HUT77653A - Baktérium- és vírusellenes hatású N-szubsztituált 2-tio- és 2,2'-ditio-biszbenzamid- és -piridinkarboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Baktérium- és vírusellenes hatású N-szubsztituált 2-tio- és 2,2'-ditio-biszbenzamid- és -piridinkarboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77653A
HUT77653A HU9700349A HU9700349A HUT77653A HU T77653 A HUT77653 A HU T77653A HU 9700349 A HU9700349 A HU 9700349A HU 9700349 A HU9700349 A HU 9700349A HU T77653 A HUT77653 A HU T77653A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
bis
methyl
dithiobis
acid
Prior art date
Application number
HU9700349A
Other languages
English (en)
Inventor
John Michael Domagala
Edward Faith Elslager
Rocco Dean Gogliotti
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/286,816 external-priority patent/US5463122A/en
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of HUT77653A publication Critical patent/HUT77653A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cereal-Derived Products (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány aril-tio-származékokra vonatkozik, közelebbről aril-tiolokra és aril-diszulfidokra. A találmány szerinti vegyületek antibakteriális és antivirális hatású szerekként alkalmazhatók. A vegyületek különösen alkalmasak retrovírusok, úgymint humán immunodeficiencia vírus 1 és 2 (HÍV 1 és HÍV 2), Simian immunodéiiciencia vírus (SIV), Rous szarkóma vírus és a humán
T-limfotróp vírus 1 és 2 (HTLV 1 és HTLV 2) növekedésének vagy replikációjának a gátlására. A vegyületek felhasználhatók bakteriális fertőzések és vírusfertőzések kezelésére.
A bakteriális fertőzéseket már régóta kezelik hatékony szerekkel, úgymint kinolonokkal, penicillinekkel és cefalosporinokkal. Mind több baktérium válik azonban rezisztenssé a szokásos szerekkel szemben, és ennek megfelelően új szerekre van szükség a rezisztens törzsek kezelésére.
A bakteriális fertőzésekkel ellentétben a vírusok okozta betegségek kezelésére nem áll rendelkezésre sok szer. Míg sok vírusfertőzés már régóta sújtja az emberiséget, bizonyos betegségekre csak az utóbbi időkben figyeltek fel súlyosságuk és korlátozott kezelési lehetőségeik miatt. Különösen fontos a szerzett immunodéiiciencia szindróma (AIDS) néven megismert vírusfertőzés.
Az AIDS világszerte nagyon súlyos betegség. Az AlDS-fertőzések száma drámaian növekedett az utóbbi néhány évben. Becslések szerint a megismert esetek száma a nagyon közeli jövőben szintén drámaian fog továbbnövekedni. Nagy erőket fordítanak ezért az AIDS leküzdésére alkalmas gyógyszerek és vakcinák fejlesztése .
Az AIDS vírust először 1983-ban azonosították; számos néven és akronimával jelölve vált ismertté. Ez a harmadik ismert T-limfocita vírus (HTLV-III), és képes arra, hogy az immunrendszer sejtjein belül replikálódjék, és ezáltal súlyos sejtpusztulást okozzon. Az AIDS vírus egy retrovírus, egy olyan vírus, amely reverz transzkriptázt használ fel a replikáció során. Ez a különleges retrovírus úgy is ismert mint limphadenopathiaval együttjáró vírus (lymphadenopathy-associated vírus, LAV), AIDS-szel összefüggő vírus (AIDS-related vírus, ARV) és legújabban mint humán immunodéiiciencia vírus (HÍV). A HÍV két eltérő típusát írták le eddig, azaz a HIV-1 és a HÍV-2 vírust. A HÍV akronima a leírásban generikusan vonatkozik a HÍV vírusra.
Ismert, hogy a HÍV súlyos citopátiás hatást gyakorol a CD4+ helper/inducer T-sejtekre, ezáltal komolyan veszélyeztetve az immunrendszert. A HÍV-fertőzés neurológiai károsodásokat is eredményez, és végül a fertőzött személy halálát okozza.
A virális kemoterapeutikumok területén fejlődés mutatkozott a retrovírusok, különösen a HÍV vírus elleni hatékony szerek iránti igények szerint. Számos út van, amelyen egy szer retrovírus elleni hatását kifejtheti. A HIV-nek például legalább öt vírusfehérjére van szüksége a replikációhoz, ezek: a reverz transzkriptáz (RT), proteáz (PR), transzaktivátor protein (TAT), integráz (IN), valamint a virion-protein expresszié regulatora (RÉV). Számos struktúrális fehérje van ezeken felül, amely lényeges szerepet játszik a replikációban és a HIV-nek a sejtből sejtbeni átvitelére. Ezek közé tartozik a GP120 jelű CD4-kötő fehérje, az NCp7 nukleokapszid fehérje, továbbá a GP41 fúziós fehérje. Ennek megfelelően a vírus replikációt elméletileg gátolhatjuk a vírus replikációs ciklusban résztvevő egyik vagy valamennyi fehérje megkötése vagy gátlása útján.
Számos retrovíruselleni szerről ismert, hogy gátolja az RT-t, ilyen az AZT, ddC, TIBO és hasonlók. Ugyancsak vannak olyan antivirális szerek, amelyek gátolják a transzaktivációt a TAT fehérje funkciójának gátlása révén.
Hasznos megközelítés, amelyet az utóbbi időben vizsgálnak az AIDS kezelésében való lehetséges felhasználásra, olyan szintetikus peptidek kifejlesztése, amelyek a retrovirális proteáz inhibitorai. Ismeretes, hogy a retrovírusok, így a HÍV is, úgy expresszál ják genetikai állományukat, hogy egy poliproteinnek a gazdaszervezet általi szintézisét irányítják. A poliprotein egy prekurzor molekula, amely proteolízis által processzálódik esszenciális virális enzimek és stuktúrális fehérjék létrehozása érdekében. A virálisan kódolt proteáz a poliproteinen belül van és felelős a poliprotein hasításáért, amely révén érett (mature) vírusfehérjék keletkeznek. Minthogy az ismeretes, hogy a proteáz szükséges a vírusreplikációhoz, terápiás célpont volt az AIDS gyógyszereinek a fejlesztésében. Ezen erőfeszítések arra vezettek, hogy a protáznak több mint 50 hatékony inhibitorát fejlesztették ki. Ezek közül számos inhibitor klinikai kipróbálását tervezik.
Annak a gátlására, hogy a vírus belépjen a célsejtekbe, további nagyobb erőfeszítések indultak meg annak révén, hogy azonosítják azon kémiai entitásokat, amelyek blokkolják a vírus-receptort. Az utóbbi időkben a virális fúziós fehérjét vették célba ebben a megközelítésben. Ezen felül felismerték, hogy az NCp7 nukleokapszid fehérje egy esszenciális vírusfehérje, és beszámoltak a gátlásáról.
A találmány tárgya új szerves molekulák kidolgozása, amelyekről bebizonyosodott, hogy kitűnő antivirális aktivitással rendelkeznek olyan tesztekben, amelyekről ismert, hogy előrejelzők a szerek alkalmasságát az AIDS leküzdésére. A találmány további tárgya antibakteriális hatású vegyületek kifejlesztése. Ezen túl a találmány tárgyát képezik olyan gyógyszerkészítmények, amelyek vírus- és baktériumfertőzések kezelésében alkalmazhatók.
• · · · · • ·· · ··
A találmány antibakteriális és antivirális hatású aril-tio-vegyületekre vonatkozik. A találmány tárgyát közelebbről az (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai képezik, ahol az (I) általános képletben n értéke 1 vagy 2;
X jelentése -C(=O)-NR4Z, -C(=O)-Z, -C(=NOH)-Z vagy -SO2NR4Z általános képletű csoport;
Y jelentése hidrogénatom vagy SZ, ha n értéke 1, és vegyértékvonal, ha n értéke 2;
Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, C0-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-(CR5R6)m-, fenil-(CR5R6)m- vagy Hét-(CR5R6)m-általános képletű csoport;
A jelentése 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmazó monociklusos gyűrű vagy 9-12 gyűrűbeli atomot tartalmazó biciklusos gyűrű, ahol a gyűrűben szénatomok és legfeljebb 3 heteroatom van, amely heteroatom oxigénatom, kénatom és nitrogénatom lehet;
Rx és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 0-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, hidroxicsoport, nitrocsoport, cianocsoport, fenil-(CR5R6)m-, Hét-(CR5R6)m-, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3, S(O)mNR3R4, COR3 általános képletű csoport, vagy együttvéve oxocsoport, azaz 0= képletű vagy metilén-dioxi-csoport, azaz -0-CH2-0- képletű csoport;
m értéke nulla, 1 vagy 2;
i
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(CR5R^)m-, Hét-(CR5R6)m-általános képletű csoport;
r5 és r6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, karboxicsöpört, aminocsoport, CONR3R4 általános képletű csoport, vagy cianocsoport ;
ahol az előbbiekben felsorolt alkilcsoportok, cikloalkilcsoportok, fenil- és Hét csoportok adott esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, és e szubsztituensek jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxicsoport, cianocsoport, nitrocsoport, NR3R4, NR3COR4, co2r3, NH-C(=NH)-nh2, CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, S(O)mNR3R4 és COR3 általános képletű csoport, melyekben m, R3 és R4 jelentése a fenti.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése 6 gyűrubeli atomot tartalmazó monociklusos gyűrű, amely atomok közül egy vagy kettő adott esetben oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott heteroatom, ideálisan nitrogénatom. Különösen előnyösek az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek.
További előnyös vegyületek azok, amelyekben n értéke 2 és Y jelentése vegyértékvonal. Ezek az (Ic) általános képletű vegyületek, melyekben A, és X jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése -C(=O)-Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése halogénatom, úgymint klóratom. Ezek a vegyületek az (Id) általános képletnek felelnek meg, és különösen hasznosak intermedierek ként a találmány szerinti más vegyületek szintézisében.
A találmány szerinti legelőnyösebb antiretrovirális vegyületek a (III) általános képletnek felelnek meg, ahol a képletben R , R , A, R és Z jelentése a fenti. E csoporton belül azok a legelőnyösebb vegyületek, amelyekben A jelentése fenilcsoport, piridilcsoport vagy pirimidilcsöpört, így például a (Illa), (Illb) és (lile) általános képletű vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben X jelentése -C(=O)-NR4Z általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom és Z jelentése karboxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy fenil-(CR5R6)m- általános képletű csoport, és ahol a fenilcsoport S(O)mNR^R4 általános képletű csoporttal van szubsztituálva. Különösen előnyös Z csoport az (a) képletű csoport valamint az 1 vagy 2 karboxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénato mos alkilcsoportok, ilyen például a (b) képletű csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy másik különösen előnyös csoportját alkotják az (la) általános képletű vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai, ahol n értéke 1 vagy 2;
Y jelentése hidrogénatom, ha n értéke 1, és vegyértékvonal, ha n értéke 2;
r! és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, karboxiesoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, nitrocsoport vagy NR^R4 általános képletű csoport, ahol R^ és R4 jelentése egymástól függet·· · · •· · ·· ·· • · ·· · · · · • · · · · · • · · · · · ···· ··· ·· *
- 8 lenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely alkil- és cikloalkilcsoportok 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazhatnak, és e szubsztituensek jelentése hidroxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, NR2R4 általános képletű csoport és karboxicsoport lehet; vagy ahol
Z jelentése (c) általános képletű csoport ahol R^ és R4 jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportját alkotják a (II) általános képletű tio-aril-karboxamidok, ahol a képletben R1, R2, R4, A és Z jelentése a fenti. Különösen előnyösek a (Ha) általános képletű vegyületek, melyekben R1, R2, R4 és Z jelentése a fenti.
Egy további előnyös csoportban tartoznak a (III) általános ditio-bisz(aril-karboxamid)ok, ahol a képletben R1, R2, R4, A és Z jelentése a fenti. Különösen előnyösek a (Illa) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2, R4 és Z jelentése a fenti. A legelőnyösebbek az előbbi képletekkel jellemzett vegyületek közül azok, amelyekben Z jelentése karboxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport (például 1-6 szénatomos alkil-CC^R^) vagy olyan (c) általános képletű csoport, ahol R^ jelentése hidrogénatom.
R4 jelentése az előbbi képletekben előnyösen hidrogénatom.
A találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit vagy szolvátjait gyógyszerészetileg elfogadható higítószerrel, segédanyaggal vagy hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A különösen előnyös készítményekben hatóanyagként olyan vegyületeket alkalma·« ·· ···· zunk, amelyekben A jelentése fenilcsoport, különösen az olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben R-*-, R^, r4 és Z jelentése a fenti, n értéke 2 és Y jelentése vegyértékvonal.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk bakteriális fertőzések kezelésére olyan módon, hogy a betegnek kezelés szükségessége esetén valamely (I) általános képletű vegyület antibakteriálisan hatékony mennyiségét adjuk be. A találmány egy másik kivitele vírusfertőzések kezelése, beleértve az AIDS kezelését olyan módon, hogy a betegnek szükség esetén valamely (I) általános képletű vegyület antibakteriálisan hatékony mennyiségét adjuk be. Előnyösen olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyekben A jelentése fenilcsoport.
A leírásban az 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú alifás csoport, amely 1-6 szénatomot tartalmaz. Ezekre példa a metilcsoport, etilcsoport, izobutilcsoport, n-pentil-csoport és az izohexilcsoport.
Az 0-(l-6 szénatomos alkil)-csoport jelentése az előbbi olyan alkilcsoport, amely oxigénatomon keresztül kapcsolódik, és amelyre példa a metoxicsoport, etoxicsoport, izopropoxicsoport, terc-butoxi-csoport és hasonlók. A 3-6 szénatomos cikloalkil csoportok közé tartozik tipikusan a ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és hasonlók.
Hét jelentése ciklusos vagy biciklusos gyűrű, amely 4-10 atomból épül fel, amelyek közül 1-4 atom jelentése oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom. A Hét fogalmába nemaromás csoportok is tartoznak, úgymint a morfolino- és a pirrolidinocsoport. Előnyös Hét csoportok az öt- vagy hattagú monociklusos aromás gyűrűk, amelyek 1 vagy 2 heteroatomot tartalmaznak. A Hét lehet biciklu·· · ·Ί ·· ···· ·«······ · • · · · · · · • » «· ··· ·· · ·· sos gyűrű is, úgymint benzo-furán, izotiazolon, indol és hasonlók. A Hét csoportokat tipikusan az (1)-(20) képletű csoportok és hasonlók képviselik. Más tipikusan előnyös Hét csoport a pirimidincsoport, piridazincsoport, pirazincsoport, oxazolcsoport, pira zolcsoport, tiazolcsoport és a hasonlók.
Amint azt az előbbiekben említettük, az alkilcsoportok, cikloalkilcsoportok, a fenil- és a Hét csoportok, amelyek az R1, R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek definícióinak körébe tartoznak, szubsztituálva lehetnek 1-3 csoporttal, amelyek jelentése lehet halogénatom, hidroxicsoport, cianocsoport, nitrocsoport, NR3COR4, co2r3, nh-c(=nh)-nh2, nr3r4, CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, S(O)mNR3R4 és COR3 általános képletű csoport, amelyekben m, R3 és R4 jelentése a fenti. így a tipikus szubsztituált alkilcsoportok körébe tartozik a klór-metil-csoport, 3-bróm-propil-csoport, trifluor-metil-csoport, 4-hidroxi-hexil-csoport, l-karboxi-2-metil-butil-csoport, 3-(metil-tio)-butil-csoport, 4-(metil-szulfonil)-butil-csoport, dimetil-amino-metil-csoport, 2,3-dibróm-butil-csoport, 2-amino-3-klór-4-karboxi-butil-csoport,
3-acetamido-propil-csoport, 2-acetil-etil-csoport, 2-(metoxi-karbonil)-etil-csoport, 1,1-diacetil-propil-csoport és hasonlók.
Előnyös szubsztituált alkilcsoportok azok, amelyek 1, 2 vagy 3 szubsztituenst tartalmaznak a halogénatomok, hidroxi- és karboxicsoportok köréből. Az ilyen előnyös csoportok közé tartozik az l-bróm-2-hidroxi-propil-csoport, 1,l-dimetil-3-hidroxi-propil-csoport, 1-(hidroxi-metil)-2-(fluor-metil)-3-karboxi-butil-csoport, l-karboxi-2-metil-butil-csoport, l-karboxi-3-metil-butil-csoport, 1,2,3-trihidroxi-pentil-csoport és hasonlók.
t·»»
- 11 Tipikus szubsztituált cikloalkilcsoport a 2-fluor-ciklopropil-csoport, a 2,2-dibróm-ciklopropil-csoport, 2-karboxi-ciklobutil-csoport, 2-(amino-szulfonil)-ciklopentil-csoport, 2-amino-3-karboxi-ciklopentil- és a 3-(izopropil-szulfinil)-ciklohexil-csoport.
A fenti képletekben R1 és R2 jelentése lehet halogénatom, amely fogalmába tartozik a fluoratom, klóratom, brómatom és jódatom. r\ R2 és Z jelenthet fenil-(CR^R®)m-általános képletű csoportot, ahol a fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxicsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3, S(O)mNR3R4 és COR3 általános képletű csoporttal. Tipikus NR3r4 általános képletű szubsztituens az aminocsoport, metil-amino-csöpört, dimetil-amino-csöpört, etil-izohexil-amino-csoport, ciklopropil-amino-csoport, N-acetil-amino-csoport, N-metil-N-acetil-amino-csoport, benzil-amino-, továbbá a 3-klór-benzil-amino-csoport.
Az NR^COR4 általános képlettel definiált tipikus szubsztituens a ciklopropil-karbonil-amino-csoport, az N-izobutil-N-ciklohexil-karbonil-amino-csoport és hasonlóak. A CO2R3 általános képlettel definiált tipikus csoportok közé tartozik a szabad karboxicsoport, ha R3 jelentése hidrogénatom, továbbá ide tartoznak az észtercsoportok, úgymint az 1-6 szénatomos alkil-észtercsoportok, a benzil-észtercsoportok, a ciklobutil-észtercsoportok és hasonlóak. Az amid szubsztituensek a CONR3R4 általános képletnek felelnek meg, és ezek közé tartozik a karboxamid-, az N-metil-karboxamid- és az N,N-dietil-karboxamid-csoport. Tipikus ·· - 9« '♦ <··>
• · ·· * · · * ···< ···
S(O)mR3 általános képletű helyettesítő csoport a metil-tio-csoport, etil-szulfinil-csoport, ciklopropil-szulfonil-csoport és hasonlóak. Szulfonamid szubsztituens az N-metil-szulfonamid, az Ν,Ν-dimetil-szulfonamid és hasonlóak. Tipikus fenil-(CR^R^)m-általános képletű csoportok, amelyek az előbbi szubsztituenseket tartalmazzák, ennélfogva a (21)-(33) képletű csoportok.
Tipikus Hét-(CR5R6)m- általános képletű csoportok a (34)-(40) képletű csoportok.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben az A gyűrűk előnyösen monociklusos vagy policiklusos gyűrűk. Előnyös A gyűrűk azok a monociklusos hattagú gyűrűk, amelyek adott esetben 1 vagy 2 heteroatomot tartalmaznak. E heteroatom lehet oxigénatom, kénatom és nitrogénatom, a legelőnyösebben nitrogénatom. Az A definíciónak megfelelő tipikus gyűrűrendszerek azok a struktúrák, amelyek az (Iaa)-(Iaz) általános képleteknek felelnek meg, ahol a képletekben Y jelentése hidrogénatom, ha n értéke 1 és Y jelentése vegyértékvonal, ha n értéke 2, a további szubsztituensek jelentése az előbbiekben megadott.
Amint azt az előbbiekben kinyilvánítottuk, a találmány szerinti vegyületek előnyös körét alkotják a (Ha) általános képletű vegyületek. A tipikus (Ha) általános képletű vegyületek szubsztituenseit az I. táblázat tartalmazza.
I. táblázat ·· ···«
A tipikus (Ha) általános képletű vegyületek szubsztituensei
R1 R2 R* Z
5-OH H H H
4-N02 3-CH3 H H
3-NH2 6-izopropil H ciklopropil
6-fluor 3-klór -ch3 2-(metil-ciklohexil)
5-izobutoxi H -Et 3-(karboxi-pentil)
4-(metil-amino) 3-etil H 3-(amino-propil)
5-acetamido H -iPr 4-(amino-szulfonil-fenil)
4-karboxi H H 4-(dimetil-amino- -szulfonil-fenil)
4-karboxi H H 2-(dimetil-amino- -szulfonil-fenil)
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös körét a (Illa) általános képletű ditio-biszbenzamidok alkotják. A tipikus (Illa) általános képletű vegyületek szubsztituenseit a II. táblázat tartalmazza.
II. táblázat
A tipikus (Illa) általános képletű vegyületek szubsztituensei
R1 R2 R* Z
3-bróm H H H
4-nitro 6-klór H H
5-amino 3-metil -ch3 3-(metil-pentil)
5-formamido 3-nitro H 3-(karboxi-pentil)
5-acetamido H H H
6-etoxi 4-fluor H ciklobutil
3-izobutil H -Et metoxi-karbonil-metil
3-izobutil H H 3-dimetil-amino-
-szulfonil-fenil ····
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti (II) és (III) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése (c) általános képletű csoport. Ezekre a vegyületekre példákat a III. táblázatban sorolunk fel.
III. táblázat
Példák azokra a (II) és (III) általános képletű előnyös vegyületekre, amelyekben Z jelentése (c) általános képletű csoport
R1 R2 R3 R^
H H H acetil
3-izobutil H H metil
4-jód H H n-hexil
4-nitro H metil etil
4-amino 6-klór metil n-hexil
5-(butiril-amino) 3-metil H acetil
6-etil H H formil
3-izopropil 6-amino metil propionil
A találmány szerinti aril-tio-vegyületeket a szerves kémiában járatos szakember száméra ismert számos szintetikus eljárás bármelyikével előállíthatjuk. Tipikus esetben valamely arilkarbonsavat vagy arilszulfonsavat, amely tiolcsoport szubsztituenst tartalmaz, ditio-bisz(arilkarbonsav)vá vagy ditio-bisz(arilszulfonsav)vá alakítunk át oxidálószerrel, úgymint hidrogén-peroxiddal vagy jóddal végzett reakcióval. A ditio-bisz(arilkarbonsav)akat és a ditio-bisz(arilszulfonsav)akat közvetlenül reagáltathatjuk egy megfelelő aminnal peptidkapcsolószer, úgymint diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy 2-etoxi-1-(etoxi-karbonil)-1,2• · · ·· ·· ···· • ···· ·· · · • · · · · · · • ······· ···· ··· ·· · · ·
- 15 -dihidrokinolin (EEDQ) jelenlétében, általában a reakciókomponensek szempontjából nemreaktív közös oldószerben, úgymint dilór-metánban vagy kloroformban, és így megkapjuk a találmány szerinti ditio-bisz(aril-karboxamid)okát és -szulfonamidokat. Ezt a reakciót az A általános reakcióvázlat mutatja be, melyben R1,
R2, A, R4 és Z jelentése az előbbiekben megadott.
A karboxamidokat és a szulfonamidokat alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy valamely amint egy megfelelő savhalogeniddel reagáltatunk. A ditio-bisz(arilkarbonsav)akat és a ditio-bisz(arilszulfonsav)akat könnyen átalakíthatjuk a megfelelő savhalogenidekké, például savkloridokká klórozószerrel, úgymint tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal végzett reakcióval. A savkloridokat könnyen átalakíthatjuk a találmány szerinti ditiobisz (arilamid) okká úgy, hogy valamely aminnal reagáltatjuk azokat. Ezt az eljárást a B reakcióvázlat mutatja be, melyben R1,
R2, A, R4 és Z jelentése az előbbiekben megadott.
Az amidképzési reakciót általában úgy végezzük, hogy két molekvivalens ZNHR4 általános képletű amint reagáltatunk egy molekvivalens ditio-bisz(aroil-klorid)dal. A reakciókomponenseket azok közös oldószerében, úgymint diklór-metánban, acetonban, toluolban vagy hasonlóban oldjuk, és a reakció általában 2-6 órán belül lényegében végbemegy, ha körülbelül 0-100°C hőmérséklettartományban végezzük. Gyenge bázist, úgymint trietil-amint vagy piridint adhatunk az elegyhez, hogy savmegkötőként hasson kívánt esetben. A terméket könnyen izolálhatjuk úgy, hogy az oldószert eltávolítjuk, és a terméket általában szükség esetén átkristályosítással vagy hasonló módon tisztíthatjuk.
• ·
Az így előállított ditio-bisz(arilamid)okát könnyen átalakíthatjuk a találmány szerinti tio-aril-amidokká redukálószerrel, úgymint 1,4-ditio-treittel végzett reakcióval a C reakcióvázlattal összhangban. A C reakcióvázlatban R1, R2, R4 és Z jelentése az előbbiekben megadott. A hidrolízis reakciót tipikusan közös oldószerben, úgymint etanolban vagy acetonban végezzük, és az normális esetben 0,5-2 órán belül megy végbe, ha kb. 5°C és kb. 50°C közötti hőmérséklettartományban végezzük. A tiolterméket könnyen izolálhatjuk úgy, hogy az oldószert eltávolítjuk, és a terméket átkristályosítjuk.
A találmány szerinti ditio-bisz(aril-amid)ok előállításának alternatív eljárását mutatja be a D reakcióvázlat, eszerint 2-halogén-(arilamidok)at elemi kénnel és nátrium-monoszulfiddal reagáltatunk. A reakciót tipikus esetben közös oldószerben végezzük, úgymint metanolban vagy etanolban, és a reakció általában lényegében végbemegy 1-2 órán belül, ha azt kb. 20°C és kb. 100°C közötti hőmérséklettartományban végezzük. A ditio-bisz(arilamid)okát könnyen izoláljuk úgy, hogy a reakcióban alkalmazott oldószert eltávolítjuk, és a terméket oldószerből, úgymint izopropanolból vagy hasonlóból átkristályosítjuk.
A ditio-bisz(aril-keton)okát és -oximokat [vagyis az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése -C(=O)-Z, illetve -C(=NOH)-Z csoport] előállíthatjuk úgy, hogy először egy aril-tiolt erős bázissal, úgymint n-butil-lítiummal reagáltatunk, és így orto-litio-aril-tiolt állítunk elő, majd a litiumtartalmú intermediert N-alkil-N-alkoxi-amiddal reagáltatjuk. A reakciót az E reakcióvázlat szemlélteti. Az aril-tiolokat általában körülbelül két molekvivalens n-butil-lítiummal reagál17 tatjuk, szokás szerint kb. -40°C és 0°C közötti csökkentett hőmérsékleten, nemreaktív szerves oldószerben, úgymint dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy hexánban. A lítiumtartalmú aril-tiolok reagálnak az N-alkil-N-alkoxi-amidokkal (például N-metil-N-metoxi-benzamiddal), és így tiolcsoporttal szubsztituált aril-ketonokat kapunk. Az aril-ketonokat hidroxil-aminnal reagáltathatjuk, és így a megfelelő oximokat kapjuk, vagy átalakíthatjuk azokat a megfelelő ditio-bisz(aril-keton)okká körülbelül ekvimoláris mennyiségű dietil-azo-dikarboxiláttal [a (XI) képletű vegyülettel], általában nemreaktív oldószerben, úgymint diklór-metánban végzett reakcióban. A (XII) általános képletű ditio-bisz(aril-keton)okát könnyen átalakíthatjuk a megfelelő oximokká hidroxil-aminokkal végzett reakcióban, ezt a reakciót általában szerves oldószer, úgymint etanol vagy hasonlók jelenlétében végezzük. Bázisokat, úgymint piridint vagy trietilamint alkalmazhatunk kívánt esetben, ezek savmegkötőként hatnak.
Az előbbi reakciókban, ha az R1 és R2 szubsztituensek maguk reaktívok, például ha jelentése OH, COOH vagy NH2 csoport, magukat a szubsztituenseket ismert módon védhetjük, hogy megelőzzük a nemkívánt mellékreakciókat. A reaktív csoportokat például átalakíthatjuk olyan származékká, amely védeni fogja a szubsztituenst a nemkívánt mellékreakcióktól, és amelyet azt követően eltávolíthatunk, hogy visszakapjuk az eredeti szubsztituens csoportot. Erre a célra számos ismert védocsöpörtót alkalmazhatunk. Tipikus hidroxivédő-csoportok például azok a szubsztituens csoportok, amelyeket a hidroxicsoportra addícionálhatunk, majd kívánt esetben könnyen eltávolíthatunk. Az ilyen csoportok közé tartoznak az acilcsoportok, úgymint a formilcsoport és az « · · acetilcsoport, valamint a benzilcsoport, a trimetil-szilil-csoport és a hasonlók. Az aminocsoportokat esetleg szintén védenünk kell, tipikus aminovédo-csoportok az acilcsoportok, úgymint az acetilcsoport, pivaloilcsoport és a terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC), valamint az aril-alkil-csoportok, úgymint a p-nitro-benzil-csoport és hasonlók. A karboxicsoportokat rendszerint észtercsoportokká alakítjuk át, úgymint terc-butil- és 2,2,2-triklór-etil-észterekké, amelyeket kívánt esetben könnyen eltávolíthatunk például sav, úgymint sósav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében végzett hidrolízissel. Számos ilyen tipikus védőcsoportra találhatunk példát T. W. Greene és P. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 művében.
Amint azt az előbbiekben említettük, az (I) általános képletű vegyületek között különösen előnyösek azok, amelyekben X jelentése -C(=O)-NR^Z csoport, és Z jelentése olyan alkilcsoport, amely legalább egy karboxicsoporttal van szubsztituálva. E vegyületek előállítására különösen előnyös eljárás abban áll, hogy valamely ditio-bisz(aroil-halogenid)et egy aminosavval reagáltatunk. Tipikus aminosavak, amelyeket e célra alkalmazhatunk, azok az a-aminosavak, amelyek a fehérjék szokásos alkotórészei, így például a glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, fenil-alanin, szerin, treonin, lizin, δ-hidroxi-lizin, arginin, aszparaginsav, aszparagin, glutaminsav, glutamin és hasonlók. Tipikus szintézist mutat be az F reakcióvázlat, melyben R-'- és jelentése a fenti, és alk jelentése olyan rövidszénláncú alkilcsoport, amely olyan csoportokkal lehet szubsztituálva mint a karboxicsoport, hidroxicsoport, aminocsoport, karboxamidesöpört és hasonlók. A karboxicsoportokat tipikus esetben észterré alakítva védjük a reakció • · · · · ·· · · • · · · · · · • ······· ί ············
- 19 folyamán, például terc-butil-csoporttal, benzilcsoporttal vagy hasonlókkal, amely csoportokat könnyen hidrolizálhatunk a reakció után, hogy megkapjuk a szabad savakat.
Nemszimmetrikus (I) általános képletű vegyületeket, azaz a (XVI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy HS-Z1 általános képletű tiolokat reagáltatunk valamely izo-tiazolonnal a G reakcióvázlat szerint, ahol R1, R2, A és Z jelentése a fenti, és Z1 jelentése a Z-vel definiált csoportok egyike, de Z-nek és Z^-nek a fenti termékben nem kell azonos csoportnak lennie. Eljárhatunk például a H reakcióvázlat szerinti specifikus reakció szerint is. Egy izotiazolon és egy tiol reakcióját általában úgy végezzük el, hogy a reakciókomponensek megközelítőleg ekvimoláris mennyiségeit közös oldószerben, úgymint metanolban, toluolban, xilolban és hasonlókban elegyítjük, majd az elegyet kb. 30°C - kb. 100°C hőmérsékletre melegítjük 8-24 órán át.
A terméket az oldószer eltávolításává izoláljuk, és a továbbiakban kristályosítással vagy kromatográfiával tisztíthatjuk. Az e reakcióban használt izotiazolonokat könnyen előállíthatjuk egyszerűen úgy, hogy a találmány szerinti ditio-bisz(arilamid)okát oxidálószerrel, úgymint klórral vagy brómmal vagy halogén-karbonil-szulfenil-halogeniddel reagáltatjuk például az I.
reakcióvázlat szerint.
A fentiekben leírt reakciók némelyike izomerelegyeket eredményezhet. Egyes vegyületek például egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és mint ilyenek, előfordulhatnak sztereokémiái izomerekként. Az elegyeket kívánt esetben elválaszthatjuk a kívánt izomerekké a szakember számára ismert eljárásokkal, például frakcionált desztillációval, kristályosítással • ·
- 20 és/vagy kromatográfíával. Alternatív módon specifikus izomereket állíthatunk elő sztereospecifikus szintézissel, például optikailag aktív α-aminosav (például L-leucin vagy L-aszparaginsav) fel használásával a ditio-bisz(aroil-halogenidek)kel végzett reakció bán.
A találmány szerinti vegyületek bizonyos köre sókat és szolvátokat tud képezni. Például az olyan vegyületek, amelyekben 1 9
R vagy R jelentese aminocsoport, reagálhatnak szervetlen vagy szerves savakkal, és így savaddíciós sókat képeznek. A szokásosan alkalmazott tipikus savak közé tartozik a sósav, kénsav, ecetsav, malonsav, para-toluolszulfonsav és hasonlók. Azok a vegyületek, amelyeknek savas csoportjuk van, például ha a Z csoport szabad karboxicsoportot tartalmaz, reagálhatnak szerves vagy szervetlen bázisokkal, és így sókat képezhetnek. Tipikus bázis a nátrium-hidroxid, trietil-amin, piridin, kálium-karbonát és hasonlóak.
Szolvátok általában akkor keletkeznek, ha a találmány szerinti vegyületeket oldószerekből, úgymint vízből, etanolból, izopropanolból és hasonlókból kristályosítjuk.
A találmány szerinti vegyületek szintézisét a további részletes példák szemléltetik. A példákat nem tekinthetjük úgy, hogy a találmány tárgykörét bármilyen tekintetben korlátoznák. A példák esetén alkalmazott kiindulási anyagok kereskedelmi forrásokból könnyen hozzáférhetők, vagy előállíthatok a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal. Például Bell, P., J. Am. Chem. Soc., 1942, 2905 közleménye egy sor olyan benzamidot ír le, amelyet felhasználhatunk. Az M. L. Carmellino, et al., Eur. J. Med.
Chem., 29, 743-751 (1994) közleménye szerinti eljárások olyan • · ··
- 21 fluorozott tiobenzoesavak előállítását eredményezik, amelyeket szintén felhasználhatunk. Az 0. Francis Bennett et al., Organic Prep. and Proced. Int., 6(6), 287-293 (1974) közleményben ismertetett eljárások egy sor alkoxi-tio-benzoesavszármazék előállítását írják le. T. Vitali, et al., II Farmaco Ed. Se., 23. 468-476 (1968) közleménye olyan eljárásokat ismertet, amelyek alkil-tio-benzoesavszármazékokat eredményeznek, amelyek szintén felhasználhatók a találmány szerinti vegyületek előállításában.
A készítmény
2,2'-Ditio-bisz(benzoil-klorid) g (81,6 mmol) 2,2'-ditio-biszbenzoesav 350 ml tionil-kloriddal készített elegyét reflux hőmérsékleten hevítjük 18 órán keresztül. A képződött oldatot kb. 30°C-ra hűtjük, és a tionilklorid felesleget vákuumban eltávolítjuk. A nyers szilárd terméket hexánban iszapoljuk és szűréssel megkapjuk a címbeli vegyületet 21,2 g-os hozammal. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel, op: 150-151°C.
NMR (CDC13) δ 8,4 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,3-7,3 (m, 2H) .
B készítmény
2,2'-Ditio-bisz[3-fluor-(benzoil-klorid) ]
0,4 g (1,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(3-fluor-benzoesav) és 10 ml tionil-klorid elegyét az A készítmény előzőekben leírt eljárása szerint reagáltatjuk és 0,3 g 2,2'-ditio-bisz[3 - fluor-(benzoil-klorid)]-ot nyerünk. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk.
• · · ·
- 22 C készítmény
2,2'-Ditio-bisz[4-fluor-(benzoil-klorid)]
5,0 g (14,6 mmol) 2,2'-ditio-bisz[4-fluor-benzoesav] és tionil-klorid elegyét az A készítménynél leirt eljárás szerint reagáltatjuk és 4,1 g 2,2'-ditio-bisz[4-fluor(benzoil-klorid)]-ot kapunk. A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk.
D készítmény
2,2'-Ditio-bisz[5-fluor-(benzoil-klorid)]
5,0 g (14,6 mmol) 2,2'-ditio-bisz[5-fluor-benzoesav] és 40 ml tionil-klorid elegyét az A készítménynél leírt eljárás szerint reagáltatjuk és 4,9 g 2,2'-ditio-bisz[5-fluor-(benzoil-klorid)]ot kapunk. A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk.
E készítmény
2,2'-Ditio-bisz[3-metoxi-(benzoil-klorid)]
2,0 g (5,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz[3-metoxi-benzoesav] és 30 ml tionil-klorid elegyét az A készítménynél leírt eljárás szerint reagáltatjuk, és 1,9 g 2,2'-ditio-bisz[3-metoxi-(benzoil-klorid)]ot kapunk. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk.
F készítmény
2,2'-Ditio-bisz[4-metoxi-(benzoil-klorid)]
2,2 g (6,6 mmol) 2,2'-ditio-bisz[4-metoxi-benzoesav] és 20 ml tionil-klorid elegyét az A készítménynél leírt eljárás szerint reagáltatjuk és 2,1 g 2,2'-ditio-bisz[4-metoxi-(benzoil-klorid)]ot kapunk. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk.
G készítmény
2,2'-Ditio-bisz[5-metoxi-(benzoil-klorid)]
0,8 g (2,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz[5-metoxi-benzoesav] és 10 ml tionil-klorid elegyét az A készítménynél leirt eljárás szerint ···· • ·· ·· ·»»· • · · · · · · • · · · · « * · * · · * · *·· ·· · ··
- 23 reagáltatjuk. és 0,8 g 2,2 '-ditio-bisz [5-metoxi- (benzoil-klorid).] ot kapunk. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk.
H készítmény
2,2'-Ditio-bisz[3-metil-(benzoil-klorid)]
2,9 g (8,6 mmol) 2,2'-ditio-bisz[3-metil-benzoesav] és 40 ml tionil-klorid elegyét az A készítménynél leírt eljárás szerint reagáltatjuk és 2,6 g 2,2'-ditio-bisz[3-metil-(benzoil-klorid)]ot kapunk. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk.
I készítmény
2,2'-Ditio-bisz[4-metil-(benzoil-klorid)]
3,8 g (11,9 mmol) 2,2'-ditio-bisz[4-metil-benzoesav] és 50 ml tionil-klorid elegyét az A készítménynél leírt eljárás szerint reagáltatjuk és 3,6 g 2,2'-ditio-bisz[4-metil-(benzoil-klorid)]ot kapunk. A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk.
J készítmény
2,2'-Ditio-bisz[5-metil-(benzoil-klorid)]
0,6 g (1,8 mmol) 2,2'-ditio-bisz[5-metil-benzoesav] és 10 ml tionil-klorid elegyét az A készítménynél leírt eljárás szerint reagáltatjuk és 0,3 g 2,2'-ditio-bisz[5-metil-(benzoil-klorid)]ot kapunk. A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk.
K készítmény
2,2'-Ditio-bisz[6-metil-(benzoil-klorid)]
0,6 g (1,8 mmol) 2,2'-ditio-bisz[6-metil-benzoesav] és 10 ml tionil-klorid elegyét az A készítménynél leírt eljárás szerint reagáltatjuk és 0,3 g 2,2'-ditio-bisz[6-metil-(benzoil-klorid) ] ot kapunk. A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk.
• · · F· β· ··»· ········ · • · · · · · · • ······· • · « · ··· · · · ··
L készítmény
2,2'-Ditio-bisz[3-piridinkarbonil-klorid]
1,5 g (4,8 mmol) 2,2'-ditio-bisz[3-piridin-karbonsav] és 20 ml tionil-klorid elegyét az A készítménynél leírt eljárás szerint reagáltatjuk és 1,3 g 2,2'-ditio-bisz[3-piridin-karbonil-klorid]ot kapunk. A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk.
M készítmény
4-(3-Oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)-benzolszulfonamid ml metanol és 60 ml tetrahidrofurán oldatot 0°C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 3,9 g (30,0 mmol) klór-karbonil-szulfenil-kloridot. Az elegyet 0°C-on 20 percig keverjük és hozzáadunk 9,0 g (29,2 mmol) 2-tio-N-(4-szulfamoil-fenil)-benzamidot (6. példa). A reakcióelegyet 0°C-on 0,5 órán át keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre beállni 18 órán át. A szuszpenziót 200 ml éterrel hígítjuk, 1 órán át keverjük és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. Éterrel való mosás után a szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, így 7,8 g címbeli vegyületet nyerünk.
További 2,2 g-ot kapunk, ha az anyalúgot besűrítjük, és a maradékot éterrel trituráljuk. Mindkét frakció op-ja 283-285°C.
N készítmény [S-(R*,R*)]-3-metil-2-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)-pentánsav
5,3 g (10,0 mmol) [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(l-karboxi-2-metil-butil-karbamoil)-fenil-diszulfanil-benzoil-amino]-3-metil-pentánsav (az 5. példa általános módszere szerint készítve) 200 ml diklór-metánnal készült, szobahőmérsékletű szuszpenziójához, keverés közben cseppenként 2,4 g (15,0 mmol) folyékony brómot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán keresztül és az oldószert vákuumban elpároljuk. A maradékot trituráljuk diklór-metánnal, melyet szintén elpárolunk vákuumban, a bróm felesleg eltávolítása céljából. A maradékot megosztjuk diklór-metán/5% nátrium-hidrogén-karbonát között (mindkettő 200 ml). A vizes fázist elválasztjuk, diklór-metánnal mossuk és 1,5 pH értékig savanyítjuk 6,0 molos sósavval. Ezután extraháljuk 2 x 75 ml diklór-metánnal, a szerves rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk, MgSO^-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így
4,8 g címbeli vegyületet kapunk, melynek op-ja 50-52°C.
készítmény
2-Merkapto-benzofenon
4,4 g (0,038 mól) Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-(etilén-diamin) és g (0,018 mól) tiofenol 40 ml ciklohexánnal készült oldatához cseppenként 24 ml (0,038 mól) n-butil-lítiumot adagolunk szobahőmérsékleten. A szuszpenziót nitrogénatmoszférában 16 órán át keverjük, ezután cseppenként hozzáadunk 3,3 g (0,019 mól) N-metoxi-N-metil-benzamidot. 20 percig tartó keverés után a reakcióelegyet hideg, vizes IN HCl-hez adjuk. A terméket megosztjuk etil-acetát és a savas oldat között. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist sóoldattal mossuk, Na2SC>4-on szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A kapott folyadékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (75% hexán/25% etil-acetát) így 2,3 g címbeli vegyületet nyerünk viszkózus, sárga folyadék alakjában.
NMR (CDC13) δ 7,8-7,2 (m, 9H), 4,2 (s, IH) ppm.
·· fc* »·»· ·«·«·«· 5 · t # · · · · · * #·««·«« •»·V »·· ti »
- 26 P készítmény
2-Merkapto-5 -klór-benzolszulfonamid
34,0 g (0,15 mól) 2,5-diklór-benzolszulfonamidhoz 200 ml DMF-ben 16,0 g (0,28 mól) nátrium-hidrogén-szulfidőt adunk. Az elegyet visszafolyóhűtő alatt 18 órán át forraljuk, utána lehűtjük, besűrítjük és a szilárd anyagokat szűréssel összegyűjtjük.
A szilárd anyagokat forró vízben feloldjuk, a pH-t 4,0 értékre beállítjuk és a csapadékot szűrjük. Ezt az anyagot szárítjuk, így
10,1 g címbeli vegyületet kapunk, op: 142-144°C.
készítmény
2-Klór-5-nitro-benzamid
15,0 g (74,0 mmol) 2-klór-5-nitro-benzoesav 200 ml diklór-metánnal készült elegyét 24°C-on reagáltatjuk 16,2 ml (186,0 mmol) oxalil-kloriddal és katalitikus mennyiségű dimetil-formamiddal. 3 óra múlva az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot újra feloldjuk 200 ml friss diklór-metánban. Az oldatot 0°C-ra hűtjük és ammóniát buborékoltatunk az oldatba 5 percig, ennek hatására a termék kiválik az oldatból. A terméket szűréssel összegyűjtjük, a hozam 6,8 g 2-klór-5-nitro-benzamid, op.: 174175°C.
NMR (DMSO-d6) δ 8,2 (m, 2H), 8,2 (s, IH); 7,8-7,9 (m, 2H).
1. példa
2,2'-Ditio-bisz{4'-[szulfamoil-benzanilldl} (általános módszer)
5,0 g (14,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 6,2 g (36,0 mmol) 4-(amino-szulfonil)-anilin 125 ml piridines oldatához, melyet 0°C-ra hűtünk. Az elegyet 18 órán át keverjük 0°C-on ·· • · *
«··· ·· 9 • * ···
·.% · * * • · β fc • · · · · # «<
- 27 és a keletkezett szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, IN sósavval és vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, így 7,6 g nyersterméket kapunk. A 6,5 g nyersterméket 50 ml dimetil-formamid/60 ml etanolban szuszpendáljuk, szűrjük és a szűrt oldatból a csapadékot leválasztjuk 10 ml 4%-os vizes NaHCC>3-oldat adagolásával. A terméket szűréssel összegyűjtjük, etanollal, majd vízzel mossuk, a hozam 4,3 g címbeli vegyület, op-ja 311-312°C.
NMR (DMSO-d6) δ 10,9 (s, 2H), 7,7-8,0 (m, 12H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (s, 4H). ,
2, példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-[(metil-amino)-szulfonil]-fenil]-benzamid}
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint készítjük, kiindulási anyagként 15 ml diklór-metánban lévő 2,2 g (6,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid)ot és 3,0 g (16 mmol)
4-[(metil-amino)-szulfonil]-anilin 20 ml piridinnel készített oldatát használva.A nyersterméket átkristályosítjuk dimetil-formamidból, etanolból és 4%-os vizes NaHCO^-oldatból, így nyerünk
1,9 g címbeli vegyületet, op: 245 -247°C.
NMR (DMSO-dg) δ 10,9 (s, 2H) , 7,9 (m, 4H), 7,7-7,8 (m, 8H), 7,5
(m, 2H), 7,3-7,4 (m, 6H), 2,4 (m, 6H) .
3. példa
2,2'-Ditio-bisz{{N-{4-[[(1-metil-etil)-amino]-szulfonil]-fenil)-benzamid)}
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint készítjük, kiindulási anyagként 30 ml diklór-metánban levő 1,3 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid)ot és 30 ml piridinben oldott 4-[(1-metil-etil-amino)-szulfonil]-anilint használunk. A
- 28 nyersterméket átkristályosítjük dimetil-formamidból, etanolból és vízből, a címbeli vegyület 0,7 g-ját nyerjük, op: 146-148°C.
NMR (DMSO-d6) δ 10,9 (s, 2H), 7,9 (d, 4H), 7,7-7,8 (m, 8H), 7,5 (m, 4H) , 7,4 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 0,9 (d, 12H) .
4. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-[(acetil-amino)-szulfonil]-fenil]-benzamid]
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 30 ml diklór-metánban levő 3,0 (8,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid)ot és 100 ml piridinben lévő 5,6 g (26,0 mmol) 4-[(acetil-amino)-szulfonil]-anilint használunk fel. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon, mozgó fázisként 1:1 v/v kloroform/metanol elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, vákuumban besűrítjük, így szilárd anyagot kapunk, amit átkristályosítunk 1:1 v/v etanol/viz elegyből. A hozam 0,5 g 2,2'-ditio-bisz{N-[4[(acetil-amino)-szulfonil-fenil]-benzamid}, op.: 180-182°C.
NMR (DMSO-d6) δ 12,0 (b, 2H), 11,0 (s, 2H), 7,8-8,0 (m, 16H), 7,5 (m, 2H) , 7,4 (m, 2H) , 1,9 (s, 6H) .
5. példa
2-{{2-[(1-Karboxi-2-metil-butil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil}-amino}-3-metil-pentánsav
26,2 g (0,2 mól) racém izoleucint 100 ml abszolút etanolban feliszapolunk, és 100 ml etanolban oldott 4,6 g (0,2 mól) nátriummal reagáltatjuk, majd -50°C-ra hűtjük. 17,2 g (0,5 mól)
2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid)ot adunk hozzá részletekben és az oldatot 18 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a szilárd anyagot vízben feloldjuk és szűrjük, hogy eltávolít29 suk a nem oldódott anyagot. A vegyületet a szűrletből lecsapjuk IN sósav adagolásával, úgy, hogy a végső pH érték 3,0 legyen és szűréssel összegyűjtjük a csapadékot. A terméket ismét feloldjuk vízben NaHCO^ adagolással, csontszénnel kezeljük, és lecsapjuk IN sósav adagolásával 3-as pH értékig. Ezt az eljárást ismét megismételjük, míg megkapjuk a 8,9 g címbeli vegyületet. A vegyületet 60%-os vizes etanol oldatból átkristályosítjuk, így
1,3 g címbeli vegyületet nyerünk, op: 216-218°C.
NMR (DMSO-dg): δ 12,7 (s, 2H), 8,6-8,8 (m, 2H), 7,6 (m, 4H) , 7,4 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 4,3-4,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,5 (m, 2H),
1,3 (m, IH), 0,9 (m, 12H).
6. példa
2-Tio-N-(4-szulfamoil-fenil)-benzamid
0,1 g (0,2 mmol) 2,2'-ditio-bisz(4'-szulfamoil)-benzanilidet oldunk 4 ml dimetil-formamidban és 1,6 ml 2,7%-os Na^PC^-oldatban. 0,1 g (0,7 mmol) ditiotreitet adunk hozzá és az elegyet 0,5 órán át keverjük. 10 ml 10%-os vizes hangyasavat adunk hozzá, a termék lecsapása céljából. Ezt összegyűjtjük szűréssel, vízzel és dietil-éterrel mossuk, így kapunk 72 mg 2-tio-N-(4-szulfamoil-fenil)-benzamidot, op.: 230-231°C.
NMR (DMSO-dg) δ 10,7 (s, IH), 7,9-7,7 (m, 4H), 7,6 (d, IH), 7,5 (d, IH) , 7,4 (m, IH) , 7,3-7,2 (m, 3H) .
7. példa
2,2'-Ditio-bisz(5-nitro-benzamid)
6,8 g (33,0 mmol) 2-klór-5-nitro-benzamidot visszafolyóhűtő alkalmazásával hevítünk 90 ml etanolban és részletekben adunk hozzá 2,6 g (20,5 mmol) Na2S.9H2O-t és 0,7 g (20,5 mmol) kenet.
Az elegyet 1 órán át hevítjük reflux hőmérsékleten, utána szoba-
• ·
- 30 hőmérsékletre hűtjük, miközben szilárd anyag képződik. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, így 2,6 g címbeli vegyületet kapunk, op: 266-269°C.
NMR (DMSO-dg) δ 8,7 (s, 2H), 8,7 (s, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,0 (s,
2H), 7,8 (m, 2H).
8. példa
2,2'-Ditio-bisz(5-amino-benzamid)
2,6 g (7,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(5-nitro-benzamid)ot - a 7.
példa termékét - részletekben adagolunk 8,7 g redukált vas refluxált iszapjához, amely iszapot 0,1 ml ecetsavat tartalmazó 65 ml vízzel készítettünk. Az adagolás után kapott iszapot reflux hőmérsékleten hevítjük 2 órán át, utána szobahőmérsékletre hűtjük. Az iszapot erősen meglúgosítjuk (pH =10) 14 ml IN NaOH adagolásával és szűrjük. Ecetsavat adunk az oldathoz, hogy pH-ja 7 legyen. Miközben oxigént buborékoltatunk az oldatba, pH-ját 6-7 közt tartjuk ecetsav hozzáadásával. Fokozatosan szilárd anyag képződik, ezt leszűrjük, így 1,1 g 2,2'-ditio-bisz(5-amino-benzamid)ot kapunk, op: 188-190°C.
NMR (DMSO-d6) 7,7 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H), 6,5-6,6 (m, 4H), 5,3 (s, 4H).
9. példa
2,2'-Ditio-bisz[5-(acetil-amino)-benzamid]
1,1 g (3,4 mmol) 2,2'-ditio-bisz(5-amino-benzamid)ot - a 8. példa termékét - 6 ml jégecetben oldunk gőzfürdőn, és 0,7 ml (7,2 mmol) ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. Hűtés közben a termék kiválik az oldatból. További 4 ml jégecetet és 0,1 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és az elegyet visszafolyóhűtő alatt 10 percig hevítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A nyersterméket • · · · ·
- 31 szűréssel nyerjük ki és átkristályosítjuk dimetil-formamid:dimetil-szulfoxid:víz (30:30:40 v/v/v) elegyből, így nyerünk 0,8 g 2,2'-ditio-bisz[5-(acetil-amino)-benzamid]ot, op: 301-303°C.
NMR (DMSO-dg) δ 10,1 (s, 2H), 8,0 (s, 2H), 7,8 (s, 2H), 7,5 (s, 6H) , 2,0 (s, 6H).
10. példa
5-(Acetil-amino)-2-tio-benzamid
A 9. példában nyert 2,2'-ditio-bisz(5-acetamido-benzamid) 80 mg-ját (0,2 mmol) részben feloldjuk 3 ml dimetil-formamidban és
1,5 ml 2,7%-os NaH2P04-oldatban. Homogén oldat képződik, ha 0,1 g (0,7 mmol) ditiotreitet, és 20 perc múlva 10 ml 10%-os ecetsavat adunk hozzá. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben iszapoljuk, és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, így 22 mg címbeli vegyületet kapunk, op: 148-149°C. NMR (DMSO-dg) δ 10,0 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 7,5 (m, 2H) , 7,3 (d, 1H) , 5,2 (s, 1H) , 2,0 (s, 3H) .
11. példa
2,2'-Ditio-bisz[3'-szulfamoil-benzanllld]
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag 30 ml diklór-metánban lévő 3,0 g (8,7 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) és 50 ml piridinben oldott 3,7 g (21,0 mmol) 3-amino-szulfonil-anilin. A nyersterméket dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből étkristályosítjuk, a címbeli vegyület hozama 4,2 g, op: 222-225°C.
12. példa
2,2'-Ditio-bisz-{N-{[4-(amlno-szulfonil)-fenil]-metil)-benzamid)
6,5 g (29 mmol) 4-(amino-metil)-benzolszulfonamid-hidro• · ·
- 32 klorid hidrát 100 ml piridinnel készített iszapját addig keverjük
13,4 ml (83,0 mmol) N-metil-N-(trimetil-szilil)-acetamiddal, míg egy homogén oldat keletkezik. Az oldatot 0°C-5°C-ra hűtjük és 4,0 g (16,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 20 ml diklór-metánnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk. A keletkezett oldatot 18 órán át keverjük, és a diklór-metánt vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket víz hozzáadásával leválasztjuk, és a keletkezett szilárd anyagot szűrjük. A nyersterméket átkristályosítjuk dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből, így megkapjuk a címbeli vegyület 3,3 g-jét, op: 267-269°C.
13. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-{4'- [(ciklopropil-amino)-szulfonil]-fenil]-benzamidl
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag 10 ml diklór-metánban levő 1,3 g (3,7 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) és 2,0 g (9,4 mmol)
4-(ciklopropil-amino-szulfonil)-anilin 30 ml piridinben oldva. A nyersterméket átkristályosítjuk dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből, így 1 g címbeli vegyületet kapunk, op: 242-245°C.
14. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-{4'-[(metoxi-amino)-szulfonil]-fenil]-benzamid]
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag 30 ml diklór-metánban lévő 1,6 g (4,7 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) és 80 ml diklórmetánban levő 2,0 g (9,9 mmol) 4-(metoxi-amino-szulfonil)-anilin, valamint 0,8 ml piridin. A nyersterméket vízzel és metanollal mossuk, így 2,4 g címbeli vegyületet kapunk, op: 225-228°C.
• · ·
- 33 15. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-{4- [(2-pirimidinil-amino)-szulfonll]-fenil}-benzamid}
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 30 ml diklór-metánban lévő 3,0 g (8,7 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) és 5,3 g (21,7 mmol)
4-amino-N-(2-pirimidinil)-benzolszulfonamid 100 ml piridinben oldva. A nyersterméket átkristályosítjuk dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből, így 3,9 g címbeli vegyületet kapunk, op: 280°C.
16. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonll)-fenil] -4-fluor-benzamid}
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 20 ml diklór-metánban lévő 2,0 g (5,2 mmol) 2,2'-ditio-bisz[4-fluor-benzoil-klorid] és 30 ml piridinben levő 2,2 g (13,0 mmol) 4-(amino-szulfonil)-anilin. A nyersterméket dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így 2,6 g címbeli vegyületet kapunk, op: 309-310°C.
17. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-fluor-benzamid}
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 20 ml diklór-metánban levő 2,0 g (5,2 mmol) 2,2'-ditio-bisz[5-fluor-benzoil-klorid] és 20 ml piridinben levő 2,1 g (11,6 mmol) 4-(amino-szulfonil)-anilin. A nyersterméket dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így 1,7 g címbeli vegyületet kapunk, op: >300°C.
18. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-3-metoxi-benzamid]
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 8 ml diklór-metánban levő 0,9 g (2,2 mmol) 2,2'-ditio-bisz[3-metoxi-benzoil-klorid] és 15 ml piridinben levő 1,0 g (5,8 mmol) 4-(amino-szulfonil)-anilin. A nyersterméket dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így 0,3 g címbeli vegyületet kapunk, op: 188-189°C.
19. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-4-metoxi-benzamid}
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 10 ml diklór-metánban levő 1,1 g (2,7 mmol) 2,2'-ditio-bisz[4-metoxi-benzoil-klorid] és 15 ml piridinben levő 1,1 g (6,8 mmol) 4-(amino-szulfonil)-anilin. A nyersterméket dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, Így 0,8 g címbeli vegyületet kapunk, op: 315-316°C.
20. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-metoxi-benzamid}
A vegyületet az 1. példában leirt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 8 ml diklór-metánban levő 0,2 g (0,4 mmol) 2,2'-ditio-bisz[5-metoxi-benzoil-klorid] és 10 ml piridinben levő 0,2 g (1,2 mmol) 4-(amino-szulfonil)-anilin. A nyersterméket átkristályosítjuk dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből, így 0,1 g címbeli vegyületet kapunk, op: 242-243°C.
21. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-3-metil-benzamid}
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 10 ml diklór-metánban levő 0,8 g (2,3 mmol) 2,2'-ditio-bisz[3-metoxi-benzoil-klorid] és 15 ml piridinben levő 1,0 g (5,8 mmol) 4-(amino-szulfonil)-anilin. A nyersterméket átkristályosítjuk dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből, így megkapjuk a címbeli vegyület 0,7 g-ját, op: 308309°C.
22. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-4-metil-benzamid)
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 20 ml diklór-metánban levő 2,0 g (5,5 mmol) 2,2'-ditio-bisz[4-metil-benzoil-klorid] és 40 ml piridinben levő 3,4 g (19,9 mmol) 4-(amino-szulfonil)-anilin. A nyersterméket átkristályosítjuk dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből, így 2,1 g címbeli vegyületet kapunk, op: 319-320°C.
23. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]- 5-metil-benzamid)
A vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 20 ml diklór-metánban levő 2,0 g (5,3 mmol) 2,2'-ditio-bisz[5-metil-benzoil-klorid] és 30 ml piridinben levő 2,3 g (13,3 mmol) 4-(amino-szulfonil)-anilin. A nyersterméket átkristályosítjuk dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből, így 1,8 g címbeli vegyületet kapunk, op: 307°C.
24. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-6-metil-benzamid)
Ezt a vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 10 ml diklór-metánban levő 1,0 g (2,6 mmol) 2,2'-ditio-bisz[6-metil-(benzoil-klorid)] és 15 ml piridinben levő 1,2 g (6,7 mmol) 4-(amino-szulfonil)anilin. A nyersterméket egyszer dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből és utána dimetil-szulfoxid és víz elegyből átkristályosítjuk, így 24 mg címbeli vegyületet kapunk, melynek op-ja:
273-275°C.
25. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-3-piridin-karboxamid)
Ezt a vegyületet az 1. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 10 ml diklór-metánban levő 0,6 g (1,6 mmol) 2,2'-ditio-bisz[3-piridin-karbonil-klorid] és 15 ml piridinben levő 0,7 g (4,1 mmol) 4-(amino-szulfonil)-anilin. A nyersterméket dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így 0,1 g címbeli vegyületet kapunk, op: 280°C.
26. példa [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-2-metll-butil-karbamoil]-6-fluor-fenil-diszulfanil)-3-fluor-benzoil-amlno)}-3-metll-pentánsav-terc-butll-észter (Általános módszer) ml diklór-metánban feloldunk 0,4 g (1,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz[3-fluor-(benzoil-klorid)]-ot, az oldatot cseppenként hozzá• · · ·· ·· ···· ········ · • · · · · · · • ······· ···· ··· ·· · ··
- 37 adjuk 1,0 g (4,4 mmol) L-izoleucin-terc-butil-észter monohidrát és 0,5 ml (4,4 mmol) N-metil-morfolin 30 ml diklór-metánnal készített oldatához 0-5°C-on. A kapott oldatot 18 órán át keverjük és utána hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyet 5%os citromsavval, vízzel, 8%-os NaHCO3-mal és sóoldattal extrahál juk. A szerves fázist MgSC^-tal szárítjuk, szűrjük és vákuumban besűrítjük. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél: hexán/etil-acetát). A tiszta frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így nyerünk 0,6 g címbeli vegyületet.
27, példa [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(tere-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-5-fluor-fenil-diszulfanil}-4-fluor-benzoil-amino}}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állít juk elő. Kiindulási anyag: 20 ml diklór-metánban lévő 2,0 g (5,7 mmol) 2,2'-ditio-bisz[4-fluor-(benzoil-klorid)] és 2,8 g (12,6 mmol) L-leucin-terc-butil-észter-monohidroklorid és 3 ml (27,0 mmol) N-metil-morfolin 60 ml diklór-metánban. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 3,1 g címbeli vegyületet kapunk.
28. példa [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-4-fluor-fenil-diszulfanil}-5-fluor-benzoil-amino}}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állít juk elő. Kiindulási anyag: 20 ml diklór-metánban lévő 2,0 g (5,2 mmol) 2,2'-ditio-bisz[5 - fluor-(benzoil-klorid)]; 2,5 g (11,4 mmol) L-leucin-terc-butil-észter-monohidroklorid és 1,4 ml
(12,5 mmol) N-metil-morfolin 30 ml diklór-metánban. A nyersterméket etil-acetátból átkristályositjuk, így 1,8 g címbeli vegyületet kapunk.
29. példa [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-6-metoxi-fenil-diszulfanil)-3-metoxi-benzoil-amlno)}-4-metil-pentánsav-terc-butll-észter
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 10 ml diklór-metánban lévő 2,1 g (5,4 mmol) 2,2'-ditio-bisz[3-metoxi-(benzoil-klorid)] és 2,7 g (13,6 mmol) L-leucin-terc-butil-észter-monohidroklorid 30 ml piridinben. A nyersterméket kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél/etil-acetát). A tiszta frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk, így 0,5 g címbeli vegyületet kapunk.
30. példa [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-5-metoxl-fenil-diszulfanil}-4-metoxi-benzoll-amino)}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 10 ml diklór-metánban lévő 1,1 g (2,7 mmol) 2,2'-ditio-bisz[4-metoxi-(benzoil-klorid)], 1,5 g (6,8 mmol) L-leucin-terc-butil-észter-monohidroklorid és 1,6 ml (14,0 mmol) N-metil-morfolin 25 ml diklór-metánban. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,2 g címbeli vegyületet kapunk.
- 39 31. példa [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-4-metoxi-fenil-diszulfanil}-5-metoxi-benzoil-amino)}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állít juk elő. Kiindulási anyag: 30 ml diklór-metánban lévő 3,2 g (8,1 mmol) 2,2'-ditio-bisz[5-metoxi-(benzoil-klorid)], 4,2 g (18,8 mmol) L-leucin-terc-butil-észter-monohidroklorid és 4,5 ml (40,0 mmol) N-metil-morfolin 30 ml diklór-metánban. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 2,4 g címbeli vegyületet kapunk.
32. példa [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[l-(terc-butoxi-karbonil)- 3-metil-butil-karbamoil]-6-metil-fenil-diszulfanil)-3-metil-benzoil-amino)}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állít juk elő. Kiindulási anyag: 10 ml diklór-metánban lévő 0,8 g (2,3 mmol) 2,2'-ditio-bisz[3-metil-(benzoil-klorid) ] , 1,2 g (5,8 mmol) L-leucin-terc-butil-észter-monohidroklorid 15 ml piri dinben oldva. A nyersterméket oszlopkromatográfíával tisztítjuk (szilikagél, hexán/etil-acetát). A tiszta frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így 0,9 g címbeli vegyületet kapunk.
33. példa [S~(R*,R*)]-2-{(2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-5-metil-fenil-diszulfanil)-4-metil-benzoil-amino)}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állít
- 40 juk. elő. Kiindulási anyag: 20 ml diklór-metánban lévő 1,8 g (7,8 mmol) 2,2'-ditio-bisz[4-metil-(benzoil-klorid)], 4,0 g (17,9 mmol) L-leucin-terc-butil-észter-monohidroklorid és 60 ml diklór-metánban lévő 4,6 ml (41,0 mmol) N-metil-morfolin. A nyersterméket etil-acetátból átkristályositjuk, így 1,9 g címbeli vegyületet kapunk.
34. példa [S-(R*,R*)]-2-{{2-12-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-3-metil-fenil-diszulfanil}-6-metil-benzoil-amino)}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állít juk elő. Kiindulási anyag: 20 ml diklór-metánban lévő 1,8 g (7,8 mmol) 2,2'-ditio-bisz[6-metil-(benzoil-klorid)], 4,0 g (17,9 mmol) L-leucin-terc-butil-észter-monohidroklorid és 4,6 ml (41 mmol) N-metil-morfolin 60 ml diklór-metánban oldva. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,9 g címbeli vegyületet kapunk.
35. példa [S-(R*,R*)]-{{2-{2-[1,2-bisz(terc-butoxi-karbonil)-etil-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil-aminol}-borostvánkősav-di(terc-butil-észter)
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állít juk elő. Kiindulási anyag: 15 ml diklór-metánban lévő 1,1 g (3,2 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) és 2,0 g (7,1 mmol)
L-aszparaginsav-di(terc-butil-észter)-monohidroklorid és 30 ml diklór-metánban oldott 1,6 ml (14,5 mmol) N-metil-morfolin. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,1 g címbeli vegyületet kapunk.
36. példa [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[l,3-bisz(terc-butoxi-karbonil)-propil-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil-amino}}-pentándisav-di(tere-butil-észter)
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 15 ml diklór-metánban lévő 1,1 g (3,2 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) és 2,0 g (6,7 mmol)
L-glutaminsav-di(terc-butil-észter)-monohidroklorid és 15 ml (13,6 mmol) N-metil-morfolin 30 ml diklór-metánban oldva. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 0,8 g címbeli vegyületet kapunk.
37. példa [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[l,4-bisz(terc-butoxi-karbonil)-butil-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil-amino}}-hexándisav
-di(terc-butil-észter)
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 15 ml diklór-metánban lévő 1,1 g (3,2 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) és 2,0 g (7,3 mmol)
L-2-amino-adipinsav-di(terc-butil-észter)-monohidroklorid és
1,7 ml (15,4 mmol) N-metil-morfolin 40 ml diklór-metánban. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél: hexán/etil-acetát/diklór-metán). A tiszta frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk, így 1,1 g címbeli vegyületet kapunk.
38. példa [R-(R*,R*)]-{{2-(2-[(terc-butoxi-karbonil-fenil-metil)-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil-amino}}-fenil-ecetsav-tere-butil-észtér
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állít·· » »· *· ···* ··»··«·· · • · · · · · · • ·«··«·· ···· ♦ «# ·· * ·· juk elő. Kiindulási anyag: 10 ml diklór-metánban lévő 0,4 g (1,3 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid), 0,6 g (2,9 mmol L-fenil-glicin-terc-butil-észter és 0,4 ml (3,1 mmol) trietil-amin ml diklór-metánban oldva. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél:hexán/etil-acetát). A tiszta frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így 0,2 g címbeli vegyületet kapunk.
39. példa
N,N'-[Ditio-bisz(2.1-fenilén-karbonil)]-bisz(L-szerin)-bisz[Q-(1,1-dimetil-etil)]-bisz(1,1'-dimetil-etil-észter)
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 20 ml diklór-metánban lévő 1,5 g (4,4 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) és 2,5 g (9,8 mmol)
L-szerin-O-tere-butil-éter-tere-butil-észtér-mono-hidroklorid és
2,2 ml (20,2 mmol) N-metil-morfolin 30 ml diklór-metánban oldva.
A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,5 g címbeli vegyületet kapunk.
40. példa
N,N- [Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)-4,1-fenilén-szulfonil]-bisz(L-alanin)-bisz(1,1-dimetil-etil-észter)
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 10 ml diklór-metánban lévő 0,9 g (2,6 mmol) 2,2-ditio-bisz(benzoil-klorid), 1,5 g (5,0 mmol) L-2-(4-amino-benzolszulfonil-amino)-propionsav-1,1'-dimetil-etil-észter [Μ. N. Díványán et al., Khim, Farm., 16, 769 (1982)] és 0,8 ml (5,5 mmol) trietil-amin 30 ml diklór-metánban oldva. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél: hexán/etil-acetát). A tiszta frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepárol43 juk, így 0,4 g címbeli vegyületet kapunk.
41. példa
N,N-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)-4,1-fenilén-karbonil-imino]-bisz(L-alanin)-bisz(1,1-dimetil-etil-észter)
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 12 ml diklór-metánban lévő 1,0 g (2,6 mmol) 2,2-ditio-bisz(benzoil-klorid), 2,0 g (7,3 mmol) L-2-(4-amino-benzoil-amino)-propionsav-1,1'-dimetil-etil-észter [P. A. Reddy et al., Org. Prep. Proc. Int., 22, 117 (1990)] és 0,8 ml (6,0 mmol) N-metil-morfolin 25 ml diklór-metánban. A terméket lecsapjuk a reakcióelegybol és szűréssel nyerjük ki, így 0,8 g címbeli vegyületet kapunk.
42. példa
L.L-2-[(2-{2-[(1-tere-butoxl-karbonil-3-metil-butil)-metil-karbamoil]-fenil-diszulfanil]-benzoil)-metil-amino]-4-metil-pentánsav-tere-butil-észtér
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszert szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 10 ml diklór-metánban lévő 1,2 g (3,3 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid), 1,5 g (7,5 mmol) L-N-metil-leucin-terc-butil-észter és 1,2 ml (8,2 mmol) trietil-amin 30 ml diklór-metánban oldva. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél:hexán/etil-acetát). A tiszta frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk, 1,1 g címbeli vegyületet kapunk.
·»»· ·» «V »··· '« * » 9 · » · · · * ·»· ·«» · «·
- 44 43. példa
4.4'-[Ditio-bisz(2,1-fenllén-karbonil-imino)]-bisz(butánsav)-bisz(1,1-dimetil-etil)-észter
Ezt a vegyületet a 26. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 25 ml diklór-metánban lévő 2,0 g (5,7 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid), 0,6 g (2,9 mmol) 4-amino-vajsav-1,1-dimetil-etil-észter [J. Xie, et al., J. Med. Chem.,
32. 1497 (1989)] és 1,3 ml (11,4 mmol) N-metil-morfolin 60 ml diklór-metánban oldva. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél:hexán/tetrahidrofurán). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, vákuumban bepároljuk és ezzel 0,5 g címbeli terméket nyerünk.
44. példa [S-(R*,R*)]-2-{{5-(Acetil-amino)-2-{4-(acetil-amino)-2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butll-karbamoil]-fenil-dlszulfanill-benzoil-aminol}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter (Általános módszer)
0,3 g (0,5 mmol) 2,2'-ditio-bisz[5-(acetil-amino)-benzoesav] ml dimetil-formamiddal készített oldatát reagáltatjuk 0,3 g (1,2 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 0,2 g (1,2 mmol)
1-hidroxi-benzotriazol-hidrát 30 ml diklór-metánnal készült oldatával és az elegyet 1,5 órán át keverjük. Az elegyet ezután 0,4 g (1,7 mmol) L-leucin-terc-butil-észter-monohidrokloriddal elegyítjük és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk és szűrjük. Az etil-acetátos oldatot 0,5N HCl-oldattal, 8,0%-os NaHCC>3-oldattal és vízzel extraháljuk, majd MgS04-on szárítjuk. A ·
··*·
V .. tw ···· ·· · «.J · · • · * * · · • · · · V » · ··· ·· t ·· szűrletet vákuumban bepároljuk és a nyers szilárd terméket diklór-metánból átkristályosítjuk, igy 0,2 g címbeli vegyületet nyerünk.
45. példa [S-(R*,R*)]-2-{{5-(Etil-amino)-2-{4-(etil-amino)-2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-butil-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil-amino}}-3-metil-pentánsav-terc-butil-észter
Ezt a vegyületet a 44. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 0,8 g (2,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz [5-N-(etil-amino)-benzoesav] 3 ml dimetil-formámiddal készült oldatát, 0,9 g (0,43 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 0,7 g (4,3 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát 50 ml diklór-metános oldatát és 1,1 g (5,0 mmol) L-izoleucin-terc-butil-észter monohidrokloridot használunk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél:hexán/etil-acetát). A tiszta frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. A hozam 0,8 g címbeli vegyület.
46. példa [R-(R*,R*)]-2,2'-Ditio-bisz[N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-benzamidl (általános módszer)
1,0 g (7,4 mmol) (R)-2-amino-2-fenil-etanol 50 ml diklór-metánnal készült iszapját 3,4 ml (21,1 mmol) N-metil-N-(trimetil-szilil)-acetamiddal addig keverjük, amíg homogén oldatot kapunk. Az oldatot 0°C-5°C közé hűtjük és 1,0 g (2,9 mmol)
2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 2 órán át keverjük és 1 ml 50%-os vizes ecetsavat adunk hozzá, mire a nyerstermék kicsapódik az oldatból. Ezt a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, IN HCI-
val és vízzel mossuk és átkristályosítjuk dimetil-formamid/víz elegyéből, így 1,2 g címbeli vegyületet kapunk, op: 235-236°C.
47. példa [S-(R*,R*)]-2,2'-Ditio-bisz{N-[1-(hidroxi-metil)- 3-metil-butil]-benzamidl
Ezt a vegyületet a 46. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,2 g (10,7 mmol) (R)-2-amino-4-metil-1-pentanol, 3,2 ml (8,6 mmol) N-metil-N-(trimetil-szilil)-acetamid, 50 ml diklór-metánban és 1,5 g (4,3 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 20 ml diklór-metánban. A nyersterméket átkristályosítjuk dimetil-formamid/víz elegyből és 0,6 g címbeli vegyületet kapunk, op: 195-196°C.
48. példa
L.L-2-{2-[2-(l-Karboxi-2,2-dimetil-propil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino}-3,3-dimetil-butánsav
Ezt a vegyületet a 46. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,5 g (11,0 mmol) 2-amino-3,3-dimetil-butánsav, 11,1 ml (69 mmol) N-metil-N-(trimetil-szilil) -acetamid, 100 ml diklór-metán és 1,6 g (4,5 mmol)
2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 20 ml diklór-metánban. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél: diklór-metán/etanol). A tiszta frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk, így 24,0 mg címbeli vegyületet kapunk, op: 132-135°C.
49. példa
2-/2-{{2-{2-[1-(1-karboxi-etil-karbamoil)-3-metil-butil-karbamoil]-fenil-diszulfanil)-benzoll-amlno)}-4-metil-pentanoil-amino/-propionsav, alternatív neve:
(N-[2-[[2-[[l-{[(1-karboxi-etil)-amino]-karbonil)- 3-metil-butil] -amino] -karbonil] -fenil] -ditio] -benzoil] )-»L-Leu-L-Ala
Ezt a vegyületet a 46. példában leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,0 g (4,9 mmol) L-leucil-L-alanin-hidrát, 3,4 ml (21 mmol) N-metil-N-(trimetil-szilil)-acetamid, 50 ml diklór-metán és 0,5 g (2,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 20 ml diklór-metánban. A nyersterméket átkristályosítjuk dimetil-formamid/etanol elegyből, így 0,5 g címbeli vegyületetnyerünk, op: 234-235°C.
50. példa [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboxi-2-met11-butil-karbamoil) -6-fluor-fenil-dlszulfanll]-3-fluor-benzoil-amlno}-3-metll-pentánsav (általános módszer)
0,6 g (0,8 mmol) [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil) -2-metil-butil-karbamoil]-6-fluor-fenil-diszulfanil)-3-fluor-benzoil-amino)}-3-metil-pentánsav-terc-butil-észter és 1 ml anizol 10 ml diklór-metános oldatához 0°C-on cseppenként 10 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 4 óra múlva 5 ml toluolt adunk hozzá és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket metanol/víz elegyből átkristályosítjuk, így 0,2 g címbeli vegyületet kapunk, op: 188-190°C.
51. példa [S- (R* , R*) ] - 2-{2 - [2 - (1-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil) - 5~
-fluor-fenil-dlszulfanll]-4-fluor-benzoil-amino}-4-metil-pentánsav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 3,1 g (4,5 mmol) [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-5-fluor-fenil-diszulfanil}-4-fluor-benzoil-amino}}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter, amely a 27. példa szerinti vegyület, 30 ml diklór-metán, 30 ml trifluor-ecetsav és 3,0 ml anizol. A nyersterméket dimetll-formamid/metanol/víz elegyből átkristályositjuk, így 1,6 g címbeli vegyületet kapunk, op: 261-262°C.
52. példa [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)-4-fluor-fenil-diszulfanil]-5-fluor-benzoll-amlno}-4-metil-pentánsav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,1 g (3,0 mmol) [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-4-fluor-fenil-diszulfanil}-5-fluor-benzoil-amino}}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter, amely a 28. példa szerinti vegyület, 25 ml diklór-metán és 25 ml trifluor-ecetsav, valamint 2,5 ml anizol. A nyersterméket metanol/víz elegyben feloldjuk, így 0,3 g címbeli vegyületet kapunk, op: 246-247°C.
53, példa [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)-6-metoxi-fenll-diszulfanil]-3-metoxi-benzoil-amino)-4-metil-pentánsav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 0,6 g (0,7 mmol) [S-(R*,R*)J-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-6-metoxi-fenil-diszulfanil)- 3-metoxi-benzoil-amino)}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter, amely a 29. példa szerinti vegyület, ml diklór-metán és 10 ml trifluor-ecetsav. A nyersterméket feloldjuk 20 ml vízben, mely 90,0 ml (1,1 mmol) NaHCO^-at tartalmaz, etil-acetáttal extraháljuk és hig sósavat adunk hozzá, 2-es pH értékig. A terméket etil-acetátban extraháljuk, vízzel mossuk, MgS04-on szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,3 g címbeli vegyületet kapunk, op: 131-132°C.
54. példa [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)-5-metoxi-fenil-diszulfanil]-4-metoxi-benzoil-amino}-4-metll-pentánsav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,2 g (17,0 mmol) [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-5-metoxi-fenil-diszulfanil]-4-metoxi-benzoil-amino)}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter, amely a 30. példa szerinti vegyület, ml diklór-metán, 10 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol. A nyersterméket metanol/víz elegyből átkristályosítjuk, így 0,8 g címbeli vegyületet kapunk, op: 230-231°C.
55. példa [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)-4-metoxi-fenil-diszulfanil]-5-metoxi-benzoil-amino}-4-metll-pentánsav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk eló. Kiindulási anyagok: 2,4 g (3,4 mmol) [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2- [1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-4-metoxi-fenil-diszulfanil}-5-metoxi-benzoil-amino}}-4-metil-penténsav-terc-butil-észter, amely a 31. példa szerinti vegyület, ml diklór-metán, 25 ml trifluor-ecetsav és 25 ml anizol. A nyersterméket metanol/víz elegyből átkristályosítjuk, így 0,7 g címbeli vegyületet kapunk, op: 168-169°C.
56. példa [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)-6-metil-fenll-dlszulfanil]-3-metll-benzoll-amlno}-4-metil-pentánsav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 0,9 g (1,3 mmol) [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-6-metil-fenil-diszulfanil}-3-metil-benzoil-amino}}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter, amely a 32. példa szerinti vegyület, ml diklór-metán és 10 ml trifluor-ecetsav. A nyersterméket dimetil-formamid-víz elegyéből átkristályosítjuk, így 0,4 g címbeli vegyületet kapunk, op: 210-211°C.
• ·· ·· ···· • · · · · · ·
- 51 57. példa [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(l-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)-5-metil-fenil-diszulfanil]-4-metil-benzoil-amino}-4-metil-pentánsav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,9 g (2,8 mmol) [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-5-metil-fenil-diszulfanil}-4-metil-benzoil-amino}}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter, amely a 33. példa szerinti vegyület, ml diklór-metán, 2,0 ml trifluor-ecetsav és 2,0 ml anizol. A nyersterméket dimetil-formamid-víz elegyéből átkristályosítjuk, így 1,4 g címbeli vegyületet kapunk, op: 216-218°C.
58. példa
L,L-2-{2- [2- (l-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)-3-metil-fenil-diszulfanil]-6-metil-benzoil-amino}-4-metil-pentánsav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,3 g (1,9 mmol) [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-3-metil-fenil-diszulfanil}-6-metil-benzoil-amino}}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter, amely a 34. példa szerinti vegyület, ml diklór-metán és 10 ml trifluor-ecetsav. A nyersterméket etanol/víz elegyéből átkristályosítjuk, így 0,6 g címbeli vegyületet kapunk, op: 233-235°C.
59. példa
L,L-2-[(2-{2-[(l-Karboxi-3-metil-butil)-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil-metil)-amino]-4-metil-pentánsav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,1 g (1,7 mmol) L,L-2-[(2-{2- 52 -[(l-terc-butoxi-karbonil-3-metil-butil)-karbamoil]-fenil-diszulfanil} -benzoil)-metil-amino]-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter, amely a 42. példa szerinti vegyület, 10 ml diklór-metán és 10 ml trifluor-ecetsav. A nyersterméket metanol/víz elegyből átkristályositjuk, így 0,4 g címbeli vegyületet kapunk, op:
120°C.
60. példa [S-(R*,R*)]-2-{5-(Acetil-amino)-2-[4-(acetil-amino)-2 - (1-karboxl-3-metll-butil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil-amlno]-4-metll-pentánsav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 0,2 g (0,2 mmol) [S-(R*,R*)]-2-{{5-(acetil-amino)-2-{4-(acetil-amino)-2-[1-(tere-butoxi-karbonil) -3-metil-butil-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil-amino}}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter, amely a 44. példa szerinti vegyület, 10 ml diklór-metán és 10 ml trifluor-ecetsav. A nyersterméket dimetil-formamid/víz elegyből átkristályosítjuk, így 0,1 g címbeli vegyületet kapunk, op: 241-242°C.
61. példa
N,N'-{{Ditio-bisz{[5-(etil-amino)-2,1-fenilén]-karbonil}}bisz(L-izoleucin)
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 0,8 g (1,1 mmol) [S-(R*,R*)]-2-{{5-(etil-amino)-2-{4-(etil-amino)-2-(1-(terc-butoxi-karbonil) -2-metil-butil-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil-amino}}-3-metil-pentánsav-terc-butil-észter, amely a 44. példa szerinti vegyület, 10 ml diklór-metán és 10 ml trifluor-ecetsav. A terméket hexán/éter eleggyel mossuk, így 0,6 mg címbeli vegyületet ·· · ·
- 53 kapunk, op.: 97-100°C.
62. példa
L,L-2-{2-[2-(1,2-Dikarboxi-etil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino}-borostvánkősav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,1 g (1,4 mmol) [S-(R*,R*)]~
- {{2-{2-[1,2-bisz(terc-butoxi-karbonil)-etil-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil-amino}}-borostyánkősav-di(terc-butil-észter) , amely a 35. példa szerinti vegyület, 10 ml diklór-metán, 10 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol. A nyersterméket aceton/ etil-acetát elegyől átkristályosítjuk, így 0,4 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 177-178°C.
63. példa
L,L-2-{2 - [2-(1,3-Dikarboxi-propil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino}-pentándisav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 0,8 g (1,0 mmol) [S-(R*,R*)]-{{2-{2-[1,3-bisz(terc-butoxi-karbonil)-propil-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil-amino}}-pentándisav-di(terc-butil-észter), amely a 36. példa szerinti vegyület, 10 ml diklór-metán, 10 ml trifluor-ecetsav és 1,0 ml anizol. A nyersterméket feloldjuk NaHCO3~at tartalmazó 20 ml vízben, extraháljuk etil-acetáttal és híg sósavat adunk hozzá, hogy 2-es pH-jú legyen. A kapott szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki, így 0,3 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 205-206°C.
·· ····
- 54 64. példa [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4-Dikarboxi-butil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino}-hexándisav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,1 g (1,4 mmol) [S-(R*,R*)]- {{2- {2- [1,4-bisz-(terc-butoxi-karbonil)-butil-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil-amino}}-hexándisav-di(terc-butil-észter), amely a 37. példa szerinti vegyület, 10 ml diklór-metán, 10 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol. A nyersterméket metanol/dimetil-formamid/víz elegyéből átkristályosítjuk és 0,6 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 259-260°C.
65. példa
4,4'-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)]-bisz(butánsav)
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 0,5 g (0,9 mmol) 4,4'-[ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)]-bisz(butánsav)-bisz(1,1-dimetil-etil)-észter, amely a 43. példa szerinti vegyület, 10 ml diklór-metán, 10 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol. A nyersterméket metanol/dimetil-formamid/víz elegyéből átkristályosítjuk így 0,6 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 165-166°C.
66. példa
L,L-2-[4-(2-{2-[4-(1-Karboxi-etil-szulfamoil)-fenil-karbamoil] -fenil-diszulfanil}-benzoil-amino)-benzol-szulfonil-amino]-propionsav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 0,4 g (0,4 mmol) N,N-[ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)-4,1-fenilén-szulfonil]-bisz(L-alanin)-bisz(1,1-dimetil-etil-észter), amely a 40. példa szerin··♦ ·
- 55 ti vegyület, 10 ml diklór-metán és 10 ml trifluor-ecetsav. A nyersterméket etanol/víz elegyből átkristályosítjuk, így 0,2 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 227-229°C.
67. példa [S-(R*,R*)]-2-[4-(2-{2-[4-(1-Karboxi-etll-karbamoil)-fenil-karbamoil]-fenil-diszulfanil)-benzoil-amino)-benzoil-amino]-propionsav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 0,8 g (1,0 mmol) N,N-[ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)-4,1-fenilén-karbonil-imino]-bisz(L-alanin)-bisz(1,1-dimetil-etil-észter), amely a 41. példa szerinti vegyület, 10 ml diklór-metán, 10 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol. A nyersterméket dimetil-formamid/víz elegyből átkristályosítjuk, így 0,3 g címbeli vegyületet kapunk, op.:
265°C.
68. példa
ÍR-(R*,R*)]-(2-Í2-[(Karboxi-fenil-metil)-karbamoil]-fenil-dlszulfanil)-benzoil-amino)-fenil-ecetsav
Ezt a vegyületet az 50. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 0,2 g (0,3 mmol) [R-(R*,R*)]-(2-{2-[(terc-butoxi-karbonil-fenil-metil)-karbamoil]-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino)-fenil-ecetsav-terc-butil-észter, amely a 38. példa szerinti vegyület, 10 ml diklór-metán és 10 ml trifluor-ecetsav. A nyersterméket éter/hexán eleggyel keverjük és szűrjük, így 73,0 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 231-232°C.
·· · · ··· · • · · · · • · · · · • · · · · · • ·· · ··
69. példa [S-(R*,R*)]-3-terc-Butoxi-2-[2-[2-(2-terc-butoxi-1-karboxi-etil-karbamoil) -fenll-diszulfanil] -benzoil-amino} -propionsav
1,0 g (1,4 mmol) Ν,Ν'-[ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)]bisz(L-szerin)-bisz[Ο-(1,1-dimetil-etil)]-bisz(1,1-dimetil-etil-észter), a 39. példa szerinti vegyület, 30 ml metanolos oldatához 8 ml IN NaOH-t adunk, és 18 órán át keverjük az elegyet. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Lassú áramban oxigént bocsátunk a vizes fázison keresztül, miközben híg sósavat adagolunk, hogy a pH-t 6-7 érték között tartsuk. Miután a diszulfid képződés befejeződött (2-18 óra), híg sósavval pH = 3-ra állítjuk be az elegyet. A terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk, így 0,4 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 206-207°C.
70. példa
2,2'-Ditio-bisz(5-metoxi-benzamid) (Általános módszer) ml, telített piridenes ammóniaoldatot 0-5°C között elegyítünk 0,3 g (0,6 mmol) 2,2'-ditio-bisz(5-metil-benzoil-klorid) ml diklór-metánnal készült oldatával. Az oldatot 4 órán keresztül keverjük, az oldószereket eltávolítjuk csökkentett nyomáson és a maradékot híg sósavval trituráljuk. A nyersterméket dimetil-formamidból és híg NaHCO^-ból átkristályosítjuk, így 91 mg címbeli vegyületet kapunk, op.: 188-189°C.
71. példa
2,2'-Ditio-bisz(3-metoxi-benzamid)
Ezt a vegyületet a 70. példában leírt általános eljárás ·· • · ··» · ··*·«··· · « · · · · · · • ······· ···· ··· · · · ··
- 57 szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 10 ml diklór-metánban oldott 0,9 g (2,3 mmol) 2,2'-ditio-bisz(3-metoxi-benzoil-klorid)ot és 15 ml ammóniával telített piridint használunk. A nyersterméket oszlopkromatogréfiával tisztítjuk (szilikagél:diklór-metán/ acetonitril). A tiszta frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk, így kapunk 92,0 mg címbeli vegyületet, op.: 188-189°C
72. példa
2,2'-Ditio-bisz(3-metil-benzamid)
Ezt a vegyületet a 70. példában leírt általános eljárás szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 0,9 g (2,3 mmol) 2,2'-ditio-bisz(3-metil-benzoil-klorid) 10 ml diklór-metánban és 30 ml, ammóniával telített piridin. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél:diklór-metán/tetrahidrofurán). A tiszta frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk, így 72,0 mg címbeli vegyületet kapunk, op.: 189-190°C.
73. példa
2,2'-Ditio-bisz{5-[(2,2-dimetil-1-oxo-propil)-amino]-benzamid} (Általános módszer)
0,7 g (2,1 mmol) 2,2'-Ditio-bisz(5-amino-benzamid)ot feloldunk 36 ml piválsavban reflux hőmérsékleten, visszafolyóhűtő alatt, és 1,1 ml (5,3 mmol) pivál-anhidriddel reagáltatjuk. Az oldatot még egy órán át refluxáljuk, lehűtjük 40®C-ra és étert adunk hozzá. A nyersterméket szűréssel összegyűjtjük és dimetil-formamid/víz elegyből átkristályosítjuk, így 0,4 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 288-289°C.
74. példa
2,2'-Ditio-bisz{5-[(trifluor-acetil)-amino]-benzamid}
Ezt a vegyületet a 73. példában leírt általános eljárás • · · ·· ·*· · • · · · • · · · ··· ·· · ·· szerint állítjuk elő. Kiindulási anyag: 0,7 g (2,1 mmol) 2,2'-ditio-bisz(5-amino-benzamid), 4 ml trifluor-ecetsav és 0,7 ml (5,2 mmol) trifluor-ecetsav-anhidrid. A nyersterméket dimetil-formamid/víz elegybol átkristályosítjuk, így 0,1 g címbeli vegyületet kapunk, op: 262-263°C.
75. példa
2,2'-Ditio-bisz[5-(benzoil-amino)-benzamid]
0,5 g (1,5 mmol) 2,2'-ditio-bisz(5-amino-benzamid)ot 30 ml dimetil-formamidban és 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 0-5°C között reagáltatunk 0,4 mg (3,3 mmol) benzoil-kloriddal, majd az oldatot 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, a terméket szűréssel elkülönítjük, és átkristályosítjuk dimetil- formamid/tetrahidrofurán/víz elegybol, így 0,1 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 273-274°C.
76. példa
3,3'-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)]-bisz(propionsav)
13,7 g (200,0 mmol) nátrium-etoxid 100 ml etanollal készített oldatához hozzáadjuk 30,0 g (300,0 mmol) 3-amino-propionsav 100 ml etanollal készült oldatát és az elegyet 0-5°C közé hűtjük. A keletkezett iszapot 17,2 g (50,1 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid)dal reagáltatjuk és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A nyersterméket szűréssel összegyűjtjük, szárítjuk és vízben oldjuk. Az oldatot csontszénnel kezeljük, szűrjük és bepároljuk. Sósavat adunk hozzá pH = 3 értékig. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki és etanol/viz elegybol átkristályosítjuk, így 12,0 g címbeli vegyületet nyerünk, op.: 201-203°C.
·· * ·« ···· • ···· · ♦ · · • · · · · · · • ······· ·«·· ··· ·« · ··
77. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-benzamid] (Általános módszer)
1,20 g (3,50 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid)ot feloldunk 25 ml diklór-metánban. Az oldatot hozzáadjuk 1,04 g (6,99 mmol) 4-terc-butil-anilin 8 ml piridinnel készített oldatához
23°C-on. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük 23°C-on nitrogénatmoszféra alatt. Az elegyet besűrítjük, a maradékot 5%-os vizes sósavval trituráljuk és a képződött szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, így egy nyersterméket kapunk. A nyersanyagot etil-éter/etanol elegyből átkristályosítjuk és 0,24 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 135-138°C.
78. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(3-metil-fenil)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 1,24 g (11,6 mmol) m-toluidin 10 ml piridinben. A nyersterméket átkristályosítjuk etil-éter/etil-acetát elegyből, így 1,18 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 193-195°C.
79. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-nitro-3-(trifluor-metil)-fenil]-benzamid}
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 50 ml diklór-metánban lévő 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) és 19 ml piridinben lévő 2,39 g (11,6 mmol) 4-nitro-3-(trilfuor-metil)-anilin. A nyersterméket etil-éterből átkristályosítjuk, és így ·«.»· » ·· ·* ···· • · · · * · * • · · · · ·
0,25 g címbeli vegyületet kapunk, op: 167-169°C.
80. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(3-bróm-fenil)-benzamidl
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 1,98 g (11,6 mmol)
3-bróm-anilin 15 ml piridinben. A nyersterméket átkristályosítjuk etil-acetát/hexán elegyből, így 1,99 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 194-196°C.
81. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-benzamidl
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 2,66 g (11,6 mmol)
3,5-bisz(trifluor-metil)-anilin 21 ml piridinben. A nyersterméket átkristályosítjuk 1:9 arányú etil-acetát/hexán elegyből, így 0,34 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 213-214°C.
82. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-benzamid
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 2,30 g (11,6 mmol)
2-amino-5-klór-benzotrifluorid 18 ml piridinben. A nyersterméket átkristályosítjuk etil-éter/hexán elegyől, így 0,59 g címbeli vegyületet kapunk, op: 129-131°C.
83. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(3,4-diklór-fenll)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel ······«· * • · · · » · · • ·«···· ···· ί·« ·· * ·· állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,04 g (3,03 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 25 ml diklór-metánban és 0,982 g (6,06 mmol) 3,4-diklór-anilin 8 ml piridinben. A nyersterméket átkristályosítjuk etil-acetát/hexánból, így 0,184 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 230-233°C.
84. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(2,4-diklór-£enil)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 1,89 g (11,7 mmol)
2.4- diklór-anilin 15 ml piridinben. A nyersterméket trituráljuk (1:1:1) etil-acetát, etanol és metanol forró elegyével és szűrjük, így 0,64 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 227-228°C.
85. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(3,4-dimetil-fenil)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,12 g (3,26 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 25 ml diklór-metánban és 0,79 g (6,52 mmol)
3.4- dimetil-anilin 8 ml piridinben. A nyersterméket etil-éterrel trituráljuk és szűrjük, így nyerünk 0,28 g címbeli vegyületet, op.: 224-227°C.
86. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(3,5-diklór-fenil)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 1,87 g (11,7 mmol)
3.5- diklór-anilin 15 ml piridinben. A nyersterméket átkristályosítjuk etanolból, majd etil-éterből, így 0,78 g címbeli vegyüle·» <· ·♦ *««·«-*·« »
V * « · 4 « · « »··· ·»« ·» * ··
- 62 tét kapunk, op.: 235-236°C.
87. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(4-fluor-fenil)-benzamidl
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,00 g (2,92 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 20 ml diklór-metánban és 0,657 g (5,91 mmol) 4-fluor-anilin 5 ml piridinben. A nyersterméket forró etanol-etil-acetát eleggyel trituráljuk, szűrjük és átkristályosítjuk etanol-DMF elegyből, így 0,14 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 242-244°C.
88. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-(3-trifluor-metil)-fenil]-benzamidl
Ezt a vegyületet a 77. példában leirt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 1,87 g (11,6 mmol)
3-amino-benzo-trifluorid 15 ml piridinben. A nyersterméket etanolból, majd etil-éterből átkristályosítjuk, így 0,519 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 167-168°C.
89. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(2-metoxi-fenil)-benzamidl
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 1,42 g (11,5 mmol) o-anizidin 10 ml piridinben. A nyersterméket etanol/etil-acetátból, majd acetonitril-DMF elegyből ismét átkristályosltjuk, így 0,634 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 154-155°C.
- 63 «· • « •·· · * ·»' 9>Ζ ··«*·· 9 · · · · « • · · · · I «
4·· * · * ·
90. példa
3,3’-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)]-bisz(2-tiofén-karbonsav)-dimetil-észter (Általános módszer)
2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metános oldatát hozzáadjuk 1,82 g (11,6 mmol) metil-3-amino-2-tiofén-karboxilát 14 ml piridinnel készült oldatához
23°C-on. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük 23°C-on nitrogénatmoszférában. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, utána trituráljuk 5% vizes sósavval, és vízzel mossuk, így nyerjük a nyesterméket. A nyersterméket átkristályosítjuk előbb etanolból, majd acetonitril-DMF elegyből, így 2,0 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 250-252°C.
91. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-benzamid)
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,12 g (3,26 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 25 ml diklór-metánban és 1,05 g (6,53 mmol)
4-amino-benzo-trifluorid 8 ml piridinben. A nyersterméket átkristályosítjuk víz-DMF elegyből, így 0,47 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 272-275°C.
92. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(5-bróm-2-plrimldlnll)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 2,03 g (11,7 mmol)
2-amino-5-bróm-piridin 16 ml piridinben. A nyersterméket trituráljuk etil-acetát és etanol meleg elegyével, szűrjük és átkristályosítjuk először DMF-ből, majd acetonitril-DMF elegyéből, így módszerrel
2,2'-ditio- 64 0,40 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 249-253°C.
93. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(4-ciano-fenil)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol)
-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 1,38 g (11,7 mmol)
4-amino-benzonitril 11 ml piridinben. A nyersterméket trituráljuk etil-acetát és etanol 1:1 arányú forró keverékével és átkristályosítjuk etanol-DMF-víz elegyből, így 0,37 g címbeli vegyületet nyerünk, op.: 239-241°C.
94. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-benzamid}
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 2,00 g (11,7 mmol) 4-amino-fenil-metil-szulfon 16 ml piridinben. A nyersterméket átkristályosítjuk acetonitril-DMF elegyből, így 2,0 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 236-238°C.
95. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(6-klór-4-pirimidinil)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 90. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 1,51 g (11,7 mmol) 4-amino-6-klór-pirimidin 12 ml piridinben. A nyersterméket etil-acetát és etanol forró elegyével trituráljuk, szűrjük és átkristályosítjuk acetonitril-DMF elegyből, így 0,38 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 254-256°C.
·· ·· ···· • · · · · • · · · ·
96. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(4-jód-fenil)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 2,54 g (11,6 mmol) 4-jód-anilin 20 ml piridinben. A nyersterméket átkristályosítjuk viz-DMF elegyből, így 1,48 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 268-271°C (bomlik).
97. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(2-metil-fenil)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 1,25 g (11,7 mmol) o-toluidin 10 ml piridinben. A nyersterméket trituráljuk forró etil-acetát-etanol eleggyel és átkristályosítjuk acetonitril-DMF elegyből, így 0,11 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 224-225°C (bomlik).
98. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(2-etil-fenil)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 90. példában leirt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 1,40 g (11,6 mmol) 2-etil-anilin 12 ml piridinben. A nyersterméket átkristályosítjuk acetonitril-DMF elegyéből, így 1,0 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 255-256°C.
99. példa
2,2'-Ditio-bisz[Ν-4-pirimidinil-benzamid]
Ezt a vegyületet a 90. példában leírt általános módszerrel • · • ···· ·· · · • · · · · · · • ······· ···· ··· ·· · ··
- 66 állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 3,00 g (8,74 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 75 ml diklór-metánban és 1,66 g (17,5 mmol)
4-amino-pirimidin 14 ml piridinben. A nyersterméket trituráljuk acetonitril és DMF forró keverékével, szűrjük és átkristályosítjuk viz-DMF elegyből, így 0,08 g címbeli vegyületet kapunk, op.:
234-235°C.
100. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(2-klór-fenil)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 90. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 2,39 mg (11,6 mmol) 4-amino-6-klór-piridin 19 ml piridinben. A nyersterméket átkristályosítjuk először etanol-aceton, azután acetonitril-DMF elegyből. így 0,37 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 247-249°C.
101. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(3-nitro-fenil)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 1,60 g (11,6 mmol)
3-nitro-anilin 13 ml piridinben. A nyersterméket átkristályosítjuk először etanol-éter, azután kétszer acetonitril-DMF elegyből. Az így kapott 0,79 g címbeli vegyület op-ja >270°C.
102. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[2-(amino-szulfonil)-fenil]-benzamid}
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 2,00 g (11,6 mmol) 2-amino-benzolszulfonamid 16 ml piridinben. A reakcióelegyet 6 napon át keverjük 23°C-on, nitrogénatmoszférában. A nyersterméket átkristályosítjuk acetonitrilbol, így 0,70 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 150-151°C (bomlik).
103. példa
2,2'-Ditio-bisz{N-[2-(1-metil-etil)-fenil]-benzamid}
Ezt a vegyületet a 90. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 1,60 g (11,6 mmol)
2- izopropil-anilin 13 ml piridinben. A nyersterméket kétszer átkristályosítjuk acetonitril-DMF elegyből, így 0,45 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 235-237°C.
104. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(3-lód-fenil)-benzamid]
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 3,00 g (8,74 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 75 ml diklór-metánban és 3,82 g (17,5 mmol)
3- jód-anilin 17 ml piridinben. A nyersterméket trituráljuk forró etanollal, szűrjük és átkristályosítjuk először víz-DMF, majd etil-acetát-éter elegyből. így 0,45 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 184-186°C.
105. példa [4-(2-{2-[4-(Dietoxi-foszforil-metll)-fenll-karbamoll]-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino)-benzil]-foszfonsav-dietil-észter
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban és 2,90 g (11,6 mmol) dietil-4-amino-benzil-foszfonát 23 ml piridinben. A reakcióele• · ·· ···· gyet 3 napig keverjük 23°C-on nitrogénatmoszférában. A nyersterméket átkristályosítjük acetonitril-DMF elegyből, így 2,60 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 237-238°C (bomlik).
106. példa
4,4’-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)-bisz(benzoésav)] (Általános módszer)
1,60 g (11,6 mmol) 4-amino-benzoésav 20 ml piridinnel készült szuszpenziójához 4,25 g (29,2 mmol) N-metil-N-(trimetil-szilil)-acetamidet adunk, az elegyet addig keverjük, míg az összes szilárd anyag feloldódik, majd egy olyan oldatot adunk hozzá, mely 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-kloridot) tartalmaz 50 ml diklór-metánban oldva. A képződött reakcióelegyet 18 órán át keverjük 23°C-on nitrogénatmoszférában. Az elegyet ezután besűrítjük és a maradékot 5%-os vizes sósavval trituráljuk. A visszamaradt szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, így kapjuk a nyersterméket. A nyersterméket kétszer átkristályosítjuk acetonitril-DMF elegyből, utána forró acetonitrillel trituráljuk, és szűrjük, így 0,075 g címbeli vegyületet kapunk, op.: >285°C.
107. példa
2,2'-Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)-bisz(benzoesav)
Ezt a vegyületet a 106. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 2,40 g (17,5 mmol) 2-amino-benzoésav 24 ml piridinnel készített szuszpenziója, 6,33 g (43,6 mmol) N-metil-N-(trimetil-szilil)-acetamid és 3,00 g (8,74 mmol)
2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 75 ml diklór-metánban. A reakcióelegyet 4 napig keverjük 23°C-on nitrogénatomoszférában. A nyersanyagot acetonitrillel trituráljuk. Szilárd anyag keletke• ·
- 69 zik, melyet szűréssel összegyűjtjünk és acetonitril-DMF-víz elegyéből átkristályosítjuk, így 0,90 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 242-245°C (bomlik).
108. példa {(4-{2-[2-(4-Karboxi-metil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino}-fenil)}-ecetsav
Ezt a vegyületet a 106. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,80 g (11,6 mmol) 4-amino-fenil-ecetsav szuszpenziója 16 ml piridinben, 4,18 g (28,8 mmol)
N-metil-N-(trimetil-szilil)-acetamid és 2,00 g (5,83 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 50 ml diklór-metánban. A reakcióelegyet 2 napig keverjük 23°C-on nitrogénatmoszférában. A nyersanyagot trituráljuk acetonitrillel, szűrjük, átkristályosítjuk acetonitril-DMF-víz elegyből, metanollal trituráljuk és szűrjük, így 0,47 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 257-260°C.
109. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(4-amino-fenil)-benzamid]-dlhldroklorid
0,309 g (0,565 mmol) 2,2'-ditio-bisz[N-(4-nitrofenil)-benzamid 75 ml metanollal készített oldatához 0,3 g Ra-Ni-t adunk. A keletkezett reakcióelegyet 23°C-on 30 órán át keverjük hidrogénatmoszférában. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 10 ml konc. vizes HCl-val elegyítjük, majd vákuumban besűrítjük. Ha a teljes térfogatot 10 ml-re csökkentettük, szilárd anyag képződik, melyet szűréssel összegyűjtünk, triturálunk acetonitrillel és szűrjük. így 0,124 g címbeli vegyületet kapunk, op.: >260°C.
110. példa
2,2'-Ditio-bisz ÍN-[4-(amino-karbonil)-fenil]-benzamid}
Ezt a vegyületet a 77. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 4,00 g (11,7 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 100 ml diklór-metánban és 3,20 g (23,5 mmol) 4-amino-benzamid 26 ml piridinben. A nyersterméket trituráljuk acetonitril és DMF forró elegyében, szűrjük, átkristályosítjuk etanol-víz-DMF elegyből, trituráljuk metanol és DMF forró elegyével és szűrjük, így 0,563 g címbeli vegyületet kapunk, op.:
>270°C.
111. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-2-(dimetil-amino)-etll-benzamid]
1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid)ot feloldunk 20 ml diklór-metánban. Az oldatot cseppenként hozzáadjuk 0,8 ml (7,0 mmol) Ν,Ν'-dimetil-etilén-diamint és 1,2 ml (9,0 mmol) trietil-amint tartalmazó, 20 ml diklór-metánnal készített oldathoz 0°C-on. Az elegyet 40 órán át keverjük szobahőmérsékleten, utána sóoldattal mossuk, MgS04-on szárítjuk és bepároljuk, így 0,9 g olajos szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot újra feloldjuk kloroformban, szárítjuk és bepároljuk, így 0,82 g címbeli vegyületet kapunk olaj alakjában;
NMR (CDC13): δ 8,02 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,39 (t, 4H), 4,06 (t, 4H) , 2,74 (t, 4H) , 2,40 (s, 12H) .
112. példa {2-[2-(Morfolin-4-karbonil)-fenil-dlszulfanil]-fenil}-morfolin-4-11-metánon
1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid)ot feloldunk 20 ml diklór-metánban. Az oldatot cseppenként hozzáadjuk 0,64 ml
(7,0 mmol) morfolint és 1,2 ml (9,0 mmol) trietil-amint tartalmazó, 20 ml diklór-metánnal készített oldathoz 0°C-on. Az elegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, utána IN sósavval, majd sóoldattal mossuk, MgSO^-on szárítjuk és bepároljuk. így 1,12 g címbeli vegyületet kapunk hab alakjában, op.: 103-110°C.
NMR (CDC13): δ 7,68 (m, 2H), 7,32 (m, 6H), 3,79 (bs, 8H), 3,61 (bs, 4H), 3,25 (bs, 4H).
113. példa {2-[2-(Tiomorfolin-4-karbonil)-fenil-diszulfanil]-fenil}-tlomorfolln-4-il-metánon
Ezt a vegyületet a 112. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 20 ml diklór-metánban, valamint 0,75 ml (7,0 mmol) tiomorfolin és 1,2 ml (9,0 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánban. 1,08 g címbeli vegyületet kapunk hab formájában, op.: 90-92°C.
NMR (CDCI3): δ 7,70 (dd, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 4,06 (bs, 4H), 3,52 (bs, 4H), 2,76 (bs, 4H), 2,55 (bs,
4H) .
114. példa
4,4'-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)íbisz-,bisz(1,1-dimetil -etil) -észter-1-piperazin-karbonsav
Ezt a vegyületet a 112. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 20 ml diklór-metánban és 1,4 g (7,5 mmol) terc-butil-piperazin-karboxilát, 1,2 ml (9,0 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánban. A nyersterméket kromatografáljuk (SiO2, CHCl3/MeOH 97/3), így 1,01 g címbeli vegyületet kapunk szilárd
- 72 formában, op.: 96-99°C.
NMR (CDC13): δ 7,68 (d, 2H); 7,32 (m, 4H) , 7,20 (m, 2H), 3,78 (bs, 4H), 3,54 (bs, 4H), 3,38 (bs, 4H), 3,23 (bs, 4H), 1,48 (s,
18H) .
115. példa
2,2'-Ditio-bisz(N-ciklopropil-benzamid)
1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 20 ml diklór-metánnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,52 ml (7,5 mmol) ciklopropil-amin és 1,2 ml (9,0 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához. Rögtön szilárd anyag képződik, az elegyet 3 órán át keverjük és utána szűrjük. A szilárd anyagot szárítjuk, így 0,65 g címbeli vegyületet kapunk, op.:
257-259°C.
NMR (DMSO-dg): δ 8,62 (d, 2H), 7,61 (t, 4H), 7,44 (t, 2H), 7,29 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 0,73 (m, 4H), 0,61 (m, 4H).
116. példa {2-[2-(Piperazin-1-karbonil)-fenil-diszulfanil]-fenil)-piperazin-1-il-metanon HC1 só
0,61 g (0,95 mmol) 4,4'-[ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)]-bisz-,bisz(1,1-dimetil-etil)-észter-1-piperazin-karbonsavat, amely a 114. példa szerinti vegyület, feloldunk 30 ml diklór-metánban, az oldatot 0°C-ra hűtjük és HCl-gázzal reagáltatjuk. Rögtön szilárd anyag képződik, az elegyet 2 órán át keverjük és utána szűrjük. A szilárd anyagot szárítjuk, így 0,45 g címbeli vegyületet kapunk, op.: >250°C.
NMR (DMSO-dg): δ 9,40 (bs, 4H), 7,66 (d, 2H), 7,51 (dd, 2H), 7,42 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 3,08 (m, 4H).
• ·
117. példa {2-[2-(Pirrolidin-1-karbonil)-fenil-diszulfanil] -fenil}-pirrolidin-1-il-metanon
Ezt a vegyületet a 112. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 20 ml diklór-metánban, valamint 0,63 ml (7,5 mmol) pirrolidin és 1,2 ml (9 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánban. 0,75 g címbeli vegyületet kapunk hab alakjában, op.: 62-63°C.
NMR (CDC13): δ 7,65 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (m, 4H), 3,63 (t, 4H), 3,19 (t, 4H), 1,92 (q, 4H), 1,83 (1, 4H).
118. példa {2-[2-(3-Hidroxi-pirrolidin-l-karbonil)-fenil-diszulfanil]-fenil]-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metánon
Ezt a vegyületet a 112. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 15 ml diklór-metánban, valamint 0,93 g (7,5 mmol) 3-hidroxi-pirrolidin-hidroklorid és 2,3 ml (16 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánban. A nyersterméket kromatografáljuk (SiC>2, CHC^/MeOH.-M 95/5), így 0,21 g címbeli vegyületet kapunk hab alakjában, op.: 168-172°C.
NMR (CDCI3): δ 7,70 (dd, 2H), 7,36-7,19 (m, 6H), 4,51 (bs, 2H),
4,36 (bs, 2H) , 3,67 (m, 4H) , 3,41-3.15 (m, 6H) , 1,91 (m, 4H) .
119. példa {{2-{2-[3-(Hidroxi-metil)-pirrolidin-1-karbonil]-fenil-diszulfanil} -fenil]}-(3-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-metánon
Ezt a vegyületet a 112. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio• · · • · ·
-bisz(benzoil-klorid) 20 ml diklór-metánban, valamint 0,76 g (7,5 mmol) 3-hidroxi-metil-pirrolidin és 1,2 ml (9 mmol) trietil-amin ml diklór-metánban. 0,69 g címbeli vegyületet kapunk hab alakjában, op.: 169-171°C.
NMR (CDC13): δ 7,78 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 3,60 (m, 8H), 3,20 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,72 (m, 4H).
120. példa
1,1'- [Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)]-bisz(4-piperidin-karbonsav)
0,76 g (6 mmol) izonipecotsav (4-piperidinkarbonsav), N-metil-N-(trimetil-szilil)-acetamid és 3 csepp piridin elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt a szuszpenziót hozzáadjuk 1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 15 ml diklór-metánnal készült szűrt oldatához. Az oldószert 18 óra múlva eltávolítjuk és a maradékot IN HCl-val trituráljuk. A savat dekantáljuk és a maradékot acetonitrilben feloldjuk. 24 óráig tartó állás után egy csapadék képződik. A szilárd részt összegyűjtjük és szárítjuk, így 0,56 g címbeli vegyületet kapunk, op.: >250°C.
NMR (DMSO): δ 12,37 (bs, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,34 (m, 4H), 4,33 (d, 2H); 3,26 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 1,92 (d, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,60 (m, 4H) .
121, példa [S-(R*,R*)]-1H-Pirrolidin-2-karbonsav, 1,1'-[ditio-bisz*(2,1-fenilén-karbonil)]bisz-.bisz(1,1-dimetil-etil)-észter
Ezt a vegyületet a 111. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 15 ml diklór-metánban és 1,08 g (6,3 mmol) ·· · ·· *· ··· · • «··· ·· · · • · · · · « · • ······· • ·· · ··· ·· · ··
- 75 prolin-terc-butil-észter, 0,99 ml (9,0 mmol) N-metil-morfolin 15 ml diklór-metánban. Kromatografálás után (SiC^, CHCl3/MeOH; 98/2), 1,59 g címbeli vegyületet izolálunk szilárd alakban, op.: 60-64°C. NMR (CDC13): δ 7,70 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,24 (Μ, 2H); 4,57 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,29 (m, 1H) , 1,99 (m, 3H) ; 1,51 (s, 9H) , 1,46 (s, 9H) .
122. példa [S-(R*>R*)]-1,1'-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)]-biszΙΗ-pirrolidin-2-karbonsav
1,31 g (2,2 mmol) [S-(R*,R*)]-lH-pirrolidin-2-karbonsav,
1,1'-[ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)]bisz-,bisz(1,1-dimetil-etil)-észtert - a 121. példából - 5 ml diklór-metánnal elegyítünk és 5 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. Az elegyet 18 órán át keverjük, olaj képződéséig bepároljuk és éterrel és vízzel trituráljuk. A gumiszeru maradékot metanolban feloldjuk, MgSO^-on szárítjuk és bepároljuk szilárd formáig. A szilárd anyagot diklór-metánnal trituráljuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így 0,78 g címbeli vegyületet kapunk hab alakjában, op.: 89-90°C (bomlik).
NMR (CDC13): δ 7,71 (d, 2H), 7,43-7,20 (m, 6H), 4,76 (m, 2H),
3,28 (m, 4H), 2,39 (m, 2H); 2,18 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 4H).
123. példa [S-(R*,R*)]-N.N'-[Ditio-bisz-(2,1-fenilén-karbonil-1,3-pirrolidinil)1-bisz-karbaminsav-bisz(1,1-dimetil-etil)-észter
Ezt a vegyületet a 112. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 15 ml diklór-metánban és 1,4 g (7,7 mmol ·· · ·
- 76 BOC-3-amino-lH-pirrolidin, 1,2 ml (9,0 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánban. Az elegyet 18 órán át keverjük és kromatográfáljuk (SiC>2, ΟΗΟΙβ/ΜθΟΗ; 95/5), így 0,51 g címbeli vegyületet kapunk hab alakjában, op.: 115-118°C.
NMR (CDC13): δ 7,73 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 5,15 (bs, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,90-3,12 (m, 8H), 2,18 (m, 2H), 1,86 (m,
2H) , 1,47 (8, 18H) .
124. példa
4,4'-Ditio-bisz(2-fenilén-karbonil-imino-metilén)-bisz(benzoésav)
0,95 g (6,3 mmol) 4-amino-metil-benzoésavat 15 ml
1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánban 2 órán át hevítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával, és egy oldatot kapunk. Ezt az oldatot lehűtjük, bepároljuk, 15 ml diklór-metánban feloldjuk és egy olyan oldatba szűrjük, amely 1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid)ot tartalmaz 15 ml diklór-metánban. 18 óra múlva az elegyet besűrítjük, a maradékot trituráljuk forró etanollal és megszűrjük. A szilárd alkatrészt szárítjuk, így 0,60 g címbeli vegyületet kapunk, op.: >250°C.
NMR (DMSO): δ 12,85 (bs, 2H), 9,24 (t, 2H), 7,87 (d, 4H), 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,43 (m, 6H), 7,27 (t, 2H), 4,51 (d, 4H).
125. példa
2,2'-Ditio-bisz(N-acetil-N-metil)-benzamid
2,4 ml (15 mmol) N-metil-N-(trimetil-szilil)-acetamidot és
0,1 ml piridint adunk egy olyan oldathoz, mely 1,0 g (3 mmol)
2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid)ot tartalmaz 15 ml diklór-metánban. Az oldatot 18 órán át keverjük és bepéroljuk, míg egy olajat kapunk. Az olajos maradékot trituráljuk IN HCl-val és azután
···· kromatografáljuk (SiO2, CHCI3) , így 0,41 g címbeli vegyületet kapunk olaj alakjában.
NMR (CDC13): δ 7,68 (dd, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,29 (m, 4H), 3,06 (s, 6H) , 2,36 (s, 6H) .
126. példa
N,N'-Bisz[ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)-bisz{{6-{[(1,1-dlmetil-etoxi)-karbonil]-amino)-L-norleucin)}-bisz(1,1-dlmetil-etil)-észter
Ezt a vegyületet a 111. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 15 ml diklór-metánban, valamint 2,24 g (6,6 mmol) N-BOC-lizin-terc-butil-észter-hidroklorid, 1,65 g (15 mmol) N-metil-morfolin 20 ml diklór-metánban. A vegyületet kromatográfiával tisztítjuk (SiO2, CHCl3/MeOH: 95/5), így 2,25 g címbeli vegyületet kapunk hab alakjában, op.: 81-83°C.
NMR (CDC13): δ 7,72 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,18 (t, 2H) , 6,73 (bs, 2H) , 4,63 (m, 4H) , 3,07 (m, 4H) , 1,93 (m, 2H) ,
1,76 (m, 2H), 1,45 (s, 18H).
127. példa
N,N'-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)-bisz(L-arginin)-bisz(1,1-dimetil-etil)-észter
Ezt a vegyületet a 111. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 15 ml diklór-metánban, valamint 1,48 g (6,6 mmol) arginin-terc-butil-észter-hidroklorid, 1,65 ml (15 mmol) N-metil-morfolin 20 ml diklór-metánban. Egy csapadék képződik, melyet összegyűjtünk és éterrel mossuk. A szilárd anyagot forró izopropanollal kezeljük és melegen szűrjük, így 1,15 g címbeli ·· ···« • · 4 • · · • · · ···· · vegyületet kapunk.
NMR (DMSO): δ 8,91 (d, 2H) , 7,63 (d, 4H) , 7,46 (m, 4H) , 7,31 (t,
2H) , 6,98 (bs, 2H) , 4,60 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 2,57 (m, 2H) ,
1,41 (s, 18H).
128. példa
N,N'-[Ditio-bisz(2,1-fenllén-karbonil)-bisz(L-arqinin)
Ezt a vegyületet a 122. példában leirt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,31 g (2,0 mmol) N,N'-[ditio-bisz-(2,1-fenilén-karbonil)-bisz(L-arginin)-bisz(1,1-dimetil-etil)-észter - a 127. példából - 15 ml diklór-metánban és 15 ml trifluorecetsav. A maradékot trituráljuk etanollal és IN HCl-lel.
0,74 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 208-211°C.
NMR (DMSO): δ 12,74 (bs, 2H), 8,85 (d, 2H), 7,67 (dd, 4H), 7,48 (t, 2H), 7,43 (bs, 2H), 7,31 (t, 2H), 6,98 (bs, 2H), 4,72 (q,
2H) , (dd, 2H) , 2,72 (dd, 2H) , 2,60 (dd, 2H) .
129. példa
4,4'-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino-metilén)-bisz(transz-ciklohexánkarbonsav)
Ezt a vegyületet a 124. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,0 g (6,3 mmol) 4-(amino-metil)-ciklohexánkarbonsav és 1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid) 15 ml diklór-metánban. Etanolból kristályosítunk és 0,66 g címbeli vegyület képződik szilárd alakban, op.: 230232°C.
NMR (DMSO): δ 12,01 (s, 2H) , 8,62 (t, 2H) , 7,61 (d, 4H) , 7,42 (t,
2H), 7,29 (t, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,14 (t, 2H), 1,91 (d, 4H), 1,82 (d, 4H), 1,52 (m, 2H), 1,26 (q, 4H), 1,00 (q, 4H).
··· ·
- 79 130. példa
2,2'-Dltio-bisz{[N-(2-tienil-metil)]-benzamid]
1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid)ot 15 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot leszűrjük, és 0,68 ml (6,6 mmol) 2-amino-metil-tiofén és 1,2 ml (9,0 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatához adjuk. 10 perc múlva csapadék képződik, az elegyet 18 órán át keverjük és szűrjük. A szilárd anyagot diklór-metánnal mossuk, és szárítjuk, így 0,84 g címbeli vegyületet kapunk szilárd alakban, op.: 177-178°C.
NMR (DMSO): δ 9,30 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,40 (m, 4H), 7,29 (t,
2H), 7,05 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,63 (m, 4H).
131. példa
2,2'-Ditio-bisz{[N-[2-(4-morfolinil)-etil]]-benzamid)
Ezt a vegyületet a 111. példában leírt általános módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagok: 1,0 g (3,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid), 0,87 ml (6,6 mmol) 2-amino-etil-morfolin és 1,2 ml (9,0 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánban. Az elegyet SiC^-n kromatografáljuk és 65 mg címbeli vegyületet kapunk.
132. példa
2-[2-(4-Szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-propionsav
0,46 g (1,5 mmol) 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)-benzol-szulfonamid 15 ml metanollal és 15 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 0,16 g (1,5 mmol) tiol-ecetsavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük 3 órán keresztül, utána szobahőmérsékleten tartjuk 18 órán át. A keletkezett oldatot üvegszűrőbetéten keresztül szűrjük derítés céljából és a
szűrletet bepároljuk vákuumban. A maradékot éterrel trituráljuk, és a szilárd alkotórészt szűréssel eltávolítjuk. Éterrel való mosás után a szilárd maradékot vákuumban szárítjuk, igy 0,58 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 268-170°C.
133. példa
2-(Acetil-amino)-3-[2-(4-szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-propionsav-metil-észter ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán oldatát 0°C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 1,31 g (10 mmol) klór-karbonil-szulfenil-kloridot. A reakcióelegyet 0°C-on 15 percig keverjük és 3,0 g (9,7 mmol) szilárd 2-tio-N-(4-szulfamoil-fenil)-benzamidot adunk hozzá. Az elegyet 0°C-on 0,5 óráig keverjük, utána szobahőmérsékleten még 4 órán át. A képződött oldathoz 1,63 g (10 mmol) N-acetil-L-ciszteint adunk és 60°C-on melegítjük 0,5 óráig.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel trituráljuk. A szilárd alkotórészt szűréssel eltávolítjuk, vízzel és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 4,3 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 138-140°C.
134. példa
2-(Acetil-amino)-3-[2-(4-szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-propionsav
Ezt a vegyületet a 132. példában leírt módszer szerint készítjük: 0,8 g (2,4 mmol) 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)-benzol-szulfonamid és 0,39 g (2,4 mmol) N-acetil-L-cisztein felhasználásával. A terméket éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, igy 0,92 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 218-220°C.
135. példa {2- [2- (4-Szulfamoil-fenil-karbamoil) -fenil-diszulfanil] -propionil-amino}-ecetsav
Ezt a vegyületet a 132. példában leírt módszer szerint készítjük: 0,46 g (1,5 mmol) 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)-benzol-szulfonamid és 0,25 g (1,5 mmol) 2-merkapto-propionil-glicin felhasználásával. A terméket éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 0,65 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 254-256°C.
136. példa
2-[2-(4-Szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoésav
Ezt a vegyületet a 132. példában leírt módszer szerint készítjük: 0,46 g (1,5 mmol) 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)-benzol-szulfonamidot szuszpendálunk 15 ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán elegyében és 0,23 g (1,5 mmol) tioszalicilsavat adunk hozzá. A terméket éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 0,66 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 276-278°C.
137. példa
2- [2-(4-Szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoésav-metll-észter
Ezt a vegyületet a 132. példában leírt módszer szerint készítjük: 0,46 g (1,5 mmol) 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)-benzol-szulfonamidot szuszpendálunk 15 ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán elegyében és 0,27 g (1,5 mmol) metil-tioszalicilátot adunk hozzá. A terméket éterrel trituráljuk, szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,60 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 288-290°C.
138. példa
2-Amino-3-metil-3-[2-(4-szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-dlszulfanll]-butánsav
Ezt a vegyületet a 132. példában leírt módszer szerint készítjük: 0,46 g (1,5 mmol) 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)-benzol-szulfonamidot szuszpendálunk 15 ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán elegyében, és 0,3 g (1,6 mmol) D(-)-penicillin-amin-hidrokloridot adunk hozzá. A nyersterméket feloldjuk 20 ml 2-propanolban és lecsapjuk 80 ml éter hozzáadásával. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, 30 ml vízben oldjuk, üvegszurőn keresztül szűrjük, fagyasztva szárítjuk, így 0,35 g címbeli vegyületet kapunk , op.: 115-118°C.
139. példa
2-Amino-3-metil-3-[2-(4-szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-butánsav-metil-észter
Ezt a vegyületet a 132. példában leírt módszer szerint készítjük: 0,61 g (2,0 mmol) 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)-benzol-szulfonamidot szuszpendálunk 10 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében és 0,44 g (2,2 mmol) D(-)-penicillin-amin-metil-észter-hidrokloridot adunk hozzá. A nyersterméket feloldjuk 20 ml 2-propanolban és lecsapjuk 100 ml éter hozzáadásával. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, vízben feloldjuk, üvegszűrőn át szűrjük és liofilizáljuk, 0,54 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 140-142°C.
140. példa
2-(2,3-Dihidroxi-propil-diszulfanil)-N-(4-szulfamoil-fenil)-benzamid
Ezt a vegyületet a 132. példában leirt módszer szerint ké83 szítjük: 0,46 g (1,5 mmol) 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)-benzol-szulfonamid 15 ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán elegyével készült szuszpenziójához 2,3-dihidroxi-l-porpántiolt adunk. A terméket éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, 0,61 g címbeli vegyületet kapunk, op.: >260°C.
141. példa
2-[2-(Acetil-metil-amlno)-1-fenil-propll-dlszulfanll]-N-(4-szulfamoil-fenil)-benzamid
Ezt a vegyületet a 132. példában leírt módszer szerint készítjük: 0,46 g (1,5 mmol) 4-(3-oxo-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)-benzol-szulfonamid 15 ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán elegyével készült szuszpenziójához 0,34 g (1,5 mmol) N-(2-merkapto-l-metil-2-fenil-etil)-N-metil-acetamidot adunk. A terméket éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, 0,74 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 240-242°C.
142, példa
2,2'-Ditio-bisz{{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-metil}-benzamid)
1,86 g (10 mmol) N-metil-szulfanil-amid 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,01 g (10 mmol) N-metil-morfolint adunk és az elegyet 0°C-ra hűtjük. A keletkezett oldathoz gyorsan, cseppenként 1,72 g (5,0 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzoil-klorid)25 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk, a hőmérsékletet 0°C-on tartva. A reakcióelegyet 0°C-on 2 órán át, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk etil-acetát/víz közt. A szerves fázist 1,0M sósavval és vízzel mossuk, MgS04-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 4 órán át melegígtjük diklór··
- 84 -metánban, a szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk, diklór-metánnal mossuk, vákuumban szárítjuk, így 1,94 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 243-245°C.
143. példa
2-{2- [2-(Acetll-amino)-2-(karboxi-etil-diszulfanil)]-benzoll-amino}- 3-metil-pentánsav
0,58 g (2,2 mmol) [S-(R*,R*)]-3-metil-2-(3-oxo-3H-benzo[d]-izotiazol-2-il)-pentánsav 20 ml metanollal készült oldatát 0,36 g (2,2 mmol) N-acetil-L-ciszteinnel reagáltatjuk, az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml 60°C-os vízzel trituráljuk. A vizet dekantáljuk és a maradékot 50 ml etil-acetátban feloldjuk.
A szerves oldatot MgS04-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így megkapjuk a címbeli vegyületet fehér, szilárd hab alakjában, op.: 85-90°C.
144. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(fenll-szulfonll)]-benzamid
Ezt a vegyületet Bartlett módszere szerint készítjük (R. J.
Bartlett, L. E. Hart és E. W. McClelland, J. Chem. Soc. 1939,
760) .
145. példa
2.2'-Ditio-bisz[N-(4-amino-szulfonil)-fenil]-benzol-szulfonamid
1,1 g (6,4 mmol) 4-amino-szulfonil-anilin 15 ml piridinnel készült oldatához 1,0 g (2,4 mmol) 2,2'-ditio-bisz(benzol-szulfonil-klorid) (készítése: Gialdi, Farmaco Ed. Sci., 1959; 14:751) oldatot adunk 0°C-on nitrogénatmoszférában. A keletkezett narancs-színű oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni 48 ·· Λ ·· *··· ·*···«·« · • * · · · · _· · · · ♦ · · » «·· ·· » ·Φ óra alatt. Ezt az oldatot azután megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetát-oldatot alaposan kimossuk vízzel és sóoldattal. Ezt az oldatot azután MgS04-on szárítjuk, szűrjük és vákuumban besűrítjük. A maradékot azután flash-kromatografáljuk szilikagélen (70% etil-acetát:30% hexán) ekkor 0,65 g szilárd anyagot kapunk, mely kismennyiségű 4-amino-szulfonil-anilinnal van szennyezve. Ezt az anyagot átkristályosítjuk és 0,36 g címbeli vegyületet kapunk fehér szilárd alakban, op.: 167-175°C (bomlik).
NMR (DMSO-dg) δ 11,4 (s, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,7 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 12H) ppm.
146. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(4-nltro-fenll)]-benzol-szulfonamid
Ezt a vegyületet a 145. példa általános eljárása szerint készítjük, 4-nitro-anilint használva, op.: >220°C.
NMR (DMSO-dg): δ 11,9 (s, 2H), 8,1 (m, 4H), 8,05 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) , 7,3-7,5 (m, 8H) ppm.
147. példa
2,2'-Ditio-bisz[N-(4-metoxi-fenil)]-benzol-szulfonamid
Ezt a vegyületet a 145. példa általános eljárása szerint készítjük, 4-metoxi-anilint használva, op.: 150-160°C (bomlik). NMR (DMSO-dg): δ 10,4 (s, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 3,65 (s, 6H) ppm.
148. példa
2,2'-Ditio-bisz[5-klór]-benzol-szulfonamid
5,1 g (22,9 mmol) 2-merkapto-5-klór-benzol-szulfonamid 100 ml ecetsavval készített oldatához 1,2 ml brómot adunk és az elegyet 3 óráig keverjük. A képződött szilárd anyagokat szűréssel összegyűjtjük, hideg ecetsavval, majd éterrel mossuk. A nyersterméket acetonból átkristályosítjuk, így 2,4 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 184-185°C.
149. példa [2-(2-Benzoil-fenil-diszulfanil)-fenil]-fenil-metanon
2,3 g (7,4 mmol) 2-merkapto-benzofenon 10 ml dietil-éteres oldatához cseppenként adunk 0,65 g (3,7 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot. Az oldatot 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd felhígítjuk 40 ml benzollal és 16 órán át forraljuk visszafolyóhűtő alatt. Az oldatot lehűtjük és vákuumban besűrítjük sárga folyadék képződéséig. A nyersterméket szilikagél kromatográfiával tisztítjuk (75% hexán/25% etil-acetát) és megkapjuk címbeli vegyületet sárga hab alakban (0,8 g, 50%).
NMR (CDC13): δ 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 4H), 7,6 (t, 2H), 7,5-7,3 (m 8H) , 7,2 (t, 2H) , ppm.
150. példa {2-[2-(Hidroxi-imino-fenll-metil)-fenil-diszulfanil]-fenil]
-fenil-metanon
0,55 g (1,2 mmol) [2-(2-benzoil-fenil-diszulfanil)-fenil]-fenil-metanont felhígítunk 5 ml vízmentes piridinnel. lg (14 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá és az oldatot 90 percig hevítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával. Az oldatot lehűtjük és hideg vizes IN HC1 oldatba öntjük. Etil-acetátot adunk hozzá, a rétegeket szétválasztjuk és a szerves részt sóoldattal mossuk, MgS04-on szárítjuk és szűrjük. A szürletet szárazra pároljuk és a maradékot trituráljuk 75% hexán/25% etil-acetát eleggyel, így 0,19 g (32%) címbeli vegyületet kapunk, fehér szilárd alakban, op.: 191-193°C.
- 87 NMR (CDC13) δ 7,6 (d, 2H) , 7,4 (d, 4H) , 7,3-7,1 (πι, 10Η) , 7,0 (d, 2Η) ppm.
Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek baktériumellenes és vírusellenes hatással rendelkeznek. A vegyületek ennélfogva felhasználhatók gyógyszerekként, valamint ipari fertőtlenítőszerekként .
A találmány szerinti vegyületek előidézik a HIV-1 vírus nukleokapszid fehérjéjéből (NCp7) a cink extrúzióját. Az NC fehérje a retrovírusok teljes körében nagymértékben megegyező (konzervatív) [South T. , Blake P., et al. , Biochemistry, 29, 7786 (1990)], és esszenciális a vírus fertőzőképességéhez [Aldovini A., Young R., J. Virology, 64, 1970 (1990) , valamint Gorelick R.,
Nigida S., et al., J. Virology, 64, 3207 (1990)]. A cinket normálisan az NC fehérjékben 1 vagy 2 zinc finger tartalmazza. A HIV-1 esetében 2 zinc finger van jelen [Summers Μ., South T., et al., Biochemistry, 29., 329 (1990)] és specifikusan a vírus RNS PSI helyén van befoglalva, amely hely a vírus RNS pakolását szabályozza. Ennek a pakolásnak a megzavarása nemfertőző virionok képződését idézi elő [Dannull J., Surovoy A., et al., EMBO, 13. 1525 (1994)]. Korábban már kimutatták, hogy azok a vegyületek, amelyek cinkextrúziót okoznak, hatékony anti-HIV aktivitással rendelkeznek osztódó sejtvonalakban és minden retrovirussal szemben [Rice W., Schaeffer C., et al., Natúré, 361, 473 (1993)].
Fluoreszcencián alapuló meghatározást fejlesztettünk ki, hogy kövessük a cink kilökődését a tisztított HIV-1 NCp7-ből. Az N-(6-metoxi-8-kinolil)-p-toluol-szulofamid (TSQ) fluorofornak megnövekszik a fluoreszcencia szignálja, ha cinkiont köt meg oldatban. Az NCp7 fehérjét, amely 2 zinc fingért és két cinkiont
tartalmaz, inkubáljuk az olyan szerrel, amely a cinkionok extrúzióját idézi elő. A felszabadult cinket ezután a TSQ magába zárja, és a kontrollal összehasonlítva mérhetjük a megnövekedett fluoreszcenciát. A meghatározást a következőképpen végezzük: 10 μΜ vegyületet adunk 2,8 μΜ NCp7 és 47 μΜ TSQ elegyéhez, amely 20 μΐ pH = 7,4 értékű pufferban van, és 26°C-on 90 percig inkubálunk. A fluoreszcenciát (gerjesztés 355 nm, emisszió 400 nm) az idő függvényében közvetjük. Kontrollminta az NCp7 a meghatározás körülményei között, gyógyszer nélkül, és az apoNCp7 (cinket nem tartalmaz) a gyógyszerrel. Kiszámítjuk a %-os cinkextrúziót úgy, hogy a mért aktuális fluoreszcenciát elosztjuk a teljes elméleletileg kizárt extrudált cink fluoreszcenciájával (5,6 μΜ), és szorozzuk százzal.
Electrospray ionizációs tömegsprektrometriás analízist is végeztünk. Ehhez pH = 6 értékű ammónium-acetátban lévő 40 μΜ NCp7 fehérjét használtunk, és 320 μΜ 2-{{2-[(l-karboxi-2-metil-butil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil)-amino}-3-metil-pentánsavat (az 5. példa szerinti vegyületet) adtunk, amely acetonitrilben volt oldva. Két perc után 6366-nál (18%) megjelent egy tömeg csúcs, amely apoNCp7-nek (2 Zn elvesztésének) felel meg. Ezen felül megjelent egy csúcs 6698-nál (100%), amely az NCp7+266+Znnek felel meg. Ez a csúcs egy olyan NCp7-nek felel meg, melyből egy cink extrudálódott, és amelyhez kovalensen kötődött egy 266 molekulatömegű vegyület, amely pontosan az 5. példa szerinti vegyület molekulatömegének a felének felel meg, jelezve a cink extrúzióját és egy kovalens kötés kialakulását a zinc finger cisztein része és az 5. példa szerinti diszulfid egyik fele között. Az új diszulfid a (41) képletnek felel meg.
• · · · ·· ··· · • · · • · · • · · ·
- 89 Azok a teszt rendszerek, amelyeket a találmány szerinti aril-tio-származékok antivirális hatásának megállapítására használtunk, a szakember számára ismertek, és azokat ilyen célokra rutinszerűen alkalmazzák. Az a meghatározás például, melyet a vegyületek HÍV vírussal szembeni hatásának értékelésére használtunk fel, a U.S. National Cancer Institute által alkalmazott eljárás, amint azt Weislow O.S., et. al., J. Natl. Cancer Inst.,
81, 577-586 (1989) közleménye ismerteti, amely referenciaként épül be a jelen leírásba.
Az eljárás arra szolgál, hogy a vírus reprodukciós ciklusának bármely szakaszában kimutassuk a szerek hatását. A meghatározás alapjában véve a T4 limfocitáknak a HÍV általi elpusztítására épül. Kis mennyiségű HIV-et adunk a sejtekhez, és a vírus reprodukció legalább két teljes ciklusa szükséges ahhoz, hogy elérjük a kívánt sejtpusztulást. Azok a szerek, amelyek kölcsönhatásba lépnek vírionokkal, sejtekkel vagy vírus géntermékekkel és ezáltal gátolják a vírusaktivitást, megvédik a sejteket a citolízistől. A rendszer számos jellemző tekintetében automatizálva van, hogy nagyszámú jelölt hatóanyagot fogadhasson be, és általában anti-HIV hatás kimutatására van tervezve. Az olyan vegyületek azonban, amelyek degenerálódnak vagy gyorsan metabolizálódnak a tenyészet körülményei között, esetleg nem mutatnak aktivitást ebben a szűrővizsgálatban.
Egy másik vizsgálati rendszer, amelyet a találmány szerinti vegyületek értékelésére használhatunk, a HÍV H9 meghatározás. A
HÍV H9 sejt meghatározással azt az inhibitor koncentrációt mérjük, amely a HIV-1 vírus replikáció szuppressziójához szükséges.
Ebben a rendszerben a vírusnövekedés többszörös élettartam cikluson át megy végbe. A replikációs kinetika bármely szuppressziója a virustermelődés geometriai csökkenését eredményezi. Ennek eredményeként ez a meghatározás érzékeny eszköz valamely vegyületnek a HIV-1 vírusreplikációt gátló képességének mérésére.
A H9 T-sejtvonalat adgonként (batch) megfertőzzük HIV-vírussal MOI = 0,01 értéknél. Két órás abszorpció után a sejteket mossuk, reszuszpendáljuk RPMI-1640/10% fetális borjúszérummal, és egy 96-mérőhelyes lemezre 5x10sejt/mérőhely koncentrációban beoltjuk. A citotoxicitás meghatározására párhuzamos lemezt vizsgálunk nemfertőzött H9 sejtekkel. A hatóanyagokból hígítási sorozatot készítünk: 1/3,16 DMSO-ban, tápoldatba visszük át 8x koncentrációban, majd három párhuzamos mintában a tenyészetekben adjuk. A végső DMSO koncentráció 0,002 (0,2%).
A vírustermelődést RT meghatározással mérjük, és a citotoxicitást XTT eljárással határozzuk meg a fertőzést követő 7 nap múlva. Az RT meghatározást Borroto-Escoda, és Boone, J. Virol.
65, 1952-1959 (1991) módosított eljárása szerint végezzük, és a számításokat Molecular Dynamics Phoshoimagerrel, Imagequant szoftver alkalmazásával végezzük. Az XTT meghatározást Roehm et al., J. Immuno. Methods., 142. 257-265 (1991) módosított eljárásával végezzük, a mennyiségi meghatározást Molecular Devices
Thermomax lemezleolvasóval Softmax szoftverrel végezzük.
Az adatokat analízis céljából Microsoft Excell felületre visszük fel. Az RT meghatározás értékeket, amelyek a vírustermelődés 50% és 90%-os gátlásának felelnek meg, a kezeletlen kontrollmintákból számítjuk ki. Azokat az inhibitor koncentrá-
ciókat, amelyek ahhoz szükségesek, hogy ezeket az értékeket (IC5q és IC90) elérjük, azokból a mérési pontokból interpoláljuk, amelyek ezeket az RT aktivitásokat támasztják alá. Az XTT meghatározási értékeket, amelyek 50%-os citotoxicitásnak felelnek meg, a kezeletlen kontroliokból számítjuk ki. Azokat az inhibitor koncentrációkat, amelyek ezen érték eléréséhez szükségesek, azokból a mérési pontokból interpoláljuk, amelyek ezeket az XTT értékeket támasztják alá.
További vizsgálati rendszer, amelyet az antivirális hatás meghatározására alkalmaztunk a CEM sejt meghatározás.
T4 limfocitákat (CEM sejtvonal) teszünk ki HÍV hatásának úgy, hogy a vírusnak a sejtre vonatkoztatott aránya közelítőleg 0,05 legyen, és ezeket nemfertőzött kontroll sejtekkel együtt 96 mérőhelyes mikrotiter lemezekre visszük fel.
A jelölt hatóanyagot dimetil-szulfoxidban oldjuk (hacsak másként nem jelöljük), majd 1:200 arányban hígítjuk sejt-tápközegben. További hígításokat (fél-log-Lg) készítünk, mielőtt hozzáadjuk az oldatokat azonos térfogatú olyan tápközeghez, amely vagy fertőzött vagy nemfertőzött sejteket tartalmaz.
A tenyészeteket 37°C-on 5% szén-dioxodot tartalmazó atmoszféfában 6 vagy 7 napon át inkubáljuk. A tetrazóliumsót, az XTT-t, hozzáadjuk valamennyi mérőhelyhez, és a tenyészeteket inkubáljuk, hogy a viabilis sejtek formazán-színt hívjanak elő [J. National Cancer Institute, 8.1, 577-586 (1989)]. Az egyes mérőhelyeken spektrofotometriásán mennyiségileg meghatározzuk a formazán képződést, ezen felül mikroszkópos vizsgálatot végzünk az életképes (viabilis) sejtek detektálására, amivel a védőhatást igazoljuk.
- 92 A hatóanyagra nézve tesztelt, vírusfertőzött sejteket összehasonlítjuk a hatóanyaggal kezelt nemfertőzött sejtekkel és más alkalmas kontrollmintákkal (kezeletlen fertőzött és kezeletlen nemfertőzött sejtek, hatóanyagot sejtek nélkül taralmazó mérőhelyek, stb.), amelyek ugyanazon a lemezen vannak. Az oldatokat összehasolítjuk más tesztekkel, amelyeket ugyanakkor végeztünk, és így meghatározzuk az aktivitást.
Az 1. táblázatban a találmány szerinti számos vegyületre vonatkozó, az előbbiekben ismertetett cink extrúziós meghatározás értékelését foglaljuk össze.
• · ·
1. táblázat: Cink extrúzió a HIV-1 nukleokapszid fehérje (NCp7) zinc fingereiből
A példa száma szerinti vegyület % Zinc extrúziós
EDTAa 10
Referencia vegyület^ 0
1 20
3 73
4 87
5 87
9 77
12 27
15 72
18 67
25 73
56 73
60 65
62 73
68 89
70 74
74 59
75 52
76 82
84 50
94 62
113 67
132 70
133 53
134 77
135 40
139 70
142 84
145 65
148 92
150 36
a Az EDTA a cink 10%-át szorítja ki 24 óra alatt. A találmány szerinti vegyületekre minden extrúziós adatot 90 perc alatt kaptunk.
ó Ez a vegyület a 4,4'-ditio-bisz(4'-szulfamoil-benzanilid). Az 1. példa szerint állítottuk elő 4,4'-ditio-bisz(benzoil-klorid)bél és 4-szulfamoil-anilinből.
• · · ·
A 2. táblázat a találmány szerinti számos vegyületre vonatkozó adatokat tartalmaz a H9 és a CEM sejt meghatározások értékelése alapján. Az adatok azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékonyak a HÍV vírussal szemben mindkét tesztrendszerben végzett értékelés esetén.
2. táblázat: HIV-1 vírussal szembeni hatás
A példa száma szerinti vegyület H9 sejt mérés CEM sejt mérés
EC50a (μΜ) IC50° (μΜ) EC50a (μΜ) IC50° (μΜ)
Referencia vegyület0 >100 >100 >100 >100
1 0,7 36 2,9 >120
4 4,8 27
5 1,4 62 10,5 105
6 2,5 28 5,2 >100
9 1,70 >100 5,2 >120
10 5,4 >100
12 0,59 21
15 2 22
16 2,5 66
19 2,4 >100
23 4,3 >100
48 18 >100
51 8,4 64
54 6,9 75
57 6,0 71
68 25 >100
73 5,0 70
74 6,3 67
75 5,3 59
76 6,2 >100
102 1,7 68
106 1,8 22
108 5,9 61
132 2,8 >100
133 6,7 69
134 6,9 >100
135 5,8 >100
137 8,6 65
138 6,3 66
139 6,9 >100
142 17 >100
148 12 30
··«· ·
- 95 a Hatékony koncentráció, amely megvédi a sejteket a vírus okozta sejtpusztító hatásoktól 13 Inhibeáló koncentráció, amelynél a szer egyedül gátolja a sejt szaporodást c 4,4'-ditio-bisz(4'-szulfamoil-benzanilid)
A találmány szerinti vegyületeket más HÍV törzsekkel és sejtvonalakkal szemben is értékeltük a fentiekben ismertetett meghatározási eljárással. A vegyületeket ezen felül Hív törzsek klinikai izolátumaival szemben is értékeltük. A 3. táblázat e vizsgálatok eredményeit mutatja be, ismertet továbbá a ddl (dideoxyinozine) és az AZT ismert anti-HIV szerekre vonatkozó aktivitás értékeket is. Az adatok alátámasztják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékony antivirális szerek, és kitűnő aktivitással rendelkeznek számos HÍV törzzsel szemben, beleértve néhány olyan törzset is, amelyek rezisztensek az ismert kezelésekkel szemben, így az AZT-vel szemben.
3. táblázat: Aktivitás más HÍV törzsekkel és sejtvonalakkal szemben
Sej tvonal Vírus 1. példa ec50 4. példa 9 (μΜ)
. példa ddl AZT (nM)
CEM HIV-1rf 2.3 1.5 0.4 - 0.6
CEM hiv-iiib 2.8 (4.6) 5.2 0.4 4.5
MT-2 HIV-lIIIb 2.6 - 9.4 6.0 -
MT-2 hiv-ia17 0.6 - - 4.6 -
MT-4 hiv-i6r 1.9 1.9 - - >1000
MT-4 hiv-ia17 0.6 8.9 2.4 - 114
CEM hiv-in119 2.2 4.6 2.3 - 44.4
CEM HIV-2rod 2.6 3.0 1.0 - 1.41
CEM SIV 14.6 3.4 2.1 - 245
AA5 Klinikai HlV-ilIIb izolátumok 0.9 3.5 —
PBL HIV-lviHU 3.6 - 5.2 - -
PBL hiv_1weio 3.5 5.2 7.5 - 3.0
PBL hiv_1baki 0.3 - 1.8 - -
PBL Hív-1WOME 4.0 - 5.7 - -
A találmány szerinti vegyületek a retrovirális fertőzések széles tartományával szemben használhatók fel, és ennek megfelelően széleskörű alkalmazási területük van. Például azokra a lehetséges vírusokra, amelyeket a találmány szerint kezelhetünk, a következők: C és D típusú retrovírusok, HTLV-1, HTLV-2, FLV, SIV, MLV, BLV, BIV, ló fertőző vírusok, anémia vírusok, madárszarkóma vírusok és hasonlók.
A vegyületeket felhasználhatjuk továbbá szélesspektrumú antibiotikumokként is. A 4. táblázat tipikus antibakteriális hatást mutat be a találmány szerinti vegyületekre vonatkozóan. A minimális gátló koncentrációkat azzal a mikrotitrálásos módszerrel határoztuk meg, amelyet a Heifetz et al., Antimicobial Agents ··· ·
- 97 and Chemotherapy, 1974, Vol 6., 124 közlemény ismertet. Az adatok alátámasztják, hogy a vegyületek a baktériumok széles spektrumával szemben hatásosak, mind a Gram pozitív, mind a Gram negatív baktériumokkal szemben. Ennek megfelelően a vegyületeket felhasználhatjuk baktériumok okozta betegségek kezelésére és megelőzésére állatok és emberek esetén. Felhasználhatók ipari fertőtlenítőszerekként is, például arra, hogy csökkentsük a baktériumok szaporodását zuhanyozófülkékben és nyilvános területeken.
4. táblázat: Antibakteriális hatás
A példa száma szerinti vegyület Gram (-) E. coli E. coli Gram (+)
B. subtilis RBI Stah. aureus RBI Strep. pyogenes c-203
MC4100 B90
4 128 32 128 256 64
6 64 32 128 128 64
A találmány egy további megvalósításában a vegyületeket olyan kompozíciókká formulálhatjuk, amelyek alkalmasak arra, hogy felvigyük felületekre, úgymint fára, fémre, kerámiára és hasonlókra, és beadjuk azokat állatoknak és embernek abból a célból, hogy kezeljük és megelőzzük baktériumok és vírusok okozta betegségeket. A vegyületeket bármilyen adagolási módra alkalmas készítményekké formulálhatjuk így például formulálhatjuk azokat orálisan, parenterálisan, topikálisan és rektálisan beadható gyógyszerekké.
Orális adagolás céljára például egy, a találmány szerinti vegyületet elegyíthetünk inért hígítószerrel vagy asszimilálható, ehető hordozóanyaggal, vagy kemény vagy lágy zselatin kapszulába zárhatjuk, vagy tablettává préselhetjük, vagy közvetlenül bevi··· ·
- 98 hétjük az étrend részét képező élelmiszerrel. Orális terápiás adagolási célra a hatóanyagot segédanyagokkal dolgozhatjuk össze, és lenyelhető kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák és hasonlók formájában alkalmazhatjuk. Az ilyen kompozícióknak és készítményeknek legalább 1 tömeg%-ban kell a hatóanyagot tartalmazniuk. A kompozíciók és a készítmények százalékos összetétele természetesen változhat, és a hatóanyag tartalom alkalmas módon az egységnek kb. 5 - kb. 80 tömeg%-át képezi. Az ilyen terápiásán alkalmazható kompozíciókban a hatóanyag mennyisége olyan, hogy terápiásán hatékony dózist nyerjünk. A találmány szerinti előnyös kompozíciókat vagy készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy orális dózisegység forma kb. 5 és kb. 1000 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazzon, és ideálisan körülbelül 25-750 mg-ot.
A tabletták, pasztillák, pirulák, kapszulák és hasonlók tartalmazhatnak szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat is, úgymint kötőanyagokat, édesítőszereket és hasonlókat. Tipikus kötőanyag a tragakant gumi, az akácmézga, a kukoricakeményítő és a zselatin, valamint az olyan segédanyag mint a dikalcium-foszfát. Tipikus szétesést elősegítő szer a kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav és hasonlók. Szokásosan használt lubrikáns a magnézium-sztearát. Tipikus édesítőszer a szacharóz, a laktóz vagy a szacharin, és alkalmazhatunk ízesítőszereket is, úgymint borsmentát, gaulteria-olajat vagy cseresznyeízesítőt. Ha a dózisegység forma kapszula, akkor az tartalmazhat a fenti tipusúakon túl folyékony hordozóanyagot is. Különféle más anyagokat is tartalmazhatnak e készítmények bevonatokként vagy abból a célból, hogy másképpen módosítsák a dózisegység fizikai formáját. Például a tablettákat, pirulákat vagy kapszulákat bevonhatjuk sellakkal,
- 99 cukorral vagy mindkettővel. A szirupok vagy elixirek tartalmazhatnak hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, tartósítószerként metil- és propil-parabént, színezéket és ízanyagot, úgymint cseresznye vagy narancs ízesítőt. Természetesen bármely dózisegy ség előállítására felhasznált bármely anyagnak gyógyszerészetileg tisztának, és a felhasznált mennyiségben lényegében nemtoxikusnak kell lennie.
A találmány szerinti aril-tio-vegyületeket topikális adagolásra is formulálhatjuk, ilyen formulák például a tapaszok, kenőcsök, krémek, balzsamok és hasonlók. Ezekben a készítményekben alkalmazhatunk szokásosan használt szereket is a transzdermális áthaladás növelésére. A vegyületeket viaszokkal és hasonlókkal is formulálhatjuk alkalmas rektális adagolásra.
Az aktív vegyületeket beadhatjuk parenterálisan vagy intraperitoneálisan is. Diszperziókat is készíthetünk glicerinnel, folyékony polietilénglikolokkal, ezek elegyével és olajokkal. Szokásos tárolási és alkalmazási körülmények között a készítmények tartósítószert is tartalmazhatnak a mikroorganizmusok szaporodásának megakadályozására.
Injekciós felhasználásra alkalmas gyógyszerformák a steril vizes oldatok (ha a hatóanyag vízoldható) vagy diszperziók, valamint a steril porok a steril injektálható oldatok vagy diszperziók felhasználás előtti (ex tempore) előállítására. A formának minden esetben sterilnek kell lennie és olyan mértékben folyékonynak kell lennie, hogy fecskendővel könnyen lehessen adagolni. A gyártás és tárolás körülményei között a formának stabil nak kell lennie, és meg kell óvni a mikroorganizmusok, úgymint baktériumok és gombák szennyező hatásától. A vivőanyag lehet
100
oldószer vagy diszperziós médium, amely tartalmazhat például vizet, etanolt, poliolt (például glicerint, propilénglikolt és folyékony polietilénglikolt és hasonlókat), ezek alkalmas elegyeit és növényi olajokat. A megfelelő folyékonyságot fenntarthatjuk például burkolóanyag, úgymint lecitin alkalmazásával;
diszperziók esetében a kívánt részecskeméret fenntartásával, továbbá felületaktív anyagok alkalmazásával. A mikroorganizmusok hatását különféle baktériumelleni és gombaelleni szerek alkalmazásával akadályozhatjuk meg, például parabénekkel, klór-butanollal, fenollal, szorbinsavval, thimerosallal és hasonlókkal. Sok esetben előnyös, ha a készítmények tartalmaznak izotóniás szereket, például cukrokat vagy nátrium-kloridot. Az injektálható kompozíciók elnyújtott felszívódását elérhetjük úgy, hogy felszívódást késleltető szereket alkalmazunk a kompozíciókban, például alumínium-monosztearátot vagy zselatint.
Steril injektálható oldatokat úgy készítünk, hogy a hatóanyagot kívánt mennyiségben bevisszük az alkalmas oldószerbe, szükség szerint különféle, az előbbiekben felsorolt más alkotórészekkel együtt, és ezután az oldatot szűréssel sterilizáljuk. Diszperziókat általában úgy készítünk, hogy a különböző sterilizált hatóanyagokat olyan steril vehikulumba visszük be, amely az alap diszperziós közeget, és az előbbiekben felsoroltak közül szükséges más alkotórészeket tartalmaz. A steril injektálható oldatok készítésére alkalmas steril porok esetében előnyös előállítási eljárás a vákuum-szárítási és a fagyasztva szárítási módszer, amellyel olyan port kapunk, ami a hatóanyagot, valamint annak előzőleg sterilszurt oldatából származó, bármely további kívánt alkotórészt tartalmaz.
·>«·«
- 101
A leírásban gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag lehet bármely és minden oldószer, diszperziós közeg, burkolószer, baktérium-ellenes és gombaellenes szer, izotóniás és abszorpciós késleltető szer és hasonlók. Az ilyen közegek és szerek felhasználása gyógyszerészetileg aktív anyagok előállítására ismert a szakember számára. A terápiás készítményekben bármely szokásos közeg vagy szer alkalmazása számításba jöhet, kivéve ha az nemkompatibilis a hatóanyaggal. Kiegészítő hatóanyagokat szintén bevihetünk a kompozíciókba. Különösen előnyösek azok a kompozíciók, amelyek egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak egy vagy több további antivirális szerrel együtt, amely szer például AZT (azidothymidine), ddl (dideoxyinosine), ribavirin, vidarabine, acyclovir, gaveiclovir és hasonlók.
Különösen előnyös, ha parenterális kompozíciókat formulálunk dózisegység formában az adagolás és a dózis egyenletessége érdekében. A dózisegység forma a leírásban olyan fizikailag diszkrét egységekre vonatkozik, amelyek egységes dózisokként alkalmazhatók a kezelendő emlős alanyok esetén; mindegyik egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, a kívánt gyógyszerészeti hatóanyaggal együtt, amely mennyiséget úgy határoztunk meg, hogy a kívánt terápiás hatást érjük el. A találmány szerinti új dózisegység formák specifikációját a következő tényezők szabják meg, és a specifikáció ezektől közvetlenül függ: (a) a hatóanyag egyedülálló jellemzői és az elérendő speciális terápiás hatás, valamint (b) azok a korlátok, amelyek valamely hatóanyag elegyitési módjából adódnak, minthogy a hatóanyagot testileg legyengült, beteg állapotú alany betegségének kezelésére használjuk fel, amint az részletesen ismertetjük.
····
- 102 A fő hatóanyagot alkalmas és hatékony adagolásra hatékony mennyiségekben elegyítjük alkalmas góygyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal az előbbiekben leírt dózisegység formában. Egy dózisegység forma például a fő hatóanyagot kb. 5 - kb. 1000 mg mennyiségben tartalmazhatja, ahol a kb. 25 - kb. 750 mg mennyiség az előnyös. Arányokban kifejezve, a hatóanyag általában kb. 10 - kb. 750 mg/ml mennyiségben van jelen a hordozóanyagra vonatkoztatva. Olyan kompozíciók esetén, amelyek kiegészítő aktív alkotórészeket tartalmaznak, a dózisokat az adott alkotórész beadásának szokásos dózisa és módja alapján határozhatjuk meg. A dózisegységeket egy-négy alkalommal adjuk be naponta vagy más módon, amint az a betegség kezeléséhez szükséges.
A következő példák a találmány szerinti készítményeket mutatnak be.
151. példa
Lágy zselatin kapszulákat készítünk a következő alkotórészek felhasználásával.
Mennyiség (mg/kapszula)
Az 1. példa szerinti vegyület 250,0
Butilezett hidroxi-anizol B.P. 0,05
Frakcionált kókuszdió olaj B.P. 70,0
320,05
A fenti alkotórészeket összekeverjük és lágy zselatin kapszulákba töltjük, melyek tokjának alkotórészei zselatin és glicerin. A kapszulákat 1-4 alkalommal adjuk be naponként.
103
152. példa
Tabletták készítésénél a következő komponenseket használjuk.
Az 5. példa szerinti vegyület 500 mg
Mikrokristályos cellulóz 200 mg
Nátrium karboxi-metil keményítő 20 mg
Magnézium-sztearát 4 mg
Butilezett hidroxi-anizol B.P. 0,002 mg
Az alkotórészeket egyenletesen összekeverjük és tablettává préseljük orális adagolásra. 1-4 tablettát adagolunk naponta baktériumos és vírusos fertőzések kezelésére.
153. példa
Aeroszolt a következőképpen készítünk:
A 4. példa szerinti vegyület 100 mg
Propilén-glikol 20 mg
Diklór-tetrafluor-etán 600 mg (Propellant 14)
Diklór-difluor-metán 500 mg (Propellant 12)
A komponenseket -20°C-on összekeverjük és egy lezárt dobozba helyezzük, amely adagolóberendezéssel van ellátva.
154, példa
Oldatot a következőképpen készítünk:
A 6. példa szerinti vegyület 5 mg
Víz 1 liter
IN HCI 20 ml
Az alkotrészeket összekeverjük, hogy olyan oldatot képezzenek, melyet zuhanyozófülkék mosáséra lehet használni acélból, hogy megelőzzük és elimináljuk a baktériumok szaporodását.
·«·· «
- 104 A találmány további kivitele eljárás baktériumok és vírusok okozta fertőzések kezelésére, megelőzésére és leküzdésére. Az eljárás abban áll, hogy antibakteriálisan hatékony vagy antivirálisan hatékony mennyiségben adagoljuk a találmány szerinti vegyületeket az alanyoknak vagy visszük fel felületekre a kezelés szükségessége esetén. Az (I) általános képletű vegyületeket például alkalmazhatjuk zuhanyozófülkékben vagy nyilvános helyeken abból a célból, hogy megelőzzük, megszüntessük és lekuzdjük a baktériumok és a vírusok szaporodását. Beadhatjuk a vegyületeket állatoknak, különösen embereknek, hogy kezeljük és megelőzzük a baktériumok és vírusok okozta fertőzéseket. Amint azt az előbbiekben említettük, a hatóanyag hatékony mennyisége körülbelül 5-1000 mg/dózisegység, és ideálisan körülbelül 25-750 mg.
A találmány szerinti terápiás kompozíciók hatóanyagai és a találmány szerinti vegyületek kiváló antiretrovirális hatást fejtenek ki, ha naponta körülbelül 1,0-100,0 mg/testtömeg kg dózistartományban adagoljuk azokat. Előnyös adagolási mód az optimális eredmények szempontjából a körülbelül 2,0-50,0 mg/testtömeg kg/nap dózistartomány, és az ilyen dózisegységeket úgy alkalmazzuk, hogy egy 24 órás periódus alatt egy kb. 70 kg testtömegű páciensnek összesen körülbelül 0,2-3,0 g hatóanyagot adjunk be. Ezt az adagolási módon beállíthatjuk úgy, hogy optimális terápiás választ kapjunk, és előnyösen egy-négy alkalommal adjuk be a szereket adagolásonként körülbelül 250-750 mg dózisokban. Például számos osztott dózist adhatunk be naponta vagy a dózist arányosan csökkenthetjük a terápiás helyzet követelményeinek megfelelően. Tagadhatatlan gyakorlati előny az, hogy a hatóanyagot alkalmas módon adhatjuk be, úgymint orálisan, intravé····
- 105 násan (ha vízoldható), intramuszkulárisan vagy szubkután.
A hatóanyagokat vizes oldatokká vagy szuszpenziókká formulálhatjuk felületek, úgymint fa, acél, kerámia és hasonló felületek lemosására, hogy megszüntessük és kontrolláljuk a baktériumok és vírusok szaporodását.
A vegyületeket más hatóanyagokkal kombinálva is alkalmazhatjuk. Például egy előnyös eljárás retrovirus okozta fertőzések kezelésére abban áll, hogy a találmány szerinti vegyületeket egy vagy több más antivirális szerrel együtt adjuk be. Elegyíthetjük a hatóanyagokat egyetlen dózisegységben vagy adagolhatjuk azokat külön-külön. Más antivirális szerek, amelyeket tipikusan felhasz nálhatunk,az acyclovir, AZT (azidothymidine, zidovudine), ribavi rin, vidarabine, ganciclovir, dideoxyinosine (ddl) és hasonlók.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai, ahol a képletben n értéke 1 vagy 2;
    X jelentése -C(=0)-NR4Z, -C(=O)-Z, -C(=NOH)-Z vagy -SO2NR4Z általános képletű csoport;
    Y jelentése hidrogénatom vagy SZ, ha n értéke 1, és vegyértékvonal , ha n értéke 2;
    Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, CO-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-(CR5R6)m-, fenil-(CR5R6)m- vagy Hét-(CR5R6)m-általános képletű csoport;
    A jelentése 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmazó monociklusos gyűrű vagy 9-12 gyurubeli atomot tartalmazó biciklusos gyűrű, ahol a gyűrűben szénatomok és legfeljebb 3 heteroatom van, amely heteroatom oxigénatom, kénatom és nitrogénatom lehet;
    R4 és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 0-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, hidroxicsoport, nitrocsoport, cianocsoport, fenil-(CR5R^)m-, Hét-(CR5R^)m-, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3, S(O)mNR3R4, COR3 általános képletű csoport, vagy együttvéve oxocsöpört, azaz 0= képletű vagy metilén-dioxi-csoport, azaz -O-CH2-O- képletű csoport;
    m értéke nulla, 1 vagy 2;
    • · · ·
    - 107 R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(CR5R^)m-, Hét-(CrSrÖ)^- általános képletű csoport;
    R3 és r6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, karboxicsoport, aminocsoport, CONR3R4 általános képletű csoport, vagy cianocsoport ;
    ahol az előbbiekben felsorolt alkilcsoportok, cikloalkilcsoportok, fenil- és Hét csoportok adott esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, és e szubsztituensek jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxicsoport, cianocsoport, nitrocsoport, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, NH-C(=NH)-NH2, CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, S(O)mNR3R4 és COR3 általános képletű csoport, melyekben m, R3 és R4 jelentése a fenti.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, azok sói és szolvátjai, amelyekben A jelentése A1, A2 és A3 általános képletű csoport, η, X, Y, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. Az (la) általános képletű vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai, ahol n értéke 1 vagy 2;
    Y jelentése hidrogénatom, ha n értéke 1, és vegyértékvonal, ha n értéke 2;
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, karboxicsoport, 1-6 szénatomos • · · ·
    - 108 alkoxi-karbonil-csoport, nitrocsoport vagy NR3R4 általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely alkil- és cikloalkilcsoportok 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazhatnak, és e szubsztituensek jelentése hidroxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, NR3R4 általános képletű csoport és karboxicsoport lehet; és ahol
    Z jelentése (c) általános képletű csoport ahol R3 és R4 jelentése a fenti.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti olyan (la) általános képletű vegyületek és sóik, valamint szolvátjaik, amelyekben Z jelentése
    1- 6 szénatomos alkilcsoport vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely legalább egy CO2R3 általános képletű csoporttal van helyettesítve, és η, Y, R1, R2, R3 és R4 jelentése a 3. igénypontban megadott.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti (la) általános képletnek megfelelő
    2- {{2-[2-(l-karboxi-2-metil-butil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil]-amino}-3-metil-pentánsav, [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-(l-[terc-butoxi-karbonil)-2-metil-butil-karbamoil]-6-fluor-fenil-diszulfanil}-3-fluor-benzoil-amino]}- 3-metil-pentánsav-tere-butil-észtér, [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)- 3-metil-butil-karbamoil]-5-fluor-fenil-diszulfanil}-4-fluor-benzoil-amino}}-4-metil-pentánsav-tere-butil-észtér, ····
    - 109 [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-4-fluor-fenil-diszulfanil}-5-fluor-benzoil-amino}}-4-metil-pentánsav-tere-butil-észtér, [S-(R*,R*)1-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-6-metoxi-fenil-diszulfanil}-3-metoxi-benzoil-amino]}-4-metil-pentánsav-tere-bútil-észter, [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)- 3-metil-butil-karbamoil]-5-metoxi-fenil-diszulfanil]-4-metoxi-benzoil-amino}}-4-metil-pentánsav-tere-butil-észter, [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-3-metil-butil-karbamoil]-4-metox-fenil-diszulfanil}-5-metoxi-benzoil-amino}}-4-metil-pentánsav-tere-butil-észtér, [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)- 3-metil-butil-karbamoil]-6-metil-fenil-diszulfanil}-3-metil-benzoil-amino}}-4-metil-pentánsav-tere-butil-észtér, [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)- 3-metil-butil-karbamoil]-5-metil-fenil-diszulfanil}-4-metil-benzoil-amino]}-4-metil-pentánsav-tere-butil-észtér, [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1-(terc-butoxi-karbonil)- 3-metil-butil-karbamoil]-3-metil-fenil-diszulfanil}-6-metil-benzoil-amino]}-4-metil-pentánsav-tere-butil-észtér, [S-(R*,R*)]-{{2-{2-[1,2-bisz(terc-butoxi-karbonil)-etil-karbamoil]-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino]}-borostyánkősav-di(terc-butil-észter), [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1,3-bisz(terc-butoxi-karbonil)-propil-karbamoil]-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino]}-pentándisav-di(terc-butil-észter) , • · · · • ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · ··· ·· · ··
    - 110 [S-(R*,R*)]-2-{{2-{2-[1,4-bisz(terc-butoxi-karbonil)-butil-karbamoil] -fenil-diszulfanil]-benzoil-amino}}-hexándisav-di(terc-butil-észter), [R-(R*,R*)]-{{2-{2-[(terc-butoxi-karbonil)-fenil-metil-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil-amino}}-fenil-ecetsav-(terc-butil-észter),
    N,N' -[ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)]-bisz(L-szerin)-bisz[0-(1,1-dimetil-etil)-bisz(1,1'-dimetil-etil)-észter)],
    L,L-2-[(2-{2-[(l-terc-butoxi-karbonil-3-metil-butil)-metil-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil)-metil-amino]-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter,
    4,4'- [Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)]-bisz(butánsav)-bisz(1,1-dimetil-etil)-észter, [S-(R*,R*)]-2-{{5-(Acetil-amino)-2-{4-(acetil-amino)-2-[1-(terc-butoxi-karbonil)- 3-metil-butil-karbamoil]-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino]}-4-metil-pentánsav-terc-butil-észter, [S-(R*,R*)]-2-{{5-(Etil-amino)-2-{4-(etil-amino)-2-[1-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-butil-karbamoil]-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino]}-3-metil-pentánsav-terc-butil-észter,
    L,L-2-{2-[2-(l-Karboxi-2,2-dimetil-propil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino]-3,3-dimetil-butánsav,
    2-/2-{{2-{2-[1-(1-karboxi-etil-karbamoil)- 3-metil-butil-karbamoil] -fenil-diszulfanil]-benzoil-amino]}-3-metil-pentanoil-amino/-propionsav, [S-(R*,R*) ] - 2-{2-[2-(l-Karboxi-2-metil-butil-karbamoil)-6-fluor-fenil-diszulfanil]- 3-fluor-benzoil-amino]-3-metil-pentánsav, [S-(R*,R*) ] - 2-{2-[2-(1-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)-5-fluor-fenil-diszulfanil]-4-fluor-benzoil-amino]-4-metil-pentánsav, • ·
    - 111 [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)-4-fluor-fenil-diszulfanil]-5-fluor-benzoil-amino}-4-metil-pentánsav, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)-6-metoxi-fenil-diszulfanil]-3-metoxi-benzoil-amino}-4-metil-pentánsav, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)- 5-metoxi-fenil-diszulfanil]-4-metoxi-benzoil-amino}-4-metil-pentánsav, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(l-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)-4-metoxi-fenil-diszulfanil]- 5-metoxi-benzoil-amino}-4-metil-pentánsav, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)- 6-metil-fenil-diszulfanil]-3-metil-benzoil-amino}-4-metil-pentánsav, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)- 5-metil-fenil-diszulfanil]-4-metil-benzoil-amino}-4-metil-pentánsav, L,L-2-{2-[2-(l-Karboxi-3-metil-butil-karbamoil)-3-metil-fenildiszulfanil] -6-metil-benzoil-amino}-4-metil-pentánsav,
    L,L-2-[(2-{2-[(l-Karboxi-3-metil-butil)-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil)-metil-amino]-4-metil-pentánsav, [S-(R*,R*)]-2-{5-(Acetil-amino)-2-[4-(acetil-amino)-2-(1-karboxi-3-metil-butil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino}-4-metil-pentánsav,
    N,N'-{{Ditio-bisz{[5-(etil-amino)-2,1-fenilén]-karbonil}}-bisz(L-izoleucin),
    L,L-2-{2-[2-(1,2-Dikarboxi-etil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino}-borostyénkősav,
    L,L-2-{2-[2-(1,3-Dikarboxi-propil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino}-pentándisav, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4-Dikarboxi-butil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino}-hexándisav, • ·
    - 112
    4,4'-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)]-bisz(butánsav), [R-(R*,R*)]-(2-[2- [(Karboxi-fenil-metil)-karbamoil]-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino)-fenil-ecetsav, [S-(R*,R*)]-3-tere-Butoxi-2-{2-[2-(2-terc-butoxi-l-karboxi-etil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino}-propionsav,
    3,3'-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)]-bisz(propion-sav),
    Ν,Ν'-Bisz[ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)-bisz{{6-{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-L-norleucin]}-bisz(1,1-dimetil-etil)-észter.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti (la) általános képletnek megfelelő
    2,2'-Ditio-bisz[3'-szulfamoil-benzanilid]
    2,2'-Ditio-bisz-{N-{[4-(amino-szulfonil)-fenil] -metil}-benzamid}
    2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-4-fluor-benzamid} 2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]- 5 - fluor-benzamid}
    2,2'-Ditio-bisz[N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-3-metoxi-benzamid] 2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-4-metoxi-benzamid}
    2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil] -5-metoxi-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz[N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-3-metil-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-4-metil-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-5-metil-benzamid] 2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-6-metil-benzamid} 2,2'-Ditio-bisz{N-[2-(amino-szulfonil)-fenil]-benzamid}
    2,2'-Ditio-bisz{{N-{4-[[(1-metil-etil)-amino]-szülfonil]-fenil}-benzamid}}
    2,2'-Ditio-bisz{N-{4'-[(ciklopropil-amino)-szülfonil]-fenil]-benzamid]
    - 113 L,L-2-[4-(2-{2-[4-(1-Karboxi-etil-szulfamoil)-fenil-karbamoil]-fenil-diszulfanil}-benzoil-amino)-benzol-szulfanil-amino]-propionsav
    N,N-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)-4,1-fenilén-szulfonil]-bisz(L-alanin)-bisz(1,1-dimetil-etil-észter)
    2,2'-Ditio-bisz[N-{4'-[(metoxi-amino)-szulfonil] -fenil·}-benzamid}
    2,2'-Ditio-bisz{N-{4-[(2-pirimidinil-amino)-szulfonil]-fenil}-benzamid}
    2,2'-Ditio-bisz[N-[4-[(acetil-amino)-szulfonil]-fenil]-benzamid} 2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(1,1-dimetil-etil)-fenil]-benzamid}
    2,2'-Ditio-bisz[N-(3-metil-fenil)-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz{N-[4-nitro-3-(trifluor-metil)-fenil]-benzamid}
    2,2'-Ditio-bisz[N-(3-bróm-fenil)-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz{N-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-benzamid}
    2,2'-Ditio-bisz{N-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-benzamid
    2,2'-Ditio-bisz[N-(3,4-diklór-fenil)-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz[N-(2,4-diklór-fenil)-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz{N-(3-metil)-fenil]-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz[N-(2-metoxi-fenil)-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(trifluor-metil)-fenil]-benzamid}
    2,2'-Ditio-bisz[N-(4-ciano-fenil)-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-benzamid}
    2,2'-Ditio-bisz[N-(4-jód-fenil)-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz[N-(2-metil-fenil)-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz[N-(2-etil-fenil)-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz[N-(2-klór-fenil)-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz[N-(3-nitro-fenil)-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz{N-[2-(1-metil-etil)-fenil]-benzamid}
    114
    2,2'-Ditio-bisz[Ν-(3-jód-fenil)-benzamid]
    4,4'- [Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)-bisz(benzoésav)]
    2,2'-Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)-bisz(benzoesav) {{4-{2-[2-(4-Karboxi-metil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino]-fenil]}-ecetsav
    2,2'-Ditio-bisz[N-(4-amino-fenil)-benzamid]-dihidroklorid
    2,2'-Ditio-bisz{N-[4-(amino-karbonil)-fenil]-benzamid]
    4,4'-Ditio-bisz(2-fenilén-karbonil-imino-metilén)-bisz(benzoésav)
    3,3'-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)]-bisz(2-tiofén-karbonsav)-dimetil-észter
    2,2'-Ditio-bisz[N-(5-bróm-2-pirimidinil)-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz[N-(6-klór-4-pirimidinil)-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz[Ν-4-pirimidinil-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz{[N-(2-tienil-metil)]-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz{[N-[2-(4-morfolinil)-etil]]-benzamid}
    N,N- [Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino)-4,1-fenilén-karbonil-imino]-bisz(L-alanin)-bisz(1,1-dimetil-etil-észter) [S-(R*,R*)]-2-[4-(2-{2-[4-(1-Karboxi-etil-karbamoil)-fenil-karbamoil-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino)-benzoil-amino]-propionsav [R-(R*,R*)]-2,2'-Ditio-bisz[N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-benzamid] [S-(R*,R*)]-2,2'-Ditio-bisz{N-[1-(hidroxi-metil)-3-metil-butil]-benzamid]
    2,2'-Ditio-bisz[N-2-(dimetil-amino)-etil-benzamid] [4-(2-{2-[4-(Dietoxi-foszforil-metil)-fenil-karbamoil]-fenil-diszulfanil]-benzoil-amino)-benzil]-foszfonsav-dietil-észter
    2,2'-Ditio-bisz(N-acetil-N-metil)-benzamid
    2,2'-Ditio-bisz{{N-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-metil]-benzamid] • · »* ··»♦ • · · ·· · a »
    - 115 2,2'-Ditio-bisz[N-(4-amino-szulfonil)-fenil]-benzol-szulfonamid
    2,2'-Ditio-bisz[N-(4-nitro-fenil)]-benzol-szulfonamid
    2,2'-Ditio-bisz[N-(4-metoxi-fenil)]-benzol-szulfonamid
    2,2'-Ditio-bisz[5-klór]-benzol-szulfonamid [2-(2-Benzoil-fenil-diszulfanil)-fenil]-fenil-metanon {2-[2-(Hidroxi-imino-fenil-metil)-fenil-diszulfanil]-fenil]-fenil-metanon
    2-[2-(4-Szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-propionsav
    2-(Acetil-amino)-3-[2-(4-szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil] -propionsav-metil-észter
    2-(Acetil-amino)-3-[2-(4-szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil] -propionsav
    Í2-[2-(4-Szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-propionil-amino]-ecetsav
    2-[2-(4-Szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoésav
    2-[2-(4-Szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil]-benzoésav-metil-észter
    2-Amino-3-metil-3-[2-(4-szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil] -butánsav
    2-Amino-3-metil-3-[2-(4-szulfamoil-fenil-karbamoil)-fenil-diszulfanil] -butánsav-metil-észter
    2-(2,3-Dihidroxi-propil-diszulfanil)-N-(4-szulfamoil-fenil)-benzamid
    2-[2-(Acetil-metil-amino)-1-fenil-propil-diszulfanil]-N-(4-szulfamoil-fenil)-benzamid
    2-{2-[2-(Acetil-amino)-2-(karboxi-etil-diszulfanil)]-benzoil-amino]-3-metil-pentánsav • * • · · *
    ··»» · »· »· ··« • Λ · · · · · « · · · » • ν t
    - 116 Ν,Ν’ -[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)-bisz(L-arginin)-bisz(1,1-dimetil-etil)-észter
    Ν,Ν'-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)-bisz(L-arginin)
    2,2'-Ditio-bisz(N-ciklopropil-benzamid)
    4,4'-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil-imino-metilén)-bisz(transz-ciklohexánkarbonsav) {2- [2-(Morfolin-4-karbonil)-fenil-diszulfanil]-fenil}-morfolin-4-il-metánon {2-[2-(Tiomorfolin-4-karbonil)-fenil-diszulfanil]-fenil]-tiomorfolin-4-il-metánon
    4,4'-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)]bisz-,bisz(1,1-dimetil-etil)-észter-1-piperazin-karbonsav {2- [2-(Piperazin-1-karbonil)-fenil-diszulfanil]-fenil}-piperazin
    -1-il-metanon HCI só {2-[2-(Pirrolidin-1-karbonil)-fenil-diszulfanil]-fenil}-pirrolidin- 1-il-metanon {2- [2-(3-Hidroxi-pirrolidin-1-karbonil)-fenil-diszulfanil]-fenil}-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-metánon {{2-{2-[3-(Hidroxi-metil)-pirrolidin-1-karbonil]-fenil-diszulfanil} -fenil}}-(3-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-metánon 1,1'- [Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)]-bisz(4-piperidin-karbonsav) [S-(R*,R*) ] -1H-Pirrolidin-2-karbonsav, 1,1'-[ditio-bisz-(2,1-fenilén-karbonil)]-bisz-,bisz(l,1-dimetil-etil)-észter [S-(R*,R*)]-1,1'-[Ditio-bisz(2,1-fenilén-karbonil)]bisz-lH-pirrolidin-2-karbonsav [S-(R*,R*)]-Ν,Ν'-[Ditio-bisz-(2,1-fenilén-karbonil-1,3-pirrolidinil)]-bisz-karbaminsav-bisz(1,1-dimetil-etil)-észter.
    ·· »· • · ·· . ···:
    :. ·. ·
    117
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése -C(=O)-NR^Z általános képletű csoport és ahol Z jelentése -NH-C(=NH)-NH2 és CO2R2 általános képletű csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, n, Y, A, R-1-, Ró jelentese az 1. igénypontban megadott.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját vagy szolvátját hígítószerrel, hordozóanyaggal vagy segédanyaggal alkotott elegyben tartalmazza.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, amely olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, melyben X jelentése -C(=O)-NR4Z általános képletű csoport, és η, Y, R1, R2 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott.
HU9700349A 1994-08-05 1995-07-11 Baktérium- és vírusellenes hatású N-szubsztituált 2-tio- és 2,2'-ditio-biszbenzamid- és -piridinkarboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT77653A (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/286,816 US5463122A (en) 1994-08-05 1994-08-05 Arylthio compounds
US08/446,917 US5734081A (en) 1994-08-05 1995-06-01 Arylthio compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77653A true HUT77653A (hu) 1998-07-28

Family

ID=26964088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700349A HUT77653A (hu) 1994-08-05 1995-07-11 Baktérium- és vírusellenes hatású N-szubsztituált 2-tio- és 2,2'-ditio-biszbenzamid- és -piridinkarboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5734081A (hu)
EP (1) EP0775110B1 (hu)
JP (1) JPH10504292A (hu)
KR (1) KR20040004371A (hu)
AT (1) ATE305923T1 (hu)
AU (1) AU710806B2 (hu)
BG (1) BG63301B1 (hu)
CA (1) CA2193845A1 (hu)
CZ (1) CZ26297A3 (hu)
DE (1) DE69534502D1 (hu)
FI (1) FI970417A (hu)
HR (1) HRP950429A2 (hu)
HU (1) HUT77653A (hu)
IS (1) IS1806B (hu)
MX (1) MX9700249A (hu)
MY (1) MY113732A (hu)
NO (1) NO308656B1 (hu)
NZ (1) NZ300073A (hu)
OA (1) OA10467A (hu)
PL (1) PL181425B1 (hu)
RO (1) RO119193B1 (hu)
RU (1) RU2156236C2 (hu)
SK (1) SK15497A3 (hu)
SV (1) SV1995000048A (hu)
TW (1) TW313565B (hu)
UA (1) UA52588C2 (hu)
WO (1) WO1996004242A1 (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736914B1 (fr) * 1995-07-21 1997-08-22 Adir Nouveaux derives d'acide aminophenylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1083597A (en) * 1995-12-15 1997-07-14 Warner-Lambert Company Method of making (s-(r*,r*))-3-methyl-2-(3-oxo-3h-benzo(d)isothiazol-2-yl)pen tanoic acid and (s-(r*,r*)), l-2-(2-(2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl )benzoyl-amino)-3-methylpentanoic acid
ZA974703B (en) * 1996-05-30 1997-12-30 Bayer Ag Substituted sulfonylamino(thio)carbonyl compounds.
EP0970062A2 (en) 1997-03-13 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties
DE19735120A1 (de) * 1997-08-13 1999-02-18 Peter Hans Prof D Hofschneider Verwendung von Thiolverbindungen zur Inaktivierung von Viren
FR2779430B1 (fr) * 1998-05-25 2001-07-13 Pasteur Institut Dithio-bis-nitrobenzenes substitues et leurs applications
US6706729B1 (en) 1998-06-19 2004-03-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiolesters and uses thereof
AU763729B2 (en) * 1998-06-19 2003-07-31 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Novel thiolesters and uses thereof
UA74781C2 (en) * 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
DK1284722T3 (da) 2000-05-19 2005-09-19 Alcon Inc Sammensætninger indeholdende et benzamiddisulfidderivat til behandling af allergiske sygdomme
MXPA02011480A (es) 2000-05-19 2003-06-06 Alcon Inc Derivados de disulfuro de anilina para tratar enfermedades alergicas.
CN1241912C (zh) 2000-05-19 2006-02-15 爱尔康公司 用于治疗过敏性疾病的二硫化物衍生物
AU2002246786A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-30 Polymer Group Inc. Absorbent articles with odor control
US8163776B2 (en) * 2001-01-10 2012-04-24 Grassetti Family Trust Method of immunomodulation using thione-forming disulfides
AU2002254616B2 (en) * 2001-04-11 2007-09-06 Idenix (Cayman) Limited Phenylindoles for the treatment of HIV
AU2002367173A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compositions
US7101676B2 (en) * 2002-01-11 2006-09-05 Douglas Buechter Methods for identifying compounds which inhibit binding of nucleocapsid 7 protein to HIV-1 RNA
AU2003258145A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-25 Idenix (Cayman) Limited Substituted phenylindoles for the treatment of hiv
BR0316771A (pt) * 2002-12-10 2005-10-25 Virochem Pharma Inc Compostos para o tratamento ou a prevenção de infecções por flavivirus, uso de um composto e composição farmacêutica
CA2510807C (en) 2002-12-19 2011-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of tace
US20050014774A1 (en) * 2003-04-28 2005-01-20 Richard Storer Oxo-pyrimidine compounds
EP1712242B1 (en) * 2003-12-26 2018-05-30 Masatoshi Hagiwara Method of regulating phosphorylation of sr protein and antiviral agents comprising sr protein activity regulator as the active ingredient
SI1799696T1 (sl) 2004-09-17 2009-04-30 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoli kot hiv inhibitorji
US20060185098A1 (en) * 2004-12-03 2006-08-24 Sylvain Kravtchenko Composition for bleaching and simultaneously dyeing keratin fibers, comprising 7-(6'-methylphenylazo)-1-acetamido-3,6-disulfo-8-hydroxynaphthalene
MX2009003410A (es) * 2006-09-29 2009-07-17 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoles enantiomericamente puros como inhibidores de vih.
EP1911451A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications
WO2008056356A2 (en) * 2006-11-07 2008-05-15 Proteologics Ltd. Pyrimidine derivatives as posh and posh-ap inhibitors
WO2008112941A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Board Of Regents The University Of Texas System Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor
BR112012030298A2 (pt) 2010-05-28 2015-09-29 Univ Texas compostos de oligo-banzamida e seu uso
US8835493B2 (en) 2011-11-23 2014-09-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds for use in treating cancers
WO2013078277A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds and their use in treating cancers
EP3365325A1 (en) 2015-10-19 2018-08-29 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. N-hydroxylsulfonamide derivatives as nitroxyl donors
JP6814312B1 (ja) * 2020-02-05 2021-01-13 株式会社タイショーテクノス 抗ウイルス剤及び物品に抗ウイルス性を付与する方法
CN111647034B (zh) * 2020-05-13 2021-05-28 山东大学 2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE724034C (de) * 1938-11-04 1942-08-17 Algemeene Kunstvezel Mij N V Verfahren zum Erzeugen farbiger Glasfasern
US3012039A (en) * 1958-03-14 1961-12-05 Ici Ltd 2-p-chlorobenzyl-1, 2-benzisothiazolone
US3517022A (en) * 1967-10-03 1970-06-23 Rohm & Haas Certain 2-carbamoyl-1,2-benzisothiazolones
US3574858A (en) * 1968-07-09 1971-04-13 Fmc Corp Microbiocide for controlling bacteria in water
US3663616A (en) * 1969-10-13 1972-05-16 Sherwin Williams Co Bis(2-carbamylphenyl)disulfides
US3736280A (en) * 1969-10-13 1973-05-29 Sherwin Williams Co Fungicidal compositions and methods of prohibiting the growth thereof
GB1306493A (en) * 1970-04-27 1973-02-14 Sherwin Williams Co Aromatic sulphenamides the preparation thereof and cyclization thereof
US3661974A (en) * 1970-04-27 1972-05-09 Sherwin Williams Co 2-carbalkoxy-phenyl sulfenamides
US3761489A (en) * 1971-12-20 1973-09-25 Sherwin Williams Co Substituted n-alkyl benzisothiazolinones
US3786150A (en) * 1971-12-27 1974-01-15 Fmc Corp Fungicidal use of certain benz(d)isothiazoles
US3965107A (en) * 1974-07-08 1976-06-22 Rohm And Haas Company Isothiazolopyridinones
GB1532984A (en) * 1975-04-10 1978-11-22 Ici Ltd Method for the control of micro-organisms
DE2602643C2 (de) * 1976-01-24 1984-12-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
GB1560726A (en) * 1976-04-28 1980-02-06 Beecham Group Ltd Isothiazolo-pyridines
DE2967337D1 (en) * 1978-06-16 1985-02-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antithrombotic pharmaceutical preparation containing 2,2'-dithiobis benzamide derivatives and new 2,2'-dithiobis benzamide derivatives
US4479950A (en) * 1982-11-05 1984-10-30 Usv Pharmaceutical Corporation Aroylaminoacid disulfides
DE3411385A1 (de) * 1984-03-28 1985-10-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von o,o'-dithiobenzamiden
US4975367A (en) * 1986-04-04 1990-12-04 Miles Inc. Catalytic test composition intended to produce a range of colors
JPH0477476A (ja) * 1990-07-19 1992-03-11 Sankyo Co Ltd 抗潰瘍剤
NZ240313A (en) * 1990-10-22 1994-04-27 Res Corp Technologies Inc Anti-retrovirus compositions containing aryl and heteroaryl derivatives
PT100914A (pt) * 1991-09-30 1993-10-29 Jess G Thoene Uso de compostos capazes de sofrer uma permuta mista com dissulfureto, com uma ligacao dissulfureto, no tratamento de infeccao por hiv

Also Published As

Publication number Publication date
PL318540A1 (en) 1997-06-23
NO970495L (no) 1997-04-02
EP0775110B1 (en) 2005-10-05
FI970417A0 (fi) 1997-01-31
RO119193B1 (ro) 2004-05-28
HRP950429A2 (en) 1997-04-30
NO970495D0 (no) 1997-02-04
OA10467A (en) 2002-04-05
JPH10504292A (ja) 1998-04-28
SK15497A3 (en) 1998-01-14
NO308656B1 (no) 2000-10-09
AU3008795A (en) 1996-03-04
IS4425A (is) 1997-02-03
KR20040004371A (ko) 2004-01-13
MY113732A (en) 2002-05-31
BG63301B1 (bg) 2001-09-28
PL181425B1 (pl) 2001-07-31
CA2193845A1 (en) 1996-02-15
AU710806B2 (en) 1999-09-30
SV1995000048A (es) 1997-05-27
DE69534502D1 (de) 2006-02-16
FI970417A (fi) 1997-01-31
EP0775110A1 (en) 1997-05-28
TW313565B (hu) 1997-08-21
UA52588C2 (uk) 2003-01-15
CZ26297A3 (cs) 1998-06-17
MX9700249A (es) 1997-05-31
RU2156236C2 (ru) 2000-09-20
ATE305923T1 (de) 2005-10-15
WO1996004242A1 (en) 1996-02-15
US5929114A (en) 1999-07-27
IS1806B (is) 2002-03-08
US5668291A (en) 1997-09-16
NZ300073A (en) 1999-07-29
BG101189A (en) 1998-03-31
US5734081A (en) 1998-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77653A (hu) Baktérium- és vírusellenes hatású N-szubsztituált 2-tio- és 2,2&#39;-ditio-biszbenzamid- és -piridinkarboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0828488B1 (en) Isothiazolones
US7915293B2 (en) Ubiquitin ligase inhibitors
JPH06505963A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
CZ211596A3 (cs) Inhibitory metaloproteázy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US6608100B1 (en) HIV protease inhibitors based on amino acid derivatives
EP1921062A2 (en) Amino acid derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
JPH0789988A (ja) 抗ウイルス活性を示す新規なバリン含有疑似ペプチド類
HRP20000532A2 (en) Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides
US5668178A (en) Arylthio compounds
EP1480941B1 (en) Urea derivatives as hiv aspartyl protease inhibitors
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US6001863A (en) Isothiazolones
KR100551944B1 (ko) 신규에폭시숙신아미드유도체또는그의염