UA52588C2 - Арилтіосполуки, фармацевтична композиція та спосіб лікування бактеріальних або вірусних інфекцій - Google Patents

Арилтіосполуки, фармацевтична композиція та спосіб лікування бактеріальних або вірусних інфекцій Download PDF

Info

Publication number
UA52588C2
UA52588C2 UA97020486A UA97020486A UA52588C2 UA 52588 C2 UA52588 C2 UA 52588C2 UA 97020486 A UA97020486 A UA 97020486A UA 97020486 A UA97020486 A UA 97020486A UA 52588 C2 UA52588 C2 UA 52588C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dithiobis
acid
group
tert
compounds according
Prior art date
Application number
UA97020486A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Джон Майкель Домаджела
Едвард Фейтз Елслейджер
Рокко Дін Джоліотті
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компані
Варнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/286,816 external-priority patent/US5463122A/en
Application filed by Варнер-Ламберт Компані, Варнер-Ламберт Компани filed Critical Варнер-Ламберт Компані
Publication of UA52588C2 publication Critical patent/UA52588C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cereal-Derived Products (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Об’єктом винаходу є арилтіосполуки загальної формули (I) , де R1, R2, X, Y і n мають зазначені у формулі винаходу значення, і їх фармацевтично прийняті солі і сольвати, які можуть являти собою активну речовину фармацевтичної композиції, що має антибактеріальну і антивірусну активність. Сполуки формули (I) можуть також застосовуватись у способі лікування бактеріальних і вірусних інфекцій шляхом їх введення пацієнту в ефективній кількості.

Description

Настоящее изобретениє оотносится ок содержащим серу производньм арила, обладающим антибактериальной и антивирусной активностью, в частности к арилтиосоединениям нижепредставленной формуль! (І), их фармацевтически приемлемьм солям и сольватам, фармацевтической -композиции, обладающей антибактериальной и антивирусной активностью, и способу лечения бактериальньх или вирусньїх инфекций.
Известньії содержащие серу производнье арила, обладающие биологической активностью в частности антибактериальной и антивирусной активностью (см. заявку УМО 92/06683, С07С 317/14, АбІК 31/10, 30.04.1992 г.).
Задачей изобретения является расширениє ассортимента арилтиосоединений, обладающих антибактериальной и антивирусной активностью.
Поставленная задача решаеєтся предлагаемькми арилтиосоединениями общей формульі (І) в. в
ЗУ
Х п где
В' и В? независимь! друг от друга и означают водород, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкокси с 1 - б атомами углерода, циклоалкил с З - 6 атомами углерода, гидроксил, циано, фенил(С ВР) т, групль: Не(СААУт, МАЗВУ, МАЗСОВУ, СО28З, СОМАЗАХ, 5(О)тАЗ, Б(О)п МАВ", СОВЗ или вместе означают оксо-группу или метилендиокси, где ВЗ и В" независимь! друг от друга и означают водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкил с З - б атомами углерода, фенил (САЗРЄ) т, где ВЗ и ВУ независимь друг от друга и означают водород, алкил с 1 - б атомами углерода, гидроксил, карбоксил, амино-группу, группу
СОМН» или циано-группу, Неї - циклическое или бициклическое кольцо с 4 - 10 атомами, 1 - 4 из которьх означают кислород, серу или азот, т - 0,1 или 2. (9) о МОН 6 ме. 7 І І
Х-группь , 0-х ,; ТЕЖ или 502М87, где 2 - галоген, замещенньй алкил с 1 - б атомами углерода, группь! Соалкил с 1 - б атомами углерода в алкильной части, циклоалкил (СВ?) с З - б атомами углерода в циклоалкильной части, фенил (САВА) т, где В», В? и т имеют вьішеуказанноє значение, а В" имеет вьішеуказанноє значение,
У - водород или группа 57, если п - 1, или простая связь, если п - 2, причем 7 имеет вьішеуказанное значение, п -1 или 2, причем указанньсе остатки алкила, циклоалкила, фенила и Неї могут бьіть замещень! 1 - З остатками из группьї, включающей галоген, алкил с 1 - б атомами углерода, алкокси с 1 - б атомами углерода, трифторметил, гидроксил, циано, нитро,
МАЗАЯ, МАЗСОВУ, СО2ВУ,
МОН
Ії
МНн-с- Мн, СОМ, 5 З З зра З З , « З(О)тАЗ, РОЗА), Б(О)пМАЗА", СОН, где ВУ, Н4 и т имеют вьішеуказанное значение, и их фармацевтически приемлемьми солями и сольватами.
В первую группу предпочтительньіх арилтиосоединений формульі (І) входят соединения, у которьх Х
Ії . означаєт группу формуль! то- МАХ , где В" имеєт вьиішеуказанноє значение, 7 означаєт виішеуказанное значение, в частности фенил (СНВ?АВХУ)» где т означаєт 0, М означаєт группу -57, где 7 имеет вьішеуказанное значение или связь и означаеєт 1,2.
Представителями первой группьї предпочтительньх арилтиосоединений формуль (І) являются соединения, вьібраннье из группьї, включающей 2,2'-дитио-бис(м-(4-(1,1-диметилотил)фенилібензамиді, 2.2'-дитиобис(М-(З-метилфенил) бензамиді, 2,2'-дитиобис(М-(3-бромфенил)бензамиді, 2,2'-дитиобис(М-І|З,5- бис(трифторметил)фенил|-бензамиді, 2,2'-дитиобис|Мп-(4-хлор-3-(трифторме-тил)фенил|бензамиді, 2,2- дитиобис|М-(3,4-дихлорфенил)бензамиді, 2,2'-дити-обис(Мм-(2,4-дихлорфенил)бензамиді, 2,2'-дитиобис(М-
ІЗ-«трифторметил)фе-нил|бензамиді|, /2,2'-дитиобис|М-(2-метоксифенил)бензамиді|, 2,2'-дитиобис(М-|4- (трифторметил)фенилі| бензамиді, 2,2'дитиобис|М-(4-цианофенил)бензамиді, 2,2'і-дитиобис(Іч-(4- (метилсульфонил)фенилібензамиді, 2,2'-дитиобис|М-(4-йод-фенил) бензамиді, 2,2'-дитиобис|(ІМ-(2- метилфенил)бензамиді, 2,2'-дитиобис(|М-(2-зтилфенил)бензамиді, 2,2'-дитиобис|(|ІМ-(2- хлорфенил)бензамиді, 2,2'і-дити-обис(|М-(2-(1-метилотил)фенилі|бензамиді, 2,2'-дитиобис(Іч-(3- йодфенил)бенз-амиді, 4,4|-(дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)бисбензойную кислоту), 2,2'-дитиобис(2,1 -фениленкарбонилимино)бисбензойную кислоту, (4-(2-(2-(4-кар-боксиметилфенилкарбамоил)- фенилдисульфанил|-бензоиламино)-фенил)-ук-сусную кислоту, дигидрохлорид /2,2'-дитиобис(|М-(4- аминофенил)бензамида|, 2,2'-дитиобис(М-(4--аминокарбонил)/фенилі|бензамиді, 4,4'-дитиобис(2-фенилен- карбонилиминометилен)бисбензойную кислоту, ІА-(АУА)) 2.2'-дитиобис(|М-(2-гидрокси-1 - фенилотил)бензамиді.
Во вторую группу предпочтительньїх арилтиосоединений формульї (І) входят соединения, у которьх Х о
Ії 4 -- М 72 4 означаєт группу , где В" имеет указанное в п.1 значение, а 2 - группу формуль! її
З с-м где ВЗ и В'имеют указанньєв в п. 1 значения.
Представителями второй группьї предпочтительньїх соединений формуль! (І) являются соединения, представляющие собой СлЛОЖНЬЙ бис-1,1-диметилотило-вьй зфир М,М-Ідитиобисі2,1- фениленкарбонилимино)|-4,1-фениленкарбонил-имино|бис-1 -аланина, І5-(АУАЙ)ІІ-2-І14-(2-(2-І4-(1- карбоксизтилкарбамойил)-фенилкарбамоил|-фенилдисульфанил)-бензоиламино)-бензоиламино|-пропионо- вую кислоту.
В третью группу предпочтительньїх арилтиосоединений формульі (І) входят соединения, у которьїх Х о
Ії 4 означаєт группу то мех ; где В" имеет указанноє в п.1 значениє, а 7 - фенил (СВУАЄ)т, где В? и Ве имеют указанное в п.1 значение или ал кил с 1 - б атомами углерода, незамещенньйй или замещенньй гидроксилом или группой МАЗВ"У, где ВЗ и В" имеют указанное в п.1 значение.
В качестве представителя третьей группьї предпочтительньїх арлтиосоединений формуль! (І) можно назвать ІЗ-(А"АМІ-2,2'-дитиобис(|М-|1-(«гидроксиметил)-3-метилбутилі|-бензамиді, 2,2'-дитиобис(М-2- (диметиламино)зтилбензамиді.
В четвертую группу предпочтительньїх арилтиосоединений формуль! (І) входят соединения, у которьх в)
Ії 4 -- М 4
Х означаєт группу , где А" имеет вьішеуказанное значение, а 2 - группу формуль! п шт где ВУ, В», Ве и п имеют вьішеуказанньсе значения.
В качестве представителя четвертой группьї предпочтительньїх арлтиосоедине-ний формуль! (І) можно назвать СслоЖжнНЬьЙй дизтиловьІй зфир І4-(2--2--4-(дизток-сифосфорилметил)-фенилкарбамоилі- фенилдусульфанил)-бензоиламино)-бензил|-фосфоновой кислоть!.
В пятую группу предпочтительньїх арилтиосоединений формульі (І) входят соединения, у которьїх Х ге)
Ії 4 -- М 4 означаєт группу з; где В" имеет вьішеуказанное значение, а 2 - группу СОалкил с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части. В качестве представителя пятой группьї предпочтительньїх арлтиосоединений формули! (І) можно назвать 2,2'-дитиобис(М-ацетил-М-метил)бензамид,
В шестую группу предпочтительньїх арилтиосоединений формуль! (І) входят соединения, у которьїх Х означаєт группу 5О2МВ77, где В" и 7 имеют вьішеуказаннье значения, в частности представляют собой соединения общей формульі в. в' в: в 5-5 0-50 о-550 (А) ою 2 2 где В", В, В" и 7 имеют вьиішеуказанньсе значения.
Представителями шестой группьі предпочтительньх арлтиосоединений формуль (І) являются соединения, представляющие собой 2,2'-дитиобис(М-(4--ами-носульфонил)фенилі|-бензолсульфонамид, 2.2'-дитиобис|М-(4-нитрофенил)|-бензолсульфонамид, 2,2'-дитиобис(М-(4-метоксифенил)|- бензолсульфонамид, 2,2'-дитиобис|5-хлор|-бензолсульфонамид.
В седьмую группу предпочтительньїх арилтиосоединений формульі (І) входят соединения, у которьх Х (6)
Ії означаєт группу т з їде 7 имеет вьшеуказанное значение, в частности представляют собой соединения общей формуль Б в в в: в" 3-5 Б он ге 7 7 где В", В? и 7 имеют вьиішеуказанноє значение
В качестве представителя седьмой группь! предпочтительньїх арлтиосоедине-ний формуль! (І) можно назвать (2-(2-бензоилфенилдисульфанил)-фенил|-фенилметанон.
В восьмую группу предпочтительньїх арилтиосоединений формульі (І) входят соединения, у которьх Х
МОН
Ії означаєт группу тб л їде 7 имеет вьішеуказанное значение, в частности представляют собой соединения общей формуль В в В во в? 5-8 (В)
СУМоН с-Ммон 7 2 где В", В? и 7 имеют вьішеуказанноє значение.
В девятую группу предпочтительньїх арилтиосоединений формульі (І) входят, соединения у которьх У - группа -57, где 7 имеет вьішеуказанное значение, в частности представляют собой соединения общей формуль Г в! в: 5З-8-2 (7 ото
Є
7 где В", В, ВА и 7 имеют вьішеуказаннье значения.
В десятую группу предпочтительньїх арилтиосоединений формуль! (І) входят соединения у которьх Х в)
Ії у означаєт группу то- МАХ ; где В? имеет виішеуказанное значение, а 7 - алкил с 1 - б атомами углерода,
МОН
Ії замещенньй остатками МНн-с- МН, и СО2ВУ, где В имеет указанное в п.1 значение.
В качестве представителя десятой группьї предпочтительньїх арлтиосоедине-ний формуль! (І) можно назвать сложньй бис(1,1-диметилотиловьй) зфир М-М'-Ідитиобис(2,1 -фениленкарбонил)бис-і -аргининаї| и
М-М'-І(дитиобис(2,1 -фени-ленкарбонил)бис-Ї -аргинин.
В одиннадцатую группу предпочтительньсх арилтиосоединений формуль! (І) входят соединения у о
Ії 4 --- МК которьїх Х означаєт группу ; где В" имеет вьішеуказанное значение, а 7 - циклоалкил(СВУ ВУ) п с
З - 6 атомами углерода в циклоалкильной части, причем циклоалкил может бьіть замещен.
В качестве представителя одиннадцатой группьї предпочтительньїх арлтиосое-инений формуль! (1) можно назвать 2,2--дитиобис(М-циклопропилбензамид) и 4 4 -Ідитиобис(2,1- фениленкарбонилиминометилен)|бистрансциклогексанкар-боновую кислоту.
В двенадцатую группу предпочтительньїх арилтиосоединений формуль! (І) входят соединения, представляющие собой соединения общей формуль! (Іа) в в!
У (Па) шу гай п где
В' и В? независимь! друг от друга и означают водород, галоген, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксил, алкокси с 1 - б атомами углерода, карбоксил, алкоксикарбонил с 1 - б атомами углерода в алкоксильной части, группу МАЗВ"У, где ВЗ и В" независимь! друг от друга и означают водород или алкил с 1 - б атомами углерода,
ХУ - водород, если п - 1, или простая связь, если п - 2, 2 - алкил с 1 - б атомами углерода, циклоалкил с З - б атомами углерода, незамещеннье или замещеннье 1 или 2 остатками из группьї, включающей гидроксил, галоген, нитро, остаток МВЗВ" и карбоксил, где ВЗ и В? имеют вьішеуказанньсе значения, или остаток формуль! (9) о з где ВЗ и В' имеют вьішеуказаннькюе значения по - 1 или 2, и фармацевтически приемлемньге соли и сольвать!.
В качестве представителя двенадцатой группьї предпочтительньїх арлтиосое-динений формуль! (І) можно назвать 2-((2-(2-(1-карбокси-2-метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил|-бензоил|ами-но|-3- метилпентановую кислоту, сложньй трет.-бутиловьйй зфир (8-(8".А8")|-2-(2-(2-(1-трет.-бутоксикарбонил-2- метилбутилкарбамойил)-6-фторфе-нилдисульфанил|-3-фторбензоиламино|-3-метилпентановой КИсЛлОТЬ, сложньй трет.-бутиловьій зфир (5-(А8",А8)1-2-(2-(2-(1-трет.-бутоксикарбонил-З-метилбутилкарбамоил)-5- фторфенилдисульфанил|-4-фторбензоиламино|-4-метилпентановой кислотьі, сложньй трет.-бути-ловьй зфир І3-(АА)І-2-І2-І2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутил-карбамойил)-4-фторфенилдисульфанилі|-5- фторбензоиламино|-4-метил-пентановой кислоть!, сложньй трет.-бутиловьій зфир (5-(А87.А)1-2-(2--2-(1- трет.-бутилкарбонил-3-метилбутилкарбамойл)-6-метоксифенилди-сульфанил|-З-метоксибен-зоиламино|-4- метилпентановой кислотьі, сложньій трет.-бутиловьій зфир (5-(87,8)|-2-(2-(2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамойл)-5-меток-сифенилдисульфанил|-4-метоксибензоиламино|-4-метилпентановой
КИСлОТЬ, СлЛОЖНЬй трет.-бутило-вьй зфир І5-(А7.АЙ)І-2-(2-(2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамойл)-4-метоксифенилдисульфанил|-5-метоксибензоилами-но|-4-метилпентановой
КИСлОТЬ, СлЛОЖНЬй трет.-бутиловьй зфир ІЗ-(АМАМ)І-2-12-І(2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамойил)-6-метилфенилдисуль-фанил|-З-метилбензоиламино|-4-метилпентановой /кислоть, сложньй трет.-бутиловьій зфир (5-(А88)|-2-І(2--2-(1 -трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкар-бамоил)-5- метилфенилдисульфанил|-4-метилбензоиламино|-4-метилпента-новой кислоть!, сложньій трет.-бутиловьй зфир І5-(АМА)1-2-І(2-(2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамойл)-3-метилфенилдисульфанилі|-6- метилбен-зоиламино|-4-метилпентановой кислоть!, сложньй ди-трет.-бутиловьій зфир (5-(8",А))-(2-(2-(1,2- бис-трет.-бутоксикарбонилотилкарбамоил)-фенилди-сульфанил|-бензоиламино)-янтарной КИСсЛлОТЬ, сложньй ди-трет.-бутиловьй зфир (5-(А8",А8)) -2-(2-(2-(1,3-бис-трет.-бутоксикарбонилпропилкарбамоил)-фе- нилдисульфанил|-бензоиламино)-глютаровой кислоть!, сложньій ди-трет.-бутиловьій зфир (5-(8",А")|-2-(2- (2-(1,4-бис-трет.-бутоксикарбонилбутилкарбамоийил) -фенилдисульфанил|-бензоиламино)-адипиновой кислотьІ, сложНньЬй трет.-бути-ловьій зфир // І5-(87А87)1-(2-2-(трет.-бутоксикарбонилфенилметил)- карбамоил|-фенилдисульфанил)-бензоиламино)-фенилуксусной КИСЛлОТЬ, ен бисФ(О-(1,1- диметилозтил)|бис(1,1-диметилзтиловьй)| зфир М,М'-ІДитиобис(2,1-фени-ленкарбонил)|бис-1-серина, сложньй трет.-бутиловьій зфир ЦІ -2-(2-2-(1-трет.-бутоксикарбонил-З-метилбутил)-метилкарбамоилі- фенилдисульфанил)-бензоил)-метиламино|-4-метиллентановой кислотьІ, сложньй бис (1,1-диметил- зтиловьій) зфир 4,4-Ідитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)|-бисбутановой кислотьІ, сложньій трет.- бутиловьй зфир ІЗ-(АМА2-5-ацетиламино-2-(4-ацетиламино-2-(1-трет.-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамоил)-фенилди-сульфанилІбензоиламино)-4-метилпентановой кислотьІ, сложньй трет.- бутиловьй зфир І5-(АМ.А)|-2-(5-зтиламино-2-|І4-зтиламино-2-(1-трет.-бутоксикар-бонил-2- метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил|-бензоиламино)-З-метил-пентановой кислоть!, /1,1-2-(2-І(2-(1- карбокси-2,2-диметилпропилкарбамойил)-фе-нилдисульфанилі|-бензоиламино)-3,3-диметилмасляную кислоту, 2-(2-(2-42-(1-(1-карбоксизтилкарбамойл)-3-метилбутилкарбамоил|-фенилдисульфанил)- бензоиламино)-4-метилпентаноиламино|-пропионовую кислоту, ІЗ-(АМАМ)І-2-(2-(2-(1-карбокси-2- метилбутилкарбамойил)-6-фторфенилдисульфанил|-3З-фтор-бензоиламино)-З3-метилпентановую кислоту, (5- (ААЛ2-(2-(2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамойл)-5-фторфенилдисульфанил|-4-фторбензоиламино)-4- метилпентановую кислоту, ІЗ-(АМВИ)І-2-(2-(2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамоил)-4- фторфенилдисульфанил|-5-фторбензоиламино)-4-метилпентановую кислоту, І5-(8",А")|-((2-карбамоил)-6- метоксифенилдисульфанил|-З-метокси-бензоиламино)-4-метилпентановую кислоту, ІЗ-(8",А"2-(2-(2-(1- карбокси-3-метилбутилкарбамойл)-5-метоксифенилдисульфанил|-4-метоксибензоилами-но)-4- метилпентановую кислоту, І5-(8М.АМ)І-2-(2-(2-(1-карбокси-3-метилбутил-карбамоил)-4- метоксифенилдисульфанил|-5-метоксибензоиламино)-4-метил-пентановую кислоту, І5-(8",А8")|-2-(2-(2-(1 - карбокси-3-метилбутилкарбамойил)-6-метилфенилдисульфанил|-З-метилбензоиламино)-4- метилпентановую кислоту, І5-(8МАМ)І-2-(2-(2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамойл)-5-метилфенилди- сульфанил|-4-метилбензоиламино)-4-метилпентановую кислоту, С-2-2-(2-(1-карбокси-3- метилбутилкарбамойил)-3-метилфенилдисульфанил|-б-метилбензо-иламино)-4-метилпентановую кислоту, 1,1-2-(2-2-((1-карбокси-3-метилбутил)-метилкарбамоил|-фенилдисульфанил)-бензоил)-метиламино|-4- метилпен-тановую кислоту, І5-(АУА2-(5-ацетиламино-2-|4-ацетиламино-2-(1-карбокси-3- метилбутилкарбамоил)-фенилдисульфанил|-бензоиламино)-4-метилпентановую кислоту, М, Мп'-
Ідитиобисі(5-(зтиламино)-2,1-фениленікарбонилі| бис-1-изолейцин, 1,1-2-2-І(2-(1,2- дикарбоксизтилкарбамоил)-фенилдисульфа-нил|-бензоиламино)-янтаруную кислоту, С-2-2-(2-(1,5-
дикарбоксипропилкар-бамоил)-фенилдисульфанилі|-бензоиламино)-глютаровую кислоту, (5-(8".8)|-2-(2-(2- (1,4-дикарбоксибутилкарбамоил)-фенилдисульфанил|-бензоиламино)-адипиновую кислоту, 44-
Ідитиобис(2,1 -фениленкарбонилимино)|бисбутановую кислоту, І5-(8"А)|(2-2-Ккарбоксифенилметил)- карбамоил|-фенилдисуль-фанил)-бензоиламино)-фенилуксусную кислоту, Г5-(А",А")|З-трет.-бутокси-2-(2-(2- (2-трет.-бутокси-1-карбоксизтилкарбамоил)-фенилдисульфанил|-бензоиламино)-пропионовую кислоту, 3,3'-
Ідитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)| биспропионовую кислоту, сложньій бис(1,1-диметилотиловьй) зфир М.М'-бис Ідитиобис (2,1-фениленкарбонил)бис|6-||(1,1-диметилотокси)карбонил|амино|-І - норлейцина||.
Благодаря антибактериальной и антивирусной активности предлагаемье арил-тиосоединения формульї (І) или их фармацевтиечски приемлемьсе соли или сольвать! могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, которая помимо, по меньшей мере, одной фармацевтически приемлемой добавки из группьї, включающей разбавитель, носитель и наполнитель, содержит зффективное количество активного вещества.
Данная фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью является вторьім обьектом изобретения.
Третьим обьектом изобретения является способ лечения бактериальньїх и вирусньїх инфекций путем введения пациенту соединения формульї (І) в зффективном количестве.
Введение соединения формульі (І) можно также осуществлять в комбинации по меньшей мере с одним другим антибактериальньм и антивирусньм средством. По понятием "алкил с 1 - 6 атомами углерода" подразумеваєтся алифатическая группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. Примерь! включают метил, зтил, изобутил, н-пентил и изогексил.
Под понятием алкокси с 1 - б атомами углерода подразумеваются указаннье вьіше алкильньсе группьї, связаннье через атом кислорода, примерами зтих групп являются метоксигруппа, зтоксигруппа, изопропоксигруппа, трет-бутокси-группа и им подобнье. Типичньсе группьї, представляющие циклоалкил с З - б атомами углерода, включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и тому подобньсе группь!.
Типичньїми группами Неї являются остатки формул сяє) ї і С хі ' М ' дО , М Й ; Й 5 Й нн кт, св'яу, (свя
Вже ми ши жоно
З , М , Й , М . . ' ' 9 : (св'яЗ лк - ще чн ЮО. ще 4 и р (о; и тому подобнье группировки. Другими типичньмми Неї-группами являются пиримидин, пиридазин, пиразин, оксазол, пиразол, тиазол и им подобньєе.
Типичнье замещенньюе алкильнье группьі включают, например, хлорметил, З-бромпропил, трифторметил, 4-гидроксигексил, 1-карбокси-2-метилбутил, З-метилтиобутил, 4-метилсульфонилбутил, диметиламинометил, 2,3-дибром-бутил, 2-амино-3З-хлор-4-карбоксибутил, З-ацетамидопропил, 2- ацетилотил, 2-метоксикарбонилотил, 1,1-диацетилпропил и им подобньє.
Предпочтительньмми замещенньіми алкильньми группами являются группьї, имеющие один, два или три заместителя, вьібраннье из таких, как галоген, гидроксигруппа или карбоксильная группа. Такие предпочтительнье группьі включают 1-бром-2-гидроксипропил, 1,1-диметил-З-гидроксипропил, 1-гидрок- симетил-2-фторметил-З-карбоксибутил, 1 -карбокси-2-метилбутил, 1 -карбокси-З-метилбутил, 1,2,3- тригидроксипентил и им подобньє.
Типичнье замещеннье циклоалкильнье группь! включают 2-фторциклопро-пил, 2,2- дибромциклопропил, 2-карбоксициклобутил, 2-аминосульфонилцикло-пентил, 2-амино-3- карбоксициклопентил и З-изопропилсульфинилциклогексил.
Типичнье заместители МАЗА? фенилового остатка в группе фенил-(СВЗВЄ)т включают аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, зтилизогек-силаминогруппу, циклопропиламиногруппу, /М- ацетиламиногруппу, М-метил-М-ацетиламиногруппу, бензиламиногруппу и 3-хлорбензиламиногруппу.
Типичнье заместители МАЗСОВ фенилового остатка в огруппе фенил-(СВЗАВЯ)» включают циклопропилкарбониламиногруппу, М-изобутил-М-циклогексилкарбонил-аминогруппу и им подобньє.
Типичнье групльї СО28З фенилового остатка в группе фенил-«(СВ?ВУ)т включают свободную карбоновую кислоту, когда ВЗ являєтся водородом, и сложнье зфирь, такие, как алкильнье зфирь (алкил с 1 - 6 атомами углерода), бензиловье зфирьі, циклобутиловье зфирь и им подобнье. Амиднье заместители
СОМАЗА? фенилового остатка в группе фенил-(СВ?АЗ)т включают карбоксамид, М-метилкарбоксамид и
М,М-дизтил-карбоксамид. Типичнье замещающие группьі 5(О)тАЗ фенилового остатка в группе фенил- (СВ5ВЄ)т включают метилтиогруппу, зтилсульфинильную группу, циклопропилсульфонильную группу и им подобнье. Сульфонамиднье заместители включают М-метилсульфонамид, М,М-диметилсульфонамид и им подобнье. Типичнье группьї фенил-(-(СВ?ВУ)т замещеннье вьішеупомянутьми замещающими группами, таким образом включают: тн; см но- Й снен,
І сн, і '
Вг Мн, сом :
Го Ї оон
Ко фен фун онес- сенс
МНСОСН, ноос сн,соон оон а б- 0- снени- , Ї
Сом, ас сомн, 5сн, Осн. Бо
Е н,Мсн, сосн, он но 0 но сн- ' и с-сн СЕ
І з з боон снсоон
Типичньсе группь! Неї-(-(СВЗРУ) т - включают: сОоМН соон 2 сі с н - 5 З м-сн-сн, о М-сниУ м-6 ' С / «сно сн, сі (в) не
ЗА М сн, й сн-с- , д нов ? Мо ,
Е бн (9) .
М-сн- М сн,
Не и М / соон мн, виб
Арилтиосоединения формуль! | могут бьть полученьї при использований любого способа из числа синтетических способов, известньхх специалистам в области органической химии. Так, замещенная тиольной группой арилкарбоновая кислота или арилсульфокислота может бьть превращена в дитиобисарилкарбоновую кислоту или дитиобисарилсульфокислоту при реакции с окислителем, таким как перекись водорода или йод. Дитиобисарилкарбоно-внье кислоть! и дитиобисарилсульфокислоть могут бьіть непосредственно подвергнутьь реакции с амином в присутствии реагента, способствующего сочетанию пептидов, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦГК) или /2-зтокси-1-зтоксикарбонил-1,2- дигидрохинолин (ЗЗДХ), обьічно в общем инертном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, чтобьії получить дитиобисарилкарбоксамидьії и дитиобисарилсульфонамидь по изобретению.
Вьішеописаннье реакции иллюстрируются следующей общей схемой:
в! КХ до. в' ві в" В 5Н -окисление, з-58
СООН или СООН или СООН или
З0,н ОН 5О,Н реагентдля сочетания
МВ в. в! в. в?
З-5
СОМ"? или СОМВ'7 или 80,Мв'2 5О,МА 2 где В", В, А, В" и 7 являются такими, как указано вьіше.
Карбоксамидьі и сульфонамидь альтернативно могут бьть полученььй при реакции амина с соответствующим галогенангидридом КИСЛлОТЬ. Дитиобисарилкарбоновье КИСлОТтЬ и дитиобисарилсульфокислотьі легко превращаются в соответствующие галогенангидридьі), например, в хлорангидридьі при реакции с таким хлорирующим агентом, как тионилхлорид или оксалилхлорид.
Хлорангидридьії кислот легко подвергаются превращению в дитиобисарила-мидь в соответствий с изобретением при реакции с амином, например, в соответствий с представленной ниже схемой: в. в! до в? галогенирующий шу
З- 58 агент
СООН или СОН или
ЗО,Н 5О,Н 1 1 1 е в , Ге в! з НМ
В в? з ві в? 5-58 5-8 2 з- На 50,87 Зо,жв2 где В", В, А, В" и 7 являются такими, как указано вьіше.
Реакцию образования амида обьічно осуществляют при взаймодействий двух молярньїх зквивалентов амина 2МНВА" с одним молярньмм зквивалентом дитиобисароилхлорида. Реагенть! обьічно смешивают в общем растворителе, таком как дихлорметан, ацетон, толуол или им подобньюе, и реакция обьічно в основном заканчиваєтся в пределах от двух до шести часов, когда она проводится при температуре от около 0" до 100"С. Слабое основание, как тризтиламин или пиридин, может бьіть добавлено по желанию для удаления кислотьї. Продукт легко вбіделяют при удалений растворителя, и обьічно продукт может бьть при необходимости очищен кристаллизацией или другим похожим способом.
Полученнье таким образом дитиобисариламидь легко могут бьть подвергнутьь превращению в тиоариламидь согласно изобретению при реакции с восстановителем, таким, как 1,4-дитиотреитол, согласно следующей схеме: в. в' в! в в в итиотреитол 3--5 оВилои 5н
Ж, 175» Б.
Ге) МА МА (в) о ме й 7 2
В, во, А и 7 Р б где В", ВУ, и 7 являются такими, как указано вьіше. Реакцию гидролиза обьічно проводят в одном растворителе, таком как зтанол или ацетон, и, как правило, она заканчиваєтся в пределах от 0. 5 часа до 2 часов, когда проводится при температуре примерно от 5" до 50"С. Полученньй тиол легко вьіделяют путем удаления растворителя и кристаллизации продукта.
Альтернативньй способ получения дитиобисариламидов по изобретению состоит из реакции 2- галогенариламида с злементарной серой или моносульфидом натрия в соответствии со схемой в! В. в'
А А Її
Ма,
Сі или Е 0 ---- й зЗ-58 б. , сера Мед 4 17, (в) Ме (в) ме МА (в) 7 72 2
Для реакции характерно проведениє ее в одном растворителе, таком как метанол или зтанол, и обьічно реакция, по существу, заканчиваєется в пределах от одного до двух часов, когда ее проводят при температуре примерно от 25" до 100"С. Дитиобисариламид легко вьіделяют при удаленийий растворителя реакции и кристаллизаци продукта из такого растворителя, как изо-пропиловьй спирт или ему подобного.
Дитиобисарилкетонь и дитиобисарилоксимь! (то есть, формула І, где Х является -С(20)-7 и -С(-МОН)- 7, соответственно) могут бьть получень,, если сначала арилтиол подвергают реакции с сильньм основанием, таким как н-бутиллитий, для получения ортолитиевого производного арилтиола, а затем литиированное промежуточноеє соединениє подвергают реакции с М-алкил-М-алюоксиамидом. Реакция иллюстрируется следующей схемой: в. в. в: п-Вині до зн І віку! зн н 20-М род ж
О-аїку! о 2
Арилтиол, как правило, подвергается реакции с примерно двумя молярньми зквивалентами н- бутиллития обьчно при пониженной температуре от около -407" до 0"С в инертном органическом растворителе, таком как серньій зфир, тетрагидрофуран или гексан. Литиированньїй арилтиол подвергают реакции со М-алкил-М-алкоксиамидом (например, М-метил-М-метокси-бензамидом) для получения замещенного тиольной группой арилкетона. Арилкетон может бьіть подвергнут реакции с гидроксиламином с образованием соответствующего оксима или он может бьть оподвергнут превращению в соответствующий дитиобисарилкетон при реакции с примерно зкви-молярньім количеством дизтилового зфира азодикарбоновой кислотьі /СНзСНгО-С(-0)-М-М-С(-0)-ОСНаСнНз/ обьічно в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Дитиобисарилкетон, соединения формульі
В. | в в: в? зЗ- 3 ред "б, о 7 7 о легко превращаются в соответствующие оксимь при реакции с гидроксил-амином, обьчно в органическом растворителе, таком как зтиловьй спирт и ему подобнье. При желаний могут бьть использовань! такие основания, как пиридин или тризтиламин, в качестве акцепторов кислоть!.
Если в вьішеописанньїх реакциях заместители В' и В? сами по себе реакционноспособнь, например, если В! являєтся гідроксилом, карбоксилом или аминогруппой, заместители могут сами бьіть защищень в соответствии с известньми в зтой области способами для предотвращения нежелательньїх побочньх реакций. Например, реакционноспособнье группьі могут бьть опревращень в соответствующие производнье, что защитит заместитель от нежелательньїх побочньїх реакций, а затем защитная группа может бьть удалена, чтобьї восстановить первоначальньй заместитель. Может бьть применено множество известньїх защитньїх групп. Например, типичнье защитнье группьї для гидроксила включают защитнье группьї, которье могут бьіть присоединень к гидроксигруппе, а затем при необходимости легко удаленьі. Зти группь! охватьвают ацильньюе группьі, такие, как формил и ацетил, а также бензил, триметилсилил и им подобнье. Аминогруппьі также могут нуждаться в защите, и типичнье защитнье группь! для аминогруппьї включают ацильньсе группь, такие, как ацетил, пивалойил и трет-бутоксикарбонил (БОК), и арилалкильнье группьі, такие, как п-нитробензил и им подобнье. Карбоксильнье группь!, как правило, подвергаются превращению в сложнозфирньюе, получают трет-бутиловьій и 0/2,2,2- трихлорзтиловьй зфирь, все такие защитнье группь! могут бьіть при желаний легко удаленьі, например, путем гидролиза в присутствий кислоть, такой как соляная кислота или трифторуксусная кислота. Примерь! многих из зтих типичньїх защитньїх групп можно найти в книге " Защитнье группьї в органическом синтезе",
Т. МУ. Сгеєпе и Р. М/ців, допп Умієу « 5опв, 1991.
Как указано вьіше, одна из предпочтительньх групп соединений включаєет соединения формульі І, где Х является -С(-0)-МВ77 и 7 является алкилом, замещенньім, как минимум, одной карбоксильной группой.
Особо предпочтительньім способом получения таких соединений является реакция дитиобисароилгалогенида с аминокислотой. Типичньми аминокислотами, которье могут бьть использованьі, являются те а-аминокислоть!, которье входят обьічно в состав белков, например, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, серии, треонин, лизин, 4- гидроксилизин, аргинин, аспарагиновая кислота, аспарагин, глутаминовая кислота, глутамин и тому подобньюе. Типичньій синтез изображен ниже:
в: в' 2 в
Кк | сон д2 к нм-с т-я 5
АХ аїк б. о а о ме! 2
С их ак сОоон 2 где В! и В? являются такими, как указано вьіше, и аїК означаєт остаток низшего алкила, которьій может бьіть замещен такими группами, как карбоксильная группа, гидроксигруппа, аминогруппа, карбоксамид и им подобнье. Карбоксильнье группьї оббічно защищают, превращая их в ходе реакции в сложнозфирньє, например, получают соответствующий трет-бутиловьій зфир, бензиловьй зфир и им подобньє, сложнозфирньсе группь! могут бьіть легко подвергнуть! гидролизу по окончании реакции с образованием свободньх кислот.
Несимметричнье соединения формульі І, то есть, соединения формульі в! в: 5Б-8-2
Х могут бьть полученьй при реакции тиола формульй НО-7! с изотиазолоном в соответствии со следующей схемой: в. в!
З. в М-2 ою НАЙ -я о ві 5-8-7 о род (9) їн 7 где В", В, А и 7 являются такими, как указано вьіше, и 7! является одной из групп, обозначенньх 7, но 7 и 7 в вишеуказанном продукте не должнь бьіть одинаковьми группами.
Реакцию изотиазолона и тиола обьчно проводят путем смешивания примерно зквимолярньх количеств реагентов в одном растворителе, таком как метанол, толуол, ксилол и им подобнье, и нагревания реакционной смеси до примерно 30"С - 100"С в течение 8 - 24 часов. Продукт вьіделяют, удаляя растворитель, затем продукт может бьть очищен путем кристаллизации или хроматографии.
Изотиазолонь, используемье в вьішеуказанной реакции, легко могут бьіть получень! при простой реакции дитио-бисариламида согласно изобретению с окисляющим агентом, таким как хлор или бром, или с галогенкарбонилсульфенилгалогенидом, например, в соответствии со следующей схемой: 1
Кк 5 в! в СІ, или Вг, в: З ;
Є-МНа М
Щ .
Го) 2
Некоторье из реакций, описанньїх вьіше, могут приводить к смеси изомеров. К примеру, некоторье соединения содержат один или более асимметрических атомов углерода и сами по себе могут существовать как стерео-химические изомерь. Смеси при желании могут бьть разделеньї с помощью известньїх для специалистов способов на индивидуальнье изомерь, например, при фракционной перегонке, кристаллизации и/ или хроматографии. Альтернативно, конкретнье изомерь могут бьть полученьї при использованиий стереоспецифического синтеза, например, применяя оптически активную а- аминокислоту (например, І -лейцин или І -аспарагиновую кислоту) в реакции с дитиобисароилгалогенидом.
Некоторье из соединений зтого изобретения могут образовьвать соли и сольватьі. Например, соединения, в которьїх В' или В? являєтся аминогруппой, могут взаймодействовать с неорганическими и органическими кислотами с ообразованием солей в результате присоединения кислот. Обьічно используемье типичнье кислотьі включают соляную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, малоновую кислоту, п-толуолсульфокислоту и им подобнье. Соединения с кислотной группой, например, когда 7 содержит свободную карбоксильную группу, могут вступать в реакцию с органическими и неорганическими основаниями с образованием солей. Типичньєе основания включают гидрат окиси натрия, тризтиламин, пиридин, карбонат калия и им подобньє.
Сольватьії обьчно образуются при кристаллизации соединений по изобретению из таких растворителей, как вода, зтиловьїй спирт, изопропиловьй спирт и им подобньєе.
Синтез соединений данного изобретения далее иллюстрируеєется следующими примерами. Примерь не следует интерпретировать как ограничивающие изобретение в каком-то отношений. Исходнье вещества, используемье в примерах, вполне доступньї из коммерческих источников или могут бьіть получень с помощью методик, описанньїх в научной литературе. Например, Веї! Р.. У. Ат. Спет. 5бос., 1942 : 2905. описьіваєт ряд бензамидов, которье могут бьіть использованьі. Способьі, изложеннье М. І. СагптейПпо и др., Еиг. У. Мей. Спет., 1994; 29 : 743-751, обеспечивают получение фторированньїх тиопроизводньх бензойной кислоть!, которье могут бьіть использованьі. Способьі, описаннье 0. Егапсіє Веппей и др.,
Огдапіс Ргер, апа Ргосеа. Іпі., 1974; 6(6): 287-293, дают возможность получить ряд алкокси-тиопроизводньх бензойной кислоть!ї. Способьї, описанньюе Т. Міїаїї и др., П Раптасо Еа. 5с. . 1968: 23:468-476, приводят к алкилтиопроизводньїм бензойной кислоть, которне затем могут бьіть использовань.
Примерь А-С иллюстрируют получениеє промежуточньїх продуктов, а примерь 1 - 150 - получение целевьїх соєдинений формульі (1).
Пример А 2,2'-Дитиобисбензоилхлорид
Смесь 2,2'-дитиобис(бензойной кислоть)) (25г, 81.бммоля) нагревали в З5О0мл тионилхлорида при кипений в течение 18 часов. Полученньійй раствор охлаждали примерно до 30"С и избьток тионилхлорида удаляли в вакууме. Технический твердьй продукт суспендировали в гексане и указанное в названий вещество вьіделяли при фильтрации, вьіход 21.2г. Зто вещество использовали без дальнейшей очистки, т. пл. 150 - 15120;
ЯМР (дейтерохлороформ): а 8.4 (м, 2Н), 7.7 (д, 2Н), 7.5 (м, 2Н), 7.3 - 7.А(м, 2Н).
Пример Б 2,2'-ДитиобисІЗ-фторбензоилхлорид 1
Смесь 2,2'-дитиобисІЗ-фторбензойной кислоть!| (0.4г, 1.Оммоль) и хлористого тионила (1Омл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 0.3г 2,2'-дитиобис|3- фторбензоилхлорида)|. Зто соединение использовалось без дальнейшей очистки.
Пример В 2.2'-ДитиобисІі4-фторбензоилхлориді
Смесь 2,2'-дитиобисІі4-фторбензойной кислоть| (5.0г, 14.бммоля) и хлористого тионила подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 4.1г 2,2'-дитиобис|4- фторбензоилхлорида)|. Зто соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Г 2,2'-ДитиобисІ5-фторбензоилхлориді
Смесь 2,2'-дитиобисІ5-фторбензойной кислоть!| (5.0г, 14.бммоля) и хлористого ионила (40мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 4.9г 2,2'-дитиобис|5- фторбензоилхлорида)|. Зто соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Д 2.2-ДитиобисІЗ-метоксибензоилхлорид
Смесь 2,2'-дитиобисІЗ-метоксибензойной кислоть!| (2.0г, 5.О0ммолей) и хлористого тионила (30 мл) подвергали реакции в соответствий с методикой, описанной в примере А, и получали 1.9г 2,2'-дитиобис|3- метоксибензоилхлорида)|. Зто соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Е 2.2'-ДитиобисІі4-метоксибензоилхлориді|і
Смесь 2,2'-дитиобисі4-метоксибензойной кислоть!| (2.2г, б.бммоля) и хлористого тионила (2О0мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 2.1г 2,2'--дитиобис|4- метоксибензоил-хлорида|. Зто соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Ж 2.2'-ДитиобисІ5-метоксибензоилхлорид 1
Смесь 2,2-дитиобисІ5-метоксибензойной кислоть)| (0.8г, 2.0ммоля) и хлористого тионила (10 мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в пример А, и получали 0.8г 2,2'-дитиобис|5- метоксибензоилхло-рида|. Зто соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример З 2.2-ДитиобисІЗ-метилбензоилхлориді
Смесь 2,2'-дитиобисІЗ-метилбензойной кислоть)| (2.9г, 8.бммоля) и хлористого тионила (40мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 2.6г 2,2'-дитиобис|3- метилбензоилхлорида)|. Зто соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример И 2.2'-ДитиобисІі4-метилбензоилхлорид
Смесь 2,2'-дитиобисІі4-метилбензойной кислоть)| (3.8г, 11.бммоля) и хлористого тионила (5Омл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной примере А, и получали 3.6г 2,2'-дитиобис|4- метилбензоилхлорида)|. Зто соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример К 2,2'-ДитиобисІ5-метилбензоилхлорид
Смесь 2,2'-дитиобисІ5-метилбензойной кислоть)| (0.бг, 1.дммоля) и хлористого тионила (і1Омл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 0.3г 2,2'-дитиобис|5- метилбензоилхло-рида|. Зто соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Л 2,2'-ДитиобисІб-метилбензоилхлорид
Смесь 2,2'-дитиобисІб-метилбензойной кислоть)| (0.бг, 1.дммоля) и хлористого тионила (і1Омл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной примере А, и получали 0.3г 2,2'-дитиобис|б- метилбензоилхло-рида|. Зто соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример М 2.2'-ДитиобисІЗ-пиридинкарбонилхлориді
Смесь 2,2-дитиобисІЗ-пиридинкарбоновой кислоть| (1.5г, 4.8ммоля) и хлористого тионила (20мл) подвергали реакции в соответствии с методикой, описанной в примере А, и получали 1.3г 2,2'-дитиобис|3- пиридинкарбонилхло-рида)|. Зто соединение использовали без дальнейшей очистки.
Пример Н 4-(3-Оксо-3Н-бензо|(д|изотиазол-2-ил)/бензолсульфонамид
Раствор бомл метилового спирта и бомл тетрагидрофурана охлаждали до 0"С и к нему прибавляли по каплям 3.9г (30.Оммолей) хлоркарбонил-сульфенилхлорида. Смесь перемешивали при 0"С в течение 20 минут и обрабатьівали 9.Ог (29.2ммоля) 2-тио-М-(4-сульфамоилфенил)бензамида (см. нижепредставленньй пример 6). Реакционную смесь перемешивали при 0"С в течение получаса, а затем давали температуре подняться до комнатной температурьі в течение 18 часов. Суспезию разбавляли 200мл зфира, перемешивали в течениеє часа и твердьй остаток отделяли при фильтрации. После промьшвания зфиром, осадок сушили в вакууме и получали 7.8г указанного в названий соединения.
Дополнительно получали 2.2г при концентрирований маточньїх растворов и растиранийи остатка с зфиром.
Т. пл. обеих фракций бьіла 283 - 28576.
Пример О
І5-(АЙ.АМ)|-3-Метил-2-(3-оксо-ЗН-бензо|д|изотиазол-2-ил)валериановая кислота
К перемешиваеємой при комнатной температуре суспензии 5.3г (10.Оммолей) 1І5-(А7.А)1-2-(2-(2-(1- карбокси-2-метилбутилкарбамоил)фенилдисульфанилбен-зоиламино|-З-метил-валериановой кислоть! ( приготовленной обьічньм способом по примеру 5) в 200мл дихлорметана прибавляли по каплям 2.4г (15.О0ммолей) жидкого брома. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа, растворитель упаривали в вакууме. Остаток растирали с дихлорметаном, которьій также упаривали в вакууме для удаления избьтка брома. Остаток распределяли между дихлорметаном/ 595 бикарбонатом натрия (200мл каждого). Водньій слой отделяли, промьшвали дихлорметаном и подкисляли до рнН1.5 6.0М соляной кислотой. После зкстрагирования дихлорметаном (2 х 75мл) обьединенньюе органические слой промьівали водой, сушили (сернокисльм магнием), фильтровали и упаривали в вакууме, получали 4.8г соединения, указанного в названии, т. пл. 50 - 5276..
Пример П 2-Меркаптобензофенон
К раствору М,М,М'М'-тетраметилендиамина (4.4г, 0.038моля) и тиофенола (2г, 0.018моля) в циклогексане (40мл) прибавляли по каплям н-бутиллитий (24мл, 0.038моля) при комнатной температуре.
Суспензию перемешивали в атмосфере азота в течение 16 часов, после чего прибавляли по каплям М- метокси-М-метилбензамид (3.3г, 0.019моля). После перемешивания в течение 20 минут реакционную смесь прибавляли к холодной разбавленной водой соляной кислоте (1н.). Продукт разделяли между зтилацетатом и кислотньмм раствором. Слои разделяли и органический слой промьвали соляньм раствором, сушили (сернокисльм натрием), фильтровали и фильтрат подвергали концентрированию в вакууме. Полученную жидкость подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле (75905 гексан/ 2590 зтилацетат), получали 2.3г указанного в названий соединения в виде вязкой желтой жидкости. ЯМР (дейтерохлороформ): а 7.8 - 7.2 (м, 9Н), 4.2 (с, 1Н) м.д.
Пример Р 2-Меркапто-5-хлорбензолсульфонамид
К 34.0г (0.15моля) 2,5-дихлорбензолсульфонамида в 200мл диметилформамида прибавляли 16.О0г (0.28моля) кислого сернистого натрия. Смесь подвергали кипячению в течение 18 часов, затем охлаждали, концентрировали и твердьйй остаток отфильтровьвали. Отфильтрованньй твердьй остаток растворяли в горячей воде, доводили рН до 4.0 и осадок отфильтровьшвали. После вьісушивания продукта получали 10.1г указанного в названий вещества, т. пл. 142 - 14476.
Пример С 2-Хлор-5-нитробензамид
Смесь 2-хлор-5-нитробензойной кислоть! (15.0г, 74.0ммоля) в 200мл дихлорметана подвергали реакции при 247"С с хлорангидридом щавелевой кислоть! (16б.2мл, 186.0ммолей) и каталитическим количеством диметилформа-мида. Через З часа растворитель удаляли в вакууме, а остаток заново растворяли в 200мл свежего дихлорметана. Раствор охлаждали до 0"С и в раствор барботировали аммиак в течение 5 минут, после чего продукт осаждался из раствора. Продукт отфильтровьшали и получали 6.8г 2-хлор-5- нитробензамида, т. пл. 174 - 17570;
ЯМР (дейтерированньй диметилсульфоксид): а 8.2 (м, 2Н), 8.2 (с, 1Н), 7.8 - 7.9(м, 2Н).
Пример 1 2.2'-ДитиобисІ4-сульфамоилбензанилид| (Общий метод)
Раствор 2,2'і-дитиобисбензоилхлорида (5.0г, 14.0ммолей) в ЗХОмл дихлорметана прибавляли по каплям к раствору 4-(аминосульфонил)-анилина (6.2г, З3б.Оммолей) в 125мл пиридина, охлажденного до 0"с.
Смесь перемешивали 18 часов при 0"С и образовавшийся твердьій осадок удаляли при фильтрации, промьівали їн. соляной кислотой, водой, сушили в вакууме, получали 7,бг технического продукта. Зтот технический продукт (6.5г) суспендировали в БОмл диметилформамида/ бОмл озтилового спирта, фильтровали и осаждали из отфильтрованного раствора при прибавлений 1Омл 495 водного раствора бикарбоната натрия. Продукт отфильтровьввали, промьтвали зтиловьім спиртом и водой, получали 4.Зг указанного в названий соединения, т. пл. 311 - 31270;
ЯМР (дейтерированньій диметилсульфоксид): а 10.9 (с, 2Н), 7.7 - 8.0 (м, 12Н), 7.5 (м, 2Н), 7.А(м, 2Н), 7.3 (с, 4Н).

Claims (47)

1. Арилтиосоединения общей формуль (І)
В. е2 З Х а где В/ и Е" независимо друг от друга означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, гидроксил, циано, фенил(СЕ ВО, группьї Нек(«СЕТЕО)т, МЕЛЕ", МЕСОВУ, СО», СОМ", (Оп, (О)шМ ВВ", СОВ- или вместе означают оксогруппу или метилендиокси, гдеКВ' и В" независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, фенил(СЕ"В) т, В" и ВЕ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, карбоксил, аминогруппу, группу СОМН» или цианогруппу, Неї - циклическое или бициклическое кольцо с 4-10 атомами, 1- 4 из которьїх означают кислород, серу или азот, т - 0, І или 2, Х - группа -С(0О)-МЕ/7., -С(0)-7,, -««-МОН)-7, или 502МЕ 7, где В" имеет вьішеуказанноє значение, где 7, - галоген, замещенньй алкил с 1-6 атомами углерода, СОалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, циклоалкил(СЕ"КО п с 3-6 атомами углерода в циклоалкильной части, фенил(СВ" В) т, где В", КЕ" и т имеют вьішеуказанноєе значение, У - водород или группа 57, если п - 1, или простая связь, если п - 2, причем 7 имеет вьішеуказанное значение, п-1 или 2, причем указанннєе остатки алкила, циклоалкила, фенила и Неї могут бьіть замещень 1 -3 остатками из группьі, включающей галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, трифторметил, гидроксил, циано, нитро, МЕ7В7, МЕРСОВ", СО», -МН- С(І-МН)-МН», СОМЕРВ", 5(О)тВ7, РОХВ)з, 5(О)пчВВ", СОКУ, где В", В" и т имеют вьішеуказанное значение, и их фармацевтически приемлемніе соли и сольвать.
2. Арилтиосоединения по п.1, где Х означает группу формуль -С(0)-МВ7, где В и 7, имеют указаннніє в п. І значения.
3. Арилтиосоединения по п.2, где У означаєт группу -57, где 7 имеет указанное в п.1 значение, ап - 1.
4, Арилтиосоединения по п.2, где 7, означает фенил(СВ"ВО)т, где В и В" имеют указанньє в п.1 значения, а фенильньй остаток может бьть замещен.
5. Арилтиосоединения по п.4, где т означаєт 0.
6. Арилтиосоединения по п.5, где У означаєт связь, а п - 2.
7. Арилтиосоединения по п.6, внібраннньєе из группьі, включающей 2,2-дитиобис| М-(4-(1,1-диметилзтил)фенил |бензамиді, 2,2-дитиобис| М-(3-метилфенил)бензамиді, 2,2-дитиобис| М-(3-бромфенил)бензамид|, 2,2'-дитиобис|М-ІЗ,5-бис(трифторметил)фенил |бензамиді, 2,2'-дитиобис| М-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил |Сензамид|, 2,2-дитиобис| х-(3,4-дихлорфенил)бензамиді, 2,2-дитиобис| х-(2,4-дихлорфенил)бензамиді,
2,2.-дитиобис| М-(3-(трифторметил)фенил |бензамид |, 2,2-дитиобис| М-(2-метоксифенил)бензамид |, 2,2'-дитиобис| М-(4-(трифторметил)фенил |бензамид |,
2,2-дитиобис| Мх-(4-цианофенил)бензамиді, 2,2'-дитиобис|М-І(4-(метилсульфонил)фенил |бензамиді|, 2,2'-дитиобис|М-(4-йодфенил)бензамид|, 2,2'-дитиобис|М-(2-метилфенил)бензамиді,
2,2.-дитиобис|М-(2-зтилфенил )бензамид|, 2,2'-дитиобис|М-(2-хлорфенил)бензамиді, 2,2- дитиобис| М-|2-(1-метилотил)фенил |бензамиді, 2,2-дитиобис| М-(3- йодфенил)бензамид|,
4.4-|дитиобис(2, 1-фениленкарбонилимино)бисбензойную кислоту |,
2,2.-дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино)бисбензойную кислоту, (4-12-(2-(4- карбоксиметилфенилкарбамоил)фенилдисульфанил |бензоиламино )фенил)уксусную кислоту, дигидрохлорид 2,2 -дитиобис| М-(4-аминофенил)бензамида |, 2,2-дитиобис| М-(4--аминокарбонил)фенил |бензамид|,
4. 4-дитиобис(2-фениленкарбонилиминометилен)бисбензойную кислоту.
8. Арилтиосоединение по п.4, представляющее собой |К-(КК)|-2,2"-дитиобис| М-(2- гидрокси- 1-фенилзтил)бензамид |.
9. Арилтиосоединения по п.2, где Х означает группу -С(0)-МВ"7, где ВЕ" имеет указанное в п.1 значение, а 7. - группа формуль о - мав! где Е" и Е7 имеют указаннніє в п. І значения.
10. Арилтиосоединения по п.9, представляющие собой сложньй бис- 1, І|-диметилзтиловьйй зфир М.М-|дитиобис|2,1-фениленкарбонилимино |-4,1-фениленкарбонилимино |бис-1І - аланина, 15-(0К5К)|-2-І4-(2-12-І4-(1- карбоксизтилкарбамоил)фенилкарбамойл |ренилдисульфанил | бензоиламино)бензо- иламино|пропионовую кислоту.
11. Арилтиосоеєдинения по п.2, где Х означаєт группу -С(0О)-МЕ"7, где КЕ" имеет указанноє в п.1 значение, а 7, - фенил(СЕ"ВО) т, где В" и ВЕ? имеют указанноєе в п.1 значение.
12. Арилтиосоеєдинения по п.2, где Х означаєт группу -С(0)-МЕ"7, где КЕ" имеет указанноє в п.1 значение, а 7. - алкил с 1-6 атомами углерода, замещенньй гидроксилом или группой МАЕ", где Е" и ВЕ" имеют указанноєе в п.1 значение.
13. Арилтиосоединения по п.12, представляющие собой | 5-(КК)|-2,2"-дитиобис| М-|1- (гидроксиметил)-3-метилбутил |бензамид|, 2,2-дитиобис| М-2- (диметиламино)зтилбензамид|.
14. Арилтиосоединения по п.2, где Х означаєт группу -С(О)-МВ7, где В" имеет указанное в п. 1 значение, а 7, - группа формуль вові сн где ВУ, ВЕ, ВЗ и т имеют указаннніє в п. І значения.
15. Арилтиосоединениеє по п. 14, представляющее собой сложньй дизтиловьй зфир |4-(2- 12-(А4-(дизтоксифосфорилметил)фенилкарбамойл |фенилдисульфанил | - бензоиламино)бензил |фосфоновой кислоть.
16. Арилтиосоеєдинения по п.2, где Х означаєт группу -С(0)-МЕ"7, где КЕ" имеет указанноє в п.1 значение, а 7, - группа СОалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части.
17. Арилтиосоединениеє по п. 16, представляющее собой 2,2-дитиобис(М-ацетил-М-
З метил)бензамид.
18. Арилтиосоединения по п. 1, где Х означаєт группу 5Х02МВ.7, где В" и 7, имеют указаннніє в п. І значения.
19. Арилтиосоединения по п. 18, представляющие собой соединение общей формуль А в" в в2 в? зЗ-5 0о-5-50 0-55: (у І ща І в! А 7 7 (А) где В. В", В и 7, имеют указаннніє в п. І значения.
20. Арилтиосоединения по п. 19, представляющие собой 2,2'-дитиобис| М-|4- (аминосульфонил)фенил | |бензолсульфонамид, 2,2 -дитиобис| М-(4-нитрофенилі) |- бензолсульфонамид, 2,2-дитиобис| М-(4-метоксифенил) |бензолсульфонамид, 2,2/- дитиобис|5-хлор |бензолсульфонамид.
21. Арилтиосоединения по п.1, где Х означает группу -С(О)-7, где 7 имеет указанное в п.1 значение.
22. Арилтиосоединения по п. 21, представляющие собой соединение общей формуль Б 1 в' Кк ве в? 53-89 фото 7 7
(Б). где Е, Е7 и 7 имеют указанноєе в п. І значение.
23. Арилтиосоединение по п.22, представляющее собой |2-(2- бензоилфенилдисульфанил)фенил |ренилметанон.
2А. Арилтиосоединения по п.1, где Х означаєт группу -С(-МОН)-7, где 7, имеет указанноеє в п. І значение.
25. Арилтиосоединения по п.24, представляющие собой соединение формуль
В. в ве в? 53-89 їх МОН іх МОН 7 7
(В). где Е, Е7 и 7 имеют указанноєе в п. І значение.
26. Арилтиосоединения по п. 1, гдеп - 1, а У - группа -57, где 7, имеет указанноевв п.1 значение.
27. Арилтиосоединения по п. 26, представляющие собой соединение общей формуль Г
Кк Кк 7 й З-95 бо лій 2 (Г) где В. В", В и 7, имеют указаннніє в п. | значения.
28. Арилтиосоединенихя по п.1, где Х означаєт группу -С(О)-МВ/7, где В" имеет указанноє в п.1 значение, а 7, - алкил с 1-6 атомами углерода, замещенньй остатками -МН-С(-МН)- МН» й СО, где Е" имеет указанноєе в п.1 значение.
29. Арилтиосоединения по п. 28, представляющие собой сложньй бис(1,1- диметилотиловьй) зфир М,М'-|дитиобис(2, 1-фениленкарбонил)бис-І -аргинина| и М,М'- Ідитиобис(2, 1-фениленкарбонил)бис-І -аргинин.
30. Арилтиосоеєдинения по п.1, где Х означает группу -С(О)-МЕ77, где В" имеет указанноє в п. 1 значение, а 7; - циклоалкил(СВ"ВО) т с 3-6 атомами углерода в циклоалкильной части, причем циклоалкил может бьть замещен.
31. Арилтиосоединения по п.30, представляющие собой 2,2-дитиобис(М- циклопропилбензамид) и 4.4"-|дитиобис(2, 1- фениленкарбонилиминометилен) |бистрансциклогексанкарбоновую кислоту.
32. Арилтиосоединения по п.1, представляющие собой соединения общей формуль (14) 1 Кк 2 Кк З-У То Мав" 2 п 5 где 12 К и К" независимо друг от друга означают водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, алкокси с 1-6 атомами углерода, карбоксил, алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, группу МЕ"В", где В" и В" независимо друг от друга означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, У - водород, если п - 1, или простая связь, если п -2, 7, - алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, незамещенньє или замещение 1 или 2 остатками из группьі, включающей гидроксил, галоген, нитро, остаток МВВ и карбоксил, где КЕ" и ВЕ" имеют вьішеуказанннієе значения, 7, - остаток І)
Й. за нн І) 5 где Е" и ВЕ" имеют вьішеуказаннніє значения, п - 1 или 2, и фармацевтически приємлемнге соли и сольватьї.
33. Арилтиосоединения по п.32, где ВЕ" означает водород.
34. Арилтиосоединения по п.32, где п - 1, а У означает водород.
35. Арилтиосоединения по п.32, где В! означает группу МВВ", где Е" и КЕ" имеют указанноєе в п.32 значение.
36. Арилтиосоединения по п.32, где п - 2, а У - простая связь.
37. Арилтиосоединения по п.36, где 7; означаєет алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенньй или замещенньй по крайней мере одной карбоксильной группой.
38. Арилтиосоединения по п.37, представляющие собой 2-ЦАІ|2-(1-карбокси-2-метилбутилкарбамоил)фенилдисульфанил |бензоил |амино |-3- метилпентановую кислоту, сложньйЙ трет-бутиловьй зфир |(5-(КК)|-2-(2-(2-(1-трет-бутоксикарбонил-2- метилбутилкарбамойил)-6-фторфенилдисульфанил |-3-фторбензоиламино |-3- метилпентановой кислотьї, сложньйЙ трет-бутиловьй зфир |(5-(КК)|-2-(2-(2-(1-трет-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамойил)-5-фторфенилдисульфанил |-4-фторбензоиламино |-4- метилпентановой кислотьї, сложньй трет-бутиловьй зфир (5-(КК)|-2-(2-412-(1-трет-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамойил)-4-фторфенилдисульфанил |-5-фторбензоиламино |-4- метилпентановой кислотьї, сложньйЙ трет-бутиловьй зфир |(5-(КК)|-2-(2-(2-(1-трет-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамоийл)-б-метоксифенилдисульфанил |-3-метоксибензоиламино |-4- метилпентановой кислотьї, сложньйЙ трет-бутиловьй зфир |(5-(КК)|-2-(2-(2-(1-трет-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамоийл)-5-метоксифенилдисульфанил |-4-метоксибензоиламино |-4- метилпентановой кислотьї, сложньй трет-бутиловьй зфир (5-(КК)|-2-І(2-(2-1 1-трет-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамойл)-4-метоксифенилдисульфанил |-5-метоксибензоиламино |-4- метилпентановой кислотьї, сложньйЙ трет-бутиловьй зфир |(5-(КК)|-2-(2-(2-(1-трет-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамойл)-б-метилфенилдисульфанил |-3-метилбензоиламино |-4- метилпентановой кислотьї, сложньйЙ трет-бутиловьй зфир |(5-(КК)|-2-(2-(2-(1-трет-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамоийил)-5-метилфенилдисульфанил |-4-метилбензоиламино |-4- метилпентановой кислотьї, сложньйЙ трет-бутиловьй зфир |(5-(КК)|-2-(2-(2-(1-трет-бутоксикарбонил-3- метилбутилкарбамойл)-3-метилфенилдисульфанил |-б-метилбензоиламино |-4- метилпентановой кислотьї, сложньй дитрет-бутиловьй зфир (5-(КК)|-12-(2-(1,2-бис-трет- бутоксикарбонилотилкарбамойил)-фенилдисульфанил |бензоиламино з янтарной кислотьї, сложньІй дитрет-бутиловьй зфир |(5-(КК)|-2-12-(2-(1,3-бис-трет- бутоксикарбонилпропилкарбамоил)фенилдисульфанил |-бензоиламино ) глутаровой КИСЛОТЬ, сложньІй дитрет-бутиловьй зфир |(5-(КК)|-2-12-(2-(1,4-бис-трет- бутоксикарбонилбоутилкарбамоил)фенилдисульфанил |бензоиламино )- адипиновой КИСЛОТЬ, сложньй трет-бутиловьй зфир |К-(КК)1-(2-12-|(трет- бутоксикарбонилфенилметил)карбамойл |ренилдисульфанил )бензоиламино)фенил- уксусной кислотьї, сложньй бис(О-(011,1-диметилзтил)|бис(1,1-диметилзтиловьй) | зфир М.М'-|дитиобис(2, 1- фениленкарбонил) |бис-І -серина, сложньй трет-бутиловьй зфир 1.1-2- ((2-42-((1-трет-бутоксикарбонил-3- метилбутил)метилкарбамойил |фенилдисульфанил ) -бензоил)метиламино |-4- метилпентановой кислотьї,
сложньйЙ бис(1, І-диметилзтиловьйй) зфир 4,4'-|дитиобис(2, 1- фениленкарбонилимино) |бисбутановой кислоть, сложньйЙ трет-бутиловьй зфир |(5-(КК)|-2-15-ацетиламино-2-|(4-ацетиламино-2-(1-трет- бутоксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)фенилдисульфанил |бензоиламино ) -4- метилпентановой кислотьї, сложньйЙ трет-бутиловьй зфир (5-(КК)|-2-15-зтиламино-2-|4-зтиламино-2-(1-трет- бутоксикарбонил-2-метилбутилкарбамоил)фенилдисульфанил |-бензоиламино )-3- метилпентановой кислотьї, 1/-2-12-І|І2-11-карбокси-2,2- диметилпропилкарбамоил)фенилдисульфанил |бензоиламино |) -3,3-диметилмасляную кислоту, 2-(2-(2-12-(1-(1-карбоксизтилкарбамоийил)-3-метилбутилкарбамоил |- фенилдисульфанил )бензоиламино)-4-метилпентаноиламино | пропионовую кислоту, І5-(0КК)1-2-12-(2-(1-карбокси-2-метилбутилкарбамойл)-6-фторфенилдисульфанил |-3- фторбензоиламино ) -3-метилпентановую кислоту, І5-(0КК)1-2-12-(2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамойл)-5-фторфенилдисульфанил |-4- фторбензоиламино )-4-метилпентановую кислоту, І5-(0КК)1-2-12-(2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамойл)-4-фторфенилдисульфанил |-5- фторбензоийл )-4-метилпентановую кислоту, І5-(0КК)1-2-412-|02-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамойл)-б-метоксифенилдисульфанил |- 3-метоксибензоиламино |) -4-метилпентановую кислоту, І5-(0КК)1-2-412-І|І2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамойл)-5-метоксифенилдисульфанил |- 4 метоксибензоиламино )-4-метилпентановую кислоту, І5-(0КК)1-2-412-І|І2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамойл )-4-метоксифенилдисульфанил |- 5-метоксибензоиламино |) -4-метилпентановую кислоту, І5-0КК)1-2-412-(І2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамойл )-б-метилфенилдисульфанил |-3- метилбензоиламино )-4-метилпентановую кислоту, І5-(0КК)1-2-412-(2-4 1-карбокси-3-метилбутилкарбамойл )-5-метилфенилдисульфанил |-4- метилбензоиламино )-4-метилпентановую кислоту, 1-2-(2-(2-(1-карбокси-3-метилбутилкарбамойл)-3-метилфенилдисульфанил |-6- метилбензоиламино )-4-метилпентановую кислоту, 1А-2-(0-12-((01-карбокси-3- метилбутил)метилкарбамоийил |фенилдисульфанил )бензоил )метиламино |-4- метилпентановую кислоту, І5-(КК)|-2-15-ацетиламино-2-І4-ацетиламино-2-(1-карбокси-3- метилбутилкарбамоил)фенилдисульфанил |-бензоиламино )-4-метилпентановую кислоту,
М.М -|дитиобис| | 5-(зтиламино)-2,1-фенилен |карбонил | |бис-І -изолейцин, 1/-2-12-І(І2-(1,2-дикарбоксизтилкарбамоил)фенилдисульфанил |бензоиламино і янтарную кислоту, 1А2-42-І(І2-(1,3-дикарбоксипропилкарбамойил)фенилдисульфанил |бензоиламино | - глутаровую кислоту, І5-(0КК)1-2-412-(2-(1,4-дикарбоксибутилкарбамоийл)- фенилдисульфанил |бензоиламино їадипиновую кислоту,
4.4-|дитиобис(2,1-фениленкарбонилимино) |бисбутановую кислоту, к-кК))(02-12- І(карбоксифенилметил)карбамойл |ренилдисульфанил )бензоиламино)фенилуксусную кислоту, І5-(К Ки) |-З-трет-бутокси-2-12-|2-(2-трет-бутокси- 1-карбоксизтилкарбамоил)- фенилдисульфанил |бензоиламино іпропионовую кислоту, 3,3-|(дитиобис(2, 1-фениленкарбонилимино) |риспропионовую кислоту, сложньйЙ бис(1, І-диметилзтиловьй) зфир М,М'-бис|дитиобис(2, 1-фениленкарбонил)бис| 6-
ЦО, 1-диметилзтокси)карбонил |амино |-І-норлейцина | |.
39. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной и антивирусной активностью, содержащая активноеє вещество и, по меньшей мере, одну фармацевтически приемлемую добавку из группьі, включающей разбавитель, носитель и наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит, по меньшей мере, одно соединение формульньі (І) по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в зффективном количестве.
40. Фармацевтическая композиция по п.39, отличающаяся тем, что содержит соединение, гдеп- 1, а У - водород.
41. Фармацевтическая композиция по п.39, отличающаяся тем, что содержит соединение, где п - 2, а У - простая связь.
42. Фармацевтическая композиция по п.41, отличающаяся тем, что содержит соединение, где Х - группа -С(О)-МВ.7, где ВЕ. и 7, имеют указанноєе в п.1 значение.
43. Фармацевтическая композиция по п. 42, отличающаяся тем, что содержит соединение, где 7, - алкил с 1-6 атомами углерода, замещенньй радикалом СО»В-, где В? имеет указанное в п.1 значение.
44. Фармацевтическая композиция по п.43, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит 2-|(2-(2-(1-карбокси-2- метилбутилкарбамойил)фенилдисульфанил |бензоил|амино |-3-метилвалериановую кислоту.
45. Фармацевтическая композиция по п.43, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит | 5-0) |-2-(2-І(2-(1-карбокси-2- метилбутилкарбамойил)фенилдисульфанил |бензоиламино |-3-метилвалериановую кислоту.
46. Способ лечения бактериальньх или вирусньїх инфекций путем введения пациенту соединения с антибактериальньм или антивирусньм действием, отличающийся тем, что в качестве соединения с антибактериальньм или антивирусньм действием вводят соединение формульі (І) по п. 1, в зффективном количестве.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что соединение формульі (І) по п.1 вводят в комбинации с, по меньшей мере, одним другим антибактериальньм или антивирусньім средством.
UA97020486A 1994-08-05 1995-11-07 Арилтіосполуки, фармацевтична композиція та спосіб лікування бактеріальних або вірусних інфекцій UA52588C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/286,816 US5463122A (en) 1994-08-05 1994-08-05 Arylthio compounds
US08/446,917 US5734081A (en) 1994-08-05 1995-06-01 Arylthio compounds
PCT/US1995/008802 WO1996004242A1 (en) 1994-08-05 1995-07-11 Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA52588C2 true UA52588C2 (uk) 2003-01-15

Family

ID=26964088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97020486A UA52588C2 (uk) 1994-08-05 1995-11-07 Арилтіосполуки, фармацевтична композиція та спосіб лікування бактеріальних або вірусних інфекцій

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5734081A (uk)
EP (1) EP0775110B1 (uk)
JP (1) JPH10504292A (uk)
KR (1) KR20040004371A (uk)
AT (1) ATE305923T1 (uk)
AU (1) AU710806B2 (uk)
BG (1) BG63301B1 (uk)
CA (1) CA2193845A1 (uk)
CZ (1) CZ26297A3 (uk)
DE (1) DE69534502D1 (uk)
FI (1) FI970417A (uk)
HR (1) HRP950429A2 (uk)
HU (1) HUT77653A (uk)
IS (1) IS1806B (uk)
MX (1) MX9700249A (uk)
MY (1) MY113732A (uk)
NO (1) NO308656B1 (uk)
NZ (1) NZ300073A (uk)
OA (1) OA10467A (uk)
PL (1) PL181425B1 (uk)
RO (1) RO119193B1 (uk)
RU (1) RU2156236C2 (uk)
SK (1) SK15497A3 (uk)
SV (1) SV1995000048A (uk)
TW (1) TW313565B (uk)
UA (1) UA52588C2 (uk)
WO (1) WO1996004242A1 (uk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736914B1 (fr) * 1995-07-21 1997-08-22 Adir Nouveaux derives d'acide aminophenylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1083597A (en) * 1995-12-15 1997-07-14 Warner-Lambert Company Method of making (s-(r*,r*))-3-methyl-2-(3-oxo-3h-benzo(d)isothiazol-2-yl)pen tanoic acid and (s-(r*,r*)), l-2-(2-(2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl )benzoyl-amino)-3-methylpentanoic acid
ZA974703B (en) * 1996-05-30 1997-12-30 Bayer Ag Substituted sulfonylamino(thio)carbonyl compounds.
EP0970062A2 (en) 1997-03-13 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties
DE19735120A1 (de) * 1997-08-13 1999-02-18 Peter Hans Prof D Hofschneider Verwendung von Thiolverbindungen zur Inaktivierung von Viren
FR2779430B1 (fr) * 1998-05-25 2001-07-13 Pasteur Institut Dithio-bis-nitrobenzenes substitues et leurs applications
US6706729B1 (en) 1998-06-19 2004-03-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiolesters and uses thereof
AU763729B2 (en) * 1998-06-19 2003-07-31 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Novel thiolesters and uses thereof
UA74781C2 (en) * 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
DK1284722T3 (da) 2000-05-19 2005-09-19 Alcon Inc Sammensætninger indeholdende et benzamiddisulfidderivat til behandling af allergiske sygdomme
MXPA02011480A (es) 2000-05-19 2003-06-06 Alcon Inc Derivados de disulfuro de anilina para tratar enfermedades alergicas.
CN1241912C (zh) 2000-05-19 2006-02-15 爱尔康公司 用于治疗过敏性疾病的二硫化物衍生物
AU2002246786A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-30 Polymer Group Inc. Absorbent articles with odor control
US8163776B2 (en) * 2001-01-10 2012-04-24 Grassetti Family Trust Method of immunomodulation using thione-forming disulfides
AU2002254616B2 (en) * 2001-04-11 2007-09-06 Idenix (Cayman) Limited Phenylindoles for the treatment of HIV
AU2002367173A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compositions
US7101676B2 (en) * 2002-01-11 2006-09-05 Douglas Buechter Methods for identifying compounds which inhibit binding of nucleocapsid 7 protein to HIV-1 RNA
AU2003258145A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-25 Idenix (Cayman) Limited Substituted phenylindoles for the treatment of hiv
BR0316771A (pt) * 2002-12-10 2005-10-25 Virochem Pharma Inc Compostos para o tratamento ou a prevenção de infecções por flavivirus, uso de um composto e composição farmacêutica
CA2510807C (en) 2002-12-19 2011-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of tace
US20050014774A1 (en) * 2003-04-28 2005-01-20 Richard Storer Oxo-pyrimidine compounds
EP1712242B1 (en) * 2003-12-26 2018-05-30 Masatoshi Hagiwara Method of regulating phosphorylation of sr protein and antiviral agents comprising sr protein activity regulator as the active ingredient
SI1799696T1 (sl) 2004-09-17 2009-04-30 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoli kot hiv inhibitorji
US20060185098A1 (en) * 2004-12-03 2006-08-24 Sylvain Kravtchenko Composition for bleaching and simultaneously dyeing keratin fibers, comprising 7-(6'-methylphenylazo)-1-acetamido-3,6-disulfo-8-hydroxynaphthalene
MX2009003410A (es) * 2006-09-29 2009-07-17 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoles enantiomericamente puros como inhibidores de vih.
EP1911451A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications
WO2008056356A2 (en) * 2006-11-07 2008-05-15 Proteologics Ltd. Pyrimidine derivatives as posh and posh-ap inhibitors
WO2008112941A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Board Of Regents The University Of Texas System Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor
BR112012030298A2 (pt) 2010-05-28 2015-09-29 Univ Texas compostos de oligo-banzamida e seu uso
US8835493B2 (en) 2011-11-23 2014-09-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds for use in treating cancers
WO2013078277A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds and their use in treating cancers
EP3365325A1 (en) 2015-10-19 2018-08-29 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. N-hydroxylsulfonamide derivatives as nitroxyl donors
JP6814312B1 (ja) * 2020-02-05 2021-01-13 株式会社タイショーテクノス 抗ウイルス剤及び物品に抗ウイルス性を付与する方法
CN111647034B (zh) * 2020-05-13 2021-05-28 山东大学 2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE724034C (de) * 1938-11-04 1942-08-17 Algemeene Kunstvezel Mij N V Verfahren zum Erzeugen farbiger Glasfasern
US3012039A (en) * 1958-03-14 1961-12-05 Ici Ltd 2-p-chlorobenzyl-1, 2-benzisothiazolone
US3517022A (en) * 1967-10-03 1970-06-23 Rohm & Haas Certain 2-carbamoyl-1,2-benzisothiazolones
US3574858A (en) * 1968-07-09 1971-04-13 Fmc Corp Microbiocide for controlling bacteria in water
US3663616A (en) * 1969-10-13 1972-05-16 Sherwin Williams Co Bis(2-carbamylphenyl)disulfides
US3736280A (en) * 1969-10-13 1973-05-29 Sherwin Williams Co Fungicidal compositions and methods of prohibiting the growth thereof
GB1306493A (en) * 1970-04-27 1973-02-14 Sherwin Williams Co Aromatic sulphenamides the preparation thereof and cyclization thereof
US3661974A (en) * 1970-04-27 1972-05-09 Sherwin Williams Co 2-carbalkoxy-phenyl sulfenamides
US3761489A (en) * 1971-12-20 1973-09-25 Sherwin Williams Co Substituted n-alkyl benzisothiazolinones
US3786150A (en) * 1971-12-27 1974-01-15 Fmc Corp Fungicidal use of certain benz(d)isothiazoles
US3965107A (en) * 1974-07-08 1976-06-22 Rohm And Haas Company Isothiazolopyridinones
GB1532984A (en) * 1975-04-10 1978-11-22 Ici Ltd Method for the control of micro-organisms
DE2602643C2 (de) * 1976-01-24 1984-12-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
GB1560726A (en) * 1976-04-28 1980-02-06 Beecham Group Ltd Isothiazolo-pyridines
DE2967337D1 (en) * 1978-06-16 1985-02-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antithrombotic pharmaceutical preparation containing 2,2'-dithiobis benzamide derivatives and new 2,2'-dithiobis benzamide derivatives
US4479950A (en) * 1982-11-05 1984-10-30 Usv Pharmaceutical Corporation Aroylaminoacid disulfides
DE3411385A1 (de) * 1984-03-28 1985-10-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von o,o'-dithiobenzamiden
US4975367A (en) * 1986-04-04 1990-12-04 Miles Inc. Catalytic test composition intended to produce a range of colors
JPH0477476A (ja) * 1990-07-19 1992-03-11 Sankyo Co Ltd 抗潰瘍剤
NZ240313A (en) * 1990-10-22 1994-04-27 Res Corp Technologies Inc Anti-retrovirus compositions containing aryl and heteroaryl derivatives
PT100914A (pt) * 1991-09-30 1993-10-29 Jess G Thoene Uso de compostos capazes de sofrer uma permuta mista com dissulfureto, com uma ligacao dissulfureto, no tratamento de infeccao por hiv

Also Published As

Publication number Publication date
PL318540A1 (en) 1997-06-23
NO970495L (no) 1997-04-02
EP0775110B1 (en) 2005-10-05
FI970417A0 (fi) 1997-01-31
RO119193B1 (ro) 2004-05-28
HRP950429A2 (en) 1997-04-30
NO970495D0 (no) 1997-02-04
OA10467A (en) 2002-04-05
JPH10504292A (ja) 1998-04-28
SK15497A3 (en) 1998-01-14
NO308656B1 (no) 2000-10-09
AU3008795A (en) 1996-03-04
IS4425A (is) 1997-02-03
KR20040004371A (ko) 2004-01-13
MY113732A (en) 2002-05-31
BG63301B1 (bg) 2001-09-28
PL181425B1 (pl) 2001-07-31
CA2193845A1 (en) 1996-02-15
AU710806B2 (en) 1999-09-30
SV1995000048A (es) 1997-05-27
DE69534502D1 (de) 2006-02-16
FI970417A (fi) 1997-01-31
HUT77653A (hu) 1998-07-28
EP0775110A1 (en) 1997-05-28
TW313565B (uk) 1997-08-21
CZ26297A3 (cs) 1998-06-17
MX9700249A (es) 1997-05-31
RU2156236C2 (ru) 2000-09-20
ATE305923T1 (de) 2005-10-15
WO1996004242A1 (en) 1996-02-15
US5929114A (en) 1999-07-27
IS1806B (is) 2002-03-08
US5668291A (en) 1997-09-16
NZ300073A (en) 1999-07-29
BG101189A (en) 1998-03-31
US5734081A (en) 1998-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA52588C2 (uk) Арилтіосполуки, фармацевтична композиція та спосіб лікування бактеріальних або вірусних інфекцій
ES2245303T3 (es) N-cianometilamidas como inhibidores de proteasa.
EP1506169B1 (de) Verfahren zur herstellung von sulfonsäurediamiden
JP3023422B2 (ja) ヘモグロビンのアロステリック修飾剤
DE69510198T2 (de) Succinyl hydroxamsäure-, n-formyl-n-hydroxy-aminocarbonsäure- und succinsäureamid-derivate und ihre verwendung als metalloprotease-inhibitoren
DE69707865T2 (de) Biphenylsulfonamid matrix metalloproteinase inhibitoren
BRPI0614911A2 (pt) 3-acilaminobenzanilidas inseticidas
WO1996018608A1 (fr) Derives d'aniline a activite inhibant la monoxyde d'azote synthase
JP2000034262A (ja) 安息香酸誘導体の新規製造法
US6828446B2 (en) Aromatic thioether liver X-receptor modulators
GB1577181A (en) Substituted alkyl ethers of phenoxyphenols their preparation and herbicidal compositions containing them
CA2382757A1 (en) Carboxylic acid derivatives and adhesion molecule inhibitors which contain the same as effective ingredients
SU797573A3 (ru) Способ получени -замещенных ами-дОВ -КЕТОКАРбОНОВыХ КиСлОТ
JP3332561B2 (ja) チオアリール化合物の製造方法
Kobayashi Organic Sulfur Compounds. III. The Reactions of Toluenesulfinic Acid with Acyl Chlorides
JPS59130235A (ja) プロピオン酸誘導体のエナンチオマ−及びその製造方法
EP0041256A1 (en) Hexahydroisoindol derivatives, process for producing said compounds and herbicides containing said compounds
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DE60025614T2 (de) Verfahren zur herstellung von n-alkyl-bis(thiazolyl)sulfenimiden
KR20050056999A (ko) 술폰아미드 유도체 및 농원예용 살충제, 및 그 사용방법
KR900006710B1 (ko) 티오카르바메이트 유도체 및 그의 제조방법
Galli et al. 1, 3-Acyl migration in carbonic acid derivatives—synthesis of S-polyhalogenoalkyl N-acyl-N-aryl (alkyl) thiocarbamates
DD298778A5 (de) Cyclopropanoylaminosaeureamid-derivate
SU262726A1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-n-СУЛЬФАМИДО-ФЕНИЛ- ХРОМОН-2-КАРБОНАМИДОВ
JP3799580B2 (ja) Ｎ−置換−ｎ−スルホニルアミド類の製造方法