CN103275126B - 一种立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法 - Google Patents

一种立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，以化合物a和b为原料，以乙腈反应介质，在50-90℃下与铜盐反应20-30h，加入水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、除去溶剂、柱层析得到白色固体，即为3-位膦酰化吲哚。本发明提供的立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，环境友好、操作简单；反应步骤少；反应条件温和；溶剂不需要进一步处理。有效地解决了现有合成路线中存在的步骤长、操作过程繁琐，大量卤代盐废物产生给后处理带来麻烦的问题。

Description

一种立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法
技术领域
本发明涉及3-位膦酰化吲哚的合成方法，属有机合成领域。
背景技术
近年来，吲哚衍生物的一些反应及其合成是有机化学领域研究的热点，由于很多药物和具有生物活性的天然产物是在吲哚的骨架上衍生出来的，它已成为有机化学重要的前沿研究方向。各种具有取代基的3-位膦酰化吲哚及其衍生物具有很好的生理活性和药用价值。
传统的合成方法，如F.R.Alexandre报道的方法需要通过卤代吲哚和膦酰基金属盐进行反应，不仅合成步骤长，操作过程也比较繁琐，需要在严格无水的条件下进行操作，这给进行工业生产带来了很大的限制。另外，从经济和环境保护的角度，传统工艺中大量生成的卤代盐废物，不仅给后期处理带来了困难，也增加了生产成本。本专利申请的新方法很好地解决了传统工艺中存在的合成步骤长，操作繁琐及大量卤代盐废物产生的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种合成路线短、操作简单，后处理简单的立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
一种立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，以化合物a和b为原料，以乙腈为反应介质，在50-90℃下与铜盐反应20-30h，加入水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、除去溶剂、柱层析得到白色固体，即为3-位膦酰化吲哚，其中，
所述化合物a的名称为N-R1-2-R2-吲哚，结构式如下，
（a）
R为在4、5、6、7位的取代基，为Me、CH3(CH2)n、OCH3、F、Cl、Br、I或SH，
R1为在氮保护基，为H、Me、CH3(CH2)n、Boc、Ts、CH3CO、Ph或PhCH2，
R2为在2-位取代基，为COOH、COOMe、COOEt、CHO、CN、CONHOMe、CONHMe、CONH2或CONMe2，其中最优的为COOEt或CONHOMe；
所述化合物b的名称为芳基烷氧基亚膦酸酯，结构式如下，
（b）
R3为Me、Et、(1R,2S,5R)-(?)-Menthol或(1R,3R,4S)-(-)-Menthol；
Ar为芳香取代基,包括各种单取代或多取代的芳香烃或杂环芳烃；
所述化合物a、化合物b与铜盐的摩尔比为1：1-3：0.02-0.1；
所述乙腈的体积与化合物a的质量比为3-6mL:150-300mg。
其中R3为Me、Et的化合物可以从化学试剂公司买到，R3为(1R,2S,5R)-(?)-Menthol或(1R,3R,4S)-(-)-Menthol的化合物可以根据现有方法（J.Am.Chem.Soc. 2008,130,12648-12655；J.Am.Chem.Soc. 2001,123,510-511；J.Organomet.Chem. 2002,643-644,154-163;TetrahedronLett. 2003,781-783;J.Am.Chem.Soc. 1967,90,3459-3465）进行制备。
优选的，
所述化合物a、化合物b与铜盐的摩尔比为1：2：0.05；
所述乙腈的体积与化合物a的质量比为3mL:150mg；
所述化合物a中的取代基R为5-Cl或5-F；
所述化合物a中的取代基R1为Bn或Me。；
所述化合物a中的取代基R2为COOEt或CONHOMe；
所述化合物b中的R3为(1R,2S,5R)-(?)-Menthol或(1R,3R,4S)-(-)-Menthol；
所述化合物b中的Ar为苯、取代苯或吡啶的芳香杂环化合物，其中最佳的为5-Cl或5-F取代苯基；
所述铜盐为CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2或Cu(OAc)2、其中最佳的铜盐为CuCl。
所述反应温度优选50-90℃，在氮气保护下反应24h；所述干燥剂为无水Na2SO4；所述柱层析时使用流动相为石油醚与乙酸乙酯，两者体积比是1：1。
本发明的有益效果：
本发明提供的立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，环境友好、操作简单；反应步骤少；反应条件温和；溶剂不需要进一步处理。有效地解决了现有合成路线中存在的步骤长、操作过程繁琐，大量卤代盐废物产生给后处理带来麻烦的问题。尤其是，当反应物b为手性芳基烷氧基亚磷酸脂时，通过本发明的合成方法，可以实现现有技术中未曾开发出的分子中磷原子手性中心的构建和立体选择性合成。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
常温下，把0.5毫摩尔化合物1a，1毫摩尔化合物1b溶在3.0毫升乙腈溶液中，加入0.05毫摩尔CuCl在油浴中加热至50度，连续搅拌24个小时，然后停止加热，待反应物温度降至室温后，加入10毫升蒸馏水淬灭反应，用20毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯=1:1淋洗分离，得到白色固体1c，产率为50%,Slightyellowthickoil。 1 HNMR(400MHz,CDCl 3 ):δ8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.86-7.80(m,2H),7.50-7.36(m,5H),7.30-7.28(m,1H),4.26(q,J=6.8Hz,2H),3.94(s,3H),3.75(d,J=11.6Hz,3H),1.20(d,J=6.8Hz,3H). 13 CNMR(100MHz,CDCl 3 ):δ161.5,138.0(d,J C-P=13Hz),137(d,J C-P=21Hz),132.9(d,J C-P=147Hz),132.0(d,J C-P=2Hz),131.6(d,J C-P=3Hz),130.7(d,J C-P=11Hz),128.4(d,J C-P=12Hz),124.8,122.8,122.5,110.4,105.6(d,J C-P=158Hz),61.9,51.2(d,J C-P=6Hz),31.8,13.6. 31 PNMR(162MHz,CDCl 3 ):δ31.84.
实施例2：
常温下，把0.5毫摩尔化合物2a，1毫摩尔化合物2b溶在3.0毫升乙腈溶液中，加入0.08毫摩尔CuCl在油浴中加热至80度，连续搅拌22个小时，然后停止加热，待反应物温度降至室温后，加入10毫升蒸馏水淬灭反应，用20毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯=1:1淋洗分离，得到白色固体2c，产率为88%,dr.≥20/1,Slightyellowthickoil。 1 HNMR(400MHz,CDCl 3 ):δ8.35(d,J=8.4Hz,1H),7.84-7.78(m,2H),7.46-7.35(m,5H),7.28-7.23(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.25-4.09(m,2H),3.96(s,3H),2.13-2.08(m,1H),1.92(d,J=12Hz,1H),1.66-1.61(m,2H),1.49-1.42(t,J=11.2Hz,1H),1.37-1.31(m,1H),1.24-1.14(m,4H),1.00-0.83(m,2H),0.81(d,J=6.8Hz,3H),0.79(d,J=6.8Hz,3H),0.51(d,J=6.8Hz,3H). 13 CNMR(100MHz,CDCl 3 ):δ161.6,138.1(d,J C-P=48Hz),136.5,135.1,134.6(d,J C-P=80Hz),131.1(d,J C-P=12),130.6(d,J C-P=44Hz),128.6(d,J C-P=32Hz),127.9(d,J C-P=52Hz),124.7,123.8,122.0,110.1,108.9,107.3,76.3(d,J C-P=28Hz),61,5,49.0(d,J C-P=20Hz),43.4,34.1,31.8,31.5,25.2,22.7,22.0,21.1,15.3,13.7. 31 PNMR(162Hz,CDCl 3 ):δ28.14.
实施例3：
常温下，把1.0毫摩尔化合物3a，2毫摩尔化合物2b溶在4.5毫升乙腈溶液中，加入0.10毫摩尔CuCl在油浴中加热至75度，连续搅拌26个小时，然后停止加热，待反应物温度降至室温后，加入10毫升蒸馏水淬灭反应，用20毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯=1:1淋洗分离，得到白色固体3c，产率为82%,dr.=18/1,Slightyellowthickoil。 1 HNMR(400MHz,CDCl 3 ):δ10.86(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.49-7.38(m,5H),7.24-7.20(m,1H),4.47-4.37(m,1H),4.14(s,3H),2.10-1.97(m,2H),1.64(d,J=10.8Hz,2H),1.53-1.47(m,1H),1.36-1.25(m,2H),1.02-0.92(m,2H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.85(d,J=6.0Hz,3H),0.76(d,J=7.2Hz,3H). 13 CNMR(100MHz,CDCl 3 ):δ186.6(d,J C-P=72Hz),139.4(d,J C-P=48Hz),138.2(d,J C-P=88Hz),135.6,134.1,131.9,130.7(d,J C-P=44Hz),128.4(d,J C-P=42Hz),127.6(d,J C-P=36Hz),126.9,123.6,122.4,116.4,114.9,110.6,77.5,49.0(d,J C-P=20Hz),43.6,34.0,32.5,31.6,25.5,22.7,22.0,21.0,15.2. 31 PNMR(162Hz,CDCl 3 ):δ25.95.
实施例4：
常温下，把1.0毫摩尔化合物4a，2毫摩尔化合物2b溶在4.0毫升乙腈溶液中，加入0.05毫摩尔CuCl在油浴中加热至80度，连续搅拌24个小时，然后停止加热，待反应物温度降至室温后，加入10毫升蒸馏水淬灭反应，用20毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯=1:1淋洗分离，得到白色固体4c，产率为79%,dr.≥20/1,Slightyellowthickoil。 1 HNMR(400MHz,CDCl 3 ):δ8.03(d,J=8Hz,1H),7.97-7.91(m,2H),7.53-7.48(m,1H),7.46-7.40(m,3H),7.37-7.34(m,1H),7.25-7.22(m,1H),4.46-4.37(m,1H),3.95(s,3H),2.30-2.20(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.70-1.53(m,3H),1.35-1.27(m,2H),1.04-0.94(m,2H),0.88(d,J=7.2Hz,3H),0.82(d,J=5.6Hz,3H),0.64(d,J=6.8Hz,3H). 13 CNMR(100MHz,CDCl 3 ):δ139.0(d,J C-P=4Hz),134.4,132.9,132.1,132.0,131.4(d,J C-P=40Hz),128.0(d,J C-P=52Hz),127.4(d,J C-P=40Hz),126.3,122.9(d,J C-P=52Hz),116.2,114.7(d,J C-P=16Hz),114.5,112.2,110.2,77.7(d,J C-P=28Hz),48.5(d,J C-P=20Hz),43.2,33.9,31.9,31.6,25.5,22.7,21.9,21.0,15.4. 31 PNMR(162Hz,CDCl 3 ):δ21.75.
实施例5：
常温下，把0.5毫摩尔化合物5a，1毫摩尔化合物2b溶在3.5毫升乙腈溶液中，加入0.15毫摩尔CuCl在油浴中加热至80度，连续搅拌28个小时，然后停止加热，待反应物温度降至室温后，加入10毫升蒸馏水淬灭反应，用20毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯=1:1淋洗分离，得到白色固体5c，产率为82%,dr.≥20/1,Slightyellowthickoil。 1 HNMR(400MHz,CDCl 3 ):δ7.89-7.83(m,2H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.43-7.29(m,4H),7.20-7.15(m,1H),4.34-4.24(m,1H),3.74(s,3H),2.80(s,3H),2.05-1.97(m,2H),1.61(d,J=10Hz,2H),1.45-1.39(m,1H),1.35-1.20(m,2H),0.99-0.82(m,2H),0.80(d,J=2.8Hz,3H),0.74(d,J=7.2Hz,3H),0.45(d,J=6.8Hz,3H). 13 CNMR(100MHz,CDCl 3 ):δ198.4,144.5(d,J C-P=88Hz),137.5(d,J C-P=44Hz),135.3,133.9,131.6(d,J C-P=12Hz),131.0(d,J C-P=44Hz),128.2(d,J C-P=42Hz),127.5(d,J C-P=40Hz),124.1,122.4,121.9,110.2,105.1,103.5,77.0,49.0(d,J C-P=24Hz),43.4,34.0,33.4,31.5,31.3,25.5,22.7,22.0,21.0,15.1. 31 PNMR(162Hz,CDCl 3 ):δ26.08.
实施例6：
常温下，把0.5毫摩尔化合物6a，1毫摩尔化合物2b溶在3.5毫升乙腈溶液中，加入0.10毫摩尔CuCl在油浴中加热至80度，连续搅拌24个小时，然后停止加热，待反应物温度降至室温后，加入10毫升蒸馏水淬灭反应，用20毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯=1:1淋洗分离，得到白色固体6c，产率为73%,dr.≥20/1,Whitesolid。 1 HNMR(400MHz,CDCl 3 ):δ14.32(br,1H),11.23(br,1H),7.82-7.77(dd,J=13.6Hz,7.2Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.44-7.37(m,3H),7.30-7.25(m,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),4.30-4.21(m,1H),3.98(s,3H),2.35-2.31(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.65-1.59(m,2H),1.50-1.41(m,3H),0.92-0.86(m,5H),0.68(d,J=6.8Hz,3H),0.19(d,J=6.8Hz,3H). 13 CNMR(100MHz,CDCl 3 ):δ158.3,135.5(d,J C-P=48Hz),135.1,134.9,134.0,132.5,132.2(d,J C-P=8Hz),130.7(d,J C-P=44Hz),129.0(d,J C-P=40Hz),128.5(d,J C-P=52Hz),124.8,121.9(d,J C-P=40Hz),112.6,102.5,101.0,78.7(d,J C-P=24Hz),64.1(d,J C-P=20Hz),48.7(d,J C-P=28Hz),43.8,33.9,31.7,25.2,22.6,22.0,20.9,14.8. 31 PNMR(162Hz,CDCl 3 ):δ30.67.
实施例7：
常温下，把1.0毫摩尔化合物7a，2毫摩尔化合物2b溶在6.0毫升乙腈溶液中，加入0.25毫摩尔CuBr在油浴中加热至90度，连续搅拌30个小时，然后停止加热，待反应物温度降至室温后，加入10毫升蒸馏水淬灭反应，用20毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯=1:1淋洗分离，得到白色固体7c，产率为78%,dr.≥20/1,Slightyellowthickoil。 1 HNMR(400MHz,CDCl 3 ):δ8.39(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.48-7.40(m,1H),7.40-7.37(m,2H),7.34(s,2H),4.49-4.39(m,1H),4.24-4.07(m,2H),3.96(s,3H),2.14-2.07(m,1H),1.85(d,J=12Hz,1H),1.68-1.61(m,2H),1.51-1.45(t,J=11.2Hz,1H),1.37-1.32(m,1H),1.21-1.11(m,4H),1.05-0.85(m,2H),0.83(d,J=7.2Hz,3H),0.81(d,J=6.4Hz,3H),0.55(d,J=7.2Hz,3H). 13 CNMR(100MHz,CDCl 3 ):δ161.2,136.6,136.4(d,J C-P=72Hz),135.4(d,J C-P=84Hz),134.9,131.3(d,J C-P=8),130.6(d,J C-P=44Hz),129.4(d,J C-P=32Hz),128.1(d,J C-P=56Hz),128.0,125.4,123.2111.3,108.9,107.3,76.6(d,J C-P=28Hz),61,7,49.0(d,J C-P=20Hz),43.4,34.1,33.2,31.5,25.4,22.7,22.0,21.1,15.4,13.8. 31 PNMR(162Hz,CDCl 3 ):δ27.75.
实施例8：
常温下，把0.5毫摩尔化合物8a，1毫摩尔化合物2b溶在3.5毫升乙腈溶液中，加入0.15毫摩尔CuCl2在油浴中加热至90度，连续搅拌24个小时，然后停止加热，待反应物温度降至室温后，加入10毫升蒸馏水淬灭反应，用20毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯=1:1淋洗分离，得到白色固体8c，产率为76%,dr.=17/1,Slightyellowthickoil。 1 HNMR(400MHz,CDCl 3 ):δ10.78(s,1H),8.03(d,J=1.2Hz,1H),7.88-7.80(m,2H),7.52-7.47(m,1H),7.45-7.34(m,4H),4.50-4.41(m,1H),4.11(s,3H),2.10-2.00(m,2H),1.70-1.65(m,2H),1.57-1.50(m,1H),1.42-1.23(m,2H),1.05-0.87(m,2H),0.86-0.80(m,6H),0.85(d,J=6.0Hz,3H),0.76(d,J=7.2Hz,3H). 13 CNMR(100MHz,CDCl 3 ):δ186.2,138.7(d,J C-P=84Hz),137.8(d,J C-P=48Hz),135.3,133.9,132.1(d,J C-P=8Hz),130.7(d,J C-P=44Hz),128.7,128.5,128.4,127.5,122.8,116.0,114.5,111.9,78.0(d,J C-P=28Hz),49.0(d,J C-P=24Hz),43.6,34.0,32.8,31.6,25.7,22.8,21.9,21.0,15.3. 31 PNMR(162Hz,CDCl 3 ):δ25.44.
实施例9：
常温下，把1.0毫摩尔化合物9a，1毫摩尔化合物2b溶在6.0毫升乙腈溶液中，加入0.20毫摩尔Cu(OAc)2在油浴中加热至80度，连续搅拌26个小时，然后停止加热，待反应物温度降至室温后，加入10毫升蒸馏水淬灭反应，用20毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯=1:1淋洗分离，得到白色固体9c，产率为68%,dr.≥20/1,Whitesolid, 1 HNMR(400MHz,CDCl 3 ):δ14.24(br,1H),11.15(br,1H),7.81-7.74(m,2H),7.56-7.51(m,2H),7.48-7.41(m,3H),7.25-7.24(m,1H),4.31-4.22(m,1H),3.97(s,3H),2.30-2.26(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.66-1.62(m,2H),1.54-1.51(m,1H),1.49-1.37(m,2H),0.98-0.85(m,5H),0.75(d,J=6.8Hz,3H),0.28(d,J=6.8Hz,3H). 13 CNMR(100MHz,CDCl 3 ):δ157.9,136.0(d,J C-P=80Hz),133.8(d,J C-P=48Hz),133.6,132.5(d,J C-P=12Hz),132.1,130.6(d,J C-P=48Hz),129.9(d,J C-P=44Hz),128.7(d,J C-P=52Hz),127.8,125.5,121.3,113.8,102.7,101.2,79.2(d,J C-P=28Hz),64.2,48.7(d,J C-P=28Hz),43.7,33.9,31.7,25.5,22.7,22.0,20.9,14.9. 31 PNMR(162Hz,CDCl 3 ):δ29.95.
实施例10：
常温下，把0.5毫摩尔化合物2a，1毫摩尔化合物3b溶在3.0毫升乙腈溶液中，加入0.10毫摩尔CuCl在油浴中加热至90度，连续搅拌24个小时，然后停止加热，待反应物温度降至室温后，加入10毫升蒸馏水淬灭反应，用20毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，在硅胶柱子上用流动相石油醚：乙酸乙酯=1:1淋洗分离，得到白色固体10c，产率为46%,Whitesolid。 1 HNMR(400MHz,CDCl 3 ):δ8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.87-7.84(m,2H),7.76(d,J=13.2Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.07(d,J=12Hz,1H),5.44(d,J=12Hz,1H),4.34-4.28(q,J=7.2Hz,2H),3.98(s,3H),3.79(d,J=11.2Hz,3H),2.41(s,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H). 13 CNMR(100MHz,CDCl 3 ):δ161.6,147.8,139.0,138.9,138.2,133.7,133.6,133.5,133.4,131.7,129.4,129.3,128.2(d,J C-P=40Hz),125.0,123.0,122.7,116.9,110.5,96.0,62.1,51.4(d,J C-P=24Hz),32.0,21.3,13.7. 31 PNMR(162Hz,CDCl 3 ):δ30.25.
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，其特征在于：以化合物a和b为原料，以乙腈为反应介质，在惰性气氛、50-90℃下与铜盐反应20-30h，加入水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、除去溶剂、柱层析得到白色固体，即为3-位膦酰化吲哚，其中，
所述化合物a的名称为N-R1-2-R2-吲哚，结构式如下，
（a）
R为在苯环4、5、6、7位的取代基，为Me、OCH3、F、Cl、Br、I或SH，
R1为在氮保护基，为Me、Boc、Ts、CH3CO或PhCH2；
R2为在2-位取代基，为COOH、COOMe、COOEt、CHO、CN、CONHOMe、CONHMe、CONH2或CONMe2；
所述化合物b的名称为芳基烷氧基亚膦酸酯，结构式如下，
（b）
R3为Me、Et、(1R,2S,5R)-(-)-Menthol或(1R,3R,4S)-(-)-Menthol；
Ar为苯基、5-Cl取代苯基或5-F取代苯基；
所述化合物a、化合物b与铜盐的摩尔比为1：1-3：0.02-0.1；
所述乙腈的体积与化合物a的质量比为3-6mL:150-300mg。
2.根据权利要求1所述的立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，其特征在于：所述化合物a、化合物b与铜盐的摩尔比为1：2：0.05。
3.根据权利要求1所述的立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，其特征在于：所述乙腈的体积与化合物a的质量比为3mL:150mg。
4.根据权利要求1至3任一项所述的立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，其特征在于：所述化合物a中的取代基R为5-Cl或5-F。
5.根据权利要求1至3任一项所述的立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，其特征在于：所述化合物a中的取代基R1为Bn或Me。
6.根据权利要求1至3任一项所述的立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，其特征在于：所述化合物a中的取代基R2为COOEt或CONHOMe。
7.根据权利要求1至3任一项所述的立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，其特征在于：所述化合物b中的R3为(1R,2S,5R)-(?)-Menthol或(1R,3R,4S)-(-)-Menthol。
8.根据权利要求1至3任一项所述的立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，其特征在于：所述铜盐为CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2或Cu(OAc)2。
9.根据权利要求8所述的立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，其特征在于：所述铜盐为CuCl。
10.根据权利要求1至3任一项所述的立体选择性合成3-位膦酰化吲哚的方法，其特征在于：所述反应温度为50-90℃，在氮气保护下反应24h；所述干燥，采用无水Na2SO4作为干燥剂进行干燥处理；所述柱层析时使用流动相为石油醚与乙酸乙酯，两者体积比是1：1。
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