RU2156236C2 - Арилтиосоединения, способ лечения и фармацевтическая композиция - Google Patents

Арилтиосоединения, способ лечения и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2156236C2
RU2156236C2 RU97103207/04A RU97103207A RU2156236C2 RU 2156236 C2 RU2156236 C2 RU 2156236C2 RU 97103207/04 A RU97103207/04 A RU 97103207/04A RU 97103207 A RU97103207 A RU 97103207A RU 2156236 C2 RU2156236 C2 RU 2156236C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
dithiobis
tert
carbon atoms
acid
Prior art date
Application number
RU97103207/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97103207A (ru
Inventor
Майкл ДОМАДЖЕЛА Джон (US)
Майкл Домаджела Джон
Фейтз ЭЛСЛЕЙДЖЕР Эдвард (US)
Фейтз Элслейджер Эдвард
Дин ДЖОЛИОТТИ Рокко (US)
Дин Джолиотти Рокко
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/286,816 external-priority patent/US5463122A/en
Application filed by Варнер-Ламберт Компани filed Critical Варнер-Ламберт Компани
Publication of RU97103207A publication Critical patent/RU97103207A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2156236C2 publication Critical patent/RU2156236C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cereal-Derived Products (AREA)

Abstract

Описываются новые арилтиосоединения общей формулы I, где R1 и R2 независимы друг от друга и означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, гидроксил, циано, фенил (CR5R6)m, группы Het-(CR5R6)m, NR3R4, NR3COR4,
CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3, S(O)mNR3R4, COR3 или вместе означают оксогруппу или метилендиокси, где R3 и R4 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, фенил (CR5R6)m, R5 и R6 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, карбоксил, аминогруппу, группу CONH2 или цианогруппу, Het - циклическое или бициклическое кольцо с 4-10 атомами, 1-4 из которых означают кислород, серу или азот, m - 0, 1 или 2, Х - группы -(О)= С-NR4Z, -(O)=C-Z, -(NOH)=C-Z или SO2NR4Z, где Z - галоген, замещенный алкил с 1-6 атомами углерода, группы СО-алкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, циклоалкил-(CR5CR6) с 3-6 атомами углерода в циклоалкильной части, фенил (CR5CR6)m, где R5, R6 и m имеют вышеуказанное значение, a R4 имеет вышеуказанное значение, Y - водород или группа SZ, если n = 1, или простая связь, если n = 2, причем Z имеет вышеуказанное значение, n = 1 или 2, причем указанные остатки алкила, циклоалкила, фенила и Het могут быть замещены 1-3 остатками из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алокси с 1-6 атомами углерода, трифторметил, гидроксил, циано, нитро, NR3R4, NR3COR4, СO2R3, -NH(NH)= C-NH2, CONR3R4, S(O)3R3, PO4(R3)3, S(O)mNR3R4, COR3, где R3, R4 и m имеют вышеуказанное значение, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Эти соединения проявляют антибактериальную и противовирусную активность и пригодны для лечения бактериальных и вирусных инфекций. Описывается также способ лечения и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 3 с. и 44 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к содержащим серу производным арила, обладающим антибактериальной и антивирусной активностью, в частности к арилтиосоединениям нижепредставленной формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной и антивирусной активностью, и способу лечения бактериальных или вирусных инфекций.
Известны содержащие серу производные арила, обладающие биологической активностью в частности антибактериальной и антивирусной активностью (см. заявку W092/06683, C 07 C 317/14, F 61 К 31/10, 30.04.1992 г.).
Задачей изобретения является расширение ассортимента арилтиосоединений, обладающих антибактериальной и антивирусной активностью.
Поставленная задача решается предлагаемыми арилтиосоединениями общей формулы (I)
Figure 00000004

где R1 и R2 независимы друг от друга и означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, гидроксил, циано, фенил(CR5R6)m, группы Het(CR5R6)m, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3, S(O)mNR3R4, COR3 или вместе означают оксогруппу или метилендиокси, где R3 и R4 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, фенил (CR5R6)m, где R5 и R6 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, карбоксил, аминогруппу, группу CONH2 или цианогруппу, Het - циклическое или бициклическое кольцо с 4-10 атомами, 1-4 из которых означают кислород, серу или азот, m - 0, 1 или 2; X - группы
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
или SO2NR4Z,
где Z - галоген, замещенный алкил с 1-6 атомами углерода, группы CO-алкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, циклоалкил-(CR5CR6) с 3-6 атомами углерода в циклоалкильной части, фенил(CR5CR6)m, где R5, R6 и m имеют вышеуказанное значение, a R4 имеет вышеуказанное значение,
Y - водород или группа SZ, если n = 1, или простая связь, если n = 2, причем Z имеет вышеуказанное значение,
n - 1 или 2,
причем указанные остатки алкила, циклоалкила, фенила и Het могут быть замещены 1-3 остатками из группы, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметил, гидроксил, циано, нитро, NR3R4, NR3COR4, CO2R3,
Figure 00000008
CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, S(O)mNR3R4, COR3, где R3, R4 и m
имеют вышеуказанное значение,
и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами.
В первую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых Х означает группу формулы
Figure 00000009
где R4 имеет вышеуказанное значение, Z означает вышеуказанное значение, в частности фенил (CR5R6)m, где m означает 0, Y означает группу - SZ, где Z имеет вышеуказанное значение или связь и означает 1, 2.
Представителями первой группы предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, включающей 2,2'-дитиобис[N-[4-(1,1 - диметилэтил)фенил] бензамид] , 2,2'-дитиобис[N- (3-метилфенил) бензамид] , 2,2'-дитиобис[N- (3-бромфенил)бензамид], 2,2'- дитиобис[N-[3,5 -бис(трифторметил) фенил]-бензамид], 2,2'- дитиобис[N-[4- хлор-3-(трифторметил) фенил] бензамид], 2,2'- дитиобис[N- (3,4-дихлорфенил) бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-(2,4- дихлорфенил)бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-[3-(трифторметил) фенил] бензамид], 2,2'-дитиобис[N-(2-метоксифенил) бензамид], 2,2'- дитиобис[N-[4-(трифторметил) фенил] бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-(4- цианофенил)бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-[4- (метилсульфонил)фенил] бензамид], 2,2'-дитиобис[N-(4-йодфенил) бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-(2-метилфенил) бензамид] , 2,2'- дитиобис[N-(2-этилфенил) бензамид], 2,2'-дитиобис[N-(2- хлорфенил)бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-[2-(1- метилэтил)фенил] бензамид] , 2,2'-дитиобис[N- (3-йодфенил)бензамид] , 4,4'-[дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино) бисбензойную кислоту] , 2,2'-дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино) бисбензойную кислоту, (4-{2-[2-(4-карбоксиметилфенилкарбамоил)- фенилдисульфанил]-бензоиламино}-фенил)-уксусную кислоту, дигидрохлорид 2,2'-дитиобис[N- (4-аминофенил)бензамида] , 2,2'- дитиобис[N-[4-(аминокарбонил) фенил]бензамид] , 4,4'-дитиобис(2- фениленкарбонилиминометилен) бисбензойную кислоту, [R-(R*,R*)] 2,2'-дитиобис[N-(2-гидрокси -1-фенилэтил)бензамид].
Во вторую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых X означает группу
Figure 00000010
где R4 имеет указанное в п. 1 значение, a Z - группу формулы
Figure 00000011

где R3 и R4 имеют указанные в п. 1 значения.
Представителями второй группы предпочтительных соединений формулы (I) являются соединения, представляющие собой сложный бис- 1,1-диметилэтиловый эфир N, N-[дитиобис [2,1-фениленкарбонилимино] - 4,1-фениленкарбонилимино] бис-1-L-аланина, [S-(R*,R*)]-2-[4-(2-{2-[4- (1-карбоксиэтилкарбамоил)- фенилкарбамоил] -фенилдисульфанил} - бензоиламино)-бензоиламино] -пропионовую кислоту.
В третью группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых X означает группу
Figure 00000012
где R4 имеет указанное в п. 1 значение, а Z - фенил(CR5R6)m, где R5 и R6 имеют указанное в п.1 значение или алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или группой NR3R4, где R3 и R4 имеют указанное в п.1 значение.
В качестве представителя третьей группы предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) можно назвать [S-(R*,R*)]-2,2'-дитиобис[N -[1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]-бензамид], 2,2'- дитиобис[N -2-(диметиламино)этилбензамид].
В четвертую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых Х означает группу
Figure 00000013
где R4 имеет вышеуказанное значение, a Z - группу формулы
Figure 00000014

где R3, R5, R6 и n имеют вышеуказанные значения.
В качестве представителя четвертой группы предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) можно назвать сложный диэтиловый эфир [4-(2-{2-[4-(диэтоксифосфорилметил)-фенилкарбамоил] - фенилдисульфанил}-бензоиламино) -бензил]-фосфоновой кислоты.
В пятую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых X означает группу
Figure 00000015
где R4 имеет вышеуказанное значение, а Z - группу СОалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части.
В качестве представителя пятой группы предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) можно назвать 2,2'- дитиобис(N-ацетил-N-метил) бензамид.
В шестую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых X означает группу SO2NR4Z, где R4 и Z имеют вышеуказанные значения, в частности представляют собой соединения общей формулы
Figure 00000016

где R1, R2, R4 и Z имеют вышеуказанные значения.
Представителями шестой группы предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) являются соединения, представляющие собой 2,2'-дитиобис[N- [4-(аминосульфонил)фенил]]- бензолсульфонамид, 2,2'-дитиобис[N-(4-нитрофенил)]- бензолсульфонамид, 2,2'-дитиобис[N-(4-метоксифенил)] - бензолсульфонамид, 2,2'-дитиобис [5-хлор]-бензолсульфонамид.
В седьмую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых X означает группу
Figure 00000017
где Z имеет вышеуказанное значение, в частности представляют собой соединения общей формулы Б
Figure 00000018

где R1, R2 и Z имеют вышеуказанное значение
В качестве представителя седьмой группы предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) можно назвать [2-(2-бензоилфенилдисульфанил) -фенил]-фенилметанон.
В восьмую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых X означает группу
Figure 00000019
где Z имеет вышеуказанное значение, в частности представляют собой соединения общей формулы B
Figure 00000020

где R1, R2 и Z имеют вышеуказанное значение.
В девятую предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых Y - группа - SZ, где Z имеет вышеуказанное значение, в частности представляют собой соединения общей формулы Г
Figure 00000021

где R1, R2, R4 и Z имеют вышеуказанные значения.
В десятую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых X означает группу
Figure 00000022
где R4 имеет вышеуказанное значение, а Z - алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный остатками
Figure 00000023
и CO2R3, где R3 имеет указанное в п.1 значение.
В качестве представителя десятой группы предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) можно назвать сложный бис(1,1- диметилэтиловый) эфир N-N'-[дитиобис(2,1-фениленкарбонил) бис-L-аргинина] и N-N'-[дитиобис(2,1-фениленкарбонил) бис-L-аргинин.
В одиннадцатую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, у которых X означает группу
Figure 00000024
где R4 имеет вышеуказанное значение, а Z - циклоалкил-(CR5R6)m с 3-6 атомами углерода в циклоалкильной части, причем циклоалкил может быть замещен.
В качестве представителя одиннадцатой группы предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) можно назвать 2,2'-дитиобис(N- циклопропилбензамид) и 4,4'-[дитиобис(2,1- фениленкарбонилиминометилен)] бистрансциклогексанкарбоновую кислоту.
В двенадцатую группу предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) входят соединения, представляющие собой соединения общей формулы (Iа)
Figure 00000025

где R1 и R2 независимы друг от друга и означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, алкокси с 1-6 атомами углерода, карбоксил, алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, группу NR3R4, где R3 и R4 независимы друг от друга и означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода,
Y - водород, если n = 1, или простая связь, если n = 2,
Z - алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, незамещенные или замещенные 1 или 2 остатками из группы, включающей гидроксил, галоген, нитро, остаток NR3R4 и карбоксил, где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, или остаток формулы
Figure 00000026

где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения
n - 1 или 2,
и фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В качестве представителя двенадцатой группы предпочтительных арилтиосоединений формулы (I) можно назвать 2-[[2-[2-(1-карбокси 2-метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил] -бензоил] амино] -3- метилпентановую кислоту, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-трет- бутоксикарбонил-2-метилбутилкарбамоил)-6-фторфенилдисульфанил] - 3-фторбензоиламино]-3-метилпентановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2- [2-[2-(1-трет-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамоил)-5-фторфенилдисульфанил] -4-фторбензоиламино] - 4-метилпентановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S- (R*,R*)]-2-[2-[2- (1-трет-бутоксикарбонил-3- метилбутил-карбамоил)- 4-фторфенилдисульфанил] -5-фторбензоиламино] -4-метилпентановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*, R*)] -2-[2-[2-(1- трет-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамоил)-6-метоксифенилди- сульфанил]-3-метоксибензоиламино] -4-метилпентановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2- [2-[2-(1-трет- бутоксикарбонил -3-метилбутилкарбамоил)-5-метоксифенилдисульфанил] -4- метоксибензоиламино]-4-метилпентановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1- трет-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-4- метоксифенилдисульфанил]-5-метоксибензоиламино] -4-метилпентановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1- трет-бутоксикарбонил -3-метилбутилкарбамоил)-6-метилфенилдисульфанил] -3- метилбензоиламино]-4-метилпентановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*, R*)]-2-[2-[2- (1-трет-бутоксикарбонил- 3-метилбутилкарбамоил) -5-метилфенилдисульфанил]-4- метилбензоиламино] -4-метилпентановой кислоты, сложный трет- бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2- (1-трет-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамоил)-3-метилфенилдисульфанил] -6- метилбензоиламино]-4-метилпентановой кислоты, сложный ди-трет- бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-{2-[2-(1,2-бис- трет- бутоксикарбонилэтилкарбамоил) -фенилдисульфанил]-бензоиламино}- янтарной кислоты, сложный ди-трет- бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-{2-[2- (1,3-бис-трет- бутоксикарбонилпропилкарбамоил) -фенилдисульфанил]-бензоиламино}- глютаровой кислоты, сложный ди-трет-бутиловый эфир [S-(R*, R*)]-2-{2-[2- (1,4-бис-трет-бутоксикарбо- нилбутилкарбамоил) -фенилдисульфанил] -бензоиламино}-адипиновой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [R-(R*,R*)]-(2-{2- [(трет-бутоксикарбонилфенилметил) -карбамоил]-фенилдисульфанил}-бензоиламино) -фенилуксусной кислоты, сложный бис[O-(1,1-диметилэтил)] бис(1,1'- диметилэтиловый)] эфир N, N'-[дитиобис(2,1-фениленкарбонил)] бис- L-серина, сложный трет-бутиловый эфир L, L-2-[(2-{2- [(1-трет- бутоксикарбонил-3-метилбутил) -метилкарбамоил] -фенилдисульфанил}- бензоил)-метиламино] -4-метилпентановой кислоты, сложный бис (1,1- диметилэтиловый) эфир 4,4'-[дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)] - бисбутановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S-(R*, R*)] 2-{ 5-ацетиламино -2-[4-ацетиламино-2-(1 -трет -бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамоил) -фенилдисульфанил] бензоиламино} -4- метилпентановой кислоты, сложный трет-бутиловый эфир [S- (R*,R*)]-2-{5- этиламино-2-[4-этиламино-2- (1-трет-бутоксикарбонил-2- метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил] -бензоиламино}-3- метилпентановой кислоты, L,L-2-{2-[2-(1-карбокси-2,2- диметилпропилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-3,3- диметилмасляную кислоту, 2-[2-(2-{2-[1 -(1-карбоксиэтилкарбамоил)- 3-метилбутилкарбамоил]-фенилдисульфанил} -бензоиламино)-4- метилпентаноиламино]-пропионовую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1- карбокси-2-метилбутилкарбамоил) -6-фторфенилдисульфанил] -3-фторбензоиламино}- 3-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]2-{2-[2-(1- карбокси-3-метилбутилкарбамоил) -5-фторфенилдисульфанил] -4- фторбензоиламино} -4- метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1 -карбокси-3- метил-бутилкарбамоил)-4-фторфенилдисульфанил] -5- фторбензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*, R*)]-{[(2- карбамоил)-6-метоксифенилдисульфанил] -3-метокси-бензоиламино}-4- метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)] 2-{ 2- [2-(1-карбокси-3- метилбутилкарбамоил)-5-метоксифенилдисульфанил]-4- метоксибензоиламино} -4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2- [2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил) -4-метоксифенилдисульфанил] - 5-метоксибензоиламино} -4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2- {2-[2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил) -6- метилфенилдисульфанил] -3-метилбензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2- (1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)- 5-метилфенилди-сульфанил] -4-метилбензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, L,L-2-{2-[2-(1-карбокси -3-метилбутилкарбамоил)-3- метилфенилдисульфанил] -6-метилбензоиламино} -4-метилпентановую кислоту, L,L-2-[(2-{2-[(1-карбокси -3-метилбутил)- метилкарбамоил]-фенилдисульфанил} -бензоил)-метиламино] -4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]2-{5-ацетиламино-2- [4-ацетиламино- 2-(1-карбокси -3-метилбутилкарбамоил) -фенилдисульфанил]- бензоиламино} -4-метилпентановую кислоту, N,N'-[дитио-бис[[5- (этиламино)-2,1-фенилен] карбонил] ] бис-L-изолейцин, L,L-2-{2-[2- (1,2-дикарбоксиэтилкарбамоил) -фенилдисульфанил] -бензоиламино} - янтаруную кислоту, L,L-2-{2-[2-(1,3-дикарбоксипропилкарбамоил) -фенилдисульфанил]- бензоиламино}-глютаровую кислоту, [S-(R*,R*)]-2- {2-[2-(1,4-дикарбоксибутил-карбамоил) -фенилдисульфанил]- бензоиламино}-адипиновую кислоту, 4,4'-[дитиобис(2,1 - фениленкарбонилимино)] бисбутановую кислоту, [R-(R*,R*)](2-{2-[(карбоксифенилметил) -карбамоил]- фенилдисульфанил}-бензоиламино)- фенилуксусную кислоту, [S-(R*,R*)] -3-трет-бутокси-2-{ 2- [2-(2-трет-бутокси-1-карбоксиэтилкарбамоил)- фенилдисульфанил] -бензоиламино}-пропионовую кислоту, 3,3'- [дитиобис(2,1 -фениленкарбонилимино)] -биспропионовую кислоту, сложный бис(1,1-диметилэтиловый) эфир N,N'-бис [дитиобис (2,1 - фениленкарбонил)бис[6- [[(1,1-диметилэтокси) карбонил]амино]-L- норлейцина]].
Благодаря антибактериальной и антивирусной активности предлагаемые арилтиосоединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, которая помимо по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой добавки из группы, включающей разбавитель, носитель и наполнитель, содержит эффективное количество активного вещества.
Данная фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью является вторым объектом изобретения.
Третьим объектом изобретения является способ лечения бактериальных и вирусных инфекций путем введения пациенту соединения формулы (I) в эффективном количестве.
Введение соединения формулы (I) можно также осуществлять в комбинации по меньшей мере с одним другим антибактериальным и антивирусным средством.
Под понятием "алкил с 1-6 атомами углерода" подразумевается алифатическая группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, изобутил, н-пентил и изогексил. Под понятием алкокси с 1-6 атомами углерода подразумеваются указанные выше алкильные группы, связанные через атом кислорода, примерами этих групп являются метоксигруппа, этоксигруппа, изопропоксигруппа, трет-бутоксигруппа и им подобные. Типичные группы, представляющие циклоалкил с 3-6 атомами углерода, включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и тому подобные группы.
Типичными группами Het являются остатки формул
Figure 00000027

Figure 00000028

Figure 00000029

Figure 00000030

Figure 00000031

Figure 00000032

Figure 00000033

Figure 00000034

Figure 00000035

Figure 00000036

и тому подобные группировки. Другими типичными Het-группами являются пиримидин, пиридазин, пиразин, оксазол, пиразол, тиазол и им подобные.
Типичные замещенные алкильные группы включают, например, хлорметил, 3-бромпропил, трифторметил, 4-гидроксигексил, 1- карбокси-2-метилбутил, 3-метилтиобутил, 4-метилсульфонилбутил, диметиламинометил, 2,3-дибромбутил, 2-амино-3-хлор-4- карбоксибутил, 3-ацетамидопропил, 2-ацетилэтил, 2- метоксикарбонилэтил, 1,1-диацетилпропил и им подобные.
Предпочтительными замещенными алкильными группами являются группы, имеющие один, два или три заместителя, выбранные из таких, как галоген, гидроксигруппа или карбоксильная группа. Такие предпочтительные группы включают 1-бром-2-гидроксипропил, 1,1- диметил-3-гидроксипропил, 1-гидроксиметил-2-фторметил-3- карбоксибутил, 1 -карбокси-2-метилбутил, 1 -карбокси-3-метилбутил, 1,2,3-тригидроксипентил и им подобные.
Типичные замещенные циклоалкильные группы включают 2-фторциклопропил, 2,2-дибромциклопропил, 2-карбоксициклобутил, 2-аминосульфонилциклопентил, 2-амино-3-карбоксициклопентил и 3-изопропилсульфинилциклогексил.
Типичные заместители NR3R4 фенилового остатка в группе фенил-(CR5R6)m включают аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, этилизогексиламиногруппу, циклопропиламиногруппу, N-ацетиламиногруппу, N-метил-N- ацетиламиногруппу, бензиламиногруппу и 3-хлорбензиламиногруппу.
Типичные заместители NR3COR4 фенилового остатка в группе фенил-(CR5R6)m включают циклопропилкарбониламиногруппу, N-изобутил- N-циклогексилкарбонил-аминогруппу и им подобные. Типичные группы CO2R3 фенилового остатка в группе фенил-(CR5R6)m включают свободную карбоновую кислоту, когда R3 является водородом, и сложные эфиры, такие как алкильные эфиры (алкил с 1 - 6 атомами углерода), бензиловые эфиры, циклобутиловые эфиры и им подобные. Амидные заместители CONR3R4 фенилового остатка в группе фенил-(CR5R6)m включают карбоксамид, N-метилкарбоксамид и N,N-диэтилкарбоксамид. Типичные замещающие группы S(O)mR3 фенилового остатка в группе фенил-(CR5R6)m включают метилтиогруппу, этилсульфинильную группу, циклопропилсульфонильную группу и им подобные. Сульфонамидные заместители включают N-метилсульфонамид, N,N-диметилсульфонамид и им подобные. Типичные группы фенил-(CR5R6)m, замещенные вышеупомянутыми замещающими группами, таким образом, включают
Figure 00000037

Figure 00000038

Figure 00000039

Figure 00000040

Figure 00000041

Figure 00000042

Figure 00000043

Figure 00000044

Figure 00000045

Типичные группы Het-(CR5R6)m включают
Figure 00000046

Figure 00000047

Figure 00000048

Figure 00000049

Figure 00000050

Figure 00000051

Figure 00000052

Арилтиосоединения формулы I могут быть получены при использовании любого способа из числа синтетических способов, известных специалистам в области органической химии. Так, замещенная тиольной группой арилкарбоновая кислота или арилсульфокислота может быть превращена в дитиобисарилкарбоновую кислоту или дитиобисарилсульфокислоту при реакции с окислителем, таким как перекись водорода или йод. Дитиобисарилкарбоновые кислоты и дитиобисарилсульфокислоты могут быть непосредственно подвергнуты реакции с амином в присутствии реагента, способствующего сочетанию пептидов, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦГК) или 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2- дигидрохинолин (ЭЭДХ), обычно в общем инертном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, чтобы получить дитиобисарилкарбоксамиды и дитиобисарилсульфонамиды по изобретению. Вышеописанные реакции иллюстрируются следующей общей схемой:
Figure 00000053

где R1, R2, A, R4 и Z являются такими, как указано выше.
Карбоксамиды и сульфонамиды альтернативно могут быть получены при реакции амина с соответствующим галогенангидридом кислоты. Дитиобисарилкарбоновые кислоты и дитиобисарилсульфокислоты легко превращаются в соответствующие галогенангидриды, например в хлорангидриды при реакции с таким хлорирующим агентом, как тионилхлорид или оксалилхлорид. Хлорангидриды кислот легко подвергаются превращению в дитиобисариламиды в соответствии с изобретением при реакции с амином, например, в соответствии с представленной ниже схемой
Figure 00000054

где R1, R2, A, R4 и Z являются такими, как указано выше.
Реакцию образования амида обычно осуществляют при взаимодействии двух молярных эквивалентов амина ZNHR4 с одним молярным эквивалентом дитиобисароилхлорида. Реагенты обычно смешивают в общем растворителе, таком как дихлорметан, ацетон, толуол или им подобные, и реакция обычно в основном заканчивается в пределах от двух до шести часов, когда она проводится при температуре от около 0o до 100oC. Слабое основание, как триэтиламин или пиридин, может быть добавлено по желанию для удаления кислоты. Продукт легко выделяют при удалении растворителя, и обычно продукт может быть при необходимости очищен кристаллизацией или другим похожим способом.
Полученные таким образом дитиобисариламиды легко могут быть подвергнуты превращению в тиоариламиды согласно изобретению при реакции с восстановителем, таким как 1,4-дитиотреитол, согласно следующей схеме:
Figure 00000055

где R1, R2, R4 и Z являются такими, как указано выше. Реакцию гидролиза обычно проводят в одном растворителе, таком как этанол или ацетон, и, как правило, она заканчивается в пределах от 0,5 часа до 2 часов, когда проводится при температуре примерно от 5o до 50oC. Полученный тиол легко выделяют путем удаления растворителя и кристаллизации продукта.
Альтернативный способ получения дитиобисариламидов по изобретению состоит из реакции 2-галогенариламида с элементарной серой или моносульфидом натрия в соответствии со схемой
Figure 00000056

Для реакции характерно проведение ее в одном растворителе, таком как метанол или этанол, и обычно реакция, по существу, заканчивается в пределах от одного до двух часов, когда ее проводят при температуре примерно от 25o до 100oC. Дитиобисариламид легко выделяют при удалении растворителя реакции и кристаллизации продукта из такого растворителя, как изопропиловый спирт или ему подобного.
Дитиобисарилкетоны и дитиобисарилоксимы (то есть формула I, где Х является -C(=O)-Z и -C(=NOH)-Z соответственно) могут быть получены, если сначала арилтиол подвергают реакции с сильным основанием, таким как н-бутиллитий, для получения орто-литиевого производного арилтиола, а затем литиированное промежуточное соединение подвергают реакции с N-алкил-N-алкоксиамидом. Реакция иллюстрируется следующей схемой:
Figure 00000057

Арилтиол, как правило, подвергается реакции с примерно двумя молярными эквивалентами н-бутиллития обычно при пониженной температуре от около -40o до 0oC в инертном органическом растворителе, таком как серный эфир, тетрагидрофуран или гексан. Литиированный арилтиол подвергают реакции с N-алкил-N-алкоксиамидом (например, N-метил-N-метокси-бензамидом) для получения замещенного тиольной группой арилкетона. Арилкетон может быть подвергнут реакции с гидроксиламином с образованием соответствующего оксима или он может быть подвергнут превращению в соответствующий дитиобисарилкетон при реакции с примерно эквимолярным количеством диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты /СН3СН2O-С(= O)-N=N-C(=O)-ОСН2СН3/ обычно в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Дитиобисарилкетон, соединения формулы
Figure 00000058

легко превращаются в соответствующие оксимы при реакции с гидроксиламином, обычно в органическом растворителе, таком как этиловый спирт и ему подобные. При желании могут быть использованы такие основания, как пиридин или триэтиламин, в качестве акцепторов кислоты.
Если в вышеописанных реакциях заместители R1 и R2 сами по себе реакционноспособны, например, если R1 является гидроксилом, карбоксилом или аминогруппой, заместители могут сами быть защищены в соответствии с известными в этой области способами для предотвращения нежелательных побочных реакций. Например, реакционноспособные группы могут быть превращены в соответствующие производные, что защитит заместитель от нежелательных побочных реакций, а затем защитная группа может быть удалена, чтобы восстановить первоначальный заместитель. Может быть применено множество известных защитных групп. Например, типичные защитные группы для гидроксила включают защитные группы, которые могут быть присоединены к гидроксигруппе, а затем при необходимости легко удалены. Эти группы охватывают ацильные группы, такие как формил и ацетил, а также бензил, триметилсилил и им подобные. Аминогруппы также могут нуждаться в защите, и типичные защитные группы для аминогруппы включают ацильные группы, такие как ацетил, пивалоил и трет-бутоксикарбонил (БОК), и арилалкильные группы, такие как п-нитробензил и им подобные. Карбоксильные группы, как правило, подвергаются превращению в сложноэфирные, получают трет-бутиловый и 2,2,2-трихлорэтиловый эфиры, все такие защитные группы могут быть при желании легко удалены, например, путем гидролиза в присутствии кислоты, такой как соляная кислота или трифторуксусная кислота. Примеры многих из этих типичных защитных групп можно найти в книге "Защитные группы в органическом синтезе", Т. W. Greene и P. Wuts, John Wiley & Sons, 1991.
Как указано выше, одна из предпочтительных групп соединений включает соединения формулы I, где Х является -C(=O)-NR4Z и Z является алкилом, замещенным, как минимум, одной карбоксильной группой. Особо предпочтительным способом получения таких соединений является реакция дитиобисароилгалогенида с аминокислотой. Типичными аминокислотами, которые могут быть использованы, являются те а-аминокислоты, которые входят обычно в состав белков, например глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, серин, треонин, лизин, d-гидроксилизин, аргинин, аспарагиновая кислота, аспарагин, глутаминовая кислота, глутамин и тому подобные. Типичный синтез изображен ниже
Figure 00000059

где R1 и R2 являются такими, как указано выше, и alk означает остаток низшего алкила, который может быть замещен такими группами, как карбоксильная группа, гидроксигруппа, аминогруппа, карбоксамид и им подобные. Карбоксильные группы обычно защищают, превращая их в ходе реакции в сложноэфирные, например получают соответствующий трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир и им подобные, сложноэфирные группы могут быть легко подвергнуты гидролизу по окончании реакции с образованием свободных кислот.
Несимметричные соединения формулы I, то есть соединения формулы
Figure 00000060

могут быть получены при реакции тиола формулы HS-Z1 с изотиазолоном в соответствии со следующей схемой:
Figure 00000061

где R1, R2, А и Z являются такими, как указано выше, и Z1 является одной из групп, обозначенных Z, но Z и Z1 в вышеуказанном продукте не должны быть одинаковыми группами.
Реакцию изотиазолона и тиола обычно проводят путем смешивания примерно эквимолярных количеств реагентов в одном растворителе, таком как метанол, толуол, ксилол и им подобные, и нагревания реакционной смеси до примерно 30oC - 100oC в течение 8 - 24 часов. Продукт выделяют, удаляя растворитель, затем продукт может быть очищен путем кристаллизации или хроматографии. Изотиазолоны, используемые в вышеуказанной реакции, легко могут быть получены при простой реакции дитиобисариламида согласно изобретению с окисляющим агентом, таким как хлор или бром, или с галогенкарбонилсульфенилгалогенидом, например, в соответствии со следующей схемой:
Figure 00000062

Некоторые из реакций, описанных выше, могут приводить к смеси изомеров. К примеру, некоторые соединения содержат один или более асимметрических атомов углерода и сами по себе могут существовать как стереохимические изомеры. Смеси при желании могут быть разделены с помощью известных для специалистов способов на индивидуальные изомеры, например при фракционной перегонке, кристаллизации и/или хроматографии. Альтернативно, конкретные изомеры могут быть получены при использовании стереоспецифического синтеза, например, применяя оптически активную а-аминокислоту (например, L-лейцин или L-аспарагиновую кислоту) в реакции с дитиобисароилгалогенидом.
Некоторые из соединений этого изобретения могут образовывать соли и сольваты. Например, соединения, в которых R1 или R2 является аминогруппой, могут взаимодействовать с неорганическими и органическими кислотами с образованием солей в результате присоединения кислот. Обычно используемые типичные кислоты включают соляную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, малоновую кислоту, п-толуолсульфокислоту и им подобные. Соединения с кислотной группой, например, когда Z содержит свободную карбоксильную группу, могут вступать в реакцию с органическими и неорганическими основаниями с образованием солей. Типичные основания включают гидрат окиси натрия, триэтиламин, пиридин, карбонат калия и им подобные.
Сольваты обычно образуются при кристаллизации соединений по изобретению из таких растворителей, как вода, этиловый спирт, изопропиловый спирт и им подобные.
Синтез соединений данного изобретения далее иллюстрируется следующими примерами. Примеры не следует интерпретировать как ограничивающие изобретение в каком-то отношении. Исходные вещества, используемые в примерах, вполне доступны из коммерческих источников или могут быть получены с помощью методик, описанных в научной литературе. Например, Bell P., J. Am. Chem. Soc., 1942: 2905, описывает ряд бензамидов, которые могут быть использованы. Способы, изложенные М. L. Carmellino и др., Eur. J. Med. Chem. 1994; 29: 743-751, обеспечивают получение фторированных тиопроизводных бензойной кислоты, которые могут быть использованы. Способы, описанные О. Francis Bennett и др. , Organic Prep. and Proced. Int., 1974; 6(6): 287-293, дают возможность получить ряд алкокситиопроизводных бензойной кислоты. Способы, описанные Т. Vitali и др., II Farmaco Ed. Sc. 1968; 23:468-476, приводят к алкилтиопроизводным бензойной кислоты, которые затем могут быть использованы.
Примеры А-С иллюстрируют получение промежуточных продуктов, а пример 1 - получение целевых соединений формулы (I).
Пример А
2.2'-Дитиобисбензоилхлорид
Смесь 2,2'-дитиобис(бензойной кислоты) (25 г, 81.6 ммоля) нагревали в 350 мл тионилхлорида при кипении в течение 18 часов. Полученный раствор охлаждали примерно до 30oC и избыток тионилхлорида удаляли в вакууме. Технический твердый продукт суспендировали в гексане и указанное в названии вещество выделяли при фильтрации, выход 21.2 г. Это вещество использовали без дальнейшей очистки, т. пл. 150-151oC.
ЯМР (дейтерохлороформ): d 8.4 (м, 2H), 7.7 (д, 2H), 7.5 (м, 2H), 7.3 - 7.4 (м, 2H).
Пример Б
2.2'-Дитиобис[3-фторбензоилхлорид]
Смесь 2,2'-дитиобис[3-фторбензойной кислоты] (0.4 г, 1.0 ммоль) и хлористого тионила (10 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 0.3 г 2,2'-дитиобис[3- фторбензоилхлорида]. Это соединение использовалось без дальнейшей очистки.
Пример В
2.2'-Дитиобис[4-фторбензоилхлорид]
Смесь 2,2'-дитиобис[4-фторбензойной кислоты] (5.0 г, 14.6 ммоля) и хлористого тионила подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 4.1 г 2,2'-дитиобис[4- фторбензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Г
2.2'-Дитиобис[5-фторбензоилхлорид]
Смесь 2,2'-дитиобис[5-фторбензойной кислоты] (5.0 г, 14.6 ммоля) и хлористого тионила (40 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 4.9 г 2,2'-дитиобис[5-фторбензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Д
2.2'-Дитиобис[3-метоксибензоилхлорид]
Смесь 2,2'-дитиобис[3-метоксибензойной кислоты] (2.0 г, 5.0 ммолей) и хлористого тионила (30 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 1.9 г 2,2'-дитиобис[3-метоксибензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Е
2.2'-Дитиобис[4-метоксибензоилхлорид]
Смесь 2,2'-дитиобис[4-метоксибензойной кислоты] (2.2 г, 6.6 ммоля) и хлористого тионила (20 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 2.1 г 2,2'- дитиобис[4-метоксибензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Ж
2.2'-Дитиобис[5-метоксибензоилхлорид]
Смесь 2,2'-дитиобис[5-метоксибензойной кислоты] (0.8 г, 2.0 ммоля) и хлористого тионила (10 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 0.8 г 2,2'- дитиобис[5-метоксибензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример З
2.2'-Дитиобис[3-метилбензоилхлорид]
Смесь 2,2'-дитиобис[3-метилбензойной кислоты] (2.9 г, 8.6 ммоля) и хлористого тионила (40 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 2.6 г 2,2'- дитиобис[3-метилбензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример И
2.2'-Дитиобис[4-метилбензоилхлорид]
Смесь 2,2'-дитиобис[4-метилбензойной кислоты] (3.8 г, 11.9 ммоля) и хлористого тионила (50 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 3.6 г 2,2'- дитиобис[4-метилбензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример К
2.2'-Дитиобис[5-метилбензоилхлорид]
Смесь 2,2'-дитиобис[5-метилбензойной кислоты] (0.6 г, 1.8 ммоля) и хлористого тионила (10 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 0.3 г 2,2'- дитиобис[5-метилбензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Л
2.2'-Дитиобис[6-метилбензоилхлорид]
Смесь 2,2'-дитиобис[6-метилбензойной кислоты] (0.6 г, 1.8 ммоля) и хлористого тионила (10 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 0.3 г 2,2'- дитиобис[6-метилбензоилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример М
2.2'-Дитиобис[3-пиридинкарбонилхлорид]
Смесь 2,2'-дитиобис[3-пиридинкарбоновой кислоты] (1.5 г, 4.8 ммоля) и хлористого тионила (20 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 1.3 г 2,2'- дитиобис[3-пиридинкарбонилхлорида]. Это соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Н
4-(3-Оксо-3H-бензо[d]изотиазол-2-ил)бензолсульфонамид
Раствор 60 мл метилового спирта и 60 мл тетрагидрофурана охлаждали до 0oC и к нему прибавляли по каплям 3.9 г (30.0 ммолей) хлоркарбонилсульфенилхлорида. Смесь перемешивали при 0oC в течение 20 минут и обрабатывали 9.0 г (29.2 ммоля) 2-тио-N-(4-сульфамоилфенил)бензамида (см. нижепредставленный пример 6). Реакционную смесь перемешивали при 0oC в течение получаса, а затем давали температуре подняться до комнатной температуры в течение 18 часов. Суспензию разбавляли 200 мл эфира, перемешивали в течение часа и твердый остаток отделяли при фильтрации. После промывания эфиром осадок сушили в вакууме и получали 7.8 г указанного в названии соединения. Дополнительно получали 2.2 г при концентрировании маточных растворов и растирании остатка с эфиром. Т.пл. обеих фракций была 283 - 285oC.
Пример О
[S-(R*, R*)] -3-Метил-2-(3-оксо-3Н-бензо[d] изотиазол- 2-ил)валериановая кислота
К перемешиваемой при комнатной температуре суспензии 5.3 г (10.0 ммолей) [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-карбокси-2- метилбутилкарбамоил)фенилдисульфанилбензоиламино]-3-метил- валериановой кислоты (приготовленной обычным способом по примеру 5) в 200 мл дихлорметана прибавляли по каплям 2.4 г (15.0 ммолей) жидкого брома. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа, растворитель упаривали в вакууме. Остаток растирали с дихлорметаном, который также упаривали в вакууме для удаления избытка брома. Остаток распределяли между дихлорметаном /5% бикарбонатом натрия (200 мл каждого). Водный слой отделяли, промывали дихлорметаном и подкисляли до pH 1.5 6.0 М соляной кислотой. После экстрагирования дихлорметаном (2 х 75 мл) объединенные органические слои промывали водой, сушили (сернокислым магнием), фильтровали и упаривали в вакууме, получали 4.8 г соединения, указанного в названии, т.пл. 50-52oC.
Пример П
2-Меркаптобензофенон
К раствору N,N,N',N'-тетраметилендиамина (4.4 г, 0.038 моля) и тиофенола (2 г, 0.018 моля) в циклогексане (40 мл) прибавляли по каплям н-бутиллитий (24 мл, 0.038 моля) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали в атмосфере азота в течение 16 часов, после чего прибавляли по каплям N-метокси-N-метилбензамид (3.3 г, 0.019 моля). После перемешивания в течение 20 минут реакционную смесь прибавляли к холодной разбавленной водой соляной кислоте (1 н.). Продукт разделяли между этилацетатом и кислотным раствором. Слои разделяли и органический слой промывали соляным раствором, сушили (сернокислым натрием), фильтровали и фильтрат подвергали концентрированию в вакууме. Полученную жидкость подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле (75% гексан/ 25% этилацетат), получали 2.3 г указанного в названии соединения в виде вязкой желтой жидкости.
ЯМР (дейтерохлороформ): d 7.8-7.2 (м, 9H), 4.2 (с, 1H) м.д.
Пример Р
2-Меркапто-5-хлорбензолсульфонамид
К 34.0 г (0.15 моля) 2,5-дихлорбензолсульфонамида в 200 мл диметилформамида прибавляли 16.0 г (0.28 моля) кислого сернистого натрия. Смесь подвергали кипячению в течение 18 часов, затем охлаждали, концентрировали и твердый остаток отфильтровывали. Отфильтрованный твердый остаток растворяли в горячей воде, доводили pH до 4.0 и осадок отфильтровывали. После высушивания продукта получали 10.1 г указанного в названии вещества, т.пл. 142-144oC.
Пример С
2-Хлор-5-нитробензамид
Смесь 2-хлор-5-нитробензойной кислоты (15.0 г, 74.0 ммоля) в 200 мл дихлорметана подвергали реакции при 24oC с хлорангидридом щавелевой кислоты (16.2 мл, 186.0 ммолей) и каталитическим количеством диметилформамида. Через 3 часа растворитель удаляли в вакууме, а остаток заново растворяли в 200 мл свежего дихлорметана. Раствор охлаждали до 0oC и в раствор барботировали аммиак в течение 5 минут, после чего продукт осаждался из раствора. Продукт отфильтровывали и получали 6.8 г 2-хлор-5-нитробензамида, т. пл. 174-175oC.
ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): d 8.2 (м, 2H), 8.2 (с, 1H), 7.8 - 7.9 (м, 2H).
Пример 1
2.2'-Дитиобис[4'-сульфамоилбензанилид] (общий метод)
Раствор 2,2'-дитиобисбензоилхлорида (5.0 г, 14.0 ммолей) в 50 мл дихлорметана прибавляли по каплям к раствору 4- (аминосульфонил)-анилина (6.2 г, 36.0 ммолей) в 125 мл пиридина, охлажденного до 0oC. Смесь перемешивали 18 часов при 0oC и образовавшийся твердый осадок удаляли при фильтрации, промывали 1 н. соляной кислотой, водой, сушили в вакууме, получали 7.6 г технического продукта. Этот технический продукт (6.5 г) суспендировали в 50 мл диметилформамида/ 60 мл этилового спирта, фильтровали и осаждали из отфильтрованного раствора при прибавлении 10 мл 4% водного раствора бикарбоната натрия. Продукт отфильтровывали, промывали этиловым спиртом и водой, получали 4.3 г указанного в названии соединения, т. пл. 311-312oC.
ЯМР (дейтерированный диметилсульфоксид): d 10.9 (с, 2H), 7.7-8.0 (м, 12H), 7.5 (м, 2H), 7.4 (м, 2H), 7.3 (с, 4H).

Claims (47)

1. Арилтиосоединения общей формулы I
Figure 00000063

где R1 и R2 независимы друг от друга и означают водород, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкокси с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, гидроксил, циано, фенил(CR5R6)m, группы Het-(CR5R6)m, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3, S(O)mNR3R4, COR3 или вместе означают оксогруппу или метилендиокси, где R3 и R4 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил(CR5R6)m, R5 и R6 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксил, карбоксил, аминогруппу, группу CONH2 или цианогруппу, Het - циклическое или бициклическое кольцо с 4 - 10 атомами, 1 - 4 из которых означают кислород, серу или азот, m - 0,1 или 2;
X - группы
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066

или SO2NR4Z, где Z - галоген, замещенный алкил с 1 - 6 атомами углерода, группы COалкил с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части, циклоалкил-(CR5CR6)m с 3 - 6 атомами углерода в циклоалкильной части, фенил (CR5CR6)m, где R5, R6 и m имеют вышеуказанное значение, а R4 имеет вышеуказанное значение,
Y - водород или группа SZ, если n = 1, или простая связь, если n = 2, причем Z имеет вышеуказанное значение,
n - 1 или 2,
причем указанные остатки алкила, циклоалкила, фенила и Het могут быть замещены 1 - 3 остатками из группы, включающей галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкокси с 1 - 6 атомами углерода, трифторметил, гидроксил, циано, нитро, NR3R4, NR3COR4, CO2R3,
Figure 00000067
CONR3COR4, S(O)mR3, PO4(R3)3,
S(O)mNR3R4, COR3, где R3, R4 и m имеют вышеуказанное значение,
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
2. Арилтиосоединения по п.1, где X означает группу формулы
Figure 00000068

где R4 и Z имеют указанные в п. 1 значения.
3. Арилтиосоединения по п.2, где Y означает группу -SZ, где Z имеет указанное в п.1 значение, а n = 1.
4. Арилтиосоединения по п.2, где Z означает фенил(CR5R6), где R5 и R6 имеют указанные в п.1 значения, а фенильный остаток может быть замещен.
5. Арилтиосоединения по п.4, где m означает O.
6. Арилтиосоединения по п.5, где Y означает связь, а n = 2.
7. Арилтиосоединения по п.6, выбранные из группы, включающей 2,2'-дитиобис[N-[4-(1,1-диметилэтил)фенил] бензамид, 2,2'-дитиобис[N-(3-метилфенил)бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-(3-бромфенил)бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-[3,5-бис(трифторметил)фенил] -бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил] бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-(3,4-дихлорфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[N-(2,4-дихлорфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[N-[3-(трифторметил)фенил] бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-(2-метоксифенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[N-[4-(трифторметил)фенил] бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-(4-цианофенил)бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-[4-(метилсульфонил)фенил] бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-(4-йодфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[N-(2-метилфенил)бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-(2-этилфенил)бензамид], 2,2'-дитиобис[N-(2-хлорфенил)бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-[2-(1-метилэтил)фенил] бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-(3-йодфенил)бензамид] , 4,4'-[дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)бисбензойную кислоту] , 2,2'-дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)бисбензойную кислоту, (4-{2-[2-(4-карбоксиметилфенилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}-фенил)уксусную кислоту, дигидрохлорид 2,2'-дитиобис[N-(4-аминофенил)бензамида], 2,2'-дитиобис[N-[4-(аминокарбонил)фенил]бензамид], 4,4'-дитиобис(2-фениленкарбонилиминометилен)бисбензойную кислоту.
8. Арилтиосоединения по п.4, представляющее собой [R-(R*,R*)]2,2'-дитиобис[N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид].
9. Арилтиосоединения по п.2, где X означает группу
Figure 00000069
где R4 имеет указанное в п.1 значение, а Z - группу формулы
Figure 00000070

где R3 и R4 имеют указанные в п.1 значения.
10. Арилтиосоединения по п.9, представляющие собой сложный бис-1,1-диметилэтиловый эфир N,N-[дитиобис[2,1-фениленкарбонилимино]-4,1-фениленкарбонилимино] бис-L-аланина, [S-(R*,R*)]-2-[4-(2-{2-[4-(1-карбоксиэтилкарбамоил)-фенилкарбамоил] -фенилдисульфанил} -бензоиламино)-бензоиламинопропионовую кислоту.
11. Арилтиосоединения по п. 2, где X означает группу
Figure 00000071
где R4 имеет указанное в п.1 значение, а Z - фенил(CR5R6)m, где R5 и R6 имеют указанное в п.1 значение.
12. Арилтиосоединения по п. 2, где X означает группу
Figure 00000072
где R4 имеет указанное в п.1 значение, а Z - алкил с 1 - 6 атомами углерода, замещенный гидроксилом или группой NR3R4, где R3 и R4 имеют указанное в п.1 значение.
13. Арилтиосоединения по п.12, представляющие собой [S-(R*,R*)]-2,2'-дитиобис[N-[1-(гидроксиметил)-3-метилбутил] -бензамид] , 2,2'-дитиобис[N-2-(диметиламино)этилбензамид].
14. Арилтиосоединения по п. 2, где X означает группу
Figure 00000073
где R4 имеет указанное в п.1 значение, а Z - группу формулы
Figure 00000074

где R3, R5, R6 и m имеют указанные в п.1 значения.
15. Арилтиосоединение по п.14, представляющее собой сложный диэтиловый эфир [4-(2-{ 2-[4-(диэтоксифосфорилметил)-фенилкарбамоил]-фенилдусульфанил} -бензоиламино)-бензил]фосфоновой кислоты.
16. Арилтиосоединения по п. 2, где X означает группу
Figure 00000075
где R4 имеет указанное в п.1 значение, а Z - группу COалкил с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части.
17. Арилтиосоединение по п.16, представляющее собой 2,2'-дитиобис(N-ацетил-N-метил)бензамид.
18. Арилтиосоединения по п.1, где X означает группу SO2NR4Z, где R4 и Z имеют указанные в п.1 значения.
19. Арилтиосоединения по п. 18, представляющие собой соединение общей формулы А
Figure 00000076

где R1, R2, R4 и Z имеют указанные в п.1 значения.
20. Арилтиосоединения по п.19, представляющие собой 2,2'-дитиобис[N-[4-(аминосульфонил)фенил] ] -бензолсульфонамид, 2,2'-дитиобис[N-(4-нитрофенил)] бензолсульфонамид, 2,2'-дитиобис[N-(4-метоксифенил)]бензолсульфонамид, 2,2'-дитиобис[5-хлор]бензолсульфонамид.
21. Арилтиосоединения по п.1, где X означает группу
Figure 00000077
где Z имеет указанное в п.1 значение.
22. Арилтиосоединения по п. 21, представляющие собой соединение общей формулы Б
Figure 00000078

где R1, R2 и Z имеют указанное в п.1 значение.
23. Арилтиосоединение по п. 22, представляющее собой [2-(2-бензоилфенилдисульфанил)-фенил]фенилметанон.
24. Арилтиосоединения по п.1, где X означает группу
Figure 00000079
где Z имеет указанное в п.1 значение.
25. Арилтиосоединения по п.24, представляющие собой соединение формулы В
Figure 00000080

где R1, R2 и Z имеют указанное в п.1 значение.
26. Арилтиосоединения по п.1, где n - 1, а Y - группа -SZ, где Z имеет указанное в п.1 значение.
27. Арилтиосоединения по п. 26, представляющие собой соединение общей формулы Г
Figure 00000081

где R1, R2, R4 и Z имеют указанные в п.1 значения.
28. Арилтиосоединения по п. 1, где X означает группу
Figure 00000082
где R4 имеет указанное в п.1 значение, а Z - алкил с 1 - 6 атомами углерода, замещенный остатками
Figure 00000083
и CO2R3, где R3 имеет указанное в п.1 значение.
29. Арилтиосоединения по п.28, представляющие собой сложный бис(1,1-диметилэтиловый)эфир N-N'-[дитиобис(2,1-фениленкарбонил)бис-L-аргинина] и N-N'-[дитиобис(2,1-фениленкарбонил)бис-L-аргинин.
30. Арилтиосоединения по п. 1, где X означает группу
Figure 00000084
где R4 имеет указанное в п. 1 значение, а Z - циклоалкил(CR5R6)m с 3 - 6 атомами углерода в циклоалкильной части, причем циклоалкил может быть замещен.
31. Арилтиосоединения по п.30, представляющие собой 2,2'-дитиобис(N-циклопропилбензамид) и 4,4'-[дитиобис(2,1-фениленкарбонилиминометилен)] бистрансциклогексанкарбоновую кислоту.
32. Арилтиосоединения по п. 1, представляющие собой соединения общей формулы Ia
Figure 00000085

где R1 и R2 независимы друг от друга и означают водород, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксил, алкокси с 1 - 6 атомами углерода, карбоксил, алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, группу NR3R4, где R3 и R4 независимы друг от друга и означают водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода;
Y - водород, если n = 1, или простая связь, если n = 2;
Z - алкил с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, незамещенные или замещенные 1 или 2 остатками из группы, включающей гидроксил, галоген, нитро, остаток NR3R4 и карбоксил, где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
n - 1 или 2,
и фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
33. Арилтиосоединения по п.32, где R2 означает водород.
34. Арилтиосоединения по п.32, где n - 1, а Y означает водород.
35. Арилтиосоединения по п.32, где R1 означает группу NR3R4, где R3 и R4 имеют указанное в п.32 значение.
36. Арилтиосоединения по п.32, где n - 2, а Y - простая связь.
37. Арилтиосоединения по п.36, где Z означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный по крайней мере одной карбоксильной группой.
38. Арилтиосоединения по п. 37, представляющие собой 2-[[2-[2-(1-карбокси-2-метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил] -бензоил] амино] -3-метилпентановую кислоту, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-трет. -бутоксикарбонил-2-метилбутилкарбамоил)-6-фторфенилдисульфанил]-3-фторбензоиламино]-3-метилпентановой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)] -2-[2-[2-(1-трет. -бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-5-фторфенилдисульфанил] -4-фторбензоиламино]-4-метилпентановой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-4-фторфенилдисульфанил] -5-фторбензоиламино] -4-метилпентановой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-6-метоксифенилдисульфанил] -3-метоксибензоиламино] -4-метилпентановой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-трет. -бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-5-метоксифенилдисульфанил] -4-метоксибензоиламино] -4-метилпентановой кислоты, сложный трет. -бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-4-метоксифенилдисульфанил] -5-метоксибензоиламино] -4-метилпентановой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-6-метилфенилдисульфанил] -3-метилбензоиламино] -4-метилпентановой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*, R*)] -2-[2-[2-(1-трет. -бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-5-метилфенилдисульфанил] -4-метилбензоиламино] -4-метилпентановой кислоты, сложный трет. -бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-3-метилфенилдисульфанил] -6-метилбензоиламино] -4-метилпентановой кислоты, сложный ди-трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-{2-[2-(1,2-бис-трет.-бутоксикарбонилэтилкарбамоил)-фенилдисульфанил] -бензоиламино} янтарной кислоты, сложный ди-трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,3-бис-трет.-бутоксикарбонилпропилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}глютаровой кислоты, сложный ди-трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4-бис-трет.-бутоксикарбонилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил] -бензоиламино}адипиновой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [R-(R*,R*)]-(2-{2-[(трет.-бутоксикарбонилфенилметил)-карбамоил]-фенилдисульфанил}-бензоиламино)-фенилуксусной кислоты, сложный бис[O-(1,1-диметилэтил)] бис(1,1'-диметилэтиловый)] эфир N, N'-[дитиобис(2,1-фениленкарбонил)]бис-L-серина, сложный трет.-бутиловый эфир L,L-2-[(2-{2-[(1-трет.бутоксикарбонил-3-метилбутил)-метилкарбамоил]-фенилдисульфанил}-бензоил)-метиламино]-4-метилпентановой кислоты, сложный бис(1,1-диметилэтиловый) эфир 4,4'-[дитиобис(2,1-фениленкарбониламино)] бисбутановой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]2-{5-ацетиламино-2-[4-ацетиламино-2-(1-трет. -бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил] бензоиламино}-4-метилпентановой кислоты, сложный трет.-бутиловый эфир [S-(R*,R*)]2-{5-этиламино-2-[4-этиламино-2-(1-трет.-бутоксикарбонил-2-метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил] бензоиламино} -3-метилпентановой кислоты, L,L-2-{2-[2-(1-карбокси-2,2-диметилпропилкарбамоил)-фенилдисульфанил] -бензоиламино} -3,3-диметилмасляную кислоту, 2-[2-(2-{2-[1-(1-карбоксиэтилкарбамоил)-3-метилбутилкарбамоил] -фенилдисульфанил}-бензоиламино)-4-метилпентаноиламино] пропионовую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-карбокси-2-метилбутилкарбамоил)-6-фторфенилдисульфанил] -3-фторбензоиламино} -3-метилпентановую кислоту, [S-(R*, R*)]-2-{2-[2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-5-фторфенилдисульфанил] -4-фторбензоиламино} -4-метилпентановую кислоту, [S-(R*, R*)]-2-{2-[2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-4-фторфенилдисульфанил] -5-фторбензоил} -4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{ 2-[(2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-6-метоксифенилдисульфанил]-3-метоксибензоиламино} -4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]2-{2-[2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-5-метоксифенилдисульфанил] -4-метоксибензоиламино} -4-метилпентановую кислоту, [S-(R*, R*)]-2-{2-[2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-4-метоксифенилдисульфанил] -5-метоксибензоиламино} -4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-6-метилфенилдисульфанил] -3-метилбензоиламино}-4-метилпентановую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-5-метилфенилдисульфанил] -4-метилбензоиламино} -4-метилпентановую кислоту, L,L-2-{2-[2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-3-метилфенилдисульфанил] -6-метилбензоиламино} -4-метилпентановую кислоту, L,L-2-[(2-{2-[(1-карбокси-3-метилбутил)-метилкарбамоил] -фенилдисульфанил} -бензоил)-метиламино] -4-метилпентановую кислоту, [S-(R*, R*)] 2-{ 5-ацетиламино-2-[4-ацетиламино-2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил] -бензоиламино} -4-метилпентановую кислоту, N, N'-[дитиобис[[5-(этиламино)-2,1-фенилен] карбонил] ]бис-L-изолейцин, L,L-2-{ 2-[2-(1,2-дикарбоксиэтилкарбамоил)-фенилдисульфанил] -бензоиламино} янтарную кислоту, L,L-2-{2-[2-(1,3-дикарбоксипропилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино} глютаровую кислоту, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4-дикарбоксибутилкарбамоил)-фенилдисульфанил]-бензоиламино}адипиновую кислоту, 4,4'-[дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)] бисбутановую кислоту, [R-(R*,R*)](2-{ 2-[(карбоксифенилметил)-карбамоил]-фенилдисульфанил}-бензоиламино)фенилуксусную кислоту, [S-(R*,R*)]3-трет.-бутокси-2-{2-[2-(2-трет.-бутокси-1-карбоксиэтилкарбамоил)-фенилдисульфанил] -бензоиламино} пропионовую кислоту, 3,3'-[дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)] биспропионовую кислоту, сложный бис(1,1-диметилэтиловый) эфир N,N'-бис[дитиобис-(2,1-фениленкарбонил)бис[6-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]-L-норлейцина]].
39. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной и антивирусной активностью, содержащая активное вещество и по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую добавку из группы, включающей разбавитель, носитель и наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в эффективном количестве.
40. Фармацевтическая композиция по п.39, отличающаяся тем, что содержит соединение, где n - 1, а Y - водород.
41. Фармацевтическая композиция по п.39, отличающаяся тем, что содержит соединение, где n - 2, а Y - простая связь.
42. Фармацевтическая композиция по п.41, отличающаяся тем, что содержит соединение, где X - группа
Figure 00000086
где R4 и Z имеют указанное в п.1 значение.
43. Фармацевтическая композиция по п.42, отличающаяся тем, что содержит соединение, где Z - алкил с 1 - 6 атомами углерода, замещенный радикалом CO2R3, где R3 имеет указанное в п.1 значение.
44. Фармацевтическая композиция по п.43, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит 2-[[2-[2-(1-карбокси-2-метил-бутилкарбамоил)фенилдисульфанил]-бензоил]амино]-3-метилвалерьяновой кислоты.
45. Фармацевтическая композиция по п.43, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-карбокси-2-метилбутилкарбамоил)фенилдисульфанил] -бензоиламино] 3-метилвалерьяновой кислоты.
46. Способ лечения бактериальных или вирусных инфекций путем введения пациенту соединения с антибактериальным или антивирусным действием, отличающийся тем, что в качестве соединения с антибактериальным или антивирусным действием вводят соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.
47. Способ по п.46, отличающийся тем, что соединение формулы I по п.1 вводят в комбинации по меньшей мере с одним другим антибактериальным или антивирусным средством.
Приоритет по признакам:
05.08.1994 - R1, R2 независимы друг от друга и означают водород, галоген, алкил C1-C6, алкоксиC1-C6, гидроксил, карбоксил, группа NR3R4, где R3 означает водород или алкил C1-C6, а R4 - водород или алкил C1-C6; n = 1, 2; Y означает водород, если n равно 1, или простую связь, если n равно 2, X означает C(O)NR4Z, R4 - водород или алкил C1-C6, а Z означает фенил (CR5R6)m, m равно 0, а фенил замещен группой S(O)mNR3R4, где m равно 2, а R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, фармацевтически приемлемые соли и сольваты;
01.06.1995 - все остальные значения радикалов R1, R2, X и Y.
RU97103207/04A 1994-08-05 1995-07-11 Арилтиосоединения, способ лечения и фармацевтическая композиция RU2156236C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/286,816 1994-08-05
US08/286,816 US5463122A (en) 1994-08-05 1994-08-05 Arylthio compounds
US08/446,917 1995-06-01
US08/446,917 US5734081A (en) 1994-08-05 1995-06-01 Arylthio compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97103207A RU97103207A (ru) 1999-04-27
RU2156236C2 true RU2156236C2 (ru) 2000-09-20

Family

ID=26964088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97103207/04A RU2156236C2 (ru) 1994-08-05 1995-07-11 Арилтиосоединения, способ лечения и фармацевтическая композиция

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5734081A (ru)
EP (1) EP0775110B1 (ru)
JP (1) JPH10504292A (ru)
KR (1) KR20040004371A (ru)
AT (1) ATE305923T1 (ru)
AU (1) AU710806B2 (ru)
BG (1) BG63301B1 (ru)
CA (1) CA2193845A1 (ru)
CZ (1) CZ26297A3 (ru)
DE (1) DE69534502D1 (ru)
FI (1) FI970417A (ru)
HR (1) HRP950429A2 (ru)
HU (1) HUT77653A (ru)
IS (1) IS1806B (ru)
MX (1) MX9700249A (ru)
MY (1) MY113732A (ru)
NO (1) NO308656B1 (ru)
NZ (1) NZ300073A (ru)
OA (1) OA10467A (ru)
PL (1) PL181425B1 (ru)
RO (1) RO119193B1 (ru)
RU (1) RU2156236C2 (ru)
SK (1) SK15497A3 (ru)
SV (1) SV1995000048A (ru)
TW (1) TW313565B (ru)
UA (1) UA52588C2 (ru)
WO (1) WO1996004242A1 (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736914B1 (fr) * 1995-07-21 1997-08-22 Adir Nouveaux derives d'acide aminophenylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PL327135A1 (en) * 1995-12-15 1998-11-23 Warner Lambert Co Method of obtaining [s-(r*, r*)]-3-methyl-2-(3-oxo-3h-benzo(d)isothiazol-2-yl)pentaic acid and [s-(r*, r*)], l-2{2-[2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulphonyl]-benzoylamino)-3-methylpentaic acid
ZA974703B (en) * 1996-05-30 1997-12-30 Bayer Ag Substituted sulfonylamino(thio)carbonyl compounds.
CA2285446A1 (en) * 1997-03-13 1998-09-17 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties
DE19735120A1 (de) * 1997-08-13 1999-02-18 Peter Hans Prof D Hofschneider Verwendung von Thiolverbindungen zur Inaktivierung von Viren
FR2779430B1 (fr) * 1998-05-25 2001-07-13 Pasteur Institut Dithio-bis-nitrobenzenes substitues et leurs applications
JP2002518370A (ja) * 1998-06-19 2002-06-25 アメリカ合衆国 チオールエステルおよびその使用
US6706729B1 (en) 1998-06-19 2004-03-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiolesters and uses thereof
UA74781C2 (en) * 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
EP1289945B1 (en) 2000-05-19 2004-08-04 Alcon Inc. Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases
BR0110852A (pt) 2000-05-19 2003-02-11 Alcon Inc Composições que contêm um derivado dissulfeto de benzamida para tratamento de doenças alérgicas
CN1241912C (zh) 2000-05-19 2006-02-15 爱尔康公司 用于治疗过敏性疾病的二硫化物衍生物
EP1343449A4 (en) * 2000-12-21 2006-12-06 Polymer Group Inc ABSORBENT ARTICLES NEUTRALIZING DESAGREABLE ODORS
AU2002239879A1 (en) * 2001-01-10 2002-07-24 Davide R. Grassetti Method of immunomodulation using thione-forming disulfides
CA2444501C (en) 2001-04-11 2009-11-17 Idenix (Cayman) Limited Phenylindoles for the treatment of hiv
AU2002367173A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compositions
US7101676B2 (en) * 2002-01-11 2006-09-05 Douglas Buechter Methods for identifying compounds which inhibit binding of nucleocapsid 7 protein to HIV-1 RNA
US7365090B2 (en) * 2002-08-07 2008-04-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylindoles for the treatment of HIV
CA2508990C (en) * 2002-12-10 2013-05-28 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2004056766A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of tace
EP1620407A2 (en) * 2003-04-28 2006-02-01 Idenix (Cayman) Limited Oxo-pyrimidine compounds
CN101837125B (zh) 2003-12-26 2014-02-26 萩原正敏 Sr蛋白质的磷酸化控制方法以及以包含sr蛋白质活性控制剂的试剂为有效成分的抗病毒剂
SG155939A1 (en) 2004-09-17 2009-10-29 Idenix Pharmaceuticals Inc Phosphoindoles as hiv inhibitors
US20060185098A1 (en) * 2004-12-03 2006-08-24 Sylvain Kravtchenko Composition for bleaching and simultaneously dyeing keratin fibers, comprising 7-(6'-methylphenylazo)-1-acetamido-3,6-disulfo-8-hydroxynaphthalene
EA016267B1 (ru) 2006-09-29 2012-03-30 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Энантиомерно чистые фосфоиндолы в качестве ингибиторов hiv
EP1911451A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications
CA2668859A1 (en) 2006-11-07 2008-05-15 Proteologics Ltd. Pyrimidine derivatives as posh and posh-ap inhibitors
US7816324B2 (en) * 2007-03-13 2010-10-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor
MX2012013855A (es) 2010-05-28 2013-04-08 Univ Texas Compuestos de oligobenzamida y su uso.
WO2013078288A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds for use in treating cancers
WO2013078277A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds and their use in treating cancers
KR20180070672A (ko) * 2015-10-19 2018-06-26 카르디옥실 파마슈티칼스 인코포레이티드 니트록실 공여자로서의 n-히드록실술폰아미드 유도체
JP6814312B1 (ja) * 2020-02-05 2021-01-13 株式会社タイショーテクノス 抗ウイルス剤及び物品に抗ウイルス性を付与する方法
CN111647034B (zh) * 2020-05-13 2021-05-28 山东大学 2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE724034C (de) * 1938-11-04 1942-08-17 Algemeene Kunstvezel Mij N V Verfahren zum Erzeugen farbiger Glasfasern
US3012039A (en) * 1958-03-14 1961-12-05 Ici Ltd 2-p-chlorobenzyl-1, 2-benzisothiazolone
US3517022A (en) * 1967-10-03 1970-06-23 Rohm & Haas Certain 2-carbamoyl-1,2-benzisothiazolones
US3574858A (en) * 1968-07-09 1971-04-13 Fmc Corp Microbiocide for controlling bacteria in water
US3736280A (en) * 1969-10-13 1973-05-29 Sherwin Williams Co Fungicidal compositions and methods of prohibiting the growth thereof
US3663616A (en) * 1969-10-13 1972-05-16 Sherwin Williams Co Bis(2-carbamylphenyl)disulfides
US3661974A (en) * 1970-04-27 1972-05-09 Sherwin Williams Co 2-carbalkoxy-phenyl sulfenamides
GB1306493A (en) * 1970-04-27 1973-02-14 Sherwin Williams Co Aromatic sulphenamides the preparation thereof and cyclization thereof
US3761489A (en) * 1971-12-20 1973-09-25 Sherwin Williams Co Substituted n-alkyl benzisothiazolinones
US3786150A (en) * 1971-12-27 1974-01-15 Fmc Corp Fungicidal use of certain benz(d)isothiazoles
US3965107A (en) * 1974-07-08 1976-06-22 Rohm And Haas Company Isothiazolopyridinones
GB1532984A (en) * 1975-04-10 1978-11-22 Ici Ltd Method for the control of micro-organisms
DE2602643C2 (de) * 1976-01-24 1984-12-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
GB1560726A (en) * 1976-04-28 1980-02-06 Beecham Group Ltd Isothiazolo-pyridines
EP0006227B1 (en) * 1978-06-16 1984-12-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antithrombotic pharmaceutical preparation containing 2,2'-dithiobis benzamide derivatives and new 2,2'-dithiobis benzamide derivatives
US4479950A (en) * 1982-11-05 1984-10-30 Usv Pharmaceutical Corporation Aroylaminoacid disulfides
DE3411385A1 (de) * 1984-03-28 1985-10-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von o,o'-dithiobenzamiden
US4975367A (en) * 1986-04-04 1990-12-04 Miles Inc. Catalytic test composition intended to produce a range of colors
JPH0477476A (ja) * 1990-07-19 1992-03-11 Sankyo Co Ltd 抗潰瘍剤
NZ240313A (en) * 1990-10-22 1994-04-27 Res Corp Technologies Inc Anti-retrovirus compositions containing aryl and heteroaryl derivatives
PT100914A (pt) * 1991-09-30 1993-10-29 Jess G Thoene Uso de compostos capazes de sofrer uma permuta mista com dissulfureto, com uma ligacao dissulfureto, no tratamento de infeccao por hiv

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H.BOSHAGEN. 3-Chlor-1,2-benzisothiazoliumchloride. Chem.Ber. - 1966, v. 99, N 8, p. 2566 - 2571. A.A.EL-BARBARY et al. Studies on organophosphorus compaunds... Tetrahedron. - 1980, v. 36, N 22, p. 3309 - 3315. N.D.HEINDEL et al. Benzothiazinonts by addition of o-mercaptobenzamides to acetylene esters. J.Heterocyclic Chem. - 1970, p. 1007 - 1011. V.NACCI et al. Poylcondenced heterocycles... J.Heterocyclic Chem. - 1988, v. 25, N 3, p. 1007 - 1013. R.OKACHI et al. Synthesis and antibacterial activity 2,2'-ditiobis (benzavide) derivaties. J.Med.Chem. - 1985, v. 28, N 12, p. 1772 - 1779. P.R.MENARD et al. Andiotensin converting enzyme inhibitors... - 1985, v. 28, N 3, p. 328 - 332. R.A.ABRAMOVINCH et al. Intramolecular cyclisations of diphenyl ether, benzophenone,... J. of Medicinal Chemistry. - 1978, v. 43, N 6, p. 1218 - 1226. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO970495D0 (no) 1997-02-04
IS4425A (is) 1997-02-03
NO308656B1 (no) 2000-10-09
FI970417A0 (fi) 1997-01-31
PL181425B1 (pl) 2001-07-31
TW313565B (ru) 1997-08-21
US5734081A (en) 1998-03-31
BG63301B1 (bg) 2001-09-28
OA10467A (en) 2002-04-05
US5929114A (en) 1999-07-27
BG101189A (en) 1998-03-31
SK15497A3 (en) 1998-01-14
AU710806B2 (en) 1999-09-30
US5668291A (en) 1997-09-16
HRP950429A2 (en) 1997-04-30
NO970495L (no) 1997-04-02
AU3008795A (en) 1996-03-04
UA52588C2 (ru) 2003-01-15
RO119193B1 (ro) 2004-05-28
ATE305923T1 (de) 2005-10-15
KR20040004371A (ko) 2004-01-13
WO1996004242A1 (en) 1996-02-15
JPH10504292A (ja) 1998-04-28
MX9700249A (es) 1997-05-31
IS1806B (is) 2002-03-08
MY113732A (en) 2002-05-31
EP0775110A1 (en) 1997-05-28
PL318540A1 (en) 1997-06-23
CA2193845A1 (en) 1996-02-15
NZ300073A (en) 1999-07-29
DE69534502D1 (de) 2006-02-16
HUT77653A (hu) 1998-07-28
CZ26297A3 (cs) 1998-06-17
FI970417A (fi) 1997-01-31
EP0775110B1 (en) 2005-10-05
SV1995000048A (es) 1997-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2156236C2 (ru) Арилтиосоединения, способ лечения и фармацевтическая композиция
AU742928B2 (en) N-alkanoylphenylalanine derivatives
US6028110A (en) Succinyl hydroxamic acid, N-formyl-N-hydroxy amino carboxylic acid and succinic acid amide derivatives as metalloprotease inhibitors
SK94196A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, manufacturing process thereof and their use
JP2002539192A (ja) プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物
HU211983A9 (en) Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US5210266A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
JP2009520695A (ja) 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体
US5179125A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
CA2422135A1 (en) Urea derivatives and adhesion molecule inhibitors containing the same as effective ingredients
KR20010103626A (ko) 신규화합물 및 그 의약용도
JPS6332073B2 (ru)
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US6914159B1 (en) Process for preparing sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives
JPH04210957A (ja) シクロペンテン化合物の製法
ES2293587T3 (es) Procedimiento de sintesis e intermediarios de benzoxatiepinas.
JP2697495B2 (ja) アルデヒド誘導体
EP1641778A1 (en) Process for preparing intermediates useful to prepare certain antibacterial n-formyl hydroxylamines
CN112430243B (zh) 一种制备硫酯类化合物的方法
CA1325695C (en) Peptides with pharmaceutical activity
JPH10291970A (ja) α、β−不飽和アミノ酸誘導体の製法
JPS6313432B2 (ru)
KR20000020793A (ko) N-(4-피페리딘)벤즈아미드의 제조방법과 그 중간체인 새로운활성티오에스테르 및 그 제조방법
JPH07196652A (ja) シドノンイミニウム− 硫酸水素塩の製造方法
JPH08259523A (ja) アニリド誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040712