BG63301B1 - Арилтио съединения като антибактериални и антивирусни агенти - Google Patents

Арилтио съединения като антибактериални и антивирусни агенти Download PDF

Info

Publication number
BG63301B1
BG63301B1 BG101189A BG10118997A BG63301B1 BG 63301 B1 BG63301 B1 BG 63301B1 BG 101189 A BG101189 A BG 101189A BG 10118997 A BG10118997 A BG 10118997A BG 63301 B1 BG63301 B1 BG 63301B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dithiobis
methyl
compound
phenyl
phenyldisulfanyl
Prior art date
Application number
BG101189A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101189A (bg
Inventor
John DOMAGALA
Edward ELSLAGER
Rocco Gogliotti
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/286,816 external-priority patent/US5463122A/en
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of BG101189A publication Critical patent/BG101189A/bg
Publication of BG63301B1 publication Critical patent/BG63301B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cereal-Derived Products (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до арилтиолови и дитиобисариламидни антибактерийни и антивирусни агенти с обща формула, в която А е моноциклен или бициклен арилов радикал, който може да съдържа до 3 хетероатома, избрани от O, S и N, R1 и R2 са заместителни групи, Х е а/, b/, c/ или SO2NR4Z, Y е Н или SZ, когато n има стойност 1, и единична връзка, когато n е 2, и R4 и Z могат да бъдат водородили алкиловагрупа.

Description

Изобретението се отнася до съединения, определени като арилтиопроизводни, по-специално като арилтиоли и арилови дисулфиди. Съединенията са полезни като антибактериални и антивирусни агенти. Съединенията са особено полезни при инхибиране израстването или възпроизвеждането на ретровируси, като вируса на човешката имунна недостатъчност 1 и 2 /HIV 1 и HIV 2/, вируса на маймунската имунна недостатъчност /SIV/, вируса Rous sarcoma и човешките Т-лимфотропни вируси 1 и 2 /HTLV I и HTLV2/. Съединенията са полезни при лечение на бактериални инфекции и вирусни инфекции.
Предшестващо състояние на техниката
От дълго време бактериални инфекции се лекуват с ефективни агенти като хинолни, пеницилин и цефалоспорини. Обаче, развивайки се, редица бактерии стават устойчиви на конвенционални агенти, и следователно са необходими нови лекарства за третиране на устойчивите видове.
За разлика от бактериалните инфекции, за вирусните заболявания няма широк обхват от налични агенти за лечение. Докато много вирусни инфекции сполетяват човечеството от много години, само известен брой заболявания сериозно от неотдавна привличат вниманието, което се дължи на ограничените лекарствени средства за тях. От специално значение е вирусната инфекция, известна като синдром на придобитата имунна недостатъчност /AIDS/.
AIDS е много сериозно световно заболяване. Инфекциите от AIDS драматично се увеличават през изминалите няколко години. В близкото бъдеще, оценки за съобщени случаи ще продължат да нарастват драматично. Следователно, необходимо е голямо усилие, за да се усъвършенстват лекарства и ваксини за борба срещу AIDS.
Вирусът на AIDS е бил идентифициран най-напред през 1983 г. Той е бил известен под няколко наименования и съкращения. Той е третият известен Т-лимфоцитен вирус (HTLV
III) и той има капацитет да се възпроизвежда без клетки на имунната система, причиняващ дълбока клетъчна деструкция. Вирусът на AIDS е ретро вирус, вирус, който използва реверсивна транскриптаза по време на възпроизвеждане. Този специален ретро вирус е известен също като лимфоденопатично-асоцииран вирус (LAV), свързан вирус на AIDS /ARV/ и отскоро като вирус на човешката имунна недостатъчност /HIV/. Два различни вида на HIV са описани и датирани, именно HIV-1 и HIV-2. Тук съкращението HIV ще бъде използвано, за да се отбележат родово вирусите на имунната човешка недостатъчност.
Известно е, че HIV упражнява дълбок цитопатичен ефект върху CD4+ помощник/индуцирани Т-клетки и чрез това различно компрометира имунната система. Също инфекцията с HIV предизвиква нервно разстройство и задължително смърт на заразената личност.
Областта на вирусни химиотерапевтици се развива в отговор на необходимостта от ефективни агенти срещу ретро вируси, в частност HIV. Има много начини, при които агентът може да прояви антиретровирусна активност. Например, HIV се нуждае най-малко от пет вирусни протеини за възпроизвеждане: реверсивна транскритаза /RT/, протеаза /PR/, трансактиваторен протеин /ТАТ/, интеграза /IN/и регулатор на вирион-протеиново изражение /REV/. В допълнение, това са няколко структурни протеини, които играят важна роля при възпроизвеждането и пренасяне на HIV от клетка на клетка. Те включват CD4 изграждащ протеин GP120, нуклеокапсиден протеин NCp7, и смесения протеин GP41. Следователно вирусното възпроизвеждане може теоретично да бъде инхибирано чрез свързване или инхибиране на всеки един или всички въвлечени протеини в цикъла на вирусното възпроизвеждане.
Известно е, че голям брой антиретровирусни агенти като AZT, ddC, TIBO и други инхибират RT. Също съществуват антивирусни агенти, които инхибират трансактивирането чрез инхибиране функцията на протеин ТАТ.
Полезен подход, който беше развит неотдавна за потенциално използване при лечение на AIDS, е усъвършенстване на синтетични пептиди като инхибитори на ретровирусната протеаза. Известно е, че ретровируси, включително HIV, изразяват тяхното генетично съ държание чрез насочване на синтезата на полипротеина през домакина. Полипротеинът е предшестваща молекула, която е получена чрез протеолиза, за да се произведат по същество вирусни ензими и структурни протеини. Вирусната протеаза се възпира без полипротеин и е отговорна за разцепване на полипротеина, за да се получат зрели вирусни протеини. Откакто е известно, че протеазата е необходимо за вирусно възпроизвеждане, тя представлява терапевтичен обект за усъвършенстване на лекарства срещу AIDS.
Тези усилия създадоха около 50 активни инхибитори на протеазата. Няколко от тези инхибитори са предадени за клинични изпитания.
Други по-големи усилия са насочени за инхибиране на вирусното влизане в клетките чрез идентифициране на химически обекти, които блокират вирусния рецептор. Вирусният смесен протеин неотдавна е обект за такъв подход. В допълнение, нуклеокапсидният протеин NCp7 е признат като важен вирусен протеин и неговото инхибиране беше отбелязано.
Предмет на това изобретение е да осигури нови серии органични молекули, които да проявяват отлична антивирусна активност при различаващи тестове за предсказване на агенти, полезни при борба срещу AIDS. Понататъшен предмет на изобретението е да осигури съединения, притежаващи антибактериална активност. Изобретението допълнително осигурява фармацевтични състави, които са полезни при лечение на вирусни и бактериални инфекции, и също осигурява терапевтичен метод за лечение на такива инфекции.
Техническа същност на изобретението
Изобретението осигурява арилтиосъединения, притежаващи антибактериална и антивирусна активност. По-специално, изобретението осигурява съединения с формула
0 йон
II Λ II II
X е -С- ίΠΓζ , -С- ζ , —С— ζ или
SO2NR4Z;
Y е водород или SZ, където η е 1, и е единична връзка, когато η е 2;
Ζ е водород, халоген, С,-С6 алкил, СОС,С6 алкил, С3-С6 циклоалкил- /CR5R6/m-, фенил- /CR5R6/m, или хидроксиламин-(СЯ^|>)п1-;
А е моноцикличен пръстен, притежаващ 5 или 6 пръстенни атоми, или бицикличен пръстен, притежаващ от 9 до 12 пръстенни атоми, като пръстенните атоми са избрани от въглерод и по желание до 3 хетероатоми, избрани от 0, S и N;
R1 и R2 са независимо един от друг водород, халоген, С,-С6 алкил, О-С,-С6 алкил, С3С6 циклоалкил, хидрокси, нитро, циано, фенил- (CR5R6)m-, XHflpokcwiaMHH-(CRJR6)m-, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3,S(O)mNR3R4, COR3, или взети заедно са оксо (0=) или метален диоксид (-О-СН2-О-);
m е 0, 1 или 2;
R3 и R4 са независимо един от друг водород, алкил, С3-С6 циклоалкил, фенил(CRSR6) т-,хидроксиламин- (CR5R6) m-;
R5 и R6 са независимо един от друг водород, Ct-C6 алкил, хидрокси, СООН, амино, CONR3R4 или циано;
където гореспоменатите алкилова, циклоалкилова, фенилова и хидроксиламинова групи могат да бъдат заместени по желание с CH2PO3Et2, от 1 до 3 групи, избрани от халоген, С,-С6 алкил, С,-С6 алкокси, трифлуорометил, хидрокси, циано, нитро, NR3R4, NR’COR4, NH
II
CO2R3, NH-C-NH2, CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, S(O)mNR3R4 и COR3, където m, R3 и R4 са определени както по-горе;
и техни фармацевтично приемливи соли и солвати.
В предпочитан случай, арилтиосъединенията имат формула I, където А е моноцикличен пръстен, притежаващ 6 пръстенни атоми, един или два от които са по желание хетероатоми, избрани от 0, S и N, за предпочитане N. Специално предпочитани са съединения с
тези, където η е 2 и Y е връзка. Такива съединения имат формулата
където A,R',R2 и X са определени погоре.
Друга предпочитана група от съединения О II са тези с формула I, където X е -С-Z, където Z е халоген, като хлор. Такива съединения имат формулата
и са специално полезни като междинни съединения при синтезата на други съединения от изобретението.
Най-много предпочитани антивирусни агенти от изобретението имат формулата
където R1, R2, A, R4 и Z са определени по-горе. Вътре в тази група, най-предпочитани съединения са тези, където А е фенилова, пиридилова или пиримидилова група, например,
Специално предпочитана група от съедиО
II нения има формула I, където X е -C-NR4Z, където R4 е водород и Z е карбокси заместен алкил или фенил- (CR5R6)m- и където фениловата група е заместена с S(O)mNR3R4. Специално предпочитани са Z групи с формули
и С.-С. алкил заместен с 1 или i о
SOjNH2
-СН-СССН
I
С-СН,
I 3 карбоксигрупи, например, CHj
СНо
Друга специално предпочитана група от съединения има формула
-Y
1а където η е 1 или 2;
Υ е водород, когато η е 1, и е единична връзка, когато η е 2;
R1 и R2 независимо един от друг са во35 дород, халоген, С(-С0 алкил , хидрокси, С,С6 алкокси, карбокси, С,-С6 алкоксикарбонил, нитро или NR3R4, където R3 и R4 независимо един от друг са водород или С,-С6 алкил;
Z е водород, С,-С6 алкил, С3-С6 цикло40 алкил, където споменатите алкилова и циклоалкилова групи могат да имат 1 или 2 заместители, избрани от хидрокси, халоген, нитро, NR3R4 и карбокси; или където Z е
<
където R3 и R4 са определени както погоре;
и техни фармацевтично приемливи соли 50 и солвати.
Предпочитана група от съединения са тиоарилови карбоксамиди, определени чрез формула
където R1, R2, R4, А и Z са определени както по-горе. Специално се предпочитат съединения с формула
Друга предпочитана група от съединения са дитиобисарилови карбоксамиди, притежаващи формула
Z Z където R', R2, R4, А и Z са определени както по-горе. Специално предпочитани са съединения с формулата
Най-предпочитани съединения от горните формули са тези, където Z е карбокси заместени алкил /например, С,-С6 алкил CO2R3/ или
където R3 е водород.
R4 в горните формули е, за предпочитане, водород.
Изобретението също осигурява фармацевтичен състав, съдържащ съединение с фор мула I, заедно с негови фармацевтично приемлив разредител, инертен пълнител или носител. Специално се предпочитат формулировки, оползотворяващи съединения, в които А е фенилова група, по-специално съединения с формула
където R1, R2, R4 и Z са определени както по-горе, и и е 2, a Y е връзка.
Също е осигурен метод за лечение на бактериални инфекции, включващ прилагане на антибактериално ефективно количество от съединение с формула I спрямо обекта, нуждаещ се от лечение. Друг вариант на изобретението е метод за лечение на вирусни инфекции, включително AIDS, включващ прилагане на антивирусно ефективно количество от съединение с формула I спрямо обект нуждаещ се от лечение. Предпочита се метод, оползотворяващ съединения, в които А е фенилова група.
Подробно описание “С,-С6 алкил” означава права или разклонена алифатна група, притежаваща от 1 до 6 въглеродни атоми. Примери включват метилова, етилова, изобутилова, -пентилова, и изохексилова група.
Терминът “О-С!-С6 алкил” означава гореописаните алкилови радикали, свързани посредством кислород, примери за който включват метокси, етокси, изопропокси, терциернабутокси и други подобни групи. Типични “С3С6 циклоалкилови” групи включват циклопропилова, циклопентилова, циклохексилова и други подобни групи.
“Het” е цикличен или бицикличен пръстен, притежаващ от 4 до 10 атоми, 1 до 4 от които са избрани от 0, S или N. Het включва неароматни групи, такива като морфолинова и пиролидинова. Предпочитани Het групи са 5-или 6-членни моноциклични ароматни пръстени, притежаващи 1 до 2 хетероатоми. Het включва бициклични пръстени, такива като бензофуранов, изотиазолонов, индолов и други подобни. Типични групи, означени като Het, са (CRSR*)n
ο и други подобни. Други типично предпочитани Het групи са пиримидинова, пиридазинова, оксазолова, пиразолова, тиазолова и други подобни.
Както е отбелязано по-горе, алкилова- 25 та, циклоалкиловата, фениловата и Het групите, които са включени в дефинициите на R', R2,R3 R4 и R5, могат да бъдат заместени с 1 до 3 групи, избрани от халоген, хидрокси, циано,
NH 30
II нитро, NR3COR4, CO2R3, KH-C-NHg, NR3R4, COHR’R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, S(O)mNR3R4 и COR3, където m, R3 и R4 са определени като по-горе. Типично заместени алкилови групи са хлорметил, 3-бромопропил, трифлуорометил, 4-хидроксихексил, 1-карбокси-2-метилбутил, 3метилтиобутил, 4-метилсулфонилбутил, диметиламинометил, 2,3-дибромобутил, 2-амино-З-хлоро-4-карбоксибутил, 3-ацетомидопропил, 2-ацетилетил, 2-метоксикарбонил-етил, 1,1-диацетилпропил и други подобни.
Предпочитани заместени алкилови групи са тези, притежаващи 1,2 или 3 заместители, избрани от халоген, хидрокси или карбоксигрупа. Такива предпочитани групи включват 1-бромо-2-хидроксипропил, 1,1-диметил-Зхидроксипропил, 1-хидроксиметил-2-флуорометил-2 -карбоксибутил, 1-карбокси-2-метилбутил, 1-карбокси-З-метилбутил, 1,2,3-трихидроксипентил и други подобни.
Типични заместени циклоалкилови гру пи са 2-флуороциклопропил, 2,2-дибромоциклопропил,2-карбоксициклобутил, 2-амино-сулфонилциклопентил,2-амино-3-карбоксициклопентил и 3-изопропилсулфинил-циклохексил.
В горните формули R1 и R2 могат да бъдат халоген, който термин включва флуор, флор, бром и йод. R1, R2 и Ζ могат да включват групата φeнил-/CR5R6/m-, в която фенилът може да бъде незаместен или заместен с групите, включващи халоген, хидрокси, циано, нитро, NR3R4, NR3COR, CO2R3 CONR3R4, S(O) R3, S(O) NR3R4 и COR3. Типични NR’R4 заместители са амино, метиламино, диметиламино, етил-изохексиламино, циклопропиламино, N-ацетиламино, N-метил- N-ацетиламино, бензиламино и 3-хлоробензиламино.
Типични заместители, определеин чрез NR3COR4, включват цклопропилкарбониламино, N-изобутил-М-циклохексил карбониламино и други подобин. Типични групи, определени чрез CO2R3, включват свободната карбоксилна киселина, когато R3 е водород, и естери такива като С,-С6 алкилови естери, бензилови естери, циклобутилови естери и други подобни. Амидни заместители са определени чрез CONR3R4 и включват карбоксамид, N-метилкарбоксамид и Ν,Ν-диетилкарбоксамид. Типични S(O)mR3 заместителни групи включват метилтио, етилсулфинил, циклопропилсулфонил и други подобни. Сулфонамидни заместители включват
N-метилсулфонамид, Ν,Ν-диетилсулфон6 амид и други подобни.
Типични фенил-(CR5R6)m -групи, заместени с гореизложените заместителни групи, включват:
Типична заместена Het-(CR5R6)m- група включва:
nh2
В изобретените съединения с формула I, А може да бъде моноцикличен или полицикличен радикал. Предпочиатни пръстени А са моноциклични 6-членни пръстени, по желание съдържащи 1 или 2 хетероатоми, избрани от 0, S 5 и N ,най-много се предпочита N. Типични пръстенни системи, определени чрез А, включват следните предпочитани структури, където Y е водород, когато η е 1, и Y е връзка, когато η е 2.
Както е отбелязано по-горе, предпочитан вариант на изобретението включва тиобензамиди с формула
Типични съединения, определени в този вариант, са тези в направения по-долу списък.
Z
Па
I 1
И1 И2 R4 Z
5-СН н н н
4-NO2 е-сн3 н сн3
3-nh2 6-изопропил н Циклопропип
6-флуоро З-хлор0 -СЯ? и. 2-мет илциклохекс ил
5-изобутскси U -Et 3-карбоксипентип
4-м етил амино З-етил н З-амжопропид
5-ацет амццо Н -iPr 4- а: иносу лф он илфен ил
4-карбокси Н Я 4-ди: етила: ино-
сулс.онил фенил
4-карбокси И н 2-д клет илзх иго-
сулфон илфенил
Типични примери включват следните заместители:
Друг предпочитан случай на изобретението са дитиобисбензамиди с формула
К1 к2 Я4 Z
с-бром н И и
4-нитро 6-хлоро н н
5-алино З-метил -сн3 З-метилпентил
5-формемвдо 3-нитро н 3-карбоксипентил
5-ацетжвдо Н н Н
6-етокси 4-флуоро н циклобутил
3-изобут ил Я . —Et метоксикарбонил метил
3-из обут ин Н и З-дилетип алиносулфонил фенил
Специално предпочитани съединения от Примери за такива съединения включизобретението са тези с формула II и формула ват следните заместители:
III, където Z е
R1 R2 R3 R4
и Н И гнетил
3-иго бут ил и н метил
4-вдцо Н и п-хексил
4-нитро н метил етил
4-шино б-хлор0 метил η -хекскл
5-бут крил амино З-м етил н ацет ил
6-етил U п форм гл
3-ИЗОПрОЕОКС и O-Ui.I Ι-Ή0 метил проп йон ил
Арилтиосъединенията от изобретението могат да бъдат получени, като се използва всеки синтетичен метод от известното ниво в областта на органичната химия. Характерно е, че тиолзаместена арил карбоксилна или сулфонова киселина може да бъде превърната в дитиобисарилова карбоксилна или сулфонова киселина чрез взаимодействие с окислител като водороден прекис или йод.
Дитиобисариловата карбоксилна и сул фонови киселини могат да реагират директно с амин в присъствието на пептидносвързващ реагент като дициклохексилкарбодиимид (DCC) или 2-етокси-1-етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин (EEDQ), главно в нереагиращ разтворител като дихлорометан или хлороформ, за да се осигурят дитиобисарилови карбоксамиди от изобретението.
Горепосочените реакции са илюстрирани със следната обща схема:
соон
SO3H
където R1, R2, A, R4 и Z са определени както по-горе.
Карбоксамидите и сулфонамидите алтернативно могат да бъдат получени чрез взаимодействие на амин със съответния кисел халид. Дитиобисарил карбоксилната и сулфонова киселини лесно се превръщат в съответните ки сели халиди, например кисели хлориди, чрез взаимодействие с хлориращ агент като тионил хлорид или оксалил хлорид. Киселите хлориди лесно се превръщат в дитиобисарил амиди от 5 изобретението чрез взаимодействие с амин, например, както е илюстрирано на следната схема:
CO halo _ CO halo SO, halo SO, halo
HNR’Z
ЙЛИ
където R1, R2, A, R4 и Z са определени 25 както по-горе.
Реакцията за образуване на амида обикновено се осъществява чрез взаимодействие на два молни еквивалента от амина ZNHR4ceflHH моларен еквивалент от дитиобисарилов хлорид, jq Реагентите обикновено се смесват в общ разтворител като дихлорметан, ацетон, толуен или други подобни, и реакцията обикновено по същество завършва за 2 до 6 h, когато се осъществява при температура от около 0°до 100°С. 35 Слаба основа като триетиламин или пиридин може да бъде добавена, за да действа като кисел акцептор, ако е необходимо. Продуктът лесно се изолира чрез отделяне на разтворителя и обикновено продуктът може да бъде пречистен, ако е необходимо, чрез кристализация или друг начин.
Дитиобисариламидите, така получени, лесно се превръщат в тиоариламидите от изобретението чрез взаимодействие с редуциращ агент като 1,4-дитиотреитол, съгласно следната схема:
където R1, R2, и R4 и Z са определени както по-горе. Хидролизната реакция се осъществява в общ разтворител като етанол или ацетон и обикновено завършва за 0,5 до 2 h, когато се провежда при температура при около 5 до около 50С. Тиоловият продукт лесно се изолира чрез отделяне на разтворителя и кристализиране на продукта.
Алтернативен метод за получаване на дитиобисариламидите от изобретението включва взаимодействие на 2-халоген ариламид с елементарна сяра и натирев моносулфид, съглас12
Реакцията обикновено се осъществява в общ разтворител като метанол или етанол и обикновено реално завършва за 1 до 2 h, когато се осъществява при температура от около 25 до около 100°С. Дитиобисариламидите лесно се изолират чрез отделяне на реакционния разтворител и кристализиарне на продукта от разтворител като изопропанол или други подобни.
Дитиобисарилкетоните и оксимите / напри20
О NOH ,5 И 11 20 мер формула I, където X е О-Z и -О-Z, респективно/ могат да се получат чрез първоначално взаимодействие на арилов тиол със силна основа като n-бутил литий, за да се получи орто литиево арилов тиол, и взаимодействие на литиевото междинно съединение с N -алкил- Nалкокси амид. Реакцията е описана чрез следната схема:
alkyl
Арилтиолът обикновено взаимодейства с около два молни еквиваленти от n-бутил литий, нормално при понижена темпераутра от около -40 до 0°С, в инертен органичен разтворител като диетилов етер, тетрахидрофуран или хексан. Литиевият арил тиол взаимодейства с М-алкил-И-алкокси амид /напримерр N-метилN-метокси бензамид/, за да се образува арил кетон, заместен с тиолова група. Арил кетонът може да взаимодейства с хидроксиламин, за да се образува съответният оксим, или той може да се превърне в съответния дитиобисарилов кетон чрез взаимодействие с еквимоларно количество диетилазодикарбоксилат
О О
II II (CH3CH2OC-NH = NHC-OCH2CH3) обикновено в инертен разтворител като дихлорометан. Дитиобисариловият кетон, съединенията с формула \
O-alkyl
лесно се превръщат в съответните оксими чрез взаимодействие с хидроксиламин, обикновено в органичен разтворител като етанол или друг подобен. Могат да бъдат използвани основи като пиридини или триетиламин, ако е необходимо да действат като кисели акцептори.
В горните реакции, ако заместителите R1 и R2 сами за себе си са реактивоспособни, например ако R1 е OH, СООН или NH2, заместителите могат сами по себе си да бъдат защитени съгласно известното ниво на техниката, за да се предотвратят странични реакции. Например реактивните групи могат да се превръ щат в производни, които да защитават заместителя от нежелателни странични реакции и които могат след това да се отделят, за да се възстанови оригиналната група-заместител. Могат да бъдат използвани различни защитни групи от нивото на техниката. Например, типични хидроксилни защитни групи включват групи-заместители, които могат да бъдат добавени към хидроксилната група и след това лесно отделени, ако е необходимо. Такива групи включват ацилови групи като формилова и ацетилова, както и бензилова, триметилсилилова и други подобни. Аминогрупи също могат да се нуждаят от защита, като типични аминозащитни групи са ацилови групи като ацетилова, пивалоилова и терциерна-бутоксикарбонилова /ВОС/, и арилалкилови групи като р-нитробензилова и други подобни. Карбоксилно кисели групи обикновено се превръщат до естери като терциерен бутилов и 2,2,2трихлороетилов, като всички лесно могат да бъдат отделени, ако е необходимо, например, чрез хидролиза в присъствието на киселина като солна киселина или трифлуолоцетна киселина. Примери за много от тези типични защитни групи могат да бъдат открити в “Protective Groups in Organic Synthesis”, by T.W. Green 5 and P.Wuts, John & Sons, 1991.
Както е отбелязано по-горе, специално предпочитана група съединения са тези с фор О
II 4
1θ мула I, където X е - С - NR Ζ, Ζ е алкилова група, заместена най-малко с една карбоксилна група. Специално предпочитан метод за получаване на такива съединения е взаимодействие на дитиобисароилов халид с амино15 киселина. Типични аминокиселини, които могат да бъдат използвани, са тези -амино-киселини, които са обикновено съставни части на протеини, например, глицин, аланин, валин, левцин, изолевцин, фенилаланин, серии, треонин, 2θ лизин, δ-хидроксилизин, аргинин, аспаргинова киселина, глутамминова киселина, глутамин и други подобни. Описана е типична синтеза както следва:
R4 соон I I ΗΝ—С I alk
където R1 и R2 са определени по-горе, и alk е нисш алкилов остатък, който може да бъде заместен с групи като карбоксилна, хидроксилна, амино, карбоксамидна и други подобни. Карбоксигрупите обикновено се защитават чрез превръщане до естери по време на реакцията, например, терциерен бутил, бензил или други подобни, които групи могат лесно да бъдат хидролизирани след реакцията, за да се получат свободни киселини.
Несиметрични съединения с формула I,
т.е. съединения с формулата
могат да бъдат получени чрез взаимодействие на тиол с формулата HS=Z' с изотиазолон съгласно следната схема
+ HS—Z
Z където R1, R2, А и Z са определени погоре и Ζ’ е една от групите, определени чрез Ζ, но Ζ и Ζ1 в горния продукт нямат същата гру па. Например, може да бъде осъществена следната специфична реакция:
СООН /
Реакцията на изотиазолона и тиола обикновено се осъществява чрез смесване на приблизително еквимоларни количества от реагентите в инертен разтворител като метанол, толуен, ксилен или други подобни, и при загряване на сместа от около 30°С до около 100°С в продължение на 8 до 24 h. Продуктът се изолира чрез отделяне на разтворителя и по-на татък може да бъде пречистен чрез кристализация или хроматографски. Изотиазолоните, използвани в горната реакция, са лесно достъпни чрез просто взаимодействие на дитиобисариламид от изобретението с окисляващ агент като хлор или бром или халокарбонилсулфенил халид, например, съгласно следната схема:
Някои от реакциите, описани по-горе, могат да протечат в смеси на изомери. Например, някои от съединенията съдържат един или повече асиметрични въглеродни атоми и како такива могат да съществуват като стериохимични изомери. Смесите могат да бъдат разделени, ако е необходимо, в чисти изомери чрез методи, известни от нивото на техниката, например, чрез фракционна дестилация, кристализация и/или хроматография. Алтернативно, специфични изомери могат да бъдат получени, като се използват стериоспецифични синтези, наприемр чрез използване на оптично активен α-аминоацид/например, L-левцин или L-acnapгинова киселина/, за да реагира с дитиобисароилов халид.
Някои от съединенията на това изобретение могат да образуват соли и солвати. Например, съединения, в които R1 или R2 е аминогрупа, могат да реагират с неорганични и органични киселини, за да се образуват кисели присъединителни соли. Обикновено използвани типични киселини включват солна, сярна, оцетна, малонова, паратолуенсулфонова и други по добни. Съединения, които имат кисела група, например, когато Z съдържа свободна карбокси група, могат да реагират с органична и неорганична основи, за да образуват соли, типични основи включват натриев хидроксид, триетиламин, пиридин, калиев карбонат и други подобни.
Солвати обикновено се образуват, когато съединения от изобретението кристализират от разтворители като вода, етанол, изопропанол и други подобни.
Синтезата на съединенията от това изобретение по-нататък е илюстрирана чрез следните подробни примери. В никакъв случай примерите не трябва да се тълкуват като ограничаващи изобретението. Изходните материали, използвани в примерите, са лесно достъпни от търговски източници или могат да бъдат получени по методологии, публикувани в научната литература. Например, Bell Р., J.AmChem.Soc., 1942:2905, описва серия от бензамиди, които могат да бъдат използвани. Методи, публикувани от M.L.Carmellino, et al.q Eur. J=Med. Chem., 1994; 29:743-751, осигуряват производни на флуорирана тиобензоена киселина, които могат да бъдат използвани. Методи, публикувани от 0.Francis Bennett, et al., Organic Prep, and Proced. Int., 1974; 6(6):287-293, осигуряват серия от производни на алкокси-тио-бензоена ксиселина. Методи, публикувани от T.Vitali, et al., Il Farmaco Ed.Sc., 1968; 23:468476, дават производни на алкил-тио-бензоена киселина, които могат да бъдат използвани.
Примери за изпълнение на изобретението
Получаване А 2,2’-дитиобисбензоилов хлорид
Смес от 2,2’-дитиобисбензоена киселина /25 g, 81.6 mmol/ в 350 ml тионилов хлорид се загрява на обратен хладник в продължение на 18 часа. Полученият разтвор се охлажда до около 30°С и излишният тионил хлорид се отделя под вакуум. Непречистеното твърдо вещество се суспендира в хексан и съединението от заглавието се регенерира чрез филтруване, за да се получат 21,2 g. Това съединение се използва без по-нататъшно пречистване, т.т. 150-151°С;
NMR (CDCL3): 8.4 (m, 2Н), 7.7 (d,2H), 7.5 (m,2H), 7.3-7.4 (m,2H).
Получаване В
2,2’-дитиобис/3-флуоробензоил хлорид/ Смес от 2,2’-дитиобис/3-флуоробензоена киселина/ /0.4 g, 1.0 mmol/ и тионил хлорид /10 ml/ реагира съгласно процедурата, описана в Получаване 1, за да се получат 0,3 g от 2,2’-дитиобис/3-флуоробензоилов хлорид/. Това съединение се използва без по-нататъшно пречистване.
Получаване С
2,2’-дитиобис/4-флуоробензоил хлорид/ Смес от 2,2’-дитиобис/4-флуоробенозена киселина/ /5.0 g, 14.6 mmol/ тионил хлорид реагира съгласно процедурата, описана в Получаване А, за да се получат 4.1 g от 2,2’дитиобис-/4-флуоробензоилов хлорид/. Съединението се използва без по-нататъшно пречистване.
Получаване D
2,2’-дитиобис/5-флуоробензоилов хлорид/
2,2’-дитиобис/5-флуоробеноена киселина/ /5.0 g, 14.6mmol /и тионил хлорид /40 ml/ реагира съгласно процедураат, описана в Получаване А, за да се получат 4.9 g от 2,2’дитиобис/5-флуоробензилов хлорид/. Това съединение се използва без по-нататъшно пречистване.
Получаване Е 2,2’-дитиобис/3-метоксибензоил хлорид/ Смес от 2,2’-дитиобис /3-метоксибензоена киселина/ /2.0 g, 5.0 mmol/ и тионил хлорид /30 ml/ реагира съгласно процедурата, описана в Получаване А, за да се получат 1.9 g от 2,2’-дитиобис/3-метоксибензоил хлорид/. Това съединение се използва без по-нататъшно пречистване.
Получаване F
2,2’-дитиобис/4-метоксибензоил хлорид/ Смес от 2,2’-дитиобис /4-метоксибензоена киселина/ /2.2 g, 6.6 mmol/и тионил хлорид /20 ml/ реагира съгласно процедурата, описана в Получаване А, за да се получат 2.1 g от 2,2’-дитиобис/4-метоксибензоил хлорид/. Това съединение се използва без по-нататъшно пречистване.
Получаване G
2,2’-дитиобис/5-метоксибензоил хлорид/ Смес от 2,2’-дитиобис /5-метоксибензоена киселина/ /0.8 g, 2.0 mmol/и тионил хлорид /10 ml/ реагира съгласно процедурата, описана в Получаване А, за да се получат 0.8 g от 2,2’-дитиобис/5-метоксибензоил хлорид/. То ва съединение се използва без по-нататъшно пречистване.
Получаване Н
2,2’-дитиобис/3-метилбензоил хлорид/
Смес от 2,2’-дитиобис /3-метилбензоена киселина/ /2.9 g, 8.6 mmol/ и тионил хлорид /40 ml/ реагира съгласно процедурата, описана в Получаване А, за да се получат 2.6 g от 2,2’-дитиобис/3-метилбензоил хлорид/. Това съединение се използва без по-нататъшно пречистване.
Получаване I 2,2’-дитиобис/4-метилбензоил хлорид/ Смес от 2,2’-дитиобис/4-метилбензоена киселина/ /3.8 g, 11.9 mol /и тионил хлорид /50 ml/ реагира съгласно процедурата, описана в Получаване А, за да се получи 3.6 g от 2,2’-дитиобис/4-метилбензоил хлорид/. Съединението се използва без по-нататъшно пречистване.
Получаване J
2,2’-дитиобис/5-метилбензоил хлорид/
Смес от 2,2’-дитиобис/5-метилбензоена киселина/ /0.6 g, 1.8 mmol /и тионил хлорид /10 ml/ реагира съгласно процедурата, описана в Получаване А, за да се получи 0.3 g от 2,2’-дитиобис/5-метилбензоил хлорид/. Съединението се използва без по-нататъшно пречистване.
Получаване К
2,2’-дитиобис/6-метилбензоил хлорид/
Смес от 2,2’-дитиобис/6-метилбензоена киселина/ /0.6 g, 1.8 mmol /и тионил хлорид /10 ml/ реагира съгласно процедурата, описана в Получаване А, за да се получи 0.3 g от 2,2’-дитиобис/6-метилбензоил хлорид/. Съединението се използва без по-нататъшно пречистване.
Получаване L
2,2’-дитиобис/3-пиридинкарбонил хлорид/
Смес от 2,2’-дитиобис/3-пиридинкарбоксилна киселина/ /1.5 g, 4.8 mmol/ и тионил хлорид /20 ml/ реагира съгласно процедурата, описана в Получаване А, за да се получат
1.3 g от 2,2’-дитиобис/3-пиридинкарбонил хлорид/. Съединението се използва без по-нататъшно пречистване.
Получаване М
4-/З-оксо-З Н-бензо/d /изотиазол-2-ил/ бензенсулфонамид
Разтвор от 60 ml метанол и 60 ml тетра хидрофуран се охлажда до 0°С и се обработва на капки с 3.9 g /30.0 mmol/ хлборокарбонилсулфенил хлорид. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 20 min и се обработва с 9.0 g /29.2 mmol/ 2-тио-М-/4-сулфамоилфенил/бензамид /Пример 6/. Реакционната смес се разбърква при температура 0°С за 0.5 h и се оставя при стайна температура над 18 h. Суспензията се разрежда с 200 ml етер, разбърква се един час и твърдото вещество се отделя чрез филтруване. След промиване с етер, твърдото вещество се изсушава под вакуум, за да се получат 7.8 g от заглавното съединение. Допълнително се получават 2.2 g чрез концентриране на матерните разтвори и остатъкът се превръща в прах с етер.
Т.т. на двете фракции е 283-285°С.
Получаване N / S-R*,R*//-З-метил-2-/оксо-ЗН-бензо/d /изотиазол-2-ил /пентанова киселина
Разбъркана, със стайна температура суспензия на 5.3 g /10.0 mmol / /S-R*,R*//-2-/2/2-/1 -карбокси-2-метил-бутилкарбамоил/фенилдисулфанил бензоиламино/-3-метил-пентанова киселина/получена чрез главния метод на пример 5/ в 200 ml дихлорметан се обработва на капки с 2.4 g /15.0 mmol/ течен бром. Реакционната смес се разбърква при стайна температура за два часа, и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се превръща в прах с дихлорметан, който също се изпарява под вакуум, за да се отдели излишният бром. Остатъкът се разпределя между дихлорометан/ 5% натриев бикарбонат /200 ml всеки/. Водният солй се отделя, промива се с дихлорметан и се подкислява до pH 1.5 с 6.0 М солна киселина. След екстрахиране с дихлорметан /2 х 75 ml/, събраните органични слоеве се промиват с вода, изсушават (MgSO4), филтруват и изпаряват под вакуум, за да се получат 4.8 g от заглавното съединение, т.т. 50-52°С.
Получаване О 2-меркаптобензофенон
Към разтвор на Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилен диамин /4.4 g, 0.038 mol/ и тиофенол /2 g, 0.018 mol/ в циклохексан /40 ml/ се добавя на капки п-бутиллитий /24 ml, 0.038 mol/ при стайна температура. Суспензията се разбърква под азотна атмосфера за 16 h, последвано от добавяне на капки на N-метокси-М-метилбензамид /3.3 g, 0.019 mol/ . След разбъркване в продължение на 20 min, реакционната смес се добавя към студен воден разтвор на НС1 (IN). Продуктът се разпределя между етилов ацетат и подкислен разтвор. Слоевете се разделят и органичната част се промива с луга, изсушава (Na2SO4), филтрува се и филтратът се концентрира под вакуум. Получената течност се пречиства, като се използва силикагелова хроматография /75% хексан/25% етилов ацетат/, за да се получат 2.3 g от заглавното съединение като вискозна жълта течност.
NMR(CDC13) 87.8-7.2 (m,9H), 4.2 (s, ΙΗ) ppm.
Получаване P
2-меркапто-5-хлор-бензенсулфонамид
Към 34,0 g /0.15 mol/ 2,5-дихлор-бензен сулфонамид в 200 ml DMF се добавят 16.0 g/0.28 ml/ натриев хидрогенасулфид. Сместа се загрява на обратен хладник 18 h, след това се охлажда, концентрира и твърдите вещества се събират чрез филтруване. Твърдите вещества се разтварят в гореща вода, pH се довежда до 4 и утайката се филтрува. Този материал се изсушава, за да се получат 10.1 g от заглавното съединение, т.т. 142-144°С.
Получаване Q 2-хлоро-5-нитробензамид Смес на 2-хлор-5-нитробензоена киселина /15.0 g, 74.0 mmol/ в 200 ml дихлорметан реагира при 24°С с оксалилов хлорид /16.2 ml, 186.0 mmol/ и каталитично количество диметилформамид. След три часа разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се разтваря отново в 200 ml пресен дихлорметан. Разтворът се охлажда до 0°С и амоняк барботира в разтвора за 5 min, докато продуктът се утаи от разтвора. Продуктът се събира чрез филтруване, за да се получат 6.8 g от 2-хлор-5нитро бензамид, т.т. 174-175°С;
NMR (DMSO-d6) 8 8.2 (m,2H), 8.2 (s, 1Н), 7.8-7.9 (m,2H).
Пример 1. 2,2’-дитиобис-4’-/сулфамоилбензанилид/ /Общ метод/
Разтвор на 2,2’-дитиобисбензоилов хлорид /5.0 g, 14.0 mmol / в 50 ml дихлорметан се добавят на капки към разтвор на 4-/аминосулфонил/-анилин /6.2 g, 36.0 mmol/ в 125 ml пиридин, охладен до 0°С. Сместа се разбърква за 18 h при 0°С и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива с IN НС1, вода и се изсушава под вакуум, за да се получат 7,6 g непречистен продукт. Този непречистен материал /6.5 g/ се суспендира в 50 ml диетилформамид /60 ml етанол, филтрува се и се утаява от филтрувания разтвор чрез добавянето на 10 ml 4% воден разтвор на NaHCO3. Продуктът се събира чрез филтруване, промива с етанол и вода, за да се получат 4.3 g от заглавното съединение, т.т. 311-312°С;
NMR (DMSO-d6): 10.9 (s, 2Н), 7.7-8.0 (m, 12Н), 7; 5 (m, 2Н 7.4 (m,2H); 7.3 -(s,4H)
Пример 2. 2,2’-дитиобис-Н-/4-//метиламино/сулфонил/ фенил-бензамид
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 1, като се използва 2,2’-дитиобисбензоилов хлорид /2,2 g, 6.0 mmol /в 15 ml дихлорметан и 4-//-метиламино/сулфонил/анилин/3.0 g, 16.0 mmol/ в 20 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от диметилформамид, етанол, и 4% воден разтвор на NaHCO3, за да се получат 1.9 g от заглавното съединение, т.т. 245-247°С;
NMR (DMSO-d6): 8 10.9 (s, 2Н), 7.9 (m,4H), 7.7-7.8 (m, 8Н), 7.5 (m,2H), 7.3-7.4 (m, 6H), 2.4 (m,6H).
Пример 3. 2,2’-дитиобис-М-/4//1-метилетил/амино/сулфонил/-фенил/ бензамид
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 1, като се използват 2,2’-дитиобисбензоил хлорид /1.3 g 3.0 mol/ в 30 ml дихлорметан и 4-//1-метилетиалмино/ сулфонил/ анилин в 30 ml пиридин. Непречистеният продукт рекристализира от диметилформамид, етанол и вода, за да се получат 0.7 g от заглавното съединение, т.т. 146-148°С;
NMR (DMSO-d6): 8 10.9 (s,2H), 7.9 (d, 4Н), 7.7-7.8 (m,8H), 7.5 (m, 4H), 7.4 (m,2H),3.2 (m,2H), 0.9 (d,12H).
Пример 4. 2,2’-дитиобис-М-/4-//ацетиламино/сулфонил / фенил/-бензамид
Съединението се получава съгласно общия метод от пример 1, като се използват 2,2’дитиобисбензоил хлорид /3.0 g, 8.0 mmol/ в 30 ml дихлорметан и 4-//ацетиламино/сулфонил/анилин/5.6 g, 26.0 mmol/ в 100 ml пиридин. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел в колона, като се използва хлороформ/метанол /l:lv/v/ като подвижна фаза. Чистите фракции се обединяват, концентрират под вакуум, за да се осигури твърдо вещество, което след това рекристализира от етанол/вода/1:1 v/v/, за да се получат 0.5 g от 2,2’дитиобис-Н-/4-//ацетиламино/сулфонил/фенил/-бензамид, т.т. 180-182°С;
NMR (DMSO-d6): 8 12.0 (b, 2Н), 11.0 (s,2H), 7.8-8.0 (m,16H), 7.5 (m,2H), 7.4 (m,2H), 1.9 (s, 6H).
Пример 5. 2-//2-//1-карбокси-2-метилбутилкарбамоил/фенил дисулфанил-бензоил/амино/-3-метилпентанова киселина
Рацемичен изо-левцин /26.2 g, 0.2 mol) се суспендира в 100 ml абсолютен етанол и се обработва с разтвор на натрий /4.6 g, 0.2 mol) в 100 ml етанол, след което се охлажда до 50°С. Добавя се на части 2,2’-дитиобисбензоил хлорид /17.2 g, 0.5 ml/ и разтворът се разбърква 18 h. Разтворителят се отделя под вакуум и твърдото вещество се разтваря във вода и филтрува, за да се отделят всякакви неразтворими материали. Съединението се утаява от филтрата чрез добавяне на IN НС1 до крайно pH = 3 и се събира чрез филтруване. Продуктът отново се разтваря във вода, като се използва NaHCO3, обработва се с активен въглен, филтрува се и се утаява с добавяне на IN НС1 до pH = 3. Тази процедура се повтаря отново, за да се получат 8.9 g от заглавното съединение. Съединението рекристализира от 60% воден разтвор на етанол, за да се получат 1.3 g от заглавното съединение, т.т. 216218°С;
NMR (DMSO-d6): 5 12.7 (s.2H), 8.6-8.8 (m,2H), 7.6 (m,4H), 7.4 (m,2H), 7.3 (m, 2H),
4.3- 4.6 (m,2H), 2.0 (m,2H), 1.5 (m,2H), 1.3 (m,lH), 0.9 (m,12H).
Пример 6. 2-тио-№/4-сулфамоилфенил/ беназамид
2,2’-дитиобис/4’-сулфамоил/бензанилид /0.1 g, 0.2 mmol/ се разтварят в 4 ml диметилформамид и 1.6 ml 2.7% Na2PO4. Добавя се дитиотреитол /0.1 g, 0.7 mmol/ и сместа се оставя да се разбърква за 0.5 h. Добавя се мравчена киселина /10 ml 10% воден разтвор/, за да се утаи продуктът, който се събира чрез филтруване, промива се с вода и диетилов етер, за да ес получат 72 mg от 2-тио N-М-сулфамоилфенил/-бензамид, т.т. 230-231°С;
NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (s.lH), 7.9 - 7.7 (m,4H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (m,IH),
7.3- 7.2 (m,3H).
Пример 7. 2,2’-дитиобис-5-нитробензамид 2-хлоро-5-нитробензамид /6.8 g, 33.0 mmol/ се загрява на обратен хладник в 90 ml етанол и се обработва на части с Na2S.9H2O (2.6 g, 20.5 mmol) и сяра (0.7 g, 20.5 mmol). Сместа се загрява на обратен хладник в продължение на един час, след това се охлажда до стайна температура, при което се образува твърдо вещество. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване, за де се получат 2.6 g от заглавното съединение, т. 266-269°С;
NMR (DMSO-d6): δ 8.7 (s, 2Н), 8,7 (s, 2Н), 8.3 (m,2H), 8.0 (s, 2H), 7.8 (m,2H).
Пример 8. 2,2’-дитиобис-5-аминобензамид 2,2’-дитидоис-5-нитробензамид /2.6 g, 7.0 mmol/ от пример 7 се добавя на части към загряване на обратен хладник суспензия на редуцирано желязо /8.7 g/ в 65 ml вода, съдържаща 0.1 ml оцетна киселина. Получената суспензия се загрява на обратен хладник в продължение на 2 h, след което се охлажда до стайна температура. Суспензията се прави силно основна /рН=10/ чрез добавянето на 14 ml IN NaOH и се филтрува. Към разтвора се добавя оцетна киселина, за да се получи pH = 7. Докато барбутира кислород в разтвора, се поддържа pH = 6 - 7 чрез добавянето на оцетна киселина. Постепенно се образува твърдо вещество и се филтрува, за да се получат 1.1 g от 2,2’-дитиобис-5-аминобензамид, т.т. 188190°С;
NMR (DMSO-d6): 7.7 (s,2H), 7.2-7.3 (m,4H), 6.5-6.6 (m,4H), 5.3 (s,4H).
Пример 9. 2,2’-дитиобис/5-ацетиламино/ бензамид
2,2’-дитиобис-5-аминобензамид /1.1 g,
3.4 mmol/ от пример 8 се разтваря в 6 ml ледена оцетна киселина на парна баня и се обработва с оцетен анхидрид /0.7 ml, 7.2 mmol/. Докато се охлажда, продуктът се утаява от разтвора. Допълнително се добавят 4 ml оцетна киселина и 0.1 ml оцетен анхидрид и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 10 min. Сместа се охлажда до стайна температура. Суровият продукт се извлича чрез филтруване и рекристализация от смес диметилформамид: диметил сулфоксид: вода /30:30: 40 v/v/v), за да се получат 0.8 g от 2,2’-дитиобис-/5-ацетиламино/-бензамид, т.т. 301-303°С;
NMR (DMSO-d6): δ 10.1 (s, 2Н), 8.0 (s, 2Н), 7.8 (s,2H), 7.5 (s, 6H), 2.0 (s, 6H).
Пример 10.5-ацетиламино-2-тиобензамид 2,2’-дитиобис-5-/ацетоамидобензамид/ от пример 9 /80 mg, 0.2 mmol/ частично се разтваря в 3 ml диметилформамид и 1,5 ml 2.7 % NaH2PO4. Постига се хомогенен разтвор с добавянето на дитиотреитол /0.1 g, 0.7 mmol/ и след 20 min се добавя 10 ml 10% оцетна киселина. Разтворителите се отделят под вакуум, остатъкът се суспендира във вода и твърдото вещество се отделя чрез филтруване, за да се получат 22 mg от заглавното съединение, т.т. 148-149°С;
NMR (DMSO-d6): 10.0 (s. 1Н), 7.9 (s, 1H),
7.7 (s,lH), 7.5 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 5.2 (s, 1H), 2.0 (s, 3H).
Пример 11. 2,2’-дитиобис/3’-сулфамоилбензанилид/
Това съединение се получава съгласно общите методи, описани в пример 1, като се използват 2,2’-дитиобисбензоил хлорид /3.0 g/, /8.7 mmol/ в 30 ml дихлорметан и 3-/аминосулфонил/-анилин /3.7 g, 21.0 mmol/ в 50 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от смес на диметилформамид, етанол, и вода, за да се получат 4.2 g от заглавното съединение, т.т.222-225°С.
Пример 12. 2,2’-дитиобис/ N-//4-/aMKносулфонил/ фенил/метил/-бензамид/
Суспензия на 4-/аминометил/бензенсулфонамид хидрохлорид хидрат /6.5 g, 29 mmol/ в 100 ml пиридин се оставя да се разбърква с N-метил-М-/триметилсилил/ацетамид/13.4 ml, 83.0 mmol/, докато се получи хомогенен разтвор. Разтворът се охлажда до 0°С-5°С и разтвор на 2,2’-дитиобисбензоил хлорид /4.0 g, 16.0 mmol/ в 20 ml дихлорметан се добавя на капки. Полученият разтвор се оставя да се разбърква в продължение на 18 h и дихлорметана се отделя под вакуум. Суровият продукт се утаява чрез добавянето на вода и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване. Суровият продукт рекристализира от смес на диметилформамид, етанол и вода, за да се получат 3.3 g от заглавното съединение, т.т. 267-269°С.
Пример 13. 2,2’-дитиобис-М-/4’-//циклопропиламино/-сулфонил/фенил/бензамид/ /
Това съединение се получава съгласно общите методи, описани в пример 1, като се използват 2,2’-дитиобисбензоил хлорид /1.3 g,
3.7 mmol/ в 10 ml дихлорметан и 4-/циклопропил-аминосулфонил/анилин /2.0, 9.4 mmol/ в 30 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от смес на диметилформамид, етанол и вода, за да се получат 1.0 g от заглавното съединение, т.т. 242-245°С.
Пример 14. 2,2’-дитиобис-М-/4’-//метоксиамино/-сулфонил/ фенил/бензамид//
Това съединение се получава съгласно общите методи, описани в пример 1, като се използват 2,2’-дитиобисбензоил хлорид /1.6 g,
4.7 mmol/ в 30 ml дихлорметан и 4-/метоксиаминосулфонил/-анилин /2.0 g, 9.9 mmol/ в 80 ml дихлорметан и 0.8 ml пиридин. Суровият продукт се промива с вода и метанол, за да се получат 2,4 g от заглавното съединение, т.т. 225-228°С.
Пример 15. 2,2’-дитиобис/М-/4-//2-пиримидиниламино/сулфонил/фенил/ бензамид/
Това съединение се получава съгласно общите методи, описани в пример 1, като се използват 2,2’-дитиобисбензоил хлорид /3.0 g,
8.7 mmol/ в 30 ml дихлорметан и 4-aMHHO-N-/ 2-пиримидинил/бензенсулфонамид /5.3 g, 21.7 mmol/ в 100 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от смес на диметилформамид, етанол и вода, за да се получат 3.9 g от заглавното съединение, т.т. 280°С.
Пример 16. 2,2’-дитиобис/М-/4-/иминосулфонил / фенил/-4-флуоробензамид/
Това съединение се получава съгласно общата процедура, описана в пример 1, като се използват 2,2’-дитиобис/-4-флуоробензоил хлорид/ /2.0 g, 5.2 mmol/ в дихлорметан /20 ml/ и 4-/аминосулфонил/-анилин/2.2 g, 13.0 mmol/ в пиридин /30 ml/. Суровият продукт рекристализира от смес на диметилформамид, етанол и вода, за да се получат 2,6 g от заглавното съединение, т.т. 309-310°С.
Пример 17. 2,2’-дитиобис/1Ч-/4-/аминосулфонил/фенил/-5-флуоробензамид/
Това съединение се получава съгласно общата процедура, описана в пример 1, като се използва 2,2’-дитиобис/5-флуоробензоил хлорид/ /2.0 g, 5.2 mmol/ в дихлорметан /20 ml/ и 4/аминосулфонил/-анилин /2.1 g, 11.6 mmol/ в пиридин /20 ml/. Суровият продукт рекристализира от смес на диметилформамид, етанол и вода, за да се получат 1.7 g от заглавното съединение, т.т.> 300°С.
Пример 18. 2,2’-дитиобис/М-/4-/аминосулфонил/фенил/-3-метоксибензамид/
Това съединение се получава съгласно общата процедура, описана в пример 1, като се използва 2,2’-дитиобис/3-метоксибензоил хлорид/ /0.9 g, 2.2 mmol/ в 8 ml дихлорметан и 4-/аминосулфонил/-анилин /1.0 g, 5.0 mmol/ в 15 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от смес на диметилформамид, етанол и вода, за да се получат 0,3 g от заглавното съединение, т.т. 188-189°С.
Пример 19. 2,2’-дитиобис/М-/4-/амино сулфонил/фенил/-4-метоксибензамид/
Това съединение се получава съгласно общата процедура, описана в пример 1, като се използват 2,2’-дитиобис/4-метоксибензоил хлорид/ /1.1 g, 2.7 mmol /в дихлорметан /10 ml/ и 4-/аминосулфонил/-анилин /1.1 g, 6.8 mmol/ в пиридин /15 ml/. Суровият продукт рекристализира от диметилформамид, етанол и вода, за да се получат 0.8 g от заглавното съединение, т.т. 315-316С.
Пример 20. 2,2’-дитиобис/М-/4-/аминосулфонил/фенил/-5-метоксибензамид/
Това съединение се получава съгласно общата процедура, описана в пример 1, като се използват 2,2’-дитиобис/5-метоксибензол хлорид/ /0.2 g, 0.4 mmol/ в 8 ml дихлорметан и 4/амионсулфонил/-анилин /0.2 g, 1.2 mmol/ в 10 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от смес на диметилформамид, етанол и вода, за да се получат 0.1 g от заглавното съединение, т.т. 242-243°С.
Пример 21. 2,2’-дитиобис/1Ч-/4-/аминосулфонил / фенил/-3-метилбензамид/
Това съединение се получава съгласно общата процедура, описана в пример 1, като се използва 2,2’-дитиобис/3-метилбенозил хлорид/ /0.8 g, 2.3 mmol/ в 10 ml дихлорметан и 4-/аминосулфонил/-анилин /1.0 g , 5.8 mmol/ в 15 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от смес на диметилформамид, етанол и вода, за да се получат 0.7 g от заглавното съединение, т.т. 308-309°С.
Пример 22. 2,2’-дитиобис/М-/4-/аминосулфонил / фенил/-4-метилбензамид
Това съединение се получава съгласно общата процедура, описана в пример 1, като се използват 2,2’-дитиобис/4-метилбензоил хлорид/ /2.0 g, 5.5 mmol /дихлорметан/20 ml/ и 4-/аминосулфонил/-анилин /3.4 g, 19.9 mmol/ в пиридин /40 ml/. Суровият продукт рекристализира от смес на диметилформамид, етанол и вода, за да се получат 2.1 g от заглавното съединение, т.т. 319-320°С.
Пример 23. 2,2’-дитиобис/М-/4-/аминосулфонил / фенил/-5-метилбензамид
Това съединение се получава съгласно общата процедура, описана в пример 1, като се използват 2,2’-дитиобис/5-метилбензоил хлорид/ /2.0 g, 5.3 mmol/ в дихлорметан /2 ml/ и 4-/аминосулфонил/-анилин/2.3 g, 13.3 mmol/ в пиридин /30 ml/. Суровият продукт рекристализира от смес на диметилформамид, етанол и вода, за да се получат 1.8 g от заглавното съединение, т.т. 307°С.
Пример 24. 2,2’-дитиобис/М-/4-/аминосулфонил/фенил/-4-метилбензамид
Това съединение се получава съгласно общата процедура, описана в пример 1, като се използват 2,2’-дитиобис/4-метилбензоил хлорид/ /1.0 g, 2.6 mmol/ в 10 ml дихлорметан и 4-/аминосулфонил/-анилин /1.2 g, 6.7 mmol/ в 15 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира веднъж от смес на диметилформамид, етанол и вода и след това от диетилсулфоксид и вода, за да се получат 42 mg заглавното съединение, т.т. 273-275°С.
Пример 25. 2,2’-дитиобис/1Ч-/4-/аминосулфонил/фенил/-3-пиридинкарбоксамид/
Това съединение се получава съгласно общата процедура, описана в пример 1, като се използват 2,2’-дитиобис/3-пиридинкарбонил хлорид/ /0.6 g, 1.6 mmol/ в 10 ml дихлорметан и 4-/аминосулфонил/-анилин /0.7 g, 4.1 mmol/ в 15 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от смес на диметилформамид, етанол и вода, за да се получат 0.1 g от заглавното съединение, т.т. 280°С.
Пример 26. Терциерен бутилов естер на / S-/R*,R*//-2-/2-2-/1 -терциерен бутоксикарбонил-2-метил-бутилкарбамоил/-6-флуоро-фенилдисулфанил/-3-флуоро-бензоиламино/-3-метилпентанова киселина /Общ метод/
Разтвор на 2,2-дитиобис/З-флуоробензоил хлорид/ /0.4 g 1.0 mmol/ в 10 ml дихлорметан се добавя на капки към разтвор на терциерен бутилов естер на L-изолевцин, менохидрохлорид /1.0 g 4.4 mmol/ и N- метил морфолин /0.5 ml, 4.4 mmol/ в 30 ml дихлорметан при 0-5°С. Полученият разтвор се оставя да се разбърква в продължение на 18 h и след това се оставя да се затопли до температура на околната среда. Сместа се екстрахира с 5 % лимонена киселина, вода, 8% NaNCO3, и луга. Органичният слой се изсушава с MgSO4, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства хроматографски /силициев дувокис: хексан/етилов ацетат/. Чистите фракции се обединяват и концентрират под вакуум, за да се получат 0.6 g от заглавното съединение.
Пример 27. Терциерен бутилов естер на /S-/R*,R*//-2-/2-2-/1-терциерен бутоксикарбонил-3-метил-бутуилкарбамоил/-5-флуоро-фе21 нилдисулфанил/-4-флуоробензоиламино/-3метил-пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2’-дитиобис/4-флуоробензоилхло- 5 рид/ /2.0 g, 5.7 mmol/ в 20 ml дихлорметан и терциерен бутилов естер на L-левкоцина, монохидрохлорид /2.8 g, 12,6 mmol/ и N-метил морфолин /3.0 ml, 27.0 mmol /в 60 ml дихлорметан. Суровият продукт рекристализира от 10 етилов ацетат, за да се получат 3.1 g от заглавното съединение.
Пример 28. Терциерен бутилов естер на /S-/R,R*//-2-/2-2-/1 -терциерен бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-4-флуоро-фенил- 15 дисулфанил/-5-флуоро-бензоиламино/-4-метилпентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2’-дитиобис/5-флуоробензоилхлорид/ /2.0 g, 5.2 mmol/ в 20 ml дихлорметан, терциерен бутилов естер на L-левкоцина, монохидрохлорид, /2.5 g, 11.4 mmol/ и N-метил морфолин /1.4 ml, 12.5 mmol/ в 30 ml дихлорметан. Суровият продукт рекристализира от 25 етилов ацетат, за да се получат 1.8 g от заглавното съединение.
Пример 29. Терциерен бутилов естер на / S-/R*,R*//-2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-6-метокси-фе- 30 нилдисулфанил/-3-метокси-бензоиламино/-4емтил пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2’-дитиобис/3-метоксибензоилхло- 35 рид/ /2.1 g, 5.4 mmol/ в 10 ml дихлорметан и терциерен бутилов естер на L-левкоцина, монохидрохлорид /2.7 g, 13.6 mmol/ в 30 ml пиридин. Суровият продукт се пречиства хроматографски /силикагел: хексан/етилов ацетат/. 40 Чистите фракции се обединяват и концентрират под вакуум, за да се получат 0.5 g от заглавното съединение.
Пример 30. Терциерен бутилов естер на /S-/R*,R*//-2-/2-/2-/l-TepuHepeH-6yTokcHkap- 45 бонил-3-метил-бутилкарбамоил/-5-метокси-фенилдисулфанил/-4-метокси-бензоиламино/-4метил пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се 50 използват 2,2’-дитиобис/4-метоксибензоилхлорид/ /1.1 g, 2.7 mmol/ в 10 ml дихлорметан и терциерен бутилов естер на L-левкоцина, монохидрохлорид /1.5 g, 6.8 mmol/ и N-метил морфолин /1.6 ml, 14.0 mmol/ в 25 ml дихлорметан. Суровият продукт рекристализира от етилов ацетат, за да се получат 1.2 g от заглавното съединение.
Пример 31. Терциерен бутилов естер на / S-/R*,R*//-2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-4-метокси-фенилдисулфанил/-5-метокси-бензоиламино/-4метил пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2’-дитиобис/5-метоксибензоилхлорид/ /3.2 g, 8.1 mmol/ в 30 ml дихлорметан и терциерен бутилов естер на L-левкоцина, монохидрохлорид /4.2 g, 18.8 mmol/ и N-метил морфолин /4.5 ml, 40.0 mmol/ в 30 ml дихлорметан. Суровият продукт рекристализира от етилов ацетат, за да се получат 2.4 g от заглавното съединение.
Пример 32. Терциерен бутилов естер на /S-/R*,R*//-2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-6-метил-фенилдисулфанил/-3-метил-бензоиламино/-4-метил пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2’-дитиобис/3-метилбензоил-хлорид/ /0.8 g, 2.3 mmol/ в 10 ml дихлорметан и терциерен бутилов естер на L-левкоцина, монохидрохлорид /1.2 g, 5.8 mmol/ в 15 ml пиридин. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел: хексан/ етилов ацетат/. Чистите фракции се обединяват и концентрират под вакуум, за да се получат 0.9 g от заглавното съединение.
Пример 33. Терциерен бутилов естер на /S-/R*,R*//-2-/2-/2-/1-терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-5-метил-фенилдисулфанил/-4-метил-бензоиламино/-4-метил пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2’-дитиобис/3-метилбензоил-хлорид/ /1.8 g, 7.8 mmol/ в 20 ml дихлорметан, L-левкоцин, терциерен бутилов естер, монохидрохлорид /4.0, 17.9 mmol/, и N-метил морфолин /4.6 ml, 41.0 mmpl/ в 60 ml дихлорметан. Суровият продукт рекристализира от етилов ацетат, за да се получат 1 1.9 g от заглавното съединение.
Пример 34. Терциерен бутилов естер на / S-/R*,R*//-2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-3-метил-фенилдисулфанил/-6-метил-бензоиламино/-4-метил пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2’-дитиобис/3-метилбензоил-хлорид/ /1.8 g, 7.8 mmol/ в 20 ml дихлорметан, L-левкоцин, терциерен бутилов естер, монохидрохлорид /4.0, 17.9 mmol/ и N-метил морфолин /4.6 ml, 41 mmol/ в 60 ml дихлорметан. Суровият продукт рекристализира от етилов ацетат, за да се получат 1.9 g от заглавното съединение.
Пример 35. Ди-терциерен бутилов естер на /8-/к*Щ*//-2-/2-/1,2-бистерциерен-бутоксикарбонил-етил-карбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-сукцинова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2’-дитиобис/бензоил хлорид//1.1 g,
3.2 mmol/ в 15 ml дихлорметан и ди-терциерен-бутилов естер на L-аспарагинова киселина, монохидрохлорид /2.0 g, 7.1 mmol/ и Nметил морфолин /1.6 ml, 14.5 mmol/ в 30 ml дихлорметан. Суровият продукт рекристализира от етилов ацетат, за да се получат 1.1 g от заглавното съединение.
Пример 36. Ди-терциерен бутилов естер на / S-/R*,R*//-2-/2-/2-/1 -бис-терциерен-бутоксикарбонил-пропил-карбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-глутарова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2’-дитиобис/бензоил хлорид/ /1.1 g, 3.2 mmol/ в 15 ml дихлорметан и ди-терциерен-бутилов естер на L-глутаминова киселина, монохидрохлорид /2.0 g, 6.7 mmol/ и N-метил морфолин /1.5 ml, 13.6 mmol/ в 30 ml дихлорметан. Суровият продукт рекристализира от етилов ацетат, за да се получат 0,8 g от заглавното съединение.
Пример 37. Ди-терциерен бутилов естер на /S-/R*,R*//-2-/2-/2-/1,4-бистерциерен-бутоксикарбонил-бутил-карбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-хексан дионова киселина.
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2’-дитиобис/бензоил хлорид/ /1.1 g,
3.2 mmol/ в 15 ml дихлорметан и ди-терцие рен-бутилов естер на L-2-аминоадипинова киселина, монохидрохлорид /2.0 g, 7.3 mmol/ и N-метилморфолин /1.7 ml, 15.4 mmol/ в 40 ml дихлорметан. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел :хексан/етилов ацетат/дихлорметан/. Чистите фракции се обединяват и концентрират под вакуум, за да се получат 1.1 g от заглавното съединение.
Пример 38. Терциерен бутилов естер на /R-/R*,R*// /2-/2-//терциерен-бутоксикарбонил-фенил-метил/-карбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-фенил-оцетна киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2'-дитиобис/бензоил хлорид/ /0,4 g,
1.3 mmol/ в 10 mL дихлорметан и терциеренбутилов естер на L-фенилглицин /0,6 g, 2,9 mmol/ и триетиламин /0,4 mL, 3,1 mmol/ в 30 mL дихлорметан. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел :хексан/етилов ацетат/. Чистите фракции се обединяват и концентрират под вакуум, за да се получат 0,2 g от заглавното съединение.
Пример 39. М,М’-/дитиобис/2,1-фениленкарбонил//бис L-серин бис/0-/1,1-диметилетил/ бис/Ι,Γ-диметилетил/ естер
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2'-дитиобис /бензоил хлорид/ /1,5 g,
4.4 mmol/ в 20 mL дихлорметан и L-серин-Отерциерен бутил етер-терциерен бутилов естер, монохидрохлорид /2,5 g, 9,8 mmol/ и N-метилморфолин /2,2 mL, 20,2 mmol/ в 30 mL дихлорметан. Суровият продукт рекристализира от етилов ацетат, за да се получат 1,5 g от заглавното съединение.
Пример 40. Бис 1,1-диметилетилов естер на М,М-/дитиобис/2,1 -фениленкарбонилимино/ -4,1-фенилен е-сулфонил/ бис L-аланин
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2'-дитиобис/бензоил хлорид/ /0,9 g, 2,6 mmol/ в 10 mL дихлорметан и 1,Г-диметилетилов естер на L-2-/4-амино-бензенсулфониламино/-пропионова киселина (M.N. Divanyan, et al., Khim. Farm. 1982; 16: 769 /1,5 g, 5,0 mmol/ и триетиламин /0,8 mL, 5,5 mmol/ в 30 mL дихлорметан. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел:хексан/етилов ацетат/. Чистите фракции се обединяват и концентрират под вакуум, за да се получат 0,4 g от заглавното съединение.
Пример 41. Бис 1,1-диметилов естер на N ,1Ч-/дитиобис/ 2,1 -фениленкарбонилимино/-
4,1-фенилен-карбонилимино/ бисЬ-аланин
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2'-дитиобис/бензоил хлорид/ /1,0 g,
2.6 mmol/ /в 12 ml дихлорметан и 1,1'-диметилов естер на Ь-2-/4-амино-бензоил-амино/-пропионова киселина /Р.А. Reddy, et al., Org. Prep. Proc. Int., 1990; 22:117 /2,0 g, 7,3 mmol/ и Nметил морфолин /0,7 ml, 6,0 mmol/ в 25 ml дихлорметан. Продуктът се утаява от реакционната смес и се извлича чрез филтруване, за да се получат 0,8 g от заглавното съединение.
Пример 42. Терциерен-бутилов естер на L,L-2-//2-/2-//1-терциерен-бутоксикарбонил-Зметил-бутил/-метил-карбамоил/-фениддисулфанил/-бензоил/-метил-амино/-4-метил-пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2'-дитиобис/бензоил хлорид/ /1,2 g,
3,3 mmol/ в 10 ml дихлорметан и L-N-метиллевцин-терциерен-бутилов естер /1,5 g, 7,5 mmol/ и триетиламин /1,2 ml, 8,2 mmol/ в 30 ml дихлорметан. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел:хексан/етилов ацетат/. Чистите фракции се обединяват и концентрират под вакуум, за да се получат 1,1 g от заглавното съединение.
Пример 43. Бис /1,1-диметилетилов/ естер на 4,4'-/дитиобис/2,1-фенилен-карбонилимино//бис бутанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 26, като се използват 2,2’-дитиобис/бензоил хлорид/ /2,0 g,
5.7 mmol/ в 25 mL дихлорметан и етилов естер на 1,1-диметил-4-аминобутанова киселина (J. Xie, et al., J. Med. Chem., 1989; 32: 1497 /0,6 g, 2,9 mmol/ и N-метилморфолин /1,3 mL, 11,4 mmol/ в 60 mL дихлорметан. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел:хексан/тетрахидрофуран/. Чистите фракции се обединяват и концентрират под вакуум, за да се получат 0,5 g от заглавното съединение.
Пример 44. Терциерен бутилов естер на /S-/R*,R*//2-/5-ацетиламино-2-/4-ацетиламино-2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-фенил-дисулфанил/-бензоиламино/-4-метил-пентанова киселина /Общ ме тод/
Разтвор на 2,2'-дитиобис/5-ацетиламинобензоена киселина/ /0,3 g, 0,5 mmol/ в 4 mL диметилформамид се обработва с разтвор на 1,3-дициклохексилкарбодиимид /0,3 g, 1,2 mmol/ и 1-хидроксибензотриазол хидрат /0,2 g, 1,2 mmol/ в 30 mL дихлорметан и се оставя да се разбърква в продължение на 1,5 h. След това сместа се обработва с терциерен-бутилов естер на L-левкоцин, монохидрохлорид /0,4 g, 1,7 mmol/ и се оставя да се разбърква в продължение на 18 h при температура на околната среда. Разтворителите се отделят под вакуум и остатъкът се разтваря в етилов ацетат и се филтрува. Етилацетатният разтвор се екстрахира с 0,5 N HCI, 8,0% NaHCO3, вода и се изсушава с MgSO4. Филтратът се концентрира под вакуум и непречистеното твърдо вещество рекристализира от дихлорметан, за да се получат 0.2 g от заглавното съединение.
Пример 45. Терциерен бутилов естер на /S-/R*,R*// 2-/5-етиламино-2-/4-етиламино-2/1 -терциерен-бутоксикарбонил-2-метил-бутилкарбамоил/-фенил-дисулфанил/ -бензоиламино/ -3-метил-пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 44, като се използват 2,2'-дитиобис/5-М-етиламинобензоена киселина/ /0,8 g, 2,0 mmol/ в 3 ml диметилформамид, 1,3-дициклохексилкарбодиимид /0,9 g, 0,43 mmol/ и 1-хидроксибензотриазол хидрат /0,7 g, 4,3 mmol/ в 50 ml дихлорметан, и терциерен бутилов естер на L-изолевцин, монохидрохлорид /1,1 g, 5,0 mmol/. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел : хексан/етилов ацетат/. Чистите фракции се обединяват и концентрират под вакуум, за да се получат 0,8 g от заглавното съединение.
Пример 46. /R-/R*,R*//2,2'-дитиобис/ N/2-хидрокси-1-фенил-етил/-бензамид /Общ метод/
Суспензия от /К/-2-амино-2-фенилетанол /1,0 g, 7,4 mmol/ в 50 ml дихлорметан се оставя да се разбърква с 14-метил-1Ч-/триметилсилил/ацетамид /3,4 ml, 21,1 mmol/, докато се получи хомогенен разтвор. Разтворът се охлажда до 0-5°С и се добавя разтвор на 2,2'дитиобис/бензоил хлорид/ /1,0 g, 2,9 mmol/ в 20 ml дихлорметан. Разтворът се разбърква в продължение на два часа и се добавя 1 ml от 50% оцетен воден разтвор, предизвикващ ута яване на суровия продукт от разтвора. Този твърд продукт се събира чрез филтруване, промива се с IN НС1, вода, и рекристализира от диметилформамид/вода, за да се получат 1,2 g от заглавното съединение, т.т. 235-236°С.
Пример 47. /S-/R*,R*// 2,2'-дитиобис/ Ν-/1 -/хидроксиметил/-3-метилбутил/-бензамид
Това съединение се получава съгласно общата процедура, описана в пример 46, като се използват ^/-2-амино-4-метил-1-пентанал /1,2 g, 10,7 mmol/, М-метил-М-/триметилсилил/ ацетамид /3,2 ml, 8,6 mmol/, 50 ml дихлорметан и 2,2'-дитио-бис/бензоил хлорид/ /1,5 g,
4,3 mmol/ в 20 ml дихлорметан. Суровият продукт рекристализира от диметилформамид/вода, за да се получат 0,6 g от заглавното съединение, т.т. 195-196°С.
Пример 48. Ь,Ь-2-/2-/2-/1-карбокси-2,2диметил-пропилкарбамоил/-фенилдисулфанил/ -бензоиламино/-3,3-диметил-бутанова киселина
Това съединение се получава съгласно общата процедура, описана в пример 46, като се използват 2-амино-3,3-диметил-бутанова киселина /1,5 g, 11,0 mmol/, М-метил-М-/триметилсилил/ ацетамид /11,1 ml, 69 mmol/, 100 ml дихлорметан и 2,2'-дитио-бис/бензоил хлорид/ /1,6 g, 4,5 mmol/ в 20 ml дихлорметан. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел: дихлорметан/етанол/. Чистите фракции се обединяват и концентрират под вакуум, за да се получат 24,0 mg от заглавното съединение, т.т. 132-135°С.
Пример 49. 2-/2-/2-/2-/1-/1 -карбоксиетилкарбамоил/-3-метил-бутилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-4-метил-пентаноиламино/-пропионова киселина, алтернативно наричана, /М-/2-//2-//-1-///1-карбоксиетил/ амино/карбонил/-3-метилбутил/амино/карбонил/фенил/дитио/бензоил// L-Leu-L-Ala
Това съединение се получава съгласно общата процедура, описана в пример 46, като се използват Ь-левцил-Ь-аланин хидрат /1,0 g, 4,9 mmol/, М-метил-М-/триметилсилил/ ацетамид /3,4 ml, 21 mmol/, 50 ml дихлорметан и
2,2-дитио-бис/бензоил хлорид/ /0,5 g, 2,0mmol/ в 20 ml дихлорметан. Суровият продукт рекристализира от диметил формамид/етанол/вода, за да се получат 0,5 g от заглавното съединение, т.т. 234-235°С.
Пример 50. /S-/R*,R·//-2-/2-/2-/1-карбокси-2-метил-бутилкарбамоил/-6-флуоро-фе нилдисулфанил/-3-флуоро-бензоиламйно/-3метил-пентанова киселина /Общ метод/
Към разтвор на терциерен бутилов естер на /S-/R*,R*//-2-/2-/2-/1-терциерен-бутоксикарбонил-2-метил-бутилкарбамоил/-6-флуорофенилдисулфанил/-3-флуоро-бензоиламино/-3метил-пентанова киселина /0,6 g, 0,8 mmol/ и анизол /1 ml/ в 10 ml дихлорметан при 0°С се добавя на капки 10 ml трифлуороцетна киселина. Сместа се оставя да се затопли до температура на околната среда. След 4 h се добавят 5 ml толуен и разтворителите се отделят под вакуум. Суровият продукт рекристализира от метанол/вода, за да се получат 0,2 g от заглавното съединение, т.т. 188-190°С.
Пример 51. /S-/R*,R8//2-/2-/2-/l-kapбокси-3-метил-бутилкарбамоил/-5-флуоро-фенилдисулфанил/-4-флуоро-бензоиламино/-4метил-пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използва терциерен-бутилов естер на /S-/R*,R*/ /-2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-5-флуоро-фенилдисулфанил/-4-флуоробензоиламино/-4-метил-пентанова киселина /3,1 g, 4,5 mmol/ от пример 27, 30 ml дихлорметан, 30 ml трифлуорооцетна киселина и 3,0 ml анизол. Суровият продукт рекристализира от диметилформамид/метанол/ вода, за да се получат 1,6 g от заглавното съединение, т.т. 261-262°С.
Пример 52. /S-/R*,R*//2-/2-/2-/ 1-карбокси-3-метил-бутилкарбамоил/-4-флуоро-фенилдисулфанил/-5-флуоро-бензоиламино/-4метил-пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват терциерен-бутилов естер на /S-/ R,R*/-2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3метил-бутилкарбамоил/-4-флуоро-фенилдисулфанил/-5-флуоробензоиламино/ -4-метил-пентанова киселина /2,1 g, 3,0 mmol/ от пример 28, 25 ml дихлорметан, 25 ml трифлуорооцетна киселина и 2,5 ml анизол. Суровият продукт рекристализира от метанол/вода, за да се получат 0,3 g от заглавното съединение, т.т. 247247°С.
Пример 53. /S-/R*,R*//2-kap6aMomi/-6метокси-фенилдисулфанил/-3-метокси-бензоиламино/-4-метил-пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват терциерен бутилов естер на /S-/ R*,R*//-2-/2-/2-/1-терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-6-метокси-фенилдисулфанил/-3-метокси-бензоиламино/-4-метилпентанова киселина /0,6 g, 0,7 mmol/ от пример 29, 10 ml дихлорметан, и 10 ml трифлуороцетна киселина. Суровият продукт се разтваря в 20 ml вода, съдържаща NaHCO} /90,0 mg, 1,1 mmol/, екстрахира се с етилов ацетат и се добавя разредена НС1 до pH = 2. Продуктът се екстрахира в етилов ацетат, промива с вода, изсушава с MgSO4, филтрува и разтворителят се отделя под вакуум, за да се получат 0,3 g от заглавното съединение, т.т. 131132°С.
Пример 54. /S-/R*,R*// 2-/2-/2-/ 1-карбокси-3-метил-бутилкарбамоил/-5-метокси-фенилдисулфанил/-4-метокси-бензоиламино/ -4метил-пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват терциерен-бутилов естер на /S-/ R* ,R*//-2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутил-карбамоил/-5-метокси-фенилдисулфанил /-4-метокси-бензоиламино/-4метил-пентанова киселина /1,2 g, 17,0 mmol/ от пример 30, 10 ml дихлорметан, 10 ml трифлуорооцетна киселина, и 1 ml анизол. Суровият продукт рекристализира от метанол/вода, за да се получат 0,8 g от заглавното съединение, т.т. 230-231 °C.
Пример 55. /S-/R*,R*//2-/2-/2-/l-kapбокси-3-метил-бутилкарбамоил/-4-метокси-фенилдисулфанил/-5-метокси-бензоиламино/-4метил-пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват терциерен-бутилов естер на /S-/ R*,R*//-2-/2-/2-/1-терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутил-карбамоил/-4-метокси-фенилдисулфанил/-5-метоксибензоиламино/-4метил-пентанова киселина /2,4 g, 3,4 mmol/ от пример 31, 25 ml дихлорметан, 25 ml трифлуорооцетна киселина и 2,5 ml анизол. Суровият продукт рекристализира от метанол/вода, за да се получат 0,7 g от заглавното съединение, т.т. 168-169°С.
Пример 56. /S-/R*,R*//2-/2-/2-/l-kapбокси-3-метил-бутилкарбамоил/-6-метил-фенилдисулфанил/-3-метил-бензоиламино/-4-метилпентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват терциерен-бутилов естер на /S-/ R*,R*//-2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутил-карбамоил/-6-метил-фенилдисулфанил/-3-метилбензоиламино/-4-метилпентанова киселина /0,9 g, 1,3 mmol/ от пример 32, 10 ml дихлорметан и 10 ml трифлуорооцетна киселина. Суровият продукт рекристализира от диметилформамид/вода, за да се получат 0,4 g от заглавното съединение, т.т. 210211°С.
Пример 57. /S-/R*,R*//2-/2-/2-/1-карбокси-3-метил-бутилкарбамоил/-5-метил-фенилдисулфанил/-4-метил-бензоиламино/-4-метилпентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват терциерен-бутилов естер на /S-/ R*, R* //-2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-5-метил-фенилдисулфанил/-4-метилбензоиламино/-4-метил-пентанова киселина /1,9 g, 2,8 mmol/ от пример 33, 20 ml дихлорметан, 20 ml трифлуорооцетна киселина и 2,0 ml анизол. Суровият продукт рекристализира от метанол/вода, за да се получат 1,4 g от заглавното съединение, т.т. 216-218°С.
Пример 58. L,L-/2-/2-/2-/l-kap6okcH-3метил-бутилкарбамоил/-3-метил-фенилдисулфанил/-6-метил-бензоиламино/-4-метил-пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват терциерен-бутилов естер на /S-/ R*,R*//-2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутил-карбамоил/-3-метил-фенилдисулфанил/-6-метилбензоиламино/-4-метилпентанова киселина /1,3 g, 1,9 mmol/ от пример 34, 10 ml дихлорметан и 10 ml трифлуорооцетна киселина. Суровият продукт рекристализира от етанол/вода, за да се получат 0,6 g от заглавното съединение, т.т. 233-235°С.
Пример 59. Ь,Ь-2-//2-/2-//1-карбокси3-метил-бутил /-метил-карбамоил/ -фенилдисулфанил/-бензоил/-метил-амино/-4-метил-пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват терциерен-бутилов естер на L,L-2-/ /2-/2-//1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метилбутил/-метил-карбамоил/-фенилдисулфанил/бензоил/метил-амино/-4-метил-пентанова кисе лина /1,1 g, 1,7 mmol/ от пример 42, 10 mL дихлорметан и 10 mL трифлуорооцетна киселина. Суровият продукт рекристализира от метанол/вода, за да се получат 0,4 g от заглавното съединение, т.т. 120°С.
Пример 60. /8-/И*,И*//2-/5-ацетиламино-2-/4-ацетиламино-2-/1 -карбокси-3-метил-бутилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-4-метил-пентанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват терциерен-бутилов естер на /S-/ R*,R*//2-/5-ацетиламино-2-/4-ацетиламино-2/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/ -4-метил-пентанова киселина /0,2 g, 0,2 mmol/ от пример 44, 10 mL дихлорметан и 10 mL трифлуорооцетна киселина. Суровият продукт рекристализира от диметилформамид/вода, за да се получат 0,1 g от заглавното съединение, т.т. 241-242°С.
Пример 61. М,1Ч’-/дитиобис//5-/етиламино/-2,1 -фенилен/карбонил//бис L-изо-левцин
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват терциерен-бутилов естер на /S-/ R*,R*//2-/5-етиламино-2-/4-етиламино-2-/1 терциерен-бутоксикарбонил-2-метил-бутил карбамоил/ -фенилдисулфанил/-бензоиламино/-3метил-пентанова киселина /0,8 g, 1,1 mmol/ от пример 45, 10 mL дихлорметан и 10 mL трифлуорооцетна киселина. Продуктът се промива с хексан/етер, за да се получат 0,6 g от заглавното съединение, т.т. 97-100“С.
Пример 62. L,L-2-/2-/2-/l,2-flHkap6okси-етилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-сукцинова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват ди-терциерен-бутилов естер на /S-/ R*,R*//-/2-/2-/1,2-бис-терциерен-бутоксикарбонил-етилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/ -сукцинова киселина /1,1 g, 1,4 mmol/ от пример 35, 10 mL дихлорметан, 10 mL трифлуорооцетна киселина и 1,0 mL анизол. Суровият продукт рекристализира от ацетон/етилов ацетат, за да се получат 0,1 g от заглавното съединение, т.т. 177-178°С.
Пример 63. L,L-2-/2-/2-/l,3-flHkap6okси-пропилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/ -пентандионова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват ди-терциерен-бутилов естер на /S-/ R*,R*//-/2-/2-/1,3-бис-терциерен-бутоксикарбонил-пропилкарбамоил/-фенилдисулфанил/бензоиламино/-пентандионова киселина /0,8 g, 1,0 mmol/ от пример 36, 10 mL дихлорметан, 10 mL трифлуорооцетна киселина и 1,0 mL анизол. Суровият продукт се разтваря в 20 mL вода, съдържаща NaHCO3, екстрахира се с етилов ацетат и се добавя разредена НС1 до pH = 2. Полученото твърдо вещество се регенерира чрез филтруване, за да се получат 0,3 g от заглавното съединение, т.т. 205-206°С.
Пример 64. /S-/R*,R*//2-/2-/2-/l,4-wiкарбокси-бутил карбамоил/-фенилдисулфанил/ -бензоиламино/-хександионова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват ди-терциерен-бутилов естер на /S-/ R*,R*//-2-/2-/2-1,4-бис-терциерен-бутоксикарбонил-бутилкарбамоил /-фенилдисулфанил / бензоиламино/-хександионова киселина /1,1 g,
1,4 mmol/ от пример 37, 10 mL дихлорметан, 10 mL трифлуорооцетна киселина и 1 mL анизол. Суровият продукт рекристализира от метанол/диметилформамид/вода, за да се получат 0,6 g от заглавното съединение, т.т. 259260°С.
Пример 65. 4,4'-/дитиобис/2,1-фенилен карбонилимино//бис бутанова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват бис /1,1-диметилетил/естер на 4,4’/ дитиобис/2,1 -фениленкарбонилимино//бис бутанова киселина /0,5 g, 0,9 mmol/ от пример 43, 10 ml дихлорметан, 10 ml трифлуорооцетна киселина и 1 ml анизол. Суровият продукт рекристализира от метанол/диметилформамид/ вода, за да се получат 0,6 g от заглавното съединение, т.т. 165-166°С.
Пример 66. L-L-2-/4-/2-/2-/4-/l-kap6okси-етилсулфамоил/-фенилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-бензенсулфониламино/-пропионова киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват бис 1,1-диметилетилов естер на Ν,Ν/ дитиобис/2,1 -фениленкарбонилимино/-4,1 -фенилен-сулфонил/бис L-аланин /0,4 g, 0,4 mmol/ от пример 40, 10 ml дихлорметан и 10 ml трифлуорооцетна киселина. Суровият продукт рекристализира от етанол/вода, за да се получат
0,2 g от заглавното съединение, т.т. 227-229°С.
Пример 67. /S-/R*,R*//2-/4-/2-/2-/4-/ 1 -карбокси-етилкарбамоил/-фенилкарбамоил/фенилдисулфанил/-бензоиламино/-бензоиламино/-пропионова киселина 5
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват бис 1,1-диметилетилов естер на Ν,Ν/ дитиобис/2,1 -фениленкарбонилимино/-4,1 -фениленкарбонилимино/бис-аланин /0,8 g, 1,0 mmol/ от пример 41, 10 ml дихлорметан, 10 ml трифлуорооцетна киселина и 1 ml анизол. Суровият продукт рекристализира от диметилформамид/вода, за да се получат 0,3 g от заглавното съединение, т.т. 265°С.
Пример 68. /S-/R*,R*///2-/2-//карбокси-фенил-метил/-карбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-фенилоцетна киселина
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 50, като се използват терциерен-бутилов естер на /S-/ R*,R*7/ /2-/2-//терциерен-бутоксикарбонилфенил-метил/-карбамоил/-фенилдисулфанил/бензоиламино/-фенил-оцетна киселина /0,2 g, 0,3 mmol/ от пример 38, 10 ml дихлорметан и 10 ml трифлуорооцетна киселина. Суровият продукт се разбърква с етер/хексан и се филтрува, за да се получат 73,0 mg от заглавното съединение, т.т. 231-232°С.
Пример 69. /S-/R*,R*// 3-терциерен-бутокси-2-/2-/2-/2-терциерен-бутокси-1 -карбокси-етилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-пропионова киселина
Разтвор на бис/0/1,1 -диметилетил/бис/ 1,1-диметилетилов/естер на Ν,Ν’-/λητηο6ηο/2,1фенилен карбонил//бис L-серин /1,0 g, 1,4 mmol/ от пример 39, в 30 ml метанол се обработва с 8 ml IN NaOH и се оставя да се разбърква 18 h. Метанолът се отделя под вакуум и остатъкът се разрежда с вода и екстрахира с етилов ацетат. Бавен поток от кислород се прекарва през водния слой, докато се добавя разредена НС1, за да се поддържа pH » 6-7. След завършване образуването на дисулфид /2-18 Ь/ се добавя разредена НС1 до pH = 3. Продуктът се събира чрез филтруване, промива с вода, изсушава и рекристализира от етилов ацетат, за да се получат 0,4 g от заглавното съединение, т.т. 206-207’С.
Пример 70.2,2'-дитиобис/5-метокси-бензамид/ /Общ метод/
Наситен разтвор на амоняк в пиридин /15 ml/ при 0°С до 5°С се обработва с разтвор на2,2'-дитиобис/5-метилбензоилхлорид/ /0,3 g, 0,6 mmol/ в 8 ml дихлорметан. Разтворът се оставя да се разбърква 4 h, разтворителите се отделят при понижено налягане и остатъкът се превръща в прах с разредена НС1. Суровият продукт рекристализира от диметилформамид и разреден NaHCO3, за да се получат 91 mg от заглавното съединение, т.т. 188-189°С.
Пример 71.2,2'-дитиобис/3-метокси-бензамид/
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 70, като се използват 2,2'-дитиобис/3-метоксибензоилхлорид/ /0,9 g, 2,3 mmol/ в 10 ml дихлорметан и 15 ml пиридин наситен с амоняк. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография / силикагел.’дихлорметан/ацетонитрил/. Чистите фракции се обединяват и концентрират под вакуум, за да се получат 92,0 mg от заглавното съединение, т.т. 188-189°С.
Пример 72. 2,2'-дитиобис/3-метил-бензамид/
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 70, като се използват 2,2'-дитиобис/3-метилбензоилхлорид/ /0,9 g, 2,3 mmol/ в 10 ml дихлорметан и 30 ml пиридин наситен с амоняк. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел :дихлорметан/ тетрахидрофуран/. Чистите фракции се обединяват и концентрират под вакуум, за да се получат 72,0 mg от заглавното съединение, т.т. 189-190°С.
Пример 73. 2,2'-дитиобис/5-//2,2-диметил- 1-оксопропил/амино/-бензамид /Общ метод/
2,2'-дитиобис-5-аминобензамид /0,7 g, 2,1 mmol/ се разтваря в 36 ml пивалинова киселина при загряване на обратен хладник и реагира с пивалинов анхидрид /1,1 ml, 5,3 mmol/. Допълнително разтворът се загрява на обратен хладник още един час, охлажда се до 40°С и се добавя етер. Суровият продукт се събира чрез филтруване и рекристализира от диметилформамид/вода, за да се получат 0,4 g от заглавното съединение, т.т. 288-289°С.
Пример 74. 2,2'-дитиобис/5-//трифлуороацетил/амино/-бензамид/
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 73, като се използват 2,2'-дитиобис-5-аминобензамид/ /0,7 g, 2,1 mmol/, трифлуорооцетна киселина /4 ml/ и трифлуорооцетен анхидрид /0,7 ml, 5,2 mmol/. Непречистеното съединение рекристализира от диметилформамид/вода, за да се получи 0,1 g от заглавното съединение, т.т. 262-263°С.
Пример 75.2,2'-дитиобис/5-/бензоиламино/-бензамид/
Разтвор на 2,2'-дитиобис-5-аминобензамид /0,5 g, 1,5 mmol/ в 30 ml диметилформамид и 20 ml тетрахидрофуран при 0°С до 5°С, реагира с бензоилхлорид /0,4 g, 3,3 mmol/ и разтворът се оставя да се разбърква 3 h. Добавя се вода по време на реакцията, продуктът се изолира чрез филтруване и рекристализира от диметилформамид/тетрахидрофуран/ вода, за да се получи 0,1 g от заглавното съединение, т.т. 273-274°С.
Пример 76. 3,3’-/дитиобис/2,1-фениленкарбонилимино/ /бис пропионова киселина
Към разтвор на натриев етоксид /13,7 g, 200,0 mmol/ в 100,0 ml етанол се добавя разтвор на 3-амино-пропионова киселина /30,0 g, 300,0 mmol/ в 100 ml етанол и сместа се охлажда до 0-5°С. Получената суспензия реагира с 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /17,2 g, 50,1 mmol/ и се оставя реакцията да се затопли до температура на околната среда. Суровият продукт се регенерира чрез филтруване, изсушава се и се разтваря във вода. Разтворът се обработва с активен въглен, филтрува се и се концентрира. Добавя се НС1 до pH = 3. Полученото твърдо вещество се възстановява чрез филтруване и рекристализира от етанол/вода, за да се получат 12,0 g от заглавното съединение, т.т. 201-203°С.
Пример 77. 2,2'-дитиобис/М-/4-/1,1-диметилетил/фенил/бензамид/ /Общ метод/
При температура 23°С разтвор на 2,2'дитиобисбензоил хлорид /1,20 g, 3,50 mmol/ в 25 ml дихлорметан се добавя към разтвор на 4-терциерен-бутиланилин /1,04 g, 6,99 mmol/ в 8 ml пиридин. Реакционната смес се разбърква 18 h при 23°С в азотна атмосфера. Сместа се концентрира, остатъкът се превръща в прах с 5% воден разтвор на НС1, и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване и се промива с вода, за да се получи суровият продукт. Суровият материал рекристализира от етилов етер-етанол, за да се получат 0,24 g от заглавното съединение, т.т. 135-138°С.
Пример 78.2,2'-дитиобис/М-/3-метилфенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват
2,2-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и m-толуидин /1,24 g,
11,6 mmol/ в 10 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от етилов етер-етилов ацетат, за да се получат 1,18 g от заглавното съединение, т.т. 193-195°С.
Пример 79. 2,2'-дитиобис/1Ч-/4-нитро-3/трифлуорометил/фенил/-бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 4-нитро-3-/трифлуорометил/анилин /2,39 g, 11,6 mmol/ в 19 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от етилов етер, за да се получат 0,25 g от заглавното съединение, т.т. 167-169°С.
Пример 80. 2,2'-дитиобис/М-/3-бромфенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 3-броманилин /1,98 g,
11,6 mmol/ в 16 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от етилов ацетат-хексани, за да се получат 1,99 g от заглавното съединение, т.т. 194-196°С.
Пример 81. 2,2'-дитиобис/М-/3,5-бис/ трифлуорометил/ фенил/-бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 3,5-бис/трифлуорометил/анилин /2,66 g, 11,6 mmol/ в 21 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от етилов ацетат-хексани, за да се получат 0,34 g от заглавното съединение, т.т. 213-214°С.
Пример 82. 2,2'-дитиобис/М-/4-хлоро-3трифлуорометил / фенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 2-амино-5-хлорбензотрифлуорид /2,30 g, 11,6 mmol/ в 18 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от етилов етер-хексани, за да се получат 0,59 g от заглавното съединение, т.т. 129-131°С.
Пример 83. 2,2'-дитиобис/М-/3,4дихлорфенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват
2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,04 g, 3,03 mmol/ в 25 ml дихлорметан и 3,4-дихлоранилин /0,982 g, 6,06 mmol/ в 8 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от етилов ацетат-хексани, за да се получат 0,184 g от заглавното съединение, т.т. 230-233°С.
Пример 84. 2,2'-дитиобис/М-/2,4-дихлорфенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 2,4-дихлоранилин /1,89 g, 11,7 mmol/ в 15 ml пиридин. Суровият продукт се превръща в прах с гореща смес от етилов ацетат, етанол и метанол /1:1:1/ и се филтрува, за да се получат 0,64 g от заглавното съединение, т.т. 227-228°С.
Пример 85.2,2’-дитиобис/Ь1-/3,4-диметилфенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,12 g, 3,26 mmol/ в 25 ml дихлорметан и 3,4-диметиланилин /0,79 g, 6,52 mmol/ в 8 ml пиридин. Суровият продукт се превръща в прах с етилов етер и се филтрува, за да се получат 0,28 g от заглавното съединение, т.т. 224-227°С.
Пример 86. 2,2'-дитиобис/М-/3,5-дихлорфенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 3,5-дихлоранилин /1,87 g, 11,7 mmol/ в 15 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от етанол, след това от етилов етер, за да се получат 0,78 g от заглавното съединение, т.т. 235-236°С.
Пример 87. 2,2'-дитиобис/М-/4-флуорофенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,00 g, 2,92 mmol/ в 20 ml дихлорметан и 4-флуороанилин /0,657 g, 5,91 mmol/ в 5 ml пиридин. Суровият продукт се превръща в прах с гореща смес етанол-етилов ацетат, филтрува се и рекристализира от етанол-DMF, за да се получат 0,14 g от заглавното съединение, т.т. 242-244°С.
Пример 88. 2,2'-дитиобис/1Ч-/3-трифлуорометил/фенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват
2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 3-аминобензотрифлуорид /1,87 g, 11,6 mmol/ в 15 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от етанол, след това от етилов етер, за да се получат 0,519 g от заглавното съединение, т.т. 167-168°С.
Пример 89. 2,2'-дитиобис/М-/2-метоксифенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и о-анизидин /1,42 g,
11,5 mmol/ в 10 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от етанол-етилов ацетат, след това отново от ацетонитрил-DMF, за да се получат 0,634 g от заглавното съединение, т.т. 154-155°С.
Пример 90. Диметилов естер на 3,3'-/ дитиобис/2,1 -фениленкарбонилимино//бис-2тиофенкарбоксилна киселина /Общ метод/
Разтвор на 2,2-дитиобисбензоилхлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан се добавя към разтвор на метил З-амино-2-тиофен-карбоксилат /1,82 g, 11,6 mmol/ в 14 ml пиридин при 23°С. Реакционната смес се разбърква 18 h при 23°С под азотна атмосфера. Образуваната утайка се събира чрез филтруване, след това се превръща в прах с 5% воден разтвор на НС1 и се промива с вода, за да се получи суровият продукт. Суровият материал първо рекристализира от етанол, след това от ацетонитрил-DMF, за да се получат 2,0 g от заглавното съединение, т.т. 250-252°С.
Пример 91. 2,2'-дитиобис/Ь1-/4-/трифлуорометил/ фенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,12 g, 3,26 mmol/ в 25 ml дихлорметан и 4-аминобензотрифлуорид /1,05 g, 6,53 mmol/ в 8 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от вода-DMF, за да се получат 0,47 g от заглавното съединение, т.т. 272-2750С.
Пример 92. 2,2'-дитиобис/ГЧ-/5-бромо-2пиримидинил/ бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват
2,2-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 2-амино-5-бромопиримидин /2,03 g, 11,7 mmol/ в 16 ml пиридин. Суровият продукт се превръща в прах с гореща смес от етилов ацетат и етанол, филтрува се и рекристализира първо от DMF, и след това от ацетонитрил-DMF, за да се получат 0,40 g от заглавното съединение, т.т. 249-253°С.
Пример 93. 2,2'-дитиобис/Ь1-/4-цианофенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 4-аминобензонитрил /1,38 g, 11,7 mmol/ в 11 ml пиридин. Суровият продукт се превръща в прах с гореща смес от етилов ацетат и етанол /1:1/, филтрува се и рекристализира от етанол-ОМР-вода, за да се получат 0,37 g от заглавното съединение, т.т. 239-241»С.
Пример 94. 2,2'-дитиобис/М-/4-/метилсулфонил/фенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 4-аминофенил метилсулфон /2,00 g, 11,7 mmol/ в 16 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от ацетонитрил-DMF, за да се получат 2,0 g от заглавното съединение, т.т. 236-238°С.
Пример 95. 2,2'-дитиобис/М-/6-хлор-4-пиримидинил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 90, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 4-амино-6-хлоропиримидин /1,51 g, 11,7 mmol/ в 12 ml пиридин. Суровият продукт се превръща в прах с гореща смес от етилов ацетат и етанол, филтрува се и рекристализира от ацетонитрил-DMF, за да се получат 0,38 g от заглавното съединение, т.т. 254-256’С.
Пример 96. 2,2'-дитиобис/Ь1-/4-йодофенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват
2,2-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 4-йодоанилин /2,54 g,
11,6 mmol/ в 20 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от вода-DMF, за да се получат 1,48 g от заглавното съединение, т.т. 268-271°С /разлагане/.
Пример 97. 2,2'-дитиобис/1Ч-/2-метилфенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват
2,2-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и о-толуидин /1,25 g,
11,7 mmol/ в 10 ml пиридин. Суровият продукт се превръща в прах с гореща смес от етилов ацетат и етанол и рекристализира от ацетонитрил-DMF, за да се получат 0,11 g от заглавното съединение, т.т. 224-225°С /разлагане/.
Пример 98. 2,2'-дитиобис/М-/2-етилфенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 90, като се използват
2,2-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 2-етиланилин /1,40 g,
11,6 mmol/ в 12 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира от ацетонитрил-DMF, за да се получат 1,0 g от заглавното съединение, т.т. 255-256°С.
Пример 99. 2,2'-дитиобис/К1-4-пиримидинил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 90, като се използват
2,2-дитиобисбензоил хлорид /3,00g, 8,74mmol/ в 75 ml дихлорметан и 4-аминопиримидин /1,66 g, 17,5 mmol/ в 14 ml пиридин. Суровият продукт се превръща в прах с гореща смес от ацетонитрил-DMF, титрува се и рекристализира от вода-DMF, за да се получат 0,08 g от заглавното съединение, т.т. 234-245°С.
Пример 100. 2,2'-дитиобис/1Ч-/2-хлорфенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 90, като се използват
2,2-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 4-амино-6-хлорпиримидин /2,39 g, 11,6 mmol/ в 19 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира първо от етанол-ацетон, след това от ацетонитрил-DMF, за да се получат 0,37 g от заглавното съединение, т.т. 247-249°С.
Пример 101. 2,2'-дитиобис/М-/3-нитрофенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват
2,2-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 3-нитроанилин /1,60 g,
11,6 mmol/ в 13 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира един път от етанол-етер, след това втори път от ацетонитрил-DMF-eoда, за да се получат 0,79 g от заглавното съединение, т.т. >270°С.
Пример 102. 2,2'-дитиобис/М-/2-/аминосулфонил/фенил / бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват
2,2-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 2-аминобензенсулфонамид /2,00 g, 11,6 mmol/ в 16 ml пиридин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 6 дни при 23°С под азотна атмосфера. Суровият продукт рекристализира от ацетонитрил, за да се получат 0,70 g от заглавното съединение, т.т. 150-151 °C /разлагане/.
Пример 103. 2,2'-дитиобис/М-/2-/1-метилетил/фенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 90, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан и 2-изопропиланилин /1,60 g, 11,6 mmol/ в 13 ml пиридин. Суровият продукт рекристализира двукратно от ацетонитрил-DMF, за да се получат 0,45 g от заглавното съединение, т.т. 235-237°С.
Пример 104. 2,2'-дитиобис/1Ч-/3-йодофенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2’-дитиобисбензоил хлорид /3,00 g, 8,74 mmol/ в 75 ml дихлорметан и 3-йодоанилин /3,82 g,
17,5 mmol/ в 17 ml пиридин. Суровият продукт се превръща в прах с горещ етанол, филтрува се и рекристализира отначало от водаDMF. След това от етилов ацетат-етер, за да се получат 0,45 g от заглавното съединение, т.т. 184-186°С /разлагане/.
Пример 105. Диетилов естер на /4-/2-/
2-/4-/диетокси-фосфорилметил/-фенилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-бензил/ -фосфонова киселина
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77 като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 mL дихлорметан и диетил 4-аминобензилфосфонат /2,90 g, 11,6 mmol/ в 23 ml пиридин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 дни при 23°С под азотна атмосфера. Суровият продукт рекристализира от ацетонитрил-DMF, за да се получат 2,60 g от заглавното съединение, т.т. 237-238°С /разлагане/.
Пример 106.4,4'-/дитиобис/2,1-фениленкарбонилимино/бисбензоена киселина/ /Общ метод/
Към суспензия на 4-аминобензоена киселина /1,60 g, 11,6 mmol/ в 20 ml пиридин, се добавя N-метил-М-триметилсилилацетамид /4,25 g, 29,2 mmol/, сместа се разбърква, до като се разтвори всичкото твърдо вещество, след това се добавя разтвор на 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан. Получената реакционна смес се разбърква в продължение на 18 h при 23°С под азотна атмосфера. След това сместа се концентрира и остатъкът се превръща в прах с 5% воден разтвор на НС1. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване и се промива с вода, за да се получи суровият продукт. Суровият материал рекристализира двукратно от ацетонитрил-DMF, след това се превръща в прах с горещ ацетонитрил и се филтрува, за да се получат 0,075 g от заглавното съединение, т.т. > 285°С.
Пример 107. 2,2'-дитиобис/2,1-фениленкарбонилимино/бисбензоена киселина
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 106, като се използват суспензия на 2-аминобензоена киселина /2,40 g,
17,5 mmol/ в 24 ml пиридин, 1Ч-метил-Л-триметилсилилацетамид /6,33 g, 43,6 mmol/ и 2,2'дитиобисбензоил хлорид /3,00 g, 8,74 mmol/ в 75 ml дихлорметан. Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 дни при 23°С под азотна атмосфера. Суровият материал се превръща в прах с ацетонитрил. Образува се твърдо вещество, което се събира чрез филтруване и рекристализира от ацетонитрил-ОМР-вода, за да се получат 0,90 g от заглавното съединение, т.т. 242-245°С /разлагане/.
Пример 108. /4-/2-/2-/4-карбоксиметилфенилкарбамоил/-фенил-дисулфанил/-бензоиламино/ -фенил/-оцетна киселина
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 106, като се използват суспензия от 4-аминофенилоцетна киселина /1,80 g, 11,6 mmol/ в 16 ml пиридин, N-метилN-триметилсилилацетамид /4,18 g, 28,8 mmol/ и 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /2,00 g, 5,83 mmol/ в 50 ml дихлорметан. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 дни при 23°С под азотна атмосфера. Суровият материал се превръща в прах с ацетонитрил, филтрува се и рекристализира от ацетонитрил-ОМР-вода, превръща се в прах с метанол и се филтрува, за да се получат 0,47 g от заглавното съединение, т.т. 257-260°С.
Пример 109. 2,2'-дитиобис/М-/4-аминофенил/бензамид/дихидрохлорид
Към разтвор на 2,2'-дитиобис/М-/4-нитрофенил/бензамид/ /0,309 g, 0,565 mmol/ в ml метанол се добавя Ra-Ni /0,3 g/. Получената реакционна смес се разбърква при 23°С в продължение на 30 h под водородна атмосфера. Катализаторът се отделя чрез филтруване и филтратът се смесва с 10 ml концентриран воден разтвор на НС1, след това се концентрира под вакуум. Когато общият обем се намали до 10 ml, се образува твърдо вещество, което се събира чрез филтруване, превръща се в прах с ацетонитрил, и се филтрува, за да се получат 0,124 g от заглавното съединение, т.т. > 260°С.
Пример 110. 2,2'-дитиобис/М-/4-/аминокарбонил/фенил/бензамид/
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 77, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /4,00 g, 11,7 mmol/ в 100 ml дихлорметан и 4-аминобензамид /3,20 g,
23,5 mmol/ в 26 ml пиридин. Суровият продукт се превръща в прах с гореща смес от ацетонитрил и DMF, филтрува се, рекристализира от етанол-вода-DMF, превръща се в прах с гореща смес от метанол и DMF и се филтрува, за да се получат 0,563 g от заглавното съединение, т.т. > 270°С.
Пример 111. 2,2'-дитиобис/М-2-/диметиламино/етилбензамид/
Разтвор на 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 20 ml дихлорметан се добавя на капки към разтвор на Ν,Ν-диметилетилендиамин /0,8 ml, 7,0 mmol/ и триетиламин /1,2 ml, 9,0 mmol/ в 20 ml дихлорметан при 0°С. Сместа се разбърква в продължение на 40 h при стайна температура и след това се промива със солна луга, изсушава се над MgSO4 и се концентрира, за да се получат 0,9 g маслообразно твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря наново в хлороформ, изсушава се и се концентрира, за да се получат 0,82 g от заглавното съединение като масло;
NMR (CDC13): δ 8,02 (d, 2Н), 7,56 (m, 4Н), 7,39 (t, 4Н), 4,06 (t, 4Н), 2,74 (t, 4Н), 2,40 (s, 12Н).
Пример 112. /2-/2-/морфолин-4-карбонил/-фенилдисулфанил/-фенил/-морфолин-4ил-метанон
Разтвор на 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 20 ml дихлорметан се добавя на капки към разтвор на морфолин /0,64 ml, 7,0 mmol/ и триетиламин /1,2 ml, 9,0 mmol/ в 20 ml дихлорметан при 0°С. Сместа се разбърква в продължение на 16 h при стайна темпе ратура и след това се промива с IN НС1, солна луга, изсушава се над MgSO4 и се концентрира, за да се получат 1,12 g от заглавното съединение като порест материал, т.т. 103110°С;
NMR (CDC13): δ 7,68 (m, 2Н), 7,32 (m, 6Н), 3,79 (bs, 8Н), 3,61 (bs, 4Н), 3,25 (bs, 4Н).
Пример 113. /2-/2-/тиоморфолин-4-карбонил/-фенилдисулфанил/-фенил/-тиоморфолин-4-ил-метанон
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 112, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 20 ml дихлорметан и тиоморфолин /0,75 ml, 7,0 mmol/, триетиламин /1,2 ml, 9,0 mmol/ в 20 ml дихлорметан, за да се получат 1,08 g от заглавното съединение като порест материал, т.т. 90-92°С;
NMR (CDC13): δ 7,70 (dd, 2Н), 7,36 (m, 2Н), 7,28 (m, 2Н), 7,19 (m, 2Н), 4,06 (bs, 4Н), 3,52 (bs, 4Н), 2,76 (bs,4H), 2,55 (bs, 4H).
Пример 114.4,4'-/дитиобис/2,1-фениленкарбонил/ /бис-,бис/1,1 -диметилетил/естер-1 пиперазинкарбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 112, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 20 ml дихлорметан и t-бутил пиперазинкарбоксилат /1,4 g, 7,5 mmol/, триетиламин /1,2 ml, 9,0 mmol/ в 20 ml дихлорметан. Суровият продукт се хроматографира (SiO2, СНС13/ МЕОН 97/3), за да се получат 1,01 g от заглавното съединение като твърдо вещество, т.т. 9699°С;
NMR (CDC13): δ 7,68 (d, 2Н), 7,32 (m, 4Н), 7,20 (m, 2Н), 3,78 (bs, 4Н), 3,54 (bs, 4Н), 3,38 (bs, 4Н), 3,23 (bs, 4Н), 1,48 (s, 18Н).
Пример 115. 2,2'-дитиобис/М-циклопропил бензамид/
Разтвор на 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 20 ml дихлорметан се добавя на капки към разтвор на циклопропиламин /0,52 ml, 7,5 mmol/ и триетиламин /1,2 ml, 9,0 mmol/ в 20 ml дихлорметан. Веднага се образува твърдо вещество, сместа се разбърква в продължение на 3 h и след това се филтрува. Твърдото вещество се изсушава, за да се получат 0,65 g от заглавното съединение, т.т. 257-259°С;
NMR (DMSO-d6): δ 8,62 (d, 2Н), 7,61 (t, 4Н), 7,44 (t, 2Н), 7,29 (t, 2Н), 2,87 (m, 2Н),
0,73 (m, 4H), 0,61 (m, 4H).
Пример 116. /2-/2-/пиперазин-1-карбонил/-фенилдисулфанил/ -фенил/-пиперазин-1 илметанон, НС1 сол
Разтвор на 4,4'-/дитиобис/2,1-фениленкарбонил//бис-бис /1,1 -диметилетил/ естер-1 пиперазинкарбоксилна киселина /0,61 g, 0,95 mmol/ от пример 114 в 30 ml дихлорметан се охлажда до 0°С и се обработва с хлороводороден газ. Незабавно се образува твърдо вещество, сместа се разбърква в продължение на два часа и след това се филтрува. Твърдото вещество се изсушава, за да се получат 0,45 g от заглавното съединение, т.т. 250°С;
NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (bs, 4Н), 7,66 (d, 2Н), 7,51 (dd, 2Н), 7,42 (m, 4Н), 3,84 (m, 4Н); 3,41 (m, 4Н), 3,20 (m, 4Н), 3,08 (m, 4Н).
Пример 117. /2-/2-/-пиролидин-1-карбонил/-фенилдисулфанил/-фенил/-пиролидин-1 ил-метанон
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 112, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 15 ml дихлорметан и пиролидин /0,63 ml, 7,5 mmol/ и триетиламин /1,2 ml, 9 mmol/ в 20 ml дихлорметан, за да се получат 0,75 g от заглавното съединение като поресто вещество, т.т. 62-63°С;
NMR (CDClj): δ 7,65 (d, 2Н), 7,28 (m, 2Н), 7,21 (m, 4Н), 3,63 (t, 4Н), 3,19 (t, 4Н), 1,92 (q, 4Н), 1,83 (q, 4Н).
Пример 118. /2-/2-/3-хидрокси-пиролидин-1 -карбонил/-фенилдисулфанил/-фенил/-/
3-хидрокси-пиролидин-1 -ил/-метанон
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 112, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 15 ml дихлорметан и 3-хидроксипиролидин хидрохлорид /0,93 g, 7,5 mmol/, триетиламин /2,3 ml, 16 mmol/ в 20 ml дихлорметан. Суровият продукт се хроматографира (SiO2, СНС13/ МЕОН; 95/5), за да се получат 0,21 g от заглавното съединение като поресто вещество, т.т. 168-172°С;
NMR (CDC13): δ 7,70 (dd, 2Н), 7,36-7,19 (m, 6Н), 4,51 (bs, 2Н), 4,36 (bs, 2Н), 3,67 (m, 4Н), 3,41-3,15 (m, 6Н), 1,91 (m, 4Н).
Пример 119. /2-/2-/3-хидроксиметил-пиролидин-1 -карбонил/ -фенилдисулфанил/ -фенил/ -/3-хидроксиметил-пиролидин-1 -ил/-метанон
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 112, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 15 ml дихлорметан и 3-хидроксиметилпиролидин /0,76 g, 7,5 mmol/, триетиламин /1,2 ml, 9 mmol/ в 20 ml дихлорметан, за да се получат 0,65 g от заглавното съединение като поресто вещество, т.т. 169-171°С;
NMR (CDC13): δ 7,78 (m, 2Н), 7,36 (m, 2Н), 7,30 (m, 4Н), 3,60 (m, 8Н), 3,20 (m, 4Н), 2,42 (m, 2Н), 2,03 (m, 2Н), 1,72 (m, 4Н).
Пример 120. 1,1'-/дитиобис/2,1-фениленкарбонил//бис-4-пиперидин карбоксилна киселина “Isonipecotic” киселина /4-пиперидинкарбоксилна киселина/ /0,76 g, 6 mmol/, N-метил-И-триметилсилилацетамид и 3 капки пиридин се разбъркват при стайна температура в продължение на 2 h. Тази суспензия се добавя към филтруван разтвор на 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 15 ml дихлорметан. Разтворителят се отделя след 18 h и остатъкът се превръща в прах с IN НС1. Киселината се декантира и остатъкът се разтваря в ацетонитрил. След 24-часово престояване се образува утайка. Твърдото вещество се събира и изсушава, за да се получат 0,56 g от заглавното съединение, т.т. 250°С;
NMR (DMSO): δ 12,37 (bs, 2Н), 7,65 (m, 2Н), 7,45 (dd, 2Н), 7,34 (m, 4Н), 4,33 (d, 2Н), 3,26 (m, 4Н), 2,98 (m, 4Н), 1,92 (d, 2Н), 1,70 (d, 2Н), 1,50 (m, 4Н).
Пример 121.1,1'-/дитиобис/2,1-фениленкарбонил//бис-,бис/1,1 -диметилетилов/естер на /S-/R*,R*//-1Н-пиролидин-2-карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 111, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 15 ml дихлорметан и пролинЧ-бутилов естер /1,08 g, 6,3 mmol/, N-метилморфолин /0,99 ml, 9,0 mmol/ в 15 ml дихлорметан. След хроматографиране /SiO2, СНС13/МЕОН; 98/2/, се изолират като твърдо вещество 1,59 g от заглавното съединение, т.т. 60-64°С;
NMR (CDC13): δ 7,70 (m, 2Н), 7,33 (m, 4Н), 7,24 (m, 2Н), 4,57 (m, 2Н), 4,07 (m, ΙΗ), 3,79 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,46 (s, 9H).
Пример 122. /S-/R*,R*//-l,l'-/flHTHo6Hc/ 2,1 -фениленкарбонил//бис-1 Н-пиролидин-2карбоксилна киселина
Разтвор на 1,1'-/дитиобис/2,1-фениленкарбонил//бис-,бис/1,1 -диметилетилов/естер на /S-/R*,R*//-1Н-пиролидин-2-карбоксилна киселина /1,36 g, 2,2 mmol/ от пример 121 в 5 ml дихлорметан се обработва с 5 ml трифлуорооцетна киселина. Сместа се разбърква в продължение на 18 h, като се концентрира до масло и се превръща в прах с етер и вода. Лепливият остатък се разтваря в метанол, изсушава се над MgSO4 и се концентрира до твърдо вещество. Твърдото вещество се превръща в прах с дихлорметан, филтрува се и филтратът се изпарява, за да се получат 0,78 g от заглавното съединение като поресто вещество, т.т. 89-90°С /разлагане/;
NMR (CDC13): δ 7,71 (d, 2Н), 7,43-7,20 (m, 6Н), 4,76 (m, 2Н), 3,28 (m, 4Н), 2,39 (m, 2Н), 2,18 (m, 2Н), 2,10-1,85 (m, 4Н).
Пример 123. Бис/1,1-диметилетилов/естер на /S-/R*,R*//-N,N’-/aHTHo6Hc/2,1-фениленкарбонил-1,3-пиролидинил/ / бис-карбаминова киселина
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 112, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 15 ml дихлорметан и ВОС-3-амино-1Н-пиролидин /1,4 g, 7,7 mmol/, триетиламин /1,2 ml, 9,0 mmol/ в 20 ml дихлорметан. Сместа се разбърква в продължение на 18 h и се хроматографира (SiO2, СНС13:МЕОН; 95/5), за да се получат 0,51 g от заглавното съединение като поресто вещество, т.т. 115-118°С;
NMR (CDC13): δ 7,73 (m, 2Н), 7,36 (m, 2Н), 7,25 (m, 4Н), 5,15 (bs, 2Н), 4,23 (m, 2Н), 3,90-3,12 (m, 8Н), 2,18 (m, 2Н), 1,86 (m, 2Н), 1,47 (s, 18Н).
Пример 124. 4,4'-дитиобис/2-фениленкарбонилиминометилен/бис-бензоена киселина
4-аминометилбензоена киселина /0,95 g, 6,3 mmol/ в 15 ml 1,1,1,3,3,3-хекса метилдисилазан се загрява на обратен хладник в продължение на 2 h, като се получава разтвор. Този разтвор се охлажда, концентрира, разтваря в 15 ml дихлорметан и се филтрува в разтвор на 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 15 ml дихлорметан. След 18 h сместа се концентрира, остатъкът се превръща в прах с горещ етанол и се филтрува. Твърдото вещество се изсушава, за да се получат 0,60 g от заглавното съединение, т.т. > 250°С;
NMR (DMSO): δ 12,85 (bs, 2Н), 9,24 (t, 2Н), 7,87 (d, 4Н), 7,68 (d, 2Н), 7,60 (d, 2Н),
7,43 (m, 6Н), 7,27 (t, 2Н), 4,51 (d, 4Н).
Пример 125. 2,2'-дитиобис/М-ацетил-Ь(метил/бензамид
М-метил-И-триметилсилилацетамид /2,4 ml, 15 mmol/ и пиридин /0,1 ml/ се добавят към разтвор на 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 15 ml дихлорметан. Разтворът се разбърква в продължение на 18 h и се концентрира до масло. Маслообразният остатък се превръща в прах с IN НС1 и след това се хроматографира (SiO2, CDC13), за да се получат 0,41 g от заглавното съединение като масло;
NMR (CDC13): δ 7,68 (dd, 2Н), 7,38 (m, 2Н), 7,29 (m, 4Н), 3,06 (s, 6Н), 2,36 (s, 6Н).
Пример 126. М,1Ч’-бис/дитиобис/2,1-фениленкарбонил/бис/6-///1,1 -диметилетокси/ карбонил/амино/-Ь-норлевцин/бис/1,1 -диметилетилов/естер
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 111, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 15 ml дихлорметан и М-ВОС-лизинЧ-бутилов естер хидрохлорид /2,24 g, 6,6 mmol/, N-метилморфолин /1,65 g, 15 mmol/ в 20 ml дихлорметан. Съединението се пречиства хроматографски (SiO2, СНС13/МЕОН; 95/5), за да се получат 2,25 g от заглавното съединение като поресто вещество, т.т. 81-83°С;
NMR (CDC13): δ 7,72 (d, 2Н), 7,52 (d, 2Н), 7,32 (t, 2Н), 7,18 (t, 2Н), 6,73 (bs, 2Н), 4,63 (m, 4Н), 3,07 (m, 4Н), 1,93 (m, 2Н), 1,76 (m, 2Н), 1,45 (s, 18Н).
Пример 127. М,М’-/дитиобис/2,1-фениленкарбонил/бис-Ь-аргинин-бис/1,1 -диметилов/ естер
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 111, като се използват 2,2'-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ в 15 ml дихлорметан и аргининЧ-бутилов естер хидрохлорид /1,48 g, 6,6 mmol/, N-метилморфолин /1,65 ml, 15 mmol/ в 20 ml дихлорметан. Образува се утайка, която се събира и промива с етер. Твърдото вещество се обработва с кипящ изопропанол и се филтрува на горещо, за да се получат 1,15 g от заглавното съединение.
NMR (DMSO): δ 8,91 (d, 2Н), 7,63 (d, 4Н), 7,46 (m, 4Н), 7,31 (t, 2Н), 6,98 (bs, 2Н), 4,60 (m, 2Н), 2,70 (m, 2Н), 2,57 (m, 2Н), 1,41 (s, 18Н).
Пример 128.1Ч,М’-/дитиобис/2,1-фени ленкарбонил/бис-Ь-аргинин
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 122, като се използват Ν,Ν’-/дитиобис/2,1 -фениленкарбонил/бис-Lаргинин-бис/1,1-диметилетилов/естер, /1,31 g, 2,0 mmol/ от пример 127 в 15 ml дихлорметан и 15 ml трифлуорооцетна киселина. Остатъкът се превръща в прах с етанол и 1N НС1, за да се получат 0,74 g от заглавното съединение, т.т. 208-211°С;
NMR (DMSO): 8 12,74 (bs, 2Н), 8,85 (d, 2Н), 7,67 (dd, 4Н), 7,48 (t, 2Н), 7,43 (bs, 2Н), 7,31 (t, 2Н), 6,98 (bs, 2Н), 4,72 (q, 2Н), 2,72 (dd, 2Н), 2,60 (dd, 2Н).
Пример 129.4,4’/-дитиобис/2,1-фениленкарбонилиминометилен/бис-трансциклохексан карбоксилна киселина
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 124, като се използват транс 4-аминометилциклохексан карбоксилна киселина /1,0 g, 6,3 mmol/ е 2,2’-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,9 mmol/ в 15 ml дихлорметан. Кристализация от етанол дава 0,66 g от заглавното съединение под формата на твърдо вещество, т.т. 230-232°С.
NMR (DMSO): 8 12,01 (s, 2Н), 8,62 (t, 2Н), 7,61 (d, 4Н), 7,42 (t, 2Н), 7,29 (t, 2Н), 3,12 (m, 4Н), 2,14 (t, 2Н), 1,91 (d, 4Н), 1,82 (d, 4Н), 1,52 (m, 2Н), 1,62 (q, 4Н), 1,00 (q, 4Н).
Пример 130. 2,2’-дитиобис/М/-2/2-тиенилметил//бензамид
Филтруван разтвор на 2,2’-дитиобисбензоил хлорид /1,10 g, 3,0 mmol/ в 15 ml дихлорметан се добавят към разтвор на 2-аминометилтиофен /0,68 ml, 6,6 mmol/ и триетиламин /1,2 ml, 9,0 mmol/ в 20 ml дихлорметан. След 10 min се образува утайка сместа се разбърква в продължение на 18 h и се филтрува. Твърдото вещество се промива с дихлорметан и се изсушава, за да се получат 0,84 g от заглавното съединение под формата на твърдо вещество, т.т. 177-178°С.
NMR (DMSO): 8 9,30 (m, 2Н), 7,64 (m, 4Н), 7,40 (m, 4Н), 7,29 (t, 2Н), 7,05 (m, 2Н), 6,98 (m, 2Н), 4,63 (m, 4Н).
Пример 131. 2,2’-дитиобис/М-/2-/4-морфолинил/етил//бензамид
Това съединение се получава съгласно общия метод от пример 111, като се използват 2,2’-дитиобисбензоил хлорид /1,0 g, 3,0 mmol/ и 2-аминоетилморфолин /0,87 ml, 6,6 mmol/, триетиламин /1,2 ml, 9,0 mmol/ в 20 ml дихлорметан. Сместа се хроматографира /SiO2/, за да се получат 65 mg от заглавното съединение.
Пример 132. 2-/2-/4-сулфамоилфенилкарбамоил/фенилдисулфанил/пропионова киселина
Суспензия на 0,46 g /1,5 mmol/ от 4-/3оксо-ЗН-бензо/d/изотиазол-2-ил / бензенсулфонамид в смес от 15 ml метанол и 15 ml тетрахидрофуран се обработва с 0,16 g /1,5 mmol/ тиомлечна киселина. Реакционната смес се загрява до 50°С в продължение на 3 h и след това при стайна температура в продължение на 18 h. Полученият разтвор се филтрува през слой от стъклени влакна до избистряне и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се превръща в прах с етер и твърдото вещество се отделя чрез филтруване. След промиване с етер, твърдото вещество се изсушава под вакуум, за да се получат 0,58 g от заглавното съединение, т.т. 268-270°С.
Пример 133. Метилов естер на 2-ацетиламино-3-/2-/4-сулфамоилфенилкарбамоил/фенилдисулфанил/ -пропионова киселина
Разтвор от 20 ml метанол и 20 ml тетрахидрофуран се охлажда до 0°С и се обработва на капки с 1,31 g /10 mmol/ хлоркарбонилсулфенил хлорид. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 15 min и се добавят 3,0 g /9,7 mmol/ твърд 2-tho-N-/4сулфамоилфенил/бензамид. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 0,5 h и след това при стайна температура в продължение на 4 h. Полученият разтвор се обработва с 1,63 g /10 mmol/ N-ацетил-Ь-цистеин и се загрява до 60°С в продължение на 0,5 h. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се превръща в прах с вода. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване, промива се с вода, етер и се изсушава под вакуум, за да се получат 4,3 g от заглавното съединение, т.т. 138140°С.
Пример 134. 2-ацетиламино-3-/2-/4-сулфамоилфенилкарбамоил / фенил-дисулфанил / пропионова киселина
Това съединение се получава съгласно метода от пример 132, като се използват 0,8 g /2,4 mmol от 4-/3-оксо-ЗН-бензо/б/изотиазол2-ил/бензенсулфонамид и 0,39 g /2,4 mmol/ от М-ацетил-Ь-цистеин. Продуктът се промива с етер и се изсушава под вакуум, за да се по лучат 0,92 g от заглавното съединение, т.т. 218220°-С.
Пример 135. 2-/2-/4-сулфамоилфенилкарбамоил/ фенилдисулфанил/пропиониламино/-оцетна киселина
Това съединение се получава съгласно метода от пример 132, като се използват 0,46 g /1,5 mmol/ от 4-/3-оксо-ЗН-бензо/(1/изотиазол-2-ил/ бензенсулфонамид и 0,25 g /1,5 mmol/ от 2-меркапто-пропионилглицин. Продуктът се промива с етер и се изсушава под вакуум, за да се получат 0,65 g от заглавното съединение, т.т. 254-256°С.
Пример 136. 2-/2-/4-сулфамоилфенилкарбамоил/фенилдисулфанил/бензоена киселина
Това съединение се получава съгласно метода от пример 132, като се използват суспензия от 0,46 g /1,5 mmol/ на 4-/3-оксо-ЗНбензо/d/изотиазол-2-ил/бензенсулфонамид в смес с 15 ml метанол и 15 ml тетрахидрофуран, и 0,23 g /1,5 mmol/ тиосалицилова киселина. Продуктът се промива с етер и се изсушава под вакуум, за да се получат 0,66 g от заглавното съединение, т.т. 276-278°С.
Пример 137. Метилов етер на 2-/2-/4сулфенилкарбамоил/фенилдисулфанил/бензоена киселина
Това съединение се получава съгласно метода от пример 132, като се използват суспензия от 0,45 g /1,5 mmol/ на 4-/3-оксо-ЗНбензо/d/изотиазол-2-ил/бензенсулфонамид в смес на 15 ml метанол и 15 ml тетрахидрофуран и 0,27 g /1,6 mmol/ метилов тиосалицилат. Продуктът се превръща в прах с етер, филтрува се, промива се с етер и се изсушава под вакуум, за да се получат 0,66 g от заглавното съединение, т.т. 288-290°С.
Пример 138. 2-амино-3-метил-3-/2-/4сулфамоилфенилкарбамоил / фенилдисулфанил/ -бутанова киселина
Това съединение се получава съгласно метода от пример 132, като се използват суспензия от 0,46 g /1,5 mmol/ на 4-/3-оксо-ЗНбензо/d/изотиазол-2-ил/бензенсулфонамид в смес на 15 ml метанол и 15 ml тетрахидрофуран и 0,3 g /1,6 mmol/ от D /-/-пеницилинамин хидрохлорид. Суровият продукт се разтваря в 2-пропанол /20 ml/ и се утаява чрез добавяне на 80 ml етер. Утайката се отделя чрез филтруване, разтваря се във вода /30 ml/, филтрува се през слой от стъклени нишки и се изсу шава чрез сублимация, за да се получат 0,35 g от заглавното съединение, т.т. 115-118°С.
Пример 139. Метилов естер на 2-амино3-метил-3-/2-/4-сулфамоилфенилкарбамоил/ фенилдисулфанил/-бутанова киселина
Това съединение се получава съгласно метода от пример 132, като се използват суспензия от 0,61 g /2,0 mmol/ на 4-/3-оксо-ЗНбензо/d/изотиазол-2-ил/бензенсулфонамид в смес на 10 ml метанол и 10 ml тетрахидрофуран, и 0,44 g /2,2 mmol/ D /-/-пеницилинамин метилов естер хидрохлорид. Суровият продукт се разтваря в 20 ml 2-пропанол и се утаява чрез добавяне на 100 ml етер. Утайката се отделя чрез филтруване, разтваря се във вода, филтрува се през слой от стъклени влакна и се изсушава чрез сублимация, за да се получат 0,54 g от заглавното съединение, т.т. 140142°С.
Пример 140. 2-/2,3-дихидроксипропилдисулфанил/-N-/4-сулфамоилфенил/бензамид
Това съединение се получава съгласно метода от пример 132, като се използват суспензия от 0,46 g /1,5 mmol/ на 4-/3-оксо-ЗНбензо/d/изотиазол-2-ил/бензенсулфонамид в смес на 15 ml метанол и 15 ml тетрахидрофуран и 2,3-дихидро-1-пропантиол. Продуктът се промива с етер и се изсушава под вакуум, за да се получат 0,61 g от заглавното съединение, т.т. > 260°С.
Пример 141. 2-/2-ацетилметиламино/-1фенилпропилдисулфанил/-N-/4-сулфамоил-4фенил/бензамид
Това съединение се получава съгласно метода от пример 132, като се използват суспензия от 0,46 g /1,5 mmol/ на 4-/3-оксо-ЗНбензо/d/изотиазол/-2-ил/бензенсулфонамид в смес на 15 ml метанол и 15 ml тетрахидрофуран, и 0,34 g /1,5 mmol/ 1Ч-/2-меркапто-1-метил-2-фенилетил/-Ь1-метилацетамид. Продуктът се промива с етер и се изсушава под вакуум, за да се получат 0,74 g от заглавното съединение, т.т. 240-242°С.
Пример 142. 2,2’-дитиобис/1Ч-/4/-аминосулфонил/фенил / метил/бензамид
Разтвор на 1,86 g /10 mmol/ от N-метил сулфаниламид в 25 ml тетрахидрофуран се обработват с 1,01 g /10 mmol/ N-метил-морфолин и се охлажда до 0°С. Полученият разтвор се обработва бързо, на капки с разтвор на 1,72 g /5,0 mmol/ 2,2’-дитиобисбензоил хлорид в 25 ml дихлорметан като се поддържа температура 0°С. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 2 h и след това при стайна температура в продължение на 18 h. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се разпределя между етилов ацетат/ 5 вода. Органичният слой се промива с 1,0 М солна киселина, вода, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се изпарява под вакуум. Остатъкът се загрява в дихлорметан в продължение на 4 h и твърдите вещества се отделят 10 чрез филтруване, промиват с дихлорметан и изсушават под вакуум, за да се получат 1,94 g от заглавното съединение, т.т. 243-245°С.
Пример 143. 2-/2-/2-ацетиламино-2-карбоксилетилдисулфанил/бензоиламино/-З-метил- 15 пентанова киселина
Разтвор на 0,58 g /2,2 mmol/ /S-/R*,R*/ /-3-метил-2-/3-оксо-ЗН-бензо/d/изотиазол-2ил/пентанова киселина в 20 ml метанол се обработва с 0,36 g /2,2 mmol/ 1Ч-ацетил-1.-цис- 20 теин и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се превръща в прах с 100 ml вода при 60°С. Водата се декантира и твърдото вещес- 25 тво се разтваря в 50 ml етилов ацетат. Органичният разтвор се изсушава (MgSO4), филтрува и изпарява под вакуум, за да се получи заглавното съединение като бяло, твърдо поресто вещество, т.т. 85-90°С. 30
Пример 144. 2,2’-дитиобис/ N-фенилсулфонил/-бензамид
Това съединение се получава съгласно метода на Bartlett /R.G. Bartlett, L.E. Hart and E.W. McClelland, J. Chem. Soc„ 1939:760/. 35
Пример 145. 2,2’-дитиобис/ N-/4-aMHHOсулафонил/фенил/-бензенсулфонамид
Към разтвор на 4-аминосулфонил анилин /1,1 g, 6,4 mmol/ в пиридин /15 ml/ се добавя разтвор на 2,2’-дитиобис-бензенсулфо- 40 нил хлорид /1,0 g, 2,4 mmol/, получен съгласно Gialdi, Farmaco Ed. Sci., 1959, 14:751 при 0°C под азотна атмосфера. Полученият оранжев разтвор се оставя да се затопли до стайна температура над 18 h. След това този разтвор 45 се разпределя между етилов ацетат и вода. Етилацетатният разтвор се промива изцяло с вода и солна луга. След това разтворът се изсушава (MgSO4), филтрува и след това концентрира под вакуум. Остатъкът се подлага 50 на “flash” хроматография върху силикагел /70% етилов ацетат: 30% хексан/, за да се получат
0,65 g твърдо вещество, което се онечиства с малко количество 4-аминосулфонил анилин. Рекристализацията на този материал дава 0,36 g от заглавния материал като бяло твърдо вещество, т.т. 167-175°С /разлагане/.
NMR (DMSO-d0): δ 11,4 (s, 2Н), 8,05 (m, 2Н), 7,7 (m, 4Н), 7,6 (m, 2Н), 7,2-7,4 (m, 12Н) ppm.
Пример 146. 2,2’-дитиобис/ Ν-/4-Ηπτροфенил//-бензенсулфонамид
Това съединение се получава съгласно общата процедура от пример 145, като се използва 4-нитроанилин, т.т. > 220°С.
NMR (DMSO-d6): δ 11,9 (s, 2Н), 8,1 (m, 4Н), 8,5 (m, 2Н), 7,7 (m, 2Н), 7,3-7,5 (m, 8Н) ppm.
Пример 147. 2,2’-дитиобис/ N-74-метоксифенил//-бензенсулфонамид
Това съединение се получава съгласно общата процедура на пример 145, като се използва 4-метоксианилин, т.т. 150-160°С /разлагане/.
NMR (DMSO-d6): δ 10,4 (s, 2Н), 7,85 (m, 2Н), 7,6 (m, 2Н), 7,4 (m, 4Н), 7,0 (m, 4Н), 6,8 (m, 4Н), 3,65 (s, 6Н) ppm.
Пример 148. 2,2’-дитиобис/5-хлор/-бензенсулфонамид
Към 5,1 g /22,9 mmol/ 2-меркапто-5хлорбензенсулфонамид в 100 ml оцетна киселина се добавя 1,2 ml бром и сместа се разбърква в продължение на 3 h. Образуват се твърди вещества, които се събират чрез филтруване, промиват се със студена оцетна киселина, след това с етер. Суровият продукт рекристализира от ацетон, за да се получат 2,4 g от заглавното съединение, т.т. 184-285°С.
Пример 149. /2-/2-бензоил-фенилдисулфанил/-фенил/-фенил-метанон
Към разтвор на 2-меркаптобензофенон /2,3 g, 7,4 mmol/ в диетилов етер /10 ml/ се добавя на капки диетилов азодикарбоксилат /0,65 g, 3,7 mmol/. Разтворът се разбърква в продължение на 5 min при стайна температура, след това се разрежда с бензен /40 ml/ и се загрява на обратен хладник в продължение на 16 h. Разтворът се охлажда и концентрира под вакуум, за да остане жълта течност. Суровият продукт се пречиства, като се използва силикагелово хроматографиране /75% хексан/ 25% етилов ацетат/, за да се получи заглавното съединение като жълто поресто вещество /0,8 g, 50%/.
NMR (CDClj): δ 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 4H), 7,6 5t, 2H), 7,5-7,3 (m, 8H), 7,2 (t, 2H) ppm.
Пример 150. /2-/2-хидроксиимино-фенилметил/-фенилдисулфанил/-фенил/-фенил-метанон /2-/2-бензоил-фенилдисулфанил/-фенил/-фенил-метанон /0,55 g, 1,2 mmol/ се разрежда с етанол /5 ml/ и безводен пиридин /5 ml/. Добавя се хидроксиламин хидрохлорид / 1 g, 14 mmol/ и разтворът се загрява на обратен хладник в продължение на 90 min. Разтворът се охлажда и налива в студен воден разтвор на HCI (IN). Добавя се етилов ацетат, слоевете се разделят и органичната част се промива солна луга, изсушава (MgSO4) и филтрува. Филтратът се концентрира до сухо и остатъкът се превръща в прах с 75% хексан /25% етилов ацетат, за да се получи заглавното съединение /0,19 g, 32% / като бяло твърдо вещество, т.т. 191-193“С.
NMR (CDClj): 7,6 (d, 2Н), 7,4 (d, 4Н), 7,3-7,1 (m, 10Н), 7,0 (d, 2H) ppm.
Открито е, че съединенията от изобретението са активни като антибактериални агенти и като антивирусни агенти. Така съединенията са полезни като фармацевтични средства и като индустриални дезинфектанти.
Съединенията от изобретението предизвикват избутване на цинка от нуклеокапсидния протеин (NCp7) на HIV-1. NC протеинът е много силно съхранен сред всички ретровируси (SouthT., Blake Р., et al., Biochemistry, 1990; 29:7786) и е съществен за вирусната инфекция (Aldovini A. and Young R., J.Vorology, 1990; 64:1920 and Gorelick R., Nigida S., et al., J. Virology, 1990; 64:3207). Цинкът е нормално закрепен в NC протеини чрез 1 или 2 цинкови пръстени. В случая на HIV-1 присъствуват 2 цинкови пръстена (Summers М., South Т., et al., Biochemistry, 1990; 29:329/ и са въвлечени специфично с PSI сайта върху вирусната RNA, която контролира обвивката на вирусната RNA. Интерференция на тези обвивки причинява образуването на неинфекциозни вириони /Dannull J., Surovoy A., et al., EMBO, 1994; 13:1525/. Предварително е показано, че всички съединения, които причиняват изместване на цинка, имат потенциална анти-HIV активност при многобройни клетъчни линии и срещу всички ретровируси (Rice W., Schaeffer С., et al.,Nature, 1993; 361:473/.
Основният флуоресцентен анализ е усъ вършенстван, за да се наблюдава изместването на цинка от пречистения HIV-1 NCp7. Флуорофорът, №/6-метокси-8-хинолил/-р-толуенсулфонамид (TSQ) притежава увеличен флуоресцентен сигнал върху свързващия цинков йон в разтвора. Протеинът NCp7, съдържащ 2 Znпръстени и 2 Zn йона се инкубира с лекарство, причиняващо изместването на Zn йони. След това освободеният Zn се отстранява чрез TSQ, за да се контролира и наблюдава относителното увеличаване на флуоресценцията. Анализът се извършва, както следва: 10 М от съединението се добавя към 2,8 μΜ NCp7 и 47 μΜ TSQ в 20 1 буфер с pH 7,4 при 26°С в продължение на 90 min. Наблюдава се флуоресценция /възбуждане 355 пМ емисия 400 пМ/ в зависимост от времето. Контроли са NCp7 при условията на анализа без лекарство и NCp7 /без Zn/ с лекарство. Процентът на Zn изместване се изчислява, като се базираме на актуално измерената флуоресценция, разделена на флуоресценцията на общото теоретично Zn изместване /5,6 μΜ/ х 100.
Извършва се също електроразпръскващ йонизационен масов спектрален анализ. Използва се 40 μΜ NCp7 в амониево-ацетатен буфер при pH 6 и се добавя 320 μΜ 2-//2-//1-карбокси-2-метил-бутилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоил /-амино/-3-метилпентанова киселина /пример 5/ в ацетонитрил. След 2 min се появява пик на масата при 6366 /18%/, съответстващ на NC 7 /загуба на 2 Zn/. В допълнение се появява пик при 6698 /100%/, съответствуващ на NCp7 + 266 + Zn. Този пит представлява NCp7 с един изместен Zn и ковалентно прикрепено съединение на 266 MW, съответстващо точно на едната половина на MW от пример 5, означаваща изместването на цинк и образуването на ковалентна връзка между цистеина на цинковия пръстен и едната половина на дисулфида от пример 5. Новият дисулфид съответства на формулата
Използваните системи за изследване и установяване на антивирусната активност на арилтио съединенията от това изобретение са добре познати от нивото на техниката и са рутинно прилагани за такава цел. Например, използваният начин за оценяване активността на съединенията срещу HIV вируса е използван чрез U.S. National Cancet Institute е описан от Weislow O.S., et al., J.Natl. Cancer Inst., 1989, 81:577-586, включен тук чрез цитирането му.
Процедурата е определена, за да открие агенти, действащи при всеки стадий на вирусния възпроизвеждащ цикъл. Начинът основно включва убиването на 14 лимфоцити чрез HIV. Малки количества от HIV се добавят към клетки, и най-малко два завършени цикъла на вирусно възпроизвеждане са необходими, за да се получи исканото клетъчно унищожаване. Агенти, които взаимодействат с вириони, клетки или вирусни генни продукти, за да възпрепятстват вирусната активност, ще защитят клетките от цитолиза. Системата е автоматизирана с няколко особености, за да приспособи голям брой кандидат-агенти, и е главно предназначена да открива анти-HIV активност. Обаче съединения, които дегенерират или бързо се метаболизират в културалните условия могат да не покажат активност в този екран.
Друга тестваща система използвана, за да се оценят изобретените съединения, е споменатият HIV Н9 анализ. HIV Н9 клетъчен анализ измерва инхибиторната концентрация необходима да подтиска HIV-1 вирусното възпроизвеждане. В тази система, вирусно израстване се случва през многобройни кръгове на жизнения цикъл. Всяко подтискане на възпроизвеждането на кинетиката води до намаляване на производството на вируси. Като резултат, този анализ е сензитивен начин на измерване на способността на съединението да инхибира възпроизвеждането на вируса HIV-1.
Н9 Т-клетъчната линия е партида, заразена с HIV вирус при М01 на 0,01. След двучасова абсорбция клетките се промиват, ресуспендират в RPMI-1640/10% ембрионален телешки серум, и се отбират по 5 х 10-3 клетки/ гнездо в 96-гнездово плато. За цитотоксичен анализ се приготвя дублиращо плато с неинфектирани Н9 клетки. Лекарствата се разреждат серийно 1/3.16 в DMSO, прехвърлят се в среда с 8х концентрация, и след това се добавят към културите в три екземпляра. Крайната концентрация е 0,002 /0,2 %/. DMSO
Вирусното производство се измерва чрез RT анализ и цитотоксичността се измерва чрез
ХТТ анализ 7 дни след инфекцията. RT анализът се извършва като модификация на BorrotoEsoda and Boone, J. Virol., 1991; 65:1952-1959 и количествено се използва Molecular Dynamics Phosphoimager with Imagecuant software. XTT анализът се извършва като мосификация на Roehm, et al., J.Immuno., 1991; 142-257-265 и количествено се използва Molecular Devices Thermomax plate reader with Sofrmax software.
Данните електронно се прехвърлят на Microsoft Excell spreadsheet за анализ. Стойностите на RT анализът, еквивалентни на 50% и 90% подтискане на вирусната продукция, се изчисляват от нетретирани контроли. Концентрациите на инхибитора, необходими, за да се получат тези стойности /1С50 и ΙΟ,θ/, са интерполирани от данните на точките, атакуващи тези RT активности. Стойностите на ХТТ анализа, еквивалентни на 50% цитотоксичност, се изчисляват от нетретираните контроли. Концентрациите на инхибитора, необходими за получаването на тази стойност, са интерполирани от данните на точките, атакуващи тези ХТТ стойности.
Друга тестваща система, използвана за определяне на антивирусната активност, е споменатия СЕМ клетъчен анализ.
Т4 лимфоцити /СЕМ клетъчна линия/ са изложени на HIV при съотношение на вируса към клетката приблизително 0,05, и отбрани предварително с неинфектирани контролни клетки в 96-гнездови микролитрови плата.
Кандидат-агентът се разтваря в диметилсулфоксид /освен ако не е отбелязано друго/, след това се разрежда 1:200 в клетъчна културална среда. По-нататъшни разреждания /половина-logK,/ се приготвят преди добавяне на еквивалентен обем от среда, съдържаща както инфектирани, така и неинфектирани клетки.
Културите се инкубират при 37° в 5% атмосфера на въглероден диоксид за 6 или 7 дни. Тетразолната сол, ХТТ, се добавя към всички гнезда, и културите се инкубират, за да се позволи развитие на оцветяването чрез жизненоспособни клетки /J. National Cancer Institute, 1989; 81: 577-586/. Отделни гнезда се анализират спектрофотометрично за количествено определяне на продукцията и в допълнение са прегледани микроскопски за откриване на жизнеспособни клетки с потвърдена защитна активност.
Вирусно заразени клетки тествани с лекарство се сравняват с незаразени клетки тествани с лекарство и с други подходящи контроли /нетретирани инфектирани и нетретирани неинфектирани клетки, гнездо, съдържащи лекарство без клетки и др./ върху същото плато. Представени са данни в сравнение с други тестове, направени за същото време, и е извършено определяне на активността.
Таблица 1 по-долу, представя Данни за няколко изобретени съединения, оценени чрез 5 анализ на цинковото изместване, описано погоре.
Таблица 1.
Изместване на цинк от цинковите пръстени на HIV-1 нуклеокапсиден протеин (NCp7)
съединение от пример ть относително изместване на цшн спрало контрола
ЕЗТАа 10
цитирано съединение 0
20
7?
4 87
5 ' 87
9 77
Ik
10 7к
16 67
к0
56 7to
о0 60
Ьк 7i>
oto 6У
7U 74
74 0У
75 5к
76· . йк
84 50
94 6к
112 67
12к 70
хсс 52
124 77
13и 40
1S 70
14к 84
145 65
148 92
150 26
aEDTA измества 10% от цинка за 24 h. Всички данни за изместването са получени за 90 min. ьТова съединение е 4,4’-дитиобис-4’-сулфамоил бензанилид.
То се получа както в пример 1, като се използват 4,4’-дито и бисбензоил хлорид и 4сулфамоиланилин.
Таблица 2 по-долу представя данни за няколко съединения от изобретението, когато 5 се оценяват чрез Н9 и СЕМ клетъчните анализи. Данните установяват, че съединенията от изобретението са ефективни срещу HIV вируса, когато се оценяват и по двете тестващи системи.
Таблица 2.
Анти-HIV-l активност
съединение Н9 клетъчен от прилер ЕС^а № / Н М/ анализ / м м/ СЕМ клетъчен ЕСю а /мм/ : анализ 1С50Ь / мм/
цияфано съеджение > 100 J >100 >100 >±00
1 0.7 35 2.9 >120
4 4.8 27
5 1.4 52 10.5 105
6. 2.5 28 5.2 >100
9 1.70 > 100 5.2 >120
ю 5.40 >100
12 0.59 21
15 2 22
15· 2.5 66
19 2.4 >100
23 4, £ >100
4В 18 >100
51 8.4 64
54 5.9 75
57 6.0 71
υ8 20 >±00
73 5.0 70
74 5.3 6?
75 ό· с 59
76 6.2 >100
ю < 1.7 68
±05 1.8 22
108 5.9 61
'1 *£·· 2.8 100
±33 5.7 69
±34 5.9 ±00
135 5.8 ЮО
±37 8.6 65
±38 5.3 65
139 6.9 100
142 17 100
148 ±2 30
* Ефективна концентрация, която защитава клетките от вирусни цитопатични ефекти ь Инхибиторна концентрация, при която лекарството само инхибира израстването на клетката с 4,4’-дитиобис-4’ - / сулфамоилбензанил ид/
Съединенията от изобретението също се оценяват срещу други разнообразни видове HIV и клетъчни линии, като се използва методологията на анализа, описана по-горе. Съединенията допълнително се оценяват срещу клинични изолати на различни видове HIV. Таблица 3 представлява резултатите от такива изследвания и също представя активността за известните анти-HIV агенти ddl /дидеоксинозин/ и AZT. От данните се установява, че съединенията от това изобретение са потенциални антивирусни агенти и имат отлична активност 5 срещу многобройни видове HIV, включително някои, които са устойчиви спрямо известни третирания като това с AZT.
Таблица 3.
Активност vs. на други видове HIV и клетъчни линии
нлетъчна пиния вирус ьсьо {Γ rM/
пр ил epi гожер4 t прилер9 ddl AZT(nK
СЕК нг/-1н? 2.3 1.5 0.4 — 0.6
СЕК ^-Чпъ 2.8 3 .2 0.4 — 4.5
КТ-2 Πΐν-ΣΙΙ^ (4 .6 ) 2 .6 9 .4 6 .0 ..
КТ-2 0.6 — — 4.6 —
ИТ-4 ΗΙν-Σ6Ε 1.9 1.9 — — >1000
МТ-4 ?IV“IAI7 0.6 3.9 2.4 — 114
СЕМ hiv-iNii9 2.2 4.6 2.3 — 44.4
СЕК hiv-2rod 2.6 3.0 I .0 — 1.41
СЕК SIV 14 .6 3.4 2.1 — 24 5
АА5 П17-1П1Ъ 0.9 3.5
КЛИНИЧНИ PBL изолати 3 .6 5.2
PBL ' Ηΐν-ΣνΕΙ0 3 .5 5.2 7.5 — 3.0
PBL ----- 0.3 — 1.8 — —
РЗВ ^^WOKE (0.25) 4.0 — 5.7 — —
Съединенията от изобретението са полезни срещу широк кръг от ретровирусни инфекции и следователно имат широко приложение. Примери за възможни вируси, които могат да бъдат подходящи за обработване, като се използва изобретението, включват тип С и тип D ретровируси, HTLV-1, HTLV-2, FLV, SIV, MLV, BLV, BIV, конски инфекциозни вируси, вируси, причиняващи анемия, птичи саркомни вируси и други подобни.
Допълнително съединенията са полезни като широкоспектърни антибиотици. Таблица 4 по-долу представя типична антибактериална активност за съединенията от изобретението. Минимални инхибиторни концентрации се определят, като се използват техники на микротитруване, описани от Heifetz, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1974, vol. 6, 124. От данните се установява, че съединенията притежават активност срещу широк спектър от бактерии, както Грам +, така и Грам -. Следователно съединенията могат да бъдат използва ни за лечение и предотвратяване на бактериални заболявания при животни и хора. Те могат също да бъдат използвани като индустри ални дезинфектанти, например, за намаляване развитието на бактериите в канални потоци и обществени площи.
Таблица 4.
Антибактериална активност
съеди- ГРам /-/ 1 Грам /+/
нение от пример IF Е .coli КС 4Ю0 Е .coli 390 B.sutrtilis RBI Stall,aureus Streu.oyose RBI c-203
4 128 32 128 255 54
& 54 32 128 128 54
По-нататъшен вариант на това изобре- 2θ тение е, че съединенията могат да бъдат формулирани в състави, подходящи за разпръскване върху дървени, метални, керамични и други подобни повърхности, и за прилагане спрямо животни, включително хора, за лечение и предотвратяване на заболявания, причинени от бактерии и вируси. Съединенията могат да бъдат формулирани за приложение по различен начин, например, орално, парентерално, локално и ректално. За орално приложение, например, съединенията от изобретението могат да бъдат смесвани с инертни разредители или с усвояеми годни за ядене носители, или могат да бъдат включени в твърди или меки обвити с желатин капсули, или могат да бъдат пресовани в таблетки, или могат да бъдат вкарани директно с храната, предназначена за съответната диета. За орално терапевтично приложение, активното съединение може да бъде вкарано с инертен пълнител и използвано под формата на таблетки за поглъщане, таблетки за устата, пастила, капсули, елексири, суспензии, сиропи, вафли и други подобни. Такива състави и препарати съдържат най-малко 1 % тегловен от активното съединение. Процентът на съставите и препаратите може, разбира се, да варира и може да бъде удобен, когато е между 5% и 80% тегловни на единица мярка. Количеството на активното съединение в такива терапевтично полезни състави е такова, че да се получи терапевтично ефективна доза. Предпочитани състави или препарати съгласно настоящото изобретение се приготвят така, че оралната единична дозова форма да съдържа между 5 и 1000 mg активно съединение и в идеалния случай от 25 до 750 mg.
Таблетките, пастилатите, пилюлите, капсулите и други подобни, могат също да съдържат обикновени фармацевтични инертни пълнители като свързващи вещества, подсладители и други подобни. Типични свързващи вещества са смола трагант, акация, царевично нишесте и желатин, както и инертни пълнители като дикалциев фосфат. Типични разграждащи се агенти са царевично нишесте, картофено нишесте, алгининова киселина и други подобни. Обикновено се използват, смазващо вещество като магнезиев стеарат. Типични подслаждащи агенти са сукроза, лактоза или захарин и ароматизиращи агенти като мента, масло от ароматно канадско растение (gauitheria), или може да бъде използван вишнев ароматизатор. Когато единичната дозова форма е капсула, тя може да съдържа в допълнение към материалите от горния тип, и течен носител. Различни други материали могат да присъствуват, като покрития или модифицирана физическа форма на дозовата единица. Например, таблетки, пилюли или капсули могат да бъдат покрити с лакова покривка, захар или и двете. Сиропи или еликсири могат да съдържат активното съединение, сукроза като подслаждащ агент, метил и пропилпарааминобензоати като консерванти, боя и ароматизатор като вишнев или портокалов ароматизатор. Разбира се всеки материал, използван при получаване на всяка единична дозова форма трябва да бъде фармацевтично чист и реално нетоксичен при използваните количества.
Арилтиосъединенията от изобретението могат също да бъдат формулирани за локално приложение, например, като пластири, мехлеми, кремове, балсами и други подобни. Също могат да бъдат използвани обикновени агенти за усилване на трансдермалното преминаване. Съединенията могат също да бъдат формулирани с восъци и други подобни с цел удобно ректално приложение.
Активното съединение може също да бъде приложено парентерално или интраперитонеално. Също могат да бъдат приготвени дисперсии в масла и в глицерол, течни полиетилен гликоли и техни смеси. При обикновени условия на съхранение и използване, тези препарати могат да съдържат консерванти за предотвратяване развитието на микроорганизми.
Фармацевтичните форми, подходящи за инжекционно приложение, включват стерилни водни разтвори или дисперсии и стерилни прахове за импровизирано получаване на стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. Във всеки случаи, формата трябва да бъде стерилна и трябва да бъде течна или газообразна до такава степен, че да съществува като лесно впръскваема. Тя трябва да бъде стабилна при условията на производство и съхранение и трябва да бъде предпазена от заразяване с микроорганизми като бактерии и гъбички. Носителят може да бъде разтворител или дисперсна среда, съдържаща например вода, етанол, полиол /например, глицерол, пропилен гликол и течен полиетилен гликол и други подобни/, техни подходящи смеси и растителни масла. Подходящата течност може да бъде поддържана, например, чрез използването на покритие като лецитин; чрез поддържането на подходящ размер на частицата в случай на дисперсия и чрез използване на повърхностно активни вещества. Предотвратяването на действието на микроорганизми може да бъде осъществено чрез различни противобактерийни и противогъбични агенти, например, парааминобензоати, хлорбутанол, фенол, сорбинова киселина, тимерозал и други подобни. В много случаи се предпочита да бъдат включени изотонични агенти, например, захари или натриев хлорид. Продължителна абсорбция на инжекционните състави може да бъде осъществена чрез използването в съставите на агенти, забавящи абсорбцията, например алуминиев моностеарат и желатин.
Стерилни инжекционни разтвори се получават чрез вкарване на активното съединение в необходимото количество в подходящ разтворител с различни други компоненти, изброени по-горе, като се изисква следващо стерилно филтруване. Дисперсии се получават чрез вкарване на различни стерилни активни компоненти в стерилен носител, който включва основна дисперсна среда и другите необходими компоненти от тези изброени по-горе. При случая стерилни прахове за получаването на стерилни инжекционни разтвори, предпочитаните методи за получаване са вакуумно сушене и сублимационно сушене, техники, които осигуряват прах от активния компонент плюс всеки допълнително желан компонент от неговия предварително стерилно филтруван разтвор.
Както е използвано тук, “фармацевтично приемлив носител” включва някои разтворители, дисперсна среда, покрития, противобактерийни и противогъбични агенти, изотонични и забавящи абсорбцията агенти и други подобни. Използването на такава среда и агенти за фармацевтично активни субстанции е добре известно от нивото на техниката. Когато някоя конвенционална среда или агент е несъвместим с активния компонент, тяхното използване в терапевтични състави се обмисля предварително. В съставите също могат да бъдат включени допълнително активни компоненти. Специално се предпочитат състави включващи съединение от изобретението заедно с един или повече допълнителни противовирусни агенти, например, AZT /азидотимидин/, ddl /дидеоксинозин/, рибавирин,видарабин, ацикловир, гавикловир и други подобни.
Това е особено изгодно за формулиране на парантерални състави в единична дозирана форма за лесно приложение и равномерно дозиране. Единична дозирана форма, както е използвана тук означава физически отделни части подходящи като неразделни дози за лечение на животински обекти, всяка част съдържаща предопределено количество активно вещество се изчислява така, че да се получи желаният терапевтичен ефект във връзка с не обходимия фармацевтичен носител. Описанието за новите единични дозирани форми на изобретението директно зависят от /а/ изключителните характеристики на активния материал и специалния терапевтичен ефект, който би тряб- 5 вало да се постигне, и /Ь/ присъщите ограничения в начина на смесване на активно вещество за лечение на заболяване при живи обекти при условие на заболяване, в което телесното здраве е увредено, както е описано подробно тук.
За удобно и ефективно прилагане, главният активен компонент се смесва в ефективни количества с подходящ фармацевтично приемлив носител в единична дозова форма, както е описано преди това. Единична дозова форма може, например, да съдържа главното активно съединение в количества, вариращи от около 5 до около 1000 mg, за предпочитане от около 25 до около 750 mg. Активното съединение обикновено присъствува в съотношения от около 10 до около 750 mg/ml носител. При случая на състави, съдържащи допълнително активни компоненти, дозите се определят в зависимост от обикновената доза и начина на приложение на споменатите компоненти. Единичните дози обикновено се прилагат от един до четири пъти дневно, или ако е необходимо се въздействува до излекуване на болестното състояние.
По-нататък, следващите примери илюстрират рецептури от изобретението.
Пример 151.
Меки желатинови капсули се приготвят, като се използват следните компоненти:
количество /mg/ капсула
Съединение от пример 1 250,0
Бутилов хидроксианизол В.Р. 0,05
Фракционирано кокосово масло В.Р. 70,0
320,05
•\Г··
-Γί®*·
Горните компоненти се смесват и затварят в мека желатинова капсула, на която компонентите от обвивката са желатин и глицерин. Капсулите се прилагат от един до метири пъти дневно.
Пример 152.
Таблетки се приготвят, като се използват следните компоненти:
Съединение от пример 5 500 mg
Микрокристална целулоза 200 mg
Натриево карбоксиметилово
нишесте 20 mg
Магнезиев стеарат 4 mg
Бутилов хидроксианизол В.Р. 0,002 mg
Компонентите се смесват до еднородна маса и се пресоват в таблетка за орално приложение. Прилагат се от една до четири таблетки дневно за лечение на бактериални и вирусни инфекции.
Пример 153.
Аерозол се приготвя както следва:
30 Съединение от пример 4 100 mg
Пропилея гликол 20 mg
Дихлортетрафлуоретан
/Пропелант 14/ 600 mg
Дихлордифлуорметан
35 /Пропелант 12/ 500 mg
Компонентите се смесват при -20°С и се поставят в херметизирано устройство, снабдено с измерващ апарат.
Пример 154.
Разтвор се получава както следва:
Съединение от пример 6 Вода 5 mg 1 1
45 20 ml
Компонентите се смесват за да образуват разтвор, който може да бъде използван за обилно промиване на пространство по такъв начин, че да се предотврати и елиминира развитие на бактерии.
По-нататъшен вариант на изобретение то е метод за лечение, предотвратяване и борба с бактерийни и вирусни инфекции. Методът включва прилагане на ефективно антибактерийно или ефективно антивирусно количество от съединение на това изобретение спрямо обект или повърхност нуждаеща се от обработване. Например, съединенията с формула I могат да бъдат прилагани за оросяване на работни пространства и обществени места по такъв начин, че да се предотврати, контролира и преодолее развитието на бактерии и вируси. Съединенията могат да бъдат прилагани спрямо животни, по-специално хора, за лечение и предотвратяване на бактерийни и вирусни инфекции. Както е отбелязано по-горе, ефективно количество от активното съединение обикновено е около 5 до около 1000 mg на единична доза, и в идеален случай около 25 до около 750 mg.
Активните компоненти на терапевтичните състави и съединенията от настоящото изобретение проявяват отлична антиретровирусна активност, когато се прилагат в количества, вариращи от около 1,0 до около 100 mg/kg телесно тегло на ден. Предпочитана режимна доза за оптимални резултати би могла да бъде от около 2,0 до около 50 mg/kg телесно тегло на ден, и такива единични дози са използвани така, че напълно да са приложими в 24-часов период количества от около 0,2 до около 3,0 g активно съединение за обект от около 70 kg телесно тегло. Това режимно дозиране може да бъде регулирано така, че да осигури оптимален терапевтичен отговор и е за предпочитане да се прилага един до четири пъти дневно при дози от около 250 до около 750 mg на въвеждане в организма. Например, няколко разделни дози могат да бъдат въвеждани дневно или дозата може да бъде пропорционално намалена, като се посочва крайната необходимост на терапевтичната ситуация. Определено практическо предимство е това, че активното съединение може да бъде въвеждано по удобен начин, като орален, интравенозен, интрамускулен или подкожен.
Активните съединения могат да бъдат формулирани като водни разтвори и суспензии за промиване на повърхности като дърво, стомана, керамика и други подобни, по такъв начин, че да отстрани и контролира очаквано развитие на бактерии и вируси.
Съединенията могат да бъдат използвани в комбинация с други активни агенти. Нап ример, предпочитан метод за лечение на ретровирусни инфекции включва прилагане на съединение от изобретението с един или повече други антивирусни агенти. Активните агенти могат да бъдат смесени заедно с единична лозова единица или могат да бъдат прилагани отделно. Обикновено използвани други антивирусни агенти включват ацикловир, AZT / азидотимидин, зидовудин/, рибавирин, видарабин, ганцикловир, дидеоксинозин /ddl/ и други подобни.
Патентни претенции

Claims (8)

1. Арилтиосъединение с формула I или SO2NR4Z; Y е водород или SZ, когато п е 1, и е единична връзка, когато п е 2; Z е водород, халоген, С,-С6-алкил, СОС,-С6 алкил, С3С6 циклоалкил-(CR5R6)ra-, фенил-(CR5R6)m-, или xидpokcилaмин-(CR5R6)In-; А е моноцикличен пръстен, притежаващ 5 или 6 пръстенни атоми, или бицикличен пръстен, притежаващ от 9 до 12 пръстенни атоми, като пръстенните атоми са избрани от въглерод и по избор до 3 хетероатоми, избрани от 0, S и Н; R1 и R2 независимо един от друг са водород, халоген, С,-С6 алкил, О-С,-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, хидрокси, нитро, циано, фенил-(CR5R6)m-, xидpokcилaмин-(CR5R6)m-, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR’R4, S(O)raR3, S(O)mNR3R4, COR3, или взети заедно са оксо (О=) или метилен диокси (-О-СН2-О-); m е 0, 1 или 2; R3 и R4 независимо един от друг са водород, С,-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, φeнил-(CR5R6)m-, хидpokcwiaMHH-(CR5R6)m-, R5 и R6 независимо един от друг са водород, С-С6 алкил, хидрокси, СООН, амино, CONRJR6 или цианогрупа; където споменатите алкил, циклоалкил, фенил и хидроксиламинова група могат по желание да бъдат заместени с CH2PO3Et2, 1 до 3 групи, избрани от халоген, С,-С6 алкил, С,-С6 алкокси, трифлуорометил, хидрокси, циано, нитро,
NH
II
NR3R4, NR3COR4, CO2R3, NH-C-NH2, CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, S(O)bNR3R4, COR3, където m, R3 и R4 са определени както по-горе; и техни фармацевтично приемливи соли и солвати.
2. Съединение съгласно претенция 1, където А е избран от
3. Съединение съгласно претенция 1, къ-
О
II дето X е -C-NR4Z.
4. Съединение съгласно претенция 3 с където Y е връзка и п е 2.
6. Съединение съгласно претенция 2 с където Y е връзка и η е 2.
8. Съединение съгласно претенция 3 с където η е 1 и Υ е -SZ.
10. Съединение съгласно 1, което е където η е 1 или 2; Υ е водород, когато η е 1 и е единична връзка, когато η е 2; R1 и R2 независимо един от друг са водород, халоген, 15 С,-С6 алкил, хидрокси, С,-С6 алкокси, карбокси, С(-С6 алкоксикарбонил, нитро или NR3R4, където R3 и R4 независимо един от друг са водород или C,-C6 алкил; Z е водород, С,-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, където споменатите 2θ алкилова и циклоалкилова групи могат да имат
1 или 2 заместители, избрани от хидрокси, халоген, нитро, NR3R4 и карбоксигрупа; и Z е
II 3 4 /=\^S—NR R 25 —CZX х където R3 и R4 са дефинирани както погоре; и техни фармацевтично приемливи соли4* и солвати.
30 11. Съединение съгласно претенция 10, ’’ където R2 е водород.
12. Съединение съгласно претенция 10, където и е 1 и Y е водород.
13. Съединение съгласно претенция 12, 35 където R‘ е NR3R4.
14. Съединение съгласно претенция 13, което е 5-ацетил-амино-2-меркаптобензамид.
15. Съединение съгласно претенция 10, където η е 2 и Y е единична връзка.
40 16. Съединение съгласно претенция 15, където Ζ е С(-С6 алкил или C^Cj алкил, заместен с най-малко една CO2R3 група.
17. Съединение съгласно претенция 16, което е избрано от:
45 2-//2-/2-/ 1-карбокси-2-метилбутилкарбамоил/ -фенилдисулфанил/-бензоил/ амино/-3метилпентанова киселина, терциерен-бутилов естер на /S-/R*,R*// -2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-2-ме50 тил-бутилкарбамоил/-6-флуоро-фенилдисулфанил/-3-флуоро-бензоиламино/-3-метил-пентанова киселина, терциерен-бутилов естер на /S-/R*,R·// -2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-5-флуоро-фенилдисулфанил/-4-флуоро-бензоиламино/-4-метил-пентанова киселина, терциерен-бутилов естер на /S-/R*,R*// -2-/2-/2-/1-терциерен-бутоксикарбонил-З-метил-бутилкарбамоил/-4-флуоро-фенилдисулфанил/-5-флуоро-бензоиламино/-4-метил-пентанова киселина, терциерен-бутилов естер на /S-/R*,R*7 / -2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-6-метокси-фенилдисулфанил/-3-метоксибензоиламино/-4-метил-пентанова киселина, терциерен-бутилов естер на /S-/R*,R*// -2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-5-метокси-фенилдисулфанил/-4-метоксибензоиламино/-4-метил-пентанова киселина, терциерен-бутилов естер на /S-/R*,R*// -2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-4-метокси-фенилдисулфанил/-5-метоксибензоиламино/-4-метил-пентанова киселина, терциерен-бутилов естер на /S-/R*,R*// -2-/2-/2-/1-терциерен-бутоксикарбонил-З-метил-бутил карбамоил/-6-метил-фенилдисулфанил/-3-метилбензоиламино/-4-метил-пентанова киселина, терциерен-бутилов естер на /S-/R*,R*// -2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-5-метил-фенилдисулфанил/-4-метилбензоиламино/-4-метил-пентанова киселина, терциерен-бутилов естер на /S-/R*,R*// -2-/2-/2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил/-3-метил-фенилдисулфанил/-6-метилбензоиламино/-4-метил-пентанова киселина, ди-терциерен-бутилов естер на /S-/ R*,R*//-2-/2-/1,2-бис-терциерен-бутоксикарбонил-етилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/ -сукцинова киселина, ди-терциерен-бутилов естер на /S-/ R*,R*//-2-/2-/2-/1,3-бис-терциерен-бутоксикарбонил-пропилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-глутарова киселина, ди-терциерен-бутилов естер на /S-/R*, R*//-2-/2-/2-/1,4-бис-терциерен-бутоксикарбонил-бутилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/ -хександионова киселина, терциерен-бутилов естер на /R-/R*,R*/ /-2-/2-/терциерен-бутоксикарбонил-фенил-метил/-карбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-фенил-оцетна киселина,
Ь1,ЬГ-/дитиобис/2,1-фениленкарбонил// бис L-серин бис/0-/1,1-диметил/ бис/1,1’-диметилетилов/естер, терциерен-бутилов естер на L,L-2-//2-/ 2-//1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутил/метил-карбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоил/-метил-амино/ -4-метил-пентанова киселина, бис /1,1-диметилов/естер на 4,4’-/дитиобис/2,1 -фенилен-карбонилимино//-бис-бутанова киселина, терциерен-бутилов естер на /S-/R*,R*// 2-/5-ацетил-амино-2-/4-ацетиламино-2-/1 -терциерен-бутоксикарбонил-3-метил-бутилкарбамоил / -фенил-дисулфанил /-бензоиламино/ -4-метил-пентанова киселина, терциерен-бутилов естер на /S-/R*,R*// 2-/5-етиламино-2-/4-етиламино-2-/1 -терциеренбутоксикарбонил-2-метил-бутилкарбамоил/-фенил-дисулфанил/ -бензоиламино/-3-метил-пентанова киселина,
L,L- 2-/2-/2-/1- карбокси- 2,2-диметилпропилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/ -3,3-диметил-бутанова киселина,
2-/2-/2-/2-/1-/1-карбокси-етилкарбамоил/-3-метил-бутилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-4-метилпентаноиламино/пропионова киселина, /S-/R*,R*//-2-/2-/2-/l-kap6okcH-2-Meтил-бутилкарбамоил/-6-флуоро-фенилдисулфанил/-3-флуоро-бензоиламино/ -3-метил-пентанова киселина, /S-/R*,R*//-2-/2-/2-/l-kap6okcH-2-Meтил-бутилкарбамоил/-5-флуоро-фенилдисулфанил/-4-флуоро-бензоиламино/-4-метил-пентанова киселина, /S-/R*,R*//-2-/2-/2-/ 1-карбокси-З-метил-бутилкарбамоил/-4-флуоро-фенилдисулфанил/-5-флуоро-бензоиламино/-4-метил-пентанова киселина, /8-/Е*,И*//-2-карбамоил/-6-метокси-фенилдисулфанил-3-метокси-бензоиламино/-4метил-пентанова киселина, /S-/R*,R*//-2-/2-/2-/l-kap6okcH-3-Meтил-бутилкарбамоил/-5-метокси-фенилдисулфанил/-4-метокси-бензоиламино/-4-метил-пентанова киселина, /S-/R*,R*//-2-/2-/2-/ 1-карбокси-З-ме тил-бутилкарбамоил/-4-метокси-фенилдисулфанил/-5-метокси-бензоиламино/-4-метил-пентанова киселина, /S-/R*,R*//-2-/2-/2-/1 -карбокси-3-метил-бутилкарбамоил/-6-метил-фенилдисулфанил/-3-метил-бензоиламино/-4-метил-пентанова киселина, /S-/R*,R*//-2-/2-/2-/l-kap6okcH-3-Meтил-бутилкарбамоил/-5-метил-фенилдисулфанил/ -4-метил-бензоиламино/-4-метил-пентанова киселина,
L,L-2-/2-/2-/1-карбокси-3-метил-бутилкарбамоил/-3-метил-фенилдисулфанил/-6-метил-бензоиламино/-4-метил-пентанова киселина,
L, L-2-//2-/2-//1-карбокси-З-метил-бутил/-метил-карбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоил/-метил-амино/-4-метил-пентанова киселина, /S-/R*,R*//2-/5-aueTWiaMHHO-2-/4-aueтиламино-2-/1 -карбокси-3-метил -бутил карбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-4-метилпентанова киселина,
M, 1Ч’-/дитиобис//5-/етиламино/-2,1 -фенилен/карбонил//бис L-изо-левцин,
L,L-2-/2-/2-/1,2-дикарбокси-етилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-сукцинова киселина,
L,L-2-/2-/2-/1,3-дикарбокси-пропилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/глутарова киселина, /S-/R*,R*//2-/2-/2-/1,4-дикарбокси-бутилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-хександионова киселина,
4,4’-/дитиобис/2,1-фенилен карбонилимино//бис-бутанова киселина, /R-/R*,R*// /2-/2-//карбокси-фенил-метил/-карбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/ -фенил-оцетна киселина, /S-/R*,R*// 3-терциерен-бутокси-2-/2-/ 2-/2-терциерен-бутокси-1 -карбокси-етилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/-пропионова киселина,
3,3’-/дитиобис/2,1-фенилен карбонилимино/ /бис-пропионова киселина и
Ν,Ν’-бис/дитиобис/2,1 -фениленкарбонил / бис/6-/ / /1,1 -диметилетокси/карбонил / амино/-L-норлевцин/бис/1,1 -диметилов/естер.
18. Съединение съгласно претенция 15, където Z е водород.
19. Съединение съгласно претенция 18, което е избрано от:
20 -tCRSRe)“V7 О
23. Съединение съгласно където R3 е водород.
24. Съединение съгласно където R4 е водород.
25 25. Съединение съгласно което е избрано от:
2,2’-дитиобис-5-нитробензамид,
2,2’ -дитиобис/5-метокси-бензамид/,
2,2’-дитиобис/3-метокси-бензамид/, 2,2’-дитиобис/3-метил-бензамид/,
5 2,2’-дитиобис/5-//2,2-диметил-1-оксопропил/амино/-бензамид,
2,2’-дитиобис/5-//трифлуороацетил /амино/ -бензамид, и
2,2’-дитиобис/5-/бензоиламино/-бенза10 мид/.
20. Съединение съгласно претенция 18, което е 2,2’-дитиобис-5-аминобензамид.
21. Съединение съгласно претенция 18, което е 2,2’-дитиобис/5-ацетиламино/бензамид.
15 22. Съединение съгласно претенция 15, където Z е
II Г=\ ^s—NR R претенция 22, претенция 23, >
претенция 24,
2,2’-дитиобис/3’-сулфамоилбензанилид/, « 2,2’-дитиобис/М-//4-аминосулфонил/фенил/метил/-бензамид/,
30 2,2’-дитиобис/Ь1-/4-/аминосулфонил/фенил/-4-флуоробензамид/,
2,2’-дитиобис/М-/4-/аминосулфонил/фенил/-5-флуоробензамид/,
2,2’-дитиобис/М-/4-/аминосулфонил/фе35 нил/-3-метоксибензамид/,
2,2’-дитиобис/М-/4-/аминосулфонил/фенил/ -4-метоксибензамид/,
2,2’-дитиобис/М-/4-/аминосулфонил/фенил/-5-метоксибензамид/,
40 2,2’-дитиобис/М-/4-/аминосулфонил/фенил/-3-метилбензамид/,
2,2’-дитиобис/Ь1-/4-/аминосулфонил/фенил/-4-метилбензамид/,
2,2’-дитиобис/Ь1-/4-/аминосулфонил/фе45 нил/-5-метилбензамид/,
2,2’-дитиобис/М-/4-/аминосулфонил/фенил/-6-метилбензамид/, и
2,2’-дитиобис/М-/2-/аминосулфонил/фенил/-бензамид/.
50 26. Съединение съгласно претенция 23, където R4 е различен от водород, избрано от: 2,2’-дитиобис/М-/4-///1-метилетил/ами50 но/сулфонил/фенил/бензамид/,
2,2’-дитиобис-М-/4’-//циклопропиламино/-сулфонил/фенил/бензамид,
L,L-2-/4-/2-/2-/4-/1 -карбокси-етилсулфамоил/-фенилкарбамоил/-фенилдисулфанил/ -бензоиламино/-бензенсулфонил-амино/-пропионова киселина,
N,N-/ahtho6hc/2, 1 -фениленкарбонилимино/-4,1-фенилен-сулфонил/бис L-аланин бис 1,1 -диметилов естер,
2,2’-дитиобис->1-/4’-//метоксиамино/сулфонил/фенил/бензамид//, и
2,2’-дитиобис/М-/4-//2-пиримидиниламино/сулфонил/фенил/ -бензамид/.
27. Съединение съгласно претенция 23, което е 2,2’-дитиобис-М-/4-//ацетиламино/сулфонил / фенил / бензамид.
28. Съединение съгласно претенция 12, където Z е
О
П S 4 s— NRR
II 0
29. Съединение съгласно претенция 28, което е избрано от 2-тио-14-/4-сулфамоилфенил/бензамид и 2-тио-5-хлор-бензенсулфонамид.
30. Съединение съгласно претенция 8, където Z е фенил-(CR5R6)m-, като фениловият пръстен може да бъде незаместен или заместен.
31. Съединение съгласно претенция 30, където m е 0.
32. Съединение съгласно претенция 31, където Y е връзка и η е 2.
33. Съединение съгласно претенция 32, което е избрано от:
2,2’-дитиобис/ Ν-/4-/1,1-диметилетил/ фенил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ 1Ч-/3-метилфенил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ М-/4-нитро-3-/трифлуорометил / фенил/ бензамид/,
2,2’-дитиобис/ М-/3-бромофенил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ Ь1-/3,5-бис/трифлуорометил/фенил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ Ν-/4-хлор-З-/трифлуорометил / фенил/ бензамид/,
2,2’-дитиобис/ Ν-/3,4-дихлорфенил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ М-/2,4-дихлорфенил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ Ν-/3-/трифлуорометил/ фенил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ М-/2-метоксифенил/бензамид/,
5 2,2’-дитиобис/ 1Ч-/4-/трифлуорометил/ фенил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ Ν-/4-цианофенил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ М-/4-/метилсулфонил/фе10 нил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ Ν-/4-йодофенил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ ГЧ-/2-метилфенил/бензамид/,
15 2,2’-дитиобис/ 1Ч-/2-етилфенил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ М-/2-хлорфенил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ Ν-/3-нитрофенил/бенза20 мид/,
2,2-дитиобис/ ЬТ-/2-/1-метилетил/фенил/ бензамид/,
2,2’ -дитиобис / N - / 3 -йодофенил / бензамид/,
25 4,4’-/дитиобис/2,1-феяиленкарбонилимино/бисбензоена киселина/,
2,2’-дитиобис/2,1-фениленкарбонилимино/бисбензоена киселина, /4-/2-/2-/4-карбоксиметил-фенилкарба30 моил/-фенил-дисулфанил/-бензоиламино/-фенил/-оцетна киселина,
2,2’-дитиобис/ Ν-/4-аминофенил/бензамид/ дихидрохлорид,
2,2’-дитиобис/ К-/4-аминокарбонил/фе35 нил/бензамид/, и
4,4’-дитиобис/2-фениленкарбонилиминометилен/бисбензоена киселина.
34. Съединение съгласно претенция 8, където Z е Het-(CR5R6)m-.
40 35. Съединение съгласно претенция 34, избрано от диметилов естер на 3,3’-/дитиобис/ 2,1 -фениленкарбонил-имино//бис-2-тиофенкарбоксилна киселина,
2,2’-дитиобис/ Ь1-/5-бромо-2-пиримиди45 нил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ К-/6-хлоро-4-пиримидинил/бензамид/,
2,2’-дитиобис/ N-4-пиримидинил/бензамид/,
50 2,2’-дитиобис/ М-/2-тиенилметил//бензамид/, и
2,2’-дитиобис/ 1Ч-/2-/4-морфолинил/ етил//бензамид/.
36. Съединение съгласно претенция 5, където Z е фенил-(CR5R6)m- и фениловата част е незаместена или заместена.
37. Съединение съгласно претенция 36, където Z е
38. Съединение съгласно претенция 37, където Z е
39. Съединение съгласно претенция 38, което е 2,2’-дитиобис/ М-/4-/аминосулфонил/ фенил/ -3-пиридинкарбоксамид/.
40. Съединение съгласно претенция 2, къ0 дето X е -C-NR4Z и Z е
0 П NR R
41. Съединение съгласно претенция 40, което е избрано от:
бис 1,1-диметилетилов естер на Ν,Ν-/ληтиобис/2,1 -фениленкарбонилимино/-4,1 -фенилен-карбонилимино/бис L-аланин, и /S-/R* ,R»//2-/4-/2-/2-/4-/ 1-карбоксиетилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бензоиламино/ -бензоиламино/-пропионова киселина.
42. Съединение съгласно претенция 2, къО
II дето X е -CNR4Z и Z е фенил-(CR5R6)m-.
43. Съединение съгласно претенция 42, което е /R-R*,R*//2,2’-дитиобис/ !Ч-/2-хидрокси-1 -фенилетил / -бензамид.
44. Съединение съгласно претенция 2, къ-
О II дето X е -CNR4Z и Z е С^С6 алкил или С,-С6 алкилова група, заместена с хидроксилна група или NR3R4.
45. Съединение съгласно претенция 44, което е избрано от /S-/R*,R*// 2,2’-дитиобис-/ Ь1-/1-/хидроксиметил/-3-метилбутил/-бензамид/, и
2,2’-дитиобис/ М-2-/диметиламино/етилбензамид/.
46. Съединение съгласно претенция 2, къ дето X е -C-NR4Z и Z е
47. Съединение съгласно претенция 46, което е диетилов естер на /4-/2-/2-/4-диетокси-фосфорилметил/-фенил-карбамоил/-фенилдисулфанил/ -бензоиламино/-бензил/-фосфонова киселина.
48. Съединение съгласно претенция 2, къ0
II дето X е -C-NR4Z и Z е -СО-С1-С6 алкил.
49. Съединение съгласно претенция 48, което е 2,2’-дитиобис/ N-ацетил-М-метил/бензамид.
50. Съединение съгласно претенция 3, където R4 е С,-С алкил и Z е
I 0
51. Съединение съгласно претенция 50, което е 2,2’-дитиобис/ 1Ч-/4-аминосулфонил/ фенил/метил/бензамид.
52. Съединение съгласно претенция 1, където X е -SO2R4Z.
53. Съединение съгласно претенция 52 с формула
Z Z
54. Съединение съгласно претенция 53, което е избрано от:
2,2’-дитиобис/ М-/4-аминосулфонил/фенил/ -бензенсулфонамид,
2,2’-дитиобис/ N-/4-нитрофенил//-бензенсулфонамид,
2,2’-дитиобис/ N-/4-метоксифенил//-бензенсулфонамид, и
2,2’-дитиобис/5-хлор/-бензенсулфонамид.
55. Съединение съгласно претенция 1, къ-
О
II дето X е -C-Z.
56. Съединение с формула
57. Съединение съгласно претенция 56, което е /2-/2-бензоил-фенилдисулфанил/-фенил/-фенил-метанон.
58. Съединение съгласно претенция 1, къNOH
II дето X е -C-Z.
59. Съединение съгласно претенция 57 с формула
C=NOH C=NOH
Ζ Ζ
60. Съединение съгласно претенция 59, което е /2-/2-/хидроксиимино-фенил-метил/фенилдисулфанил/-фенил/-фенил-метанон.
61. Съединение съгласно претенция 1, където η е 1 и Υ е -SZ.
62. Съединение съгласно претенция 61 с формула
Ζ
63. Съединение съгласно претенция 62 с формула
64. Съединение съгласно претенция 63, което е избрано от:
2-/2-/4-сулфамоилфенилкарбамоил / фенилдисулфанил/пропионова киселина,
2-метилов естер на 2-ацетиламино-3-/2/4-сулфамоилфенилкарбамоил/фенилдисулфанил/-пропионова киселина,
2-ацетиламино-З-/2-/4-сулфамоилфенилкарбамоил/фенилдисулфанил/-пропионова киселина, / 2-/2-/4-сулфамоилфенилкарбамоил/фенилдисулфанил / пропиониламино/-оцетна киселина,
2-/2-/4-сулфамоилфенилкарбамоил/фенилдисулфанил/бензоена киселина, метилов естер на 2-/2-/4-сулфамоилфенилкарбамоил/-фенилдисулфанил/бензоена киселина,
2-амино-3-метил-3-/2-/4-сулфамоилфенилкарбамоил/-фенилдисулфанил/бутанова киселина, метилов естер на 2-амино-3-метил-3-/2/ 4-сулфамоилфенилкарбамоил/-фенилдисулфанил/-бутанова киселина,
2-/2,3-дихидроксипропилдисулфанил/-М/4-сулфамоилфенил/бензамид,
2-/2-/ацетилметиламино/ -1 -фенилпропилдисулфанил/-Ν-/4-сулфамоил-фенил/бензамид, и
2-/2-/2-ацетиламино-2-карбоксиетилдисулфанил/бензоиламино/-3-метил-пентанова киселина.
65. Съединение съгласно претенция 1, къ0 дето X е -C-NR4Z и Z е C,-C6 алкил, заместен NH
II с -NH-C-NH, и с CO2R3.
66. Съединение съгласно претенция 65, което е избрано от:
Ν,Ν’-/дитиобис/2,1 -фениленкарбонил/ бис-Ь-аргинин-бис/1,1 -диметилетилов/естер, и !Ч,ЬГ-/дитиобис/2,1 -фениленкарбонил/ бис-Ь-аргинин.
67. Съединение съгласно претенция 1, къ-
О
II дето X е -C-NR4Z и Z е С3-С6 циклоалкил (CRiR‘)m-, където циклоалкиловата част може да бъде заместена или незаместена.
68. Съединение съгласно претенция 67, което е:
2,2’-дитиобис/ N-циклопропилбензамид/ и 4,4’-/дитиобис/2,1 -фениленкарбонилиминометилен/бис-трансциклохексан карбоксилна киселина.
69. Съединение съгласно претенция 1, къ-
II дето X е -С-Z и Z е Het-(CR5R6)m- и където Het може да бъде заместен или незаместен.
70. Съединение съгласно претенция 69 с формула
О=С С=О
I . 6 I s « (CRR) — Het (CRR)—Het
71. Съединение съгласно претенция 70, което е:
/ 2-/2-/морфолин-4-карбонил/-фенилдисулфанил/-фенил/-морфолин-4-ил-метанон, / 2-/2-/тиоморфолин-4-карбонил/-фенилдисулфанил/-фенил/-тиоморфолин-4-ил-метанон,
4,4’-/дитиобис/2,1 -фениленкарбонил/ / бис-,бис/1,1 -диметилетил / естер-1 -пиперазин карбоксилна киселина, /2-/2-/пиперазин-1 -карбонил/-фенилдисулфанил/-фенил/-пиперазин-1 -илметанон НС1 сол, /2-/2-пиролидин-1-карбонил/-фенилдисулфанил/-фенил/-пиролидин-1 -ил-метанон, /2-/2-/3-хидрокси-пиролидин-1 -карбонил/ -фенилдисулфанил/-фенил/-/3-хидроксипиролидин- 1-ил/-метанон, /2-/2-/3-хидроксиметил-пиролидин-1 карбонил/-фенилдисулфанил/-фенил/-/3-хидроксиметил-пиролидин- 1-ил/-метанон,
1,1’-/дитиобис/ 2,1 -фениленкарбонил / / бис-4-пиперидинкарбоксилна киселина, /S-/R*,R*//-1Н-пиролидин-2-карбоксилна киселина, 1,1 ’-/дитиобис/2,1 -фениленкарбонил/ / бис-,бис/1,1 -диметилов/естер, /S-/R*,R*//-1,1 ’-/дитиобис/2,1 -фениленкарбонил/ / бис-1 Н-пиролидин-2-карбоксилна киселина, и
5 бис/1,1-диметилетилов/естер на /S-/
R*,R*//-/дитиобис/2,1 -фениленкарбонил-1,3пиролидинил//бис-карбаминова киселина.
72. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение съг-
10 ласно претенция 1, смесено с разредител, носител или инертен пълнител.
73. Формулировка съгласно претенция
72. характеризираща се с това, че се използва съединение, в което η е 1 и Y е водород.
15 74. Формулировка съгласно претенция
72, характеризираща се с това, че се използва съединение, в което η е 2 и Υ е единична връзка.
75. Формулировка съгласно претенция
20 74. характеризираща се с това, че се използва съединение, в което X е -C-NR4Z.
76. Формулировка съгласно претенция
75, характеризираща се с това, че се използва съединение, в което Z е С,-С6 алкил, заместен 25 с CO2R3, или (СР5Д6)т-фенил, където фенило- д вата част е заместена с S(O)mNR3R4. <
77. Метод за лечение на бактерийни ин- .; фекции, характеризиращ се с това, че включ- ва прилагане на антибактерийно ефективно ко30 личество от съединение съгласно претенция 1 спрямо обект, нуждаещ се от лечение.
78. Метод за лечение на вирусни инфекции, характеризиращ се с това, че включва прилагане на антивирусно ефективно количес-
35 тво от съединение съгласно претенция 1 спрямо обект, нуждаещ се от лечение.
79. Метод за лечение на вирусни инфекции, характеризиращ се с това, че включва прилагане на антивирусно ефективно количество
40 от съединение съгласно претенция 1 спрямо обект, нуждаещ се от лечение в комбинация с един или повече други антивирусни агенти.
BG101189A 1994-08-05 1997-02-04 Арилтио съединения като антибактериални и антивирусни агенти BG63301B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/286,816 US5463122A (en) 1994-08-05 1994-08-05 Arylthio compounds
US08/446,917 US5734081A (en) 1994-08-05 1995-06-01 Arylthio compounds
PCT/US1995/008802 WO1996004242A1 (en) 1994-08-05 1995-07-11 Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101189A BG101189A (bg) 1998-03-31
BG63301B1 true BG63301B1 (bg) 2001-09-28

Family

ID=26964088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101189A BG63301B1 (bg) 1994-08-05 1997-02-04 Арилтио съединения като антибактериални и антивирусни агенти

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5734081A (bg)
EP (1) EP0775110B1 (bg)
JP (1) JPH10504292A (bg)
KR (1) KR20040004371A (bg)
AT (1) ATE305923T1 (bg)
AU (1) AU710806B2 (bg)
BG (1) BG63301B1 (bg)
CA (1) CA2193845A1 (bg)
CZ (1) CZ26297A3 (bg)
DE (1) DE69534502D1 (bg)
FI (1) FI970417A (bg)
HR (1) HRP950429A2 (bg)
HU (1) HUT77653A (bg)
IS (1) IS1806B (bg)
MX (1) MX9700249A (bg)
MY (1) MY113732A (bg)
NO (1) NO308656B1 (bg)
NZ (1) NZ300073A (bg)
OA (1) OA10467A (bg)
PL (1) PL181425B1 (bg)
RO (1) RO119193B1 (bg)
RU (1) RU2156236C2 (bg)
SK (1) SK15497A3 (bg)
SV (1) SV1995000048A (bg)
TW (1) TW313565B (bg)
UA (1) UA52588C2 (bg)
WO (1) WO1996004242A1 (bg)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736914B1 (fr) * 1995-07-21 1997-08-22 Adir Nouveaux derives d'acide aminophenylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1083597A (en) * 1995-12-15 1997-07-14 Warner-Lambert Company Method of making (s-(r*,r*))-3-methyl-2-(3-oxo-3h-benzo(d)isothiazol-2-yl)pen tanoic acid and (s-(r*,r*)), l-2-(2-(2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl )benzoyl-amino)-3-methylpentanoic acid
ZA974703B (en) * 1996-05-30 1997-12-30 Bayer Ag Substituted sulfonylamino(thio)carbonyl compounds.
EP0970062A2 (en) 1997-03-13 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties
DE19735120A1 (de) * 1997-08-13 1999-02-18 Peter Hans Prof D Hofschneider Verwendung von Thiolverbindungen zur Inaktivierung von Viren
FR2779430B1 (fr) * 1998-05-25 2001-07-13 Pasteur Institut Dithio-bis-nitrobenzenes substitues et leurs applications
US6706729B1 (en) 1998-06-19 2004-03-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiolesters and uses thereof
AU763729B2 (en) * 1998-06-19 2003-07-31 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Novel thiolesters and uses thereof
UA74781C2 (en) * 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
DK1284722T3 (da) 2000-05-19 2005-09-19 Alcon Inc Sammensætninger indeholdende et benzamiddisulfidderivat til behandling af allergiske sygdomme
MXPA02011480A (es) 2000-05-19 2003-06-06 Alcon Inc Derivados de disulfuro de anilina para tratar enfermedades alergicas.
CN1241912C (zh) 2000-05-19 2006-02-15 爱尔康公司 用于治疗过敏性疾病的二硫化物衍生物
AU2002246786A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-30 Polymer Group Inc. Absorbent articles with odor control
US8163776B2 (en) * 2001-01-10 2012-04-24 Grassetti Family Trust Method of immunomodulation using thione-forming disulfides
AU2002254616B2 (en) * 2001-04-11 2007-09-06 Idenix (Cayman) Limited Phenylindoles for the treatment of HIV
AU2002367173A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compositions
US7101676B2 (en) * 2002-01-11 2006-09-05 Douglas Buechter Methods for identifying compounds which inhibit binding of nucleocapsid 7 protein to HIV-1 RNA
AU2003258145A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-25 Idenix (Cayman) Limited Substituted phenylindoles for the treatment of hiv
BR0316771A (pt) * 2002-12-10 2005-10-25 Virochem Pharma Inc Compostos para o tratamento ou a prevenção de infecções por flavivirus, uso de um composto e composição farmacêutica
CA2510807C (en) 2002-12-19 2011-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of tace
US20050014774A1 (en) * 2003-04-28 2005-01-20 Richard Storer Oxo-pyrimidine compounds
EP1712242B1 (en) * 2003-12-26 2018-05-30 Masatoshi Hagiwara Method of regulating phosphorylation of sr protein and antiviral agents comprising sr protein activity regulator as the active ingredient
SI1799696T1 (sl) 2004-09-17 2009-04-30 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoli kot hiv inhibitorji
US20060185098A1 (en) * 2004-12-03 2006-08-24 Sylvain Kravtchenko Composition for bleaching and simultaneously dyeing keratin fibers, comprising 7-(6'-methylphenylazo)-1-acetamido-3,6-disulfo-8-hydroxynaphthalene
MX2009003410A (es) * 2006-09-29 2009-07-17 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoles enantiomericamente puros como inhibidores de vih.
EP1911451A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications
WO2008056356A2 (en) * 2006-11-07 2008-05-15 Proteologics Ltd. Pyrimidine derivatives as posh and posh-ap inhibitors
WO2008112941A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Board Of Regents The University Of Texas System Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor
BR112012030298A2 (pt) 2010-05-28 2015-09-29 Univ Texas compostos de oligo-banzamida e seu uso
US8835493B2 (en) 2011-11-23 2014-09-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds for use in treating cancers
WO2013078277A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds and their use in treating cancers
EP3365325A1 (en) 2015-10-19 2018-08-29 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. N-hydroxylsulfonamide derivatives as nitroxyl donors
JP6814312B1 (ja) * 2020-02-05 2021-01-13 株式会社タイショーテクノス 抗ウイルス剤及び物品に抗ウイルス性を付与する方法
CN111647034B (zh) * 2020-05-13 2021-05-28 山东大学 2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE724034C (de) * 1938-11-04 1942-08-17 Algemeene Kunstvezel Mij N V Verfahren zum Erzeugen farbiger Glasfasern
US3012039A (en) * 1958-03-14 1961-12-05 Ici Ltd 2-p-chlorobenzyl-1, 2-benzisothiazolone
US3517022A (en) * 1967-10-03 1970-06-23 Rohm & Haas Certain 2-carbamoyl-1,2-benzisothiazolones
US3574858A (en) * 1968-07-09 1971-04-13 Fmc Corp Microbiocide for controlling bacteria in water
US3663616A (en) * 1969-10-13 1972-05-16 Sherwin Williams Co Bis(2-carbamylphenyl)disulfides
US3736280A (en) * 1969-10-13 1973-05-29 Sherwin Williams Co Fungicidal compositions and methods of prohibiting the growth thereof
GB1306493A (en) * 1970-04-27 1973-02-14 Sherwin Williams Co Aromatic sulphenamides the preparation thereof and cyclization thereof
US3661974A (en) * 1970-04-27 1972-05-09 Sherwin Williams Co 2-carbalkoxy-phenyl sulfenamides
US3761489A (en) * 1971-12-20 1973-09-25 Sherwin Williams Co Substituted n-alkyl benzisothiazolinones
US3786150A (en) * 1971-12-27 1974-01-15 Fmc Corp Fungicidal use of certain benz(d)isothiazoles
US3965107A (en) * 1974-07-08 1976-06-22 Rohm And Haas Company Isothiazolopyridinones
GB1532984A (en) * 1975-04-10 1978-11-22 Ici Ltd Method for the control of micro-organisms
DE2602643C2 (de) * 1976-01-24 1984-12-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
GB1560726A (en) * 1976-04-28 1980-02-06 Beecham Group Ltd Isothiazolo-pyridines
DE2967337D1 (en) * 1978-06-16 1985-02-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antithrombotic pharmaceutical preparation containing 2,2'-dithiobis benzamide derivatives and new 2,2'-dithiobis benzamide derivatives
US4479950A (en) * 1982-11-05 1984-10-30 Usv Pharmaceutical Corporation Aroylaminoacid disulfides
DE3411385A1 (de) * 1984-03-28 1985-10-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von o,o'-dithiobenzamiden
US4975367A (en) * 1986-04-04 1990-12-04 Miles Inc. Catalytic test composition intended to produce a range of colors
JPH0477476A (ja) * 1990-07-19 1992-03-11 Sankyo Co Ltd 抗潰瘍剤
NZ240313A (en) * 1990-10-22 1994-04-27 Res Corp Technologies Inc Anti-retrovirus compositions containing aryl and heteroaryl derivatives
PT100914A (pt) * 1991-09-30 1993-10-29 Jess G Thoene Uso de compostos capazes de sofrer uma permuta mista com dissulfureto, com uma ligacao dissulfureto, no tratamento de infeccao por hiv

Also Published As

Publication number Publication date
PL318540A1 (en) 1997-06-23
NO970495L (no) 1997-04-02
EP0775110B1 (en) 2005-10-05
FI970417A0 (fi) 1997-01-31
RO119193B1 (ro) 2004-05-28
HRP950429A2 (en) 1997-04-30
NO970495D0 (no) 1997-02-04
OA10467A (en) 2002-04-05
JPH10504292A (ja) 1998-04-28
SK15497A3 (en) 1998-01-14
NO308656B1 (no) 2000-10-09
AU3008795A (en) 1996-03-04
IS4425A (is) 1997-02-03
KR20040004371A (ko) 2004-01-13
MY113732A (en) 2002-05-31
PL181425B1 (pl) 2001-07-31
CA2193845A1 (en) 1996-02-15
AU710806B2 (en) 1999-09-30
SV1995000048A (es) 1997-05-27
DE69534502D1 (de) 2006-02-16
FI970417A (fi) 1997-01-31
HUT77653A (hu) 1998-07-28
EP0775110A1 (en) 1997-05-28
TW313565B (bg) 1997-08-21
UA52588C2 (uk) 2003-01-15
CZ26297A3 (cs) 1998-06-17
MX9700249A (es) 1997-05-31
RU2156236C2 (ru) 2000-09-20
ATE305923T1 (de) 2005-10-15
WO1996004242A1 (en) 1996-02-15
US5929114A (en) 1999-07-27
IS1806B (is) 2002-03-08
US5668291A (en) 1997-09-16
NZ300073A (en) 1999-07-29
BG101189A (bg) 1998-03-31
US5734081A (en) 1998-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63301B1 (bg) Арилтио съединения като антибактериални и антивирусни агенти
EP0828488B1 (en) Isothiazolones
JP6178777B2 (ja) ネクロトーシスの小分子阻害剤
CZ211596A3 (cs) Inhibitory metaloproteázy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
CZ20032310A3 (en) Omega-aminoalkylamides of (r)-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells
FR2901273A1 (fr) Inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP2001510182A (ja) 金属プロテイナーゼ阻害剤
HRP20000532A2 (en) Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides
US5668178A (en) Arylthio compounds
JPH02218654A (ja) 安息香酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
NZ260063A (en) Aromatic derivatrives of 2,4-diamino-3-hydroxy carboxylic acid amides; and medicaments thereof
EP2220062B9 (fr) Nouveaux inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP7297220B2 (ja) 抗ｈｉｖ活性を有するｃｄ４ミミック化合物
JP7247114B2 (ja) 気管支拡張を誘発するためのｒａｃ１阻害剤及びその使用
US20100105673A1 (en) Substituted aminofuranones and their use
SK81798A3 (en) Method of making [s-(r*,r*)]-3-methyl-2-(3-oxo-3h- -benzo[d]isothiazol-2-yl)pentanoic acid and [s-(r*,r*)],l-2-{2- -[2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl]benzoyl- -amino}-3-methylpentanoic acid
MXPA00009950A (en) Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase