KR101242962B1

KR101242962B1 - Ｈｉｖ 억제제로서의 포스포인돌

Info

Publication number: KR101242962B1
Application number: KR1020077008493A
Authority: KR
Inventors: 리차드 스토러; 시릴 두송; 프랑소와-르네 알렉산드레; 아를렌 롤랑
Original assignee: 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2004-09-17
Filing date: 2005-09-16
Publication date: 2013-03-13
Also published as: WO2006054182A3; EP1799696A2; PT1799696E; HK1100142A1; WO2006054182A2; US20060074054A1; MX2007003040A; NO20071871L; ATE479693T1; US7534809B2; US20090163444A1; SI1799696T1; CA2583409C; ATE414092T1; KR20070063545A; CA2583409A1; PL1799696T3; EP1961757B1; EP2256124A1; CY1109440T1

Abstract

본 발명은 레트로바이러스 감염, 특히 HIV 감염의 치료를 위한 3-포스포인돌 화합물을 개시한다. 또한, 본 발명은 3-포스포인돌 유도체를 단독으로, 또는 1종 이상의 여타 항-레트로바이러스제와 함께 포함하는 조성물, 그의 제조 방법, 및 상기 화합물을 포함하는 의약의 제조 방법을 포함한다.

3-포스포인돌, 레트로바이러스 감염, HIV 감염

Description

ＨＩＶ 억제제로서의 포스포인돌 {PHOSPHOINDOLES AS HIV INHIBITORS}

<관련 출원에 대한 상호 참조>

본 출원은, 발명의 명칭이 "HIV 억제제로서의 포스포-인돌"인 미국 가출원 60/611,061 (2005년 9월 16일자로 출원됨), 60/711,445 (2005년 8월 25일자로 출원됨) 및 60/711,565 (2005년 8월 26일자로 출원됨)를 우선권으로 주장한다.

본 발명은 신규한 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 역전사효소 억제 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 유사체 및 유도체를 제공한다. 또한, 본 발명은 HIV 감염 및 AIDS의 예방 및 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물을 포함한다.

인간 면역결핍 바이러스 (HIV)가 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)의 병인임이 1983년에 밝혀진 후로 HIV를 퇴치하기 하기 위한 수많은 화합물이 합성되었다. AIDS 연구를 위한 노력은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV-1) 역전사효소, 즉 레트로바이러스 RNA에서 프로바이러스 DNA로의 역전사를 담당하는 효소의 억제제의 개발에 그 초점이 맞춰져 왔으며 지금도 계속되고 있다 (문헌 [W.C. Greene, New England Journal of Medicine (1991), 324:308-17]; [Mitsuya et al., Science (1990), 249:1533-44]; [E.J. DeClercq, Retrovirus (1992), 8:119-34] 참조). 이러한 억제제로는, 중합효소 부위 근처에 있는 HIV 역전사효소의 특정 알로스테릭 (allosteric) 부위에 결합하고, 그 역전사효소의 형태 또는 이동성을 변화시킴으로써 역전사를 방해하여, 그 결과 그 효소의 비-경쟁적 억제를 달성하는 비-뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (NNRTI)가 포함된다 (문헌 [Kohlstaedt et al., Science (1992), 256:1783-90]).

여러 종류의 화합물이 HIV의 NNRTI인 것으로 밝혀졌다. 이들의 예로는

1) 1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)티민 (HEPT) (문헌 [Tanaka et al., J. Med. Chem. (1991), 34:349-57]; [Pontikis et al., J. Med. Chem. (1997), 40:1845-54]; [Danel et al., J. Med. Chem. (1996), 39:2427-31]; [Baba et al., Antiviral Res. (1992), 17:245-64]);

2) 비스(헤테로아릴)피페라진 (BHAP) (문헌 [Romero et al., J. Med. Chem. (1993), 36:1505-8]);

3) 디히드로알콕시벤질옥소피리미딘 (DABO) (문헌 [Danel et al., Acta Chemica Scandinavica (1997), 51:426-30]; [Mai et al., J. Med. Chem. (1997), 40:1447-54]);

4) 2',5'-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3'-스피로-5"-(4"-아미노-1",2"-옥사티올-2",2"-디옥시드)피리미딘 (TSAO) (문헌 [Balzarini et al., PNAS USA (1992), 89:4392-96]);

5) 페닐에틸티아졸릴티오우레아 (PETT) 유도체 (문헌 [Bell et al., J. Med. Chem. (1995), 38:4929-36]; [Cantrell et al., J. Med. Chem. (1996), 39:4261-74]);

6) 테트라히드로-이미다조[4,5,1-jk][l,4]-벤조디아제핀-2(1H)-온 및 -티온 (TIBO) 유도체 (문헌 [Pauwels et al., Nature (1990), 343:470-4]);

7) 인-치환 이미다졸 유도체 (길리드 사이언시스, 인코포레이티드 (Gilead Sciences, Inc.)의 PCT 공보 WO 03/091264 A2);

8) 알파-아닐리노페닐아세트아미드 (알파-APA) 유도체 (문헌 [Pauwels et al., PNAS USA (1993), 90:1711-15); 및

9) 인돌 유도체 (머크 앤드 컴퍼니 (Merck ＆ Co.)의 미국 특허 5,527,819 및 이에 대응하는 PCT 공보 WO 94/19321)

가 포함된다.

머크 앤드 컴퍼니에 양도된 US 5,527,819에 기재된 인돌 유도체들은 HIV 역전사효소의 억제제인 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물 중 일부는 HIV 역전사효소에 대한 IC_5O값이 3 내지 35 nM의 농도로 나타났다. 또한, 케톤과 요오도아닐린의 팔라듐 촉매 고리화에 의해, 임의로 치환된 인돌을 합성하는 방법이 머크 앤드 컴퍼니에 의해 개발되었다 (문헌 [Chen et al., J. Org. Chem. (1997), 62(9):2676-77]).

일반적으로, 상기 '819 특허에 개시된 화합물은 하기 화학식 III으로 표시된다.

식 중, 변수 X, Y, Z, R 및 R⁶은 광범위하게 정의된다.

머크 앤드 컴퍼니의 US 5,124,327에는 임의로 치환된 술포닐페닐 인돌 화합물류가 개시되어 있다. 이 특허에는, 상기 화합물이 역전사효소 억제제로서 활성을 가지며, HIV 감염 및 AIDS의 치료에 유용할 수 있는 것으로 보고되어 있다.

아이데닉스 파마슈티칼스, 리미티드 (Idenix Pharmaceuticals, Ltd.)의 US 6,710,068에는 두 고리 중 어느 하나 또는 둘 다에서 수소가 아닌 2개 이상의 잔기로 치환된 페닐인돌류가 개시되어 있다. 또한, PCT 공보 WO 02/083126을 참조한다.

아이데닉스 파마슈티칼스의 PCT 공보 WO 2004/014364에는 증진된 항-HIV 활성을 나타내는 또다른 페닐인돌류가 개시되어 있다. 또한, 이들 화합물은 두 고리 중 어느 하나 또는 둘 다에서 수소가 아닌 2개 이상의 잔기로 치환된다. 또한, 상기 화합물은, 인돌 상의 2-위치 (상기 화학식 III에서 "Z"로 나타낸 위치)에 카르복스아미드 관능기를 갖는 각종 치환체를 포함한다. 통상적으로, 치환체들은 페닐 고리 상의 3"-위치와 5"-위치에 존재하고, 인돌 잔기의 벤조 고리 상의 4'-위치와 5'-위치, 5'-위치와 6'-위치, 또는 5'-위치와 7'-위치에 존재한다.

브리스톨-마이어스 스큅 (Bristol-Myers Squibb)은 여러 미국 특허, 미국 특 허 공보 및 PCT 공보에서 HIV 및/또는 AIDS의 치료를 위한, 임의로 치환된 각종 인돌, 아자인돌, 피페라진 및 피롤리딘을 개시한 바 있다. 미국 특허 공보 2004/0006090; 2004/0063746; 2003/0096825; 2003/0236277; 및 WO 03/068221을 참조한다.

스미스클라인 비참 에스.피.에이 (SmithKline Beecham S.P.A)의 WO 01/02388에는, HIV, AIDS, 골다공증, 암 및 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease)의 치료에 유용하다고 주장되는, 카르바밀 치환체를 갖는 임의로 치환된 페닐인돌이 개시되어 있다.

워너-램버트 컴퍼니 (Warner-Lambert Company)의 US 5,424,329; US 5,565,446; US 5,703,069; 및 WO 96/29077에는 HIV의 치료를 위한 각종 인돌-티아제피논, 옥사제피논, 디아제피논, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 인돌-2-카르복스아미드가 개시되어 있다.

시노기 앤드 컴퍼니 (Shinogi ＆ Co.)의 미국 특허 공보 2002/0019434 및 미국 특허 6,716,605 및 6,506,787에는, 항-HIV 약물로서 유용한 바이러스 인테그라제 억제제인 임의로 치환된 인돌 유도체가 보고되어 있다.

클라인슈로트 (Kleinschroth) 등의 US 5,945,440에는 암, 바이러스성 질환 (HIV 포함), 심장 및 혈관 질환, 기관지폐 질환, 염증성 장애, 중추 신경계의 퇴행성 질환 및 여타 질환을 비롯한 다양한 질환의 치료를 위한 인돌로카르바졸 아미드류가 개시되어 있다.

구나세케라 (Gunasekera) 등의 US 4,866,084에는 HSV (단순 포진 바이러스 (herpes simplex virus))를 비롯한 항바이러스 및 항종양 활성을 갖는 특정 비스인돌 알칼로이드 화합물이 교시되어 있다. 딕스트라 (Dykstra) 등의 US 5,935,982에는 레트로바이러스 감염, 특히 HIV 감염에 대해 유용한 각종 비스인돌류가 보고되어 있다.

마쯔나가 (Matsunaga) 등의 US 5,852,011에는 헤테로아릴 관능기 및 아미드 관능기로 치환된 인돌 유도체류가 개시되어 있다. 이들 화합물은 항종양, 항바이러스 및 항미생물 특성을 갖는 것으로 알려져 있다.

딕스트라 등의 US 5,935,982에는 비스-인돌류가 개시되어 있으며, 레트로바이러스 감염, 특히 HIV에 의한 감염을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도가 구체적으로 제안되어 있다.

도마갈라 (Domagala) 등의 US 5,929,114에는 항박테리아 및 항바이러스 활성을 갖는 것으로 보고된 아릴티오 및 비티오비스아릴아미드 화합물류 (인돌 유도체 포함)가 개시되어 있다.

피비어 (Pevear) 등의 US 5,830,894에는 항-페스티바이러스 활성, 가장 주목할 만하게는 BVDV 활성을 갖는 것으로 보고된 트리아지노인돌 유도체류가 개시되어 있다.

인돌은 HIV이 아닌 질환의 치료에 사용되어 왔다. 파리나 (Farina) 등의 US 5,981,525에는, 파골세포 (osteoclast) H⁺-ATPase를 억제함으로써 골 재흡수를 감소시키는 인돌의 능력을 기초로 한 골다공증의 치료에 사용하기 위한 복잡한 배열의 인돌이 개시되어 있다. 또한, 파리나 등의 US 6,025,390에는 골다공증의 치료를 위한 또다른 인돌 유도체류 (헤테로방향족 펜타디엔산 유도체)가 교시되어 있다. 호피스 (Houpis) 등의 US 5,489,685에는 HIV의 치료에 유용하다고 주장되는 일련의 화합물 (푸로(2,3-b) 피리딘 카르복실산 에스테르)이 개시되어 있다.

HIV에 대해 활성인 항바이러스제는 장시간에 걸쳐, 약물의 효능을 감소시키는 바이러스 돌연변이를 유도하는 것으로 알려져 있다. 명백히, 이는 머크의 US 5,527,819의 인돌에 의해 나타난 문제였다 (문헌 [Williams et al., J. Med. Chem., 1993, 36(9), 1291-94]). 가장 통상적으로, 약물 내성은 (가장 통상적으로는 HIV에서) 바이러스 복제에 사용되는 효소 (역전사효소, 프로테아제 또는 DNA 인테그라제)를 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. HIV 감염에 대한 소정 약물의 효능은 그 화합물을, 주요 약물에 의해 유발되는 것과는 다른 돌변변이를 유도하는 제2 및 가능한 경우 제3의 항바이러스 화합물과 함께 병용 또는 교대 (alternation) 투여함으로써 지속, 강화 또는 회복될 수 있는 것으로 입증되었다. 또한, 이러한 병용 또는 교대 요법에 의해 약물의 약동학, 생체내 분포율 (biodistribution) 또는 여타 파라미터들이 달라질 수 있다. 일반적으로, 병용 요법은 바이러스에 대한 다수의 동시적인 압박을 유도하기 때문에 교대 요법보다 통상적이다. 그러나, 주어진 약물에 의해 HIV-1 게놈에서 어떤 돌연변이가 유도될 지, 돌연변이가 영구적 또는 일시적인지, 돌연변이 HIV-1 서열을 갖는 감염 세포가 다른 작용제와 함께 병용 또는 교대 투여하는 요법에 대해 어떤 반응을 할 지에 대해서는 예측할 수 없다. 최신 항-레트로바이러스제로 처리된 장기 세포 배양물에 서의 약물 내성에 관한 역학 데이타가 부족하다는 사실은 상기 인자들의 악화 요인이다.

따라서, HIV를 치료하기 위한 새로운 화합물 및 방법을 제공할 필요가 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 HIV에 감염된 환자를 치료하기 위한 새로운 화합물, 조성물, 방법 및 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 HIV에 감염된 환자를 치료하기 위한, 약물-내성 형태의 바이러스에 대해 활성을 나타내는 새로운 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.

<발명의 요약>

3-포스포인돌 화합물은 HIV, 특히 여타 항-HIV 약물에 대한 교차 내성이 발달된 HIV 균주에 대한 항바이러스 활성을 나타낸다. 3-포스포인돌 화합물을 비롯한, HIV 감염의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시되어 있다. 3-포스포인돌은 다양한 잔기의 형태, 예를 들어 포스페이트, 포스포네이트, 포스포르티오에이트 (예를 들어, 티오포스페이트, 티오포스포네이트) 및 포스포르아미데이트 (예를 들어, 이미니오포스페이트, 이미노포스포네이트)의 형태일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

한 실시양태에서, 항-HIV 활성을 가질 수 있는 화합물은 하기 화학식 A의 화합물이다. 이들 화합물은 인돌 상의 3-위치에서 인-결합 치환체, 2-위치에서 특정 치환체를 포함하고, 벤조 고리 상의 R^5' 위치에서 일치환, 또는 R^4' 위치와 R^5' 위치, R^5' 위치와 R^6' 위치, 또는 R^5' 위치와 R^7' 위치에서 이치환을 포함한다.

한 특정 실시양태에서, 치환체 "X"란, 하나 이상의 할로겐 또는 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리를 나타낸다. 인돌 잔기 상의 2-위치에서의 특정 치환체로는, 예를 들어 수소, 히드록시, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 특히 상기 화학식 A에서 "Z"로 표시된 카르복스아미드 또는 카르복스아미드 잔기를 갖는 치환체가 포함된다. 인돌 잔기의 벤조 고리를 위한 치환체로는 염소, 불소, 브롬, 요오드, CF₃, CN, NO₂ 및 메톡시가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

활성 화합물은, 투여시 모 (parent) 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공하거나, 그 자체로 원하는 활성을 나타내는 염 또는 전구약물일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하전된 헤테로원자를 포함하고, 특정 실시양태에서 상기 화합물은 N-옥시드기를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물의 생물학적 활성에 영향을 미치는 변경도 본원에 포함되고, 모 화합물보다 증가된 활성을 생성하는 임의의 개질도 본원에 포함된다.

도 1은 본 발명의 3개의 구조식 (화학식 A, 화학식 B 및 화학식 C로 주어짐) 을 나타낸다.

도 2는 화학식 A 및 B의 포스포릴화 화합물 I 내지 X를 나타낸다.

도 3은 화학식 C의 9원 및 10원 비시클릭 (bicyclic) 포스포릴화 화합물 XI 내지 XX를 나타낸다.

포유동물에서 레트로바이러스 감염, 특히 인간에서 HIV를 치료하기 위한 조성물, 사용 방법 및 제약 조성물이 제공된다. 본 발명은 하기 특징부를 포함한다.

- 본원에 기재된 바와 같은 3-포스포인돌, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물 (임의로, 다른 화학물질이 실질적으로 함유되어 있지 않음);

- 본원에 기재된 바와 같은 화학식 A 내지 C의 3-포스포인돌, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물 (임의로, 다른 화학물질이 실질적으로 함유되어 있지 않음);

- 숙주에서 HIV에 대해 유효한, 본원에 기재된 바와 같은 3-포스포인돌, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;

- 숙주에서 약물-내성 HIV 균주 (특정 실시양태에서, 상기 약물-내성 HIV 균주는 리신 103 → 아스파라긴 및/또는 티로신 181 → 시스테인과 같은 역전사효소 돌연변이로 인한 것임)에 대해 유효한, 본원에 기재된 바와 같은 3-포스포인돌, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;

- 숙주, 특히 HIV에 감염된 것으로 진단되었거나 감염될 위험이 있는 개체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하거나, HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서의, 본원에 기재된 바와 같은 3-포스포인돌, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;

- 숙주에서, 1종 이상의 역전사효소 억제제에 대한 내성을 갖는 HIV의 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하거나, 그 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서의, 본원에 기재된 바와 같은 3-포스포인돌, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;

- 숙주, 특히 HIV에 감염된 것으로 진단되었거나 감염될 위험이 있는 개체에서 HIV 감염을 구제 (salvage) 요법의 형태로서 치료 또는 예방하는 데 사용하거나, HIV 감염을 구제 요법의 형태로서 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서의, 본원에 기재된 바와 같은 3-포스포인돌, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;

- 숙주, 특히 HIV에 감염된 것으로 진단되었거나 감염될 위험이 있는 개체에서, 리신 103 → 아스파라긴 및/또는 티로신 181 → 시스테인과 같은 역전사효소 돌연변이로 인해 1종 이상의 역전사효소 억제제에 대한 내성을 갖는 HIV의 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하거나, 그 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서의, 본원에 기재된 바와 같은 3-포스포인돌, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;

- 3-포스포인돌 (임의로, 다른 화학물질로부터 실질적으로 단리됨)의 제조 방법;

- 항-HIV 치료 유효량의 3-포스포인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물;

- 항-HIV 치료 유효량의 3-포스포인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을, 1종 이상의 여타 항-HIV제 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물;

- 항-HIV 치료 유효량의 3-포스포인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을, 임의로 1종 이상의 여타 항-HIV제 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 숙주에서 1종 이상의 역전사효소 억제제에 대한 내성을 갖는 HIV의 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물;

- 항-HIV 치료 유효량의 3-포스포인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을, 임의로 1종 이상의 여타 항-HIV제 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 숙주에서 HIV 감염을 구제 요법의 형태로서 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물;

- 항-HIV 치료 유효량의 3-포스포인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을, 임의로 1종 이상의 여타 항-HIV제 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 숙주에서 리신 103 → 아스파라긴 및/또는 티로신 181 → 시스테인과 같은 역전사효소 돌연변이로 인해 1종 이상의 역전사효소 억제제에 대한 내성을 갖는 HIV의 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물;

- 숙주에게 항-HIV 치료 유효량의 3-포스포인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를, 임의로 1종 이상의 여타 항-HIV제와 함께 병용 또는 교대 투여하는 것을 포함하는, 상기 숙주에서 1종 이상의 역전사효소 억제제에 대한 내성이 있을 수 있는 HIV의 감염을 치료 또는 예방하는 방법;

- 숙주에게 항-HIV 치료 유효량의 3-포스포인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를, 임의로 1종 이상의 여타 항-HIV제와 함께 병용 또는 교대 투여하는 것을 포함하는, 상기 숙주에서 HIV 감염을 구제 요법의 형태로서 치료 또는 예방하는 방법;

- 숙주에게 항-HIV 치료 유효량의 3-포스포인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를, 임의로 1종 이상의 여타 항-HIV제와 함께 병용 또는 교대 투여하는 것을 포함하는, 상기 숙주에서 리신 103 → 아스파라긴 및/또는 티로신 181 → 시스테인과 같은 역전사효소 돌연변이로 인해 1종 이상의 역전사효소 억제제에 대한 내성을 갖는 HIV의 감염을 치료 또는 예방하는 방법;

- 임의로 1종 이상의 여타 항-HIV제와 함께 병용 또는 교대 투여되고, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 사용되는, 숙주에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 3-포스포인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 용도;

- 숙주에서, 리신 103 → 아스파라긴 및/또는 티로신 181 → 시스테인과 같은 역전사효소 돌연변이로 인해 1종 이상의 역전사효소 억제제에 대한 내성을 갖는 HIV의 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하거나, 그 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서의, 임의로 1종 이상의 여타 항-HIV제와 함께 병용 또는 교대 투여되고, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 사용되는 3-포스포인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 용도 (이 용도는 구제 요법의 형태일 수 있음); 및

- 상기 모든 경우에 있어서, 숙주가 인간인 경우.

I. 본 발명의 활성 화합물

본 발명의 일반 실시양태에서, 3-포스포인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, N-옥시드, 4급 아민, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다. 상기 3-포스포인돌은 포스페이트, 포스포네이트, 티오포스페이트, 티오포스포네이트, 이미니오포스페이트 또는 이미노포스포네이트의 형태일 수 있다.

본 발명의 제1 실시양태에서, 하기 화학식 A로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, N-옥시드, 4급 아민, 입체이성질체 또는 호변이성질체가 제공된다.

<화학식 A>

식 중,

X 및 Y는 각각 독립적으로

a) H;

b) 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), 통상적으로 F;

c) R³;

d) CF₃;

e) C_1-6 알킬;

f) C_2-6 알케닐;

g) C_2-6 알키닐;

h) 알킬헤테로사이클;

i) 3 내지 14원 카르보사이클, 아릴 또는 헤테로사이클 (이들 중 어느 것이든 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로 구조를 포함할 수 있음);

j) OH;

k) OR²;

l) O-알킬;

m) O-알케닐;

n) O-알키닐;

o) O-알킬아릴;

p) O-아릴;

q) O-헤테로사이클;

r) O-아랄킬;

s) O-카르보사이클;

t) SH;

u) SR²;

v) S-알킬;

w) S-알케닐;

x) S-알키닐;

y) S-알킬아릴;

z) S-아릴;

aa) S-헤테로사이클;

bb) S-아랄킬;

cc) S-카르보사이클;

dd) NH₂;

ee) NHR²;

ff) NR²R²;

gg) NH-알킬;

hh) N-디알킬;

ii) NH-아릴;

jj) N-알카릴;

kk) N-아랄킬;

ll) NH-헤테로사이클;

mm) N-알킬-헤테로사이클;

nn) N-알케닐-헤테로사이클; 또는

oo) N-알키닐-헤테로사이클

이거나, 또는

X 및 Y는 함께, 임의로 치환된 비시클릭 또는 트리시클릭 포스포릴화 헤테로사이클 (각 고리는 3 내지 7원으로 구성됨)을 형성할 수 있고,

Z는

a) H;

b) CN;

c) NO₂;

d) C_1-6 알킬;

e) C_2-6 알케닐;

f) C_2-6 알키닐;

g) 알카릴;

h) 아랄킬;

i) 헤테로사이클;

j) 알킬-헤테로사이클;

k) 아릴;

l) 알콕시;

m) OR²;

n) SR²;

o) S(O)_nR²;

p) S(O)_n-NR²R³;

q) N(R²)(R³);

r) 카르복스아미도;

s) 아미도;

t) 아실;

u) C(=W)-R³;

v) C(=W)NH-C(R³)(R³)-C(=W)-N(R²)(R²);

w) C(=W)NH-P(=W)(R³)-A-R³;

x) C(=W)NH-A-S(O)_n-NR²;

y) C(=W)NH-CR³R³-S(O)_n-NR²R²;

z) C(=W)-NH-A-C(=W)-N(R²)(R²);

aa) C(=W)-N(R²)(R²);

bb) C(=W)-NH-A-R³;

cc) C(=W)-NH-NH-R³;

dd) C(=W)-NH-C(R³)(R³)-C(=W)NH-C(R³)(R³)C(=W)-N(R²)(R²);

ee) C(=W)-NH-R²;

ff) C(=W)-NH-A-C(=W)-NH-A-C(=W)-NH₂;

gg) C(R²)(R³)(R³);

hh) C(R²)(R³)-NH-R²;

ii) A-S(O)_n-R³;

jj) C(=W)-A-C(=W)-A-C(=W)R³;

kk) A-R³;

ll) C(=W)-(O)R²;

mm) C(=W)-A-C(=W)-NH₂;

nn) 아미노산 잔기;

oo) C(=W)-N(R²)-A-(아미노산 잔기);

pp) C(=W)-N(R²)-A-(아미노산 잔기)-C(=W)-R³;

qq) C(=W)-아미노산 잔기;

rr) C(=W)-N(R²)-A-(아미노산 잔기)-A-C(=W)-R³;

ss) C(=W)-OR²;

tt) C(=W)-S(R²);

uu) C(=W)-NH-NH-R²;

vv) C(=W)-NH-N(R²)-A-C(=W)R³;

ww) C(=W)-N(R²)-C(=W)-R³;

xx) C(=W)-A-NH-C(=W)R³;

yy) C(=W)-A-NH-C(=W)OR²;

zz) C(=W)-A-R³;

aaa) C(=W)-NH-NH-CH₂-C(=W)R³;

bbb) P(=W)(R³)(R³);

ccc) A-P(=W)(R³)(R³);

ddd) C(=W)-NH-C_1-10알킬-헤테로아릴;

eee) C(=W)-NH-C_1-4알킬-헤테로아릴;

fff) C(=W)-NH-CH₂-헤테로아릴; 또는

ggg)

이고, ddd), eee) 또는 fff)의 경우, 헤테로아릴은 하전된 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있으며, 특히 N-옥시드를 포함할 수 있고,

X, Y 및 Z는 각각 독립적으로, 하나 이상의 C_1-6 알킬; 알콕시; OH; 옥소; 할로 (F, Cl, Br 또는 I); NR²R²; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클; O-C(=W)-알킬; C(=W)-OR²; CN; NO₂; NH-C(=W)-알킬; NH-S(O)_n-알킬; NH-S(O)_n-NR²R²; 또는 C_3-6 시클로알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,

W는 각각 독립적으로

a) O;

b) S;

c) NH;

d) N-N(R²)(R²);

e) N(R²);

f) N-OH;

g) N-O-알킬; 또는

h) N-O-R²

이고,

R¹은

a) H;

b) -R²;

c) C(=W)-R³;

d) C(=W)-O(R²);

e) C(=W)-S(R²);

f) C(=W)-NH-R²;

g) C(=W)-N(R²)(R²);

h) C(=W)-NH-A-(아미노산 잔기);

i) A-(아미노산 잔기)-R³;

j) S(O)_n-R³; 또는

k) S(O)₂-N(R²)(R²)

이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의 C_1-6 알킬; OH; 알콕시; 아릴; 할로; CN; NO₂; 또는 N(R²)(R²)로 임의로 치환될 수 있고,

R²는 각각 독립적으로

a) H;

b) CF₃;

c) CN;

d) 임의로 치환된 분지형 또는 비분지형의 알킬, 예를 들어 C_1-6 알킬;

e) 임의로 치환된 분지형 또는 비분지형의 알케닐, 예를 들어 C_2-6 알케닐;

f) 임의로 치환된 분지형 또는 비분지형의 알키닐, 예를 들어 C_2-6 알키닐;

g) 3 내지 14원 카르보사이클;

h) 임의로 치환된 아릴;

i) 임의로 치환된 아랄킬;

j) 임의로 치환된 알킬아릴;

k) 임의로 치환된 헤테로사이클;

l) 임의로 치환된 알킬헤테로사이클;

m) 임의로 치환된 헤테로사이클-알킬;

n) A-헤테로사이클;

o) 아실;

p) 알콕시;

q) CH₂-S(O)_nR³;

r) C(알킬)₂-S(O)_n알킬;

s) CH(알킬)-S(O)_n알킬;

t) CH₂NH₂;

u) CH₂NH(알킬);

v) CH₂N(알킬)₂;

w) CH(알킬)-NH₂;

x) CH(알킬)-NH(알킬);

y) CH(알킬)-N(알킬)₂;

z) C(알킬)₂-NH₂;

aa) C(알킬)₂-NH(알킬);

bb) C(알킬)₂-N(알킬)₂;

cc) CH₂-C(=W)H;

dd) CH₂-C(=W)알킬;

ee) A-알킬;

ff) C(알킬)₂-C(=W)알킬;

gg) CH₂-C(=W)H;

hh) CH₂-C(=W)알케닐;

ii) CH(알케닐)-C(=W)H;

jj) A-S(O)알킬;

kk) CH(NH)-S(O)_n알킬;

ll) A-N(NH)알킬;

mm) C(R³)(R³)-S(O)_nNH₂;

nn) C(R³)(R³)-S(O)_nCF₃; 또는

oo) C(R³)(R³)-NH₂

이고,

R³은 각각 독립적으로

a) H;

b) OH;

c) 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I);

d) CF₃;

e) CN;

f) 임의로 치환된 분지형 또는 비분지형의 알킬, 예를 들어 C_1-6 알킬;

g) 임의로 치환된 분지형 또는 비분지형의 알케닐, 예를 들어 C_2-6 알케닐;

h) 임의로 치환된 분지형 또는 비분지형의 알키닐, 예를 들어 C_2-6 알키닐;

i) 3 내지 14원 카르보사이클;

j) 임의로 치환된 아릴;

k) 임의로 치환된 아랄킬;

l) 임의로 치환된 알킬아릴;

m) 임의로 치환된 헤테로사이클;

n) 임의로 치환된 알킬헤테로사이클;

o) 임의로 치환된 헤테로사이클-알킬;

p) A-헤테로사이클;

q) 아실;

r) 카르복스아미도;

s) 카르바모일;

t) 알콕시;

u) OH

v) OR²;

w) O-알킬;

x) O-알케닐;

y) O-알키닐;

z) O-알카릴;

aa) O-아랄킬;

bb) O-카르보사이클;

cc) O-헤테로사이클;

dd) O-아릴;

ee) SH

ff) SR²;

gg) S-알킬;

hh) S-알케닐;

ii) S-알키닐;

jj) S-알카릴;

kk) S-아랄킬;

ll) S-카르보사이클;

mm) S-헤테로사이클;

nn) S-아릴;

oo) S(O)_n-R²;

pp) 아미노;

qq) NH₂;

rr) NHR²;

ss) N(R²)(R²);

tt) NH-S(O)_n-R²;

uu) NHC(=W)-아릴;

vv) NHC(=W)-알킬;

ww) NH-C(=W)-헤테로사이클;

xx) CH₂-S(O)_nR²;

yy) C(=W)R²;

zz) C(=W)-N(R²)-R²;

aaa) C(알킬)₂-S(O)_nR²;

bbb) CH(알킬)-S(O)_nR²;

ccc) C(알킬)₂-NH₂;

ddd) CH(알킬)-N(알킬)R²;

eee) C(R²)(R²)-NR²R²;

fff) CH₂N(알킬)R²;

ggg) CH(알킬)-NHR²;

hhh) C(알킬)₂-NHR²;

iii) C(알킬)₂-N(알킬)R²;

jjj) CH₂-C(=W)H;

kkk) CH₂-C(=W)알킬;

lll) CR²R²-C(=W)R²;

mmm) A-R²;

nnn) C(R²)₂-C(=W)R²;

ooo) CH₂-C(=W)H;

ppp) CH₂-C(=W)알케닐;

qqq) CH(알케닐)-C(=W)H;

rrr) A-S(O)R²;

sss) CH(NH)-S(O)_nR²;

ttt) A-N(NH)R²;

uuu) C(R²)(R²)-S(O)_nNH₂;

vvv) C(R²)(R²)-S(O)_nCF₃; 또는

www) C(R²)(R²)-NH₂

이고, 상기 임의의 치환은 하나 이상의

a) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클;

b) C(=W)O-아릴;

c) C(=W)O-알킬;

d) C(=W)NH₂;

e) C(=W)NH-알킬;

f) C(=W)NH-아릴;

g) C(=W)N-디-알킬;

h) C(=W)N(알킬)-아릴;

i) α-아미노산;

j) α-아미노 에스테르;

k) α-아미노-카르복스아미드;

l) β-아미노산;

m) β-아미노 에스테르; 또는

n) β-아미노-카르복스아미드

를 포함하고, 그 임의의 치환이 치환된 헤테로사이클을 포함하는 경우에 헤테로사이클의 치환체는

a) C(=W)O-아릴;

b) C(=W)O-알킬;

C) C(=W)NH₂;

d) C(=W)NH-아릴;

e) C(=W)NH-알킬;

f) C(=W)N-디-알킬;

g) C(=W)N(알킬)-아릴;

h) α-아미노산;

i) α-아미노 에스테르;

j) α-아미노-카르복스아미드;

k) β-아미노산;

l) β-아미노 에스테르;

m) β-아미노-카르복스아미드;

n) 할로; 및

o) 시아노; 및 이들의 임의의 조합

으로 구성된 군으로부터 선택되고,

n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,

A는 각각 독립적으로

a) 분지형 또는 비분지형이고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 관능기가 쇄 중에 존재하거나 쇄에 부착된 C_1-6 알킬렌;

b) 분지형 또는 비분지형이고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 관능기가 쇄 중에 존재하거나 쇄에 부착된 C_2-12 알케닐렌;

c) 분지형 또는 비분지형이고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 관능기가 쇄 중에 존재하거나 쇄에 부착된 C_2-12 알키닐렌;

d) 임의로 치환된 아릴렌;

e) 분지형 또는 비분지형이고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 관능기가 쇄 중에 존재하거나 쇄에 부착된 O-알킬렌;

f) 분지형 또는 비분지형이고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 관능기가 쇄 중에 존재하거나 쇄에 부착된 아랄킬렌;

g) 임의로 치환된 시클로알킬; 및

h) 임의로 치환된 헤테로사이클

로 구성된 군으로부터 선택되는 이치환 스페이서이고, 여기서 "A"는 임의의 원하는 결합, 예를 들어 에테르, 티오에테르, 아미노, 카르복스아미도, 에스테르 또는 탄소-탄소 결합, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 연결될 수 있고,

R^4', R^5', R^6' 및 R^7'는 각각 독립적으로

a) H;

b) 할로겐 (F, Cl, Br, I);

c) NO₂;

d) CN;

e) CF₃;

f) OH;

g) OR²;

h) SH;

i) SR²;

j) NR²R²;

k) NHS(O)_nR²;

l) NHCO-C_1-3 알킬;

m) S(O)_nR²;

n) 아릴;

o) 헤테로사이클;

p) C_1-6 알킬;

q) C_2-6 알케닐;

r) C_2-6 알키닐;

s) C(=W)-S(O)_nR²;

t) C(=W)-S(O)_n-NR²R²;

u) C(=W)-아릴;

v) C(=W)-알킬;

w) C(=W)-헤테로사이클; 또는

x) C(=W)-NR²R²

이고, 이들 각각은 하나 이상의

a) OR²;

b) S(O)_nR²;

c) C(=W)-S(O)_nR²;

d) C(=W)-S(O)_n-NR²R²;

e) C(=W)-아릴;

f) C(=W)-알킬;

g) C(=W)-헤테로사이클;

h) C(=W)NR²R²;

i) NO₂;

j) CN;

k) CF₃;

l) 할로겐 (F, Cl, Br, I);

m) NHS(O)_nR²;

n) NHCO-C_1-3 알킬;

o) 아릴;

p) 헤테로사이클;

q) C_1-6 알킬;

r) C_2-6 알케닐;

s) C_2-6 알키닐; 또는

t) NR²R²

로 임의로 치환될 수 있다.

화학식 A의 한 실시양태에서, X는 임의로 치환된 페닐이고, Y는 그의 정의들 중 어느 하나이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'는 모두 수소이고, R^5'는 할로겐이고, Z는 카르복스아미드 잔기이다.

또다른 실시양태에서, R¹은 아실, 알킬, 아릴, 알카릴 또는 아랄킬이다.

또다른 실시양태에서, R^4'는 플루오로, 니트로 또는 시아노이고, W는 산소이고, Y는 O-알킬이다.

화학식 A의 제2 실시양태에서, X는 임의로 치환된 페닐이고, Y는 그의 정의들 중 어느 하나이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'는 모두 수소이고, R^5'는 염소이고, Z는 카르복스아미드 또는 카르복스아미도-헤테로시클릴 잔기이다.

화학식 A의 또다른 실시양태에서, X는 톨릴, 티아졸릴 또는 피리딜이고, Y는 H, OH 또는 O-알킬이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'는 모두 수소이고, R^5'는 할로겐이고, Z는 카르복스아미도, 아실, 알킬-술포닐 기 또는 카르복실산 유도체이다.

상기 실시양태의 한 변형에서, X, Y, R¹, R^4', R^6', R^7' 및 R^5'는 모두 상기 정의된 바와 같고, Z는 카르복스아미도-알킬렌-헤테로사이클 (통상적으로, 카르복스아미도-알킬렌-피리딜); 피리딜이 OH, OMe 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 티오아미도-피리딜; 이미노-니트릴; 또는 알킬술포닐-아릴 기이다.

또다른 실시양태에서, Z는 헤테로사이클이 1개 이상의 N-옥시드기를 포함하는 카르복스아미도-알킬렌-헤테로사이클이다.

제2 실시양태에서, 본 발명은 HIV의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 B로 표시되는 페닐인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, N-옥시드, 4급 아민, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공한다.

W, Y, Z, R¹, R², R³, A, n, R^4', R^5', R^6' 및 R^7'는 각각, 화학식 A에 대해 상기 정의된 바와 같고,

R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"는 각각 독립적으로

a) H;

b) 할로겐;

c) NO₂;

d) CN;

e) OR²;

f) SR²;

g) NH₂;

h) NR²R³;

i) N(R²)-C(=W)-C_1-4 알킬;

j) N(R²)-SO₂-C_1-4 알킬;

k) C_1-6 알킬;

l) C_2-6 알케닐;

m) C_2-6 알키닐;

n) 아릴;

o) CF₃;

p) CR²R²-S(O)_n-R³;

q) CR²R²NR²R³;

r) C-OH;

s) CR²R²-C(=W)R²;

t) 아실;

u) C(=W)R²;

v) C(=W)OR²;

w) C(=W)SR²;

x) C(=W)-NR²R³;

y) C(=W)NH(CH₂)_p-(아미노산 잔기);

z) 아미노 잔기; 또는

aa) A-(아미노산 잔기)

이고, 이들 중 어느 것이든 임의로 치환될 수 있거나, 또는

R^2" 또는 R^6"는 Y에 결합하여 임의로 치환된 비시클릭 또는 트리시클릭 포스포릴화 헤테로사이클 (각 고리는 3 내지 14원으로 구성됨)을 형성할 수 있다.

화학식 B의 실시양태의 비제한적 예는 다음과 같다:

a) Y가 알킬이고, W가 O, S(O)_n 또는 NH이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

b) Y가 아릴이고, W가 O, S(O)_n 또는 NH이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 아미노-알킬, 티오아미노-알킬 또는 아미노카르보닐-알킬이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

c) Y가 -OH 또는 -SR²이고, W가 O, S(O)_n 또는 N-NH₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^4" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, R^3" 및 R^5"가 메틸이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

d) Y가 -OH이고, W가 O, S(O)_n 또는 NH이고, R¹, R^6', R^7', R^2", R^4" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^4' 및 R^5'가 할로겐이고, R^3" 및 R^5"가 메틸이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

e) Y가 -OH이고, W가 O, S(O)_n 또는 N-NR²R²이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

f) Y가 알케닐이고, W가 O, S(O)_n 또는 NH이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드 또는 카르복스아미드-헤테로사이클인 경우;

g) Y가 알키닐 또는 -NR²R³이고, W가 O, S(O)_n 또는 N-O-알킬이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

h) Y가 알케닐렌이고, W가 O, S(O)_n 또는 NH이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

i) Y가 에틸이고, W가 O, S(O)_n 또는 N-OH이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 클로로이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

j) Y가 -O-메틸이고, W가 O, S(O)_n 또는 NH이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

k) Y가 -O-에틸이고, W가 O, S(O)_n 또는 N-NH₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드-헤테로사이클인 경우;

l) Y가 -O-에틸이고, W가 O, S(O)_n 또는 NH이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 클로로이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

m) Y가 -O-H이고, W가 O, S(O)_n 또는 NH이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 하나 이상의 -NO₂, -NH-C(=O)-알킬 또는 -NH-S(O)_n-알킬로 치환되거나 치환되지 않은 카르복스아미드 알킬기인 경우;

n) Y가 -O-H이고, W가 O, S(O)_n 또는 N-NH₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미도-알킬렌-헤테로시클릴기 (식 중, 상기 헤테로사이클은 이미다졸, 티아졸, 피리딜 또는 푸란이고, 하나 이상의 할로, 옥소, -OH, -NO₂, -MeOH, -NH-C(=O)-알킬 또는 -NH-S(O)_n-알킬로 더 치환되거나 치환되지 않음)인 경우;

o) Y가 -O-H이고, W가 O, S(O)_n 또는 NH이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드-시클로프로필 또는 카르복스아미드-시클로부틸인 경우;

p) Y가 -O-메틸이고, W가 O, S(O)_n 또는 NH이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드-에틸, 카르복스아미드-에탄올 또는 카르복스아미드-에틸-메톡시인 경우;

q) Y가 -OH 또는 -NR²R³이고, W가 O, S(O)_n 또는 N-O-알킬이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드 알킬-페닐기 (식 중, 페닐은 하나 이상의 할로, 옥소, -OH, -OCH₃, -NO₂, -MeOH 또는 -NH-C(=O)-알킬 기로 더 치환됨)인 경우;

r) Y가 -OH 또는 -SR²이고, W가 O, S(O)_n 또는 N-NR²R²이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 이소프로판올 카르복스아미드 잔기인 경우;

s) Y가 -OH이고, W가 O, S(O)_n 또는 N-OH이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 수소이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 티오아세트아미드기인 경우.

제3 실시양태에서, 본 발명은 HIV의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 C로 표시되는 임의로 치환된 9 내지 11원 비시클릭 3-포스포인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, N-옥시드, 4급 아민, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공한다.

식 중,

W, Z, R¹, R², R³, A, n, R^4', R^5', R^6' 및 R^7'는 각각, 화학식 A에 대해 상기 정의된 바와 같고,

R^3", R^4", R^5" 및 R^6"는 각각, 화학식 B에 대해 상기 정의된 바와 같고,

은 단일 또는 이중 결합이 존재함을 나타내며,

이 이중 결합의 존재를 나타내는 경우, Y 및 T는 각각 독립적으로

a) CR³;

b) N; 또는

c) S(=W)

이되, Y 및 T 중 적어도 하나는 CR³이고,

이 단일 결합의 존재를 나타내는 경우, Y 및 T는 각각 독립적으로

a) CHR³;

b) C(R³)(R³);

c) O;

d) S; 또는

e) NR²

이되, Y 및 T 중 적어도 하나는 C(R³)(R³)이고,

m은 1 또는 2이다 (단, T 또는 Y가 CR²인 경우, m은 항상 2임).

화학식 C의 실시양태의 비제한적 실시예는 다음과 같다:

a) W가 O이고, Y가 CR²이고, T가 (CH₂)₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

b) W가 S이고, Y가 O이고, T가 CH₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미도-헤테로사이클 (식 중, 상기 헤테로사이클은 임의로 치환된 푸란, 이미다졸, 티아졸 또는 피리딜임)인 경우;

c) W가 S이고, Y가 NR²이고, T가 CH₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

d) W가 O이고, Y가 SR²이고, T가 CH₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 알킬-카르복스아미드인 경우;

e) W가 S이고, Y가 SR²이고, T가 CH₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

f) W가 O이고, Y가 CR²이고, T가 C-C(=W)R³이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 메톡시메틸-카르복스아미드인 경우;

g) W가 S이고, Y가 O이고, T가 C-C(=W)R³이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드-시클로부틸인 경우;

h) W가 O이고, Y가 SR²이고, T가 C-C(=W)R³이고, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 클로로이고, Z가 알킬 카르복스아미드 (식 중, 알킬은 하나 이상의 할로, 옥소, -OH, -NO₂, -MeOH, -NH-C(=O)알킬 또는 -NH-S(O)_n-알킬로 임의로 치환됨)인 경우;

i) W가 S이고, Y가 NR²이고, T가 C-C(=W)R³이고, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 클로로이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

j) W가 S이고, Y가 N이고, T가 C-C(=W)R³이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 플루오로이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

k) W가 NH이고, Y가 CR²이고, T가 NR²이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 아미노-알킬이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

l) W가 NR²이고, Y가 O이고, T가 (CH₂)₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 클로로이고, Z가 카르복스아미드인 경우;

m) W가 N-OH이고, Y가 O이고, T가 CH₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 티오아미노-알킬이고, Z가 알킬 카르복스아미드인 경우;

n) W가 S이고, Y가 SR²이고, T가 CH₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드-헤테로시클릴기 (식 중, 헤테로사이클은 임의로 치환된 피리딘, 티아졸, 이미다졸 또는 푸란임)인 경우;

o) W가 N-O-알킬이고, Y가 NR²이고, T가 CH₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드-알킬기 (식 중, 알킬은 하나 이상의 -NO₂, -NH₂, -NH-C(=W)알킬 또는 -NH-S(O)_n-알킬로 임의로 치환됨)인 경우;

p) W가 NH이고, Y가 SR²이고, T가 (CH₂)₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드-알킬-페닐 (식 중, 페닐은 하나 이상의 할로, 옥소, OH, NO₂, MeOH, -NH-C(=O)알킬 또는 -NH-S(O)_n-알킬 기로 임의로 치환됨)인 경우;

q) W가 NR²이고, Y가 (CH₂)₂이고, T가 NR²이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드-시클로프로필기인 경우;

r) W가 N-OH이고, Y가 CH이고, T가 O이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드-시클로프로필기인 경우;

s) W가 N-O-알킬이고, Y가 O이고, T가 (CH₂)₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 클로로이고, Z가 카르복스아미드-메톡시에틸인 경우;

t) W가 O이고, Y가 N이고, T가 CH₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드-에탄올인 경우;

u) W가 N-NR²R²이고, Y가 NR²이고, T가 CH₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 할로겐이고, Z가 카르복스아미드인 경우; 및

v) W가 O이고, Y가 CR²이고, T가 CH₂이고, R¹, R^4', R^6', R^7', R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 H이고, R^5'가 아미노카르보닐-알킬이고, Z가 카르복스아미드인 경우.

화학식 A, B 또는 C의 일련의 실시양태에서, Z는 C(=W)-R³, C(=W)-NH-A-C(=W)-N(R²)(R²), C(=W)-NH-A-R³, C(=W)-NH-R² 또는 C(=W)-A-R³이다.

화학식 A, B 또는 C의 한 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 화합물은 하전된 헤테로원자를 포함한다. 특히, 하전된 질소, 예를 들어 N-옥시드를 통해 하전된 질소는 상기 화합물의 일부이다. 하전된 헤테로원자는 예를 들어, C(O)NH-알킬, 구체적으로는 C(O)NH-CH₂를 통해 인돌에 부착된 헤테로방향족 고리 상에 존재할 수 있다. 화학식 A, B 또는 C의 특정 실시양태에서, Z는 C(=O)-NH-R² (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 화학식

의 화합물이고, Rx는 각각 독립적으로 CH 또는 N⁺-O^-임)이다. 특정 실시양태에서, Rx 중 하나는 N⁺-O^-이다. 상기 알킬기는 C_1-10 알킬 또는 C_1-4 알킬일 수 있거나, 구체적으로는 메틸렌 또는 에틸렌일 수 있다. 특정 실시양태에서, R²는 화학식

(식 중, n은 0, 1 또는 2임)의 화합물이다.

화학식 A, B 또는 C의 특정 실시양태에서, 당해 화합물은

이다.

화학식 A, B 및 C의 화합물의 N-옥시드 실시양태의 추가적인 예는 다음과 같다.

현재까지 가장 보편적으로 합성 및 시험된 N-옥시드와 같이, 페닐 고리 상의 치환체는 CN, Me, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬-CN 또는 알케닐-CN으로 치환될 수 있다.

II. 본 발명의 구체적인 하위-실시양태

<화학식 A>

식 중,

X 및 Y는 각각 독립적으로

a) 3 내지 14원 카르보사이클, 아릴 또는 헤테로사이클 (이들 중 어느 것이든 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로 구조를 포함할 수 있거나, 임의로 치환될 수 있음);

b) H;

c) OH;

d) Cl, Br, I 또는 F;

e) CF₃;

f) C_1-6 알킬;

g) C_2-6 알케닐;

h) C_2-6 알키닐;

i) 알킬헤테로사이클;

j) NH₂;

k) NH-알킬;

l) N-디알킬;

m) NH-아릴;

n) N-알카릴;

o) N-아랄킬;

p) NH-헤테로사이클;

q) N-알킬-헤테로사이클;

r) N-알케닐-헤테로사이클;

s) N-알키닐-헤테로사이클;

t) O-알킬;

u) O-알케닐;

v) O-알키닐;

w) O-알킬아릴;

x) O-아릴;

y) O-헤테로사이클;

z) O-아랄킬;

aa) O-카르보사이클;

bb) SR²; 또는

cc) NR²R³

이거나, 또는

X 및 Y는 결합하여 임의로 치환된 비시클릭 또는 트리시클릭 포스포릴화 헤테로사이클 (각 고리는 3 내지 7원으로 구성됨)을 형성할 수 있고,

Z는

a) H;

b) 알콕시;

c) NO₂;

d) N(R²)(R³);

e) OR²;

f) 카르복스아미도;

g) 아미도;

h) 아실;

i) S(O)_nR²;

j) S(O)_n-NR²R³;

k) C_1-6 알킬;

l) C_2-6 알케닐;

m) C_2-6 알키닐;

n) 알카릴;

o) 아랄킬;

p) 헤테로사이클;

q) 알킬-헤테로사이클;

r) 아릴;

s) CN;

t) C(=W)-R²;

u) C(=W)NH-C(R²)(R²)-C(=W)-N(R²)(R²);

v) C(=W)NH-P(=W)(R²)-A-R²;

w) C(=W)NH-A-S(O)_n-NR²;

x) C(=W)NH-CR²R³-S(O)_n-NR²R³;

y) C(=W)-NH-A-C(=W)-N(R²)(R³);

z) C(=W)-N(R²)(R³);

aa) C(=W)-NH-A-R²;

bb) C(=W)-NH-NH-R²;

cc) C(=W)-NH-C(R²)(R²)-C(=W)NH-C(R²)(R³)C(=W)-N(R²)(R³);

dd) C(=W)-NH-R²;

ee) C(=W)-NH-A-C(=W)-NH-A-C(=W)-NH₂;

ff) C(R²)(R²)(R³);

gg) C(R²)(R²)-NH-R²;

hh) A-S(O)_n-R²;

ii) C(=W)-A-C(=W)-A-C(=W)R³;

jj) A-R²;

kk) C(=W)-(O)R²;

ll) C(=W)-A-C(=W)-NH₂;

mm) 아미노산 잔기;

nn) C(=W)-N(R²)-A-(아미노산 잔기);

oo) C(=W)-N(R²)-A-(아미노산 잔기)-C(=W)-R²;

pp) C(=W)-아미노산 잔기;

qq) C(=W)-N(R²)-A-(아미노산 잔기)-A-C(=W)-R²;

rr) C(=W)-OR³;

ss) C(=W)-S(R²);

tt) C(=W)-NH-NH-R²;

uu) C(=W)-NH-N(R²)-A-C(=W)R²;

vv) C(=W)-N(R²)-C(=W)-R³;

ww) C(=W)-A-NH-C(=W)R²;

xx) C(=W)-A-NH-C(=W)OR³;

yy) C(=W)-A-R³;

zz) C(=W)-NH-NH-CH₂-C(=W)R²;

aaa) P(=W)(R²)(R²); 또는

bbb) A-P(=W)(R²)(R²)

이고, 상기 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로, 하나 이상의

a) H;

b) C_1-6 알킬;

c) 알콕시;

d) OH;

e) 옥소;

f) 할로;

g) NR²R²;

h) 임의로 치환된 아릴;

i) 임의로 치환된 헤테로시클릴;

j) O-C(=W)-알킬;

k) C(=W)-OR²;

l) CN;

m) NO₂;

n) NH-C(=W)알킬;

o) NH-S(O)_n-알킬;

p) NH-S(O)_n-NR²R²; 또는

q) C_3-6 시클로알킬

로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,

W는

a) O;

b) S;

c) NH;

d) N-N(R²)(R²);

e) N(R²);

f) N-OH; 또는

g) N-O-알킬

이고,

R¹은

a) H;

b) R²;

c) C(=W)-R²;

d) C(=W)-O(R²);

e) C(=W)-S(R²);

f) C(=W)-NH-R²;

g) C(=W)-N(R²)(R²);

h) C(=W)-NH-A-(아미노산 잔기);

i) A-(아미노산 잔기)-R²;

j) S(O)_n-R³; 또는

k) S(O)₂-N(R²)(R²)

이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의

a) C_1-6 알킬;

b) OH;

c) 알콕시;

d) 아릴;

e) 할로;

f) CN;

g) NO₂; 또는

h) N(R²)(R²)

로 임의로 치환될 수 있고,

R²는

a) H;

b) OH;

c) 할로겐;

d) 임의로 치환된 분지형 또는 비분지형 알킬;

e) 임의로 치환된 분지형 또는 비분지형 알케닐;

f) 임의로 치환된 분지형 또는 비분지형 알키닐;

g) 3 내지 14원 카르보사이클;

h) 알킬헤테로사이클;

i) 아실;

j) 카르복스아미도;

k) 카르바모일;

l) 알콕시;

m) 임의로 치환된 아릴;

n) 임의로 치환된 아랄킬;

o) 임의로 치환된 알킬아릴;

p) O-알킬;

q) O-알케닐;

r) O-알키닐;

s) O-알카릴;

t) O-아랄킬;

u) O-카르보사이클;

v) O-헤테로사이클;

w) O-아릴;

x) CF₃;

Y) CN;

z) S(O)_n-R³;

aa) N(R³)(R³);

bb) NH-S(O)_n-R³;

cc) NHC(=W)-아릴;

dd) NHC(=W)-알킬;

ee) NHC(=W)-헤테로사이클;

ff) CH₂-S(O)_nR³;

gg) C(=W)R³;

hh) C(=W)NR³R³;

ii) C(알킬)₂-S(O)_nR³;

jj) CH(알킬)-S(O)_nR³;

kk) C(알킬)₂-NH₂;

ll) CH(알킬)-N(알킬)R³;

mm) CR³R³-NR³R³;

nn) CH₂N(알킬)R³;

oo) CH(알킬)-NHR³;

pp) C(알킬)₂-NHR³;

qq) C(알킬)₂-N(알킬)R³;

rr) CH₂-C(=W)H;

ss) CH₂-C(=W)알킬;

tt) CR³R³-C(=W)R³;

uu) A-R³;

vv) C(R³)₂-C(=W)R³;

ww) CH₂-C(=W)H;

xx) CH₂-C(=W)알케닐;

yy) CH(알케닐)-C(=W)H;

zz) A-S(O)R³;

aaa) CH(NH)-S(O)_nR³; 또는

bbb) A-N(NH)R³

이고, 상기 임의의 치환은 하나 이상의

a) 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클;

b) C(=W)O-아릴;

c) C(=W)O-알킬;

d) C(=W)NH₂;

e) C(=W)NH-알킬;

f) C(=W)NH-아릴;

g) C(=W)N-디-알킬;

h) C(=W)N(알킬)-아릴;

i) α-아미노산;

j) α-아미노 에스테르;

k) α-아미노-카르복스아미드;

l) β-아미노산;

m) β-아미노 에스테르; 또는

n) β-아미노 카르복스아미드

를 포함하고,

R³은

a) H;

b) OH;

c) C_1-6 알킬;

d) C_2-6 알케닐;

e) C_2-6 알키닐;

f) 알콕시;

g) CF₃;

h) CN;

i) 아미노;

j) NR²R²;

k) O-알킬;

l) O-알케닐;

m) O-알키닐;

n) C(R²)(R²)-S(O)_nNH₂;

o) C(R²)(R²)-S(O)_nCF₃;

p) C(R²)(R²)-NH₂;

q) A-헤테로사이클;

r) C(R²)(R²)-NR²R²;

s) C(R²)(R²)-C(=W)R²;

t) 아릴;

u) 카르보사이클;

v) 헤테로사이클;

w) 시클로알킬;

x) 알카릴;

y) 알킬헤테로사이클;

z) 아랄킬; 또는

aa) 헤테로사이클-알킬

이고, 이들 중 어느 것이든 하나 이상의

a) 할로;

b) OH;

c) OR²;

d) SR²;

e) COOH;

f) 카르복실산 에스테르;

g) C(=W)R²;

h) C(=W)OR²;

i) C(=W)OR³;

j) C(=W)SR²;

k) A-C(=W)NH₂;

l) C(=W)NR²R³;

m) NR²R²;

n) NR²R³;

o) NR²-S(O)_nR³;

p) NR²-C(=W)-C_1-6 알킬;

q) S(O)_nR³;

r) C_1-6 알콕시;

s) C_1-6 티오에테르;

t) 아미노산 잔기;

u) NH-A-(아미노산 잔기); 또는

v) C(=W)NH-A-(아미노산 잔기); 또는 이들의 임의의 조합

으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 상기 임의의 치환이 치환된 헤테로사이클을 포함하는 경우에 그 치환체는

a) C(=W)O-아릴;

b) C(=W)O-알킬;

c) C(=W)NH₂;

d) C(=W)NH-아릴;

e) C(=W)NH-알킬;

f) C(=W)N-디-알킬;

g) C(=W)N(알킬)-아릴;

h) α-아미노산;

i) α-아미노 에스테르;

j) α-아미노-카르복스아미드;

k) β-아미노산;

l) β-아미노 에스테르;

m) β-아미노-카르복스아미드;

n) 할로; 및

o) 시아노; 및 이들의 임의의 조합

으로 구성된 군으로부터 선택되고,

n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,

A는 각각 독립적으로

b) 분지형 또는 비분지형이고, 임의로 하나 이상의 헤테로원자, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 관능기가 쇄 중에 존재하거나 쇄에 부착된 C_2-12 알케닐 렌;

d) 임의로 치환된 아릴렌;

g) 임의로 치환된 시클로알킬; 및

h) 임의로 치환된 헤테로사이클

R^4', R^5', R^6' 및 R^7'는 각각 독립적으로

a) H;

b) 할로겐;

c) NO₂;

d) CN;

e) CF₃;

f) OR²;

g) NR²R²;

h) NHS(O)_nR²;

i) NHCO-C_1-3 알킬;

j) S(O)_nR²;

k) 아릴;

l) 헤테로사이클;

m) C_1-6 알킬;

n) C_2-6 알케닐;

o) C_2-6 알키닐;

p) C(=W)-S(O)_nR²;

q) C(=W)-S(O)_n-NR²R²;

r) C(=W)-아릴;

s) C(=W)-알킬;

t) C(=W)-헤테로사이클; 또는

u) C(=W)-NR²R²

이고, 이들 각각은 하나 이상의

a) OR²;

b) S(O)_nR²;

c) C(=W)-S(O)_nR²;

d) C(=W)-S(O)_n-NR²R²;

e) C(=W)-아릴;

f) C(=W)-알킬;

g) C(=W)-헤테로사이클;

h) C(=W)NR²R²;

i) H;

j) NO₂;

k) CN;

l) CF₃;

m) 할로겐;

n) NHS(O)_nR²;

o) NHCO-C_1-3 알킬;

p) 아릴;

q) 헤테로사이클;

r) C_1-6 알킬;

s) C_2-6 알케닐;

t) C_2-6 알키닐; 또는

u) NR²R²

로 임의로 치환될 수 있다.

화학식 A의 제2 실시양태에서, X는 임의로 치환된 페닐이고, Y는 그의 정의 들 중 어느 하나이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'는 모두 수소이고, R^5'는 염소이고, Z는 카르복스아미드 또는 카르복스아미도-헤테로시클릴 잔기이다.

상기 실시양태의 한 변형에서, X, Y, R¹, R^4', R^6', R^7' 및 R^5'는 모두 상기 정의된 바와 같고, Z는 카르복스아미도-알킬렌-헤테로시클릴 (식 중, 헤테로사이클은 통상적으로, 임의로 치환될 수 있는 이미다졸, 푸란, 피리딘, 피리미딘 또는 티아졸; 티오아미도-피리딜 (식 중, 피리딜은 OH, OMe 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않음); 이미노-니트릴 또는 알킬술포닐-아릴 기이다.

화학식 A가 상기 제공된 바와 같고, W, X 및 Y가 다음과 같은 경우로 정의된, 본 발명의 제1 하위-실시양태군이 주어진다:

a) W가 O이고, X가 알킬이고, Y가 -O-알킬인 경우;

b) W가 O이고, X가 -O-아릴이고, Y가 알킬인 경우;

c) W가 O이고, X가 -O-아릴이고, Y가 -NR²R³인 경우;

d) W가 O이고, X가 -O-알킬이고, Y가 알킬인 경우;

e) W가 O이고, X가 -O-알킬이고, Y가 할로인 경우;

f) W가 O이고, X가 -O-헤테로사이클이고, Y가 알킬인 경우;

g) W가 O이고, X가 아릴이고, Y가 -O-알킬인 경우;

h) W가 O이고, X가 헤테로시클릴이고, Y가 -O-아릴인 경우;

i) W가 O이고, X가 알킬이고, Y가 -O-헤테로시클릴인 경우;

j) W가 -NR²R²이고, X가 헤테로시클릴이고, Y가 -O-아릴인 경우;

k) W가 -NR²R²이고, X가 알킬이고, Y가 할로인 경우;

l) W가 S이고, X가 알킬이고, Y가 -O-알킬인 경우;

m) W가 S이고, X가 알킬이고, Y가 -NR²R³인 경우;

n) W가 S이고, X가 -O-아릴이고, Y가 알킬인 경우;

o) W가 S이고, X가 -O-아릴이고, Y가 C-할로인 경우;

p) W가 S이고, X가 -O-알킬이고, Y가 알킬인 경우;

q) W가 S이고, X가 -O-헤테로사이클이고, Y가 알킬인 경우;

r) W가 S이고, X가 아릴이고, Y가 -O-알킬인 경우;

s) W가 S이고, X가 헤테로시클릴이고, Y가 -O-아릴인 경우;

t) W가 S이고, X가 알킬이고, Y가 -O-헤테로시클릴;

u) W가 O이고, X가 아릴이고, Y가 -O-아릴인 경우;

v) W가 -NR²이고, X가 -O-알킬이고, Y가 -NR²R³인 경우;

w) W가 O이고, X가 -O-아릴이고, Y가 -O-아릴인 경우;

x) W가 O이고, X가 알킬이고, Y가 알킬인 경우; 및

y) W가 -NR²이고, X가 -O-알킬이고, Y가 알킬인 경우.

화학식 A가 상기 주어진 바와 같고, R¹이 H, 알킬, 아실, 아릴, 아랄킬 또는 알카릴이고, Z가 다음과 같이 정의되고, R², R³ 및 A가 각각 하기 정의된 바와 같은, 본 발명의 제2 하위-실시양태군이 주어진다:

a) -C(=W)NR²R³ (식 중, R²는 H이고, R³은 NR²R²임);

b) -C(=W)NR²R³ (식 중, R²는 H이고, R³은 NR²R²이거나, 또는 R²는 OH로 임의로 치환된 C_1-5 알킬이고, R³은 -NH₂임);

c) -C(=W)NR²R³ (식 중, R²는 H이고, R³은 (CH₂)_mC(=W)NR²R²임);

d) -C(=W)NR²R³ (식 중, R²는 H이고, R³은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클로 치환된 알킬임);

e) -C(=W)R³ (식 중, R³은 아미노산 잔기 또는 -NH(CH₂)_p-(아미노산 잔기)임);

f) -C(=W)NHNHC₂H₅OH;

g) -C(=W)NHCH₂C(=W)NH₂;

h) -C(=W)NHCH₂CONHNH₂;

i) -C(=W)NHCH₂CH₂-(2-NO₂, 5-메틸 이미다졸);

j) -C(=W)NHCH₂NHCH(CH₃)C(=W)OH;

k) -C(=W)NHCH=CHC(=W)NH₂;

l) -C(=W)NR²R⁵NR²R³ (식 중, R⁵는 (=O)이고, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음);

m) -C(=W)NR²NR²-C(=W)R³ (식 중, R²는 H 또는 알킬이고, R³은 아릴임);

n) -C(=W)N(-NR²R³)-N(-NR²R³)R³ (식 중, R²는 H이고, R³은 R² 또는 알콕시임);

o) -C(=W)NHR²(C=W)-Q (식 중, Q는 헤테로사이클이고, R²는 상기 정의된 바와 같음);

p) -C(=W)NR²R³ (식 중, R²는 상기 정의된 바와 같고, R³은 -OH임);

q) -COR²R³ (식 중, R²는 아미노이고, R³은 헤테로사이클임);

r) -C(=W)NHNHC(=W)R² (식 중, R²는 NH₂임);

s) -C(=W)-R²-CH-A-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 NH임);

t) -C(=W)-R²-CH-A-C(=W)H (식 중, R²는 NH임);

u) -C(=W)-R²-CH-A-C(=W)OH (식 중, R²는 NH임);

v) -C(=W)-R²-CH-A-R³ (식 중, R²는 NH이고, R³은 CH₃임);

w) -C(=W)NHR²C(=W)NH₂ (식 중, R²는 임의로 치환된 분지쇄 알킬임);

x) -C(=W)R²R³ (식 중, R²는 NH 또는 알킬이고, R³은 NH₂임);

y) -C(=W)R²-C(=W)OR³ (식 중, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음);

z) -C(=W)R²-NH-C(=W)C_1-4 알콕시 (식 중, R²는 상기 정의된 바와 같음);

aa) -C(=W)R²C(=W)C_1-4 알콕시 (식 중, R²는 상기 정의된 바와 같음);

bb) -C(=W)R² (식 중, R²는 NH₂임);

cc) -C(=W)R²-NH-C(=W)OR³ (식 중, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음);

dd) -C(=W)R²-C(=W)R² (식 중, R²는 상기 정의된 바와 같음);

ee) -C(=W)NHR² (식 중, R²는 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리임);

ff) -C(=W)R²-W-R³ (식 중, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같음);

gg) -C(=W)-NH-CH(R²)-C(=W)-NH₂ (식 중, R²는 상기 정의된 바와 같음);

hh) -C(=W)-NH-NH₂;

ii) -C(=W)-NH-NH(R²) (식 중, R²는 상기 정의된 바와 같음);

jj) -C(=W)-NH-CH(C[=W]NH₂)(CH₂-C[=W]-O-아릴);

kk) -C(=W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH-C[=W]-t-BuO)(-C[=W]-NH₂);

ll) -C(=W)-NH-CH(-CH₂-CH₂-C[=W]-t-BuO)(C[=W]-NH₂);

mm) -C(=W)-NH-CH(R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 상기 정의된 바와 같음);

nn) -C(=W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 상기 정의된 바와 같음);

oo) -C(=W)-NH-CH(-CH₂OH)(-C[=W]-NH₂);

pp) -C(=W)-NH-CH(C[=W]-NH₂)(C[=W]-NH₂);

qq) -C(=W)-NHR²-C[=W]NH₂ (식 중, R²는 상기 정의된 바와 같음);

rr) -C(=W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH-C[=W]-O-CH₂-R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 상기 정의된 바와 같음);

ss) -C(=W)-NH-CH(-CH₂-C[=W]-NH₂)(-C[=W]-NH₂);

tt) -C(=W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 상기 정의된 바와 같음);

uu) -C(=W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH₂)(-C[=W]-NH₂);

vv) -C(=W)-NH-CH(-CH[R²][OH])(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 상기 정의된 바와 같음);

ww) -C(=W)-NH-CH(-R²)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 상기 정의된 바와 같음);

xx) -C(=W)-NH-CH(-R²-C[=W]-NH₂)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 상기 정의된 바와 같음);

yy) -C(=W)-NH-CH(-R²-SCH₃)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 상기 정의된 바와 같음);

zz) -C(=W)-NH-CH(-C[=N]-NH₂)(-C[=W]-NH₂);

aaa) -C(=W)-NH-CH(-R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 상기 정의된 바와 같음);

bbb) -C(=W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 상기 정의된 바와 같음);

ccc) -C(=W)-NH-CH(-R²)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 상기 정의된 바와 같음);

ddd) -C(=W)-NH-R²-C[=W]R³ (식 중, R²는 알킬렌이고, R³은 아릴 또는 헤테로아릴임);

eee) -C(=W)-NH-R²-R³-C[=W]-NH₂ (식 중, R²는 알킬렌이고, R³은 아릴 또는 헤테로아릴임);

fff) -C(=W)-NH-NH-R²-R³-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 알킬렌이고, R³은 아릴 또는 헤테로아릴임);

ggg) -C(=W)-NH-NH-CH(R³)-C(=W)R² (식 중, R²는 NH₂이고, R³은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임);

hhh) -C(=W)NHR²(-R³)-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 알킬렌이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임);

iii) -C(=W)NHR²(-R³)-C(=W)NH-R²-C(=W)OH (식 중, R²는 알킬렌이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임);

jjj) -C(=W)NHR²(-R³)-C(=W)NH-R²-NH₂ (식 중, R²는 알킬렌이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임);

kkk) -C(=W)NHR²(-R³)-C(=W)NH-R³ (식 중, R²는 알킬렌이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임);

lll) -C(=W)-R²-(CH₂)_p-A-C(=W)-NH₂ (식 중, R²는 -NH이고, p는 0 내지 10이고, A는 2가 링커, 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, W는 O 또는 S임);

mmm) -C(=W)NH-R³ (식 중, R³은 임의로 치환된 헤테로사이클임);

nnn) -C(=W)-NH-R²-R⁵-R³ (식 중, W는 O 또는 S이고, R²는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R⁵는 -SO₂이고, R³은 -NH₂임);

ooo) -C(=W)-NH-NH-R²(R³)-R⁵-NH₂ (식 중, W는 O 또는 S이고, R²는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 아릴, 아릴렌 또는 헤테로아릴이고, R⁵는 -SO₂임);

ppp) -C(=W)-NH-R³(R⁵-NH₂) (식 중, W는 O 또는 S이고, R³은 아릴, 아릴렌 또는 헤테로아릴이고, R⁵는 -SO₂임);

qqq) -C(=W)-NH-R²-R³(R⁵-NH₂) (식 중, W는 O 또는 S이고, R²는 알킬렌, 알케 닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 아릴, 아릴렌 또는 헤테로아릴이고, R⁵는 -SO₂임);

rrr) -C(=W)-NH-R³(R²R⁵-NH₂) (식 중, W는 O 또는 S이고, R²는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 아릴, 아릴렌 또는 헤테로아릴이고, R⁵는 -SO₂임);

sss) -C(=W)-NHR²(-R³)-C(=W)NH-R²-C(=W)OH (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 상기 제공된 그의 정의들 중 어느 하나임);

ttt) -C(=W)-NHR²(-R³)-C(=W)NH-R²-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 상기 제공된 그의 정의들 중 어느 하나임);

uuu) -C(=W)-NHR²-C(=W)NH-R²-C(=W)OH (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 상기 제공된 그의 정의들 중 어느 하나임); 또는

vvv) -C(=W)-NHR²-C(=W)NH-R²-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 상기 제공된 그의 정의들 중 어느 하나임).

상기 제공된 화학식 A에 있어서, R^4', R^5', R^6' 및 R^7'가 다음과 같은 경우로 정의되고, A가 상기 정의된 바와 같은, 본 발명의 제3 하위-실시양태군이 주어진다:

a) R^6' 및 R^7'가 모두 수소이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 할로; -NO₂; -N; -OR², -NR²R²; -NH-R⁵-C_1-3 알킬; -NHCO-C_1-3 알킬; 옥심; 히드라진; -H(SO₂)C_1-3알킬; -NH-O-C_1-3 알킬; -NHOH; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, 할로겐, -NR²R², C_1-3 알콕시 또는 C_1-3 티오에테르로 임의로 치환된 C_1-3 알킬 또는 알케닐인 경우;

b) R^4' 및 R^7'가 모두 수소이고, R^5' 및 R^6'가 독립적으로 할로; -NO₂; -N; -OR²; -NR²R²; -NHSO₂-C_1-6 알킬; -NHCO-C_1-6 알킬; 옥심; 히드라진; -H-O-C_1-6 알킬; -NH-OH; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, -C(=W)H, -(=W)OH, 할로겐, -NR²R², C_1-3 알콕시 또는 C_1-3 티오에테르로 임의로 치환된 C_1-3 알킬 또는 알케닐인 경우;

c) R^4' 및 R^6'가 모두 수소이고, R^5' 및 R^7'가 독립적으로 할로; -NO₂; -N; -OR²; -NR²R²; -NHSO₂-C_1-6 알킬; -NHCO-C_1-6 알킬; 옥심; 히드라진; -H-O-C_1-6 알킬; -NH-OH; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, -C(=W)H, -(=W)OH, 할로겐, -NR²R², C_1-3 알콕시 또는 C_1-3 티오에테르로 임의로 치환된 C_1-6 알킬 또는 알케닐인 경우;

d) R^4' 및 R^7'가 모두 수소이고, R^5' 및 R^6'가 독립적으로 할로; -NO₂; -N; -OR²; -NR²R²; -NH-O-C_1-6 알킬; -NHOH; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, 할로겐 또는 -NH₂로 임의로 치환된 C_1-6 알킬 또는 알케닐인 경우;

e) R^4' 및 R^6'가 모두 수소이고, R^5' 및 R^7'가 독립적으로 할로; -NO₂; -N; -OR²; -NR²R²; -NH-O-C_1-3 알킬; -NHOH; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, 할로겐 또는 -NH₂로 임의로 치환된 C_1-6 알킬 또는 알케닐인 경우;

f) R^6' 및 R^7'가 모두 수소이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 할로; 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우;

g) R^4' 및 R^7'가 모두 수소이고, R^5' 및 R^6'가 독립적으로 할로; 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우;

h) R^4' 및 R^6'가 모두 수소이고, R^5' 및 R^7'가 독립적으로 할로; 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우;

i) R^6' 및 R^7'가 모두 수소이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 Cl, F, Br, I, 메틸, 에틸 또는 CF₃인 경우;

j) R^4' 및 R^7'가 모두 수소이고, R^5' 및 R^6'가 독립적으로 Cl, F, Br, I, 메틸, 에틸 또는 CF₃인 경우;

k) R^4' 및 R^6'가 모두 수소이고, R^5' 및 R^7'가 독립적으로 Cl, F, Br, I, 메틸, 에틸 또는 CF₃인 경우.

W, X 및 Y가 화학식 A의 제1 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같고, Z가 제2 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같은, 화학식 A의 제4 하위-실시양태군이 정의된다.

W, X 및 Y가 화학식 A의 제1 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같고, R^4', R^5', R^6' 및 R^7'가 제3 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같은, 화학식 A의 제5 하위-실시양태군이 정의된다.

Z가 화학식 A의 제2 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같고, R^4', R^5', R^6' 및 R^7'가 제3 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같은, 화학식 A의 제6 하위-실시양태군이 정의된다.

다음 경우에 해당하는, 상기 화학식 A의 제1 실시양태의 비제한적 목록이 정의된다 (여기서, W는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같음):

1) Z가 -C(=W)NHNHC₂H₅OH이고, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 Cl이고, X가 H 이고, Y가 H인 경우;

2) Z가 -C(=W)NHCH₂C(=W)NH₂이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 H이고, Y가 OH인 경우;

3) Z가 -C(=W)NHCH₂CONHNH₂이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 H이고, Y가 -O-알킬인 경우;

4) Z가 -C(=W)NHCH₂CH₂-(2-NO₂, 5-Me-이미다졸)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 H이고, Y가 -O-알케닐인 경우;

5) Z가 -C(=W)NHCH₂NHCH(CH₃)C(=W)OH이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 H이고, Y가 -O-알키닐인 경우;

6) Z가 -C(=W)CH=CHC(=W)NH₂이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 H이고, Y가 -O-알카릴인 경우;

7) Z가 -C(=W)NHNHCH₂C(=W)NH₂이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 H이고, Y가 -O-아릴인 경우;

8) Z가 -C(=W)NHCH₂C(=W)R² (식 중, R²는 NH₂임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 H이고, Y가 -O-헤테로사이클인 경우;

9) Z가 -C(=W)NHCH₂-A-C(=W)NH₂ (식 중, A는 2가 스페이서임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 H이고, Y가 C_1-6 알킬인 경우;

10) Z가 -C(=W)R²CH-A-C(=W)H (식 중, A는 2가 스페이서이고, R²는 NH임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 H이고, Y가 C_2-6 알키닐인 경우;

11) Z가 -C(=W)R²CH-A-C(=W)OH (식 중, A는 2가 스페이서이고, R²는 NH임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 H이고, Y가 C_2-6 알키닐인 경우;

12) Z가 -C(=W)R²-CH-A-R³ (식 중, A는 2가 스페이서이고, R²는 NH이고, R³가 CH₃임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 H이고, Y가 아릴인 경우;

13) Z가 -C(=W)NHR²-C(=W)R² (식 중, R²는 임의로 치환된 분지쇄 알킬렌 또는 NH임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 H이고, Y가 헤테로사이클인 경우;

14) Z가 -C(=W)R² (식 중, R²는 NH임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 OH이고, Y가 H인 경우;

15) Z가 -C(=W)R²R³-헤테로사이클 (식 중, R²는 NH₂이고, R³은 CH₂이고, 헤테로사이클은 임의로 치환된 모르폴린, 이미다졸 또는 피롤임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 C_1-6 알킬이고, Y가 H인 경우;

16) Z가 -C(=W)R²C(=W)-O-R³ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬이고, R³은 벤질옥시임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 -O-알킬이고, Y가 H인 경우;

17) Z가 -C(=W)R²-NH-C(=W)-C_1-4 알콕시 (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 -O-알케닐이고, Y가 H인 경우;

18) Z가 -C(=W)R³-C(=W)R² (식 중, R²는 C_1-4 알콕시이고, R³은 임의로 치환된 알킬임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 -O-알키닐이고, Y가 H인 경우;

19) Z가 -C(=W)R²R³ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬이고, R³은 임의로 치환된 페닐임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 -O-알카릴이고, Y가 H인 경우;

20) Z가 -C(=W)R²-NH-C(=W)-O-R³ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬이고, R³은 벤질임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 -O-아랄킬이고, Y가 H인 경우;

21) Z가 -C(=W)R²C(=W)-NH₂ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 -O-아릴이고, Y가 H인 경우;

22) Z가 -C(=W)R²-W-R³ (식 중, R² 및 R³은 임의로 치환된 알킬임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 -O-헤테로사이클이고, Y가 H인 경우;

23) Z가 -C(=W)R²C(=W)-O-R³ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬이고, R³은 벤질옥시임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 -C_2-6-알케닐이고, Y가 H인 경우;

24) Z가 -C(=W)-NH-CH(R²)-C(=W)-NH₂ (식 중, R²는 NH₂임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 -C_2-6-알키닐이고, Y가 H인 경우;

25) Z가 -C(=W)-NH-NH₂이고,R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 아릴이고, Y가 H인 경우;

26) Z가 -C(=W)-NH-NH(R²) (식 중, R²는 NH₂임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, X가 헤테로사이클이고, Y가 H인 경우;

27) Z가 -C(=W)-NH-CH(C[=W]NH₂)(CH₂-C[=W]-O-CH₂-아릴)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 헤테로사이클이고, Y가 H인 경우;

28) Z가 -C(=W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH-C[=W]-t-BuO)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5' 가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -O-알카릴이고, Y가 C_1-6 알킬인 경우;

29) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CH₂-CH₂-C[=W]-t-BuO)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -O-아릴이고, Y가 -O-알킬인 경우;

30) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CH₂R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 CF₃임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -C_2-6 알케닐이고, Y가 -OH인 경우;

31) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CH₂R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 제1 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -C_2-6 알키닐이고, Y가 H인 경우;

32) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CH₂OH)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -O-알킬아릴이고, Y가 -O-알킬인 경우;

33) Z가 -C(=W)-NH-CH(-C[=W]-NH₂)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -헤테로사이클이고, Y가 -OH인 경우;

34) Z가 -C(=W)-NH-CH(-R³)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -O-알케닐이고, Y가 -O-알킬인 경우;

35) Z가 -C(=W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH-C[=W]-O-CH₂-R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 제1 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -OH이고, Y가 -O-알킬렌인 경우;

36) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CH₂-C[=W]-NH₂)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X는 -카르보사이클이고, Y가 -O-알킬인 경우;

37) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 제1 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -O-알킬이고, Y가 -헤테로사이클인 경우;

38) Z가 -C(=W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH₂)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -O-알케닐이고, Y가 -OH인 경우;

39) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CH[R²][OH])(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -O-알키닐이고, Y가 -O-알킬인 경우;

40) Z가 -C(=W)-NH-CH(R²)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -OH이고, Y가 -O-알킬렌인 경우;

41) Z가 -C(=W)-NH-CH(-R²-C[=W]-NH₂)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 NH₂임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -C_2-6 알킬렌이고, Y가 -OH인 경우;

42) Z가 -C(=W)-NH-CH(C[=NH]-NH₂)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -카르보사이클이고, Y가 -O-알킬인 경우;

43) Z가 -C(=W)-NH-CH(-C[=NH]-NH₂)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -OH이고, Y가 -O-알킬렌인 경우;

44) Z가 -C(=W)-NH-CH(-R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이 고, X가 -O-아릴이고, Y가 -C_1-6 알킬인 경우;

45) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -OH이고, Y가 -O-알킬렌인 경우;

46) Z가 -C(=W)-NH-CH(-R²)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 NH₂임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -C_1-6 알키닐이고, Y가 -O-아릴인 경우;

47) Z가 -C(=W)-NH-NH-CH(R³)-C[=W]R² (식 중, R²는 NH₂이고, R³은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -O-알킬아릴이고, Y가 -OH인 경우;

48) Z가 -C(=W)-NHR²(-R³)-C[=W]NH₂ (식 중, R²는 -알킬렌이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -O-알키닐이고, Y가 -OH인 경우;

49) Z가 -C(=W)NHR²(-R³)-C(=W)NH-R²-C(=W)OH (식 중, R²는 알킬렌이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -O-알케닐이고, Y가 -O-알킬인 경우;

50) Z가 -C(=W)NHR²(-R³)-C(=W)NH-R²-NH₂ (식 중, R²는 알킬렌이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 H이고, Y가 -O-알킬인 경우;

51) Z가 -C(=W)NHR²(-R³)-C(=W)NH-R³-C(=W)OH (식 중, R²는 알킬렌이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -OH이고, Y가 -O-알킬렌인 경우;

52) Z가 -C(=W)R²(CH₂)_p-A-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 -NH이고, p는 0 내지 10이고, A는 임의로 치환된 2가의 아릴 또는 헤테로사이클이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -C_1-6 알킬이고, Y가 -O-알케닐인 경우;

53) Z가 -C(=W)NH-R³ (식 중, R³은 임의로 치환된 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -O-알킬이고, Y가 -OH 인 경우;

54) Z가 -C(=W)NH-R²-R⁵-R³ (식 중, R²는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R⁵는 -SO₂이고, R³은 -NH₂임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -O-아릴이고, Y가 -O-알킬인 경우;

55) Z가 -C(=W)NH-NH-R²(R³)-R⁵-NH₂ (식 중, R²는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 아릴, 아릴렌 또는 헤테로시클릴이고, R⁵는 -SO₂임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -O-알키닐이고, Y가 -OH인 경우;

56) Z가 -C(=W)NH-R³(R⁵-NH₂) (식 중, R³은 아릴, 아릴렌 또는 헤테로시클릴이고, R⁵는 -SO₂임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -헤테로시클릴이고, Y가 -O-알킬인 경우;

57) Z가 -C(=W)NH-R²R³(R⁵-NH₂) (식 중, R²는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 아릴, 아릴렌 또는 헤테로시클릴이고, R⁵는 -SO₂임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -아릴이고, Y가 -O-알케닐인 경 우;

58) Z가 -C(=W)NH-R³(R²R⁵-NH₂) (식 중, R²는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 아릴, 아릴렌 또는 헤테로시클릴이고, R⁵는 -SO₂임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -OH이고, Y가 -O-알킬아릴인 경우;

59) Z가 -C(=W)NHR²(-R³)-C(=W)NH-R²-C(=W)OH (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 제1 일반 실시양태에서 제공된 정의들 중 어느 하나임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -C_2-6 알키닐이고, Y가 -O-알케닐인 경우;

60) Z가 -C(=W)NHR²(-R³)-C(=W)NH-R²-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 제1 일반 실시양태에서 제공된 정의들 중 어느 하나임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -C_2-6 알케닐이고, Y가 -H인 경우;

61) Z가 -C(=W)NHR²-C(=W)NH-R²-C(=W)OH (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -C_1-6 알킬이고, Y가 -H인 경우;

62) Z가 -C(=W)NHR²-C(=W)NH-R²-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 -H이고, Y가 -O-알킬인 경우; 및

63) Z가 -C(=W)NH-R³ (식 중, W는 O이고, R³은 헤테로사이클, 특히 피리딜, 피리미딜 또는 이미다조 (하나 이상의 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬 기로 임의로 치환됨)임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 H, F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, X가 임의로 치환된 페닐이고, Y가 -O-알킬인 경우.

제2 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 B로 표시되는 HIV 치료용 페닐인돌, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, N-옥시드, 4급 아민, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공한다.

<화학식 B>

식 중,

R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"는 각각 독립적으로

a) H;

b) 할로겐;

c) NO₂;

d) CN;

e) OR²;

f) SR²;

g) NH₂;

h) NR²R³;

i) N(R²)-C(=W)-C_1-4 알킬;

j) N(R²)-SO₂-C_1-4 알킬;

k) C_1-6 알킬;

l) C_2-6 알케닐;

m) C_2-6 알키닐;

n) 아릴;

o) CF₃;

p) CR²R²-S(O)_n-R³;

q) CR²R²NR²R³;

r) C-OH;

s) CR²R²-C(=W)R²;

t) 아실;

u) C(=W)R²;

v) C(=W)OR²;

w) C(=W)SR²;

x) C(=W)-NR²R³;

y) C(=W)NH(CH₂)_p-(아미노산 잔기);

z) 아미노 잔기;

aa) A-(아미노산 잔기);

bb) 시아노알킬;

cc) 시아노알케닐; 또는

dd) 시아노알키닐

이고, 이들 중 어느 것이든 치환될 수 있거나, 또는

R^2" 또는 R^6"는 Y에 결합하여, 4 내지 14원으로 구성되며 임의로 치환된 비시클릭 또는 트리시클릭 포스포릴화 헤테로사이클을 형성할 수 있다.

화학식 B의 제1 하위-실시양태군은 상기 화학식 A에 대해 제공된 모든 하위-실시양태들을 포함한다.

상기 제공된 화학식 B의 실시양태에 있어서, R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 다음과 같은 경우로 정의된, 본 발명의 제2 하위-실시양태군이 주어진다:

a) R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 각각 독립적으로 할로겐; -NO₂; -CN; -OR²; -NH-R⁵-C_1-6 알킬; -NHCO-C_1-6 알킬; 옥심; 히드라진; -N(OH)C_1-6 알킬; C_1-6 알콕시; -OH; -NR²R²; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, -CN, -할로, -C(=W)H, -C(=W)OH, 할로겐, NR²R², -C_1-6 티오에테르 또는 -C_1-6 알콕시로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우;

b) R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 각각 독립적으로 할로겐; 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우;

c) R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 수소인 경우;

d) R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

e) R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 클로로인 경우;

f) R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 플루오로인 경우;

g) R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3"가 요오도이고, R^5"가 브로모인 경우;

h) R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3"가 메틸이고, R^5"가 클로로인 경우; 및

i) R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3"가 클로로이고, R^5"가 메틸인 경우.

상기 제공된 화학식 B의 실시양태에 있어서, W, Y, R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 다음과 같은 경우로 정의된, 본 발명의 제3 하위-실시양태군이 주어진다:

a) W가 O이고, Y가 -O-알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 각각 독립적으로 할로겐; -NO₂; -CN; -OR²; -NH-R⁵-C_1-6 알킬; -NHCO-C_1-6 알킬; 옥심; 히드라진; -N(OH)C_1-6 알킬; C_1-6 알콕시; -OH; -NR²R²; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, 할로겐, NR²R², -C_1-6 티오에테르 또는 -C_1-6 알콕시로 임의로 치 환된 -C_1-6 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우;

b) W가 S이고, Y가 OH이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 각각 독립적으로 할로겐; 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우;

c) W가 O이고, Y가 C_1-6 알킬이고, R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 수소인 경우;

d) W가 S이고, Y가 C_1-6 알킬렌이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

e) W가 NH이고, Y가 -O-알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 클로로인 경우;

f) W가 S이고, Y가 -O-알케닐이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 플루오로인 경우;

g) W가 O이고, Y가 아릴이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 플루오로인 경우;

h) W가 NH이고, Y가 -O-알키닐이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 플루오로인 경우;

i) W가 S이고, Y가 S이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 플루오로 인 경우;

j) W가 O이고, Y가 -O-알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3"가 요오도이고, R^5"가 브로모인 경우;

k) W가 O이고, Y가 -O-알카릴이고, R^2", R^3", R^5" 및 R^6"가 수소이고, R^4"가 -OH인 경우;

l) W가 S이고, Y가 -NR²R³이고, R^2", R^3", R^5" 및 R^6"가 수소이고, R^4"가 -NH₂인 경우;

m) W가 S이고, Y가 -SR²이고, R^2", R^3", R^5" 및 R^6"가 수소이고, R^4"가 -NO₂인 경우; 및

n) W가 O이고, Y가 -O-아랄킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3"가 클로로이고, R^5"가 메틸인 경우.

Z가 화학식 A의 제2 하위-실시양태군 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R^4', R^5', R^6' 및 R^7'가 화학식 A의 제3 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같고, R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 화학식 B의 제2 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같은 제4 하위-실시양태군이 정의된다.

W 및 Y가 화학식 A의 제1 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같고, Z가 화학 식 A의 제2 하위-실시양태군 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R^4', R^5', R^6' 및 R^7'가 화학식 A의 제3 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같고, R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 화학식 B의 제3 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같은 제5 하위-실시양태군이 정의된다.

Z가 화학식 A의 제2 하위-실시양태군 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R^4', R^5', R^6' 및 R^7'가 화학식 A의 제3 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같고, W, Y, R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 화학식 B의 제3 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같은 제6 하위-실시양태군이 정의된다.

다음 경우에 해당하는, 상기 화학식 B의 제2 실시양태의 비제한적 목록이 정의된다 (여기서, W는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같음):

A) Z가 -C(=W)NHNHC₂H₅OH이고, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

B) Z가 -C(=W)NHCH₂C(=W)NH₂이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 OH이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

C) Z가 -C(=W)NHCH₂CONHNH₂이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 -O-알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

D) Z가 -C(=W)NHCH₂CH₂-(2-NO₂, 5-Me-이미다졸)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 -O-알케닐이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

E) Z가 -C(=W)NHCH₂NHC(=W)OH이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 -O-알키닐이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

F) Z가 -C(=W)CH=CHC(=W)NH₂이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 -O-알카릴이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

G) Z가 -C(=W)NHNHCH₂C(=W)NH₂이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 -O-아릴이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

H) Z가 -C(=W)NHCH₂C(=W)R² (식 중, R²는 NH₂임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 -O-헤테로사이클이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

I) Z가 -C(=W)NHCH₂-A-C(=W)NH₂ (식 중, A는 2가 스페이서임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 C_1-6 알킬이고, R^2", R^3", R^5" 및 R^6"가 H이고, R^4"가 -NH₂인 경우;

J) Z가 -C(=W)R²CH-A-C(=W)H (식 중, A는 2가 스페이서이고, R²는 NH임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 C_2-6 알키닐이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

K) Z가 -C(=W)R²CH-A-C(=W)OH (식 중, A는 2가 스페이서이고, R²는 NH임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 C_2-6 알키닐이고, R^2", R^3", R^5" 및 R^6"가 H이고, R^4"가 -NO₂인 경우;

L) Z가 -C(=W)R²-CH-A-R³ (식 중, A는 2가 스페이서이고, R²는 NH이고, R³은 CH₃임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 아릴이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

M) Z가 -C(=W)NHR²-C(=W)R² (식 중, R²는 임의로 치환된 분지쇄 알킬렌 또는 NH임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 헤테로사이클이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

N) Z가 -C(=W)R² (식 중, R²는 NH임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^3", R^5" 및 R^6"가 H이고, R^4"가 -OH인 경우;

O) Z가 -C(=W)R²R³-헤테로사이클 (식 중, R²는 NH이고, R³은 CH₂이고, 헤테로사이클은 임의로 치환된 모르폴린, 이미다졸 또는 피롤임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

P) Z가 -C(=W)R²NH-C(=W)-O-R³ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬이고, R³은 벤질옥시임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

Q) Z가 -C(=W)R²-NH-C(=W)-C_1-4 알콕시 (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

R) Z가 -C(=W)R³-C(=W)R² (식 중, R²는 C_1-4 알콕시이고, R³은 임의로 치환된 알킬임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

S) Z가 -C(=W)R²R³ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬이고, R³은 임의로 치환된 페닐임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

T) Z가 -C(=W)R²-NH-C(=W)-O-R³ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬이고, R³은 벤질임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

U) Z가 -C(=W)R²C(=W)-NH₂ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

V) Z가 -C(=W)-A-R³ (식 중, R³은 임의로 치환된 알킬이고, A는 알킬렌 링커임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

X) Z가 -C(=W)R²C(=W)-O-R³ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬이고, R³은 벤질옥시임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

Y) Z가 -C(=W)-NH-CH(R²)-C(=W)-NH₂ (식 중, R²는 NH₂임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

Z) Z가 -C(=W)-NH-NH₂이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

AA) Z가 -C(=W)-NH-NH(R²) (식 중, R²는 NH₂임)이고, R^4'가 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 F 또는 Cl이고, Y가 H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

BB) Z가 -C(=W)-NH-CH(C[=W]NH₂)(CH₂-C[=W]-O-NR²R²)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, R²가 알킬 또는 아릴이고, Y가 H이고, R^2", R^3", R^5" 및 R^6"가 H이고, R^4"가 -NH₂인 경우;

CC) Z가 -C(=W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH-C[=W]-t-BuO)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 C_1-6 알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

DD) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CH₂-CH₂-C[=W]-t-BuO)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

EE) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CH₂R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 CF₃임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -OH이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

FF) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CH₂R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 제1 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 H이고, R^2", R^3", R^5" 및 R^6"가 H이고, R^4"가 -NO₂인 경우;

GG) Z가 -C(=W)-NH-CH(-아실)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

HH) Z가 -C(=W)-NH-CH(-C[=W]-NH₂)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -OH이고, R^2", R^3", R^5" 및 R^6"가 H이고, R^4"가 -OH인 경우;

II) Z가 -C(=W)-NH-CH(-R³)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

JJ) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 제1 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -헤테로사이클이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

KK) Z가 -C(=W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH₂)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -OH이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

LL) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CR²R²)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

MM) Z가 -C(=W)-NH-CH(R²)(-C[=W]-NH₂)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-알킬렌이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

NN) Z가 -C(=W)-NH-CH(-R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이 고, Y가 -C_1-6 알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

OO) Z가 -C(=W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R³은 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-알킬렌이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

PP) Z가 -C(=W)-NH-CH(-R²)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 NH₂임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-아릴이고, R^2", R^3", R^5" 및 R^6"가 H이고, R^4"가 -NH₂인 경우;

UU) Z가 -C(=W)-NH-NH-CH(R³)-C[=W]R² (식 중, R²는 NH₂이고, R³은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -OH이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

VV) Z가 -C(=W)-NHR²(-R³)-C[=W]NH₂ (식 중, R²는 -알킬렌이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -OH이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

WW) Z가 -C(=W)NHR²(-R³)-C(=W)NH-R²-C(=W)OH (식 중, R²는 알킬렌이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

XX) Z가 -C(=W)NHR²(-R³)-C(=W)NH-R²-NH₂ (식 중, R²는 알킬렌이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

YY) Z가 -C(=W)NHR²(-R³)-C(=W)NH-R³-C(=W)OH (식 중, R²는 알킬렌이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-알킬렌이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

ZZ) Z가 -C(=W)R²(CH₂)_p-A-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 -NH이고, p는 0 내지 10이고, A는 임의로 치환된 2가의 아릴 또는 헤테로사이클이고, R³은 임의로 치환된 알 킬, 아릴 또는 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-알케닐이고, R^2", R^3", R^5" 및 R^6"가 H이고, R^4"가 -NO₂인 경우;

AAA) Z가 -C(=W)NH-R³ (식 중, R³은 임의로 치환된 헤테로사이클임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -OH이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

BBB) Z가 -C(=W)NH-A-S(O)_n-R² (식 중, A는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R²는 -NH₂임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

CCC) Z가 -C(=W)NH-NH-R²(R³)-A-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 알킬이고, A는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 아릴, 아릴렌 또는 헤테로시클릴임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -OH이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

DDD) Z가 -C(=W)NH-A-[S(O)₂-NH₂] (식 중, A는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O- 알케닐이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

EEE) Z가 -C(=W)NH-A-C(=W)NH-R²-C(=W)OH (식 중, R² 및 R³은 제1 일반 실시양태에서 제공된 정의들 중 어느 하나임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-알케닐이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

FFF) Z가 -C(=W)NHR²(-R³)-C(=W)NH-R²-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이고, R³은 제1 일반 실시양태에서 제공된 정의들 중 어느 하나임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

GGG) Z가 -C(=W)NHR²-C(=W)NH-R²-C(=W)OH (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -H이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

HHH) Z가 -C(=W)NHR²-C(=W)NH-R²-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌임)이고, R^4' 및 R^5'가 독립적으로 F 또는 Cl이고, R^6' 및 R^7'가 H이고, Y가 -O-알킬이고, R^2", R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우.

<화학식 C>

식 중,

은 단일 또는 이중 결합이 존재함을 나타내며,

a) CR²;

b) N; 또는

c) SR²

이되, Y 및 T 중 하나는 반드시 CR²이고,

a) CR²;

b) O

c) NR²; 또는

d) SR²

이되, Y 및 T 중 하나는 반드시 CR²이고,

m은 1 또는 2이다 (단, T 또는 Y가 CR²인 경우, m은 항상 2임).

화학식 C의 제1 하위-실시양태군은, 치환체 "X"가 아릴, 헤테로시클릴, O-아릴 또는 O-헤테로시클릴인 상기 화학식 A에 대해 제공된 모든 하위-실시양태들을 포함한다.

상기 제공된 화학식 C의 실시양태에 있어서, Y 및 T가 다음과 같은 경우로 정의된, 본 발명의 제2 하위-실시양태군이 주어진다:

j) T가 -CH₂이고, Y가 -O-인 경우;

k) T가 -C-C(=O)-OCH₃이고, Y가 -O-인 경우;

l) T가 -O이고, Y가 -CR²인 경우;

m) T가 (-CH₂)₂이고, Y가 -NR²인 경우;

n) T가 -CH₂이고, Y가 -SR²인 경우;

o) T가 -O이고, Y가 -C-아릴인 경우;

p) T가 -NR²이고, Y가 -C-할로인 경우;

q) T가 -SR²이고, Y가 -C-헤테로사이클인 경우;

r) T가 -C-C_1-6 알킬이고, Y가 -O-인 경우;

s) T가 -C-C(=S)CH₂이고, Y가 -CH₂-인 경우;

t) T가 -CH-OCH₃이고, Y가 -SR²인 경우;

u) T가 -C-OH이고, Y가 -CH₂-인 경우;

v) T가 -C-O-C_1-6 알킬이고, Y가 -CH₂-인 경우;

w) T가 -C-NH₂이고, Y가 -CH₂-인 경우;

x) T가 -C-NH-C_1-6 알킬이고, Y가 -CH₂-인 경우; 및

y) T가 (-CH₂)₂이고, Y가 (-CH₂)₂인 경우.

상기 제공된 화학식 C의 실시양태에 있어서, R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 다음과 같은 경우로 정의된, 본 발명의 제3 하위-실시양태군이 주어진다:

a) R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 각각 독립적으로 할로겐; -NO₂; -CN; -OR²; -NH-R⁵-C_1-6 알킬; -NHCO-C_1-6 알킬; 히드라진; -N(OH)C_1-6 알킬; C_1-6 알콕시; -OH; -NR²R²; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, 할로겐, NR²R², -C_1-6 티오에테르 또는 -C_1-6 알콕시로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우;

b) R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 각각 독립적으로 할로겐; 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우;

c) R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 수소인 경우;

d) R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 메틸인 경우;

e) R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 클로로인 경우;

f) R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3" 및 R^5"가 플루오로인 경우;

g) R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3"가 요오도이고, R^5"가 브로모인 경우;

h) R^3", R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^5"가 클로로인 경우;

i) R^4" 및 R^6"가 수소이고, R^3"가 클로로이고, R^5"가 메틸인 경우;

j) R^3", R^5" 및 R^6"가 수소이고, R^4"가 할로겐; -NO₂; -CN; -OR²; -NH-R⁵-C_1-6 알킬; -NHCO-C_1-6 알킬; 히드라진; -N(OH)C_1-6 알킬; C_1-6 알콕시; -OH; -NR²R²; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, 할로겐, NR²R², -C_1-6 티오에테르 또는 -C_1-6 알콕시로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우;

k) R^3", R^5" 및 R^6"가 수소이고, R^4"가 -NO₂인 경우;

l) R^3", R^5" 및 R^6"가 수소이고, R^4"가 -OR²인 경우;

m) R^3", R^5" 및 R^6"가 수소이고, R^4"가 할로겐인 경우; 및

n) R^3", R^5" 및 R^6"가 수소이고, R^4"가 -NH₂인 경우.

Z가 화학식 A의 제2 하위-실시양태군 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R^4', R^5', R^6' 및 R^7'가 화학식 A의 제3 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같고, R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 화학식 C의 제3 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같은, 화학식 C의 제4 하위-실시양태군이 정의된다.

Z가 화학식 A의 제2 하위-실시양태군 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R^4', R^5', R^6' 및 R^7'가 화학식 A의 제3 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같고, Y 및 T가 화학식 C의 제2 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같은 제5 하위-실시양태군이 정의된다.

Z가 화학식 A의 제2 하위-실시양태군 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, R^4', R^5', R^6' 및 R^7'가 화학식 A의 제3 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같고, R^3", R^4", R^5" 및 R^6"가 모두 화학식 B의 제2 하위-실시양태군에서 정의된 바와 같은, 화학식 C의 제6 하위-실시양태군이 정의된다.

다음 경우에 해당하는, 상기 화학식 C의 제3 실시양태의 목록이 정의된다 (여기서, W는 화학식 A의 제1 일반 실시양태에 대해 상기 정의된 바와 같음):

a) Z가 -C(=W)N(R²R³)C(=W)NH₂ (식 중, R²는 NH이고, R³은 알킬임)이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 할로 또는 -NO₂이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 -OH 또는 -NR²R²이고, Y가 O이고, T가 CH₂인 경우;

b) Z가 -C(=W)-NH-CH(-C[=W]NH₂)(-CH₂-C[=W]-O-CH₃-아릴)이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 할로 또는 -CN이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 -C_1-5 알콕시, 또는 -C_1-5 알콕시로 임의로 치환된 -C_1-5 알킬이고, Y가 SR²이고, T가 CH₂인 경우;

c) Z가 -C(=W)NHNH₂이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 할로 또는 -NR²R²이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 -NO₂ 또는 -CN이고, Y가 CH₂이고, T-R²-R³이 CH₂인 경우;

d) Z가 -C(=W)NH-CH₂-C(=W)NHNH₂이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 할로 또는 -NH-R⁵-C_1-6 알킬 (식 중, R⁵는 -C(O) 또는 -S(O)_n이고, n은 0, 1 또는 2임)이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 -OR² 또는 -CN이고, Y가 C-C_1-6 알킬이고, T가 N인 경우;

e) Z가 -C(=W)NH-CH₂-C(=W)NHNH₂이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 할로 또는 -NH-R⁵-C_1-6 알킬 (식 중, R⁵는 -C(O) 또는 -S(O)_n이고, n은 0, 1 또는 2임)이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 -OR² 또는 -CN이고, Y가 C-C_1-6 알킬이고, T가 SR² (식 중, R²는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같음)인 경우;

f) Z가 -C(=W)NH-CH(R²)-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 -NH₂ 또는 알킬임)이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 할로 또는 -NHCO-C_1-6 알킬이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 -NHOH이고, Y가 C-알케닐이고, T가 (CH₂)₂인 경우;

g) Z가 -C(=W)NR²-C(=W)R³ (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, R³은 NH₂임)이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 할로 또는 옥심이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NH-R⁵-C_1-6 알킬 (식 중, R⁵는 -C(O) 또는 -S(O)_n이고, n은 0, 1 또는 2임)이고, Y가 C-알키닐이고, T가 -O인 경우;

h) Z가 -C(=W)NH-R²-SR² (식 중, R²는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐임)이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 할로 또는 히드라진이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NHCO-C_1-6 알킬이고, Y가 C-카르보사이클이고, T가 NR² (식 중, R²는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같음)인 경우;

i) Z가 -C(=W)-NH-N(R³)(R²) (식 중, R²는 히드록시 또는 알콕시이고, R³은 H 또는 알킬임)이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 할로; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, 할로겐, -NR²R², C_1-3 알콕시 또는 C_1-3 티오에테르로 임의로 치환된 C_1-6 알킬 또는 알케닐이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -CN이고, Y가 C-아릴이고, T가 N인 경우;

j) Z가 -C(=W)NH-CH₂NH-CH(CH₃)C(=W)OH이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 할로 또는 CF₃이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NH-O-C_1-3 알킬이고, Y가 O이고, T가 CH₂인 경우;

k) Z가 -C(=W)-NH-N(R²)-CH(R²)-C(=W)R² (식 중, R²는 H 또는 NH₂임)이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 할로 또는 H이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 할로겐이고, Y가 -NR²이고, T가 CR² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)인 경우;

l) Z가 -C(=W)-N(R²)-C(=W)R³ (식 중, R²는 NH이고, R³은 CH₃임)이고, R¹, R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 할로 또는 H이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 할로겐이고, Y가 -O이고, T가 (C-O-알킬)인 경우;

m) Z가 -C(=W)-NH-CH=CH-C(=W)R² (식 중, R²는 NH₂임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 할로 또는 H이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 OR² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, Y가 -O이고, T가 (C-CH₂-CH₃)인 경우;

n) Z가 -C(=W)-NH-CH=CH-C(=W)R² (식 중, R²는 -NH₂임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 할로 또는 -NO₂이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NHOH이고, Y가 -O이고, T가 C-CH₃인 경우;

o) Z가 -C(=W)R²(CH)₂-C(=W)R² (식 중, R²는 NH 또는 NH₂임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 할로 또는 -OR² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, -C(=W)OH, 할로겐 또는 -NH₂로 임의로 치환된 -C_1-3 알킬 또는 알케닐이고, Y가 -SR²이고, T가 CH₂인 경우;

p) Z가 -C(=W)-R²-CH₂-A-C(=W)R² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같고, A는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같은 2가 링커임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 할로 또는 -CN이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -C_1-3 알콕시이고, Y가 -NR² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, T가 (CH₂)₂인 경우;

q) Z가 -C(=W)-R²-CH₂-A-C(=W)R² (식 중, R²는 알킬 또는 -NH₂이고, A는 2가 링커임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 할로 또는 -NR²R² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -OH이고, Y가 -CH₂이고, T가 (CH₂)₂인 경우;

r) Z가 -C(=W)-A-R²-C(=W)OR³ (식 중, R²는 -NH이고, R³은 H 또는 알킬임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 할로 또는 -NHR⁵-C_1-3 알킬 (식 중, R⁵는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NR²R² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, Y가 -C-C_1-6 알킬이고, T가 CH₂인 경우;

s) Z가 -C(=W)-NH-C(=W)OR³ (식 중, R³은 화학식 A에 대해 정의된 바와 같 음)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 할로 또는 -NHCO-C_1-3 알킬이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 할로 또는 H이고, Y가 -C-알케닐이고, T가 O인 경우;

t) Z가 -C(=W)R³-NH-C(=W)-R² (식 중, R²는 -NH₂이고, R³은 -NH임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 할로 또는 옥심이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H; 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -C_1-3 알킬 또는 알케닐이고, Y가 -C-알키닐이고, T가 (CH₂)₂인 경우;

u) Z가 -C(=W)-N(C=O)-N(R²)-R³ (식 중, R²는 H 또는 알킬이고, R³은 -NH₂임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 할로 또는 히드라진이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H이고, Y가 -C-아릴이고, T가 (CH₂)₂인 경우;

v) Z가 -C(=W)-N(R²)-N(R²)-C(=W)R³ (식 중, R²는 H 또는 알킬이고, R³은 NH₂임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 할로 또는 -NHS(O)₂-C_1-3 알킬이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -메틸이고, Y가 -C-헤테로사이클이고, T가 O인 경우;

w) Z가 -C(=W)-N(-N[R²][R³])-R³ (식 중, R²는 H 또는 알킬이고, R³은 NH₂임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 할로; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, 할로겐, NR²R² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음), C_1-3 알콕시 또는 C_1-3 티오에테르로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬 또는 알케닐이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NR²R² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, Y가 -C-카르보사이클이고, T가 NR² (식 중, R²는 상기 제공된 바와 같음)인 경우;

x) Z가 -C(=W)R²-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 알킬임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 할로 또는 -H이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 염소이고, Y가 -SR²이고, T가 CH₂인 경우;

y) Z가 -C(=W)R²-SR² (식 중, R²는 -NH 또는 알킬임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 할로 또는 -CF₃이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 불소이고, Y가 -O이고, T가 (CH₂)₂인 경우;

z) Z가 -C(=W)-CH(R²)-C(=NH)R² (식 중, R²는 H 또는 NH₂임)이고, R¹, R^4' 및 R^7'가 H이고, R^5' 및 R^6'가 할로 또는 -H이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -CF₃이고, Y가 -NR²이고, T가 CR² (식 중, R²는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같음)인 경우;

aa) Z가 -C(=W)-NH-A-NH-C(=W)-A-C-(=W)-R² (식 중, R²는 NH₂이고, A는 2가 링커임)이고, R¹, R^4' 및 R^7'가 H이고, R^5' 및 R^6'가 -CN 또는 -NO₂이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NO₂이고, Y가 -CH₂이고, T가 NR² (식 중, R²는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같음)인 경우;

bb) Z가 -C(=W)-R²-CH-(-A-C[=W]R²)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 H, 알킬 또는 NH이고, A는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같은 2가 스페이서 결합임)이고, R¹, R^4' 및 R^7'가 H이고, R^5' 및 R^6'가 H 또는 -NHCO-C_1-6 알킬이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 히드라지닐이고, Y가 (CH₂)₂이고, T가 N인 경우;

cc) Z가 -C(=W)-NH-A(-C[=W]-NH₂) (식 중, A는 2가의 알킬렌 또는 아릴렌 스 페이서 결합임)이고, R¹, R^4' 및 R^7'가 H이고, R^5' 및 R^6'가 H 또는 -NH(SO₂)C_1-6 알킬이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NHOH이고, Y가 -C-알케닐이고, T가 N인 경우;

dd) Z가 -C(=W)-NH-CH(-A-R³)(-C[=W]-NH²) (식 중, A는 알킬렌 또는 알케닐렌 스페이서이고, R³은 OH임)이고, R¹, R^4' 및 R^7'가 H이고, R^5' 및 R^6'가 H 또는 CF₃이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NR²R² (식 중, R²는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같음)이고, Y가 -C-카르보사이클이고, T가 SR²인 경우;

ee) Z가 -C(=W)-NH-CH(R²)(R³) (식 중, R² 및 R³은 각각 C(=W)NH₂임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 할로이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -C_1-5 알콕시이고, Y가 -O이고, T가 CH₂인 경우;

ff) Z가 -C(=W)-A-CH(-R²-C[=W]-NH₂)(-C[=W]-NH₂) (식 중, A는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같은 스페이서 결합이고, R²는 NH임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -NO₂이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -OH이고, Y가 -N이고, T가 CH₂인 경우;

gg) Z가 -C(=W)-NH-CH-(-CH-R²-OH)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 NH 또는 알킬렌임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -할로겐이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -할로겐이고, Y가 -SR²이고, T가 CH-OCH₃인 경우;

hh) Z가 -C(=W)-NH-CH(-R²)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 알킬임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -NO₂이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -CN이고, Y가 -C-아릴이고, T가 N인 경우;

ii) Z가 -C(=W)-NH-CH(-R²)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 알킬임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -OH이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -CN이고, Y가 -C-헤테로사이클이고, T가 (CH₂)₂인 경우;

jj) Z가 -C(=W)-NH-CH(-R²-C[=W]-NH₂)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 알킬렌임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -NO₂이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NHOH이고, Y가 -O이고, T가 CH₂인 경우;

kk) Z가 -C(=W)-NH-CH(-R²)(-C[=W]-NH₂) (식 중, R²는 -S(O)R³이고, R³은 화학식 A에 대해 정의된 바와 같음)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -OR²이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -C_1-3 알콕시이고, Y가 -NR² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, T가 CH₂인 경우;

ll) Z가 -C(=W)-NH-CH(-C[=NH]-NH₂)(-C[=W]-NH₂)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -NR²R² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -OH이고, Y가 -SR²이고, T가 (CH₂)₂인 경우;

mm) Z가 -C(=W)-NH-NH-CH(R³)-C[=W]R² (식 중, R²는 -NH₂이고, R³은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -CN이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NR²R² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, Y가 -C-C_1-6 알킬이고, T가 N인 경우;

nn) Z가 -C(=W)-NHR²(-R³)-C[=W]NH₂ (식 중, R²는 알킬이고, R³은 임의로 치환 된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -NH-R⁵-C_1-3 알킬 (식 중, R⁵는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, -C(=W)OH, 할로겐 또는 NH₂로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬 또는 알케닐이고, Y가 -C-알케닐이고, T가 SR² (식 중, R²는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같음)인 경우;

oo) Z가 -C(=W)-NHR²(-R³)-C[=W]NH-R²-C(=W)OH (식 중, R²는 알킬이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -NHCO-C_1-3 알킬이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H; 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬 또는 알케닐이고, Y가 -C-알키닐이고, T가 CH₂인 경우;

pp) Z가 -C(=W)-NHR²(-R³)-C[=W]NH-R²-NH₂ (식 중, R²는 알킬이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -옥심이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 H 또는 -할로겐이고, Y가 -CH₂이고, T가 NR² (식 중, R²는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같음)인 경우;

qq) Z가 -C(=W)-NHR²(-R³)-C(=W)NH-R³ (식 중, R²는 알킬이고, R³은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -히드라진이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H이고, Y가 -NR² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에 대해 정의된 바와 같음) 이고, T가 (CH₂)₂인 경우;

rr) Z가 -C(=W)-R²-A-C(=W)-NH₂ (식 중, R²는 -NH이고, A는 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 2가의 스페이서 결합임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -NH(SO₂)C_1-6 알킬이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 메틸이고, Y가 -C-C_1-6 알킬이고, T가 N인 경우;

ss) Z가 -C(=W)NH-R³ (식 중, R³은 임의로 치환된 헤테로사이클임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H; 또는 하나 이상의 -OH, -SR, C(=W)H, C(=W)OH, 할로겐, NR²R², C_1-3 알콕시 또는 C_1-3 티오에테르로 임의로 치환된 -C_1-6 알킬 또는 알케닐이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 클로로이고, Y가 -C-알케닐이고, T가 NR² (식 중, R²는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같음)인 경우;

tt) Z가 -C(=W)NH-A-S(O)₂-R³ (식 중, A는 2가의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 스페이서 결합이고, R³은 -NH₂이고, R⁵는 -SO₂임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 플루오로이고, Y가 -(CH₂)₂이고, T가 (CH₂)₂인 경우;

uu) Z가 -C(=W)NH-NH-A-(R³)-S(O)₂-NH₂ (식 중, A는 2가의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 스페이서 결합이고, R³은 아릴, 아릴렌 또는 헤테로아릴이고, R⁵는 -SO₂임)이고, R¹, R^6' 및 R^7'가 H이고, R^4' 및 R^5'가 H 또는 -CF₃이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 CF₃이고, Y가 -O이고, T가 CH₂인 경우;

vv) Z가 -C(=W)NH-R³(SO₂-NH₂) (식 중, R³은 아릴, 아릴렌 또는 헤테로아릴임)이고, R¹, R^4' 및 R^7'가 H이고, R^5' 및 R^6'가 H 또는 -할로이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NO₂이고, Y가 -O이고, T가 CR² (식 중, R²는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같음)인 경우;

ww) Z가 -C(=W)NH-A-(NH₂) (식 중, A는 2가의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐 렌 스페이서 결합임)이고, R¹, R^4' 및 R^7'가 H이고, R^5' 및 R^6'가 H 또는 -NO₂이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -할로이고, Y가 -O-이고, T가 C-카르보사이클인 경우;

xx) Z가 -C(=W)NH-R³(-A-SO₂-NH₂) (식 중, A는 2가의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 스페이서 결합이고, R³은 아릴, 아릴렌 또는 헤테로아릴임)이고, R¹, R^4' 및 R^7'가 H이고, R^5' 및 R^6'가 H 또는 -CN이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NH-R⁵-C_1-3 알킬 (식 중, R⁵는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, Y가 -C-카르보사이클이고, T가 NR² (식 중, R²는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같음)인 경우;

yy) Z가 -C(=W)NH(-R³)-C(=W)NH-A-C(=W)OH (식 중, A는 임의로 치환된 2가의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 스페이서 결합이고, R³은 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R¹, R^4' 및 R^7'가 H이고, R^5' 및 R^6'가 H 또는 -OR² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -CN이고, Y가 -C-아릴이고, T가 CH₂인 경우;

zz) Z가 -C(=W)NH(-R³)-C(=W)NH-A-C(=W)NH₂ (식 중, A는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같은 임의로 치환된 2가의 스페이서 결합이고, R³은 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R¹, R^4' 및 R^7'가 H이고, R^5' 및 R^6'가 H 또는 -NR²R² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 -NH-R⁵-C_1-6 알킬 (식 중, R⁵는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, Y가 -C-헤테로사이클이고, T가 SR²인 경우;

aaa) Z가 -C(=W)NHR²-C(=W)NH-R²-C(=W)OH (식 중, R²는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같고, A는 임의로 치환된 2가의 스페이서 결합임)이고, R¹, R^4' 및 R^7'가 H이고, R^5' 및 R^6'가 H 또는 -NHSO₂-C_1-6 알킬이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독립적으로 H 또는 히드라진이고, Y가 -O이고, T가 (CH₂)₂인 경우; 및

bbb) Z가 -C(=W)NHR²-C(=W)NH-R²-C(=W)NH₂ (식 중, R²는 화학식 A에 대해 정의된 바와 같고, A는 임의로 치환된 2가의 스페이서 결합임)이고, R¹, R^4' 및 R^7'가 H이고, R^5' 및 R^6'가 H 또는 -NHCO-C_1-6 알킬이고, R^4" 및 R^6"가 H이고, R^3" 및 R^5"가 독 립적으로 H 또는 -OH이고, Y가 -NR² (식 중, R²는 제1 일반 실시양태에서 정의된 바와 같음)이고, T가 CH₂인 경우.

모든 실시양태에 있어서,

1) Z가 -C(=W)-NH-R²; -C(=W)-NR²R³; -C-R²R³; -CR²-C(=W)R³; -R²-C(=W)R³; -R²-C(=W)R²; -R²R³; R³; 또는 C(=W)-NH-CR²R²-C(=W)-NH-CR²R³-C(=W)-NR²R³이고,

2) R^4', R^6' 및 R^7'가 H이고, R^5'가 i) 할로겐, 특히 염소; ii) 히드라진; 또는 iii) C_1-6 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노-알킬, 티오아미노-알킬 또는 아미노카르보닐-알킬 (이들 각각은 하나 이상의 -OH, -C(=W)H, -C(=W)OH, -NR²R³, -C_1-3 알콕시 또는 -C_1-3 티오에테르로 임의로 치환될 수 있음)이거나, 다음 조합들 중 한 경우에 해당하는 하위-실시양태가 정의된다.

a) R^5', R^6' 및 R^7'가 수소이고, R^4'가 할로겐인 경우;

b) R^4', R^5' 및 R^7'가 수소이고, R^6'가 할로겐인 경우;

c) R^4', R^5' 및 R^6'가 수소이고, R^7'가 할로겐인 경우;

d) R^5', R^6' 및 R^7'가 수소이고, R^4'가 CF₃인 경우;

e) R^4', R^5' 및 R^7'가 수소이고, R^6'가 CF₃인 경우; 또는

f) R^4', R^5' 및 R^6'가 수소이고, R^7'가 CF₃인 경우.

III. 정의

달리 명시되어 있지 않다면, 하기 정의 및 용어 구성이 의도된다.

라디칼, 치환체 및 유도체에 대해 열거된 소정 범위, 특정 값 및 통상적인 값은 예시만을 위한 것이며, 그 라디칼, 치환체 및 유도체에 대해 정의된 여타 값들 및 정의된 범위 내에 있는 값들을 배제하는 것은 아니다. 소정의 범위가 기재된 경우, 이 범위에는 범위 내에 있는 각 값들을 독립적으로 포함한다. 실례로서, C_1-6-알킬이 언급된 경우, 이 목록에는 C₁-알킬, C₂-알킬, C₃-알킬, C₄-알킬, C₅-알킬 및 C₆-알킬이 독립적으로 포함된다.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.

"알킬", "알콕시", "알케닐", "알키닐" 등은 직쇄 및 분지쇄 기를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 특정 라디칼은 직쇄 라디칼만을 포함하는 한편, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 명명된다.

본원에서 사용된 "알킬"이란 달리 명시되어 있지 않다면, 직쇄형, 분지형 또는 시클릭의 1급, 2급 또는 3급 포화 탄화수소 (예를 들어, C_1-10)이며, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 시클로헥실메 틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸을 포함한다. 본 명세서의 문맥에서 알킬이 치환될 수 있는 경우, 그 알킬기의 치환체일 수 있는 잔기로는 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로시클릴, 할로, 카르복시, 아실, 아실옥시, 아미도, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트 (이에 제한되지는 않음)가 포함되며, 이들은 필요에 따라 당업자에게 알려져 있는 바와 같이, 그리고 예를 들어, 문헌 [Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Ed., 1999]에 교시된 바와 같이 보호되거나 보호되지 않는다.

본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 달리 명시되어 있지 않다면, 직쇄형, 분지형 또는 적절한 경우, 시클릭 (예를 들어, 시클로프로필)의 포화 C_1-4 알킬기 (치환 형태 및 비치환 형태 포함)를 포함한다. 본 출원에서 달리 구체적으로 언급되어 있지 않다면, 알킬이 적합한 잔기인 경우에는 저급 알킬이 통상적이다. 이와 유사하게, 알킬 또는 저급 알킬이 적합한 잔기인 경우, 비치환 알킬 또는 저급 알킬이 통상적이다.

"알케닐" 및 "알키닐"이란 용어는 1개 이상의 포화 C-C 결합이 2중 결합 또는 3중 결합으로 대체된 알킬 잔기 (치환 형태 및 비치환 형태 포함)를 나타낸다. 따라서, C_2-6 알케닐은 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 또는 5-헥세닐일 수 있다. 이와 유사하게, C_2-6 알키닐은 에티닐, 1- 프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 또는 5-헥시닐일 수 있다.

"알킬렌"이란 용어는 화학식 -(CH₂)_n-(식 중, "n"은 1 내지 10의 정수일 수 있음)의 포화 직쇄형 2가 알킬 라디칼을 나타낸다.

본원에서 사용된 "아릴"은 명시된 경우를 제외하고는, 휘켈 (Hueckel)의 4n+2 규칙에 의해 정의된 바와 같이 1개 이상의 고리가 방향족인 임의의 안정한 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리 (각 고리는 8원 이하임)를 의미한다. 아릴 고리계의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 비페닐이 포함된다. 아릴기는 1개 이상의 잔기, 예를 들어 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 헤테로시클릴, 할로, 카르복시, 아실, 아실옥시, 아미도, 니트로, 시아노, 술폰아미도, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트 (이에 제한되지는 않음)로 치환될 수 있으며, 이들은 필요에 따라 당업자에게 알려져 있는 바와 같이, 그리고 예를 들어, 문헌 [Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Ed., 1999]에 교시된 바와 같이 보호되거나 보호되지 않는다.

본원에서 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"이란 용어는 명시된 경우를 제외하고는, 포화 또는 불포화 (예를 들어, 헤테로아릴의 경우)이고, 탄소 원자(들) 및 1 내지 4개의 헤테로원자 (예를 들어, O, S, N 및 P (이에 제한되지는 않음)) (여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고/거나 질소 헤테로원자는 4급화될 수 있음)로 구성된 안정한 5 내지 7원 모노시클릭 또는 안정한 8 내지 11원 비시클릭의 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리들 중 어느 하나가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기 포함)를 나타낸다. 상기 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 헤테로방향족 고리는 필요에 따라, 부분 또는 완전 수소화될 수 있다. 예를 들어, 피리딘 대신에 디히드로피리딘이 사용될 수 있다. 헤테로아릴 상의 산소 및 질소 관능기는 필요에 따라 보호될 수 있다. 산소 또는 질소에 적합한 보호기로는 트리메틸실릴기, 디메틸헥실실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 트리틸기, 치환 트리틸기, 알킬기, 메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기 또는 아실 기 (예를 들어, 아세틸 및 프로피오닐)가 포함된다.

헤테로아릴기 및 헤테로시클릭기의 비제한적 예로는 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 티아지닐, 옥사졸릴, 퓨리닐 (purinyl), 카르바졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴 등이 포함된다. 헤테로방향족 및 헤테로시클릭 잔기 중 어느 것이든 아릴에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다 (예를 들어, 하나 이상의 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 헤테로시클릴, 할로, 카르복시, 아실, 아실옥시, 아미도, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 치환되며, 이들은 필요에 따라 당업자에 게 알려져 있는 바와 같이, 그리고 예를 들어, 문헌 [Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Ed., 1999]에 교시된 바와 같이 보호되거나 보호되지 않음).

"아실"이란 용어는, R이 상기 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환의 알킬 또는 아릴인 화학식 "RC(O)-"의 화합물을 의미한다.

"카르복실"이란 용어는, R이 상기 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환의 알킬 또는 아릴인 화학식 "RCOOH"의 화합물을 의미한다.

본원에서 사용된 "아랄킬"이란 용어는 달리 명시되어 있지 않다면, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 통해 분자에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 의미한다.

본원에서 사용된 "알카릴"이란 용어는 달리 명시되어 있지 않다면, 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 통해 분자에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.

본원에서 사용된 "알콕시"란 용어는 달리 명시되어 있지 않다면, 구조식 "-O-알킬" (식 중, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)의 잔기를 의미한다.

본원에서 사용된 "아미노"란 용어는 달리 명시되어 있지 않다면, 구조식 "-NR²"의 잔기를 의미하며, 1급 아민, 및 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및/또는 술포닐 기로 임의로 치환된 2급 및 3급 아민을 포함한다. 따라서, R²는 2개의 수소와 2개의 알킬 잔기, 또는 1개의 수소와 1개의 알킬 잔기를 나타낼 수 있다.

본원에서 사용된 "아미도"란 용어는 달리 명시되어 있지 않다면, R²가 H, 알킬, 아릴, 아실, 헤테로시클릴 및/또는 술포닐 기인 구조식 "-C(O)NR²"의 잔기를 의미한다.

본원에서 사용된 "아미노산" 또는 "아미노산 잔기"는 D 또는 L 형태의 천연 아미노산 또는 그의 일부 (즉, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val)이거나, 1 이상의 개방 원자가 (open valence)를 갖는 비천연 아미노산 (예를 들어, t-부틸글리신 또는 오르니틴, 히푸르산 및 포스포트레오닌)이다. 다른 비천연 아미노산으로는 화학식 "NH₂(CH₂)_yCOOH" (식 중, y는 2 내지 12임)로 표시되는 화합물이 있으며, ε-아미노 카프로산 (H₂N-(CH₂)₅-COOH)과 같은 아미노알칸산을 포함한다. 또한, 상기 용어는 아실, 트리플루오로아세틸 및 벤질옥시카르보닐과 같은 아미노-보호기를 함유하는 천연 및 비천연 아미노산 뿐만 아니라, 카르복시 잔기가 C_1-6 알킬, 페닐 또는 벤질 에스테르 및 아미드와 같은 보호기 및 당업자에게 알려져 있는 보호기로 보호된 천연 및 비천연 아미노산을 포함한다. 천연 및 비천연 아미노산이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 모든 가능한 입체화학적 배열, 예를 들어 "D" 형태, "L" 형태 및 이들의 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물)이 본원에 포함된다.

본원에서 사용된 "4급 아민"이란 용어는 (+)로 하전된 질소를 갖는 4급 암모 늄 염을 포함한다. 이들은 관심 화합물 중의 염기성 질소와, 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드와 같은 적절한 4급화제의 반응에 의해 형성된다. 4급 아민을 갖는 적절한 반대이온으로는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 클로로, 브로모 및 요오도 이온이 포함된다.

본원에서 사용된 "N-옥시드"란 용어는 1개 이상의 질소 원자가 산소 원자에 의해 산화된 본 발명의 화합물의 상태를 나타낸다.

본원에서 사용된 "레트로바이러스"는 역전사효소를 발현하는 임의의 바이러스를 포함한다. 레트로바이러스의 예로는 HIV-1, HIV-2, HTLV-I, HTLV-II, FeLV, FIV, SIV, AMV, MMTV 및 MoMuLV가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 "역전사효소" 또는 "RT"란 HIV-1 RT와 유사하게 비-뉴클레오시드 억제 결합 부위를 갖는 효소 (본 발명의 화합물의 복합 결합 포켓에 결합하는 리간드도 이 효소에 결합함)를 나타낸다. RT 활성의 한 척도는 바이러스 복제율이다. HIV-1 바이러스 복제율의 측정법으로는 본 명세서에 앞서 기재된 바와 같이, MTT를 이용한 자동화 분석법이 있다. 또다른 측정법으로는 p24 코어 항원 효소 면역분석법, 예를 들어 미국 미시건주 웨스트브룩에 소재한 콜터 코포레이션/이뮤노테크, 인코포레이티드 (Coulter Corporation/Immunotech, Inc., 등록상표)로부터 입수가능한 분석법이 있다. RT 활성의 또다른 측정 방법은 재조합 HIV-1 역전사효소 활성 분석법, 예를 들어 미국 일리노이주 알링톤 하이츠에 소재한 아머샴 (Amersham, 등록상표)으로부터 입수가능하며 문헌 [Bosworth et al., Nature, 1989, 347:167-168]에 기재된 Quan-T-RT (상표명) 분석 시스템을 이용하는 방법이 다.

본원에서 사용된 "인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 복제를 억제하는" 화합물이란 예를 들어, HIV-감염 세포를 통해 HIV-1와 접촉시, 미처리 대조군에 비해 HIV-1의 양이 감소되는 효과를 나타내는 화합물을 나타낸다. HIV-1 복제의 억제 활성은 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들어 상기 개시된 p24 분석법에 의해 측정될 수 있다.

하기 합성 반응식에서 "mCPBA"로 나타낸 시약은 메타-클로로-퍼옥시벤조산이다.

본원에서 사용된 "구제 요법"이란 용어는, 환자에서 최초 처치 요법이 실패한 후에 임의의 요법에 따라 섭취될 수 있는 화합물에 관한 것이다.

본원에서 사용된 "숙주"란 용어는 바이러스가 복제될 수 있는 다세포 또는 단세포 유기체를 나타낸다. 따라서, "숙주"는 세포주, 포유동물, 바람직하게는 인간을 포함한다. 또한, 숙주는, 본 발명의 화합물에 의해 복제율 또는 기능이 달라질 수 있는 HIV 게놈의 일부를 가질 수 있다. 구체적으로, "숙주"란 용어는 감염된 세포, 즉 HIV 게놈의 전부 또는 일부가 형질감염된 세포, 및 포유동물, 특히 침팬지 및 인간을 비롯한 영장류를 나타낸다. 포유동물을 위한 본 발명의 대부분의 용도에서, 숙주는 인간 환자이다. 그러나, 예를 들어 침팬지에서는 본 발명의 수의학적 용도가 명백히 기대된다.

IV. 제약상 허용되는 염, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체

활성 화합물은, 수용자에게 투여될 때 모 화합물을 직접적으로 또는 간접적 으로 제공하거나, 그 자체로 활성을 나타내는 염 또는 전구약물로서 투여될 수 있다. 비제한적인 예로는 제약상 허용되는 염 ("생리학상 허용되는 염"으로도 지칭됨)이 포함된다. 또한, 화합물이 개질되는 경우, 이는 그의 생물학적 활성에 영향을 미칠 수 있고, 어떤 경우에는 모 화합물의 활성보다 높은 수준으로 활성을 증가시킬 수 있다. 이러한 활성은 그 화합물의 염 또는 전구약물 형태를 제조하고, 하기 기재된 방법 또는 NNRTI 분야의 숙련자에게 알려져 있는 방법에 의해 그의 항바이러스 활성을 시험함으로써 평가될 수 있다.

본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 "제약상 허용되는 염 또는 전구약물"이란 구절은 환자에게 투여시 본 발명의 활성 화합물을 제공하는 임의의 제약상 허용되는 형태 (예를 들어, 에스테르, 아미드, 에스테르의 염, 아미드 또는 관련 기의 염)의 화합물을 설명하기 위한 것이다. 본원에서 사용된 "입체이성질체" 및 "호변이성질체"란 용어는 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체 형태 및 호변이성질체 형태, 및 그의 4급 아민, 염, 용매화물, 전구약물, 유도체 및 N-옥시드 형태를 포함한다. 화학식 I 및 II의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 모든 가능한 거울상이성질체 형태 및 부분입체이성질체 형태가 포함된다.

"제약상 허용되는 염"이란 용어는, 제약상 허용되는 반대이온을 갖는 화합물의 상태를 나타내며, 상기 염은 본원에 개시된 화합물이 갖는 원하는 생물학적 활성을 보유하면서도, 원하지 않는 독성학적 작용을 최소한으로 나타낸다. 이러한 염은 본 발명의 화합물의 치료상 유용한 무독성 형태이다. 본원에 기재된 화합물이 갖는 원하는 생물학적 활성을 보유하면서, 원하지 않거나 독성학적인 작용을 최 소한으로 나타내거나 전혀 나타내지 않는 모든 염이 본원에 포함된다. 제약상 허용되는 염으로는 제약상 허용되는 유기산 또는 무기산과 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 또한, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기도 본원에서 (예를 들어, 관심 화합물의 합성 및/또는 정제에서) 유용하다. 따라서, 모든 "염"이 본원에 포함된다.

적합한 염의 비제한적 예로는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 중탄산, 탄산으로부터 유도된 염; 및 유기산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 말론산, 아스코르브산, 시트르산, 벤조산, 타닌산, 팔모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 토스산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, α-케토글루타르산, α-글리세로인산 및 폴리갈락투론산에 의해 형성된 염이 포함된다. 적합한 염으로는 리튬, 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속으로부터 유도된 염, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속으로부터 유도된 염, 및 제약 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 여타 염기로부터 유도된 염이 포함된다. 여타 적합한 염으로는 아연, 비스무트, 바륨 또는 알루미늄과 같은 금속 양이온으로부터 유도된 염, 또는 아민으로부터 형성된 양이온, 예를 들어 암모니아, NN-디벤질에틸렌-디아민, D-글루코스아민, 테트라에틸암모늄 또는 에틸렌디아민과의 염이 포함된다. 또한, 적합한 염으로는 산과 염기의 조합으로부터 유도된 염, 예를 들어 아연 탄네이트 염이 포함된다.

제약상 허용되는 전구약물은 숙주에서 대사 (즉, 예를 들어 가수분해 또는 산화)되어 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 나타낸다. 전구약물의 전형적인 예로는 활성 화합물의 관능성 잔기 상에 생물학적으로 불안정한 보호기를 갖는 화합물이 포함된다. 전구약물로는 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 히드록실화, 탈히드록실화, 가수분해, 탈가수분해 (dehydrolyzed), 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 포스포릴화 및/또는 탈포스포릴화되어 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물이 포함된다.

본 발명의 화합물은 레트로바이러스, 특히 HIV에 대한 항바이러스 활성을 갖거나, 이러한 활성을 나타내는 화합물로 대사된다.

본원에 기재된 모든 옥소-피리미딘 화합물은 활성, 생체이용률, 안정성을 증가시키거나, 달리 옥소-피리미딘의 특성을 변화시키기 위해 전구약물로서 투여될 수 있다. 또한, 수많은 전구약물 리간드가 알려져 있다. 일반적으로, 옥소-피리미딘의 헤테로원자의 아실화, 알킬화 또는 여타 친지성 개질은 화합물의 안정성을 증가시킬 것이다. 헤테로사이클 상의 1개 이상의 수소를 대체할 수 있는 치환체 기의 예로는 알킬, 아릴, 스테로이드, 탄수화물 (당 포함), 1,2-디아실글리세롤, 인지질, 포스포티딜콜린, 포스포콜린 및/또는 알콜이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 중 어느 것이든 개시된 옥소-피리미딘 화합물과 함께 사용되어 원하는 효과를 달성할 수 있다.

V. 치료 방법

한 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방이 필요한 숙주에게 3-포스포인돌 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 숙주에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 한 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 경구, 비경구, 소화관내, 정맥내, 피부내, 피하, 피부투과 (percutaneously), 경피 (transdermally), 비내 또는 국소 투여되거나, 흡입 요법에 의해 투여된다. 상기 화합물은 숙주의 혈액 또는 조직에서의 바이러스 수치 측정에 의해 HIV에 감염된 것으로 진단된 숙주에게 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 혈액에서의 항-HIV 항체 역가 측정에 의해 숙주를 진단할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 숙주에서 AIDS (후천성 면역 결핍 증후군) 증상을 감소시키거나 예방하기 위해 상기 화합물이 투여된다. 또다른 실시양태에서, HIV에 감염될 위험이 있는 숙주에게 본 발명의 화합물이 투여된다.

또다른 실시양태에서, 활성 화합물은 약물-내성 형태의 HIV에 대한 활성을 나타내고, 이에 따라 현재 승인된 항바이러스 요법에 대해 감소된 교차 내성을 나타낸다. "약물-내성 형태의 HIV에 대한 활성"이란 구절은, 소정의 화합물 (또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염)이 돌연변이체 균주에 대해 활성 (EC₅₀: 약 50, 25, 10 또는 1 μM 미만의 농도)임을 나타낸다. 한 실시양태에서, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI)는 돌연변이체 HIV 균주에 대해 약 5, 2.5, 1 또는 0.1 μM 미만의 EC₅₀을 나타낸다. 한 비제한적 실시양태에서, HIV 돌연변이체 균주는 역전사효소 돌연변이 (리신 103 → 아스파라긴 및/또는 티로신 181 → 시스테인)를 갖는다.

3-포스포인돌은 표준 스크리닝 방법에 따라 역전사효소 활성을 억제하는 능력에 대해 시험관 내에서 평가할 수 있다. 임의의 특정 화합물에 의해 나타난 활성의 스펙트럼은 본 명세서에 기재된 분석법으로 화합물을 평가함으로써 측정되거 나, 항-HIV 화합물 분야의 숙련자에게 알려져 있는 여타 확인용 분석법에 의해 측정된다. 이들 화합물은 통상적으로 10 내지 15 μM 미만의 EC₅₀을 나타낸다.

한 실시양태에서, 3-포스포인돌의 효능은 HIV-특이적 효소-결합 면역흡수 분석법 (p24 ELISA)에 의해 측정된다. 신속하고 민감한 상기 분석법에서, 약물의 효능은 HIV p24 항원의 억제율로서 나타낸다. 특정 실험에 유용한 관련 실시양태에서, 항-HIV 화합물의 효능은, 본원에서 보다 구체적으로 설명된 방법에 따라, 시험관 내에서 바이러스의 플라크 (plaque) 수치를 50％로 감소시키는 데 필요한 화합물의 농도 (즉, 화합물의 EC₅₀)를 측정하는 "플라크 감소 분석법"에 의해 측정된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 시험관 내에서 15 μM 미만, 또는 10 μM 미만 내지 나노몰 양의 EC₅₀을 나타낸다.

VI. 병용 또는 교대 요법

특정 실시양태에서, 3-포스포인돌 화합물은 1종 이상의 여타 항-레트로바이러스제 또는 항-HIV제와 함께 병용 및/또는 교대 투여된다. 한 실시양태에서, 2종 이상의 작용제를 병용 및/또는 교대 투여하는 경우, HIV 복제의 억제에 있어서 상승적 효과가 나타난다. 또다른 실시양태에서, 2종 이상의 작용제를 병용 및/또는 교대 투여하는 경우, HIV 복제의 억제에 있어서 상가적인 효과가 나타난다.

병용 요법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 작용제가 함께 투여되고, 교대 요법 동안에는 유효 투여량의 각 작용제가 순차적으로 투여된다. 그 투여량은 약물의 흡수율, 불활성화율, 배설율, 및 당업자에게 알려져 있는 여타 인자들에 따라 결정될 것이다. 또한, 투여량은 완화시킬 증상의 중증도에 따라 달라질 것이다. 임의의 특정 개체의 경우, 그 개체의 요구, 및 조성물의 투여를 관리하거나 지도하는 사람의 전문적인 판단을 충족시키도록 구체적인 투여 요법 및 일정이 경시적으로 조정되어야 한다.

가장 통상적으로, 약물 내성은 (가장 통상적으로는 HIV의 경우에) 바이러스 복제 사이클에 사용되는 효소를 코딩하는 유전자 (역전사효소 또는 프로테아제 유전자)의 돌연변이에 의해 발생한다. 항-HIV 약물의 효능은 그 화합물을, 주요 약물에 의해 유발되는 것과는 다른 돌변변이(들)를 유도하는 제2 및 가능한 경우 제3의 항바이러스 화합물과 함께 병용 또는 교대 투여함으로써 지속, 강화 또는 회복될 수 있는 것으로 입증되었다. 이와 같은 약물 병용은 임의의 단일 약물에 대한 내성 및 임의의 관련 독성 작용의 발생 가능성을 동시에 감소시킨다. 또한, 이러한 병용 또는 교대 요법에 의해 약물의 약동학, 생체내 분포율 또는 여타 파라미터들이 달라질 수 있다. 예를 들어, 약물 병용시, 조합 제제 내의 개별 약물은, 약물이 단일 치료제로서 투여될 때 요구되는 투여량보다 적은 양으로 투여될 수 있다. 이와 마찬가지로, 바이러스의 생활사 (life cycle) 중 상이한 단계들을 표적으로 하는 약물들이 병용되는 경우, 이들의 효과가 강화될 수 있는 가능성이 존재한다. 또한, 약물 병용은, 항바이러스 활성을 계속 생성하면서, 단일 약물로부터 유발되는 바람직하지 않은 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있다. 일반적으로, 병용 요법은 바이러스에게 다수의 압박을 동시에 가하기 때문에 교대 요법보다 통상적이다.

HIV의 치료를 위한 제2 항바이러스제는 예를 들어, 프로테아제 억제제, HIV-인테그라제 억제제, 케모카인 억제제 또는 역전사효소 억제제 ("RTI")일 수 있으며, 상기 역전사효소 억제제는 합성 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 ("NRTI") 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 ("NNRTI")일 수 있다. 다른 실시양태에서, 제2 또는 제3 화합물은 피로포스페이트 유사체 또는 융합-결합 억제제일 수 있다. 문헌 [Schinazi et al., Mutations in Retroviral genes associated with drug resistance, International Antiviral News, 1997, 5(8)]에는 특정 항바이러스 화합물에 대해 시험관 내 및 생체 내에서 수집된 내성 데이타를 정리한 목록이 기재되어 있다.

특정 실시양태에서, 인돌 화합물은 FTC (2',3'-디데옥시-3'-티아-5-플루오로시티딘); 141W94 (글락소 웰컴, 인코포레이티드 (Glaxo Wellcome, Inc.)의 암프레나비르 (amprenavir)); 비라뮨 (Viramune) (네비라핀 (nevirapine)); 리스크립터 (Rescriptor) (델라비르딘 (delavirdine)); DMP-266 (에파비렌즈 (efavirenz)); DDI (2',3'-디데옥시이노신); 3TC (3'-티아-2',3'-디데옥시시티딘); DDC (2',3'-디데옥시시티딘), 아바카비르 (abacavir) (1592U89) [(1S,4R)-4-[(2-아미노-6-시클로프로필-아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 숙시네이트], 테노포비르 (Tenofovir) DF (비리드 (Viread)), D4T 또는 AZT와 함께 병용 및/또는 교대 투여된다.

본원에 개시된 화합물들과 함께 병용 및/또는 교대 투여될 수 있는 항바이러스제의 다른 예로는 포스카르넷 (foscarnet); 카르보비르 (carbovir); 아시클로비 르 (acyclovir); 인터페론; 엔푸비르티드 (enfuvirtide)와 같은 융합 억제제; 및 β-D-디옥솔란 뉴클레오시드, 예를 들어 β-D-디옥솔라닐구아닌 (DXG), β-D-디옥솔라닐-2,6-디아미노퓨린 (DAPD) 및 β-D-디옥솔라닐-6-클로로퓨린 (ACP)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 인터페론으로는 쉐링-플러 (Schering-Plough)의 알파 인터페론-2b 제품인 인트론 A (Intron A, 등록상표) 및 PEG-인트론 (상표명); 및 호프만-라 로슈 (Hoffmann-La Roche)의 코-페가서스 (Co-Pegasus) 및 페가시스 (PEGASYS, 페길화 인터페론 알파-2a)가 포함된다. 3-포스포인돌이 함께 투여될 수 있는 조합으로는 에피지콤 (Epzicom) (ABC+3TC), 트리지비르 (Trizivir) (ABC+3TC+AZT), 트루바다 (Truvada) (FTC+비리드) 및 콤비비르 (Combivir) (AZT+3TC)가 포함된다.

본원에 개시된 화합물들과 함께 병용 및/또는 교대 투여될 수 있는 프로테아제 억제제의 예로는 인디나비르 (indinavir) ({1-(1S,2R),5(S)}-2,3,5-트리데옥시-N-(2,3-디히드로-2-히드록시-1H-인덴-1-일)-5-[2-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]-4-(3-피리디닐메틸)-1-피페라지닐]-2-(페닐메틸)-D-에리트로-펜토아미드 술페이트; 머크 앤드 컴퍼니, 인코포레이티드); 넬피나비르 (nelfinavir) (아구론 (Agouron)); 리토나비르 (ritonavir) (애봇 랩스 (Abbott Labs)), 사퀴나비르 (saquinavir) (로슈); 암프레나비르; 아타자나비르 (Atazanavir); 포스암프레나비르 (Fosamprenavir); 칼레트라 (Kaletra); 및 DMP-450 {[4R-4(r-a,5-a,6-b,7-6)-헥사히드로-5,6-비스(히드록시)-1,3-비스(3-아미노)-페닐]메틸-4,7-비스(페닐메틸)-2H-1,3-디아제핀-2-온}-비스메실레이트 (트라이앵글 파마슈티칼스, 인코포레이티드 (Triangle Pharmaceuticals, Inc.))가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

페닐인돌의 항바이러스 특성을 강화시키기 위해 페닐인돌과 함께 병용 또는 교대 투여할 수 있는 여타 화합물로는 (1S,4R)-4-[2-아미노-6-시클로프로필-아미노-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 숙시네이트 [글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)의 1592U89 (카르보비르 유사체)]; BILA 1906 (N-{1S-[[[3-[2S-{(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐}-4R-]3-피리디닐메틸)티오]-1-피페리디닐]-2R-히드록시-1S-페닐메틸)프로필]-아미노]카르보닐]-2-메틸프로필}-2-퀴놀린카르복스아미드) (바이오 메가/뵈링거 잉겔하임 (Bio Mega/Boehringer Ingelheim)); BILA 2185 (N-(1,1-디메틸에틸)-1-[2S-[[[2-2,6-디메틸-페녹시]-1-옥소에틸]아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]4R-피리디닐티오-2-피페리딘-카르복스아미드) (바이오 메가/뵈링거 잉겔하임); BM+51.0836 (트리아졸로이소-인돌리논 유도체) 및 BMS 186,318 (아미노디올 유도체 HIV-1 프로테아제 억제제) (브리스톨-마이어스 스큅); d4API (9-[2,5-디히드로-5-(포스포노메톡시)-2-푸라닐]-아데닌) (길리드); HBY097 (S-4-이소프로폭시카르보닐-6-메톡시-3-[메틸티오-메틸]-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-티온); HEPT (1-[(2-히드록시-에톡시)메틸]6-[페닐티오]-티민); KNI-272 ((2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산-함유 트리펩티드); L-697,593 (5-에틸-6-메틸-3-(2-프탈이미도-에틸)피리딘-2(1H)-온); L-732,524 (히드록시-아미노펜탄 아미드 HIV-1, 프로테아제 억제제) (머크 앤드 컴퍼니); L-697,661 (3-{[(-4,7-디클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)메틸]아미노}-5-에틸-6-메틸-피리딘-2(1H)-온); L-FDDC ((-)-β-L-5-플루오로-2',3'-디데옥시시티딘); L-FDOC ((-)-β-L-5-플루오로-디옥솔란 사이토신); PFA (포스포노포르메이트; "포스카르넷"; 아스트라 (Astra)); PMEA (9-(2-포스포닐메톡시에틸)아데닌) (길리드); PMPA ((R)-9-(2-포스포닐메톡시-프로필)-아데닌) (길리드); Ro 31-8959 (히드록시에틸아민 유도체 HIV-1 프로테아제 억제제) (로슈); RPI-3121 (펩티딜 프로테아제 억제제, 1-[(3S)-3-(n-알파-벤질옥시-카르보닐)-1-아스파르기닐)-아미노-2-히드록시-4-페닐부티릴]-n-tert-부틸-1-프롤린 아미드); 2720 (6-클로로-3,3-디메틸-4-(이소프로페닐옥시카르보닐)-3,4-디히드로-퀴녹살린-2(1H)티온); SC-52151 (히드록시에틸우레아 동배체 (isostere) 프로테아제 억제제) (지.디. 설 (G.D. Searle)); SC-55389A (히드록시에틸-우레아 동배체 프로테아제 억제제 (지.디. 설); TIBO R82150 ((+)-(5S)-4,5,6,7-테트라히드로-5-메틸-6-(3-메틸-2-부테닐)-이미다조-[4,5,1-jk]-[1,4]-벤조디아제핀-2(1H)-티온) (얀센 파마슈티칼스 (Janssen Pharmaceuticals)); TIBO 82913 ((+)-(5S)-4,5,6,7-테트라히드로-9-클로로-5-메틸-6-(3-메틸-2-부테닐)이미다조[4,5,1-jk]-[1,4]-벤조-디아제핀-2(1H)-티온 (얀센 파마슈티칼스); TSA0-m3T ([2',5'-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-3'-스피로-5'-(4'-아미노-1',2'-옥사티올-2',2'-디옥시드)]-β-D-펜토푸라노실-N3-메틸-티민); U90152 (1-[3-[(1-메틸에틸-아미노]2-피리디닐]-4-[[5-[(메틸술포닐)-아미노]-1H-인돌-2-일]-카르보닐]-피페라진); UC (티오-카르복스아닐리드 유도체) (유니로얄 (Uniroyal)); UC-781 (N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)페닐]-2-메틸-3-푸란카르보티오아미드); UC-82 (N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)페닐]-2-메틸-3-티오페네카르보티오아미드); VB 11,328 (히드록시에틸-술폰아미드 프로테아제 억제제) (버텍스/글락소 웰컴 (Vertex/Glaxo Wellcome)); XM 323 ( 시클릭 우레아 프로테아제 억제제) (듀퐁 머크 (Dupont Merck)); 및 펜시클로비르 (penciclovir)가 포함된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 인돌 화합물은 프로테아제 억제제 LG 1350와 함께 투여된다.

하기 약물들은 HIV 감염을 치료하기 위한 용도로 FDA에 의해 승인되었거나 임상 시험 중이므로, 한 실시양태에서 본 발명의 화합물과 함께 병용 및/또는 교대 투여될 수 있다.

약물명	제조사
3TC 또는 에피비르 (Epivir, 등록상표) (라미부딘 (lamivudine)의 상표명)	글락소스미스클라인
아바카비르 (abacavir) (지아겐 (Ziagen, 등록상표)의 일반명), ABC 또는 1592U89	글락소스미스클라인
ABC, 지아겐 (등록상표) (아바카비르의 상표명) 또는 1592U89	글락소스미스클라인
ABT-378/r 또는 칼레트라 (등록상표) (로피나비르(lopinavir)/리토나비르(ritonavir)의 상표명)	애보트 래보러토리즈 (Abbott Laboratories)
AG-1549, S-1153 또는 카프라비린 (capravirine, CPV)	화이자 (Pfizer)
AG1661, 레뮨 (Remune, 등록상표) (HIV-1 이뮤노겐 (Immunogen)의 상표명) 또는 소크 백신 (Salk vaccine)	이뮨 리스판스 코포레이션 (Immune Response Corp.)
아게네라제 (Agenerase, 등록상표) (암프레나비르 (APV)의 상표명), 141W94 또는 VX-478	글락소스미스클라인
알데스류킨 (aldesleukin) (프로류킨 (Proleukin, 등록상표)의 일반명) 또는 인터류킨-2 (IL-2)	카이론 코포레이션 (Chiron Corporation)
암독소비르 (amdoxovir) 또는 DAPD	길리드 사이언시스
암프레나비르 (아게네라제 (등록상표)의 일반명), APV, 141W94 또는 VX-478	글락소스미스클라인
APV, 아게네라제 (등록상표) (암프레나비르의 상표명), 141W94 또는 VX-478	글락소스미스클라인
아타자나비르 (레야타즈 (Reyataz, 등록상표)의 일반명) 또는 BMS-232632	브리스톨-마이어스 스큅
AZT, 레트로비르 (Retrovir, 등록상표) (지도부딘 (zidovudine, ZDV)의 상표명)	글락소스미스클라인
Bis(POC) PMPA, 비리드 (Viread, 등록상표) (테노포비르 DF의 상표명)	길리드 사이언시스

약물명	제조사
BMS-232632 또는 레야타즈 (상표명) (아타자나비르의 상표명)	브리스톨-마이어스 스큅
BMS-56190 또는 DPC-083	브리스톨-마이어스 스큅
칼라놀리드 A (calanolide A)	사라와크 메디켐 (Sarawak Medichem)
카프라비린 (CPV), AG-1549 또는 S-1153	화이자
콤비비르 (등록상표) (지도부딘의 상표명) + 라미부딘, 또는 AZT + 3TC	글락소스미스클라인
CPV (카프라비린), AG-1549 또는 S-1153	화이자
크릭시반 (Crixivan, 등록상표) (인디나비르 (IDV)의 상표명) 또는 MK-639	머크 앤드 컴퍼니
d4T, 제리트 (Zerit, 등록상표) (스타부딘 (stavudine)의 상표명) 또는 BMY-27857	브리스톨-마이어스 스큅
DAPD 또는 암독소비르	길리드 사이언시스
ddC 또는 히비드 (Hivid, 등록상표) (잘시타빈 (zalcitabine)의 상표명)	호프만-라 로슈
ddI, 비덱스 (Videx, 등록상표) (디다노신 (didanosine)의 상표명) 또는 BMY-40900	브리스톨-마이어스 스큅
델라비르딘 (리스크립터 (등록상표)의 일반명), DLV 또는 U-90152S/T	화이자
디다노신 (비덱스 (등록상표)의 일반명), ddI 또는 BMY-40900	브리스톨-마이어스 스큅
DLV, 리스크립터 (등록상표) (델라비르딘의 상표명) 또는 U-90152S/T	화이자
DPC-083 또는 BMS-56190	브리스톨-마이어스 스큅
드록시아 (Droxia, 등록상표) (히드록시우레아 (HU)의 상표명)	브리스톨-마이어스 스큅
에파비렌즈 (수스티바 (Sustiva, 등록상표)의 일반명) 또는 EFV	브리스톨-마이어스 스큅
EFV, 수스티바 (등록상표) (에파비렌즈의 상표명)	브리스톨-마이어스 스큅
엠트리시타빈 (emtricitabine) (엠트리바 (Emtriva, 상표명)의 일반명) 또는 FTC	길리드 사이언시스
엠트리바 (등록상표) (엠트리시타빈의 상표명) 또는 FTC	길리드 사이언시스
엔푸비르티드 (푸제온 (Fuzeon, 상표명)의 일반명) 또는 T-20	트리메리스 (Trimeris) ＆ 호프만-라 로슈
에피비르 (등록상표) (라미부딘의 상표명) 또는 3TC	글락소스미스클라인
에포에틴 알파 (epoetin alfa) (에리트로포이에틴 (erythropoietin)) (프로크리트 (Procrit, 등록상표)의 일반명)	오르토 바이오테크 (Ortho Biotech)

약물명	제조사
에리트로포이에틴 (에포에틴 알파) (프로크리트 (등록상표)의 일반명)	오르토 바이오테크
포르토바제 (Fortovase, 등록상표) (사퀴나비르의 상표명) (소프트 겔 캡) 또는 SQV (SGC)	호프만-라 로슈
포스암프레나비르, GW-433908 또는 VX-175	글락소스미스클라인
FTC 또는 엠트리바 (등록상표) (엠트리시타빈의 상표명)	길리드 사이언시스
푸제온 (상표명) (엔푸비르티드의 상표명) 또는 T-20	트리메리스 ＆ 호프만-라 로슈
GW-433908, 포스암프레나비르 또는 VX-175	글락소스미스클라인
HE2000 또는 알파-에피브로마이드	홀리스에덴 파마슈티칼스 (HollisEden Pharmaceuticals)
HIV-1 이뮤노겐 (레뮨 (등록상표)의 일반명), 소크 백신 또는 AG1661	이뮨 리스판스 코포레이션
히비드 (등록상표) (잘시타빈의 상표명) 또는 ddC	호프만-라 로슈
HU 또는 드록시아 (등록상표) (히드록시우레아의 상표명)	브리스톨-마이어스 스큅
히드록시우레아 (드록시아 (등록상표)의 일반명) 또는 HU	브리스톨-마이어스 스큅
IDV, 크릭시반 (등록상표) (인디나비르의 상표명) 또는 MK-639	머크 앤드 컴퍼니
IL-2 (인터류킨-2) 또는 프로류킨 (등록상표) (알데스류킨의 상표명)	카이론 코포레이션
인디나비르 (크릭시반 (등록상표)의 일반명), IDV 또는 MK-639	머크 앤드 컴퍼니
인터류킨-2 (IL-2) 또는 프로류킨 (등록상표) (알데스류킨의 상표명)	카이론 코포레이션
인비라제 (Invirase, 등록상표) (사퀴나비르의 상표명) (하드 겔 캡), SQV (HGC) 또는 Ro-31-8959	호프만-라 로슈
칼레트라 (등록상표) (로피나비르/리토나비르의 상표명) 또는 ABT-378/r	애보트 래보러토리즈
라미부딘 (에피비르 (등록상표)의 일반명) 또는 3TC	글락소스미스클라인
로피나비르/리토나비르 (칼레트라 (등록상표)의 일반명) 또는 ABT-378/r	애보트 래보러토리즈
MK-639 또는 크릭시반 (등록상표) (인디나비르 (IDV)의 상표명)	머크 앤드 컴퍼니
넬피나비르 (비라셉트 (Viracept, 등록상표)의 일반명), NFV 또는 AG-1343	화이자
네비라핀 (비라뮨 (등록상표)의 일반명), NVP 또는 BI-RG-587	뵈링거 잉겔하임 (Boehringer Ingelheim)

약물명	제조사
NFV, 비라셉트 (등록상표) (넬피나비르의 상표명) 또는 AG-1343	화이자
노르비르 (Norvir, 등록상표) (리토나비르 (RTV)의 상표명) 또는 ABT-538	애보트 래보러토리즈
NVP, 비라뮨 (등록상표) (네비라핀의 상표명) 또는 BI-RG-587	뵈링거 잉겔하임
PNU-140690 또는 티프라나비르 (tipranavir)	뵈링거 잉겔하임
PRO-542	프로제닉스 파마슈티칼스
프로크리트 (등록상표) (에포에틴 알파 (에리트로포이에틴)의 상표명)	오르토 바이오테크
프로류킨 (등록상표) (알데스류킨의 상표명) 또는 인터류킨-2 (IL-2)	카이론 코포레이션
레뮨 (등록상표) (HIV-1 이뮤노겐의 상표명) 또는 소크 백신	이뮨 리스판스 코포레이션
리스크립터 (등록상표) (델라비르딘 (DLV)의 상표명) 또는 U-90152S/T	화이자
레트로비르 (등록상표) (지도부딘 (ZDV)의 상표명) 또는 AZT	글락소스미스클라인
레야타즈 (상표명) (아타자나비르의 상표명) 또는 BMS-232632	브리스톨-마이어스 스큅
리토나비르 (노르비르 (등록상표)의 일반명), RTV 또는 ABT-538	애보트 래보러토리즈
RTV, 노르비르 (등록상표) (리토나비르의 상표명) 또는 ABT-538	애보트 래보러토리즈
소크 백신, 레뮨 (등록상표) (HIV-1 이뮤노겐의 상표명) 또는 AG1661	이뮨 리스판스 코포레이션
사퀴나비르 (하드 겔 캡) (인비라제 (등록상표)의 일반명), SQV (HGC) 또는 Ro-31-8959	호프만-라 로슈
사퀴나비르 (소프트 겔 캡) (포르토바제 (등록상표)의 일반명) 또는 SQV (SGC)	호프만-라 로슈
SCH-C	쉐링-플러
세로스팀 (등록상표) (소마트로핀 (somatropin)의 상표명)	세로노 래보러토리즈
소마트로핀 (세로스팀 (등록상표)의 일반명)	세로노 래보러토리즈
SQV (HGC), 인비라제 (등록상표) (사퀴나비르 (하드 겔 캡)의 상표명) 또는 Ro-31-8959	호프만-라 로슈
SQV (SGC) 또는 포르토바제 (등록상표) (사퀴나비르 (소프트 겔 캡)의 상표명)	호프만-라 로슈
스타부딘 (제리트 (등록상표)의 일반명), d4T 또는 BMY-27857	브리스톨-마이어스 스큅

약물명	제조사
수스티바 (등록상표) (에파비렌즈 (EFV)의 상표명)	브리스톨-마이어스 스큅
T-1249	트리메리스 ＆ 호프만-라 로슈
T-20 또는 푸제온 (상표명) (엔푸비르티드의 상표명)	트리메리스 ＆ 호프만-라 로슈
TDF, 테노포비르 DF (비리드 (상표명)의 일반명) 또는 Bis(POC) PMPA	길리드 사이언시스
테노포비르 DF (TDF) (비리드 (등록상표)의 일반명), Bis(POC) PMPA	길리드 사이언시스
티프라나비르 또는 PNU-140690	뵈링거 잉겔하임
TMC-114	티보텍-비르코 그룹 (Tibotec-Virco Group)
TMC-125	티보텍-비르코 그룹
트리지비르 (등록상표) (아바카비르의 상표명) + 지도부딘 + 라미부딘 (ABC + AZT + 3TC)	글락소스미스클라인
비덱스 (등록상표) (디다노신의 상표명), ddI 또는 BMY-40900	브리스톨-마이어스 스큅
비덱스 (등록상표) EC (디다노신 (ddI)의 상표명): 서방형 캡슐	브리스톨-마이어스 스큅
비라셉트 (등록상표) (넬피나비르 (NFV)의 상표명) 또는 AG-1343	화이자
비라뮨 (등록상표) (네비라핀 (NVP)의 상표명) 또는 BI-RG-587	뵈링거 잉겔하임
비리드 (등록상표) (테노포비르 DF의 상표명) 또는 Bis(POC) PMPA	길리드 사이언시스
VX-175, 포스암프레나비르 또는 GW-433908	글락소스미스클라인
잘시타빈 (히비드 (등록상표)의 일반명) 또는 ddC	호프만-라 로슈
ZDV, 레트로비르 (등록상표) (지도부딘의 상표명) 또는 AZT	글락소스미스클라인
제리트 (등록상표) (스타부딘의 상표명), d4T 또는 BMY-27857	브리스톨-마이어스 스큅
지아겐 (등록상표) (아바카비르 (ABC)의 상표명) 또는 1592U89	글락소스미스클라인
지도부딘 (레트로비르 (등록상표)의 일반명), AZT 또는 ZDV	글락소스미스클라인

3-포스포인돌과 함께 병용 및/또는 교대 투여될 수 있는, 임상 시험 중인 추가적인 약물로는 다음 약물들이 포함된다.

상 I	상 II	상 III
GW5634 (GSK)	MIV-150 (메디비르 (Medivir)/카이론)	티프라나비르 (B-I)
RO033-4649 (로슈)	TMV125 (티보텍)
GW640385 (GSK/버텍스)	TMV114 (티보텍)
엘부시타빈 (Elvucitabine) (아칠리온 파마슈티칼스 (Achillion Ph.))	알로부딘 (FLT) (B-I)
MIV-210 (GSK/메디비르)	라시비르 (파마셋 (Pharmasset))
SPD754 (셔 파마슈티칼스 (Shire Pharm.))	레버셋 (Reverset) (인사이트 코포레이션 (Incyte Corp.))
FP21399 (후지 파마슈티칼스 (Fuji Pharm.))	AMD070 (아노메드 (AnorMed))
GW873140 (GSK)	BMS-488043 (BMS)
쉐링 C/D (417690)	PRO 542 (프로제닉스 파마슈티칼스)
	TAK-220 (다께다 (Takeda))
	TNX-355 (타녹스 (Tanox))
	UK-427,857 (화이자)

하기 약물들은 HIV 감염과 AIDS의 합병증을 치료하기 위한 용도로 FDA에 의해 승인되었으며, 발명의 화합물과 함께 병용 및/또는 교대 투여될 수 있다.

상표명	일반명	용도	제조사명
아벨세트 (Abelcet) 또는 암비솜 (Ambisome)	암포테리신 B (Amphotericin B), ABLC	아스페르길루스증을 위한 항진균제	다수
박트림 (Bactrim) 또는 셉트라 (Septra)	술파메톡사졸 및 트리메토프림 (trimethoprim)	폐포자충 폐렴 (Pneumocystis carinii pneumonia)의 치료 및 예방을 위한 항원충성 항생제	다수
비악신 (Biaxin) 또는 클라시드 (Klacid)	클라리트로마이신 (clarithromycin)	마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium)의 예방 및 치료를 위한 항생제	애보트 래보러토리즈
사이토벤 (Cytovene)	간시클로비르 (ganciclovir), DHPG	CMV 망막염을 위한 항바이러스제	로슈
다우녹솜 (DaunoXome)	리포좀형 다우노루비신 (daunorubicin)	카포시 육종 (Kaposi's sarcoma)을 위한 화학요법	길리드
Diflucan (디플루칸)	플루코나졸 (fluconazole)	칸디다증 및 크립토코쿠스 수막염을 위한 항진균제	화이자

상표명	일반명	용도	제조사명
독실 (Doxil)	리포좀형 독소루비신 히드로클로라이드	카포시 육종을 위한 화학요법	오르토 바이오테크
팜비르 (Famvir)	팜시클로비르	헤르페스를 위한 항바이러스제	노바티스
포스카르넷	포스카비르	헤르페스 및 CMV 망막염을 위한 항바이러스제	아스트라 파마슈티칼스
감이뮨 N (Gamimune N)	면역 글로불린, 감마 글로불린, IGIV	아동에서 박테리아 감염을 예방하기 위한 면역 부스터	바이엘 바이올로지칼스
인트론 A	인터페론 알파-2b	카포시 육종, C형 간염	쉐링
마리놀 (Marinol)	드로나비놀 (dronabinol)	식욕 상실의 치료	록산 래보러토리즈 (Roxane Laboratories)
메게이스 (Megace)	메게스트롤 아세테이트	식욕 상실 및 체중 손실의 치료	브리스톨 마이어스-스큅
메프론 (Mepron)	아토바쿠온 (atovaquone)	폐포자충 폐렴의 치료 및 예방을 위한 항원충제 항생제	글락소스미스클라인
마이코부틴 (Mycobutin) 또는 안사마이신 (Ansamycin)	리파부틴 (rifabutin)	마이코박테리움 아비움의 예방을 위한 항마이코박테리아성 항생제	아드리아 파마슈티칼스 (Adria Pharmaceuticals)
네부펜트 (NebuPent)	펜타미딘	폐포자충 폐렴의 예방을 위한 항원충성 항생제	후지사와 (Fujisawa)
뉴트렉신 (Neutrexin)	트리메트렉세이트 글루쿠로네이트 및 류코보린 (leucovorin)	폐포자충 폐렴의 치료를 위한 항원충성 항생제	메드이뮨 (MedImmune)
판레틴 겔 (Panretin gel)	알리트레티노인 (alitretinoin) 겔 0.1％	AIDS-관련 카포시 육종	리간드 파마슈티칼스 (Ligand Pharmaceuticals)
프로크리트 또는 에포겐	에리트로포에틴 (EPO)	AZT 요법과 관련된 빈혈의 치료	암젠 (Amgen)
로페론 A (Roferon A)	인터페론 알파-2a	카포시 육종 및 C형 간염	로슈
세로스팀	소마트로핀 (somatropin) rDNA	체중 손실의 치료	세로노
스포라녹스 (Sporanox)	이트라코나졸	분아균증 (blastomycosis), 히스토플라스마증 (histoplasmosis), 아스페르길루스증 및 칸디다증을 위한 항진균제	얀센 파마슈티칼스

상표명	일반명	용도	제조사명
탁솔 (Taxol)	파클리탁셀 (paclitaxel)	카포시 육종	브리스톨 마이어스-스큅
발사이트 (Valcyte)	발간시클로비르 (valganciclovir)	CMV 망막염용 항바이러스제	로슈
비스티드 (Vistide)	시도포비르, HPMPC	CMV 망막염용 항바이러스제	길리드
비트라세르트 임플란트 (Vitrasert implant)	간시클로비르 삽입물	CMV 망막염용 항바이러스제	바슈 앤드 롬 (Bausch ＆ Lomb)
유리체내 주사용 비트라벤 (Vitravene)	포미비르센 나트륨 주사액	CMV 망막염용 항바이러스제	이시스 파마슈티칼스 (Isis Pharmaceuticals)
지트로막스 (Zithromax)	아지트로마이신 (azithromycin)	마이코박테리움 아비움을 위한 항생제	화이자

HIV 감염과 AIDS의 합병증의 치료를 위한 연구신약 (Investigational New Drug, IND)으로 진행되도록 FDA에 의해 허가된 여러 제품들이 있다. 따라서, 하기 약물들은 본 발명의 화합물과 함께 병용 및/또는 교대 투여될 수 있다.

- 표준형 치료를 견딜 수 없는 AIDS 환자에서 폐포자충 폐렴의 치료를 위한 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트.

- AIDS 환자에서 사이토메갈로바이러스 망막염을 치료하기 위한 간시클로비르.

- AIDS 환자에서 폐포자충 폐렴을 예방하기 위한 에어로졸화 펜타미딘 (pentamidine).

- 지도부딘-관련 빈혈을 치료하기 위한 에리트로포이에틴.

- 트리메토프림-술파메톡사졸에 대해 불내성이거나 반응이 없는, 폐포자충 폐렴을 앓는 AIDS 환자의 치료를 위한 아토바쿠온 (Atovaquone).

- AIDS 환자에서 마이코박테리움 아비움 복합 균혈증의 예방을 위한 리파부 틴 (Rifabutin).

- 치료에도 불구하고 진행되는 재발성 사이토메갈로바이러스 (CMV) 망막염을 앓는 HIV 감염자를 위한 비스티드 (정맥내 투여용 시도포비르) (호프만-라 로슈).

- AIDS-관련 소모증의 치료를 위한 포유동물로부터 유래된 재조합 인간 성장 호르몬인 세로스팀 (세로노 래보러토리즈 (Serono Laboratories)).

일반적으로, 교대 요법 동안에는 유효 투여량의 각 작용제가 순차적으로 투여된다. 병용 요법 동안에는 유효 투여량의 2종 이상의 작용제가 함께 투여된다. 투여량은 각 약물의 흡수율, 생체내 분포율, 대사율, 배설율, 및 당업자에게 알려져 있는 여타 인자들에 따라 결정된다. 투여량은 완화시킬 증상의 중증도, 약물을 복용하는 대상체의 연령, 체중 및 전체적인 신체 상태에 따라 달라질 것이라는 점에 주목해야 한다. 또한, 임의의 특정 대상체의 경우, 약물에 대한 대상체의 반응, 대상체의 요구, 및 조성물의 투여를 관리하거나 지도하는 사람의 전문적인 판단에 따라 구체적인 투여 요법 및 일정이 경시적으로 조정되어야 함을 이해해야 한다. 뉴클레오시드 유도체를 비롯한 항-HIV 화합물, 예를 들어 D4T, DDI 및 3TC, 또는 프로테아제 억제제 (예를 들어, 넬피나비르 및 인디나비르)의 적합한 투여량 범위의 예는 과학 문헌 및 의사 탁상 편람에서 찾아볼 수 있다. 본 발명의 화합물의 유효 투여량에 대해 제안된 범위는 지침일 뿐이며, 본 발명의 범주 또는 용도를 제한하려는 것은 아니다.

개시된 병용 및 교대 요법은 레트로바이러스 감염 및 여타 관련 증상, 예를 들어 AIDS-관련 복합증 (ARC), 지속성 전신성 림프절병증 (PGL), AIDS-관련 신경계 증상, 항-HIV 항체 양성 증상 및 HIV-양성 증상, 카포시 육종, 저혈소판증성 자색반증 및 기회성 감염의 치료 및 예방에 있어서 유용하다. 또한, 이러한 화합물 또는 제형은, 항-HIV 항체 양성 또는 HIV-항원 양성이거나, HIV에 노출되었던 개체에서 임상적 질환의 진행을 막거나 지연시키기 위해 예방적으로 사용될 수 있다.

VII. 제약 조성물

본 발명의 인돌 화합물은 이 화합물의 투여가 필요한 대상체에게 임의로 또다른 항-HIV제 또는 항-레트로바이러스제와 함께 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제의 존재 또는 부재 하에 병용 또는 교대 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, HIV에 감염된 대상체에게 유효량의 인돌 유도체, 그의 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 존재 하에 투여함으로써 상기 대상체를 치료할 수 있다. 다중 약물 내성을 가진 대상체의 경우, 옥소-피리미딘 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 여타 항-레트로바이러스제 또는 항-HIV제와 함께 투여된다. 이들 활성 화합물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 소화관내, 정맥내, 피부내, 피하, 피부투과, 경피, 비내 또는 국소 투여되거나, 흡입 요법에 의해 투여될 수 있으며, 고체, 액체 또는 기체 형태일 수 있다.

활성 화합물(들)은, 치료할 대상체에서 심각한 독성 작용을 유발하지 않으면서 생체 내에서 바이러스 복제, 특히 HIV 복제를 억제하도기 위해, 환자에게 치료 유효량의 활성 화합물을 전달하기에 충분한 양의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 중에 포함된다. "억제량"이란 예를 들어, 본원에 언급된 것들과 같은 분석법에 의해 측정시, 바이러스 복제를 억제하기에 충분한 활성 성분의 양을 나타낸다.

언급된 모든 증상을 위한 인돌 화합물의 용량은 하루에 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 75 mg, 보다 통상적으로는 약 1 내지 20 mg의 범위이다. 제약상 허용되는 유도체의 유효 투여량 범위는 전달될 모 인돌 유도체 화합물의 중량에 기초하여 계산한다. 유도체 화합물이 그 자체로 활성을 나타내는 경우, 유효 투여량은 상기와 같이 그 유도체의 중량을 이용하여 추정하거나, 당업자에게 공지된 여타 방법에 의해 추정할 수 있다.

상기 화합물은 임의의 적합한 단위 투여형, 예를 들어 단위 투여형 당 약 7 내지 3000 mg, 또는 약 70 내지 1400 mg, 보다 통상적으로는 약 25 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형 (이에 제한되지는 않음)으로 편리하게 투여된다. 일반적으로, 예를 들어 약 50 내지 1000 mg의 경구 투여량이 편리하다.

이상적으로, 활성 성분은 활성 화합물의 최대 (peak) 혈장 중 농도가 약 0.02 내지 70 μM, 통상적으로는 약 0.5 내지 10 μM에 도달하도록 투여된다. 예를 들어, 이는 활성 성분의 0.1 내지 25％ 용액 (임의로, 염수 중 용액)의 정맥내 주사, 또는 활성 성분의 볼루스 투여에 의해 달성될 수 있다. 임의의 특정 대상체의 경우, 개체의 요구를 충족시키도록 구체적인 투여 요법이 경시적으로 조정되어야함을 이해해야 한다. 본원에 기재된 농도는 예시일 뿐이며, 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하려는 것은 아니다. 활성 성분은 한꺼번에 투여될 수 있거나, 또는 소량으로 분할되어 다양한 시간 간격에 따라 투여될 수 있다.

활성 화합물의 투여 방식 중 하나는 경구 투여이다. 일반적으로, 경구용 조성물은 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 액체 형태로 전달될 수 있다. 치료를 위한 경구 투여의 경우, 활성 화합물은 부형제와 함께 도입되거나 고체 분산액 또는 고체 용액으로 제형화되어, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. "고체 분산액"이란, 2종 이상의 성분을 포함하는 고체 상태 (한 성분이 다른 성분 중에 다소 균일하게 분산된 상태임)를 나타낸다. "고체 용액"이란, 화학적 및 물리적으로 일체화되어 균질 생성물을 생성하는 2종 이상의 성분을 포함하는 고체 상태를 나타낸다. 고체 용액은 고체 분산액보다 통상적인데, 그 이유는 고체 용액이 적절한 액체 매질과 접촉시 보다 용이하게 액상 용액을 형성하고, 이에 따라 약물의 생체이용률이 증가되기 때문이다. 또한, 제약상 상용되는 결합제 및/또는 보조제가 이러한 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.

정제, 환약, 캡슐, 트로키 (troche) 등은 하기 성분들 중 임의의 것 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토스; 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모겔 (Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스 (Sterotes); 활택제, 예를 들어 콜로이드상 이산화규소; 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린; 및 착향제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료. 단위 투여형이 캡슐인 경우, 이것은 상기 주어진 종류의 물질 이외에도 지방유와 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 또한, 단위 투 여형은 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 여타 물질, 예를 들어 당 코팅, 셸락 (shellac) 또는 여타 장용화제를 함유할 수 있다.

인돌 화합물은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 (wafer), 츄잉 검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에 감미제로서의 수크로스, 보존제, 염료, 착색제 및 향료를 함유할 수 있다.

활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 원하는 작용을 약화시키지 않는 여타 활성 물질 또는 원하는 작용을 보강하는 물질, 예를 들어 항생제, 항진균제, 소염제, 프로테아제 억제제, 또는 여타 뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오시드 항바이러스제와 혼합될 수 있다. 비경구, 피부내, 피하 또는 국소 도포 용도로 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어 주사용수, 염수 용액, 불휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 여타 합성 용매; 항박테리아제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 장성 (tonicity) 조정제, 예를 들어 염화나트륨 또는 덱스트로스. 일반적으로, 경구용 제제는 멸균수를 포함할 것이고, 앰풀, 1회용 주사기 또는 다중 용량 바이알 (유리 또는 플라스틱으로 제조됨) 내에 봉입될 수 있다.

정맥내 투여의 경우, 통상적인 담체로는 생리 염수, 포스페이트 완충 염수 (PBS), 글루코스 용액, 또는 글루코스 및 염수를 포함하는 혼합 용액이 있다. 예 를 들어, 패치 또는 연고의 사용을 통한 경피 투여의 경우, 동반되는 담체는 피부에 해롭지 않은 침투증진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함할 수 있다. 원하는 투여 경로로 흡입 또는 취입하는 경우, 본 발명의 조성물은 구강 및/또는 콧구멍을 통해 전달될 수 있는 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 화합물을 포함한다.

또한, 바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체를 갖는 감염 세포를 표적으로 하는 리포좀을 포함하는 리포좀 현탁액은 제약상 허용되는 담체로서 통상적이다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 US 4,522,811에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 문헌은 이 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함된다. 예를 들어, 리포좀 제형은 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤과 같은 적절한 지질(들)을 무기 용매 (추후에 증발됨)에 용해시키고, 용기의 표면 상에 건조된 지질의 박막을 남김으로써 제조될 수 있다. 이후, 활성 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물의 수용액을 용기에 도입한다. 용기를 회전 (swirling)시켜, 지질을 분리하고, 지질 응집물을 분산시켜 리포좀 현탁액을 형성한다.

VIII. 활성 화합물의 제조 방법

일반적인 반응식

특수화된 반응식

방법

하기 기재는 상기 반응식에서 이용된 방법에 관한 설명이다. 굵게 인쇄된 숫자는 반응식 1 내지 16에 기재된 화합물의 번호에 상응한다. 방법 A, B, C, D, F, L, N, T, U 및 AA는 일반 화합물류 제조 분야의 숙련자들에게 알려져 있으나, 본 발명의 특정 화합물들의 제조에 맞게 변형되었다. 이는 방법 H, I, J, M, P, Q, Y, Z, AB 및 AC에서도 마찬가지이다. 방법 E, G, K, O, R, S, W, V 및 X는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 새로운 방법이다.

방법 A

브로모벤젠 1 (1 eq.)을 가압 튜브 중에서 디에틸포스파이트 (1.1 eq.) 및 트리에틸아민 (1.1 eq.)과 함께 교반하고, 혼합물을 약 15 분간 N₂로 탈기시켰다. 이후, 팔라듐 테트라키스 (0.05 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 약 85 ℃에서 가압 하에 교반하였다. 다음날 아침, Et₂O를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/EtOAc 8/2→6/4)에 의해 정제하였다. 별법으로, 동일한 조건 하에 10 부피의 1,2-디에톡시에탄을 사용하여 반응을 수행할 수 있다.

방법 B

모든 시약 (1 eq.의 디에틸포스포네이트 2 또는 디메틸포스포네이트 19, 6 eq.의 수산화나트륨 및 에탄올 또는 메탄올 (3 ml/mmol))을 약 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 에탄올 (또는 메탄올)을 진공 하에 증발시키고, 혼합물을 2.5 N HCl로 산성화시켜 pH 1로 만들었다. 이후, 혼합물을 NaCl로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 원하는 생성물 3 또는 20을 얻었다.

방법 C

화합물 20 또는 3 (1.2 eq.)을 약 5 시간 동안 실온에서 N₂ 하에 티오닐 클로라이드 (3.6 eq.), 디클로로메탄 (5 ml/mmol) 및 몇 방울의 디메틸포름아미드와 함께 교반하였다. 분취액을 취하여 무수 메탄올 및 Et₃N에 넣고, 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 디클로로메탄 및 티오닐 클로라이드 (톨루엔과 함께 증발됨)를 진공 하에 증발시켜 얻은 오일을 N₂ 하에 저장하였다.

방법 D

무수 디클로로메탄 (25 mL) 중 아릴포스포닐 디클로라이드 21 (1 mL, 6.35 mmol)의 용액에 에탄올 또는 메탄올 (1.12 mL, 19.04 mmol)을 약 0 ℃에서 적가한 후에 트리에틸아민 (2.65 mL, 19.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 N HCl 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: C₆H₁₂/EtOAc 6/4)에 의해 정제하여 디메틸아릴포스포네이트 19 또는 디에틸아릴페닐포스포네이트 2를 얻었다.

방법 E

디에틸아릴포스포네이트 2 (1 eq.)를 약 5 시간 동안 실온에서 N₂ 하에 브로모트리메틸실란 (10 eq.) 및 디클로로메탄 (5 ml/mmol)과 함께 교반하였다. 이후, 브로모트리메틸실란 및 디클로로메탄을 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 그 다음, 옥살릴 클로라이드, 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄을 N₂ 하에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 옥살릴 클로라이드 및 용매를 증발시켰다. 디클로로 메탄 중 오일의 용액을 교반하고, 약 0 ℃로 냉각시키고, 에탄올 또는 메탄올 (1.12 mL, 19.04 mmol)을 N₂ 하에 첨가한 후, 트리에틸아민을 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: CH₂Cl₂/EtOAc 8/2)에 의해 정제하여 화합물 14를 얻었다.

방법 F

실온에서 N₂ 하에 디클로로메탄 (5 ml/mmol) 중 디에틸아릴포스포네이트 2 (1 eq.)의 교반된 용액에 브로모트리메틸실란 (5 eq.)을 첨가하였다. 이를 실온에서 약 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 디클로로메탄 (5 ml/mmol), 몇 방울의 디메틸포름아미드 및 옥살릴 클로라이드 (2.5 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 디에틸 에테르 (3 ml/mmol) 중 오일 (1.2 eq.)의 용액을 교반하고, 약 -17 ℃로 냉각시킨 후, 무수 메탄올 (1.2 eq.)을 적가하여 이중 부가 성분 및 트리에틸아민을 제거하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 약 1 시간 동안 교반한 후, 오토컵 (autocup) 상에서 N₂ 하에 여과하여 트리에틸아민 염을 제거하였다. 용매를 증발시켜 화합물 15를 얻었다.

방법 G

N₂ 하에 H-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.2 eq.)를 무수 THF (10 ml/mmol) 중 브로 모인돌 11 (1 eq.)의 교반 및 냉각된 (약 -90 ℃) 용액에 적가하였다. 용액을 약 5 분간 약 -9O ℃에서 유지시킨 후, 적절한 클로로인 시약 15, 4 또는 디페닐포스폰산 클로라이드 (1.2 eq.)를 동일한 온도에서 용액에 적가하였다. 반응물을 약 -40 ℃로 서서히 가온하였다 (TLC 모니터링, 용리액 CH₂Cl₂/EtOAc 9/1). 이후, 물을 첨가하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 및 증발시켜 얻은 조질의 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16, 5 또는 26을 얻었다.

방법 H

메탄올 중 화합물 5, 16, 26, 28 또는 30의 교반 및 냉각된 (약 0 ℃) 용액을 가압 튜브 중에서 약 10 분간 NH₃ 기체로 포화시켰다. 이후, 혼합물을 밤새 약 50 ℃에서 교반하고, TLC 모니터링 후, 잉여 암모니아 및 메탄올을 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 카르복스아미드 6, 7, 27, 29 또는 31을 얻었다.

방법 I

테트라히드로푸란 (20 ml/mmol) 및 물 (20 ml/mmol) 중 화합물 16 또는 5의 교반된 용액에 수산화리튬 (14 eq.)를 첨가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC에 의해 모니터링하였다. 필요한 경우, 반응이 완료될 때까지 동량의 수산화리튬을 첨가하였다. 이후, THF를 증발시키고, HCl (1 N)을 첨가하여 pH 1로 만들었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 건조 및 여과시키고, 감압 하에 농축하여 화합물 17 또는 8을 얻었다.

방법 J

화합물 17 또는 8 (1 eq.)을 디클로로메탄 (20 ml/mmol) 또는 DMF와 함께 교반하고, 1-히드록시벤조트리아졸 (1 eq.)을 첨가한 후에 EDCI (1 eq.)를 첨가한 다음, 아민 (1 eq.)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 다음 날, 혼합물을 물로 세척하고 (pH 5 내지 6으로 만듦), 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: CH₂Cl₂/EtOAc)에 의해 정제하여 분말 18 또는 9를 얻었다.

방법 K

마이크로웨이브용 튜브 중에서, 화합물 5 또는 6 (1 eq.)을 DMF (5 ml/mmol)와 함께 교반하고, TMSBr (5 eq.)을 첨가하였다. 상기 튜브를 약 50 분간 약 60 ℃에서 가압 및 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다 (최대 입력 전력 100 W, CEM 디스커버 (Discover) 장치). DMF를 진공 하에 증발시키고, 혼합물을 가압 튜브에 넣었다. 트리메틸포스파이트 (4 ml/mmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 밤새 약 90 ℃에서 가열하였다. 이후, 혼합물을 빙수조 중에서 냉각시키고, HCl (1 N)을 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, HP(OMe)₂가 남아 있지 않을 때까지, 합한 유기층을 HCl (1 N)로 세척하였다. 그 다음, 이를 건조 및 여과하고, 감압 하에 농축하여 오일을 제공하였고, 생성된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16 또는 7을 얻었다.

방법 L

N₂ 하에 DMF (2 ml/mmol) 중 에틸 인돌-2-카르복실레이트 10 (1 eq.)의 교반 및 냉각된 (약 0 ℃) 용액에 NaH (오일 중 60％, 1.2 eq.)를 나누어 첨가하였다. 기체 방출이 멈췄을 때, 벤젠술포닐 클로라이드 (1.2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 1 시간 동안 교반한 후 (TLC 모니터링, 용리액: 디클로로메탄), 소량의 물을 조심스럽게 첨가하고, DMF를 증발시켰다. 조질의 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 건조 및 증발시킨 후, 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: C₆H₁₂/EtOAc 9/1→7/3)에 의해 정제하여 에틸 1-페닐술포닐인돌-2-카르복실레이트를 얻었다.

N₂ 하에 DMF (2.5 ml/mmol) 중 에틸 1-페닐술포닐인돌-2-카르복실레이트 (1 eq.)의 교반된 용액에 DMF (0.5 ml/mmol) 중 브롬 (4 eq.)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 약 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3X)으로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₅ 포화 용액으로 세척하고, 건조 및 증발시켜 조질의 황색 오일을 얻었다. 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: C₆H₁₂/EtOAc 9/1)에 의해 정제하여 3-브롬화 인돌 11을 얻었다.

방법 M

탈기된 아세토니트릴 (30 ml/mmol) 중 5 또는 16 (1 eq.), 아크릴로니트릴 (10 eq.), 팔라듐 아세테이트 (20％ mol.), 트리에틸아민 (1 eq.) 및 트리-오르토- 톨릴포스핀 (1 eq.)의 혼합물을 교반하고, 가압 튜브 중에서 약 45 분간 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 그 다음, 물을 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 농축하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/EtOAc 8/2)에 의해 정제하여 화합물 32를 거울상이성질체 E와 Z의 혼합물 (분리용 HPLC에 의해 분리됨)을 얻었다.

방법 N

브로모벤젠 1 (1 eq.), 디메틸포름아미드 (1 ml/mmol), 트리에틸아민 (3 eq.) 및 아닐리늄 염^* (1.25 eq.)을 가압 튜브에 넣고, 약 15 분간 N₂로 탈기시켰다. 이후, 팔라듐 테트라키스를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 약 85 ℃에서 교반한 후, 용매를 증발시키고, 물을 첨가하여 pH 약 5 내지 6으로 만들었다. pH 8에 도달할 때까지 혼합물을 NaHCO₃로 염기성화시키고, 이후 이를 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성층을 HCl (1 N)로 산성화시켜 pH 1로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 여과시키고, 감압 하에 농축하여 화합물 14를 얻었다.

^* 아닐리늄 염은 문헌 [Montchamp et al., J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 510-511]의 방법에 따라 합성하였음.

방법 O

N₂ 하에 톨루엔 (4 ml/mmol) 중 화합물 14 (1.2 eq.)의 교반된 용액에 테트 라메틸오르토실리케이트 (1.2 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 약 1.5 시간 동안 환류 온도에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, 혼합물을 N₂로 탈기시킨 후, 트리에틸아민 (3.3 eq.), 브로모인돌 11 (1 eq.) 및 팔라듐 테트라키스 (0.05 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 주말 (약 48 시간)에 걸쳐 약 100 ℃에서 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 pH 약 8 내지 9로 만들었다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, NaCl로 포화된 KHSO₄ (1 N)로 유기상을 세척하였다. 이후, 이를 건조 및 여과하고, 감압 하에 농축하여 얻은 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: CH₂Cl₂/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 12를 얻었다.

방법 P

실온에서 N₂ 하에 메탄올 (25 ml/mmol) 중 화합물 12 (1 eq.)의 교반된 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (13 eq.)을 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 메탄올을 감압 하에 증발시켰다. 이후, NaHCO₃을 첨가하여 pH 8로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조 및 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: C₆H₁₂/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 16을 얻었다.

방법 O

화합물 18을 클로로포름 (또는 CH₂Cl₂)에 용해시키면서 실온에서 교반하고, m-클로로퍼옥시벤조산을 첨가하고, 반응물을 밤새 (약 15 시간) 교반하였다. 이후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 K₂CO₃/H₂O (1/3) 혼합물로 추출하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다 (TLC: 디클로로메탄/메탄올 = 9/1). 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 22를 얻었다.

방법 R

마이크로웨이브용 밀봉 튜브 중에서, 화합물 11 (1 eq.) 및 화합물 23 (1.1 eq.)을 톨루엔 (8 ml/mmol) 및 트리에틸아민 (3.3 eq.)에 첨가하고, 약 10 분간 N₂로 탈기시켰다. 이후, Pd(PPh₃)₂를 첨가하고, 상기 튜브를 약 30 분간 약 120 ℃에서 가압 및 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다 (최대 입력 전력 200 W, CEM 디스커버 장치). 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 필요한 경우 튜브를 약 30 분간 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: C₆H₁₂/EtOAc 8/2)에 의해 정제하여 화합물 5를 얻었다.

방법 S

마이크로웨이브용 밀봉 튜브중에서, 화합물 11 (1 eq.) 및 화합물 24 (2 eq.)를 톨루엔 (8 ml/mmol)에 첨가한 후, 약 10 분에 걸쳐 N₂로 탈기시켰다. 그 다음, Pd(OAc)₂ (약 20％ 용액 상태)를 첨가하고, 튜브를 약 45 분간 약 150 ℃에서 가압 및 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다 (최대 입력 전력 200 W, CEM 디스커버 장치). 반응을 TLC에 의해 모니터링하여, 출발 물질이 조금이라도 존재하는 경우에는 튜브를 약 170 ℃에서 약 45 분 더 가열하였다. 그 다음, HCl (1 N) (8 ml/mmol)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 및 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/EtOAc 1/1)에 의해 정제하여 화합물 5 또는 16을 얻었다.

별법으로, 크실렌 중에서 약 5 시간 동안 약 150 ℃에서 반응을 수행한다.

방법 T

실온에서 디클로로메탄 (2 ml/mmol) 중 알킬 클로로포르메이트 (1 eq.) 및 아릴포스핀산 (1 eq.)의 강력 교반된 용액에 피리딘 (1 eq.)을 조심스럽게 첨가하였다. 발포가 멈추었을 때, 용액을 약 15 분간 환류시킨 후에 실온으로 냉각시켰다. 용액을 0.1 M 염산 (1 ml/mmol)에 붓고, 유기층을 나누었다. 이를 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하여 화합물 23을 얻었다.

방법 U

약 50 ℃에서 N₂ 분위기 하에 알킬 또는 아릴 브로마이드 (0.15 mol)를 마그네슘 (3.6 g)과 무수 테트라히드로푸란 (40 mL)의 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 약 50 ℃에서 1 내지 2 시간 더 교반하여 반응이 완료되도록 하였다. 이후, 혼합물을 40 내지 50 ℃에서 N₂ 분위기 하에 트리에틸 포스파이트 (0.1 mol)와 THF (25 mL)의 용액에 적가하고, 3 시간 동안 약 50 ℃에서 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 반고체 잔류물로부터 조 생성물을 진공 하에 증류시켜 화합물 24를 얻었다.

방법 V

가압 튜브 중에서 화합물 6 또는 7 (1 eq.) 및 라베손 시약 (Lawesson's reagent) (4 eq.)을 약 90 ℃에서 N₂ 하에 톨루엔 (10 ml/mmol)과 함께 가열하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 출발 물질이 남아 있지 않을 때까지 계속 가열하였다 (약 5.5 시간). 조질의 용액을 여과하고, 여액을 증발 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 25 및 화합물 25'를 얻었다.

방법 W

N₂ 하에 n-부틸리튬 (1.2 eq.)을 브로모인돌 11 (1 eq.)의 교반 및 냉각된 (약 -90 ℃) 용액에 적가하였다. 약 10 분 후, 테트라히드로푸란 (15 ml/mmol) 중의 벤젠포스포닐 디클로라이드 21 (1.1 eq.)을 약 -70 ℃의 온도에서 적가한 후, 온도를 약 -90 ℃로 상승시키고, 약 15 분간 유지시켰다. 이어서, 메틸마그네슘 브로마이드 (1.1 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 약 1 시간 동안 약 -40 ℃로 가온한 후, 이를 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트에 이어 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: CH₂Cl₂/AcOEt 9/1→7/3)에 의해 정제하여 화합물 28을 얻었다.

방법 X

디메틸아민 (1 eq.)을 디에틸 에테르 (1.5 ml/mmol) 중 페닐 포스폰산 디클로라이드 21 (1 eq.)의 교반 및 냉각된 (약 -55 ℃) 용액에 적가하였다. 이후, 트리에틸아민 (1 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 오일/혼합물을 얻었다. 페닐 포스폰산 디클로라이드의 오일/혼합물을 제거하기 위해, 이 오일/혼합물을 EtOAc에 용해시키고, HCl 용액 (pH 4 내지 5)으로 2회 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 오일을 얻었다. 이후, N₂ 하에 n-부틸리튬 (1.2 eq.)을 테트라히드로푸란 (5 ml/mmol) 중 브로모인돌 11 (1 eq.)의 교반 및 냉각된 (약 -80 ℃) 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 약 -60 ℃로 가온하고, 테트라히드로푸란 (1.2 eq., 3 ml/mmol)을 오일에 적가하였다. 이후, 혼합물을 약 -10 ℃로 서서히 가온하고, 반응물을 물 (8 ml/mmol)로 켄칭하였다. HCl (1 N)을 첨가하여 pH 약 5로 만들고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: C₆H₁₂/EtOAc 9/1→0/10)에 의해 정제하여 화합물 30을 얻었다.

방법 Y (스즈끼 (Suzuki) 교차-커플링)

N₂ 하에 Pd(PPh₃)₄ (10％ mol.), H₂O 중 Na₂CO₃ (6 eq.)의 용액 (2 M), 및 EtOH 중 아릴, 알킬 또는 헤테로아릴 보론산 (2 eq.)의 용액 (0.3 M)을 탈기된 톨 루엔 중 5 또는 16 (할로게노 또는 트리플레이트 치환체 함유)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후, 출발 물질이 남아 있지 않을 때까지 반응 튜브를 약 110 ℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 매질을 EtOAc로 추출하고, 건조 및 농축하였다. 조질의 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc 8/2)에 의해 정제하여 37을 얻었다.

방법 Z

질소 분위기 하에, 건조된 반응 튜브에 산화구리 (10％ mol.), 리간드 (20％ mol.), 친핵체 (1.5 eq.), 탄산세슘 (2 eq.) 및 아릴 할라이드 5 또는 16 (할로게노 또는 트리플레이트 치환체 함유) (1 eq.)을 넣은 후, 탈기된 무수 아세토니트릴 (아릴 할라이드 1 mmol 당 0.6 mL)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응이 완료될 때까지 약 80 ℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, tert-부틸메틸 에테르로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 여과 케이크를 부틸메틸 에테르로 추가로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, tert-부틸메틸 에테르에 재용해시켰다. 이 유기층의 여액을 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 42를 얻었다.

방법 AA

알킬 할라이드를 밤새 약 90 ℃에서 트리메틸포스파이트 (10 ml/mmol)와 함 께 가열하였다. 반응 매질을 빙조 중에서 약 0 ℃로 냉각시키고, HCl 용액 (1 N)을 조심스럽게 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 HCl (1 N)로 세척하고, 물로 세척한 후, 건조 및 농축하여 화합물 53을 무색 오일로서 얻었다.

방법 AB

마이크로웨이브용 밀봉 튜브 중에서, 화합물 17 (1 eq.), 포름알데히드 (물 중 37 중량％, 1 eq.) 및 모르폴린 (1 eq.)을 t-부틸 알콜 (4 ml/mmol)에 첨가하였다. 상기 튜브를 약 60 분간 약 170 ℃에서 가압 및 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다 (최대 입력 전력 200 W, CEM 디스커버 장치). 반응을 TLC에 의해 모니터링하여, 출발 물질이 조금이라도 존재하는 경우에는 튜브를 약 170 ℃에서 약 45 분간 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조질의 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (MeOH/EtOAc 2/98)에 의해 정제하여 화합물 18을 얻었다.

방법 AC

마이크로웨이브용 튜브 중에서, 화합물 5 또는 6 (1 eq.)을 DMF (5 ml/mmol)와 함께 교반하고, TMSBr (5 eq.)을 첨가하였다. 상기 튜브를 약 50 분간 약 60 ℃에서 가압 및 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다 (최대 입력 전력 100 W, CEM 디스커버 장치). 이를 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 여과에 의해 화합물 60을 수집하였다.

IX. 활성 화합물의 대표적인 실시예

표 1 및 2는 상기 제공된 방법 및 반응식 1 내지 16에 따라 제조될 수 있는 대표적인 화합물의 비제한적 목록을 포함한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하려는 목적으로 제공된 것이며, 결코 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니다.

X. 화합물 합성

일반적인 합성 방법

화합물	FW	당량
CHCl₃ (또는 CH₂Cl₂)		75 ml/mmol
mCPBA (물 중 70％)	172.57	2.5

실험

피리딘 전구체를 클로로포름 (또는 CH₂Cl₂)에 용해시키면서 실온에서 교반하고, m-클로로퍼옥시벤조산을 첨가하고, 반응물을 밤새 (약 15 시간) 교반하였다.

혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 K₂CO₃/H₂O (1/3) 혼합물로 추출하였다.

수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. (TLC: 디클로로메탄/메탄올 = 9/1). 이후, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

합성된 화합물

실시예 1. 에틸 3-브로모-5-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트

a) 출발 물질로서 에틸 5-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성 (문헌 [Silvestri R., De Martino G., La Regina G., Artico M., Massa S., Vargiu L., Mura M., Loi A.-G., Marceddu T., La CoUa P. J. Med. Chem. 2003, 46:2482-2493]의 연구를 기초로 함):

N₂ 하에 NaH (오일 중 60％, 230 mg, 5.64 mmol)를 DMF (25 mL) 중 에틸-5-클로로인돌-2-카르복실레이트 (1.052 g, 4.70 mmol)의 교반 및 냉각된 (0 ℃) 용액에 나누어 첨가하였다. 기체 방출이 완료된 후, 페닐술포닐 클로라이드 (0.72 mL, 5.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다 (TLC 모니터링, 용리액: 디클로로메탄). 소량의 물을 조심스럽게 첨가하고, DMF를 증발시켰다. 조질의 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 건조시키고, 용매를 증발시키고, 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/EtOAc 9/1→7/3)에 의해 정제하여 보호된 인돌 (1.547 g, 90％ 수율)을 얻었다.

b) 에틸 3-브로모-5-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트 중간체의 합성:

N₂ 하에 DMF (10 mL) 중 브롬 (1.3 mL, 26.54 mmol)의 용액을 DMF (40 mL) 중 에틸 5-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.83 g, 13.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 4 시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (150 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 (3 × 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₅ 포화 용액으로 세척하고, 건조 및 증발시켜 조질의 황색 오일을 얻었다. 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/EtOAc 9/1)에 의해 정제하여 3-브롬화 인돌 (5.548 g, 93％ 수율)을 얻었다.

방법 A: 에틸 5-클로로-3-(디알콕시포스포릴)-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트 및 에틸 5-클로로-3-[알콕시(페닐)포스포릴]-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성을 위한 통상적인 절차

N₂ 하에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 0.24 mL, 0.60 mmol)를 무수 THF (2.5 mL) 중 에틸 3-브로모-5-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.50 mmol)의 교반 및 냉각된 (-90 ℃) 용액에 적가하였다. -90 ℃에서 5 분 후, 적절한 클로로인 시약 (0.60 mmol)을 동일 온도에서 적가하였다. 반응물을 3 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다 (TLC 모니터링, 용리액: 디클로로메탄/EtOAc 9/1). 이후, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 이를 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하고, 건조 및 증발시켜 얻은 조질의 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

실시예 2. 에틸 5-클로로-3-(디에톡시포스포릴)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트

방법 A: 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/EtOAc 9/1→8/2)에 의해 정제하여 원하는 인돌 (176 mg, 71％ 수율)을 얻었다.

실시예 3. 에틸 5-클로로-3-[에톡시(페닐)포스포릴]-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트

a) 문헌 [Smith A.B. III, Ducry L., Corbett, R.M., Hirschmann R. Org. Lett. 2000, 2:3887-3890]에 따른 에틸 수소 페닐포스포노클로리데이트 중간체의 합성

i) 디에틸 페닐포스포네이트의 합성

ii) 에틸 수소 페닐포스포네이트의 합성

iii) 하기 물리적 특성을 갖는 에틸 수소 페닐포스포노클로리데이트의 합성

b) 최종 생성물 에틸 5-클로로-3-[에톡시(페닐)포스포릴]-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성

방법 A: 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/EtOAc 9/1)에 의해 정제하여 탈브롬화 인돌 (318 mg) 및 이어서 원하는 인돌 (326 mg, 41 ％ 수율)을 얻었다.

실시예 4. 에틸 5-클로로-3-[에톡시(3,5-디메틸페닐)포스포릴]-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트

a) 문헌 [Hirao T., Masunaga T., Oshiro Y., Agawa T. Synthesis 1981, 56-57]에 기재된 방법에 따른 디에틸 3,5-디메틸페닐포스포네이트 중간체의 합성

실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/EtOAc 6/4)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일 (1.625 g, 61％ 수율)로서 얻었다.

실시예 3 (i, ii 및 iii)에 따라 다른 중간체들을 합성하였다.

b) 에틸 5-클로로-3-[에톡시(3,5-디메틸페닐)포스포릴]-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성

방법 A: 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 생성물을 연황색 고체 (750 mg, 56％ 수율)로서 얻었다.

실시예 5. 에틸 5-클로로-3-[메톡시(페닐)포스포릴]-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트

a) 디메틸 페닐포스포네이트의 합성

0 ℃에서 무수 디클로로메탄 (25 mL) 중 벤젠포스포닐 디클로라이드 (1 mL, 6.35 mmol)의 용액에 에탄올 (1.12 mL, 19.04 mmol)을 적가한 후에 트리에틸아민 (2.65 mL, 19.04 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/EtOAc 6/4)에 의해 정제하여 디메틸 페닐포스포네이트를 무색 오일 (1.110 g, 82％ 수율)로서 얻었 다.

실시예 3 (i, ii 및 iii)에 따라 다른 중간체들을 합성하였다.

b) 최종 생성물 에틸 5-클로로-3-[메톡시(페닐)포스포릴]-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성

실시예 6. 에틸 2-(아미노카르보닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일-(페닐)포스피네이트

에틸-5-클로로-3-[에톡시(페닐)포스포릴]-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (268 mg, 0.50 mmol)를 가압 튜브 중에서 메탄올 중 암모니아의 포화 용액 (5 mL)에 용해시켰다. 상기 튜브를 2 시간 동안 65 ℃에서 가압 및 마이크로웨 이브 조사 하에 가열하였다 (최대 입력 전력 100 W, CEM 디스커버 장치). 용매를 증발시킨 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/MeOH 95/5→9/1)에 의해 정제하여 원하는 카르복스아미드 인돌 (107 mg, 81％ 수율)을 얻었다.

실시예 7. 에틸 2-(아미노카르보닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일-(3,5-디메틸페닐)포스포네이트

실시예 5에 기재된 것과 동일한 절차를 수행하여 백색 고체를 얻었다.

실시예 8. 메틸 2-(아미노카르보닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일-(페닐)포스피네이트

실시예 5에 기재된 것과 동일한 절차를 수행하여 연황색 분말을 얻었다.

실시예 9: 약물-내성 HIV 균주에 대한 생물학적 활성

한 실시양태에서, 항-HIV 화합물의 효능은 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT)의 환원 반응을 이용한, 신속하고 민감한 자동화 분석법에 의해 시험관내에서 측정된다. HIV 감염에 대해 용인성 및 선택성이 높은 HIV-형질전환 세포주, 예를 들어 T-4 세포주인 MT-4가 표적 세포주로 선택된다 (문헌 [Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 1985, 36:445-451]). 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-테트라졸륨 브로마이드 (MTT)의 동일계 환원 반응 (분광광도법에 의해 평가됨)이 모의-감염 세포 및 HIV-감염 세포의 생존율을 측정하기 위한 표준이다. HIV-유도 세포병변 효과 (cytopathic effect)의 억제를 측정의 종점으로 한다. 50％ 세포독성 농도 (μM 단위의 CC₅₀)란 모의-감염 대조군 샘플의 흡광도를 50％만큼 감소시키는 화합물의 농도로 정의된다. 항-HIV 화합물의 효능은 하기 수학식에 의해 계산된다 (％로 표시됨).

(OD_{HIV 시험 화합물})-(OD_대조군)/(OD_{모의-감염 세포})-(OD_대조군)

식 중, (OD_{HIV 시험 화합물})은 HIV-감염 세포에서 특정량의 시험 화합물에 대해 측정된 광학 밀도이고, (OD_대조군)은 처리되지 않은 HIV-감염 대조 세포에 대해 측정된 광학 밀도이고, (OD_{모의-감염 세포})는 처리되지 않은 모의-감염 대조 세포에 대해 측정된 광학 밀도이다. 통상적으로, 광학 밀도는 540 nm에서 측정된다. 50％의 보호율 (상기 수학식에 따름)을 제공하는 항-HIV 시험 화합물의 투여량이 50％ 억제 농도 (μM 단위의 IC₅₀)로서 정의된다. 선택지수 (SI)란 IC₅₀에 대한 CC₅₀의 비율로서 정의된다.

또다른 실시양태에서, p24 ELISA 분석법을 이용하여 항-HIV 화합물의 효능을 측정하였다. 이러한 바이러스 복제 면역분석법은 p24 바이러스 캡시드 (코어) 항원의 존재량을 측정하는 것이며, 미국 미시건주 웨스트브룩에 소재한 콜터 코포레이션/이뮤노테크, 인코포레이티드 (등록상표)와 같은 공급원으로부터 입수가능하다.

또다른 실시양태는, 세포 내로 도입된 삼중수소화 티미딘 모노포스페이트를 섬광 계수 방법에 의해 정량하는, 단독중합체 폴리 rA:올리고 dT 주형 프라이머 시스템을 이용하여 바이러스 복제량을 측정하는 역전사효소 분석법 (미국 앨라배마주 버밍엄에 소재한 앨라배마 주립대의 서던 리서치 인스티튜드 (Southern Research Institute)); 면역형광법, 화학발광법 또는 비색법 상의 종점을 갖는 CEM-SS, HeLa-CD4 또는 HeLa-CD4-LTR-b-갈락토시다제 세포를 이용한 융합 (syncytial) 억제 분석법; 및 지시 세포주를 이용하여 화학발광법, 비색법 또는 현미경 관측법에 의해 평가함으로써 정량하는 부착- 및 융합-억제 분석법 (미국 앨라배마주 버밍엄에 소재한 앨라배마 주립대의 서던 리서치 인스티튜드)을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 인돌 화합물은 돌연변이체 HIV 균주에서 약 50, 25, 10 또는 1 μM 미만 농도의 EC₅₀을 나타낸다는 점에서, 여타 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI)와의 교차 내성을 나타내지 않는다. 통상적인 실시양태에서, NNRTI는 돌연변이체 HIV 균주에서 약 5, 2.5, 1 또는 0.1 μM 농도의 EC₅₀을 나타낸다. 약물-내성 HIV 균주에 대한 교차 내성의 정도는 돌연변이된 표적, 즉 약물-내성인 바이러스에서 원하는 옥소-피리미딘 화합물의 EC₅₀을 평가함으로써 측정된다.

따라서, 본 발명의 또다른 중요 실시양태에서, 항-HIV 치료 유효량의 인돌 화합물, 그의 염, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 교차-내성 HIV 환자의 치료 방법이 제공된다.

약물-내성 HIV 균주에 대한 생물학적 활성

한 실시양태에서, 본 발명의 페닐인돌은 돌연변이체 HIV 균주에서 약 50, 25, 10 또는 1 μM 미만 농도의 EC₅₀을 나타낸다는 점에서, 여타 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI)와의 교차 내성을 나타내지 않는다. 통상적인 실시양태에서, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI)는 돌연변이체 HIV 균주에서 약 5, 2.5, 1 또는 0.1 μM 농도의 EC₅₀을 나타낸다. 약물-내성 HIV 균주에 대한 교차 내성의 정도는 돌연변이된 표적, 즉 약물-내성인 바이러스에서 원하는 인돌의 EC₅₀을 평가함으로써 용이하게 측정할 수 있다.

따라서, 본 발명의 또다른 중요 실시양태에서, 항-HIV 치료 유효량의 페닐인돌, 또는 그의 전구약물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 교차-내성 HIV 환자의 치료 방법이 제공된다.

Ph는 페닐이고, Me는 메틸이고, Et는 에틸이다. 화합물들의 상대 용해도 (600 nm에서의 OD)는 약 75 μM/mL (화합물 5) 내지 1000 μM/ml 초과 (화합물 7 내지 11)의 범위였다. 화합물 3에 대해 수행된 사이토크롬-P450 결합 분석에서는 15.87 μM의 결합이 나타났고, 동일 화합물의 경우, 다른 돌연변이체 형태 (예를 들어, K103N/M184V/NAMS 및 K103N/Y181C/M184V/NAMS)에 대한 MDRC4 및 CNDO 세포-기반의 분석 결과, 0.0013 내지 0.4466 μM의 EC₅₀값이 얻어졌다.

독성학

1. pH-의존성 수용해도

1 mM의 포화 농도에서 통상적인 진탕-플라스크 방법에 의해 각 화합물의 수용해도를 측정하였다. 플라스크 (바이알)를 3 시간 동안 상온에서 진탕한 후에 원심분리하였다. 용해도 측정을 위해, HPLC 및 UV 검출에 의해 상층액을 분석하였다. 일반적으로, 후보 약물의 수용해도가 높을수록 바람직하다.

2. 인간 혈장 단백질 결합

평형 투석 방법에 의해 인간 혈장 단백질 결합을 측정하였다. 모은 인간 혈장을 1 μM의 약물 농도에서 약 6 시간 동안 37 ℃에서 투석하였다. 투석이 완료되었을 때, 투석 셀의 완충액측으로부터의 완충액 샘플을 수집하고, LC/MS/MS를 이용하여 유리 상태의 약물 농도에 대해 분석하였다. NNRTI의 경우, 단백질 결합값이 낮을수록 바람직하다.

3. 쌍방향 (bi-directional) CACO-2 투과성

이 분석법의 목적은 Caco-2 세포 단층 시스템에서 시험 화합물의 쌍방향 투과성 등급 및 유출-제한 흡수 포텐셜을 측정하는 것이다. 통상적으로, 상기 분석법은 pH 7.4 분석 완충액에서 트랜스웰 (Transwell) 장치로의 비특이적 결합의 측정, Caco-2 세포 단층을 통과하는 시험 화합물의 쌍방향 투과성 평가, 첨단→기저외측 (apical-to-basolateral) 수송 평가, 기저외측→첨단 (basolateral-to-apical) 수송 평가, 및 단층 보전성 (integrity)을 포함한다. 투과성이 높고 유출이 없다는 것은, 장내 투과성이 인간에서의 경구 흡수에 대한 제한 인자가 되지는 않음을 시사한다.

4. CYP450 억제 활성

시험관내 CYP450 억제 활성 스크리닝은 잠재적인 약물-약물 상호 작용이 예측을 가능하게 한다. 시험 화합물이 특정 P450 효소 활성을 억제하는지 결정하기 위해, 다양한 시험 화합물 농도에서 인간 간 마이크로좀에 의한 P450-특이적 기질의 대사량 변화를 모니터링한다. 특정 동종효소 (isozyme)에 대한 IC₅₀값을 측정함으로써 억제 효능 및 그 순위를 평가할 수 있다. NNRTI의 경우, IC₅₀값이 높을수록 억제 활성이 낮아지고, 이로써 환자에서의 약물-약물 상호 작용의 가능성이 줄어든다는 점이 시사된다.

CYP3A4/BFC 고처리량 억제제 스크리닝 키트 (비디 바이오사이언시스 (BD Biosciences))를 이용하여 CYP3A4 억제 활성을 스크리닝하였고, CYP2D6/AMMC 고처리량 억제제 스크리닝 키트 (비디 바이오사이언시스)를 이용하여 CYP2D6 억제 활성을 스크리닝하였고, P450-Glo (상표명) 분석 키트 (프로메가 (Promega))를 이용하여 CYP2C9 억제 활성을 스크리닝하였다.

5. 간 마이크로좀에서의 시험관내 대사 안정성

대사 안정성 분석은 생물학적 매트릭스에서 시험 화합물의 안정성을 평가하기 위한 것이다. 얻어진 데이타는 시험 화합물의 제거 메카니즘의 이해 및 예측에 있어서 유용하다. 또한, 약물의 CYP450-의존성 대사는 종마다 광범위하게 달라질 수 있다. 여러 종으로부터의 간 마이크로좀에 의해 소정 약물의 시험관내 대사를 평가함으로써 동물 종에서의 대사와 인간에서의 대사를 비교할 수 있다. 이는 PK 및 독성학 연구에 가장 적절한 동물 모델을 식별하는 것을 도울 수 있다. 시험 화합물의 대사 안정성을 래트, 개, 원숭이 및 인간의 간 마이크로좀에서 시험관내 평가하였다. 10 μM의 시험 화합물을 0.1 M 트리스 완충액 (pH 7.4, 5 mM MgCl₂ 및 0.1 mM EDTA 함유) 중에서 1 mg/mL 간 마이크로좀과 함께 5 분간 37 ℃에서 사전 인큐베이션하였다. 사전 인큐베이션 후, NADPH (최종 농도 3 mM)를 첨가하여 반응을 개시하고, 샘플을 0, 1 또는 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 반응이 종결된 후, HPLC-UV 또는 LC/MS/MS를 이용하여 모 화합물의 소멸 및 대사물질(들)의 형성에 대하여 상층액을 분석하였다. 잔류하는 모 화합물의 비율 (％parent)은 0 시간 샘플에 대한 1 시간 샘플 또는 2 시간 샘플의 피크 면적비이다. 일반적으로, 대사율이 낮을수록 (모 화합물의 비율이 클수록) 바람직하다.

6. 간 마이크로좀에서의 시험관내 대사 - 대사 경로

이 분석에서는 시험 화합물의 상 I 생체내 전환율을 평가한다. 대사물질 프로파일링 및 식별을 위해 대사 안정성 실험으로부터의 샘플을 LC/MS/MS에 의해 분석하였다. 풀 스캔 (full scan), 중성 손실 (neutral loss) 스캔 및 생성물 이온 스캔과 같은 다중 MS/MS 실험을 기초로 하여 대사물질들의 구조를 규명하였다. 이후, 주요 대사물질들의 구조를 기초로 하여 대사 경로를 추정하였다. 포스피네이트 계열로부터의 화합물의 경우, 말단 피리딘 고리의 N-산화가 우세 경로이며, 디메틸-페닐기의 산화 (메틸기(들)이 히드록실화되고, 알데히드로 더 산화되고, 최종적으로 카르복실산이 됨)가 그 다음으로 우세하였다. 대사 경로의 규명은 시험 화합물의 제거 메카니즘을 이해하고, 개선된 DM-PK 프로파일을 갖는 새로운 분자의 설계를 보조하는 데 있어서 중요하다.

7. 래트 및 개에서의 PK 및 경구 생체이용률

스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트 및 비글 (Beagle) 개에서 시험 화합물의 약동학을 평가하였다. 통상적인 PK 연구는 2 또는 3마리의 동물에게 단일 IV 볼루스 주사를 통해 1 mg/kg을 투여하고, 또다른 3마리의 동물에게 단일 경구 위관을 통해 5 mg/kg을 투여하는 것을 포함하였다. 혈액 샘플을 24 시간에 걸쳐 다양한 시간대에 수집하였다. 혈장을 분리하고, LC/MS/MS를 이용하여 시험 화합물 및 그의 대사물질(들)에 대해 분석하였다. 비구획 (noncompartmental) 분석 방법을 이용하여 혈장 농도-시간 프로파일로부터 PK 파라미터들을 계산하였다. 경구 및 IV 투여로부터의 용량-표준화 AUC값을 기초로 하여 경구 생체이용률 (F)을 계산하였다. 경구 생체이용률값이 클수록 양호하다.

Claims

하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 A>

식 중,

X는 임의로 치환된 페닐이고, 상기 임의의 치환은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 모노사이클인 헤테로시클릴; 페닐; 할로겐; -CN; C_3-6 시클로알킬; 알콕시; 히드록실; 할로겐, -CN, 히드록실 또는 벤질옥실로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬; 또는 -CN으로 임의로 치환될 수 있는 C_2-6 알키닐 또는 C_2-6알케닐 중 하나 이상을 포함하고;

Y는 O-알킬이고;

W는 O이고;

R¹, R^4', R^6' 및 R^7'는 각각 독립적으로 H이고;

R^5'는 할로겐이고;

Z는 -C(=O)NH₂이다.
제1항에 있어서, R^5'가 염소인 화합물.
제1항에 있어서, Y가 -O-C_1-6 알킬인 화합물.
제1항에 있어서,

로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
제1항에 있어서,
인 화합물.
하기 화학식 B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 B>

식 중,

Y는 O-알킬이고;

W는 O이고;

R¹은 H 또는 S(O)₂-R³이고;

R³은 페닐이고;

R^6' 및 R^7'는 각각 독립적으로 H이고;

R^4' 및 R^5'는 각각 독립적으로 Cl, F, Br, I, 메틸, 에틸 또는 CF₃이고;

Z는 -C(=O)NH₂이고;

R^2", R^3", R^4", R^5" 및 R^6"는 각각 독립적으로 H; 할로겐; -CN; -OR²; -SR²; 페닐; -CF₃; -CH₂OH; 할로겐, -CN, 히드록실 또는 벤질옥실로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬; 또는 -CN으로 임의로 치환될 수 있는 C_2-6 알키닐 또는 C_2-6 알케닐이고;

각 R²는 독립적으로 H 또는 알킬이다.
제4항에 있어서,

R^2", R^4" 및 R^6"가 각각 독립적으로 H이고;

R^3" 및 R^5"가 각각 독립적으로 할로겐; -CN; -OR²; -SR²; 페닐; -CF₃; 할로겐, -CN, 히드록실 또는 벤질옥실로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬; 또는 -CN으로 임의로 치환될 수 있는 C_2-6 알키닐 또는 C_2-6 알케닐인 화합물.
제6항에 있어서,
인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 다른 항-HIV제를, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
제10항에 있어서, 다른 항-HIV제가 역전사효소 억제제인 제약 조성물.
제11항에 있어서, 역전사효소 억제제가 HIV 역전사효소에서의 리신 103 → 아스파라긴 돌연변이 또는 티로신 181 → 시스테인 돌연변이, 또는 이들 둘 다를 유도하는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 숙주에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하며, 숙주에 하나 이상의 다른 항-HIV제와 함께 투여되거나 하나 이상의 다른 항-HIV제와 교대로 투여되도록 제조된, 숙주에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
제14항에 있어서, 다른 항-HIV제가 역전사효소 억제제인 제약 조성물.
제15항에 있어서, 역전사효소 억제제가 HIV 역전사효소에서의 리신 103 → 아스파라긴 돌연변이 또는 티로신 181 → 시스테인 돌연변이, 또는 이들 둘 다를 유도하는 것인 제약 조성물.
제13항에 있어서, HIV가 HIV 역전사효소에서의 리신 103 → 아스파라긴 돌연변이 또는 티로신 181 → 시스테인 돌연변이, 또는 이들 둘 다를 갖는 것인 제약 조성물.
제13항에 있어서, HIV가 하나 이상의 역전사효소 억제제(들)에 대한 내성이 있는 것인 제약 조성물.
제13항에 있어서, 숙주에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 구제 (salvage) 요법을 위한 제약 조성물.
제14항에 있어서, HIV가 HIV 역전사효소에서의 리신 103 → 아스파라긴 돌연변이 또는 티로신 181 → 시스테인 돌연변이, 또는 이들 둘 다를 갖는 것인 제약 조성물.
제14항에 있어서, HIV가 하나 이상의 역전사효소 억제제(들)에 대한 내성이 있는 것인 제약 조성물.
제14항에 있어서, 숙주에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 구제 요법을 위한 제약 조성물.
제13항에 있어서, 숙주가 인간인 제약 조성물.
제14항에 있어서, 숙주가 인간인 제약 조성물.
화학식
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제25항에 있어서, 화학식
의 화합물.
화학식
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 숙주에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
화학식
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
화학식
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하며, HIV 감염을 치료하기에 효과적인 투여량으로 숙주에 경구 투여되는, 숙주에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
제29항에 있어서, 경구 투여되는 투여량이 단위 투여형인 제약 조성물.
제30항에 있어서, 단위 투여형이 50 내지 1000 mg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 제약 조성물.
제30항에 있어서, 단위 투여형이 정제인 제약 조성물.
제29항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하루에 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg의 투여량으로 투여되는 것인 제약 조성물.
제29항에 있어서, 숙주가 인간인 제약 조성물.
화학식
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제35항에 있어서, 화학식
의 화합물.
화학식
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 숙주에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
화학식
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
화학식
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하며, HIV 감염을 치료하기에 효과적인 투여량으로 숙주에 경구 투여되는, 숙주에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
제39항에 있어서, 경구 투여되는 투여량이 단위 투여형인 제약 조성물.
제40항에 있어서, 단위 투여형이 50 내지 1000 mg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 제약 조성물.
제40항에 있어서, 단위 투여형이 정제인 제약 조성물.
제39항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하루에 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg의 투여량으로 투여되는 것인 제약 조성물.
제40항에 있어서, 숙주가 인간인 제약 조성물.
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