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Description
f% A7 B7 五、發明説明(,) 發明之技術範疇 (請先閲讀背面之注意事項再^^本頁) 本發明關於展芳硫基衍生物之化合物,更特定言之,爲 芳硫醇和芳基二硫化物。該等化合物可用作爲抗知菌和抗 病毒劑。該等化合物特別可用於抑制逆轉綠病毒之生長或 複製,如人類免疫不全病毒1和2(HIV 1和HIV2)、猿猴免 疫不全病專(SIV)、魯斯氏肉癮病毒和人颤親T-淋巴球病毒 1和2(HTLV 1和HTLV2”該等化合物可用於治療細菌感 染和病毒感染。 發明背景 長久以來一直是以奎啉鲷、音擻素和頭孢菌素等有效藥 劑來治療細菌感染。然而,愈來愈多細菌對傳統藥劑產生 抗性,因此,需要有新藥來治療有抗性之細菌品系。 病毒性疾病和細菌感染不同,其無許多可用以治療之藥劑。 率然許多病毒感染困擾人類多年,供近來一些疾病直到最近才 因其嚴重性和可用的治療法相當有限而引起人們注意。特別重 要的是稱爲後天免疫不全症候群(AIDS)之病毒感染。 經濟部中央標準局員工消費合作社印— AIDS爲一種全球性且非常嚴重的病毒。在過去幾年中, AIDS感染急劇地增加。預期未來不久,被報導之病例仍 將嫌績急劇上升。因此,乃投注很大的努力以發展對抗 AIDS的藥物和疫苗。 AIDS病毒在1983年被首度饊定出來。它有一些名字和 頭字語。其爲第三偭被知道的τ-淋巴球病毒(HTLV-m) ’ 且其具有在免疫系统的細胞中複製之能力’造成深度的細 胞破壞。AIDS病毒是一種逆轉綠病毒,即一種在複製過 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X297公釐) A7
Si35c)5 B7 五、發明説明(2 ) 程中使用逆轉緣嗨之病毒。此種特定的逆轉綠病毒亦稱爲 淋巴結病相關病毒(LAV)、AIDS-相關病毒(ARV),及最近 稱爲人類免疫不全病毒(HIV)。至今已報導有二種不同型 的HIV,即HIV-1和HIV-2。本文中將使用頭字語HIV來總 稱HIV病毒。 已知HIV對CD4+幫助者/诱發者T-細胞有很深的知胞病 理作用,因此,嚴重地削減了免疫系統《HIV感染亦會造 成神經系統衰減,最後造成受感染個體死亡。 針對對可有故對抗體逆轉綠病毒(特別是HIV)之藥劑的 需要,乃發展出病毒化學療法這個領域。藥劑可由許多途 徑來表現抗病毒活性。例如,HIV需要至少五種病毒蛋白 質才能複製:逆轉綠螓(RT)、蛋白酶(PR)、轉活化蛋白質 (ΤΑΤ)、整合酶(IN)及病毒顆粒蛋白質表現調控子(REV) 〇 此外,尚有許多種結構性蛋白質在複製和HIV之細胞對細 胞轉移方面,扮演了重要的角色,包括有CD4結合蛋白質 GP120、核套蛋白質NCp7和解合蛋白質GP41。因此,理 論上,可藉由結合或抑制上述麥與病毒複製週期的蛋白質 中之一種或全部抑制病毒複製。 已知有許多抗逆轉綠病毒劑可抑制RT,如AZT、ddC、 TIBO等。亦有一些抗病毒劑是藉抑制蛋白質TAT之功能 來抑制轉活化。 最近在研究一種有潛力用於治療AIDS之有用方式,其爲 發展合成抑制劑以作爲逆轉錄病毒蛋白畤之抑制劑〇咸知 逆轉綠病毒(包括HIV)藉由指揮宿主合成多蛋白質之方式 -5- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) "~~—:~ ' (請先閱讀背面之注意事項再¾本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 313565 A7 _B7 五、發明説明(3 ) 來表現遣傳内容。該多蛋白質爲一前驅饉分子,其經由| 白質分解而加工生成必要的病毒醃及結構性蛋白質。病毒 编號之蛋白質係包含於多蛋白質中,且負贵切斯多蛋白質 以得到成熟的病毒蛋白質。由於已知蛋白蛛爲病毒複製所 必要,其成爲發展AIDS藥物之醫療目標。由於這方面的 努力得到了超過50種有故的蛋白嗨抑制劑》該等抑制劑中 之一些已安排進行臨床試獠〇 其他正在進行的抑制病毒進入目標細胞的主要努力方向 爲鑪定限滯病毒受髋之化學實鳢。近來將病毒駐合蛋白質 作爲此種處理方式之目標》此外,核蛋原白質NCp7被認 爲是必要的病毒蛋白質,及其抑制作用已被報導。 本發明之一項目的在於提供一系列新穎的有機分子,已 發現該等有機分子在已認定可預測藥劑是否有用於對抗 AIDS之試撿中,表現優良的抗病毒活性。本發明進一步 之目的在於提供具有抗細菌活性之化合物。本發明另提供 一種醫藥组合物,其可用於治療病毒和細菌感染,亦提供 一種治療該等感染之醫療方法。 發明要點 本發明提供具有抗細菌和抗病毒活性之芳硫基化合物。 更特定言之,本發明提供式I之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再"λ本頁) 裝_
、1T
-6- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) 格(210X297公釐) 3i35〇5 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(4 ) 其中: η爲1或2 ; 〇 Ο ΝΟΗ II 4 II I „ , X 爲-c-nr4z,-c-z,-c-z 或 so2nr4z ; Y當η爲1時爲氫或SZ,當η爲2時爲一軍鍵; Ζ爲氬,鹵素,C!-C6烷基,COCVC6统基,CrC6環烷基-(CR5!^、-,苯基-(CR5R6)m-或 Het-(CR5R6)m-; A爲具5或6個環原子之單環,或具9至12個環原予之雙 環,該環原子係選自破和遘擇地最多3锢選自Ο、S和N之 雜原子; R1和R2各自獨立爲氳,南紊,基,0-CrC6坑基, C3-C6環烷基,羥基,硝基,氰基,苯基-^及唆6、-,!^-(CRVL-,NR3R4, NR3COR4, C02R3, CONRM4, S(0)mR3 ,S(0)mNR3R4,COR3,或共同形成爲氧基(0=)或亞甲二氣 基(-0-CHr0·); m爲0,1或2 ; R3和R4各自獨立爲氫,CrC6燒基,C3-C6環烷基,苯基-(CR5R6)m- » Het-(CR5R6)m-; R5和R6各自獨立爲氳,CrC6枕基,羥基,COOH »胺基 ,CONR3R4,或氰基 ί 其中前述之烷基,環烷基,苯基和Het基可選擇地經1至 3個基團取代,取代基係選自鹵素,CrC6统基,CrC6统氡 基,三氟甲基,羥基,氰基,硝基,NR3R4, NR3COR4, -7- 本紙張尺度逋用中囷國家橾率(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再$\本頁) 裝· -訂 五、發明説明( 5 Α7 Β7 ΝΗ3 II C02R3 » NH-C-NH2 » CONR3R4 » S(0)mR3 » P〇4(r3>3 » s(〇)mNR3R 4和COR3,其中IB,R3和R4如上文中所定義; 及其醫藥上可揍受之蜃颛及溶劑化物。 在一較佳具體實施例中,芳硫基化合物具有式I,其中a 爲具有6個環原子之單環,其中1或2個環原子選擇地爲選 自Ο,S和N之雜原子,理想者爲n。 特別佳之化合物具有下式
s—y 及 η 請先閲讀背面之注意事項再本頁) .裝. ,Ν, —s—y
X 訂 η
Jt隹之化合物爲式中η爲2及γ爲一鍵者。該等化合物具 有下式
其中A,R1,R2和X之定義如上 0 另一類較隹之化合物爲式I中X爲-C-Z者,其中z爲由素 ,如氣β該等化合物具有下式 -8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 οιΟΟΟί) Α7 Β7 五、發明説明(6
s—Y η 且特別可用作爲合成其他本發明化含物之中間體。 本發明中(袭佳大抗逆轉綠病毒劑具有下式
s- Ζ 其中R1,R2, A,R4和Ζ之定義如上。在這些族群中,最佳 的化合物爲式中A爲苯基、毗啶基或嘀啶基者,例如 (請先閱讀背面之注意事項再"-忿本頁) -裝.
、1T
-線 C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R- -9 - 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4规格(210 X 297公釐) -S- 、C—NR ZIt 〇 2
V A7 B7 五、發明説明( 7 及
R R-
N C—NR Z II 〇 〇 特別佳的一群化合物具有式I,其中X爲-C-NR^Z,其中 R4爲氬及Z爲經羧基取代之烷基或苯基-(CR5R6)m-,及其 中苯基經S(0)mNR3R4取代。特別佳的H秦具有下式
so2nh2 ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 及經1或2個羧基取代之Crc6坑基,句如 •CH-COOH 〇1 C-CH,I CH,Γ c%
C 另一组特別之化合物具有式Ia 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 士 〇=c、 s-
"NR Z -10 - 本紙張尺度逋用中國國家梯準(CNS )八4规格(2丨〇><297公嫠) η
Ia
r% jf rh 、产 Ol^OUO A7 B7 五、發明説明(8 其中: n爲1或2 ; Υ當η爲1時爲氣,當η爲2時爲一單鍵; R1和R2各自獨立爲氳,幽素,q-Ce洗基,羥基,CrC6;^ 氧基,羧基,CrC6坡氣羰基,硝基或NR3R4,其中R3和R4 各自獨立爲氳或(^-(:6坑基; Z爲氳,CrC我基,C3-C6環妮基,其中該坑基和環坑基 可具有1或2個選自瘢基、_素、硝基、NR^R4和羧基之取 代基;或其中 Z爲 (請先閲讀背面之注項再r\本頁)
Wh4其中议3和r4之定義如上 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
SH NR 及其醫藥上可接受之藥類和溶斯化物。 較隹的一群化合物爲以式II所定義之硫芳基叛醸胺
工I 其中R1、R2、A康之定義如上。特別佳之化合物具有 下式 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4^格(210X297公釐) ΟΐύύΟ^ Α7 _____ Β7 五、發明説明()
〇=c、
'NR
Z 另一組較佳之化合物爲具有式III之二硫雙芳基幾醯胺
其中R、R2、R4、八和2之定義如上,特別隹之化合物具有 下式 --- 0¾ (請先閲讀背面之注^'項再本頁) 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
最佳之化合物爲上列式中Z爲經燒基取代之羧基(如crc6 烷基co2R3)或
其中R3爲氳 c % -12- 本紙張X·度適用中國國家標準,(CNS ) A4规格(2丨0X297公釐) 3505 Α7 Β7 五、發明説明(10 上式中之R4較佳爲氫。 本發明亦提供一種藥组合物,其包括式I化合物和醫藥 上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。特別佳之配方是用式 中A爲苯基之化合物,特別是式la化合物
〇=C、 ^3SfR Z 工a 請先聞讀背面之注意事項再iTK· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1、R2、R4和Z之定義如上,及n爲2且Y爲一鍵。 本發明亦提供一種治療細菌感染之方法,其包括投予抗 細菌有效量之式I化合物至需此治療之固體。本發明另„ 具饉實施例是一種治療病毒感染(包括AIDS)之方法,其包 括投予抗病毒有故量之式I化合物至需此治療之個禮。較 佳之方法是使用式中A爲苯基之化合物。 發明詳述 ”CrC6^基”表示具有1至6俩碳原子之直鍊或分支脂族 基。其例子包括甲基、6基、異丁基、正-戊基和異己基 〇 ”〇-crc6坑基"一詞表示前述洮基經由氧而鏈結,其例予 包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基等。典型的 "c3-c6環燒基"包括環丙基、環戊基、環己基等。 ••Het"爲具有4至10個原子之單環或雙環,環原子中之— -13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(2H)X25»7公嫠) J1T_ 線· A7 B7 五、發明説明(π ) 至四個係選自O、S或N。Het包括非芳族基,如嗎啉基和 吡咯啶基〇較佳之Het基爲具有1或2個雜原子之5-或6-貝 芳族單環。Het包括雙環,如苯并呋喃 、異二氣》塞峻明、 吲哚等。以Het所代表之典型基團包括 {請先閲讀背面之注意事項再本頁) -裝_
-、11
經濟部中央標準局員工消費合作社印策 及類似物。其他典型的較佳Het基包括嘧啶、嗒_、吡哺 _、崎峡、被攻、逢峻等。 如上所述,包含於R1、R2、R3、R4、R5定義中之烷基、環 烷基、苯基和Het基可經1至3個取代基取代,取代基係選
II 自鹵素、輕基、氛基、硫基、nr3cor4、co2r3、nh-c-nh2 、NR3R4、CONR3R4、S(0)mR3、P04(R3)3、S(0)mNR3R4和 -14- 本紙張又度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明(12 ) COR3,其中m、R3和R4之定義如上。因此,典型的經取代 炕基包括氣甲基、3-溴丙基、三氟甲基、4-羥己基、1-羧 基-2-甲丁基、3-甲硫丁基、4-甲磺醢丁基、二甲胺甲基、 2,3·二溴丁基、2-胺基-3-氣-4-羧丁基、3-乙醯胺丙基、2-乙醢乙基、2-甲氧羰乙基、1,1-二乙醯丙基等。 較佳的經取代炖基爲具有1、2或3個選自鹵素、羥基和 羧基的取代基者。該等較佳之基團包栝1-溴-2-羥丙基、 1,1-二甲基-3-羥丙基、1-痙甲基-2-氟甲基-3-羧丁基、1-羧 基-2-甲丁基、1-羧基-3-甲基、1,2,3-三羥戍基等。 典型的經取代環烷基包括2-氟環丙基、2,2-二溴環丙基 、2-羧環丁基、2·胺磺酿環戊基、2-胺基-3·羧環戊基和3-異丙亞磺醮環已基。 在上式中,R1和R2可爲鹵素,其包括氟、氣、溴和碘。 R1、R2和Ζ可包括苯基-(CR%6)^-基,其中苯基可爲未經取 代,或經鹵素、羥基、氰基、硝基、NR3R4、NR3COR4、 C02R3、CONR3R4、S(0)mR3、SCOLNR3!?4,和 COR3取代。 典型的NR3R4取代基包括胺基、甲胺基、二甲胺基、乙基 異已胺基、環丙胺基、N-乙醮胺基、N-甲基-N-6醯胺基 、芊胺基和3-氯苄胺基。 以NR3COR4所定義之典型基困包括環丙羰胺基、N-異丁 基-N-環己羰胺基等。以C02R3所定義之典型基團包括自由 羧酸(當R3爲氬時),及酯類,如CrC6烷酯、芊躕、環丁酯 等。醢胺取代基係以CONR3R4定義,包括羧醃胺、N-甲基 羧醯胺和Ν,Ν-二乙基羧酿胺。典型的S(0)raR3取代基包括 -15- 本紙張尺度速用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再产\本頁) 訂 A7 B7五、發明説明(13 )甲硫基、乙基亞磺嬝基、環丙基磺醯基等。磺醢胺取代基 包括N-甲基磺酿胺、N,N-二甲基磺醢胺等。因此,經前述 取代基取代之苯基-(CR5R6)m-基包括:
3 3 Η 一 Η cl cl c C— 一
COOH 4— Cl i C一 I Cl r CONH, conh2 7
sch3 ^ch2ch- (請先閱讀背面之注意事項再"1本頁) 裝 -a SOCH-, so; 2 h2nso
h2nso
OH i CH-
線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -% -16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X 297公釐) ΟΐύΟΟΟ Α7 Β7 五、發明説明(14 典型的經取代HetJCR%、-基包括
CONH
COOH \ I N—CH—CH 2 2 C1 〇 N—CH—
H3C、 N—NΛ>-
Cl H3C s CH—C—-
CN (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝_ OH _ 1 ^ N—CH— 厂及 ,〇 h3c- NH.
Bn F N.
ch3 COOH -訂 2 在本發明中,式I化合物中之A可爲單環或多環。較佳的 A環爲6_貝單環,選擇地含有1或2個選自〇、s和N之雜原 子’最隹者爲N。以A所定義之典型環系統包括下列較佳 結構,其巾當η爲1時,γ爲氳,當nj^2時,γ爲一鍵0 -線. f 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 -17 (210X2517公釐) 本紙張聽逋用中 五、發明説明(15 )
S cnn ο Γ
Y A7
(請先閔讀背面之注意事項再!ί,>ν1 ΓΓ4 〇 z 本貢) -裝_
s CMH o
η Y
-Y -Υ
訂 η -Υ 線 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製
--Υ
It I 〇 z
η η 〇 Ζ NR4
•Υ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨OX 297公釐) 〇±COO〇 A7 B7 五、發明説明(16
—NR4 II I U 0 z
-Y η
Y
Υ η
-Y
s· C—NRII I 〇 z n
R
R
•Y
N
(請先閲讀背面之注意事項再产1本頁) .裝- 訂 線 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印f
s cn〇 4 R N1z
-Y n 19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 五、發明说明(17 ) 如上所述,本發明之較隹具髗實施例包括式Ila之碟节藥一 胺 ----------裝— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在此具雒實施例中所定義之典盤化合物爲列於下文中者。 R1 R2 R4 Ζ 5-OH Η Η Η 4-N〇2 3-CH3 Η ch3 3-NH2 6-異丙基 Η 環丙基 6-氣 3-氣 -ch3 2-甲基環己基 5-異丁氧基 Η -Εΐ 3_羧戊基 4-甲胺基 3-乙基 Η 3-胺丙基 5-乙醯胺基 Η -iPr 4-胺磺醯苯基 4-羧基 Η Η 4-二f胺基績酿苯基 4-羧基 Η Η 2-二甲胺基磺醢苯基 本發明之另一較佳具體實施例爲式Ilia之二碗雙芊嫌胺
R
ο Γ
S
訂 -線- < 2
ϊ - 20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) 格(210Χ297公釐)
Gi35〇5 五、發明説明(18 ) 典型的例子包括下列:
7 B R1 R2 R4 Ζ 3-溪 Η Η Η 4-硝基 6-氯 Η Η 5-胺基 3-甲基 ch3 3-甲戊基 5-甲贐胺基 3-硝基 Η 3-羧戊基 5-乙醯胺基 Η Η Η 6-乙氧基 4-氟 Η · 環丁基 3-異丁基 Η -Et 甲氧羰甲基 3-異丁基 Η Η 3-二甲胺磺醯苯基 (請先閱讀背面之注意事項再c^_ 本頁) aXi Λ-- 本發明特別倖之化合物爲式II和式in电左多下列基圈之 化合物
、τ Γ 經濟部中央檩準局員工消費合作杜印製 此類化合物之例子包括下列 R1 R2 R3 R4 Η Η Η 乙贐基 3-異丁基 Η Η 甲基 4-碘 Η Η 正-己基 4-靖基 Η 甲基 乙基 4-胺基 6-氣 甲基 正-已基 5-丁醮胺基 3-甲基 Η 乙釀基 6-乙基 Η Η 甲醯基 3-異丙氧基 6-胺基 甲基 丙醯基 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X 297公釐) A7 A7
COOH 或 S〇3H ____B7_^_ 五、發明説明(19) 本發明芳硫基化合物可用熟寶有饑化學技藝之人士所熟 知之多種合成方法中任何一種來製佛。典型上,經硫醇取 代之芳羧酸或芳磺酸可藉與氧化劑(如過氧化氳或碘)轉化 成二硫雙芳羧酸或磺酸。該二硫雙芳羧酸和硪酸可在胜肽 偶合劑(如二環己基碳化二亞胺(DCC)或2-乙氧基-1-乙氧基 羰基-1,2-二氳喹啉(EEDQ))存在下,通常在互不反應性溶 劑(如二氣甲烷或氣仿)中,與胺直接反應而形成本發明之 二硫雙芳羧贐胺或磺贐胺。前述反應以下列一般性網要加 以説明: COOH 或 r2^V_|^/^s_s
SO,Η I
COOH 或 S03H
其中R1、R2、A、R4和Z之定義如上。 或者,羧釀胺和磺鏟胺可籍將胺與對應之酸南化物反應 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ '~~: (請先閱讀背面之注項再Clc本頁)
、tT 線 f 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(20 ) 而製得。二硫雙芳羧酸和磺酸可立即轉化成對應之酸鹵化 物,如酸氣化物,其係藉輿氱化劑(如氣化硫醣基或氣化 草醯基)反應而達成。酸氯化物可立即轉化成本發明之二 硫化雙芳醯胺,其係藉與胺反應而達成,例如以下列網要 來説明:
鹵仡劑
HNR4Z
訂 ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再^¾本頁) 其中R1、R2、A、R4和Z之定義如上。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醯胺形成反應一般是藉將二莫耳當量之胺ZNHR4輿一莫 耳當量之二硫雙芳釀氟反應而達成。反應物通常是在互溶 溶劑中混合,如二氣甲炖、丙酮、甲苯等,當反應在約〇 °Cil00eC之溫度下進行時,反應一般在2至6小時之間逮 到實質上完全。若需要,可加入溫和的瞼(如,三乙胺或 吡啶)作爲酸清除劑。移除溶痢即可分離得到產物,且若 需要,產物一般可藉再結晶等方法加以純化。 如此所製得之二硫雙芳醯胺可藉輿還原劑(如I4 -二破 蘇糖醇)反應而輕易把轆化成本發明之硫芳酿胺,係根據 23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X 297公釐) r) ^ »» 〇> JL u Ο Ο ί) Α7 _ Β7 五、發明説明(21 ) 下列網要來進行:
其中R1、R2、R4和Z之定義如上。此水解反應典型係在互 溶溶劑(如乙醇或丙酮)中進行,當反應在約5至約5〇 -c 之溫度下進行時,通常在0.5至2小時内達到完全〇藉移除 溶劑及結晶產物,可輕易地分離產物硫醇。 製備本發明二硫雙芳酸胺之另一方法包括將2 -鹵芳醎胺 和元素硫及硫化鈉反應,係根據下列網要来進行 1 n 裝 n 訂 (請先閲讀背面之注^^項再本頁)
,線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應典型上是在亙溶溶劑(如甲醉或乙醇)中進行,當反應 在約25X:至約l〇〇eC之溫度下進行時,一般在1至2小時内 達到實質上完全。藉移除反應溶劑及將產物由溶劑(如異 丙醇等)中結晶出來,可輕易地分離出二硫雙芳醢胺。 24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明(22
NOH 硫雙芳基酮及肟(即式I中X分別爲-(J-Z和-Az)之製備 可爲先將芳基硫醇與強繚(如正-丁基鈕)反應以製得都鋰 芳硫醇,及將鋰化之中間體與N·统基-N·统氧贐胺反應。 此反應以下列綱要加以説明: 二
SH 芳硫醇一般是與約二莫耳當量之正-丁基鋰反應,通常 是在約-40至〇eC之低溫下,在不反應性有機溶劑(如乙鰱 、四氳呋喃或己烷)中進行。鋰化之芳硫醇係與N-烷基-N-炊氧醯胺(如N-甲基-N-甲氧基芊釀胺)反應以形成經硫醇 取代之芳基酮。芳基酮可與羥胺反應以形成對應之肟。或 0 1 其可與約等莫耳量之二乙基偶氮二羧酸躱(ch3ch2oc-nh= ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再CvC本頁) 訂 -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 οII NHC-OCHjCHg)反應而轉化或對應之二破1芳基網,該反 應一般是在不反應性溶劑(如二氯甲坑)中進行。二硫雙芳 基明,下式之化合物,
-25- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7____ 五、發明説明(23 ) 可藉與羥胺反應而輊易地轉化爲對應之Μ,該反應一般是 在有機溶劑(如乙醇等)中進行〇若需要,可使用鳋(如吡 啶或三乙胺)作爲酸清除劑。 在上述反應中,若R1和R2取代基本身爲反應性的,例如 若R1爲OH、COOH或ΝΗ2,則該等取代基本身可根據此技 藝中已知之技術加以保護,以避免所不欲之副反應。例如 ,反應性基圈可被轉化成衍生物,其可保護取代基以避免 所不欲之副反應,且其可隨後被除去以再度產生原來的取 代基。許多此技藝中已知之保護基均可被使用。例如,典 型的羥胺基保護基包括可被加呈羥基且需要時可輕易除去 之取代基。該等基圈包括醯基(如甲醮基和乙贐基)及苄基 、三甲基單矽烷基等。胺基亦可能需被保護,典型的胺基 保護基包括醯基(如乙醢基、三甲基乙釀基和第三丁氧基 (BOC)及芳坑基(如對-硝基芊基)等。羧酸通常被轉化爲酯 ,如第三丁基酯和2,2,2-三氯乙基酯,所有這些都可視需 要而輕易除去,例如藉在蜍(如藥酸或三氟醋酸)之存在下 進行水解。該等典型保護基之倒子可麥見T.W· Greene和Ρ. Wuts,John Wiley & Sons,1991,’_有機合成中之保護基"〇 0
II 如前文中所述,特別佳之一群化合物爲式I中X爲_c>nr4z ,而Z*爲經至少一個叛基取代之烷基的化合物。_種製傅 此種化合物之特佳方法爲將二硫雙芳釀基_化物與胺基酸 反應。可用之典型胺基酸爲蛋白質之常見组成…胺基酸, 如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯丙胺 -26- ^紙張尺度逋用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公釐) " _ -:- (請先閲讀背面之注^^項再\_為本頁) € -裝. 訂 -線 f 五、發明説明(24) A7 B7 酸、絲胺酸、羥.丁胺酸、離胺酸、t瘦基離胺酸、精胺酸 、天冬胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、麩醮胺等。典型之合成 説明如下:
R COOH I I + HN —C i alk R- R1
s- i人 alk COOH 其中R1和R2之定義如上,及alk爲低級烷基,其可被羧基、 羥基、胺基、羧醯胺等取代。在反應期間,羧基通常會被 轉化成酯而被保護,例如第三丁酯、苄基酯等,該等基围 可在反應後輕易地被水解掉,以得到自由酸。 非對稱之式I化合物,即下式之化合物
s—S—Z (請先閲讀背面之注意事項再!本頁}
C f 、1Τ 線 經濟部中央梯準局貞工消費合作社印製 可藉將式HS-Z1的硫酵和異二氬嗛唑酮反應而製得,係根 據下列綱要來進行: -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X297公釐) 五、 發明説明( 25
HS —Z A7 B7
S —— S —Z 烏 其中R1、R2、A和Z之定義如上,Z>Z來定義之基圈中之 個,但在上述產物中,2;和Z1不一定需要是相同基圈。 例如,可進行下列特定反應:
Cl
N
so2nh2 COOH / HS—CH \ CH. (請先閲讀背面之注ί項本頁) -裝-
、1T
Nocl
-線 f 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 so2nh2 異二氬,塞唑酮和硫醇反應之一般進行方式爲將約等莫耳量 之反應物於互溶溶劑(如甲酵、甲苯、二甲苯等)中混合, 及將該混合物加熱至約30ec至約100°C,歷時8至24小時 -28- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐)
A7 _____B7 五、發明説明(26 ) 。藉移除溶劑β分離產物,其可用結晶或層析方式進一步 純化。用於上述反應中之異二氣喊峻明可單純地藉將本發 明之二疏雙芳醯胺輿氧化劑(如氯或溴)或由羰次磺酸基鹵 化物反應而輊易製得,例如以下列網要來進行:
—些上述反應會造成異構物之混合物β例如,—些化合 物含有一或多個不對稱硖原子,而可以立髏化學異構物存 在。若需要,可用熟習是項技術者所知之方法(如分餾、 結晶及/或廣析)將此種混合物分開成爲純異構物 或者, 可用立體特異合成來製備特定異構物,例如使用光學活性 之胺基酸(如L-白胺酸或L-天冬胺酸)與二硫雙芳醯基鹵 化物反應。 本發明之某些化合物可形成邋類和溶劑化物e例如,R1 或R2爲胺基之化合物可與無機和有衊酸反應以形成酸加成 鹽。常用之典型酸包括墼酸、硫酸、醋酸、丙二酸、對甲 苯磺酸等。具有酸基之化合物,如當Z含有自由羧基時, 其可輿有機和無機鹼反應以形成遠類。典型的鳋包括氫氧 化鈉、三乙胺、吡啶、羧酸鉀等。 溶劑化物通常是在將本發明化合物由溶劑中結晶出來時 所形成,溶劑如水、乙醇、異丙醇等。 ,29" 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~~: (請先閲讀背面之注意事項再CLc本頁) 、11 -線 f 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 Α7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 __ _Β7五、發明説明(27) 本發明化合物之合成進一步以下列詳細實例加以説明。 在任一方面,該等實例都非欲限制本發明。實例中所用之 起始物可在市面輕易地買到,或可用科學文獻中所報導之 方法製得。例如 Bell P., J. Am. Chem, Soc.. 1942:2905 播述 一系列可用之苄醮胺。M. L_ Carmellino, et al.,Eur. J. Med. 1994; 29:743-751所報導之方法提供可用之氟化硫 苯甲酸衍生物》〇· Francis Bennett,et al., Organic Prep. and Proced. Int.,1974; 6(6):287-293 所報導之方法提供一 系列烷氧基硫基苯甲酸衍生物。T. Vitali,et al.,红 Farmaco Ed. Sc., I968; 23:468_476所報導之方法提供可用 之坑基硫基苯T酸衍生物。 製備A 二硫雙芊酿氣 將2,2、二硫雙苯甲酸(25克,81.6毫莫耳)於350毫升氣 化硫醢基中之混合物加熱至迴流,歷時18小時。將所得到 之溶液冷卻至約3(TC,及在眞空中移除過量的氯化硫醯基 。將粗製固體置入己烷中形成漿狀物,及以過濾方式回收 標題化合物,得到21.2克產物。此化合物未經進一步純化 即供使用,其熔點爲150-151°C ; NMR (CDC1): <ί8.4 (m, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.3-7,4 (m,2H)。 製備B 2,2··二硫雙[3-氟苄醮氯1 根據製備A中所描述之步驟,將2,2·-二硫雙[3-氟苯甲酸] -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 裝_ 訂 -線 f 經濟部中央樣準局員工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明(28 ) (0.4克,1.0毫莫耳)和氯化硫鼷基(1〇毫升)之混合物進行 反應,得到0.3克2,2·-二硫雙[3-氟苄醃氣]»此化合物未經 進一步純化即供使用。
製備C 2J-二硫雙『4-氟苄酿氣1 根據製#A申所描述之步驟,將2,2’-二硫雙[4·氟苯甲酸] (5.0克,14.6毫莫耳)和氣化硫酿基之混合物進行反應,得 到4.1克2,2,-二硫雙[4-氟苄醯氟]。此化合物未經進一步純 化即供使用。
製備D 2.2、 二硫雙丨5-氟苄酿氣1 根據製備A中所插述之步驟,將2,2·-二硫雙{5-氟苯甲酸] (5.0克,14.6毫莫耳)和氣化硫酸基(40毫升)之混合物進行 反應,得到4.9克2,2'·二硫雙[5-氟芊醯氯]。此化合物未經 進一步純化即供使用》
製備E 2,2’-二硫雙Γ3-甲氧基芊醮氯1 根據製備A中所插述之步驟,將2,2·-二硫雙[3-甲氧基苯 甲酸】(2.0克,5.0毫莫耳)和氣化硫醯基(30毫升)之混合物 進行反應,得到1.9克2,2,-二硫雙[3-肀氧基苄釀氯]。此化 合物未經進一步纯化即供使用。
製僅F 2.2、 二硫雙[4-甲氧基芊醢氩1 根據製備A中所描述之步驟,將2,2,-二硫雙[4·甲氧基苯 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再c^^本冥) 装. tr S1S505 A7 B7__________ 五、發明説明(29 ) 甲酸](2.2克,0.6毫莫耳)和氯化硫醯基(2〇毫升)之混合物 進行反應,得到2.1克2,2,-二硫雙[扣甲氧基苄酿氯]。此化 合物未經進一步純化即供使用β
製#G 2,2’-二硫雙『5-甲氧基芊釀氣1 根據製備Α中所描述之步驟,將2,2·-二硫雙[5-Τ氧基苯 甲酸](0.8克,2.0毫莫耳)和氯化硫醯基(1〇毫升)之混合物 進行反應,得到0.8克2,2'-二硫雙[5-甲氧基芊釀氣]。此化 合物未經進一步纯化即供使用。 製備Η 2,2·-二硫雙『3-甲基芊醯氩1 根據製備Α中所插述之步驟,將2,2·-二硫雙[3-甲基苯甲 酸](2.9克,8.6毫莫耳)和氣化破贐基(40毫井)之混合物進 行反應,得到2.6克2,2'-二硫雙[3-甲基苄酿氯]。此化合物 未經進一步纯化即供使用。 製#1 2,2’-二硫雙Γ4-甲基芊鏟氬1 根據製備A中所插述之步驟,將2,2·-二硫雙[4-甲基苯甲 酸](3·8克,11.9毫莫耳)和氯化硫釀基(50毫升)之混合物 進行反應,得到3·6克2,2·-二硫雙[4-甲基芊醯氣]β此化合 物未經進一步純化即供使用。
製備J
Ig1-二硫雙丨5-甲基芊醯氣 根據製備A中所播述之步驟,將2,2,-二硫雙[5-甲基苯甲 -32- ^ ' .. __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(21 〇 X 297公董) (請先閲讀背面之注意事項本頁) -裝- 訂 f 線 經濟部中央樣準局負工消費合作杜印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(30 ) 酸](0.6克,1.8毫莫耳)和氯化硫醮基(1〇毫升 > 之混合物進 行反應,得到0.3克2,2,-二硫雙[5-甲基苄酿氣]。此化合物 未經進一步純化即供使用。
製#K 2,2’-二硫雙丨6-甲基苄醯氣1 根據製備A中所描述之步驟,將2,2·-二硫雙[6_甲基苯甲 酸](0.6克,1.8毫莫耳)和氣化硫醢基(1〇毫井)之混合物進 行反應,得到0.3克2,2,-二硫雙[6-甲基苄殖氣]。此化合物 未經進一步純化即供使用。
製#L 2,2»-二硫雙丨3-吡啶羰基氯1 根據製儒A中所描述之步驟,將2,2·-二硫雙[3-吡啶羧酸] (1-5克,4.8毫莫耳)和氣化硫醢基(20毫升)之泥合物進行 反應,得到1.3克2,2^二硫雙[3-吡啶羰基氣]。此化合物未 經進一步純化即供使用。 製備Μ 4-(3-氧基-3Η-笨# rdl異魂唑-2-基)苯磺酿胺 將60毫升甲醇和60毫升四氯呋喃冷卻至0°C,及滴入3.9 克(30.0毫莫耳)氣羰次磺酸基氣處理β將混合物於〇°C下 攪拌20分鏟,及以9.0克(29.2毫莫耳)2-硫-N-(4-胺磺醯苯 基)苄醯胺(實例6)處理。將反應物於〇°C下攪拌0.5小時及 使其回復至室溫,歷時18小時。將懸浮液以200毫升乙醚 稀釋,攙拌1小時及以遇濾除去固體。以乙醚清洗後,在 眞空中乾燥固髏,得到7.8克標題化合物〇濃縮母液及將 -33- 張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4规格(210X297公釐) ~~: ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再%.¾本頁) f 訂 A7 B7 五、發明説明(31 ) 殘餘物捣混於乙靆中,又得到2.2克產物。二部份之熔點 均爲 283-285 °C。
製铺N fS-(R*,Rm-3-甲基-2-(3-氧基-3H-苯幷[dl異吱唑-2-基)戌酸 5.3 克(10.0 毫莫耳)[S-(R*,R*)]_2-[2-[2-(l-羰基-2-平基丁 基胺甲醯基)苯二磺胺醯(sulfanyl)芊酿胺基]-3-甲基戊酸( 以實例5之一般方法來製備)於200毫升二氣甲炖中之懸浮 液,在室溫下攪拌,滴入2.4克(15.0毫莫耳)液態溴加以 處理。將此反應物於室溫下攪拌2小時,在眞空下蒸發揮 溶劑6將殘餘物捣混入二氣甲恍中,其亦在眞空下蒸發以 除去多餘的渙。將殘餘物於二氯甲沈/5 %碳酸氣鈉(各200 毫升)間分佈。分離出水層,以二氦甲烷清洗,及以6.0 Μ 鹽酸酸化至pH 1.5。以二氯甲坑萃取(2x75毫升)後,以水 清洗合併之有機層,乾燥(MgSOj,過濾及在眞空中蒸發 ,得到4.8克標題化合物,熔點50-52-C » 製備〇 2-疏基二苯基酮 在室溫下,在Ν,Ν,Ν',Ν·-四甲基仲乙二胺(4,4克,0.038 莫耳)和硫酚(2克,0.018莫耳)於環己烷(40毫升)之溶液 中,逐滴加入正-丁基鋰(24毫升,0.038莫耳)。將此懸 浮液於氮氣下挽拌16時,再滴加Ν-甲氧基-Ν-甲基芊醯胺 (3.3克,0.019莫耳)。攪拌20分鐘後,將此反應混合物加 入冷藥酸(1Ν)中。將產物在乙酸乙酯和此酸性溶液間分 佈。將層分開,將有機層以食盤水清洗、乾燥(Na2S〇4)、 -34- 本紙張尺度適用中國ΐ家標準(CNS ) A4規格(2!OX297公釐) ;~: 請先閲讀背面之注項再 I本頁)
、1T -線 f 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
Kf±60〇^ A7 B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社_印製 五、發明説明(32 ) 過濾,及將濾液於眞空下滚縮。用矽膠廣析(75%己烷 /25%乙酸乙酯)纯化所得液體,得到2.3克呈黏稠黃色液體 之標題化合物。 NMR (CDC13)汐 7.8-7.2 (m, 9H),4.2 (s,1H) ppm。 製備P 2-鲩基-5-氣-苯磺釀胺 在34.0克(0.15莫耳)2,5-二氯苯磺醢胺於200毫升DMF之 溶液中,加入16.0克(0.28莫耳)氳硫化鈉〇將此混合物迴 流18小時,然後冷卻,濃縮,及以過濾收集固體。將該固 體溶解於熱水中,將pH調整至4.0,及過濾沈澱物。乾燥 此物質,得到10.1克裸題化合物,熔點爲142-144Ό。 製備Q 2-氣-5-硝芊酸胺 將2-氣-5-硝基苯甲酸(15.0克,74.0毫莫耳)於200毫升 二氯甲烷中之混合物在24°C下與氯化苯醯基(16·2毫升, 186.0毫莫耳)和催化量之二甲基甲醯胺反應。3小時後, 在眞空下除去溶劑,及將殘餘物再溶解於200毫升新鮮二 氟甲坑中。將此溶液冷卻至〇*C,將氨打泡入溶液中,歷 時5分鐘,到時候產物自溶液中沈澱出來。以過濾收集產 物,得到6.8克2-氣-5-硝基苄醯胺,熔點174-175°C。 NMR (DMSO-d6): ά 8.2 (m, 2H)S 8.2 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 2H) 0 實例l 2,2^二硫雙-4’-f磺胺醢某苯甲釀胺苯1(一般方法) -35- {請先閲讀背面之注意事項為本頁) -裝_ 、·ιτ f 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X2.97公嫠)
Α7 Β7 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印裝 五、發明説明(33 ) 將2,2’-二硫雙芊醢氯(5.0克,14.0毫莫耳)於50毫升二 氣甲炕中之溶液逐滴加入4-(胺磺簸基)苯胺(6.2克,36.0 毫莫耳)於125毫井毗啶中之〇eC溶液中。將此混合物在〇 °C下攪拌1 8小時,及將所得固髏以過濾移出,以in HC1 和水清洗,及在眞空中乾燥,得到7.6克粗產物。將此粗 產物質(6.5克)懸浮於50毫升二甲基甲醯胺/60毫升乙醇中 ,過濾,及藉加入10毫升4% NaHC03水滚液自遇濾遇之溶 液中沈澱出來。以過濾收集產物,以乙醇和水清洗,得到 4.3克標題化合物,熔點爲311-312°(:5 NMR (DMSO-dg): ά 10.9 (s, 2H), 7.7-8.0 (m, 12H), 7.5 (m, 2H),7.4 (m,2H),7.3 (s,4H)。 實例2 2 二硫雙-N-丨4-丨(甲胺基)-磺釀基〗苯基〗芊醯胺 此化合物是根據實例1中所描述之一般方法,用於15毫 升二氣甲燒中之2,2'-二硫雙苄殖氣(2.2克,6.0毫莫耳)和 於20毫升吡啶中之4-[(甲胺基)磺醮基]苯胺(3·0克,16.0 毫莫耳)來製備。將粗產物自二甲基甲醸胺、乙酵和4〇/〇 NaHC03水溶液中再結晶,得到1.9克裸題化合物,熔點爲 245-247°C ; NMR (DMSO-d^: d 10.9 (s, 2H), 7.9 (m, 4H), 7.7-7.8 (tn, 8H),7_5 (m,2H),7.3-7.4 (m, 6H),2.4 (m,6H)。 實例3 2,2’-二硫雙-N-丨4丨丨(1·甲乙胺基)-胺基1磺醯基1苯基1羊麄 -36- 本紙度適斤"關家縣(CNS ) A4祕(21GX 297公ί! ™""": (請先閲讀背面之注意事項再本頁) —線 f 經濟部中央揉準局男工消費合作社印製 A7 B7 ___ 五、發明説明(34) 此化合物是根據實例1中所描述之一般方法,用於30毫 升二氟甲烷中之2,2,-二硫雙苄醮氯(1.3克,3.0毫莫耳)和 於30毫升吡啶中之4-[(1-甲乙胺基)磺醸基]苯胺來製備。 將粗產物自二甲基甲酿胺、乙醇和水中再結晶,得到〇·7 克標題化合物,熔點爲146-148°C ; NMR (DMSO-dg): S 10,9 (s, 2H), 7.9 (d, 4H), 7.7-7.8 (m, 8H),7.5 (m,4H), 7.4 (m,2H),3.2 (m,2H),0.9 (d,12H) 〇 實例4 2,2'-二硫雙-N-『4-『(乙醯胺基磺醢基Ί苯基1苄醯胺 此化合物是根據實例1中所描述之一般方法,用於30毫 升二氣f坑中之2,2,-二硫雙芊釀氣(3.0克,8.0毫莫耳)和 於100毫升吡啶中之4-[(乙醯胺基)磺醯基]苯胺(5.6克, 26.0毫莫耳)來製備。將粗產物在矽膠管柱上層析加以純化 ,用氯仿/甲醇(1:1髏積/體積)作爲移動相。將純品小份倒 在一起,在眞空中濃縮,得到固體,再由乙蟀/水(1:1體 積/體積)中再結晶,得到0.5克2,2匕二硫雙-N-【4-[(乙醮胺 基)磺醯基]苯基]-苄醯胺,熔點爲18〇-182°C ; NMR (DMSO-dg): ί 12.0 (b, 2Η), 11.0 (s, 2H), 7.8-8.0 (m, 16H),7.5 (m,2H), 7.4 (m, 2H), 1.9 (s,6H)。 實例5 甲丁胺甲酸基)苯基二磺胺鶬某1龙齙 胺基 1-3-甲:^ — 將消旋異白胺酸(26.2克,0_2莫耳)在1〇〇毫升無水乙醇 申製成漿物,及以鈉(4.6克,0.2莫耳)於1〇〇毫升乙蟀中 -37- 本紙張尺度適财關( CNS )纟4祕(21()><297公董) —--—-_ (請先閲讀背面之注意事項再^〜本頁) ·ΐτ f 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 e*i m -¾ ^ 10 0 0 0 A7 ___ _ B7 五、發明説明(35 ) 之溶液處理,再冷卻至-5〇*〇*將2,2,-二破雙苄醯氯(17.2 克,0.5莫耳)分成數份加入其中,再將此溶液攪拌is小時 。在眞空中除去溶劑,將固體溶於水中及過濾除去不溶性 物質。加入IN HC1至最终pH=3,自濾液中沈澱出化合物 • ’及以遇濾收集。再用NaHC03將此產物溶於水中,以炭 處理,過濾,及加入1NHC1至pH=3以發生沈澱。重覆此 步驟,得到8·9克棵題化合物。自60%含水乙醇中將化合 物再結晶,得到1.3克標题化合物,熔點216-218Ό ; NMR (DMSO-dg): δ 12.7 (s5 2Η), 8.6-8.8 (m, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 4.3-4.6 (m, 2H)5 2.0 (m, 2H), 1.5 (m,2H),1.3 (m,1H),0.9 (m,12H)。 實例6 2-硫-N-(4-磺胺醯苯基)芊醢胺 將2,2'-二硫雙(4'-磺胺醯基)苯甲醎胺苯(0.1克,0·2毫莫 耳)溶解於4毫升二甲基甲醮胺及1.6毫升2.7% NaH2P04中 。加入二硫蘇糖醉(0.1克,〇,7毫莫耳),及攪拌此混合物 0.5小時。加入甲酸(10毫升10%水溶液)以沈澱產物,遇 濾收集此產物,以水和乙醚清洗’得到72毫克硫-N-(4-磺胺醯苯基)芊醢胺,熔點爲230-231Ό ; NMR (DMSO-dg): S 10.7 (s5 1H), 7.9-7.7 (m, 4H), 7.6 (ά, 1H),7.5 (d,1H),7.4 (m,1H),7·3-7.2 (m,3H)。 實例7 2,2,-二硫雙-5-硝基芊接胺 , 將2_氟-5-硝基芊鏟胺(6·8克,33 0毫莫耳)在90毫升乙 -38- 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) 规格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再-▼本頁)
、1T -線 f 經濟部中央標準局員工消費合作杜印袋 A7 _______B7 五、發明説明(泥) 醇中加熱至迴流,及以NaS ·9Η20 (2_6克,20.5毫莫耳)和 硫(0.7克,20.5毫莫耳)分成數份處理將此混合物於迴流 加熱1小時,然後冷卻至室溫,此時有固體形成。以過濾 移出固體,得到2,6克標題化合物,熔點爲266-269°C ; NMR (DMSO-d6): ά 8.7 (s, 2Η), 8.7 (s, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.0 (s,2H), 7,8 (m, 2H)。 實例8 2,2^二硫雙·5-胺基苄釀胺 將得自實例7之2,2'-二硫雙-5-硝基苄醯胺(2.6克,7.0毫 莫耳)分成數份,加入還原鐵(8.7克)於含0.1毫升醋酸之 65毫升水中之迴流漿液中。在遨流下加熱所得漿液2小時 ,然後冷卻至室溫。加入14毫升INNaOH使漿液成爲強驗 (pH=10),再過濾。將醋酸加入此溶液中,得到pH=7。將 氧氣打泡入此溶液時,藉加入醋酸以維持pH=6-7。固體漸 漸形成,再遇濾,得到1.1克2,2·-二硫雙-5-胺基苄酼胺, 熔點爲 189-19(TC ; NMR (DMSO-d6): 7.7 (s, 2H), 7.2-7.3 (m, 4H), 6.5-6.6 (m, 4H), 5·3 (s, 4H)。 實例9 二硫雙(5-乙醸胺基)芊贐胺 在蒸汽中將得自實例8之2,2'-二硫雙-5-胺基芊酿胺(1.1 克,3·4毫莫耳)溶於6毫升冰醋酸中,及以醋酸酐(〇·7毫 升,7.2毫莫耳)處理。冷卻時,產物自溶液中沈澱出來。 再加入4毫升冰醋酸及〇.1毫升醋酸酐,於迴流加熱該混合 -39- 本紙張;^1適用中國國家棵準(CNS ) Α+4规格(210Χ297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再Θ本頁) 、1Τ -線 f A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Β7 五、發明説明(37 ) 物10分鐘。將該混合物冷部至宜溫。以過濾回收粗產物, 及由二甲基甲醯胺:二甲基硫化物:水(30:30:40 v/v/v)之混 合物中再結晶,得到0.8克2,2,-二硫雙-(5-乙醯胺基)芊醴 胺,熔點爲301-303°C ; NMR (DMSO-d^): ά 10.1 (s, 2H), 8.0 (s, 2H), 7.8 (s, 2H), 7.5 (s,6H), 2·0 (s, 6H)。 實例10 5-乙醮胺基-2-硫苄醯胺 將得自實例9之2,2^·二硫雙-5-(乙醮胺苄睡胺)部份溶解 於3毫升二甲基甲贐胺和1.5毫升2.7% NaH2P04中。加入二 硫蘇糖缚(0.1克,0.7毫莫耳)後,形成均質溶液,及於20 分鍍後,加入10毫升10 %醋酸。在眞空中除去溶刺,將殘 餘物於水中製成漿狀,及以過濾移出固體,得到22毫克標 題化合物,熔點爲148-149X:; NMR (DMSO-d^: ά 10.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 5.2 (ss 1H), 2.0 (s, 3H) « 實例11 二硫雙『3’-胺旖醯基苯甲醯胺苯1 此化合物是根據實例1中所插述之一般方法,用於30毫 升二氣甲烷中之2,2,_二硫雙苄醢氯(3.0克,8.7毫莫耳)和 於50毫升吡啶中之3-(胺磺醯基)苯胺(3·7克,21.0毫莫耳) 來製備。將粗產物自二甲基甲醯胺、乙醉和水之泥合物中 再結晶,得到4.2克標題化合物,熔點爲222-225°(3» -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) I---------裝-- (请先閱讀背面之注$項本頁) -53 -線 f 經濟部中央標準局貝工消費合作社印— b ζ Οι 产-¾ _ A7 _ _B7_ 五、發明説明(38 ) 實例12 2,2,-二硫雙fN丨丨4-(胺磺醯基)革基]甲基卜芊醯胺1 將4-(胺甲基)苯磺醯胺*酸裏水合物(6.5克,29毫莫耳) 於100毫升吡啶中之漿液與N-甲基·Ν-(三甲基甲矽烷基)乙 醣胺(13.4毫克,83.0毫荚耳)攪拌到呈均質溶液。將溶 液冷卻至0°C至5°C,及滴加入2,2'·二硫雙苄醯氣(4.0克, 16·0毫莫耳)於20毫升二氯甲虼中之溶液。攪拌所得溶液 18小時,及在眞空下除去二氯甲坑。加入水以沈澱粗產物 ,以過濾收集所得固體。自二氣甲坑、乙醇和水之混合物 申將粗產物再結晶,得到3.3克標題化合物,熔點爲267-269〇C。 實例13 2,2'-二硫噔環丙胺基)-磺醯基1苯基Ί芊醯胺1 此化合物是根據實例1中所播述之一般方法,用於10毫 升二氯甲烷中之2,2*-二硫雙苄醢氣(1.3克,3.7毫莫耳)和 於30毫升吡啶中之4-(環丙胺基磺醢基)苯胺(2.0克,9_4毫 莫耳)來製備。將粗雀物自二甲基甲醢胺、乙醇和水之混
合物中再結晶,得到1.0克標題化合物,熔點爲242-245°C 〇 實例14 2,2^二硫彆丨4’-丨f甲氧胺基)-磺酿基1苯基1芊醮胺1 此化合物是根據實例1中所描述之一般方法,用於30毫 升二氣甲烷中之2,2,-二硫雙苄醯氣(1·6克,4.7毫莫耳)和 於80毫升二氟甲烷和〇.8毫升吡啶中之4-(甲氧胺基磺醢基) -41 - 本紙張^渡適用中國國家橾準(CNS ) Α4规格(210Χ297公釐) ----------t II (請先閲讀背面之注#^項再本頁)
-、1T -線 f 3135〇5 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(39 ) 苯胺(2.0克,9_9毫莫耳)來製傭。將粗產物以水和甲醇清 洗,得到2.4克槺題化合物,熔點爲225_228Ό。 實例15 2,2,-二硫章迟:【4-丨(2_嘧啶胺基、礒釀基]苯基〗芊酿胺1 此化合物是根據實例1中所插述之一般方法,用於30毫 升二氣甲统中之2,2··二硫雙苄醮氣(3.〇克,8.7毫莫耳)和 於100毫升吡啶中之4-胺基-N-(2-嘧啶基)苯磺醯胺(5_3克 ,:21.7毫莫耳)來製備。將粗產物自二甲基甲醯胺、乙醉 和水之混合物中再結晶,得到3.9克棵題化合物,熔點爲 280°C。 實例16 2,21二硫雙丨N-丨4-(胺磺嬝基)苯基1-4-氟·节醯胺1 此化合物是根據實例1中所描述之一般方法,用於20毫 升二氯甲娩中之2,2*-二硫雙[4-氟苄嫿氣】(2.0克,5.2毫莫 耳)和於30毫升吡啶中之4-(胺磺醯基)苯胺(2.2克,13.0毫 莫耳)來製備。將粗產物自二甲基甲醯胺、乙醇和水之混
合物中再結晶,得到2.6克標题化合物,熔點爲309-310°C 〇 實例17 2,2'-二硫雙丨4-(胺磺醮基)苯基卜5-氟苄釀胺1 此化合物是根據實例1中所描述之一般方法,用於2〇毫 升二氣甲烷中之2,2·-二硫雙[5-氟苄醎氣](2.0克,52毫莫 耳)和於20毫升吡啶中之4-(胺磺醯基)苯胺(2.1克,11>6毫 莫耳)來製儀。將粗產物自二甲基甲酿胺、乙醇和水之混 -42- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) --------- {請先聞讀背面之注意事項再β本頁) f -9 A7 B7 五、發明説明(40 ) 合物中再結晶,得到1.7克棵题化合物,熔點爲>300°C。 實例18 2,21-二硫螯丨N-丨4-(胺磺醢基)苯基卜3-甲氧基芊醯胺1 此化合物是根橡實例1中所播述之一般方法,用於8毫升 二氣甲烷中之2,2'-二硫雙[3-甲氧基苄釀氟](0.9克,2.2毫 莫耳)和於15毫升吡啶中之4-(胺磺釀基)苯胺(1,0克,5.8 毫莫耳)來製備。將粗產物自二甲基甲釀胺、乙酵和水之 混合物中再結晶,得到0.3克標題化合物,熔點爲188-189 °c。 實例19 2,2~二硫雙胺磺醢基)苯基卜4-甲氧基苄釀胺1 此化合物是根據實例1中所描述之一般方法,用於10毫 升二氣甲烷中之2,2·-二硫雙[4-甲氧基芊醯氯](1.1克,2.7 毫莫耳)和於15毫升吡啶中之4-(胺磺醯基)苯胺(1.1克, 6.8毫莫耳)來製備。將粗產物自二甲基甲醮胺、乙醇和水 之混合物中再結晶,得到〇·8克標題化合物,熔點爲315-316°C。 實例20 二硫雙丨N-『4-(胺旛醯基)苯基1-5-甲氧基芊醯胺1 此化合物是根據實例1中所插述之一般方法,用於8毫井 二氯甲烷中之2,2'-二硫雙[5-甲氧基苄醢氯(0.2克,0.4毫 莫耳)和於10毫升吡啶中之4-(胺磺酿基)苯胺(0.2克,1.2 毫莫耳)來製備。將粗產物自二甲基甲醯胺、乙酵和水之 混合物中再結晶,得到0<1克標題化合物,熔點爲242-243 -43- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ---------券-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) -0· f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明(41 ) 0C。 實例21 2,2'-二硫雙丨仏『4-(胺磺醯基)笨基卜3-甲基苄醯胺1 此化合物是根據實例1中所播述之一般方法,用於10毫 升二氯甲烷中之2,2匕二硫雙[3-甲基苄酿氣](0·8克,2.3毫 莫耳)和於15毫升吡啶中之4-(胺磺醯基)苯胺(1.0克,5,8 毫莫耳)來製備。將粗產物自二甲基甲錄胺、乙醇和永之 混合物中再結晶,得到0.7克標題化合物,熔點爲308-309 °C。 實例22 2,2'-二硫雙丨N彳4-胺磺醯基)苯基卜4-甲基苄酿胺1 此化合物是根據實例1中所播述之一般方法,用於20毫 升二氯甲烷中之2,2,-二硫雙[4-甲基苄醯氯](2.0克,5.5毫 莫耳)和於40毫升呲啶中之4-(胺磺醯基)苯胺(3.4克,19.9 毫莫耳)來製備。將粗產物自二甲基甲釀胺、乙醉和水之 混合物中再結晶,得到2.1克標題化合物,熔點爲319-320 eC。 實例23 雙丨N44-(胺礒醯基)苯基卜3-甲基芊醯胺1 此化合物是根據實例1中所播述之一般方法,用於2〇毫 升二氣甲烷中之2,2,-二硫雙[5-甲基苄醯氯](2.0克,5.3毫 莫耳)和於30毫升吡啶中之4-(胺磺醢基)苯胺(2.3克,13.3 毫莫耳)來製镛。將粗產物自二甲基甲贐胺、乙醇和水之 混合物中再結晶,得到L8克樑題化合物,熔點爲307〇C。 -44 - ^紙張;適用中國國家揉準(CNS ) A俄^ (21G χ 297公董) 1 —….一 ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再^.本頁)
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f%〆ο产·飞, V? J.0OOD Α7 Β7 五、發明説明(42 ) 實例24 Μ上二硫雙丨Ν-丨4(胺礒醯基)苯基卜6-甲基苄醯胺1 此化合物是根據實例1中所插述之一般方法,用於1〇毫 升二氯甲烷中之2,2·-二硫雙[6-甲基芊酿氣](1.0克,2.6毫 莫耳)和於15毫升吡啶中之4-(胺磺酿基)苯胺(1.2克,6.7 毫莫耳)來製備。將粗產物自二甲基甲醯胺、乙醇和水之 混合物中再結晶,再從二甲基疏化物和水中再結晶,得到 42毫克標題化合物,熔點爲273-275 °C。 實例25 2,Γ-二硫雙fN44-(胺碏醯基)苯基卜3-吡啶羧酿胺1 此化合物是根據實例1中所描述之一般方法,用於10毫 升二氣甲坑中之2,2*-二疏雙[3-吡啶羰基氯(0·6克,1.6毫 莫耳)和於15毫升吡啶中之4-(胺磺醯基)苯胺(0.7克,4.1 毫莫耳)來製備。將粗產物自二甲基甲醮胺、乙殍和水之 混合物中再結晶,得到〇.1克標題化合物,熔點爲280eC。 實例26 [S-(R»,R*)]-2-r2-r2-n-H 三丁氧羰基-2-甲 丁基胺 氟苯基二磺胺醯基μ3-氟苄酿胺基1-3-甲基戊睃第三丁基 型_(一般方法) 在〇_51下,將2,2,-二硫雙[3-氟苄醯氯](0.4克,1.0毫莫 耳)於10毫升二氯甲烷中之溶液滴加入L-異白胺酸第三丁 基酯單鹽酸盥(1.0克,4.4毫莫耳)和?^-甲基嗎啉(〇.5毫升 ,4.4毫莫耳)於30毫升二氯甲坑中之溶液中。攪拌所得溶 液18小時,然後回至周園溫度。以5 %檸樣酸、水、8 % -45 - 本紙浪尺度逍用中國國家標準(CNS〉Α4规格(210Χ297公董) ----------t.-- (請先閲讀背面之注意事項再.本頁)
、1T -線 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 〇1^»>〇5 A7 B7_ 五、發明説明(43 ) (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
NaHC03和藥水萃取此混合物〇將有機層以Mg!S04乾燥、過 濾及於眞空中濃縮。以層析(矽膠:己烷/乙酸乙酯)纯化粗 產物。將純品小份合併及於眞空中濃縮,得到0.6克操題 化合物。 實例27 β-(Κ*,ΪΙ*)μ2-丨2-Ι2-Π-第三丁氧羰基-3·甲丁基胺甲醯某八 5_氟苯二磺胺醯基〗-4-氟苄醯胺基1-4-甲基戍酸第三丁基酯 此化合物係根據實例26中所描述之方法,用20毫升二氣 甲烷中之2,2’-二硫雙[4-氟芊蘸氯](2.0克,5·7毫莫耳)和 60毫升二氣甲坡中之L-白胺酸第三丁基酯單蘧酸鹽(2.8克 ,12.6毫莫耳)和Ν-甲基嗎啉(3_0毫升,27.0毫莫耳)所製 得。將粗產物自乙酸乙酯中再結晶,得到3.1克標題化合 物0 實例28 -線 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印f- 【8-(1^,11*)丨-2-丨2-丨2-(1-第三丁氧羰基-3-甲丁基胺甲醯基)-4-氟苯二磺胺醯基〗-5-氟芊醯胺基卜4-甲基戊酸第三丁基酯 此化合物係根據實例26中所描述之方法,用20毫井二氯 甲坑中之2,2'-二硫雙[5-氟苄醮氣](2.0克,5.2毫莫耳)和 30毫升二氣甲烷中之L-白胺酸第三丁基酯單鹽酸藥(2· 5克 ,11.4毫莫耳)和Ν-甲基嗎啉(1.4毫升,12.5毫莫耳)所製 得。將粗產物自乙酸乙酯中再結晶,得到1.8克標題化合 物。 實例29 fS-(R*,R*)〗-2-丨242-Π-第三丁氧羰暮-3-甲丁某胺甲酼基)- -46- 本紙張纽逍用中國國家揉準(€叫八4綠(2獻297公釐) " 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 <;jL〇a〇^ A7 A7 _ B7_ 五、發明説明(44 ) 6-甲氧基苯二磺胺酿基1-3-甲氧基芊酿胺基卜4-甲某戍珀第 三丁基酯 此化合物係根據實例26中所描述之方法,用10毫升二氣 甲坑中之2,2^二硫雙[3-甲氧基苄釀氣](2.1克,5·4毫莫耳) 和30毫升吡啶中之L·白胺酸第三丁基躇單II酸躉(2.7克, 13.6毫莫耳)所製得》將粗產物以層析(矽膠:已烷/乙酸乙 酯)純化。將纯品小份合併及於眞空中滚縮,得到0.5克樣 題化合物。 實例30 fS-(R*,R*)l-2-丨242-(1-第三丁氣羰基-3-甲丁基胺甲醢某、-5-甲氧基苯二磺胺醢基1-4·甲氧基芊醯胺基1-4-甲基戊酸第 三丁基酯 此化合物係根據實例26中所描述之方法,用1〇毫升二氣 甲坑中之2,2^二硫雙[4-甲氧基苄醯氯](1.1克,2.7毫莫耳) 和25毫升二氯甲烷中之L-白胺酸第三丁基酯單鹽酸鹽(1.5 克,6.8毫莫耳)和N-甲基嗎啉(1.6毫升,14.0毫莫耳)所製 得。將粗產物自乙酸乙酯中再結晶,得到1.2克標题化合 物0 實例31 fS-(R*,R*n-2-丨2.丨2-Π-第三丁氣羰基冬甲丁基胺甲醯基)-4-甲氧基笨二碏胺醯基1-5-甲氧基芊醮胺基1·4-甲基戊酸第 三丁基酯 此化合物係根據實例26中所插述之方法,用30毫升二氯 甲烷中之2,2·-二硫雙[5-甲氧基芊醮氯](3.2克,8.1毫莫耳) '47- 本紙張^度適用中國國家標準(CNS ) A4«^· ( 210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再1本頁) 、τ- -線 f 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _____ B7 五、發明説明(奶) 和3〇毫升二氣甲坑中之L_白胺酸第三丁基醱單籯酸軀(42 克’ 18.8毫莫耳)和N-甲基嗎淋(4_5毫升,40.0毫莫耳)所 製得。將粗產物自乙酸乙酯中再結晶,得到2·4克揉題化 合物。 實例32 [srlE*,^)]_2_丨2-丨2-(1-第三丁氧羰基_3_甲丁基胺甲醮基 6-甲基笔_胺驗基]_3_甲基苄雎胺基]_4_甲基戊酸第三丁 基酯 此化合物係根據實例26中所描述之方法,用10毫升二氣 甲坑中之2,2·-二硫雙[3-甲基苄醢氣](〇·8克,2_3毫莫耳) 和15毫升吡啶中之L-白胺酸第三丁基酯單鹽酸蘯(1.2克, 5.8毫莫耳)所製得。將粗產物以管柱層析(矽膠:乙烷/乙 酸乙酯)纯化。將純品小份合併及於眞空下濃縮,得到0.9 克標题化合物。 實例33 [S-(R*,R*)].2-『2_[2_(1-第三丁氧羰基-3-甲丁基胺甲醯基)-5-甲基苯二磺胺醢基Μ-甲基苄醯胺基ΐ-4-甲基戊酸第三丁 基酯 此化合物係根據實例26中所描述之方法,用20毫升二氣 甲烷中之2,2'-二硫雙[4-甲基苄蘸氣](1.8克,7.8毫莫耳) 和60毫升二氯甲烷中之L-白胺酸第三丁基酯單衋酸«(4.0 克,17.9毫莫耳)和Ν-甲基嗎啉(4.6毫升,41.0毫莫耳)所 製得。將粗產物自乙酸6酯中再結晶,得到1.9克標題化 合物。 -48- 本紙ϋ度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格一(210 X 297公董 1—— ----------1------、玎 (請先閲讀背面之注意事項A^本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 五、發明説明(峨 實例34 第三丁氣羰基-3-甲丁基脸甲故其v 甲基革一績胺讓基]甲基爷酿胺基1_4*甲某戊酸第三丁 基酯 此化合物係根據實例26中所描述之方法,用2〇毫升二氯 甲统中之2,2’-二硫雙[6-甲基苄雎氯](1.8克,7.8毫莫耳) 和60毫升二氣甲烷中之L-白胺酸第三丁基鞠單蠆酸盥(4〇 克,17.9毫莫耳)和N-甲基嗎啉(4_6毫升,41毫莫耳)所製 得。將粗產物自乙酸乙酯中再結晶,得到i·9克櫟題化合 物6 實例35 丨2_(ι,2-雙-第三丁氧羰基·乙基胺甲酿基苯 二發胺醢基1-芊醢胺基}琥珀酸二第三丁某勘 此化合物係根據實例26中所描述之方法,用15毫升二氣 甲烷中之2,2·-二硫雙[苄釀氯](1.1克,3.2毫莫耳)和30毫 升二氣甲烷中之L-天冬胺酸二第三丁基酯單鹽酸鹽(2 〇克 ’ 7·1毫莫耳)和N-甲基嗎淋(1.6毫升,14_5毫莫耳)所製得 。將粗產物自乙酸乙酯中再結晶,得到lal克裸題化合物 0 實例36 1^^*)】-2_{2-『2-(1,3-雙_第三丁氧羰基-丙基胺甲醢基)-苯二磺胺醮基】-芊醢胺基卜戊二酸二第三丁篡输 此化合物係根據實例26中所插述之方法,用15毫升 二 氣 甲坑中之2,2,-二硫雙[苄酿氣](1.1克,3.2毫莫耳)和30毫 -49- 本紙張X度適用中國國家標準(CNS ) 洛(210Χ297公釐) ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再Θ本頁) 、一M° 線 f 衄濟部中央標準局員工消費合作社印— Α7 ____Β7 五、發明説明(47 ) 井二氣甲烷中之L-麩胺酸二第三丁基酯單嫌酸鹽(2〇克, 6.7毫莫耳)和Ν-甲基嗎琳(1.5¾升,13.6毫莫耳)所製得。 將粗產物自乙酸乙酯中再結晶,得到0.8克標题化合物。 實例37 [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(1,4-雙-第三丁策羰基· 丁基胺甲斑基 苯二磺胺醯基1-苄釀胺基卜己二酸二第三丁某醋 此化合物係根據實例26中所描述之方法,用15毫升二氯 甲烷中之2,2·-二疏雙[苄醢氣](1.1克,3·2毫莫耳)和4〇毫 升二氣甲烷中之L-2-胺己二酸二第三丁基酯單攮酸鹽(2.0 克,7.3毫莫耳)和:Ν-甲基嗎•林(1.7毫升,15.4毫莫耳)所製 得。將粗產物自乙酸乙酯中再結晶,得到1.1克標題化合 物。 實例38 fR-(R*,R*)H2-川第三丁氧羰基-苯基-甲基)-胺甲 二磺胺醯基丨-苄釀胺基苯耕酸第三丁基酯 此化合物係根據實例26中所描述之方法,用1〇毫升二氯 甲烷中之2,2'-二硫雙[苄醢氣](0,4克,1.3毫莫耳)和30毫 升二氯甲烷中之L-苯基甘胺酸第三丁基酯(0.6克,2.9毫莫 耳)和三乙胺(0_4毫升,3_1毫莫耳)所製得。將粗產物以管 柱層析(矽膠:乙烷/乙酸乙酯)純化。將純品小份合併及於 眞空中滚縮,得到0.2克標題化合物。 實例39 N,N-丨二硫雙(2,1-伸苯羰基)1雙L-絲胺酸雙丨〇-(1,1-二甲基 乙基)雙(1,Γ-二甲基乙基)酯 -50- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項r本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 __ 五、發明説明(职) 此化合物係以根據實例26中所描述之方法,用於2〇毫升 二氯甲烷中之2,2’-二硫雙[苄醮氯](1_5克,4_4毫莫耳)和 於30毫升二氯甲烷中之L-絲胺酸-〇-第三丁基醚第三丁基 酯單鹽酸鹽(2.5克,9.8毫莫耳)和N-甲基嗎嘛(2.2毫升, 20.2毫莫耳)所製得。將粗產物自乙酸乙酯中再結晶,得 到1.5克標題化合物。 實例40 Ν,Ν·丨二破雙丨2,1-伸笨羰亞胺基1-4,1-伸苯磺酿基1雙L-丙胺 酸雙1,1-二甲基乙基酯 此化合物係以根據實例26中所描述之方法,用於10毫升 二氯甲烷中之2,2*-二硫雙[芊醯氟](0.9克,2.6毫莫耳)和 於30毫升二氣甲烷中之L-2-(4-胺基苯磺醢胺基)-丙酸 1,Γ-二甲基乙基翰(M.N. Divanyan,et al” Khim. Farm., 1982; 16:769)(1.5克,5.0毫莫耳)和三乙胺(0_8毫升,5.5毫莫耳) 。以管柱層析(矽膠:已坑/乙酸乙酯)純化粗產物。將純品 小份合併及於眞空中濃縮,得到0.4克標题化合物。 實例41 N,N-丨二硫雙『2,1·伸苯羰亞胺基仲苯羰亞胺基1雙L·丙 胺酸雙1,1-二甲基乙基酯 此化合物係以根據實例26中所描述之方法,用於12毫升 二氯甲烷中之2,2’-二硫雙[芊醯氯](1.0克,2.6毫莫耳)和 於25毫升二氣甲炕中之L-2-(4-胺基苄胰胺基)-丙酸1,Γ-二甲基乙基酿(Ρ·Α_ Reddy, et al.,Org. Prep. Proc. Int., 1990; 22:117)(2.0克,7_3毫莫耳)和N-甲基嗎啉(0.7毫升,6.0毫 -.51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210Χ297公釐) 裝 (請先閱讀背面之注意事項^本頁)
、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7_ 五、發明説明(49 ) 莫耳)。產物自反應混合物中沈澱出來及以過濾回收,得 到0.8克標題化合物。 實例42 L,L-2-丨(2-{2-丨(1-第三丁氧羰基-3-甲丁基甲基胺甲醯基1 苯二磺胺醯基芊醯基)-甲胺基1-4-甲基戊酸第三丁暮酯 此化合物係以根據實例26中所描述之方法,用於10毫升 二氯甲烷中之2,2’-二硫雙[苄贐氣](1.2克,3.3毫莫耳)和 於30毫升二氣甲炕中之L-N -甲基白胺酸第三丁基酯(1.5 克,7.5毫莫耳)和三乙胺(1.2毫升,8.2毫莫耳)。以管柱 層析(矽膠:己烷/乙酸乙顳)純化粗產物6將純品小份合併 及於眞空中浪縮,得到1.1克標題化合物。 實例43 4,4W二硫雙(2,1-伸笨羰聂胺基)〗雙丁酸雙(1,1-二甲基乙 基)酯 此化合物係以根據實例26中描述之方法,用於25毫升二 氣甲烷中之2,2·-二硫雙[芊醢氯](2.0克,5.7毫莫耳)和於 60毫井二氯甲烷中之4-胺基丁酸-M-二甲基乙基酯(J. Xie, et al·,J. Med. Chem., 1989; 32:1497 (0·6 克,2.9 毫莫耳)和 N -甲基嗎'•林(1,3毫升,11.4毫莫耳)。以管柱層析(梦膠: 已坑/四氬呋喃)純化粗產物。將純品小份合併及於眞空中 濃縮,得到0.5克標題化合物。 實例44 2·{5-乙醯胺基-244-乙醢胺基-2·(1-第三丁氮邋 基-3-甲基丁基胺甲醯基苯二磺胺醢基卜苄醯胺基n取 - ' * * 1 · —. -52- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS > Α4規格(210 X 297公釐) '~ '~~ ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再!Γ .本頁)
、1T
-線 X A7 B7 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印装 五、發明説明(5〇 基戊酸第三丁基酯(一般方法) 將2,2'·二硫雙[5-乙釀胺基苯甲酸(0.3克,0_5毫莫耳)於 4毫升二甲基甲醯胺中之溶液,以l,3-二環己基破化二亞胺 (0.3克,1.2毫莫耳)和1_羥基苯幷三峻水合物(0.2克,1.2 毫莫耳)於30毫升二氯甲烷中之溶液處理,攪拌1.5小時。 然後以L-白胺酸第三丁基酯單裊酸蠆(〇·4克,1·7毫莫耳) 處理此混合物,在周圃溫度下挽拌18小時。在真空中除出 溶劑,及將殘餘物溶於乙酸乙酯中,再遇濾〇以〇.5NHCl 、8.0% NaHC03、水萃取此乙酸乙酯溶液,及以1^804乾 燥。在眞空中濃縮濾液,及由二氯甲烷中將此粗製固體再 結晶,得到0.2克樑題化合物。 實例45 IS-(R*,R*)1 2-{5-乙胺基-2-『4-6胺基-2-(1-第三丁氳虞美-胺甲醯基)-苯二磺胺醯基1-芊醯胺基审某本鑪 第三丁基酯 此化合物係以根據實例44中所描述之方法,用於3毫升 二甲基甲醮胺中之2,2’-二硫雙[5-N-6胺基苯甲酸](0.8克 ,2.0毫莫耳),於50毫升二氣甲烷中之l,3-二環乙基碳化 二亞胺(0.9克,0.43毫莫耳)和1-羥基苯并三唑水合物(〇7 克,4.3毫莫耳),及L-異白胺酸第三丁基酯單農酸藥(π 克,5.0毫莫耳)。以管柱層析(矽膠:己烷/乙酸乙酯)純化 粗產物。將純品小份合併及於眞空中濃縮,得到〇 8克標 題化合物〇 -.53 本紙張尺度適用中國國家榡率(CNS ) A4規格(210X297公釐) ----------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項本頁) -線 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7 _ ______ 五、發明説明(51 ) 實例46 fR-(R*,R*)l 2,2’_二硫雙『N-(2-羥基1-笨基乙基)-苄醮胺(一 般方法) (R)-2-胺基-2-苯基乙醇(1.0克,7_4毫莫耳)於50毫升二 氣甲烷中之漿液,與N-甲基-N-(三甲基甲矽坑基)乙醢胺 (3.4毫升,21.1毫莫耳)共同攪拌,直到呈均質溶液。將此 溶液冷卻至0°C至5°C,及加入2,2,-二硫雙[苄醢氣](1·〇 克,2.9毫莫耳)於20毫升二氯甲燒中之溶液。攪拌此溶液 2小時,及加入1毫升50%醋酸水溶液,造成粗產物自溶液 中沈澱出來6將此固體以過濾收集,以1NHC1和水清洗, 及自二甲基甲酿胺/水中再結晶,得到1.2克標題化合物, 熔點爲 235-236°C。 實例47 [S-(R*,R*)] 2,2·-二硫雙fN41-(巍甲基V3-甲丁基1-苄酿胺1 此化合物係以根據實例46中所插迷之一般方法,用(R)-2-胺基-4-甲基-1-戌醇(1.2克,10.7毫莫耳)、N-甲基-N-( 三甲基矽烷基)乙醮胺(3.2毫升,18.6毫莫耳)、50毫升二 氟甲烷和於20毫升二氯甲烷中之2,2,-二硫雙[芊醢氣](1.5 克,4.3毫莫耳)。將粗物自二甲基甲釀胺/水中再結晶出來 ,得到0.6克槺題化合物,熔點爲195-196°C。 實例48 L,L-2-{2-[2-(1-羧基·2,2-二甲基丙基胺甲醯基)_苯二磺胺醯 基1-芊贐胺基}_3,3-二甲某丁酸 此化合物係以根據實例46中所描述之一般方法,用2-胺 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規^( 210X297公赛) 裝 (請先閱讀背面之注意事項再^\本頁) 、1Τ -線 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 313505 A7 ___B7 五、發明説明(52 ) 基-3,3-二甲基丁酸(1.5克,11.0毫莫耳)、:^-甲基-:^_(三甲 基甲矽坑基)乙醯胺(11.1毫升,69毫莫耳)、1〇〇毫升二氯 甲烷和於20毫升二氯甲统中之2,2,-二硫雙[苄醯氯](1.6克 ,4·5毫莫耳)。以管柱層析(矽膠:二氯甲烷/乙酵)純化粗 產物。將純品小份合併及於眞空中濃線,得到24.0毫克標 題化合物,熔點爲132-135°C。 實例49 2-[2-(2_{2-[1-(1_羧基乙胺甲酸基)-3-甲基丁基胺甲酿基1-苯二磺胺醯基丨-苄醯胺基)-4-甲基戊醯胺基丙酸,或稱爲 (M2-[[2-[[l-丨丨(1-羧乙基)胺基]羰基μ3_甲丁基〗胺基〗羧基】 苯基1二硫1苄醣基1) L-Leu-L-Ala 此化合物係以根據實例46中所播述之一般方法,用L-白 胺醣基-1^-丙胺酸水合物(1.〇克,4.9毫莫耳)、:^-甲基-]^-( 三甲基甲矽坑基)乙醯胺(3.4毫升,21毫莫耳)、50毫升二 氣甲烷和於20毫升二氯甲烷中之2,Γ-二硫雙[苄醢氣](0.5 克,20毫莫耳)。將粗產物自二甲基甲醯胺/乙醇/水中再 結晶出來,得到0.5克標題化合物,熔點爲234-23 5eC。 實例50 iS-(R*,R*)-2-{2-丨2-Π-羧基_2·甲基丁基胺甲醢基)-6-氟-笨 二磺胺醯基〗-3-氟-苄醮胺基}-3-甲基戊酸(一般方法) 在[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(l-第三丁氧羰基-2_甲基丁基胺甲 醯基)-6-氟-苯二磺胺醯基]-3-氟-苄醮胺基]-3-甲基戊酸第 三丁基酯(0.6克,0.8毫莫耳)和甲氧苯(1毫升)於10毫升 二氣甲烷中之〇°C溶液中,滴加入10毫升三氟醋酸。使此 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ----------^-- ^1. (請先閲讀背面之注意事項再-本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(53 ) ' 混合物回溫至周固溫度〇4小時後,加入5毫升甲苯,及在 眞空中除去溶劑。自甲醇/水中將粗產物再結晶出來,得 到0·2克標題化合物,熔點爲188-190X:。 實例51 fS-(R*,R*)12-{2-丨2-(1-羧基-3-甲基丁基胺甲酿基V5-氣-苽 二磺胺醯基氟苄釀胺基)-4-甲基戍酸 此化合物係根據實例50中所插述之方法,使用得自實例 27之[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(l-第三丁氧羰基-3-甲基丁基胺甲 醯基)_5-氟-苯二磺胺醢基]-4-氟苄醯胺基]-4-甲基戍酸第三 丁基酯(3.1克,4.5毫莫耳)、30毫升二氯甲垸、30毫井三 氟醋酸和3_0毫升甲氧苯來製儒。將粗產物自二甲基甲醯 胺/甲醇/水中再結晶出來,得到1.6克標題化合物,熔點爲 261-2624C。 實例52 『S-(R*,R*)〗2-{2-丨2-(1-羧基-3-甲基丁基胺甲醯基V4_氱策 二磺胺酼基〗-5-氟苄醯胺基丨-4-甲基戊酸 此化合物係根據實例5〇中所描述之方法,使用得自實例 28之[S-(R R*)]-2_[2-[2-(l-第三丁氧羰基_3_甲基丁基胺甲 醯基)-4-氟-苯二磺胺醯基】-5-氟苄醯胺基]-4-T基戍酸第三 丁基酯(2·1克,3.0毫莫耳)、25毫升二氣甲烷、25毫升三 氟醋酸和2·5毫升甲氧苯來製備。將粗產物自甲醇/水中再 結晶出來,得到0.3克裸題化合物,熔點爲246-247eC。 資例5 3 [S-(R*,R*)]2-{2-[2-(l-羧基-3-甲基丁基胺甲醢篡V6_甲氳篡 -5δ- 本紙張讀適用中賴家標準(CNS )八4絲(210X297公釐)' ' ------------裝-- (請先閲讀背面之注意事項f~v本頁) f
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印m A7 B7 五、發明説明(54 ) -苯二磺胺酿基1-3-甲氧基苄醯胺基j-4-甲某戍酸 此化合物係根據實例50中所插述之方法,使用得自實例 29之[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(l-第三丁氧羰基_3_甲基丁基胺甲 醯基)-6-甲氧基-苯二磺胺醮基】-3-甲氧基苄酿胺基]_4-甲基 戊酸第三丁基酯(0.6克,0.7毫莫耳)、1〇毫升二氣甲烷及 10毫升三氟醋酸來製備。將粗產物溶解於20毫升含 NaHC03 (90.0毫克,1_1毫莫耳)之水中,以乙酸乙酿萃取 ,及加入稀HC1使pH=2。將產物萃取入乙酸乙酯中,以水 清洗,以MgS04托燥’過濾和於眞空中移除溶劑,得到0.3 克操題化合物,熔點爲131-132°C β 實例54 [S-(R*,R*)]2-{2-[2-(l-叛基-3-甲基丁某胺甲醯基)-5_甲氧基 苯二磺胺贐基1-4-甲氧基苄醯胺基^—4-甲基戍酸 此化合物係根揉實例50中所描述之方法,使用得自實例 3〇之[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(l-第三丁氧羰基_3-甲基丁基胺甲 醯基)-5-甲氧基 磺胺釀基]-4-甲氧基芊酼胺基]-4-甲基 戊酸第三丁基酯(1_2克,110毫莫耳)、10毫升二氯甲烷、 10毫升三氟醋酸和1毫升甲氧苯來製備。將粗產物自甲醇/ 水中再結晶出來,得到0.8克標題化合物,熔點爲230-231 V 〇 實例55 [S-(R'R*)]2-{2·丨2_(卜羧基-3-甲基丁基胺甲釀基)-4-甲氧基 -苯二磺胺酿基1-5-甲氧基苄醃胺基μ4-甲美戍齡 此化合物係根據實例50中所插述之方法,使用得自實例 -57- ^紙張^^適用中國國家標準(<^5)八4規格(210\297公釐)~~ " ----------裝II (請先聞讀背面之注意事項再ΙΓ'ν本頁) 訂- -線 f A7 313505 B7 五、發明説明(55 ) 31之[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(l-第三丁氡羰基-3-甲基丁基胺甲 醆基)-4-f氧基-苯二磺胺醯基]-5-甲氧基苄醯胺基]-4-甲基 戊酸第三丁基酯(2.4克,3.4毫莫耳)、25毫升二氯甲坑、 25毫升三氟醋酸和2·5毫升甲氧苯來製備。將粗產物自甲 醇/水中再結晶出來,得到0.7克標題化合物,熔點爲ι68_ 169 °C 〇 實例56 rS-(R*,R*)]2-{2-『2-(l-羧基-3-肀基丁基胺甲釀基)-6-甲基-苯二磺胺醯基1-3-甲基苄醯胺基}-4-中基戊酸 此化合物係根據實例50中所描述之方法,使用得自實例 32之[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(l-第三丁氧羰基-3-甲基丁基胺甲 蘸基)-6-甲基苯二磺胺酿基]-3_甲基苄醯胺基]-4-甲基戊酸 第三丁基酯(0.9克,1.3毫莫耳)、10毫升二氣甲炊和1〇毫 升三氟醋酸來製備。將粗產物自二甲基甲酿胺/水中再結 晶出來,得到0.4克標題化合物,熔點爲210-21 It:。 實例57 fS-(R*,R*) 口羧基_3_甲基丁基胺甲醢基)·5-甲基-苯二磺胺醯基1-4-甲基苄醯胺基}-4-甲基戊酸
此化合物係根據實例50中所插述之方法,使用得自實例 33之[S-(R*,R*)]-2-[2-【2-(l-第三丁氧羰基-3-甲基丁基胺甲 醯基)-5-甲基-苯二磺胺醯基]-4-T基苄釀胺基]-4-T基戊酸 第三丁基酯(1.9克,2.8毫莫耳)、20毫升二氣甲坑、20毫 升三氟醋酸和2.0毫升甲氧苯來製備《將粗產物自甲醇/水 中再結晶出來,得到1.4克裸題化合物,熔點爲216-218°C ~ 58 - 本紙張尺度適财關家鮮(CNS ) A4雜(2丨0X297公釐) ---:--------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再..本頁)
'IT -線 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(56 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 實例58 1^1>-2-{2-[2-(1-羧基-3-甲基丁基胺甲酿基)-3-甲基-苯二確 胺釀基1-6-甲基苄蘸胺基V4-甲基戊酸 此化合物係根據實例50中所插述之方法,使用得自實例 34之[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(l-第三丁氧羰基甲基丁基胺甲 醃基)-3-甲基-苯二磺胺醣基]-6-甲基芊醮胺基】_4_甲基戊酸 第三丁基酯(I,3克,1.9毫莫耳)、1〇毫升二氯甲坑和1〇毫 井三氟醋酸來製傕。將粗產物自乙酵/水中再結晶出來, 得到0.6克標題化合物,熔點爲233-235 °C » 實例59 L,L-2-[(2-{2-丨(1-羧基-3-甲基丁基)甲基胺甲醢基μ笨二磺 胺醢基卜苄贐基)-甲胺基〗-4-甲基戊酸 此化合物係根據實例5〇中所描述之方法,使用得自實例 42之L,L-2-[(2-{2-[(l-第三丁氧羰基-3-甲基丁基)甲基胺甲 醯基]-苯二磺胺醣基}-苄醯基)_甲胺基]_4_甲基戊酸第三丁基 酯(1.1克,1.7毫莫耳)、10毫升二氯甲坑及1〇毫升三氟醋 酸來製備。將粗產物自甲醇/水中再結晶出來,得到0.4克 標題化合物。熔點爲120°C。 實例60 [S-(R*,R*)12-{5-乙醯胺基乙醯胺基-2-(1-播基-3-甲基 丁基胺甲醢基)-苯二磺胺醯基1-芊醯胺基卜4-甲基戊酸 此化合物係根據實例5〇中所播述之方法,使用得自實例 44之[S-(R*,R*)]-2-{5-乙釀胺基-2_[4-乙醯胺基-2-(1-第三丁 -59- 本紙張尺度逋用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 請 先 閲 面 之 注 項 A -¾裝 頁 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(57 氧羰基-3-甲基丁基胺甲蘸基)-苯二碟胺贐基卜苄贐胺基卜4_ 甲基戊酸第三丁基酯(0.2克,0.2毫莫耳)、1〇毫升二氣甲 烷和10毫升三氟醋酸來製#。將粗產物自二甲基甲醯胺/ 水中再結晶出來,得到0.1克揉題化合物,熔點爲241-242 實例61 [二硫雙[[5-(乙胺基)-2,1-伸苯篡1幾基雙L_異白胺 此化合物係根據實例50中析插述之方法,使用得自資例 45之[S-(R*,R*)]-2-{5-乙胺基-2-[4-乙胺基-2-(1-第三丁氧羰 基-2-甲基丁基胺甲醯基)-苯二磺胺醯基]_芊酿胺基}_3_甲基 戊酸第三丁基酯(0.8克,1.1毫莫耳)、1〇毫升二氱甲坑和 10毫升三氟賠酸來製儀。將粗產物自己烷/乙謎中再結晶 出來,得到ο·6克標題化合物,熔點爲97-100°C。 實例62 L,L-2-{2-『2-(l,2·二羧基-乙基胺甲敵基)-苯二磺胺醮基μ苄 醮胺基琥珀酸 此化合物係根據實例50中所描述之方法,使用得自實例 35之卩-化*义*)]-{2-[2-(1,2-雙-第三丁氣羰基-乙基胺甲醃基) -苯二磺胺釀基]-苄酿胺基}-琥珀酸第三丁基酯(1.1克,1.4 .毫莫耳)、10毫升二氯甲烷和1.0毫升甲氧苯來製備。將粗 產物自丙酮/乙酸乙酯中再結晶出來,得到0.4克襟題化合 物,熔點爲177-178°C。 -60 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4规格(210:297公釐) ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項r本頁) 訂 A7
Si3565 ____B7 _ 五、發明説明(邱) 實例63 L,L-2-{2-丨2-Π.3-二谗基-丙基胺甲醢基苯二磺胺醮基1-苄 醢胺基丨-戊 二 皇 此化合物係根據實例50中所播述之方法,使用得自實例 36之[S-(R'R*)]-2-{2-[2-(l,3-雙-第三丁氧羰基-丙基胺甲酿 基)-苯二磺胺殖基]•苄醮胺基}戊二酸二第三丁基酯(0.8克 ,1.0毫莫耳)、10毫升二氯甲烷、10毫升三氟醋酸和1.0 毫升甲氧苯來製備。將粗產物溶於20毫升含NaHC〇3之水 中,以乙酸乙酯萃取,及加入稀HC1至pH=2。過濾回收所 得固體,得到0.3克標題化合物,熔點爲205-206eC。 實例64 I^:(R*,R*)12-{2-丨2-(1,4-二羧基丁基胺甲醯基)-苯二磺胺醯 基ΐ-芊醢胺基}-己二酸 此化合物係根據實例50中所描述之方法,使用得自實例 37之[S-(R*,R*)]-:2-{2-[2-(l,4-雙-第三丁 氧羰基丁基胺甲 醯基)-苯二磺胺醢基]-苄釀胺基}_己二酸二第三丁基酯 克,1.4毫莫耳)、10毫升二氱甲烷、1〇毫升三氟醋酸和1 毫升甲氧苯來製備。將粗產物自甲醉/二甲基甲醢胺/水中 再結晶出來,得到0.6克櫟題化合物,熔點爲259-26(TC。 實例65 二硫雙(2,1_伸苯羰亞胺基雙丁酸 · 此合物係根據實例50中所插述之方法,使用得自實例43 之4,4,-【二硫雙(2,1-伸苯羰亞胺基)]雙丁酸雙(u-二甲乙 基)酯(〇·5克,0.9毫莫耳)、1〇毫升二氣甲烷、10毫升三 -61 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) Α4規格(210X297公董) ----------裝— (請先閱讀背面之注意事項再!^」本頁) *?τ f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(59 ) 氟醋酸和1毫升f氧苯來製備°將粗產物自甲醇/二甲基甲 醯胺/水中再結晶出來,得到0.6克標題化合物,熔點爲 165-166°C。 實例66 L,L-2-丨4-(2-{2-丨4-α-褛基-乙基胺磺醯基苯基胺甲瞻基)-苯二磺胺醯基芊醯胺基V苯磺酿胺基1-丙酸 此化合物係根據實例50中所描述之方法,使用得自實例 4〇之Ν,Ν-[二硫雙[2,1-件苯羰亞胺基]-4,1-件苯磺酿基]雙L-丙胺酸雙1,1-二甲乙基酯(0.4克,0.4毫莫耳)、10毫升二 氯甲烷和10毫升三氟醋酸來製備6將粗產物自乙醇/水中 再結晶出來,得到0.2克橾題化合物,熔點爲227-229°C。 實例67 [S-(R*,R*)1244-(2-{2-|~4-(l-羧基-6基胺甲酿基苯基胺甲 醯基〗-苯二磺胺醯基}-芊釀胺基)-芊醮胺基μ丙酸 - 1— ; c '霄、 * ' - 此化合物係根據實例5〇中所描述之方法,使用得自實例 41之Ν,Ν-【二硫雙[2,1-伸苯羰亞胺基]-4,1-件苯羰亞胺基] 雙L·丙胺酸雙1,1-二甲乙基酯(0.8克,1_〇毫莫耳)、10毫 升二氯甲坑、10毫升三氟醋酸和1毫升甲氧苯來製備。將 粗產物自二甲基甲醯胺/水中再結晶出來,得到03克標題 化合物,熔點爲265 °C。 實例68 LR-(R*,R*)](2-{2·[(羧基-苯基-甲基-胺甲醢马二確胺醯 基}-苹酿胺基)-苯基醋酸 此化合物係根據實例5〇中所描述之方法,使用得自實例 -62- 本^張纽適用中關家標準(CNS ) ( 21GX297公釐) '~-- (請先閱讀背面之注意事項再^..本育)
,1T -線 r 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(go ) 38之[R-(R*,R*)](2-[2-[(第三丁氧羰基-苯基-甲基)胺甲醮 基]]-苯二磺胺醯基}-苄醯胺基)苯基醋酸酸第三丁基辕 (0.2克,0.3毫莫耳)、1〇毫升二氣甲炖和1〇毫升三氟错酸 來製備。將粗產物與乙醚/已坑共同攪拌及過濾,得到 73.0毫克標題化合物,熔點爲231-232eC。 實例69 rS-(R*,R*)13-第三-丁氧基-2-{2-丨2-(2-第三丁氧基-1-薄乙基 胺甲醎基>苯二磺胺醯基1_苄酿胺基卜丙酸 將於30毫升甲醇中之得自實例39的N,N,_[二硫雙(2,1-伸 苯叛基)】雙L-絲胺酸雙[〇(1,1-二甲乙基)雙(1,1·二甲乙基) 酯(1.0克,1·4毫莫耳),以8毫升INNaOH處理,及攪拌 18小時。在眞空中除去甲醇,將殘餘物以水稀釋及以乙酸 乙酯萃取。慢慢通入一般氧氣至水層,同時加入稀HC1以 維持pH=6-7。在二硫化物形成完全後(2-18小時),加入稀 HC1至pH=3。以過濾收集產物,以水清洗,乾燥及由乙酸
乙酯中再結晶,得到0.4克梯題化合物,熔點爲206-207 °C 〇 實例70 2,2’-二硫雙丨5-甲氧基-芊醎胺If 一般方法) 在0°C至5°C下,將氨於吡啶(15毫升)中之飽和溶液以 2,2·-二硫雙[5-甲基苄酿氯](0.3克,0.6毫莫耳)於8毫升二 氣甲烷中之溶液處理。攪拌此溶液4小時,在減壓下除去 溶劑,及將殘餘物以稀HC1捣混。由二甲基甲醢胺和稀 NaHC03中將粗產物再結晶出來,得到91毫克標題化合物 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項r本頁) 丁 313565 A7 _ B7 五、發明説明(61 ) ,熔點爲 188-189°C。 實例71 2,2~二硫雙『3-甲氣某芊贐胺1 此化合物是根據實例70中所描述之方法,使用於10毫升 二氯甲烷中之2,2’-二硫雙【3-甲氧基苄随氯](0,9克,2,3毫 莫耳)和15毫升以氨飽和之吡啶而製得。將粗產物以管拄 層析(矽膠:二氣甲烷/乙腑)純化。將純品小份倒在一起, 及在眞空中濃縮,得到92.0毫克槺题化合物,熔點爲188-189eC ° 實例72 2,2·-二硫雙丨3-甲基芊醯胺1 此化合物是根據實例70中所描述之方法,使用於10毫井 二氣甲炖中之2,2·-二硫雙[3-甲基芊醮氯](0.9克,2.3毫莫 耳)和30毫升以氨飽和之吡啶而製得。將粗產物以管柱層 析(矽膠:二氣甲炖/四氳呋喃)純化。將純品小份倒在一起 ,及在眞空中濃縮,得到72.0毫克橾題化合物,熔點爲 189-190°C。 實例73 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再If 〃'本頁) 二硫雙[5·丨(2,2·二甲基-1-氧丙基)胺基〗-芊醯胺〗(一般 方法;) 在迴流下,將2,2,-二硫雙-5-胺基苄酼胺(0.7克,2.1毫莫 耳)溶解於36毫升三甲基乙酸中,及與三甲基乙酸酐(1.1 毫升,5.3毫莫耳)反應。將溶液再迴流1小時,冷卻至40 °C,及加入乙醚。將粗產物遇濾收集,及由二甲基甲酿胺 -64- 本紙張X度適用中國國家揉準(CNS ) ( 2丨〇 X 297公嫠) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7 _ 五、發明説明(e2 ) /水中再結晶出來,得到0.4克標題化合物,熔點爲288-289 °C。 實例74 二硫雙丨5-丨(三氟乙釀基)胺基1-芊鐮胺 此化合物係以根據實例73所描述之方法,使用2,2’-二硫 雙-5-胺基芊酿胺(0.7克,2.1毫莫耳)、三氟醋酸(4毫升) 和三氟醋酸酐(0.7毫升,5.2毫莫耳)所製得〇由二甲基甲 釀胺/水中將粗製化合物再結晶出來,得到0.1克標題化合 物,熔點爲262-263eC。 實例75 2,2’-二硫雙[5-(节殖胺基)-爷酸胺1 在0°C至yc下,將於30毫升二甲基甲醸胺和20毫升四 氣呋喃中之2,2’-二硫雙-5-胺基芊醯胺(0.5克,1·5毫莫耳) 溶液與苄醯氯(0·4克,3.3毫莫耳)反應,及攪拌此溶液3 小時。加入水至反應物中,將產物過濾分離,及由二甲基 甲醯胺/四氳呋喃/水中再結晶,得到0.1克標题化合物,熔 點 273-274eC。 實例76 3,3W二硫雙(2,1-伸笨羰亜胺基)卜雙-丙酸 在乙氧化鈉(13.7克,200.0毫莫耳)於100毫升乙醇中之 溶液中,加入3·胺基-丙酸(30.0克,300.0毫莫耳)於1〇〇毫 升乙醇中之溶液,及將混合物冷卻至0-5 Ό。將所得漿液 輿2,2^二硫雙芊酼氣(17.2克,50.1毫莫耳)反應,及將反 應物回溫至周圃溫度。將粗產物以過濾回收、乾燥及溶於 -65- $紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X2.97公釐) ----------裝-- 請先閲讀背面之注意事項r本頁) f -訂 313565 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明(03 ) 水中。將此溶液以炭處理、遇濾及濂缩。加入HC1至pH=3 。將所得固體過濾回收,及由乙醚/水中再結晶出來,得 到12.0克標題化合物,熔點201-203 °C β 實例77 @二硫雙〖Ν-丨4-(1,1二甲乙基)苯基1苄醮胺(一般方法) 在231下,將2,2,-二硫雙苄蝰氯(1.20克,3.50毫莫耳) 於25毫升二氯甲烷中之溶液加入4-第三-丁基苯胺(1.04克 ,6.99毫莫耳)於8毫升吡啶中之溶液中。在23°C及氮氣氛 下,將此反應混合物攪拌18小時。將混合物濃縮,將殘餘 輪以5% HC1水溶液捣混,及將所得固Μ遇濾收集,及以永 清洗,得到粗產物。將粗製物質由乙醚/乙醇中再結晶出 來,得到0.24克標题化合物,熔點爲135-138°C。 實例78 2,Γ_二硫雙丨N-(3-甲苯基)苄殖胺1 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於50毫升 二氣甲烷中之2,2'-二硫雙芊醯氣(2.00克,5.83毫莫耳)與 於10毫升吡啶中之間·甲苯胺(1.24克,11.6毫莫耳)所製 得。將粗產物自乙瞇-乙酸乙酯中再結晶出來,得到1.18 克標題化合物,熔點爲193-195°C。 實例79 二硫雙丨N-丨4-硝基-3-(三氟甲基)苯基μ苄醯胺1 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於50毫升 二氣甲烷中之2,2'-二硫雙芊酿氯(2.00克,5.83毫莫耳)與 於19毫升毗啶中之4_硝基-3-(三氟甲基)苯胺(2.39克,11.6 -.66 - 本紙張X渡適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再(‘本頁) J-a 013565 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ______B7五、發明説明(64 ) 毫莫耳)所製得。將粗產物自乙醚中再結晶出來,得到 0.25克標題化合物,熔點爲i67-169aC。 實例80 2,2·-二碗雙丨N-(3-溴笨基1芊麄胺1 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於5〇毫升 二氯甲坑中之2,2'·二硫雙芊醮氣(2.00克,5.83毫莫耳)輿 於16毫升吡啶中之3-溪苯胺(1.98克,11.6毫莫耳)所製得 。將粗產物自乙酸乙酯-已烷中再結晶出來,得到199克標 題化合物,熔點爲194-196X:。 實例81 2J-二硫雙[N-丨3,5-雙(三氟甲基)苯基卜芊醢胺1 此化合物是根據實例77中所插述之方法,使用於50毫升 二氣甲燒中之2,2’-二硫雙苄醯氣(2.〇〇克,5.83毫莫耳)與 於21毫升吡啶中之3,5-雙(三氟甲基)苯胺(2·66克,^ 6毫 莫耳)所製得。將粗產物自乙酸乙酯-已烷(1:9)中再結晶出 來’得到0.34克標题化合物,熔點爲213-214。0。 實例82 g^^-二硫雙[Ν-『4-氣-3-(三氟甲基)苯基1苹醃胺) 此化合物是根據實例77中所插述之方法,使用於5〇毫升 二氣甲统中之2,2,-二硫雙芊醯氯(2.〇〇克,5.83毫莫耳)輿 於18毫升吡啶中之2·胺基-5-氮苯幷三氟化物(2,3〇克, 11.6毫莫耳)所製得。將粗產物,自乙醚-已烷中再結晶出來 ’得到0.59克裸題化合物,熔點爲129-131Χ;。 (請先閱讀背面之注意事項再η_·本頁) -裝· 訂 -線 f -67- (CNS ) Α4規格(210X297公釐) S13565 A7 B7 五、發明説明(65 ) 實例83 2,2·-二硫雙丨Ν·(3,4-二氯苯基)芊醮胺1 此化合物是根據實例77中所插述之方法,使用於25毫升 二氯甲烷中之2,2'-二硫雙苄醸氣(1.04克,3·03毫莫耳)與 於8毫升吡啶中之3,4-二氣苯胺(0.982克,6,06毫莫耳)所 製得。將粗產物自乙酸6酯-己烷中再結晶出來,得到 0.184克標題化合物,熔點爲230-233°C。 實例84 2,2’-二硫雙丨N-(2,4-二氟苯基)苄醎胺1 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於50毫升 二氣甲烷中之2,2'-二硫雙芊釀氣(2.00克,5.83毫莫耳)輿 於15毫升吡啶中之2,4-二氮苯胺(1.89克,11.7毫莫耳)所 製得。將粗產物以乙酸6酯、乙缚和甲醇(1:1:1)之熱混合 物捣混,及過濾,得到0.64克標題化合物,熔點爲227-228 °C 〇 實例85 二硫雙丨N-(3,4-二甲基苯基)芊醯胺1 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於25毫升 二氣甲烷中之2,2·-二硫雙苄醯氣(1.12克,3.26毫莫耳)輿 於8毫升吡啶中之3,4-二甲基苯胺(0·79克,6.52毫莫耳)所 製得。將粗產物以乙醚捣混,及過濾,得到〇·28克標題化 合物,熔點爲224-227°C。 實例86 2,2'-二硫雙『N-(3,5-二氣苯基)芊醢胺] -68- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) —---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、1Τ —線 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο 13505 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明(66 ) 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於50毫升 二氣甲烷中之2,2·-二硫雙苄醯氯(2.00克,5.83毫莫耳)與 於15毫升毗啶中之3,5-二氯苯按(1.87克,11.7毫莫耳)所 製得。將粗產物先自乙醇,再自乙醚中再結晶出來,得到 0.78克標題化合物,熔點爲235-236X:。 實例87 2,2’·二硫雙丨N-(4-氟苯基)苄釀胺1 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於20毫升 二氯甲烷中之2,2·-二硫雙苄釀氟(1.00克,2.92毫莫耳)與 於50毫井吡啶中之4-氟苯胺(0.657克,5,91毫莫耳)所製得 。將粗產物以熱乙磘名酸混合物捣混,過濾,及自乙酵-DMF中再結晶出來,得到0.14克標題化合物,熔點爲242-244。。。 實例88 2,2^二硫雙『!^丨3-(三氟甲基)苯基1苄酿胺1 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於50毫升 二氣甲烷中之2,2·-二硫雙苄醮氣(2.00克,5.83毫莫耳)與 於15毫升吡啶中之3-胺基苯幷三氟化物(1·87克,11.6毫 莫耳)所製得。將粗產物先自乙酵,再自乙醚中再結晶出 來,得到0.519克標題化合物,熔點爲167-168°C。 實例89 2,2匕二硫雙丨N-(2-甲氩笨基)芊醮胺1 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於50毫升 二氱甲烷中之2,2,-二疏雙芊醯氣(2.00克,5.83毫莫耳)與 -69 -* 本紙張尺度遥用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X2:97公釐) ----------裝— 請先閲讀背面之注意事項r本頁) f 訂 線- B7 五、發明説明(67 ) 於10毫升吡啶中之鄰·甲氧苯胺(1.42克,U.5毫莫耳)所製 得。將粗產物先自6醉-乙酸乙酯,再自乙腈-DMF中再結 晶出來,得到0_634克標題化合物,熔點爲154-155eC » 實例90 3,3’-[二硫雙(2,1-仲苯羰亞胺基雙-2.硫苯羧酸,二甲基酯 (一般方法) 在23eC下,將於50毫升二氣甲坑中之2,2·-二硫雙苄醢氣 (2.00克,5·83毫莫耳)溶液加入於14毫升吡啶中之3-胺基-2-硫苯羧酸甲醋(1_82克,11.6毫莫耳)溶液中。在23。(:和 氮氣氛下,攪拌反應混合物18小時^'過濾收集所形成之沈 澱物,再搗混於5% HC1水溶液中,及以水清洗,得到粗產 物。將粗製物質先由乙酵,再由乙肼-DMF中再結晶出來 ,得到2.0克標题化合物,熔點爲250-252°C。 實例91 2,2’-二硫雙『N-(4-(三氟甲基)苯基〗苄醮胺1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項本頁) f 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於25毫升 二氣甲烷中之2,2’-二硫雙苄贐氣(1.12克,3.26毫莫耳)舆 於8毫升吡啶中之4-胺基苯幷三氟化物(1.05克,6.53毫莫 耳)所製得。將粗產物自水-DMF中再結晶出來,得到0.47 克標題化合物,熔點爲272-275 °C。 實例92 2,2*-二硫雙丨N-(3-溴-2-嘧啶基)芊釀胺1 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於50毫升 二氣甲烷中之2,;r-二硫雙苄醢氣(2/00克,5.83毫莫耳)輿 -70- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 013565 Λ7 B7 五、發明説明(68 ) 於16毫升毗啶中之2-胺基-5-涣嘧啶(2·03克,11.7毫莫耳) 所製得。將粗產物捣混於乙酸乙凿和乙醇之熱混合物中, 過濾,及先自DMF再自乙腈-DMF中再結晶出來,得到0.40 克標題化合物,熔點爲249-253t。 實例93 2,2〜二硫雙『N-(4-氰苯基)芊酼胺1 此化合物是根樣實例77中所插述之方法,使用於50毫升 二氯甲烷中之2,2·-二硫雙苄醯氣(2.00克,5.83毫莫耳)與 於11毫升吡啶中之4-胺基苯甲腈(1.38克,11.7毫莫耳)所 製得6將粗產物搗混於乙酸乙酯和乙醇(1:1)之熱混合物中 ,過濾,及自乙酵-DMF-水中再結晶出來,得到0.37克標 題化合物,熔點爲239-241°C。 實例94 二硫雙丨N-丨(4-甲磺醯基)苯基1芊醯胺1 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於50毫升 二氣甲烷中之2,2*-二硫雙苄醴氣(2_00克,5.83毫莫耳)輿 於16毫升吡啶中之4-胺苯基甲基颯(2.00克,11.7毫莫耳) 所製得。將粗產物自乙腈-DMF中再結晶出來,得到2.0克 標題化合物,熔點爲236-238°C。 實例95 2,2、二硫雙丨义(6-氯-4-嘧啶基)苄醯胺1 此化合物是根據實例90中所描述之方法,使用於50毫升 二氣甲烷中之2,2’-二硫雙芊醯氣(2.00克,5.83毫莫耳)與 於12毫升吡啶中之4-胺基-6-氣嘧啶(1.51克,11.7毫莫耳) -71 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) —---------裂-- (請先閲讀背面之注意事項再|^.本頁)
、1T :356¾ A7 _B7_ 五、發明説明(69 ) 所製得β將粗產物捣混於乙酸乙酯和乙醇之熱混合物中, 過濾,和自乙腈-DMF中再結晶出來’得到0.38克標題化 合物,熔點爲254-256°C。 實例96 2,2’-二硫雙丨]^-(4-碘笨基)苄酸胺1 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於50毫升 二氟甲烷中之2,2·-二硫雙苄醯氯(2.00克,5·83毫莫耳)與 於20毫升吡啶中之4-碘苯胺(2.54克,11.6毫莫耳)所製得 。將粗產物自水-DMF中再結晶出來,得到1.48克標題化 合物,熔點爲268_271eC(分解)。 實例97 2,2·-二硫雙丨N-(2-甲苯基)苄醯胺1 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於50毫升 二氯甲燒中之2,2·-二硫雙苄醢氯(2.00克,5.83毫莫耳)與 於10毫升吡啶中之鄰-甲苯胺(1.25克,11.7毫莫耳)所製 得。將粗產物捣混於6酸乙酯和乙醇之熱混合物中,及自 乙腈-DMF中再結晶出來,得到0.11克裸题化合物,熔點爲 224-225eC(分解)β 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 請先閲讀背面之注意事項再!^(-.本頁) f 實例98 2,2^二硫雙丨Ν-(2-乙苯基)苄醮胺1 此化合物是根據實例90中所播述之方法,使用於5〇毫升 二氯甲烷中之2,2·-二硫雙芊醯氯(2.00克,5.83毫莫耳)與 於12毫升吡啶中之2-6苯胺(1.40克,11_6毫莫耳)所製得 。將粗產物自乙腈-DMF中再結晶出來,得到1.〇克擦題化 -72- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) Α4规格(210X297公釐)" ~~ ------ 〇 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 IS5o5 A7 _ B7 五、發明説明(7〇 ) 合物,熔點爲255-256°C。 實例99 2,2’-二硫雙丨N-4-嘧啶基芊醢胺] 此化合物是根據實例90中所描述之方法,使用於75毫升 二氣甲烷中之2,2'-二硫雙苄嬝氯(3.00克,8.74毫莫耳)與 於14毫升吡啶中之4-胺基蟪啶(1.66克,17.5毫莫耳)所製 得。將粗產物捣混於乙腈和DMF之熱混合物中,過濾,及 自水-DMF中再結晶出來,得到0.08克標題化合物,熔點 爲 234_235°C。 實例100 2,2、二硫雙『N-(2-氩苯基)苄酿胺1 此化合物是根據實例90中所描述之方法,使用於50毫升 二氣甲烷中之2,2*-二硫雙芊醮氣(2.00克,5_83毫莫耳)與 於19毫升吡啶中之4-胺基-6-氯嘧啶(2.39克,11.6毫莫耳) 所製得。將粗產物先自乙醇-丙明,再自乙腈-DMF t再結 晶出來,得到0.37克標题化合物,熔點爲247-249Ό。 實例101 2,2'-二硫雙丨N-(3-硝苯基)芊醯胺1 此化合物是根據實例77中所插述之方法,使用於50毫升 二氣甲烷中之2,2'-二硫雙芊醯氣(2.00克,5_83毫莫耳)與 於13毫升毗啶中之3-硝苯胺(1.60克,11.6毫荚耳)所製得 。將粗產物自乙醇-乙鍵中再結晶出來一次,再自乙腈_ DMF-水中再結晶出來二次,得到〇 79克棟題化合物,熔點 爲 >270°C。 -73 - 本紙張尺度適用中國國家梂準(CNS ) A4規格(210 X 2^釐) ----~~ ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再η/本頁) 訂 —線 f 5x3505 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(71 ) 實例102 2,2\二硫雙『N-丨2-(胺磺醯基)苯基1苄醯胺1 此化合物是根據實例77中所描述之方法,使用於50毫升 二氣甲烷中之2,2*-二硫雙芊醃氣(2·00克,5.83毫莫耳)輿 於16毫升咄啶中之2-胺基苯磺酿胺(2·00克,11.6毫莫耳) 所製得。在23°C和氮氣氛下攪拌反應混合物6天》將粗產 物自乙將中再結晶出來,得到0·70克裸题化合物,熔點爲 150-151°C(分解)。 實例103 2,2,_二硫雙『Ν42-Π-甲乙基)苯基1芊醢胺1 此化合物是根據實例90中所描述之方法,使用於50毫升 二氣甲烷中之2,2·-二硫雙苄蘸氯(2.00克,5.83毫莫耳)與 於13毫升吡啶中之2-異丙基苯胺(1.60克,11.6毫莫耳)所 製得。將粗產物自乙脒-DMF中再結晶出來二次,得到0.45 克擦題化合物,熔點爲235-237Ό。 實例104 g,r-二硫雙丨N-(3-碘苯基)苄醯胺1 此化合物是根據實例77中所插述之方法,使用於75毫升 二氣甲烷中之2,2'-二硫雙苄醯氯(3.00克,8.74毫莫耳)與 於17毫升毗啶中之3-碘苯胺(3.82克,17_5毫莫耳)所製得 。將粗產物捣混於熱乙醇中,過濾,及先自水_DMF,再 自乙酸乙酯-乙醚中再結晶出來,得到0.45克裸題化合物, 熔點爲184-186。0(分解)。 _ '74- 本紙張跋適用中關家榡準(CNS ) Μ· ( 21{)><297公董) ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再If _本頁) <11 -線 f 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 A7 ___B7 五、發明説明(72 ) 實例105 μ-(2-{2-丨4-(二乙氧基膦酸基f基>-苯胺甲醯基1苯二磺胺 醯基芊醯胺基苯基1-膦酸二6酯 此化合物是拫據實例77中所描述之方法,使用於50毫升 二氯甲燒中之2,2’-二硫雙苄醣氯(2.00克,5.83毫莫耳)與 於23毫升吡啶中之4-胺基苄基膦酸二乙酯(2,90克,11.6毫 莫耳)所製得。在23°C和氮氣氛下攪拌反應混合物3天。將 粗產物自乙胂-DMF中再結晶出來,得到2.60克標題化合物 ,熔點爲237-238°C(分解)。 實例106 4,4·-丨二硫雙(2,1-伸苯羰亞胺基)雙苯甲酸(一般方法) 在4-胺基苯甲酸(1.60克,11.6毫莫耳)於20毫升吡啶中 之懸浮液中,加入N-甲基-N-三甲基甲矽烷基乙醯胺(4.25 克,29.2毫莫耳),攪拌此混合物,直到所有固髏溶解, 再加入2,2·-二硫雙苄醮氣(2.00克,5.83毫莫耳)於50毫升 二氣甲烷中之溶液。在23 *C和氮氣氛下,攪拌所得反應混 合物18小時。然後激縮此混合物,及將殘餘物捣混於5% HC1水溶液中。過濾收集所得固體,以水清洗,得到粗產 物。將粗製物質由乙脒-DMF中再結晶出來二次,再捣混 於熱乙脒中,及過濾,得到〇.075克標题化合物,熔點 >285 〇C。 實例107 2,2_-二硫雙(2,1-伸茉羰亞胺基)雙苯甲酸 此化合物係根據實例106之一般方法,使用2-胺基苯甲 -75- 7紙張尺度適用中國國―^^ ( CNS ) A4規格(2丨0X297公嫠) ' -----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項本頁) (
、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(73 ) 酸(2·40克,17.5毫莫耳)於24毫升1»比淀中之懸浮液,N-甲 基-Ν-三甲基甲梦坑基乙酸胺(6,33克,43.6毫莫耳)和於75 毫升二氣甲烷中之2,2'-二硫雙芊殖氯(3,00克,8.74毫莫耳) 所製得。在23 eC和氮氣氛下,攪拌此反應混合物4天。將 粗製物質捣混於乙漪中。固體形成,其經遇濾收集,及自 乙骑-DMF-水中再結晶出來,得到0.90克襟題化合物,熔 點爲242-245X:(分解)。 實例108 (4-{2-〖2-(4-羧甲基·苯胺甲醃基苯二磺胺酿基〗芊酿胺基 1-苯基)-醋酸 此化合物係根據實例106之一般方法,使用4-胺基苯醋 酸(1.80克,11.6毫莫耳)於16毫升吡啶中之懸浮液,N-甲 基-N-三甲基甲矽烷基乙釀胺(4.18克,28.8毫莫耳)和於50 毫升二氣甲统中之2,2’-二硫雙苄酿氣(2.00克,5.83毫莫耳) 所製得。在23 °C和氮氣氛下,攪拌此反應混合物2天。將 粗製物質捣混於乙腈中,過濾,及自乙骑-DMF-水中再結 晶出來,得到0.47克標題化合物,熔點爲257-260 (分解) 〇 實例109 2,2·-二硫雙丨N-(4-(胺苯基)苄醯胺1二盥酸嫌 在2,2'-二硫雙[N-(4-硝苯基)苄釀胺](0.309克,0.565毫 莫耳)於75毫升甲酵中之溶液中,加入Ra-Ni (0.3克)。在 23 °C和氳氣氛下,攪拌所得反應混合物30小時。過濾除 去催化劑,將濾液輿10毫升濃HC1水溶液混合,再於眞空 -76- 本ϋ尺度適用不國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) ------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再if'本頁) 訂 -線_ f 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明(74 ) 中浪縮。當總體積減小至10毫升時,有固體形成,其經過 濾收集,捣混於乙腈中,及過濾,得到〇_124克標題化合 物,熔點>260eC。 實例110 #二硫雙丨N-『4-(胺羰基)苯基1芊醯胺1 此化合物係根據實例77所描述之一般方法,使用於100 毫升二氣甲烷中之2,Γ-二硫雙苄醮氣(4.00克,11.7毫莫耳) 及於26毫升吡啶中之4-胺基苄醢胺(3.20克,23.5毫莫耳) 所製得。將粗產物捣混於乙脖和DMF之熱混合物中,過濾 ,自乙醇-永-DMF中再結晶出來,捣混於甲酵和DMF之熱 混合物中,及遇濾,得到0.563克標題化合物,熔點>270 -c。 實例m 2,2、二硫雙丨Ν-2彳二甲胺基)乙基苄醮胺1 在〇°C下,將2,2,-二硫雙苄醯氣(1·〇克,3.0毫莫耳)於20 毫升二氯甲坑中之溶液滴加入Ν,Ν-二甲仲乙二胺(0.8毫升 ,7.0毫莫耳)和三乙胺(1.2毫升,9.0毫莫耳)於20毫升二 氣甲坑中之溶液中。在室溫將此混合物攪拌40小時,再以 食鹽水清洗,以MgS04乾燥,及渡縮,得到〇·9克油狀固髏 。將固體再溶解於氯仿中,乾燥,及濂縮,得到0.82克油 狀標題化合物; NMR (CDC13): ά 8.02 (d, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.39 (t, 4H), 4·06 (t,4H),2.74 (t,4H),2.40 (s,12H) 0 -77- 本紙張;^逋用中國國家樣準(CNS )八4*格(210X297公釐) -----------t I — (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 、11 線- f 'ί ί 5iS5〇i) 實例112 {2-丨2-(嗎味-4-羰基)-苯二请胺醎基】-苯基}-嗎《林-4-基-甲網 (methanone) 在0°C下,將2,2’-二硫雙苄醯氣(1.0克,3.0毫莫耳)於2〇 毫升二氣甲燒中之溶液消加入嗎*林(0.64毫升,7.0毫莫耳) 和三乙胺(1·2毫升,9.0毫莫耳)於20毫升二氣甲忧肀之溶 液中。在室溫將此混合物攪拌16小時,再以IN HC1、食逢 水清洗,以MgS04乾燥,及浪縮,得到1.12克泡沫狀之標 題化合物,熔點爲103-110eC ; NMR (CDCL3): ά 7.68 (m, 2Η), 7.32 (m, 6H), 3.79 (bs, 8H), 3.61 (bs, 4H),3·25 (bs,4H)。 實例113 ί2-[2-(硫嗎啉-4-羰基)-笨二碏胺殖基硫噍4-4-其-甲酮 此化合物係根據實例112所描述之一般方法,使用於20 毫升二氣甲坑中2,2·-二硫雙苄醮氣(1.0克,3.0毫莫耳)和 於20毫升二氯甲烷中之硫嗎啉(〇·75毫升,7.0毫莫耳)和三 乙胺(1.2毫升,9.0毫莫耳)所製得,得到1.08克呈泡沫狀 之標題化合物,熔點爲90-92Ό ; NMR (CDCL3): <ί 7.70 (dd, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.06 (bss 4H), 3.52 (bs, 4H), 2.76 (bs, 4H), 2.55 (bs, 4H) 〇 實例114 二硫雙(2,1·伸苯羰基)1雙-,雙(1,1·二甲乙基)酯·1·六 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210'乂297公釐) -----------^ — (請先閲讀背面之注意事項再Λ*.本頁) 、tr 經濟部中央揉準局員工消費合作社印— A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(76 ) 氳吡啡羧酸 此化合物係根據實例112所插述之一般方法,使用於20 毫升二氣甲烷之2,2'-二硫雙芊醯氣(1.0克,3.0毫莫耳)和 於20毫升二氣甲燒中之第三丁基六氳吡畊羧酸酯(1.4克, 7_5毫莫耳)和三乙胺(1.2毫升,9.0毫莫耳)。將粗產物層 析(Si02, CHClg/MEOH 97/3),得到1.01克呈固體之標題化 合物,熔點爲96-99°C ; NMR (CDCL3): ^ 7.68 (ά, 2Η), 7.32 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 3.78 (bs, 4H), 3.54 (bs, 4H)? 3.38 (bs, 4H), 3.23 (bs, 4H), 1.48 (s,18H)。 實例115 2,2^二硫雙(N_環丙基苄醮胺) 將2,21-二硫雙苄醯氣(1.0克,3.0毫莫耳)於20毫升二氣甲 烷中之溶液滴加入環丙胺(0.52毫升,7.5毫莫耳)和三乙胺 (1.2毫升,9.0毫莫耳)於20毫升二氟甲烷中之溶液中。固 體立即形成,將混合物攪拌3小時,然後過濾。將固體乾 燥,得到0.65克標題化合物,熔點爲257-259*€ ; NMR (DMSO-d6): ά 8.62 (d, 2Η), 7.61 (t, 4H), 7.44 (t, 2H),7.29 (t,2H),2·87 (m,2H),0.73 (m,4H),0.61 (m,4H) » 實例116 六氬吡喷-1-羰基)-苯二磺胺醯基1-苯羞二 基甲酮HC1鹽 將得自實例114之4,4,-[二硫雙(2,1-仲苯羧基)]雙雙 (M·二甲乙基)酯-1-六氫吡畊羧酸(0.61克,0.95毫莫耳) -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、va'
T % GISoqd A7 B7 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製 五、發明説明(77 於30毫升二氯甲烷中之溶液冷卻至〇。(:及以HC1氣處理。 固體立即形成,攪拌此混合物2小時,然後過濾。將固體 乾燥,得到0.45克標題化合物,熔點>2506C ; NMR (DMSO-d6): ά 9.40 (bs, 4H), 7.66 (d, 2H), 7.51 (dd, 2H), 7.42 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 3.08 (m,4H)。 實例117 {2-丨2-(吡咯啶-1-羰基苯二磺胺醯基苯基丨-吡咯啶-1-某 甲酮 此化合物係以根據實例112所描述之一般方法,使用於 1S毫升二氣甲烷中之2,2·-二硫雙苄醯氣(1.0克,3.0毫莫耳) 和於20毫升二氣甲烷中之吡咯啶(0.63毫升,7·5毫莫耳)和 三乙胺(1.2毫升,9毫莫耳)所製得,得到0.75克呈泡沫狀 之標題化合物,熔點爲62-63°C ; NMR (CDC13): 7.65 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 3.63 (t,4H),3.19 (t,4H),1.92 (q,4H),1.83 (q,4H)。 實例118 {2-丨2-(3.羥基-吡咯啶-1-羰基)-苯二礒胺醯基l·苯基丨-(3-輿 基比略咬-1-基)甲網 此化合物係以根據實例112所播述之一般方法,使用於 15毫升二氟甲烷中之2J·-二硫雙苄醢氯(1·〇克,3_0毫莫耳) 和於20毫升二氣甲烷中之3-羥基吡咯啶鹽酸鹽(0.93毫升, 7.5毫莫耳)、三乙胺(2.3毫井,16毫莫耳)所製得。將粗產 物層析(Si02, CHCl^MEOH; 95/5),得到0.21克呈泡沫狀之 -80 - 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) A4规格(210X297公釐) ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
1T -線_ f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(78) 榣题化合物,熔點爲168-172Ό ; NMR (CDC13): 7.70 (dd, 2H), 7.36-7.19 (m, 6H), 4.51 (bs, 2H)} 4.36 (bss 2H), 3.67 (m5 4H), 3.41-3.15 (m, 6E), 1.91 (m,4H)。 實例119 {2-{2-(3-痙甲基吡咯啶-1-羰基)-苯二磺胺醯基卜苯基W3_ 擭甲基-吡咯啶-1-基)甲酮 此化合物係以根據實例112所播述之一般方法,使用於 15毫升二氟甲烷中之2,2、二硫雙苄醯氯(1.0克,3.0毫莫耳) 和於20毫升二氣甲烷中之3-羥甲基吡咯啶(0.76克,7.5毫 莫耳)和三乙胺(1.2毫升,9毫莫耳)所製得,得到0.65克呈 泡沫狀之標題化合物,熔點爲169-17TC ; NMR (CDC13): 7.78 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 3.60 (m, 8H), 3.20 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.72 (m,4H)。 實例120 MM二硫雙(2,1-伸苯羰基)1雙-4-六氳毗啶羧酸 在室溫下,攪拌異六氳菸蠄酸(4-六氬吡啶羧酸)(0.76克 ,6毫莫耳)、N-甲基-N-三甲基甲矽烷基乙醯胺和3滴吡啶 ,歷2小時。將此懸浮液加入2,2'-二硫雙芊醣氣(1.0克, 3.0毫莫耳)於15毫井二氣甲坑中之過濾溶液中。18小時 後,除去溶劑,及將殘#物捣混於1M HC1中》倒掉後,及 將殘餘物溶解於乙腈中。靜置24小時後,沈澱形成〇收集 此固體並乾燥,得到G.56克標題化合物-.,熔點>;25(TC ; -81 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再Cli本頁) 、-° f 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 όΐ60〇ϊ> NMR (DMSO): ά 12.37 (bs, 2Η), 7.65 (m, 2Η), 7.45 (dd, 2Η), 7.34 (ms 4H), 4.33 (d, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 1.92 (d, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.50 (m, 4H) 實例121 [S-(R*,R*)〗-1H-吡咯啶-2-#酸,1,1M二硫雙(2ϋ赛-羰基) ]雙-,雙(1,1-二甲乙基)酯 此化合物係以根據實例111所描述之一般方法’使用於 15毫升二氣甲烷中之2,2,-二硫雙苄酸氣(1.〇克,3·0毫莫耳) 和於15毫升二氯甲烷中之脯胺酸-第三丁基酯(1_〇8克,6.3 毫莫耳)和Ν-甲基嗎,林(0.99毫升,9.0毫莫耳)所製得β層 析後(Si02, CHC1/MEOH; 98/2),分離出1.59克固髏狀之標 題化合物,熔點爲60-64°C ; NMR (CDC13):忒 7.70 (m,2H),7.33 (m, 4H),7.24 (m,2H), 4.57 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) 〇 實例122 IM^R*)M,1M二硫雙(2,1-件苯羰基)1雙-1H-喊咯啶-2-羧酸 將得自實例121之[S-(R*,R*)]-1H-吡咯啶-2-羧酸,1,1,-[ 二硫雙(2,1-仲苯羰基)]雙-,雙(1,1_二甲乙基)繭,(ι_36克 ,2_2毫莫耳)於5毫升二氯甲炖中之溶液,以5毫升三氟醋 酸處理^攪拌此混合物18小時,濃縮至油狀物,及捣混於 乙謎和水中。將膠狀殘餘物溶解於甲醇中,以Mgj§〇4乾燥 -82- 本紙張尺度適用中國圃宜进?it f r:NS ) A4规格ί 2丨0>007众鏊、 -----------裝— — (請先閲讀背面之注意事項再it 本頁) 、11 -線 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(80 ) ,及滚縮至固體。將固髖捣混於二氯甲烷中,過濾,和蒸 發濾液,得到0.78克呈泡沫狀之標題化合物;熔點爲89-90°C(分解); NMR (CDC13): ά 7.71 (d, 2H), 7.43-7.20 (m, 6H), 4.76 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.10-1-85 (m, 4H)。 實例123 [S-(R*,R*)】-N,NH二硫雙(2,1-件苯羰基-1,3-吡咯啶基)1雙-,胺甲酸,雙(U-二甲乙基)酯 此化合物係以根據實例112所描述之一般方法,使用於 15毫升二氣甲烷中之2,2'-二硫雙苄贐氯(1.0克,3.0毫莫耳) 和於2〇毫升二氯甲烷中之BOC-3-胺基-1H-吡咯啶(1.4克, 7_7毫莫耳)、三乙胺(1.2毫升,9毫莫耳)所製得,攪拌此 混合物1 8小時及層析(Si02, CHCVMEOH; 95/5),得到 0.51克呈泡沫狀之標題化合物,熔點爲115-118°C ; NMR (CDC13): 7.73 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 5.15 (bs, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.90-3.12 (m, 8H), 2.18 (m, 2H),1.86 (m,2H),1.47 (s, 18H)。 實例124 4,4’-二硫雙(2-伸苯羰亞胺亞甲基)雙-笨甲酸 將於15毫升1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷中之4-胺甲基苯甲 酸)(0.95克,6.3毫莫耳)加熱至迴流,歷2小時,得到一溶 液。將此溶液冷卻、濃縮、溶解於15毫井二氣甲烷中,及 遇濾至2,2’-二硫雙苄醢氯(1.0克,3.0毫莫耳)於15毫升二 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先Μ讀背面之注意事項再Θ _.本頁) 訂 -線- f 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(81 ) 氯甲烷中之溶液中〇18小時後,濃縮此混合物,將殘餘物 搗混於熱乙醇中和過濾《將固髖乾燥,得到〇.6〇克標題化 合物,熔點>250 Ό ;
NMR (DMSO): 12.85 (bs, 2H), 9.24 (t, 2H), 7.87 (d, 4H)S 7-68 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.43 (m, 6H), 7.27 (t, 2H), 4.51 (d,4H) 〇 實例125 2,2·-二硫雙(N-乙醯基-N-甲基)芊醢胺 將N-甲基三甲基甲矽烷基乙醢胺(2.4毫升,15毫莫耳 和咄啶(0·1毫井)加入2,2f-二硫雙芊醯氯(1.0克,3.0亳莫 耳)於15毫升二氣甲烷中之溶液中。攪拌溶液18小時,及 濃縮至油狀物。將油狀物殘餘物捣混於IN HC1申,然後層 析(Si02, CHClj,得到0.41克油狀之標题化合物; NMR (CDC13): 7.68 (dd, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 3.06 (s, 6H),2.36 (s,6H)。 實例126 N,N、雙[二硫雙(2,1-伸苯羰基)雙丨6-『丨(1,1-二甲乙氧基)羰 基1胺基-L-去甲白胺酸〗雙(1.1_二甲乙基)醱 此化合物係以根據實例111所描述之一般方法,使用於 15毫升二氣甲坑中之2,2·-二硫雙芊醮氯(1.0克,3.0毫莫耳) 和於20毫升二氣甲烷中之N-BOC-離胺酸-第三丁基酯鹽酸 盥(2·24克,6.6毫莫耳)、N-甲基嗎啉(1.65克,15毫莫耳) 析製得,以層析(Si02, CHCl3/MEOH; 95/5)純化此化合物 ,得到2.25克呈泡沫狀之標題化合物,熔點爲81-83 °C ; -84 - (請先閎讀背面之注意事項再!Lr本頁) -裝_ -線 f 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210乂297/>釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3505 ^ 五、發明説明(82 ) NMR (CDCI3): <3- 7.72 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.18 (t, 2H), 6.73 (bs, 2h), 4.63 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 1.93 (m,2H), 1.76 (m,2H),1.45 (s,18H)。 實例127 ΝΑ1-丨二硫雙(2,1-仲苯羰基)雙-L-精胺酸-雙(1,1-二甲乙棊) m_ 此化合物係根據實例111所描述之一般方法,使用於15 毫升二氣甲烷中之2,2'-二硫雙苄贐氣(1·〇克,3.0毫莫耳) 和於20毫升二氣甲烷中之精胺酸-第三丁基酯廉酸麋(1.48 克,6.6毫莫耳)和Ν-甲基嗎啉(1.65毫井,15毫莫耳)6沈 澱形成,將沈澱物收集及以乙醚清洗。將此固體以沸騰異 丙醇處理,趁熱過濾,得到1,15克標題化合物; NMR (DMSO): Δ 8.91 (d5 2H), 7.63 (d, 4H), 7.46 (m, 4H), 7.31 (t, 2H), 6.98 (bs, 2H), 4.60 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2_57 (m, 2H),1.41 (s,18H)。 實例128 N,NW二硫雙(2,1-伸苯羰基)雙-L-精胺酸 此化合物係以根據實例Π2所描述之一般方法,使用於 I5毫升二氣甲烷中之得自實例m之Ν,Ν·-[二硫雙(2,;!_件 苯羰基)雙-L-精胺酸-雙(1,1-二甲乙基)酯(1.31克,2_〇毫 莫耳)和15毫升三氟醋酸所製得。將殘餘物捣混於乙醉和 1>^11<:1中,得到〇.74克標題化合物,熔點爲2〇8-211。〇; NMR (DMSO): d 12.74 (bs, 2H), 8.85 (d, 2H), 7.67 (dd, 4H),7.48 (t,2H),7.43 (bs,2H),7.31 (t, 2H>,6.98 (bs,2H) 85 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) ^見格(21〇><297公董) ----- ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再f J本頁)
,1T —線 r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.72 (q, 2H), 2.72 (dd, 2H), 2.60 (dd5 2H) 實例129 4,4,-丨二硫雙d伸苯羰益胺亞甲基)雙-反環己烷幾酸 此化合物係根據實例124所插述之一般方法,使用於15 毫升二氣甲坑中之反胺甲基環己羧酸(1.0克’ 6·3毫莫 耳)和2,2·-二硫雙芊贐氣(1.〇克,3.0毫莫耳)。自乙醉中結 晶出來,得到0_66克固醴狀之揉題化合物,熔點爲230-232°C ; NMR (DMSO): 12.01 (s, 2H), 8.62 (t, 2H), 7.61 (d, 4H), 7.42 (t, 2H), 7.29 (t, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.14 (t, 2H), L91 (d, 4H), 1.82 (d, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.26 (q, 4H), 1.00 (q, 4H)。 實例130 2,2^二硫雙ΓΝ-(2-嘍吩甲基)〗苄醯胺 將2,2·-二硫雙苄醯氯(1.0克,3.0毫莫耳)於15毫升二氣 甲坑中之過濾溶液加入2-胺基甲基在吩(0.68毫升,6.6毫 莫耳)和三乙胺(1.2毫升》9 ·0毫莫耳)於20毫升二氣甲坑中 之溶液中。10分鐘後,沈澱形成,攪拌此混合物18小時 及過濾。將固髏以二氣甲烷清洗及乾燥,得到〇84克固髗 狀之擦題化合物,熔點爲177-178°C ; NMR (DMSO); 9.30 (m, 2H), 7.64 (m, 4H)? 7.40 (m, 4H), 7.29 (t,2H),7.05 (m,2H),6.98 (m,2H), 4.63 (m,4H)。 實例131 二硫雙丨Ν42-(4·嗎啉基)乙基芊醯胺 ----------裝_i (請先閎讀背面之注意事項再!f'本頁)
、1T -線- f 86- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7 五、發明説明(84 ) 此化合物係根據實例111之一般方法,使用於20毫升二 氯甲烷中之2,2·-二硫雙苄醯氣(1_0克,3.0毫莫耳)和2-胺 乙基嗎啉(0.87毫升,6.6毫莫耳)和三乙胺(1.2毫升,9.0 毫莫耳)所製得。層析(Si〇2>此混合物,得到65毫克標題化 合物。 實例132 2-『2-(4-胺磺簸基苯胺甲醣基)苯二磺胺醯某1丙酸 將0.46克(1.5毫莫耳)4-(3-氧-3H-苯幷[d】異嘍唑-2-基)苯 磺醯胺於15毫升甲醇和15毫升四氣呋喃之混合物中之懸 浮液,以0·16克(1.5毫莫耳)硫代乳酸處理,將反應混合物 加熱至50°C3小時,然後在室溫下18小時。將所得溶液過 濾通過玻璃纖維墊以澄清,於眞空中蒸發濾液。將殘餘物 搗混於乙醚中,及以過濾移出固鳢。以乙瞇清洗後,於眞 空中乾燥固體,得到0.58克標題化合物,熔點爲268-270 °C。 實例133 2-乙醢胺基-3-丨2-(4-胺磺醢基苯胺甲醯基)苯二磺胺醢基μ 丙酸,甲酯 將20毫升甲醇和20毫升四氳吱喃之溶液冷卻至〇eC,及 以1.31克(10毫莫耳)氣羰次磺酸基氯滴加處理。在〇。(;下 攪拌此反應混合物15分鐘,及加入3.0克(9.7毫莫耳)固禮 2-硫·Ν-(4-胺磺醮基苯基)苄醯胺。在〇°C下攪拌此混合物 0.5小時,然後在室溫下4小時。將所得溶液以1.63克(10 毫莫耳)N-乙醣基半胱胺酸,及加熱至60°C0.5小時。於 ,87- 本紙張跋適用中國國家標準(CNS ) A4雜(210X297公釐) " ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再!Γ..本頁)
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SiS5〇5 A7 A7 B7 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 五、發明説明(85 ) 眞空中除去溶劑,及以水撝混殘餘物。過濾移出固體,以 水、乙醚清洗,及於眞空中乾燥,得到4.3克標題化合物 ,熔點爲 138-140°C。 實例134 2-乙醮胺基-3-丨2_(4_胺磺酿基苯胺甲醮基)苯二磺胺酿基1-丙酸 此化合物係以實例132之方法,使用〇_ 8克(2·4毫莫耳) 4-(3-氣-3Η-苯幷[d]異違峻-2-基)苯確酸胺和0.39克(2.4毫 莫耳)N·乙醯基-L-半胱胺酸所製得。將產物以乙醚清洗, 及於眞空中乾燥,得到0.92克槺題化合物,熔點爲218- 220 °C 〇 實例135 {2-丨2-(4-胺磺醯基苯胺f酸基)苯二磺胺醯基〗丙醢胺基卜 醋酸 此化合物係以實例132之方法,使用0.46克(1.5毫莫耳) 4-(3-氧-3H-苯幷[d]異嘍唑-2-基)苯磺醢胺和0.25克(1.5毫 莫耳)2-疏基-丙酿甘胺酸所製得。將產物以乙醚清洗,及 於眞空中乾燥,得到0.65克襟題化合物,熔點爲254-256 實例136 胺磺釀基苯胺甲醯基)笨二礒胺醯基1苯甲酸 此化合物係以根據實例132之方法,使用0.46克(1.5毫莫 耳)4-(3-氧-3H-苯并[d]異嘍唑-2-基)苯磺醯胺於15毫升甲 醇和15毫升四氫呋喃之混合物中之懸浮液,和〇23克(1· 5,88 - U3· 請先閲讀背面之注意事項再**\'本頁) 、-°
T f 尽紙张尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) Α7 Β7 86 i、發明説明( ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 毫莫耳)硫代柳酸所製得。將產物以乙醚清洗,及於眞空 中乾燥,得到0.66克標題化合物,熔點爲276-278 Ό。 實例137 h[2-(4-胺磺醮基苯胺甲釀基)苯二磺胺醮基]苯甲酸,甲酯 此化合物係以根據實例132之方法,使用0.46克(1.5毫莫 耳)4-(3-氧-3H-苯幷[d]異喳唑-2-基)苯磺醮胺於15毫升甲 醇和15毫升四氫呋喃之混合物中之懸浮液,和0.27克(1.6 毫莫耳)硫代柳酸甲酯所製得。將產物捣混於乙醚令,過 濾以乙醚清洗,及於眞空中乾燥,得到0.66克標題化合物 ,熔點爲 288-290 °C。 實例138 2-胺基·3-甲基-3-[2_(4-胺磺醮基苯胺Τ醯基)笨二磺胺醯基1 丁酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 此化合物係以根據實例132之方法,使用0.46克(1.5毫莫 耳)4-(3-氧-3H-苯幷[d]異嗔唑-2-基)苯磺醯胺於15毫升甲 醇和15毫升四氳呋喃之混合物中之懸浮液,和0.3克(1_6 毫莫耳)D-(-)-音擻素胺鹽酸鹽所製得。將粗產物溶解於 丙醇(20毫升)中,及加入80毫升乙醚以產生沈澱。以過濾 移出沈澱,溶解於30毫升水中,以玻璃纖維墊過濾及冷凍 乾燥,得到0.35克標題化合物,熔點爲115-118°C。 實例139 2-胺基-3_甲基-3-丨2-(4-胺磺酿基苯胺甲醯基)苯二磺胺醯基1 丁酸,甲酯 此化合物係以根據實例132之方法,使用0.61克(2·0毫莫 -89 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7________ 五、發明説明(87 ) 耳)4-(3-氧-3H-苯幷[d]異嗖唑_2_基)苯磺釀胺於10毫升甲 醉和10毫升四氳呋喃之混合物中之懸浮液,和0.4 4克(2.2 毫莫耳)D-(-)-音擻素胺甲醻藥酸藥所製得。將粗產物溶解 於20毫升2-丙醇中,及加入1〇〇毫井乙醚以產生沈澱。過 濾移出沈澱,溶解於水中,以玻璃纖維墊過濾,及冷凍乾 燥,得到0.54克標題化合物,熔點爲140-142Ό。 實例140 2-(2,3-二羥丙基二磺胺醮基胺磺釀基苯基)苄醯胺 此化合物係以根據實例132之方法,使用0.46克(1.5毫莫 耳)4-(3-氧-3H·苯幷[d]異璩唑-2-基)苯磺酸胺於15毫井甲 醇和15毫升四氳呋喃之混合物中之懸浮液,和2,3-二羥基- 1- 丙硫繂所製得。將產物以乙醚清洗,及於眞空中乾燥, 得到0.61克標題化合物,熔點爲>260eC。 實例141 2- 『2-(乙醯甲胺基)-1-苯丙二磺胺醯基〗-Ν-(4-胺磺醢基-苯 基)芊醢胺 此化合物係以根據實例132之方法,使用0·46克(1.5毫莫 耳)4-(3-氧-3Η-苯并[d]異嘍唑-2-基)苯磺醯胺於15毫升甲 醇和15毫升®氬呋喃之混合物中之懸浮液,和0.34克(1.5 毫莫耳)N-(2-酼基-1-甲基-2-苯乙暮)-N-甲基乙釀胺所製得 。將產物以乙醚清洗,及於眞空中乾燥,得到〇·74克標題 化合物,熔點爲240-242Ό。 實例142 2,2·-二硫雙丨Ν-丨4_(胺磺醯基)苯基1甲基1芊醸胺 -90 - 本紙張尺度適用中國國家棵準(CNS ) Α4规格(210 X 297公釐) ----------1-- (請先閲讀背面之注意事項再t」本頁) 訂 —線 f 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
Si3^〇5 A7 _ B7 -------------- 五、發明説明(88 ) 將1.86克(10毫莫耳)N-甲基磺胺於25毫升四氧呋喃中之 溶液’以1.01克(10毫莫耳)N-甲基嗎琳處理,及冷卻至〇 。維持在0°C溫度之情沉下,滴入172克(5.0毫莫耳 )2,2·-二硫雙芊酿氣於25毫升二氯甲烷中之溶液以處理所 得之溶液。在0°C下,攪拌反應物2小時,再於室溫下攪拌 18小時。在眞空中移除溶液,及將殘餘物在乙酸乙酯/水 之間分佈。將有機層以1.0 Μ廉酸、水清洗,乾燥(MgS〇4) ,過濾及於眞空中蒸發。殘餘物於二氯甲坑中加熱4小時 ,以二氯甲统清洗,及於眞空中乾燥,得到1.94克標題化 合物,熔點243-245°C。 實例143 2-[2-(2-乙醯胺基-2-羧乙二磺胺醯基)芊醯胺基1-3-甲基-戊 瘦· 將 0.58 克(2.2 毫莫耳)[S-(R*,R*)]-3-甲基-2-(3-氧-3H-苯 幷[d]異嘧唑-2-基)戊酸於20毫升甲醇中之溶液以0.36克 (2.2毫莫耳)N-乙醢基-L-半胱胺酸處理,及在室溫下攪拌 此反應物18小時。在眞空中移除溶劑,及將殘餘物捣混於 10G毫升60 °C水中。倒掉水,及將固體溶解於50毫升乙酸 乙酯中。將有機溶液乾燥(MgS〇4>,過濾及於眞空中蒸發
,得到呈白色固體泡沫狀之標題化合物,熔點爲85-90 eC 〇 實例144 I2·-二硫雙丨N-(笨碏醢基)-芊醯胺1 此化合物係根據Bartlett (R.G. Bartlett, L.E. Hart and E_W. -91 - 本紙張尺度適用中國國家棣準(CNS ) A4规格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再!本頁) 裝-
、1T 線 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(89 ) McClelland, J. Chem. Soc., 1939:760)之方法來製備。 實例145 2,2^二硫雙[N-丨4-(胺磺醯基)苯基卜苯磺醯胺 在〇°C及氮氣下,在4-胺磺酸苯胺(1.1克,6.4毫莫耳)於 吡啶(15毫升)之溶液中,加入2,2'-二硫雙-苯磺酿氟(1.0克 ,2.4 毫莫耳,根據 Gialdi,Farmaco Ed_ Sci. 1959; 14:751) 之溶液。使所得桔色溶液回至室溫,歷48小時。然後將此 溶液在乙酸乙酯和水之間分佈。將此乙酸乙酯溶液以水和 食鹽水充分清洗。然後將此溶液乾燥(MgS〇4>,過濾再於 眞空中濃縮。再將殘餘物於矽膠上進行閃速層析(70%乙 酸乙酯:30%己烷),得到0.65克固髏,其被少量4-胺磺醯 苯胺污染。將此物質再結晶,得到0.36克呈白色固體狀之 標题產物,熔點爲167-175°C(分解); NMR (DMSO-d6): d 11.4 (s, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.7 (m, 4H), 7.6 (m,2H),7.2-7.4 (m,12H) ppm。 實例146 2,2匕二硫雙『N-(4-硝苯基)1-苯磺瘇銨 此化合物是根據實例145之一般方法,使用硝基苯胺 所製得,熔點>220°C。 NMR (DMSO-dg): & 11.9 (s, 2H), 8.1 (m, 4H), 8.05 (m, 2), 7·7 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 8H) ppm。 實例147 2,2*-二硫雙HSK4-甲氧苯基)1-苯磺醯胺 此化合物係根據實例145之一般方法,使用4-甲氧苯胺 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再^良本頁) .裝- 、τ 線_ f A7 B7 五、發明説明(9〇 所製得,熔點爲150-160°C(分解); 請 先 閲 背 之 注 意 事 項 再 $ '裝 頁 NMR (DMSO-d6): ά 10.4 (s, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m,4H), 7.0 (m,4H), 6.8 (m,4H),3.65 (s, 6H) ppm。 實例148 2,2·-二硫雙『5-氯1-苯磺釀胺 在5.1克(22.9毫莫耳)2-鐃基-5-氣苯磺醣胺於100毫升醋 酸中之溶液中,加入1.2毫升溴,及將此混合物攪拌3小時 。過濾收集所形成之固體,以冷醋酸清洗,然後以乙醚清 洗。將粗產物自丙_中再結晶出來,得到2.4克標題化合 物,熔點爲184-285°C β 實例149 訂 線 f2-(2-芊醮基-苯二磺胺醮基)-苯基1-苯基甲鲷 在2-豉基二苯基明(2.3克,7.4毫莫耳)於乙醚(10毫升) 中之溶液中,滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.65克,3.7毫莫 耳)。在室溫下攪拌此溶液5分鐘,然後以苯(40毫升)稀释 ,及迴流16小時。將此溶液冷卻及於眞空中濃縮,留下黃 色液體β將粗產物以矽膠層析(75 %己烷/25%乙酸乙酯)純 化,得到呈黄色泡沫狀之標題化合物(0·8克,50%); 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 NMR (CDC13): ά 7.9 (d, 2H), 7.8 (d, 4H), 7.6 (t, 2H), 7.5-7.3 (m, 8H), 7.2 (t,2H) ppm。 實例150 {2-[2-(羧亞胺基-苯甲基V苯二磺胺醯基μ苯基}-苯基甲鲷 將苄醣基·苯二磺胺釀基)_苯基]-苯基甲網(0.55克 ,:L2毫莫耳)以乙醇(5毫升)和無水吡啶(5毫升)稀釋。加 -93- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公董) 五、發明説明(91 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 入羥胺嫌酸麋(1克,14毫莫耳),及將此溶液迴流90分鐘 。將此溶液冷卻,及倒入冷HC1水溶液(1 N)中。加入乙睃 乙酯,分層,及將有機部份以食盞水清洗,乾燥(MgS04) ,及過濾。將濾液滚縮至乾,及將殘餘物捣混於75 %已烷 /25%乙酸乙酯中,得到呈白色固體狀之標題化合物(0.19 克,32%),熔點爲 191-193Ό。 NMR (CDC13): S 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 4H), 7.3-7.1 (m, 10H), 7·0 (d,2H) ppm。 頃發現本發明化合物具有抗菌劑和抗病毒劑之活性。因 此,該等化合物可用作爲醫藥品及工業消毒劑。 本發明化合物會造成辞由HIV-1之核套蛋白質(NCp7)中 被擠出。NC蛋白質在所有逆轉病毒中之保留性相當高 (South T., Blake P., et al., Biochemistry, 1990; 29:7786) > 且對病毒感染性而言是必要的(Aldovini A.及Young R.,匕 Virology, 1990; 64:1920 及 Gorelick R,,Nigida S” et al·,L Virology, 1990; 64:3207)。在NC蛋白質中,鋅通常是由1 或2個鋅指維持住。在HIV-1中,存在有2個辞指(Summers M_, South T·,et al·,Biochemistry, 1990; 29:329) ’ 且特定地涉 及控制病毒RNA包裹之病毒RNA的PSI位置。干擾此包裹 過程會造成非感染性病毒顆粒之形成(Dannull J·,Surovoy A., et al., EMBO, 1994; 13:1525)。先前技藝中顥示’造 成鋅被擠出之化合物在多重細胞株中具有抗- HIV之潛在 活性,及具有對抗所有逆轉錄病毒之潛力(Rice W·, Schaeffer C., et al., Nature, 1993; 361:473) 0 -94- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) Α4规格(210 X 297公釐) 請 先 閲 背 Λ 之 注 項 頁 裝 訂 co 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 35〇5 A7 ______B7五、發明説明(92 ) 已發展出一種以勞光性爲基礎之分析,以使測鋅自純化 出之HIV-1 NCp7中被逐出之情況。螢光围(nuor〇p;jje.re,n_ (6-甲氧基-8-喳啉基)-對-甲苯磺醯胺(TSq)會隨溶液中鍵結 之鋅離子增加而增加螢光訊號。NCp7蛋白質含有2個Zn_ 指及2個Zn離子,係舆造成Zn離子被擠出之藥物共同培育 。然後所釋出之Zn被TSQ捉住,而可偵測到高於控制组之 螢光。此分析之進行方式如下:將10 "Μ化合物加入於2〇 微升ρΗ7.4缓衝液中之2.8#MNCp7及47#MTSQ中,在 26°C,歷90分鐘。針對時間來偵測螢光(激發355 nM,放 射400 aM)。控制組係NCp7在分析條件下不加藥物,及 apoNCp7(無鋅)有加藥物。%Zn擠出計算方式是以實祭測 得之螢光除以所有理論Zn擠出量時之螢光(5.6 #Μ) X 100 〇 亦進行電噴灑離子化質譜分析。使用於pH 6醋酸銨缓衡 液中之40 NCp7,及加入320 於6漪中之2-[[2-[(1-羧基-2-甲丁胺甲醯基)_苯二磺胺随基]_芊醯基]胺基]_3_甲 基戊酸(實例5)。2分鐘後,出現對應於apo NCp7 (喪失2 Zn)之質量年,位於6366 (18%)。此外,在6698 (1〇〇0/〇)出 現對應於NCp7 + 266 + Zn之峰。此峰代表NCJ37有一個鋅 被擠出,及一個共償接合之266 MW化合物,正好對應於 實例5分予量之—半,表示有鋅被擠出,且在鋅指之半胱 胺酸和實例5二硫化物之一半間形成一個共償鍵。此新穎 二硫化物相當於下式 (請先閱讀背面之注意事項再^表本頁) 裝' 4° -線 f "95 * 本紙張尺度適财國國家縣(CNS)八4狀_ (21()><297公酱) A7 B7 五、發明説明(93 )
分子量6698 用於建立本發明芳硫基化合物抗病毒活性之測試系統係 此技藝中所熟知者,係已例行用於此目的。例如,美國國 家癌症研究所用來評估化合物抗HIV病毒之活性的分析係 描述於 Weislow 0,S.,et al” J. Natl. Cancer last., 1989; 81: 577_586,該文列爲本案之參考文獻。 步驟之設計係爲偵測在病毒繁殖周期任何階段中作用之 藥劑。該分析基本上涉及由HI V殺死T4淋巴球。加入小量 HIV於細胞中,且至少需要二個完整的病毒繁殖周期才能 達到所需之細胞殺死率。與病毒顆粒、細胞或病毒活性產 生交互作用之藥劑將可保護細胞避免細胞分解。此系統之 許多部份已經自動化,以用來測試大量候選藥劑,且一般 係設計來偵測抗-HIV活性。然而,在培養條件下會衰退或 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 很快被代謝掉的化合物在此繂選過程中可能就不表現活性 〇 另一種用來評估本發明化合物之試驗系統稱爲HIV H9分 析。此HIVH9細胞分析測定可抑制HIV-1病毒複製所需之 抑制劑濃度。在此系統中,病毒生長發生於許多回合生命 周期期間。任何對複製動力之抑制均爲造成病毒生產之幾 -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明(94 ) 何性滅少。因此,此分析是一種測量化合物抑制HIV-1病 毒複製能力之敏感方法。 H9 T-細胞株係以批次方式以HIV病毒感染,MOI爲0.01 。吸附2小時後,將細胞清洗,懸浮於RPMI-1640/10%胎 牛血清中,且接種於96孔測試盤中,每孔5 X 10-3個細胞 。另再重複製備一個未經感染之H9細胞盤,以供細胞毒性 分析。將藥物系列稀釋1/3.16於DMSO中,以8x波度移至 培養基中,然後加入培養物中,進行三重複。最終DMSO 濃度爲 0.002 (0.2%)。 在感染後第7天時,以RT分析測定病毒之生產,及以 XTT分析測定細胞毒性。RT分析係根據Borroto-Esoda和 Boone,J. Virol·, 1991; 65:1952-1959經修飾之方法來進行 ,及用 Molecular Dynamics Phosphoimager 配合 Imagequant 軟 II 來定量。XTT 分析係根據11〇611111,61&1.,3:.11111111111〇· Methods” 1"1; 142:257_265經修飾之方法來進行,及用 Molecular Devices Thermomax測試盤讀數儀配合 Softmax軟 體來定量。 數據經電子傳送至Microsoft Excell列引以供分析。RT分 析值相當於50 %和90 %病毒生產抑制,係根據未經處理之 控制組來計算。造成該等數値(ICsq和ICW所需之抑制劑濃 度係由該等RT活性二侧之數據點進行内插而找出。XTT 分析値相當於50 %細胞毒性,係根據未經處理之控制组來 計算。造成此數值所需之抑制劑浪度係由該等XTT値二侧 之數據點進行内插而找出。 -97 - 本紙張尺度適用中國國家榡率(CNS ) M规格(210 X 297公釐) 請先閱讀背面之注意事項再本頁 .裝·
、tT -線 r ________ 五、發明説明(防) 另一用於測抗病毒活性之試驗系統稱爲CEM細胞分析。 T4淋巴球(CEM細胞株)係暴霧於HIV中,病毒對細胞比 例約爲〇_〇5,及和未感染之細胞一同置入96-孔微測試盤中 候選藥劑係溶解於二甲亞颯(除非特別註明),然後以 1:200稀释於細胞培養基中。在加入至等體積含經感染或 未經感染之細胞的培養基中之前,再進一步稀釋(丰 〇 培養物係在37°C下,在5%二氧化碳氣氛下,培養6或7 天6加入四銼嫌XTT至各孔中,及將培養輪培育至存活鉍 胞進行甲臜(formazan)展色(J. National Cancer 4989; 81:577-586) 〇將各孔分別進行光度分析以定量甲贈 之產生,此外,遘用顯微觀察偵測存活細胞,進—步確誤 保護活性。 經病毒感染且經藥物處理之細跑與未經感染但經藥杨處 理之細胞作比較,且輿其他逋當之控制组(未經處理之經 感染細胞,及未經處理之未感染細胞,含蘖物但無細胞之 孔穴等等)’係在同一測試盤上進行^將數據與其他同時 進行之試驗作比較和檢視,而決定出活性。 下表1顯示數個本發明化合物於上述鋅挤出分析中之評 量數據。 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) #-¾ ^ '* γΓ五、發明説明(96 ) Α7 Β7 表1.由HIV-1核套蛋白質(NCp7)之鋅指所擠出之鋅量 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例化合物 相對於控制組 之鋅擠出量 EDTAd 10 參考化合物b 0 1 20 3 73 4 87 5 87 9 ΊΊ 12 • 27 15 72 18 67 25 73 56 73 60 65 62 73 68 89 70 74 74 59 75 52 76 82 84 50 94 62 113 67 132 70 133 53 134 ΊΊ 135 40 139 70 142 84 145 65 148 92 150 36 a EDTA於24小時内擠出10 %鋅。所有本發明化合物之 擠出數據係得自90分鐘内。b此化合物是4,4'-二硫雙-4’-胺磺酿基苯甲酿胺苯。其係 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -a
T f A7 B7 五、發明説明(97 ) 以實例1之方式,用4,4'-二硫雙苄酿氣和4-胺磺醯基苯 胺所製得。 下表2代表數偭本發明化合物在H9和CEM細胞分析中進 行評估之數據。此數據顯示本發明化合物在二種試驗系統 中,均可有效對抗HIV病毒。 表2.抗-HIV-1活性 H9細胞分析 CEM細胞分析 實例化合物 一"EC^3 IC5〇u' _一 EC5〇a IC^一" (μΜ) (μΜ) (μΐή) {μΜ) 参考^^ >100" ^ΐοδ ^ΐοό >100~~ ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再^¾本頁) 14 5 6 9 0 2 5 111 0.7 36 4.8 27 1.4 62 2.5 28 1.70 >100 5.40 >100 2 22 6 9 3 8 112 4 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 147834562682345 7 8928 55567 7 77000333333344 .......11 1 2 0 5 5 1 ο 224886655656115266586672 12 11 9 >120 5 105 2 >100 2 >120 59 21 5 66 4 >100 3 >100 >100 4 64 9 75 0 71 >100 0 70 3 67 3 59 2 >100 7 68 8 22 9 61 8 >100 7 69 9 >100 8 >100 6 65 3 66 9 >100 >100 30 訂 —線 f 100 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
7 7 A B 五、發明説明(98 ) a保護細胞避免病毒性細胞病理作用之有效濃度。 b藥物本身抑制細胞生長之抑制濃度。 e 4,4·-二硫雙-4’-(胺磺醮基苯甲醯胺苯) 本發明化合物亦就各種其他HIV品系和細胞株進行評估 ,係用上述之分析方法來進行。該等化合物另對HIV品系 之臨床分離株進行評估。表3列示此種測試之結果,亦列 示出已知之抗-HIV藥劑ddl (二去氧次黃嘌呤核糖甞)和 AZT之活性。該等數據顯示,本發明化合物爲有效之抗病 毒劑,且對許多HIV品系,包括一些對已知之治療法(如 AZT)有抗性之HIV品系,具有侵異之對抗活性& _ 表3. 對其他HIV品系和細胞株之活性 (請先閱讀背面之注意事項再_鳥本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 細胞株 ECs〇 (μΜ) 病每 實例1 資例4 實例9 ddl AZT (nM) CEM 2.3 1.5 0.4 -- 0.6 CEM HIV-lIIIb 2.8 (4.6) 5.2 0.4 -- 4.5 MT-2 HIV-lIIIb 2.6 -- '9.4 6.0 -- MT-2 hiv-ia17 0.6 -- -- 4.6 -- MT-4 HIV-16r 1.9 1.9 -- -- >1000 MT-4 hiv-ia17 0.6 8.9 2.4 -- 114 CEM hiv-in119 2.2 4.6 2.3 -- 44.4 CEM hiv-2r〇0 2.S 3.0 1.0 -- 1.41 CEM SIV 14.6 3.4 2.1 -- 245 AA5 HIV-lIIIb 臨床分離株 0.9 3.5 PBL Ηΐν-ίΛΤΗυ 3.6 — 5.2 -- -- PBL 3.5 5.2 7.5 — 3.0 PBL hiv-ibaki 0.3 (0.25) — 1.8 -- -- PBL hiv-iwome 4.0 -- 5.7 一 -- Γ -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 _B7 五、發明説明(99 ) 本發明化合物可用於對抗廣泛之逆轉錄病毒感染,因此 ,具有廣泛之應用範团。可能適合用本發明的方法來治療 的病毒例子包括C型和D型逆轉綠病毒,HTLV-1,HTLV-2 ,FLV,SIV,MLV,BLV,BIV,馬感染性病毒,貧血病 毒,烏肉癌病毒等。 此外,該等化合物可用作爲廣效性抗生素。下表4列示 本發明化合物之典型抗菌活性。最小抑制濃度之決定係利 用微滴定技術,描述於 Heifetz, et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1974, Vol· 6,124。該_等數據顯示該等 化合物具有廣效抗菌活性,對格蘭氏陽性和格蘭氏陰性細 菌都有活性。因此,本發明化合物可用於治療和預防動物 和人類之細菌性疾病。其亦可用作爲工業用消毒劑,例如 ,減少淋浴室和公共區域之細菌生長。 表4.抗菌活性 (請先閱讀背面之注意事項再^¾本頁) -裝.
,1T 格蘭氏 (-) 格蘭氏(+) 實例化合物 大腸样菌 MC4100 大腸样菌 Β90 金黄色葡裱腺鏈 枯草杯®萄球菌 球菌 4 6 128 64 32 32 128 256 64 128 128 64 線 Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在本發明另一具體實施例中,本發明化合物可調配成逋 合用於表面(如木材、金屬、瓷器等)或投予至動物(包括 人)以治療和預防由細菌和病毒引起之疾病的组合物。化 合物可調配成供任何途徑投予,例如,由口服、非經腸、 局部或直腸投予。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(匚泌)八4规格(210父297公釐) '—' 五、發明説明(100) 就口服投篥而言,例如,本發明化合物可與情性稀释劑 或可同化且可食之載劑混合,或其可包涵於硬或软殼膠囊 中,或其可壓縮成錠片,或其可直接併入餐飲食品中。就 口服誉療投藥而言,活性化合物可併入賦形劑中,且以呑 服錠片、口含錠片、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿 、糯米紙囊劑等。此種组合物和製劑必須含有至少1重量 %之活性化合物。此组合物和製劑之百分比當然可以變動 ,在單位重量之約5%至約80%可能較爲方便。在此種醫 療上有用之组合物中,所含活性化合物之量可速醫療有教 劑量6根據本發明之較佳組合物或製劑係製成使口服劑量 單位含有介於約5和1000毫克活性化合物,及理想上約25 至約750毫克。 經濟部中央操準局貝工消費合作社印製 錠片、糖衣錠、藥丸、膠囊等亦可含有常用的醫藥賦形 劑,如接合劑、甜味劑等。典型的接合劑包括黄耆骖、阿 拉伯膠、玉米澱粉和明膠,及賦形劑如磷酸二鈣〇典型的 分散劑包括玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、藻酸等。常用的潤滑 劑爲硬脂酸鎂。典型的甜味剗有蔗糖、乳糖或糖精,及調 味劑如胡椒薄荷、冬音油或櫻桃口味,都可使用。當劑量 單位型式爲膠囊時,除上述物質外,尚可含有液體載费J。 亦可存在各種其他物質作爲包衣或者用來修飾劑量單位之 物理型式。例如,錠片、藥丸或膠囊可用蟲膠、糖或二者 包後。糖漿或酏劑可含有活性化合物,作爲甜味劑之蔗糖 ,作爲防腐剤之甲基或丙基對羥苯甲酸酯,染料和調味劑 ,如樓桃或柳橙口味。當然,所有用於製備任何劑量單位 -103- ~ . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 31S&65 A7 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印裝 _________B7 _五、發明説明(101) 之物質必須在醫藥上爲純質,且在所用份量時乃實質上無 毒性。 本發明芳硫基化合物亦可調製成供局部投藥,例如膏藥 、油膏、乳霜、敕膏等。亦可使用常用以增進穿皮流通之 藥劑。該等化合物亦可與蠟等物質共同調配,以方便由直 臊投藥。 活性化合物亦可由非經腸或腹膜内投藥。懸浮液亦可製 備於甘油、液態聚乙二醉及其混合物中及於油中。在普通 貯存和使用條件下,該等製劑可含有防腐劑以避免微生物 滋生β 逋合注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液(當其爲水溶 性時)或分散液,及供即時製成無菌可注射之溶液或分散 液製劑的無菌粉末。在所有情況中,劑型必须是無菌,及 液態之程度必須能易於以針筒注射。其必須在製造和貯存 過程中穩定,且必須避免微生物(如細菌和眞菌)之污染作 用。載體可爲溶劑或分散液基質,包含如水、乙醇、多醇 (如甘油、丙二醇和液態聚乙二醇等)、其適當之混合物及 植物油。保持連當流體性之方法如使用包衣(如印轉脂), 在懸浮液的例子中保持所需顆粒大小及使用界面活性劑e 避免微生物作用可藉助抗知菌劑和抗眞菌劑,例如對獲苯 甲酸、氣丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞揪等。在許多情況下 ’較佳包括等張劑,如糖或氯化納。注射用组合物之延長 吸收作用可藉助使用延缓吸收之藥劑来達成,例如單硬脂 酸鈉和明膠。 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公董) "~-:-- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) f ^¾ •裝· -訂 —線 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 υΙΟΟΟϋ A7 B7 五、發明説明(1〇2) 無菌可注射溶液之製備係將所需量之活性化合物加入視 需要含有各種其他上述成份之適當溶劑中,再過遽殺菌。 一般而言,分散液之製法爲將各種不同經滅菌之活性成份 加入經滅菌之媒劑中,該媒劑含有基礎分散基質和所需之 其他成份,其係由上述成份中選出。就供製備無菌可注射 溶液之無菌粉末而言,較佳之製法爲眞空乾燥和冷凍乾燥 技街’以得到活性成份加上任何其他所需成份,該等成份 均係來自前述之其無菌過濾溶液。 在本文中所用之「醫藥上可接受之載劑」一詞係包括任 付及所有之溶劑、分散劑、基質、包衣、抗知菌和抗眞菌 劑、等張劑和延緩吸收劑等。使用該等基質和藥劑於醫藥 活性物性中,乃此技藝中所熟知者。除非某些傳統基質或 藥劑輿活性物質不相容,否則均可用於此脣藥組合物中。 亦可補充活性成份於此組合物中。特別佳之組合物包括本 發明化合物和一或多種其他抗病毒劑,如ΑΖΤ (疊氮胸腺 嘧啶甞)、ddl (二去氧次黃嘌呤核糖甞)、雷比凡靈 (ribavirin)、維達拉比(vidarabine)、阿塞克福(acyclovir)、 給維克福(gaveiclovir)等。 特別好的方式是將非經腸组合物調配成劑量單位型式, 以利於投藥且劑量均勻。本文中所用的劑量單位型式一詞 係指物理上分離之單位,逍合作爲被治療之哺乳動物個體 之單位劑量;各單位含有預定量之活性物質,經計算可屋 生所欲之醫療作用,及含有所需之醫藥載體。本發明新穎 劑量單位型式説明書之敘述方式及依據係(a)活性物質之獨 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X2.97公釐) (請先閲讀背面之注意事項再_鳥本頁)
Ja f A7 ___£7 ____ 五、發明説明(103) 特性質和所欲達到之特定醫療故果,及(b)使用此種活性 物質於治療活體疾病的技藝中之本然限制,該活體係具有 病況,其身體健康不良情況如本文中所詳細揭示般。 主要活性成份係輿逋當之醫藥上可接受之載體共同混合 成可方便且有效投藥之前述劑量單位型式。一個單位劑量 型式所含之主要活性化合物之量如約5至約1000毫克,以 約25至約750毫克爲較佳。以比例來表示,活性化合物之 存在量通常爲載體之約10至約750毫克/毫升。若組合物含 有補充之活性成份,其劑量係根據該成份通常使用之投予 劑量和方式來決定β該單位劑量典型上是每夭投予一至四 次,或視可有效治療病況之需要而定。 下列實例進一步説明本發明之配方。 實例151 利用下列成份製備軟膠囊: (請先閲讀背面之注意事項再本頁) .裝· '1Τ 實例1化合物 丁基化之羥基甲氧苯Β.Ρ 分鈒之椰子油Β.Ρ. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 份量 (毫克/膠囊) 250.0 0.05 70.0 320.05 線_ f 將上述成份混合及填充入敕膠囊中,其外般成份爲明膠和 甘油。膠囊投予率爲每天一至四次。 實例152 使用下列成份製備錠片: -106- 本紙張錢逍用中國國家標準(〇叫八4婦~(2淑297公釐) " 一 ~~:- 3iS565 A7 B7 、發明説明(104) 實例5化合物 500毫克 微結晶纖維素 2〇〇毫克 羧甲基澱粉鈉廉 20毫克 硬脂酸鎂 4毫克 丁基化之羥基甲氧苯Β.Ρ. 0.0〇2毫克 將成份摻合均勻及壓縮成錠片,以供口服投藥。對治療知 菌和病毒感染而言,每天投予一至四個錠片 實例153 嘴霧劑係以下列方式製铺: 0 實例4化合物 100毫克 丙二醇 20毫克 二氣四氟乙烷(推進劑14) 600毫克 二氣二氟甲坑(推進劑I2) 500毫克 將成份在-20°C下混合及置入附有計量裝置之密封罐中。 實例154 溶液係以下列方式製備: 實例6化合物 5毫克 水 1升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IN HC1 20 毫井 將成份混合以形成一溶液,其可用於清洗淋浴室,以避免 或消除細菌生長。 本發明進一步之具體實施例爲一種治療、預防和對抗細 菌性和病毒性感染之方法。該方法包括投予抗細菌有效量 或抗病毒有故量之本發明化合物至需此治療之個體或表面 _ -107- 本紙張適用中國齒家標準(CNS )八4祕(21〇χ297公釐) _ ~:- Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(105) 。例如,式I化合物可施用至淋浴室和公共區域以預防、 控制和對抗細菌和病毒生長。該等化合物可投予至動物; 特別是人,以治療和預防細茵和病毒感染。如上所述,活 性化合物之有效量一般爲每劑量單位約5至約1000毫克, 理想上是約25至約750毫克。 醫藥组合物之活性成份及本發明化合物在以每天约1.0至 約100毫克/公斤體重之量投予時,表現優異的抗逆轉綠病 毒活性。達到最隹結果之較隹劑量攝取方式爲每天約2.0 至約50毫克/公斤體重,及所使用之劑量使對7〇公斤髖重 之個饉在24小時期間内投予約0.2至約3.0克活性化合物。 此劑量攝取方式可調整至達到最佳醫療反應,且較佳係一 天投予一至四次,每次投予劑量爲約250毫克至約750毫克 。例如,每天可投予數次分開之劑量,或劑量可随醫療情 沉之緊急程度之減低而呈比例地減少。預定之實際優點爲 活性化合物可以方便的方式投予,例如以口服、靜脈尚( 當其爲水溶性時)、肌肉内或皮下途裡。 活性化合物可調配成水溶液或懸浮液,以供清洗表面, 如木材、鋼鐵、瓷器等,以消除和控制細菌和病毒上生長 〇 化合物可和其他活性藥劑合併使用。例如,治療逆轉綠 病毒感染之較佳方法包括投予本發明化合物和一或多種其 他抗病毒劑。多種活性藥劑可混合於單一劑量單位中,或 可分別投予。其他典型使用之抗病毒劑包括阿塞克福 (acyclovir)、ΑΖΤ (#1 胸腺'«啶芬)、吉福定(zid〇vudine) -108- 本紙張尺度速用中國國家標準(CNS ) Μ规格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再 本瓦) 裝. 、1Τ -線 f A7 B7 五、發明説明(1〇6) 、雷比凡靈(ribavirin)、維達拉比(vidarabine)、給吉克福 (ganciclovir)、二去氧次黃嗓♦糖甚(ddl)等。 (請先閱讀背面之注意事項再^>€本頁) -裝-
、1T —線 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(21 OX29?公釐)
Claims (1)
- }7669號專利申請案 請專利範圍修正本⑽年5月)?营 A8 B8 請專利範圍 1. 一種式I之化合物η I 其中: η爲1或2 ; Ο Ο ΝΟΗ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〆 11 II X 爲-C-NR4Z,-C-Z,-C-Z 或 S02NR4Z ;Y當η爲1時爲氫或sz,當η爲2時爲一單鍵; ζ爲氫,鹵素,CrC6燒基,c〇Ci_C6貌基,C3_C6環烷基_ (CR5R6)m-,苯基-(CR5R6)m•或 Het-(CR5R6)m-; A爲本基; R1和R2各自獨立爲氫,鹵素,Crc6燒基,〇_Cl_C6貌基 ’ crC6環烷基,羥基,硝基,氰基,苯基_(CR5R6)m_, Het-(CR5R6)m-,NR3R4,NR3COR4,C02R3,CONR3R4, S(0)mR3 ’ S(〇)mNR3R4,COR3,或共同形成爲氧基(〇=)或 亞甲二氧基(-0-CH2-0-); m爲0,1或2 ; R3和R4各自獨立爲氫,Crc6燒基,C3-C6環烷基,苯基-(CR5R6)m-,Het-(CR5R6)m-; R5和R6各自獨立爲氫,Crc6烷基,羥基,COOH,胺基 ’ CONH3R4,或氰基; 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4规格(21〇><297公釐)8 8 8 < ABCn 經濟部中央揉準局男工消費合作社印裂 --二_-___— 六、申—· 其中則述之娱;基,環烷基,苯基和Het基可選擇地經1或 2個基團取代,取代基係選自鹵素,Crq烷氧基,三氟甲 基,羥基,氰基,硝基, |H NR3C〇R4,C〇2R3,$H_C_NH;」,c〇nr3r4,p〇4(r3)3 及 S(〇)mNR3R4 ’其中m,r3和R4如上文中所定義二 及其醫藥上可接受之鹽類及溶劑化物。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X爲_c_nr4z。 3_根據申請專利範圍第2項之化合物,其具有下式4. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中η爲1及γ爲_sz 〇 5. —種式la之化合物 1请先閲讀背由之注意事項再填寫本頁)4 A 5 N C 竿 標 豕 T Μ y 1 * 公 7 29 X、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中:* η爲1或2 Υ當η爲1時爲 氫 R1和R2各自獨立爲t爲:t爲一單键;烷氧基,羧基,c -C卢备.、,CrC6烷基,羥基,CrC6 p4々A 1 6故氧羰基,硝基或NR3R4,其中尺3知 R4各自獨立爲氫或CrC^基;其中R和 z爲氫,crc6燒基,c Γ播於甘 JL^r I + 3 6衮烷基,其中該烷基和環烷基 可具有1或2個選自声甚 代基;或其中 _素、硝基、NWR4和羧基之取 ry «Λ.ζ為 請 先 閔 讀 背 •Si 之 注 意 事 項 存 f〇 I! S — NrV 〇 其中R3和R4之定義如上 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 及其醫藥上可接受之里類和溶劑化物。 6. 根據巾請專利範圍第51 貞之化合物,其中r2爲氨。 7. 根據申請專利範圍第5項之化合物,其中η爲1及Y爲氫。 8. 根據申請專利範圍第7项之化合物,其中^爲皿妒。 9. 根據中請專利範圍第8,之化合物,其爲5_乙龜基_2_錄 基苄醯胺。 U).根據申請專利範團第5項之化合物,其中^爲2及¥爲一單 键。 11. 根據申請專利範圍第10项之化合物,其中2爲〇1_〇6烷基或 經至少一個co2R3基團取代之Ci_c馮基。 12. 根據申請專利|&圍第11項之化合物,其係選自 -3- 本紙張尺度適用中國®家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)ABCD 經濟部中央標隼局員工消費合作社印11 叛基_2_甲丁基胺甲酷基)_苯二磺胺醯基]_节 醯基]胺基]-3-甲基戊酸, [S-(R*,R*)]_2-[2-[2-(l-第三丁氧羰基-2-甲基-丁基胺甲 醯基)-6-氟-表二績胺酿基]_3_氟_爷醯胺基]_3_甲基戊酸第 二丁基S旨, [S-(R*,R*)]_2_[2__[2_(i_第三丁氧羧基_3_甲基-丁基胺甲 醯基)-5-氣-苯二磺胺醯基]-4-氟-苄醯胺基]_4-甲、基戊酸第 三丁基酯, [S-(R R*)]-2_[2_[2_(1_第三丁氧羰基_3_甲基-丁基胺曱醯 基)-4-氟-苯二項胺醯基]-5-氟-芊醯胺基]_4_甲基戊酸第三 丁基酯, NN [S-(RW)]_2_[2-[2_(1-第三丁氧羰基_3_甲基-丁基胺甲 醯基)-6-甲氧基-苯二磺胺醯基]_3_甲氧基-芊醯胺基]_4_曱 基戊酸第三丁基酯, Ιϊ [S-(R*,R*)]_2_[2_[2_(i_ 第二丁 氧幾基 _3_甲基-丁 基胺甲 醯基)-5-甲氧基-苯二磺胺醯基]_4_曱氧基_苄醯胺基]_4_甲 基戊酸第三丁基酯, [S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(l-第三丁氧羧基-3-甲基-丁基胺甲 醯基)-4-曱氧基-苯二磺胺醯基]-5-甲氧基-苄醯胺基]_4_甲 基戌酸第三丁基酯, [S-(R'R*)]-2-[2-[2_(l-第三丁氧羰基士甲基-丁基胺甲 醯基)-6-甲基-苯二磺胺醯基]_3_甲基-苄醯胺基]_4_甲基戊 酸第三丁基酯, [S-(R*,R*)]-2-[2_[2-(l-第三丁氧羰基_3_甲基-丁基胺甲 -4- $張尺度速用中國國家橾準「CNS ) A4· ( 210X297公釐)ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 酿基)-5-甲基-苯二績胺酿基]-4-曱基-午酷胺.基]甲基戊 酸第三丁基酯, 私[S-(R*,R*)]-2-[2-[2-(l-第三丁氧羰基_3_甲基-丁基胺甲 酿基)-3-甲基-苯二罐胺酿基]-6-甲基-午酿胺基]_4_甲基戍 酸第三丁基酯, [S-(R*,R*)H2_[2-(1,2-雙-第三丁氧羰基-乙胺甲醯基)_苯 二磺胺醯基]-芊醯胺基}-琥珀酸二第三丁基酯,、 [3-(11*,11*)]-2-{2-[2-(1,3-雙-第二丁氧幾_基-丙基胺甲酿基) -苯二磺胺醯基]-苄醯胺基}-戊二酸二第三丁基酯, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(l,4-雙-第三丁氧羰基-丁基胺甲醯基) -苯二磺胺醯基]-苄醯胺基}-己二酸二第三丁基酯, [R-(R*,R*)] (2-{2_ [(第三丁氧羧基-苯基-甲基)胺甲醯基] -苯二磺胺醯基}-芊醯胺基)-苯基醋酸第三丁基酯, 孓N,NM二硫雙(2,1-伸苯羰基)]雙L-絲胺酸雙[〇-(ι,ΐ-二曱 乙基)雙(1,Γ-二甲乙基)酯, ί L,L-2-[(2-{2-[(l-第三丁氧羰基-3-甲丁基)-曱基胺甲醯基] -苯二磺胺醯基苄醯基)-甲胺基]-4-甲基-戊酸第三丁基酯 4,4’-[二硫雙(2,1-伸苯羰亞胺基)]-雙丁酸雙(丨,^二甲乙 基)酯, [S-(R*,R*)] 2-{5-乙醯胺基_2_[4-乙醯胺基_2_(1_第三丁氧 後基_3_甲丁基胺甲隨基)-苯二續胺縫基]-节酷胺基}-4 -甲 基戊酸第三丁基酯, [S-(H*,R*)] 2-{5-乙胺基_2_[4_乙胺基_2_〇第三丁氧羰基 -5- 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) A4規格(210X29;公嫠) (請先閱讀背面之注^h項再填寫本頁)經濟部中央揉準局貝工消費合作社印I -2-甲丁基胺甲醯基)_苯二磺胺醯基]_芊醯胺基l·3·甲基戊 酸第三丁基酯, . L,L-2-{2-[2-(l-羧基-2,2-二甲丙基胺甲醯基)-苯二磺胺醯 基]-芊醯胺基}-3,3-二甲基丁酸, 2-[2-(2-{2-[1-(1-羧基-乙胺甲醯基)-3-甲丁基胺曱醯基]_ 苯二續胺酿基}-苄醯胺基)-4-甲戍醯胺基]-丙酸, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(l-羧基-2·甲丁胺甲醯基)-6_氟-苯二 磺胺醯基;1-3-氟-苄醯胺基}-3-甲基戊酸, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2_(l-羧基_3_甲丁胺甲醯基)_5_氟-苯二 磺胺醯基]-4-氟-芊醯胺基}-4-甲基戊酸, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(l-羧基-3-甲丁胺甲醯基)-4-氟-苯二 磺胺醯基]-5-氟-苄醯胺基}-4-甲基戊酸, [S-(R*,R*)]_2-{2-[2-(l-羧基 _3_ 曱丁胺甲醯基)-6-甲氧基-苯二磺胺醯基]-3-甲氧基-苄醯胺基}-4-甲基戊酸, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(l-羧基-3-甲丁胺甲醯基)-5-甲氧基->二磺胺醯基]-4-甲氧基-苄醯胺基}-4-甲基戊酸, [S-(R*,R*)]-2-{2-[2-(l-羧基_3-甲丁胺甲醯基)-4-甲氧基-苯二磺胺醯基]-5-甲氧基-苄醯胺基}-4-甲基戊酸;^ V[S-(R*,R*)]-2-{2_[2-(l-羧基-3-甲丁胺甲醯基)-6:甲基-苯 二磺胺醯基]-3-甲基-苄醯胺基卜4-甲基戊酸, [S-(R*,R*)]-2-{2_[2-(l-羧基-3_甲丁胺甲醯基)-5-甲基-苯 二磺胺醯基]-4-甲基-苄醯胺基}-4-甲基戊酸, L,L-2-{2-[2-(l-羧基-3-甲丁胺曱醯基)-3-甲基-苯二磺胺 醯基]-6-甲基-芊醯胺基}-4-甲基戊酸, -6- 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)S13565 修正 $v年月曰 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - * :_:·^ r* ^ — 0 -------— ----— —--------- —六、申請專利範圍 L,L-2-[(2-{2-[(l-羧基-3-甲丁基)甲基胺甲醯基]-苯二續 胺醯基}-芊醯基)甲胺基]-4-甲基戊酸, [S-(R*,R*)] 2-{5-乙醯胺基-2-[4-乙醯胺基-2-(1-幾基 _3_ 甲丁基胺甲醯基)-苯二磺胺醯基]-苄醯胺基}-4-甲基戊酸 第三丁基酯, 、N,N'-[二硫雙[[5~(乙胺基)-2,1-伸苯基]羰基]]雙L-異白胺 酸, 、 [,1^-2-{2-[2-(1,2-二致基-乙胺甲酿基)-苯二項胺酸基]_节 醯胺基.}-琥珀酸, L,L-2-{2-[2-(l,3-一叛基-丙胺甲酿基)-苯二項胺酿基]-节 醯胺基戊二酸, [S-(R*,R*)] 2-{2-[2-(1,4-二羧基-丁基胺甲醯基)-苯二場 胺醯基]-芊醯胺基}-己二酸, 4〆1-[二硫雙(2,1-伸苯羰亞胺基)]雙丁酸, [R-(H*,R*)] (2-{2-[(羧基-苯基-甲基)-胺甲醯基]苯二續 胺酿基辛酿胺基)-苯基醋酸, iS-(R'R*)] 3-第三丁氧基-2-{2-[2-(2-第三丁氧基-1-竣基 -乙胺甲醯基)-苯二磺胺醯基]-芊醯胺基}_丙酸, 3,31-[二硫雙(2,1-伸苯羰亞胺基)]雙-丙酸,及 Ν,Ν1-雙[二硫雙(2,1-伸苯羰基)雙[6-[[(i,i-二甲乙氧基) 羰基]胺基]-L-去曱白胺酸]雙(1,1-二甲乙基)酯。 工3·根據申請專利範圍第10項之化合物,其中Ζ爲氫。 14.根據申請專利範圍第13項之化合物,其係選自 2,2 - 一硫雙-5 -硝基宇酿胺, -7- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}久心π 丁固興冢標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) #% ../? λ ^ .-4 r· OloOUO 修d· 摘充 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2,2’-二硫雙[5-甲氧基苄醯胺], 2,2'-二硫雙[3-甲氧基苄醯胺], 2,2_ —硫雙[3 -甲基爷酿胺], 2,2 硫雙[5-[(2,2-二甲基-1-氧丙基)胺基卜芊醯胺], 2,2-—硫雙[5-[(二氟乙酿基)胺基]_爷酿胺,及 2,2'_二硫雙[5-(苄醯胺基)-苄醯胺]。 15. 根據申請專利範圍第η項之化合物,其爲2,2'-二、硫雙-5-胺 基节酿胺。 16. 根據申請專利範團第υ項之化合物,其爲2,2,_二硫雙(5_乙 醯胺基)苄醯胺。 Π_根據申請專利範圍第10項之化合物,其中Z爲 (CR R )〇II 3 4 S—NR RII 〇 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) *1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 18. 根據申請專利範圍第17項之化合物,其中R3爲氫。 19. 根據申請專利範圍第18項之化合物,其中R4爲氫。 2〇.根據申請專利範圍第i 9項之化合物,其係選自 2> 2、二硫雙[3'-胺磺醯苯甲醯胺苯], 2,2'-二硫雙[N-[[4-(胺磺醯基)苯基]甲基]-芊醯胺], 2,2'-二硫雙[N_[4_(胺磺醯基)苯基]_4_氟苄醯胺], 2,2'-二硫雙[N-[4-(胺磺醯基)苯基]-5-氟苄醯胺], 2,2'-二硫雙[N-[4-(胺磺醯基)苯基]-3-曱氧基芊醯胺], 2,2’-二磕雙[N-[4-(胺磺醯基)苯基]-4-曱氧基芊醯胺], -8 本紙張用巾gg家揉準(GNS )纟规^ ( 2取297公董) 3二硫雙[N-[4-(胺磺醯基)苯基]-5-甲氧基苄醯胺], —硫雙[N-[4-(胺續醯基)苯基]-3 -甲基爷醯胺], ’之'—硫雙[N-[4-(胺續酸基)苯基]-4-甲基字酿胺], 52'-二硫雙[N-[4-(胺磺醯基)苯基]-5'甲基芊醯胺], 2,2、二硫雙[N-[4-(胺磺醯基)苯基]-6-甲基苄醯胺],及 .J, —硫雙[N-[2-(胺續酿基〕苯基]-爷酿胺], ’根據申請專利範圍第i 8項之化合物,其中R4非、氫,係遽 2,2、二硫雙-N-[4[[(l-甲乙基)胺基]磺醯基]苯基]芊醯胺 J 訂 二硫雙[(環丙胺基分磺醯基].苯基]苄醯胺)], L>L~2-[4-(2-{2-[4-(l-羧基-乙基胺磺醯基)-苯胺甲醯基]-笨二磺胺醯基}-苄醯胺基)-苯磺醯胺基]-丙酸, [二硫雙卩,1-伸苯羰亞胺基]-4,卜伸苯磺醯基]雙L-丙胺酸雙1,^二甲乙基酯, 線, 2,2'-二硫雙[心[(曱氧胺基)-磺醯基]苯基]芊醯胺)], 及 經濟部中央椟準局貝工消費合作社印製 2,2’-二硫雙[N-[4-[(2-嘧啶胺基)-磺醯基]苯基]苄醯胺]。 22·根據申請專利範圍第丨8項之化合物,其爲2,2’-二硫雙-N-[4-[(乙醯胺基)磺醯基]苯基]苄醯胺。 23.根據申請專利範圍第7項之化、合物,其中Z爲 —/—V-^-nrV - ____.: -9- 本紙張尺渡適用中國國家襟準(CNS ) A4規格(210X297公釐) # iL 、本s *月a 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 -10 313565 ~~~~) A8 〆·士 B8 、恥译月 g C8 ~~----______ 六' 申請東莉襄贾 一1 从根據申請專利範固第23項之化合物,其係選自2_硫_仏(4_ 胺磺醯基苯基)苄醯胺和2_硫_5_氣_苯磺醯胺。 25. 根據申請專利範圍第3項之化合物,其中z爲苯基_ (CR5R6)m_ ’其中苯環可爲未經取代或經取代。 26. 根據申請專利範圍第25项之化合物,其中111爲〇。 27. 根據申請專利範圍第26項之化合物,其中γ爲—键及立爲 2 〇 28.根據申請專利範園第π項之化合物,其係選自 2,2’-二硫雙[Ν-[4-(ι,ι_二甲乙基)苯基]苄醯胺], 2,2'-二硫雙[N-(3-甲基苯.基)芊醯胺], _ —硫雙[N-[4_;5肖基-3_(三氟甲基)苯基]爷酿胺] 硫雙[N-(3-溴苯基)爷鏟胺], 2,2'-二硫雙[N-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]苄醯胺], 2,2 -—瑞雙[N-[4 -氯-3-(三氣甲基)本基]卞酿胺], 2,2'-二硫雙[N-(3,4-二氣苯基)芊醯胺], 2,2、二硫雙[N-(2,4-二氣苯基)芊醯胺], 2,2'-二硫雙[N-[3-(三氟甲基)苯基]芊醯胺], 2,2'-二硫雙[N-〇甲氧苯基)苄醯胺], 2,2*-二硫雙[N-[4-(三氟f基)苯基]芊醯胺], 2,2'-二硫雙[N-(4-氰苯基)芊醯胺], 2,2,-二硫雙[N-[4-(甲磺醯基)苯基]芊醯胺], 2,2·-二硫雙[N-(4-碘苯基)苄醯胺], 2,2'-二硫雙[N-〇甲基苯基)芊醯胺], 2,2,-二硫雙[N-〇乙基苯基)芊醯胺], 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) M規格(21〇χ297公嫠)ZK/、申請拿莉 經濟部中央標準局負工消費合作社印裳 -11 - 2,2’-二硫雙[N-(2_氣苯基)苄醯胺], 2,2,-二硫雙[Ν-Ο硝基苯基)苄醯胺], 2,2,-二硫雙[N-[2-(l-甲乙基)苯基]苄醯胺], 2,2'-二硫雙1^-(3-碘苯基)苄醯胺], 4,4'-[二硫雙(2,1-伸苯羰亞胺基)雙苯甲酸], 2,2'-[二硫雙(2,1-伸苯羰亞胺基)雙苯甲酸], (4-{2-[2-(4-致曱基-苯胺甲酿基)-苯二績胺酿基]-卞縫胺 基}-苯基)-醋酸, 2,2’-二硫雙[N-(4-胺苯基)苄醯胺]二鹽酸鹽, ;2,2’-二硫雙[N-(4-(胺羰基)苯基]芊醯胺,及 4,4匕二硫雙(2-伸苯羰亞胺基亞甲基)雙苯甲酸。 29. 根據申請專利範圍第3項之化合物,其中Z爲Het, (CR5R6)m_。 30. 根據申請專利範圍第2 9項之化合物’其係選自 3,3·-[二硫雙(2,1-伸苯羰亞胺基)]雙-2-魂吩羧酸,二甲 酯, 2,2'-二硫雙[N-(5-溴_2_嘧啶基)苄醯胺], ~ 二硫雙[N-(6_氣_4_嘧啶基)苄醯胺], 气2,2·-二硫雙[N-4-嘧啶基苄醯胺], 2,2'-二硫雙[N-(2-嘍吩甲基)]芊醯胺],及 2,2f-二硫雙[N-[2-(4-嗎啉基)乙基]]芊醯胺。 31. 根據申請專利範固第i項之化合物,其中Z爲苯基-(CR5R6)m-及苯基爲未經取代或經取代。 32. 根據申請專利範圍第31項之化合物,其中Z爲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4乳洛(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)^SO.NH R ml —HI— I m^—Μ33_根據申請專利範圍第32項之化合物,其中z爲SO,NH. 34.根據申請專利範圍第33項之化合物,其爲2,2,-二硫雙[N- [4_(胺磺醯基)苯基]_3_吡啶羧醯胺]。 〇 II 35·根據申請專利範園第1項之化合物,其中X爲-C_Nr4Z&z 爲 〇 "II C —NR R 36. ’根據申請專利範圍第35項之化合物,其係選自 Ν,Ν-[二硫雙[2,1-伸苯羰亞胺基]-4,1-伸苯羰亞胺基]雙L-丙胺酸雙1,1-二甲乙基酯,及 [S-(R*,R*)] 2-[4-(2-{2-[4-(1-羧基-乙胺甲醯基)-苯胺甲 酿基]-苯二續胺醯基}-午酿胺基卞酿胺基]-丙替。 37. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X爲-0-NR4Z及Z 爲苯基-(CR5R6)m-。 见根據申請專利範圍第3 7項之化合物,其爲[R-(R*,R*)] -12- 良紙張尺度逍用中國國家揉準(CNS ) A4規格(21〇><297公釐) ------訂-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁), 經濟部中央揉準局男工消費合作社印製 3135652,2'-二硫雙[Ν·(2_羥基-I-苯乙基)-苄醯胺。 .根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X爲及ζ 爲crC6烷基或經羥基或|^113114取代之CrC6烷基。 40·根據申請專利範圍第3 9項之化合物,其係選自 [S-(R*,R*)] 2,2:二硫雙[叫卜❻甲基)_3_甲丁基]-爷酿 胺],及 2,2硫雙[N-2-(二甲胺基)乙基苄酿胺]。〇、’ 41.根據申請專利範固第1項之化合物,其中X爲及Z 爲 (CR R° 42. 根據申請專利範團第41項之化合物,其爲[心(2_{2_[心(二 乙氧基-轉醯;甲基)-苯基-胺甲醯基]-苯二橫胺酷基苄酿 胺基)-芊基]-膦酸二乙酯。 〇 43. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X爲_^_nr4z&z 爲-CO-CVCg燒基。 \ · 44_根據申請專利範圍第43項之化合物,其爲2,2f-二硫雙(N- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酿基_N_甲基)爷驗胺。 45.根據申請專利範圍第2項之化合物,其中JT^CrC6烷基及 Z爲SO.NH. 本紙張尺度適用中國國家摞準(CNS )从規格(210x297公嫠) 312565申請專利範圍46.根據申請專利範圍第45項之化合物,其爲2,2,-二硫雙[N-[4_(胺磺醯基)苯基]甲基]芊醯胺。 47·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X爲S〇2NR4Z。 48.根據申請專利範圍第47項之化合物,其具有下式 R-R 收根據申請專利範圍第48項之化合物,其係選自 2,2'-二硫雙[N-[4-(胺磺醯基)苯基]-苯磺醯胺, 2,2^二硫雙[N-(4-硝苯基)]-苯磺醯胺, 2,2^二硫雙[N-(4-曱氧苯基)]-苯磺醯胺,及 2,2'-二硫雙[5-氣]-苯磺醯胺。 〇 50. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X爲-0-2; 51. 根據申請專利範圍第5〇項之化合物,其具有下式 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁〕 ^1 : 訂·線 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製14- 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) A4规格(2.1〇><297公釐) S lS565中請 A8 B8 CS D8 52.根據申請專利範圍第51項之化合物,其爲[2_(2_芊醯基苯 二續胺酿基)-苯基]-苯基-甲萌。 N〇H I 53·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X爲-。 54.根據申請專利範圍第53項之化合物,其具有下式' R R R 'S — S' C=N〇H Iz ". C=NOH I z 55·根據申請專利範圍第5 4項之化合物,其爲{2-[2-(羥亞胺 基-苯基-曱基苯二磺胺醯基]-苯基苯基-甲酮。 56_根據申請專利範圍第1項之化合物,其中^爲1及γ爲4Z 57.根據申請專利範圍第5 6項之化合物,其具有下式 經濟部中央標準局員工消費合作社印製S — 5 — Ζ5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 5 6 L0 3 VX 3 中 修it 农年月Θ A8 B8 C8 D8 · 58 根據申 請專利範圍第57項之化合物,其具有下式 R S — S一Z o=c NR9· 5 經濟部中央標準局勇工消費合作社印製 s〇2nr3r4 . 丨 • '丨 根據申請專利範圍第58項之化合物,其係選自 i 2-[2-(4-胺磺醯基苯胺甲醯基)苯二磺胺醯基]丙酸, 2'乙醯胺基-3-[2-(4-胺磺醯基苯胺甲醯基)苯二磺胺醯基] -丙酸,甲酯, ; 2-乙酿胺基-3-[2-(4-胺磺醯基苯胺甲醯基)苯二磺胺醯基] 丙酸, {2-[2-(4-胺磺醯基苯胺甲醯基)苯二磺胺醯基]丙醯胺基 }-醋酸, 2-[2-(4-胺磺醯基苯胺甲醯基)苯二磺胺醯基]苯曱酸丨 2-[2-(4-胺磺醯基苯胺甲醯基)苯二磺胺醯基]苯〒酸,甲. 酯, 2-胺基-3-甲基_3_[2-(4-胺磺醯基苯胺▼醯基)苯二磺胺醯 基]-丁酸, ' 胺基3甲基_3-[2-(4_胺續醯基苯胺甲醯基)苯二確胺醯 基]-丁酸,甲酯, 16 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公瘦) — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)... mu nn nn I . 訂. ¥ 正 補务, A8 Βδ C8 D8 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 17- 2-(2,3-二羥丙基二磺胺醯基)-N_(4_胺項醯基苯基)字醯 胺,· 2-[2-(乙醯甲胺基)-1-苯丙基二磺胺醯基]專(4_胺磺醯基 苯基)芊醯胺,及. 2-[2-(2-乙醯胺基-2-羧乙二磺胺醯基)苄醯胺基]_3_甲基 戊酸。 0 I 、 II 60. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X爲_c_n、R4Z及 ΝΉ ‘ I Z爲經-NH-C-NH#C02R3取代之crC6烷基。 ; 61. 根據申請專利範圍第60項之化合物,其係選自 I N,N'-[二硫雙(2,1-伸苯羰基)雙_L_精胺酸-雙(u_二甲乙I 基)酯,及 Ν,Ν·-[二硫雙(2,1-伸苯羰基)雙-L-精胺酸。 ,〇 i艮據申請專利範圍第1辱之化合物V‘其中X爲· 1_NR4Z及ζ丨 爲(:3_(:6環烷基-(Ci^R6)^,其中該環烷基可爲經取代或未丨 經取代。 ; 63. 根據申請專利範獨第62項之化合物,其爲 ~疏雙(N-環丙基爷酿胺),及 4,4 -[一硫雙(2,1-伸苯裂亞胺基亞甲基)雙-反環己燒羧 酸〇 〇 64. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X爲及z爲 Het-(CR5R6)m- ’及其中Het可爲經取代或未經取代。 根據申請專利範圍第64項之化合物,其具有下式 本紙浪跋適用中關家梯準(CNS )从祕敝抓公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)A8 B8 C8 D8 Rs—S 〇=cc=〇 (CRV) — Het (CR^^—Het 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 66·Γ稂據申請專利範圍枣65項之·化合物,其爲,., {2-[2-(嗎p林-4-援基)-苯二靖胺酿基]-苯基}-嗎p株、基甲 酮, ' {2-[2-(硫嗎淋-4-羰基)-苯二續胺酿基]苯基}-疏焉琳4 1 基-甲酮, 4,4·-[二硫雙(2,1-伸苯羰'基)]雙,雙(1,1-二甲乙基)醋^ 六氫吡畊羧酸, ·' {厶[2_(六氫吡畊-1-羰基)-苯二磺胺醯基]-苯基}六氣咐1味 -1-基甲嗣HC1鹽, {2-[>(吡咯啶-1-羰基)-苯二磺胺醯基]-苯基}-吡哈^ q 基-甲酮, {2-[2-(3-裹基-p比洛淀-1-羰基)-苯二項胺酿基]-苯基 經基-P比洛症-1-基)-甲酮, {2-[2-(3-羥甲基-吡咯啶-1-羰基)-苯二磺胺醯基]-苯基 (3-羥甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮, 1,Γ-[二硫雙(2,1-伸苯羰基)]雙-4-六氫吡啶羧酸, [S-(R*,R*)]-1H-吡咯啶-2-羧酸,1,Γ-[二硫雙(2,1-伸苯 羰基)]雙-,雙(1,1-二甲乙基)酯, [S-CR'R*)]-1, Γ-[二硫雙(2,1-伸苯羰基)]雙-1Η-吡咯啶-2-羧酸,及 -18- 本紙張尺度適用中國國家棵準(CNS ) A4規格(210X297公瘦) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本I)... -訂- 線 S1S565申請專利範圍 ABCD [S (R 疏雙㈤伸苯幾基],峨洛淀基) 雙-胺甲酸,雙(U-二曱乙基)酯。 ' 67.^種用於轉逆轉錄病毒感染之醫藥組合物,丨包括根據 π專利|&固第1項之化合物與稀釋劑、載劑或賦形劑混 合。 6Μ艮據t請專利範圍第67項之组合物,其所使用之化合物式 中η爲1及γ爲氫。 69. 根據申請專利範圍第67項之组合物,其所使用之化合物式 中η爲2及Υ爲一單键。 70. 根據申請專利範圍第6 9項之組合物,其所使用之化合物 0 1 式中X爲-c-nr4z。 71. 根據申請專利範圍第70項之組合物,其所使用之化合物式 :Z爲經(:吵碌代之燒基或(cr5r6^:苯^,其中謗 苯基經s(〇)mNR3R4取代。 In- —-H -II . I -- (請克閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • - -I--'»1 、1T 線Λ 經濟部中央椟準局員工消費合作社印製 張 -紙 本 準 I標 家 國 j國 I中 用 適 A 一嫠 公 7 9 2 X
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