PL181425B1 - Nowe arylotiozwiazki i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe arylotiozwiazki i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181425B1
PL181425B1 PL95318540A PL31854095A PL181425B1 PL 181425 B1 PL181425 B1 PL 181425B1 PL 95318540 A PL95318540 A PL 95318540A PL 31854095 A PL31854095 A PL 31854095A PL 181425 B1 PL181425 B1 PL 181425B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
dithiobis
acid
mmol
bis
Prior art date
Application number
PL95318540A
Other languages
English (en)
Other versions
PL318540A1 (en
Inventor
John M Domagala
Edward F Elslager
Rocco D Gogliotti
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/286,816 external-priority patent/US5463122A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL318540A1 publication Critical patent/PL318540A1/xx
Publication of PL181425B1 publication Critical patent/PL181425B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cereal-Derived Products (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1 . N owe arylotiozwiazki o w zorze I O O NOH II II II w którym n oznacza 1 lub 2, X oznacza -C-NR4Z, -C-Z, -C-Z, lub S 0 2NR4Z; Y oznacza atom wodoru lub SZ gdy n oznacza 1, a pojedyncze w iazanie gdy n oznacza 2, Z oznacza C 1-C6alkil, C O C 1 C6alkit, C3-C6cykloalkilo-( C R 5R 6 ) m fenylo-{CR5R6)1 B ; R 1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom w odoru, atom chlorowca, C |-C calk il,0 -C [-C 6alkil, N R 3R4 IubN R 3COR4, m oznacza 0,1 lub 2; R 3 1 R 4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, C 1 -C6alkil lub C 3-C6-cykloalkil, R 3 1 R6 nieza leznie oznaczaja atom wodoru, C 1 -C6alkil, hydroksyl lub grupe aminowa, przy czym powyzszy alkil i fenyl m oga ewentualnie byc podstaw ione 1 - 3 grupam i wy- branymi z grupy obejmujacej atom chlorowca, C 1 -C6alkil, C 1-C6alkoksyl, trifluorometyl, hydroksyl, grupe cyjanowa, grupe nitrowa, NH N R3R 4, N R 3COR4, CO 2 R 3, N H -C-N H 2f CO NR3R4, S(O)roR 3, PO 4(R 3) 3, gdzie m , R 3 i R 4 m aja wyzej podane znaczenie; z wyjatkiem przypadku gdy n ozna- cza 2, Y oznacza pojedyncze w iazanie, R 1 i R 2 oznaczaja atom wodoru, a X oznacza grupy o wzorze -C0NH-C6H 4-3 -N 0 2, -CONH-C 6H 4-S-CF 3, -CONH-C6H4-4-CH2COOH, -CONH-C6H4'2-OCH3, -CONH-C 6 H 4 -COOH, -CONH-cyklopropyl, -CONH-C6H 4-3,5-Cl2, -C O N H -C 6H4-2-Cl, -CONH-C6H4-2-CH3, -CONH-C6H4-3-CH 3, -CONH-C6H4-3-CF3 i oraz przypadku gdy jeden z podstawników R 1 i R 2 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupe nitrow a w pozycji 5 pierscienia 1 X oznacza grupe o wzorze -CONH2 lub -S 0 2NH2, i farmaceutycznie dopuszczalne sole i solw aty tych zwiazków. 40 Srodek farmaceutyczny zawierajacy znane nosniki i/Iub substancje pomocnicze oraz substancje czynna, znam ienny tym , ze jako substancje czynna za- wiera zw iazek o wzorze (1), w którym n oznacza 1 lub 2; O O NOH I I 4 I I I I X oznacza -C-NR Z, -C-Z, -C-Z, lub S 0 2N R4Z, Y oznacza atom wodoru lub SZ gdy n oznacza 1, a pojedyncze w iazanie gdy n oznacza 2, Z oznacza Cj-C^alkil, C O C |-C 6alkil,C 3-C6cykloalkilo-( C R 5 R 6)1 n-, fenylo-(CR5 R6)mf R 1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodom , atom chlorowca, C 1 -C6alkil, O -C 1 -C 6 sal- kil, N R3R4 lub N R 3COR4; m oznacza 0,1 lub 2, R3 i R niezaleznie oznaczajaatom wodoru, C 1 -C6alkil lub C3-C6-cykloalkil, R 5 1 R6 niezaleznie o znaczaja atom wodoru, C 1 -C6alkil, hydroksyl lub grupe am inowa; przy czym powyzszy alkil i fenyl m oga ew entualnie byc podstawione 1 - 3 grupam i w ybranym i z grupy obej- mujacej atom chlorowca, C 1-C6alkil, C 1 -C6alkoksyl, trifluorometyl, hydroksyl, grupe cyjanowa, grupe n itro w a ,........................................................................... PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe arylotiozwiązki i środek farmaceutyczny. Tak więc, wynalazek dotyczy arylotiopochodnych, a bardziej szczegółowo, arylotioli i arylodisiarczków. Związki te są użyteczne jako środki przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe. Związki te są szczególnie użyteczne w hamowaniu wzrostu i replikacji retrowirusów, takich jak ludzki wirus braku odporności 1 i 2 (HIV 1 i HIV 2), małpi wirus upośledzenia odporności (SI V), wirus mięsaka Rousa i ludzkie wirusy ludzkiego chłoniaka T-komórkowego 1 i 2 (HTLV 1 i HTLV 2). Związki są użyteczne w leczeniu zakażeń bakteryjnych i zakażeń wirusowych.
Zakażenia bakteryjne przez długi okres leczono skutecznymi środkami, takimi jak chinolony, penicyliny i cefalosporyny. Jednakże coraz większa liczba bakterii stała się opoma na konwencjonalne środki i w związku z tym, potrzebne sąnowe leki do leczenia tych opornych szczepów.
W przeciwieństwie do zakażeń bakteryjnych, choroby wirusowe nie miały szerokiego zakresu dostępnych środków do leczenia. Chociaż wiele zakażeń wirusowych dotykało ludzi przez wiele lat, pewne choroby przyciągają obecnie uwagę z powodu ostrości i ograniczonych dostępnych sposobów leczenia. Śzczególnie ważnym jest zakażenie wirusowe znane jako zespół nabytego upośledzenia odporności (AIDS).
AIDS jest bardzo poważną chorobąna całym świecie. Zakażenia AIDS wzrastają dramatycznie w okresie ostatnich kilku lat. Ocena dotychczasowych przypadków przewiduje w bardzo bliskiej przyszłości dalszy dramatyczny wzrost przypadków. W związku z powyższym, istnieje ogromna potrzeba rozwoju leków i szczepionek do zwalczania AIDS.
Wirus AIDS został najpierw zidentyfikowany w 1993 r. Znany był pod kilkoma nazwami i akronimami. Trzecim znanym wirusem jest wirus ludzkiego chłoniaka T-komórkowego (HTLV ΙΠ) i ma on zdolność do replikacji w komórkach systemu immunologicznego, powodując głęboką destrukcję komórek. Wirus AIDS jest retrowirusem, wirusem, który używa transkryptazy zwrotnej podczas replikacji. Ten szczególny wirus jest również znany jako wirus towarzyszący limfadenopatii (LAV), retro wirus związany z AIDS (ARV), bardzo często, jako ludzki wirus braku odporności HIV. Do dnia dzisiejszego opisano dwa różne typy HIV, mianowicie HIV-1 i HIV-2. W niniejszym opisie akronim HIV będzie używany do wirusów HIV ogólnie.
HIV jest znany, że wywiera głęboki cytopatyczny efekt w T-komórkach CD4 + pomocnik/czynnik wywołujący, w ten sposób uszkadzając układ odpornościowy. Zakażenie HIV również kończy się degradacją neurologiczną i ostatecznie śmiercią zakażonego osobnika.
W odpowiedzi, dziedzina chemioterapeutyki rozwija się w kierunku poszukiwania środków skutecznych przeciw retro wirusom, a zwłaszcza HIV. Istnieje wiele dróg na których środek ten może wykazać aktywność przeciwretrowirusową. Przykładowo, HIV do replikacji wymaga
181 425 co najmniej pięciu wirusowych białek: transkryptazy zwrotnej (RT), proteazy (PR), transaktywatora białka (TAT), integrazy (IN) i regulatora ekspresji wirion-białko (REV). Ponadto, istnieje kilka strukturalnych białek które odgrywają ważną rolę w replikacji i przenoszeniu HIV komórka do komórki. Obejmuje to wiązanie CD4 białka GP120, białko nukleokapsyduNcp7 i białko fuzyjne GP41. W związku z powyższym, wirusowa replikacja teoretycznie mogłaby być hamowana przez wiązanie lub hamowanie któregokolwiek lub wszystkich białek związanych z cyklem wirusowej replikacji.
Znana jest ogromna liczba środków przeciwretrowirusowych, takich jak AZT, ddC, TIBO itp., hamująca RT. Istnieją również środki przeciwwirusowe, które hamują transaktywowanie przez hamowanie funkcji białka TAT.
Obecnie prowadzonym, użytecznym podejściem w leczeniu AIDS jest potencjalne zastosowanie syntetycznych peptydów jako inhibitorów retrowirusowej proteazy. Wiadomo, że retrowirusy, w tym HIV, wyrażają ich genetyczną zawartość przez bezpośrednią syntezę poliprotein przez gospodarza. Poliproteina jest prekursorową cząsteczką, która przechodzi przez proteolizę generując zasadnicze enzymy wirusowe i strukturalne białka. Wirusowo kodowana proteaza zawarta jest w poliproteinie i jest odpowiedzialna za rozszczepienie poliproteiny z wytworzeniem dojrzałych wirusowych białek. Ponieważ wiadomo, że do replikacji wirusowej potrzebna jest proteaza, jest ona terapeutycznym celem w rozwoju leków przeciw AIDS. Wysiłki te skutkowały wytworzeniem ponad 50 silnych inhibitorów proteazy. Wiele z tych inhibitorów wpisano na listę badań klinicznych.
Inne główne wysiłki podejmowane sąw celu hamowania wirusowego wejścia do celowych komórek przez identyfikowanie chemicznych jednostek, które blokująreceptor wirusa. Ostatnio, wirusowe białko fuzyjne stało się celem dla tego podejścia. Ponadto, białko Ncp7 nukleokapsydu uznano za podstawowe białko wirusowe i zostanie przedstawione jego hamowanie.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zapewnienie nowej serii związków organicznych, u których stwierdzono, że wykazują doskonałe działanie przeciwwirusowe w testach uznanych, że przewidująużyteczność środków w zwalczaniu AIDS. Dalszym przedmiotem wynalazku jest zapewnienie związków wykazujących działanie przeciwwirusowe. Wynalazek ponadto zapewnia środki farmaceutyczne użyteczne w leczeniu wirusowych i bakteryjnych zakażeń oraz również zapewnia sposób leczenia takich zakażeń.
Wynalazek zapewnia arylotiozwiązki o działaniu przeciwbakteryjnym i przeciwwirusowym. Bardziej szczegółowo, wynalazek zapewnia związki o wzorze I,
(I) w którym n oznacza 1 lub 2;
O O NOH
II II II
X oznacza-C-NR4Z, -C-Z, -C-Z, lub SO2NR4Z;
Y oznacza atom wodoru lub SZ gdy n oznacza 1, a pojedyncze wiązanie gdy n oznacza 2;
Z oznacza CrC6alkil, COCrC6alkil, C3-C6cykloalkilo-(CR5R6)m-; fenylo(CR5R6)m;
R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, CrC6alkil, O-C]-Ć6alkil,
NR3R4 lub NR3COR4;
181 425 m oznacza 0, 1 lub 2;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, Cj-C^alkil lub C3-C6-cykloalkil;
R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, C|-C6alkil, hydroksyl lub grupę aminową; przy czym powyższy alkil i fenyl mogą ewentualnie być podstawione 1 - 3 grupami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, CpCgalkil, CpC^alkoksyl, trifluorometyl, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową,
NH
II
NR3R4, NR3COR4, CO2R3, NH-C-NH2, CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, gdzie m, R3 i R4 mająwyżej podane znaczenie; z wyjątkiem przypadku gdy n oznacza 2, Y oznacza pojedyncze wiązanie, R1 i R2 oznaczają atom wodoru, a X oznacza grupy o wzorze -CONH-C6H4-3-NO2, -CONH-C6H4-3-CF3, -CONH-CćH4-4-CH2COOH, -CONH-C6H4-2-OCH3, -CONH-C^^-COOH, -CONH-cyklopropyl, -CONH-C6H4-3,5-Cl2, -CONH-C6H4-2-Cl, -CONH-C6H4-2-CH3, -CONH-C6H4-3-CH3, -CONH-C6H4-3-CF3 i oraz przypadku gdy jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru a drugi grupę nitrową w pozycji 5 pierścienia i X oznacza grupę o wzorze -CONH2 lub -SO2NH2, i farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty tych związków.
Korzystnie, w związku według wynalazku X oznacza
O
II
-C-NR4Z, Y oznacza -SZ, a Z oznacza grupę o wzorze fenylo(CR5R6)m-, w którym pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony.
W związku o wzorze (I) m korzystnie oznacza 0, a Y oznacza wiązanie i n oznacza 2.
Korzystny jest związek o wzorze (I) wybrany z grupy obejmującej:
2,2'-ditiobis[N-4-( 1,1 -dimetyloetylo)fenylo]benzamid];
2,2'-ditiobis[N-(3-bromofenylo)benzamid],
2,2'-diotiobis [N-[3,5 -bis(trifluoromety lo)feny lo]-benzamid];
2,2'-ditiobis[N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)-fenylo]benzamid];
2,2'-ditiobis[N-(3,4-dichlorofenylo)benzamid],
2,2'-ditiobis[N-(2,4-dichlorofenylo)benzamid], 2,2'-ditiobis[N-[4-(trifluorometylo)fenylo]benzamid];
2,2'-ditiobis[N-(4-cyjanofenylo)benzamid],
2,2'-ditiobis[N-[4-(metylosulfonylo)fenylo]benzamid];
2,2'-ditiobis[N-(4-j odofenylo)benzamid];
2,2'-ditiobis[N-(2-etylofenylo)benzamid];
2,2'-ditiobis[N-[2-(l-metyloetylo)fenylo]benzamid];
2,2'-ditiobis[N-(3-jodofenylo)benzamid];
kwas 2,2'-ditiobis(2,1 -fenylenokarbonyloimino)-bisbenzoesowy;
dichlorowodorek 2,2'-ditiobis[N-(4-aminofenylo)-benzamid];
2,2'-ditiobis[N-(4-aminokarbonylo)fenylo]benzamid]; i kwas 4,4'-ditiobis(2-fenylenokarbonyloiminometyleno)-bisbenzoesowy.
Szczególnie korzystnym związkiem jest [R-(R*, R*)]-2,2'-ditiobis[N-(2-hydroksy-lfenyloetylo)benzamid].
Korzystny jest związek, w którym X oznacza
O
II 4
-C-NR Z,
181 425 a Z oznacza
Szczególnie korzystnym związkiem jest związek wybrany z grupy obejmującej:
bis ester 1,1-dimetyloetylowy N,N-[ditiobis[2,l-fenylenokarbonyloimino]-4,l-fenylenokarbonyloimino]bis-alaniny i kwas [S-(R*, R*)]-2-[4-(2-{2-[4-(l-karboksyetylokarbamoilo) feny lokarbamoilo] feny lodisulfanylo} benzoiloamino)benzoiloamino]propiono wy.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza
O
II 4 -C-NR Z, a Z oznacza fenylo-(CR5R6)m-, X oznacza
O
II 4
-C-NR Z, a Z oznacza CrC6alkil podstawiony grupą hydroksylową lub NR3R4.
Szczególnie korzystnym związkiem jest związek wybrany z grupy obejmującej: [S-(R*, R*)-2,2'-ditiobis[N-[l-(hydroksymetylo)-3-metylobutylo]benzamid] i 2,2'-ditiobis[N-2-(dimetyloamino)etylobenzamid].
Innym korzystnym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza 11 4
-C-NR Z, a Z oznacza
R3Q4P
(CRĄ—
Szczególnie korzystny jest związek, którym jest ester dietylowy kwasu [4-(2-{2-[4-dietoksyfosforylometylo)fenylokarbamoilo]fenylodisulfanylo}benzoiloamino)benzylo]fosfonowego.
Innym korzystnym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza
O
II 4
-C-NR Z, a Z oznacza -CO-C]-C6alkil.
181 425
Szczególnie korzystnym związkiem jest związek którym jest
2,2' -ditiobis(N-acetylo-N-metylo)benzamid.
Korzystnym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza SO2NR4Z.
Korzystnym związkiem jest związek o wzorze
Szczególnie korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
2,2'-ditiobis[N-[4-(aminosulfonylo)fenylo]benzenosulfonamid,
2,2'-ditiobis[N-(4-nitrofenylo)benzenosulfonamid,
2,2'-ditiobis[N-(4-metoksyfenylo)benzenosulfonamid i
2,2'-ditiobis[5-chloro]benzenosulfonamid.
Innym korzystnym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza -C-(O)Z, a więc związek o wzorze
Szczególnie korzystnym związkiem jest [2-(2-benzoilofenylosulfanylo)fenylo]fenylo]metanon.
Korzystnym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza
NOH
-c-z, a zwłaszcza związek o wzorze
181 425
Innym korzystnym związkiem jest związek o wzorze (I), w którym n oznacza 1, a Y oznacza -SZ.
Szczególnie korzystnym związkiem jest związek o wzorze
Jeszcze innym korzystnym związkiem o wzorze (I) jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza O il 4
-C-NR Z,
-C-NR Z, a Z oznacza C]-C6alkil podstawiony grupą o wzorze
NH
II -NH-C-NH2 i CO2R3.
Szczególnie korzystnym związkiem jest związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej:
ester bis (1,1-dimetyloetylowy) N,N'-[ditiobis(2,l-fenylenokarbonylo)bis-L-argininy i
N,N'-[ditiobis(2,1 -fenylenokarbonylo)bis-L-argininę
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza
O
II 4
-C-NR Z, a Z oznacza C3-C6cykloalkil-(CR5R6)m-.
Szczególnie korzystnym związkiem jest kwas 4,4'-[ditiobis(2,l-fenylenokarbonyloiminometyleno)bis-transcykloheksanokarboksylowy.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku wybrany jest z grupy obejmującej:
ester /erf-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-/er/-butoksykarbonylo-2-metylobutylokarbamoilo)-6-fluorofenylodisulfanylo]-3-fluoro-benzoiloamino]-3-metylopentanowego;
ester/ert-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-ter/-butoksykarbonylo-3-metylo-butylokarbamoilo)-5-fluorofenylo disulfanylo]-4-fluorobenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
ester tórt-butylowy kwasu [S-(R, R*)-2-[2-[2-(l-/er/-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-4-fluorofenylodisulfanylo]-5-fluorobenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
ester tór/-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-/erLbutoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-6-metoksyfenylodisulfanylo]-3-metoksybenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
181 425 ester ZerZ-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-terEbutoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metoksyfenylodisulfanylo]-4-metoksybenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
ester terz-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-(2-(l-ZerZ-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-4-metoksyfenylodisulfanylo]-5-metoksybenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
ester ZerZ-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-ZerZ-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-6-metylofenylodisulfanylo]-3-metylobenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
ester ZerZ-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-(2-[2-(l-ferZ-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metylofenylodisulfanylo]-4-metylobenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
ester ZerZ-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-ZerZ-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-3-metylofenylodisulfanylo]-6-metylobenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
ester di-ZerZ-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]- {2-(2-( 1,2-bis-ZerZ-butoksykarbonyloetylokarbamoilo)-fenylodisulfanylo]-benzoiloamino}bursztynowego;
ester di-ferZ-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-{2-(2-( 1,3-bis-ZerZ-butoksykarbonylop ropy lokarbamoilo)-fenylodisulfanylo)benzoiloamino}pentanodiowego;
ester di-ZerZ-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-{2-(2-(l,4-bis-Zer/-butoksykarbonylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}-heksanodiowego;
ester ZerZ-butylowy kwasu [R-(R*, R*)]-(2-{2-[(ZerZ-butoksykarbonylofenylometylo)karbamoilo]fenylodisulfanylo}benzoiloamino)fenylooctowego;
ester bis[O-( 1,1 -dimetyloetylo)-bis( 1,1 '-dimetyloetylowy) N,N'-[ditiobis(2,1 -fenylenokarbonylo)]bis-L-seryny;
ester ZerZ-butylowy kwasu L, L-2-[(2-{2-((1-tórLbutoksykarbonylo-3-metylobutylo)metylokarbamoilo]-fenylodisulfanylo}benzoilo)metyloamino]-4-metylopentanowego;
ester bis( 1,1 -dimetyloetylowy) kwasu 4,4'-[ditiobis(2,1 -fenylenokarbonyloimino)]bis butanowego;
ester ZerZ-butylowy kwasu [S-(R*, R*)] 2-{5-acetyloamino-2-[4-acetyloamino-2-(l-ZerZ-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino} -4-metylopentanowego;
ester ZerZ-butylowy kwasu [S-(R*, R*)] 2-{5-etyloamino-2-[4-etyloamino-2-(l-ZerZ-butoksykarbonylo-2-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}-3-metylopentanowego;
kwas L, L-2-{2-(2-( l-karboksy-2,2-dimetylopropylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino} -3,3-dimetylomasłowy;
kwas 2-(2-(2-{2-(1-( 1 -karboksy-etylokarbamoilo)-3-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo}benzoiloamino)-4-metylopentanoiloamino)propionowy;
kwas (S-(R*, R*)]-2-{2-(2-(l-karboksy-2-metylobutylokarbamoilo)-6-fluorofenylodisulfanylo)-3-fluorobenzoiloamino]-3-metylopentanowy;
kwas [S-(R*, R*)]-2-{2-(2-(l-karboksy-3-metyiobutylokarbamoilo)-5-fluorofenylodisulfanylo)-4-fluorobenzoiloamino}-4-metylopentanowy;
kwas (S-(R*, R*)]-2-{2-(2-(l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-4-fluorofenylodisulfanylo]-5-fluorobenzoiloamino}-4-metylopentanowy;
kwas [S-(R*, R*)]-2-karbamoilo)-6-metoksyfenylodisulfanylo]-3-metoksybenzoiloamino} -4-metylopentanowego;
kwas (S-(R*, R*)] 2-{2-[2-(l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metoksyfenylodisulfanylo]-4-metoksybenzoiloamino}-4-metylopentanowy;
kwas (S-(R*, R*)] 2-{2-(2-( l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-4-metoksyfenylodisulfany lo] -5 -metoksybenzoiloamino} -4-metylopentanowy;
kwas [S-(R*, R*)] 2-{2-(2-( l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-6-metylofenylodisulfanylo] -3 -metylobenzoiloamino} -4-metylopentanowy;
kwas (S-(R*, R*)] 2-{2-(2-(1-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metylofenylodisulfanylo]-4-metylobenzoiloamino}-4-metylopentanowy;
kwas L, L-2- {2-(2-( l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-3-metylofenylodisulfanylo)]-6-metylobenzoiloamino}-4-metylopentanowy;
181 425 kwas L, L-2-[(2- {2-((1 -karboksy-3-rnetylobutylo)rnetylokarbamoilo]fenylodisulfanylo} benzoilo)metyloamino]-4-metylopentanowy;
kwas [S-(R*, R*)] 2-{5-acetyloamino-2-(4-acetyloamino-2-(l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo)-benzoiloamino}-4-metylopentanowy;
N,N'-(ditiobis([5-(etyloamino)-2,l-fenyleno]karbonylo]]bis L-izoleucyna;
kwas L, L-2-{2-(2-(1,2-dikarboksyetylokarbamoilo)-fenylodisulfanylo]benzoiloamino}bursztynowy;
kwas L, L-2- {2-(2-(1,3-dikarboksypropylokarbamoilo)-fenylodisulfanylo]benzoiloamino}pentanodiowy;
kwas [S-(R*, R*)] 2-{2-(2-( l,4-dikarboksybutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino} heksanodiowy;
kwas 4,4'-[ditiobis(2,l-fenylenokarbonyloimino)]bis butanowy;
kwas [R-(R*, R*)] (2-{2-[(karboksyfenylometylo)-karbamoilo]fenylodisulfanylo}benzoi loamino)fenylooctowy;
kwas [S-(R*, R*)] 3-tórt-butoksy-2-{2-(2-(2-fóri-butoksy-1 -karboksy-etylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}propionowy;
kwas 3,3'-[ditiobis(2,l-fenylenokarbonyloimino)]bis propionowy; i ester bis( 1,1-dimetyloetylowy) N,N'-bis[ditiobis(2,1-fenylenokarbonylo) bis[6-[[(l ,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-amino]-L-norleucyny].
Szczególnie korzystnym wariantem wynalazku są związki o wzorze (la)
O=C
I ___ z ___In w którym n oznacza 1 lub 2;
Y oznacza atom wodoru gdy n oznacza 1, a pojedyncze wiązanie gdy n oznacza 2;
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, C]-C6alkil, C^-C^alkoksyl lub grupę o wzorze NR3R4, w którym R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub CrC6alkil;
Z oznacza CrC6alkil, C3-C6cykloalkil, przy czym grupa alkilowa i cykloalkilowa jest podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę o wzorze NR3R4 i grupę karboksylową;
i farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty tego związku.
Korzystnym związkiem jest związek o wzorze (la), w którym R2 oznacza atom wodoru, n oznacza 1, a Y oznacza atom wodoru, a R1 oznacza NR3R4.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (la) jest związek, w którym n oznacza 2, a Y oznacza pojedyncze wiązanie.
Jeszcze innym korzystnym związkiem jest związek o wzorze (la), w którym Z oznacza
Cj-C6alkil podstawiony co najmniej jedną grupą CO2R3.
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (la) jest kwas 2-((2-(2-(1 -karboksy-2-metylobutylokarbamoilo)-fenylodisulfanylo]benzoilo]amino]-3-metylopentanowy.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną który według wynalazku jako substancję czynną
181 425 zawiera związek o wzorze (I), w którym η, X, Y, R1 i R2 mająwyżej podane znaczenie, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, lub solwat.
Korzystnym jest środek według wynalazku który zawiera związek o wzorze (I), w którym n oznacza 1, a Y oznacza atom wodoru.
Inny korzystny środek według wynalazku zawiera związek o wzorze (I), w którym n oznacza 2, a Y oznacza pojedyncze wiązanie.
Jeszcze inny środek według wynalazku zawiera związek o wzorze (I), w którym X oznacza 11 4
-C-NR Z.
Inny korzystny środek według wynalazku zawiera związek o wzorze (I), w którym Z oznacza C]-C6alkil podstawiony grupą CO2R3.
Szczególnie korzystny środek według wynalazku zawiera kwas 2-[[2-[2-(l-karboksy-2-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoilo]amino]-3-metylo]pentanowy.
Określenie „Cj-C6 alkil” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alifatycznąo 1-6 atomach węgla. Przykłady obejmują metyl, etyl, izobutyl, n-pentyl i izoheksyl.
Określenie ,,0-^-C6 alkil” oznacza wyżej wymienione rodniki alkilowe związane przez tlen, przykłady których obejmują metoksyl, etoksyl, izopropoksyl, terf-butoksyl, itp. Typowe przykłady grup „C3-C6cykloalkilowych” obejmują cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, itp.
Jak wyżej zauważono, grupy alkilowe i fenyl, które są objęte definacjami podstawników R1, R2, R3, R4 i R5 mogąbyć podstawione 1-3 grupami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl,
NH
II grupę cyjanową grupę nitrową NR3COR4, CO2R3, NH-C-NH2, NR3R4, CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3 i S(O)mNR3R4, gdzie m, R3 i R4 mająwyżej podane znaczenie. Typowe podstawione grupy alkilowe obejmują chlorometyl, 3-bromopropyl, trifluorometyl, 4-hydroksyheksyl, l-karboksy-2-metylobutyl, 3-metylotiobutyl, 4-metylosulfbnylobutyl, dimetyloami- nometyl, 2,3-dibromobutyl, 2-amino-3-chloro-4-karboksybutyl, 3-acetamidopropyl, 2-acetylopropyl, itp.
Korzystnymi podstawionymi grupami alkilowymi są te o 1,2 lub 3 podstawnikach wybranych spośród atomu chlorowca, hydroksylu i karboksylu. Takie korzystne grupy obejmują 1 -bromo-2-hydroksypropyl, 1,1 -dimetylo-3-hydroksypropyl, 1 -hydroksymetylo-2-fluorometylo- -3-karboksybutyl, l-karboksy-2-metylobutyl, l-karboksy-3-metylobutyl, 1,2,3-trihydroksypentyl, itp.
W powyższych wzorach R1 i R2 może oznaczać atom chlorowca, przy czym określenie to obejmuje atom fluoru, chloru, bromu i jodu. Podstawnik Z może obejmować grupę fenylo-(CR5R6)m-, w której fenyl może być niepodstawiony lub podstawiony grupami, które obejmują atom chlorowcą hydroksyl, grupę cyjanową grupę nitrową NR3R4, NR3COR4, CO2R3, CONR3R4, S(O)mR3, S(O)mNR3R4 i CÓR3. Typowe podstawniki NR3R4 obejmujągrupę aminową grupę metyloaminową grupę etylo-izoheksyloaminową grupę cyklopropyloaminową grupę N-acetyloaminową grupę N-metylo-N-acetyloaminową grupę benzyloaminowąi grupę 3-chlorobenzyloaminową.
Typowe podstawniki zdefiniowane przez grupę o wzorze NR3COR4 obejmują grupę cyklopropylokarbonyloaminową grupę N-izobutylo-N-cykloheksylokarbonyloaminową itp. Typowe grupy zdefiniowane przez CO2R3 obejmują wolny kwas karboksylowy gdy R3 oznacza atom wodoru i estry, takie jak estry C]-C6alkilowe, estry benzylowe, estry cyklobutylowe, itp. Podstawniki amidowe zdefiniowane przez grupę o wzorze CONR3R4 i obejmująkarboksyamid, N-metylokarboksyamid i Ν,Ν-dietylokarboksyamid. Typowe podstawniki o wzorze S(O)mR3 obejmujągrupę metylotio, grupę etylosulfinylową grupę cyklopropylosulfonylową itp. Podstawniki sulfonamidowe obejmują N-metylosulfonamid, Ν,Ν-dimetylosulfonamid, itp.
181 425
Arylotio-związki według wynalazku można wytwarzać stosując którykolwiek z licznych sposobów syntetycznych znanych specjalistom z dziedziny chemii organicznej. Na ogół, kwas arylo-karboksylowy lub sulfonowy podstawiony tiolem można przekształcać w kwas ditiobisarylokarboksylowy lub sulfonowy poddając reakcji ze środkiem utleniającym, takim jak nadtlenek wodoru lub jod. Kwasy ditiobisarylokarboksylowe i sulfonowe można poddawać reakcji bezpośrednio z aminą, w obecności reagenta sprzęgającego peptyd, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub 2-etoksy-l-etoksykarbonylo-l,2-dihydrochinolina (EEDQ), na ogół w niereaktywnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub chloroform, z wytworzeniem ditiobisarylokarboksyamidów lub sulfonamidów według wynalazku. Powyższe reakcje ilustruje następujący schemat ogólny:
środek sprzęgający
HNR Z
w którym R1, R2, R3 i Z mająwyżej podane znaczenie.
Alternatywnie, karboksyamidy i sulfonamidy można wytwarzać poddając reakcji aminę z odpowiednim halidkiem kwasowym. Kwasy ditiobisarylokarboksylowe i sulfonowe łatwo przekształcają się w odpowiednie halidki kwasowe, na przykład, chlorki kwasowe, za pomocą reakcji ze środkiem chlorującym, takim jak chlorek tionylu lub chlorek oksalilu. Chlorki kwasowe łatwo przekształcają się w ditiobis-aryloamidy według wynalazku drogą reakcji z aminą, na przykład, jak to zilustrowano na następującym schemacie:
181 425
R1
R2
COOH lub so3h
R2 środek__ chlorowcujący
R1
COOH lub
S°3H
R1
S -S
Ir2 hn4ł
R
CO halo lub CO halo lub
R
R1
R1
SO2 halo
SO2 halo
CONR Z lub so2r4z s -s
R2
CONR^Z lub
SO2R Z w którym R1, R2, R4, i Z mają wyżej podane znaczenie.
Na ogół, reakcję tworzenia amidu prowadzi się poddając reakcji dwa molowe równoważniki aminy ZNHR4 z jednym molowym równoważnikiem chlorku ditiobisaroilu. Reagenty, na ogół, miesza się we wspólnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, aceton, toluen itp., i reakcja zazwyczaj jest zasadniczo zakończona w ciągu 2 do 6 godzin, gdy prowadzi się ją w temperaturze około 0 - 100°C. Jeżeli jest pożądane, można dodawać słabązasadę, takąjak trietyloamina lub pirydyna, która działa jako akceptor kwasu. Produkt łatwo wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalnika, i na ogół, w razie potrzeby, produkt można oczyszczać przez krystalizacj ę itp.
Tak wytworzone ditiobisaryloamidy łatwo przekształca się w tioaryloamidy według wynalazku, drogą reakcji ze środkiem redukującym, takim jak 1,4-ditiotreitolem, zgodnie z następującym schematem:
w którym R*, R2, R4 i Z mająwyżej podane znaczenie. Reakcję hydrolizy, na ogół, prowadzi się we wspólnym rozpuszczalniku, takim jak etanol lub aceton, i zazwyczaj kończy się ona w ciągu 0,5 do 2 godzin, gdy prowadzi się jąw temperaturze od około 5°C do około 50°C. Wytworzony tiol łatwo wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalnika i krystalizację produktu.
Alternatywny sposób wytwarzania ditiobisaryloamidów według wynalazku obejmuje reakcję 2-chlorowcoaryloamidu z elementarną siarką i siarczkiem sodowym, zgodnie z poniższym schematem:
181 425
Reakcj ę zazwyczaj prowadzi się we wspólnym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol, i na ogół, kończy się ona zasadniczo po 1 do 2 godzin, gdy prowadzi się ją w temperaturze od około 25°C do około 100°C. Ditiobisaryloamid łatwo wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalnika reakcji i krystalizację produktu z rozpuszczalnika, takiego jak izopropanol itp.
Ditiobisaryloketony i oksymy (tj. związki o wzorze I,
O NOH 11 11 .. w którym X oznacza, odpowiednio, -C-Z i -C-Z) można wytwarzać poddając najpierw reakcji arylotiol z mocną zasadą, takąjak n-butylolit, z wytworzeniem orto-litoarylotiolu, i poddaniu litowanego związku pośredniego reakcji z N-alkilo-N-alkoksyamidem. Reakcję tę przedstawiono na następującym schemacie:
Arylotiol zazwyczaj reaguje z około dwoma molowymi równoważnikami n-butylolitu, na ogół w obniżonej temperaturze od około -40°C do 0°C, w niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter etylowy, tetrahydrofuran lub heksan. Litowy arylotiol reaguje z N-alkilo-N-alkoksyamidem (np. N-metylo-N-metoksybenzamid) z wytworzeniem aryloketonu podstawionego tiolem. Aryloketon można poddawać reakcji z hydroksyloaminą z wytworzeniem odpowiedniego oksymu lub można go przekształcać do odpowiedniego ditiobisaiyloketonu drogąreakcji z około równomo0 O
II II
Iową ilością azodikarboksylanu dietylu (CH3CH2OC-NH= =NHC-OCH2CH3), zazwyczaj w niereaktywnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Ditiobisaryloketon, związki o wzorze
181 425 łatwo przekształca się w odpowiednie oksymy za pomocą reakcji z hydroksyloaminą, zazwyczaj w organicznym rozpuszczalniku, takim jak etanol, itp. W razie potrzeby można stosować zasady, takie jak pirydyna lub trietyloamina, które działają jako akceptory kwasu.
W powyższych reakcjach, jeżeli podstawniki R1 i R2 same sąreaktywne, na przykład jeżeli R1 oznacza NH2, podstawniki te można zabezpieczać stosując znane w tej dziedzinie techniki, w celu zapobiegania nieoczekiwanym reakcjom ubocznym. Przykładowo, reaktywne grupy można przekształcać w pochodne, które będą ochraniać podstawnik przed nieoczekiwanymi reakcjami ubocznymi i które następnie można usuwać w celu odzyskania oryginalnej grupy podstawnika. Można stosować różne grupy ochronne znane w tej dziedzinie. Przykładowo, typowe grupy zabezpieczające hydroksyl obejmują grupy podstawników, które można dodawać do hydroksylu i następnie, gdy jest to pożądane, łatwo usuwać. Takie grupy obejmujągrupy acylowe, takie jak formyl i acetyl, jak również benzyl, trimetylosilil, itp. Grupy aminowe mogą również wymagać ochrony, a typowe grupy zabezpieczające grupę aminowąobejmujągrupy acylowe, takie jak acetyl, piwaloil i /er/-butoksy-karbonyl (BOC) oraz grupy aryloalkilowe, takie jak p-nitrobenzyl, itp. Grupy kwasu karboksylowego zazwyczaj przekształca się w estry, takie jak teri-butylowe 2,2,2-trichloroetylowe, z których wszystkie, gdy jest to pożądane, można łatwo usuwać, na przykład, przez hydrolizę, w obecności kwasu, takiego jak kwas solny lub kwas trifluorooctowy. Przykłady wielu takich typowych grup zabezpieczających można znaleźć w publikacji T.W.Greene i P.Wuts „Protective Groups in Organie Synthesis” John Wiley & Sons, 1991.
Jak wyżej zauważono, szczególnie korzystnągrupązwiązków sąte związki o wzorze I, O
II w którym X oznacza -C-NR4Z, a Z oznacza grupę alkilowąpodstawioną co najmniej przez jedną grupę karboksylową. Szczególnie korzystnym sposobem wytwarzania takich związków jest reakcja halidku ditiobisaroilu z aminokwasem. Typowymi aminokwasami, które można stosować są te aminokwasy, które są zwykłymi składnikami białek, na przykład glicyna, alanina, walina, leucyna, izoleucyna, fenyloalanina, seryna, treonina, lizyna, δ-hydroksylizyna, arginina, kwas asparaginowy, asparagina, kwas glutaminowy, glutamina, itp. Typową syntezę przedstawiono następująco:
w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a alk oznacza resztę niższoalkilową, która może być podstawiona takimi grupami jak, grupa karboksylowa, hydroksyl, grupa aminowa, grupa karboksyamidowa, itp. Zazwyczaj, grupy karboksylowe zabezpiecza się przez konwersję w estry podczas reakcji, na przykład, terributylowe, benzylowe, itp., które to grupy można łatwo hydrolizować po reakcji z wytworzeniem wolnych kwasów.
181 425
Niesymetryczne związki o wzorze I, tj. związki o wzorze
można wytwarzać poddając reakcji tiol o wzorze HS-Z1 z izotiazolonem zgodnie z następującym schematem:
w którym R1, R2 i Z mają wyżej podane znaczenie, a Z1 oznacza jednąz grup zdefiniowanych przez Z, ale Z i Z1 w powyższym produkcie nie może oznaczać tej samej grupy. Przykładowo, można prowadzić następującą reakcję specyficzną:
o
COOH
HS-CH
181 425
Reakcję izotiazolonu i tiolu na ogół prowadzi się przez mieszanie w przybliżeniu równomolowych ilości reagentów we wspólnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, toluen, ksylen, itp., i ogrzewając mieszaninę od około 30°C do około 100°C przez 8 do 24 godzin. Produkt wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalnika i następnie oczyszcza go przez krystalizację lub metodą chromatograficzną. Stosowane w powyższej reakcji izotiazolony są łatwo dostępne przez prostą reakcję ditiobisaryloamidu według wynalazku ze środkiem utleniającym, takim jak chlor lub brom, albo halidkiem chlorowcokarbonylosulfenylu, np. zgodnie z następującym schematem reakcji:
W wyniku niektórych z wyżej opisanych reakcji można otrzymywać mieszaniny izomerów. Na przykład, niektóre związki zawierają jeden lub większąliczbę asymetrycznych atomów węgla i jako takie mogą istnieć w postaci stereochemicznych izomerów. Mieszaniny można rozdzielać, jeżeli jest to pożądane, na czyste izomery sposobami znanymi specjalistom ze stanu techniki, np. destylacja frakcjonowana, krystalizacja, i/lub chromatografia. Alternatywnie, poszczególne izomery można wytwarzać stosując stereospecyficzne syntezy, przykładowo stosując optycznie czynne α-aminokwasy (np., L-leucynę lub kwas L-asparaginowy) w reakcji z halidkiem ditiobisaroilu.
Niektóre związki według wynalazku mogą tworzyć sole lub solwaty. Przykładowo, związki, w których R1 lub R2 oznacza grupę aminową, mogą reagować z nieorganicznymi i organicznymi kwasami z wytworzeniem soli addycyjnych z kwasem. Typowe, powszechnie stosowane, kwasy obejmująkwas chlorowodorowy, siarkowy, octowy, malonowy, paratoluenosulfonowy, itp. Związki, które mają grupę kwasową, na przykład, gdy Z zawiera wolną grupę karboksylową, mogą reagować z zasadami organicznymi i nieorganicznymi tworząc sole. Typowe zasady obejmują wodorotlenek sodowy, trietyloaminę, pirydynę, węglan potasowy, itp.
Solwaty na ogół tworzy się gdy krystalizuje się związki według wynalazku z rozpuszczalników, takich jak woda, etanol, izopropanol, itp.
Synteza związków według wynalazku jest zilustrowana następującymi szczegółowymi przykładami. Przykłady w żadnym przypadku nie są skonstruowane jako ograniczenie wynalazku. Stosowane w przykładach materiały wyjściowe sąłatwo dostępne w handlu lub można je wytwarzać sposobami przedstawionymi w literaturze naukowej. Przykładowo, w publikacji P.Bell, J.Am. Chem.Soc., 1942:2905, opisano szereg benzamidów, które można wykorzystać. Sposoby przedstawione przez M.L.Carmellino, i wsp., Eur.J.Med.Chem., 1994;29:743-751, zapewniają fluorowane pochodne kwasu tiobenzoesowego, które można zastosować. Sposoby przedstawione przez O.Francis Bennetta, i wsp., Organie Prep. and Proced.Int., 1974;6(6):287-293, zapewniają szereg pochodnych kwasu alkoksy-tio-benzoesowego. Sposoby przedstawione przez T. Vitaliego i wsp., II Farmaco Ed.Sc., 1968; 23:468-476, zapewniają pochodne kwasu alkilotiobenzoesowego, które można zastosować.
181 425
Preparat A
Chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu
Mieszaninę kwasu 2,2'-ditiobisbenzoesowego (25 g, 81,6 mmola) w 350 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Otrzymany roztwór ochłodzono do około 30°C i nadmiar chlorku tionylu usunięto pod próżnią. Surową substancję stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w heksanie, tytułowy związek odzyskano przez przesączanie i otrzymano 21,2 g. Związek ten użyto bez dalszego oczyszczania, t.t. 150-151°C; NMR (CDC13): δ 8,4 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H).
Preparat B
2,2'-Ditiobis [chlorek 3 -fluorobenzoilu]
Mieszaninę 2,2'-ditiobis[kwasu 3-fluorobenzoesowego] (0,4 g, 1,0 mmol) i chlorku tionylu (10 ml) poddano reakcji zgodnie z procedurą opisaną w preparacie A i otrzymano 0,3 g 2,2'-ditiobis[chlorku 3-fluorobenzoilu]. Związek ten użyto bez dalszego oczyszczania.
Preparat C
2,2'-Ditiobis[chlorek 4-fluorobenzoilu]
Mieszaninę 2,2'-ditiobis[kwasu 4-fluorobenzoesowego] (5,0 g, 14,6 mmol) i chlorku tionylu poddano reakcji zgodnie z procedurą opisaną w preparacie A i otrzymano 4,1 g 2,2'-ditiobis[chlorku 4-fluorobenzoilu], Związek użyto bez dalszego oczyszczania.
Preparat D
2,2'-Ditiobis[chlorek 5-fluorobenzoilu]
Mieszaninę 2,2'-ditiobis[kwasu 5-fluorobenzoesowego] (5,0 g, 14,6 mmol) i chlorku tionylu (40 ml) poddano reakcji zgodnie z procedurą opisaną w preparacie A i otrzymano 4,9 g 2,2'-ditiobis[chlorku 5-fluorobenzoilu]. Związek ten użyto bez dalszego oczyszczania.
Preparat E
2,2'-Ditiobis[chlorek 3-metoksybenzoilu]
Mieszaninę 2,2'-ditiobis[kwasu 3-metoksybenzoesowego] (2,0 g, 5,0 mmol) i chlorku tionylu (30 ml) poddano reakcji zgodnie z procedurą opisaną w preparacie A i otrzymano 1,9 g 2,2'-ditiobis[chlorku 3-metoksybenzoilu]. Związek ten użyto bez dalszego oczyszczania.
Preparat F
2,2'-Ditiobis[chlorek 4-metoksybenzoilu]
Mieszaninę 2,2'-ditiobis[kwasu 4-metoksybenzoesowego] (2,2 g, 6,6 mmol) i chlorku tionylu (20 ml) poddano reakcji zgodnie z procedura opisaną w preparacie A i otrzymano 2,1 g 2,2'-ditiobis[chlorku 4-metoksybenzoilu]. Związek ten użyto bez dalszego oczyszczania.
Preparat G
2,2'-Ditiobis[chlorek 5-metoksybenzoilu]
Mieszaninę 2,2'-ditiobis[kwasu 5-metoksybenzoesowego] (0,8 g, 2,0 mmol) i chlorku tionylu (10 ml) poddano reakcji zgodnie z procedurą opisaną w preparacie A i otrzymano 0,8 g 2,2-ditiobis[chlorku 5-metoksybenzoilu]. Związek ten użyto bez dalszego oczyszczania.
Preparat H
2,2'-Ditiobis [chlorek 3 -metylobenzoilu]
Mieszaninę 2,2'-ditiobis[kwasu 3-metylobenzoesowego] (2,9 g, 8,6 mmola) i chlorku tionylu (40 ml) poddano reakcji zgodnie z procedurą opisaną w preparacie A i otrzymano 2,6 g 2,2'-ditiobis[chlorku 3-metylobenzoilu]. Związek ten użyto bez dalszego oczyszczania.
Preparat I
2,2'-Ditiobis[chlorek 4-metylobenzoilu]
Mieszaninę 2,2'-ditiobis[kwasu 4-metylobenzoesowego] (3,8 g, 11,9 mmola) i chlorku tionylu (50 ml) poddano reakcji zgodnie z procedurą opisaną w preparacie A i otrzymano 3,6 g
2,2'-ditiobis [chlorku 4-metylobenzoilu]. Związek użyto bez dalszego oczyszczania.
181 425
Preparat J
2,2'-Ditiobis[chlorek 5-metylobenzoilu]
Mieszaninę 2,2'-ditiobis[kwasu 5-metylobenzoesowego] (0,6 g, 1,8 mmola) i chlorku tionylu (10 ml) poddano reakcji zgodnie z procedurą opisaną w preparacie A i otrzymano 0,3 g 2,2'-ditiobis[chlorku 5-metylobenzoilu]. Związek użyto bez dalszego oczyszczania.
Preparat K
2,2'-Ditiobis[chlorek 6-metylobenzoilu]
Mieszaninę 2,2'-ditiobis[kwasu 6-metylobenzoesowego] (0,6 g, 1,8 mmola) i chlorku tionylu (10 ml) poddano reakcji zgodnie z procedurą opisaną w preparacie A i otrzymano 0,3 g 2,2'-ditiobis[chlorku 6-metylobenzoilu]. Związek użyto bez dalszego oczyszczania.
Preparat L
2,2'-Ditiobis [chlorek 3 -pirydynokarbonylu]
Mieszaninę 2,2'-ditiobis[kwasu 3-pirydynokarboksylowego] (1,5 g, 4,8 mmola) i chlorku tionylu (20 ml) poddano reakcji zgodnie z procedurą opisaną w preparacie A i otrzymano 1,3 g 2,2'-ditiobis[chlorku 3-pirydynokarbonylu]. Związek użyto bez dalszego oczyszczania.
Preparat M
4-(3 -Okso- 3 H-benzo [d] izotiazol-2-ilo)benzenosulfonamid
Roztwór 60 ml metanolu i 60 ml tetrahydrofuranu ochłodzono do 0°C i poddano działaniu kropla po kropli 3,9 g (30,0 mmoli) chlorku chlorokarbonylosulfenylu. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 20 minut i poddano działaniu 9,0 g (29,2 mmola) 2-tio-N-(4-sulfamoilofenylo)benzamidu (Przykład 6). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 0,6 godziny i dopuszczono do ogrzania się do temperatury pokojowej przez 18 godzin. Zawiesinę rozcieńczono 200 ml eteru, mieszano przez 1 godzinę i substancję stałą usunięto przez przesączanie. Po przemyciu eterem, substancję stałą wysuszono pod próżniąi uzyskano 7,8 g tytułowego związku. Dodatkowo 2,2 g otrzymano przez zatężenie ługu macierzystego i roztarcie pozostałości z eterem. T.t. obydwu frakcji wynosiła 283-285°C.
Preparat N
Kwas [S-(R*, R*)-3-Metylo-2-(3-okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-ilo)pentanowy
Mieszaną w temperaturze pokojowej zawiesinę 5,3 g (10,0 mmoli) kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-karboksy-2-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylobenzoiloamino]-3-metylopentanowego (wytworzonego za pomocą ogólnego sposobu z przykładu 5) w 200 ml dichlorometanu poddano działaniu kropla po kropli 2,4 g (15,0 mmoli) ciekłego bromu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość roztarto z dichlorometanem, który również odparowano pod próżnią w celu usunięcia nadmiaru bromu. Pozostałość rozdzielono między dichlorometan/5% wodorowęglan sodowy (200 ml każdy). Warstwę wodną wyodrębniono, przemyto dichlorometanem, i zakwaszono do pH 1,5 za pomocą 6,0 M kwasu solnego. Po wyekstrahowaniu dichlorometanem (2 x 75 ml), połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), przesączono odparowano pod próżnią co dało 4,8 g tytułowego związku, t.t 50-52°C.
Preparat O
2-Merkaptobenzofenon
Do roztworu Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylenodiaminy (4,4 g, 0,038 mola) i tiofenolu (2 g, 0,018 mola) w cykloheksanie (40 ml), w temperaturze pokojowej, dodano kroplami n-butylolit (24 ml, 0,038 mola). Zawiesinę mieszano w atmosferze azotu przez 16 godzin, a następnie dodano kroplami N-metoksy-N-metylobenzamid (3,3 g, 0,019 mola). Po mieszaniu przez 20 minut, mieszaninę reakcyjną dodano do zimnego wodnego roztworu HC1 (IN). Produkt rozdzielono między octan etylu i kwaśny roztwór. Warstwy rozdzielono i część organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono, i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymaną ciecz oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (75% heksan/25% octan etylu) co dało 2,3 g tytułowego związku w postaci lepkiej żółtej cieczy.
NMR (CDC13) δ 7,8-7,2 (m, 9H), 4,2 (s, 1H) ppm.
181 425
Preparat P
2-Merkapto-5-chlorobenzenosulfonamid
Do 34,0 g (0,15 mol) 2,5-dichlorobenzenosulfonamidu w 200 ml DMF dodano 16,0 g (0,28 mol) wodorosiarczek sodowy. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, a następnie ochłodzono, zatężono, i substancje stałe zebrano przez przesączanie. Substancje stałe rozpuszczono w gorącej wodzie, pH doprowadzono do 4,0 i osad przesączono. Materiał ten wysuszono i otrzymano 10,1 g tytułowego związku, t.t. 142-144°C.
Preparat Q
2-Chloro- 5 -nitrobenzamid
Mieszaninę kwasu 2-chloro-5-nitrobenzoesowego (15,0 g, 74,0 mmole) w 200 ml dichlorometanu poddano reakcji w 24°C z chlorkiem oksalilu (16,2 ml, 186,0 mmol) i katalityczną ilością dimetyloformamidu. Po 3 godzinach, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość ponownie rozpuszczono w 200 ml świeżego dichlorometanu. Rozpuszczalnik ochłodzono do 0°C, i przez roztwór barbotowano amoniak przez 5 minut, po czym produkt wytrącił się z roztworu. Produkt zebrano przez przesączanie i otrzymano 6,8 g 2-chloro-5-nitrobenzamidu, t.t. 174-175°C;
NMR (DMSO-d6): δ 8,2 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H).
Przykład 1
2,2'-Ditiobis-4'-[sulfamoilobenzanilid] (Ogólny sposób)
Do roztworu 4-(aminosulfonylo)aniliny (6,2 g, 36,0 mmol) w 125 ml pirydyny ochłodzonego do 0°C dodano kroplami roztwór chlorku 2,2-ditiobisbenzoilu (5,0 g, 14,0 mmole) w 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w 0°C i otrzymaną substancję stałą usunięto przez przesączanie, przemyto 1N HC1, wodą wysuszono pod próżnią i otrzymano 7,6 g surowego produktu. Ten surowy materiał (6,5 g) przeprowadzono w zawiesinę w mieszaninie 50 ml dimetyloformamidu/60 ml etanolu, przesączono, i wytrącono z przesączonego roztworu przez dodanie 10 ml 4% wodnego roztworu NaHCO3. Produkt zebrano przez przesączenie, przemyto etanolem i wodą i otrzymano 4,3 g tytułowego związku, t.t. 311 -312°C;
NMR (DMSO-d6): δ 10,9 (s, 2H), 7,7-8,0 (m, 12H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (s, 4H).
Przykład 2
2,2'-Ditiobis-N-[4-[(metyloamino)sulfonylo]fenylo]-benzamid
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 1 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,2 g, 6,0 mmole) w 15 ml dichlorometanu i 4-[(metyloamino)sulfonylo]anilinę (3,0 g, 16,0 mmole) w 20 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z dimetyloformamidu, etanolu, 4% wodnego roztworuNaHCO3 i otrzymano 1,9 g tytułowego związku, t.t. 245-247°C;
NMR (DMSO-d6): δ 10,9 (s, 2H), 7,9 (m, 4H), 7,7-7,8 (m, 8H), 7,5 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 6H), 2,4 (m, 6H).
Przykład 3
2,2'-Ditiobis-N- [4- [ [(1 -metyloetylo)amino] sulfony lo] -fenylo]benzamid
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 1 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,3 g, 3,0 mmole) w 30 ml dichlorometanu i 4-[(l-metyloetyloamino)sulfonylo]aniliny w 30 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z dimetyloformamidu, etanolu, i wody i otrzymano 0,7 g tytułowego związku, t.t.l46-148°C;
NMR (DMSO-d6): δ 10,9 (s, 2H), 7,9 (d, 4H), 7,7-7,8 (m, 8H), 7,5 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 0,9 (d, 12H).
Przykład 4
2,2'-Ditiobis-N-[4-[(acetyloamino)sulfonylo]fenylo]-benzamid
Związek wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 1 stosując chlorek
2,2'-ditiobisbenzoilu (3,0 g, 8,0 mmoli) w 30 ml dichlorometanu i 4-[(acetyloamino)sulfonylo]-aniliny (5,6 g, 26,0 mmoli) w 100 ml pirydyny. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym, jako ruchomą fazę stosując chloroform/metanol (1:1 objętościowo/objętościowo). Czyste frakcje zebrano, zatężono podpróżniąi otrzymano substan181 425 cję stałą, którą następnie przekrystalizowano z etanolu/wody (1:1 objętościowo/objętościowo) i otrzymano 0,6 g 2,2'-ditiobis-N-[4-[(acetyloamino)-sulfonylo]fenylo]benzamidu, t.t. 180-182°C;
NMR (DMSO-d6): δ 12,0 (b, 2H), 11,0 (s, 2H), 7,8-8,0 (m, 16H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 1,9 (s, 6H).
Przykład 5
Kwas 2-[ [2-[( 1 -karboksy-2-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoilo]amino]-3-metylopentanowy
Racemicznąizo-leucynę (26,2 g, 0,2 mola) przeprowadzono w stan zawiesiny w 100 ml bezwodnego etanolu i poddano działaniu roztworu sodu (4,6 g, 0,2 mola) w 100 ml etanolu, następnie ochłodzono do -50°C. Porcjami dodano chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (17,2 g, 0,6 mola) i roztwór mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i substancj ę stałą rozpuszczono w wodzie i przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnego materiału. Związek wytrącono z przesączu z dodatkiem IN HC1 do końcowego pH = 3 i wyodrębniono przez przesączanie. Produkt ponownie rozpuszczono w wodzie stosując NaHCO3, poddano działaniu węgla drzewnego, przesączono, i wytrącono przez dodanie IN HC1 do pH = 3. Procedurę powtórzono ponownie i otrzymano 8,9 g tytułowego związku. Związek przekrystalizowano z 60% wodnego roztworu etanolu i otrzymano 1,3 g tytułowego związku, t.t. 216-218°C;
NMR (DMSO-d6): δ 12,7 (s, 2H), 8,6-8,8 (m, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 4,3-4,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 0,9 (m, 12H).
Przykład 6
2-Tio-N-(4-sulfamoilofenylo)benzamid
2,2'-Ditiobis(4'-sulfamoilo)benzanilid (0,1 g, 0,2 mmola) rozpuszczono w 4 ml dimetyloformamidzie i 1,6 ml 2,7% NaH2PO4. Dodano ditiotreitol (0,1 g, 0,7 mola), i mieszaninę poddano mieszaniu przez 0,6 godziny. Do wytrąconego produktu dodano kwas mrówkowy (10 ml 10% wodnego roztworu), który zebrano przez przesączanie, przemyto wodą i eterem etylowym i otrzymano 72 mg 2-tio-N-(4-sulfamoilofenylo)benzamidu, t.t. 230-231°C;
NMR (DMSO-d6): δ 10,7 (s, 1H), 7,9-7,7 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 3H).
Przykład 7
2,2'-Ditiobis-5-nitrobenzamid
2-Chloro-5-nitrobenzamid (6,8 g, 33,0 mmole) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 90 ml etanolu i porcjami poddano działaniu Na2ŚO9H2O (2,6 g, 20,6 mmola) i siarki (0,7 g, 20,6 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym utworzyła się substancja stała. Substancję stałą usunięto przez przesączanie i otrzymano 2,6 g tytułowego związku, t.t. 266 - 269°C;
NMR (DMSO-d6): δ 8,7 (s, 2H), 8,7 (s, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,0 (s, 2H), 7,8 (m, 2H).
Przykład 8
2,2'-Ditiobis-5 -aminobenzamid
2,2'-Ditiobis-5-nitrobenzamid (2,6 g, 7,0 mmoli) z przykładu 7 dodano porcjami do poddawanej ogrzewaniu w warunkach powrotu skroplin zawiesiny zredukowanego żelaza (8,7 g) w 65 ml wody zawierającej 0,1 ml kwas octowy. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Zawiesinę uczyniono silnie zasadową (pH = 10) przez dodanie 14 ml IN NaOH i przesączono. Do roztworu dodano kwas octowy w celu uzyskania pH = 7. Podczas przepuszczania tlenu przez roztwór utrzymywano pH = 6-7 przez dodawanie kwasu octowego. Stopniowo tworzącą się substancję stałą przesączono i otrzymano 1,1 g 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamidu, t.t 188-190°C;
NMR (DMSO-d6): 7,7 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H), 6,5-6,6 (m, 4H), 5,3 (s, 4H).
181 425
Przykład 9
2,2'-Ditiobis(5-acetyloamino)benzamid
2,2'-Ditiobis-5-aminobenzamid (1,1 g, 3,4 mmoli) z przykładu 8 rozpuszczono w 6 ml kwasu octowego lodowatego w łaźni parowej i poddano działaniu bezwodnika octowego (0,7 ml, 7,2 mmola). Podczas chłodzenia, z roztworu wytrącił się produkt. Dodano dodatkowe 4 ml kwasu octowego lodowatego i 0,1 ml bezwodnika octowego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej. Surowy produkt wyodrębniono przez przesączanie i przekrystalizowano z mieszaniny dimetylo-formamid:dimetylosulfotlenek:woda (30:30:40 objętościowo/objętościowo/objętościowo) i otrzymano 0,8 g 2,2’-ditiobis-(5-acetyloamino)benzamidu, t.t. 301-303°C;
NMR (DMSO-d6): δ 10,1 (s, 2H), 8,0 (s, 2H), 7,8 (s, 2H), 7,5 (s, 6H), 2,0 (s, 6H).
Przykład 10
5-Acetyloamino-2-merkaptobenzamid
2,2'-Ditiobis-5-(acetamidobenzamid) z przykładu 9 (80 mg, 0,2 mmola) porcjami rozpuszczono w 3 ml dimetyloformamidzie i 1,5 ml 2,7% NaH2PO4. Homogeniczny roztwór otrzymano przez dodanie ditiotreitolu (0,1 g, 0,7 mmola) i po 20 minutach, 10 ml 10% kwasu octowego. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, pozostałość przeprowadzono w zawiesinę w wodzie i substancję stałą usunięto przez przesączanie i otrzymano 22 mg tytułowego związku, t.t. 148-149°C;
NMR (DMSO-d6): δ 10,0 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 5,2 (s, 1H), 2,0 (s, 3H).
Przykład 11
2,2'-Ditiobis[3'-sulfamoilobenzanilid]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólnymi sposobami opisanymi w przykładzie 1 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (3,0 g, 8,7 mmola) w 30 ml dichlorometanu i 3-(aminosulfonylojanilinę (3,7 g, 21,0 mmole) w 50 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu, etanolu i wody i otrzymano 4,2 g tytułowego związku, t.t. 222-225°C.
Przykład 12
2,2'-Ditiobis[N-[[4-(aminosulfonylo)fenylo]metylo]-benzamid]
Zawiesinę hydratu chlorowodorku 4-(aminometylo)benzenosulfonamidu (6,5 g, 29 mmole) w 100 ml pirydyny poddawano mieszaniu z N-metylo-N(trimetylosililo)acetamidem (13,4 ml, 83,0 mmole) aż do uzyskania homogenicznego roztworu. Roztwór ochłodzono do 0 - 8°C i kroplami dodano roztwór chlorku 2,2'-ditiobisbenzoilu (4,0 g, 16,0 mmole) w 20 ml dichlorometanu. Otrzymany roztwór poddano mieszaniu przez 18 godzin i dichlorometan usunięto pod próżnią. Podczas dodawania wody wytrącił się surowy produkt i otrzymaną substancję stałą zebrano przez przesączanie. Surowy produkt przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu, etanolu i wody i otrzymano 3,3 g tytułowego związku, t.t. 267-269°C.
Przykład 13
2,2'-Ditiobis-N-[4'-[(cyklopropyloamino)sulfonylo]-fenylo]benzamid)]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólnymi sposobami opisanymi w przykładzie 1 stosując chlorek 2,2'-ditibisbenzoilu (1,3 g, 3,7 mmola) w 10 ml dichlorometanu i 4-(cyklopropyloaminosulfonylo)anilinę (2,0 g, 9,4 mmola) w 30 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu, etanolu i wody i otrzymano 1,0 g tytułowego związku, t.t. 242-245°C.
Przykład 14
2,2'-Ditiobis-N-[4'-[(metoksyamino)sulfonylo]fenylo]-benzamid)]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólnymi sposobami opisanymi w przykładzie 1 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,6 g, 4,7 mmola) w 30 ml dichlorometanu i 4-(metoksyaminosulfonylo)anilinę (2,0 g, 9,9 mmola) w 80 ml dichlorometanu i 0,8 ml pirydyny. Surowy produkt przemyto wodą i metanolem i otrzymano 2,4 g tytułowego związku, t.t. 225-228°C.
181 425
Przykład 15
2,2'-Ditiobis[N-[4-[(2-pirymidynyloamino)sulfonylo]fenylo]benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólnymi sposobami opisanymi w przykładzie 1 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (3,0 g, 8,7 mmola) w 30 ml dichlorometanu i 4-amino-N-(2-pirymidynylo)benzenosulfonamid (5,3 g, 21,7 mmola) w 100 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu, etanolu i wody i otrzymano 3,9 g tytułowego związku, t.t. 280°C.
Przykład 16
2,2'-Ditiobis[N-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-fluorobenzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie 1 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 4-fluorobenzoilu] (2,0 g, 5,2 mmola) w dichlorometanie (20 ml) i 4-(aminosulfonylo)anilinę (2,2 g, 13,0 mmola) w pirydynie (30 ml). Surowy produkt przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu, etanolu i wody i uzyskano 2,6 g tytułowego związku, t.t. 309-310°C.
Przykład 17
2,2'-Ditiobis [N- [4-(aminosulfonylo)fenylo] -5 -fluorobenzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie 1 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 5-fluorobenzoilu] (2,0 g, 5,2 mmola) w dichlorometanie (20 ml) i 4-(aminosulfonylo)anilinę (2,1 g, 11,6 mmola) w pirydynie (20 ml). Surowy produkt przekrystalizowano w mieszaniny dimetyloformamidu, etanolu i wody i otrzymano 1,7 g tytułowego związku, t.t. >300°C.
Przykład 18
2,2'-Ditiobis[N-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-metoksybenzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie 1 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 3-metoksybenzoilu] (0,9 g, 2,2 mmola) w 8 ml dichlorometanu i 4-(aminosulfonylo)-anilinę (1,0 g, 5,8 mmola) w 15 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu, etanolu i wody i otrzymano 0,3 g tytułowego związku, t.t. 188-189°C.
Przykład 19
2,2'-Ditiobis[N-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-metoksybenzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólnymi sposobami opisanymi w przykładzie 1 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 4-metoksybenzoilu] (1,1 g, 2,7 mmola) w dichlorometanie (10 ml) i 4-(aminosulfonylo)anilinę (1,1 g, 6,8 mmola) w pirydynie (15 ml). Surowy produkt przekrystalizowano z dimetyloformamidu, etanolu i wody i otrzymano 0,8 g tytułowego związku, t.t. 315-316°C.
Przykład 20
2,2'-Ditiobis[N-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-5-metoksybenzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólnymi sposobami opisanymi w przykładzie 1 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 5-metoksybenzoilu] (0,2 g, 0,4 mmola) w 8 ml dichlorometanu i 4-(aminosulfonylo)anilinę (0,2 g, 1,2 mmola) w 10 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu, etanolu i wody i otrzymano 0,1 g tytułowego związku, t.t. 242-243°C.
Przykład 21
2,2'-Ditiobis[N-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-metylobenzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie 1 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 3-metylobenzoilu] (0,8 g, 2,3 mmola) w 10 ml dichlorometanu i 4-(aminosulfonylo)anilinę (1,0 g, 5,8 mmola) w 15 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu, etanolu i wody i otrzymano 0,7 g tytułowego związku, t.t. 308-309°C.
181 425
Przykład 22
2,2'-Ditiobis[N-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-4-metylobenzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólnąprocedurą opisaną w przykładzie 1 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 4-metylobenzoilu] (2,0 g, 5,5 mmola) w dichlorometanie (20 ml) i 4-(aminosulfonyl)-anilinę (3,4 g, 19,9 mmola) w pirydynie (40 ml). Surowy produkt przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu, etanolu i wody i otrzymano 2,1 g tytułowego związku, t.t. 319-320°C.
Przykład 23
2,2'-Ditiobis[N-[4-aminosulfonylo)fenylo]-5-metylobenzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie 1 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 5- metylo-benzoilu] (2,0 g, 5,3 mmola) w dichlorometanie (20 ml) i 4-(aminosulfonylo)-anilinę (2,3 g, 13,3 mmola) w pirydynie (30 ml). Surowy produkt przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu, etanolu i wody i otrzymano 1,8 g tytułowego związku, t.t. 307°C.
Przykład 24
2,2'-Ditiobis[N-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-6-metylobenzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie 1 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 6-metylobenzoilu] (1,0 g, 2,6 mmola) w 10 ml dichlorometanu i 4-(aminosulfonylo)anilinę (1,2 g, 6,7 mmola) w 15 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano jeden raz z mieszaniny dimetyloformamidu, etanolu, i wody i następnie z dimetylosulfotlenku i wody i otrzymano 42 mg tytułowego związku, t.t. 273-275°C.
Przykład 25
2,2'-Ditiobis[N-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-pirydynokarboksyamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie 1 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 3-pirydyno-karbonylu] (0,6 g, 1,6 mmola) w 10 ml dichlorometanu i 4-(aminosulfonylo)anilinę (0,7 g, 4,1 mmola) w 15 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu, etanolu i wody i otrzymano 0,1 g tytułowego związku, t.t. 280°C.
Przykład 26
Ester rerZ-butylowy kwasu [S-(R*, R*)-2-[2-[2-(l-terf-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-5-fluorofenylodisulfanylo]-4-fluorobenzoiloamino]-4-metylopentanowego
W 0-5°C, do roztworu monochlorowodorku estru terEbutylowego L-leucyny (2,8 g, 12,6 mmola) i N-metylomorfoliny (3,0 ml, 27,0 mmoli) w 60 ml dichlorometanu dodano kroplami roztwór 2,2'-ditiobis[chlorku 4-fluorobenzoilu] (2,0 g, 5,7 mmola) w 20 ml dichlorometanu. Otrzymany roztwór mieszano przez 18 godzin i następnie ogrzewano do temperatury otoczenia. Mieszaninę wyekstrahowano 5% roztworem kwasu cytrynowego, woda 8% NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatograficzną (żel krzemionkowy: heksan/octan etylu). Zebrano czyste frakcje i zatężono pod próżnią. Surowy produkt przekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 3,1 g tytułowego związku.
Przykład 27
Ester tór/-butylowy kwasu [S-(R, R*)-2-[2-[2-(l-fórZ-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-4-fluorofenylodisulfanylo]-5-fluorobenzoiloamino]-4-metylopentanowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 5-fluorobenzoilu] (2,0 g, 5,2 mola) w 20 ml dichlorometanu, monochlorowodorek estru terf-butylowego L-leucyny (2,5 g, 11,4 mmola) i N-metylomorfolinę (1,4 ml, 12,5 mmola) w 30 ml dichlorometanu. Surowy produkt przekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 1,8 g tytułowego.
Przykład 28
Ester tert-butylowy kwasu [S-(R*, R*)-2-[2-[2-(l-ierf-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-6-metoksyfenylodisulfanylo]-3-metoksybenzoiloamino]-4-metylopentanowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 3-metoksybenzoilu] (2,1 g, 5,4 mmola) w 10 ml dichlorometanu i monochlorowodo181 425 rek estru /er/-butylowego L-leucyny, (2,7 g, 13,6 mmola) w 30 ml pirydyny. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy: heksan/octan etylu). Zebrano czyste frakcje i zatężono pod próżnią uzyskując 0,6 g tytułowego związku.
Przykład 29
Ester /erz-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-terz-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metoksyfenylodisulfanylo]-4-metoksybenzoiloamino]-4-metylopentanowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurąopisanąw przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis [chlorek 4-metoksybenzoilu] (1,1 g, 2,7 mmola) w 10 ml dichlorometanu i monochlorowodorek estru terZ-butylowego L-leucyny (1,5 g, 6,8 mmola) oraz N-metylomorfolinę (1,6 ml, 14,0 mmoli) w 25 ml dichlorometanu. Surowy produkt przekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 1,2 g tytułowego związku.
Przykład 30
Ester terributylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-terributoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-4-metoksyfenylodisulfanylo]-5-metoksybenzoiloamino]-4-metylopentanowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 5-metoksybenzoilu] (3,2 g, 8,1 mmola) w 30 ml dichlorometanu i monochlorowodorek estru ZerZ-butylowy L-leucyny (4,2 g, 18,8 mmola) oraz N-metylomorfolinę (4,5 ml, 40,0 mmoli) w 30 ml dichlorometanu. Surowy produkt przekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 2,4 g tytułowego związku.
Przykład 31
Ester ZerZ-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-ter/-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-6-metyIofenylodisulfanylo]-3-metylobenzoiloamino-4-metylopentanowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurąopisanąw przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 3-metylobenzoilu] (0,8 g, 2,3 mmola) w 10 ml dichlorometanu i monochlorowodorek estru ZerZ-butylowego L-leucyny, (1,2 g, 5,8 mmola) w 15 ml pirydyny. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy : heksan/octan etylu). Czyste frakcje połączono, zatężono pod próżnią i uzyskano 0,9 g tytułowego związku.
Przykład 32
Ester ZerZ-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-ZerZ-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metylofenylodisulfanylo]-4-metylobenzoiloamino]-4-metylopentanowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 4-metylobenzoilu] (1,8 g, 7,8 mmola) w 20 ml dichlorometanie, monochlorowodorek estru fórFbutylowego L-leucyny, (4,0, 17,9 mmola) i N-metylomorfolinę (4,6 ml, 41,0 mmoli) w 60 ml dichlorometanu. Surowy produkt przekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 1,9 tytułowego związku.
Przykład 33
Ester Zerf-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-ZerZ-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-3-metylofenylodisulfanylo]-6-metylobenzoiloamino]-4-metylopentanowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurąopisanąw przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 6-metylobenzoilu] (1,8 g, 7,8 mmola) w 20 ml dichlorometanu, monochlorowodorek estru ZerZ-butylowego L-leucyny (4,0,17,9 mmola) i N-metylomorfolinę (4,6 ml, 41 mmoli) w 60 ml dichlorometanu. Surowy produkt przekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 1,9 g tytułowego związku.
Przykład 34
Ester di-ZerZ-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]- {2-[2-( 1,2-bis-ZerZ-butoksykarbonyloetylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]-benzoiloamino}bursztynowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurąopisanąw przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek benzoilu] (1,1 g, 3,2 mmola) w 15 ml dichlorometanu i monochlorowodorek estru di-ZerZ-butylowego L-asparaginowego (2,0 g, 7,1 mmola) i N-metylomorfolinę (1,6 ml, 14,5 mmola) w 30 ml dichlorometanu. Surowy produkt przekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 1,1 g tytułowego związku.
181 425
Przykład 35
Ester di-ter/-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-{2-[2-(l,3-bis-tórZ-butoksykarbonylopropylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}pentanodiowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek benzoilu] (1,1 g, 3,2 mmola) w 15 ml dichlorometanu i monochlorowodorku estru di-tert-butylowego kwasu L-glutaminowego (2,0 g, 6,7 mmola) i N-metylomorfolinę (1,5 ml, 13,6 mmola) w 30 ml dichlorometanu. Surowy produkt przekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 0,8 g tytułowego związku.
Przykład 36
Ester di-tórf-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-{2-[2-(l,4-bis-tór/-butoksykarbonylobutylo- karbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}heksanodiowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek benzoilu] (1,1 g, 3,2 mmola) w 15 ml dichlorometanu i monochlorowodorek estru di-ier/-butylowego kwasu L-2-aminoadypinowego (2,0 g, 7,3 mmola) oraz N-metylomorfolinę (1,7 ml, 15,4 mmola) w 40 ml dichlorometanu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy : heksan/octan etylu/dichlorometan). Czyste frakcje połączono, zatężono pod próżnią i uzyskano 1,1 g tytułowego związku.
Przykład 37
Ester tórEbutylowy kwasu [R-(R*, R*)] (2-{2-[(/ert-butoksykarbony lofeny lornety lo)karbamoilo]fenylodisulfanylo}benzoiloamino)fenylooctowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek benzoilu] (0,4 g, 1,3 mmola) w 10 ml dichlorometanu i ester Zerr-butylowy L-fenyloglicyny (0,6 g, 2,9 mmola) oraz trietyloaminę (0,4 ml, 3,1 mmola) w 30 ml dichlorometanu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy :heksan/octan etylu). Czyste frakcje połączono, zatężono pod próżnią i uzyskano 0,2 g tytułowego związku.
Przykład 38
Ester bis[O-( 1,1 -dimetyloetylobis( 1, l'-dimetyloetyIowy) N,N'-[ditiobis(2,1 -fenylenokarbonylo)]bis L-seryny
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis [chlorek benzoilu] (1,5 g, 4,4 mmola) w 20 ml dichlorometanu i monochlorowodorek estru O-tert-butoksy-tert-butylowego L-seryny (2,5 g, 9,8 mmola) oraz N-metylomorfolinę (2,2 ml, 20,2 mmola) w 30 ml dichlorometanu. Surowy produkt przekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 1,5 tytułowego związku.
Przykład 39
Ester bis 1,1-dimetyloetylowy N,N-[Ditiobis[2,l-fenylenokarbonyloimino]-4,l-fenylenosulfonylo]bis L-alaniny
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek benzoilu) (0,9 g, 2,6 mmola) w 10 ml dichlorometanu i ester Ι,Γ-dimetyloetylowy kwasu L-2-(4-aminobenzenosulfonyloamino)propionowego, (M.N. Divanyan, i wsp., Khim. Farm., 1982; 16:769 (1,5 g, 5,0 mmoli) oraz trietyloaminę (0,8 ml, 5,5 mmola) w 30 ml dichlorometanu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy : heksan/octan etylu). Czyste frakcje połączono i zatężono pod próżnią i uzyskano 0,4 g tytułowego związku.
Przykład 40
Ester bis 1,1 -dimetyloetylowy N,N-ditiobis[2,1 -fenylenokarbonyloimino]-4,1 -fenylenokarbonyloimino]bis L-alaniny
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek benzoilu) (1,0 g, 2,6 mmola) w 12 ml dichlorometanu oraz ester 1,1'-dimetyloetylowy kwasu L-2-(4-aminobenzoiloamino)propionowy, (P.A. Reddy, i wsp., Org.Prep.Proc.Int.,
1990;22:117 (2,0 g, 7,3 mmola) oraz N-metylomorfolinę (0,7 ml, 6,0 mmoli) w 25 ml dichlorometanu. Z mieszaniny reakcyjnej wytrącił się osad, który odsączono i uzyskano 0,8 g tytułowego związku.
181 425
Przykład 41
Ester tert-butylowy kwasu L,L-2-[(2-{2-[(l-tert-butoksykarbonylo-3-metylobutylo)metylokarbamoilo]fenylo-disulfanylo}benzoilo)metyloamino]-4-metylopentanowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek benzoilu) (1,2 g, 3,3 mmola) w 10 ml dichlorometanu i ester tert-butylowy L-N-metyloleucyny (1,5 g, 7,5 mmola) oraz trietyloaminę (1,2 ml, 8,2 mmola) w 30 ml dichlorometanu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy: heksan/octan etylu). Czyste frakcje połączono, zatężono pod próżnią i uzyskano 1,1 g tytułowego związku.
Przykład 42
Ester bis(l,l-dimetyloetylowy) kwasu 4,4'-[Ditiobis(2,l-fenylenokarbonyloimino)]bis butanowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 26 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek benzoilu) (2,0 g, 5,7 mmola) w 25 ml dichlorometanu i ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-aminomasłowego (J. Xie., i wsp., J. Med.Chem., 1989;32:1497 (0,6 g, 2,9 mmola) i N-metylomorfolinę (1,3 ml, 11,4 mmola) w 60 ml dichlorometanu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy: heksan/tetrahydrofuran). Czyste frakcje połączono, zatężono pod próżnią i uzyskano 0,5 g tytułowego związku.
Przykład 43
Ester tert-butylowy kwasu [S-(R*,R*)] 2-{5-acetyloamino-2-[4-acetyloamino-2-(l-/ert-butoksykarbonylo-3 -metylo-1 -butylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino} -4-metylopentanowy (Sposób ogólny)
Roztwór 2,2'-ditiobis(kwasu 5-acetyloaminobenzoesowego) (0,3 g, 0,5 mmola) w 4 ml dimetyloformamidzie poddano działaniu roztworu 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (0,3 g, 1,2 mmola) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (0,2 g, 1,2 mmola) w 30 ml dichlorometanu i poddano mieszaniu przez 1,5 godziny. Mieszaninę następnie poddano działaniu monochlorowodorku estru tert-butylowego L-leucyny (0,4 g, 1,7 mmola) i podano mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przesączono. Roztwór w octanie etylu wyekstrahowano 0,5 N HC1, 8,0% NaHCO3, wodą i wysuszono za pomocą MgSO4. Przesącz zatężono pod próżnią i surową substancję stałą przekrystalizowano z dichlorometanu uzyskując 0,2 g tytułowego związku.
Przykład 44
Ester tert-butylowy kwasu [S-(R*,R*)] 2-{5-etyloamino-2-[4-etyloamino-2-(l-tert-butoksykarbonylo-2-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}-3-metylopentanowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 43 stosując 2,2'-ditiobis[kwas 5-N-etyloaminobenzoesowy] (0,8 g, 2,0 mmole) w 3 ml dimetyloformamidu 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (0,9 g, 0,43 mmola) i hydrat 1-hydroksybenzotriazol (0,7 g, 4,3 mmola) w 50 ml dichlorometanu i monochlorowodorek estru tert-butylowego L-izoleucyny (1,1 g, 5,0 mmoli). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy: heksan/octan etylu). Czyste frakcje połączono, zatężono pod próżnią i uzyskano 0,8 g tytułowego związku.
Przykład 45 (R-(R*,R*)] 2, 2'-Ditiobis[N-(2-hydroksy-l-fenyloetylo)benzamid (Sposób ogólny)
Zawiesinę (R)-2-amino-2-fenyloetanolu (1,0 g, 7,4 mmola) w 50 ml dichlorometanu poddano mieszaniu z N-metylo-N-(trimetylosililo)acetamidem (3,4 ml, 21,1 mmola) aż do utworzenia się jednorodnego roztworu. Roztwór ochłodzono od 0°C do 5°C i dodano roztwór 2,2'-ditiobis(chlorek benzoilu) (1,0 g, 2,9 mmola) w 20 ml dichlorometanu. Roztwór mieszano przez 2 godziny i dodano 1 ml 50% wodnego roztworu kwasu octowego co spowodowało wytrącenie się z roztworu surowego produktu. Tę substancję stałązebrano przez przesączanie, przemyto IN HC1, wodą i przekrystalizowano z układu dimetyloformamid/woda i uzyskano 1,2 g tytułowego związku, o t.t. 235-236°C.
181 425
Przykład 46
[S-(R*,R*)] 2,2'-Ditiobis[l-(hydroksymetylo)-3-metylobutylobenzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie 45 stosując (R)-2-amino-4-metylo-l-pentanol (1,2 g, 10,7 mmola), N-metylo-N-(trimetylosililo)-acetamid (3,2 ml, 8,6 mmola), 50 ml dichlorometanu i 2,2'-ditiobis[chlorekbenzoilu) (1,5 g, 4,3 mmola) w 20 ml dichlorometanu. Surowy produkt przekrystalizowano z układu dimetyloformamid/woda i uzyskano 0,6 g tytułowego związku, o t.t. 195-196°C.
Przykład 47
Kwas L,L-2- {2-(2-( 1 -karboksy-2,2-dimetylopropylokarbamoilofenylodisulfanylobenzoiloamino}-3,3-dimetylomasłowy
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie 45 stosując kwas 2-amino-3,3-dimetylomasłowy (1,5 g, 11,0 mmola), N-metylo-N-(trimetylosililo)-acetamid (11,1 ml, 69 mmoli), 100 ml dichlorometanu i 2,2'-ditiobis[chlorek benzoilu) (1,6 g, 4,5 mmola) w 20 ml dichlorometanu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy dichlorometan/etanol). Czyste frakcje połączono, zatężono pod próżnią i uzyskano 24,0 mg tytułowego związku o t.t. 132-135°C.
Przykład 48
Kwas 2-(2-(2-{2-[l -1 -karboksyetylokarbamoilo)-3-metylobutylokarbamoilo]-fenylodisulfanylo}benzoiloamino-4-metylopentanoiloamino]propionowy, alternatywnie nazywany (N-[2-((2-(( 1-((( l-karboksyetylo)amino]karbonylo]-3-metylobutylo]-amino]karbonylo]fenylo]ditio]benzoilo])L-Leu-L-Ala
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólną procedurą opisaną w przykładzie 45 stosując hydrat L-leucylo-L-alaniny (1,0 g, 4,9 mmola), N-metylo-N-(trimetylosililo)acetamid (3,4 ml, 21 mmoli), 50 ml dichlorometanu i 2,2'-ditiobis[chlorek benzoilu] (0,5 g, 2,0 mmole) w 20 ml dichlorometanu. Surowy produkt przekrystalizowano z układu dimetyloformamid/etanol/woda i uzyskano 0,5 g tytułowego związku, o t.t. 234-235°C.
P r z y k ł ad 49
Kwas [S-(R*,R*)-2- {2-(2-(1 -karboksy-2-metylobutylokarbamoilo)-6-fluorofenylodisulfanylo]-3-fluorobenzoiloamino}-3-metylopentanowy (Sposób ogólny)
Do roztworu estru fórt-butylowego kwasu [S-(R*,R*)-2-[2-[2-(l-tórZ-butoksykarbonylo-2-metylobutylokarbamoilo)-6-fluorofenylodisulfanylo)-3-fluorobenzoiloamino]-3-metylopentanowego (0,6 g, 0,8 mmola) i anizolu (1 ml) w 10 ml dichlorometanu w 0°C, dodano kroplami 10 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszaninie pozwolono na ogrzanie się do temperatury otoczenia. Po 4 godzinach, dodano 5 ml toluenu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Surowy produkt przekrystalizowano z układu metanol/woda i otrzymano 0,2 g tytułowego związku o t.t. 188-190°C.
Przykład 50
Kwas (S-(R*,R*) 2- {2-(2-(l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-5-fluorofenylodisulfanowego]-4-fluorobenzoiloamino}-4-metylopentanowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester tert-butylowy kwasu (S-(R*,R*) 2-(2-(2-(l-/ert-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-5-fluorofenylodisulfanylo]-4-fluorobenzoiloamino]-4-metylopentanowego (3,1 g, 4,5 mmola), z przykładu 26,30 ml dichlorometanu, 30 ml kwasu trifluorooctowego, i 3,0 ml anizolu. Surowy produkt przekrystalizowano z układu dimetyloformamid/metanol/woda i uzyskano 1,6 g tytułowego związku, o t.t. 261-262°C.
Przykład 51
Kwas (S-(R*,R*)] 2-{2-(2-( l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-4-fluorofenylodisulfany lo] -5 -fluorobenzoiloamino} -4-mety lopentanowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester tert-\nxtylowy kwasu (S-(R*,R*) 2-(2-(2-(l-terZ-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-4-fluorofenylodisulfanylo]-5-fluorobenzoiloamino]-4-metylopentanowego (2,1 g, 3,0 mmole) z przykładu
27,25 ml dichlorometanu, 25 ml kwasu trifluorooctowego i 2,5 ml anizolu. Surowy produkt przekrystalizowano z układu metanol/woda i uzyskano 0,3 g tytułowego związku, o t.t. 246-247°C.
181 425
P r z y k ł ad 52
Kwas [S-(R*,R*) 2-karbamoilo)-6-metoksyfenylodisulfanylo]metoksybenzoiloamino} -4-metylopentanowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester tert-butylowy kwasu [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(l-tórAbutoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-6-metoksyfenylodisulfanylo]-3-metoksybenzoiloamino]-4-metylopentanowego (0,6g, 0,7 mmola) z przykładu 28,10 ml dichlorometanu i 10 ml kwasu trifluorooctowego. Surowy produkt rozpuszczono w 20 ml wody zawierającej NaHCO3 (90,0 mg, 1,1 mmola), wyekstrahowano octanem etylu i dodano rozcieńczony HC1 do pH = 2. Produkt wyekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą wysuszono MgSO4, przesączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 0,3 g tytułowego związku, o t.t. 131-132°C.
Przykład 53
Kwas [S-(R*,R*) 2-{2-[2-(l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metoksyfenylodisulfanylo]-4-metoksybenzoiloamino}-4-metylopentanowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester ZerFbutylowy kwasu [S-(R*,R*)] 2-[2-[2-(l-terLbutoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metoksyfenylodisulfanylo]-4-metoksybenzoiloamino]-4-metylopentanowego (1,2 g, 17,0 mmoli) z przykładu 29,10 ml dichlorometanu, 10 ml kwasu trifluorooctowego i 1 ml anizolu. Surowy produkt przekrystalizowano z układu metanol/woda i uzyskano 0,8 g tytułowego związku, o t.t. 230-231°C.
P r z y k ł ad 54
Kwas [S-(R*,R*)] 2-{2-(2-( 1 -karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-4-metoksyfenylodisulfanylo]-5-metoksybenzoiloamino}-4-metylopentanowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester tert-butylowy kwasu (S-(R*,R*)] 2-(2-(2-( l-tórt-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-4-metoksyfenylodisulfanylo]-5-metoksybenzoiloamino]-4-metylopentanowego (2,4 g, 3,4 mmola) z przykładu 30,25 ml dichlorometanu, 25 ml kwasu trifluorooctowego i 2,5 ml anizolu. Surowy produkt przekrystalizowano z układu metanol/woda i uzyskano 0,7 g tytułowego związku, o t.t. 168-169°C.
P r z y k ł ad 55
Kwas (S-(R*,R*)] 2- {2-(2-( 1 -karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-6-metylofenylodisulfany lo] -3 -metylobenzoiloamino} -4-metylopentanowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester tórAbutylowy kwasu (S-(R*,R*)] 2-(2-(2-( l-/er/-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-6-metylofenylodisulfanylo]-3-metylobenzoiloamino]-4-metylopentanowego (0,9 g, 1,3 mmola) z przykładu 31, 10 ml dichlorometanu, i 10 ml kwasu trifluorooctowego. Surowy produkt przekrystalizowano z układu dimetyloformamid/woda i uzyskano 0,4 g tytułowego związku, o t.t. 210-211°C.
P r z y k ł ad 56
Kwas (S-(R*,R*)] 2- {2-(2-(l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metylofenylodisulfanylo]-4-metylobenzoiloamino}-4-metylopentanowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester tert-butylowy kwasu (S-(R*,R*)] 2-[2-[2-(l-fór/-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metylofenylodisulfanylo]-4-metylobenzoiloamino]-4-metylopentanowego (1,9 g, 2,8 mmola) z przykładu 32,20 ml dichlorometanu, 20 ml kwasu trifluorooctowego i 2,0 ml anizolu. Surowy produkt przekrystalizowano z układu metanol/woda i uzyskano 1,4 g tytułowego związku, o tt. 216-218°C.
P r z y k ł ad 57
Kwas L,L-2-{2-[2-(l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-3-metylofenylodisulfanylo]-6-metylobenzoiloamino}-4-metylopentanowego
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester tert-butylowy kwasu [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-( 1 -rerLbutoksykarbonylo-3-metylobutylo36
181 425 karbamoilo)-3-metylofenylodisulfanylo]-6-metylobenzoiloamino]-4-metylopentanowego (1,3 g, 1,9 mmola) zprzykładu 33,10 ml dichlorometanu, i 10 ml kwasu trifluorooctowego. Surowy produkt przekrystalizowano z układu etanol/woda i uzyskano 0,6 g tytułowego związku, o tt 233-235°C.
Przykład 58
Kwas L,L-2-[(2- {(2-[( 1 -karboksy-3-metylobutylo)-metylokarbamoilo]fenylodisulfanylo} benzoilo)metyloamino} -4-metylopentanowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester tert-butylowy kwasu L,L-2-[(2- {2-[( 1 -tert-butoksykarbonylo-3-metylobutylo)metylokarbamoilo]fenylodisulfanylo}benzoilo)metyloamino)-4-metylopentanowego (1,1 g, 1,7 mmola) z przykładu 41,10 ml dichlorometanu, 10 ml kwasu trifluorooctowego. Surowy produkt przekrystalizowano z układu metanol/woda i uzyskano 0,4 g tytułowego związku o t.t. 120°C.
Przykład 59
Kwas [S-(R* ,R*)] 2- {5-acetyloamino-2-[4-acetyloamino-2-( 1 -karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-fenylodisulfanylo]-benzoiloamino}-4-metylopentanowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując [S-(R*,R*)] ester tert-butylowy kwasu 2-{5-acetyloamino-2-[4-acetyloamino-2-(l-tert-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]-benzoiloamino}-4-metylopentanowego (0,2 g, 0,2 mmola) z przykładu 43,10 ml dichlorometanu i 10 ml kwasu trifluorooctowego. Surowy produkt przekrystalizowano z układu dimetyloformamid/woda i uzyskano 0,1 g tytułowego związku, o t.t. 241-242°C.
Przykład 60
N,N'-[Ditiobis[[5-(etyloamino)-2,1 -fenyleno]karbonylo]]bis L-izo-leucyna
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester tert-butylowy kwasu [S-(R*,R*)] 2-{5-etyloamino-2-[4-etyloamino-2-(l-tert-butoksykarbonylo-2-metylobutylokarbamoilo)-fenylodisulfanylo]-benzoiloamino}-3-metylopentanowego (0,8 g, 1,1 mmola) z przykładu 44,10 ml dichlorometanu, i 10 ml kwasu trifluorooctowego. Produkt przemyto mieszaninąheksan/eter i uzyskano 0,6 tytułowego związku, o t.t. 97-100°C.
Przykład 61
Kwas L,L-2- {2-[2-( 1,2-Dikarboksyetylokarbamoilo)-fenylodisulfanylo]-benzoiloamino} bursztynowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester di-tert-butylowy kwasu [S-(R*,R*)]- {2-[2-( 1,2-bis-tert-butoksykarbonyloetylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}bursztynowego (1,1 g, 1,4 mmola) z przykładu 34,10 ml dichlorometanu, 10 ml kwasu trifluorooctowego i 1 ml anizolu. Surowy produkt przekrystalizowano z układu aceton/octan etylu i uzyskano 0,4 g tytułowego związku, o t.t. 177-178°C.
Przykład 62
Kwas L,L-2-{2-[2-(l,3-dikarboksypropylokarbamoilo)-fenylodisulfanylo]benzoiloaminojpentanodiowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester di-tert-butylowy kwasu [S-(R*,R*)]-2-{2-(2-(1,3-bis-tert-butoksykarbonylopropylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}pentanodiowego (0,8g, 1,0mmol)zprzykładu35,10ml dichlorometanu, 10 ml kwasu trifluorooctowego i 1 ml anizolu. Surowy produkt rozpuszczono w 20 ml wody zawierającej NaHCO3, wyekstrahowano octanem etylu i dodano rozcieńczony HC1 do pH = 2. Otrzymaną substancję stałą oddzielono przez przesączanie i uzyskano 0,3 g tytułowego związku, o t.t. 205-206°C.
Przykład 63
Kwas [S-(R*,R*)] 2- {2-(2-(1,4-dikarboksybutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]-benzoiloamino} -heksanodiowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester di-tert-butylowy kwasu [S-(R*,R*))-2- {2-(2-(1,4-bis-tert-butoksykarbonylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}heksanodiowego(l,l g, 1,4 mmola) z przykładu 36,10 ml
181 425 dichlorometanu, 10 ml kwasu trifluorooctowego i 1 ml anizolu. Surowy produkt przekrystalizowano z układu metanol/dimetyloformamid/woda i uzyskano 0,6 g tytułowego związku, o t.t. 259-260°C.
Przykład 64
Kwas 4,4'-[Ditiobis(2,1 -fenylenokarbonyloimino)]bisbutanowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester bis (1,1 ,-dimetyloetyłowy) kwasu 4,4'-[ditiobis(2,1 -fenylenokarbonyloimino)]bis butanowy (0,5 g, 0,9 mmola) z przykładu 42,10 ml dichlorometanu, 10 ml kwasu trifluorooctowego i 1 ml anizolu. Surowy produkt przekrystalizowano z układu metanol/dimetyloformamid/woda i uzyskano 0,6 g tytułowego związku, o t.t. 165-166°C.
Przykład 65
Kwas L,L-2-[4-(2-{2-[4-(karboksyetylosulfamoilo)fenylokarbamoilo]fenylodisulfanylo}benzoiloamino)benzenosulfonyloamino]propionowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując bis ester 1,1 -dimetyloetyłowy N,N-[ditiobis[2,1 -fenylokarbonyloimino)-4,1 -fenylenosulfonylo] bis L-alaniny (0,4 g, 0,4 mmola) z przykładu 39,10 ml dichlorometanu i 10 ml kwasu trifluorooctowego. Surowy produkt przekrystalizowano z układu etanol/woda i uzyskano 0,2 g tytułowego związku, o t.t. 227-229°C.
Przykład 66
Kwas [S-(R*,R*)] 2-[4-(2- {2-[4-(karboksyetylokarbamoilo)fenylokarbamoilo]fenylodisulfany lo} benzoiloamino)-benzoiloamino]propionowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester bis 1,1 -dimetyloetyłowy N,N-[ditiobis[2, l-fenylenokarbonyloimino]-4,1 -fenylenokarbonyloimino] bis L-alaniny (0,8 g, 1,0 mmol) z przykładu 40,10 ml dichlorometanu, 10 ml kwasu trifluorooctowego i 1 ml anizolu. Surowy produkt przekrystalizowano z układu dimetyloformamid/woda i uzyskano 0,3 g tytułowego związku, o t.t. 265°C.
Przykład 67
Kwas [R-(R*,R*)] (2- {2-[(karboksyfenylometylo)karbamoilo]fenylodisulfanylo}benzoiloamino)fenylooctowy
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49 stosując ester teri-butylowy kwasu [R-(R*,R*)] (2-{2-[(fór/-butoksykarbonylofenylometylo)karbamoilo]-fenylodisulfanylo}benzoiloamino)fenylooctowego (0,2 g, 0,3 mmola) z przykładu 37,10 ml dichlorometanu i 10 ml kwasu trifluorooctowego. Surowy produkt mieszano z układem eter/heksan, przesączono i uzyskano 73,0 mg tytułowego związku, o t.t. 231-232°C.
Przykład 68
Kwas [S-(R* ,R*)] 3-/eri-butoksy-2- {2-[2-(2-tór/-butoksy-1 -karboksyetylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}propionowy
Roztwór estru bis[O(l,l-dimetyloetylowego) bis (1,1-dimetyloetylowego) N,N'-[ditiobis(2,l-fenylenokarbonylo)]bis L-seryny (1,0 g, 1,4 mmola) z przy Wadu 38 w 30 ml metanolu poddano działaniu 8 ml IN roztworu NaOH i poddano mieszaniu przez 18 godzin. Metanol usunięto pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono 5 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu. Przez warstwę wodną powoli przepuszczono strumień tlenu i równocześnie dodano rozcieńczony HC1 dla utrzymania pH = 6-7. Po zakończeniu tworzenia się disiarczku (2-18 godzin), dodano rozcieńczony HC1 do pH = 3. Produkt zebrano przez przesączanie, przemyto wodą, wysuszono, przekrystalizowano z octanu etylu i uzyskano 0,4 g tytułowego związku, o t.t. 206-207°C.
Przykład 69
2,2'-Ditiobis[5-metoksy-benzamid] (Sposób ogólny)
Nasycony roztwór amoniaku w pirydynie (15 ml) w 0-5°C poddano działaniu roztworu
2,2'-ditiobis [chlorku 5-metylobenzoilu] (0,3 g, 0,6 mmola) w 8 ml dichlorometanie. Roztwór poddano mieszaniu przez 4 godziny, rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z rozcieńczonym HC1. Surowy produkt przekrystalizowano z dimetyloformamidu oraz rozcieńczonego NaHCO3 i uzyskano 91 mg tytułowego związku, o t.t. 188-189°C.
181 425
Przykład 70
2,2'-Ditiobis[3-metoksybenzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 69 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 3-metoksybenzoilu] (0,9 g, 2,3 mmola) w 10 ml dichlorometanu i 15 ml pirydyny nasyconej amoniakiem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy: dichlorometan/acetonitryl). Czyste frakcje połączono, zatężono pod próżnią i uzyskano 92,0 mg tytułowego związku o t.t. 188-189°C.
Przykład 71
2,2'-Ditiobis [3 -metylobenzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 69 stosując 2,2'-ditiobis[chlorek 3-metylobenzoilu] (0,9 g, 2,3 mmola) w 10 ml dichlorometanu i 30 ml pirydyny nasyconej amoniakiem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy: dichlorometan/tetrahydrofuran). Czyste frakcje połączono, zatężono pod próżnią i uzyskano 72,0 mg tytułowego związku o t.t. 189-190°C
Przykład 72
2,2'-Ditiobis[5-[(2,2-dimetylo-l-oksopropylo)amino]-benzamid] (Sposób ogólny)
Ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamid (0,7 g, 2,1 mmola) rozpuszczono w 36 ml kwasu piwalinowego i poddano reakcji z bezwodnikiem piwalinowym (1,1 ml, 5,3 mmola). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez dodatkową godzinę, ochłodzono do 40°C i dodano eter. Surowy produkt zebrano przez przesączanie, przekrystalizowano z układu dimetyloformamid/woda i uzyskano 0,4 g tytułowego związku, o t.t. 288-289°C.
Przykład 73
2,2'-Ditiobis [5 -trifluoroacetylo)amino]benzamid
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 72 stosując 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamid (0,7 g, 2,1 mmola), kwas trifluorooctowy (4 ml) i bezwodnik trifluorooctowy (0,7 ml, 5,2 mmola). Surowy związek przekrystalizowano z układu dimetyloformamid/woda i uzyskano 0,1 g tytułowego związku o t.t. 262-263°C
Przykład 74
2,2'-Ditiobis[5-(benzoiloamino)benzamid]
W 0-5°C, roztwór 2,2'-ditiobis-5-aminobenzamidu (0,5 g, 1,5 mmola) w 30 ml dimetyloformamidu i 20 ml tetrahydrofuranu poddano reakcji z chlorkiem benzoilu (0,4 g, 3,3 mmola) i roztwór poddano mieszaniu przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, produkt wyodrębniono przez przesączanie, przekrystalizowano z układu dimetyloformamid/tetrahydrofuran/woda i uzyskano 0,1 g tytułowego związku, o t.t. 273-274°C.
Przykład 75
Kwas 3,3'-[Ditiobis(2,1 -fenylenokarbonyloimino)]bis-propionowy
Do roztworu etanolanu sodowego (13,7 g, 200,0 mmoli) w 100 ml etanolu dodano roztwór kwasu 3-aminopropionowego (30,0 g, 300,0 mmoli) w 100 ml etanolu i mieszaninę ochłodzono do 0-5°C. Otrzymaną zawiesinę poddano reakcji z chlorkiem 2,2'-ditiobisbenzoilu (17,2 g, 50,1 mmola) i dopuszczono do ogrzania się mieszaniny reakcyjnej do temperatury otoczenia. Surowy produkt oddzielono przez przesączanie, wysuszono i rozpuszczono w wodzie. Roztwór poddano działaniu węgla aktywnego, przesączono i zatężono. Dodano HC1 do pH = 3. Otrzymaną substancję stałą oddzielono przez przesączanie, przekrystalizowano z układu etanol/woda i uzyskano 12,0 g tytułowego związku o t.t. 201-203°C.
P r z y k ł ad 76
2,2'-Ditiobis[N-[4-(l, 1 -dimetyloetylo)fenylo]benzamid] (Sposób ogólny)
W 23°C, do roztworu 4-tert-butyloaniliny (1,04 g, 6,99 mmola) w 8 ml pirydyny dodano roztwór chlorku 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,20 g, 3,50 mmola) w 25 ml dichlorometanu. W atmosferze azotu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w 23°C. Mieszaninę zatężono, pozostałość roztarto z 5% wodnym roztworem HC1 i otrzymaną substancję stałą zebrano przez
181 425 przesączane, przemyto wodą i otrzymano surowy produkt. Surowy materiał przekrystalizowano z układu eter etylowy/etanol i otrzymano 0,24 g tytułowego związku o t.t. 135-138°C.
Przykład 77
2,2'-Ditiobis[N-[4-nitro-3-(trifluorometylo)fenylo]-benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 4-nitro-3-(trifluorometylo)anilinę (2,39 g, 11,6 mmola) w 19 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z eteru etylowego i otrzymano 0,25 g tytułowego związku o t.t. 167-169°C
Przykład 78
2,2'-Ditiobis[N-(3-bromofenylo)benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 3-bromoanilinę (1,98 g, 11,6 mmol) w 16 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z układu octan etylu - heksany i otrzymano 1,99 g tytułowego związku o t.t. 194-196°C
Przykład 79
2,2'-Ditiobis[N-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]-benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 3,5-bis(trifluorometylo)anilinę (2,66 g, 11,6 mmola) w 21 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z układu octan etylu - heksany (1:9) i otrzymano 0,34 g tytułowego związku o t.t. 213-214°C
Przykład 80
2,2'-Ditiobis[N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]-benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 2-amino-5-chlorotrójfluorometylobenzen (2,30 g, 11,6 mmola) w 18 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z układu eter etylowy - heksany i otrzymano 0,9 g tytułowego związku o t.t. 129-131°C
Przykład 81
2,2'-Ditiobi s [N-(3,4-dichlorofenylo)benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,04 g, 3,03 mmola) w 25 ml dichlorometanu i 3,4-dichloroanilinę 0,982 g, 6,06 mmola) w 8 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z układu octan etylu - heksany i otrzymano 0,184 g tytułowego związku, o t.t. 230-233°C.
Przykład 82
2,2'-Ditiobis[N-(2,4-dichlorofenylo)benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 2,4-dichloroanilinę 1,89 g, 11,7 mmola) w 15 ml pirydyny. Surowy produkt roztarto z gorącą mieszaniną octanu etylu, etanolu i metanolu (1:1:1), przesączono i otrzymano 0,64 g tytułowego związku, o t.t. 227-228°C.
Przykład 83
2,2'-Ditiobis[N-(3,4-dimetylofenylo)benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,12g, 3,26 mmola) w 25 ml dichlorometanu i 3,4-dimetyloanilinę 0,79 g, 6,52 mmola) w 8 ml pirydyny. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym, przesączono i otrzymano 0,28 g tytułowego związku, o t.t. 224-227°C.
Przykład 84
2,2'-Ditiobis[N-(4-fluorofenylo)benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek
2,2'-ditiobisbenzoilu (l,00g, 2,92 mmola) w 20 ml dichlorometanu i 4-fluoroanilinę (0,657 g,
5,91 mmola) w 5 ml pirydyny. Surowy produkt roztarto z gorącą mieszaniną etanol - octan etylu, przesączono, przekrystalizowano z układu etanol - DMF i otrzymano 0,14 g tytułowego związku, o t.t. 242-244°C.
181 425
Przykład 85
Ester dimetylowy kwasu 3,3'-ditiobis(2,l-fenylenokarbonyloimino)]bis-2-tio-fenylokarboksylowego, (Sposób ogólny)
W 23°C, roztwór chlorku 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu dodano do roztworu 3-amino-2-tiofenokarboksylanu metylu (1,82 g, 11,6 mmola) w 14 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 18 godzin w 23°C w atmosferze azotu. Utworzony osad zebrano przez przesączanie, a następnie roztarto z 5% wodnym roztworem HC1, przemyto wodą i otrzymano surowy produkt. Surowy materiał najpierw przekrystalizowano z etanolu, a następnie z układu acetonitryl-DMF i otrzymano 2,0 g tytułowego związku o t.t. 250-252°C.
Przykład 86
2,2'-Ditiobis[N-[4-(trifluorometylo)fenylo]benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,12 g, 3,26 mmola) w 25 ml dichlorometanu i 4-aminobenzotrifluorek (1,05 g, 6,53 mmola) w 8 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z układu woda-DMF i otrzymano 0,47 g tytułowego związku, o t.t. 272-275°C.
Przykład 87
2,2'-Ditiobis[N-(5-bromo-2-pirymidynylo)benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 2-amino-5-bromopirymidynę (2,03 g, 11,7 mmola) w 16 ml pirydyny. Surowy produkt roztarto z gorącą mieszaniną octanu etylu i etanolu, przesączono, najpierw przekrystalizowano z DMF, a następnie z układu acetonitryl-DMF i otrzymano 0,40 g tytułowego związku, o t.t. 249-253°C.
Przykład 88
2,2'-Ditiobis [N-(4-cyj anofeny lo)benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 4-aminobenzonitryl (1,38 g, 11,7 mmola) w 11 ml pirydyny. Surowy produkt roztarto z gorącą mieszaniną octanu etylu i etanolu (1:1), przesączono, przekrystalizowano z układu etanl-DMF-woda i otrzymano 0,37 g tytułowego związku, o t.t. 239-241°C.
Przykład 89
2,2'-Ditiobis[N-(4-(metylosulfonylo)fenylo]benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 4-aminofenylometylosulfon (2,00 g, 11,7 mmola) w 16 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z układu acetonitryl-DMF i otrzymano 2,0 g tytułowego związku, o t.t. 236-238°C.
Przykład 90
2,2'-Ditiobis[N-(6-chloro-4-pirymidynylo)benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 85 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 4-amino-6-chloro-pirymidynę (1,51 g, 11,7 mmola) w 12 ml pirydyny. Surowy produkt roztarto z gorącą mieszaniną octanu etylu i etanolu, przesączono, przekrystalizowano z układu acetonitryl-DMF i otrzymano 0,38 g tytułowego związku, o t.t. 254-256°C.
Przykład 91
2,2'-ditiobis[N-(4-jodofenylo)benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 4-jodoanilinę (2,54 g, 11,6 mmola) w 20 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z układu woda-DMF i otrzymano 1,48 g tytułowego związku, o t.t. 268-271°C (rozkład).
Przykład 92
2,2'-Ditiobis[N-(2-etylofenylo)benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 85 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 2-etyloaniliny (1,40 g, 11,6
181 425 mmola) w 12 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano z układu acetonitryl-DMF i otrzymano 1,0 g tytułowego związku, o t.t. 255-256°C.
Przykład 93
2,2'-Ditiobis[N-4-pirymidynylobenzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 85 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (3,00 g, 8,74 mmola) w 75 ml dichlorometanu i 4-aminopirymidynę (1,66 g, 17,5 mmola) w 14 ml pirydyny. Surowy produkt roztarto z gorącą mieszaniną acetonitrylu i DMF, przesączono, przekrystalizowano z układu woda-DMF i otrzymano 0,08 g tytułowego związku, o t.t. 234-235°C.
Przykład 94
2,2'-Ditiobis[N-[2-(aminosulfonylo)fenylo]benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 2-aminobenzenosulfonamid (2,00 g, 11,6 mmola) w 16 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 dni w 23°C w atmosferze azotu. Surowy produkt przekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 0,70 g tytułowego związku, o t.t. 150-151°C (rozkład).
Przykład 95
2,2'-Ditiobis[N-[2-(l-metyloetylo)fenylo]benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 85 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 2-izopropyloanilinę (1,60 g, 11,6 mmola) w 13 ml pirydyny. Surowy produkt przekrystalizowano dwukrotnie z układu acetonitryl-DMF i otrzymano 0,45 g tytułowego związku, o t.t. 235-237°C.
Przykład 96
2,2'-Ditiobis[N-(3 -jodofenylo)benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (3,00 g, 8,74 mmola) w 75 ml dichlorometanu i 3-jodoanilinę (3,82 g, 17,5 mmola) w 17 ml pirydyny. Surowy produkt roztarto z gorącym etanolem, przesączono, najpierw przekrystalizowano z układu woda-DMF, a następnie z układu octan etylu-eter i otrzymano 0,45 g tytułowego związku, o t.t. 184-186°C (rozkład).
Przykład 97
Ester dietylowy kwasu [4-(2-{2-[4-(dietoksy-fosforylometylo)fenylokarbamoilo]fenylodisulfanylo}benzoiloamino)-benzylo]fosfonowego
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (2,00 g, 5,83 mmola) w 50 ml dichlorometanu i 4-aminobenzylofosfonian dietylu (2,90 g, 11,6 mmola) w 23 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni w 23 °C w atmosferze azotu. Surowy produkt przekrystalizowano z układu acetonitryl-DMF i otrzymano 2,60 g tytułowego związku, o t.t. 237-238°C (rozkład).
Przykład 98
Kwas 2,2'-ditiobis(2,1 -fenylenokarbonyloimino)bisbenzoesowy
Do zawiesiny kwasu 2-aminobenzoesowego (2,40 g, 17,5 mmola) w 24 ml pirydyny dodano N-metylo-N-trimetylosililoacetamid (6,33 g, 43,6 mmola) i chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (3,00 g, 8,74 mmola) w 75 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 dni w 23°C w atmosferze azotu. Surowy produkt roztarto z acetonitrylem. Utworzyła się substancja stała, którą oddzielono przez przesączanie, przekrystalizowano z układu acetonitryl-DMF-woda i otrzymano 0,90 g tytułowego związku, o t.t. 242-245°C (rozkład).
Przykład 99
Dichlorowodorek 2,2'-ditiobis[N-(4-aminofenylo)benzamidu]
Do roztworu 2,2'-ditiobis[N-(4-nitrofenylo)benzamidu] (0,309 g, 0,565 mmola) w 75 ml metanolu dodano Ra-Ni (0,3 g). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 23°C przez 30 godzin w atmosferze wodoru. Katalizator usunięto przez przesączanie i przesącz zmieszano z 10 ml stężonego wodnego roztworu HC1, a następnie zatęźono pod próżnią. Gdy całą objętość zmniej42
181 425 szono do 10 ml, utworzyła się substancja stała, którą oddzielono przez przesączanie, roztarto z acetonitrylem, przesączono i otrzymano 0,124 g tytułowego związku o t.t. >260°C.
Przykład 100
2,2'-Ditiobi s [N- [4-(aminokarbony lo)fenylo]benzamid]
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 75 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (4,00 g, 11,7 mmola) w 100 ml dichlorometanu i 4-aminobenzamid (3,20 g, 23,5 mmola) w 26 ml pirydyny. Surowy produkt roztarto z gorącej mieszaniny acetonitrylu i DMF, przesączono, przekrystalizowano z układu etanol-woda-DMF, roztarto z gorącą mieszaniną metanolu i DMF, przesączono i otrzymano 0,563 g tytułowego związku, o t.t. > 270°C.
Przykład 101
2,2'-Ditiobis[N-2-(dimetyloamino)etylobenzamid]
W 0°C, roztwór chlorku 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 20 ml dichlorometanu dodano kroplami do roztworu N,N-dimetyloetylenodiaminy (0,8 ml, 7,0 mmoli) i trietyloaminy (1,2 ml, 9,0 mmoli) w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano przez 40 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, zatężono i otrzymano 0,9 g oleistej substancji stałej. Substancję stałą rozpuszczono ponownie w chloroformie, wysuszono, zatężono i otrzymano 0,82 g tytułowego związku w postaci oleju;
NMR (CDC13): δ 8,02 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,39 (ζ 4H), 4,06 (ζ4Η), 2,74 (t, 4H), 2,40 (s, 12H).
Przykład 102 {2-[2-(Tiomorfolino-4-karbonylo)fenylodisulfanylo]-fenylo}tiomorfolin-4-ylometanon
W 0°C, roztwór chlorku 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 20 ml dichlorometanu dodano kroplami do roztworu tiomorfoliny (0,75 ml, 7,0 mmoli) i trietyloaminy (1,2 ml, 9,0 mmoli) w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przemyto IN HC1, solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano 1,08 g tytułowego związku w postaci piany o t.t. 90-92°C;
NMR (CDC13): δ 7,70 (dd, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 4,06 (bs, 4H), 3,52 (bs, 4H), 2,76 (bs, 4H), 2,55 (bs, 4H).
Przykład 103
Ester 4,4'-[ditiobis(2,l-[fenylenokarbonylo)]bis-, bis(l,l-dimetyloetyIowy) kwasu 1-piperazynokarboksylowego
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 102 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 20 ml dichlorometanu i piperazynokarboksyłanu t-butylu (1,4 g, 7,5 mmola), trietyloaminę (1,2 ml, 9,0 mmol) w 20 ml dichlorometanu. Surowy produkt poddano chromatografii (SiO2, CHCl3/MeOH 97/3) i otrzymano 1,01 g tytułowego związku w postaci substancji stałej o t.t. 96-99°C;
NMR (CDC13): δ7,68 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 3,78 (bs, 4H), 3,54 (bs, 4H), 3,38 (bs, 4H), 3,23 (bs, 4H), 1,48 (s, 18H).
Przykład 104
Sól HC1 {2-[2-(piperazyno-l-kafbonylo)fenylodisulfanylo]fenylo}piperazyn-1 -ylometanonu
Roztwór estru 4,4'-[ditiobis(2,l-(fenylenokarbonylo)]-bis-, bis(l,l-dimetyloetylowego) kwasu l-piperazynokarboksylowego(0,61 g, 0,95 mmola) z przykładu 103 w 30 ml dichlorometanu ochłodzono do 0°C i poddano działaniu gazowego HC1. Natomiast utworzyła się substancja stała, mieszaninę mieszano przez 2 godziny i następnie przesączono. Substancję stałą wysuszono i otrzymano 0,45 g tytułowego związku o t.t. > 250°C;
NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (bs, 4H), 7,66 (d, 2H), 7,51 (dd, 2H), 7,42 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 3,08 (m, 4H).
Przykład 105 {2-[2-(Pirolidyno-1 -karbonylo)fenylodisulfanylo]-fenylo}pirolidyn-1 -ylometanon
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 102 stosując chlorek
2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 15 ml dichlorometanu i pirolidynę (0,63 ml, 7,5 mmola) i trietyloaminę (1,2 ml, 9 mmoli) w 20 ml dichlorometanu, i otrzymano 0,75 g tytułowego związku w postaci piany o t.t. 62-63°C;
181 425
NMR(CDC13): 57,65 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (m, 4H), 3,63 (t, 4H), 3,19 (t, 4H), 1,92 (q, 4H), 1,83 (q, 4H).
Przykład 106 {2-[2-(3-Hydroksy-pirolidyno-1 -karbonylo)fenylodisulfanylo]-fenylo} (3-hydroksypirolidyn-1 -y lo)metanon
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 102 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 15 ml dichlorometanu i chlorowodorek 3-hydroksypirolidyny (0,93 g, 7,5 mmola), trietyloaminę (2,3 ml, 16 moli) w 20 ml dichlorometanu. Surowy produkt poddano chromatografii (SiO2, CHCl3/MeOH; 95/5) i otrzymano 0,21 g tytułowego związku w postaci piany o t.t. 168-172°C;
NMR (CDC13): 5 7,70 (dd, 2H), 7,36-7,19 (m, 6H), 4,51 (bs, 2H), 4,36 (bs, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,41-3,15 (m, 6H), 1,91 (m, 4H).
Przykład 107 {2-[2-(3-Hydroksymetylopirolidyno-l-karbonylo)fenylodisulfanylo]-fenylo}-(3-hydroksymetylopirolidyn-1 -y lo)-metanon
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 102 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 15 ml dichlorometanu i 3-hydroksymetylopirolidynę (0,76 g, 7,5 mmola), trietyloaminę (1,2 ml, 9 mmoli) w 20 ml dichlorometanu i otrzymano 0,65 g tytułowego związku w postaci piany o t.t. 169-171°C;
NMR (CDC13): 57,78 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 3,60 (m, 8H), 3,20 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,72 (m, 4H).
Przykład 108
Kwas 1, l'-[ditiobis(2,1 -fenylenokarbonylo)]bis-4-piperydynokarboksylowy
Kwas izonipekotynowy (kwas 4-piperydynokarboksylowy) (0,76 g, 6 mmoli), N-metyloN-trimetylosililoacetamid i 3 krople pirydyny mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. Zawiesinę tę dodano do przesączonego roztworu chlorku 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 15 ml dichlorometanu. Rozpuszczalnik usunięto po 18 godzinach i pozostałość roztarto z IN HCL Kwas zdekantowano i pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu. Po odstaniu przez 24 godziny utworzył się osad. Substancję stałą zebrano, wysuszono i otrzymano 0,56 g tytułowego związku o t.t. > 250°C;
NMR (DMSO): 5 12,37 (bs, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,34 (m, 4H), 4,33 (d, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 1,92 (d, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,50 (m, 4H).
Przykład 109
Ester l,l'-[ditiobis(2,l-[fenylenokarbonylo)]bis-, bis(l,l-dimetyloetylowy) kwasu [S-(R*,R*)-lH-pirolidyno-2-karboksylowego
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 101 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 15 ml dichlorometanu i ester t-butylowy proliny (1,08 g, 6,3 mmola), N-metylomorfolinę (0,99 ml, 9,0 mmoli) w 15 ml dichlorometanu. Po chromatografii (SiO2, CHCl3/MeOH; 98/2), wyodrębniono 1,59 g tytułowego związku w postaci substancji stałej o t.t. 60-64°C;
NMR (CDC13): 5 7,70 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,46 (s, 9H).
Przykład 110
Ester bis( 1,1 -dimetyloetylowy) kwasu [S-(R*,R*)0]-N,N'-[ditiobis(2,1 -fenylenokarbonylo-1,3-pirolidynylo]bis-karbaminowego
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 102 stosując chlorek
2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 15 ml dichlorometanu i BOC-3-amino-lH-pirolidynę (1,4 g, 7,7 mmola), trietyloaminę (1,2 ml, 9,0 mmoli) w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin i poddano chromatografii (SiO2, CHCl3/MeOH; 95/5) i otrzymano 0,51 g tytułowego związku w postaci piany o t.t. 115-118°C;
NMR (CDC13): 5 7,73 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 5,15 (bs, 2H), 4,23 (m, 2H),
3,90-3,12 (m, 8H), 2,18 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,47 (s, 18H).
181 425
Przykład 111
Kwas 4,4'-ditiobis(2-fenylenokarbonyloiminometyleno)-bisbenzoesowy
Kwas 4-aminometylobenzoesowy (0,95 g, 6,3 mmol) w 15 ml 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny i otrzymano roztwór. Roztwór ten ochłodzono, zatężono, rozpuszczono w 15 ml dichlorometanu i przesączono do roztworu chlorku 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmoli) w 15 ml dichlorometanu. Po 18 godzinach mieszaninę zatężono, pozostałość roztarto z gorącym etanolem i przesączono. Substancję stałą wysuszono i otrzymano 0,60 g tytułowego związku o t.t.> 250°C;
NMR (DMSO): δ 12,85 (bs, 2H), 9,24 (t, 2H), 7,87 (d, 4H), 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,43 (m, 6H), 7,27 (t, 2H), 4,51 (d, 4H).
Przykład 112
2,2'-Ditiobis(N-acetylo-N-metylo)benzamid
N-metylo-N-trimetylosililoacetamid (2,4 ml, 15 mmoli) i pirydynę (0,1 ml) dodano do roztworu chlorku 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 15 ml dichlorometanu. Roztwór mieszano przez 18 godzin i zatężono do oleju. Oleistą pozostałość roztarto z IN HC1, a następnie chromatografowano (SiO2, CHC13) i otrzymano 0,41 g tytułowego związku w postaci oleju;
NMR (CDC13): δ 7,68 (dd, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (m, 4H), 3,06 (s, 6H), 2,36 (s, 6H).
Przykład 113
Ester bis(l, 1 -dimetyloetylowy) N,N'-bis[ditiobis(2,1 -fenylenokarbonylo)bis[6-[[( 1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo]-amino]-L-norleucyny
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 101 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 15 ml dichlorometanie i chlorowodorek estru t-butylowego N-BOC-liazyny (2,24 g, 6,6 mmola), N-metylomorfolinę (1,65 g, 15 mmoli) w 20 ml dichlorometanu. Związek oczyszczono za pomocą chromatografii (SiO2, CHCl3/MeOH; 95/5) i otrzymano 2,25 g tytułowego związku w postaci piany o t.t. 81-83°C;
NMR (CDC13): δ7,72 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,18 (t, 2H), 6,73 (bs, 2H), 4,63 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,45 (s, 18H).
Przykład 114
Ester bis( 1,1 -dimetyloetylowy) N,N'- [Ditiobis(2,1 -fenylenokarbonylo)bis-L-argininy
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 101 stosując chlorek 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 15 ml dichlorometanu i chlorowodorek estru t-butylowego argininy (1,48 g, 6,6 mmola), N-metylomorfolinę (1,65 ml, 15 mmoli) w 20 ml dichlorometanu. Utworzył się osad, który zebrano i przemyto eterem. Substancję stałą poddano działaniu wrzącym izopropanolem, przesączono na gorąco i otrzymano 1,15 g tytułowego związku.
NMR (DMSO): δ 8,91 (d, 2H), 7,63 (d, 4H), 7,46 (m, 4H), 7,31 (t, 2H), 6,98 (bs, 2H), 4,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,41 (s, 18H).
Przykład 115
N,N'-[Ditiobis(2,1 -fenylenokarbonylo)bis-L-arginina
Roztwór estru bis(l,l-dimetyloetylowego) N,N-[ditiobis(2,l-fenylenokarbonylo)bisL-argininy (1,31 g, 2,0 mmole) z przykładu 114 w 15 ml dichlorometanu poddano działaniu 15 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin, zatężono do oleju i roztarto z eterem i wodą. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, wysuszono nad MgSO4 i zatężono do substancji stałej. Pozostałość roztarto z etanolem oraz IN HC1 i otrzymano 0,74 g tytułowego związku o t.t. 208-211°C;
NMR (DMSO): δ 12,74 (bs, 2H), 8,85 (d, 2H), 7,67 (dd, 4H), 7,48 (t, 2H), 7,43 (bs, 2H), 7,31 (t, 2H), 6,98 (bs, 2H), 4,72 (q, 2H), 2,72 (dd, 2H), 2,60 (dd, 2H).
Przykład 116
Kwas 4,4'-[ditiobis(2,1 -fenylenokarbonyloiminometylenoj-bis-h-ans-cykloheksanokarboksylowy
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem ogólnym z przykładu 111 stosując kwas tra»s-4-aminometylocykloheksanokarboksylowy (1,0 g, 6,3 mmola) i chlorek 2,2'-ditiobisben181 425 zoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 15 ml dichlorometanu. Krystalizacja z etanolu dała 0,66 g tytułowego związku w postaci substancji stałej o t.t. 230-232°C;
NMR (DMSO): δ 12,01 (s, 2H), 8,62 (t, 2H), 7,61 (d, 4H), 7,42 (t, 2H), 7,29 (t, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,14 (t, 2H), 1,91 (d, 4H), 1,82 (d, 4H), 1,52 (m, 2H), 1,26 (q, 4H), 1,00 (q, 4H).
Przykład 117
2,2'-Ditiobis[N-(2-tienylometylo)]benzamid
Przesączony roztwór chlorku 2,2'-ditiobisbenzoilu (1,0 g, 3,0 mmole) w 15 ml dichlorometanu dodano do roztworu 2-aminometylotiofenu (0,68 ml, 6,6 mmola) i trietyloaminy (1,2 ml, 9,0 mmoli) w 20 ml dichlorometanu. Po 10 minutach utworzył się osad, mieszaninę mieszano przez 18 godzin i przesączono. Substancję stałą przemyto dichlorometanem, wysuszono i otrzymano 0,84 g tytułowego związku w postaci substancji stałej o t.t. 177-178°C;
NMR (DMSO): δ 9,30 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,40 (m, 4H), 7,29 (t, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,63 (m, 4H).
Przykład 118
Kwas 2-[2-(4-sulfamoilofenylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]propionowy
Zawiesinę 0,46 g (1,5 mmola) 4-(3-okso-3H-benzo[d]-izotiazol-2-ilo)benzenosulfonamidu w mieszaninie 15 ml metanolu i 15 ml tetrahydrofuranu poddano działaniu 0,16 g (1,5 mmola) kwasu tiomlekowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50°C przez 3 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Otrzymany roztwór przesączono przez sączek z włókien szklanych dla uzyskania przejrzystości i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość roztarto z eterem i substancję stałą usunięto przez odsączenie. Po przemyciu eterem, substancję stałą wysuszono pod próżnią i otrzymano 0,58 g tytułowego związku o t.t. 268-270°C.
Przykład 119
Ester metylowy kwasu 2-acetyloamino-3-[2-(4-sulfamoilofenylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]propionowego
Roztwór 20 ml metanolu i 20 ml tetrahydrofuranu ochłodzono do 0°C i wkraplając poddano działaniu 1,31 g (10 mmoli) chlorku chlorokarbonylo-sulfenylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 minut i dodano 3,0 g (9,7 mmola) stałego 2-tio-N-(4-sulfamoilo- fenylo)benzamidu. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 0,5 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Otrzymany roztwór poddano działaniu 1,63 g (10 mmoli) N-acetylo-L-cysteiny i ogrzewano do 60°C przez 0,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość roztarto z wodą. Substancję stałą usunięto przez przesączanie, przemyto wodą, eterem, wysuszono pod próżnią i otrzymano 4,3 g tytułowego związku o t.t. 138-140°C.
Przykład 120
Kwas 2-acetyloamino-3-[2-(4-sulfamoilofenylokarbamoilo)-fenylodisulfanylo]propionowy
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 118 stosując 0,8 g (2,4 mmola) 4-(3-okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-ilo)benzenosulfonamid i 0,39 g (2,4 mmola) N-acetylo-L-cysteiny. Produkt przemyto eterem, wysuszono pod próżnią i otrzymano 0,92 g tytułowego związku o t.t. 218-220°C.
Przykład 121
Kwas {2-[2-(4-sulfamoilofenylokarbamoilo)fenylo-disulfanylo]propionyloamino}octowy
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 118 stosując 0,46 g (1,5 mmola) 4-(3-okso-3H-benzo[d]-izotiazol-2-ilo)benzenosulfonamid i 0,25 g (1,5 mmola) 2-markapto-propionyloglicyny. Produkt przemyto eterem, wysuszono pod próżnią i otrzymano 0,65 g tytułowego związku o t.t. 254-256°C.
Przykład 122
Kwas 2-[2-(4-sulfamoilofenylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoesowy
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 118 stosując zawiesinę 0,46 g (1,5 mmola) 4-(3-okso-3H-benzo[d]-izotiazol-2-ilo)benzenosulfonamidu w mieszaninie 15 ml metanolu i 15 ml tetrahydrofuranu i 0,23 g (1,5 mmola) kwasu tiosalicylowego. Produkt przemyto eterem, wysuszono pod próżnią i otrzymano 0,65 g tytułowego związku o t.t. 276-278°C.
181 425
Przykład 123
Ester metylowy kwasu 2-[2-(4-sulfamoilofenylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoesowego
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 118 stosując zawiesinę 0,46 g (1,5 mmola) 4-(3-okso-3H-benzo[d]-izotiazol-2-ilo)benzenosulfonamid w mieszaninie 15 ml metanolu i 15 ml tetrahydrofuranu i 0,27 g (1,6 mmola) tiosalicylanu metylu. Produkt roztarto z eterem, przesączono, przemyto eterem, wysuszono pod próżnią i otrzymano 0,66 g tytułowego związku o t.t. 288-290°C.
Przykład 124
Kwas 2-amino-3-metylo-[2-(4-sulfamoilofenylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]masłowy
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 118 stosując zawiesinę 0,46 g (1,5 mmola) 4-(3-okso-3H-benzo[d]-izotiazol-2-ilo)benzenosulfonamidu w mieszaninie 15 ml metanolu i 15 ml tetrahydrofuranu oraz 0,3 g (1,6 mmola) chlorowodorku D(-)-penicylinoaminy. Surowy produkt rozpuszczono w 2-propanolu (20 ml) i wytrącono przez dodanie 80 ml eteru. Osad usunięto przez przesączanie, rozpuszczono w 30 ml wody, przesączono przez wkładkę z włókna szklanego i liofilizowano do uzyskania 0,35 g tytułowego związku o t.t. 115-118°C.
Przykład 125
Ester metylowy kwasu 2-amino-3-metylo-3-[2-(4-sulfamoilofenylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]masłowego
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 118 stosując zawiesinę 0,61 g (2,0 mmole) 4-(3-okso-3H-benzo[d]-izotiazol-2-ilo)benzenosulfonamidu w mieszaninie 10 ml metanolu i 10 ml tetrahydrofuranu oraz 0,44 g (2,2 mmola) chlorowodorku estru metylowego D(-)penicylinoaminy. Surowy produkt rozpuszczono w 20 ml 2-propanolu i wytrącono przez dodanie 100 ml eteru. Osad usunięto przez przesączanie, rozpuszczono w wodzie, przesączono przez wkładkę z włókien szklanych, liofilizowano i otrzymano 0,54 g tytułowego związku o t.t. 140-142°C.
Przykład 126
2-(2,3-Dihydroksypropylosulfanylo)-N-(4-sulfamoilofenylo)benzamid
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 118 stosując zawiesinę 0,46 g (1,5 mmola) 4-(3-okso-3H-benzo[d]-izotiazol-2-ilo)benzenosulfonamidu w mieszaninie 15 ml metanolu i 15 ml tetrahydrofuranu oraz 2,3-dihydroksy-l-propanodiol. Produkt przemyto eterem, wysuszono pod próżnią i otrzymano 0,61 g tytułowego związku o t.t. > 260°C.
Przykład 127
2-[2-(Acetylometyloamino)-l-fenylopropylodisulfanylo]-N-(4-sulfamoilofenylo)benzamid
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem z przykładu 118 stosując zawiesinę 0,46 g (1,5 mmola) 4-(3-okso-3H-benzo[d]-izotiazol-2-ilo)benzenosulfonamidu w mieszaninie 15 ml metanolu i 15 ml tetrahydrofuranu oraz 0,34 g (1,5 mmola) N-(2-merkapto-l-metylo-2-fenyloetylo)-N-metyloacetamidu. Produkt przemyto eterem, wysuszono pod próżnią i otrzymano 0,74 g tytułowego związku o t.t. 240-242°C.
Przykład 128
2,2'-Ditiobis[N-[4-(aminosulfonylo)fenylo]metylo]-benzamid
Roztwór 1,86 g (10 mmoli) N-metylosulfaniloamidu w 25 ml tetrahydrofuranu poddano działaniu 1,01 g (10 mmoli) N-metylomorfoliny i ochłodzono do 0°C. Otrzymany roztwór, szybko wkraplając, poddano działaniu roztworu 1,72 g (5,0 mmoli) chlorku 2,2'-ditiobisbenzoilu w 25 ml dichlorometanu utrzymując temperaturę 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godziny i następnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozdzielono między octan etylu/wodę. Warstwę organiczną przemyto 1,0 M kwasem solnym, wodą wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość ogrzewano w dichlorometanie przez 4 godziny, substancję stałą usunięto przez przesączanie, przemyto dichlorometanem, wysuszono pod próżnią i otrzymano 1,94 g tytułowego związku, o t.t. 243-245°C.
181 425
Przykład 129
Kwas 2-[2-(2-acetyloamino-2-karboksyetylodisulfanylo)-benzoiloamino]-3-metylopentanowy
Roztwór 0,58 g (2,2 mmola) kwasu [S-(R*,R*)]-3-metylo-2-(3-okso-3H-benzo[d]izotiazol-2-ilo)pentanowego 20 ml metanolu poddano działaniu 0,36 g (2,2 mmola) N-acetylo-L-cysteiny i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość roztarto z 100 ml wody o temperaturze 60°C. Wodę zdekantowano i substancję stałą rozpuszczono w 50 ml octanu etylu. Organiczny roztwór wysuszono (MgSO4), przesączono, odparowano pod próżnią i otrzymano tytułowy związek w postaci białej trwałej piany o t.t. 85-90°C.
Przykład 130
2,2'-Ditiobis[N-[4-(aminosulfonylo)fenylobenzenosulfonamid]
Do roztworu 4-aminosulfonyloaniliny (1,1 g, 6,4 mmola) w pirydynie (15 ml) dodano roztwór chlorku 2,2'-ditiobisbenzenosulfonylu (1,0 g, 2,4 mmola, wytworzonego zgodnie z metodą Gialdiego, Farmaco Ed. Sci., 1959; 14:751 w 0°C w atmosferze azotu). Pozwolono na ogrzewanie się otrzymanego pomarańczowego roztworu do temperatury pokojowej przez ponad 48 godzin. Roztwór ten następnie rozdzielono między octan etylu i wodę. Roztwór octanu etylu obficie przemyto wodą i solanką. Roztwór ten następnie wysuszono (MgSO4), przesączono i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość następnie poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (70% octan etylu : 30% heksan) i otrzymano 0,65 g substancji stałej, która była zanieczyszczona małą ilością 4-aminosulfonyloaniliny. Krystalizacja tego materiału dała 0,36 g tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej o tt. 167-175°C (rozkład);
NMR (DMSO-d6) : δ 11,4 (s, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,7 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 12H) ppm.
Przykład 131
2,2'-Ditiobis[N-(4-nitrofenylo)]benzenosulfonamid
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 130 stosując 4-nitroanilinę, t.t. > 220°C
NMR (DMSO-d6): δ 11,9 (s, 2H), 8,1 (m, 4H), 8,05 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 8H) ppm.
Przykład 132
2,2'-Ditiobis[N-(4-metoksyfenylo)]benzenosulfonamid
Związek ten wytworzono zgodnie z ogólnąprocedurąz przykładu 130 stosując 4-metoksyanilinę, t.t. 150-160°C (rozkład);
NMR (DMSO-d6): δ 10,4 (s, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 6,8 (m, 4H), 3,65 (s, 6H) ppm.
Przykład 133
2,2'-Ditiobis [5 -chloro]benzenosulfonamid
Do 5,1 g (22,9 mmola) 2-merkapto-5-chlorobenzenosulfonamidu w 100 ml kwasu octowego dodano 1,2 ml bromu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Utworzoną substancję stałą oddzielono przez przesączanie, przemyto zimnym kwasem octowym, a następnie eterem. Surowy produkt przekrystalizowano z acetonu i otrzymano 2,4 g tytułowego związku o t.t. 184-285°C.
Przykład 135
[2-(2-Benzoilo-fenylodisulfanylo)fenylo]fenylometanon
Do roztworu 2-merkaptobenzofenonu (2,3 g, 7,4 mmola) w eterze dietylowym (10 ml) dodano kroplami azodikarboksylan dietylu (0,65 g, 3,7 mmola). Roztwór mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńczono benzenem (40 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Roztwór ochłodzono i zatężono pod próżnią uzyskując żółtą ciecz. Surowy produkt oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (75% heksan/25% octanu etylu) i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtej piany (0,8 g, 50%);
NMR(CDC13): δ 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 4H), 7,6 (t, 2H), 7,5-7,3 (m, 8H), 7,2 (t, 2H) ppm.
181 425
Przykład 136 {2-[2-(Hydroksyiminofenylometylo)fenylodisulfanylo]-fenylo}fenylometanon [2-(2-Benzoilofenylodisulfanylo)fenylo]fenylometanon (0,55 g, 1,2 mmola) rozcieńczono etanolem (5 ml) i bezwodną pirydyną (5 ml). Dodano chlorowodorek hydroksylaminy (1 g, 14 mmoli) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut. Roztwór ochłodzono i wlano do zimnego wodnego roztworu HC1 (IN)· Dodano octan etylu, warstwy rozdzielono, i część organicznąprzemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i przesączono. Przesącz zatęźono do suchości, pozostałość roztarto z 75% heksan/25% octanu etylu i otrzymano tytułowy związek (0,19 g, 32%) w postaci białej substancji stałej o t.t. 191-193°C;
NMR (CDC13): 5 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 4H), 7,3-7,1 (m, 10H), 7,0 (d, 2H) ppm.
Stwierdzono, że związki według wynalazku są aktywne jako środki przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe. A więc, związki te są użyteczne jako środki farmaceutyczne i przemysłowe środki dezynfekujące.
Związki według niniejszego wynalazku powodują wypchnięcie cynku z białka nukleokapsydu (Ncp7) HIV-1. Spośród wszystkich tetrowirusów białko NC dobrze się przechowywuje (South T., Blake P. i wsp., Biochemistry, 1990;29:7786) i jest bardzo ważne dla wirusowej zakażalności (Aldovini A. i Young R., J. Virology, 1990;64:1920 i Gorelick R, Nigida S., i wsp., J. Virology, 1990;64:3207). Cynk jest normalnie utrzymywany w białkach NC przez 1 lub 2 „palce cynkowe”. W przypadku HIV-1 obecne są 2 palce cynkowe (Summers M., South T., i wsp., Biochemistry, 1990;29:329) i są powiązane zwłaszcza z miejscem PSI na wirusowym RNA, który kontroluje układanie wirusowego RNA. Interferencja takiego ułożenia powoduje tworzenie się nieinfekcyjnych wirionow (Dannull J., Surovoy A. i wsp., EMBO, 1994; 13:1525). Uprzednio wykazano, że związki, które powoduj ą wyparcie cynku wykazuj ą silne działanie anty wirusom HIV w wielorakich liniach komórkowych i przeciw wszystkim retrowirusom (Rice W., Schaeffer C., i wsp., Naturę, 1993;361:473).
Oparty na fluorescencji test wykonano w celu śledzenia wypchnięcia cynku z oczyszczonego NCp7 HIV-1. Fluorofor, N-(6-metoksy-8-chinolino)-p-toluenosulfonamid (TSQ), wykazuje zwiększony sygnał fluorescencyjny po związaniu jonu cynku w roztworze. Białko NCp7 zawierające 2 palce Zn i jony Zn inkubowano z lekiem powodującym wypychanie jonów Zn. Uwolniony Zn następnie sekwestrowany jest przez TSQ i śledzono względny wzrost fluorescencji. Test przeprowadzono w następujący sposób: w 26°C, do 2,8 μΜ NCp7 i 47 μΜ TSQ w 20 μΐ bufora o pH 7,4 w ciągu 20 minut dodano 10 μΜ roztwór związku. Monitorowano fluorescencję (wzbudzenie 355 nM emisja 400 nM) w zależności od czasu. Próbkami kontrolnymi było białko NCp7 w testowanych warunkach bez leku, i apo NCp7 (bez Zn) z lekiem. Wypychanie Zn w % obliczono w oparciu o zmierzoną rzeczywistą fluorescencję podzieloną na fluorescencję całkowitego Zn wypchniętego teoretycznie (5,6 μΜ) x 100.
Przeprowadzono również masową analizę spektralną jonizacji natryskiwania elektrolitycznego. Stosowano 40 μΜ NCp7 w buforze z octanu amonu o pH 6 do którego dodano 320 μΜ kwasu 2-[[2-[(l-karboksy-2-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoilo]amino]-3-metylopentanowego (przykład 5) w acetonitrylu. Po 2 minutach pojawił się pik masowy przy 6366 (18%) odpowiadający apo NCp7 (utrata 2 Zn). Ponadto, pojawił się pik przy 6698 (100%) odpowiadający NCp7 + 266 + Zn. Ten pik oznaczał NCp7 z jednym wypchniętym cynkiem i kowalencyjnie związany związek o 266 MW odpowiadający dokładnie półtora MW z przykładu 5 wskazującym wypychanie cynku i tworzenie się kowalencyjnego wiązania między cysteiną palca cynkowego i półtora disiarczku z przykładu 5. Nowy disiarczek odpowiada wzorowi
Masa cząst. 6698
181 425
Układy testów stosowane do określania przeciwwirusowego działania arylotiozwiązków według niniejszego wynalazku są dobrze znane w stanie techniki i rutynowo stosowane do takiego celu. Przykładowo, testem stosowanym do określania działania związków przeciw wirusowi HIV jest test stosowany przez U.S. National Cancer Institute opisany przez O.S. Weislowa i wsp., J.Natl.Cancerlnst., 1989;81:577-586, włączony do niniejszego opisujako odnośnik literaturowy.
Procedura jest przeznaczona do określania działania środków na każdym etapie cyklu reprodukcji wirusa. Test zasadniczo wywołuje zabijanie limfocytów T4 przez HIV. Do komórek dodaje się małe ilości HTV, i niezbędne są co najmniej dwa całkowite cykle reprodukcji wirusa dla otrzymania wymaganego zabijania komórek. Środki, które oddziaływują z wirionami, komórkami lub geno-produktami wirusa kolidują z wirusowymi działaniami będą ochraniać komórki przed cytolizą. Układ automatyzuje się w kilku cechach dla przystosowania dużej liczby kandydatów na środki i ogólnie przeznacza się do wykrywania działania przeciw HIV. Jednakże, związki które degenerują się lub szybko metabolizują w warunkach hodowli mogą nie wykazywać działania w tej poszukiwaniu.
Inny system testowy stosowany do oceny związków według wynalazku jest tak zwany test HIV H9. Test komórkowy HIV H9 mierzy stężenie inhibitora wymagane do powstrzymania replikacji wirusa HIV-1. W tym systemie, wirusowy wzrost występuje w wielu etapach cyklu życiowego. Każde stłumienie kinetyki replikacji powoduje geometryczne zmniejszenie wytwarzania wirusa. Wskutek tego, test ten jest precyzyjnym środkiem pomiaru zdolności związku do hamowania wirusowej replikacji HIV.
Linię komórkową T H9 periodycznie zakaża się wirusem HIV przy MOI 0,01. Po 2 godzinach absorpcji, komórki myje się i ponownie przeprowadza się w stan zawiesiny w RPMI-1640/10% surowicy łydki płodu i wykonuje się posiew przy 5 x 10‘3 komórek/dołek 96-dołkowej płytki. W celu wykonania testu cytotoksyczności sporządza się duplikat płytki niezakażonych komórek H9. Leki periodyczne rozcieńcza się 1/3,16 w DMSO, przenosi do pożywki o 8x stężeniu i następnie dodaje się do c trzech hodowli. Końcowe stężenie DMSO wynosi 0,002 (0,2%).
Wytwarzanie wirusów mierzy się za pomocątestu RT, a cytotoksyczność mierzy się za pomocą testu ΧΤΤ 7 dni po zakażeniu. Test RT prowadzi się jako modyfikację metody Borroto-Esoda i Boone, J. Virol, 1991;65:1952-1959 i oblicza stosując oprogramowanie Molecular Dynamics Phosphoimager with Imageąuant. Test ΧΤΤ prowadzi się jako modyfikację metody Roehm'a i wsp., J. Immuno. Methods., 1991; 142:257-265 i oblicza stosując molekularne urządzenia z płytkami czytnika Thermomax z oprogramowaniem Softmax.
Dane przenosi się elektronicznie na arkusz posiewu Microsoft Excell do analizy. Równoważnik wartości testu RT dla 50% i 90% hamowania wytwarzania wirusa oblicza się z nietraktowanych próbek kontrolnych. Stężenia inhibitora wymagane do wytwarzania tych wartości (IC50 i IC90) interpoluje się z danych punktów wyrażających aktywności RT. Równoważnik wartości testu ΧΤΤ dla 50% cytotoksyczności oblicza się z nietraktowanych próbek kontrolnych. Stężenia inhibitora wymagane do wytwarzania tej wartości interpoluje się z danych punktów wyrażających te wartości ΧΤΤ.
Jeszcze innym systemem testowym wykorzystywanym do określania przeciwwirusowej aktywności jest tak zwany test komórkowy CEM.
Limfocyty T4 (linia komórkowa CEM) wystawia się na HIV przy stosunku wirusów do komórek wynoszącym w przybliżeniu 0,05 i umieszcza się razem z niezakażonymi komórkami kontrolnymi w 96-dołkowych mikrolitrowych płytkach.
Kandydujący środek rozpuszcza się w dimetylosulfotlenku (o ile nie zaznaczono inaczej), a następnie rozcieńcza się 1:200 w pożywce hodowli komórkowej. Dalsze rozcieńczenia (pół-log10) sporządza się przed dodaniem do równej objętości pożywki zawierającej albo zakażone względnie niezakażone komórki. Hodowle inkubuje się w 37° w 5% atmosferze dwutlenku węgla przez 6 lub 7 dni. Do wszystkich dołków dodaje się sól tetrazolu, ΧΧΤ, i hodowle inkubuje się do osiągnięcia koloru formazanu zdolnych do życia komórek (J. National Cancer Insitute,
1989;81:577-586). Bada się poszczególne dołki metodą spektrafotometryczną w celu ilościowe50
181 425 go określenia wytwarzania formazanu oraz ponadto mikroskopowo bada się w celu wykrycia żyjących komórek potwierdzających aktywność ochronną.
Testowane lekiem zakażone wirusem komórki porównuje się z testowanymi lekiem niezainfekowanymi komórkami i innymi odpowiednimi próbkami kontrolnymi (nietraktowane komórki zakażone i nietraktowane komórki niezakażone, zawierające leki dołki bez komórek, itp.) na tej samej płytce. Dane przegląda się w porównaniu z innymi testami wykonanymi w tym samym czasie i określa się ich aktywność.
Poniższa tablela 1 przedstawia dane dla kilku związków według wynalazku określone w opisanym wyżej teście wypchania cynku.
Tabela 1
Wypieranie cynku z „palców cynkowych” HIV-1 proteiny (NCp7) nukleokapsydy HFV
Związek z przykładu % wypychanie cynku w odniesieniu do próbki kontrolnej
1 2
EDTAa 10
związek odniesieniab 0
1 20
3 73
4 87
5 87
9 77
12 27
15 72
18 67
25 73
55 73
59 65
61 73
67 89
69 74
73 59
74 52
75 82
82 50
89 62
102 67
118 70
119 53
120 77
121 40
125 70
181 425 cd. tabeli 1
1 2
128 84
130 65
133 92
136 36
a EDTA wypiera 10% cynku w ciągu 24 godzin. Wszystkie dane dotyczące wypierania dla związków według wynalazku otrzymano w ciągu 90 minut.
b Związkiem tym jest 4,4'-ditiobis-4'-sulfamoilobenzanilid. Wytworzono go w sposób podany w przykładzie 1, stosując chlorek 4,4'-ditiobisbenzoilu i 4-sulfamoiloanilinę.
W poniższej tabeli 2 przedstawiono dane dla kilku związków według wynalazku, które oceniono w testach komórkowych H9 i CEM. Dane te dowodzą że, związlci według wynalazku są skuteczne przeciw wirusowi HIV, co oceniono w obydwu systemach testowych.
Tabela 2
Aktywność anty HIV
Związek Test komórk. H9 Test komórk. CEM
z przykładu nr ECS0‘ (μΜ) IC50 b (μΜ) ECSo‘(μΜ) IC50 b (μΜ)
1 2 3 4 5
Związek odniesienia0 >100 >100 >100 >100
1 0,7 36 2,9 >120
4 4,8 27
5 1,4 62 10,5 105
6 2,5 28 5,2 >100
9 1,70 >100 5,2 >120
10 5,4 >100
12 0,59 21
15 2 22
16 2,5 66
19 2,4 >100
23 4,3 >100
47 18 >100
50 8,4 64
53 6,9 75
56 6,0 71
67 25 >100
72 5,0 70
73 6,3 67
74 5,3 59
75 6,2 >100
94 1,7 68
181 425 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
118 2,8 >100
119 6,7 69
120 6,9 >100
121 5,8 >100
123 8,6 65
124 6,3 66
125 6,9 >100
128 17 >100
133 12 30
^Stężenie skuteczne, które ochrania komórki przed wirusowymi efektami cytopatogennymi. b Stężenie hamujące, przy którym sam lek hamuje wzrost komórek.
c 4,4'-ditiobis-4'-(sulfamoilobenzanillid)
Stosując test o niżej opisanej metodologii, związki według wynalazku oceniano również wobec innych wirusów niż szczepy HIV oraz liniom komórkowym. Związki ponadto oceniano przeciw klinicznym izolatom szczepów HTV. W tabeli 3 przedstawiono wyniki takich testów, oraz przedstawiono również aktywność dla znanych środków anty-HTV, ddl (dideoksyinozyna) i AZT. Dane te dowodzą że, związki według wynalazku są silnymi środkami przeciwwirusowymi i wykazują doskonałą aktywność przeciw licznym szczepom HIV, w tym niektórym, które są odporne na znane metody leczenia, takie jak AZT.
Tabela 3
Aktywność przeciw innym szczepom HIV i liniom komórkowym
Linia komórkowa Wirus ECso(pM)
Prz. 1 Prz. 4 Prz. 9 ddl AZT (nM)
CEM HIV-1rf 2,3 1,5 0,4 - 0,6
CEM HIV-lIIIb 2,8 (4,6) 5,2 0,4 - 4,5
MT-2 HIV-linb 2,6 - -9,4 6,0 -
MT-2 HIV-1ai7 0,6 - - 4,6 -
MT-4 hiv-i6R 1,9 1,9 - - >1000
MT-4 HIV-1a17 0,6 8,9 2,4 - 114
CEM hiv-in119 2,2 4,6 2,3 - 44,4
CEM HIV-2rod 2,6 3,0 1,0 - 1,41
CEM SIV 14,6 3,4 2,1 - 245
AA5 HIV-l[„b 0,9 - 3,5 - -
Kliniczne izolaty ________________________________________________________________________________________
PBL HIV-1vihu 3,6 - 5,2 - -
PBL HIV-1weio 3,5 5,2 7,5 - 3,0
PBL HIV-1Baki 0,3 (0,25) - 1,8 -
PBL HIV-1wome 4,0 - 5,7 - -
181 425
Związki według wynalazku są użyteczne przeciw szerokiemu zakresowi zakażeń retrowirusowych i w związku z tym znajdują szerokie zastosowanie. Przykłady możliwych wirusów, które nadają się do leczenia z zastosowaniem związków według wynalazku, obejmują retro wirusy typu C i typu D, HTLV-1, HTLV-2, FLV, SIV, MLV, BLV, BIV, wirus zakaźny koni, wirus zakaźnej niedokrwistości, wirus mięsaka ptaków, itp.
Ponadto, związki są użyteczne jako antybiotyki o szerokim spektrum działania. Poniższa tabela 4 prezentuje typowe działanie przeciwbakteryjne związków według wynalazku. Minimalne stężenia hamujące określano stosując techniki mikromiareczkowania opisane przez Heifeza i wsp., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1974, tom.6,124. Dane potwierdzają, że związki są aktywne przeciw szerokiemu spektrum bakterii, zarówno Gram „+” i Gram W związku z powyższym, związki te mogą być użyteczne do leczenia i zapobiegania chorobom bakteryjnym u zwierząt i ludzi. Mogą być również stosowane jako przemysłowe środki dezynfekujące, na przykład, do zmniej szania wzrostu bakterii w kabinach prysznicowych i powierzchni publicznych.
Tabela 4
Działanie przeciwbakteryjne
Związek z przykładu Gram (-) Gram (+)
E.coli MC4100 E.coli B90 B.subtilis RBI Stah. aureus RBI Strep. pyogenes c-203
4 128 32 128 256 64
6 64 32 128 128 64
W dalszym wykonaniu niniejszego wynalazku, związki można formować w kompozycje odpowiednie do podawania na powierzchnie, takie jak drewno, metal, ceramika, i tym podobne oraz podawać zwierzętom, w tym ludziom, do leczenia lub zapobiegania chorobom powodowanym przez bakterie i wirusy. Związki można formować do podawania w dowolny sposób, na przykład doustnie, pozajelitowo, miejscowo i doodbytniczo. Przykładowo, do podawania doustnego, związki według wynalazku można mieszać z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem przyswajalnym, względnie mogą być zamknięte w twardej lub miękkiej otoczce żelatynowej kapsułki, albo mogą być sprasowane w tabletki, względnie mogą być wprowadzane bezpośrednio z pożywieniem. W celu doustnego podawania terapeutycznego, związek aktywny może być łączony z zarobkami i stosowany w postaci tabletek do połykania, tabletek doustnych, pastylek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, i tym podobnych. Takie kompozycje i preparaty powinny zawierać co najmniej 1% wagowych związku aktywnego. Procentowa zawartość kompozycji i preparatów może, oczywiście być różna i może dogodnie wynosić od około 5% do około 80% wagowych na jednostkę. Ilość związku aktywnego w terapeutycznie użytecznych kompozycjach jest taka, że otrzymuje się terapeutycznie skuteczną dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku wytwarza się tak, że postać doustnej dawki jednostkowej zawiera od około 5 do 1000 mg związku aktywnego, a doskonale od około 25 do około 750 mg.
Tabletki, pastylki, pigułki, kapsułki itp., mogą również zawierać znane farmaceutyczne środki pomocnicze, takie jak środki wiążące, środki słodzące, itp. Typowe środki wiążące obejmują żywicę tragakanta, gumę arabską, skrobię kukurydzianą oraz żelatynę, jak również środki pomocnicze, takie jak fosforan dwuwapniowy. Typowe środki dezyntegrujące obejmują skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, kwas alginowy, itp. Powszechnie stosowanym środkiem poślizgowym jest stearynian magnezu. Typowymi środkami słodzącymi są sacharoza, laktoza lub sacharyna, a jako środki zapachowe można stosować miętę pieprzową, olej starzęśli lub aromat wiśniowy. Gdy postacią jednostki dawkowanej jest kapsułka, to dodatkowo do wyżej wymienionych materiałów, może ona zawierać ciekły nośnik. Jako powłoczki mogą być obecne różne inne materiały lub postać jednostki dawkowanej może być modyfikowana w inny sposób. Przykładowo, tabletki, pigułki lub kapsułki można powlekać szelakiem, cukrem lub obydwiema substancjami. Syrop lub eliksir może zawierać związek aktywny, sacharozę jako środek
181 425 słodzący, metylo- lub propyloparabeny jako środki konserwujące, barwnik i środek smakowo-zapachowy, taki jak aromat wiśniowy lub pomarańczowy. Oczywiście, każdy materiał stosowany w wytwarzaniu postaci dawki jednostkowej powinien być farmaceutycznie czysty i zasadniczo nietoksyczny w stosowanych ilościach.
Arylotiozwiązki według wynalazku można również formować w postacie do podawania miejscowego, na przykład jako plastry, balsamy, kremy, maści, itp. Można również stosować powszechnie znane środki do ułatwiania przezskómego przenikania. Związki można również formować z woskami, itp. do dogodnego podawania doodbytniczego.
Związki aktywne można również podawać pozajelitowe i dootrzewnowo. Dyspersje można również sporządzać w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach lub olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, dla zapobieżenia wzrostowi mikroorganizmów, preparaty te mogą zawierać środek konserwujący.
Postacie farmaceutyczne nadające się do wstrzyknięć zawierają jałowe roztwory wodne (gdy są rozpuszczalne w wodzie) lub dyspersje i jałowe proszki do sporządzania na miejscu jałowych, nadających się do wstrzyknięć roztworów lub dyspersji. We wszystkich przypadkach, postać musi być j ałowa i musi być płynna, tak żeby nadawała się do podawania przez strzykawkę. Musi być ona trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania oraz musi być zabezpieczona przed zanieczyszczającym działaniem mikroorganizmów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub dyspersją zawierającą podłoże, na przykład, wodę, etanol, poliol, (np. gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy, itp.), odpowiednie ich mieszaniny oraz oleje roślinne. Odpowiednią płynność można utrzymywać, na przykład, przez zastosowanie powlekania, takie jak lecytyna; przez utrzymywanie wymaganej wielkości cząstki w przypadku dyspersji oraz przez zastosowanie środków powierzchniowo czynnych. Zapobieganie przed działaniem mikroorganizmów można uzyskać za pomocą różnych środków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych, na przykład parabenów, chlorobutanolu, fenolu, kwasu sorbinowego, timerosalu, itp. W wielu przypadkach będzie korzystne dodanie środków izotonicznych na przykład, cukrów lub chlorku sodowego. Przedłużoną absorpcję kompozycji nadających się do wstrzykiwania można osiągnąć przez zastosowanie w kompozycji środków opóźniających absorpcję, na przykład monostearynianu glinowego i żelatyny.
Jałowe, nadające się do wstrzykiwania roztwory wytwarza się przez połączenie związku aktywnego, w wymaganej ilości, w odpowiednim rozpuszczalniku, z różnymi innymi, wyżej wyliczonymi składnikami, a następnie wyjaławianie filtracyjne. Na ogół, dyspersje wytwarza się przez wprowadzenie różnych jałowych składników aktywnych do jałowego nośnika, który zawiera podstawowe środowisko dyspersyjne i wymagane inne wyżej wyliczone składniki. W przypadku jałowych proszków do wytwarzania jałowych roztworów nadających się do wstrzykiwania, korzystny sposób wytwarzania wykorzystuje technikę suszenia próżniowego i liofilizacji, które prowadzą do otrzymania proszku zawierającego składnik czynny plus pożądany składnik dodatkowy wybrany z wcześniej wyjałowionego przez filtrację roztworu.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” obejmuje którykolwiek z wszystkich rozpuszczalników, środków dyspersyjnych, powłok, środków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych, środków izotonicznych i środków opóźniających absorpcję, itp. Zastosowanie takiego środowiska i środków do farmaceutycznych kompozycji aktywnych substancji jest dobrze znane w tej dziedzinie. Z wyjątkiem przypadku gdy konwencjonalne środowisko i środek jest niekompatybilny z substancją aktywną jego zastosowanie w terapeutycznych kompozycjach jest rozważane. Do kompozycji można również wprowadzić dodatkowe składniki aktywne. Szczególnie korzystne są kompozycje zawierające związek według wynalazku razem z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków przeciwwirusowych, na przykład AZT (azydotymidyna)ddl (dideoksyinozyna), rybawiryn, widarabina, acyklowir, gaweiklowir, itp.
Szczególnie korzystne jest sporządzanie kompozycji do podawania pozajelitowego w postaci dawki jednostkowej, do łatwego podawania i ujednolicenia dawki. Stosowane w niniej szym opisie określenie „postać dawki jednostkowej” dotyczy fizycznie oddzielnych jednostek opako181 425 wanych jako dawki jednostkowe do podawania ssakom poddawanym leczeniu; każda jednostka zawierająca określoną ilość aktywnego materiału obliczonego po uzyskaniu pożądanego wyniku terapeutycznego w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Zestawienie nowych postaci dawek jednostkowych według wynalazku podyktowane jest przez bezpośrednią zależność (a) unikalnych charakterystyk materiału aktywnego i określonego efektu terapeutycznego, który ma być osiągnięty oraz (b) ograniczenia tkwiące w dziedzinie komponowania takiego materiału aktywnego do leczenia choroby żywych osobników mających stan chorobowy w którym zdrowie ciała jest uszkodzone, jak szczegółowo opisano.
W celu dogodnego i skutecznego podawania, podstawowy składnik aktywny, w skutecznej ilości, wiąże się z odpowiednim farmaceutycznym nośnikiem, w wyżej ujawnioną, postać dawki jednostkowej. Postać dawki jednostkowej może, na przykład, zawierać podstawowy związek aktywny w ilościach mieszczących się od około 5 do około 1000 mg, korzystnie od około 25 do około 750 mg. Wyrażony w proporcjach, związek aktywny na ogół zawarty jest od około 10 do około 750 mg/ml nośnika. W przypadku kompozycji zawierającej dodatkowe składniki aktywne, dawki określa się przez odniesienie do dawki standardowej i sposobu podawania takich składników. Dawki jednostkowe, typowo, będą podawane jeden raz do czterech razy dziennie, chyba że innego podawania wymaga stan choroby.
Przykład 151
Stosując niżej wymienione składniki wytworzono miękkie żelatynowe kapsułki:
Ilość (mg/kapsułka)
Związek z przykładu 1250,0
Butylowany hydroksyanizol B.P.0,05
Frakcjonowany olej kokosowy B.P.70,0
320,05
Powyższe składniki miesza się i mieszaniną wypełnia miękkie żelatynowe kapsułki, przy czym składnikami otoczki była żelatyna i gliceryna. Kapsułki podaje się z częstotliwością]eden do czterech razy dziennie.
Przykład 152
Tabletki wytwarza się stosując niżej podane składniki:
Związek z przykładu 5 500 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 500 mg
Karboksymetyloskrobia sodowa 20 mg
Stearynian magnezowy 4 mg
Butylowany hydroksyanizol B.P 0,002 mg
Składniki miesza się do uzyskania jednolitej postaci i wytłacza się tabletki do podawania doustnego. Do leczenia zakażeń bakteryjnych i wirusowych podaje się jedną do czterech tabletek dziennie.
Przykład 153
Aerozol wytwarza się następująco:
Związek z przykładu 4 100mg
Glikol propylenowy 20mg
Dichlorotetrafluoroetan (Propelent 14) 600m
Dichlorodifluorometan (Propelent 12) 500mg
Składniki miesza się w -20°Ć i umieszcza w szczelnie zamkniętej puszce wyposażonej w urządzenie dozujące.
Przykład 154
Roztwór wytwarza się następująco:
Związek z przykładu 6 5 mg
Woda 11
IN HC1 20 ml
Składniki miesza się do uzyskania postaci roztworu, który można wykorzystywać do mycia kabin prysznicowych w celu zapobiegania i wyeliminowania wzrostu bakterii.
181 425
Dalszym przedmiotem wynalazku jest metoda leczenia, zapobiegania i zwalczania zakażeń bakteryjnych i wirusowych. Metoda ta obejmuje podawanie przeciwbakteryjnie skutecznej lub przeciwwirusowo skutecznej ilości związku według wynalazku osobnikowi potrzebującemu takiego leczenia lub na powierzchnię wymagającą takiego traktowania. Przykładowo, w celu zapobiegania, kontroli i zwalczania wzrostu bakterii i wirusów, związki o wzorze I można stosować w kabinach prysznicowych i miejscach publicznych. Związki można podawać zwierzętom, zwłaszcza ludziom, w celu leczenia i zapobiegania zakażeniom bakteryjnym i wirusowym. Jak wyżej zauważono, skuteczna ilość związku aktywnego na ogół wynosi od około 5 do około 1000 mg na dawkę jednostkową a idealnie od około 25 do około 750 mg.
Aktywne składniki kompozycji terapeutycznych i związki według wynalazku wykazują doskonałe działanie przeciwretrowirusowe gdy podawane są w ilościach od około 1,0 do około 100 mg/kg ciężaru wagi na dzień. Korzystna dawka w optymalnym trybie postępowania wynosi od około 2,0 do około 50 mg/kg ciężaru ciała na dzień, a takie jednostki dawkowane stosuje się tak, że całkowita dawka podawana w okresie 24 godzin wynosi od około 0,2 do około 3,0 g związku aktywnego w przypadku osobnika o ciężarze 70 kg. Sposób podawania dawek można dostosować do uzyskania optymalnej odpowiedzi terapeutycznej i korzystnie podaje się jeden do czterech razy dziennie w dawkach od około 250 do około 750 mg dziennie. Przykładowo, można dziennie podawać kilka podzielonych dawek lub dawkę można proporcjonalnie zmniejszyć, w przypadku takiej sytuacji terapeutycznej. Bezsporne korzyści praktyczne są takie, że związek aktywny można podawać w dogodny sposób, taki jak podawanie doustne, dożylne (gdy związek jest rozpuszczalny w wodzie), domięśniowe lub podskórne.
W celu usunięcia, lub zwalczania wzrostu bakterii i wirusów, związki aktywne można formować w postaci wodnych roztworów i zawiesin przeznaczonych do mycia powierzchni, takich jak powierzchnie drewniane, stalowe, ceramiczne itp.
Związki można stosować w połączeniu z innymi środkami aktywnymi. Przykładowo, korzystny sposób leczenia zakażeń retrowirusowych obejmuje podawanie związków według wynalazku razem z jednym lub większą liczbą innych środków przeciwwirusowych. Aktywne środki można łączyć razem w pojedynczej dawce jednostkowej lub można podawać oddzielnie. Zwykle stosowanymi innymi środkami przeciwwirusowymi są acyklowir, AZT (azydotymidyna, zydowudyna), rybawiryn, widarabina, ganciklowir, dideoksyinozyna (ddl), itp.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (45)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe arylotiozwiązki o wzorze I
    w którym n oznacza 1 lub 2;
    O O NOH
    II II II
    X oznacza -C-NR4Z, -C-Z, -C-Z, lub SO2NR4Z;
    Y oznacza atom wodoru lub SZ gdy n oznacza 1, a pojedyncze wiązanie gdy n oznacza 2;
    Z oznacza CrC6alkil, COCrC6alkil, C3-C6cykloalkilo-(CR5R6)m-, fenylo-(CR5R6)m;
    R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C]-C6alkil, O-CrC6alkil, NR3R4 lub NR3COR4;
    m oznacza 0, 1 lub 2;
    R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, Cj-C6alkil lub C3-C6-cykloalkil;
    R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, C]-C6alkil, hydroksyl lub grupę aminową; przy czym powyższy alkil i fenyl mogą ewentualnie być podstawione 1-3 grupami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, Cf-C6alkil, Cj-C^alkoksyl, trifluorometyl, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową,
    NH
    II
    NR3R4, NR3COR4, CO2R3, NH-C-NH2, CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, gdzie m, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie; z wyjątkiem przypadku gdy n oznacza 2, Y oznacza pojedyncze wiązanie, R1 i R2 oznaczają atom wodoru, a X oznacza grupy o wzorze -CONH-C6H4-3-NO2, -CONH-C6H4-3-CF3, -CONH-C6H4-4-CH2COOH, -CONK-C^-OCH;,, -CONH-C6H4-4-COOH, -CONH-cyklopropyl, -CONH-C6H4-3,5-Cl2, -CONH-C6H4-2-Cl, -CONH-C6H4-2-CH3, -CONH-C6H4-3-CH3, -CONH-C6H4-3-CF3 i oraz przypadku gdy jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę nitrową w pozycji 5 pierścienia i X oznacza grupę o wzorze -CONH2 lub -SO2NH2, i farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty tych związków.
    O
    II
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -C-NR4Z.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym Y oznacza -SZ.
  4. 4. Związek według zastrz. 2, w którym Z oznacza grupę o wzorze fenylo(CR5R6)ra-, w którym pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym m oznacza 0.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym Y oznacza wiązanie i n oznacza 2.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej
    2,2'-ditiobis[N-[4-( 1,1 -dimetyloetylo)fenylo]benzamid];
    2,2'-ditiobis[N-(3-bromofenylo)benzamid],
    2,2'-ditiobis[N-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]-benzamid];
    181 425
    2,2'-ditiobis[N-[4-chloro-3-(trifluorometylo)-fenylo]benzamid];
    2,2'-ditiobis[N-(3,4-dichlorofenylo)benzamid],
    2,2'-ditiobis [N-(2,4-dichlorofeny lo)benzamid],
    2,2'-ditiobis[N-[4-(trifluorometylo)fenylo]benzamid];
    2,2'-ditiobis[N-(4-cyjanofenylo)benzamid],
    2,2'-ditiobis[N-[4-(metylosulfonylo)fenylo]benzamid];
    2,2'-ditiobis [N-(4-j odofenylo)benzamid];
    2,2'-ditiobis[N-(2-etylofenylo)benzamid];
    2,2'-ditiobis[N-[2-( 1 -metyloetylo)fenylo]benzamid];
    2,2'-ditiobis[N-(3-jodofenylo)benzamid];
    kwas 2,2'-ditiobis(2,1 -fenylenokarbonyloimino)-bisbenzoesowy;
    dichlorowodorek 2,2'-ditiobis[N-(4-aminofenylo)-benzamid];
    2,2'-ditiobis[N-(4-(aminokarbonylo)fenylo]benzamid]; i kwas 4,4'-ditiobis(2-fenylenokarbonyloiminometyleno)-bisbenzoesowy.
  8. 8. Związek według zastrz. 4, którvm iest lR-iR*.R*)]-2,2'-ditiobis[N-(2-hydroksy-lfenyloetylo)benzamid].θ
  9. 9. Związek według zastrz. 2, w11
    -c-nr4z,
    -C-NR Z, a Z oznacza
  10. 10. Związek według zastrz. 9, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej bis ester 1,1-dimetyloetylowy N,N-[ditiobis[2,l-fenylenokarbonyloimino]-4,l-fenylenokarbonyloiminojbis-alaniny i kwas [S-(R*, R*)]-2-[4-(2-{2-[4-(l-karboksyetylokarbamoilo)-fenylokarbamoilo]fenylodisulfanylo}benzoiloamino)benzoiloamino]propionowy.
  11. 11. Związek według zastrz. 2, w którym X oznacza
    O
    U 4 -C-NR Z, a Z oznacza fenylo-(CR5R6)m-.
  12. 12. Związek według zastrz. 2, w którym X oznacza 1 4
    -C-NR Z, a Z oznacza CrC6aIkil podstawiony grupą hydroksylową lub NR3R4.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej
    [S-(R*, R‘)-2,2'-ditiobis[N-[ 1 -(hydroksymetylo)-3-metylobutylo]benzamid] i
    2,2'-ditiobis[N-2-(dimetyloamino)etylobenzamid].
    181 425
  14. 14. Związek według zastrz. 2, w którym X oznacza
    11 4
    -C-NR Z, a Z oznacza
    RO4P
    (CRR%~
  15. 15. Związek według zastrz. 14, w którym jest ester dietylowy kwasu [4-(2-{2-[4-(dietoksyfosforylometylo)-fenylokarbamoilo]fenylodisulfanylo}benzoiloamino)benzylo]-fosfonowego.
  16. 16. Związek według zastrz. 2, w którym X oznacza
    O
    II 4
    -C-NR Z, a Z oznacza -CO-CpCgalkil.
  17. 17. Związek według zastrz. 16, którym jest
    2,2'-ditiobis(N-acetylo-N-metylo)benzamid.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza SO2NR4Z.
  19. 19. Związek według zastrz. 18, którym jest związek o wzorze
  20. 20. Związek według zastrz. 19, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej
    2,2'-ditiobis[N-[4-(aminosulfonylo)fenylo]benzenosulfonamid,
    2,2'-ditiobis[N-(4-nitrofenylo)benzenosulfonamid,
    2,2'-ditiobis[N-(4-metoksyfenylo)benzenosulfonamid i
    2,2'-ditiobis[5-chloro]benzenosulfonamid.
  21. 21. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -C-(O)Z.
  22. 22. Związek według zastrz. 21, którym jest związek o wzorze
    181 42S
  23. 23. Związek według zastrz. 22, którym jest [2-(2-benzoilofenylosulfanylo)fenylo]fenylo]metanon.
  24. 24. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza
    NOH
    II
    -c-z.
  25. 25. Związek według zastrz. 24, którym jest związek o wzorze
  26. 26. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 1, a Y oznacza -SZ.
  27. 27. Związek według zastrz. 26, którym jest związek o wzorze
    S—S—z
    C
    NR<
  28. 28. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza 11 4
    -C-NR Z, a Z oznacza CrC6alkil podstawiony grupą o wzorze
    NH II -NH-C-NH2 i CO2R3.
  29. 29. Związek według zastrz. 28, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej ester bis (1,1-dimetyloetylowy) N,N'-[ditiobis(2,l-fenylenokarbonylo)bis-L-argininy i
    N,N'-[ditiobis(2,1 -fenylenokarbonylo)bis-L-argininę.
    181 42S
  30. 30. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza
    O 11 4
    -C-NR Z, a Z oznacza C3-C6cykloalkil-(CR5R6)m-.
  31. 31. Związek według zastrz. 30, którym jest związek kwas 4,4'-[ditiobis(2,l-fenylenokarbonyloiminometyleno)bis-transcykloheksanokarboksylowy.
  32. 32. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej ester tórt-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-ier/-butoksykarbonylo-2-metylobutylokarbamoilo)-6-fluorofenylodisulfanylo]-3-fluorobenzoiloamino]-3-metylopentanowego;
    ester tert-butylowy kwasu [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(l-terEbutoksykarbonylo-3-metybutylokarbamoilo)-5-fluorofenylo-disulfanylo]-4-fluorobenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
    ester tert-butylowy kwasu [S-(R, R*)-2-[2-[2-(l-ter/-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-4-fluorofenylo-disulfanylo]-5-fluorobenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
    ester tert-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-terf-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-6-metoksyfenylo-disulfanylo]-3-metoksybenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
    ester tórt-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-fórr-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metoksyfenylo-disulfanylo]-4-metoksybenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
    ester tóri-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-(2-[2-(l-tórr-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-4-metoksyfenylo-disulfanylo]-5-metoksybenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
    ester fórt-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-fórr-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-6-metylofenylo-disulfanylo]-3-metylobenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
    ester fórt-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-fórt-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metylofenylo-disulfanylo]-4-metylobenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
    ester ZerEbutylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-[2-[2-(l-teri-butoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)-3-metylofenylo-disulfanylo]-6-metylobenzoiloamino]-4-metylopentanowego;
    ester di-tert-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-{2-(2-( 1,2-bis-terFbutoksykarbonyloetylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]-benzoiloamino}bursztynowego;
    ester di-terributylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-{2-(2-( 1,3-bis-fórt-butoksykarbonylopropylokarbamoilo)fenylo-disulfanylo)benzoiloamino}pentanodiowego;
    ester di-tórt-butylowy kwasu [S-(R*, R*)]-2-{2-[2-(l,4-bis-ier/-butoksykarbonylobutylokarbamoilo)fenylo-disulfanylo]benzoiloamino}heksanodiowego;
    ester tert-butylowy kwasu [R-(R*, R*)]-(2-{2-[(fóri-butoksykarbonylofenylometylo)karbamoilo]fenylo-disulfanylo}benzoiloamino)fenylooctowego;
    ester bis[O-( 1, l-dimetyloetylo)-bis(l, l'-dimetyloetylowy) N,N'-[ditiobis(2,1 -fenylenokarbonylo)]bis-L-seryny;
    ester /erributylowy kwasu L,L-2-[(2-{ 2-((1-ieri-butoksykarbonylo-3-metylobutylo)metylokarbamoilo]fenylodisulfanylo}benzoilo)metyloamino]-4-metylopentanowego;
    ester bis( 1,1 -dimetyloetylowy) kwasu 4,4'-[ditiobis(2,1 -fenylenokarbonyloimino)]bis-butanowego;
    ester terributylowy kwasu [S-(R*, R*)] 2-{5-acetyloamino-2-[4-acetyloamino-2-(l-ZerLbutoksykarbonylo-3-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino} -4-metylopentanowego;
    ester tert-butylowy kwasu [S-(R*, R*)] 2-{5-etyloamino-2-[4-etyloamino-2-(l-ier/-butoksykarbonylo-2-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}-3-metylopentanowego;
    kwas L,L-2- {2-(2-( 1 -karboksy-2,2-dimetylopropylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}-3,3-dimetylomasłowy;
    kwas 2-(2-(2-{2-[l-(l-karboksy-etylokarbamoilo)-3-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo}benzoiloamino)-4-metylopentanoiloamino)propionowy;
    181 425 kwas [S-(R*, R*)]-2-{2-(2-(l-karboksy-2-metylobutylokarbamoilo)-6-fluorofenylodisulfany lo)-3 -fluorobenzoiloamino} -3 -mety lopentanowy;
    kwas (S-(R*, R*)]-2-{2-(2-( l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-5-fluorofenylodisulfanylo)-4-fluorobenzoiloamino}-4-metylopentanowy;
    kwas [S-(R*, R*)]-2- {2-(2-( 1 -karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-4-fluorofenylodisulfanylo]-5-fluorobenzoiloamino}-4-metylopentanowy;
    kwas [S-(R*, R*)]-2-karbamoilo)-6-metoksyfenylodisulfanylo]-3-metoksybenzoiloamino)-4-metylopentanowy;
    kwas [S-(R*, R*)] 2- {2-(2-( 1 -karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metoksyfenylodisulfanylo]-4-metoksybenzoiloamino}-4-metylopentanowy;
    kwas [S-(R*, R*)] 2- {2-(2-(1 -karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-4-metoksyfenylodisulfanylo]-5-metoksybenzoiloamino}-4-metylopentanowy;
    kwas [S-(R*, R*)] 2- {2-(2-(1 -kaiboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-6-metylofenylodisulfanylo]-3-metylobenzoiloamino}-4-metylopentanowy;
    kwas (S-(R*, R*)] 2-{2-(2-( l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-5-metylofenylodisulfanylo]-4-metylobenzoiloamino}-4-metylopentanowy;
    kwas L, L-2- {2-(2-( 1 -karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)-3-metylofenylodisulfanylo)-6-metylobenzoiloamino} -4-metylopentanowy;
    kwas L, L-2-[(2- {2-(( 1 -karboksy-3-metylobutylo)-metylokarbamoilo]fenylodisulfanylo} benzoilo)metyloamino]-4-metylopentanowy;
    kwas (S-(R*, R*)] 2-{5-acetyloamino-2-(4-acetyloamino-2-(l-karboksy-3-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo)-benzoiloamino}-4-metylopentanowy;
    N,N'-[ditiobis[(5-(etyloamino)-2,l-fenyleno]karbonylo]]bis L-izoleucyna;
    kwas L, L-2-{2-(2-(1,2-dikarboksyetylokarbamoilo)-fenylodisulfanylo]benzoiloamino}bursztynowy;
    kwas L, L-2- {2-(2-( 1,3-dikarboksypropylokarbamoilo)-fenylodisulfanylo]benzoiloamino}pentanodiowy;
    kwas [S-(R*, R*)] 2-{2-(2-(l,4-dikarboksybutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}heksanodiowy;
    kwas 4,4'-[ditiobis(2,l-fenylenokarbonyloimino)]bis butanowy;
    kwas [R-(R*, R*)] (2-{2-[(karboksyfenylometylo)-karbamoilo]fenylodisulfanylo}benzoiloamino)fenylooctowy;
    kwas [S-(R*, R*)] 3-z‘erLbutoksy-2-{2-[2-(2-/erLbutoksy-l-karboksyetylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoiloamino}propionowy;
    kwas 3,3'-[ditiobis(2,l-fenylenokarbonyloimino)]bis-propionowy; i ester bis(l,l-dimetyloetylowy) N,N'-bis(ditiobis(2,l-fenylenokarbonylo) bis[6-[((l, 1-dimetyloetoksy)karbonylo]-amino]-L-norleucyny].
  33. 33. Nowe arylotiozwiązki o wzorze (la)
    R2
    O=C \r«
    I z — _In w którym n oznacza 1 lub 2;
    Y oznacza atom wodoru gdy n oznacza 1, a pojedyncze wiązanie gdy n oznacza 2;
    181 425
    R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, CrC6alkil, CrC6alkoksyl lub grupę o wzorze NR3R4, w którym R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub C]-C6alkil;
    Z oznacza CpC^alkil, C3-C6cykloalkil, przy czym grupa alkilowa i cykloalkilowa jest podstawiona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę o wzorze NR3R4 i grupę karboksylową;
    i farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty tego związku.
  34. 34. Związek według zastrz. 33, w którym R2 oznacza atom wodoru.
  35. 35. Związek według zastrz. 33, w którym n oznacza 1, a Y oznacza atom wodoru.
  36. 36. Związek według zastrz. 35, w którym R1 oznacza NR3R4.
  37. 37. Związek według zastrz. 33, w którym n oznacza 2, a Y oznacza pojedyncze wiązanie.
  38. 38. Związek według zastrz. 37, w którym Z oznacza Cj-C6alkil podstawiony co najmniej jedną grupą CO2R3.
  39. 39. Związek według zastrz. 38, którym jest kwas 2-[[2-[2-(l-karboksy-2-metylobutylokarbamoilo)fenylodisulfanylo]benzoilo]amino]-3-metylopentanowy.
  40. 40. Środek farmaceutyczny zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I),
    w którym n oznacza 1 lub 2;
    O O NOH
    II II II
    X oznacza -C-NR4Z, -C-Z, -C-Z, lub SO2NR4Z;
    Y oznacza atom wodoru lub SZ gdy n oznacza 1, a pojedyncze wiązanie gdy n oznacza 2;
    Z oznacza CrC6alkil, COCrC6alkil, C3-C6cykloalkilo-(CR5R6)m-, fenylo-(CR5R6)m;
    R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C[-C6alkil, O-Cp^alkil, NR3R4 lub NR3COR4;
    m oznacza 0, 1 lub 2;
    R3 i R4 niezależnie oznaczająatom wodoru, Ct-C6alkil lub C3-C6-cykloalkil;
    Rs i R6 niezależnie oznaczająatom wodoru, CrC6alkil, hydroksyl lub grupę aminową; przy czym powyższy alkil i fenyl mogą ewentualnie być podstawione 1 - 3 grupami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, CrC6alkil, CrC6alkoksyl, trifluorometyl, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową,
    NH
    II
    NR3R4, NR3COR4, CO2R3, NH-C-NH2, CONR3R4, S(O)mR3, PO4(R3)3, gdzie m, R3 i R4 mająwyżej podane znaczenie; z wyjątkiem przypadku gdy n oznacza 2, Y oznacza pojedyncze wiązanie, R1 i R2 oznaczają atom wodoru, a X oznacza grupy o wzorze -CONH-C6H4-3-NO2, -CONH-C6H4-3-CF3, -CONH-C6H4M-CH2COOH, -CONH-C6H4-2-OCH3, -CONH-C^M-COOH, -CONH-cyklopropyl, -CONH-C6H4-3,5-Cl2, -CONH-C6H4-2-Cl, -CONH-C6H4-2-CH3, -CONH-C6H4-3-CH3, -CONH-C6H4-3-CF3 i oraz przypadku gdy jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę nitrowąw pozycji 5 pierścienia i X oznacza grupę o wzorze -CONH2 lub -SO2NH2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, lub solwat.
    181 425
  41. 41. Środek według zastrz. 40, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym n oznacza 1, a Y oznacza atom wodoru.
  42. 42. Środek według zastrz. 40, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym n oznacza-2, a Y oznacza pojedyncze wiązanie.
  43. 43. Środek według zastrz. 42, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym X oznacza
    O U 4 -C-NR Z.
  44. 44. Środek według zastrz. 43, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym Z oznacza C]-C6alkil podstawiony grupą CO2R3.
  45. 45. Środek farmaceutyczny zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera kwas 2-[[2-[2-(l -karboksy-2-metylobutylokarbamoilo)fenylo-disulfanylo]benzoilo]amino]-3-metylo]pentanowy.
    * * *
PL95318540A 1994-08-05 1995-07-11 Nowe arylotiozwiazki i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL181425B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/286,816 US5463122A (en) 1994-08-05 1994-08-05 Arylthio compounds
US08/446,917 US5734081A (en) 1994-08-05 1995-06-01 Arylthio compounds
PCT/US1995/008802 WO1996004242A1 (en) 1994-08-05 1995-07-11 Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL318540A1 PL318540A1 (en) 1997-06-23
PL181425B1 true PL181425B1 (pl) 2001-07-31

Family

ID=26964088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95318540A PL181425B1 (pl) 1994-08-05 1995-07-11 Nowe arylotiozwiazki i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5734081A (pl)
EP (1) EP0775110B1 (pl)
JP (1) JPH10504292A (pl)
KR (1) KR20040004371A (pl)
AT (1) ATE305923T1 (pl)
AU (1) AU710806B2 (pl)
BG (1) BG63301B1 (pl)
CA (1) CA2193845A1 (pl)
CZ (1) CZ26297A3 (pl)
DE (1) DE69534502D1 (pl)
FI (1) FI970417A (pl)
HR (1) HRP950429A2 (pl)
HU (1) HUT77653A (pl)
IS (1) IS1806B (pl)
MX (1) MX9700249A (pl)
MY (1) MY113732A (pl)
NO (1) NO308656B1 (pl)
NZ (1) NZ300073A (pl)
OA (1) OA10467A (pl)
PL (1) PL181425B1 (pl)
RO (1) RO119193B1 (pl)
RU (1) RU2156236C2 (pl)
SK (1) SK15497A3 (pl)
SV (1) SV1995000048A (pl)
TW (1) TW313565B (pl)
UA (1) UA52588C2 (pl)
WO (1) WO1996004242A1 (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736914B1 (fr) * 1995-07-21 1997-08-22 Adir Nouveaux derives d'acide aminophenylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1083597A (en) * 1995-12-15 1997-07-14 Warner-Lambert Company Method of making (s-(r*,r*))-3-methyl-2-(3-oxo-3h-benzo(d)isothiazol-2-yl)pen tanoic acid and (s-(r*,r*)), l-2-(2-(2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl )benzoyl-amino)-3-methylpentanoic acid
ZA974703B (en) * 1996-05-30 1997-12-30 Bayer Ag Substituted sulfonylamino(thio)carbonyl compounds.
EP0970062A2 (en) 1997-03-13 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Pyrrolidine and thiazole derivatives with metallo-beta-lactamase inhibitory properties
DE19735120A1 (de) * 1997-08-13 1999-02-18 Peter Hans Prof D Hofschneider Verwendung von Thiolverbindungen zur Inaktivierung von Viren
FR2779430B1 (fr) * 1998-05-25 2001-07-13 Pasteur Institut Dithio-bis-nitrobenzenes substitues et leurs applications
US6706729B1 (en) 1998-06-19 2004-03-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiolesters and uses thereof
AU763729B2 (en) * 1998-06-19 2003-07-31 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Novel thiolesters and uses thereof
UA74781C2 (en) * 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
DK1284722T3 (da) 2000-05-19 2005-09-19 Alcon Inc Sammensætninger indeholdende et benzamiddisulfidderivat til behandling af allergiske sygdomme
MXPA02011480A (es) 2000-05-19 2003-06-06 Alcon Inc Derivados de disulfuro de anilina para tratar enfermedades alergicas.
CN1241912C (zh) 2000-05-19 2006-02-15 爱尔康公司 用于治疗过敏性疾病的二硫化物衍生物
AU2002246786A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-30 Polymer Group Inc. Absorbent articles with odor control
US8163776B2 (en) * 2001-01-10 2012-04-24 Grassetti Family Trust Method of immunomodulation using thione-forming disulfides
AU2002254616B2 (en) * 2001-04-11 2007-09-06 Idenix (Cayman) Limited Phenylindoles for the treatment of HIV
AU2002367173A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compositions
US7101676B2 (en) * 2002-01-11 2006-09-05 Douglas Buechter Methods for identifying compounds which inhibit binding of nucleocapsid 7 protein to HIV-1 RNA
AU2003258145A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-25 Idenix (Cayman) Limited Substituted phenylindoles for the treatment of hiv
BR0316771A (pt) * 2002-12-10 2005-10-25 Virochem Pharma Inc Compostos para o tratamento ou a prevenção de infecções por flavivirus, uso de um composto e composição farmacêutica
CA2510807C (en) 2002-12-19 2011-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of tace
US20050014774A1 (en) * 2003-04-28 2005-01-20 Richard Storer Oxo-pyrimidine compounds
EP1712242B1 (en) * 2003-12-26 2018-05-30 Masatoshi Hagiwara Method of regulating phosphorylation of sr protein and antiviral agents comprising sr protein activity regulator as the active ingredient
SI1799696T1 (sl) 2004-09-17 2009-04-30 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoli kot hiv inhibitorji
US20060185098A1 (en) * 2004-12-03 2006-08-24 Sylvain Kravtchenko Composition for bleaching and simultaneously dyeing keratin fibers, comprising 7-(6'-methylphenylazo)-1-acetamido-3,6-disulfo-8-hydroxynaphthalene
MX2009003410A (es) * 2006-09-29 2009-07-17 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoles enantiomericamente puros como inhibidores de vih.
EP1911451A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale) Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications
WO2008056356A2 (en) * 2006-11-07 2008-05-15 Proteologics Ltd. Pyrimidine derivatives as posh and posh-ap inhibitors
WO2008112941A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Board Of Regents The University Of Texas System Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor
BR112012030298A2 (pt) 2010-05-28 2015-09-29 Univ Texas compostos de oligo-banzamida e seu uso
US8835493B2 (en) 2011-11-23 2014-09-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds for use in treating cancers
WO2013078277A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oligo-benzamide compounds and their use in treating cancers
EP3365325A1 (en) 2015-10-19 2018-08-29 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. N-hydroxylsulfonamide derivatives as nitroxyl donors
JP6814312B1 (ja) * 2020-02-05 2021-01-13 株式会社タイショーテクノス 抗ウイルス剤及び物品に抗ウイルス性を付与する方法
CN111647034B (zh) * 2020-05-13 2021-05-28 山东大学 2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE724034C (de) * 1938-11-04 1942-08-17 Algemeene Kunstvezel Mij N V Verfahren zum Erzeugen farbiger Glasfasern
US3012039A (en) * 1958-03-14 1961-12-05 Ici Ltd 2-p-chlorobenzyl-1, 2-benzisothiazolone
US3517022A (en) * 1967-10-03 1970-06-23 Rohm & Haas Certain 2-carbamoyl-1,2-benzisothiazolones
US3574858A (en) * 1968-07-09 1971-04-13 Fmc Corp Microbiocide for controlling bacteria in water
US3663616A (en) * 1969-10-13 1972-05-16 Sherwin Williams Co Bis(2-carbamylphenyl)disulfides
US3736280A (en) * 1969-10-13 1973-05-29 Sherwin Williams Co Fungicidal compositions and methods of prohibiting the growth thereof
GB1306493A (en) * 1970-04-27 1973-02-14 Sherwin Williams Co Aromatic sulphenamides the preparation thereof and cyclization thereof
US3661974A (en) * 1970-04-27 1972-05-09 Sherwin Williams Co 2-carbalkoxy-phenyl sulfenamides
US3761489A (en) * 1971-12-20 1973-09-25 Sherwin Williams Co Substituted n-alkyl benzisothiazolinones
US3786150A (en) * 1971-12-27 1974-01-15 Fmc Corp Fungicidal use of certain benz(d)isothiazoles
US3965107A (en) * 1974-07-08 1976-06-22 Rohm And Haas Company Isothiazolopyridinones
GB1532984A (en) * 1975-04-10 1978-11-22 Ici Ltd Method for the control of micro-organisms
DE2602643C2 (de) * 1976-01-24 1984-12-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
GB1560726A (en) * 1976-04-28 1980-02-06 Beecham Group Ltd Isothiazolo-pyridines
DE2967337D1 (en) * 1978-06-16 1985-02-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antithrombotic pharmaceutical preparation containing 2,2'-dithiobis benzamide derivatives and new 2,2'-dithiobis benzamide derivatives
US4479950A (en) * 1982-11-05 1984-10-30 Usv Pharmaceutical Corporation Aroylaminoacid disulfides
DE3411385A1 (de) * 1984-03-28 1985-10-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von o,o'-dithiobenzamiden
US4975367A (en) * 1986-04-04 1990-12-04 Miles Inc. Catalytic test composition intended to produce a range of colors
JPH0477476A (ja) * 1990-07-19 1992-03-11 Sankyo Co Ltd 抗潰瘍剤
NZ240313A (en) * 1990-10-22 1994-04-27 Res Corp Technologies Inc Anti-retrovirus compositions containing aryl and heteroaryl derivatives
PT100914A (pt) * 1991-09-30 1993-10-29 Jess G Thoene Uso de compostos capazes de sofrer uma permuta mista com dissulfureto, com uma ligacao dissulfureto, no tratamento de infeccao por hiv

Also Published As

Publication number Publication date
PL318540A1 (en) 1997-06-23
NO970495L (no) 1997-04-02
EP0775110B1 (en) 2005-10-05
FI970417A0 (fi) 1997-01-31
RO119193B1 (ro) 2004-05-28
HRP950429A2 (en) 1997-04-30
NO970495D0 (no) 1997-02-04
OA10467A (en) 2002-04-05
JPH10504292A (ja) 1998-04-28
SK15497A3 (en) 1998-01-14
NO308656B1 (no) 2000-10-09
AU3008795A (en) 1996-03-04
IS4425A (is) 1997-02-03
KR20040004371A (ko) 2004-01-13
MY113732A (en) 2002-05-31
BG63301B1 (bg) 2001-09-28
CA2193845A1 (en) 1996-02-15
AU710806B2 (en) 1999-09-30
SV1995000048A (es) 1997-05-27
DE69534502D1 (de) 2006-02-16
FI970417A (fi) 1997-01-31
HUT77653A (hu) 1998-07-28
EP0775110A1 (en) 1997-05-28
TW313565B (pl) 1997-08-21
UA52588C2 (uk) 2003-01-15
CZ26297A3 (cs) 1998-06-17
MX9700249A (es) 1997-05-31
RU2156236C2 (ru) 2000-09-20
ATE305923T1 (de) 2005-10-15
WO1996004242A1 (en) 1996-02-15
US5929114A (en) 1999-07-27
IS1806B (is) 2002-03-08
US5668291A (en) 1997-09-16
NZ300073A (en) 1999-07-29
BG101189A (en) 1998-03-31
US5734081A (en) 1998-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181425B1 (pl) Nowe arylotiozwiazki i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
EP0828488B1 (en) Isothiazolones
AU718926B2 (en) Cell adhesion inhibitors
GB1589933A (en) Amino acid derivatives
RU97103207A (ru) Арилтиосоединения в качестве антибактериальных и противовирусных средств
JPH08269006A (ja) 一酸化窒素合成酵素阻害作用を有するアニリン誘導体
US20020107266A1 (en) Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections
EP1921062A2 (en) Amino acid derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
HRP20000532A2 (en) Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides
US5668178A (en) Arylthio compounds
CA2163174C (en) Hindered aromatic ester compounds useful as anti-viral agents
Song et al. Synthesis and biological properties of amino acid amide ligand-based pyridinioalkanoyl thioesters as anti-HIV agents
US20060252813A1 (en) Apparatus for curing a composite laminate
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU766538B2 (en) Cell adhesion inhibitors
SK81798A3 (en) Method of making [s-(r*,r*)]-3-methyl-2-(3-oxo-3h- -benzo[d]isothiazol-2-yl)pentanoic acid and [s-(r*,r*)],l-2-{2- -[2-(1-carboxy-2-methylbutylcarbamoyl)phenyldisulfonyl]benzoyl- -amino}-3-methylpentanoic acid

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050711