HRP950429A2 - Arylthio compounds - Google Patents
Arylthio compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HRP950429A2 HRP950429A2 HR08/446,917A HRP950429A HRP950429A2 HR P950429 A2 HRP950429 A2 HR P950429A2 HR P950429 A HRP950429 A HR P950429A HR P950429 A2 HRP950429 A2 HR P950429A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- dithiobis
- compound
- phenyl
- benzamide
- phenyldisulfanyl
- Prior art date
Links
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 title description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 439
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 107
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 89
- SDNJNDFHCODQDQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethylphenyl)-2-[[2-[(2-ethylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CC SDNJNDFHCODQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- KHVHVWDBXPTKLT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-3-[[2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(C)(C)SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KHVHVWDBXPTKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100295738 Gallus gallus COR3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- QTDKOIPCIFSLQY-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-[[2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CSSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 QTDKOIPCIFSLQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VDSMCQPSDSKRGL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[[4-methoxy-2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=CC=1NC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1SSC1=CC=C(OC)C=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 VDSMCQPSDSKRGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N homocystine Chemical compound [O-]C(=O)C([NH3+])CCSSCCC([NH3+])C([O-])=O ZTVZLYBCZNMWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AENAENAFUMNXMR-UHFFFAOYSA-N n-(3-iodophenyl)-2-[[2-[(3-iodophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound IC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(I)C=CC=2)=C1 AENAENAFUMNXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LRWAQTASOCSEDE-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-2-[[2-[(3-methylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 LRWAQTASOCSEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JBYWYZQESLADEV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-(4-carboxypiperidine-1-carbonyl)phenyl]disulfanyl]benzoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JBYWYZQESLADEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAOWJSJIJKAVAS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carbamoyl-4-methoxyphenyl)disulfanyl]-5-methoxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1SSC1=CC=C(OC)C=C1C(N)=O WAOWJSJIJKAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJNLQGVVXZDPIO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carbamoyl-6-methoxyphenyl)disulfanyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(N)=O)=C1SSC1=C(OC)C=CC=C1C(N)=O PJNLQGVVXZDPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COGCLKZMEMEROT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carbamoyl-6-methylphenyl)disulfanyl]-3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1SSC1=C(C)C=CC=C1C(N)=O COGCLKZMEMEROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUQDXZBTWJQATJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(1-carboxy-2-methylbutyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzoyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C(C)CC)C(O)=O SUQDXZBTWJQATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIRPVFXCTJDXIZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[[3-methyl-2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=CC=1NC(=O)C=1C(C)=CC=CC=1SSC1=CC=CC(C)=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 OIRPVFXCTJDXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGKOQKWTEXPMMH-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[[2-(2-carboxyethylcarbamoyl)phenyl]disulfanyl]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC(O)=O VGKOQKWTEXPMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVDCATRHKZDEML-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-[[2-methoxy-6-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound COC=1C=CC=C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C=1SSC=1C(OC)=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BVDCATRHKZDEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXUFBSLOUPGBOM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[[2-methyl-6-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C=1SSC=1C(C)=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 DXUFBSLOUPGBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- BAZHXWYJWZZYSV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-[[5-fluoro-2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1SSC1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BAZHXWYJWZZYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOJWABNASFIPHL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[[5-methoxy-2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C=1SSC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KOJWABNASFIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFXHYSUEGFLZLG-UHFFFAOYSA-N 5-benzamido-2-[(4-benzamido-2-carbamoylphenyl)disulfanyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(SSC=2C(=CC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(N)=O)C(C(=O)N)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 WFXHYSUEGFLZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LURGARYXWOBPFR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[[4-fluoro-2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC(F)=CC=C1SSC1=CC=C(F)C=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LURGARYXWOBPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 claims description 2
- PORSXPZPFSNKMP-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(n-hydroxy-c-phenylcarbonimidoyl)phenyl]disulfanyl]phenyl]-phenylmethanone Chemical group C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(=NO)C1=CC=CC=C1 PORSXPZPFSNKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- KSOXWUWHJAZNDP-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichlorophenyl)-2-[[2-[(2,4-dichlorophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KSOXWUWHJAZNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSFBOPNUGWYAHB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-2-[[2-[(2-chlorophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1Cl QSFBOPNUGWYAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMNPQVUDXPNPRE-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-1-phenylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)NC(=O)C1=CC=CC=C1 NMNPQVUDXPNPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWZXOQUBXFGHFH-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-2-[[2-[(2-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1OC IWZXOQUBXFGHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRJKCRVCGWXQKR-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)-2-[[2-[(2-methylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1C RRJKCRVCGWXQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFQYQYRTIQWWPE-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCCN1CCOCC1 VFQYQYRTIQWWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPVWTJBBRUOWID-UHFFFAOYSA-N n-(2-sulfamoylphenyl)-2-[[2-[(2-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O PPVWTJBBRUOWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNHUWYHGLHKLKH-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-2-[[2-[(3,4-dichlorophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VNHUWYHGLHKLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYMXLCAYSGEQOW-UHFFFAOYSA-N n-(4-carbamoylphenyl)-2-[[2-[(4-carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 YYMXLCAYSGEQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNHVWINWQDWADV-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)-2-[[2-[(4-iodophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 LNHVWINWQDWADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFTPLMPXJBUXLQ-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloropyrimidin-4-yl)-2-[[2-[(6-chloropyrimidin-4-yl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2N=CN=C(Cl)C=2)=N1 HFTPLMPXJBUXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHSBVRBPSIYEHO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 WHSBVRBPSIYEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUYLEONPRNFCJU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(pyrimidin-2-ylsulfamoyl)phenyl]-2-[[2-[[4-(pyrimidin-2-ylsulfamoyl)phenyl]carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CN=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 WUYLEONPRNFCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPQUVOHQRNBFFT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BPQUVOHQRNBFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFFQEPRXNRHFTL-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)=C1 VFFQEPRXNRHFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABHASRAARZLNSO-UHFFFAOYSA-N n-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-[[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 ABHASRAARZLNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMFIMLYLVANYAE-UHFFFAOYSA-N n-pyrimidin-4-yl-2-[[2-(pyrimidin-4-ylcarbamoyl)phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2N=CN=CC=2)C=1C(=O)NC1=CC=NC=N1 IMFIMLYLVANYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- VTMLTNXBIUAXRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]propanoylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 VTMLTNXBIUAXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUGOMRJDGNTFTM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-[[2-[[4-(carboxymethyl)phenyl]carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzoyl]amino]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 IUGOMRJDGNTFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXKZUNBMWOKLHT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(O)=O ZXKZUNBMWOKLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKONFBYEXMJRHH-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-carbamoyl-4-(2,2-dimethylpropanoylamino)phenyl]disulfanyl]-5-(2,2-dimethylpropanoylamino)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1SSC1=CC=C(NC(=O)C(C)(C)C)C=C1C(N)=O OKONFBYEXMJRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUMSVUSNVUYTJB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-carbamoyl-4-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]phenyl]disulfanyl]-5-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C1SSC1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=C1C(N)=O TUMSVUSNVUYTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCHPQLHJZBEHEM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[[5-methyl-2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C=1SSC1=CC(C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 PCHPQLHJZBEHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDIGYNUWISHZRS-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2-sulfanylbenzamide Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(S)C(C(N)=O)=C1 HDIGYNUWISHZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEBFFIIRPGXAHU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[[4-methyl-2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C=CC=1NC(=O)C1=CC(C)=CC=C1SSC1=CC=C(C)C=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FEBFFIIRPGXAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WOACIRIINXTBAA-UHFFFAOYSA-N [2-(2-benzoylphenyl)sulfanylphenyl]-phenylmethanone Chemical group C=1C=CC=C(SC=2C(=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 WOACIRIINXTBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPAHAZQJLHDHFY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 SPAHAZQJLHDHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABQCSDZDFDDKCZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-2-[[2-[(3-bromophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound BrC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 ABQCSDZDFDDKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPPXIUOVSUAEGS-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)-2-[[2-[(3-nitrophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 SPPXIUOVSUAEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUXKPXLBRDGPTF-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)-2-[[2-[(4-aminophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 PUXKPXLBRDGPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IGXWVVLOWNHVFR-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfamoylphenyl)-2-[[3-[(4-sulfamoylphenyl)carbamoyl]pyridin-2-yl]disulfanyl]pyridine-3-carboxamide Chemical group C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1SSC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 IGXWVVLOWNHVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCMZWVDOQIKYNH-UHFFFAOYSA-N n-(4-tert-butylphenyl)-2-[[2-[(4-tert-butylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 QCMZWVDOQIKYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGTJPFHENQZJAE-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyrimidin-2-yl)-2-[[2-[(5-bromopyrimidin-2-yl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound N1=CC(Br)=CN=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C(Br)C=N1 RGTJPFHENQZJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZCAXSSVBWXJNX-UHFFFAOYSA-N n-[(4-sulfamoylphenyl)methyl]-2-[[2-[(4-sulfamoylphenyl)methylcarbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CNC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FZCAXSSVBWXJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPPIPRMPXLCHFE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-[[2-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NCCN(C)C KPPIPRMPXLCHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXHMSESVHOAWJC-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 CXHMSESVHOAWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEXKCQNNWRSHGD-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[[2-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC2CC2)C=1C(=O)NC1CC1 XEXKCQNNWRSHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 528
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 184
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 105
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 94
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- DSFZYLCRXIWFFW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carbonochloridoylphenyl)disulfanyl]benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSFZYLCRXIWFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 57
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 17
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical class CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PYQLEJVBSUYVJC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-oxo-1,2-benzothiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2S1 PYQLEJVBSUYVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XKZZNHPZEPVUQK-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O XKZZNHPZEPVUQK-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 8
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 7
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 7
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 5
- JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1-oxide Chemical compound O=S1C=CC=N1 JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDHXWAPVLOGAJR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl SDHXWAPVLOGAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 4
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- HKRNYOZJJMFDBV-UHFFFAOYSA-N n-(6-methoxyquinolin-8-yl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical group C=12N=CC=CC2=CC(OC)=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HKRNYOZJJMFDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VPSSPAXIFBTOHY-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- CRPUXJRZVNSKSJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanoyl chloride Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(Cl)=O CRPUXJRZVNSKSJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FGKALMRXVRISSR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxy-6-fluorophenyl)disulfanyl]-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1SSC1=C(F)C=CC=C1C(O)=O FGKALMRXVRISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1C DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISQSDKFWKJEBA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OISQSDKFWKJEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTBUHFNWQNMEIH-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2-[(4-acetamido-2-carboxyphenyl)disulfanyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1SSC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1C(O)=O UTBUHFNWQNMEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUKKRSPKJMHASP-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC=N1 DUKKRSPKJMHASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 2
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKERDACREYXSIV-UHFFFAOYSA-N N-methoxy-N-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 UKERDACREYXSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- SPEXCGKGVJUPGG-UHFFFAOYSA-N phenyl-(2-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound SC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SPEXCGKGVJUPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- MNOALXGAYUJNKX-UHFFFAOYSA-N s-chloro chloromethanethioate Chemical compound ClSC(Cl)=O MNOALXGAYUJNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FQXSZRCYDSJYFM-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(4-aminobenzoyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 FQXSZRCYDSJYFM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HCBLDFGAHJEPDI-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(4-aminophenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBLDFGAHJEPDI-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DWHMPBALQYTJFJ-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O DWHMPBALQYTJFJ-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- DDCPKNYKNWXULB-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DDCPKNYKNWXULB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTVHIPOYKFWBU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazole;hydrate Chemical compound O.ON1C=CN=N1 YFTVHIPOYKFWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMHSKUILJUFIEK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl UMHSKUILJUFIEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOIXPIZWAMYLHK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydroxypropyldisulfanyl)-n-(4-sulfamoylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSCC(O)CO AOIXPIZWAMYLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 2-Isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1N YKOLZVXSPGIIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBXMUGUDHWCQR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxy-3-methylphenyl)disulfanyl]-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(SSC=2C(=C(C)C=CC=2)C(O)=O)=C1C(O)=O WFBXMUGUDHWCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVPJTHQRGCOMHH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxy-4-fluorophenyl)disulfanyl]-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1SSC1=CC=C(F)C=C1C(O)=O NVPJTHQRGCOMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLOCZITRJGCBN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxy-4-methoxyphenyl)disulfanyl]-5-methoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1SSC1=CC=C(OC)C=C1C(O)=O ZJLOCZITRJGCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKTJWKGPIVTERS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxy-4-methylphenyl)disulfanyl]-5-methylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)=CC=C1SSC1=CC=C(C)C=C1C(O)=O VKTJWKGPIVTERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRIDUNCBXFBZAE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxy-5-methoxyphenyl)disulfanyl]-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(SSC=2C(=CC=C(OC)C=2)C(O)=O)=C1 MRIDUNCBXFBZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSILOPRDFAZVPX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxy-5-methylphenyl)disulfanyl]-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(SSC=2C(=CC=C(C)C=2)C(O)=O)=C1 WSILOPRDFAZVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGHIGKYEGQBBL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxy-6-methoxyphenyl)disulfanyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1SSC1=C(OC)C=CC=C1C(O)=O HYGHIGKYEGQBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRIKVCMXILLQNH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxy-6-methylphenyl)disulfanyl]-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1SSC1=C(C)C=CC=C1C(O)=O NRIKVCMXILLQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKZPANLMYBPDZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorosulfonylphenyl)disulfanyl]benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O KAKZPANLMYBPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHUNQKORPPLMS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-carboxypyridin-2-yl)disulfanyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1SSC1=NC=CC=C1C(O)=O JUHUNQKORPPLMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 2516-96-3 Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIDGWDGQGVCIB-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CDIDGWDGQGVCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVKCHIPRSQDKL-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 JPVKCHIPRSQDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 3-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(I)=C1 FFCSRWGYGMRBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAYUUUQOCPZCZ-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(N)C=C1 ZVAYUUUQOCPZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZQMZNSHRMJRKK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-carbonochloridoylphenyl)disulfanyl]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1SSC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 LZQMZNSHRMJRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLXPLAKQKRJLH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-cyclopropylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1CC1 KOLXPLAKQKRJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYYQBXAUFICDAX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound CONS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YYYQBXAUFICDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYCULOSSKUXFNP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QYCULOSSKUXFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVINWVPRKDIGLL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F CVINWVPRKDIGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTKUVRNVYFTEHF-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 UTKUVRNVYFTEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- DILXJPHGJJMREF-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2-[(4-acetamido-2-carbamoylphenyl)disulfanyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1SSC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1C(N)=O DILXJPHGJJMREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEWETNFKKWXCA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-sulfanylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1S ROEWETNFKKWXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000713842 Avian sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241001446316 Bohle iridovirus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000714266 Bovine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(=O)=O Chemical compound CN(C)S(=O)=O LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCGKYAORRXGWMN-UHFFFAOYSA-N CNS(=O)=O Chemical compound CNS(=O)=O KCGKYAORRXGWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101150048348 GP41 gene Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241001135958 Human type D retrovirus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-BYPYZUCNSA-M L-2-aminoadipate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCCC([O-])=O OYIFNHCXNCRBQI-BYPYZUCNSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HSQGMTRYSIHDAC-BQBZGAKWSA-N Leu-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSQGMTRYSIHDAC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical class CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058907 Tiopronin Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 108010059722 Viral Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108070000030 Viral receptors Proteins 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRWATDVXASEANM-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-benzoylphenyl)disulfanyl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 IRWATDVXASEANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAMDLXRGAOKNH-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]disulfanyl]phenyl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)N2CCCC2)C=1C(=O)N1CCCC1 AXAMDLXRGAOKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001243 alanino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical class SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1N TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJCFNMJPDDKOR-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dimethylphenyl)-2-[[2-[(3,4-dimethylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C)C(C)=C1 QFJCFNMJPDDKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUBMAVOOQAWUID-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichlorophenyl)-2-[[2-[(3,5-dichlorophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)SSC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=C1 OUBMAVOOQAWUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOOUYXKCSUKROL-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)-2-[[2-[(4-aminophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 VOOUYXKCSUKROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMRCFVBFCYPNY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-[[2-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 IKMRCFVBFCYPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJLIQQYTZWDPJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylsulfonylphenyl)-2-[[2-[(4-methylsulfonylphenyl)carbamoyl]phenyl]disulfanyl]benzamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 XXJLIQQYTZWDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGQGZYFQSCZCW-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 GMGQGZYFQSCZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBGWAJQUDSCDPB-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZBGWAJQUDSCDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFPOIHRMVYESO-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 GDFPOIHRMVYESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNFEHXDETWERN-UHFFFAOYSA-N n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2,6-dimethyl-5-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N=C(C)N=C1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 FTNFEHXDETWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXVAJHZTIXQQD-UHFFFAOYSA-N n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-5-[(4-butoxyphenyl)methyl]-2,6-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1CC1=C(C)N=C(C)N=C1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 XHXVAJHZTIXQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N n-fluoroaniline Chemical compound FNC1=CC=CC=C1 MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- JGWAYMZDMCHDCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(1-phenyl-1-sulfanylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C(C)C(S)C1=CC=CC=C1 JGWAYMZDMCHDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- XITQUSLLOSKDTB-UHFFFAOYSA-N nitrofen Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XITQUSLLOSKDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid Chemical compound CCCCC(O)=O.CCCCC(O)=O HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002976 reverse transcriptase assay Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- DZPNNJVSGWQNCP-MERQFXBCSA-N tert-butyl (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CCCCN DZPNNJVSGWQNCP-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N urea-1-carboxylic acid Chemical group NC(=O)NC(O)=O AVWRKZWQTYIKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
- C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cereal-Derived Products (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Tehničko polje izuma
Ovaj izum odnosi se na spojeve koji su karakterizirani kao alkiltio derivati, a određenije kao ariltioli i aril disulfidi. Spojevi su korsni kao antibakterijska i antivirusna sredstva. Spojevi su posebice korisni u inhibiciji rasta ili replikacije retrovirusa kao što je virus humane imunodeficijencije 1 i 2 (HIV 1 i HIV 2), virusa Simianske imunodeficijencije (SIV), virusa Rous sarkome, te virusa humanih T-limfotropnih virusa 1 i 2 (HTLV 1 i HTLV 2). Spojevi su korisni u tretmanu bakterijskih infekcija i virusnih infekcija.
Do sada poznate spoznaje
Bakterijske infekcije su dugo vremena tretirane s učinkovitom količinom sredstava kao što su kinoloni, penicilini i cefalosporini. Međutim, zbog rastućeg broja bakterija koje postaju rezistentne na konvencionalna sredstva, javlja se potreba za novim lijekovima koji bi djelovali na rezistentne sojeve.
Za razliku od mnoštva sredstava koja se koriste u terapiji bakterijskih infekcija kod virusnih je bolesti broj djelatnih tvari ograničen. Iako su se mnoge virusne infekcije javljale u humanoj populaciji kroz dugi niz godina, određene su bolesti tek nedavno privukle pažnju, kako zbog težine tako i zbog ograničenog broja sredstava koja su se mogla primjeniti. Od posebnog je značenja virusna infekcija poznata kao sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS).
Svugdje u svijetu AIDS se smatra vrlo ozbiljnom bolesti. Broj AIDS infekcija je dramatično povećan u poslijednjih par godina. Procjene broja zabilježenih slučajeva također se kontinuirano povećavaju. S time u svezi ulažu se veliki napori u razvijanje lijekova i vakcina za borbu protiv AlDS-a.
Virus AIDS-a je prvi puta identificiran 1983. Pojavljivao se je pod raznim imenima i akronimima. To je treći poznati virus kod T-limfocita (HTLV-III), on ima sposobnost replikacije unutar stanica imunološkog sustava, uzrokujući tako razaranje stanice. AIDS virus je retrovirus, odnosno virus koji koristi reverznu transkriptazu za vrijeme svoje replikacije. Ovaj retrovirus je poznat i kao virus povezan s limfadenopatijama (LAV), virus koji je povezan s AIDS-om (ARV), te u najnovije vrijeme virus humane imunodeficijencije (HIV). Do sada su opisana dva tipa HIV virusa, HIV-1 i HIV-2. Akronim HIV će se ovdje koristiti generički u odnosu na HIV viruse.
Za HIV je poznato da iskazuje značajni citopatološki učinak na CD4+ pomoćne/inducirajuće T-stanice, što izaziva značajne poremećaje u imunom sistemu. HIV infekcija rezultira i teškim neurološkim poremećajima koji na kraju dovode do smrti inficiranog pojedinca.
Polje virusnih kemoterapijskih sredstava razvilo se kao odgovor na iskazanu potrebu za sredstvima koja će biti učinkovita protiv retrovirusa, poglavito HIV virusa. Postoje mnogi načini putem kojih neko sredstvo može iskazati anti-retrovirusnu učinkovitost. Primjerice, za replikaciju HIV virusa neophodno je barem pet virusnih proteina: reverzna transkriptaza (RT), proteaza (PR), transaktivatorski protein (TAT), integraza (IN) i ekspresija proteina viriona (REV). Dodatno, postoji više strukturnih proteina koji igraju odlučnu ulogu u replikaciji i širenju HIV virusa iz jedne u drugu, stanicu. Ovamo spadaju glikoprotein GP120 koji se veže za CD4, protein nuklearne kapside NCp7 i fuzijski protein GP41. S tim u svezi virusna se replikacija može teorijski inhibirati vezanjem ili inhibiranjem nekog pojedinačnog proteina, ili pak svih proteina koji su uključeni u virusni replikacijski ciklus.
Zna se da veliki broj anti-retrovirusnih sredstava, kao što su AZT, ddC, TIBO i slično, inhibiraju RT. Također postoje antivirusna sredstva koja inhibiraju funkciju TAT proteina.
U poslijednje se vrijeme u terapiji AIDS-a pokazao korisnim pristup koji koristi sintetičke peptide kao inhibitore retrovirusne proteaze. Poznato je da retrovirusi, uključujući i HIV eksprimiraju svoj genetički sadržaj upravljanjem sinteze poli proteina u domaćinu. Poliprotein je molekula preteča koja sazrijeva u procesu proteolize tako da stvara temeljne virusne enzime i strukturne proteine. Virusna proteaza je sadržana u poliproteinu i ona je odgovorna za cijepanje poliproteina pri čemu se stvaraju zreli virusni proteini. Budući da je poznato da je proteaza neophodna za replikaciju virusa, to je razumljivo da je upravo ovaj protein izabran kao cilj u razvoju terapijskih sredstava za AIDS. Ova istraživanja su stvorila više od 50 učinkovitih inhibitora proteaze. Neki od ovih inhibitora već ulaze u fazu kliničkih ispitivanja.
Slijedeća grupa istraživanja odnosi se na inhibiciju ulaska virusa u ciljnu stanicu tako da se identificiraju kemijski spojevi koji mogu blokirati virusni receptor. U poslijednje je vrijeme virusni fuzijski protein izabran kao cilj za ovaj pristup. Osim navedenoga, protein nuklearne kapside NCp7 je identificiran kao bitni virusni protein i već postoje podaci o njegovoj inhibiciji.
Predmet ovoga izuma obuhvaća novu seriju organskih molekula za koje je ustanovljeno da pokazuju izvrsnu antivirusnu aktivnost u testovima koji su prihvaćeni kao dobri u predskazivanju kakvoće sredstava koja se koriste za borbu protiv AIDS-a. Slijedeći cilj ovog izuma je pripravljanje spojeva koji imaju antibakterijsku aktivnost. Ovaj izum dodatno donosi farmaceutske pripravke koji su korisni u terapiji virusnih i bakterijskih infekcija, te također donosi terapijske postupke u terapiji takvih infekcija.
Sažetak izuma
Ovaj izum prikazuje ariltio spojeve koji imaju antibakterijsko i antiviruna djelovanje. Određenije, izum prikazuje spojeve formule I:
[image]
u kojoj
n jeste 1 ili 2
[image]
Y je vodik ili SZ kada n jeste 1, te je jednostruka veza kada n jeste 2;
Z je vodik, halogen, C1-C6 alkil, COC1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil-(CR5R6)m-, fenil-(CR5R6)m ili Het-(CR5R6)m-;
A je monociklični prsten koji ima 5 ili 6 atoma u prstenu, ili je biciklični prsten koji ima 9 do 12 atoma u prstenu, a atomi prstena su ugljici, a može biti do 3 heteroatoma odabranih iz skupine: O, S i N;
R1 i R2 neovisno jesu vodik, halogen, C1-C6 alkil, O-C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, hidroksi, nitro, cijano, fenil-(CR5R6)m-, Het-(CR5R6)m-, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3, S(O)mNR3R4, COR3, ili uzeti zajedno jesu okso (O=) ili metilendioksi (-O-CH2-O-);
m jeste 0, 1 ili 2;
R3 i R4 neovisno jesu vodik, halogen, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, fenil-(CR5R6)m-, Het-(CR5R6)m-;
R5 i R6 neovisno jesu vodik, C1-C6 alkil, hidroksi, COOH, amino, CONR3R4 ili cijano;
pri čemu prethodno navedene alkilne, cikloalkilne, fenilne, te Het skupine mogu biti supstituirane s 1 do 3 skupina odabranih od: halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, trifluormetil, hidroksi, cijano, nitro, NR3R4, NR3COR4,
[image]
kao i odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli i odgovarajuće solvate.
U preferiranoj cjelini ovog izuma, alkiltio spojevi imaju formulu I u kojoj je A monociklični prsten koji ima 6 atoma, od kojih jedan ili dva mogu biti heteroatomi odabrani od O, S i N, a idealno je su preferirani spojevi formula:
[image]
Nadalje, preferirani spojevi su oni u kojima n jeste 2, a Y je veza. Takvi spojevi imaju formulu:
[image]
u kojoj A, R1, R2 i X jesu kao što su gore definirani.
Još jedna preferirana skupina su spojevi formule I u kojima X jeste
[image] pri čemu je Z halogen kao što je klor. Takvi spojevi imaju formulu:
[image]
i posebice su korisni kao međuprodukti pri sintezi drugih spojeva iz izuma.
Najpreferiranije antiretrovirusno sredstvo iz izuma ima formulu:
[image]
u kojoj R1, R2, A, R4 i Z jesu kao što su gore definirani.
Unutar te skupine, najpreferiraniji spojevi su oni u kojima A jeste fenil, piridil ili pirimidinil, npr.:
[image]
Posebice preferirana spoina spojeva ima formulu I u kojoj X jeste
[image] , pri čemu je R4 vodik, a Z je karboksi skupina supstituirana alkil ili fenil-(CR5R6)m-, a pri čemu je fenil supstituiran S(O)mNR3R4 skupinom. Posebno preferirane Z skupine imaju formule:
[image]
Druga posebno preferirana skupina spojeva ima formulu Ia
[image]
u kojoj
n jeste 1 ili 2
Y je vodik kada n jeste 1, te je jednostruka veza kada n jeste 2;
R1 i R2 neovisno jesu vodik, halogen, C1-C6 alkil, hidroksi; C1-C6 alkoksi, karboksi, C1-C6 alkoksikarbonil, nitro ili NR3R4, pri čemu R3 i R4 neovisno jesu vodik ili C1-C6 alkil;
Z je vodik, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, pri čemu navedene alkilne ili cikloalkilne skupine mogu imati 1 ili 2 supstituienta odabranih od: hidroksi, halogen, nitro, NR3R4, te karboksi; ili kad
[image] definirani
i odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli i odgovarajući solvati.
Preferirana skupina spojeva su tioarilkarboksamidi definirani formulom II
[image]
u kojoj R1, R2, A, R4 i Z jesu kao što su gore definirani.
Posebno su preferirani spojevi formule
[image]
Slijedeća preferirana skupina spojeva su ditioarilkarboksamidi koji imaju formulu III
[image]
u kojoj R1, R2, A, R4 i Z jesu kao što su gore definirani.
Posebno su preferirani spojevi formule
[image]
Najpreferiraniji spojevi gornje formule su oni u kojima Z jeste alkil supstituiran karboksilom (npr. C1-C6 alkil CO2R3) ili
[image]
R4 je preferirano vodik u gornjim formulama.
Izum također prikazuje farmaceutske pripravke koji sadrže spoj formule I skupa s farmaceutski prihvatljivim otapalom, ekscipijensom ili nosačem.
Posebno su preferirane formulacije u kojima se koriste spojevi u kojima A jeste fenil, naročito ako imaju formulu Ia
[image]
u kojoj R1, R2, A, R4 i Z jesu kao što su gore definirani, n jeste 2, a Y jeste veza.
Također je prikazana metoda tretmana bakterijskih infekcija koja sadrži davanje antibakterijski učinkovite količine spoja formule I osobi kojoj je tretman potreban. Slijedeća cjelina izuma je metoda tretmana virusnih infekcija, uključujući AIDS, koja sadrži davanje antivirusno učinkovite količine spoja formule I osobi kojoj je tretman potreban. Preferirana metoda koristi spojeve u kojima A jeste fenil.
Detaljni opis
"C1-C6 alkil" označuje ravnu ili razgranatu alifatsku skupinu koja ima 1 do 6 atoma. Primjeri uključuju metil, etil, izobutil, n-pentil, te izoheksil.
Termin "O-C1-C6 alkil" označuje prethodni alkilni radikla vezan preko kisika, a primjeri uključuju metoksi, etoksi, izopropoksi, tert-butoksi i slično. Tipične "C3-C6 cikloalkil" skupine uključuju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil i slično.
"Het" je ciklični ili biciklični prsten koji ima 4 do 10 atoma, od kojih su od jednog do četiri atomi oadbranih od O, S, ili N. Het uključuje nearomatsku skupinu kao što su morfolino i pirolidino. Preferirane Het skupine su petero- ili šesteročlani monociklični aromatski prstenovi koji imaju 1 ili 2 heteroatoma. Het uključuje biciklične prstenove kao što je benzofuran, izotiazolon, indol i slično. Tipične skupine prikazane kao Het uključuju:
[image]
i slično. Druge tipične preferirane Het skupine uključuju pirimidin, piridazin, oksazol, pirazol, tiazol i slično.
Kao što je gore označeno, alkil, cikloalkil, fenil i Het skupine koje su uključene u definicije R1, R2, R3, R4, te R5, mogu biti supstituirane s 1 do 3 skupine koje su odabrane od: halogen, hidroksi, cijano, nitro, NR3COR4,
CO2R3, [image] , NR3R4, CONR3, S(O)mNR3, PO4(R3)3, S(O)mNR3R4, te COR3, pri čemu su m, R3 i R4 kao što su gore definirani. Tipične supstituirane alkilne skupine tako uključuju: klormetil, 3-brompropil, trifluormetil, 4-hidroksiheksil, 1-karboksi-2-metilbutil, 3-metiltiobutil, 4-metilsulfonilbutil, dimetilaminometil, 2,3-dibrombutil,
2-amino-3-klor-4-karboksibutil, 3-acetamidopropil, 2-acetiletil, 4-metoksikarbonil-etil, 1,1-diacetilpropil i slično.
Preferirane supstituirane alkilne skupine su one koje imaju 1, 2 ili 3 supstituenta koji su odabrani od: halogen, hidroksi, te karboksi. Takve preferirane skupine uključuju 1-brom-2-hidroksipropil, 1,1-dimetil-3-hidroksipropil, 1-hidroksimetil-2-fluormetil-3-karboksibutil, 1-karboksi-2-metilbutil, 1-karboksi-3-metilbutil, 1,2,3-trihidroksifenil i slično.
Tipične preferirane cikloalkilne skupine uključuju 2-fluorciklopropil, 2,2-dibromciklopropil, 2-karbokisciklobutil, 2-aminosulfonilciklopentil, 2-amino-3-karboksiciklopentil, te 3-izopropilsulfinilcikloheksil.
U gornjim formulama, R1 i R2 mogu biti halogen, što uključuje fluor, klor, brom i jod. R1, R2 i Z mogu uključivati fenil-(CR5R6)m-, pri čemu fenil može biti nesupstituiran ili supstituiran sa skupinama koje uključuju halogen, hidroksi, cijano, nitro, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3, S(O)mNR3R4, te COR. Tipični NR3R4 supstituenti uključuju amino, metilamino, dimetilamino, etil-izoheksilamino, ciklopropilamino, N-acetilamino, N-metil-N-acetilamino, bensilamino, te 3-klorbenzilamino.
Tipični supstituentil definirani s NR3COR4 uključuju ciklopropilkarbonilamino, N-izobutil-N-cikloheksil-karbonilamino i slično. Tipične skupine definirane s CO2R3 uključuju slobodne karboksilne kiseline kad R3 jeste vodik, estere kao što su C1-C6 alkilni esteri, benizlni esteri, ciklobutil esteri i slično. Amidni supstituenti definirani s CONR3R4 uključuju karboksamide, N-metil-karboksamide i N,N-dietilkarboksiamide. Tipične S(O)mR3 skupine uključuju metiltio, etilsulfinil, ciklopropilsulfonil i slično. Sulfonamidni supstituenti uključuju N-metilsulfonamid, N,N-dimetilsufonamid i slično. Tipični fenil-(CR5R6)m- skupine supstituirane s prethodno navedenim supstituentima uključuju:
[image]
Tipični supstituenti Het-(CR5R6)m- uključuju:
[image]
U izumu u spojevima formule I A može također biti monociklični i policiklični. Preferirane skupine A su monociklični šesteročlani prstenovi koji mogu sadržavati 1 ili 2 heteroatoma odabranih od O, S i N, a najpreferiranije N. Tipični sustav prstenova definiran kao A uključuje slijedeće preferirane strukture, u kojima Y jeste vodik ukoliko n jeste 1, a Y je veza kada n jeste 2.
[image]
[image]
Kao što je gore naznačeno, preferirana cjelina izuma uključuje tiobenzamide formule IIa
[image]
Tipični spojevi definirani u ovoj cjelini su oni prikazani niže.
[image]
Slijedeća preferirana cjelina u izumu su ditiobenzamidi formule IIIa
[image]
Tipični primjeri uključuju slijedeće:
R1R2R4Z
3-brom H H H
4-nitro 6-klor H H
5-amino 3-metil -CH3 3-metilpentil
5-formamido 3-nitro H 3-karboksipetnil
3-acetamodo H H H
6-etoksi 4-fluor H ciklobutil
3-izobutil H -Et metoksikarbonilmetil
3-izobutil H H 3-dimetilamino-sulfonil-fenil
Posebno preferirani spojevi u izumu su oni formule II i formule III u kojima Z jeste
[image]
Primjeri takvih spojeva uključuju slijedeće:
R R2R4 Z
H H H acetil
3-izobutil H H metil
4-jod H H n-heksil
4-nitro H metil etil
4-amino 6-klor metil n-heksil
5-butilrilamino 3-metil H acetil
6-etil H H formil
3-izopropoksi 6-amino metil propionil
Ariltio spojevi iz izuma mogu se pripraviti korištenjem brojnih sintetskih postupaka poznatih stručnoj osobi. Tipično se tiolom supstituirana aril karboksilna ili sulfonska kiselina može prevesti u ditiobisaril karboksilnu ili sulfonsku kiselinu, reakcijom s oksidnskom kao što je peroksid ili jod. Tiobisarilkarboksilna ili sulfonska kiselina može izravno reagirati s aminom u prisutnosti reagensa za kondenzaciju peptida kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidroksikinolin (EEDQ), općenito u otapalu koje ne reagira niti s jednim, kao što je diklormetan ili kloroform, pri čemu nastaju ditiobisaril karboksamidi ili sulfonamidi iz izuma.
Prethodna reakcija je ilustrirana u slijedećoj općenitoj shemi:
[image]
u kojoj R1, R2, A, R4 i Z jesu kao što je gore definirano.
Karboksamidi i sulfonamidi se alternativno mogu pripraviti reakcijom amina s odgovarajućim kiselinskim halogenidom. Ditiobisaril karbokislne i sulfonske kiseline se lako prevode u odgovarajuće kiselinske halogenide, primjerice kiselinske kloride reakcijom sa sredstvom za kloriranje kao što je tionil-klorid ili oksalil-klorid. Kiselinski kloridi su lako prevedeni u ditiobisarilamide iz izuma reakcijom s aminom, primjerice kao što je ilustrirano na slijedećoj shemi:
[image]
u kojoj R1, R2, A, R4 i Z jesu kao što je gore definirano. Reakcija tvorbe amida općenito je kompletirana reakcijom dva molarna ekvivalenta amina ZNHR4 s jednim molarni ekvivalentom ditiobisaril-klorida. Reaktanti se obično miješaju u zajedničkom otapalu kao što je diklormetan, aceton, toluen i slično, a reakcija je završena za 2 do 6 sati ukoliko se izvodi pri temperaturi od oko 0ºC do 100ºC. želji se može dodati slaba baza kao što je trietilamin ili piridin koja služi kao sredstvo za vezivanje. Produkti se lako izoliraju uklanjanjem otapala, i općenito, produkt se po potrebi može čistiti kristalizacijom i slično.
Tako pripravljeni ditiobisarilamidi se u izumu lako prevode u tioarilamide reakcijom sa sredstvom za redukciju kao što je 1,4-ditiotreitol, prema slijedećoj shemi:
[image]
u kojoj R1, R2, A, R4 i Z jesu kao što je gore definirano. Reakcija hidrolize se tipično izvodi u zajedničkom otapalu kao što je etanol ili aceton, te je obično kompletirana unutar 0.5 do 2 sata kad se izvodi pri temperaturi od oko 5oC do oko 50ºC. Produkt tiol se lako izolira uklanjanjem otapala i kristalizacijom produkta.
Alternativna metoda za pripravu ditiobisarilamida u izumu sadrži reakciju 2-halogen arilamida s elementarnim sumporom i natrij-monosulfidom prema shemi:
[image]
Reakcija se tipično izvodi u zajedničkom otapalu kao što je metanol ili etanol, a općenito je završena unutar 1 do 2 sata ako se izvodi pri temperaturi od oko 25oC do oko 100ºC. Ditiobisarilamid se lako izolira uklanjanjem reakcijskog otapala i kristalizacijom produkta iz otapala kao što je izopropanol i slično.
Ditiobiarilketoni i oksimi (npr. formule I u kojoj X jeste [image] se može pripraviti prvo reakcijom ariltiola s jakom bazom kao što je n-butil-litij, pri čemu nastaje ortho-litio-ariltiol, te reakcijom dobivenog međuprodukta u koji je uveden litij s N-alkil-N-alkoksiamidom. Reakcija je prikazana na slijedećoj shemi:
[image]
Ariltio općenito reagira s oko dvomolarnim ekvivalentom n-butil-litija, obično pri sniženoj temperaturi od oko -40 do 0oC, u nereaktvnom organskom otapalu kao što je dietil-eter, tetrahidrofuran ili heksan. Ariltiol u kojeg je uveden litij reagira s N-alkil-N-alkiksi amidom (npr. N-metil-N-metoksibenzamid) pri čemu nastaje tiolom supstituirani aril keton. Aril keton može reagirati s hidroksilaminom, pri čemu nastaje odgovarajući oksim, ili se može prevesti u odgovarajući ditiobisaril keton reakcijom s ekvimolarnom količinom dietilazodikarboksilata (CH3CH2OCONH=NHCOOCH2CH3), općenito u nereaktivnom otapalu kao što je diklormetan. Ditioarilketoni, spojevi formule
[image]
se lako prevode u odgovarajuće oksime reakcijom s hidroksilaminom, općenito u organskom otapalu kao što je etanol i slično. želji se mogu koristiti baze, kao što je piridin ili trietilamin, koje služe ze vezivanje kiseline.
Ako su u gornjim reakcijama R1 i R2 supstituenti koji su rektivni, primjerice ako R1 jeste OH, COOH ili NH2, mogu biti zaštićeni prema poznatim tehnikama da bi se izbjegle nuzreakcije. Primjerice, reaktivne skupine se mogu prevesti u derivate koji će zaštititi supstituente od neželjene nuzreakcije, te koji se zatim mogu ukloniti pri čemu se dobiva prvobitna skupina. Poznat je veliki broj zaštitnih skupina koje se mogu koristiti. Primjerice, tipična zaštita skupina za hidroksi uključuje uvođenje supstituenta na hidroksilnu skupinu, a koja se po želji može lako ukloniti. Takve skupine uključuju acilne skupine kao što je formil i acetil, kao i benzil, trimetilsilil i slično. Amino skupine također trebaju zaštitu, a tipična zaštita uključuje acilne skupine kao što su acetil, pivaloil i tert.-butoksikarbonil (BOC), te arilalkilne skupine kao što je p-nitrobenzil i slično. Kaboksilne kiseline se općenito mogu prevesti u estere kao što je tert-butil i 2,2,2-trikloretil, sve koje se lako mogu po želji ukloniti, primjerice hidrolizom u prisutnosti kiseline kao što je solna ili trifluoroctena kiselina. Primjeri mnogih tipičnih zaštitnih skupina se mogu naći u "Protective Groups in Organic Synthesis" od T. W. Green i P. Wutts, John Wiley & Sons, 1991.
Kao što je naznačeno gore, posebno preferirane skupine spojeva formule I su one u kojima X jeste [image] , te Z jeste alkilna skupina supstituirana s najmanje jednom karboksilnom skupinom. Osobito preferirana metoda priprave takvih spojeva je reakcijom ditiobisaril-halogenida s aminokiselinom. Tipične aminokiseline koje se mogu koristiti s α-aminokiseline koje su uobiθajni konstituenti proteina, primjerice glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, serin, treonin, lizin, δ-hidroksilizin, arginin, asparaginska kiselina, asparagin, glutaminska kiselina, glutamin i slično.
Tipična sinteza je slijedeća:
[image]
u kojoj R1 i R2 jesu kao što su gore definirani, a alk je niži alkilni ostatak koji može biti supstituiran sa skupinama kao što je karboksi, amino, karboksamid i slično. Karboksi skupine tipično su zaštićene prevođenjem u estere tijekom reakcije, primjerice tert-butil, benzil ili slično, a te skupine se lako mogu hidrolizirati nakon reakcije, pri čemu nastaje slobodna kiselina.
Nesimetrični spojevi formule I, npr. spojevi formule
[image]
se mogu pripraviti reakcijom tiola formule HS-Z1 s izotiazolonom prema slijedećoj shemi:
[image]
u kojoj R1, R2, A i Z jesu kao što je gore definirano, a Z1 je jedna od skupina definirana od Z, ali Z i Z1 u gornjem produktu nemaju istu skupinu. Primjerice, može se izvesti slijedeća specifična reakcija:
[image]
Reakcija izotiazolona i tiola općenito je završena miješanjem približno ekvimolarnih količina reaktanata u zajedničkom otapalu kao što je metanol, toluen, ksilen ili slično, te zagrijavanjem smjese od oko 30ºC do oko 100ºC kroz 8 do 24 sata. Produkt je izoliran uklanjanjem otapala, te se dalje može čistiti kristalizacijom ili kromatografijom. Izotiazoloni korišteni u gornjoj reakciji su lako pristupačni jednostavnom reakcijom ditiobisarilamida iz izuma sa sredstvom za oksidaciju kao što je klor ili brom, ili halokarbonilsulfenilhalogenid, primjerice prema slijedećoj shemi:
[image]
Neke reakcije koje su gore opisane mogu davati smjesu izomera. Primjerice, neki spojevi sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljika, te mogu postajati kao stereokemijski izomeri. Smjesa se po želji može odijeliti u čiste izomere poznatim metodama, npr. frakcionom destilacijom, kristalizacijom i/ili kromatografijom. Alternativno se specifično izomeri mogu pripraviti korištenjem stereospecifičnih sinteza, primjerice korištenjem optički aktivne α-aminoksleine (npr. L-leucin ili L-asparaginska kiselina) koja reagira s ditiobisaril-halogenidom.
Neki spojevi iz ovog izuma mogu tvoriti soli i solvate. Primjerice, spojevi u kojima R1 ili R2 je amino skupina, mogu reagirati s anorganskim i organskom kiselinama, pri čemu nastaju soli adicijom kiseline. Tipične kiseline koje se uobičajeno koriste uključuju soli solnu, sumpornu, octenu, malonsku, para-tolueskulfonsku kiselinu i slično. Spojevi koji imaju kiselu skupinu, ako primjerice Z sadrži slobodnu karboksilnu skupinu, mogu reagirati s organskim ili anorganskim bazama, pri čemu nastaju soli. Tipične baze uključuju natrij-hidroksid, trietilamin, piridin, kalij-karbonat i slično.
Solvati spojeva iz izuma obično nastaju tijekom kristalizacije spojeva iz otapala kao što je voda, etanol, izopropanol i slično.
Sinteza spojeva iz ovog izuma je nadalje ilustrirana u slijedećim primjerima. Primjeri nisu konstruirani da bi ograničili izum u bilo kom aspektu. Polazni materijali koji se koriste u primjerima su lako pristupačni iz komercijalnih izvora, ili se mogu pripraviti metodologijom prikazanom u znanstvenoj literaturi. Primjerice, P., , Am. Ghem. Soc., 1942:2905, opisuje seriju benzamida koji se mogu koristiti. Metode prikazane od M. L. Carmellno et al. Eur J. Med. Chem., 1994;29:743-751, prikazuje fluorinirane derivate tiobenzojeve kiseline koji se mogu koristiti. Metode prikazane od O. Francis Bennett, et al. Orqanic Prep. and Proced. Int., 1974;6(6):287-193, prikazuju seriju derivata alkoksi.tiobenzojeve kiseline. Metode prikazane od T. vitali iet al. II Famaco Ed. Sc. 1968;23:468-476, prikazuju derivate alkiliobenzojeve kiseline koje se mogu koristiti.
Priprava A
2,2'-Ditiobisbenzoil-klorid
Smjesa 2,2'-ditiobenzojeve kiseline (25 g, 81.6 mmol) u 350 ml tionil-klorida je zagrijavana 18 sati uz refluksiranje. Nastala otopina je ohladena do 30ºC i suvišak tionil-klorida je uklonjen u vakuumu. Sirova krutina je razmuljena u heksanu. Naslovni spoj je izoliran filtracijom, pri čemu je dobiveno 21.2 g. Taj spoj je korišten bez daljnjeg čišćenja, talište 150-151°C. NMR (CDCl3): δ 8.4 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H).
Priprava B
2,2'-Ditiobis[3-fluorbenzoil-klorid]
Smjesa 2,2'-ditiobis[3-fluorbenzojeve kiseline] (0.4 g, 1.0 mmol) i tionil-klorida (10 ml) je reagirala prema postupku opisanom u Pripravi A, pri čemu je dobiveno 0.3 g 2,2'-ditiobis[3-fluorbenzoil-klorida]. Taj spoj je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Priprava C
2,2'-Ditiobis[4-fluorbenzoil-klorid]
Smjesa 2,2'-ditiobis[3-fluorbenzojeve kiseline] (5.0 g, 14.6 mmol) i tionil-klorida je reagirala prema postupku opisanom u Pripravi A, pri čemu je dobiveno 4.1 g 2,2'-ditiobis[43-fluorbenzoil-klorida]. Taj spoj je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Priprava D
2,2'-Ditiobis[5-fluorbenzoil-klorid]
Smjesa 2,2'-ditiobis[5-fluorbenzojeve kiseline] (0.4 g,1.0 mmol) i tionil-klorida (40 ml) je reagirala prema postupku opisanom u Pripravi A, pri čemu je dobiveno 4.9 g 2,2'-ditiobis[5-fluorbenzoil-klorida]. Taj spoj je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Priprava E
2,2'-Ditiobis[3-metoksibenzoil-klorid]
Smjesa 2,2'-ditiobis[3-metoksibenzojeve kiseline] (2.0 g, 5.0 mmol) i tionil-klorida (30 ml) je reagirala prema postupku opisanom u Pripravi A, pri čemu je dobiveno 1.9 g 2,2'-ditiobis[3-metoksibenzoil-klorida]. Taj spoj je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Priprava F
2,2-Ditiobis[4-metoksibenzoil-klorid]
Smjesa 2,2'-ditiobis[4-metoksibenzojeve kiseline] (2.2 g, 6.6 mmol) i tionil-klorida (20 ml) je reagirala prema postupku opisanom u Pripravi A, pri čemu je dobiveno 2.1 g 2,2'-ditiobis[4-metoksibenzoil-klorida]. Taj spoj je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Priprava G
2,2'-Ditiobis[5-metoksibenzoil-klorid]
Smjesa 2,2'-ditiobis[5-metoksibenzojeve kiseline] (0.8 g, 2.0 mmol) i tionil-klorida (30 ml) je reagirala prema postupku opisanom u Pripravi A, pri čemu je dobiveno 0.8 g 2,2'-ditiobis[5-metoksibenzoil-klorida]. Taj spoj je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Priprava H
2,2'-Ditiobis[3-metilbenzoil-klorid]
Smjesa 2,2'-ditiobis[3-metilbenzojeve kiseline] (2.9 g, 8.6 mmol) i tionilklorida (40 ml) je reagirala prema postupku opisanom u Pripravi A, pri čemu je dobiveno 2.6 g 2,2'-ditiobis[3-metilbenzoil-klorida]. Taj spoj je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Priprava I
2,2'-Ditiobis[4-metilbenzoil-klorid]
Smjesa 2,2'-ditiobis[4-metilbenzojeve kiseline] (3.8 g, 11.9 mmol) i tionil-klorida (50 ml) je reagirala prema postupku opisanom u Pripravi A, pri čemu je dobiveno 3.6 g 2,2'-ditiobis[4-metilbenzoil-klorida]. Taj spoj je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Priprava J
2,2'-Ditiobis[5-metilbenzoil-klorid]
Smjesa 2,2'-ditiobis[5-metilbenzojeve kiseline] (0.6 g, 1.8 mmol) i tionil-klorida (10 ml) je reagirala prema postupku opisanom u Pripravi A, pri čemu je dobiveno 0.3 g 2,2'-ditiobis[5-metilbenzoil-klorida]. Taj spoj je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Priprava K
2,2'-Ditiobis[6-metilbenzoil-klorid]
Smjesa 2,2'-ditiobis[6-metilbenzojeve kiseline] (0.6 g, 1.8 mmol) i tionil-klorida (40 ml) je reagirala prema postupku opisanom u Pripravi A, pri čemu je dobiveno 0.3 g 2,2'-ditiobis[6-metilbenzoil-klorida]. Taj spoj je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Priprava L
2,2'-Ditiobis[3-piridinkarbonil-klorid]
Smjesa 2,2'-ditiobis[3-piridinkarboksilne kiseline] (1.5 g, 4.8 mmol) i tionil-klorida (20 ml) je reagirala prema postupku opisanom u Pripravi A, pri čemu je dobiveno 1.3 g 2,2'-ditiobis[3-piridinkarbonil-klorida]. Taj spoj je korišten bez daljnjeg čišćenja.
Priprava M
4-(3-Okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamid
Otopina 60 ml metanola i 60 ml tetrahidrofurana je ohlađena na 0 oC i dokapano je 3.9 g (30.0 mmol) klorkarbonilsulfenil-klorida. Smjesa je miješana 20 minuta pri 0º, te je dodano 9.0 g (29.2 mmol) 2-tio-N-(4-sulfamoilfenil)benzamida (Primjer 6). Reakcija je miješana 0.5 sata pri 0 ºC, te je ostavljeno 18 sati da se ugrije do sobne temperature. Suspenzija je razrijeđena s 200 ml etera, miješana 1 sat, te je krutina uklonjena filtriranjem. Nakon pranja eterom, krutina je sušena u vakuumu, pri čemu je dobiveno 7.8 g naslovnog spoja. Dodatnih 2.2 g dobiveno je nakon koncentriranja matičnice i razmuljivanjem ostatka u eteru. Talište obaju frakcija su bila 283-285°C.
Priprava N
[S-(R*,R*)]-4-Metil-2-(3-okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)pentan-kiselina
U suspenziju 5.3 g (10.0 mmol) [S-(R*,R*)]-2-[2-(1-karboksi-2-metil-butilkarbamoil)fenildisulfanil benzoilamino]-2-metilentan-kiseline (pripravljena po općem postupku iz Primjera 5) u 200 ml diklormetana je uz miješanje pri sobnoj temperaturi dokapano 2.4 g (15.0 mmol) tekućeg broma. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata, te je otapalo uklonjeno u vakuumu. Ostatak je razmuljen u diklormetanu, koji je također uparen u vakuumu da bi se uklonio suvišak broma. Ostatak je razdijeljen između diklormetan/5% natrij-karbonata (svaki 200 ml). Vodeni sloj je odvojen, pran diklormetanom, te je zakiseljen do pH 1.5 s 6.0 M solnom kiselinom. Nakon ekstrakcijom s diklormtanom (2x75 ml), spojeni organski slojevi su prani vodom, sušeni (MgSO4), filtrirani i upareni u vakuumu, pri čemu je dobiveno 4.8 g naslovnog spoja, talište 50-52°C.
Priprava O
2-Merkaptobenzofenon
Otopini N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (4.4 g, 0.038 mol) i tiofenola (2 g, 0.018 mmol) u cikloheksanu (40 ml) dokapan je n-butil-litij (24 ml, 0.038 mol) pri soboj temperaturi. Suspenzija je miješana u atmosferi dušika 16 sati, nakon čega je dokapan N-metoksi-N-metilbenzamid (3.3 g, 0.019 mol). Nakon miješanja 20 minuta, reakcijska smjesa je dodana hladnoj vodenoj HCl (1M). Produkt je razdijeljen između etil-acetata i kisele otopine. Slojevi su odijeljeni i organski sloj je pran otopinom natrij-klorida, sušen (Na2SO4), filtriran, te je filtrat koncentriran u vakuumu. Dobivena Tekućina je čišćena korištenjem kromatografije na silikagelu (75% heksan/25% eti-acetat, pri čemu je dobiveno 2,3 g naslovnog spoja u obliku viskozne žute tekućine.
NMR (CDCl3) δ 7.8-7.2 (m, 9H), 4.2 (s, 2H) ppm.
Priprava P
2-Merkapto-5-klor-benzensulfonamid
U 34.0 g (0.15 mol) 2,5-diklorbenzensulfonamida u 200 ml DMF dodano je 16.0 g (0.28 mol) natrij-hidrogensulfida. Smjesa je refluksirana 18 sati, te je ohlađena, koncentrirana, a krutina je sakupljena filtriranjem. Krutina je otopljena u vrućoj vodi, pH je podešen na 4.0, te je talog filtriran. Taj materijal je sušen, pri čemu je dobiveno 10.1 g naslovnog spoja, talište 142-144°C.
Priprava Q
2-Klor-5-nitrobenzamid
Smjesa 2-klor-5-nitorbenzojeve kiseline (15.0 g, 74.0 mmol) u 200 ml diklormetana je reagirala s oksalil-kloridom (16.2 ml, 186.0 mmol) i katalitičkom količinom dimetilformamida pri 24 oC. Nakon 3 sata, otpalo je upareno u vakuumu, a ostatka je ponovo otopljen u 200 ml svježeg diklormetana. Otopina je ohlađena do 0 oC, te je kroz otopinu propuhavan amonijak tijekom 5 minuta, nakon čega je produkt taložen iz otopine. Produkt je sakupljen filtracijom, pri čemu je dobiveno 6.8 g 2-klor-5-nitrobenzamida, talište 174-175°C;
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (m, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 2H).
Priprava 1
2,2'-Ditiobis-4'-[sulfamoilbenzanilid] (opća metoda)
Otopini 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (5.0 g, 14.0 mmol) U 50 ml u diklormetanu je dokapana otopina 4-(aminosulfonil)anilina (6.2 g, 36.0 mmol) u 125 ml piridina, koja je bila ohladena na 0 ºC. Smjesa je miješana 18 sati pri 0 ºC, a nastala krutina je uklonjena filtriranjem, prana 1M HCl, vodom, te je sušena u vakuumu, pri čemu je dobiveno 7.6 g sirovog produkta. Taj sirovi materijal (6.5 g) je suspendiran u 50 ml dimetilformamid/60 ml etanola, filtriran je, te je taložen iz filtrirane otopine dodatkom 10 ml 4% vodenog NaHCO3. Produkt je sakupljen filtracijom, pran etanolom i vodom, pri čemu je dobiveno 4,3 g naslovnog spoja, talište 311-312°C;
NMR (DMSO-d6) δ 10. (s, 2H), 7.7-8.0 (m, 12H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (s, 4H).
Priprava 2
2,2'-Ditiobis-N-[4-[(metilamino)sulfonil]fenil]benzamid
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.2 g, 6.0 mmol) u 15 ml diklormetana i 4-[(metilamino)sulfonil]anilina (3.0 g, 16.0 mmol) u 20 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz dietilformamida, etanola, te 4% vodenog NaHCO3, pri čemu je dobiveno 1.9 g naslovnog spoja, talište 245-247°C;
NMR (DMSO-d6) δ 10.9 (s, 2H), 7.9 (m, 4H), 7.7-7.8 (m, 8H), 7.5 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 6H), 2.4 (m, 6H).
Priprava 3
2,1'-Ditiobis-N-[4-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]fenil]benzamid
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.3 g, 3.0 mmol) u 30 ml diklormetana i 4-[(1--metiletilamino)sulfonil]anilina u 30 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz dietilformamida, etanola, te vode, pri čemu je dobiveno 0.7 g naslovnog spoja, talište 146-148°C;
NMR (DMSO-d6) δ 10.9 (s, 2H), 7.9 (d, 4H), 7.7-7.8 (m, 8H), 7.5 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 0.9 (d, 12H).
Priprava 4
2,2'-Ditiobis-N-[4-[(acetilamino)sulfonil]fenil]benzamid
Spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (3.0 g, 8.0 mmol) u 30 ml diklormetana i 4-[(acetilamino)sulfonil]anilina (5.6 g, 26.0 mmol) u 100 ml piridina. Sirovi produkt je čišćen kromatografijom na silikagelu korištenjem kloroform/metanola (1:1 v/v) za mobilnu fazu. Čiste frakcije u sakupljene, koncentrirane u vakuumu, pri čemu je dobivena krutina, koja je zatim prekristalizirana iz etanol/vide (1:1 v/v), a dobiveno je 0.5 g 2,2'-ditiobis-N-[4-[(acetilamino)sulfonil]fenil]benzamida, talište 180-182ºC;
NMR (DMSO-d6) δ 12.0 (b, 2H), 11.0 (s, 2H), 7.8-8.0 (m, 16H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 2H),1.9 (s, 6H).
Priprava 5
2-[[2-[(1-Karboksi-2-metlbutilkarbamoil)fenildisukfanil]-benzoil]amino]-3-metilpentan-kiselina
Racemični izo-leucin (26.2 g, 0.2 mol) je razmuljen u 100 ml apsolutnog etanola i dodana je otopina natrija (4.6 g, 0.2 mmol) u 100 ml etanola, te je ohlađeno do -50 oC. U obrocima je dodan 2,2'.-dotiobisbenzoil-klorid (17.2 g, 0.5 mol), te je otopina miješana 18 sati. Otapalo je uklonjeno u vakuumu, a krutina je otopljena u vodi, te je filtrirano da bi se uklonio netopljivi materijal. Spoj je taložen iz filtrata dodatkom 1 M HCl do konačnog pH 3, te je sakupljen filtriranjem. Produkt je ponovo otopljen u vodi korištenjem NaHCO3, dodan je aktivni ugljen, filtriran je, te je taložen dodatkom 1 M HCl do pH 3. Taj postupak je ponovljen, pri čemu je dobiveno 8.9 g naslovnog spoja. Spoj je prekristaliziran iz 60% vodenog etanila, pri čemu je dobiveno 1.3 g naslovnog spoja, talište 216-218°C;
NMR (DMSO-d6) δ 12.7 (s, 2H), 8.6-8.8 (m, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.4 (m, 2H),7.3 (m, 2H), 4.3-4.6 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.3 (m,1 H), 0.9 (m,12H).
Priprava 6
2-Tio-N-(4-sulfamoilfenil)benzamid
2,2'-Ditiobis(4'-sulfamoil)benzanilind (0.1 g, 02 mmol) je otopljen u 4 ml dimetilformamida i 1.6 ml 2.7% NaH2PO4. Dodan je ditiotreitol (0.1 g, 0.7 mmol), te je smjesa ostavljena uz miješanje 0.5 sati. Dodana je mravlja kiselina (10 ml 10% vodena) da bi se talog istaložio, koji je zatim sakupljen filtracijom, pran vodom i dietil-eterom, pri čemu je dobiveno 72 mg 2-tio-N-(4-sulfamoilfenil)benzamida, talište 230-231°C;
NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.9-7.7 (m, 4H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H),7.4 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 3H).
Priprava 7
2,2'-Ditiobis-5-nitrobenzamid
2-Klor-5-nitrobenzamid (6.8 g, 33.0 mmol) je zagrijavan tako da refluksira u 90 ml etanola, te je u obrocima dodan Na2S•9H2O (2.6 g, 20.5 mmol) i sumpor (0.7 g, 20.5 mmol). Smjesa je zagrijavana tako da refluskira 1 sat, te je ohlađena do sobne temperature, nakon čega se stvara krutina. Krutina je uklonjena filitracijom, i dobiveno je 2.6 g naslovnog spoja, talište 266-269°C;
NMR (DMSO-d6) δ 8.7 (s, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.0 (s, 2H), 7.8 (m, 2H).
Priprava 8
2,2'-Ditiobis-5-aminobenzamid
2-Klor-5-nitrobenzamid (2.6 g, 7.0 mmol) iz Primjera 7 je dodan refluksirajućoj smjesi željeza za redukciju (8.7 g) u 65 ml vode koja je sadržavala 0.1 ml octene kiseline. Nastala smjesa je zagrijavana pod refluksom 2 sata. Smjesa je učinjena jako bazičnom (pH 10) dodatkom 14 ml 1 M NaOH, te je filtrirana. U otopinu je dodana octena kiselina da bi se dobio pH 7. Dok se kisik propuhavao kroz otopinu održavan je pH 6-7. Krutina koja se stvarala postupno je filtrirana, pri čemu je dobiveno 1.1 g 2,2'-ditiobis=5-aminobenzamida, talište 188-190°C;
NMR (DMSO-d6) δ 7.7 (s, 2H), 7.2-7.3 (m, 4H), 6.5-6.6 (m, 4H), 5.3 (s, 4H).
Priprava 9
2,2'-Ditiobis(5-acetilmino)benzamid
2,2'-Ditiobis-5-aminobenzamid (1.1 g, 3.4 mmol) iz Primjera 8 je otopljen u 6 ml ledene octene kiseline u parnoj kupelji, te je dodan acetanhidrid (0.7 ml, 7.2 mmol). Nakon hlađenja produkt se taloži iz otopine. Dodano je još 4 ml ledene octene kiseline i acetanhidrida, te je smjesa zagrijavana 10 minuta tako da refluksira. Smjesa je ohlađena do sobne temperature. Sirovi produkt je izdvojen filtracijom, te je prekristaliziran iz smjese dimetil formamid/ dimetil sulfoksid/vode (30:30:40 v/v/v), pri čemu je dobiveno 0.8 g 2,2'-ditiobis(5-acetamino) benzamida, talište 301-303°C;
NMR (DMSO-d6) δ 10.1 (s, 2H), 8.0 (s, 2H), 7.8 (s, 2H), 7.5 (s, 6H), 2.0 (s, 6H).
Priprava 10
5-Acetilamino-2-tiobenzamid
2,2'-Ditiobis(5-acetaminobenzamida) iz Primjera 9 (80 mg, 0.2 mmol) je djelomično otopljeno u 3 ml dimetilformamida i 1.5 ml 2.7% NaH2PO4. Homogena otopina je dobivena dodatkom ditiotreitola (0.1 g, 0.7 mmol), te nakon 20 minuta dodano je 10 ml 10% octene kiseline. Otapala su uklonjena u vakuumu, a ostatak je razmuljen u vodi, te je krutina uklonjena filtracijom, pri čemu je dobiveno 22 mg naslovnog spoja, talište 149-149°C:
NMR (DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.3 (d, 1H), 5.2 (s, 1H), 2.0 (s, 3H).
Priprava 11
2,2'-Ditiobis-[3'-sulfamoil]benzanilid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (3.0 g, 8.7 mmol) u 30 ml diklormetana i 3- (aminosulfonil)anilina (3.7 g, 21.0 mmol) u 50 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese dietilformamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 4.2 g naslovnog spoja, talište 222-225°C;
Priprava 12
2,2'-Ditiobis-N-[[4(aminosulfonil)fenil]metilbenzamid]
Smjesa 4-(aminoetil)benzensulfonamid hidroklorid hidrata (6.5 g, 29 mmol) u 100 ml piridina je ostavljena uz miješanje s N-metil-N-(trimetilsilil)acetamdom (13.4 ml, 83.0 mmol), sve do pojave homogene otopine. Otopina je ohlađena do 0 oC do 5 ºC, te je dokapana otopina 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (4.0 g, 16.0 mmol) u 20 ml diklormetana. Nastala otopina je ostavljena 18 sati uz miješanje, te je diklormetan uklonjen u vakuumu. Sirovi produkt je taložen dodatkom vode i nastala krutina je sakupljena filtracijom. Sirovi produkt je prekristalziran iz smjese dimetilforamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 3.3 g naslovnog spoja, talište 267-269°C.
Priprava 13
2,2'-Ditiobis-N-4'-[(ciklopropilamino)-sulfonil]fenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.3 g, 3.7 mmol) u 10 ml diklormetana i 4-(ciklopropilamino-sulfonil)anilina (2.0 g, 9.4 mmol) u 30 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese dietilformamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 1.0 g naslovnog spoja, talište 242-245°C.
Priprava 14
2,2'-Ditiobis-N-[4'-[(metoksiamino)-sulfonil]fenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.6 g, 4.7 mmol) u 30 ml diklormetana i 4-(metoksiamino-sulfonil)anilina (2.0 g, 9.9 mmol) u 80 ml diklormetana i 0.8 ml piridina. Sirovi produkt je pran vodom i metanolom, pri čemu je dobiveno 2.4 g naslovnog spoja, talište 225-228°C.
Priprava 15
2,2'-Ditiobis-[N-[4-[(2-pirimidinilamino)-sulfonil]fenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (3.0 g, 8.7 mmol) u 30 ml diklormetana i 4-amino-N-(2-pirimidinil)-benzensulfonamida (5.3 g, 21.7 mmol) u 100 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese dietilformamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 3.9 g naslovnog spoja, talište 280°C.
Priprava 16
2,2'-Ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-fluorbenzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobis[4-fluorbenzoil-klorisa] (2.0 g, 5.2 mmol) u diklormetanu (20 ml) i 4-(aminosulfonil)anilina (2.2 g,13.0 mmol) u piridinu (30 ml). Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese dietilformamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 2.6 g naslovnog spoja, talište 309-310°C.
Priprava 17
2,2'-Ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fluorbenzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobis[5-fluorbenzoil-klorida] (2.0 g, 5.2 mmol) u diklormetanu (20 ml) i 4-(aminosulfonil)anilina (2.1 g, 11.6 mmol) u piridinu (20 ml). Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese dietilformamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 1.7 g naslovnog spoja, talište >300°C.
Priprava 18
2,2'-Ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-metoksibenzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobis[3-metoksibenzoil-klorida] (0.9 g, 2.2 mmol) u 8 ml diklormetana i 4-(aminosulfonil)anilina (1.0 g, 5.8 mmol) u 15 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese dietilformamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 0.3 g naslovnog spoja, talište 188-189°C.
Priprava 19
2,2'-Ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-metoksibenzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobis[4-metoksibenzoil-klorida] (1.1 g, 2.7 mmol) u diklormetanu (8 ml) i 4-(aminosulfonil)anilina (1.1 g, 6.8 mmol) u piridinu (15 ml). Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese dietilformamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 0.8 g naslovnog spoja, talište 315-316°C.
Priprava 20
2,2'-Ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-metoksibenzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobis[5-metoksibenzoil-klorida] (0.2 g, 0.47 mmol) u 8 ml diklormetana i 4-(aminosulfonil)anilina (0.2 g, 1.2 mmol) u 10 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese dietilformamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 0.1 g naslovnog spoja, talište 242-243ºC.
Priprava 21
2,2'-Ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-metilbenzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobis[3-metilbenzoil-klorida] (0.8 g, 2.3 mmol) u 10 ml diklormetana i 4-(aminosulfonil)anilina (1.0 g, 5.8 mmol) u 15 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese dietilformamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 0.7 g naslovnog spoja, talište 308-309°C.
Priprava 22
2,2'-Ditiobis-[N-[4-(aminsulfonil)fenil]-4-metilbenzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobis[4-metilbenzoil-klorida] (2.0 g, 5.5 mmol) u diklormetanu (20 ml) i 4-(aminosulfonil)anilina (3.4 g,19.9 mmol) u piridinu (40 ml). Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese dietilformamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 2.1 g naslovnog spoja, talište 319-320°C.
Priprava 23
2,2'-Ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-metoksibenzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobis[5-metilbenzoil-klorida] (2.0 g, 5.3 mmol) u diklormetanu (20 ml) i 4-(aminosulfonil)anilina (2.3 g,13.3 mmol) u piridinu (30 ml). Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese dietilformamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 1.8 g naslovnog spoja, talište 307°C.
Priprava 24
2,2'-Ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-6-metilbenzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobis[6-metilbenzoil-klorida] (1.0 g, 2.6 mmol) u 10 ml diklormetana i 4-(aminosulfonil)anilina (1.2 g, 6.7 mmol) u 15 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese dietilformamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 42 mg naslovnog spoja, talište 273-275°C.
Priprava 25
2,2'-Ditiobis-[N-[4-(aminsulfonil)fenil]-3-piridinkarboksamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 1, korištenjem 2,2'-ditiobis[3-piridinkarbonil-klorida] (0.6 g,1.6 mmol) u 10 ml diklormetana i 4-(aminosulfonil)anilina (0.7 g, 4.1 mmol) u 15 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz smjese dietilformamida, etanola i vode, pri čemu je dobiveno 0.1 g naslovnog spoja, talište 280oC.
Priprava 26
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4-Bis-tert-butoksikarbonil-butilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-heksan-dikiselina di-tert-butil ester
Otopini 2,2'-ditiobis[3-fluorbenzoil-klorida] (0.4 g, 1.0 mmol) u 10 ml diklormetana je dokapana otopina tert-butil estera L-leucin monohidroklorida (1.0 g, 4.4 mmol) i N-metilmorfolina (0.5 ml, 4.4 mmol) u 30 ml diklormetana pri 0-5ºC. Nastala otopina je miješana je 18 sati, te je ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Nastala otopina je ekstrahirana 5% limunskom kiselinom, vodom, 8% NaHCO3, te otopinom NaCl. Organski sloj je sušen iznad MgSO4, filtriran, te je koncentriran u vakuumu. Sirovi produkt je čišćen kromatografijom (silikagel, heksan/etil-acetat). Čiste frakcije su spojene i koncentrirane u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.6 g naslovnog spoja.
Priprava 27
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-Butoksikarbonil-3-meilbutilkarbamoil)-5-fluor-fenildisulfanil]-4-fluorbenzoilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[4-fluorbenzoil-klorida] (2.0 g, 5.7 mmol) u 20 ml diklormetana, tert-butil estera L-leucin monohidroklorida (2.8 g, 12.6 mmol) i N-metilmorfolina (3.0 ml, 27.0 mmol) u 20 ml diklormetana. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-acetata, pri čemu je dobiveno 3.2 g naslovnog spoja.
Priprava 28
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-Butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-4-fluor-fenildisulfanil]-5-fluorbenzoilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[5-fluorbenzoil-klorida] (2.0 g, 5.2 mmol) u 20 ml diklormetana, tert-butil estera L-leucin monohidroklorida (2.5 g, 11.4 mmol) i N-metilmorfolina (1.4 ml, 12.5 mmol) u 20 ml diklormetana. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-acetata, pri čemu je dobiveno 1.8 g naslovnog spoja.
Priprava 29
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-Butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-6-metoksi-fenildisulfanil]-3-metoksibenzoilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[3-metoksibenzoil-klorida] (2.1 g, 5.4 mmol) u 10 ml diklormetana i tert-butil estera L-leucin monohidroklorida (2.7 g,13.6 mmol) u 30 ml piridina. Sirovi produkt je sakupljen i koncentriran u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.5 g naslovnog spoja.
Priprava 30
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-Butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-5-metoksi-fenildisulfanil]-4-metoksibenzoilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[4-metoksibenzoil-klorida] (1.1 g, 2.7 mmol) u 10 ml diklormetana, tert-butil estera L-leucin monohidroklorida (1.5 g, 6.8 mmol) i N-metilmorfolina (1.6 ml, 14.0 mmol) u 25 ml diklormetana. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-acetata, pri čemu je dobiveno 1.2 g naslovnog spoja.
Priprava 31
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-Butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-4-metoksi-fenildisulfanil]-5-metoksibenzoilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[5-metoksibenzoil-klorida] (3.2 g, 8.1 mmol) u 30 ml diklormetana, tert-butil estera L-leucin monohidroklorida (4.2 g, 18.8 mmol) i N-metilmorfolina (4.5 ml, 40.0 mmol) u 30 ml diklormetana. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-acetata, pri čemu je dobiveno 2.4 g naslovnog spoja.
Priprava 32
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-Butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-6-metil-fenildisulfanil]-3-metilbenzoilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[3-metilbenzoil-klorida] (0.8 g, 2.3 mmol) u 10 ml diklormetana i tert-butil estera L-leucin monohidroklorida (1.2 g, 5.8 mmol) u 150 ml piridina. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, heksan/etil-acetat). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrirane u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.9 g naslovnog spoja.
Priprava 33
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-Butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-5-metil-fenildisulfanil]-4-metoilbenzoilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[4-metilbenzoil-klorida] (1.8 g, 7.8 mmol) u 20 ml diklormetana, tert-butil estera L-leucin monohidroklorida (4.0 g, 17.9 mmol) i N-metilmorfolina (4.6 ml, 41.0 mmol) u 60 ml diklormetana. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-acetata, pri čemu je dobiveno 1.9 g naslovnog spoja.
Priprava 34
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-Butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-3-metil-fenildisulfanil]-6-metilbenzoilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[6-metilbenzoil-klorida] (1.8 g, 7.8 mmol) u 20 ml diklormetana i tert-butil estera L-leucin monohidroklorida (4.0 g, 17.9 mmol) i N-metilmorfolina (4.6 ml, 41.0 mmol) u 60 ml diklormetana. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-acetata, pri čemu je dobiveno 1.9 g naslovnog spoja.
Priprava 35
[S-(R*,R*)]-{2-[2-(1,2-Bis-tert-butoksikarbonil-etilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-jantarna kiselina di-tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[benzoil-klorida] (1.1 g, 3.2 mmol) u 15 ml diklormetana, di-tert-butil estera L-asparaginske kiseline monohidroklorida (2.0 g, 7.1 mmol) i N-metilmorfolina (1.6 ml, 14.5 mmol) u 30 ml diklormetana. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-acetata, pri čemu je dobiveno 1.1 g naslovnog spoja.
Priprava 36
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,3-Bis-tert-butoksikarbonil-propilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-pentan
-dikiselina tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[benzoil-klorida] (1.1 g, 3.2 mmol) u 15 ml diklormetana, di-tert-butil estera L-glutaminske kiseline monohidroklorida (2.0 g, 6.7 mmol) i N-metilmorfolina (1.5 ml, 13.6 mmol) u 30 ml diklormetana. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-acetata, pri čemu je dobiveno 0.8 g naslovnog spoja.
Priprava 37
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4-Bis-tert-butoksikarbonil-butilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-heksan
-dikiselina di-tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[benzoil-klorida] (1.1 g, 3.2 mmol) u 15 ml diklormetana, di-tert-butil estera L-aminoadipinske kiseline monohidroklorida (2.0 g, 7.3 mmol) i N-metilmorfolina (1.7 ml, 15.4 mmol) u 40 ml diklormetana. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, heksan/etil-acetat/diklormetan). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrirane u vakuumu, pri čemu je dobiveno 1.1 g naslovnog spoja.
Priprava 38
[S-(R*,R*)]-(2-{2-[(tert-Butoksikarbonil-fenil-metil)-karbamoil]-fenildisulfanil}-benzoilamino}-feniloctena kiselina
tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[benzoil-klorida] (0.4 g, 1.3 mmol) u 10 ml diklormetana, di-tert-butil estera L-fenilglicina (0.6 g, 2.9 mmol) i trietilamina (0.4 ml, 3.1 mmol) u 30 ml diklormetana. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, heksan/etil-acetat). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrirane u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.2 g naslovnog spoja.
Priprava 39
N,N'-[Ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis L-serin bis[O-(1,1-dimetiletil) bis (1,1-dietiletil) ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[benzoil-klorida] (1.5 g, 4,4 mmol) u 20 ml diklormetana, di-tert-butil estera O-tert-butil-L-serin monohidroklorida (2.5 g, 9.8 mmol) i N-metilmorfolina (2.2 ml, 20.2 mmol) u 30 ml diklormetana. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-acetata, pri čemu je dobiveno 1.5 g naslovnog spoja.
Priprava 40
N,N'-[Ditiobis[2,1-fenilenkarbonilimino]-4,1-fenilen-sulfonil] bis L-alanin bis 1,1-dimetiletil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[benzoil-klorida] (0.9 g, 2.6 mmol) u 10 ml diklormetana, 1,1'-dimetiletil estera L-2-(4-amino-benzensulfonilamino)propionske kiseline [M. N. Divanyan, et al. Khim. Farm. 1982;16:769] (1.5 g, 5.0 mmol) i trietilamina (0.8 ml, 5.5 mmol) u 30 ml diklormetana. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, heksan/etil-acetat). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrirane u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.4 g naslovnog spoja.
Priprava 41
N,N'-[Ditiobis[2,1-fenilenkarbonilimino]-4,1-fenilen-karbonilimino] bis L-alanin bis 1,1-dimetiletil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[benzoil-klorida] (1.0 g, 2.6 mmol) u 12 ml diklormetana, 1,1'-dimetiletil estera L-2-(4-amino-benzoilamino)-propionske kiseline [P. A. Reddy, et al. Org. Prep. Proc. Int. 1990;22:117] (2.0 g, 7.3 mmol) i N-metilmorfolina (0.7 ml, 6.0 mmol) u 25 ml diklormetana. Produkt je taložen iz reakcijske smjese, te je izoliran filtracijom, pri čemu je dobiveno 1.1 g naslovnog spoja.
Priprava 42
L,L-2-[(2-{2-[(1-tert-Butoksikarbonil-3-metilbutil)metil-karbamoil)-fenildisulfanil]-benzoil)metilamino]-4
-metilpentan-kiselina tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[benzoil-klorida] (1.2 g, 3.3 mmol) u 10 ml diklormetana, tert-butil estera L-N-metil-leucina (1.5 g, 7.5 mmol) i trietilamina (1.2 ml, 8.2 mmol) u 30 ml diklormetana. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, heksanletil-acetat). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrirane u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.8 g naslovnog spoja.
Priprava 43
4,4'-[Ditiobis[2,1-fenilenkarbonilimino] bis butan-kiselina bis(1,1-dimetiletil)ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 26, korištenjem 2,2'-ditiobis[benzoil-klorida] (2.0 g, 5.7 mmol) u 25 ml diklormetana, 1,1-dimetilbutil estera 4-aminomeslačne kiseline (J. Xie, et al. UJ. Med. Chem., 1989;32:1497) (0.6 g, 2.9 mmol) i N-metilmorfolina (1.3 ml, 11.4 mmol) u 60 ml diklormetana. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, heksan/tetrahidrofuran). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrirane u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.5 g naslovnog spoja.
Priprava 44
[S-(R*,R*)]-(2-{5-Acetilamino-2-[4-acetilamino-2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metil-butilkarbamoil)
-fenildisulfanil]-benzoilamino}-4-metil-pentan-kiselina tert-butil ester (opća metoda)
Otopini 2,2'-ditiobis(5-acetilaminobenzojeve kiseline) (0.3 g, 0.5 mmol) u 4 ml dimetilformamida je dodana otopina 1,3-dicikloheksilkarbodiimida (0.3 g 1,2 mmol) i 1-hidroksitriazol hidrata (0.2 g,1.2 mmol) u 30 ml diklormetana, te je ostavljeno uz miješanje 1.5 sati. Smjesi je zatim dodan tert-butil ester L-luecina monoklorida (0.4 g, 1.7 mmol), te je ostavljeno uz miješanje 18 sati pri sobnoj temperaturi. Otapala su uparena u vakuumu, a ostatak je otopljen u etil-acetatu i filtrirano je. Otopina etil-acetata je ekstrahirana s 0.5 M HCl, 8.0% NaHCO3, vodom, te je sušena iznad MgSO4. Filtrat je koncentriran u vakuumu, a sitova krutina je prekristalizirana iz diklormetana, pri čemu je dobiveno 0.2 g naslovnog spoja.
Priprava 45
[S-(R*,R*)]-(2-{5-Etilamino-2-[4-acetilamino-2-(1-tert-butoksikarbonil-2-metil-butilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-3-metil-pentan-kiselina tert-butil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 44, korištenjem 2,2'-ditiobis[5-N-etilaminobenzojeve kiseline] (0.8 g, 2.0 mmol) u 3 ml diklormetana, 1,3-dicikloheksilkarbodiimida (0.9 m 0.43 mmol) u 50 ml diklormetana, te tert-butil estera L-luecina monoklorida (1.1 g, 5.0 mmol). Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, hekþan/etilacetat). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrirane u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.8 g naslovnog spoja.
Priprava 46
[S-(R*,R*)]-2,2'-Ditiobis[N-(2-hidroksi-1-feniletil)benzamid (opća metoda)
Smjesa (R)-2-amino-2-feniletanola (1.0 g, 7.4 mmol) u 50 ml diklormetana i 2,2'-ditiobis(5-acetilaminobenzojeve kiseline) (0.3 g, 0.5 mmol) u 4 ml je ostavljena da se miješa s N-metil-N-(trimetilsilil)acetamidom (3.4 ml, 21.1 mmol) sve do pojave homogenosti. Otopina je ohlađena od 0 do 5oC, te je miješana 2 sata, a zatim je dodano ml 50% vodene otopine octene kiseline, što je uzrokovalo taloženje krutog produkta iz otopine. Ta krutina je sakupljena filtracijom, prana je 1 M HCl, pa vodom, te je prekristalizirana iz dimetilformamid/vode, pri čemu je dobiveno 1.2 g naslovnog spoja, talište 235-236oC.
Priprava 47
[S-(R*,R*)]-2,2'-Ditiobis[N-[1-(hidroksimetil)-3-metilbutil]benzamid
Ovaj spoj je pripravljen prema općem postupku opisanom u Primjeru 46, korištenjem (R)-2-amino-4-metil-1-pentanola (1.2 g, 10.7 mmol), N-metil-N-(trimetilsilil)acetamida (3.2 ml, 8.6 mmol), 50 ml diklormetana, te 2,2'-ditiobis[benzoil-klorida] (1.5 g, 4.3 mmol) u 20 ml diklormetana. Sirovi produkt je prekristaliziran iz dimetilformamid/vode, pri čemu je dobiveno 0.6 g naslovnog spoja, talište 195-196°C.
Priprava 48
L,L-2-{2-[2-[(1-Karboksi-2,2-dimetil-propilkarbamoil)fenildisulfanil]-benzoilamino}-3,3-dimetilmaslačna kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema općem postupku opisanom u Primjeru 46, korištenjem (R)-2-amino-4-metil-1-pentanola (1.2 g, 10.7 mmol), N-metil-N-(trimetilsilil)acetamida (11.1 ml, 69 mmol), 100 ml diklormetana, te 2,2'-ditiobis[benzoil-klorida] (1.65 g, 4.5 mmol) u 20 ml diklormetana. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, diklormetan/etanol). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrirane u vakuumu, pri čemu je dobiveno 24.0 mg naslovnog spoja, talište 132-135°C.
Priprava 49
2-[2-(2-{2-[1-(1-Karboksi-etilkarbamoil9-3-metilbutilkarbamoil]-fenildisulfanil]-benzoilamino)-4-metilpentanoilamino]propionska kiselina, alternativno nazvana (N-[2-[[2-[[1-[[(1-karboksietil)amino] karbonil]-3-metilbitil]amino]-karbonil]fenil]ditio]benzoil)]-L-Lue-L-
Ovaj spoj je pripravljen prema općem postupku opisanom u Primjeru 46, korištenjem L-leucil-L-alanin hidrata (1.0 g, 4.9 mmol), N-metil-N-(trimetilsilil)acetamida (3.4 ml, 21 mmol), 50 ml diklormetana, te 2,2'-ditiobis[benzoil-klorida] (0.5 g, 2.0 mmol) u 20 ml diklormetana. Sirovi produkt je prekristaliziran iz dimetilformamid/etanol/vode, pri čemu je dobiveno 0.5 g naslovnog spoja, talište 234-235°C.
Priprava 50
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboksi-2-metil-butilkarbamoil)-6-fluorfenildisulfanil]-3-fluorbenzoilamino}-3
-metilpentan kiselina (opća metoda)
Otopini tert-butil estera S-(R*,R*)-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-2-metilbutilkarbamoil)-6-fluorfenildisulfanil]-3-fluor-benzoilamino]-3-metilpentan-kiseline (0.6 g, 0.8 mmol) i anisola (1 ml) u 10 ml diklormetana je pri 0ºC dokapano 10 ml trifluoroctene kiseline. Smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Nakon 4 sata dodano je 5 ml toluena, te su otapala uklonjena u vakuumu. Sirovi produkt je prekristaliziran iz metanol/vode, pri čemu je dobiveno 0.2 g naslovnog spoja, talište 188-190ºC.
Priprava 51
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-5-fluorfenildisulfanil]-4-fluorbenzoilamino}-3
-metilpentan kiselina (opća metoda)
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem tert-butil estera [S-(R*,R*)]-2 {2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metil-butilkarbamoil)-5-fluorfenildisulfanil]-4-fluorbenzoilamino}-4-metilpentan-kiseline (3.1 g, 4.5 mmol) iz Primjera 27, 30 ml diklormetana, 30 ml trifluoroctene kiseline, te 3.0 ml anisola. Sirovi produkt je prekristaliziran iz dimetilformamid/metanol/vode, pri čemu je dobiveno 1.6 g naslovnog spoja, talište 261-262°C.
Priprava 52
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-4-fluorfenildisulfanil]-5-fluorbenzoilamino}-3
-metilpentan kiselina (opća metoda)
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem tert-butil estera S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-4-fluorfenildisulfanil]-4-fluorbenzoilamino}-4-metilpentan-kiseline (2.1 g, 3.0 mmol) iz Primjera 28, 25 ml diklormetana, 250 ml trifluoroctene kiseline, te 2.5 ml anisola. Sirovi produkt je prekristaliziran iz metanol/vode, pri čemu je dobiveno 0.3 g naslovnog spoja, talište 246-247°C.
Priprava 53
[S-(R*,R*)]-(2-Karbamoil-6-metoksi-fenildisulfanil]-3-metoksibenzoilamino}-4-metil-pentan-kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem tert-butil estera [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-6-metoksi-fenildisulfanil]-3-metoksibenzoilamino]-4-metilpentan-kiseline (0.6 g, 0.7 mmol) iz Primjera 29, 10 ml diklormetana, te 10 ml trifluoroctene kiseline. Sirovi produkt je otopljen u 20 ml vode koja je sadržavala NaHCO3 (90.0 mg, 1.1 mmol), ekstrahiran je etil-acetatom, te je dodana razrijeđena HCI do pH 2. Produkt je ekstrahiran u etil-acetat, pran vodom, sušen iznad MgSO4, filtriran, te je otapalo uklonjeno u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.3 g naslovnog spoja, talište 131-132°C.
Priprava 54
[S-(R* ,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-5-metoksifenildi-sulfanil]-4-metoksibenzoilamino}
-4-metilpentan-kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem tert-butil estera [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-5-metoksi-fenildisulfanil]-4-metoksibenzoilamino]-4-metilpentan-kiseline (1.2 g,17.0 mmol) iz Primjera 30, 10 ml diklormetana, 10 ml trifluoroctene kiseline, te 1 ml anisola. Sirovi produkt je prekristalizian iz metanol/vode, pri čemu je dobiveno 0.8 g naslovnog spoja, talište 230-231°C.
Priprava 55
[S-(R* ,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-4-metoksifenildisulfanil]-5-metoksibenzoilamino}-4-metilpentan-kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem tert-butil estera [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-4-metoksi-fenildisulfanil]-5-metoksibenzoilamino]-4-metilpentan-kiseline (1.2 g, 17.0 mmol) iz Primjera 31, 25 ml diklormetana, 25 ml trifluoroctene kiseline, te 2.5 ml anisola. Sirovi produkt je prekristalizian iz metanol/vode, pri čemu je dobiveno 0.7 g naslovnog spoja, talište 168-169°C.
Priprava 56
[S-(R* ,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-6-metilfenildisulfanil]-3-metilbenzoilamino}-4-metilpentan-kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem tert-butil estera [S-(R* ,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-6-metil-fenildisulfanil]-3-metilbenzoilamino]-4-metilpentan-kiseline (0.9 g, 1.3 mmol) iz Primjera 32, 10 ml diklormetana i 10 ml trifluoroctene kiseline. Sirovi produkt je prekristalizian iz dimetilformamid/vode, pri čemu je dobiveno 0.4 g naslovnog spoja, talište 210-211 oC.
Priprava 57
[S-(R* ,R*)]-2-{2-[2-(1-Karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-5-metilfenildisulfanil]-4--metilbenzoilamino}-4-metilpentan-kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem tert-butil estera [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-5-metil-fenildisulfanil]-4-metilbenzoilamino]-4-metilpentan-kiseline (1.9 g, 2.8 mmol) iz Primjera 33, 20 ml diklormetana, 20 ml trifluoroctene kiseline, te 2.0 ml anisola. Sirovi produkt je prekristalizian iz metanol/vode, pri čemu je dobiveno 1.4 g naslovnog spoja, talište 216-218°C.
Priprava 58
L.L-2-{2-[2-(1-Karboksi-3-metil-butilkarbamoil-3-metil-fenildisulfanil]-6-metilbenzoilamino}-4-metilpentan
-kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem tert-butil estera [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-3-metil-fenildisulfanil]-6-metilbenzoilamino]-4-metilpentan-kiseline (1.3 g, 1.9 mmol) iz Primjera 34, 10 ml diklormetana, te 10 ml trifluoroctene kiseline. Sirovi produkt je prekristalizian iz etanol/vode, pri čemu je dobiveno 0.6 g naslovnog spoja, talište 233-235ºC.
Priprava 59
L.L-2-[(2-{2-[(1-Karboksi-3-metil-butil)metilkarbamoil]-fenildisulfanil]-benzoil)-metilamino}-4-metilpentan-kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem tert-butil estera L,L-2-[(2-{2-[(1-tert-Butoksikarbonil-3-metilbutil)-metil-karbamoil)-fenildisulfanil]-benzoi)metilamino)-4-metilpentan-kiseline (1.1 g, 1.7 mmol) iz Primjera 42, 10 ml diklormetana, te 10 ml trifluoroctene kiseline. Sirovi produkt je prekristalizian iz metanol/vode, pri čemu je dobiveno 0.4 g naslovnog spoja, talište 120°C.
Priprava 60
[S-(R* ,R*)]-2-{5-Acetilaino-2-[4-acetilamino-2-(1-karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-fenildisulfanil]
-benzoilamino}-4-metilpentan-kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem tert-butil estera [S-(R*,R*)]-(2-{5-acetilamino-2-[4-acetilamino-2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metil-butilkarbamoil)fenildisulfanil]-benzoilamino}-4-metil-pentan-kiseline (0.2 g, 0.2 mmol) iz Primjera 44, 10 ml diklormetana, te 10 ml trifluoroctene kiseline. Sirovi produkt je prekristalizian iz dimetilformamid/vode, pri čemu je dobiveno 0.1 g naslovnog spoja, talište 241-242°C.
Priprava 61
N,N'-[Ditiobis[[5-(etilamino)-2,1-fenilen]karbonil bis L-izoleucin
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem tert-butil estera [S-(R*,R*)]-(2-{5-Etilamino-2-(4cetilamino-2-(1-tertbutoksikarbonil-2-metil-butilkarbamoil)fenildisulfanil]-benzoilamino}-3-metilpentan-kiseline (0.8 g, 1.1 mmol) iz Primjera 45, 10 ml diklormetana, te 10 ml trifluoroctene kiseline. Produkt je pran heksan/vodom, pri čemu je dobiveno 0.6 g naslovnog spoja, talište 97-100ºC.
Priprava 62
L,L-2-{2-[2-(1,2-Dikarboksi-etilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-jantarna kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem di-tert-butil estera [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,2-Bis-tert-butoksikarbonil-etilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-jantarna kiselina (0.8 g, 1.1 mmol) iz Primjera 45, 10 ml diklormetana, 10 ml trifluoroctene kiseline., te 1.0 ml anisola. Sirovi produkt je prekristalizian iz aceton/etil-acetata, pri čemu je dobiveno 0.4 g naslovnog spoja, talište 177-178°C.
Priprava 63
L.L-2-{-[2-(1,3-Dikarboksi-propilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benziolamino}-pentan-dikiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem di-tert-butil estera [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,2-Bis-tert-butoksikarbonil-propilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino)-pentan-dikiseline (0.8 g, 1.0 mmol) iz Primjera 36, 10 ml diklormetana, 10 ml trifluoroctene kiseline., te 1.0 ml anisola. Sirovi produkt je otopljen u 20 ml vode koja sadrži NaHCO3, ekstrahiran je etil-acetatom, te je dodana razrijeđena HCl do pH 2. Nastala krutina je odvojena filtracijom, pri čemu je dobiveno 0.3 g naslovnog spoja, talište 205-206ºC.
Priprava 64
[S-(R* ,R*)]-2-{2-[2-(1,4-Dikarbksi-butilkarbamoil)-fenildisufanil]-benzoilamino}-4-metilheksan-dikiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem di-tert-butil estera [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,2-Bis-tert-butoksikarbonil-butilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-hekesan-dikiseline (1.1 g, 1.4 mmol) iz Primjera 37, 10 ml diklormetana, 10 ml trifluoroctene kiseline, te 1 ml anisola. Sirovi produkt je prekristalizian iz metanol/vode, pri čemu je dobiveno 0.6 g naslovnog spoja, talište 259-260°C.
Priprava 65
4,4'-[Ditiobis[2,1-fenilenkarbonilimino]bis butan-kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem bis(1,1-dimetiletil) estera 4,4'-[ditiobis[2,1-fenilenkarbonilimino]-bis-butan-kiseline (0.5 g, 0.9 mmol) iz Primjera 43, 10 ml diklormetana, 10 ml trifluoroctene kiseline, te 1 ml anisola. Sirovi produkt je prekristaliziran iz metanol/dimetilformamid/vode, pri čemu je dobiveno 0.6 g naslovnog spoja, talište 165-166°C.
Priprava 66
L,L-2-[4-(2-{2-[4-(1-Karboksi-etil-sulfamoil)-fenilkarbamoil]-1-fenildisulfanil}benzoilamino]propionska kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem bis 1,1-dimetiletil estera N,N'-[Ditiobis[2,1.fenilenkarbonilimino]-4,1-fenilen-sulfonil] bis L-alanina (0.1 g, 0.4 mmol) iz Primjera 40, 10 ml diklormetana, te 10 ml trifluoroctene kiseline. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etanol/vode, pri čemu je dobiveno 0.2 g naslovnog spoja, talište 227-229°C.
Priprava 67
[S-(R* ,R*)]-2-[4-(2-{2-[4-(1-Karboksietilkarbamoil)-fenilkarbamoil]-fenildisufanil}-benzoilamino)
-benzoilamino]propinska kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem bis 1,1-dimetiletil estera N,N'-[Ditiobis[2,1-fenilenkarbonilimino]-4,1-fenilen-karbonilimino] bis L-alanin (0.8 g, 1.0 mmol) iz Primjera 41, 10 ml diklormetana, te 10 ml trifluoroctene kiseline. Sirovi produkt je prekristaliziran iz dimetilformamid/vode, pri čemu je dobiveno 0.3 g naslovnog spoja, talište 265°C.
Priprava 68
[R-(R* ,R*)]-2-{2-[(Karboksifenilmetil)-karbamoil]-fenildisulfanil}-benzoilamino)-feniloctena kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 50, korištenjem tert-butil estera [R-(R*,R*)]-(2-{2-[(tert-Butoksikarbonil-fenil-metil)-karbamoil]-fenildisulfanil}-benzoilamino]-feniloctena kiseline (0.2 g, 0.3 mmol) iz Primjera 38, 10 ml diklormetana, te 10 ml trifluoroctene kiseline. Sirovi produkt je miješan s eter/heksanom, te je filtriran, pri čemu je dobiveno 73.0 mg naslovnog spoja, talište 231-232°C.
Priprava 69
[S-(R* ,R*)]-3-tert-Butoksi-2-{2-[2-(2-tert-butoksi-1-karboksi-etilkarbamoil)-fenil-disulfanil}
-benzoilamino}propinska kiselina
Otopini bis (1,1'-dietiletil estera N,N'-[ditiobis(2,1.-fenilenkarbonil)] bis L-serina (1.0 g, 1.4 mmol) iz Primjera 39 u 30 ml metanola, dodano je 8 ml 1 M NaOH i ostavljeno je uz miješanje 18 sati. Metanol je uklonjen u vakuumu, a ostatak je razrijeđen vodom i ekstrahiran etil-acetatom. Kroz vodeni sloj je prolazila polagana struja kisika, dok je dodavana razrijeđena 1 M HCl tako da se pH održava od 6-7. Nakon što je tvorba disufida završena (2-18 sati), dodana je razrijeđena HCl do pH 3. Produkt je sakupljen filtracijom, pran vodom, sušen, te je prekristaliziran iz etil-acetata, pri čemu je
dobiveno 0.4 g naslovnog spoja, talište 206-107 ºC.
Priprava 70
2,2'-Ditiobis[5-metoksibenzamid] (opći postupak)
Zasićenoj otopini amonijaka u piridinu (15 ml) je pri 0 oC do 5 ºC dodana otopina 2,2'-ditiobis[5-metoksibenzoil-klorida] (0.3 g, 0.6 mmol) u 8 ml diklormetana. Otopina je ostavljena uz miješanje 4 sata, otapala su uklonjena pod sniženim tlakom, a ostatak je razmuljen u razrijeđenoj HCl. Sirovi produkt je prekristaliziran iz dimetilformamida i razrijeđenog NaHCO3, pri čemu je dobiveno 91 mg naslovnog spoja, talište 188-189 ºC.
Priprava 71
2,2'-Ditiobis[3-metoksibenzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 70, korištenjem 2,2'-ditiobis[3-metoksibenzoil-klorida] (0.9 g, 2.3 mmol) u 10 ml diklormetana i 15 ml zasićene otopine amonijaka u piridinu. Sirovi produkt je miješan s eter/heksanom, te je filtriran, pri čemu je dobiveno 73.0 mg naslovnog spoja, talište 231-232 ºC. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, diklormetan/acetonitril). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrirane u vakuumu, pri čemu je dobiveno 92.0 mg naslovnog spoja, talište 188-189°C.
Priprava 72
2,2'-Ditiobis[3-metilbenzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 70, korištenjem 2,2'-ditiobis[3-metilbenzoil-klorida] (0.9 g, 2.3 mmol) u 10 ml diklormetana i 30 ml zasićene otopine amonijaka u piridinu. Sirovi produkt je miješan s eter/heksanom, te je filtriran, pri čemu je dobiveno 73.0 mg naslovnog spoja, talište 231-232 oC. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, diklormetan/tetrahidrofuran). Čiste frakcije su sakupljene i koncentrirane u vakuumu, pri čemu je dobiveno 72.0 mg naslovnog spoja, talište 189-190°C.
Priprava 73
2,2'-Ditiobis[5-[2,2-dimetil-1-oksopropil)amino]benzamid (opća metoda)
2,2'-Ditiobis5-aminobenzamid (0.7 g, 2.1 mmol) je otopljen u 36 ml pivalinske kiseline pri refluksu, te je dodan anhidrid pivalnske kisleine (1.1 ml, 5.3 mmol). Otopina je refluskirana još jedan sat, ohlađena do 40 oC, te je dodan eter. Sirovi produkt je sakupljen filtracijama, te je prekristaliziran iz dimetilformamid/vode, pri čemu je dobiveno 0.4 g naslovnog spoja, talište 288-289°C.
Priprava 74
2,2'-Ditiobis[(trifluoracetil)amino]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 73, korištenjem 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamida (0.7 g, 2.1 mmol), trifluoroctene kiseline (4 ml) i anhidrida trifluoroctene kiseline (0.7 ml, 5.2 mmol). Sirovi produkt je prekristalizitan iz dimetilformamid/vode, pri čemu je dobiveno 0.1 g naslovnog spoja, talište 262-263°C.
Priprava 75
2,2'-Ditiobis[5-(benzoilamino)benzamid]
Otopini 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamida (0.5 g, 1.5 mmol) u 30 ml dimetilformamida i 20 ml tetrahidrofurana pri 0 ºC do 5 ºC je dodan benziol-klorid (0.4 g, 3.3 mmol) i otopina je ostavljena uz miješanje 3 sata. Reakciji je dodana voda i produkt je izoliran filtracijom, te je prekristaliziran iz dimetilformamid/tetrahidrofurana, pri čemu je dobiveno 0.1 g naslovnog spoja, talište 273-274°C.
Priprava 76
3,3'-[Ditiobis(2,1-fenilenkarbonilimino)] bis-propionska kiselina
Otopini natrij-etoksida (13.7 g, 200.0 mmol) u 100 ml etanola je dodana otopina 3-aminopropionske kiseline (30.0 g, 300 mmol) u 100 ml etanola i smjesa je ohlađena do 0-5 ºC. Nastala smjesa je reagirala s 2,2'-ditiobisbenzoil-kloridom (17.2 g, 50.1 mmol), te je reakcija ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Sirovi produkt je izdvojen filtracijom, sušen, te je otopljen u vodi. Otopini je dodan aktivni ugljen, filtrirana je i koncentrirana. Dodan je HCl do pH 3. Nastala krutina je izdvojena filtracijom, te je prekristalizirana iz etanol/vode, pri čemu je dobiveno 12.0 g naslovnog spoja, talište 201-203°C.
Priprava 77
2,2'-Ditiobis[N-[4-[1,1-dimetiletil)fenil]benzamid (opća metoda)
Otopina 2,2'-ditiobenzoil-klorida (1.20 g, 3.50 mmol) u 25 ml diklormetana je dodana u otopinu 4-tert-butilanilina (1.04 g, 6.99 mmol) u 8 ml piridina pri 23 ºC. Reakcija je miješana 18 sati pri 23 ºC u atmosferi dušika. Smjesa je koncentrirana, ostatak je razmuljen u 5% vodenom HCl, te je nastala krutina sakupljena filtracijom i prana je vodom, pri čemu je dobiven sirovi produkt. Sirovi materijal je prekristaliziran iz etil-accetat/etanola, pri čemu je dobiveno 0.24 g naslovnog spoja, talište 135-138°C.
Priprava 78
2,2'-Ditiobis[N-(3-metilfenil)benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i m-toluidina (1.24 g, 11.6 mmol) u 10 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-eter/etil-acetata, pri čemu je dobiveno 1.18 g naslovnog spoja, talište 193-195°C.
Priprava 79
2,2'-Ditiobis[N-(4-nitro-3-(trifluormetil)fenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 4-nitro-3-(trifluormetil)anilina (2.39 g, 11.6 mmol) u 19 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-etera, pri čemu je dobiveno 0.25 g naslovnog spoja, talište 167-169°C.
Priprava 80
2,2'-Ditiobis[N-(3-metilfenil)benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 3-bromanilina (1.98 g, 11.6 mmol) u 16 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-acetat/heksana, pri čemu je dobiveno 1.99 g naslovnog spoja, talište 194-196°C.
Priprava 81
2,2'-Ditiobis[N-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]benzamid
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 3,5-bis(trifluormetil)anilina (2.66 g,11.6 mmol) u 21 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-acetat/heksana (1:9), pri čemu je dobiveno 0.34 g naslovnog spoja, talište 213-214°C.
Priprava 82
2,2'-Ditiobis[N-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 2-amino-5-klorbenzotrifluorid (2.30 g, 11.6 mmol) u 18 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-acetat/heksana, pri čemu je dobiveno 0.59 g naslovnog spoja, talište 129-131°C.
Priprava 83
2,2'-Ditiobis[N-(3,4-diklorfenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.04 g, 3.03 mmol) u 25 ml diklormetana i 3,4-dikloranilina (0.982 g, 6.06 mmol) u 8 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etil-acetat/heksana, pri čemu je dobiveno 0.184 g naslovnog spoja, talište 230-233°C.
Priprava 84
2,2'-Ditiobis[N-(2,4-diklorfenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 2,4-dikloranilina (1.89 g, 11.7 mmol) u 15 ml piridina. Sirovi produkt je razmuljen u vrućoj smjesi etil-acetata, etanola i metanola (1:1:1 ), a flitriranjem je dobiveno 0.64 g naslovnog spoja, talište 227-228°C.
Priprava 85
2,2'-Ditiobis[N-(3,4-dimetilfenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.12 g, 3.26 mmol) u 25 ml diklormetana i 3,4-dimetilanilina (0.79 g, 6.52 mmol) u 8 ml piridina. Sirovi produkt je razmuljen u etil-acetatu, a flitriranjem je dobiveno 0.28 g naslovnog spoja, talište 224-227 ºC.
Priprava 86
2,2'-Ditiobis[N-(3,5-diklorfenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 3,5-dikloranilina (1.87 g, 11.7 mmol) u 15 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etanola, pa iz etera, pri čemu je dobiveno 0.78 g naslovnog spoja, talište 235-236°C.
Priprava 87
2,2'-Ditiobis[N-(4-fluorfenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 2.92 mmol) u 20 ml diklormetana i fluoranilina (0.657 g, 5.91 mmol) u 5 ml piridina. Sirovi produkt je razmuljen u smjesi etanol/etil-acetata, te je prekristaliziran iz etanol/DMF, pri čemu je dobiveno 0.14 g naslovnog spoja, talište 242-244°C.
Priprava 88
2,2'-Ditiobis[N-[3-(trifluormetil)fenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 3-aminobenzotrifluorida (1.87 g, 11.6 mmol) u 15 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etanola, a zatim iz etil-etera, pri čemu je dobiveno 0.519 g naslovnog spoja, talište 167-168°C.
Priprava 89
2,2'-Ditiobis[N-[2-metoksifenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema postupku opisanom u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i o-anisola (1.42 g, 11.5 mmol) u 10 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etanol/etil-acetata, a zatim ponovo iz acetonitril/DMF, pri čemu je dobiveno 0.634 g naslovnog spoja, talište 154-155°C.
Priprava 90
3,3'-[Dtiobis(2,1-fenilenkarboksilimino)]bis-2-tiofenkarboksilna kiselina dimetil ester (opća metoda)
Otopina 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana je dodana otopini metil 3-amino-2-tiofenkarboksilata (1.82 g, 11.6 mmol) u 14 ml piridina pri 23 ºC. Reakcijska smjesa je miješana 18 sati pri 23 ºC u atmosferi dušika. Talog koji nastaje je sakupljen filtracijom, razmuljen je u 5% vodenoj HCl, te je pran vodom, pri čemu je dobiven sirovi produkt. Sirovi materijal je prekristaliziran prvo iz etanola, a zatim iz acetonitril/DMF, pri čemu je dobiveno 2.0 g naslovnog spoja, talište 250-252 ºC.
Priprava 91
2,2'-Ditiobis[N-[4-(trifluormetil)fenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.12 g, 3.26 mmol) u 25 ml diklormetana i 4-aminobenzotrifluorida (1.05 g, 6.53 mmol) u 8 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz voda/DMF, pri čemu je dobiveno 0.47 g naslovnog spoja, talište 272-275°C.
Priprava 92
2,2'-Ditiobis[N-(5-brom-2-piridiminil)benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 2-amino-5-brompiridina (2.03 g, 11.7 mmol) u 16 ml piridina. Sirovi produkt je razmuljen u etanolu, filtriran je, te je prekristaliziran prvo iz vode, zatim iz DMF, te iz acetonitril/DMF, pri čemu je dobiveno 0.40 g naslovnog spoja, talište 249-253°C.
Priprava 93
2,2'-Ditiobis[N-(4-cijanoheksil)benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 4-aminobenzonitrila (1.38 g, 11.7 mmol) u 11 ml piridina. Sirovi produkt je razmuljen u vrućoj smjesi etil-acetata i etanola, filtriran je, te je prekristaliziran iz etanol/DMF/vode, pri čemu je dobiveno 0.37 g naslovnog spoja, talište 239-241°C.
Priprava 94
2,2'-Ditiobis[N-[4-(metilsulfonil)fenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 4-aminofenil-metil-sulfona (2.00 g,11.7 mmol) u 16 ml piridina. Sirovi produkt je razmuljen u vrućoj smjesi etil-acetata i etanola, filtriran je, te je prekristaliziran prvo iz acetonitril/DMF, pri čemu je dobiveno 2.0 g naslovnog spoja, talište 239-241°C.
Priprava 95
2,2'-Ditiobis[N-(6-klor-4-pirimidinil)benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 90, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 4-amino-6-klorpirimidina (1.51 g, 11.7 mmol) u 12 ml piridina. Sirovi produkt je razmuljen u vrućoj smjesi etil-acetata i etanola, filtriran je, te je prekristaliziran iz acetonitril/DMF, pri čemu je dobiveno 0.38 g naslovnog spoja, talište 239-241°C.
Priprava 96
2,2'-Ditiobis[N-(4-jodfenil)benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjoru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 4-jodanilina (2.54 g, 11.6 mmol) u 20 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz voda/DMF, pri čemu je dobiveno 1.48 g naslovnog spoja, talište 268-271°C (uz raspadanje).
Priprava 97
2,2'-Ditiobis[N-(2-metilfenil)benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i o-toluidina (1.40 g,11.6 mmol) u 10 ml piridina. Sirovi produkt je razmuljen u vrućoj smjesi etil-acetata i etanola, filtriran je, te je prekristaliziran iz acetonitril/DMF, pri čemu je dobiveno 0.11 g naslovnog spoja, talište 224-225°C (uz raspadanje).
Priprava 98
2,2'-Ditiobis[N-(2-etilfenil)benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 90, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 2-etilanilina (1.40 g, 11.6 mmol) u 12 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz acetonitril/DMF, pri čemu je dobiveno 1.0 g naslovnog spoja, talište 255-256°C.
Priprava 99
2,2'-Ditiobis[N-4-pirimidilbenzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 90, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (3.00 g, 8.74 mmol) u 75 ml diklormetana i 4-aminopirimidina (1.66 g, 17.5 mmol) u 14 ml piridina. Sirovi produkt je razmuljen u vrućoj smjesi acetonitrila i DMF, filtriran je, te je prekristaliziran iz voda/DMF, pri čemu je dobiveno 0.08 g naslovnog spoja, talište 234-235°C.
Priprava 100
2,2'-Ditiobis[N-(2-klorfenil)benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 90, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 4-amino-6-klorpirimidina (2.39 g, 11.6 mmol) u 19 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran prvo iz etaniol/acetona, a zatim iz acetonitril/DMF, pri čemu je dobiveno 0.37 g naslovnog spoja, talište 247-249°C.
Priprava 101
2,2'-Ditiobis[N-(3-nitrofenil)þbenzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 3-nitroanilina (1.60 g, 11.6 mmol) u 13 ml piridina. Sirovi produkt je prekristaliziran iz etanol/etera, a zatim dva puta iz acetonitril/DMF/vode, pri čemu je dobiveno 0.79 g naslovnog spoja, talište >270°C.
Priprava 102
2,2'-Ditiobis[N-L2-(aminosulfonil)fenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 2-aminobenzensulfonamida (2.00 g, 11.6 mmol) u 16 ml piridina. Reakcijska smjesa je miješana 6 dana pri 23 ºC u atmosferi dušika. Sirovi produkt je prekristaliziran iz acetonitrila, pri čemu je dobiveno 0.70 g naslovnog spoja, talište 150-151°C (uz raspadanje).
Priprava 103
2,2'-Ditiobis[N-[2-(aminosulfonil)fenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 90, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i 2-izopropilanilina (1.60 g, 11.6 mmol) u 13 ml piridina. Sirovi produkt je dva puta prekristaliziran iz acetonitril/DMF, pri čemu je dobiveno 0.45 g naslovnog spoja, talište 235-237°C.
Priprava 104
2,2'-Ditiobis[N-(3-jodfenil)benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (3.00 g, 8.74 mmol) u 75 ml diklormetana i 3-jodanilina (3.82 g, 17.5 mmol) u 17 ml piridina. Reakcijska smjesa je miješana 6 dana pri 23ºC u atmosferi dušika. Sirovi produkt je razmuljen u vrućem etanolu, filtriran je, te je prekristaliziran prvo iz voda/DMF, a zatim iz etil-acetata, pri čemu je dobiveno 0.45 g naslovnog spoja, talište 184-186°C (uz raspadanje).
Priprava 105
[4-(2-{2-[4-(Dietoksi-fosforilmetil)-fenilkarbamoil]fenildisulfanil}-benzoilamino)-benzil]-fosforna kiselina
dietil eter
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana i dietil 4-aminobenzilfosfonata (2.90 g,11.6 mmol) u 23 ml piridina. Reakcijska smjesa je miješana 3 dana pri 23ºC u atmosferi dušika. Sirovi produkt je prekristaliziran iz acetonitril/DMF, pri čemu je dobiveno 2.60 g naslovnog spoja, talište 237-238ºC (uz raspadanje).
Priprava 106
4,4'-[Ditiobis(2,1-fenilenkarbonilimino)bisbenzojeva kiselina (opća metoda)
Suspenziji 4-aminobenzojeve kiseline (1.60 g, 11.6 mmol) u 20 ml piridina, dodan je N-metil-N-trimetilsililacetamid (4.25 g, 29.2 mmol), te je smjesa miješana sve dok se krutina nije otopila, a zatim je dodana otopina 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana. Nastala reakcijska smjesa je miješana 18 sati pri 23ºC u atmosferi dušika. Smjesa je zatim koncentrirana, a ostatak je razmuljen s 5% vodenom HCl. Nastala krutina je sakupljena filtracijom i prana vodom da bi se dobio sirovi produkt. Sirovi materijal je prekriastaliziran dva puta iz acetonitril/DMF, razmuljen je u vrućem acetonitrilu, te je filtriran, pri čemu je dobiveno 0.075 g naslovnog spoja, talište >285ºC.
Priprava 107
2,2'-Ditiobis[N-(3-jodfenil)benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 106, korištenjem suspenzije 2-aminobenzojeve kiseline (2.40 g, 17.5 mmol) u 24 ml piridina, N-metil-N-trimetilsililacetamida (6.33 g, 43.6 mmol) i 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (3.00 g, 8.74 mmol) u 75 ml diklormetana. Reakcijska smjesa je miješana 4 dana pri 23ºC u atmosferi dušika. Sirovi materijal je razmuljen u vrućem acetonitrilu. Nastala je krutina koja je sakupljena filtracijom, te je prekristalizirana iz acetonitril/DMF/vode, pri čemu je dobiveno 0.90 g naslovnog spoja, talište 242-245°C (uz raspadanje).
Priprava 108
[4-{2-[2-(4-(Karboksimetil-fenilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-fenil)-octena kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 106, korištenjem suspenzije 2-aminobenzojeve kiseline (1.80 g, 11.6 mmol) u 16 ml piridina, N-metil-N-trimetilsililacetamida (4.18 g, 28.8 mmol) i 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (2.00 g, 5.83 mmol) u 50 ml diklormetana. Reakcijska smjesa je miješana 2 dana pri 23ºC u atmosferi dušika. Sirovi materijal je razmuljen u acetonitrilu filtriran, te je prekristaliziran iz acetonitril/DMF/vode, razmuljen u metanolu i opet filtriran, pri čemu je dobiveno 0.47 g naslovnog spoja, talište 257-260ºC.
Priprava 109
2,2'-Ditiobis[N-(4-aminofenil)benzamid] dihidroklorid]
Otopini 2,2'-ditiobis(N-(4-nitrofenil)benzamida (0.309 g, 0.565 mmol) u 75 ml metanola dodan je Ra-Ni (0.3 g). Nastala reakcijska smjesa je miješana 30 sati pri 23ºC u atmosferi vodika. Katalizator je uklonjen filtracijom, filtrat je miješan s 10 ml koncentrirane vodene HCl, te je koncentriran u vakuumu. Kada je ukupni volumen smanjen na 10 ml nastala je krutina, koja je sakupljena filtacijom, razmuljena u acetonitrilu, te je filtrirana, pri čemu je dobiveno 0.124 g naslovnog spoja, talište >260°C.
Priprava 110
2,2'-Ditiobis[N-[4-(aminokrbonil)fenil]benzamid]
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi opisanoj u Primjeru 77, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (4.00 g, 11.7 mmol) u 100 ml diklormetana i 4-aminobenzamida (3.20 g, 23.5 mmol) u 26 ml piridina. Sirovi produkt je razmuljen u vrućoj smjesi metanola i DMF, prekristaliziran iz acetonitril/DMF/vode, te razmuljen u vrućoj smjesi metanola i DMF, filtriran, pri čemu je dobiveno 0.563 g naslovnog spoja, talište >270ºC.
Priprava 111
2,2'-Ditiobis[N-2-(dimetilamino)etil]benzamid]
Otopina 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 3.0 mmol) u 20 ml diklormetana je dokapana u otopinu N,N-dimetiletilendiamina (0.8 ml, 7.0 mmol) i trietilamina (1.2 ml, 9.0 mmol) u 20 ml diklormetana pri 0ºC. Smjesa je miješana 40 sati pri sobnoj temperaturi, prana je otopinom NaCl, sušena iznad MgSO4 i koncentrirana, pri čemu je dobiveno 0.9 uljaste krutine. Krutina je ponovo otopljena u kloroformu, sušena i koncentrirana, pri čemu je dobiveno 0.82 g naslovnog spoja u obliku ulja; NMR (CDCl3): δ 8.02 (d 2H), 7.56 (m, 4H), 7.39 (t, 4H), 4.06 (t, 4H), 2.74 (t, 4H), 2.40 (s, 12H).
Priprava 112
{2-[2-(Morfolin-4-karbonil)-fenildisulfinil]-fenil}-morfoil-4-ilmetanon
Otopina 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 3.0 mmol) u 20 ml diklormetana je dokapana u otopinu morfolina (0.64 ml, 7.0 mmol) i trietilamina (1.2 ml, 9.0 mmol) u 20 ml diklormetana pri 0ºC. Smjesa je miješana 16 sati pri sobnoj temperaturi, te je prana 1 M HCl, otopinom NaCl, sušena iznad MgSO4 i koncentrirana, pri čemu je dobiveno 1.12 g naslovnog spoja u obliku pjene; NMR (CDCl3): δ 7.68 (m 2H), 7.32 (m, 6H), 3.79 (širok s, 8H), 3.61 (širok s, 4H), 3.25 (širok s, 4H).
Priprava 113
{2-[2-(Tiomorfolin-4-karbonil)-fenildisulfinil]-fenil}-morfoil-4-ilmetanon
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 112, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 3.0 mmol) u 20 ml diklormetana, tiomorfolina (0.75 ml, 7.0 mmol) i trietilamina (1.2 ml, 9.0 mmol) u 20 ml diklormetana, pri čemu je dobiveno 1.08 g naslovnog spoja u obliku pjene, talište 90-92°C; NMR (CDCl3): δ 7.70 (dd, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.06 (širok s, 4H), 3.52 (širok s, 4H), 2.76 (širok s, 4H), 2.55 (širok s, 4H).
Priprava 114
4,4'-[Ditiobis(2,1-fenilkarbonil)]bis-bis(1,1-dimetiletil) ester 1-piperazinkarboksilne kiseline
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 112, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 3.0 mmol) u 20 ml diklormetana, t-butil-piperazinkarboksilata (1.4 g, 7.5 mmol) i trietilamina (1.2 ml, 9.0 mmol) u 20 ml diklormetana. Sirovi produkta je kromatografiran (SiO2, CHCl3/MeOH 97:3), pri čemu je dobiveno 1.01 g naslovnog spoja u obliku krutine, talište 96-99°C; NMR (CDCl3): δ 7.68 (d, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 3.78 (širok s, 4H), 3.54 (širok s, 4H), 3.38 (širokd s, 4H), 3.23 (širok s, 4H), 1.48 (s, 18H).
Priprava 115
2,2'-DitiobisN-ciklopropilbenzamid]
Otopina 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 3.0 mmol) u 20 ml diklormetana je dokapana u otopinu ciklopropilamina (0.52 ml, 7.5 mmol) i trietilamina (1.2 ml, 9.0 mmol) u 20 ml diklormetana. Krutina se odmah stvara, a smjesa je miješana 3 sata te je filtrirana. Krutina je sušena, pri čemu je dobiveno 0.65 g naslovnog spoja, talište 257-259oC; NMR (DMSO-d6): δ 8.62 (d 2H), 7.61 (t, 4H), 7.44 (t, 2H), 7.29 (t, 2H), 2.87 (m, 2H), 0.73 (m, 4H), 0.61 (m, 4H).
Priprava 116
{2-[2-(Piperazin-1-karbonil)-fenildisulfanil]-fenil}-piperazin-1-ilmetanon HCl sol
Otopina 4,4'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis,-bis(1,1-dimetiletil) ester 1-piperazinkarboksilne kiseline (0.61 g, 0.95 mmol) iz Primjera 114 u 30 ml diklormetana je ohlađena do 0oC i dovođen je plinoviti HCl. Krutina nastaje odmah, a smjesa je miješana 2 sata i filtrirana. Krutina je sušena, pri čemu je dobiveno 0.45 g naslovnog spoja, talište >250oC; NMR (DMSO-d6): δ 9.40 (širok s, 4H), 7.66 (d 2H), 7.51 (dd, 2H), 7.42 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 3.08 (m, 4H).
Priprava 117
{2-[2-(Pirolidin-1-karbonil)-fenildisulfanil]-fenil}-pirolidin-1-ilmetanon
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 112, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 3.0 mmol) u 15 ml diklormetana, pirolidina (0.63 ml, 7.5 mmol) i trietilamina (1.2 ml, 9.0 mmol) u 20 ml diklormetana, pri čemu je dobiveno 0.75 g naslovnog spoja u obliku pjene, talište 62-63ºC; NMR (CDCl3): δ 7.65 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 3.63 (t, 4H), 3.19 (t, 4H), 1.92 (q, 4H), 1.83 (q, 4H).
Priprava 118
{2-[2-(3-Hidroksi-pirolidin-1-karbonil)-fenildisulfanil]-fenil}-pirolidin-1-il-metanon
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 112, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 3.0 mmol) u 15 ml diklormetana i 3-hidroksipirolidina (2.3 ml, 16 mmol) u 20 ml diklormetana. Sirovi produkt je kromatografiran (SiO2, CHCl3/MeOH 95:5), pri čemu je dobiveno 0.21 g naslovnog spoja u obliku pjene, talište 168-172°C; NMR (CDCl3): δ 7.70 (dd, 2H), 7.36-7.19 (m, 6H), 4.51 (širok s, 2H), 4.36 (širok s, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.41-3.15 (m, 6H), 1.91 (m, 4H).
Priprava 119
{2-[2-(3-Hidroksi-pirolidin-1-karbonil)-fenildisulfanil]-fenil}-pirolidin-1-il-metanon
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 112, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 3.0 mmol) u 15 ml diklormetana i 3-hidroksipirolidina (2.3 ml, 16 mmol) u 20 ml diklormetana, pri čemu je dobiveno 0.65 g naslovnog spoja u obliku pjene, talište 169-171°C; NMR (CDCl3): δ 7.78 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 3.60 (m, 8H), 3.20 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.72 (m, 4H).
Priprava 120
1,1'-[Ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis-4-piperidin-karboksilna kiselina
4-Piperidinkarboksilna kiselina (izonipekotinska kiselina) (0.76 g, 6 mmol), N-metil-N-trimetilsililacetamid i 3 kapi piridina su miješani pri sobnoj temperaturi 2 sata. Ta suspenzija je dodana u profiltriranu otopinu 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.0 g, 3.0 mmol) u 15 ml diklormetana. Otapalo je uklonjeno nakon 18 sati, a ostatak je razmuljen u 1 M HCl. Kiselina je oddekantirana, a ostatak je otopljen u acetonitrilu. Nakon 24 sata stajanja stvara se talog. Krutina je sakupljena i sušena, pri čemu je dobiveno 0.56 g naslovnog spoja, talište >250°C; NMR (DMSO-d6): δ 12.37 (širok s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.45 (dd, 2H), 7.34 (m, 4H), 4.33 (d, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 4H).
Priprava 121
[S-(R*,R*)]-1H-Pirolidin-2-karboksilna kiselina 1,1'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis-bis(1,1-dimetiletil) ester
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 111, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 3.0 mmol) u 15 ml diklormetana i prolin-t-butil estera (1.08 g, 6.3 mmol) i N-metilmorfolina (0.99 ml, 9.0 mmol) u 15 ml diklormetana. Nakon kromatografije (SiO2, CHCl3/MeOH 98:2) izolirano je 1.59 g naslovnog spoja u obliku krutine, talište 60-64ºC; NMR (CDCl3): δ 7.70 (m, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
Priprava 122
[S-(R*,R*)]-1,1'-[Ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis-1-H-pirolidin-2-karboksilna kiselina
Otopini [S-(R*,R*)]-1H-pirolidin-2-karboksilne kiseline 1,1'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis-bis(1,1-dimetiletil) estera (1.36 g, 2.2 mmol) iz Primjera 121 u 5 ml diklormetana, dodano je 5 ml trifluoroctene kiseline. Smjesa je miješana 18 sati, te je koncentrirana do ulja koje je razmuljeno u eteru i vodi. Gumasti ostatak je otopljen u metanolu i sušen iznad MgSO4, te je koncentrirano do krutine. Krutina je razmuljena u diklormetanu, filtrirana, a filtrat je uparen, pri čemu je dobiveno 0.78 g naslovnog spoja u obliku pjene, talište 89-90oC (uz raspadanje); NMR (CDCl3): δ 7.71 (d, 2H), 7.43-7.20 (m, 6H), 4.76 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 4H).
Priprava 123
[S-(R*,R*)]-N,N'-[Ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]-1,3-pirolidinil)]bis-karbaminska kiselina bis(1,1-dimetiletil) ester
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 112, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 3.0 mmol) u 15 ml diklormetana, BOC-3-amino-1H-pirolidina (1.4 g, 7.7 mmol) i trietilamina (1.2 ml, 9.0 mmol) u 20 ml diklormetana. Smjesa je miješana 18 sati, te je kromatografirana (SiO2, CHCl3/MeOH 95:5), pri čemu je dobiveno 0.59 g naslovnog spoja u obliku pjene, talište 115-118°C; NMR (CDCl3): δ 7.73 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 5.15 (širok s, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.90-3.12 (m, 8H), 2.18 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.47 (s, 18H).
Priprava 124
4,4'-Ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]iminometilen)bis-benzojeva kiselina
4-Aminometilbenzojeva kiselina (0.95 g, 6.3 mmol) u 15 ml 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazana je zagrijavana 2 sata pri refluksu, pri čemu je dobivena otopina. Ta otopina je ohlađena, koncentrirana, razrijeđena s 15 ml diklormetana i filtrirana u otopinu 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.0 g, 3.0 mmol) u 15 ml diklormetana. Nakon 18 sati, smjesa je koncentrirana, ostatak je razmuljen u vrućem etanolu i filtriran je. Krutina je sušena, pri čemu je dobiveno 0.60 g naslovnog spoja, talište >250°C. NMR (DMSO): δ 12.85 (širok s, 2H), 9.24 (t, 2H), 7.87 (d, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.43 (m, 6H), 7.27 (t, 2H), 4.51 (d, 4H).
Priprava 125
2,2'-Ditiobis(N-acetil-N-metil)benzamid
N-Metil-N-trimetilsililacetamid (2.4 ml, 15 mmol) i piridin (0.1 ml) su dodani u otopinu 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.0 g, 3.0 mmol) u 15 ml diklormetana. Otopina je miješana 18 sati, te je koncentrirana do ulja. Uljasti ostatak je razmuljen u 1 M HCl, te je kromatografiran (SiO2, CHCl3), pri čemu je dobiveno 0.41 g naslovnog spoja u obliku ulja; NMR (CDCl3): δ 7.68 (dd, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 3.06 (s, 6H), 2.36 (s, 6H).
Priprava 126
N,N'-Bis[ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis[6-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]-L-norleucin)
bis(1,1-dimetiletil) ester
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 111, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 3.0 mmol) u 15 ml diklormetana, N-BOC-lizin-t-butil ester hidroklorida (2.24 g, 6.6 mmol) i N-metilmorfolina (1.65 g, 15 mmol) u 20 ml diklormetana. Spoj je čišćen kromatografijom (SiO2, CHCl3/MeOH 95:5), pri čemu je dobiveno 2.25 g naslovnog spoja u obliku pjene, talište 81-83°C; NMR (CDCl3): δ 7.72 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.18 (t, 2H), 6.73 (širok s, 2H), 4.63 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 18H).
Priprava 127
N,N'-[Ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis-L-arginin bis(1,1-dimetiletil) ester
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 111, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 3.0 mmol) u 15 ml diklormetana, arginin-t-butil ester hidroklorida (1.48 g, 6.6 mmol) i N-metilmorfolina (1.65 g, 15 mmol) u 20 ml diklormetana. Talog koji se stvorio je sakupljen i dva puta je pran eterom. Krutini je dodan vrući izopropanol i filtrirano je vruće, pri čemu je dobiveno 1.15 g naslovnog spoja u obliku pjene, talište 81-83°C: NMR (DMSO): δ 8.91 (d, 2H), 7.63 (d, 4H), 7.46 (m, 4H), 7.31 (t, 2H), 6.98 ; (širopk s, 2H), 4.60 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.41 (s, 18H).
Priprava 128
N,N'-[Ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis-L-arginin
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 122, korištenjem N,N'-Bis[ditiobis(2,1-fenilenkarbonil) ]bis-L-arginin-bis(1,1-dimetiletil) estera (1.31 g, 2.0 mmol) iz Primjera 127 u 15 ml diklormetana i 15 ml trifluoroctene kiseline. Ostatak je razmuljen u etanolu i 1 M HCl, pri čemu je dobiveno 0.74 g naslovnog spoja, talište 208-211°C; NMR (DMSO): δ 12.74 (širok s, 2H), 8.85 (d, 2H), 7.67 (dd, 4H), 7.48 (t, 2H), 7.43 (širok s, 2H), 7.31 (t, 2H), 6.98 (širok s, 2H), 4.72 (q, 2H), 2.72 (dd, 2H), 2.60 (dd, 2H).
Priprava 129
4,4'-[Ditiobis(2,1-fenilenkarboniliminometilen)bis-trans-cikloheksan-karboksilna kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 124, korištenjem trans-4-aminometilcikloheksankarboksilne kiseline (1.0 g, 6.3 mmol) i 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.0 g, 3.0 mmol) u 15 ml diklormetana. Kristalizacijom iz etanola dobiva se 0.66 naslovnog spoja u obliku kruitne, talište 130-232ºC; NMR (DMSO): δ 12.01 (s, 2H), 8.62 (t, 2H), 7.61 (d, 4H), 7.42 (t, 2H), 7.29 (t, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.14 (t, 2H), 1.91 (d, 4H), 1.82 (d, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.26 (q, 4H), 1.00 (q, 4H).
Priprava 130
2,2'-Ditiobis[N-(2-tienilmetil)]benzamid
Filtrirana otopina 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.0 g, 3.0 mmol) u 15 ml diklrmetana je dodana u otopinu 2-aminometiltiofena (0.68 ml, 6.6 mmol) i trietilamina (1.2 ml, 9.0 mmol) u 20 ml diklormetana. Nakon 10 minuta stvara se talog, a smjesa je miješana 18 sati, te je filtrirana. Krutina je prana s diklormetanom i sušena, pri čemu je dobiveno 0.84 g naslovnog spoja u obliku krutine, talište 177-178ºC: NMR (DMSO): δ 9.30 (m, 2H), 7.64 (m, 4H), 7.40 (m, 4H), 7.29 (t, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.63 (m, 4H).
Priprava 131
2,2'-Ditiobis[N-[2-(4-morfolinil)etil]benzamid
Ovaj spoj je pripravljen prema općoj metodi iz Primjera 111, korištenjem 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida (1.00 g, 3.0 mmol) u 15 ml diklormetana, 2-aminoetilmorfolina (0.87 ml, 6.6 mmol) i trietilamina (1.2 ml, 9.0 mmol) u 20 ml diklormetana. Smjesa je kromatografirana (SiO2), pri čemu. je dobiveno 65 mg naslovnog spoja.
Priprava 132
2-[2-(4-Sulfamoilfenilkarbamiol)fenildisulfanil]propinska kiselina
Suspenziji 0.46 g (1.5 mmol) 4-(3-okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamida u smjesi 15 ml metanola i 15 ml tetrahidrofurana je dodano 0.16 g (1.5 mmol) tiomliječne kiseline. Reakcijska smjesa je zagrijavana 3 sata pri 50ºC, a zatim 18 sati pri sobnoj temperaturi. Nastala otopina je filtrirana preko sinterovog lijevka da bi se razbistrila, a filtrat je uparen u vakuumu. Ostatak je razmuljen u eteru, a krutina je uklonjena filtracijom. Nakon pranja eterom, krutina je sušena u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.58 g naslovnog spoja, talište 268-270°C.
Priprava 133
2-Acetilamino-3-[2-(4-sulfamoilfenilkarbamoil)fenildisulfanil]-propionska kiselina, metil ester
Otopina 20 ml metanola i 20 ml tetrahidrofurana je ohlađena do 0oC, te joj je dokapano 1.31 g (10 mmol) klorkarbonil-sulfenil-klorida. Reakcijska smjesa je miješana 15 minuta pri 0ºC, te je dodano 3.0 g (9.7 mmol) krutog 2-tio-N-(4-sukfamoilfenil)benzamida. Smjesa je miješana 0.5 sata pri 0ºC, a zatim 4 sata pri sobnoj temperaturi. Nastaloj otopini je dodano 1.63 g (10 mmol) N-acetil-L-cisteina i zagrijavana je 0.5 sati pri 60ºC. Otapalo je uklonjeno u vakuumu, a ostatak je razmuljen u vodi. Krutina je izolirana filtracijom, prana je vodom i eterom, te je sušena u vakuumu, pri čemu je dobiveno 4.3 g naslovnog spoja, talište 138-140°C.
Priprava 134
2-Acetilamino-3-[2-(4-sulfamiolfenilkarbamoil)fenildisulfanil]-propionska kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema metodi iz Primjera 132, korištenjem 0.8 g (2.4 mmol) 4-(3-okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamida i 0.39 g (2.4 mmol) N-acetilcisteina. Produkt je pran eterom i sušen je u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.92 g naslovnog spoja, talište 218-220°C.
Priprava 135
{2-[2-(4-Sulfamoilfenilkarbamiol)fenildislfanil]propionilamino}-octetna kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema metodi iz Primjera 132, korištenjem 0.46 g (1.5 mmol) 4-(3-okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamida i 0.25, g (1.5 mmol) 2-merkaptopropionil-glicina. Produkt je pran eterom i sušen je u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.65 g naslovnog spoja, talište 254-256°C.
Priprava 136
2-[2-(4-Sulfamoilfenilkarbamiol)fenildislfanil]benzojeva kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema metodi iz Primjera 132, korištenjem 0.46 g (1.5 mmol) 4-(3-okso-3H-benzo(d)izotiazol-2-il)benzensulfonamida u smjesi 15 ml metanola i 15 ml tetrahidrofurana, te 0.23 g (1.5 mmol) tiosalicilne kiseline. Produkt je pran eterom i sušen je u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.66 g naslovnog spoja, talište 276-278°C.
Priprava 137
2-[2-(4-Sulfamoilfenilkarbamiol)fenildislfanil]benzojeva kiselina metil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema metodi iz Primjera 132, korištenjem suspenzije 0.46 g (1.5 mmol) 4-(3-okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamida u smjesi 15 ml metanola i 15 ml tetrahidrofurana, te 0.27 g (1.6 mmol) metil-tiosalicilata. Produkt je razmuljen u eteru, filtriran, pran eterom i sušen u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.66 g naslovnog spoja, talište 288-290°C.
Priprava 138
2-Amino-3-metil-3-[2-(4-sulfamoilfenilkarbamoil)fenildisulfanil]maslačna kiselina
Ovaj spoj je pripravljen prema metodi iz Primjera 132, korištenjem suspenzije 0.46 g (1.5 mmol) 4-(3-okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamida u smjesi 15 ml metanola i 15 ml tetrahidrofurana, te 0.3 g (1.6 mmol) D-(-)-penicilinamin hidroklorida. Sirovi produkt je otopljen u 2-propanolu (20 ml), a taložen je dodatkom 80 ml etera. Talog je uklonjen filtracijom, otopljen je u 30 ml vode, filtriran je kroz silnterovani lijevak, te je liofiliziran, pri čemu je dobiveno 0.35 g naslovnog spoja, talište 115-118°C.
Priprava 139
2-Amino-3-metil-3-[2-(4-sulfamoilfenilkarbamoil)fenildisulfanil]maslačna kiselina, metil ester
Ovaj spoj je pripravljen prema metodi iz Primjera 132, korištenjem suspenzije 0.61 g (2.0mmol) 4-(3-okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamida u smjesi 10 ml metanola i 10 ml tetrahidrofurana, te 0.44 g (2.2 mmol) D-(-)-penicilinamin metil ester hidroklorida. Sirovi produkt je otopljen u 20 ml 2-propanola, a taložen je dodatkom 100 ml etera. Talog je uklonjen filtracijom, otopljen je u 30 ml vode, filtriran je kroz silnterovani lijevak, te je liofiliziran, pri čemu je dobiveno 0.54 g naslovnog spoja, talište 140-142°C.
Priprava 140
2-(2,3-Dihidroksipropildisulfanil)-N-(4-sulfamoilfenil benzamid
Ovaj spoj je pripravljen prema metodi iz Primjera 132, korištenjem suspenzije 0.46 g (1.5 mmol) 4-(3-okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamida u smjesi 15 ml metanola i 15 ml tetrahidrofurana, te 2,3- dihidroksi-1-propantiola. Produkt je pran eterom i sušen u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.61 g naslovnog spoja, talište >260°C.
Priprava 141
2-(2,3-Dihidroksipropildisulfanil)-N-(4-sulfamoilfenil)benzamid
Ovaj spoj je pripravljen prema metodi iz Primjera 132, korištenjem suspenzije 0.46 g (1.5 mmol) 4-(3-okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)benzensulfonamida u smjesi 15 ml metanola i 15 ml tetrahidrofurana, te 0.34 g (1.5 mmol) N-(2-merkapto-1-metil-2-feniletil)-N-metilacetamida. Produkt je pran eterom i sušen u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.74 g naslovnog spoja, talište240-242°C.
Priprava 142
2,2'-Ditiobis[N-[4-(aminosulfonil)fenil]metil]
Otopini 1.86 g (10 mmol) N-metilsulfanilamida u 25 ml tetrahirdofurana je dodano 1.01 g (10 mmol) N-metil-morfolina i ohlađeno je na 0oC. Nastaloj otopini je brzo dokapana otopina 1.72 g (5.0 mmol) 2,2'-ditiobisbenzoil-klorida u 25 ml diklormetana, a temperatura je održavana 2 sata pri 0oC, a zatim pri sobnoj temperaturi 18 sati. Otapalo je uklonjeno u vakuumu, a ostatak je razdijeljen između etil-acetat/vode. Organski sloj je pran 1.0 M solnom kiselinom, vodom, sušen je (MgSO4), filtriran, te je uparen u vakuumu. Ostatak je zagrijavan u diklormetanu 4 sata, a krutina je uklonjena filtracijom, prana diklormetanom i sušena u vakuumu, pri čemu je dobiveno 1.94 g naslovnog spoja, talište 243-245ºC.
Priprava 143
2-[-(2-Acetilamino-2-karboksietilsulfanil)benzoilamino]-3-metilpentan kiselina
Otopini 0.58 g (2.2 mmol) [S-(R*,R*)]-3-metil-2-(3-okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-il)pentan-kiseline u 20 ml metanola je dodano 0.36 g (2.2 mmol) N-acetil-L-cisteina i reakcija je miješana 18 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno u vakuumu, a ostatak je razmuljen u 100 ml vode pri 60 ºC. Voda je dekantirana i krutina je otopljena u 50 ml etil-acetata. Organska otopina je sušena (MgSO4), filtrirana i uparena u vakuumu, pri čemu je dobiven naslovni spoj u obliku bijele čvrste pjene, talište 85-90°C.
Priprava 144
2,2'-Ditiobis[N-(fenilsulfonil)benzamid
Ovaj spoj je pripravljen prema metodi opisanoj od Bartletta (R. G. Bartlett, L. E. Hart i E. W. McClelland, J. Chem. Soc., 1939:760).
Priprava 145
2,2'-Ditiobis[N-(4-(aminosulfonil)fenil]benzensulfonamid
U otopinu 4-minosulfonil-anilina (1.1 g, 6.4 mmol) u piridinu (15 ml) je dodana otopina 2,2'-ditiobis-benzensulkfonil-klorida (1.0 g, 2.4 mmol) koji je pirpavljen prema Gialdi, Farmaco Ed. Sci.,1959;14:752 pri 0 ºC u atmosferi dušika. Nastala organska otopina je ostavljena da se ugrije do sobne temperature kroz 48 sati. Ta otopina je zatim razdijeljena izmedu etil-acetata i vode. Otopina etil-acetata je obilno oprana vodom i otopinom natrij-klorida. Ta otopina je zatim sušena (MgSO4), filtrirana, te je koncentrirana u vakuumu. Osatak je "flash" kromatografiran na silikagelu (70% etil-acetat/30% heksan), pri čemu je dobiveno 0.65 g krutine koja je bila onečišćena malom količinom 4-aminosulkfonil-anilina. Prekristalizacijom tog materijala dobiva se 0.36 g naslovnog spoja u obliku bijele krutine, talište 167-175°C (uz raspadanje); NMR (DMSO-d6): δ 11.4 (s, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.7 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 12H) ppm.
Priprava 146
2,2'-Ditiobis[N-[4-(nitrofenil)]-benzensulfonamid
Ovaj spoj je pripravljen prema općem postupku iz Primjera 145, korištenjem nitroanilina, talište >220°C; NMR (DMSO-d6): δ 11.9 (s, 2H), 8.1 (m, 4H), 8.05 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.3-7.5
(m, 8H) ppm.
Priprava 147
2,2'-Ditiobis[N-[4-(metoksifenil)]-benzensulfonamid
Ovaj spoj je pripravljen prema općem postupku iz Primjera 145, korištenjem 4-metoksianilina, talište 150-160°C; NMR (DMSO-d6): δ 10.4 (s, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.0 (m,
4H), 6.8 (m, 4H), 3.65 (s, 6H) ppm.
Priprava 148
2,2'-Ditiobis[5-klor]-benzensulfonamid
U 5.1 g (22.9 mmol) 2-merkapto-5-klorbenzensufonamida u 100 ml octene kiseline dodano je 1.2 ml broma i smjesa je miješana 3 sata. Krutina koja je nastala je sakupljena filtracijom, prana je hladnom octenom kiselinom, a zatim eterom. Sirovi produkt je prekristaliziran iz acetona, pri čemu je dobiveno 2.4 g naslovnog spoja, talište 184-285°C.
Priprava 149
[2-(2-Benzol-fenilsulfanil)-fenil]fenilmetanon
U otopinu 2-merkaptobenzofenona (2.3 g, 7.4 mmol) u dietil-eteru (10 ml) je dokapan dietilazokarboksilat (0.65 g, 3.7 mmol). Otopina je miješana 5 minuta pri sobnoj temperaturi, razrijeđena je benzenom (40 ml), te je refluksirana 16 sati. Otopina je ohlađena i koncentrirana u vakuumu, pri čemu zaostaje žuta tekućina. Sirovi produkt je čišćen korištenjem kromatografije na silikagelu (75% heksan/25% etil-acetat), pri čemu je dobiven naslovni spoj u obliku žute pjene (0.8 g, 50%); NMR (DMSO-d6): δ 7.9 (d, 2H), 7.8 (d, 4H), 7.6 (t, 2H), 7.5-7.3 (m, 8H), 7.2 (t, 2H) ppm.
Priprava 150
{2-[2-(Hidroksiimino-fenilmetil)-fenildisulfanil]-fenil}-fenilmetanon
[2-(2-Benzoil-fenildisulfanil)-fenil]-fenilmetanon (0.55 g, 1.2 mmol) je razrijeđen etanolom (5 ml) i bezvodnim piridinom (5 ml). Dodan je hidroksilamin hidroklorida (1 g, 14 mmol) i otopina je refluksirana 90 minuta. Otopina je ohlađena i izlivena u hladnu vodenu otopinu HCl (1 M). Dodan je etil-acetat, slojevi su odijeljeni, a organski dio je pran otopinom natrij-klorida, sušen (MgSO4), te je filtriran. Filtrat je koncentriran do suha, a ostatak je razmuljen u 75% heksan/25% etil-acetatu, pri čemu je dobiven spoj iz naslova (0.19 g, 32%) u obliku bijele krutine, talište 191-193 °C;
NMR (DMSO-d6): δ 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 4H), 7.3-7.1 (m, l OH), 7.0 (d, 2H) ppm.
Razvijen je test koji se temelji na korištenju fluorescencije u svrhu praćenja izbacivanja cinka iz pročišćenog proteina NCp7 iz HIV-1. Fluorofor u ovom slučaju je N-(6-metoksi-8-kinolil)-p-toluensulfonamid (TSQ) kod kojega se javlja povećanje intenziteta fluorescentnog signala nakon vezanja cinkovih iona u otopini. Protein NCp7 koji sadrži dva "cinkova prsta" i 2 Zn iona inkubira se zajedno s lijekom koji uzrokuje istiskivanje Zn iona. Oslobođeni Zn se tada poveže sa TSQ i zatim se mjeri povećanje fluorescencije u odnosu na kontrolu. Pokus je izveden na slijedeći način: ispitivani je spoj dodan u koncentraciji 10 μM u 2.8 μM NCp7 i 47 μM TSQ u 20 μl pufera pH 7.4 pri 26 °C u trajanu od 90 minuta. Promjena fluorescencije (ekscitacija 355 nM i emisija 400 nM) mjerena je u ovisnosti o vremenu. Kontrolni uzorci su sadržavali NCp7 u uvjetima pokusa, ali bez lijeka, i apo NCp7 (bez Zn), ali uz lijek. Postotak istiskivanja Zn je proračunat na osnovu omjera između aktualne izmjerene fluorescencije i teorijski izračunate količine svih istisnutih Zn iona (5.6 μM) x 100.
Također je načinjena masena spektralna analiza pomoću elektronspray ionizacije. Korištenjem 40 μM NCp7 u amonijevom acetatnom puferu pri pH 6, i 320 μM 2-[[2-[(1-karboksi-2-metilbutilkarbamoil)-fenildisulfanil] benzoil]-amino-3-metil pen-tan-kiselina (Primjer 5) dodano je u acetonitrilu. Nakon 2 minute pojavio se maseni vršak pri 6366 (18%) koji odgovara apo NCp7 (gubitak 2 Zn). Uz ovo se pojavio i vršak pri 6698 (100%) koji odgovara proteinu NCp7 + 266 + Zn.
Ovaj vršak predstavlja protein NCp7 kojemu je istisnut jedan ion Zn i kovalentno povezani spoj rel. molekulske mase 266 koji odgovara upravo jednoj polovici rel. molekulske mase Primjera 5, ukazujući na istiskivanje cinka i stvaranje kovalentne veze između cisteina u "zinkovom prstu" i jedne polovice disulfida iz Primjera 5. Novi disulfid odgovara slijedećoj formuli
[image]
Test sistem koji se koristio da se utvrdi antivirusna aktivnost ariltio spojeva iz ovoga izuma je dobro poznat stručnjacima u ovom području i on se rutinski koristi u tu svrhu. Primjerice, test koji se koristi za procjenjivanje aktivnosti spojeva protiv HIV virusa je isti onaj koji koristi Nacionalni institut za rak iz SAD kako je to opisano u Weislow O.S., et al., J Natl. Cancer Inst., 1989; 81: 577-586., što je uključeno i ovdje u reference. Test u osnovi uključuje ubijanje T4 limfocita od strane HIV. Stanicama se dodaje mala količina HIV, a dva kompletna ciklusa reprodukcije virusa neophodna su da se postigne odgovarajuće ubijanje stanica. Sredstva koja će interreagirati s virionima, stanicama, ili virusnim genskim produktima i koja interferiraju s virusnim aktivnostima zaštitit će stanicu od citolize. Sistem je automatiziran u više svojih stupnjeva tako da se može koristiti za veliki broj potencijalnih sredstava, i on je općenito zasnovan za određivanje anti-HIV aktivnosti. Međutim, oni spojevi koji se raspadaju ili koji se brzo metabolički razgrađuju u uvjetima u kulturi mogu i ne pokazati aktivnost u ovakvom ispitivanju.
Drugi sistem koji se koristi za ispitivanje spojeva iz ovog izuma zove se HIV H9 test. Ovaj HIV H9 stanični test mjeri koncentraciju inhibitora koja je potrebna za supresiju replikacije virusa HIV-1. U ovom sistemu, virusni se rast odvija kroz višestruko obnavljanje staničnog ciklusa. Svaka supresija kinetike replikacije rezultira geometrijskim padom produkcije virusa. Shodno tome ovaj je test osjetljivo sredstvo mjerenja sposobnosti nekog spoja da inhibira replikaciju virusa HIV-1.
Stanična linija T-stanica H9 inficirana je virusom HIV uz MOI 0.01. Nakon 2 sata apsorpcije stanice se isperu, resuspendiraju u RPMI-1640/10% telećeg fetalnog seruma, te se nasade s 5 x 10-3 stanica/jažici na ploču s 96 jažica. Ista takva ploča s neinficiranim H9 stanicama pripremljena je za test citotoksičnosti. Lijekovi se serijski razrjeđuju 1/3.16 u DMSO. Konačna DMSO koncentracija je 0.002 (0,2%).
Virusna produkcija se mjeri pomoću RT testa, a citotoksičnost se mjeri XTT testom sedmog dana poslije infekcije. RT test se izvodi kao modifikacija metode Borroto - Esoda and Boone, J.Virol., 1991; 65: 1952-1959, te kvantificira korištenjem Molecular Dinamics Phosphoimager-a, te primjenom Imagequant programa. Test XTT se izvodi prema modifikaciji metode Roehm, et al., J. Immuno. Methods., 1991; 142: 257-265 i kvantificira korištenjem Molecular Devices Thermomax čitača ploča, uz primjenu Softmax programa.
Podaci se elektroničkim putem prebacuju na Microsoft Excell tablice za analizu. Vrijednosti RT testa koje su ekvivalentne 50% do 90% inhibicije produkcije virusa izračunate su prema netretiranim kontrolama.
Koncentracija inhibitora koja je neophodna da se postignu ove vrijednosti (IC50 i IC90) je interpolirana prema podacima koji okružuju ove RT aktivnosti. Vrijednosti testa XTT koje su ekvivalentne 50% citotoksičnosti izračunate su prema netretiranim kontrolama. Koncentracija inhibitora koja je neophodna da se postignu ove vrijednosti je interpolirana na temelju podataka koje okružuju ove XTT vrijednosti.
Za određivanje antivirusne aktivnosti korišten je još jedan pokusni sistem, nazvan CEM stanični sistem.
Limfociti T4 (CEM stanična linija) se izlože HIV virusu u približnom omjeru virusa prema stanicama 0.05 te se nasade zajedno s neinficiranim kontrolnim stanicama u mikrotitarske ploče s 96 jažica.
Ispitivani spoj se otopi u dimetil sulfoksidu (osim ako nije drugačije navedeno), nakon toga se razrijedi u omjeru 1:200 u mediju za staničnu kulturu. Daljnja razrjeđenja (polovina - log10) su priređena neposredno prije dodavanja jednakom volumenu medija koji je sadržavao inficirane ili neinficirane stanice.
Stanične kulture su inkubirane pri 37 °C u atmosferi 5% ugljik-dioksida kroz 6 do 7 dana. U jažice je dodana tetrazolijum sol, XTT, te su kulture inkubirane tako da dođe do razvijanja boje koja potječe od formazana stvorenog u stanicama koje su vijabilne (J. National Cancer Istitute, 1989; 81: 577-586). Individualne jažice su analizirane spektrofotometrijski kako bi se kvantitativno odredila produkcija formazana, te su dodatno mikroskopskim pregledom određene vijabilne stanice u svrhu potvrđivanja zaštitne aktivnosti.
Virusom inficirane stanice koje su bile tretirane lijekom uspoređene su sa stanicama koje su bile tretirane lijekom, a nisu bile inficirane virusom, te s drugim odgovarajućim kontrolama (netretirane inficirane i netretirane inficirane stanice, jažice koje su sadržavale lijek, a nisu sadržavale stanice, itd.) na istoj ploči. Podaci su uspoređeni s drugim testovima koji su načinjeni u isto vrijeme i tako je određena aktivnost.
U Tablici 1 su prikazani rezultati dobiveni za različite spojeve iz ovog izuma na temelju testa istiskivanja cinka.
TABLICA 1 Istiskivanje cinka iz tzv. "cinkovih prstiju" u proteinu nuklearne kapside virusa HIV-1 (NCp7)
[image]
a EDTA istiskuje 10% cinka u 24 sata. Svi podaci za spojeve iz ovog izuma dobiveni su tijekom 90 minuta.
b Ovaj spoj je 4,4'-ditiobis-4'-sulfamoil benzanilid. Pripravljen je kao u Primjeru 1 korištenjem 4,4'-ditiobisbenzoil klorida i 4-sulfamoilanilina.
Tablica 2. prikazuje rezultate dobivene u testovima H9 i staničnom CEM pokusu za različite spojeve iz ovog izuma. Rezultati pokazuju da su spojevi iz ovog izuma učinkoviti protiv HIV virusa kada se ispitaju u oba eksperimentalna sistema.
TABLICA 2 Anit-HIV-1 aktivnost 1
[image]
a Učinkovita koncentracija koja zaštićuje stanice od virusnih citopatoloških djelovanja.
b Inhibicijska koncentracija kada sam lijek inhibira rast stanica.
c 4,4'-ditiobis-4'-(sulfamoilbenzanilid)
Spojevi iz ovog izuma ispitani su prema različitim drugim sojevima HIV virusa i prema drugim staničnim linijama korištenjem eksperimentalne metodologije koja je ranije opisana. Spojevi su dodatno ispitani prema klinički izoliranim HIV sojevima. Tablica 3 prikazuje rezultate takvog, ispitivanja, te također prikazuje aktivnost poznatog anti-HIV sredstva ddl (dideoksiinozina) i AZT. Rezultati potvrđuju da su spojevi iz ovog izuma učinkovita antivirusna sredstva, te da imaju izvrsnu aktivnost protiv brojnih HIV sojeva, uključujući neke koji su rezistentni na druge poznate terapije kao što je AZT.
TABLICA 3. Aktivnost protiv drugih HIV sojeva i staničnih linija
[image]
Spojevi iz ovog izuma su korisni protiv širokog spektra retrovirusnih infekcija, i s tim u svezi imaju široku mogućnost primjene. Primjeri potencijalnih virusa za koje bi bila prikladna terapija korištenjem spojeva iz ovog izuma uključuju retroviruse tipa C i tipa D, HTLV-1, HTLV-2, FLV, SIV, MLV, BLV, BIV, viruse konjskih infekcija, viruse anemija, avian sarkoma viruse i torne slično.
Ovi su spojevi nadalje korisni kao antibiotici širokog spektra. Dolje navedena Tablica 4 prikazuje antibakterijsku aktivnost za spojeve iz ovog izuma. Određene su minimalne inhibicijske koncentracije korištenjem mikrotitracijskih tehnika koje su opisane u Heifetz, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1974 Vol. 6, 124. Podaci potvrđuju da spojevi imaju aktivnost prema širokom spektru bakterija, i prema Gram+ i prema Gram-bakterijama.
S time u svezi ovi spojevi se mogu koristiti za terapiju i prevenciju bakterijskih bolesti u čovjeka i u životinja. Oni također mogu biti korišteni i kao industrijski dezinficijensi, primjerice za redukciju rasta bakterija u kabinama za tuširanje i na drugim javnim prostorima.
TABLICA 4. Antibakterijska aktivnost
[image]
U slijedećoj cjelini ovog izuma prikazuje se kako spojevi mogu biti korišteni za formuliranje pripravaka koji su prikladni za primjenu na površinama kao što je drvo, metal, keramika i slično, te za primjenu kod životinja, uključujući i ljude, za terapiju i prevenciju bolesti uzrokovanih bakterijama i virusima. Spojevi mogu biti formulirani za primjenu bilo kojim putem, primjerice oralno, prenteralno, topički i rektalno.
Za oralno davanje se primjerice spoj iz izuma može miješati s inertnim razrjeđivačem ili sa jestivim nosačem, ili se može ugraditi u tvrde ili meke želatinske kapsule, ili može biti izravno ugrađen u hranu pri dijeti. Za oralno terapijsko davanje se aktivna komponenta može ugraditi s ekcipijensima i koristiti u obliku probavljivih tableta, bukalnih tableta, pastila, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa i slično. Takvi pripravci mogu sadržavati najmanje 1% po masi aktivnog spoja. Postotak pripravaka se može, naravno, uobičajeno mijenjati između 5% do 80% mase. Količina aktivne tvari u takvom terapijski korisnom pripravku će se naravno pokazana. Preferirani sastavi i pripravci se prema predstavljenom izumu pripravljaju tako da oralna jedinica doze oblika sadrži između oko 5 i 1000 mg aktivne tvari, a idealno oko 25 do oko 750 mg.
Tablete, pastile, pilule, kapsule i slično mogu također sadržavati uobičajene farmaceutske ekscipijense kao što su veziva, zaslađivači i slično. Tipična veziva uključuju tragakant, akaciju, kukuruzni škrob i želatinu, kao i ekscipijense kao što je dikalcij-fosfat. Tipično sredstvo za raspadanje uključuje kukuruzni škrob, škrob krumpira, algininsku kiselinu i slično. Uobičajeno korišten lubrikant je magnezij-stearat. Tipično sredstvo za zaslađivanje je saharoza, laktoza ili saharin, a arome koje se mogu koristiti su pepermint, ulje zimzelena ili aroma trešnje. Kada je jedinica doze u obliku kapsule, ona može sadržavati uz navedene materijale gornjeg tipa i tekući nosač. Različiti materijali mogu biti prisutni za presvlačanje ili za neki drugi način modifikacije fizičkog oblika jedinice doze. Primjerice, tablete, pilule ili kapsule mogu biti presvučene šelakom, šećerom ili s oba. Sirup ili eliksir može sadržavati aktivni tvar, saharozu kao sredstvo za zaslađivanje, metil i propilparaben kao konzervanse, boju i aromu kao što je aroma trešnje ili naranče. Naravno, bilo koji materijal korišten pri pripravi jedinice doze mora biti farmaceutski čist i netoksičan u količini u kojoj se koristi.
Ariltio spojevi iz izuma se mogu također formulirati za topičko davanje, primjerice u emplasterima, kremama, mastima i slično. Sredstva koja se inače obično koriste da povećaju transdermalno prolažanje se također mogu ovdje koristiti. Spojevi također mogu biti formulirani s voskovima i slično za konvencijalna rektana davanja.
Aktivna tvar se također može davati paranteralno ili intraperitonalno. Disperzije se također mogu pripraviti u glicerolu, tekućim polietilen-glikolima, te u njihovim smjesama u uljima. Pod uobičajenim uvjetima skladištenja i upotrebe, ovi preparati mogu sadržavati konzervanse za bi se spriječio rast mikroorganizama.
Farmaceutski oblici korisni za injektiranje uključuju sterilne vodene otopine (kad je tvar topljiva u vodi) ili disperzije i sterilne praške za ekstemporalno pripravljanje sterilnih otopina ili disperzija za injektiranje. U svim slučajevima oblik mora biti sterilan i mora biti dovoljno tekuć da bi se lako mogao koristiti u injekciji. Mora biti stabilan pod uvjetima priprave i skladištenja, te mora biti konzerviran da ne bi došlo do kontaminacije s mikroorganzimima kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti otapalo ili medij za disperziju koji sadrži, primjerice vodu, etanol, poliol (na primjer glicerol, propilen-glikol, te tekući polietilen-glikol i slično), ili njihove smjese, te biljna ulja. Ispravna tečnost se može održavati primjerice korištenjem sredstva za presvlačenje kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju da se radi o disperziji, te korištenjem površinski aktivnih tvari. Sprječavanje djelovanja mikroorganizama se može postići korištenjem različitih antibakterijskih i antifugalnih sredstava, primjerice parabena, klorbutanola, fenola, sorbične kiseline, timetosala i slično. U mnogim slučajevima biti će preferirano da se uključe izotoniča sredstva, primjerice šećeri ili natrij-klorid. Produljena apsorpcija pripravaka za injektiranje može se postići korištenjem sredstava za produljenu apsorpciju, primjerice aluminij-monostearata i želatine.
Sterilne otopine za injektiranje se pripravljaju ugradnjom aktivne tvari u potrebnoj količini u pogodno otapalo s raznim drugim dodacima navedenim prije, nakon čega slijedi filtriranje i sterilizacija. Općenito se disperzije pripravljaju ugradnjom raznih steriliziranih aktivnih tvari u sterilni vehikl koji sadrži osnovni medij za disperziju i druge gore navedene potrebne sastojke. U slučaju sterilnih prašaka za pripravu sterilnih otopina za injiciranje, preferirarta metoda priprave su tehnike sušenja u vakuumu i liofilizacija kojima se dobivaju prašci koji sadrže aktivnu tvar i dodatne željene sastojke iz njihove sterilne, prethodno filtrirane otopine.
Ovdje korišten termin "farmacetusko prihvatljivi nosač" uključuje bilo koje ili sva otapala, disperzijske medije, sredstva za presavlačenje, sredstva s antibakterijskom ili antifugalnom aktivnošću, izotonična sredstva i sredstva za produljenu apsorpciju i slično. Korištenje takvih medija i sredstava za farmaceutski aktivne tvari je dobro poznato. Ukoliko neki konvencionalni medij nije inkompatibilan s aktivnom tvari, njegovo korištenje u terapijski aktivnim pripravcima dolazi u obzir. Posebno preferiani pripravci sadrže spoj iz izuma skupa s jednim ili više antivrusnih sredstava, primjerice AZT (azidotimidin), ddl (dideoksiinozin), riboflavin, vidarabiln, aciklovir, gaveiklovir i slično.
Posebno je pogodno formulirati parenteralne jedinice doze koji se lako daju u uniformiranoj dozi. Ovdje korištena jedinica doze oblika odnosi se na fizički diskretne jedinice naznačene kao jedinice doze za sisavce kojima je tretman potreban, a svaka jedinica sadrži unaprijed određenu količinu aktivne tvari za koji je proračunato da ima željeni terapijski učinak, te potrebne farmaceutske nosače. Specifikacije za novi oblik jedinice doza u izumu su određene i izravno ovisne o (a) jedinstvenim svojstvima aktivne tvari, te (b) i ograničenju koje je ugrađeno u strukturu spoja koji je aktivna tvar za tretman bolesti u živom subjektu čije je zdravstveno stanje kao što je ovdje opisano.
Glavna aktivna tvar je formulirana za pogodno i učinkovito davanje kao što je ovdje priloženo. Jedinica doze može, primjerice sadržavati glavnu aktivnu tvar u rasponu od oko 5 do oko 1000 mg, a preferirano je od oko 25 do oko 750 mg. Izraženo u dozama, aktivna tvar je općenito prisutna od oko 10 do oko 750 mg/ml nosača. U slučaju da pripravci sadrže dodatne aktivne sastojke, doza je određena prema uobičajenoj dozi i načinu davanja navedenog sastojka. Jedinice doze će tipično biti davane od jedan do četiri puta na dan, ili na drugačiji način u slučaju potrebe, za učinkoviti tretman bolesnog stanja.
Slijedeći primjeri nadalje ilustriraju formulacije iz izuma.
Primjer 151
Meke želatinske kapsule su pripravljene korištenjem slijedećih sastojaka:
[image]
Gornji sastojci se miješaju i pune u meke želatinske kapsule, a sastojci ovojnice su želatina i glicerol. Kapsule se daju brzinom od jedan do četiri puta na dan.
Primjer 152
Tablete su pripravljene korištenjam slijedećih sastojaka:
Spoj iz Primjera 5 500 mg
Mikrokristalinična celuloza 200 mg
Natrij karboksimetil škrob 20 mg
Magnezij-stearat 4 mg
Butilirani hidroksianisol B. P. 0.002 mg
Gornji sastojci se miješaju do homogenosti i prešaju u tablete za oralno davanje. Tablete se daju jednom do četiri puta na dan.
Primjer 153
Aerosol je pripravljen na slijedeći način:
Spoj iz Primjera 4 100 mg
Propilen-glikol 20 mg
Diklortetrafluoretan
(Propellant 14) 600 mg
Diklortetrafluormetan
(Propellant 12) 500 mg
Komponente se miješaju pri -20°C i smještaju u zatvorenu konzervu koja sadrži raspršivač.
Primjer 154
Otopina je pripravljena na slijedeći način:
Spoj iz Primjera 6 5 mg
Voda 1 ml
1 M HCl 20 ml
Komponente su miješane da bi nastala otopina koja se može koristiti za dezinfekciju štala da bi se spiječio rast bakterija.
Daljnja cjelina ovog izuma obuhvaća metodu tretmana, prevencije i onemogućavanja bakterijskih i virusnih infekcija. Metoda sadrži dodavanje antibakterijski učinkovite količine spoja iz ovog izuma osobi ili na površinu kojoj je tretman potreban. Primjerice, spojevi formule I se mogu primjeniti dezinfekciju na javnim mjestima da bi se spriječio, kontrolirao i onemogućavao rast bakterija i virusa. Spoj se može davati životinjama, posebice ljudima za tretman i prevenciju bakterijskih i virusnih infekcija. Kao što je pokazano gore, učinkovita količina aktivne tvari općenito je od oko 5 do oko 100 mg po jedinici doze, a idealno od oko 25 do oko 750 mg.
Aktivna tvar u terapijskom pripravku i spojevi iz ovog izuma pokazuju izvrsnu antivirusni aktivnost kada se daju u količini koja je u rasponu od oko 1.0 do oko 100 mg/kg tjelesne težine po danu. Preferirana doza za optimalne rezultate će biti od oko 2.0 do oko 50 mg/kg tjelesne težine po danu, tako da će na taj način ukupni oblik imati od oko 0.2 do oko 3.0 g aktivne tvari za osobu od oko 70 kg tjelesne težine davane u periodu od 24 sata. Ograničenje doze može biti podešeno da osigura optimalni terapijski odgovor i preferirano je davana jedan do četiri puta na dan u dozi od oko 250 do oko 750 mg po jednom davanju. Primjerice, nekoliko podijeljenih doza se mogu davati dnevno, ili se doza može proporcionalno smanjiti ako stanje tako pokaže. Praktičnost se ogleda u tome da se aktivni spoj može davati na uobičajeni način kao što je oralnim, intravenoznim (u slučaju da je topljiv u vodi), intramuskularnim ili subkutanim načinom.
Aktivne tvari se mogu formulirati kao vodene otopine i suspenzije za pranje površina kao što je drvo, željezo, keramika i slično, a da bi se uklonilo i kontrolirao rast bakterija i virusa.
Spojevi se mogu koristiti u kombinaciji s drugim aktivnim tvarima. Primjerice, preferirana metoda tretmana retrovirusnih infekcija sadrži davanje spoja iz izuma s jednim ili više antivirusnih sredstava. Aktivna sredstva se mogu spajati u jedinstvenu jedinicu doze, ili se mogu davati odvojeno. Druga antivirusna sredstva koje se tipično koriste uključuju aciklovir, AZT (azidotimidin, zidovudin), ribavirin, vidarabin, ganciklovir, dideoksiinozin (ddT) i slično.
Claims (79)
1. Spoj formule
[image]
naznačeno time da
n jeste 1 ili 2
[image]
Y je vodik ili SZ kada n jeste 1, te je jednostruka veza kada n jeste 2;
Z je vodik, halogen, C1-C6 alkil, COC1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil-(CR5R6)m-, fenil-(CR5R6)m ili Het-(CR5R6)m-;
A je monociklični prsten koji ima 5 ili 6 atoma u prstenu, ili je biciklični prsten koji ima 9 do 12 atoma u prstenu, a atomi prstena su ugljici, a može biti do 3 heteroatoma odabranih iz skupine: O, S i N;
R1 i R2 neovisno jesu vodik, halogen, C1-C6 alkil, O-C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, hidroksi, nitro, cijano, fenil-(CR5R6)m-, Het-(CR5R6)m-, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3, S(O)mNR3R4, COR3, ili uzeti zajedno jesu okso (O=) ili metilendioksi (-O-CH2-O-);
m jeste 0, 1 ili 2;
R3 i R4 neovisno jesu vodik, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, fenil-(CR5R6)m-, Het-(CR5R6)m-;
R5 i R6 neovisno jesu vodik, C1-C6 alkil, hidroksi, COOH, amino, CONR3R4 ili cijano;
pri čemu prethodno navedene alkilne, cikloalkilne, fenilne, te Het skupine koje mogu biti supstituirane s 1 do 3 skupina odabranih od: halogen, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, trifluormetil, hidroksi, cijano, nitro, NR3R4, NR3COR4, CO2R3, NH-C (FORMULA) -NH2 CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, S(O)mNR3R4, te COR3, pri čemu su m, R3 i R4 kao što su gore definirani;
kao i odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli i odgovarajući solvati.
2. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da je A odabran od:
[image]
3. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da je X, jeste
[image]
4. Spoj iz patentnog zahtjeva 3, naznačeno time da ima formulu
[image]
5. Spoj iz patentnog zahtjeva 4, naznačeno time da Y jeste veza, a n je 2.
6. Spoj iz patentnog zahtjeva 3, naznačeno time da ima formulu
[image]
7. Spoj iz patentnog zahtjeva 6, naznačeno time da Y jeste veza, a n je 2.
8. Spoj iz patentnog zahtjeva 3, naznačeno time da ima formulu
[image]
9. Spoj iz patentnog zahtjeva 8, naznačeno time da n jeste 1, a Y je -SZ.
10. Spoj formule Ia
[image]
naznačeno time
n jeste 1 ili 2
Y je vodik kada n jeste 1, te je jednostruka veza kada n jeste 2;
R1 i R2 neovisno jesu vodik, halogen, C1-C6 alkil, hidroksi, C1-C6 alkoksikarbonil, nitro, ili NR3R4, pri čemu R3 i R4 neovisno jesu vodik ili C1-C6 alkil;
Z je vodik, halogen, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, pri čemu navedene alkilne i cikloalkilne skupine mogu imati 1 ili 2 supstituenta odabranih od: hidroksi, halogen, nitro, NR3R4 i karboksi; te
[image]
definirani;
i odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli i odgovarajući solvati.
11. Spoj iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time da R2 jeste vodik.
12. Spoj iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time da n jeste 1, a Y je vodik.
13. Spoj iz patentnog zahtjeva 12, naznačeno time da R1 jeste NR3R4.
14. Spoj iz patentnog zahtjeva 13, naznačeno time da je 5-acetilamino-2-merkaptobenzamid.
15. Spoj iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time da n jeste 2, a Y je jednostruka veza.
16. Spoj iz patentnog zahtjeva 15, naznačeno time da Z jeste C1-C6 alkil ili C1-C6 alkil koji je supstituiran s najmanje jednom CO2R3 skupinom.
17. Spoj iz patentnog zahtjeva 16, naznačeno time da je odabran od slijedećih:
2-[[2-[(1-karboksi-2-metilbutilkarbamoil)fenildisulfanil]-benzoil]-aminno]-3-metilpentan-kiselina,
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-2-metilbutilkarbamoil)-6-fluor-fenildisulfanil]-3-fluor-benzoilamino]-3-metilpentan-kiselina tert-butil ester,
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-5-fluor-fenildisulfanil]-4-fluorbenzoilamino)-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester,
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-4-fluor-fenildisulfanil]-5-fluorbenzoilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester,
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-6-metoksi-fenildisulfanil]-3-metoksibenzoilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester,
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-5-metoksi-fenildisulfanil)-4-metoksibenzoilamino)-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester,
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-4-metoksi-fenildisulfanil]-5-metoksibenzoilamino] -4-metilpentan-kiselina tert-butil ester,
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-6-metil-fenildisulfanil]-3-metilbenzoilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester,
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-5-metil-fenildisulfanil]-4-metilbenzoilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester,
[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil)-3-metil-fenildisulfanil)-6-metilbenzoilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester,
[S-(R*,R*)]-{2-[2-(1,2-bis-tert-butoksikarbonil-etilkarbamoil)fenildisulfanil]-benzoilamino}-jantarna kiselina di-tert-butil ester,
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,3-bis-tert-butoksikarbonil-propilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-pentan-dikiselina di-tert-butil ester,
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4-bis-tert-butoksikarbonil-butilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-heksan-dikiselina di-tert-butil ester,
[R-(R*,R*)]-(2-{2-[(1-tert-butoksikarbonil-fenil-metil)karbamoil]-fenildisulfanil}-benzoilamino)-feniloctena kiselina tert-butil ester,
N,N'-[Ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis-L-serin bis[O-(1,1-dimetiletil) bis (1,1'-dietiletil) ester,
L,L-2-[(2-{2-[(1-tert-butoksikarbonil-3-metilbutil)-metil-karbamoil]-fenildisulfanil]-benzoil)metilamino]-4-metilpentan-kiselina tert-butil ester,
4,4'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonilimino] bis butan-kiselina bis(1,1-dimetiletil) ester,
[S-(R*,R*)]-(2-{5-acetilamino-2-[4-acetilamino-2-(1-tert-butoksikarbonil-3-metil-butilkarbamoil) fenildisulfanil]-
benzoilamino}-4-metil-pentan-kiselina tert-butil ester,
[S-(R*,R*)]-(2-{5-etilamino-2-[4cetilamino-2-(1-tert-butoksikarbonil-2-metil-butilkarbamoil) fenildisulfanil]-
benzoilamino}-3-metil-pentan-kiselina tert-butil ester,
L,L-2-{2-[2-[(1-karboksi-2,2-dimetil-propilkarbamoil)fenildisulfanil]-benzoilamino}-3,3-dimetilmaslačna kiselina,
2-[2-(2-{2-[1-(1-karboksi-etilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamoil]-fenildisulfanil]-benzoilamino)-4-metilpentanoilamino]propionska kiselina,
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-karboksi-2-metil-butilkarbamoil)-6-fluorfenildisulfanil]-3-fluorbenzoilamino}-3-metilpentan-kiselina,
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-5-fluor-fenildisulfanil]-4-fluorbenzoilamino}-3-metilpentan-kiselina,
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-4-fluor-fenildisulfanil]-5-fluorbenzoilamino}-4-metilpentan-kiselina,
[S-(R*,R*)]-(2-karbamoil)-6-metoksifenildisulfanil]-3-metoksi-benzoilamino}-4-metil-pentan-kiselina,
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-5-metoksifenildisulfanil]-4-metoksibenzoilamino}-4-metilpentan-kiselina,
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-4-metoksifenildisulfanil]-5-metoksibenzoilamino}-4-metilpentan-kiselina,
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-6-metil-fenildisulfanil]-3-metilbenzoilamino}-4-metilpentan-kiselina,
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1-karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-5-metil-fenildisulfanil]-4-metilbenzoilamino}-4-metilpentan-kiselina,
L,L-2-{2-[2-(1-karboksi-3-metil-butilkarbamoil-3-metil-fenil-disulfanil[-6-metilbenzoilamino}-4-metilpentan-kiselina,
L,L-2-[(2-{2-[(1-karboksi-3-metil-butil)metilkarbamoil]-fenil-disulfanil]-benzoil)metilamino}-4-metilpentan-kiselina,
[S-(R*,R*)]-2-{5-acetilamino-2-[4-acetilamino-2-(1-karboksi-3-metil-butilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-4-metilpentan-kiselina,
N,N'-[Ditiobis[[5-(etilamino)-2,1-fenilen]karbonil]]bis L-izoleucin,
L,L-2-{2-[2-(1,2-dikarboksi-etilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-jantarna kiselina,
L,L-2-{2-[2-(1,3-dikarboksi-propilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-pentan-dikiselina,
[S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4-dikarboksi-butilkarbamoil)-fenildisulfanil]-benzoilamino}-4-metilheksan-dikiselina,
4,4'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonilimino]bis butan-kiselina,
[R-(R*,R*)]-2-[2-[(karboksifenilmetil)-karbamoil]-fenildisulfanil}-benzoilamino)-feniloctena kiselina,
[S-(R*,R*)]-3-tert-butoksi-2-{2-[2-(2-tert-butoksi-1-karboksietilkarbamoil)-fenildisulfanil}-benzoilamino} propionska kiselina,
3,3'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonilimino)] bis-propionska kiselina, te
N,N'-bis[ditiobis(2,1-febilenkarbonil)bis[6-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]-L-norleucin] bis(1,1-dimetiletil) ester.
18. Spoj iz patentnog zahtjeva 15, naznačeno time da Z jeste vodik.
19. Spoj iz patentnog zahtjeva 18, naznačeno time da je odabran od slijedećih:
2,2'-ditiobis-5-nitrobenzamid,
2,2'-ditiobis[5-metoksi-benzamid],
2,2'-ditiobis[3-metoksi-benzamid],
2,2'-ditiobis[3-metil-benzamid],
2,2'-ditiobis[5-[(2,2-dimetil-1-oksopropil)amino]-benzamid],
2,2'-ditiobis[5-[(trifluoracetil)amino]-benzamid], te
2,2'-ditiobis[5-(benzoilamino)-benzamid].
20. Spoj iz patentnog zahtjeva 18, naznačeno time da je 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamid.
21. Spoj iz patentnog zahtjeva 18, naznačeno time da je 2,2'-ditiobis-5-(5-acetilamino)benzamid.
22. Spoj iz patentnog zahtjeva 15, naznačeno time da Z jeste
[image]
23. Spoj iz patentnog zahtjeva 22, naznačeno time da R3 jeste vodik.
24. Spoj iz patentnog zahtjeva 23, naznačeno time da R4 jeste vodik.
25. Spoj iz patentnog zahtjeva 24, naznačeno time da je odabran od slijedećih:
2,2'-ditiobis[3'-sulfamoilbenzanilid],
2,2'-ditiobis-[N-[[4-(aminosulfonil)fenil]metil]-benzamid],
2,2'-ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-fluorbenzamid],
2,2'-ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fluorbenzamid],
2,2'-ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-metoksibenzamid],
2,2'-ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-metoksibenzamid],
2,2'-ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-metoksibenzamid],
2,2'-ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-metilibenzamid],
2,2'-ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-metilibenzamid],
2,2'-ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-metilibenzamid],
2,2'-ditiobis-[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-6-metilibenzamid], te
2,2'-ditiobis-[N-[2-(aminosulfonil)fenil]-benzamid].
26. Spoj iz patentnog zahtjeva 23, naznačeno time da R4 nije vodik, a da je odabran od slijedećih:
2,2'-ditiobis-N-[4-[[(1-metiletil)amino]sulfonil]fenil]benzamid,
2,2'-ditiobis-N-[4'-[(ciklopropilamino)-sulfonil]fenil]benzamid],
L-L-2-[4-(2-{2-[4-(1-karboksi-etilsulfamoil)-fenilkarbamoil)-fenil-disulfanil}-benzoilamino)-benzensulfonilamino]-propionska kiselina,
N,N'-[ditiobis[2,1-fenilenkarbonilimino]-4,1-fenilensulfonil] bis L-alanin bis 1,1-dimetiletil ester,
2,2'-ditiobis-N-[4'-[(metoksiamino)-sulfonil]fenil]benzamid], te
2,2'-ditiobis-[N-[4-[(2-pirimidinilamino)-sulfonil]fenil]benzamid].
27. Spoj iz patentnog zahtjeva 23, naznačeno time da je 2,2'-ditiobis-N-[4-[(acetilamino)-sulfonil]fenil] benzamid].
28. Spoj iz patentnog zahtjeva 12, naznačeno time da Z jeste
[image]
29. Spoj iz patentnog zahtjeva 28, naznačeno time da je odabran od slijedećih:
2-tio-N-(4-sulfamoilfenil)benzamid, te
2-tio-5-klor-benzensulfonamid.
30. Spoj iz patentnog zahtjeva 8, naznačeno time da Z jeste fenil-(CR5R6)m-, pri čemu fenilni prsten može biti nesupstituiran ili supstituiran:
31. Spoj iz patentnog zahtjeva 30, naznačeno time da m jeste 0.
32. Spoj iz patentnog zahtjeva 31, naznačeno time da je Y veza, a n jeste 2.
33. Spoj iz patentnog zahtjeva 32, naznačeno time da je odabran od slijedećih:
2,2'-ditiobis[N-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(3-metilfenil)benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(4-nitro-3-(trifluormetil)fenil]benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(3-bromfenil)benzamid],
2,2'-ditiobis[N-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]benzamid],
2,2'-ditiobis[N-[4-klor-3-(trifluormetil)fenil]benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(3,4-diklorfenil]benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(2,4-diklorfenil)benzamid],
2,2'-ditiobis[N-[3-(trifluormetil)fenil]benzamid],
2,2'-ditiobis[N-[2-metoksifenil]benzamid],
2,2'-ditiobis[N-[4-(trifluormetil)fenil]benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(4-cijanoheksil)benzamid],
2,2'-itiobis[N-[4-(metilsulfonil)fenil]benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(4-jodfenil)benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(2-metilfenil)benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(2-etilfenil)benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(2-klorfenil)benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(3-nitrofenil)benzamid],
2,2'-ditiobis[N-L2-(1-metiletil)fenil]benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(3-jodfenil)benzamid],
4,4'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonilimino)bisbenzojeva kiselina,
2,2'-ditiobis[2,1-fenilenkarboksilimino]bisbenzojeva kiselina,
(4-{2-[2-(4-karboksimetil-fenilkarbamoil)-fenil-disulfanil]benzoilamino}-fenil)-octena kiselina,
2,2'-ditiobis[N-(4-aminofenil)benzamid] dihidroklorid,
2,2'-ditiobis[N-[4-(aminokarbonil)fenil]benzamid], te
4,4'-ditiobis(2-fenilenkarboniliminometilen)bis benzojeva kiselina.
34. Spoj iz patentnog zahtjeva 8, naznačeno time da Z jeste Het-(CR5R6)m-.
35. Spoj iz patentnog zahtjeva 34, naznačeno time da je odabran od slijedećih:
3,3'-[ditiobis[2,1-fenilenkarboksilimino]bis-2-tiofenkarboksilna kiselina, dimetil ester,
2,2'-ditiobis[N-(5-brom-2-pirimidinil)benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(6-klor-4-pirimidinil)benzamid],
2,2'-ditiobis[N-4-pirimidilbenzamid],
2,2'-ditiobis[N-(2-tienilmetil)]benzamid, te
2,2'-ditiobis[N-[2-(4-morfolinil)etil]benzamid.
36. Spoj iz patentnog zahtjeva 5, naznačeno time da Z jeste fenil-(CR5R6)m-, pri čemu fenilni prsten može biti nesupstituiran ili supstituiran.
37. Spoj iz patentnog zahtjeva 36, naznačeno time da Z jeste
[image]
38. Spoj iz patentnog zahtjeva 37, naznačeno time da Z jeste
[image]
39. Spoj iz patentnog zahtjeva 38, naznačeno time da je 2,2'-ditiobis[N-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-piridinkarboksamid].
40. Spoj iz patentnog zahtjeva 2, naznačeno time da X jeste
[image]
40. , a Z je
[image]
41. Spoj iz patentnog zahtjeva 40, naznačeno time da je odabran od slijedećih:
N,N'-[ditiobis[2,1-fenilenkarbonilimino]-4,1-fenilen-karbonilimino] bis L-alanin bis 1,1-dimetiletil ester, te
[S-(R*,R*)]-2-[4-(2-{2-[4-(1-karboksietilkarbamoil)-fenilkarbamoil]-fenildisulfanil}-benzoilamino)
-benzoilamino]propionska kiselina.
42. Spoj iz patentnog zahtjeva 2, naznačeno time da X jeste
[image]
42. , a Z je fenil-(R5R6)m-.
43. Spoj iz patentnog zahtjeva 42, naznačeno time da je [R-(R*,R*)]2,2'-ditiobis[N-(2-hidroksi-1-feniletil) benzamid.
44. Spoj iz patentnog zahtjeva 2, naznačeno time da X jeste
[image]
44. , a Z je C1-C6 alkil ili C1-C6 alkil koji je supstituiran s hidroksi ili NR3R4.
45. Spoj iz patentnog zahtjeva 44, naznačeno time da je odabran od slijedećih:
[S-(R*,R*)]-2,2'-ditiobis[N-[1-(hidroksimetil)-3-metilbutil]-benzamid, te
2,2'-ditiobis[N-2-(dimetilamino)etilbenzamid].
46. Spoj iz patentnog zahtjeva 2, naznačeno time da X jeste
[image]
46. , a Z je
[image]
47. Spoj iz patentnog zahtjeva 46, naznačeno time da je [4-(2-{2-[4-(dietoksi-fosforilmetil)-fenilkarbamoil] fenildisulfanil}-benzoilamino)-benzil]-fosforna kiselina dietil eter.
48. Spoj iz patentnog zahtjeva 2, naznačeno time da X jeste -C-NR4Z
[image]
48. , a Z je -CO-C1-C6 alkil.
49. Spoj iz patentnog zahtjeva 48, naznačeno time da je 2,2'-ditiobis(N-acetil-N-metil)benzamid.
50. Spoj iz patentnog zahtjeva 3, naznačeno time da R4 jeste C1-C6 alkil, a Z je
[image]
51. Spoj iz patentnog zahtjeva 50, naznačeno time da je 2,2'-ditiobis[N-[4-(aminosulfonil)fenil]metil] benzamid.
52. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da X jeste SO2NR4Z.
53. Spoj iz patentnog zahtjeva 52, naznačeno time da ima formulu
[image]
54. Spoj iz patentnog zahtjeva 54, naznačeno time da je odabran od slijedećih:
2,2'-ditiobis[N-[4-(aminosulfonil)fenil]benzensulfonamid,
2,2'-ditiobis[N-(4-nitrofenil)]-benzensulfonamid, te
2,2'-ditiobis[N-(4-metoksifenil)]-benzensulfonamid, te
2,2'-ditiobis[5-klor]-benzensulfonamid.
55. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da X jeste
[image]
55. .
56. Spoj iz patentnog zahtjeva 55, naznačeno time da ima formulu
[image]
57. Spoj iz patentnog zahtjeva 56, naznačeno time da je [2-(2-benzoil-fenilsulfenil)-fenil]-fenilmetanon.
58. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da X jeste
[image]
58. .
59. Spoj iz patentnog zahtjeva 58, naznačeno time da ima formulu
[image]
60. Spoj iz patentnog zahtjeva 59, naznačeno time da je {2-[2-(hidroksiimino-fenil-metil)-fenildisulfanil]-fenil}-fenil-metanon.
61. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da n jeste 1, a Y je -SZ.
62. Spoj iz patentnog zahtjeva 61, naznačeno time da ima formulu
[image]
63. Spoj iz patentnog zahtjeva 62, naznačeno time da ima formulu
[image]
64. Spoj iz patentnog zahtjeva 63, naznačeno time da je odabran od slijedećih:
2-[2-(4-sulfamoilfenilkarbamoil)fenildisulfanil]propionska kiselina,
2-acetilamino-3-[2-(4-sulfamoilfenilkarbamoil)fenildisulfanil)propionska kiselina, metil ester,
2-acetilamino-3-[2-(4-sulfamoilfenilkarbamoil)fenildisulfanil]propionska kiselina,
{2-[2-(4-sulfamoilfenilkarbamoil)fenildisulfanil]propionilamino}octena kiselina,
2-[2-(4-sulfamoilfenilkarbamoil)fenildisulfanil]benzojeva kiselina,
2-[2-(4-sulfamoilfenilkarbamoil)fenildisulfanil]benzojeva kiselina, metil ester,
2-amino-3-metil-3-[2-(4-sulfamoilfenilkarbamoil)fenildisulfanil]maslačna kiselina,
2-amino-3-metil-3-[2-(4-sulfamoilfenilkarbamoil)fenildisulfanil]maslačna kiselina, metil ester,
2-(2,3-dhidroksipropildisulfanil)-N-(4-sulfamoilfenil)benzamid,
2-[2-(acetilmetiolamino)-1-fenilpropionildisulfanil]-N-(4-sulfamoil-fenil)benzamid, te
2-[2-(2-acetilamino-2-karboksietilsulfanil)benzoilamino]-3-metilpentan kiselina.
65. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da X jeste
[image]
65. ,
[image]
66. Spoj iz patentnog zahtjeva 65, naznačeno time da je odabran od slijedećih:
N,N'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis-L-arginin-bis(1,1-dimetiletil) ester, te
N,N'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis-L-arginin.
67. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da X jeste
[image]
67. , a Z je C3-C6 cikloalkil-(CR5R6)m-, pri čemu cikloalkil može biti supstituiran ili nesupstituiran.
68. Spoj iz patentnog zahtjeva 67, naznačeno time da je
2,2'-ditiobis(N-ciklopropilbenzamid), te
4,4'-ditiobis(2,1-fenilenkarboniliminometilen)bis-trans-cikloheksan-karboksilna kiselina.
69. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da X jeste -C-Z (FORMULA), a Z je Het-(CR5R6)m-, a u kojem Het može biti supstituiran ili nesupstituiran.
70. Spoj iz patentnog zahtjeva 69, naznačeno time da ima formulu
[image]
71. Spoj iz patentnog zahtjeva 70, naznačeno time da je
{2-[2-(morfolin-4-karbonil)-fenildisulfinil]-fenil}-morfolin-4-il-metanon,
{2-[2-(tiomorfolin-4-karbonil)-fenildisulfinil]-fenil}-tiomorfolin-4-ilmetanon,
4,4'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis-,bis(1,1-dimetiletil) ester 1-piperazin-karboksilne kiseline,
{2-[2-(piperazin-1-karbonil)-fenildisulfanil]-fenil}-piperazin-1-il-metanon HCl sol,
[2-[2-(pirolidin-1-karbonil)-fenildisulfanil]-fenil}-pirolidin-1-il-metanon,
{2-[2-(3-hidroksi-pirolidin-1-karbonil)-fenildisulfanil]-fenil}-pirolidin-1-ilmetanon,
{2-[2-(3-hidroksimetil-pirolidin-1-karbonil)-fenildisulfanil]-fenil}-pirolidin-1-ilmetanon,
1,1'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis-4-piperidin-karboksilna kiselina,
[S-(R*,R*)]-1H-pirolidin-2-karboksilna kiselina 1,1'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis-,bis(1,1-dimetiletil) ester,
[S-(R*,R*)]-1,1'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]bis-1-H-pirolidin-2-karboksilna kiselina, te
[S-(R*,R*)]-N,N'-[ditiobis(2,1-fenilenkarbonil)]-1,3-pirolidinil)]bis-karbamisnska kiselina, bis(1,1-dimetiletil) ester.
72. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži spoj iz patentnog zahtjeva 1 u smjesi s razrjeđivačem, nosačem ili ekscipijensom.
73. Formulacija iz patentnog zahtjeva 72, naznačeno time da se koristi spoj u kojem n jeste 1, a Y je vodik.
74. Formulacija iz patentnog zahtjeva 72, naznačeno time da se koristi spoj u kojem n jeste 2, a Y je jednostruka veza.
75. Formulacija iz patentnog zahtjeva 74, naznačeno time da se koristi spoj u kojem X jeste 1, a Y je
[image]
75. .
76. Formulacija iz patentnog zahtjeva 75, naznačeno time da se koristi spoj u kojem Z jeste C1-C6 alkil supstituiran s CO2R3, ili jeste (CR5R6)m-fenil, pri čemu je fenil supstituiran s S(O)mNR3R4.
77. Metoda tretmana bakterijskih infekcija, naznačeno time da sadrži davanje antibakterijski učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 1 subjektu kojem je tretman potreban.
78. Metoda tretmana virusnih infekcija, naznačeno time da sadrži davanje antivirusno učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 1 subjektu kojem je tretman potreban.
79. Metoda tretmana virusnih infekcija, naznačeno time da sadrži davanje antivirusno učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 1 subjektu kojem je tretman potreban u kombinaciji s jednim ili više drugih antivirusnih sredstava.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/286,816 US5463122A (en) | 1994-08-05 | 1994-08-05 | Arylthio compounds |
US08/446,917 US5734081A (en) | 1994-08-05 | 1995-06-01 | Arylthio compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP950429A2 true HRP950429A2 (en) | 1997-04-30 |
Family
ID=26964088
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR08/446,917A HRP950429A2 (en) | 1994-08-05 | 1995-07-26 | Arylthio compounds |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5734081A (hr) |
EP (1) | EP0775110B1 (hr) |
JP (1) | JPH10504292A (hr) |
KR (1) | KR20040004371A (hr) |
AT (1) | ATE305923T1 (hr) |
AU (1) | AU710806B2 (hr) |
BG (1) | BG63301B1 (hr) |
CA (1) | CA2193845A1 (hr) |
CZ (1) | CZ26297A3 (hr) |
DE (1) | DE69534502D1 (hr) |
FI (1) | FI970417A (hr) |
HR (1) | HRP950429A2 (hr) |
HU (1) | HUT77653A (hr) |
IS (1) | IS1806B (hr) |
MX (1) | MX9700249A (hr) |
MY (1) | MY113732A (hr) |
NO (1) | NO308656B1 (hr) |
NZ (1) | NZ300073A (hr) |
OA (1) | OA10467A (hr) |
PL (1) | PL181425B1 (hr) |
RO (1) | RO119193B1 (hr) |
RU (1) | RU2156236C2 (hr) |
SK (1) | SK15497A3 (hr) |
SV (1) | SV1995000048A (hr) |
TW (1) | TW313565B (hr) |
UA (1) | UA52588C2 (hr) |
WO (1) | WO1996004242A1 (hr) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2736914B1 (fr) * | 1995-07-21 | 1997-08-22 | Adir | Nouveaux derives d'acide aminophenylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
SK81798A3 (en) * | 1995-12-15 | 1998-11-04 | Warner Lambert Co | Method of making [s-(r*,r*)]-3-methyl-2-(3-oxo-3h- -benzo[d]isothiazol-2-yl)pentanoic acid and [s-(r*,r*)],l-2-{2- -[2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl]benzoyl- -amino}-3-methylpentanoic acid |
ZA974703B (en) * | 1996-05-30 | 1997-12-30 | Bayer Ag | Substituted sulfonylamino(thio)carbonyl compounds. |
EP0970062A2 (en) | 1997-03-13 | 2000-01-12 | Smithkline Beecham Plc | Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties |
DE19735120A1 (de) * | 1997-08-13 | 1999-02-18 | Peter Hans Prof D Hofschneider | Verwendung von Thiolverbindungen zur Inaktivierung von Viren |
FR2779430B1 (fr) * | 1998-05-25 | 2001-07-13 | Pasteur Institut | Dithio-bis-nitrobenzenes substitues et leurs applications |
US6706729B1 (en) | 1998-06-19 | 2004-03-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thiolesters and uses thereof |
WO1999065871A2 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | The Government Of The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thiolesters and uses thereof |
UA74781C2 (en) * | 1999-04-02 | 2006-02-15 | Abbott Lab | Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion |
AU5567501A (en) | 2000-05-19 | 2001-12-03 | Alcon Universal Ltd | Disulfide derivatives useful for treating allergic diseases |
CN1173697C (zh) | 2000-05-19 | 2004-11-03 | 爱尔康公司 | 用于治疗过敏性疾病的苯胺二硫化物衍生物 |
CN1172666C (zh) | 2000-05-19 | 2004-10-27 | 爱尔康公司 | 用于治疗过敏性疾病的含有苯甲酰胺二硫化物衍生物的组合物 |
US20020147432A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-10-10 | Lisa Baker | Absorbent articles with odor control |
EP1383499B1 (en) * | 2001-01-10 | 2013-03-06 | The GRASSETTI Family Trust | Method of immunomodulation using thione-forming disulfides |
AU2002254616B2 (en) | 2001-04-11 | 2007-09-06 | Idenix (Cayman) Limited | Phenylindoles for the treatment of HIV |
WO2003055448A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compositions |
US7101676B2 (en) * | 2002-01-11 | 2006-09-05 | Douglas Buechter | Methods for identifying compounds which inhibit binding of nucleocapsid 7 protein to HIV-1 RNA |
WO2004014364A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-19 | Idenix (Cayman) Limited | Substituted phenylindoles for the treatment of hiv |
NZ540799A (en) * | 2002-12-10 | 2008-09-26 | Virochem Pharma Inc | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
EP1581488B1 (en) * | 2002-12-19 | 2009-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of tace |
EP1620407A2 (en) * | 2003-04-28 | 2006-02-01 | Idenix (Cayman) Limited | Oxo-pyrimidine compounds |
KR101122708B1 (ko) * | 2003-12-26 | 2012-03-26 | 마사토시 하기와라 | Sr 단백질 인산화 제어 방법, 및 유효성분으로서 sr 단백질 활성 제어제를 함유하는 항바이러스제 |
CA2583409C (en) | 2004-09-17 | 2014-06-17 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phospho-indoles as hiv inhibitors |
US20060185098A1 (en) * | 2004-12-03 | 2006-08-24 | Sylvain Kravtchenko | Composition for bleaching and simultaneously dyeing keratin fibers, comprising 7-(6'-methylphenylazo)-1-acetamido-3,6-disulfo-8-hydroxynaphthalene |
KR20090077813A (ko) * | 2006-09-29 | 2009-07-15 | 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Hiv 억제제로서의 거울상이성질체적으로 순수한 포스포인돌 |
EP1911451A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) | Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications |
AU2007318922C1 (en) | 2006-11-07 | 2013-09-12 | Proteologics Ltd. | Pyrimidine derivatives as POSH and POSH-AP inhibitors |
WO2008112938A2 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor |
JP2013528174A (ja) | 2010-05-28 | 2013-07-08 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | オリゴベンズアミド化合物およびそれらの使用 |
US8835493B2 (en) | 2011-11-23 | 2014-09-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Oligo-benzamide compounds for use in treating cancers |
WO2013078277A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Oligo-benzamide compounds and their use in treating cancers |
KR20180070672A (ko) * | 2015-10-19 | 2018-06-26 | 카르디옥실 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 니트록실 공여자로서의 n-히드록실술폰아미드 유도체 |
JP6814312B1 (ja) * | 2020-02-05 | 2021-01-13 | 株式会社タイショーテクノス | 抗ウイルス剤及び物品に抗ウイルス性を付与する方法 |
CN111647034B (zh) * | 2020-05-13 | 2021-05-28 | 山东大学 | 2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE724034C (de) * | 1938-11-04 | 1942-08-17 | Algemeene Kunstvezel Mij N V | Verfahren zum Erzeugen farbiger Glasfasern |
US3012039A (en) * | 1958-03-14 | 1961-12-05 | Ici Ltd | 2-p-chlorobenzyl-1, 2-benzisothiazolone |
US3517022A (en) * | 1967-10-03 | 1970-06-23 | Rohm & Haas | Certain 2-carbamoyl-1,2-benzisothiazolones |
US3574858A (en) * | 1968-07-09 | 1971-04-13 | Fmc Corp | Microbiocide for controlling bacteria in water |
US3663616A (en) * | 1969-10-13 | 1972-05-16 | Sherwin Williams Co | Bis(2-carbamylphenyl)disulfides |
US3736280A (en) * | 1969-10-13 | 1973-05-29 | Sherwin Williams Co | Fungicidal compositions and methods of prohibiting the growth thereof |
GB1306493A (en) * | 1970-04-27 | 1973-02-14 | Sherwin Williams Co | Aromatic sulphenamides the preparation thereof and cyclization thereof |
US3661974A (en) * | 1970-04-27 | 1972-05-09 | Sherwin Williams Co | 2-carbalkoxy-phenyl sulfenamides |
US3761489A (en) * | 1971-12-20 | 1973-09-25 | Sherwin Williams Co | Substituted n-alkyl benzisothiazolinones |
US3786150A (en) * | 1971-12-27 | 1974-01-15 | Fmc Corp | Fungicidal use of certain benz(d)isothiazoles |
US3965107A (en) * | 1974-07-08 | 1976-06-22 | Rohm And Haas Company | Isothiazolopyridinones |
GB1532984A (en) * | 1975-04-10 | 1978-11-22 | Ici Ltd | Method for the control of micro-organisms |
DE2602643C2 (de) * | 1976-01-24 | 1984-12-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel |
GB1560726A (en) * | 1976-04-28 | 1980-02-06 | Beecham Group Ltd | Isothiazolo-pyridines |
DE2967337D1 (en) * | 1978-06-16 | 1985-02-07 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Antithrombotic pharmaceutical preparation containing 2,2'-dithiobis benzamide derivatives and new 2,2'-dithiobis benzamide derivatives |
US4479950A (en) * | 1982-11-05 | 1984-10-30 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aroylaminoacid disulfides |
DE3411385A1 (de) * | 1984-03-28 | 1985-10-10 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von o,o'-dithiobenzamiden |
US4975367A (en) * | 1986-04-04 | 1990-12-04 | Miles Inc. | Catalytic test composition intended to produce a range of colors |
JPH0477476A (ja) * | 1990-07-19 | 1992-03-11 | Sankyo Co Ltd | 抗潰瘍剤 |
AU8937491A (en) * | 1990-10-22 | 1992-05-20 | Research Corporation Technologies, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds having anti-retrovirus activity |
PT100914A (pt) * | 1991-09-30 | 1993-10-29 | Jess G Thoene | Uso de compostos capazes de sofrer uma permuta mista com dissulfureto, com uma ligacao dissulfureto, no tratamento de infeccao por hiv |
-
1995
- 1995-06-01 US US08/446,917 patent/US5734081A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/474,875 patent/US5668291A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-11 RU RU97103207/04A patent/RU2156236C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 KR KR10-2003-7003049A patent/KR20040004371A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-11 MX MX9700249A patent/MX9700249A/es unknown
- 1995-07-11 NZ NZ300073A patent/NZ300073A/xx unknown
- 1995-07-11 PL PL95318540A patent/PL181425B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 JP JP8506523A patent/JPH10504292A/ja not_active Abandoned
- 1995-07-11 AT AT95926276T patent/ATE305923T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-11 WO PCT/US1995/008802 patent/WO1996004242A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-07-11 HU HU9700349A patent/HUT77653A/hu unknown
- 1995-07-11 AU AU30087/95A patent/AU710806B2/en not_active Ceased
- 1995-07-11 CA CA002193845A patent/CA2193845A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-11 SK SK154-97A patent/SK15497A3/sk unknown
- 1995-07-11 DE DE69534502T patent/DE69534502D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-11 RO RO97-00227A patent/RO119193B1/ro unknown
- 1995-07-11 CZ CZ97262A patent/CZ26297A3/cs unknown
- 1995-07-11 EP EP95926276A patent/EP0775110B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-25 TW TW084107669A patent/TW313565B/zh active
- 1995-07-26 HR HR08/446,917A patent/HRP950429A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-08-04 MY MYPI95002289A patent/MY113732A/en unknown
- 1995-08-07 SV SV1995000048A patent/SV1995000048A/es unknown
- 1995-11-07 UA UA97020486A patent/UA52588C2/uk unknown
-
1996
- 1996-12-13 OA OA60937A patent/OA10467A/en unknown
-
1997
- 1997-01-31 FI FI970417A patent/FI970417A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 IS IS4425A patent/IS1806B/is unknown
- 1997-02-04 NO NO970495A patent/NO308656B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-04 BG BG101189A patent/BG63301B1/bg unknown
- 1997-05-15 US US08/857,116 patent/US5929114A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP950429A2 (en) | Arylthio compounds | |
EP0828488B1 (en) | Isothiazolones | |
US6881727B2 (en) | Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same | |
CA2288330A1 (en) | Benzoyl amino acid derivatives useful as inhibitors of protein isoprenyl tranferases | |
Stephens et al. | Synthesis and antiviral/antitumor evaluation of 2-amino-and 2-carboxamido-3-arylsulfonylthiophenes and related compounds as a new class of diarylsulfones | |
HU220759B1 (hu) | Eljárás HIV fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
HRP980645A2 (en) | Thiazole derivatives | |
HRP20000532A2 (en) | Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides | |
US5668178A (en) | Arylthio compounds | |
EP1480941B1 (en) | Urea derivatives as hiv aspartyl protease inhibitors | |
CZ20023105A3 (cs) | Nové heterocyklické nebo benzenové deriváty kyseliny lipoové, jejich příprava a jejich použití jako léčiv | |
US20060252813A1 (en) | Apparatus for curing a composite laminate | |
US6528532B1 (en) | Urea derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors | |
EP2924021A1 (en) | Anti-hiv compound and preparation method and use thereof | |
RU2233840C2 (ru) | Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция | |
WO2023166039A1 (en) | INHIBITORS OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA VIRULENCE FACTOR Lasß | |
US20100105673A1 (en) | Substituted aminofuranones and their use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ODBI | Application refused |