta 10,9 (s, 2H), 7,9 (d, 4H), 7,7-7,8 (m, 8H),
7,5 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 0,9 (d, 12 H).
Príklad 4
2,5'-Pitiobis-N-[4-C(acety1amino)su1 fony 1]feny1]-benzamid
Táto zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (3,0 g, 8,0 mmol) v 30 ml dichlórmetánu a 4-[(acetylamino)sulfony 1]-ani1ínu v 100 ml pyridínu (5,6 g, 26,0 mmol). Hrubý produkt bol čistený pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéle použitím sústavy chloroform/metanol (1:1 v/v) ako mobilnej fázy. Čisté frakcie boli spojené, koncentrované vo vákuu a vzniknutá pevná látka bola potom rekryštalizované zo sústavy etanol/voda (1:1 v/v) a výťažok bol 0,5 g 2,2'-ditiobis-N-[4-[(acetylamino)sulfony 1]feny1]benzamidu s teplotou topenia 180-182 °C.
NMR (DMSO-dÄ): delta 12,0 (b, 2H), 11,0 (s, 2H), 7,8-8,0 (m,
16H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 1,9 (s, 6H).
Príklad 5
2-[ľ2-C2-(l-Karboxy-2-mety1buty1karbamoyl)fenyldisulfanyl]benzoy1]amino]-3-mety1pentánová kyselina
Racemický izi-leucín bol suspendovaný v 100 ml bezvodého etanolu a upravený sodným roztokom (4,6 g, 0,2 mol) v 100 ml etanolu a potom ochladený na -50 °C. 2,2'-Ditiobisbenzoylchlorid (17,2 g, 0,5 mol) bol pridaný po častiach a roztok bol miešaný 18 hodín. Roztok bol odstránený vo vákuu a pevná látka bola rozpustená, vo vode a prefi 1trovaná, až bol odstránený všetok nerozpustný, materiál. Zlúčenina bola vyzrážaná z filtrátu prídavkom VlN HC1 pri výslednom pH 3 a zrazenina bola zachytená filtráciou. Produkt bol opäť rozpustený vo vode použitím NaHCO3 a dreveného uhlia, prefi 1trovaný a vyzrážaný prídavkom IN HC1 s výsledným pH 3. Tento postup bol opäť opakovaný a výsledný výťažok bol 1,3 g titulnej zlúčeniny. Zlúčenina bola rekryštalizovaná z 60 X vodného etanolu a výťažok bol 1,3 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 216-218 °C.
NMR (DMSO-dÄ): delta 12,7 (s, 2H), 8,8-8,8 (m, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 4,3-4,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,9 (m, 12H).
Príklad 6
2-Tio-N-(4-sulfamoy1 fény 1)benzamid
2,2'-Ditiobis(4'-sulfamoy1)benzani1id (0,1 g, 0,2 mmol) bol rozpustený v 4 ml dimety1 formamidu a 1,6 ml 2,7 Z NaH3PO«.
Ditiotreitol (0,1 g, 0,7 mmol) bol pridaný a zmes bola stále miešaná 0,5 hodiny. Kyselina mravčia (10 ml, 10 7. vodný roztok) bola pridaná do zrážaného produktu, ktorý bol oddelený pomocou filtrácie, premytý vodou a dietyléterom a výťažok bol 72 mg 2-tio-N-(4-sulfamoy1 fény 1)benzamid s teplotou topenia 230-231 °C. NMR (DMSO-d*): delta 10,7 (s, 2H), 7,9-7,7 (m, 4H), 7,6 (d, 1H),
7,5 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 3H).
Príklad 7
2,2'-Pitiobis-5-aminobenzamid
2-Chlór—5-nitrobenzamid (6,3 g, 33,0 mmol) bol zahrievaný pod refluxom v 90 ml etanolu a dalej bol po častiach pridaný NasS^HzO (2,6 g, 20,5 mmol) a síra (0,7 g, 20,5 mmol). Zmes bola zahrievaná pod refluxom jednu hodinu, potom bola ochladená na izbovú teplotu a utvorila sa pevná látka. Pevná látka bola odstránená filtráciou a výťažok bol 2,6 q titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 266-269 °C.
NMR (DMSO-d*): delta 8,7 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,0 (s, 2H), 7^8 (m, 2H).
í
Príklad 8
2,2'-Pitiobis-5-aminobenzamid
2,2'-Ditiobis-5-aminobenzamid (2,6 g, 7,0 mmol) z príkladu 7 bol pridaný po kvapkách k refluxnej suspenzii redukovanej kovom (8,7 g) v 65 ml vody obsahujúcej 0,1 ml kyseliny octovej. Výsledná suspenzia bola zahrievaná pod refluxom 2 hodiny a potom ochladená na izbovú teplotu. Suspenzia bola pripravená pomocou silnej zásady (pH = 10), ktorou bolo 14 ml IN prefi 1trovaná. Do roztoku bola pridaná kyselina roztoku sa zmenilo na 7. Zatiaí čo bol roztok prebublávaný kyslíkom, pH 6-7 bolo udržiavané prídavkom kyseliny octovej. Postupne sa utvorila pevná látka, ktorá bola prefi 1trovaná a výťažok bol 1,1 g 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamidu s teplotou
NaOH a octová a pH topenia 188-190 '’C.
NMR (DMSO-d*): delta 7,7 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H), 6,5-6,6 (m,
4H), 5,3 (s, 4H).
Príklad 9
2,2'-Ditiobis (5-acetylamino)benzamid
2,2'-Ditiobis-5-aminobenzamid (1,1 g, 3,4 mmol) z príkladu 8 bol rozpustený v 6 ml ľadovej kyseliny octovej, v parnom kúpeli a potom bol pridaný anhydrid kyseliny octovej (0,7 ml, 7,2 mmol).
Produkt bol vyzrážaný z roztoku ochladením. Bola pridaná ľadová kyselina octová a 0,1 ml anhydridu kyseliny octovej a zmes bola zahrievaná pod refluxom 10 minút. Zmes bola ochladená na izbovú teplotu. Hrubý produkt bol opát získaný pomocou filtrácie a rekryštalizovaný zo zmesi dimety1 formamid:dimetylsulfoxid:voda (30:30:40, v/v/v). Výťažok bol 0,8 g 2,2'-Ditiobis (5-acetylamino)benzamidu s teplotou topenia 301-303 °C.
NMR (DMS0-dÄ): delta 10.1 (s, 2H), 8,0 (s, 2H), 7,8 (s, 2H), 7,5 /
(s, 6H), 2,0 (s. 6H).
/ j;
ľ t
Príklad 10
5-Acetylamino-2-tiobenzamid
2,2'-Ditiobis (5-acetylamino)benzamid z príkladu 9 (80 mg,
0,2 mmol) bol po častiach rozpustený v 3 ml dimety1 formamidu a
1,5 ml 2,7 7. NaH^PO-». Homogénny roztok bol upravený prídavkom ditiotreitolu (0,1 g, 0,7 mmol) a po 20 minútach bolo pridaných
10 ml 10 7. kyseliny octovej. Ro zpúšťadlo bolo odstránené vo
vákuu, zvyšok bol suspendovaný vo vode a pevná látka bola
odstránená pomocou filtrácie a výťažok bol 22 mg titulnej
zlúčeniny s teplotou topenia 148-149 °C.
NMR (DMSO-dÄ): delta 10,0 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,5
(m, 2H), 7,3 (d, 1H), 5,2 (s, 1H), 2,0 (s, 3H).
Príklad 11
2,2'-Ditiobis[3'-su1 famoy1benzani1id]
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu i použitím 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (3,0 g, 8,7 mmol) v 30 ml dichlórmetánu a roztoku 3-(aminosulŤony 1)-ani 1ínu (3,7 g, 21,0 mmol) v 50 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimety1 formamidu, etanolu a vody. Výtažok bol 4,2 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 222-225 eC.
Príklad 12
2,2'-DitiobisľN-C[4-[(aminosulfony 1)fenyl3metyljbenzamid]
Suspenzia hydrátu 4-(aminomety1)benzénsulfónamidového hydrochloridu (6,5 g, 29 mmol) v 100 ml pyridínu bola miešaná s N-mety 1-N-S'LviQxuAávvnAoVhO'Í'A‘l) 23,0 Μν,οΙ) do jednotkovehohomogénnôhoroztoku. Roztok bol ochladený na 0 až 5 °C a šalej , bol pridaný po kvapkách roztok /
2,2' -ditio'bisbenzoy lchlorid (4,0 q, 16,0 mmol) v 20 ml , !; ....
dichlórmetánu. Výsledný roztok bal miešaný 18 hodín a f
dichlórmetán bol odstránený vo vákuu. Hrubý produkt bol vyzrážaný prídavkom vody a výsledný roztok bol oddelený filtráciou. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný zo zmesi dimety1 formamidetanol a voda a výtažok bol 3,3 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 267-269 °C.
Príklad 13
2,2' -Ditiobis-N-[4' -[ ( cyklopropylamino)sul f ony 1 3 f eny 1 jbenzamid ) ]
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (1,3 g, 3,7 mmol) v 10 ml dichlórmetánu a 4-(cyklopropy1-amino-sulfony 1)-anilínu (2,0 g, 9,4 mmol) v 30 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimety1 formamidu, etanolu a vody. Výtažok bol 1,0 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 242-245 °C.
Príklad 14
2,2'-Ditiobis-N-C4'-[ (metoxyamino)sulfonyl ]feny1]benzamid) ]
Táto zlúčenina bola pripravená podľa všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (1,6 g, 4,7 mmol) v 30 ml dichlórmetánu a 4-(metoxy-amino-sulfony 1)-ani 1ínu (2,0 g, 9,9 mmol) v 80 ml dichlórmetánu a 0,8 ml pyridínu. Hrubý produkt bol premytý vodou metanolom. Výťažok bol 2,4 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 225-228 °C.
Príklad 15
2,2'-Ditiobis-[N-[4-[(2-pyrimid inylamino)sulfony 1]feny1Ibenzamid)]
Táto zlúčenina bola pripravená podľa všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (3,0 g, 8,7 / mmol) v 30 ml dichlórmetánu a 4-amino-N-(2-pyrimidiny1)benzén, I·· sulfónamid^ť (5,3 g, 21,7 mmol) v 100 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimety1 formamidu, etanolu a vody. Výťažok bol 3,9 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 280 “C.
Príklad 17
2,2'-Ditiobis-[N-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-fluorobenzamid)]
Táto zlúčenina bola pripravená podľa všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobisE5-fluórbenzoy1 chloridu] (2,0 g, 5,2 mmol) v 20 ml dichlórmetánu a 4-(aminosulfony 1)-ani 1ínu (2,1 g, 11,6 mmol) v 20 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimety1 formamidu, etanolu a vody. Výťažok bol 1,7 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia > 300 °C.
Príklad 18
2,2'-Ditiobis-[N-C4-ľ(2-pyrimidinylamino)sulfony1]fény 1]benzamid)]
Táto zlúčenina bola pripravená, podlá všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu ä3,0 g, 8,7 mmol) v 30 ml dichlórmetánu a 4-amino-N-(2-pyrimidiny1)benzénsulfónamidu (5,3 g, 21,7 mmol) v 100 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimety1 formamidu, etanolu a vody. Výtažok bol 3,9 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 280 °C.
Príklad 18
2,2' -D.i tiobis-[N-[4- (aminosul f ony 1) f eny 1 ]-3-me to ;< y benzamid ) ] _s
Táto zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobis[3-metoxybenzoylchloridu] (0,9 g, 2,2 mmol) v 8 ml dichlórmetánu a 4-(aminosulfony1)-ani 1ínu (1,0 g, 5,8 mmol) v 15 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimetylformamidu, etanolu a vody. y /
Výtažok bol· 0,3 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 188-189 °c- 'V·
J
Príklad 19
2,2'-Ditiobis-[N-C4-(aminosul fony 1 ) f eny 1 ]-4-meto:<y benzamid ) ]
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobisC4-meto:<ybenzoy lchloridu] (1,1 g, 2,7 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a 4—(aminosul fony 1 ) -ani 1 ínu (1,1 d, 6,3 mmol) v 15 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryšta1 izovaný z dimety1 formamidu, etanolu a vody. Výtažok bol 0,8 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 315-316 °C.
Príklad 20
2,2' -D i tiobis-CN-C 4- (aminosul f ony 1 ) f eny 1 ]-5-meto:<y benzamid ) ] ť ·' .Y
Táto zlúčenina bola pripravená podľa všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobis[5-metoxybenzoylchloridu] (0,2 g, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (8 ml) a 4-(aminosulfony1)-anilínu (0,2 g, 1,2 mmol) v 10 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryjštal izovaný z dimetylformamidu, etanolu a vody. Výťažok bol 0,1 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 242-243 °C.
Príklad 21 Ϊ
2,2'-Ditiobis-[N-C4-(aminosulfony 1)fenyl]-3-metylbenzamid)3
Táto zlúčenina bola pripravená podľa všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobis[3-metylbenzoylchloridu] (0,8 g, 2,3 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a 4-(aminosulfony1)-anilínu (1,0 g, 5,8 mmol) v 15 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimetylformamidu, etanolu a vody. Výťažok bol 0,7 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 308-309 °C- L ľ
Príklad 22
2,2'-Ditiobis-CN-C4-(aminosulfony 1)fény 1]-4-mety 1benzamid)]
Táto zlúčenina bola pripravená podľa všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobis[4-metylbenzoylchloridu] (2,0 g, 5,5 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) a 4-(aminosulfony 1)-ani 1ínu (3,4 g, 19,9 mmol) v 40 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimetylformamidu, etanolu a vody. Výťažok bol 2,1 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 319-320 °C.
Príklad 23
2,2'-Ditiobis-[N-ľ4-(aminosulfony 1)fény i]-5-mety 1benzamid)]
Táto zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobis[5-metylbenzoylchloridu] (2,0 g, 5,3 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) a 4-(aminosulfony 1)-anilínu (2,3 q, 13,3 mmol) v 30 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimetylformamidu, etanolu a vody. Výtažok bol 1,8 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 307 °C.
Príklad 24
2,2'-Ditiobis-[N-C4-(aminosulfony 1)fény 1]-6-metylbenzamid)3
Táto zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobis[6-metylbenzoylchloridu] (1,0 g, . 2,6 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a 4-(aminosulfony1)-anilínu (1,2 g, 6,7 mmol) v 15 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimety1 formamidu, etanolu a vody. Výtažok. bol 42 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 273-275 °C.
Príklad 251 f
2,2'-Pitiobis-[N-Ľ4-(aminosu1 fony 1)feny 1]-3-pyridínkarboxamid)]
Táto zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 1 použitím 2,2'-ditiobis[3-pyridínkarbonylylchloridu] (0,6 g, 1,6 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a 4-(aminosulfonyl )-a.nilínu (0,7 g, 4,1 mmol) v 15 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimety1 formamidu, etanolu a vody. Výtažok. bol 0,1 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 280 °C.
Príklad 26 [S-(R*,R*)]—2~[2—[2—(1-terc.Butoxykarbony1-2-mety1buty1 kar— bamoy1)-6-fluórfenyldisu1 fany1]-3-fluórbenzoy1amino]terc.buty1ester 3-mety1-pentánovej kyseliny (Všeobecná metóda)
Roztok 2,2'-ditiobis[3-fluórbenzoy1 chlorid] (0,4 g, 1,0 mmol) v 10 ml dichlórmetánu bol pridaný po kvapkách do roztoku terc.butylesteru L-izoleucínu, monohydrochloridu (0,5 ml, 4,4 mmol) a N-metylmorfolínu (0,5 ml, 4,4 mmol) v 30 ml dichlórmetánu pri 0-5 °C. Výsledný roztok bol miešaný 18 hodín a potom bol prevedený na izbovú teplotu. Zmes bola extrahovaná 5 7. kyselinou citrónovou, vodou, 8 7. NaHCOs a soíankou. Organická vrstva bola sušená na MgSO^., prefi 1trovaná a koncentrovaná vo vákuu. Hrubý produkt bol čistený pomocou chromatografie (oxid kremičitý: hexán/etylacetát). Čisté frakcie boli spojené a koncentrované vo vákuu a konečný výtažok bol 0,6 g titulnej zlúčeniny.
Príklad 27
CS-(R*, R*)]-2-[2-[2-(1-terc.Butoxykarbony1-3-mety1butylkarbamoy1)-6-fluórfenyldisulfany1]-4-fluárbenzoylamino]tercbuty1ester 4-mety1-pentánovej kyseliny /
/
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade použitkm 2,2'-ditiobis[4-fluórbenzoylchloridu] (2,0 g, 5,7 !
mmol) v 20 ml dichlórmetánu a terc.butyl esteru L-izoleucínu, monohydrochloridu (2,8 ml, 12,6 mmol) a N-metylmorfolínu (3,0 ml, 27,0 mmol) v 60 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z etylacetátu, výtažok titulnej zlúčeniny bol ·-·, 1 g .
Príklad 28 íS-(R*,R*)]-2-Ľ2-[2-(l-terc.Butoxykarbonyl-3-metylbutylkarbamoy1)-4-fluórfenyldisulfany1]-5-fluórbenzoylamino]terc.buty1ester 4-mety1-pentónovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'—ditiobisC5-f1uórbenzoy1chloridu] (2,0 g, 5,2 mmol) v 20 ml dichlórmetánu a terc.butyl esteru L-izoleucínu, monohydrochloridu (2,8 ml, 12,6 mmol) a N-metylmorfolínu (1,4 ml,
12,5 mmol) v 30 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z etylacetátu, výťažok titulnej zlúčeniny bol
1,8 g.
Príklad 29 [S-(R*,R*)]-2-C2-C2-(1-terc.Butoxykarbony1-5-mety1buty1 kar— bamoy1)-6-metoxy-fenyldisulfany1]-5-metoxybenzoy1amino]terc.butylester 4-mety1-pentánovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'-ditiobis[3-metoxybenzoylchloridu] (2,1 g, 5,4 mmol) v 10 ml dichlórmetánu a terc.butyl esteru L-izoleucínu, monohydrochloridu (2,7 ml, 13,6 mmol) v 36 ml pyridínu. Hrubý produkt bol čistený chromatografiou (silikagél: hexán/etylacetát). Čisté frakcie boli spojené a koncentrované vo vákuu a výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,5 g.
Príklad 30
Z [S-(R*, R* )t]-2-[2-[2-( 1-terc. Butoxy karbony 1-5-mety 1 buty lkar!
bamoy1)-5-metoxy-fenyldisulfany13-4-metoxybenzoy1amino]terc.butylester 4-mety1-pentánovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'-ditiobis[4-metoxybenzoylchloridu] (1,1 g, 2,7 mmol) v 10 ml dichlórmetánu a terc.butyl esteru L-izoleucínu, monohydrochloridu (1,5 ml, 6,8 mmol) v 26 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z etylacetátu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 1,2 g.
Príklad 31 [S-(R*,R*)]-2~C2-[2-(1-terc.Butoxykarbonyl-3-metylbutylkarbamoy1)-4-metoxy-fenyldisu1 fany1]-5-metoxybenzoy1amino]terc.butylester 4-mety1—pentánovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2' -ditiobisE5-metoxybenzoy1 chloridu] (3,2 g, 8,1. mmol) v 30 ml dichlórmetánu a terc.butyl esteru L-izoleucínu, monohydrochloridu (4,2 ml, 18,8 mmol) a N-metylmorfolínu (4,5 ml, 40,0 mmol) v 30 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z etylacetátu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 2,4 g.
Príklad 32 [S-(R*,R*)]-2-[2-ľ2-(1-terc.Butoxykarbony1-3-mety1buty1 kar— bamoy1)-6-mety1-fenyldisulfany1]-3-mety1benzoy1amino]terc.butylester 4-mety1-pentánovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'-ditiobis[3-mety1benzoy1 chloridu] (0,8 g, 2,3 mmol) v 10 ml dichlórmetánu a terc.butyl esteru L-izoleucínu, monohydrochloridu (1,2 ml, 5,8 mmol) v 15 ml pyridínu. Hrubý produkt bol čistený pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél: hexán/etylacetát). Čisté frakcie boli spojené a koncentrované vo vákuu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,9 g
I
Príklad 33 [S-(R*,R*)]-2~E2~E2-(1-terc.Butoxykarbony1-3-metyIbutylkar— bamoy1)-5-mety 1-fenyldisulfany1]-4-metylbenzoy1amino]terc.butylester 4-mety1-pentánovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'-ditiobis[4-metylbenzoylchloridu] (1,7 g, 7,8 mmol) v 20 ml dichlórmetánu a terc.butyl esteru L-izoleucínu, monohydrochloridu (4,2 ml, 18,8 mmol) a N-metylmorfolínu (4,7 ml, 17,9 mmol) a N-metylmorfolínu (4,6 ml, 41,0 mmol) v 60 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z etylacetátu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 1,9 g.
Príklad 34 £S-(R*,R*)]-2~Ε2-Γ2-(1-terc.Butoxykarbony1-3-mety1buty1 kat— barooyl)-3-mety 1-fenyldisulfany 1 ]-6-mety1benzoy1amino]terc.butylester 4-mety1-pentánovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'-ditiobis[6-metylbenzoylchloridu] (1,8 g, 7,8 mmol) v 20 ml dichlórmetánu a terc.butyl esteru L-izoleucínu, monohydrochloridu (4,0 ml, 17,9 mmol) a N-metylmorfolínu (4,6 ml, 41,0 mmol) v 60 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z etylacetátu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol
1,9 g .
Príklad 35 ľS-(R*,R*)]-/2-[2-(1,2-Bis-terc.butoxykarbony1-ety1karbamoy1)-fényldisulfanyl]-benzoy1amino/d.i-terc.butylester jantárovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade . i;
použitím 2,2'-ditiobis[benzoylchloridu] (1,1 g, 3,2 mmol) v 15 ml dichlórmetánu a di-terc.buty1 esteru kyseliny L-asparágovej, monohydrochloridu (4,0 ml, 17,9 mmol) a N-metylmorfolínu (2,0 ml, 7,1 mmol) a N-metylmorfolínu (1,6 ml,
14,5 mmol) v 30 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z etylacetátu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 1,1 g o
Príklad 36 [S-(R*,R*)]-2-/2-[2-(1,3-Bis-terc.butoxykarbony1-propy1-karbamoy1)-fenyldisulfany1]-benzoy1amino/d i-terc.butylester
-pentadiovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'-ditiobisCbenzoy1 chloridu] (1,1 g, 3,2 mmol) v 15 ml dichlórmetánu a di-terc.buty1 esteru kyseliny
L-glutámovej, monohydrochloridu (2,0 ml, 6,7 mmol) a N-metylmorfolínu (1,5 ml, 13,6 mmol) v 30 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z etylacetátu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,8 g.
Príklad 37 [5-(R*jR*)3-2-/2-C2-(1,4-Bis-terc.butoxykarbony1-buty1-karbamoy1)-fenyldisulfany1]-benzoylamino/di-terc.butylester hexándiovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'-ditiobisCbenzoylchloridu] (1,1 g, 3,2 mmol) v 15 ml dichlórmetánu a di-terc.buty1
L-2-aminoadipovej, monohydrochloridu (2,0 (1,7 ml, 15,4 mmol) v 40 esteru kyseliny ml, 7,3 mmol) ml dichlórmetánu.
a N-metylmorfolínu Hrubý produkt bol čistený pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél: hexán/etylacetát/dichlórmetán). Čisté frakcie boli spojené a koncentrované vo vákuu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol
Príklad 38 [S-(R*,R*)]-(2-/2-E(terc.butoxykarbony1-fenyl-mety1)-karbamoy1]-fenyldisulfany1/-benzoylamino)terc.butylester feny1octovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'-ditiobis[benzoylchloridu3 (0,4 g, 1,3 mmol) v 10 ml dichlórmetánu a terc.butyl esteru L-fenylglycínu (0,6 g,
2,9 mmol), trietylamínu (0,4 ml, 3,1 mmol) v 30 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol čistený pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél: hexán/etylacetát). Čisté frakcie boli spojené a koncentrované vo vákuu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,2 g.
Príklad 39
N,N'-CDit.iobis(2,1-fenylénkarbóhý1)Ibis L-serín bis CQ-(l,l-d.imetylety 1)bis (1,1'-dimetylety 1)ester
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'-ditiobisCbenzoylchloridu] (1,5 g, 4,4 mmol) v 20 ml dichlórmetánu a terc.butyl ester L-serín-O-terc.butyléteru, monohydrochloridu (2,5 ml, 9,8 mmol) a N-metylmorfolínu (2,2 ml, 20,2 mmol) v 30 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z etylacetátu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol
1,5 g.
Príklad 40
N,N'-CDitiobisC2,1-fény lénkarbony 1 imino]-4,1-fenylén-sulfony 1]bis L-alanín bis 1,1-dimetylety 1)ester
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'-ditiobisCbenzoylchloridu] (0,9 g, 2,6 mmol) v 10 ml dichlórmetánu a 1,1'-dimetylester L-2-(4-amino-benzén/ sulfony1-amino)-propiónovej kyseliny. M.N. Divanyan a ost. Khim.
U
Far., 1982| 16: 769 (1,5 g, 5,0 mmol), v 30 ml dichlórmetánu.
Hrubý produkt bol čistený pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél: he;:án/ety lacetát) . Čisté frakcie boli spojené a koncentrované vo vákuu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,4 g.
Príklad 41
N,N'-CDitiobisC2,1-fenylénkarbonyIimino]-4,1-fenylén-sulfony 1]karbony1imino]bis L-alanín bis 1,1-dimetyletylester
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'-ditiobisCbenzoylchloridu] (1,0 g, 2,6 mmol) v 12 ml dichlórmetánu a 1,1'-dimetylester L-2-(4-amino-benzoy1-amino)-propiónovej kyseliny. (P.A. Reddy a ost. Qrq. Prep. Proc. Int, 1990, 22:177 (2,0 g, 7,3 mmol) a N-metylmorfolínu (0,7 ml, 6,0 mmol), v 25 ml dichlórmetánu. Produkt sa usadil z reakčnej
4?
zmesi a potom bol opät získaný filtráciou. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,8 g.
Príklad 42
Ľ.L-2-Γ Γ2-/2-Γ (1-terc.Butoxykarbony1-3-mety1-butyl )-mety 1-kai— bamoyl1-fenyldisulfanyl/-benzoyl)-mety lamino]terc.butylester
4-metylpentánovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'-ditiobisCbenzoylchloridu] (1,2 g, 3,3 mmol) v 10 ml·dichlórmetánu a terc.butylester L-N-mety1leucínu (1,5 g,
7,5 mmol) a trietylamínu (1,2 ml, 8,2 mmol) v 30~;.ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol čistený na stĺpcovej chromatografii (silikagél: hexán/etylacetát). Čisté frakcie boli spojené a koncentrované vo vákuu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 1,1 g.
4.4-CDitiobis(2,1-fenylénkarbony1imino)1bis(1,1-dimetylety 1)50 ester bisbutánovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 26 použitím 2,2'-ditiobis[benzoylchloridu] (2,0 g, 5,7 mmol) v 25 ml dichlórmetánu a 1,1-dimetyletylester 4-aminobutánovej kyseliny (J.Xie a ost., J. Med. Chem., 1989, 32:1497 (0,6 g, 2,9 mmol) a N-metylmorfolínu (1,3 ml, 11,4 mmol) v 60 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol čistený na stĺpcovej chromatografii (silikagél: hexán/tetrahydrofurán). Čisté frakcie boli spojené a koncentrované vo vákuu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,5 g.
Príklad 44 [S-(R*,R*)]-2-/5-Acetylamino-2-C 4-acetylamino-2-(1-tercbutoxykarbony1-3-mety1-buty1karbamoy1)-feny1-disulfany1]-benzoylamino/terc.butylester 4-mety1pentánovej kyseliny (Všeobecná metóda) /
Roztolf? 2,2'-ditiobis (5-acetylaminobenzoovej kyseliny) (0,3 q, 0,5 mmol) v 4 ml dimetylformamidu bol uvedený do roztoku 1,3 dicyklohexy1karbodiimidu (0,3 g, 1,2 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,2 g, 1,2 mmol) v 30 ml dichlórmetánu a miešaná
1,5 hodiny. Na zmes bolo potom pôsobené terc.butylesterom L-leucínu, monohydrochloridom (0,4 g, 1,7 mmol) a zmes bola miešaná 18 hodín pri teplote okolia. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo váku.u a zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a prefi 1trovaný. Roztok etylacetátu bol extrahovaný 0,5N HC1, 8,0 7. NaHCO®, vodou a sušený na MgSOAn Filtrát bol koncentrovaný vo vákuu a hrubá pevná látka bola rekryštalizovaná z dichlórmetánu. Výťažok bol 0,2 g titulnej zlúčeniny.
Príklad 45
CS-(R*,R*)]2-/5-Etylamino-2-C4-etylamino-2-(1-terc.butoxyk.arbony 1-2-me ty 1-butyl karbamoy 1 )-f eny 1-disul f any 1 ]-benzoy 1 amino Z51 terc.buty 1ester 3-metylpentánovej kyseliny
Táto zlúčenina bola pripravená podlá postupu popísaného v príklade 44 použitím 2,2'-ditiobis [ 5-N-et.y laminobenzoovej kyseliny] (0,8 g, 2,0 mmol) v 3 ml dimetylformamidu 1,3-dicyklohexylk.arbodiimidu (0,9 g, 0,43 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazalu (0,7 g, 4,3 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a terc.butylesteru L-izoleucínu, monohydrochlorid (1,1 g, 5,0 mmol). Hrubý produkt bol čistený na stĺpcovej chromatografii (silikagél:hexán/etylacetát). Čisté frakcie boli spojené a koncentrované vo vákuu. Výťažok bol 0,8 g titulnej zlúčeniny.
Príklad 46 [R-(R*jR*)]5,2'-Ditiobis [N-(2-hydroxy-l-feny1-ety1)-benzamid] (Všeobecná metóda)
Suspenzia (R)-2-amino-2-fenyletanol (1,0 g, 7,4 mmol) v 50 ml dichlórmetánu bola miešaná s N-mety1—N—(trietylsilyl)acetamidom (3,H ml, 21,1 mmol). Roztok bol ochladený na 0 °C až 5 °C !
a ďalej bol pridaný roztok 2,2'-ditiobisCbenzoylchloridu] (1,0 g,
2,9 mmol) v 20 ml dichlórmetánu. Roztok bol miešaný dve hodiny a ďalej bol pridaný 1 ml 50 7. vodnej kyseliny a hrubý produkt sa vyzrážal z roztoku. Pevná látka bola zachytená filtráciou, premytá IN HC1, vodou a rekryštalizovaná zo sústavy dimetylformamid/voda. Výťažok bol 1,2 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 235-236 °C.
Príklad 47 ľ5-(R*,R*)]2,2'-Ditiobis ľN-[1-(hydroxymety 1)-3-mety1buty1]-benzamid ]
Táto zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy popísanej v príklade 46 použitím (R)-2-amino-4-metyl-l-pentanolu (1,2 g, 10,7 mmol), 50 ml dichlórmetánu, N-metyl-N-(trimetyl52 sily 1)acetamidu (3,2 ml, 8,6 mmol) a 2,2'-ditio-bis [benzoylchloridu] (1,5 g, 4,3 mmol) v 20 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy dimety1 formamid/voda. Výťažok bol 0,6 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 195-196 °C.
Príklad 48
L,L-2-/C2-(l-Karboxy-2,2-dimety1-propylkarbamoyl)-fenylsulfany1]-benzoylamino/-3,5-dimetylbutánová kyselina dichlórmetánu, 69 mmol) mmol) v 20 ml pomocou stĺpcovej
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy popísanej v príklade 46 použitím 2-amino-3,3-dimetylbutánovej kyseliny (1,5 g, 11,0 mmol), 100 ml ml
N-mety1-N-(trimetyIsily1)acetamidu (11,1 ml, a 2,2'-ditio-bis [benzoylchloridu] (1,6 g, 4,5 dichlórmetánu. Hrubý produkt bol čistený (si 1ikagél:dichlórmetán/etanol). Čisté frakcie a koncentrovaná vo vákuu. Výťažok bol 24,0 chromatografie boli spojené g titulnej , zlúčeniny s teplotou topenia 132-135 °C.
Príklad 49<
2-[2-(2-/2-[l-[l-Karboxy-ety1karbamoy1)-3-mety1-buty1karbamoy1 ]-feny1disulfany1/-benzoylamino)-4-mety1-pentanoylamino3-propiónová kyselina, prípadne nazývaná (N-[2-[[l-[[(1-karboxyety1)amino]~ karbonyl]-3-metylbutyl]amino]karbonyl]fenyl]ditio]benzoy1])
L-Leu-L-Ala
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 46 použitím L-Leucy1-L-alanínhydrátu (1,0 g, 4,9 mmol), 50 ml dichlórmetánu, N-metyl-N-(trimetylsilyl)acetamidu (3,4 ml, 21 mmol) a 2,2'-ditio-bis [benzoy1 chloridu] (0,5 g, 2,0 mmol) v 20 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný zo sústavy diemty1 formamid/etanol/voda. Výťažok bol 0,5 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 234-235 °C.
Príklad 50 [S- (R*xR* ) ]-2-/2-C2-(l-Karboxy-2-mety1-buty1karbamoy1)-6-fluór-fenyldisulfanyl J-3-f luór-benzyolamino/-3-mety 1 pentánová kyselina (Všeobecná metóda)
K terc.buty1esteru [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-terc.butoxykarbamoy 1-2-mety 1-buty lkarbamoy 1) -6-f luór-f eny 1 d istil f any 1 ]-3-f luór-. benzoylamino]-3-mety1-pentánovej kyseliny (0,6 g, 0,8 mmol) a 1 ml metoxybenzénu v 10 ml dichlórmetánu’, pri 0 °C bolo po kvapkách pridaných 10 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes bola udržiavaná pri izbovej teplote. F’o 4 hodinách bolo pridaných 5_ml toluénu a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy metanol/voda. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,2 g s teplotou topenia 188—189 °C.
Príklad 51 /
[S-(R*«R*)]-2-/2-[2-(l-Karboxy-2-mety1-buty1karbamoy1)-6-fluór— -fényldisulfanyl3-4-fluór—benzoylamino/-4-mety 1-pentánová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade 50 použitím terc.butylesteru [S-(R*,R*)]-2-C2-[2-(1-terc.butaxykarbamoy1-3-mety1-buty1karbamoy1)-5-fluór-fenyldisulfanyl ]-4-fluór-benzoylamino]-4-mety1-pentánovej kyseliny (3,1 g,
4,5 mmol), z príkladu 27, 3 ml metoxybenzénu, 30 ml dichlórmetánu, 30 ml trifluóroctovej kyseliny. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy dirnetylformamid, metanol/voda. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 1,6 g s teplotou topenia 261-262 °C.
Príklad 52 [S-(R*,R*)]-2-/2-[2-(l-Karboxy-5-mety1-buty1karbamoy1)-4-fluór-fenyldisulfany1]-5-fluór—benzoy1amino/-4-mety 1-pentánová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podlá postupu popísaného v príklade 50 použitím terc.butylesteru [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-terc.butoxykarbamoy1-3-mety1-buty1karbamoy1)-4-fluór—feny1d isu1fany1]-5-fluórbenzoylamino]-4-mety1-pentánovej kyseliny (2,1 g, 3,0 mmol), z príkladu 28, 2,5 ml metoxybenzénu, 35 ml dichlórmetánu, 25 ml trifluóroctovej kyseliny. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy metanol/voda. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,3 g s teplotou topenia 246-247 °C.
Príklad 53 [S-(R*,R*)]-2-karbamoy1 /6-metoxy-fenyldisulfany1]-3-metoxy-benzoylamino/-4-mety1-pentánová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená pódia postupu popísaného v príklade 50 použitím terc.butylesteru [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-terc.butoxykarbamoy1-3-mety1-buty1karbamoy1)-6-metoxy-fenyldisul fany 1]-3-metoxy-benzoylamino]-4-mety1-pentánovej kyseliny (0,6 g, <2,7 mmol), z príkladu 29, 10 ml dichlórmetánu, 10 ml trifluórootovej kyseliny. Hrubý produkt bol rozpustený v 20 ml NaHCOa·. (90,0 mg, 1,1 mmol), extrahovaný etylacetátom a rozpustený v HC1, ktorá bola pridaná až do pH = 2. Produkt bol extrahovaný z etylacetátu, premytý vodou, sušený na MgSCU, prefi 1trovaný a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,3 g s teplotou topenia 131-132 '’C.
Príklad 54 [S-(R*,R*)]-2-/2-[2-(l-Karboxy-3-mety1-buty1karbamoy1)-5-metoxy-fenyldisulfany13-4-metoxybenzoylamino/-4-mety1-pentánová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podía postupu popísaného v príklade 50 použitím terc.butylesteru [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-terc.butoxykarbamoy1-3-mety1-buty1karbamoy1)-5-metoxy-fenyldisulfanyl3-4-metoxybenzoylamino]-4-mety1-pentánovej kyseliny (1,2 g, 17,0 mmol), z príkladu 30, 1 ml metoxybenzénu, 10 ml dichlórmetánu, 110 ml trifluóroctovej kyseliny. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy metanol/voda. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,8 g s teplotou topenia 230-231 °C.
Príklad 55
CS-(R*,R*)]-2-/2-E2-(1-Karboxy-3-mety1-buty1karbamoy1)-4-metoxy~fenyldisulfany1]-5-metoxybenzoylamino/-4-mety1-pentánová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade 50 použitím terc.butylesteru ES-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-terc.butoxykarbamoy1-3-mety1-buty1karbamoy1)-4-metoxy-fenyldisul fany 1 ]-5-metoxybenzoylamino]-4-mety1-pentánovej kyseliny (1,2 g, 17,0 mmol), z príkladu 31, 2,5 ml metoxybenzénu, 25 ml dichlórmetánu, 25 ml trifluóroctovej kyseliny. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy metanol/voda. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,7 g s teplotou topenia 168-169 °C.
í
Príklad 56^'
J
ES-(R*.R*)]-2-/2-[2-(1-Karboxy-3-mety1-buty1karbamoy1)-6-mety1-fenyldisulfany1]-5-mety1benzoylamino/-4-mety1-pentánová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade 50 použitím terc.butylesteru [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-terc.butoxykarbamoy1-3-mety1-buty1karbamoy1)-6-metylfenyldisulfanyl]-3-metylbenzoylamino]-4-mety1-pentánovej kyseliny (0,9 g, 1,3 mmol), z príkladu 32, 10 ml dichlórmetánu, 10 ml tri fluóroctovej kyseliny. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy dimety1 formamid/voda. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,4 g s teplotou topenia 210-211 °C.
Príklad 57
B Sŕ i·
v’í/ ·'
Aý..
[S-(R*,R*)]-2-/2-C2-(l-Karbóxy-3-metyί-buty1 karbamoy1)-5-metyl-fenyldisulfany13-4-mety1ben zoylamino/-4-mety1-pen tánová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podlá postupu popísaného v príklade 50 použitím terc.butylesteru [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-terc.butoxykarbony1-3-mety1-buty1 karbamoy1)-5-metylfenyldisulfany13-4-mety1benzoylamino]-4-mety1-pentánovej kyseliny (1,9 g, 2,8 mmol), z príkladu 33, 20 ml dichlórmetánu, 20 ml trifluóroctovej kyseliny, 2,0 ml metoxybenzénu. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy metanol/voda. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 1,4 g s teplotou topenia 216-218 “C.
’ φ Príklad 58
L, L-2-/2- C 2- (1-k.ar boxy-3-me ty 1-buty 1 karbamoy 1)-3-mety 1—fény ldisul fany1]-6-metylbenzoylamíno/-4-mety 1-pentánová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade > 50 použitím terc.butylesteru [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1ý -terc. butoxý'karbony 1-3-mety 1-buty 1 karbamoy 1 ) -3-mety1 fenyldisuli
T, fany1]-6-mety1benzoylamino]-4-mety1-pentánovej kyseliny (1,3 g, ' 1,9 mmol), z príkladu 34, 10 ml dichlórmetánu, 10 ml trifluóroctovej kyseliny. Hrubý produkt rekryátalizoval zo sústavy etanol/voda. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,6 g s teplotou topenia 233-235 °C.
Príklad 59
L,L-2-/2-ľ2-(l-Karboxy-3-mety1-buty1)-3-mety1-karbamoy1]-fenyldisulfany1/-benzoy1)-metyl-amino]-4-mety1-pentánová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade 50 použitím terc.butylestéru L,L-2-[2-[2-(1-terc.butoxykarbony1-3-mety1-buty1)-mety 1-karbamoyl]-fenyldisulfany1]-benzoyl)-metyl-amino]-4-mety1-pentánovej kyseliny (1,1 g, 1,7 mmol), z príkladu 42, 10 ml dichlórmetánu, 10 ml trifluóroctovej kyseliny. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy metanol/voda. Výtažok titulnej zlúčeniny bol 0,4 g s teplotou topenia 120 “C.
Príklad 60
CS-(R*,R*)]-2-/5-Acetylamino-2-ľ4-acetylamino-2-(l-karboxy-3-mety1-butyl karbamoyl)-fényldisulafany1]-benzoy1amino/-4-mety1-pentánová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podía postupu popísaného v príklade 50 použitím terc.butylesteru [S-(R*,R*)]-2-/5-acetylamino-2-[4-acetylamino-2-(1-terc.butoxykarbony1-3-mety1-buty1karbamoy1)-fenyldisulfanyl]-benzoylamino/-4-mety1-pentánovej kyseliny (0,9 g, 0,2 mmol), z príkladu 44, 10 ml dichlórmetánu, 10 ml trifluóroctovej kyseliny. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy dimety1 formamid/voda. Výtažok titulnej zlúčeniny bol 0,1 g s teplotou topenia 241-242 “C.
i
Príklad 61' r
I
N,N'-CDitiobisCC5-(etylamino)-2,1-fenylén]karbony 13 3bis_L-izoleucín
Táto zlúčenina bola pripravená podía postupu popísaného v príklade 50 použitím terc.butylesteru [S-(R*,R*)]-2-/5-acety1amino-2-[4-acetylamino-2-(1-terc.butoxykarbony1-2-mety1-buty1karbamoy1)-fenyldisulfany1]-benzoylamino/-3-mety1-pentánovej kyseliny (0,8 g, 1,1 mmol), z príkladu 45, 10 ml dichlórmetánu, 10 ml trifluóroctovej kyseliny. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy hexán/éter. Výtažok titulnej zlúčeniny bol 0,6 g s teplotou topenia 177-178 “C.
Príklad 62
L,L—2—/2—[2—(1,2—Dikarboxy—ety1karbamoy1)-fenyldisulfany1]-benzoylamino/-jantárová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade 50 použitím di-terc.butylesteru [3-(R*,R*)]-/2~(1,2-bis-terc.butyloxykarbony1-etylkarbamoy1)-fenyldisulfanyl]benzoylamino/-kyseliny jantárovej (1,1 g, 1,4 mmol), z príkladu 35, 10 ml trifluóroctovej kyseliny a 1,0 ml metoxybenzénu. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy acetón/etylacetát. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,4 g s teplotou topenia 177-178 °C.
Príklad 63
L,L-2-/2-E2-(1,2-Dikarboxy-propy1karbamoy1)-fenyldisulfany1]-benzoy laminoZ-jantárová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade 50 použitím di-terc.butylesteru [S-(R*,R*)]-/2-[2-(1,2-bis-terc.buty1oxykarbony1-propy1karbamoy1)-fenyldisulfanyl]· benzoylamino/-kyseliny pentadiovej (0,8 g, 1,1 mmol), z príkladu 36, 10 ml trifluóroctovej kyseliny a 1,0 ml metoxybenzénu, 10 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol rozpustený v 20 ml vody obsahujúcejkNa.HCOa:, extrahovaný etylacetátom a rozpustený v HC1 až bolo pH:2. Výsledná pevná látka bola opäť získaná filtráciou. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,3 g s teplotou topenia 205-206 °C.
Príklad 64 [S-(R*,R*)]-2-/2-C2-(1,4-Dikarboxy-buty1karbamoy1) - fenyldisulfany1]-benzoylaminoZ-hexándiová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade 50 použitím di-terc.butylesteru CS-(R*,R*)J-2-/2-C2-(1,4-bis-terc.butoxykarbony 1-buty1karbamoy1)-enyldisulfany1]-benzoylamino/-hexándiovej kyseliny (1,1 g, 1,4 mmol), z príkladu 37, 10 ml dichlórmetánu, 10 ml trifluóroctovej kyseliny, 1,0 ml metoxybenzénu. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy metanol/dimety1 formamid/voda. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,6 g s teplotou topenia 259-260 °C.
Príklad 65
4,4'-[Ditiobis(2.1-fenylénkarbonylimino)3bisbutánová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade 50 použitím bis-(1,1-dimety1)esteru 4,4'-[ditio~ bis(2,1-fenylénkarbonylimino)3bisbutánovej kyseliny (0,5 g, 0,9 mmol) z príkladu 43, 10 ml dichlórmetánu, 10 ml trifluóroctovej kyseliny, 1,0 ml metoxybutánu. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy dimetylformamid/voda. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,6 g s teplotou topenia 165-166 °C.
Príklad 66
L,L-2-[4-(2-/2-[4-(1-Karboxy-etylsulfamoy1)-fény 1karbamoy13~fenyldisulfany1Zbenzoylamino)-benzénsulfonylamino3-propiónová kyselina
Z
Táto i’žlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade- 50 použitím bis-1,1-dimetylesteru N,N-[ditiobis(2,l-fenylénkarbony limino)]-l, 4-f eny lén-su.l f ony 1 3 bis-L-alanínu (0,4 g, 0,4 mmol) z príkladu 40, 10 ml trifluóroctovej kyseliny a 10 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy etanol/voda. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,2 g s teplotou topenia 227-229 °C.
Príklad 67
CS-(R*j-R* ) 3~2-[4-(2-/2-[4-(1-Karboxy-etylkarbamoy1)-feny1karbamoy13-fenyldisulfany1Zbenzoylamino)-benzoylamino)-propiónová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podľa postupu popísaného v príklade 50 použitím bis-1,1-dimetylestéru N,N-[ditiobis[2,l-fenylénkarbonylimino3~l,4-fenylénkarbony1 imino3 bis-L-alanínu (0,8 g, 1,0 mmol) z prikladá 41, 10 ml dichlórmetánu, 10 ml trifluóroctovej kyseliny, 10 ml metoxybenzénu. Hrubý produkt rekryštalizoval zo sústavy dimety1 formamid/voda. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,3 g s teplotou topenia 231-232 °C,
Príklad 68
CS-(R*,R*)3-2-/2-E(karboxy-feny1-mety 1)-karbamoy13-fenyldisu1 fany1/-benzoylamino)-benzoy1amino)-feny1octová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podlá postupu popísaného v príklade 50 použitím bis terc.butylesteru [R-(R*,R*)]-2-/2-[(terc.butoxykarbony 1-fény 1-mety 1)-karbamoy1j-fenyldisu1fany1/-benzoylamino fenyloctovej kyseliny (0,2 g, 0,3 mmol) z príkladu 38, 10 ml dichlórmetánu, 10 ml trifluóroctovej kyseliny. Hrubý produkt bol miešaný s éter/hexánom a filtrovaný. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 73,0 g s teplotou topenia 231-232 °C.
f
Príklad 691‘ŕ
CS-(R*xR*)]-3-terc.Butoxy-2-/2-[2-(2-terc.butoxy-l-karboxyetylkarbamoyl)-fenyldisulfanyl]-benzoylaminoZ-propiónová kyselina
Roztok [0-(1,1-dimetyletyl bis (1,1-dimetyletyl)ester
N, N-[-ditiobis(2,1-fenylénkarbony1)jbis L-serínu (1,0 g, 4,1 mmol) z príkladu 39, v 30 ml metanolu 10, bol upravený 8 ml IN NaOH a miešaný 18 hodín. Metanol bol odstránený vo vákuu a zvyšok bol zriedený vodou a extrahovaný etylacetátom. Cez vodný roztok bol zavedený pomalý prúd kyslíka, zatiaí čo bola pridaná zriedená HC1 a pH = 6,7. Kompletný disulfid sa utvoril po 2-18 hodinách, potom bola pridaná zriedená HC1 a pH bolo upravené na pH = 3. Produkt bol oddelený filtráciou, premytý vodou, sušený a rekryštalizovaný z etylacetátu. Výťažok titulnej zlúčeniny bol
O, 4 g s teplotou topenia 206-207 °C.
’61
Príklad 70
2,2' -Di tiobisľ 5-metoxy-benzamid ] (Všeobecná metóda)
Nasýtený roztok, amoniaku v pyridíne (15 ml) pri 0 °C až 5 °C bol upravený roztokom 2,2'-ditiobisC5-mety1benzoylchloridu] (0,3 g, 0,6 mmol) v 8 ml dichlórmetánu. Roztok bol miešaný 4 hodiny, rozpúš£adlo bolo odstránené pri redukčnom tlaku a zvyšok bol rozmelený v zriedenej HC1. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z dimety 1 f ormamidu a v zriedenom NaHCO-.. Vý£ažok bol 91 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 188-189 “C.
Príklad 71
2,2' -Ditiobisľ3-metoxy-benzamid]
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom podía príkladu 70 / použitím 2,'2'-ditiobis[3-metoxybenzoylchloridu] (0,9 g, 2,3 mmol) v 8 ml dichlórmetánu a .15 ml pyridínu, nasýteného amoniakom. Hrubý produkt bol čistený na stĺpcovej chromatografii (silikagéls dichlórmetán/acetonitri1). Čisté frakcie boli spojené a koncentrované vo vákuu. Vý£ažok bol 92,0 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 188-189 “C.
Príklad 72
2,2'-Ditiobisľ5-mety1-benzamid]
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom podía príkladu 70 použitím 2,2'-ditiobis[3-metylbenzoylchloridu] (0,9 g, 2,3 mmol) v 10 ml dichlórmetánu a 30 ml pyridínu, nasýteného amoniakom. Hrubý produkt bol čistený na stĺpcovej chromatografii (silikagéls dichlórmetán/tetrahydrofurán). Čisté frakcie boli spojené a koncentrované vo vákuu. Vý£ažok bol 72,0 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 189-190 °C.
Príklad 73
2,2'-DitiobisC 5-í(2,2-dimety1-1-oxopropy1)amino]-benzamid] (Všeobecná metóda)
2,2'-ditiobis-5-aminobenzamid (0,7 g, 2,1 mmol) bol rozpustený v 36 ml kyseliny pivalovej pri refluxe a dalej reagoval s pivaloanhydridom (1,1 ml, 5,3 mmol). Roztok bol udržiavaný pod refluxom áalšiu hodinu, ochladený na 40 °C a dalej bol pridaný éter. Hrubý produkt bol separovaný pomocou filtrácie a rekryštalizovaný zo sústavy dimety1 formamid/voda. Výťažok bol 0,4 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 288-289 °C.
Príklad 74
2,2'-DitiobisC5-[(trifluóracety1)amino]-benzamid] /
t
Táto zlúčenina bola pripravená spôsobom popísaným v príklade 73 použitkm 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamidu (0,7 g, 2,1 mmol), kyseliny trifluóroctovej (4 ml) a anhydridu kyseliny trifluóroctovej (0,7 ml, 5,2 mmol). Hrubý produkt bol rekryštalizovaný zo sústavy dimety1 formamid/voda. Výťažok bol 0,1 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 261-263 °C.
Príklad 75
2,2'-DitiobisC5-(benzoylamino)-benzamid]
Roztok 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamidu (0,5 g, 1,5 mmol) v 30 ml dimety1formamidu a 20 ml tetrahydrofu.ránu pri 0 až 5 °C reagoval s benzoy1 chloridom (0,4 ml, 3,3 mmol) a roztok bol miešaný 3 hodiny. K reakčnej zmesi bola pridaná voda a produkt bol izolovaný pomocou filtrácie. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný zo sústavy dimety1 formamid/tetrahydrofurán/voda. Výťažok bol 0,1 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 273-274 “C.
Príklad 76
5,3'-CDitiobis(2,1-fenylénkarbony 1imino)j-bispropiónová kyselina
K. roztoku etoxidu sodného (13,7 g, 200 mmol) v 100 ml etanolu bol pridaný roztok 3-amino-3-propiónovej kyseliny (30,0 g, 300 mmol) v 100 ml etanolu a zmes bola ochladená na 0-5 “C. Výsledná usadenina reagovala s 2,2'-ditiobisbenzoylchloridom (17,2 g, 50,1 mmol) a reakcia bola udržiavaná pri teplote varu až pri teplote okolia. Hrubý produkt bol opát získaný pomocou filtrácie, sušený a rozpustený vo vode. K roztoku bolo pridané čierne uhlia, dalej bol prefi 1trovaný a koncentrovaný. Prídavkom kyseliny chlorovodíkovej bolo pH upravené na pH = 3. Výsledná pevná látka bola opát získaná pomocou filtrácie a rekryštalizácie zo sústavy etanol/voda. Výtažok bol 12,0 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 201-203 °C.
i
Príklad 77
V
2,2'-Ditiobis[N-[4-(1,1-dimety1 ety 1)feny1]benzamid] (Všeobecná metóda)
Roztok 2,2'-ditiobisbenzoy1 chlorid (1,20 g, 3,5 mmol) v 35 ml dichlórmetánu bol pridaný k roztoku 4-terc.butylani 1ínu (1,4 g, 6,99 mmol) v 8 ml pyridínu pri 25 °C. Reakčná zmes bola miešaná 18 hodín pri 23 °C pod dusíkovou atmosférou. Zmes bola koncentrovaná a zvyšok bol rozmelený s 5 7. vodným roztokom HC1 a výsledná pevná látka bola zachytená filtráciou a premytá vodou dokiaí nevznikol hrubý produkt. Hrubý materiál bol rekryštalizovaný zo sústavy éteretanol. Výtažok bol 0,24 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 135-138 °C.
Príklad 78
2,2' -Ditiobis[N-(3-metylfeny1 )-benzamid]
Zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (2,0 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a ml pyridínu. Hrubý produkt etyléter—etylacetát. Výťažok s teplotou topenia 193-195 °C.
m-toluéne (1,24 g, 11,6 mmol) v 10 bol rekryštalizovaný zo sústavy bol 1,18 g titulnej zlúčeniny
Príklad 79
2,2'-DitiobisľN-[4-nitro-3-(trifluórmety1)fény 1lbenzamid]
Zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (2,0 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 4-nitro-3-(trifluórmety1)anilíne (2,39 g, 11,6 mmol) v 19 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryšta1izovaný zo sústavy etyléter. Výťažok, bol 0,25 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 167-169 “C.
Príklad 80*
2,2'-DitiobisCN-(3-brámfeny 1)benzamid]
Zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1chloridu (2,0 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 3-brómani1ínu (1,98 g, 11,6 mmol) v 16 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný zo sústavy etylacetát-hexán. Výťažok bol 1,99 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 194-196 “C.
Príklad 81
2,2'-Ditiobis[N-C3.5-bis( trif luórmety. 1 ) fény 1 ] benzamid ]
Zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (2,0 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 3,5-bis(trifluórmety1)ani 1ínu (2,66 g, 11,6 mmol) v 21 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný zo sústavy etylacetát-hexán 1:9. Výťažok bol 0,34 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 213-214 “C.
Príklad 82
2,2' -Dit.iobisCN-ľ4-chlór-5-(t r i f luórmety 1 ) fény 1 ]benzamid]
Zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (2,0 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 2-amino-5-chlórbenzotrifluoridu (2,30 g, 11,6 mmol) v 18 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný zo sústavy etyléter-hexán. Výťažok bol 0,59 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 129-131 °C.
Príklad 83
2,2'-DitiobisCN-CS,4-dichlórfeny1]benzamid] z
« ?··
Zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu t
použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (1,04 g, 3,03 mmol) v 25 ml dichlórmetánu a 3,4-dichlórani1ínu (0,982 g, 6,06 mmol) v 8 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný zo sústavy ety lacetát-hexá.n. Výťažok bol 0,184 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 230-233 °C.
Príklad 84
2,2'-Ditiobis[N-(2,4-dichlórfeny1)benzamid]
Zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 2,4-dichlóranilínu (1,89 g, 11,7 mmol) v 15 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rozmelený s horúcou zmesou etylacetátu, etanolu a metanolu (1,1:1) a prefi 1trovaný. Výťažok bol 0,64 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 227-228 °c.
Príklad 85
2,2'-Ditiobis[N-(3,4-dimety1 fény 1)benzamid 3
Zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2' -ditiobisbenzoylchloridu (1,12 g, -3,26 mmol) v 25 ml dichlórmetánu a 3,4-dimetylani 1ínu (0,79 g, 6,52 mmol) v 8 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rozmelený s etyléterom a prefi 1trovaný; Výťažok bol 0,23 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 224-227 °C.
Príklad 86
2,2'-DitiobisCN-(3,4-dichlórfeny1)benzamid 3
Zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiabisbenzoy1 chloridu (2,00 g, 5,S3 mmol) v 50. ml dichlórmetánu a 3,5-dichlórani1ínu (1,87 g, 11,7 mmol) v '15 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný r
z etanolu, potom z etyléteru. Výťažok bol 0,78 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 235-236°C.
Príklad 87
2,2'-DitiobisCN-(4-fluórfeny1)benzamid 3
Zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (1,00 g, 2,92 mmol) v 20 ml dichlórmetánu a 4-fluórani1ínu (0,657 g, 5,91 mmol) v 5 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rozmelený s horúcou zmesou etanol-etylacetát, prefi 1trovaný a rekryštalizovaný z etanolu-DMF. Výťažok bol 0,14 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 242-244 °C.
Príklad 88
2,2'-Pitiobis[Ν-Γ3-( trifluórmety1)fenyl]benzamid]
Zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 3-aminobenzotrifluoridu (1,987 g,
11,6 mmol) v v 15 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný zo sústavy etanol, potom z etyléteru. Výťažok bol 0,519 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 167-168 °C.
Príklad 89
2,2' -D i tiobis [ IM- (2-metoxy f eny 1) benzamid]
Zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a O-anizidínu (1,42 g, 11,5 mmol) v 10 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný zo sústavy etanol-etylacetát, potom ešte z acetonitrilu-DMF. Výťažok bol 0,634 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 154-155 °C.
f
Príklad 90 •3,3'-CDitiobis(2,1-f eny lén karbony limino) ]di metyl ester bis-2-tiofénkarboxylovej kyseliny (Všeobecná metóda)
Roztok 2,2'-ditiobis-benzyolchloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu bol pridaný k roztoku 3-amino-2-tiofénkarboxylátu (1,82 g, 11,6 mmol) v 14 ml pyridínu pri 23 °C.
Reakčná zmes bola miešaná 18 hodín pri 23 °C pod atmosférou dusíka. Utvorená zrazenina bola oddelená filtráciou, potom rozmelená v 5 X roztoku HC1 a premytá vodou, dokiaí nebol získaný hrubý produkt. Hrubý produkt bol najprv rekryštalízovaný z etanolu, potom z acetonitrilu-DMF. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 2,0 g s teplotou topenia 250-252 “C.
1^'Λ'
Η· jS:.
ti'.·· !;<
te;
•f... Λ. .
‘.í'·’ ' Ú.' í’
,*Λ·
Príklad 91
2,2'-Ditiobis[N-[4-( tritluórmety1) fenyl Ibenzamidľl
Zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (1,12 g, 3,26 mmol) v 25 ml dichlórmetánu a 4-aminobenzotrifluoridu (1,05 g, 6,53 mmol) v 8 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z vody-DMF. Výťažok bol 0,47 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 272-275 °C.
Príklad 92
2,2'-Ditiobis[N-(5-bróm-2-pyrimidinyl)benzamid]
Zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 2-amino-5-brómpyrimidínu (2.Θ3 g, í
11,7 mmol) v 16 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rozmelený s;
v horúcej |zmesi etylacetátu a etanolu, prefi 1trovaný a najprv rekryštalizovaný z DMF, potom ešte z acetonitrilu-DMF. Výťažok bol 0,40 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 249-253 °C.
Príklad 93
2,2'-Ditiobis[N-(4-kyanofenyl)benzamid]
Zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 4-aminobenzanitrilu (1,38 g, 11,7 mmol) v 11 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rozmelený v horúcej zmesi etylacetátu a etanolu (1:1), prefi 1trovaný a rekryštalizovaný z etanolu-DMF-voda. Výťažok bol 0,37 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 239-241 °C.
Príklad 94
2,2'-DitiobisrN-C4-[metylsulfonyl)fenyl1benzamid]
Zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 4-aminofenylmetylsulfónu (2,0 g,
11,7 mmol) v 16 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z acetonitrilu-DMF. Výťažok bol 2,0 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 236-238 C.
Príklad 95
2,2'-Ditiobis[N-(6-chlór—4-pyrimidiny1)benzamid]
Zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy z príkladu 90 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 4-amino-6-chlórpyrimidínu (1,51 g,
11,7 mmol) v 12 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rozmelený v horúcej zmesi etylacetátu a etanolu, prefi 1trovaný a rekryštalizovaný z acetonitrilu-DMF. Výťažok bol 0,38 g titulnejzlúčeniny s teplotou topenia 254-256 “C.
Príklad 96jj; í
2,2'-Ditiobis[N-(4-jódfeny1)benzamid]
Zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoyIchloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 4-jódanilínu (2,54 g, 11,6 mmol) v 20 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z DMF-voda. Výťažok bol 1,48 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 268-271 °C.
Príklad 97
2,2'-PitiobisCN-(4-mety 1 feny1)benzamid]
Zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a Q-toluidínu (1,25 g, 11,7 mmol) v 10 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rozmelený v horúcej zmesi etylacetátu a etanolu 1:1), prefi 1trovaný a rekryštalizovaný z acetonitrilu-DMF. Výtažok. bol 0,11 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 224-225 °C.
Príklad 98
2,2' -Ditiobis[N-(2-etylfenyl)benzamid.!
Zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 90 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 2-etylani 1ínu (1,40 g, 11,6 mmol) v 12 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z acetonitrilu-DMF. Výtažok. bol 1,0 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 255-256 °C.
Príklad 99
2,2'-DitiobisCN-4-pyrimidiny1benzamid]
Zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 90 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (3,00 g, 8,74 mmol) v 75 ml dichlórmetánu a 4-aminopyrimidínu (1,66 g, 17,5 mmol) v 14? ml pyridínu. Hrubý produkt bol rozmelený v horúcej zmesi i^tylacetátu-acetonitrilu a DMF, pref i 1 trovaný a rekryštalizovaný z DMF-voda. Výtažok bol 0,08 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 234-235 °C.
Príklad 100
2,2'-DitiobisCN-(2-chlórfenyl)benzamid]
Zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 90 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 4-amino-6-chlórpyrimidínu (2,39 g, 11,6 mmol) v 19 ml pyridínu. Hrubý produkt bol najprv rekryštalizovaný z etanolu-acetónu, potom z acetonitrilu-DMF. Výtažok bol 0,37 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 247-249 “C.
Príklad 101
2,2'-Ditiobis ΓN-(5—n itrofeny1)ben zamid]
Zlúčenina bola pripravená padla všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 3-nitroani1ínu (1,60 g, 11,6 mmol) v 13 ml pyridínu. Hrubý produkt bol najprv rekryštalizovaný z etanolu-éteru, potom dvakrát z acetonitrilu-DMF-voda. Výťažok bol 0,79 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia > 270 °C.
Príklad 102
2,2'-Pitiobis[N-ľ2-aminosulfony 1)feny1]benzamid]
Zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 2-aminobenzénsulfónamidu (2,0 g, 11,6 mmol) v 16 ml pyridínu. Reakčná zmes bola miešaná 6 dní pri 23 °C pod atmosférou dusíka. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z acetonitrilu. Výťažok bol 0,70 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 150-151 “C.
Príklad 103
2,2'-Ditiobis[N-[2-(1-metyletyl)fény 1lbenzamid] f
Zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 90 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a 2-izopropylanilínu (1,6 g, 11,6 mmol) v 31 ml pyridínu. Hrubý produkt bol dvakrát rekryštalizovaný z acetonitrilu-DMF. Výťažok bol 0,45 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 235-237=0.
Príklad 104
2,2'-Pitiobis[N-(3-j ódfenyl)benzamid]
Zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 71 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (3,00 g, 8,74 mmol) v 75 ml dichlórmetánu a 3-jódanilínu (3,82 g, 17,5 mmol) v 17 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rozmelený s horúcim etanolom, prefiltrovaný a raz rekryštalizovaný zo sústavy voda-DMF a potom z etylacetátu a éteru. Výťažok bol 0,45 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 184-185 “C.
' !}': · í V f !'! , ' Λ
Íí7;
7í-· 77
Ί :
ίΐ·'· .·'l· ’> Á1 ‘ ' fX·' ·;
Príklad 105 ľ 4-(2-/2-ľ4-(Dietoxy-fosforylmety1)feny1-karbamoy1]fény 1d isu1fany 1Z-benzoylamino)-benzy1]diétylester
Zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu a dietyl 4-aminobenzy1 fosforitanú (2,90 g, 11,6 mmol) v 23 ml pyridínu. Reakčná zmes bola miešaná 3 dni pri 23 °C pod atmosférou dusíka. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z acetónitrilu-DMF. Výťažok bol 2,60 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 237-238 °C.
Príklad 106
'·· ý 4,4'-ľDitiobis(2,1-fenylénkarbony 1 i mi no) kysel ina benzoavá (Všeobecná metóda)
K suspenzii 4-aminobenzoovej kyseliny (1,6 g, 11,6 mmol) v Ȓ;
ml pyridínu bol pridaný N-metyl-N-trimetylsilylacetamid (4,25 g, 29,2 mmol). Zmes bola miešaná, dokiaí sa všetka pevná látka nerozpustila a potom bol pridaný roztok 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (2,00 g, 5,83 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Výsledná reakčná zmes bola miešaná 18 hodín pri 23 °C pod atmosférou dusíka. Zmes bola potom koncentrovaná a zvyšok bol rozmelený s 5 ’/. vodným roztokom HC1, Výsledná pevná látka bola zachytená filtráciou premytá vodou, dokiaí sa nevytvoril hrubý produkt. Hrubý produkt bol dvakrát rekryštalizovaný z acetonitrilu-DMF a potom rozmelený s horúcim acetonitrilom a prefi 1trovaný. Výťažok bol 0,075 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia > 285 °C.
Príklad 107
2,2'-ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1imino)bisbenzoová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy príkladu 106 použitím suspenzie 2-aminobenzoovej kyseliny (2,4 g, 17,5 mmol) v 24 ml pyridínu, N-mety1-N-trimetylsilylacetamidu (6,33 g, 43,6 mmol) a 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (3,00 g, 8,74 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Výsledná reakčná zmes bola miešaná 4 dni pri 23 °C pod atmosférou dusíka. Hrubý produkt bol rozmelený s acetonitrilom. Utvorila sa pevná látka, ktorá bola oddelená pomocou filtrácie a potom rekryštalizovala z acetonitrilu-DMF-voda. Výťažok bol 0,9 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 242-245 °C.
Príklad 108 (4-/2-C2-(4-ľarboxymety1-feny1karbamoyl)-fenyldisulfanyl]benzoy1amino/-feny1)-octová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 106 použitím suspenzie 4-aminofenyloctovej kyseliny (1,8 g, 11,6 mmol) v 16 ml pyridínu, g, 28,8 mmol)
58,3 mmol) v 50 ml
N-mety1-N-trimety1 silylacetamidu (4,18 a 2,2'-ditiabisbenzoylchloridu (2,00 g, dichlórmet'ánu. Výsledná reakčná zmes bola miešaná 2 dni pri 23 °C pod atmosférou dusíka. Hrubý s acetonitrilom, prefiltrovaný z acetonitrilu-DMF-voda, rozmelený s
Výťažok bol 0,47 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 257-260 °C.
produkt bol rozmelený a rekryštalizovaný metanolom a prefi 1trovaný.
Príklad 109
2,2'-DitiobisľN-(4-aminofeny1)benzamidIdihydrochlorid
K roztoku 2,2'-ditiobis[N-(4-nitrofeny1)benzamidu (3,309 g, 0,565 mmol) v 75 ml metanolu bol pridaný Ra-Ni (0,3 g). Výsledná reakčná zmes bola miešaná 30 hodín pri 25 °C pod atmosférou dusíka. Katalyzátor bol odstránený filtráciou a filtrát bol zmiešaný s 10 ml koncentrovanej vodnej HC1 a potom koncentrovaný vo vákuu. Ak bol celkový objem znížený na 10 ml, utvorila sa pevná látka, ktorá bola oddelená filtráciou, rozmelená s acetonitrilom a prefiltrovaná. Výťažok bol 0,124 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia > 260 °C.
Príklad 110
2,2'-DitiobisCN-C4-(aminokarbony1)fenyl]benzamid3
Zlúčenina bola pripravená podľa všeobecnej metódy z príkladu 77 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (4,0 g, 11,7 mmol) v 100 ml dichlórmetánu a 4-aminobenzamidu (3,20 g, 23,5 mmol) v 26 ml pyridínu. Hrubý produkt bol rozmelený s horúcim acetonitrilom a DMF, prefi 1trovaný a rekryštalizovaný zo sústavy voda-etanol-DMF, rozmelený s horúcou zmesou etanolu a DMF a prefi 1trovaný. Výťažok bol 0,563 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia > 270 °C.
Príklad 111 /
2,2'-DitiobisCN-2(dimetylamino)ety 1benzamid] f
K roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (1,00 g, 3,0 mmol) v 20 ml dichlórmetánu bol po kvapkách pridaný roztok N,N-dimetyléndiamín (0,8 ml, 7,0 mmol) a trietylamín (1,2 ml, 9,0 mmol) v 20 ml dichlórmetánu pri 0 °C. Zmes bola miešaná 40 hodín pri izbovej teplote a potom bola premytá soíankou, sušená nad MgSO.4. a koncentrovaná. Výťažok bol 0,9 g olejovitej pevnej látky. Pevná látka bola opäť rozpustená v chloroforme, sušená a koncentrovaná. Výťažok bol 0,82 g titulnej zlúčeniny, ktorou bola olejovitá zlúčenina.
NMR (CDCl^): delta 8,02 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,39 (t, 4H), 4,06 (t, 4H), 2,74 (t, 4H), 2,40 (s, 12H).
Príklad 112 /2-C 2(Morfolín-4-karbony1)-feny1disulfany1]-feny1/-morfolin-4-y1-metanón
K roztoku 22,'-ditiobisbenzoylchloridu (1,00 g, 3,0 mmol) v 20 ml dichlórmetánu bol po kvapkách pridaný roztok morfolínu (0,64 ml, 7,0 mmol) a trietylamín (1,2 ml, 9,0 mmol) v 20 ml dichlórmetánu pri 0 °C. Zmes bola miešaná 16 hodín pri izbovej teplote a potom bola premytá sofankou, IN HC1, sušená nad MgSO.» a koncentrovaná,. Výťažok bol 1,12 g titulnej zlúčeniny vo forme peny s teplotou topenia 103-110 °C.
NMR (CDClas)s delta 7,68 (m, 2H), 7,32 (m, 6H), 3,79 (bs, 8H),
3,61 (bs, 4H),53,25 (bs, 4H).
Príklad 113 /2-ľ2(Tiomorfolín-4-karbonyl)-fenyldisulfany1]-feny1/-tiomorfo1in-4-y1-metanón
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy uvedenej v príklade 112 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1chloridu v 20 ml dichlórmetánu a tiomorfolínu (0,75 ml, 7,0 mmol) a trietylamínu (1,2 ml, 9,0 mmol). Výťažok bol 1,08 g titulnej zlúčeniny yo forme peny s teplotou topenia 90-92 °C.
NMR (CDC13): delta 7,7 (dd, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 4,06 (bs, 2H), -3,52 (bs, 4H), 2,76 (bs, 4H) , 2,55 (bs, 4H) .
Príklad 114
4,4'-[Ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1)]bis-,bis(1,l-dimetyletyl)ester-l-piperazínkarboxylová kyselina
Táto uvedenej chloridu zlúčenina v príklade (1,0 g, bola pripravená podía všeobecnej metódy 112 použitím roztoku 2,2'-ditiobisbenzoyl3,0 mmol) v 20 ml dichlórmetánu a t-butylpyperazínk.arboxylátu (1,4 g, 7,5 mmol) a trietylamínu (1,2 ml, 9,0 mmol) v 20 ml dichlórmetánu, chromatografovaný (310=., CHCl^/MeOH 97/3.
Hrubý produkt bol Výťažok bol 1,01 g titulnej zlúčeniny vo forme pevnej látky s teplotou topenia
96-99 °C.
NMR (CDCl»): delta 7,68 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 3,78 (bs, 4H), 3,54 (bs, 4H), 3,38 (bs, 4H), 3,23 (bs, 4H), 1,48 (s,
18H) .
Príklad 115
2,2'-Ditiobis(N-cyklopropy1benzamid)
K roztoku 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (1,00 g, 3,0 mmol) v 20 ml dichlórmetánu bol po kvapkách pridaný roztok cyklopropylamínu (0,52 ml, 7,5 mmol) a trietylamín (1,2 ml, 9,0 mmol) v 20 ml dichlórmetánu. Okamžite sa utvorila pevná látka a zmes bola miešaná 3 hodiny pri izbovej teplote a potom bola prefiltrovaná. Pevná látka bola sušená. Výťažok bol 0,65 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 257-259 '’C.
NMR (DMSO-dÄ): delta 8,62 (d, 2H), 7,61 (t, 4H), 7,44 (t, 2H),
7,29 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 0,73 (m, 4H), 0,61 (m, 4H).
/
Príklad 116
V /2-C2-(Piperazín-l-karbony1)-fény 1disu1 fany13-feny1Z-piperazin-1-ylmetanón HC1 soí
Roztok 4,4'-[ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1)]],bis(1,1-dimetyletyl )ester—1-piperazínkarboxylovej kyseliny (0,61, 095 mmol) z príkladu 114 v 30 ml dichlórmetánu bol ochladený na 0 °C a bolo na neho pôsobené plynným HC1. Okamžite sa utvorila pevná látka a zmes bola miešaná 2 hodiny pri izbovej teplote a potom bola prefiltrovaná. Pevná látka bola sušená. Výťažok bol 0,45 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia > 259 °C.
NMR (DMSO-dÄ)! delta 9,40 (bs, 4H), 7,66 (d, 2H), 7,51 (dd, 2H), 7,42 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 3,08 (m, 4H) .
Príklad 117 /2-C2-(Pyrolidín-l-karbony 1 )-fenyldisulfany 1 ]-feny 1Z-pyrolidin-1-ylmetanón
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 112 použitím 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (1,0 g, 3,0 mmol) v 15 ml dichlórmetánu a pyrolidínu (0,63 ml, 7,5 mmol) a trietylamínu (1,2 ml, 9 mmol) v 20 ml dichlórmetánu. Výťažok bol 0,75 g titulnej zlúčeniny ako peny s teplotou topenia 62-63 °C.
NMR (CDC1®): delta 7,65 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (m, 4H), 7,42 (m, 4H), 3,63 (t, 4H), 3,19 (t, 4H), 1,92 (q, 4H), 1,83 (q, 4H).
Príklad 118 /2-[2-(3-Hydroxy-pyrolidin~l-karbony1)-fenyldisulfany1 ]-fenyl/~ (3-hydroxy-pyrolidin-l-y1)metanón
Táto zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 112 použitím 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (1,0 g, 3,0 / mmol) v 15 ml dichlórmetánu a hydrochloridu 3-hydroxypyrolidínu (0,93 ml,|7,5 mmol) a trietylamínu (2,3 ml, 16 mmol) v 20 ml dichlórmetánu. Hrubý produkt bol chromatografovaný (SiO3, CHCl^/MeOH, 95/5), Výťažok bol 0,21 g titulnej zlúčeniny ako peny s teplotou topenia 168-172 OC.
NMR (CDC1®): delta 7,70 (dd, 2H), 7,36-7,19 (m, 6H), 4,51 (bs, 2H), 4,36 (bs, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,41-3,15 (m, 6H), 1,91 (m, 4H) .
Príklad 119
Z2-E5-(3-Hydroxymety1-pyrolidín-l-karbony1)-fenyldisulfany1]-fenyl /- ( 3-hydroxymety1-pyrolidin-l-y1)metanón
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 112 použitím 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (1,0 g, 3,0 mmol) v 15 ml dichlórmetánu a hydrochloridu 3-hydroxymetyIpyrolidínu (0,76 ml, 7,5 mmol) a trietylamínu (1,2 ml, 9 mmol) v 20 ml dichlórmetánu. Výťažok bol 0,65 g titulnej zlúčeniny ako peny s teplotou topenia 169-171 °C.
NMR (CDCU): delta 7,78 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,30 (m, 4H) , 3,60 (m, 8H), 3,20 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,72 (m, 4H) .
Príklad 120
1,1'-[ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1)lbis-4-piperidínkarboxylová kyselina
Hexahydropyridín-3-karboxylová kyselina (4-piperidínkarboxylová kyselina) (0,76 g, 6,0 mmol) a 3 kvapky pyridínu boli miešané pri izbovej teplote 2 hodiny. Táto suspenzia bola pridaná do filtrovaného roztoku 2,2'-ditiobenzoy1 chloridu (1,0 g, 3,0 mmol) v 15 ml dichlórmetánu. Po 18 hodinách bolo odstránené rozpúšťadlo a zvyšok bol rozmelený s IN HC1. Kyselina bola odčerená a zvyšok bol rozpustený v acetonitrile. Potom sa utvori la oddelená zrazenina po hodinách stánia. Pevná látka bola a sušená. Výťažok bol 0,56 titulnej zlúčeniny s teplotou topenia > 250 °C.
NMR (DMSO)s delta 12,37 (bs, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,34 (m, 4H), 4,33 (d, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 1,92 (d, 2H),. 1,70 (d, 2H), 1,50 (m, 4H).
Príklad 121 [5-(R*,R*)]-lH-Pyrolidín-karboxylová kyselinal,1'-[ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1)]bis-,bis(1,1-dimetylety 1)ester
Táto zlúčenina bola pripravená podlá všeobecnej metódy z príkladu 112 použitím 2,2'-ditiobenzoylchloridu (1,0 g, 3,0 mmol) v 15 ml dichlórmetánu a terc.butylesteru prolínu (1,08 g, 9,0 mmol), 1 N-metylmorfolínu v 15 ml dichlórmetánu. Po chromatografovaní (SiO2, CHCls/MeOH, 98/2) bolo izolovaných 1,59 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 60-64 °C.
NMR (CDCla): delta 7,7 (m, 2H) , 7,33 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,31 (m, 2H),
2,29 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,46 (s, 9H).
Príklad 122 [S-(Ŕ*.R*)]-!,!'-[Ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1)1bis-l-H-pyrolidín-2-karboxylová kyselina
K roztoku [S-(R*,R*)]-l-H-pyrolidín-2-karboxylovej kyseliny, 1,1'-[ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1)]bis-,bis'(1,1-dimetyletyl)ester (1,36 g, 2,2 mmol) z príkladu 121 v 5 ml dichlórmetánu a terc.butylesteru prolínu (1,08 g, 9,0 mmol), N-metylmorfolínu v 15 ml dichlórmetánu bolo pridaných 5 ml trifluóroctovej kyseliny. Zmes bola miešaná 18 hodín, koncentrovaná na olej a rozpustená s éterom a vodou. Gumová vzorka bola rozpustená v metanole, sušená nad MgSOa a koncentrovaná na pevnú látku. Pevná látka bola rozmelená s dichlórmetánom, prefi 1trovaná a filtrát bol odparený. Výťažok titulnej zlúčeniny bol 0,78 g ako pena s teplotou topenia 89-90 °C.
NMR (CDCl.i)! delta 7,71 (d, 2H), 7,43-7,20 (m, 6H), 7,76 (m, 2H), 3,28 (m, 4Á), 2,39 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 4H).
ľ
Príklad 123 [5-(R*,R*)]-N,N'-[Ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1-1,3-pyrolidiny1)]bis-karbámová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 112 použitím 2,2'-ditiobenzoy1 chloridu (1,0 g, 3,0 mmol) v 15 ml dichlórmetánu a B0C-3-amino-lH-pyrolidínu (1,4 g, 7,7 mmol), trietylamínu (1,2 ml, 9,0 mmol) v 20 ml dichlórmetánu. Zmes bola miešaná 18 hodín a chromatografovaná (SiOx, CHClrs/MeOH, 95/5). Výťažok bol 0,51 g titulnej zlúčeniny ako pena s teplotou topenia 115-118 DC.
NMR (CDCl»)! delta 7,73 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 5,15 (bs, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,90-3,12 (m, 8H), 2,18 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,47 (s, 18H).
Príklad 124
4,4'-Ditiobis(2-fenylénkarbony1 imínomety lén)bisbenzoová kyselina
4-Aminometylbenzoová kyselina (0,95 g, 6,3 mmol) v 15 ml 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu bola zahrievaná pod refluxom 2 hodiny za vzniku roztoku. Tento roztok bol chladený, koncentrovaný, rozpustený v 15 ml dichlórmetánu a prefi 1trovaný do roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (1,0 g, 3,0 mmol) v 15 ml dichlórmetán. F‘o 18 hodinách bola zmes koncentrovaná, zvyšok bol rozmelený s horúcim etanolom a prefi 1trovaný. Pevná látka bola sušená. Výťažok bol 0,60 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia > 250 “C.
NMR (DMSO): delta 12,85 (bs, 2H), 9,24 (t, 2H), 7,87 (d, 4H),
7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,43 (m, 6H), 2,27 (t, 2H), 4,51 (d,
4H) .
Príklad 125 t
2,2'-Ditiobis(N-acety1-N-mety1)benzamid
N-mety1-N-trimetylsilylacetamid (2,4 ml, 15 mmol) a pyridín (0,1 ml) bol pridaný k roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (1,0 g, 3,0 mmol) v 15 ml dichlórmetánu. Roztok bol miešaný 18 hodín a koncentrovaný na olej. Qlejovitý zvyšok bol rozmelený s IN HC1 a potom chromatografovaný (Si02, CHC13). Výťažok bol 0,41 g titulnej zlúčeniny ako olej.
NMR (CDCls)! delta 7,68 (dd, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (m, 4H),
3,06 (s, 6H), 2,36 (s, 6H).
Príklad 126
N,N'-BisCditiobi5(2,1-fenylénkarbony 1)]bis[6C[1,1-dimetyletoxy)karbony13amina]-L-norleucín]bis(1,1-dimetyletyl)ester
Táto zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy z príkladu lii použitím 2,2'-ditiobenzoy1 chloridu (1,0 g, 3,0 ml dichlórmetánu a N-BOC-lysín-t-butylester— ,24 g, 6,6 mmol), N-metylmorfolínu (1,65 ml, ml dichlórmetánu. Zmes bola chromatografovaná , 95/5). Výtažok bol 2,25 g titulnej zlúčeniny mmol) v 15 hydrochloridu (2 15,0 mmol) v 20 (SiOz, CHCl3/MeOH ako pena s teplotou topenia 81-83 “C.
NMR (CDClw): delta 7,72 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,18 (t, 2H), 6,73 (bs, 2H), 4,63 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 1,93 (m, 2H),
1,76 (m, 2H),
1,45 (s, 18H).
Príklad 127
N,N'-[Ditiobis(2,1-fenyIónkarbony 1)]bis-L-arqinín-bis(1,1-dimetyletyl)ester
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 111 použitím 2,2'-ditiobenzoy1 chloridu (1,0 g, 3,0 mmol) v 15 ml dichlórmetánu a arginín-t-butylesterhydrochloridu (1,48 g, 6,6 mmol), N-metylmorfolínu (1,65 ml, 15,0 mmol) v 20 ml dichlórmetánu. Utvorila sa zrazenina, ktorá bola oddelená a / premytá éterom. K pevnej látke bol pridaný vriaci izopropanol a látka bol aV odfiltrovaná. Výtažok bol 1,15 g titulnej zlúčeniny.
I
NMR (DMSO): delta 8,91 (d, 2H), 7,63 (d, 4H), 7,46 (m, 4H) , 7,31 (t, 2H), 6,98 (bs, 2H), 4,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,57 (m, 2H) , 1,41 (s, 18H).
Príklad 128
N,N'-[Ditiobis(2,1-fenylénkarbony1)]bis-L-arqinín
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 122 použitím N,N'-[Ditiobis(2,l-fenylénkarbonyl)]bis-L-arginín-bis(1,1-dimetylety 1)esteru (1,31 g, 2,0 mmol) z príkladu 127 v 15 ml trifluóroctovej kyseliny. Zvyšok bol rozmelený s etanolom a IN HC1. Výtažok bol 0,74 g titulnej zlúčeniny ako pena s teplotou topenia 208-211 °C.
NMR (DMSO): delta 12,74 (bs, 2H), 8,85 (d, 2H), 7,67 (dd, 4H), ,48 (t, 2H), 7,43 (bs, 2H), 7,31 (t, 2H), 6,98 (bs, 2H), 4,72 (q,
2Η), 2,72 (dd, 2H), 2,60 (dd, 2H).
Príklad 129
4,4'-[Ditiobis(2,1-fenylénkarbony1iminomety lén)3bis-transcyklohexánkarboxylová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 124 použitím trans 4-aminomety1cyklohexánkarboxylová kyselina (1,0 g, 6,3 mmol) a 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (1,0 g, 3,0 mmol) v 15 ml dichlórmetánu. Nakoniec bola uskutočnená kryštalizácia z metanolu. Výťažok bol 0,66 g titulnej zlúčeniny ako pevná látka.
NMR (DMSD)s delta 12,01 (s, 2H), 8,62 (t, 2H), 7,61 (d, 4H), 7,42 (t, 2H), 7,29 (t, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,14 (t, 2H), 1,91 (d, 4H), 1,82 (d, 4H), 1,52 (m, 2H), 1,26 (q, 4H), 1,00 (q, 4H).
Príklad 130
2,2'-DitiobisCN-(2-tienylmety1)]benzamid f
K filtrovanému roztoku 2,2'-ditiobisbenzoy1 chloridu (1,0 g, 3,0 mmol) v 15 ml dichlórmetánu bol pridaný roztok 2-aminomety1tiofénu (0,68 ml, 6,6 mmol) a trietylamínu (1,2 ml, 9,0 mmol) v 20 ml dichlórmetánu. F'o desiatich minútach sa utvorila zrazenina a zmes bola miešaná 18 hodín a prefi 1 trovená. F'evná látka bola premytá v dichlórmetáne a sušená. Výťažok bol 0,84 g titulnej zlúčeniny ako pevná látka s teplotou topenia 177-178 °C.
NMR (DMSO): delta 9,30 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,40 (m, 4H), 7,29 (t, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,63 (m, 4H).
Príklad 131
2,2'-Ditiobis[N-r.2-( 4-morf ol iny 1 ) e ty 1 3 ] benzamid
Táto zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 111 použitím 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (1,0 g, 3,0 mmol) a 2-aminometylmorfolínu (0,87 ml, 6,6 mmol) a trietylamínu (1,2 ml, 9,0 mmol) v 20 ml dichlórmetánu. Zmes bola chromátografovaná (SiO2). Výťažok bol 65 mg titulnej zlúčeniny.
Príklad 132
2-ľ2-(4-Sulfamoy1 feny1karbamoy1)fenyldisulfany13 propiónová kyselina
Do suspenzie 0,46 g (1,5 mmol) 4-(3-o:<o-3H-benzo[d]izotiazol-2-y1)benzénsulfónamidu v zmesi 15 ml metanolu a 15 ml tetrahydrofuránu bolo pridaných 0,16 g (1,5 mmol) kyseliny mliečnej. Reakčná zmes bola zahrievaná 3 hodiny na 50 °C a potom chladená na izbovú teplotu a nechaná stáť 18 hodín. Výsledný roztok bol prefi 1trovaný cez náplň so sklenenými vláknami k čistému filtrátu a odparený vo vákuu. Zvyšok bol rozmelený s éterom a pevná látka bola odstránená filtráciou. F’o premytí éterom bola pevná látka sušená vo vákuu. Výťažok titulnej / zlúčeniny bol 0,58 g s teplotou topenia 268-270 °C.
f
Príklad 133
2'-Acetylamino-3-[2-(4-sulfamoy1 feny1karbamoy1)fenyldisulfany13metylester propiónovej kyseliny
Do roztoku 20 ml metanolu a 20 ml tetrahydrofuránu ochladeného na 0 °C bol po kvapkách pridaný chlórkarbonylsulfenylchlorid (1,31 g, 10 mmol). Reakčná zmes bola miešaná pri 0 “C 15 minút a áalej bol pridaný pevný 2-tio-N-(4-sulfamoy1fenyl)benzamid (3,0 g, 9,7 mmol). Zmes bola miešaná 0,5 hodiny pri 0 °C a potom pri izbovej teplote 4 hodiny. K výslednej zmesi bol pridaný N-acety1-L-cysteín a zahrievaný 0,5 hodiny pri 60 °C. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol rozmelený s vodou. Pevná látka bola odstránená filtráciou, premytá vodou, éterom a sušená vo vákuu. Výťažok bol 4,3 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 138-140 °C.
Príklad 134
2-Acetylamino-3-E2-(4-sulfamoy 1 fény 1 karbamoy 1) fény ldisul f any 1 ]propiánová kyselina
Táto zlúčenina bola pripravená podľa všeobecnej metódy z príkladu 132 použitím 4-(3-oxo-3H-benzoEd]izotiazol-2-yl)benzénsulfónamidu (0,8 g, 2,4 mmol) a IM-acety 1-L-cysteínu (0,39 g, 2,4 mmol). Po premytí éterom bola pevná látka sušená vo vákuu. Výťažok bol 0,92 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 218-220 °C.
Príklad 135 /2-E2-(4-Sulfamoy1 feny1karbamoyl)fenyldisulfanyl1-propionylamino/— kyselina octová
Táto zlúčenina bola pripravená podľa všeobecnej metódy z príkladu : 132 použitím 4-(3-oxo-3H-benzoEd]izotiazol-2-y1)benzénsulfdpamidu (0,46 g, 1,5 mmol) a 2-merkaptopropionylglycínu (0,25 g, 1,5 mmol). Po premytí éterom bola pevná látka sušená vo vákuu. Výťažok bol 0,65 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 254-256 °C.
Príklad 136 /2-E2-(4-SulfamoyI feny1karbamoy1)fenyldisulfany11kyselina benzoová
Táto zlúčenina bola pripravená podľa všeobecnej metódy z príkladu 132 použitím 4-(3-oxo-3H-benzoEd]izotiazol-2-y1)benzénsulfónamidu (0,46 q, 1,5 mmol) v zmesi s 15 ml metanolu a 15 ml tetrah'/drof uránu a tiosalicylovej kyseliny (0,23 g, 1,5 mmol). Po premytí éterom bola pevná látka sušená vo vákuu. Výťažok bol 0,66 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 276-273 ®C.
Príklad 137
Ζ5-Γ2- (4-Sulf amoy 1 fenylkarbamoy 1) fenyldisulfany 1 ]metylester kyseliny benzoovej
Táto zlúčenina bola pripravená pódia všeobecnej metódy z príkladu 132 použitím 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-y1)benzénsulfónamidu (0,46 g, 1,5 mmol) v zmesi s 15 ml metanolu a 15 ml tetrahydrofuránu a mety 1tiosalicylátu (0,27 g, 1,6 mmol). Po premytí bol produkt rozmelený s éterom a pevná látka sušená vo vákuu. Výťažok bol 0,66 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 288-290 «’C.
Príklad 138
2-Amino-3-mety1-3-C(4-sulfamoy1 fény 1karbamoy1)fenyldisulfany1]kyselina butánová
Táto /zlúčenina bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu132 použitím 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-yl)benzénsulfónamidu (0,46 g, 1,5 mmol) v zmesi s 15 ml metanolu a 15 ml tetrahydrofuránu a D-(-)-hydrochloridu penici1ínamínu (0,3 g, 1,6 mmol). Hrubý produkt bol rozpustený v 2-propanole (20 ml) a vyzrážaný pomocou 80 ml éteru. Zrazenina bola odstránená pomocou filtrácie, rozpustená v 30 ml vody, prefi 1trovaná cez filter so sklenenými vláknami a sušená vymrazením. Výťažok bol 0,35 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 115-118 °C.
Príklad 139
2-Amino-3-metyl-3-ľ2-(4-sulfamoylfenylkarbamoy1)fenyldisulfany1]metylester kyseliny butánovej
Táto zlúčenina bola pripravená, podía všeobecnej metódy z príkladu 132 použitím 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-y1)benzénsulfónamidu (0,61 g, 2,0 mmol) v zmesi s 10 ml metanolu a 10 ml tetrahydrofuránu a D-(-)-hydrochloridu metylesteru penici1ínamínu (0,44j g, 2,2 mmol). Hrubý produkt bol rozpustený v 2-propanole (20 ml') a vyzrážaný pomocou 100 ml éteru. Zrazenina bola odstránená pomocou filtrácie, rozpustená vo vode, prefiltrovaná cez ;filter so sklenenými vláknami a sušená v i vymrazením. Výťažok(bol 0,54 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 140-142 °C. J
Príklad 140
2- (2,3-Dihydroxy propyildisul f any 1 ) -N- (4-sul f amoy 1 f eny 1) benzamid
Táto zlúčenina 'j bola pripravená podía všeobecnej metódy z príkladu 132 použitím 4-(3-oxo-3H-benzo[d3izotiazol-2-y1)benzénsulfónamidu (0',46 g, 1,5 mmol) v zmesi s 15 ml metanolu
I a 15 ml tetrahydrofuránu a 2,3-dihydroxy-l-propántiolu. Produkt bol premytý éterom a sušený vo vákuu. Výtažok bol 0,61 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia > 260 °C.
Príklad 141
2-[2-(AcetyImetylamino)-1-fenylpropyldisulfany1]-N-[4-sulfamoy1feny1)benzamid j
Táto :lúčenina bola z príkladu 132 použitím benzénsulfónamidu (0,46 g, a 15 ml tetrahydrofuránu ety1)-N-metylacetamiduj (0,3 premytý éterom a sušený vo zlúčeniny s teplotou topenia pripravená podľa všeobecnej metódy 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-y1)1,5 mmol) v zmesi s 15 ml metanolu a N-(2-merkapto-I-mety1-2-feny14 g, 1,5 mmol). Hrubý produkt bol vákuu. Výtažok bol 0,74 g titulnej 240-242 DC,
Príklad 142 I
2,2'-Ditiobis[N-C4-(aminosulfony 1)feny1Imety13 benzamid í
Do roztoku 1,86 .g (10 mmol) N-metylsulfónamidu v 25 ml tetrahydrofuránu bolo pridaných i,01 g (10 mmol) N-metylmorfolínu a ochladilo sa na 0“C. K výslednému roztoku bolo rýchlo po kvapkách pridaných 1,72 g (5,0 mmol) 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu v 25 ml dichlórmetánu a udržiavalo sa pri 0 °C. Reakčná zmes bola miešaná pri 0 °C 2 hodiny a potom držaná pri izbovej teplote 18 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva bola premytá 1,0M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a sušená (MgSO^), prefiltrovaná á odparená vo vákuu. Zvyšok bol zahrievaný v dichlórmetáne 4 hodiny a pevná látka bola odstránená filtráciou, premytá dichlórmetánom a sušená vo vákuu. Výťažok bol 1,94 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 243-245 °C.
Príklad 143
2- C 2- (2-Acety lamino-2-k.arboxyety ldisul f any 1 ) benzoy 1 amino]
3- metylpentánová kyselina
Do roztoku 0,58 g (2,2 mmol) [S-(R*,R*)]-3-mety1-2-(3-oxo/
-3H-benzo[d]izotiazol-2-yl)pentánovej kyseliny v 20 ml metanolu bolo pridaných 0,36 g (2,2 mmol) N-acety1-L-cysteínu a reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote 18 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol rozmelený v 100 ml vody 60 °C, Voda bola vyčerená a pevná látka bola rozpustená v 50 ml etylacetátu. Organická vrstva bola sušená (MgSO^.), pref il trovaná a odparená vo vákuu. Bola získaná titulná zlúčenina ako biela pevná pena s teplotou topenia 85-90 °C.
Príklad 144
2.2'-Ditiobis[N-(fenylsulfony 1)benzamid
Táto zlúčenina bola pripravená podía metódy od Bartletta (R.G. Bartlett, L.E. Hart a E.W. McClelland, J. Chem. Soc.. 1939: 760).
Príklad 145
2,2'-DitiobisrN-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-benzénsulfónamid
K filtrovanému roztoku 2,2'-ditiobisbenzoylchloridu (1,0 g, 2,4 mmol) bol pridaný 4-aminosulfony laní 1 in (1,1 g, 6,4 mmol) v pyridíne (15 ml), pripravený podľa Gialdiho, Farmaco Ed. Sci.. 1959, 14:751, pri °C pod atmosférou dusíka. Výsledný oranžový roztok bol privedený do varu a potom stál 48 hodín pri izbovej teplote. Tento roztok bol potom rozdelený medzi etylacetát a niekoľkokrát dôkladne premytý vodou, potom sušený (MgSO„.), prefi 1trovaný Zvyšok bol vodu. Roztok etylacetátu bol a soľankou. Tento roztok bol a skoncentrovaný vo vákuu, bleskovej chromatografie na hexánu). Výťažok bol 0,65 potom oddelený pomocou silikagéle (70 % etylacetátu:30 _X g pevnej látky, do ktorej bolo pridané malé množstvo 4-aminosulfonylanilínu. Rekryštalizáciou tejto látky bolo vyťažených 0,36 g titulnej zlúčeniny ako pevná látka s teplotou topenia 167 až 175 “C.
NMR (DMSO-d*): delta 11,4 (s, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,7 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 12H) ppm.
/
Príklad 14<$'·
2,2'-Ditiobis[N-(4-nitrofeny1)]-benzénsulfénamid
Táto zlúčenina bola pripravená podľa všeobecnej metódy z príkladu 145 použitím 4-nitroani1ínu, s teplotou topenia > 220 °C.
NMR (DMSO-dô): delta 11,9 (s, 2H), 8,1 (m, 4H), 8,05 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 8H) ppm.
Príklad 147
2,2'-Ditiobis[N-(4-metoxyfeny1)]-benzénsulfónamid
Táto zlúčenina bola pripravená podľa všeobecnej metódy z príkladu 145 použitím 4-metoxyani1ínu, s teplotou topenia 150 až
160 ’C.
NMR (DMSQ-d*): delta 10,4 (s, 2H), 7,85 (m. 2H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 4H), 6,8 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 3,65 (c, 6H) ppm.
Príklad 148
2,2'-DitiobisÍ5-chlór]-benzénsulfónamid
K 5,1 q (22,9 mmol) 2-merkapto-5-chlórbenzénsulfónamidu v 100 ml octovej kyseliny bolo pridaných 1,2 ml brómu a zmes bola miešaná 3 hodiny. F’evná látka, ktorá sa utvorila, bola oddelená filtráciou, premytá chladnou kyselinou octovou a potom v éteri. Hrubý produkt bol rekryštalizovaný z acetónu. Výťažok bol 2,4 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 184 až 285 °C,
NMR (DMSO-d*): delta 11,9 (s, 2H), 8,1 (m, 4H), 8,05 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 8H) ppm.
Príklad 149 [2-(2-Benzoyl-fenyldisulfany1)-fenyl]-fény1-metanón /
K 2,3 Vj (7,4 mmol) 2-merkapto-benzofenónu v dietyléteri (10 }
ml) bol pridaný po kvapkách diétylazodikarboxylát (0,65 g, 3,7 mmol). Roztok bol miešaný 5 minút pri izbovej teplote, potom diluovaný s benzénom (40 ml) a refluxovaný 16 hodín. Roztok bol ochladený a koncentrovaný vo vákuu na zvyšok žltej kvapaliny. Hrubý produkt bol čistený použitím chromatografie na silikagéle (75 7. hexán/25 7. etylacetát). Bola pripravená titulná zlúčenina ako žltá pena (0,8 g, 50 7.).
NMR (CDCls)s delta 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 4H), 7,6 (t, 2H), 7,2 (t, 2H), 7,3-7,5 (m, 8H) ppm.
Zlúčeniny podía vynálezu sú použiteíné ako účinné antibakteriálne činidlá a ako antivírusové činidlá. Tieto zlúčeniny sú tiež použiteíné ako farmaceutické prostriedky a tiež ako priemyselné dezinf ek.tanty .
Zlúčeniny podía tohoto vynálezu spôsobujú pretláčanie zinku z nukleokapsidového proteínu (NCp7) vírusu HIV-1. NC proteín je vysoko odolný medzi všetkými retrovírusmi (South T., Blake P. a ost., Biochemistry. 1990, 29:7786) a je nevyhnutný pre vírusovú nákazu. (Aldovini A. a Young R., J. Viroloqy. 1990, 64: 1920 a Gorelick. R., Nigida S. s ost., J. Viroloqy, 1990, 64: 3207). Zinok je pri normálnych podmienkach viazaný v NC proteínoch pomocou jednej alebo dvoch zinkových väzieb. V tomto prípade sú prítomné 2 zinkové väzby vírusu HIV-1 (South T., Summers ΙΊ. a ost., Biochemistry. 1990, 29: 329) a poškodzujú špecifické miesta PSI vírusovej RNA s riadeným zväzkom vírusovej RNA. Interferencia týchto zväzkov spôsobuje tvorbu neinfekčných vírusov (Dannul J., Su.rovoy A. a ost., EMBO, 1994, 13: 1525). Bolo dokázané, že zlúčeniny v prípade pretláčania zinku majú potenciálnu antivírusovú účinnosť v násobných plošných bunkách a účinnosť proti všetkým retrovírusom (R'ice W. , Schaeffer C, a ost., Náture. 1993, 361: 473).
Základná fluorescenčná skúška bola uskutočnená pomocou kontroly vypudenia zinku z čisteného HIV-1 NCp7. Fluorofón,N/
-(6-metoxy-8-chinoly1)-p-toluénsulfónamid (TSQ) mal vzrastajúci f luoresceni^ňý signál, pod väzbovým zinkovým iónom v roztoku. NCp7 proteín obsahujúci 2-Zn väzby a 2-Zn ióny je inkubovaný s drogou a spôsobuje pretláčanie Zn iónov. Uvoľňovanie zinku je Šalej maskované pomocou TSQ a kontrola zvýšenia fluorescencie je vzájomne regulovaná.
Skúška bola uskutočnená týmto spôsobom:
/uM zlúčeniny bolo pridaných k 2,8 zuM NCp7 a 47 zuM TSQ v 20 zUĽ pufra s pH 7,4 pri 26 °C počas 90 minút. Fluorescencia (excitácia 355nM emisia 400nM) bola monitorovaná v závislosti od času. Regulácia NCp7 pri skúšobných podmienkach bez drogy a apo NCp7 (bez Zn) s drogou. Percentá extrúzie zinku bola vypočítaná na základe aktuálne meranej rozdelenej fluorescencie všetkých teoretických extrúdovaných zinkových iónov (5,6 ,uM) x 100.
Bola tiež uskutočnená elektrónová ionizačná hmotnostná spektrálna analýza . Použitím 40 zuMNCp7 v pufri acetátu amónneho s pH 6 320 ^uľl 2-//2-/(l-karboxy-2-mety 1 butylkarbamoyl )-fenyldisulfanyl/-benzoyl/-amino/-3-metylpentánovej kyseliny (príklad 5) bolo pridaných v acetonitrile. F'o dvoch minútach sa objavil hmotnostný pík pri 6366 (18 X), ktorý zodpovedá apo NCp7 (menej ako 2 Zn). Ďalej sa objavil pík pri 6698 (100 X), ktorý zodpovedá NCp7 +266+Zn. Tento pík je zodpovedá NCp7 s jedným extrudovaným zinkom a kovalentne viazaná zlúčenina pri 266 MW zodpovedajúca extrúzie zinku a tvorbe zinkovou väzbou a 1/2 má tento vzorec presne 1/2 MW z príkladu 5 indikácii kovalentnej väzby medzi cisteínom a disulfidu z príkladu 5. Nový disulfid
Proteín S—S
Testovacie systémy, použité na účinnosti aryltiolových zlúčenín podía 'mol. hmotn. 6698 stanovenie antivírusovej tohoto vynálezu, sú veími dobre známe z doterajšieho stavu techniky pre takéto ciele. Napríklad ^_kúška používaná na zhodnotenie účinnosti zlúčenín voči vírusu HIV· je popísaná v U.S. National Cancer Inštitúte ako je popísané Weislowom Q.S. a ost., J. Natl. Cancer Inst,. 1989, 81: 577-586, začleného tu ako referencie.
Systém je určený na detegovanie činidiel, ktoré sú aktívne v niektorom zo stavov vírusového reprodukčného cyklu. Základná skúška zahrnuje ničenie T4 lymfocytov pomocou vírusu HIV. Malé množstvá vírus HIV sú pridávané do buniek, a aspoň dva kompletné reprodukčné cykly vírusu sú nevyhnutné, aby bolo dosiahnuté požadované zničenie buniek.
Činidlá, ktoré reagujú s viriónmi, bunkami, alebo vírusovými génovými produktmi interferujúcimi s vírusovými aktivitami budú chrániť bunky z cytolýzy. Systém je automatizovaný v niekoľkých rysoch a prispôsobený veľkému množstvu činidiel a je všeobecne určený na zisťovanie anti-HIV účinnosti.
Avšak zlúčeniny, ktoré degenerujú, alebo sú rýchlo metabolizované, pri podmienkach v kultúre, nevykazujú účinnosť v tomto prípade.
Ďalším testovacím systém, použitým pre zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, je tzv. HIV H9 skúška. Táto skúška meria inhibičnú koncentráciu požadovanú pre supresiu HlV-i replikáciu vírusu. V tomto systéme zvýšenie vírusu nastáva pomocou niekoľkonásobných kruhov, životného cyklu. Niektoré supresie replikačných kinetických výsledkov sú v geometrickom znižovaní produkcie vírusov. Výsledkom tejto skúšky je meranie citlivosti zlúčeniny inhibovat HIV-1 replikáciu vírusu.
H9 T-bunková línia je dávka infikovaná HIV vírusom, v MOI 0,01. Po dvoch hodinách absorpcie sú bunky premyté, opäť usadené v RF'MI-1640/10 7. -teľacom sére a naočkované od 5 x 10~3 buniek/jamka s 96 jamkami na plató. Rovnaké plató neinfikovaných H9 buniek je pripravených pre cytotoxickú skúšku. Liečivá sú äalej zriedené 1/2,16 v DMSO, umiestené do média, ktoré je 8x koncentrovanejšie a potom pridané do kultúry v trojnásobku. Konečná DMSO koncentrácia je 0,002 (0,2 7.).
i
Produkcia vírusov je meraná pomocou RT skúšky a cytotoxicita je meraná pomocou XTT skúšky po 7 dni po infikovaní. RT skúška je uskutočnená ako modifikácia Borroto-Esoda a Boone, J. Virol., 1991, 65: 1952-1959 a kvantitatívnym použitím Molekulového Dynamického Fosfometra a so softvérovým Imagequnt. XTT skúška je uskutočnená ako modifikácia Roehma a ost. J. Immuno. Methods., 1991, 142: 257-265 a kvantitatívnym použitím molekulového Rozdeľovacieho Thermomax platového snímača so softvérom Softmax.
Dáta sú elektronicky transformované do prijímača Mikrosoft Excelu s cieľom analýzy. Hodnoty RT skúšky zodpovedajú od 50 7. do 90 produkcie vírusu a sú vypočítané z neošetreného porovnávacieho pokusu.
Koncentrácie inhibítorov požadované na to, aby boli dosiahnuté tieto hodnoty (IC=(a a IC«?<o) sú interpolované z bodov . 93.' ' ' . ľ· dát s ohíadom na tieto RŤ účinnosti. Hodnoty XTT skúšky ekvivalentné k. 50 7. cytotoxicite sú vypočítané z neošetreného porovnávacieho pokusu. Koncentrácia inhibítorov požadovaná pre produkciu týchto hodnôt je interpolovaná z dátových bodov XTT hodnôt.
Ďalš ím testovacím systémom vyvinutým na to, aby bola určená antivírusová účinnosť, je CEM bunková skúška. T4 lymfocyty (CEM bunkový rad) sú vystavené HIV v pomere vírus/bunka približne 0,05 a šalej sú zhotovené platá neinfikovaných porovnávacích buniek v 96 jamkách mikrolitrových plató.
Požadované činidlo je rozpustené v dimetylsulfoxide (menej ako je uvedené šalej), potom je zriedené 1:200 v bunkovej kultúre média. Ďalšie zriedenia (polovica ~logi«a) sú pripravená pred pridaním do ekvivalentného množstva média, ktoré obsahuje buš infikovanú alebo neinfikovanú bunku.
Kultúry sú inkubované pri 37 °C v 57. atmosfére oxidu uhličitého^počas 6 až 7 dní. Tetrazolová soí, XTT, je pridaná do t;.
všetkých |jamiek a kultúry sú inkubované do prípustnej farmazánovéj farby, do ktorej je ešte bunka schopná života (J. National Cancer Inštitúte, 1989, 81: 577-586), Jednotlivé jamky sú analyzované spektrofotometricky na kvantitu produkcie farmazánu a šalej sú sledované mikroskopicky s cieľom detegovanie potvrdenia účinnosti.
Testy účinnosti liečiva na bunku infikovanú vírusom sú porovnávané s testmi buniek, ktoré nie sú infikované vírusom a s áalšími potrebnými testmi (neliečené infikované a neliečené neinfikované bunky, liečivo obsahujúce jamky bez buniek, atš.) na rovnakom plató. Dáta sú uvedené v porovnaní s dalšími testmi za rovnaký čas a tiež je uskutočnené určenie účinnosti.
Tabuíka 1 nižšie ukazuje dáta pre niekoíko zlúčenín podía. vynálezu, ktoré sú vyhodnotené v zinkovej extrúznej skúške, ktorá je popísaná vyššie.
Extrúzia zinku zo zinkových výstupkov HIV-1 Nukleokapsidového proteínu (NCp7)
Zlúčenina z pr. Z extrúzia zinku vztiahnuté
k porovnávaciemu pokusu
EDTA- ; 10
Zlúčenina13 í 0
/ 1 ; 20
; 3 ; 73
í 4?. 87
í ; 5 · 87
· i ! 9 ' 77
i ' 12 ’ 27
15 72
; · j 18 67
i 25 73
56 73
60 65
) 62 73
í . 68 ; 89
Í 70 74
74 «f 59
75 - 52
76 82 ··
84 50
94 62
113 67
132 70
133 53
134 77
135 40
; 139 70
142 84
145 65
148 92
150 36
.....
~ EDTA extrúzia 10 ‘Z zinku za 24 hodín. Všetky extrúzne dáta pre zlúčeniny podía vynálezu boli získané počas 90 minút
Touto zlúčeninou je 4,4.-ditiobis-4.-sulfamoylbenzanilid. Bol pripravený podía príkladu 1 použitím 4,4.-ditiobisbenzoy1 chloridu a 4-sulfamoylanilínu
Tabuľka 2, uvedená nižšie, uvádza, dáta pre niekoľko zlúčenín podľa vynálezu vyhodnotené pre H9 a CEM bunkovú skúšku. Stanovené dáta zlúčenín podľa tohoto vynálezu vyjadrujú účinnosť voči vírusu HIV, ak sú vyhodnotené j^re obidva testovacie systémy. T a b u í k a 2
Anti-HIV-1 účinnosť
lúčenina z ir. č. H9 bunková skúška CEM bunková skúš
ECgo* ic,?·· ECso a ICS0L
(μΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ)
Zlúčenina51 >100 >100 >100 >100
,· 1 0.7 36 2.9 >120
í 4 4.8 27
! 5 1-4 62 10.5 105
6 2.5 28 5.2 >100
; 9 1.70 >100 5.2 >120
i 10 5.40 >100
12 0.59 21
* 15 2 22
í ' 15 2.5 66
i ' ’ 19 2.4 >100
23 4.3 >100
48 13 >100
51 8.4 64
•54 6.9 75
: 57 6.0 71
/68 25 >100
73 5.0 70
Íi74 6.3 67
>75 - 5.3 59
76 6.2 >100
102 1.7 68
106 1.8 22
108 5.9 61
132 2.8 >100
133 6.7 69
134 6.9 >100
135 5.8 >100
137 8.6 65
138 6.3 66
139 6.9 >100
142 17 >100
148 12 30
Účinná koncentrácia, ktorá chráni bunky od vírusového cytopatického účinku
Inhibičná koncentrácia. kde liečivo samo o sebe inhibuj rast buniek
4,4.-ditiobis-4.-(sulfamoy1benzani1id)
Zlúčeniny podlá vynálezu boli tiež vyhodnotené voči dalším
kmeňom HIV baktérií a bunkovým radom použitím skúšky popísanej
vyššie . Zlúčeniny boli áalej zhodnotené voči klinicky izolovaným
kmeňom baktérií vírusu HIV. V tabuíke 3 sú uvedené výsledky
takýchto testov a áalej je uvedená účinnosť pre známe
antiví rusové HIV činidlá ddl (dideoxyinozín) a AZT. Dáta
uvedených zlúčenín podlá vynálezu sú potenciálnymi antivírusovými
činidlami a majú výbornú účinnosť voči množstvu kmeňa baktérií
HIV, so zahrnutím niektorých, ktoré sú odolné voči známym
liečebným postupom ako je napr. AZT.
T a b u Ϊ k a 3
Účinnosť voči kmeňu HIV baktérií a bunkovým radom
Bunkové Vírus E C 9<z>
1 ínie pr.l pr. 4 pr. 9 ddl AZT(nM)
CEM HIV-Irp 2.3 1.5 0.4 -- 0.6
,CEM HlVjliift 2.8 (4.6) 5.2 0.4 4.5
MT-2 HIV*ínn, 2.6 -- 9.4 6.0
MT-2 hiv-ia17 0.6 -- 4.6 - -
ΜΓ-4 HIV-lgR 1.9 1.9 -- -- >1000
MT-4 hiv-ia17 0.6 8.9 2.4 114
CEM HTV-1NiW 2.2 4.6 2.3 -- 44.4
CEM HIV-2rod 2.6 3.0 1.0 -- 1.41
CEM STV 14.6 3.4 2.1 245
AA5 HIV-linb 0.9 * - 3.5 • *
Clinical Isolates
P3L Hiv-ivreu 3.6 -- 5.2 -- --
PBL ΗΓ7-1 vno 3.5 5.2 7.5 3.0
PBL hiv-ibaw 0.3 (0.25) - - 1.8 • ** w *
PBL HIV-1WOME 4.0 -- 5.7 - - —
Zlúčeniny podía tohoto vynálezu majú účinnosť voči širokému okruhu retrovírusových infekcií a podía toho majú široké uplatnenie. Príklady možných vírusov, ktoré môžu byť vhodne liečené použitím tohoto vynálezu, zahrnujú Typ C a Typ D retrovírusov, HTLV-1, HTLV-2, FLV, SIV, MLV, BLV, BIV, konský infekčný vírus, vírusy ischémie, vírus avianovho sarkómu a podobné.
Zlúčeniny sú dalej použiteíné ako široké spektrum antibiotík. Tabuľka 4, ktorá je uvedená nižšie, uvádza typickú antibakteriálnu účinnosť pre zlúčeniny podía vynálezu. Minimálne inhibičné koncentrácie boli určené použitím mikrotitračných techník popísaných Heifetzem a ost., Antimicrobial Aqents and
Chemotherapy. 1974, Vol. 6, 124. Výsledky ukazujú, že zlúčeniny majú účinnosť voči širokému spektru bektérií, ako Gram negatívnym, tak aj Gram pozitívnym baktériám. Ďalej môžu byt zlúčeniny použité na liečenie a prevenciu bakteriálnych chorôb u zvierat a Íudí. Môžu byť tie použité ako priemyselné dezinfekčné činidlá, napríklad na znižovanie bujnenia baktérií v sprchových i kútoch a ná verejných plochách.
f
T a b u Ϊ k a 4
Antibakteriálna účinnosť
Zlúčenina z pr. č. Gram (-) Gram ( + )
E. coli MC4100 E. co1 i B90 S. RBI subti1 i s Stah. 4a reus RBI St rep. pyogenes c-203
4 128 TO 128 256 64
6 64 TO 128 128 64
V dalšom stelesnení tohoto vynálezu môžu byť zlúčeniny formulované do kompozícií vhodných na aplikáciu na povrchy, ako je drevo, kov, keramika a podobne a na podávanie zvieratám, ktoré zahrnujú tiež človeka s cieľom prevencie a liečenia chorôb, ktoré sú založené na baktériách a vírusoch. Zlúčeniny môžu byť formulované tak, aby sa podávali pomocou rôznych spôsobov, napríklad orálne, parenterálne, topicky a rektálne.
F'ri orálnom podávaní môže byť napríklad zlúčenina podía vynálezu miešaná s inertným rozpúšťadlom, alebo napríklad s podobným jedlým nosičom, alebo môže byť zapuzdrená v tvrdých alebo mäkkých puzdrových želatínových kapsulkách, alebo môžu byt zlúčeniny stlačené do tabliet, alebo môžu byt začlenené priamo do jedla, alebo potravy. F'ri orálnom terapeutickom podávaní účinnej zlúčeniny môže byť táto zlúčenina začlenená do nosičov a použitá vo forme požívateíných tabliet, tabliet vo forme plátkov, trochejí, kapsuliek, eliksírov, suspenzií, sirupov, vaflí a podobne. Takéto kompozície a prípravky by mali obsahovať aspohrl
7. hmotnostné účinnej zlúčeniny. Percentá kompozícií a prípravkov môžu byt rôzne, všeobecne medzi 5 až 80 7. hmotnostnými na jednotku. Množstvo účinnej zlúčeniny v takýchto terapeutických prípravkoch je také, že pacient obdrží vždy terapeuticky účinnú dávku, výhodné kompozície alebo prípravky podía tohoto vynálezu sú pripravované tak, že dávková jednotková forma pre orálne / podávanie obsahuje od 5 do 1 000 mg účinnej zlúčeniny a v ideálnom pijípade od 25 do 750 mg.
Tablety, trocheje, pilulky, kapsulky a podobne, môžu tiež obsahovať bežné farmaceutické nosiče, ako sú sladidlá, väzbové činidlá a podobne. Typickými väzbovými činidlami sú tragantová guma, agát, kukuričný škrob, želatína, tiež nosiče ako je fosfát draselný. Typickým rozpúšťacím činidlom je kukuričný škrob, zemiakový škrob, algínová kyselina a podobné. Všeobecne používaným lubrikantom je stearát horečnatý. Typickým sladidlom je sacharóza, laktóza alebo sacharín a farbiacim činidlom pepermint, zelený olej alebo môže byť použité višŕiové frabivo.
Ak je dávková jednotka vo forme kapsuliek, môže obsahovať dalej materiály typov, ktoré sú uvedené vyššie a kvapalné nosiče. Ďalšie rôzne materiály môžu byť prítomné ako povlaky alebo ich číalšie fyzikálne modifikácie vo forme dávkovej jednotky. Napríklad tablety, pilulky alebo kapsulky môžu byť potiahnuté šelakom, cukrom alebo obidvoma. Sirupy alebo elixíry môžu obsahovať účinnú zlúčeninu, sacharózu, ako sladiace činidlo a metyl a propylparabény, ako ochranné činidlá, farbivá, ako je višňové alebo oranžové farbivo.
Samozrejme, všetky materiály používané pri príprave dávkovej jednotky, musia tvoriť farmaceutický čisté a značne netoxické materiály v používaných množstvách.
Aryltiolové zlúčeniny podľa vynálezu môžu byt tiež formulované pre topické podávanie, napríklad ako políčka, pásky, krémy, masti a podobne. Činidlá všeobecne používané na zvyšovanie transdermálnej priepustnosti môžu byť tiež použité. Zlúčeniny môžu byť formulované s voskmi a podobnými látkami pre všeobecné rektálne podávanie.
Účinná zlúčenina môže byt podávaná parenterálne alebo intraperitoneálne. Disperzie môžu byt tiež pripravené v glycerole,/kvapalnom polyetylénglykole a ich zmesi a v olejoch.
f ' l··
Kvôlijzvláštnym požiadavkám na uskladnenie a použitie tieto prípravky môžu obsahovať ochranné látky, ktoré pôsobia preventívne proti rastu mikroorganizmov.
I
I
Farmaceutické formy zahrnujú formy vhodné pre injekčné použitie sterilných vodných roztokov (v ktorých je voda rozpúšťadlo)ί alebo disperzií a sterilných práškov pre ukážkovú prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. V každom prípade tieto formy musia byť sterilné a musia byť tekuté, aby sa dosiahol ľahký rozstrek. Musia byť stabilné pri podmienkach i
prípravy a ; uskladnenia a musia byt chránené voči vzniku kontaminácie mikroorganizmami, ako sú baktérie a huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium obsahujúce napríklad vodu, etanol a polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalný polyetylénglykol a podobne). Dobrá tekutosť môže napríklad znamenať použitie povlakov, ako je lecitín; to znamená požadovaná veľkosť častíc v prípade disperzie a pri použití
100 povrchovo účinných látok. Na prevenciu vzniku mikroorganizmov môžu byť použité rôzne antibakteriálne a antifungálne činidlá napr. parabény, chlórbutanol, fenolsorbová kyselina, thimerosal a podobne. V mnohých prípadoch budú s výhodou zahrnovať izotonické činidlá, napríklad cukry, alebo chlorid sodný. Predĺžená absorpcia injekčných kompozícií môže byť zobraná pre použitie v kompozíciách a činidlách predlžujúcich absorpciu, napríklad monostearát hlinitý a želatína.
Sterilné injekčné roztoky sú pripravené začlenením účinnej zlúčeniny do požadovaného množstva vhodného rozpúšťadla, s rôznymi dalšími prímesami uvedenými vyššie a následnou stéri 1izačnou filtráciou. Disperzie sú všeobecne pripravované začlenením rôznych sterilizačne účinných prímesí do sterilného rozpúšťala s obsahom základného disperzného média a požadované dalšie prísady tvoria prísady uvedené vyššie. V prípade sterilných práškov, pre prípravu sterilných injekčných roztokov, je výhodnou metódou prípravy týchto roztokov vákuové sušenie a suché vymrazovanie s poskytnutím práškov účinnej prímesi plus / niektoré dalšie požadované prímesi tvoriace prevažne ich sterilné fi 1trovaný |roztok.
Ako je tu použité farmaceutický prijateíný nosič zahrnuje niektoré zo všetkých rozpúšťadiel, disperzných médií, povlakov, antibakteriálnych a antifungálnych činidiel, izotonických a absorpčných oneskorovacích činidiel a podobne. Použitie takéhoto média a činidiel pre farmaceutické aktívne látky je dobre známe z doterajšieho stavu techniky, okrem niektorých všeobecných médií alebo činidiel, ktoré sú nezlučiteíné s účinnou látkou, to znamená použitím v terapeutických kompozíciách, ktoré je očakávané. Doplnkové účinné prímesi môžu byt tiež začlenené do kompozícií. Veími výhodné sú kompozície obsahujúce zlúčeniny podlá vynálezu spoločne s jednou alebo viacerými prídavnými antivírusovými činidlami, napríklad AZT (azidotimidín), ddl (dideoxyinozín) podobné.
ribavirín, vidarabín, acyklovir, gaveiklovir a
101
Je veľmi výhodné formulovanie parenterálnych kompozícií v jednotkovej dávkovej forme pre ľahké podávanie a jednotnosť dávky. Jednotková dávková forma, ako je tu použitá, vo fyzikálne diskrétnych jednotkách je upravená ako jednotná dávka pre cicavce, ktoré sú ošetrované; každá jednotka obsahuje dopredu určené množstvo účinnej látky vypočítané pre požadovaný terapeutický účinok v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. špecifické pre vytvorenie jednotkovej dávky podľa vynálezu je to, že všeobecne závisí
a) od jednotkovej charakterizácie účinného materiálu a najmä dosiahnutia terapeutickej účinnosti,
b) od obmedzení v technike zlučovania takejto aktívnej látky na liečenie chorôb živých objektov majúcich podmienky choroby,v ktorých je choroba rozdelená, ako je tu detailne popísané.
Všeobecná aktívna prímes je zlučovaná, pre všeobecné a účinné podávanie účinného množstva s vhodným farmaceuticky prijateľným.. nosičom, v jednotkovej dávkovej forme, ako je to uvedené vyššie. Jednotková dávková forma môže napríklad obsahovať účinnú zlúčeninu v množstve od 5 do 1 000 mg a od 25 do 750 mg, ktoré je výhodné. Vyjadrené v pomere, je účinná zlúčenina všeobecne prítomná vo forme od 10 do 750 mg/1 nosiča. V prípade kompozícií, ktoré obsahujú doplnkové účinné prímesi, sú dávky určované pomocou odkazov na obvyklé dávky a spôsobu podávania uvedených prímesí. Jednotková dávka bude typicky podávaná raz alebo až päťkrát za deň, ak je to potrebné pre účinok liečby lebo štádium choroby.
Nasledujúce príklady áalej uvádzajú formulácie podľa vynálezu.
Príklad 151
Ľahké želatínové kapsulky boli použité pomocou týchto zložiek:
102
Množstvo (mg/kupsulka)
Zlúčenina z príkladu 1 250,0
Butylovaný hydroxyanizol B.F'. 0,05
Čistený kokosový olej B.F'. 70,0
0,05
Zložky uvedené vyššie boli zmiešané a plnené do mäkkých želatínových kapsuliek; zapuzdru.júcimi zložkami boli želatína a glycerín.
Príklad 152
Tablety boli pripravené použitím týchto komponentov:
Zlúčenina z príkladu 5 500 mg
Mikrokryštalická celulóza 200 mg
Karboxymety;l sodný škrob 20 mg
Stearát horečnatý 4 mg
Butylovaný hydroxyanizol B . F'. 0,002 mg
F'rímesi boli zmiešané do jednotnej formy a stlačené do tabliet na orálne podávanie. Denne je podávaná jedna tableta až päť tabliet na liečenie bakteriálnych a vírusových infekcií.
Príklad 153
Aerosol je pripravený takto:
Zlúčenina z príkladu 4 100 mg
F'ropy léng lykol 20 mg
Dichlórtetrafluóretán 600 mg
(F'ropellant 14)
Dichlórdifluórmetán 500 mg
(F'ropellant 12)
103
Komponenty sú mixované pri -20 °C a umiestené do loäky, ktorá môže byť rozvinutá ako látkové zariadenie.
Príklad 154
Roztok je pripravený takto:
Zlúčenina z príkladu 6 5 mg
Voda 1 1
IN HC1 20 ml
F'rímesi sú mixované vo forme roztoku, ktorý môže byť použitý na umývanie sprchových kútov, na prevenciu a obmedzenie rastu baktérií.
Ďalším stelesnením tohoto vynálezu je spôsob liečenia, prevencie a boja s bakteriálnymi a vírusovými infekciami. Spôsob obsahuje ^podávanie antibakteriálne účinného množstva alebo antivírusovo účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu objektu, alebo na povrch, ktorý je potrebné ošetriť. Napríklad zlúčenina so vzorcom I môže byť apli kovaná do sprchových kútov a na verejné miesta s cieľom prevencie kontroly a boja s premnožením baktérií. Zlúčeniny môžu byť podávané zvieratá a najmä potom človeku s cieľom liečenia a prevencie bakteriálnych a vírusových infekcií. Ako je uvedené vyššie, účinné množstvo aktívnej zlúčeniny je všeobecne od 50 do 1 000 mg na jednotku dávky, s výhodou od 25 do 750 mg.
Účinné zložky terapeutických kompozícií a zlúčenín podľa tohoto vynálezu vykazujú výrobné antiretrovírusové účinnosti, ak sú podávané v množstvách od 1,0 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Výhodná dávka počítaná pre optimálne výsledky, by mala byt od 2 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti za deň a tieto jednotkové dávky sú vyrábané tak, že celkové množstvo je od 2 do 3 g účinnej zlúčeniny na objekt, ktorý má okolo 70 kg telesnej hmotnosti a sú podávané v intervaloch 24 hodín.
104
Táto dávka môže byt upravená tak, aby poskytovala optimálne terapeutické množstvo a je výhodne podávaná raz alebo až päťkrát za deň v množstve 250 až 750 mg na jedno podanie. Napríklad niekoíko rozdelených dávok môže byt podávaných denne, alebo dávky môžu byt proporcionálne redukované ako je indikované podía potreby terapeutickej situácie. Nesporné praktické výhody spočívajú v tom, že účinná zlúčenina môže byť podávaná všeobecným spôsobom, ako orálne, tak aj intravenózne (kde rozpúšťadlom je voda), intramuskulárne alebo subkutánne. Účinné zlúčeniny môžu byť formulované ako vodné roztoky a suspenzie na omývanie povrchov, ako je drevo, kov, keramika podobné, s ciefom eliminácie a riadenia rozmnožovania baktérií a vírusov.
Zlúčeniny môžu byť použité v kombinácii s ďalšími účinnými látkami. Napríklad výhodnou metódou liečenia retrovírusových infekcií je podávanie zlúčenín podía vynálezu s jedným alebo s viacerými antivírusovými zlúčeninami. Účinné činidlá môžu byť zlučované spoločne do jednotlivej dávkovej jednotky, alebo môžu byt podávapé oddelene. Ďalším antivírusovým činidlom, ktoré je bežne používané je acyklovírus, AZT, (azidotimidín, zidovudín), ribavirín, vidarabin, gancikolovir, dideoxyinozín (ddl) a podobné.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ N A R O K Y
    1. Zlúčenina s všeobecným vzorcom I kde je 1 alebo 2
    SY (I)
    NOH
    X je -C- NR*Z, -C-Z, -C-Z alebo SO^NR^Z
    Y je vodík alebo SZ, kde n je 1 a Y je jednoduchá väzba, ak n
    F
    1.
    Z je vodík, halo, Cx-Ca alkyl, COCx-Ca alkyl, C3-Ca cykloalkyl-(CRsR^)m, feny1-(CRSRÄ)„ alebo Het-(CRsRÄ)m,
    A je monocyklický kruh majúci 5 alebo 6 kruhových atómov, alebo bicyklický kruh majúci od 9 do 12 uhlíkových atómov, atómy kruhu sú vybrané zo skupiny uhlík a výhodne až do troch heteroatómov vybraných z □, S a N,
    RA a R3 sú nezávisle vodík halogén, Cx-Ca alkyl, OCx-Ca alkyl, C3-Ca cykloalkyl, hydroxy, nitro, kyano, fenyl~(CRsR*)m, Het-(CRsRA)m, NR’R4, NRÄCORA, COR®, CONR--R4, S(O)mR3, S(0)mNR3R«, COR® alebo zobrané spolu sú oxo (0=) alebo metyléndioxy (-Q-CH--O-), je 0, 1 alebo 2,
    106
    R® a R* sú nezávisle vodík halogén, Cx-Ce, alkyl, Cs-Ce, cykloalkyl, fény l-(CR®Rí’)m, Het-fCR^R*) ,n,
    R® a R*3 sú nezávisle vodík, Cx-C* alkyl, hydroxy, COOH, amino, CONR^R® alebo kyano, kde vyššie uvedený alkyl, cykloalkyl, fenyl a Het skupina môže byť výhodne substituovaná od jednej do troch skupín vybraných z halogénov, Cx-Ce, alkyl, Ci-C* alkoxy, trifluórmety1, hydroxy,
    NH kyano, nitro, NR®R*, S(O)m(R®),s, S(0)mNR®R* a vyššie,
    NR®CORA, COR®, kde
    CO=R®, m, R3
    NH-C-NH3, CONR®R*, a RA sú definované a jej farmaceutický prijatefné soli a solváty
  2. 2. Zlúčenina podía nároku 1, v ktorej A znamená
    H
  3. 3. Zlúčenina podía nároku 1, kde X je -C-NR*Z
  4. 4. Zlúčenina podía nároku 3, so vzorcom
    107
    ' .·'/ · 'V'?-'· . • 5. Λ-’··.;'.· ‘
    6. Zlúčenina podía nároku 3 so vzorcom
    7. Zlúčenina podía nároku 6, kde Y je väzba a n je 2.
    9. Zlúčenina podía nároku 3 so vzorcom
    9. Zlúčenina podía nároku 8, kde n je 1 a Y je -SZ.
    10. Zlúčenina so vzorcom la
    2 “I (la) kde je 1 alebo 2,
    108
    Y je vodík., ak n je 1 a Y je jednoduchá väzba, ak n je 2,
    RA a R35 sú nezávisle vodík, halogén, CX-CA alkyl, hydroxy, nitro alebo NR®RA, kde R® a R·* sú nezávisle vodík, alebo Cx-Cc alkyl, je vodík, a1 kýlové a substituenty nitroskupiny
    Ci-Cô alkyl, C3-C«b cykloalkyl, kde uvedené cykloalkylové skupiny môžu mať jeden alebo dva vybrané z hydroxyskupiny, halogénu, , NR®R·* a karboxyskupiny a ,kde R® a R* sú definované vyššie, a jej farmaceuticky prijateľné soli a solváty.
    / l;.,
    11. Zlúčenina podía. nároku 10, kde R33 je vodík.
    12. Zlúčenia podía nároku 10, kde n je 1 a Y je vodík.
    13. Zlúčenina podía nároku 12, kde RA je NR®R4.
    14. Zlúčenina podía nároku 13, ktorou je 5-acetylamino-2-merkaptobenzamid.
    15. Zlúčenia podía nároku 10, kde n je 2 a Y je jednoduchá väzba.
    16. ·Zlúčenina podía nároku 15, v ktorej Z je CX-CÄ alkyl, alebo Cx-C<h alkyl substituovaný aspoň jednou skupinou CO=:R®.
    17. Zlúčenina podía nároku 16, zo skupiny 109
    2-[[2-[2-(l-karboxy-2-mety1 butylkarbamoy1)fenyldisulfany1] benzoy 1 ]amino]-3-metylpentánová kyselina,
    CS-(R*, R*)3-2-[2-C2-(1-terc.butoxykarbony1-2-mety1buty1 kar— bamoy1)-6-fluórfenyldisulfany1]-3-fluórbenzoy1amino]terc.buty1 ester 3-mety1-pentánovej kyseliny, [S-(R*,R*)3-2-L2-[2-(1-terc.butoxykarbony1-3-mety1buty1karbamoy 1)-5-fluórfenyldisulfany13-4-fluórbenzoylamino3 terc.buty1 ester 4-mety1-pentánovej kyseliny,
    CS-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-terc.butoxykarbony1-3-metylbuty1 kar— bamoy1)-4-fluórfenyldisulfany13-5-fluórbenzoylamino]terc.buty1 ester 4-mety1-pentánovej kyseliny, [S-(R*,R*)3-2-[2-C2-(1-terc.butoxykarbony1-3-mety1buty1karbamoy 1)-6-metoxy-fenyldisulfany13-3-metoxybenzoylamino]terc.butylester 4-mety1-pentánovej kyseliny, f
    [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-terc.butoxykarbony1-3-metylbuty1karbamoy 1)-5-metoxy-fenyldisulfany1]-4-metaxybenzoylamino]terc.butylester 4-mety1-pentánovej kyseliny, [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-terc.butoxykarbony1-3-mety1buty1 kar— bamoy1)-4-metoxy-fenyldisulfany13-5-metoxybenzoylamino]terc.butylester 4-mety1-pentánovej kyseliny, [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-terc.butoxykarbony1-3-metyIbutylkarbamoy1)-6-mety1-fenyldisulfany1]-3-mety1benzoylamino]terc.butylester 4-mety1-pentánovej kyseliny, [S-(R*,R*)3-2-[2-C2-(1-terc.butoxykarbony1-3-mety1buty1 kar— bamoy1)-5-mety1-fenyldisu1 fany1]-4-mety1benzoylamino]terc.butylester 4-mety1-pentánovej kyseliny, [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-terc.butoxykarbony 1-3-mety 1buty1karbamoy 1)-3-mety1-fenyldisulfany13-6-mety1benzoylamino]terc.110 butylester 4-mety1-pentánovej kyseliny, [S-(R*,R*)]-{2-[2-(l,2-bis-terc.butoxykarbony1-ety1 karbamoy1)-fényldisulfany13-benzoy1amino}-di-terc.butylester jantárovej kyseliny, [S-(R*, R*)3-2-(2-(2-(1,3-bis-terc.butoxykarbony1-propy1-karbamoy1)-fenyldisulfanyl3-benzoy1aminoj-di-terc.butylester pentadiovej kyseliny, [S-(R*,R*)3-2-(2-(2-(1,4-bis-terc.butoxykarbony1-buty1-karbamoy1)-fenyldisulfany1]-benzoy1amino}-di-terc.butylester hexándiovej kyseliny,
    CR-(R*,R*)3“(2-(2-((terc.butoxykarbony1-feny1-mety 1)-karbamoyl3 -fény ldisulfanyl ]--benzoy lamino) terc. butylester fény loctovej kyseliny, [S-(R*,R*)3-2-(5-acetylamino-2-[4-acetylamino-2-(1-terc.butoxykarbony 1-3-mety1-buty1karbamoy1)-feny1-disulfanyi]-benzoylamino} ló
    -4-mety1-teŕc.butylester pentánovej kyseliny, [S-(R*,R*)]2-í 5-etylamino-2-[4-etylamino-2-(1-terc.butoxykarbony 1-2-me ty 1-buty 1 karbamoyl )-feny1-disulfany13-benzoylamino} 3-mety1-terc.butylester pentánovej kyseliny, [S-(R*,R*)3-2-(2-(2-(l-karboxy-3-mety1-buty1karbamoy1)-5-mety1feny1disu1 fany13-4-mety1benzoylamino}—4-mety1-pentánová kyselina [S-(R* , R* ) ]-2-{5-acetylamino-2-[4-acetylamino-2-(l-karboxy-3-mety1-buty1karbamoy1)-fenyldisulafany13-benzoy1 amino)-4-mety 1-pentánová kyselina, [S-(R*,R*)3-2-{2-C2-(1,4-dikarboxy-buty1karbamoy1)-fenyldisulfanyl 3-benzoylaminoj-hexándiová kyselina,
    CS-(R*,R*)3-(2-(2-[karboxyfenylmetyl)karbamoyl3-benzoy1amino}—
    111
    -fenyloctová kyselina,
    ES-(R*,R*) ]-3-terc. butoxy-2-{2-E2-(2-terc. butoxy-í-karboxyety 1karbamoy1)-fenyldisulfany1]-benzoylamino}-propiónová kyselina,
    N,N'-[ditiobis(2,1-fenylénkarbonyl)Ibis L-serín bis [O-(l,l-dimetylety 1)bis (1,1'-dimetylety 1)ester,
    N,N' ~[ditiobisEE5-(etylamino)-2,1-fenylén]karbonyl]]bis L-izoleucín,
    N,N'-bisEditiobis-(2,1-fenylénkarbony 1)isE6-E E1,1-dimetyletoxy)karbony 1]amino]R-norleucín]bis(1,1-dimetylety 1)ester pentánovej kyseliny,
    ES-(R* ,R* ) ]-2--í2-E2-( l-karboxy-2-metyl-buty lkarbamoy 1 )-6-fluór-fenyldisulfany1]-3-fluór-benzoylamino}-3-mety 1 pentánová kyselina,
    ES-(R*,R* ) ]-2-í2-C2-(l-k.arboxy-3-metyl-butylkarbamoyl)-5-fluór-fenyldisulfanyl]-4-fluór-benzoylamino]-4-mety1-pentánová kyselina,
    ES-(R* ,R* ) ]-2-k.arbamoy 1-í6-metoxy-feny ldisulfany1]-3-metoxy-benzoylamino}-4-mety 1-pentánová kyselina,
    ES-(R*,R*)]-2-{2-E 2-(l-karboxy-3-mety1-buty1karbamoy1)-5-metoxy-fenyldisu1 fany1]-4-metoxybenzoylamino}-4-mety 1-pentánová kyselina,
    ES-(R* ,R* ) ]-2-{2-E2-( l-k.arboxy-3-mety 1-buty lkarbamoy 1 )-4-metoxy-fenyldisulfany1]-5-metoxybenzoy1amino}-4-mety1-pentánová kyselina,
    ES-(R*,R*)]-2--(2-E 2-(l-karboxy-3-mety1-butylkarbamoy1)-6-metyl-fenyldisulfany1]-3-mety1benzoylamino}-4-mety 1-pentánová kyselina,
    112
    Ľ.L-2-C (2—<2—C (l-terc.butoxykarbonyl-3-metyl-butyl )-metyl-kar— bamoyl]-fenyldisulfanyl>-benzoy1)-mety 1amino]terc.butylester pentánovej kyseliny, bis(l,1-dimetyletyl)ester 4,4'-[ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1 imino) jbisbutánovej kyseliny,
    4,4'-[ditiobis(2,1-fenylénkarbonylimino)jbisbutánová kyselina,
    3,3'-[ditiobis(2,1-fenylénkarbony1imino)3bispropiónová kyselina,
    18. Zlúčenina podía nároku 15,v ktorej Z je vodík.
    19. Zlúčenina podía nároku 18, vybraná zo skupiny
    2,2'-di tiobis[3-metoxy-benzamid],
    2,2'-ditiobis[3-mety1-benzamid], . /·
    2,2' -ditiob'ís[ 5-[ (2,2-dimety1-1-oxopropy 1) amino]-benzamid ] , t'··
    2,2'-ditiobis[5-[(trifluóracety1)amino]-benzamid 3,
    2,2'-ditiobis[5-(benzoy1amino)-benzamid3.
    20. Zlúčenina podía nároku 18, ktorou je zlúčenina 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamid.
    21. Zlúčenina podía nároku 18, ktorou je 2,2'-ditiobis(5-acety 1amino)benzamid.
    22., Zlúčenina podía nároku 15, v ktorej Z je
    113
    C1 o · i- 4 XL o o * i. j x.
    “7 7 * o 'y * x- «i x.
    7 7 ' n t xL q xi.
    Zlúčenina podľa nároku 22, v ktorej R’· je vodík. Zlúčenina podľa nároku 23, v ktorej R“* je vod í k. Zlúčenina podľa nároku 24, vybraná zo skupiny
    -ditiobisE3'-sulfamoylbenzanilid],
    -ditiobisEN-EE 4-(aminosulfony 1)fény 1]metyl]benzamidj,
    -ditiobisEN-E4-(aminosulfony1)fény 1]-4-fluorobenzamid]
    -ditiobisEN-E 4-(aminosulfony1)feny1]-5-fluorobenzamid]
    -ditiobisEN-Ľ4-(aminosulfony1)fény 1]-3-metoxybenzamid]
    -ditiobisEN-E4-(aminosulfony 1)feny1]-4-metoxybenzamid]
    -ditiobisEN-E 4-(aminosulfony 1)feny1]-5-metoxybenzamid] /
    -d i tioť|isEN-E4-( aminosul fony 1) f eny 1 ]-3-mety 1benzamid ] ,
    -ditiobisEN-C4-(aminosulfony 1)feny1]-4-mety1benzamid],
    -ditiobisEN~E4-(aminosulfonyl)fenyl]-5-mety 1benzamid],
    -ditiobisEN-E4-(aminosulfony1)feny1]-6-mety 1benzamid]
    -di tiobisEN-E2-(aminosulfony 1)fény 1]-benzamid 3.
    26. Zlúčenina podľa nároku 23, kde RA je iný ako vodík vybraná zo skupiny
    2,2'-ditiobis-N-E4E E(1-metylety 1)amino]sulfony1]feny1]benzamid,
    2,2'-ditiobis-N-E4'-E(cyklopropylamino)sulfony 1]feny1]benzamid,
    114
    L,L-2-[4-(2-(2-[4—(1-karboxy-etylsulfamoy1)-fény 1karbamoy1]-feny ldisulfany13benzoy1amino)-benzénsulfony 1amino]-propiónová kyselina,
    N,N-[ditiobis[2,1-fenylénkarbony Iimino3-4,l-fenylénsulfonyl3bis L-alanín bis 1,1-dimetyletylester,
    2,2'-ditiobis-N-[4'-[(metoxyamino)sulfony 13 fény 1 Jbenzamid,
    2,2'-ditiobis-[N-[4-[(2-pyrimidinylamino)sulfonyl3fenyl]benzamid ) 3 .
    27. Zlúčeniňa podía nároku 23, ktorou je 2,2'-ditiobis-N-[4[(acety 1amino)sulfony 13 fény 13benzamid.
    29. Zlúčenina podía nároku 28, vybraná zo skupiny
    2-tio-N-(4-sulfamoy1 feny1)benzamid a
    2-tio-5-chlór—benzénsulfónamid30. Zlúčenina padla nároku 8, kde Z je feny1-(CR^R*)m, kde fenylový kruh môže byt substituovaný alebo nesubstituovaný.
    31. Zlúčenina podía nároku 30, kde m je 0.
    32. Zlúčenina podía nároku 31, kde Y je väzba a n je 2.
    33. Zlúčenina podía nároku 32, vybraná zo skupiny
    2,2'-ditiobis[N-[4-(1,1-dimetylety 1)feny13 benzamid],
    115
    2,2' -ditiobis[N-(3-metylfeny1 )-benzamid] ,
    2,2'-ditiobis[N-E4-nitro-3-(trifluórmety1)fény 1]benzamid],
    2,2'-ditiobis[N-(3-brómfenyl)benzamid],
    2,2'-ditiobis[N-[3,5-bis(tri fluórmety1)feny1]benzamid],
    2,2'-ditiobis[N-[4-chlór-3-(trifluórmety1)feny1]benzamid],
    2,2'-ditiobisEN-E3,4-dichlórfény 1]benzamid],
    2,2'-ditiobis[N-(2,4-dichlórfeny1)benzamid, í, 2' --d i tiobis C N-[ 3- (trif luórmety 1) fény 1 ] benzamid ] ,
    2,2'-ditiobis[N-(2-metoxyfeny1)benzamid], /
    2,2' -ditiobZisCN-[4-( trif luórmety 1) fény 1 ] benzamid] , i
    !,2'-ditiobis[N-(4-kyanofeny1)benzamid],
    2,2'-ditiobisEN-[4-[metylsulfonyl)fenyl]benzamid],
    2,2' -ditiobis[N-(4-jódfeny1)benzamid],
    2,2'-ditiobis[N-(2-metyl fenyl)benzamid], ,2'-ditiobis[N-(2-ety1 feny1)benzamid], ,2'-ditiobis[N-(2-chlórfény 1)benzamid] , ,2'-ditiobis[N-(3-nitrofeny1)benzamid], ,2'-d i tiobisEN-[2-(1-metylety 1)fény 1]benzamid],
    116
    2,2'-ditiobis[N-(3-jódfeny1)benzamid],
    4,4'-[ditiobis(2,1-fenylénkarbonylimino)kyselina bisbenzoová,
    2,2'-ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1imino)bisbenzoová kyselina, (4-{2-[2-(4-karboxymety1-feny1karbamoy1)-fenyldisulfany1]benzoy1amino}-feny1)-octová kyselina,
    2,2'-ditiobis[N-(4-aminofeny1)benzamid]dihydrochlorid,
    2,2'-ditiobis[N-[4-(aminokarbony1)feny1]benzamid] a
    4,4'-ditiobis(2-fenylénkarbony 1iminometylén)bisbenzoová kyselina.
    34. Zlúčenina podľa nároku S, kde Z je Het-(CR®R<í,)m-.
    35. Zlúčenina podľa nároku 34, zo skupiny
    3,3'-[ditióbis(2,1-fenylénkarbonylimino)]-bis-2-tiofénkarboxylová kyselina, |;·
    2,2'-ditiobis[N-(5-bróm-2-pyrimidiny1)benzamid],
    2,2'-ditiobisEN-(6-chlór—4-pyrimidinyl)benzamid],
    2,2'-ditiobisEN-4-pyrimidinylbenzamid] ,
    2,2'-ditiobis[N-(2-tienylmety1)]benzamid a
    2,2'-ditiobis[N-[2-(4-morfoliny1)ety1]]benzamid.
    36. Zlúčenina podľa nároku 5, kde Z je fenyl-(CRsR<&)m- a fenyl je substituovaný alebo nesubstituovaný.
    37. Zlúčenina podľa nároku 36, kde Z je
    117
    38. Zlúčenina pódia nároku 37, kde Z je
    39. Zlúčenina podľa nároku 38, ktorou je 2,2'-ditiobis[N-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid].
    0
    II
    40. Zlúčenina podľa nároku 2, kde X je -C-NR*Z a Z je
    II nr3r
    41. Zlúčenina podľa nároku 40 vybraná zo skupiny
    N,N-[ditiobis[2.1-fenylénkarbonylimino]-4,1-fenylénkarbony1imino]bis /l_-alanín bis 1,1-dimetyletylester,
    - l·· [S-(R* , R* )V]2-[4-(2-{2-[4-( i-karboxyety 1 karbamoy 1)-fény 1 karbamoy 1]-fényldisulfany1}-benzoylamino)-ben zoylamino]-propiónová kyselina.
    Q
    U
    42. Zlúčenina fenyl-(CR»RÄ)m-. pod ľ a nároku 2, kde X je -C-NR«Z a Z je 43. Zlúčenina podľa nároku 42, ktorou je [R-(R*,R* )3-2, <7 · __ x. — -ditiobis[N-(2-hydroxy-l- fenylety 1)ben zamid]. 0 H 44. Zlúčenina pod ľ a nároku 2, kde X je -C-NR^Z a Z je
    Cx-Ca. alkyl alebo Cx-C«s alkyl substituovaný hydroxyskupinou, alebo NR*R3.
    45. Zlúčenina podľa nároku 44 zo skupiny
    118 *:
    ΛΑ.· ' [S-(R*,R*)3-2,2'-ditiobis[N-[l-(hydroxymety1)-3-mety1buty13-benzamid] ,
    2,2'-ditiobis[N-2-(dimetylamino)etylbenzamidJ.
    46. Zlúčenina podía nároku 2, kde X je -C-NR^Z a Z je r3o<?-
    W // (CRSR6)47. Zlúčenina podía nároku 46, ktorou je [4-(2--[2-[4-(dietoxy-fosforylmety1)-fény1-karbamoy1]-fényldisulfany1}-benzoy1amino)-benzyl]-dietylester kyseliny fosforečnej.
    O
    II
    48. Zlúčenina podía nároku 2, kde X je -C-NR*Z a Z je - C □ - C i C 6> s 1 k y 1
    49. Zlúčenina podía nároku 48, ktorou je 2,2'-ditiobis-(N-acety l-N-i|iety 1) benzamid.
    50. Zlúčenina podía nároku 3, kde R je Ci-Ca alkyl a Z je
    Λ 'SO2NH2
    51. Zlúčenina podía nároku 50, ktorou je 2,2'-ditiobis-[N[4-(aminosu1 fony 1)feny1]mety 1]benzamid.
  5. 5-7
    W Α», ·
    Zlúčenina podía nároku 1, kde X je SO^NR^Z.
    119
    53. Zlúčenina podía nároku 53 so vzorcom
    54. Zlúčenina podía nároku 54, vybraná zo skupiny
    2,2'-ditiobis[N-C4-(aminosulfony 1)feny1]-benzénsulfónamid,
    2,2'-ditiobisCN-(4-nitrafený 1)]-benzénsulfónamid,
    2,2'-ditiobis[N-(4-metoxyfeny 1)]-benzénsulfónamid,
    2,2'-ditiobis[5-chlór]-benzénsulfónamid.
    S· n
    55. Zlúčenina podía nároku 1, kde X je -C-Z.
    56. Zlúčenina podía nároku 56 so vzorcom
    57. Zlúčenina podía nároku 57, ktorou je [2-(2-benzoy fenyldisulfany1)-feny1]-fény1-metanón.
    NOH
    II
    58. Zlúčenina podía nároku 1, kde X je -C-Z.
    120
    Zlúčenina podlá nároku
    57 so vzorcom no
    60. Zlúčenina podlá nároku 60, ktorou je {2-[2-(hydroxyimi fenyl-metyl)-fényldisulfany13 feny1>-feny1-metanón.
    61. Zlúčenina podlá nároku 1, kde n je 1 a Y je -SZ
    62. Zlúčenina podlá nároku 61 so vzorcom s—s—Z
    NR ' l z
    63. Zlúčenina padla nároku 62 so vzorcom
    121
    64. Zlúčenina podlá nároku 63, vybraná zo skupiny
    2-C2-(4-sulfamoy1 feny1karbamoy1)fenyldisu1 fany1]propiónová kyselina,
    2-acety1amino-3-[2-(4-sulfamoy1 feny1karbamoy1)fenyldisulfanyljmetylester kyseliny propiónovej,
    2-acety1amino-3-[2-(4-sulfamoy1 feny1karbamoyl)fenyldisulfanyl]propiónová kyselina, {2-[2-(4-sulfamoy1 feny1karbamoy1) fenyldisu1 fany1]-propiony 1aminoj-octavá kyselina,
    2-C2-(4-su1 famoy1 feny1karbamoy1)fenyldisu1 fany1]ben zoová kyselina,
    2-[2-(4-sulfamoy1 feny1karbamoy1)fenyldisu1 fany1]mety1ešter kyseliny benzoovej, í
    ' l··
    2-ämino-3-<^éty l-3-[2-( 4-sul f amoy 1 fény 1 karbamoy 1) f eny ldisu 1 f any 1 ] í
    butánová kyselina,
    2-amino-3-mety1-3-C2-(4-sulfamoy1 fenylkarbamoy1)fenyldisu1 fany1] metylester kyseliny butánovej,
    2-(2,3-d i hyd roxypropyldisulfanyl)-N-(4-su1 famoy1 f eny1)ben z amid,
    2-C2-(acety 1metylamino)-1-feny1propyldisu1 fany1J-N-C4-sulfamoy1fenyl)benzamid a
    2-[2-(2-acetylamino-2-karboxyetyldisu1 fany1)benzoylamino]-3-metylpenátová kyselina.
    65. Zlúčenina podía nároku 1, kde X je -C-NR*Z a Z j
    122
    ΝΗ
    Η
    Ci-Ca. alkyl substituovaný skupinou -NH-C-NH= a skupinou COkR®.
    66. Zlúčenina podía nároku 65, vybraná zo skupiny
    N,N'-[diťiobis(2,1-f eny lén kar bony 1) 3bis-l_-arginín-bis (1,1-dimetyletyl )ester,
    N,N'-[ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1)]bis-L-arginín.
    II
    67. Zlúčenina podía nároku 1, kde X je -C-NR“*Z a Z je C3-C«s cykloalkyl-ÍCR^R*)™-, kde cykloalkyl môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný.
  6. 6S. Zlúčenina podía nároku 67, ktorou je
    2,2'-ditiobis(N-cyklopropy1benzamid) a
    4,4’-[di tióbis(2,1-fenylénkarbony 1imino-metylén)bis-transcyklohehán karboxylová kyselina.
    ; 0 <1
    69. Zlúčenina podía nároku 1, kde X je -C-Z a Z je Het-(CRSRÄ)m-, kde Het môže byt substituovaný alebo nesubstituovaný.
    70. Zlúčenina podía nároku 69 so vzorcom
    71. Zlúčenina podía nároku 70, ktorou je
    123 í 2-C 2- (morfol ín-4-karbony 1)-f eny ldisul f any 1 ]--fenyl }-morf o 1 in-4-yl-metanón, í2-[2-(tiomorfolín-4-karbony1)-fenyldisulfany1]-feny1}-tiomorfolin-4-yl-metanón,
    4,4'-[ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1)]bis-,bis(1,1-dimetylety 1)ešte r— 1-pi peraz ínkarboxylová kyselina.
    í2-[2-(piperazín-l-karbony1)-fenyldisulfanyl]-feny1}-piperazin-1-ylmetanón sol HC1, { 2-[2- ( py rol idín-l-karbony 1) - f eny ldisul f any 1 ]-f eny 1 ]--py rol idin-1-yl-metanón, [2-C2-(3-hydroxy-pyrolidín-l-karbonyl)-fenyldisulfanyl]-fenyl}(3-hydroxy-pyrolidin-l-y1)metanón, {2-[2-(3-hydroxymety1-pyrolidín-l-karbony1)-fenyldisulfany1]-fe/ ny1}-(3-hydroxymety1-pyrolidin-l-y1)metanón, t ’
    1,1'~[ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1)3bis-4-piperidínkarboxylová kyselina, l,ľ-[ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1)3 bis-, bis (1,1-dimetylety 1)ester [S-(R*,R*)]-lH-pyrolidín-2-karboxylovej kyseliny, [S-(R*,R*)]-l,ľ-[ditiobis(2,1-fenylénkarbony 1)]bis-lH-pyrolidín-2-karboxylová kyselina a bis(1,1-dimetylety 1)ester [S-(R*,R*)]-N,N'-[d itiobis(2,1-fenylénkarbony1-1,3-pyrolidiny1)3bis-karbámovej kyseliny.
    72. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu so vzorcom I v zmesi s rozpúšťadlom alebo excipientom.
    73.
    Formulácia podía nároku 72, použitá v zlúčenine, kde n
    124
    j e 1 a Y j e vod í k . 74. Formulácia podía nároku 72, použitá v zlúčenine, kde je o a Y je jednoduchá väzba. 75. Formulácia podía nároku 74, použitá v zlúčenine, kde
    Ο
    II je -C-NR«Z.
    76. Formulácia je Cx-Cô alkyl (CReR<b)m-fenyl, kde podía nároku 75, použitá substituovaný skupinou v zlúčenine, COsR®, fenyl je substituovaný skupinou S(O)mNR3R': kde Z alebo
    77. Spôsob liečenia bakteriálnych infekcií zahrnujúci podávanie antibakteriálne účinného množstva zlúčeniny podía nároku 1 subjektu, ktorý je liečený.
    78. Spôsob liečenia vírusových infekcií zahrnujúci podávanie antivírusovo účinného množstva zlúčeniny podía nároku 1 subjektu, ktorý je liečený.
    79. Spôsob liečenia vírusových infekcií zahrnujúci podávaní antivírusovo účinného množstva zlúčeniny podía nároku 1 subjektu, ktorý je liečený v kombinácii s jedným alebo viacerými antivírusovými činidlami.
SK154-97A 1994-08-05 1995-07-11 Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents SK15497A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/286,816 US5463122A (en) 1994-08-05 1994-08-05 Arylthio compounds
US08/446,917 US5734081A (en) 1994-08-05 1995-06-01 Arylthio compounds
PCT/US1995/008802 WO1996004242A1 (en) 1994-08-05 1995-07-11 Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15497A3 true SK15497A3 (en) 1998-01-14

Family

ID=26964088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK154-97A SK15497A3 (en) 1994-08-05 1995-07-11 Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5734081A (sk)
EP (1) EP0775110B1 (sk)
JP (1) JPH10504292A (sk)
KR (1) KR20040004371A (sk)
AT (1) ATE305923T1 (sk)
AU (1) AU710806B2 (sk)
BG (1) BG63301B1 (sk)
CA (1) CA2193845A1 (sk)
CZ (1) CZ26297A3 (sk)
DE (1) DE69534502D1 (sk)
FI (1) FI970417A (sk)
HR (1) HRP950429A2 (sk)
HU (1) HUT77653A (sk)
IS (1) IS1806B (sk)
MX (1) MX9700249A (sk)
MY (1) MY113732A (sk)
NO (1) NO308656B1 (sk)
NZ (1) NZ300073A (sk)
OA (1) OA10467A (sk)
PL (1) PL181425B1 (sk)
RO (1) RO119193B1 (sk)
RU (1) RU2156236C2 (sk)
SK (1) SK15497A3 (sk)
SV (1) SV1995000048A (sk)
TW (1) TW313565B (sk)
UA (1) UA52588C2 (sk)
WO (1) WO1996004242A1 (sk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736914B1 (fr) * 1995-07-21 1997-08-22 Adir Nouveaux derives d'acide aminophenylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PL327135A1 (en) * 1995-12-15 1998-11-23 Warner Lambert Co Method of obtaining [s-(r*, r*)]-3-methyl-2-(3-oxo-3h-benzo(d)isothiazol-2-yl)pentaic acid and [s-(r*, r*)], l-2{2-[2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulphonyl]-benzoylamino)-3-methylpentaic acid
ZA974703B (en) * 1996-05-30 1997-12-30 Bayer Ag Substituted sulfonylamino(thio)carbonyl compounds.
EP0970062A2 (en) * 1997-03-13 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties
DE19735120A1 (de) * 1997-08-13 1999-02-18 Peter Hans Prof D Hofschneider Verwendung von Thiolverbindungen zur Inaktivierung von Viren
FR2779430B1 (fr) * 1998-05-25 2001-07-13 Pasteur Institut Dithio-bis-nitrobenzenes substitues et leurs applications
US6706729B1 (en) 1998-06-19 2004-03-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiolesters and uses thereof
EP1087941B9 (en) * 1998-06-19 2007-11-07 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, Department of Health and Human Services Thiolesters and uses thereof
UA74781C2 (en) * 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
CA2407964A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Alcon, Inc. Disulfide derivatives useful for treating allergic diseases
KR20020093982A (ko) 2000-05-19 2002-12-16 알콘, 인코퍼레이티드 알레르기성 질환 치료를 위한 아닐린 디설파이드 유도체
DK1284722T3 (da) 2000-05-19 2005-09-19 Alcon Inc Sammensætninger indeholdende et benzamiddisulfidderivat til behandling af allergiske sygdomme
US20020147432A1 (en) * 2000-12-21 2002-10-10 Lisa Baker Absorbent articles with odor control
WO2002055080A2 (en) * 2001-01-10 2002-07-18 Davide R Grassetti Method of immunomodulation using thione-forming disulfides
WO2002083126A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Idenix (Cayman) Limited Phenylindoles for the treatment of hiv
WO2003055448A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compositions
US7101676B2 (en) * 2002-01-11 2006-09-05 Douglas Buechter Methods for identifying compounds which inhibit binding of nucleocapsid 7 protein to HIV-1 RNA
EP1545510A4 (en) * 2002-08-07 2006-11-15 Idenix Cayman Ltd SUBSTITUTED PHENYLINDOLE FOR THE TREATMENT OF HIV
ATE466856T1 (de) * 2002-12-10 2010-05-15 Virochem Pharma Inc Verbindungen und methoden zum behandeln oder vorbeugen von flavivirus infektionen
WO2004056766A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of tace
WO2004096147A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Idenix (Cayman) Limited Oxo-pyrimidine compounds
WO2005063293A1 (ja) 2003-12-26 2005-07-14 Masatoshi Hagiwara Sr蛋白質のリン酸化制御方法、および、sr蛋白質の活性制御剤を有効成分とする抗ウイルス剤
JP5031569B2 (ja) 2004-09-17 2012-09-19 イデニク ファルマセウチカルス インコーポレーテッド Ｈｉｖ阻害剤としてのホスホインドール
US20060185098A1 (en) * 2004-12-03 2006-08-24 Sylvain Kravtchenko Composition for bleaching and simultaneously dyeing keratin fibers, comprising 7-(6'-methylphenylazo)-1-acetamido-3,6-disulfo-8-hydroxynaphthalene
MX2009003410A (es) * 2006-09-29 2009-07-17 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoles enantiomericamente puros como inhibidores de vih.
EP1911451A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications
US8283355B2 (en) 2006-11-07 2012-10-09 Proteologics, Ltd. Pyrimidine derivatives as POSH and POSH-AP inhibitors
WO2008112941A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Board Of Regents The University Of Texas System Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor
US20130231385A1 (en) 2010-05-28 2013-09-05 The Board Of Regents Of The University Of Texas Systems Oligo-benzamide compounds and their use
US8835493B2 (en) 2011-11-23 2014-09-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds for use in treating cancers
US8754124B2 (en) 2011-11-23 2014-06-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds and their use in treating cancers
EP3365325A1 (en) * 2015-10-19 2018-08-29 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. N-hydroxylsulfonamide derivatives as nitroxyl donors
JP6814312B1 (ja) * 2020-02-05 2021-01-13 株式会社タイショーテクノス 抗ウイルス剤及び物品に抗ウイルス性を付与する方法
CN111647034B (zh) * 2020-05-13 2021-05-28 山东大学 2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE724034C (de) * 1938-11-04 1942-08-17 Algemeene Kunstvezel Mij N V Verfahren zum Erzeugen farbiger Glasfasern
US3012039A (en) * 1958-03-14 1961-12-05 Ici Ltd 2-p-chlorobenzyl-1, 2-benzisothiazolone
US3517022A (en) * 1967-10-03 1970-06-23 Rohm & Haas Certain 2-carbamoyl-1,2-benzisothiazolones
US3574858A (en) * 1968-07-09 1971-04-13 Fmc Corp Microbiocide for controlling bacteria in water
US3663616A (en) * 1969-10-13 1972-05-16 Sherwin Williams Co Bis(2-carbamylphenyl)disulfides
US3736280A (en) * 1969-10-13 1973-05-29 Sherwin Williams Co Fungicidal compositions and methods of prohibiting the growth thereof
GB1306493A (en) * 1970-04-27 1973-02-14 Sherwin Williams Co Aromatic sulphenamides the preparation thereof and cyclization thereof
US3661974A (en) * 1970-04-27 1972-05-09 Sherwin Williams Co 2-carbalkoxy-phenyl sulfenamides
US3761489A (en) * 1971-12-20 1973-09-25 Sherwin Williams Co Substituted n-alkyl benzisothiazolinones
US3786150A (en) * 1971-12-27 1974-01-15 Fmc Corp Fungicidal use of certain benz(d)isothiazoles
US3965107A (en) * 1974-07-08 1976-06-22 Rohm And Haas Company Isothiazolopyridinones
GB1532984A (en) * 1975-04-10 1978-11-22 Ici Ltd Method for the control of micro-organisms
DE2602643C2 (de) * 1976-01-24 1984-12-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
GB1560726A (en) * 1976-04-28 1980-02-06 Beecham Group Ltd Isothiazolo-pyridines
EP0006227B1 (en) * 1978-06-16 1984-12-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antithrombotic pharmaceutical preparation containing 2,2'-dithiobis benzamide derivatives and new 2,2'-dithiobis benzamide derivatives
US4479950A (en) * 1982-11-05 1984-10-30 Usv Pharmaceutical Corporation Aroylaminoacid disulfides
DE3411385A1 (de) * 1984-03-28 1985-10-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von o,o'-dithiobenzamiden
US4975367A (en) * 1986-04-04 1990-12-04 Miles Inc. Catalytic test composition intended to produce a range of colors
JPH0477476A (ja) * 1990-07-19 1992-03-11 Sankyo Co Ltd 抗潰瘍剤
WO1992006683A1 (en) * 1990-10-22 1992-04-30 Research Corporation Technologies, Inc. Aryl and heteroaryl compounds having anti-retrovirus activity
MX9205549A (es) * 1991-09-30 1993-05-01 Jess G Thoene Metodo para el tratamiento de vih.

Also Published As

Publication number Publication date
NO308656B1 (no) 2000-10-09
TW313565B (sk) 1997-08-21
FI970417A0 (fi) 1997-01-31
CA2193845A1 (en) 1996-02-15
MY113732A (en) 2002-05-31
HUT77653A (hu) 1998-07-28
NZ300073A (en) 1999-07-29
IS4425A (is) 1997-02-03
KR20040004371A (ko) 2004-01-13
AU3008795A (en) 1996-03-04
OA10467A (en) 2002-04-05
IS1806B (is) 2002-03-08
HRP950429A2 (en) 1997-04-30
US5734081A (en) 1998-03-31
JPH10504292A (ja) 1998-04-28
EP0775110A1 (en) 1997-05-28
NO970495L (no) 1997-04-02
CZ26297A3 (cs) 1998-06-17
PL318540A1 (en) 1997-06-23
ATE305923T1 (de) 2005-10-15
US5668291A (en) 1997-09-16
BG63301B1 (bg) 2001-09-28
WO1996004242A1 (en) 1996-02-15
MX9700249A (es) 1997-05-31
SV1995000048A (es) 1997-05-27
BG101189A (en) 1998-03-31
RU2156236C2 (ru) 2000-09-20
DE69534502D1 (de) 2006-02-16
RO119193B1 (ro) 2004-05-28
EP0775110B1 (en) 2005-10-05
PL181425B1 (pl) 2001-07-31
FI970417A (fi) 1997-01-31
US5929114A (en) 1999-07-27
NO970495D0 (no) 1997-02-04
UA52588C2 (uk) 2003-01-15
AU710806B2 (en) 1999-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15497A3 (en) Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents
US7517876B2 (en) Anti-infective agents
EA000898B1 (ru) Производные изотиазолона, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, фармацевтическая композиция с антивирусной, противовоспалительной и антиатериосклеротической активностью
EP2024350B1 (fr) Derives de piperidine comme inhibiteurs du virus du papillome humain
WO2012119941A1 (en) Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
US5210266A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
CA2143191A1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
US7285664B2 (en) Heterocyclic or benzenic derivatives of lipoic acid, their preparation and their use as medicaments
EP0757670A1 (en) Benzamide derivatives as vasopressin antagonists
US5179125A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
HRP20000532A2 (en) Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides
WO2004103278A2 (en) Acyl sulfonamides as inhibitors of hiv integrase
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
RU2233840C2 (ru) Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция
AU2004279331A1 (en) Inhibitors of cathepsin S
WO1996028416A1 (fr) Derives d&#39;aminophenol
MXPA01002663A (en) Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists
MXPA00009950A (en) Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase
EP1242367A1 (en) 2-[3-amino-4-(n-hydroxyamino)-succinylamino-acetamides for use as cd23 formation inhibitors
SK81798A3 (en) Method of making [s-(r*,r*)]-3-methyl-2-(3-oxo-3h- -benzo[d]isothiazol-2-yl)pentanoic acid and [s-(r*,r*)],l-2-{2- -[2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl]benzoyl- -amino}-3-methylpentanoic acid