CN102304150B

CN102304150B - 作为hiv抑制剂的磷酸-吲哚

Info

Publication number: CN102304150B
Application number: CN201110185299.9A
Authority: CN
Inventors: 理查德·斯托勒; 西里尔·多森; 弗兰西斯-雷内·亚历山大; 阿琳·罗兰
Original assignee: Idenix Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Idenix Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2004-09-17
Filing date: 2005-09-16
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2025-09-16
Also published as: SG155939A1; DE602005023360D1; ATE479693T1; BRPI0515344A; HRP20090086T3; JP5031569B2; EP1961757A1; EP1799696B1; EP1799696A2; IL181909A0; CA2583409A1; RS50981B; NO20071871L; CY1109440T1; DE602005011031D1; NZ554232A; US7534809B2; SI1799696T1; WO2006054182A9; HK1100142A1

Abstract

本发明描述了用于治疗逆转录病毒感染，尤其是用于治疗HIV的3-磷酸吲哚化合物。还包括含有单独的或与一种或多种其它抗-逆转录病毒剂组合的3-磷酸吲哚衍生物的组合物，它们的制备方法以及制备含有这些化合物的药物的方法。

Description

作为HIV抑制剂的磷酸-吲哚

本发明专利申请是国际申请号为PCT/IB2005/004063，国际申请日为2005年9月16日，进入中国国家阶段的申请号为200580039218.7，名称为“作为HIV抑制剂的磷酸-吲哚”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年9月16日提交的第60/611,061号、2005年8月25日提交的第60/711,445号以及2005年8月26日提交的第60/711,565号美国临时申请的优先权，所有这些申请标题为“作为HIV抑制剂的磷酸-吲哚”。

发明领域

本发明提供了新的人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶抑制性化合物以及它们的药学上可接受的盐、前药、类似物和衍生物。还包括用这些化合物预防和治疗HIV感染和AIDS的方法以及含有这种化合物的药物组合物。

发明背景

已经合成了许多化合物来对付人免疫缺陷病毒(HIV)，因为早在1983年就已经发现这种病毒是造成获得性免疫缺损综合征(AIDS)的病因。AIDS研究的焦点曾经是且仍旧是开发人免疫缺陷病毒(HIV-1)逆转录酶抑制剂，这种酶负责从逆转录病毒RNA到前病毒DNA的逆转录(W.C.Greene，New England Journal of Medicine(1991)，324：308-17；Mitsuya等，Science(1990)，249：1533-44；E.J.DeClercq，Retrovirus(1992)，8：119-34)。抑制剂包括非核苷型逆转录酶抑制剂，或称为NNRTI类，它们结合到聚合酶位点附近的HIV逆转录酶的特定别构位点并通过改变逆转录酶的构象或活动性而干扰逆转录，从而导致酶的非竞争性抑制(Kohlstaedt等，Science(1992)，256：1783-90)。

一些种类的化合物已被鉴定为HIV的NNRTI类。它们的例子包括：

1)1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT)(Tanaka等，J.Med. Chem.(1991)，34：349-57；Pontikis等，J.Med.Chem.(1997)，40：1845-54；Danel等，J.Med.Chem.(1996)，39：2427-31；Baba等，Antiviral Res.(1992)，17：245-64)；

2)二(杂芳基)哌嗪(BHAP)(Romero等，J.Med.Chem.(1993)，36：1505-8)；

3)二氢烷氧基苄基氧嘧啶(DABO)(Danel等，Acta Chemica Scandinavica(1997)，51：426-30；Mai等，J.Med.Chem.(1997)，40：1447-54)；

4)2′，5′-二-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3′-螺-5″-(4″-氨基-1″，2″-oxathiole-2″，2″-二氧化物)嘧啶(TSAO)(Balzarini等，PNAS USA(1992)，89：4392-96)；

5)苯基乙基噻唑基硫脲(PETT)衍生物(Bell等，J.Med.Chem.(1995)，38：4929-36；Cantrell等，J.Med.Chem.(1996)，39：4261-74)；

6)四氢-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮杂

-2(1H)-酮和-硫酮(TIBO)衍生物(Pauwels等，Nature(1990)，343：470-4)；

7)磷取代的咪唑衍生物(Gilead Sciences，Inc.的PCT公开No.WO 03/091264A2)；

8)α-苯胺基苯基乙酰胺(α-APA)衍生物(Pauwels等，PNAS USA(1993)，90：1711-15)；和

9)吲哚衍生物(Merck & Co.的美国专利No.5,527,819和相应的PCT公开No.WO 94/19321)。

Merck & Co.的美国专利第5,527,819号中描述的吲哚衍生物显示是HIV逆转录酶的抑制剂。这些化合物中的一些对HIV逆转录酶的IC₅₀浓度值为3-35ηM。Merck & Co.还开发了通过在酮和碘苯胺(iodoaniline)之间进行钯催化环化而合成任选取代的吲哚的方法(Chen等，J.Org.Chem.(1997)，62(9)：2676-77)。

’819专利中公开的化合物通常用下述通式(III)表示：

其中，变量X、Y、Z、R和R⁶被广泛限定。

Merck & Co.的美国专利No.5,124,327公开了一类任选取代的磺酰基苯基吲哚化合物。该专利称，该化合物具有逆转录酶抑制剂活性并能够用于治疗HIV感染和AIDS。

Idenix Pharmaceuticals，Ltd.的美国专利第6,710,068号公开了一类苯基吲哚，其两个环之一或两者都被至少两个氢之外的基团取代。也可参见PCT公开第WO 02/083126号。

Idenix Pharmaceuticals的PCT公开第WO 2004/014364号公开了另一类显示出增强的抗-HIV活性的苯基吲哚。这些化合物的两个环之一或两个环也被至少氢之外的两个基团取代。此外，这些化合物在吲哚的2位具有许多不同的具有甲酰胺官能度的取代基，这个位置在上述式(II)中表示为″Z″。取代基的典型位置是苯环的3″和5″位以及吲哚部分苯并环的4′和5′、5′和6′或5′和7′位。

Bristol Myers Squibb在一些美国专利和美国公开以及PCT公开中公开了各种用于治疗HIV和/或AIDS的任选取代的吲哚、氮杂吲哚、哌嗪和吡咯烷。参见美国公开号2004/0006090；2004/0063746；2003/0096825；2003/0236277；和WO 03/068221。

SmithKline Beecham S.P.A的WO 01/02388公开了据称能用于治疗HIV、AIDS、骨质疏松、癌症和阿耳茨海默病的具有氨甲酰基取代基的任选取代的苯基吲哚。

Warner-Lambert Company在U.S.5,424,329；U.S.5,565,446；U.S.5,703,069；和WO 96/29077中公开了各种用于治疗HIV的吲哚-硫代氮杂酮(thiazepinone)、氧杂氮杂酮(oxazepinone)、二氮杂酮(diazepinone)、苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚-2-甲酰胺。

Shinogi & Co.在美国公开第2002/0019434号以及美国专利第6,716,605和6,506,787号中称，作为病毒整合酶抑制剂的任选取代的吲哚衍生物可用作抗-HIV药。

Kleinschroth等的美国专利第5,945,440号公开了一类用于治疗包括癌症、病毒性疾病(包括HIV)、心脏和血管疾病、支气管肺病、炎性疾病、中枢神经系统变性性疾病和其它疾病在内的各种疾病的吲哚咔唑酰胺。

Gunasekera等的美国专利第4,866,084号披露了某些具有抗病毒和抗肿瘤活性的二吲哚生物碱化合物，其中包括HSV(单纯疱疹病毒)。Dykstra等的美国专利5,935,982报道了另一类二吲哚，它可用于抵抗逆转录病毒感染，尤其是HIV。

Matsunaga等的美国专利第5,852,011号公开了一类被杂芳基官能团和酰胺官能团取代的吲哚衍生物。据称该化合物具有抗肿瘤、抗病毒和抗菌特性。

Dykstra等的美国专利第5,935,982号公开了一类二吲哚，它们具体用于治疗逆转录病毒感染，尤其是HIV感染。

Domagala等的美国专利第5,929,114号公开了一类芳基硫代和二硫代二芳基酰胺化合物，包括吲哚衍生物，据称它们具有抗菌和抗病毒活性。

Pevear等的美国专利第5,830,894号公开了一类三连氮基吲哚衍生物，据称它们具有抗-瘟病毒活性，最显著的是BVDV活性。

已经用吲哚来在治疗HIV之外的疾病。Farina等的美国专利第5,981,525号公开了用于治疗骨质疏松的吲哚的复杂排列，这是基于它们能够抑制破骨细胞H+-ATP酶从而降低骨再吸收。同样属于Farina等的美国专利No.6,025,390公开了另一组吲哚衍生物，叫做杂芳族戊二烯酸衍生物，也用于治疗骨质疏松。Houpis等的美国专利No.5,489,685公开了一系列化合物，它们是呋喃(2，3-b)吡啶羧酸酯(furo(2，3-b)吡啶carboxylic acid)，据称用于治疗HIV。

已知随着时间的推移，具有抗HIV活性的抗病毒制剂能在病毒中诱导突变，从而降低药物功效。这显然是美国专利第5,527,819号中所述Merck吲哚存在的问题(Williams等，J.Med.Chem.，1993，36(9)，1291-94)。耐药性通常由于用于病毒复制的酶的编码基因突变而发生，对于HIV而言最常见的是逆转录酶、蛋白酶或DNA整合酶。已经证实，与第二种，可能的话第三种，抗病毒化合物联合或交替给予某化合物能延长、增强或恢复药物抗HIV感染的功效，所述抗病毒化合物诱导的突变不同于该主要药物诱导的突变。或者，通过这种组合或交替疗法能改变药物的药代动力学、体内分解或其它参数。通常，组合疗法好于交替疗法，因为组合疗法能同时导致对病毒的多种压力。然而，我们无法预测某种药物将在HIV-1基因组中诱导何种突变，该突变是永久的还是暂时的，或者具有突变的HIV-1序列的感染细胞将对组合或交替使用的其它试剂产生何种反应。用现代抗逆转录病毒剂治疗的长期细胞培养物药物耐性动力学数据极少，从而进一步加重了这些因素。

因此，需要提供新的治疗HIV的化合物和方法。

因此，本发明的一个目的是提供用于治疗HIV患者的新的化合物、组合物以及方法和应用。

本发明的另一个目的是提供用于治疗HIV患者的新的组合物和方法，所述组合物和方法对病毒的耐药形式具有活性。

发明概述

3-磷酸吲哚化合物对HIV具有抗病毒活性，尤其是对已经对其它抗-HIV药物产生交叉耐性的HIV菌株。公开了包括3-磷酸吲哚化合物的化合物、组合物和治疗HIV感染的方法。所述3-磷酸吲哚可以有各种形式，其中包括但不限于：磷酸酯或盐，膦酸酯或盐，硫代磷酸酯或盐，包括硫代磷酸酯或盐、硫代膦酸酯或盐，磷酸酯或盐以及氨基磷酸酯或盐(phosphoramidate)，包括亚氨基磷酸酯或盐(immiophosphate)和亚氨基膦酸酯或盐。

一实施方案中，具有抗-HIV活性的化合物具有下述式(A)。这些化合物在吲哚的3位含有磷连接的取代基，且在吲哚的2位有特定的取代基，并在苯并环的R⁵’处单取代或者在R⁴’和R⁵’、R⁵’和R⁶’或R⁵’和R⁷’位双取代。

一具体实施方案中，取代基″X″代表未取代的或被一个或多个卤素或低级烷基如甲基或乙基取代的苯环。吲哚部分2位的特定取代基包括，例如，氢、羟基、卤素、烷基、芳基、杂芳基，且尤其是具有以式(A)中“Z”表示的甲酰胺或甲酰胺部分的取代基。吲哚部分的苯并环的取代基包括但不限于氯、氟、溴、碘、CF₃、CN、NO₂和甲氧基。

所述活性化合物可以是盐或前药，它们在给药后能直接或间接提供母体化合物或者本身即具有所需活性。在另一个实施方案中，具有式A的化合物包含荷电杂原子，且在一具体实施方案中，所述化合物包含N-氧化物基团。这里还包括影响本发明化合物生物学活性的修饰，即产生活性增强的母体化合物的任何变化。

附图简述

图1显示了用式(A)、式(B)和式(C)表示的本发明的三(3)种通式结构。

图2显示了具有通式(A)和(B)的磷酸化的化合物(I)-(X)。

图3显示了具有通式(C)的9-和10-元双环磷酸化的化合物(XI)-(XX)。

发明详述

提供了物质的组合物、使用方法和药物组合物，用于治疗哺乳动物的逆转录病毒感染，尤其用于治疗人类的HIV。本发明包括以下特征：

·这里所述的3-磷酸吲哚及其药学上可接受的盐和前药，任选基本上不含其它化学实体(entity)；

·这里所述的具有式A-C的3-磷酸吲哚及其药学上可接受的盐和前药，任选基本上不含其它化学实体；

·这里所述的3-磷酸吲哚及其药学上可接受的盐和前药可在宿主中有效抵抗HIV；

·这里所述的3-磷酸吲哚及其药学上可接受的盐和前药可在宿主中有效抵抗HIV耐药株，在某些实施方案中，HIV耐药株是由于逆转录酶突变如赖氨酸103→天冬酰胺和/或酪氨酸181→半胱氨酸产生的；

·这里所述的3-磷酸吲哚及其药学上可接受的盐和前药用于在宿主中治疗或预防HIV感染，或用于制造在宿主中治疗或预防HIV感染的药物，尤其用于诊断为已被HIV感染或有被感染风险的个体；

·这里所述的3-磷酸吲哚及其药学上可接受的盐和前药用于在宿主中治疗或预防HIV感染，或用于制造在宿主中治疗或预防HIV感染的药物，所述HIV对一种或多种逆转录酶抑制剂具有耐药性；

·这里所述的3-磷酸吲哚及其药学上可接受的盐和前药用于以补救疗法的形式在宿主中治疗或预防HIV感染，或用于制造以补救疗法的形式在宿主中治疗或预防HIV感染的药物，尤其用于诊断为已被HIV感染或有被感染风险的个体；

·这里所述的3-磷酸吲哚及其药学上可接受的盐和前药用于在宿主中治疗或预防HIV感染或用于制造治疗或预防HIV感染的药物，所述HIV由于逆转录酶突变如赖氨酸103→天冬酰胺和/或酪氨酸181→半胱氨酸而对一种或多种逆转录酶抑制剂具有耐性，尤其用于诊断为已被HIV感染或有被感染风险的个体；

·制造任选基本上不含其它化学实体的3-磷酸吲哚的方法；

·含有抗-HIV治疗有效量的3-磷酸吲哚或其药学上可接受的盐或其前药以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物；

·含有与一种或多种其它抗-HIV制剂组合的抗-HIV治疗有效量的3-磷酸吲哚或其药学上可接受的盐或其前药并任选含有药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物；

·在宿主中治疗或预防对一种或多种逆转录酶抑制剂具有耐性的HIV感染的药物组合物，其含有抗-HIV治疗有效量的3-磷酸吲哚或其药学上可接受的盐或前药，任选与至少一种其它抗-HIV制剂组合，并任选含有药学上可接受的载体或稀释剂；

·在宿主中以补救疗法的形式治疗或预防HIV感染的药物组合物，其含有抗-HIV治疗有效量的3-磷酸吲哚或其药学上可接受的盐或前药，任选与至少一种其它抗-HIV制剂组合，并任选含有药学上可接受的载体或稀释剂；

·在宿主中治疗或预防由于逆转录酶突变如赖氨酸103→天冬酰胺和/或酪氨酸181→半胱氨酸而对一种或多种逆转录酶抑制剂具有耐性的HIV感染的药物组合物，其含有抗-HIV治疗有效量的3-磷酸吲哚或其药学上可接受的盐或前药，任选与至少一种其它抗-HIV制剂组合，并任选含有药学上可接受的载体或稀释剂；

·在宿主中治疗或预防HIV感染的方法，其中所述HIV可对一种或多种逆转录酶抑制剂具有耐性，所述方法包括给予所述宿主抗-HIV治疗有效量的3-磷酸吲哚或其药学上可接受的盐或前药，任选与至少一种其它抗-HIV制剂组合给予或交替给予，并任选与含有药学上可接受的载体或稀释剂组合；

·在宿主中以补救疗法的形式治疗或预防HIV感染的方法，所述方法包括给予所述宿主抗-HIV治疗有效量的3-磷酸吲哚或其药学上可接受的盐或前药，任选与至少一种其它抗-HIV制剂组合给予或交替给予，并任选与药学上可接受的载体或稀释剂组合；

·在宿主中治疗或预防由于逆转录酶突变如赖氨酸103→天冬酰胺和/或酪氨酸181而对一种或多种逆转录酶抑制剂具有耐性的HIV感染的方法，所述方法包括给予所述宿主抗-HIV治疗有效量的3-磷酸吲哚或其药学上可接受的盐或前药，任选与至少一种其它抗-HIV制剂组合给予或交替给予，并任选与药学上可接受的载体或稀释剂组合；

·任选与至少一种其它抗-HIV制剂组合给予或交替给予的并任选与药学上可接受的载体或稀释剂组合的3-磷酸吲哚或其药学上可接受的盐或前药用于在宿主中治疗或预防HIV感染；

·任选与至少一种其它抗-HIV制剂组合给予或交替给予的并任选与药学上可接受的载体或稀释剂组合的3-磷酸吲哚或其药学上可接受的盐或前药用于在宿主中治疗或预防HIV感染，或用于制造治疗或预防可能由于逆转录酶突变如赖氨酸103→天冬酰胺和/或酪氨酸181→半胱氨酸而对一种或多种逆转录酶抑制剂具有耐性的HIV感染的药物。这种应用可以是补救疗法的形式；和

·上述任何或所有情况中，所述宿主是人。

I.本发明的活性化合物

在本发明的一般性实施方案中，提供了3-磷酸吲哚或其药学上可接受的盐、前药、N-氧化物、季胺、立体异构体或互变异构体。所述3-磷酸吲哚的形式可以是磷酸酯或盐、膦酸酯或盐、硫代磷酸酯或盐、硫代膦酸酯或盐、亚氨基磷酸酯或盐或亚氨基膦酸酯或盐。

在本发明的第一个实施方案中，所述化合物通常用以下化学式(A)表示：

或其药学上可接受的盐、前药、N-氧化物、季胺、立体异构体或互变异构体，其中：

X和Y各自独立地为：

a)H；

b)卤素(F、Cl、Br或I)，典型为F；

c)R³；

d)CF₃；

e)C_1-6烷基；

f)C_2-6烯基；

g)C_2-6炔基；

h)烷基杂环；

i)3-14元碳环、芳基、杂环，其中任何一个可含有单环、双环、三环或螺环结构；

j)OH；

k)OR²；

l)O-烷基；

m)O-烯基；

n)O-炔基；

o)O-烷基芳基；

p)O-芳基；

q)O-杂环；

r)O-芳烷基；

s)O-碳环；

t)SH；

u)SR²；

v)S-烷基；

w)S-烯基；

x)S-炔基；

y)S-烷基芳基；

z)S-芳基；

aa)S-杂环；

bb)S-芳烷基；

cc)S-碳环；

dd)NH₂；

ee)NHR²；

ff)NR²R²；

gg)NH-烷基；

hh)N-二烷基；

ii)NH-芳基；

jj)N-烷芳基；

kk)N-芳烷基；

ll)NH-杂环；

mm)N-烷基-杂环；

nn)N-烯基-杂环；

oo)N-炔基-杂环；或

或者，X和Y可结合形成任选取代的双环或三环磷酸化杂环，其中各环含有3-7个环成员；；

Z是：

a)H；

b)CN；

c)NO₂；

d)C_1-6烷基；

e)C_2-6烯基；

f)C_2-6炔基；

g)烷芳基；

h)芳烷基；

i)杂环；

j)烷基-杂环；

k)芳基；

l)烷氧基；

m)OR²；

n)SR²；

o)S(O)_nR²；

p)S(O)_n-NR²R³；

q)N(R²)(R³)；

r)甲酰胺基；

s)酰氨基；

t)酰基；

u)C(＝W)-R³；

v)C(＝W)NH-C(R³)(R³)-C(＝W)-N(R²)(R²)；

w)C(＝W)NH-P(＝W)(R³)-A-R³；

x)C(＝W)NH-A-S(O)_n-NR²；

y)C(＝W)NH-CR³R³-S(O)_n-NR²R²；

z)C(＝W)-NH-A-C(＝W)-N(R²)(R²)；

aa)C(＝W)-N(R²)(R²)；

bb)C(＝W)-NH-A-R³；

cc)C(＝W)-NH-NH-R³；

dd)C(＝W)-NH-C(R³)(R³)-C(＝W)NH-C(R³)(R³)C(＝W)-N(R²)(R²)；

ee)C(＝W)-NH-R²；

ff)C(＝W)-NH-A-C(＝W)-NH-A-C(＝W)-NH₂；

gg)C(R²)(R³)(R³)；

hh)C(R²)(R³)-NH-R²；

ii)A-S(O)_n-R³；

jj)C(＝W)-A-C(＝W)-A-C(＝W)R³；

kk)A-R³；

ll)C(＝W)-(O)R²；

mm)C(＝W)-A-C(＝W)-NH₂；

nn)氨基酸残基；

oo)C(＝W)-N(R²)-A-(氨基酸残基)；

pp)C(＝W)-N(R²)-A-(氨基酸残基)-C(＝W)-R³；

qq)C(＝W)-氨基酸残基；

rr)C(＝W)-N(R²)-A-(氨基酸残基)-A-C(＝W)-R³；

ss)C(＝W)-OR²；

tt)C(＝W)-S(R²)；

uu)C(＝W)-NH-NH-R²；

vv)C(＝W)-NH-N(R²)-A-C(＝W)R³；

ww)C(＝W)-N(R²)-C(＝W)-R³；

xx)C(＝W)-A-NH-C(＝W)R³；

yy)C(＝W)-A-NH-C(＝W)OR²；

zz)C(＝W)-A-R³；

aaa)C(＝W)-NH-NH-CH₂-C(＝W)R³；

bbb)P(＝W)(R³)(R³)；或

ccc)A-P(＝W)(R³)(R³)；

ddd)C(＝W)-NH-C_1-10烷基-杂芳基

eee)C(＝W)-NH-C_1-4烷基-杂芳基

fff)C(＝W)-NH-CH₂-杂芳基

其中，在实施方案(ddd)、(eee)和(fff)中，所述杂芳基可任选包含荷电杂原子，并尤其可包含N-氧化物

其中，上述X、Y和Z各自独立地是未取代的或被一个或多个以下取代基取代：C_1-6烷基；烷氧基；OH；氧代；卤素(F、Cl、Br或I)；NR²R²；任选取代的芳基；任选取代的杂环；O-C(＝W)-烷基；C(＝W)-OR²；CN；NO₂；NH-C(＝W)-烷基；NH-S(O)_n-烷基；NH-S(O)_n-NR²R²；或C_3-6环烷基；

各W独立地为：

a)O；

b)S；

c)NH；

d)N-N(R²)(R²)；

e)N(R²)；

f)N-OH；

g)N-O-烷基；或

h)N-O-R²；

R¹是：

a)H；

b)R²；

c)C(＝W)-R³；

d)C(＝W)-O(R²)；

e)C(＝W)-S(R²)；

f)C(＝W)-NH-R²；

g)C(＝W)-N(R²)(R²)；

h)C(＝W)-NH-A-(氨基酸残基)；

i)A-(氨基酸残基)-R³；

j)S(O)_n-R³；或

k)S(O)₂-N(R²)(R²)；

其中任何一个可任选被一个或多个以下取代基取代：C_1-6烷基；OH；烷氧基；芳基；卤素；CN；NO₂；或N(R²)(R²)；

各R²独立地为：

a)H；

b)CF₃；

c)CN；

d)任选取代的、分支或未分支的烷基，如C_1-6烷基；

e)任选取代的、分支或未分支的，烯基，如C_2-6烯基；

f)任选取代的、分支或未分支的，炔基，如C_2-6炔基；

g)3-14元碳环；

h)任选取代的芳基；

i)任选取代的芳烷基；

j)任选取代的烷基芳基；

k)任选取代的杂环；

l)任选取代的烷基杂环；

m)任选取代的杂环-烷基；

n)A-杂环；

o)酰基；

p)烷氧基；

q)CH₂-S(O)_nR³；

r)C(烷基)₂-S(O)_n烷基；

s)CH(烷基)-S(O)_n烷基；

t)CH₂NH₂；

u)CH₂NH(烷基)；

v)CH₂N(烷基)₂；

w)CH(烷基)-NH₂；

x)CH(烷基)-NH(烷基)；

y)CH(烷基)-N(烷基)₂；

z)C(烷基)₂-NH₂；

aa)C(烷基)₂-NH(烷基)；

bb)C(烷基)₂-N(烷基)₂；

cc)CH₂-C(＝W)H；

dd)CH₂-C(＝W)烷基；

ee)A-烷基；

ff)C(烷基)₂-C(＝W)烷基；

gg)CH₂-C(＝W)H；

hh)CH₂-C(＝W)烯基；

ii)CH(烯基)-C(＝W)H；

jj)A-S(O)烷基；

kk)CH(NH)-S(O)_n烷基；或

ll)A-N(NH)烷基；

mm)C(R³)(R³)-S(O)_nNH₂；

nn)C(R³)(R³)-S(O)_nCF₃；

oo)C(R³)(R³)-NH₂；

各R³独立地为：

a)H；

b)OH；

c)卤素(F、Cl、Br或I)；

d)CF₃；

e)CN；

f)任选取代的、分支或未分支的烷基，如C_1-6烷基；

g)任选取代的、分支或未分支的，烯基，如C_2-6烯基；

h)任选取代的、分支或未分支的，炔基，如C_2-6炔基；

i)3-14元碳环；

j)任选取代的芳基；

k)任选取代的芳烷基；

l)任选取代的烷基芳基；

m)任选取代的杂环；

n)任选取代的烷基杂环；

o)任选取代的杂环-烷基；

p)A-杂环；

q)酰基；

r)甲酰胺基；

s)氨甲酰基；

t)烷氧基；

u)OH

v)OR²；

w)O-烷基；

x)O-烯基；

y)O-炔基；

z)O-烷芳基；

aa)O-芳烷基；

bb)O-碳环；

cc)O-杂环；

dd)O-芳基；

ee)SH

ff)SR²；

gg)S-烷基；

hh)S-烯基；

ii)S-炔基；

jj)S-烷芳基；

kk)S-芳烷基；

ll)S-碳环；

mm)S-杂环；

nn)S-芳基；

oo)S(O)_n-R²；

pp)氨基；

qq)NH²；

rr)NHR²；

ss)N(R²)(R²)；

tt)NH-S(O)_n-R²；

uu)NHC(＝W)-芳基；

vv)NHC(＝W)-烷基；

ww)NH-C(＝W)-杂环；

xx)CH₂-S(O)_nR²；

yy)C(＝W)R²；

zz)C(＝W)-N(R²)-R²；

aaa)C(烷基)₂-S(O)_nR²；

bbb)CH(烷基)-S(O)_nR²；

ccc)C(烷基)₂-NH₂；

ddd)CH(烷基)-N(烷基)R²；

eee)C(R²)(R²)-NR²R²；

fff)CH₂N(烷基)R²；

ggg)CH(烷基)-NHR²；

hhh)C(烷基)₂-NHR²；

iii)C(烷基)₂-N(烷基)R²；

kkk)CH₂-C(＝W)烷基；

lll)CR²R²-C(＝W)R²；

mmm)A-R²；

nnn)C(R²)₂-C(＝W)R²；

ooo)CH₂-C(＝W)H；

ppp)CH₂-C(＝W)烯基；

qqq)CH(烯基)-C(＝W)H；

rrr)A-S(O)R²；

sss)CH(NH)-S(O)_nR²；或

ttt)A-N(NH)R²；

uuu)C(R²)(R²)-S(O)_nNH₂；

vvv)C(R²)(R²)-S(O)_nCF₃；

www)C(R²)(R²)-NH₂；

其中，所述任选的取代基包括以下一个或多个：

a)取代或未取代的杂环；

b)C(＝W)O-芳基；

c)C(＝W)O-烷基；

d)C(＝W)NH₂；

e)C(＝W)NH-烷基；

f)C(＝W)NH-芳基；

g)C(＝W)_n-二-烷基；

h)C(＝W)N(烷基)-芳基；

i)α-氨基酸；

j)α-氨基酯；

k)α-氨基-甲酰胺；

l)β-氨基酸；

m)β-氨基酯；或

n)β-氨基-甲酰胺；

其中，当所述任选的取代基含有取代的杂环时该杂环取代基选自：

a)C(＝W)O-芳基；

b)C(＝W)O-烷基；

c)C(＝W)NH₂；

d)C(＝W)NH-芳基；

e)C(＝W)NH-烷基；

f)C(＝W)_n-二-烷基；

g)C(＝W)N(烷基)-芳基；

h)α-氨基酸；

i)α-氨基酯；

j)α-氨基-甲酰胺；

k)β-氨基酸；

l)β-氨基酯；和

m)β-氨基-甲酰胺；

n)卤素；或

o)氰基，

可单独出现或以任意组合出现；

i独立地为0、1或2；

各A独立地为选自下组的二取代的间隔基：

a)C_1-6亚烷基，分支或未分支的，且其链中任选含有或链任选连接一个或多个杂原子、芳基、环烷基或杂环基官能团；

b)C_2-12亚烯基，分支或未分支的，且其链中任选含有或链任选连接一个或多个杂原子、芳基、环烷基或杂环基官能团；

c)C_2-12亚炔基，分支或未分支的，且其链中任选含有或链任选连接一个或多个杂原子、芳基、环烷基或杂环基官能团；

d)任选取代的亚芳基；

e)O-亚烷基，分支或未分支的，且其链中任选含有或链任选连接一个或多个杂原子、芳基、环烷基或杂环基官能团；

f)芳亚烷基，分支或未分支的，且其链中任选含有或链任选连接一个或多个杂原子、芳基、环烷基或杂环基官能团；

g)任选取代的环烷基；和

h)任选取代的杂环；

其中，“A”可通过任何所需键合(linkage)如醚、硫醚、氨基、甲酰胺基、酯或碳-碳键合，或所需键合的任何组合连接；

各R⁴′、R⁵′、R⁶′和R⁷′独立地为：

a)H；

b)卤素(F、Cl、Br、I)；

c)NO₂；

d)CN；

e)CF₃；

f)OH

g)OR²；

h)SH

i)SR²；

j)NR²R²；

k)NHS(O)_nR²；

l)NHCO-C_1-3烷基；

m)S(O)_nR²；

n)芳基；

o)杂环；

p)C_1-6烷基；

q)C_2-6烯基；

r)C_2-6炔基；

s)C(＝W)-S(O)_nR²；

t)C(＝W)-S(O)_n-NR²R²；

u)C(＝W)-芳基；

v)C(＝W)-烷基；

w)C(＝W)-杂环；或

x)C(＝W)-NR²R²；

其中各自可任选被一个或多个以下取代基取代：

a)OR²；

b)S(O)_nR²；

c)C(＝W)-S(O)_nR²；

d)C(＝W)-S(O)_n-NR²R²；

e)C(＝W)-芳基；

f)C(＝W)-烷基；

g)C(＝W)-杂环；

h)C(＝W)NR²R²；

i)NO₂；

j)CN；

k)CF₃；

l)卤素(F、Cl、Br、I)；

m)NHS(O)_nR²；

n)NHCO-C_1-3烷基；

o)芳基；

p)杂环；

q)C_1-6烷基；

r)C_2-6烯基；

s)C_2-6炔基；或

t)NR²R²。

在式(A)的一个实施方案中，X是任选取代的苯基；Y是其任何定义；R¹、R⁴’、R⁶’和R⁷’都是氢；R⁵’是卤素；Z是甲酰胺部分。

在另一实施方案中，R¹是酰基、烷基、芳基、烷芳基或芳烷基。

再在另一实施方案中，R⁴’是氟、硝基或氰基，W是氧，Y是O-烷基。

在式(A)的第二个实施方案中，X是任选取代的苯基；Y是其任何定义；R¹、R⁴’、R⁶’和R⁷’都是氢；R⁵’是氯；Z是甲酰胺或甲酰胺基-杂环基部分。

再在式(A)的另一个实施方案中，X是甲苯基，噻唑基或吡啶基；Y是H、OH或O-烷基；R¹、R⁴′、R⁶′和R⁷′都是氢；R⁵′是卤素；Z是甲酰胺基、酰基、烷基-磺酰基或羧酸衍生物。

在上述实施方案的一个变化中，X、Y、R¹、R⁴’、R⁶’、R⁷’和R⁵’都如上面的定义，Z是甲酰胺基-亚烷基-杂环，尤其是甲酰胺基-亚烷基-吡啶基；酰氨基-吡啶基，其中的吡啶基是未取代的或被OH、OMe或低级烷基取代；亚氨基-腈；或烷基磺酰基-芳基。

再在另一实施方案中，Z是甲酰胺基-亚烷基-杂环，其中的杂环包含至少一个N-氧化物基团。

在第二个实施方案中，本发明提供了用于治疗HIV的用下述通式(B)表示的苯基吲哚：

W、Y、Z、R¹、R²、R³、A、n、R⁴′、R⁵′、R⁶′和R⁷′各自如上文对式(A)的定义；和

各R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″独立地为：

a)H；

b)卤素；

c)NO₂；

d)CN；

e)OR²；

f)SR²；

g)NH₂；

h)NR²R³；

i)N(R²)-C(＝W)-C_1-4烷基；

j)N(R²)-SO₂-C_1-4烷基；

k)C_1-6烷基；

l)C_2-6烯基；

m)C_2-6炔基；

n)芳基；

o)CF₃；

P)CR²R²-S(O)_n-R³；

q)CR²R²NR²R³；

r)C-OH；

s)CR²R²-C(＝W)R²；

t)酰基；

u)C(＝W)R²；

v)C(＝W)OR²；

W)C(＝W)SR²；

x)C(＝W)-NR²R³；

y)C(＝W)NH(CH₂)_p-(氨基酸残基)；

z)氨基残基；或

aa)A-(氨基酸残基)；

其中，上述任何一个任选可被取代；或

可选地，R²″或R⁶″可与Y结合形成任选取代的双环或三环磷酸化杂环，其中各环含有3-14个环成员。

以下是式(B)的实施方案的非限制性例子：

a)Y是烷基；W是O、S(O)_n或NH；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是甲酰胺；

b)Y是芳基；W是O、S(O)_n或NH；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是氨基-烷基，硫代氨基-烷基或氨基羰基-烷基；Z是甲酰胺；

c)Y是-OH或-SR²；W是O、S(O)_n或N-NH₂；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R⁴″和R⁶都是氢；R⁵′是卤素；R³″和R⁵″是甲基；Z是甲酰胺；

d)Y是-OH；W是O、S(O)_n或NH；R¹、R⁶′、R⁷′、R²″、R⁴″和R⁶″都是氢；R⁴′和R⁵′是卤素；R³″和R⁵″是甲基；Z是甲酰胺；

e)Y是-OH；W是O、S(O)_n或N-NR²R²；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是甲酰胺；

f)Y是烯基；W是O、S(O)_n或NH；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是甲酰胺或甲酰胺-杂环；

g)Y是炔基或-NR²R³；W是O、S(O)_n或N-O-烷基；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是甲酰胺；

h)Y是亚烯基；W是O、S(O)_n或NH；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是甲酰胺；

i)Y是乙基；W是O、S(O)_n或N-OH；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是氯；Z是甲酰胺；

j)Y是-O-甲基；W是O、S(O)_n或NH；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是甲酰胺；

k)Y是-O-乙基；W是O、S(O)_n或N-NH₂；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是甲酰胺-杂环；

l)Y是-O-乙基；W是O、S(O)_n或NH；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是氯；Z是甲酰胺；

m)Y是-O-H；W是O、S(O)_n或NH；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是未取代的或被一个或多个-NO₂、-NH-C(＝O)-烷基或-NH-S(O)_n-烷基取代的甲酰胺烷基；

n)Y是-O-H；W是O、S(O)_n或N-NH₂；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是酰胺基-亚烷基-杂环基，其中，所述杂环是咪唑、噻唑、吡啶基或呋喃，且其中所述杂环是未取代的或被一个或多个卤素、氧代、-OH、-NO₂、-MeOH、-NH-C(＝O)-烷基或-NH-S(O)_n-烷基进一步取代；

o)Y是-O-H；W是O、S(O)_n或NH；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是甲酰胺-环丙基或甲酰胺-环丁基；

p)Y是-O-甲基；W是O、S(O)_n或NH；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是甲酰胺-乙基、甲酰胺-乙醇或甲酰胺-乙基-甲氧基；

q)Y是-OH或-NR²R³；W是O、S(O)_n或N-O-烷基；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是甲酰胺烷基-苯基，其中的苯基被一个或多个卤素、氧代、-OH、-OCH₃、-NO₂、-MeOH或-NH-C(＝O)-烷基进一步取代；

r)Y是-OH或-SR²；W是O、S(O)_n或N-NR²R²；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是异丙醇甲酰胺部分；和

s)Y是-OH；W是O、S(O)_n或N-OH；R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是氢；R⁵′是卤素；Z是硫代乙酰胺基。

在第三个实施方案中，本发明提供了用下述通式(C)表示的用于治疗HIV的任选取代的9-11元双环3-磷酸吲哚：

W、Z、R¹、R²、R³、A、n、R⁴′、R⁵′、R⁶′和R⁷′各自如上文对式(A)的定义；

R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″各自如上文对式(B)的定义；

表示存在单键或双键，其中：

当

表示存在双键时，Y和T各自独立地为：

a)CR³；

b)N；或

c)S(＝W)；

此时，至少Y和T之一是CR³；和

当

表示存在单键时，Y和T各自独立地为：

a)CHR³；

b)C(R³)(R³)；

c)O；

d)S；或

e)NR²；

此时，至少Y和T之一是C(R³)(R³)；和

m是1或2，前提是，当T或Y＝CR²时m只能是2。

以下是式(C)的实施方案的非限制性例子：

a)W是O，Y是CR²，T是(CH₂)₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是卤素，Z是甲酰胺；

b)W是S，Y是O，T是CH₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是卤素，Z是酰胺基-杂环，其中，所述杂环是任选取代的呋喃、咪唑、噻唑或吡啶基；

c)W是S，Y是NR²，T是CH₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是卤素，Z是甲酰胺；

d)W是O，Y是SR²，T是CH₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是卤素，Z是烷基-甲酰胺；

e)W是S，Y是SR²，T是CH₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是卤素，Z是甲酰胺；

f)W是O，Y是CR²，T是C-C(＝W)R³，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是卤素，Z是甲氧基甲基-甲酰胺；

g)W是S，Y是O，T是C-C(＝W)R³，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是卤素，Z是甲酰胺-环丁基；

h)W是O，Y是SR²，T是C-C(＝W)R³，R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是氯，Z是烷基甲酰胺，其中，烷基任选被一个或多个卤素、氧代、-OH、-NO₂、-MeOH、-NH-C(＝O)烷基或-NH-S(O)_n-烷基取代；

i)W是S，Y是NR²，T是CC(＝W)R³，R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是氯，Z是甲酰胺；

j)W是S，Y是N，T是C-C(＝W)R³，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是氟，Z是甲酰胺；

k)W是NH，Y是CR²，T是NR₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是氨基-烷基，Z是甲酰胺；

l)W是NR²，Y是O，T是(CH₂)₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是氯，Z是甲酰胺；

m)W是N-OH，Y是O，T是CH₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是硫代氨基-烷基，Z是烷基甲酰胺；

n)W是S，Y是SR²，T是CH₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是卤素，Z是甲酰胺-杂环基，其中，所述杂环是任选取代的吡啶、噻唑、咪唑或呋喃；

o)W是N-O-烷基，Y是NR²，T是CH₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是卤素，Z是甲酰胺-烷基，其中，所述烷基被一个或多个-NO₂、-NH₂、-NH-C(＝W)烷基或-NH-S(O)_n-烷基任选取代；

p)W是NH，Y是SR²，T是(CH)₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是卤素，Z是甲酰胺-烷基-苯基，其中，所述苯基被一个或多个卤素、氧代、OH、NO₂，MeOH、-NH-C(＝O)烷基或-NH-S(O)_n-烷基任选取代；

q)W是NR²，Y是(CH₂)₂，T是NR²，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是卤素，Z是甲酰胺-环丙基；

r)W是N-OH，Y是CH，T是O，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是卤素，Z是甲酰胺-环丙基；

s)W是N-O-烷基，Y是O，T是(CH₂)₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵是氯，Z是甲酰胺-甲氧基乙基；

t)W是O，Y是N，T是CH₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是卤素，Z是甲酰胺-乙醇；

u)W是N-NR²R²，Y是NR²，T是CH₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵是卤素，Z是甲酰胺；和

v)W是O，Y是CR²，T是CH₂，R¹、R⁴′、R⁶′、R⁷′、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都是H；R⁵′是氨基羰基-烷基，Z是甲酰胺。

在式A、B或C的一组实施方案中，Z是C(＝W)-R³；C(＝W)-NH-A-C(＝W)-N(R²)(R²)；C(＝W)-NH-A-R³；C(＝W)-NH-R²；或C(＝W)-A-R³。

在式A、B或C的一个实施方案中，所述化合物包含荷电杂原子。具体地说，例如通过N-氧化物荷电的氮成为化合物一部分。所述荷电杂原子可以位于连接到(例如通过C(O)NH-烷基，或者具体是通过C(O)NH-CH₂)吲哚的杂芳环上。

在式A、B或C的一个具体实施方案中，Z是C(＝O)-NH-R²，其中，R²是任选取代的烷基杂环，其中所述杂环具有下式

其中，各Rx独立地为CH或N⁺-O^-。在一具体实施方案中，Rx之一是N⁺-O^-。所述烷基可以是C_1-10烷基或C_1-4烷基，或者具体可以是亚甲基或亚乙基。在一具体实施方案中，R²具有下式

其中，n是0、1或2。

在式A、B或C的具体实施方案中，所述化合物是：

式A、B或C的化合物的N-氧化物实施方案的其它例子是：

苯环上的任一取代基可被CN、Me、卤素、烷基、烯基、炔基、烷基-CN或烯基-CN取代，作为目前最常合成和测试的N-氧化物。

II.本发明的具体次级实施方案(Sub-Embodiment)

在本发明的第一个实施方案中，所述化合物通常用式(A)表示：

X和Y各自独立地为：

a)3-14元碳环、芳基、杂环，其中任何一个可含有单环、双环、三环或螺环结构，或任选是取代的；

b)H；

c)OH；

d)Cl、Br、I、F；

e)CF₃；

f)C_1-6烷基；

g)C_2-6烯基；

h)C_2-6炔基；

i)烷基杂环；

j)NH₂；

k)NH-烷基；

l)N-二烷基；

m)NH-芳基；

n)N-烷芳基；

o)N-芳烷基；

p)NH-杂环；

q)N-烷基-杂环；

r)N-烯基-杂环；

s)N-炔基-杂环；

t)O-烷基；

u)O-烯基；

v)O-炔基；

w)O-烷基芳基；

x)O-芳基；

y)O-杂环；

z)O-芳烷基；

aa)O-碳环；

bb)SR²；或

cc)NR²R³；

可选地，X和Y可结合形成任选取代的双环或三环磷酸化杂环，其中各环含有3-7个环成员；

Z是：

a)H；

b)烷氧基；

c)NO₂；

d)N(R²)(R³)；

e)OR²；

f)甲酰胺基；

g)酰氨基；

h)酰基；

i)S(O)_nR²；

j)S(O)_n-NR²R³；

k)C_1-6烷基；

l)C_2-6烯基；

m)C_2-6炔基；

n)烷芳基；

o)芳烷基；

p)杂环；

q)烷基-杂环；

r)芳基；

s)CN；

t)C(＝W)-R²；

u)C(＝W)NH-C(R²)(R²)-C(＝W)-N(R²)(R²)；

v)C(＝W)NH-P(＝W)(R²)-A-R²；

w)C(＝W)NH-A-S(O)_n-NR²；

x)C(＝W)NH-CR²R³-S(O)_n-NR²R³；

y)C(＝W)-NH-A-C(＝W)-N(R²)(R³)；

z)C(＝W)-N(R²)(R³)；

aa)C(＝W)-NH-A-R²；

bb)C(＝W)-NH-NH-R²；

cc)C(＝W)-NH-C(R²)(R²)-C(＝W)NH-C(R²)(R³)C(＝W)-N(R²)(R³)；

dd)C(＝W)-NH-R²；

ee)C(＝W)-NH-A-C(＝W)-NH-A-C(＝W)-NH₂；

ff)C(R²)(R²)(R³)；

gg)C(R²)(R²)-NH-R²；

hh)A-S(O)_n-R²；

ii)C(＝W)-A-C(＝W)-A-C(＝W)R³；

jj)A-R²；

kk)C(＝W)-(O)R²；

ll)C(＝W)-A-C(＝W)-NH₂；

mm)氨基酸残基；

nn)C(＝W)-N(R²)-A-(氨基酸残基)；

oo)C(＝W)-N(R²)-A-(氨基酸残基)-C(＝W)-R²；

pp)C(＝W)-氨基酸残基；

qq)C(＝W)-N(R²)-A-(氨基酸残基)-A-C(＝W)-R²；

rr)C(＝W)-OR³；

ss)C(＝W)-S(R²)；

tt)C(＝W)-NH-NH-R²；

uu)C(＝W)-NH-N(R²)-A-C(＝W)R²；

vv)C(＝W)-N(R²)-C(＝W)-R³；

ww)C(＝W)-A-NH-C(＝W)R²；

xx)C(＝W)-A-NH-C(＝W)OR³；

yy)C(＝W)-A-R³；

zz)C(＝W)-NH-NH-CH₂-C(＝W)R²；

aaa)P(＝W)(R²)(R²)；或

bbb)A-P(＝W)(R²)(R²)；

其中，上述X、Y和Z各自独立地是未取代的或被一个或多个以下取代基取代：

a)H；

b)C_1-6烷基；

c)烷氧基；

d)OH；

e)氧代；

f)卤素；

g)NR²R²；

h)任选取代的芳基；

i)任选取代的杂环基；

j)O-C(＝W)-烷基；

k)C(＝W)-OR²；

l)CN；

m)NO₂；

n)NH-C(＝W)烷基；

o)NH-S(O)_n-烷基；

P)NH-S(O)_n-NR²R²；或

q)C_3-6环烷基；

W是：

a)O；

b)S；

c)NH；

d)N-N(R²)(R²)；

e)N(R²)；

f)N-OH；或

g)N-O-烷基；

R¹是：

a)H；

b)R²；

c)C(＝W)-R²；

d)C(＝W)-O(R²)；

e)C(＝W)-S(R²)；

f)C(＝W)-NH-R²

g)C(＝W)-N(R²)(R²)；

h)C(＝W)-NH-A-(氨基酸残基)；

i)A-(氨基酸残基)-R²；

j)S(O)_n-R³；或

k)S(O)₂-N(R²)(R²)；

其中任何一个可任选被一个或多个以下取代基取代：

a)C_1-6烷基；

b)OH；

c)烷氧基；

d)芳基；

e)卤素；

f)CN；

g)NO₂；或

h)N(R²)(R²)；

R²是：

a)H；

b)OH；

c)卤素；

d)任选取代的、分支或未分支的烷基；

e)任选取代的、分支或未分支的烯基；

f)任选取代的、分支或未分支的炔基；

g)3-14元碳环；

h)烷基杂环；

i)酰基；

j)甲酰胺基；

k)氨甲酰基；

l)烷氧基；

m)任选取代的芳基；

n)任选取代的芳烷基；

o)任选取代的烷基芳基；

p)O-烷基；

q)O-烯基；

r)O-炔基；

s)O-烷芳基；

t)O-芳烷基；

u)O-碳环；

v)O-杂环；

w)O-芳基；

x)CF₃；

y)CN；

z)S(O)_n-R³；

aa)N(R³)(R³)；

bb)NH-S(O)_n-R³；

cc)NHC(＝W)-芳基；

dd)NHC(＝W)-烷基；

ee)NHC(＝W)-杂环；

ff)CH₂-S(O)_nR³；

gg)C(＝W)R³；

hh)C(＝W)NR³R³；

ii)C(烷基)₂-S(O)_nR³；

jj)CH(烷基)-S(O)_nR³；

kk)C(烷基)₂-NH₂；

ll)CH(烷基)-N(烷基)R³；

mm)CR³R³-NR³R³；

nn)CH₂N(烷基)R³；

oo)CH(烷基)-NHR³；

pp)C(烷基)₂-NHR³；

qq)C(烷基)₂-N(烷基)R³；

rr)CH₂-C(＝W)H；

ss)CH₂-C(＝W)烷基；

tt)CR³R³-C(＝W)R³；

uu)A-R³；

vv)C(R³)₂-C(＝W)R³；

ww)CH₂-C(＝W)H；

xx)CH₂-C(＝W)烯基；

yy)CH(烯基)-C(＝W)H；

zz)A-S(O)R³；

aaa)CH(NH)-S(O)_nR³；或

bbb)A-N(NH)R³；

其中，所述任选的取代基包括一个或多个：

a)取代或未取代的杂环；

b)C(＝W)O-芳基；

c)C(＝W)O-烷基；

d)C(＝W)NH₂；

e)C(＝W)NH-烷基；

f)C(＝W)NH-芳基；

g)C(＝W)_n-二-烷基；

h)C(＝W)N(烷基)-芳基；

i)α-氨基酸；

j)α-氨基酯；

k)α-氨基-甲酰胺；

l)β-氨基酸；

m)β-氨基酯；或

n)β-氨基甲酰胺；

R³是：

a)H；

b)OH；

c)C_1-6烷基；

d)C_2-6烯基；

e)C_2-6炔基；

f)烷氧基；

g)CF₃；

h)CN；

i)氨基；

j)NR²R²；

k)O-烷基；

l)O-烯基；

m)O-炔基；

n)C(R²)(R²)-S(O)_nNH₂

o)C(R²)(R²)-S(O)_nCF₃；

p)C(R²)(R²)-NH₂；

q)A-杂环；

r)C(R²)(R²)-NR²R²；

s)C(R²)(R²)-C(＝W)R²；

t)芳基；

u)碳环；

v)杂环；

w)环烷基；

x)烷芳基；

y)烷基杂环；

z)芳烷基；或

aa)杂环-烷基；

其中任何一个可以是未取代的或被任意组合的一个或多个以下取代基取代：

a)卤素；

b)OH；

c)OR²；

d)SR²；

e)COOH；

f)羧酸酯；

g)C(＝W)R²；

h)C(＝W)OR²；

i)C(＝W)OR³；

j)C(＝W)SR²；

k)A-C(＝W)NH₂；

l)C(＝W)NR²R³；

m)NR²R²；

n)NR²R³；

o)NR²-S(O)_nR³；

p)NR²-C(＝W)-C_1-6烷基；

q)S(O)_nR³；

r)C_1-6烷氧基；

s)C_1-6硫醚；

t)氨基酸残基；

u)NH-A-(氨基酸残基)；

v)C(＝W)NH-A-(氨基酸残基)；和

其中，当所述任选的取代基含有取代的杂环时，该取代基选自：

a)C(＝W)O-芳基；

b)C(＝W)O-烷基；

c)C(＝W)NH₂；

d)C(＝W)NH-芳基；

Al e)C(＝W)NH--烷基；

f)C(＝W)_n-二-烷基；

g)C(＝W)N(烷基)-芳基；

h)α-氨基酸；

i)α-氨基酯；

j)α-氨基-甲酰胺；

k)β-氨基酸；

l)β-氨基酯；或

m)β-氨基-甲酰胺；

n)卤素；或

o)氰基，

可单独出现或以任意组合出现；

n独立地为0、1或2；

各A独立地为选自下组的二取代的间隔基：

d)任选取代的亚芳基；

g)任选取代的环烷基；和

h)任选取代的杂环；

其中，“A”可通过任何所需键合如醚、硫醚、氨基、酰胺基、酯或碳-碳键合，或所需键合的任何组合连接；

各R⁴′、R⁵′、R⁶′和R⁷′独立地为：

a)H；

b)卤素；

c)NO\2；

d)CN；

e)CF₃；

f)OR²；

g)NR²R²；

h)NHS(O)_nR²；

i)NHCO-C_1-3烷基；

j)S(O)_nR²；

k)芳基；

l)杂环；

m)C_1-6烷基；

n)C_2-6烯基；

o)C_2-6炔基；

p)C(＝W)-S(O)_nR²；

q)C(＝W)-S(O)_n-NR²R²；

r)C(＝W)-芳基；

s)C(＝W)-烷基；

t)C(＝W)-杂环；或

u)C(＝W)-NR²R²；

其中每个可任选被一个或多个以下取代基取代：

a)OR²；

b)S(O)_nR²；

c)C(＝W)-S(O)_nR²；

d)C(＝W)-S(O)_n-NR²R²；

e)C(＝W)-芳基；

f)C(＝W)-烷基；

g)C(＝W)-杂环；

h)C(＝W)NR²R²；

i)H；

j)NO₂；

k)CN；

l)CF₃；

m)卤素；

n)NHS(O)_nR²；

o)NHCO-C_1-3烷基；

p)芳基；

q)杂环；

r)C_1-6烷基；

s)C_2-6烯基；

t)C_2-6炔基；或

u)NR²R²。

在式(A)的第二个实施方案中，X是任选取代的苯基；Y是其任何定义；R¹、R⁴’、R⁶’和R⁷’都是氢；R⁵’是氯；Z是甲酰胺或酰胺基-杂环基部分。

再在式(A)的另一个实施方案中，X是甲苯基、噻唑基或吡啶基；Y是H、OH或O-烷基；R¹、R⁴′、R⁶′和R⁷′都是氢；R⁵′是卤素；Z是酰胺基、酰基、烷基-磺酰基或羧酸衍生物。

在上述实施方案的一个变化中，X、Y、R¹、R⁴’、R⁶’、R⁷’和R⁵’都如上面的定义，Z是甲酰胺基-亚烷基-杂环，其中所述杂环典型地为任选取代的咪唑、呋喃、吡啶、嘧啶或噻唑；硫代酰胺吡啶，其中吡啶不被取代或被OH，OMe或低级烷基取代；亚氨腈，或烷基磺酰基-芳基。

给出了第一组本发明的次级实施方案，其中，式(A)如上文所提供的，W、X和Y的定义为：

a)W是O，X是烷基，Y是-O-烷基；

b)W是O，X是-O-芳基，Y是烷基；

c)W是O，X是-O-芳基，Y是-NR²R³；

d)W是O，X是-O-烷基，Y是烷基；

e)W是O，X是-O-烷基，Y是卤素；

f)W是O，X是-O-杂环，Y是烷基；

g)W是O，X是芳基，Y是-O-烷基；

h)W是O，X是杂环基，Y是-O-芳基；

i)W是O，X是烷基，Y是-O-杂环基；

j)W是-NR²R²，X是杂环基，Y是-O-芳基；

k)W是-NR²R²，X是烷基，Y是卤素；

l)W是S，X是烷基，Y是-O-烷基；

m)W是S，X是烷基，Y是-NR²R³；

n)W是S，X是-O-芳基，Y是烷基；

o)W是S，X是-O-芳基，Y是C-卤素；

p)W是S，X是-O-烷基，Y是烷基；

q)W是S，X是-O-杂环，Y是烷基；

r)W是S，X是芳基，Y是-O-烷基；

s)W是S，X是杂环基，Y是-O-芳基；

t)W是S，X是烷基，Y是-O-杂环基；

u)W是O，X是芳基，Y是-O-芳基；

v)W是-NR²，X是-O-烷基，Y是-NR²R³；

w)W是O，X是-O-芳基，Y是-O-芳基；

x)W是O，X是烷基，Y是烷基；和

y)W是-NR²，X是-O-烷基，Y是烷基。

给出了第二组本发明的次级实施方案，其中，式(A)如上文所给出的，R¹是H、烷基、酰基、芳基、芳烷基或烷芳基；Z的定义如下：

a)-C(＝W)NR²R³，R²是H，R³是NR²R²；

b)-C(＝W)NR²R³，R²是H，R³是NR²R²，或者R²是任选被OH取代的C_1-5烷基，R³是-NH₂；

c)-C(＝W)NR²R³，R²是H，R³是(CH₂)_mC(＝W)NR²R²；

d)-C(＝W)NR²R³，R²是H，R³是被任选取代的芳基或杂环取代的烷基；

e)-C(＝W)R³，R³是氨基酸残基或-NH(CH₂)_p-(氨基酸残基)；

f)-C(＝W)NHNHC₂H₅OH；

g)-C(＝W)NHCH₂C(＝W)NH₂；

h)-C(＝W)NHCH₂CONHNH₂；

i)-C(＝W)NHCH₂CH₂-(2-NO₂，5-甲基咪唑)；

j)-C(＝W)NHCH₂NHCH(CH₃)C(＝W)OH；

k)-C(＝W)NHCH＝CHC(＝W)NH₂；

l)-C(＝W)NR²R⁵NR²R³，R⁵是(＝O)，R²和R³如上文所定义；

m)-C(＝W)NR²NR²-C(＝W)R³，R²是H或烷基，R³是芳基；

n)-C(＝W)NC-NR²R³)-N(-NR²R³)R³，R²是H，R³是R²或烷氧基；

o)-C(＝W)NHR²C(＝W)-Q，Q是杂环，R²如上文所定义；

p)-C(＝W)NR²R³，R²如上文所定义，R³是-OH；

q)-COR²R³，R²是氨基，R³是杂环；

r)-C(＝W)NHNHC(＝W)R²，R²是NH₂；

s)-C(＝W)-R²-CH-A-C(＝W)NH₂，R²是NH；

t)-C(＝W)-R²-CH-A-C(＝W)H，R²是NH；

u)-C(＝W)-R²-CH-A-C(＝W)OH，R²是NH；

v)-C(＝W)-R²-CH-A-R³，R²是NH，R³是CH₃；

w)-C(＝W)NHR²C(＝W)NH₂，R²是任选取代的支链烷基；

x)-C(＝W)R²R³，R²是NH或烷基，R³是NH₂；

y)-C(＝W)R²-C(＝W)OR³，R²和R³如上文所定义；

z)-C(＝W)R²-NH-C(＝W)C_1-4烷氧基，R²如上文所定义；

aa)-C(＝W)R²C(＝W)C_1-4烷氧基，R²如上文所定义；

bb)-C(＝W)R²，R²是NH₂；

cc)-C(＝W)R²-NH-C(＝W)OR³，R²和R³如上文所定义；

dd)-C(＝W)R²-C(＝W)R²，R²如上文所定义；

ee)-C(＝W)NHR²，其中R²是任选取代的芳基、环烷基或杂环基环；

ff)-C(＝W)R²-W-R³，其中R²和R³如上文所定义；

gg)-C(＝W)-NH-CH(R²)-C(＝W)-NH₂，R²如上文所定义；

hh)-C(＝(W)-NH-NH₂；

ii)-C(＝W)-NH-NH(R²)，R²如上文所定义；

jj)-C(＝W)-NH-CH(C[＝W]NH₂)(CH₂-C[＝W]-O-芳基)；

kk)-C(＝W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH-C[＝W]-t-BuO)C-C[＝W]-NH₂)；

ll)-C(＝W)-NH-CH(-CH₂-CH₂-C[＝W]-t-BO)C[＝W]-NH₂)；

mm)-C(＝W)-NH-CH(R³)(-C[＝W]-NH₂)，R³如上文所定义；

nn)-C(＝W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[＝W]-NH₂)，R³如上文所定义；

oo)-C(＝W)-NH-CH(-CH₂OH)(-C[＝W]-NH₂)；

pp)-C(＝W)-NH-CH(C[＝W]-NH₂)(C[＝W]-NH₂)；

qq)-C(＝W)-NHR²-C[＝W]NH₂，R²如上文所定义；

rr)-C(＝W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH-C[＝W]-O-CH₂-R³)(-C[＝W]-NH₂)，R³如上文所定义；

ss)-C(＝W)-NH-CH(-CH₂-C[＝W]-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)；

tt)-C(＝W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R³如上文所定义；

uu)-C(＝W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)；

vv)-C(＝W)-NH-CH(-CH[R²][OH])(-C[＝W]-NH₂)，R²如上文所定义；

ww)-C(＝W)-NH-CH(-R²)(-C[＝W]-NH₂)，R²如上文所定义；

xx)-C(＝W)-NH-CH(-R²-C[＝W]-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)，R²如上文所定义；

yy)-C(＝W)-NH-CH(-R²-SCH₃)(-C[＝W]-NH₂)，R²如上文所定义；

zz)-C(＝W)-NH-CH(-C[＝N]-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)；

aaa)-C(＝W)-NH-CH(-R³)(-C[＝W]-NH₂)，R³如上文所定义；

bbb)-C(＝W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[＝W]-NH₂)，R³如上文所定义；

ccc)-C(＝W)-NH-CH(-R²)(-C[＝W]-NH₂)，R²如上文所定义；

ddd)-C(＝W)-NH-R²-C[＝W]R³，R²是亚烷基，R³是芳基或杂芳基；

eee)-C(＝W)-NH-R²-R³-C[＝W]-NH₂，其中R²是亚烷基，R³是ryl或杂芳基；

fff)-C(＝W)-NH-NB-R²-R³-C(＝W)NH₂，其中R²是亚烷基，R³是芳基或杂芳基；

ggg)-C(＝W)-NH-NH-CH(R³)-C(＝W)R²，R²是NH₂，R³是任选取代的芳基或杂芳基；

hhh)-C(＝W)NHR²(-R³)-C(＝W)NH₂，其中R²是亚烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂芳基；

iii)-C(＝W)NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R²-C(＝W)OH，其中R²是亚烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂芳基；

jjj)-C(＝W)NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R²-NH₂，其中R²是亚烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂芳基；

kkk)-C(＝W)NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R³，其中R²是亚烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂芳基；

lll)-C(＝W)-R²-(CH₂)_p-A-C(＝W)-NH₂，其中R²是-NH，p是0-10，A是二价键合基(linker)或任选取代的芳基或杂芳基，W是O或S；

mmm)-C(＝W)NH-R³，其中R³是任选取代的杂环；

nnn)-C(＝W)-NH-R²-R⁵-R³，其中W是O或S，R²是亚烷基、亚烯基或亚炔基，R⁵是-SO₂，R³是-NH₂；

ooo)-C(＝W)-NH-NH-R²(R³)-R⁵-NH₂，其中W是O或S，R²是亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是芳基、亚芳基或杂芳基，R⁵是-SO₂；

ppp)-C(＝W)-NH-R³(R⁵-NH₂)，其中W是O或S，R³是芳基、亚芳基或杂芳基，R⁵是SO₂；

qqq)-C(＝W)-NH-R²-R³(R⁵-NH₂)，其中W是O或S，R²是亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是芳基、亚芳基或杂芳基，R⁵是SO₂；

rrr)-C(＝W)-NH-R³(R²R⁵-NH₂)，其中W是O或S，R²是亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是芳基、亚芳基或杂芳基，R⁵是SO₂；

sss)-C(＝W)-NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R²-C(＝W)OH，其中R²是任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是如上面提供的其任何定义；

ttt)-C(＝W)-NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R²-C(＝W)NH₂，其中R²是任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是如上面提供的其任何定义；

uuu)-C(＝W)-NHR²-C(＝W)NH-R²-C(＝W)OH，其中R²是任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是如上面提供的其任何定义；或

vvv)-C(＝W)-NHR²-C(＝W)NH-R²-C(＝W)NH₂，其中R²是任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是如上面提供的其任何定义；和

其中，R²、R³和A分别如之前的定义。

对上文提供的式(A)给出了第三组本发明次级实施方案，其中R4′、R5′、R6′和R7′定义为：

a)R⁶′和R⁷′都是氢，R⁴′和R⁵′独立地为卤素；-NO₂；-N；-OR²、-NR²R²；-NH-R⁵-C_1-3烷基；-NHCO-C_1-3烷基；肟；肼；-H(SO₂)C_1-3烷基；-NH-O-C_1-3烷基；-NHOH；或任选被一个或多个-OH、-SR、-C(＝W)H、-C(＝W)OH、卤素、-NR²R²、C_1-3烷氧基或C_1-3硫醚取代的C_1-3烷基或烯基；

b)R⁴′和R⁷′都是氢，R⁵′和R⁶′独立地为卤素；-NO₂；-N；-OR²；-NR²R²；-NHSO₂-C_1-6烷基；-NHCO-C_1-6烷基；肟；肼；-H-O-C_1-6烷基；-NH-OH；或任选被一个或多个-OH、-SR、-C(＝W)H、-(＝W)OH、卤素、-NR²R²，C_1-3烷氧基或C_1-3硫醚取代的C_1-3烷基或烯基；

c)R⁴′和R⁶′都是氢，R⁵′和R⁷′独立地为卤素；-NO₂；-N；-OR²；-NR²R²；-NHSO₂-C_1-6烷基；-NHCO-C_1-6烷基；肟；肼；-H-O-C_1-6烷基；-NH-OH；或任选被一个或多个-OH、-SR、-C(＝W)H、-(＝W)OH、卤素、-NR²R²，C_1-3烷氧基或C_1-3硫醚取代的C_1-6烷基或烯基；

d)R⁴′和R⁷′都是氢，R⁵′和R⁶′独立地为卤素；-NO₂；-N；-OR²；-NR²R²；-NH-O-C_1-6烷基；-NHOH；或任选被一个或多个-OH、-SR、-C(＝W)H、-C(＝W)OH、卤素或-NH₂取代的C_1-6烷基或烯基；

e)R⁴′和R⁶′都是氢，R⁵′和R⁷′独立地为卤素；-NO₂；-N；-OR²；-NR²R²；-NH-O-C_1-3烷基；-NHOH；或任选被一个或多个-OH、-SR、-C(＝W)H、-C(＝W)OH、卤素或-NH₂取代的C_1-6烷基或烯基；

f)R⁶′和R⁷′都是氢，R⁴′和R⁵′独立地为卤素；任选被一个或多个卤素取代的-C_1-6烷基、烯基或炔基；

g)R⁴′和R⁷′都是氢，R⁵′和R⁶′独立地为卤素；任选被一个或多个卤素取代的-C_1-6烷基、烯基或炔基；

h)R⁴′和R⁶′都是氢，R⁵′和R⁷′独立地为卤素；任选被一个或多个卤素取代的-C_1-6烷基、烯基或炔基；

i)R⁶′和R⁷′都是氢，R⁴′和R⁵′独立地为Cl、F、Br、I、甲基，乙基或CF₃；

j)R⁴′和R⁷′都是氢，R⁵′和R⁶′独立地为Cl、F、Br、I、甲基，乙基或CF₃；

k)R⁴′和R⁶′都是氢，R⁵′和R⁷′独立地为Cl、F、Br、I、甲基，乙基或CF₃；和

其中，A如上文所定义。

定义了式(A)的第四组次级实施方案，其中W、X和Y如第一组次级实施方案中的定义，Z如第二组次级实施方案中的定义。

定义了式(A)的第五组次级实施方案，其中W、X和Y如第一组次级实施方案中的定义，R⁴′、R⁵′、R⁶′和R⁷′如第三组次级实施方案中的定义。

定义了式(A)的第六组次级实施方案，其中Z如第二组次级实施方案中的定义，R⁴′、R⁵′、R⁶′和R⁷′如第三组次级实施方案中的定义。

定义了由上述式(A)给出的第一个实施方案的非限制性种类，其中：

1)Z是-C(＝W)NHNHC₂H₅OH，R⁴′、R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是Cl，X是H，Y是H；

2)Z是-C(＝W)NHCH₂C(＝W)NH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是H，Y是OH；

3)Z是-C(＝W)NHCH₂CONHNH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是H，Y是-O-烷基；

4)Z是-C(＝W)NHCH₂CH₂-(2-NO₂，5-Me-咪唑)，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是H，Y是-O-烯基；

5)Z是-C(＝W)NHCH₂NHCH(CH₃)C(＝W)OH，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是H，Y是-O-炔基；

6)Z是-C(＝W)CH＝CHC(＝W)NH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是H，Y是-O-烷芳基；

7)Z是-C(＝W)NHNHCH₂C(＝W)NH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是H，Y是-O-芳基；

8)Z是-C(＝W)NHCH₂C(＝W)R²，其中R²是NH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是H，Y是-O-杂环；

9)Z是-C(＝W)NHCH₂-A-C(＝W)NH₂，其中A是二价间隔基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是H，Y是C_1-6烷基；

10)Z是-C(＝W)R²CH-A-C(＝W)H，其中A是二价间隔基，R²是NH，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是H，Y是C_2-6炔基；

11)Z是-C(＝W)R²CH-A-C(＝W)OH，其中A是二价间隔基，R²是NH，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是H，Y是C_2-6炔基；

12)Z是-C(＝W)R²-CH-A-R³，其中A是二价间隔基，R²是NH，R³是CH₃，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是H，Y是芳基；

13)Z是-C(＝W)NHR²-C(＝W)R²，其中R²是任选取代的支链亚烷基或NH，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是H，Y是杂环；

14)Z是-C(＝W)R²，其中R²是NH，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是OH，Y是H；

15)Z是-C(＝W)R²R³-杂环，其中R²是NH，R³是CH₂，杂环是任选取代的吗啉、咪唑或吡咯，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是C_1-6烷基，Y是H；

16)Z是-C(＝W)R²C(＝W)-O-R³，其中R²是任选取代的烷基，R³是苄氧基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是-O-烷基，Y是H；

17)Z是-C(＝W)R²-NH-C(＝W)-C_1-4烷氧基，其中R²是任选取代的烷基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是-O-烯基，Y是H；

18)Z是-C(＝W)R³-C(＝W)R²，其中R²是C_1-4烷氧基，R³是任选取代的烷基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是-O-炔基，Y是H；

19)Z是-C(＝W)R²R³，其中R²是任选取代的烷基，R³是任选取代的苯基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是-O-烷芳基，Y是H；

20)Z是-C(＝W)R²-NH-C(＝W)-O-R³，其中R²是任选取代的烷基，R³是苄基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是-O-芳烷基，Y是H；

21)Z是-C(＝W)R²C(＝W)-NH₂，其中R²是任选取代的烷基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是-O-芳基，Y是H；

22)Z是-C(＝W)R²-W-R³，其中R²和R³是任选取代的烷基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是-O-杂环，Y是H；

23)Z是-C(＝W)R²C(＝W)-O-R³，其中R²是任选取代的烷基，R³是苄氧基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是-C_2-6-烯基，Y是H；

24)Z是-C(＝W)-NH-CH(R²)-C(＝W)-NH₂，其中R²是NH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是-C_2-6-炔基，Y是H；

25)Z是-C(＝W)-NH-NH₂，其中R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是芳基，Y是H；

26)Z是-C(＝W)-NH-NH(R²)，其中R²是NH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，X是杂环，Y是H；

27)Z是-C(＝W)-NH-CH(C[＝W]NH₂)(CH₂-C[＝W]-O-CH₂-芳基)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是碳环，Y是H；

28)Z是-C(＝W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH-C[＝W]-t-BuO)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-烷芳基，Y是C_1-6烷基；

29)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CH₂-CH₂-C[＝WJ-t-BuO)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-芳基，Y是-O-烷基；

30)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CH₂R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R³是CF₃，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-C_2-6烯基，Y是-OH；

31)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CH₂R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R³如第一个实施方案中的定义，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-C_2-6炔基，Y是H；

32)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CH₂OH)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-烷基芳基，Y是-O-烷基；

33)Z是-C(＝W)-NH-CH(-C[＝W]-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-杂环，Y是-OH；

34)Z是-C(＝W)-NH-CH(-R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-烯基，Y是-O-烷基；

35)Z是-C(＝W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH-C[＝W]-O-CH₂-R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R³如第一个实施方案中的定义，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-OH，Y是-O-亚烷基；

36)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CH₂-C[＝W]-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-碳环，Y是-O-烷基；

37)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R³如第一个实施方案中的定义，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-烷基，Y是-杂环；

38)Z是-C(＝W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-烯基，Y是-OH；

39)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CH[R²][OH])(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-炔基，Y是-O-烷基；

40)Z是-C(＝W)-NH-CH(R²)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-OH，Y是-O-亚烷基；

41)Z是-C(＝W)-NH-CH(-R²-C[＝W]-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)，其中R²是NH₂，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-C_2-6亚烷基，Y是-OH；

42)Z是-C(＝W)-NH-CH(C[＝NH]-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-碳环，Y是-O-烷基；

43)Z是-C(＝W)-NH-CH(-C[＝NH]-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-OH，Y是-O-亚烷基；

44)Z是-C(＝W)-NH-CH(-R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R³如第一个实施方案中的定义，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-芳基，Y是-C_1-6烷基；

45)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R³如第一个实施方案中的定义，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-OH，Y是-O-亚烷基；

46)Z是-C(＝W)-NH-CH(-R²)(-C[＝W]-NH₂)，其中R²是NH₂，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-C_1-6炔基，Y是-O-芳基；

47)Z是-C(＝W)-NH-NH-CH(R³)-C[＝W]R²，其中R²是-NH₂，R³是任选取代的芳基或杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-烷基芳基，Y是-OH；

48)Z是-C(＝W)-NHR²(-R³)-C[＝W]NH₂，其中R²是-亚烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-炔基，Y是-OH；

49)Z是-C(＝W)NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R²-C(＝W)OH，其中R²是亚烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-烯基，Y是-O-烷基；

50)Z是-C(＝W)NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R²-NH₂，其中R²是亚烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是H，Y是-O-烷基；

51)Z是-C(＝W)NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R³-C(＝W)OH，其中R²是亚烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-OH，Y是-O-亚烷基；

52)Z是-C(＝W)R²(CH₂)_p-A-C(＝W)NH_2j，其中R²是-NH，p是0-10，A是二价任选取代的芳基或杂环，R³是任选取代的烷基、芳基或杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-C_1-6烷基，Y是-O-烯基；

53)Z是-C(＝W)NH-R³，其中R³是任选取代的杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-烷基，Y是-OH；

54)Z是-C(＝W)NH-R²-R⁵-R³，其中R²是亚烷基、亚烯基或亚炔基，R⁵是-SO₂，R³是-NH₂，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-芳基，Y是-O-烷基；

55)Z是-C(＝W)NH-NH-R²(R³)-R⁵-NH₂，其中R²是亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是芳基、亚芳基或杂环基，R⁵是-SO₂，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-O-炔基，Y是-OH；

56)Z是-C(＝W)NH-R³(R⁵-NH₂)，其中R³是芳基、亚芳基或杂环基，R⁵是-SO₂，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-杂环基，Y是-O-烷基；

57)Z是-C(＝W)NH-R²R³(R⁵-NH₂)，其中R²是亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是芳基、亚芳基或杂环基，R⁵是-SO₂，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-芳基，Y是-O-烯基；

58)Z是-C(＝W)NH-R³(R²R⁵-NH₂)，其中R²是亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是芳基、亚芳基或杂环基，R⁵是-SO₂，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-OH，Y是-O-烷基芳基；

59)Z是-C(＝W)NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R²-C(＝W)OH，其中R²是任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是第一个一般性实施方案中提供的任何定义，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-C_2-6炔基，Y是-O-烯基；

60)Z是-C(＝W)NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R²-C(＝W)NH₂，其中R²是任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是第一个一般性实施方案中提供的任何定义，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-C_2-6烯基，Y是-H；

61)Z是-C(＝W)NHR²-C(＝W)NH-R²-C(＝W)OH，其中R²是任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-C_1-6烷基，Y是-H；

62)Z是-C(＝W)NHR²-C(＝W)NH-R²-C(＝W)NH₂，其中R²是任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是-H，Y是-O-烷基；

63)Z是-C(＝W)NH-R³，其中W是O，R³是杂环，更具体是任选被一个或多个卤素、氰基、烷基、烯基、炔基或氰基烷基取代的吡啶基，嘧啶基或咪唑基；R⁴′和R⁵′独立地为H、F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，X是任选取代的苯基，Y是-O-烷基；和

其中，W如对式(A)的定义。

在第二个实施方案中，本发明提供了用以下通式(B)表示的用于治疗HIV的苯基吲哚：

W、Y、Z、R¹、R²、R³、A、n、R⁴′、R⁵′、R⁶′和R⁷′分别如上文对式(A)的定义；且

各R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″独立地为：

a)H；

b)卤素；

c)NO₂；

d)CN；

e)OR²；

f)SR²；

g)NH₂；

h)NR²R³；

i)N(R²)-C(＝W)-C_1-4烷基；

j)N(R²)-SO₂-C_1-4烷基；

k)C_1-6烷基；

l)C_2-6烯基；

m)C_2-6炔基；

n)芳基；

o)CF₃；

p)CR²R²-S(O)_n-R³；

q)CR²R²NR²R³；

r)C-OH；

s)CR²R²-C(＝W)R²；

t)酰基；

u)C(＝W)R²；

v)C(＝W)OR²；

w)C(＝W)SR²；

x)CO＝W)-NR²R³；

y)C(＝W)NH(CH₂)_p-(氨基酸残基)；

z)氨基残基；或

aa)A-(氨基酸残基)；

bb)氰基烷基；

cc)氰基烯基；或

dd)氰基炔基，

其中，上述任何一个任选可被取代；或

或者，R²″或R⁶″可与Y结合形成任选取代的含有4-14个环成员的双环或三环磷酸化杂环。

式(B)的第一组次级实施方案包括上述式(A)的所有次级实施方案。

为上面提供的式(B)的实施方案提供了本发明的第二组次级实施方案，其中R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″定义为：

a)R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″各自独立地为卤素；-NO₂；-CN；-OR²；-NH-R⁵-C_1-6烷基；-NHCO-C_1-6烷基；肟；肼；-N(OH)C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；-OH；-NR²R²；或被一个或多个-OH、-SR、-CN、-卤素、-C(＝W)H、-C(＝W)OH、卤素、NR²R²、-C_1-6硫醚或-C_1-6烷氧基任选取代的-C_1-6烷基、烯基或炔基；

b)R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″各自独立地为卤素或被一个或多个卤素任选取代的-C_1-6烷基、烯基、炔基；

c)R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″是氢；

d)R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″是甲基；

e)R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″是氯；

f)R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″是氟；

g)R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″是碘，R⁵″是溴；

h)R²″、R⁴″和R⁶″是氢、R³″是甲基，R⁵″是氯；和

i)R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″是氯，和R⁵″是甲基。

为上面提供的式(B)的实施方案提供了本发明的第三组次级实施方案，其中W、Y、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″定义为：

a)W是O，Y是-O-烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″各自独立地为卤素；-NO₂；-CN；-OR²；-NH-R⁵-C_1-6烷基；-NHCO-C_1-6烷基；肟；肼；-N(OH)C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；-OH；-NR²R²；或被-OH、-SR、-C(＝W)H、-C(＝W)OH、卤素、NR²R²、-C_1-6硫醚或-C_1-6烷氧基中的一个或多个任选取代的-C_1-6烷基、烯基或炔基；

b)W是S，Y是OH，R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″各自独立地为卤素或被一个或多个卤素任选取代的-C_1-6烷基、烯基、炔基；

c)W是O，Y是C_1-6烷基，R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″是氢；

d)W是S，Y是C_1-6亚烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″是甲基；

e)W是NH，Y是-O-烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″和

f)R⁵″是氯；

g)W是S，Y是-O-烯基，R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″和

h)R⁵″是氟；

i)W是O，Y是芳基，R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″是氟；

j)W是NH，Y是-O-炔基，R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″是氟；

k)W是S，Y是S，R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″是氟；

l)W是O，Y是-O-烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是氢，R³″是碘，R⁵″是溴；

m)W是O，Y是-O-烷芳基，R²″、R³″、R⁵″和R⁶″是氢，R⁴″是-OH；

n)W是S，Y是-NR²R³，R²″、R³″、R⁵″和R⁶″是氢，R⁴″是-NH₂；

o)W是S，Y是-SR²，R²″、R³″、R⁵″和R⁶″是氢，R⁴″是-NO₂；和

p)W是O，Y是-O-芳烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是氢、R³″是氯，R⁵″是甲基。

定义了第四组次级实施方案，其中，Z如式(A)第二组次级实施方案中的任何一个定义，R⁴′、R⁵′、R⁶′和R⁷′如式(A)第三组次级实施方案中的定义，R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都在式(B)第二组次级实施方案中定义。

定义了第五组次级实施方案，其中，W和Y如式(A)第一组次级实施方案中的定义，Z如式(A)第二组次级实施方案中的任何一个定义，R⁴′、R⁵′、R⁶′和R⁷′如式(A)第三组次级实施方案中的定义，R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都在式(B)第三组次级实施方案中定义。

定义了第六组次级实施方案，其中，Z如式(A)第二组次级实施方案中的任何一个定义，R⁴′、R⁵′、R⁶′和R⁷′如式(A)第三组次级实施方案中的定义，W、Y、R²″、R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都在式(B)第三组次级实施方案中定义。

定义了由上述式(B)给出的第二个实施方案的非限制性种类，其中：

A)Z是-C(＝W)NHNHC₂H₅OH，R⁴′、R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是Cl，Y是H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

B)Z是-C(＝W)NHCH₂C(＝W)NH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是OH，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

C)Z是-C(＝W)NHCH₂CONHNH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是-O-烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

D)Z是-C(＝W)NHCH₂CH₂-(2-NO₂，5-Me-咪唑)，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是-O-烯基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

E)Z是-C(＝W)NHCH₂NHC(＝W)OH，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是-O-炔基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

F)Z是-C(＝W)CH＝CHC(＝W)NH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是-O-烷芳基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

G)Z是-C(＝W)NHNHCH₂C(＝W)NH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是-O-芳基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

H)Z是-C(＝W)NHCH₂C(＝W)R²，其中R²是NH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是-O-杂环，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

I)Z是-C(＝W)NHCH₂-A-C(＝W)NH₂，其中A是二价间隔基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是C_1-6烷基，R²″、R³″、R⁵″和R⁶″是H，R⁴″是-NH₂；

J)Z是-C(＝W)R²CH-A-C(＝W)H，其中A是二价间隔基，R²是NH，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是C_2-6炔基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵是甲基；

K)Z是-C(＝W)R²CH-A-C(＝W)OH，其中A是二价间隔基，R²是NH，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是C_2-6炔基，R²″、R³″、R⁵″和R⁶″是H，R⁴″是-NO₂；

L)Z是-C(＝W)R²-CH-A-R³，其中A是二价间隔基，R²是NH，R³是CH₃，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是芳基，R²″、R³″、R⁵″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

M)Z是-C(＝W)NHR²-C(＝W)R²，其中R²是任选取代的支链亚烷基或NH₃，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是杂环，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

N)Z是-C(＝W)R²，其中R²是NH₃R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是H，R²″、R³″、R⁵″和R⁶″是H，R⁴″是-OH；

O)Z是-C(＝W)R²R³-杂环，其中R²是NH，R³是CH₂，杂环是任选取代的吗啉、咪唑或吡咯，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

P)Z是-C(＝W)R²NH-C(＝W)-O-R³，其中R²是任选取代的烷基，R³是苄氧基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

Q)Z是-C(＝W)R²-NH-C(＝W)-C_1-4烷氧基，其中R²是任选取代的烷基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

R)Z是-C(＝W)R³-C(＝W)R²，其中R²是C_1-4烷氧基，R³是任选取代的烷基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

S)Z是-C(＝W)R²R³，其中R²是任选取代的烷基，R³是任选取代的苯基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

T)Z是-C(＝W)R²-NH-C(＝W)-O-R³，其中R²是任选取代的烷基，R³是苄基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

U)Z是-C(＝W)R²C(＝W)-NH₂，其中R²是任选取代的烷基、R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

V)Z是-C(＝W)-A-R³，其中R³是任选取代的烷基，A是亚烷基键合基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

X)Z是-C(＝W)R²C(＝W)-O-R³，其中R²是任选取代的烷基，R³是苄氧基，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

Y)Z是-C(＝W)-NH-CH(R²)-C(＝W)-NH₂，其中R²是NH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

Z)Z是-C(＝W)-NH-NH₂，其中R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

AA)Z是-C(＝W)-NH-NH(R²)，其中R²是NH₂，R⁴′是F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是F或Cl，Y是H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

BB)Z是-C(＝W)-NH-CH(C[＝W]NH₂)(CH₂-C[＝W]-O-NR²R²)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，R²是烷基或芳基，Y是H，R²″、R³″、R⁵″和R⁶″是H，R⁴″是-NH₂；

CC)Z是-C(＝W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH-C[＝W]-t-BuO)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是C_1-6烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

DD)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CH₂-CH₂-C[＝W]-t-BuO)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

EE)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CH₂R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R³是CF₃，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-OH，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R是甲基；

FF)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CH₂R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R³如第一个实施方案中的定义，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是H，R²″、R³″、R⁵″和R⁶″是H，R⁴″是-NO₂；

GG)Z是-C(＝W)-NH-CH(-酰基)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

HH)Z是-C(＝W)-NH-CH(-C[＝W]-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-OH，R²″、R³″、R⁵″和R⁶″是H，R⁴″是-OH；

II)Z是-C(＝W)-NH-CH(-R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

JJ)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R³如第一个实施方案中的定义，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-杂环，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

KK)Z是-C(＝W)-NH-CH(-[CH₂]₄-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-OH，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

LL)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CR²R²)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

MM)Z是-C(＝W)-NH-CH(R²)(-C[＝W]-NH₂)，其中R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-亚烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

NN)Z是-C(＝W)-NH-CH(-R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R³如第一个一般性实施方案中的定义，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-C_1-6烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

OO)Z是-C(＝W)-NH-CH(-CH₂-R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中R³如第一个一般性实施方案中的定义，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-亚烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

PP)Z是-C(＝W)-NH-CH(-R²X-C[＝W]-NH₂)，其中R²是NH₂，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-芳基，R²″、R³″、R⁵″和R⁶″是H，R⁴″是-NH₂；

UU)Z是-C(＝W)-NH-NH-CH(R³)-C[＝W]R²，其中R²是-NH₂，R³是任选取代的芳基或杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-OH，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

VV)Z是-C(＝W)-NHR²(-R³)-C[＝W]NH₂，其中R²是-亚烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-OH，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

WW)Z是-C(＝W)NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R²-C(＝W)OH，其中R²是亚烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

XX)Z是-C(＝W)NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R²-NH₂，其中R²是亚烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

YY)Z是-C(＝W)NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R³-C(＝W)OH，其中R²是亚烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-亚烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

ZZ)Z是-C(＝W)R²(CH₂)_p-A-C(＝W)NH₂，其中R²是-NH，p是0-10，A是二价任选取代的芳基或杂环，R³是任选取代的烷基、芳基或杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-烯基，R²″、R³″、R⁵″和R⁶″是H，R⁴″是-NO₂；

AAA)Z是-C(＝W)NH-R³，其中R³是任选取代的杂环，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-OH，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

BBB)Z是-C(＝W)NH-A-S(O)_n-R²，其中A是亚烷基、亚烯基或亚炔基，R²是-NH₂，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

CCC)Z是-C(＝W)NH-NH-R²(R³)-A-C(＝W)NH₂，其中R²是烷基，A是亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是芳基、亚芳基或杂环基，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-OH，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

DDD)Z是-C(＝W)NH-A-[S(O)₂-NH₂]，其中A是亚烷基、亚烯基或亚炔基，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-烯基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

EEE)Z是-C(＝W)NH-A-C(＝W)NH-R²-C(＝W)OH，其中R²和R³是第一个一般性实施方案中提供的任何定义，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-烯基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

FFF)Z是-C(＝W)NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R²-C(＝W)NH₂，其中R²是任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R³是第一个一般性实施方案中提供的任何定义，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

GGG)Z是-C(＝W)NHR²-C(＝W)NH-R²-C(＝W)OH，其中R²是任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-H，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；

HHH)Z是-C(＝W)NHR²-C(＝W)NH-R²-C(＝W)NH₂，其中R²是任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R⁴′和R⁵′独立地为F或Cl，R⁶′和R⁷′是H，Y是-O-烷基，R²″、R⁴″和R⁶″是H，R³″和R⁵″是甲基；和

其中，W如对式(A)的定义。

在第三个实施方案中，本发明提供了用以下通式(C)表示的用于治疗HIV的任选取代的9-11元双环3-磷酸吲哚：

R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″各自如上文对式(B)的定义；

表示存在单键或双键，其中：

当

表示存在双键时，Y和T各自独立地为：

a)CR²；

b)N；或

c)SR²；

要说明的是，Y和T之一必需是CR²；

当

表示存在单键时，Y和T各自独立地为：

a)CR²；

b)O；

c)NR²；或

d)SR²；

要说明的是，Y和T之一必需是CR²；和

m是1或2，前提是，当T或Y＝CR²时m只能是2。

式(C)的第一组次级实施方案包括上述式(A)的所有次级实施方案，其中，取代基″X″是芳基、杂环基、O-芳基和O-杂环基。

为上面提供的式(C)的实施方案提供了本发明的第二组次级实施方案，其中Y和T定义为：

j)T是-CH₂，Y是-O-；

k)T是-C-C(＝O)-OCH₃，Y是-O-；

l)T是-O，Y是-CR²；

m)T是(-CH₂)₂，Y是-NR²；

n)T是-CH₂，Y是-SR²；

o)T是-O，Y是-C-芳基；

p)T是-NR²，Y是-C-卤素；

q)T是-SR₂，Y是-C-杂环；

r)T是-C-C_1-6烷基，Y是-O-；

s)T是-C-C(＝S)CH₂，Y是-CH₂-；

t)T是-CH-OCH₃，Y是-SR²；

u)T是-C-OH，Y是-CH₂-；

v)T是-C-O-C_1-6烷基，Y是-CH₂-；

w)T是-C-NH₂，Y是-CH₂-；

x)T是-C-NH-C_1-6烷基，Y是-CH₂-；和

y)T是(-CH₂)₂，Y是(-CH₂)₂。

为上面提供的式(C)的实施方案提供了本发明的第三组次级实施方案，其中R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″定义为：

a)R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″各自独立地为卤素；-NO₂；-CN；-OR²；-NH-R⁵-C_1-6烷基；-NHCO-C_1-6烷基；肼；-N(OH)C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；-OH；-NR²R²；或被一个或多个-OH、-SR、-C(＝W)H、-C(＝W)OH、卤素、NR²R²、-C_1-6硫醚或-C_1-6烷氧基任选取代的-C_1-6烷基、烯基或炔基；

b)R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″各自独立地为卤素或被一个或多个卤素任选取代的-C_1-6烷基、烯基、炔基；

c)R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″是氢；

d)R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″是甲基；

e)R⁴′和R⁶″是氢，R³″和R⁵″是氯；

f)R⁴″和R⁶″是氢，R³″和R⁵″是氟；

g)R⁴″和R⁶″是氢，R³″是碘，R⁵″是溴；

h)R³″、R⁴″和R⁶″是氢，R⁵″是氯；

i)R⁴″和R⁶″是氢，R³″是氯，R⁵″是甲基。

i)R³″、R⁵″和R⁶″是氢，R⁴″是卤素；-NO₂；-CN；-OR²；-NH-R⁵-C_1-6烷基；-NHCO-C_1-6烷基；肼；-N(OH)C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；-OH；-NR²R²；或被-OH、-SR、-C(＝W)H、-C(＝W)OH、卤素、NR²R²、-C_1-6硫醚或-C_1-6烷氧基中的一个或多个任选取代的-C_1-6烷基、烯基或炔基；

j)R³″、R⁵″和R⁶″是氢，R⁴″是-NO₂；

k)R³″、R⁵″和R⁶″是氢，R⁴″是-OR²；

l)R³″、R⁵″和R⁶″是氢，R⁴″是卤素；和

m)R³″、R⁵″和R⁶″是氢，R⁴″是-NH₂。

定义了式(C)的第四组次级实施方案，其中，Z如式(A)第二组次级实施方案中的任何一个定义，R⁴′、R⁵′、R⁶′和R⁷′如式(A)第三组次级实施方案中的定义，R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都在式(C)第三组次级实施方案中定义。

定义了式(C)的第五组次级实施方案，其中，Z如式(A)第二组次级实施方案中的任何一个定义，R⁴′、R⁵′、R⁶′和R⁷′如式(A)第三组次级实施方案中的定义，Y和T如式(C)第二组次级实施方案中的定义。

定义了式(C)的第六组次级实施方案，其中，Z如式(A)第二组次级实施方案中的任何一个定义，R⁴′、R⁵′、R⁶′和R⁷′如式(A)第三组次级实施方案中的定义，R³″、R⁴″、R⁵″和R⁶″都在式(B)第二组次级实施方案中定义。

定义了由上述式(C)给出的第三个实施方案的种类，其中：

a)Z是-C(＝W)N(R²R³)C(＝W)NH₂，其中R²是NH，R³是烷基；R¹、R⁴′、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′是卤素或-NO₂；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为-OH或-NR²R²；Y是O；T是CH₂；

b)Z是-C(＝W)-NH-CH(-C[＝W]NH₂)(-CH₂-C[＝W]-O-CH₃-芳基)；R¹、R⁴′、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′是卤素或-CN；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为-C_1-5烷氧基或被-C_1-5烷氧基任选取代的-C_1-5烷基；Y是SR²；T是CH₂；

c)Z是-C(＝W)NHNH₂；R¹、R⁴′、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′是卤素或-NR²R²；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为-NO₂或-CN；Y是CH₂；T-R²-R³是CH₂；

d)Z是-C(＝W)NH-CH₂-C(＝W)NHNH₂；R¹、R⁴′、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′是卤素或-NH-R⁵-C_1-6烷基，其中R⁵是-C(O)或-S(O)_n，n是0、1或2；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为-OR²或-CN；Y是C-C_1-6烷基；T是N；

e)Z是-C(＝W)NH-CH₂-C(＝W)NHNH₂；R¹、R⁴′、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′是卤素或-NH-R⁵-C_1-6烷基，其中R⁵是-C(O)或-S(O)_n，n是0、1或2；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为-OR²或-CN；Y是C-C^1-6烷基；T是SR²，R²如对式(A)的定义；

f)Z是-C(＝W)NH-CH(R²)-C(＝W)NH₂，其中R²是-NH₂或烷基；R¹、R⁴′、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′是卤素或-NHCO-C_1-6烷基；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为-NHOH；Y是C-烯基；T是(CH₂)₂；

g)Z是-C(＝W)NR²-C(＝W)R³，其中R²是任选取代的烷基、烯基或炔基；R³是NH₂；R¹、R⁴′、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′是卤素或肟；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-NH-R⁵-C_1-6烷基，其中R⁵是-C(O)或-S(O)_n，n是0、1或2；Y是C-炔基；T是-O；

h)Z是-C(＝W)NH-R²-SR²，其中R²是任选取代的烷基、烯基或炔基；R¹、R⁴′、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′是卤素或肼；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-NHCO-C_1-6烷基；Y是C-碳环；T是NR²，其中R²如对式(A)的定义；

i)Z是-C(＝W)-NH-N(R³)(R²)，其中R²是羟基或烷氧基，R³是H或烷基；R¹、R⁴′、R⁶′和R⁷′是H；R⁵是卤素或被-OH、-SR、-C(＝W)H、-C(＝W)OH、卤素、-NR²R²，C_1-3烷氧基或C_1-3硫醚中的一个或多个任选取代的C_1-6烷基或烯基；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-CN；Y是C-芳基；T是N；

j)Z是-C(＝W)NH-CH₂NH-CH(CH₃)C(＝W)OH；R¹、R⁴′、R⁶′和R′′是H；R³是卤素或CF₃；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-NH-O-C_1-3烷基；Y是O；T是CH₂；

k)Z是-C(＝W)-NH-N(R²)-CH(R²)-C(＝W)R²，其中R²是H或NH₂；R¹、R⁴′、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′是卤素或H；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或卤素；Y是-NR²，T是CR²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义；

l)Z是-C(＝W)-N(R²)-C(＝W)R³，其中R²是NH，R³是CH₃；R¹、R⁴′、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′是卤素或H；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或卤素；Y是-O；T是(C-O-烷基)；

m)Z是-C(＝W)-NH-CH＝CH-C(＝W)R²，其中R²是NH₂；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是卤素或H；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-OR²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义；Y是-O；T是(C-CH₂-CH₃)；

n)Z是-C(＝W)-NH-CH＝CH-C(＝W)R²，其中R²是-NH₂；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是卤素或-NO₂；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-NHOH；Y是-O，T是C-CH₃；

o)Z是-C(＝W)R²(CH)₂-C(＝W)R²，其中R²是NH or NH₂；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是卤素或-OR²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或被-OH、-SR、-C(＝W)OH、卤素或-NH₂中的一个或多个任选取代的-C_1-3烷基或烯基；Y是-SR²；T是CH₂；

p)Z是-C(＝W)-R²-CH₂-A-C(＝W)R²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义，A是如第一个一般性实施方案中定义的二价键合基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是卤素或-CN；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-C_1-3烷氧基；Y是-NR²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义；T是(CH₂)₂；

q)Z是-C(＝W)-R²-CH₂-A-C(＝W)R²，其中R²是烷基或-NH₂，A是二价键合基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是卤素或-NR²R²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-OH；Y是-CH₂，T是(CH₂)₂；

r)Z是-C(＝W)-A-R²-C(＝W)OR³，其中R²是-NH，R³是-H或烷基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是卤素或-NHR⁵-C_1-3烷基，其中R⁵如第一个一般性实施方案所定义；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-NR²R²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义；Y是-C-C_1-6烷基；T是CH₂；

s)Z是-C(＝W)-NH-C(＝W)OR³，其中R³如对式(A)的定义；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是卤素或-NHCO-C_1-3烷基；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为卤素或H；Y是-C-烯基；T是O；

t)Z是-C(＝W)R³-NH-C(＝W)-R²，其中R²是-NH₂，R³是-NH；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是卤素或肟；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或被一个或多个卤素任选取代的-C_1-3烷基或烯基；Y是-C-炔基；T是(CH₂)₂；

u)Z是-C(＝W)-N(C＝O)-N(R²)-R³，其中R²是H或烷基，R³是-NH₂，R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是卤素或肼；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H；Y是-C-芳基；T是(CH₂)₂；

v)Z是-C(＝W)-N(R²)-N(R²)-C(＝W)R³，其中R²是H或烷基，R³是NH₂；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是卤素或-NHS(O)₂-C_1-3烷基；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵独立地为H或-甲基；Y是-C-杂环；T是O；

w)Z是-C(＝W)-N(-N[R²][R³])-R³，其中R²是H或烷基，R³是NH₂；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴和R⁵是卤素或被-OH、-SR、-C(＝W)H、-C(＝W)OH、卤素、NR²R²，C_1-3烷氧基或C_1-3硫醚中的一个或多个任选取代的-C_1-6烷基或烯基，其中R²如第一个一般性实施方案所定义；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-NR²R²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义；Y是-C-碳环；T是NR²，其中R²如上文所定义；

x)Z是-C(＝W)R²-C(＝W)NH₂，其中R²是烷基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是卤素或-H；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或氯；Y是-SR²，T是CH₂；

y)Z是-C(＝W)R²-SR²，其中R²是-NH或烷基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是卤素或-CF₃；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或氟；Y是-O；T是(CH₂)₂；

z)Z是-C(＝W)-CH(R²)-C(＝NH)R²，其中R²是H或NH₂；R¹、R⁴′和R⁷′是H；R⁵′和R⁶′是卤素或-H；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-CF₃；Y是-NR²；T是CR²；其中R²如对式(A)的定义；

aa)Z是-C(＝W)-NH-A-NH-C(＝W)-A-C-(＝W)-R²，其中R²是NH₂，A是二价键合基；R¹、R⁴′和R⁷′是H；R⁵′和R⁶′是-CN或-NO₂；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵独立地为H或-NO₂；Y是-CH₂；T是NR²，其中R²如对式(A)的定义；

bb)Z是-C(＝W)-R²-CH-(-A-C[＝W]R²)(-C[＝W]-NH₂)，其中R²是H，烷基或NH；A是如对式(A)定义的二价间隔基连接；R¹、R⁴′和R⁷′是H；R⁵和R⁶′是H或-NHCO-C_1-6烷基；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或肼基；Y是(CH₂)₂；T是N；

cc)Z是-C(＝W)-NH-A(-C[＝W]-NH₂)，其中A是亚烷基或亚芳基二价间隔基连接；R¹、R⁴′和R⁷′是H；R⁵′和R⁶′是H或-NH(SO₂)C_1-6烷基；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-NHOH；Y是-C-烯基；T是N；

dd)Z是-C(＝W)-NH-CH(-A-R³)(-C[＝W]-NH₂)，其中A是亚烷基或亚烯基间隔基；R³是OH；R¹、R⁴′和R⁷′是H；R⁵′和R⁶′是H或CF₃；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-NR²R²，其中R²如对式(A)的定义；Y是-C-碳环；T是SR²；

ee)Z是-C(＝W)-NH-CH(R²)(R³)，其中R²和R³各自为C(＝W)NH₂；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′和R⁴′是H或卤素；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-C_1-5烷氧基；Y是-O；T是CH₂；

ff)Z是-C(＝W)-A-CH(-R²-C[＝W]-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)，其中A是如对式(A)定义的间隔基连接；R²是NH；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′和R⁴′是H或-NO₂；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-OH；Y是-N；T是CH₂；

gg)Z是-C(＝W)-NH-CH-(-CH-R²-OH)(-C[＝W]-NH₂)，其中R²是NH或亚烷基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′和R⁴′是H或-卤素；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-卤素；Y是-SR²；T是CH-OCH₃；

hh)Z是-C(＝W)-NH-CH(-R²)(-C[＝W]-NH₂)，其中R²是烷基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′和R⁴′是H或-NO₂；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-CN；Y是-C-芳基；T是N；

ii)Z是-C(＝W)-NH-CH(-R²)(-C[＝W]-NH₂)，其中R²是烷基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁵′和R⁴′是H或-OH；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-CN；Y是-C-杂环；T是(CH₂)₂；

jj)Z是-C(＝W)-NH-CH(-R²-C[＝W]-NH₂)(-C[＝W]-NH₂，其中R²是亚烷基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵是H或-NO₂；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-NHOH；Y是-O，T是CH₂；

kk)Z是-C(＝W)-NH-CH(-R²)(-C[＝W]-NH₂)，其中R²是-S(O)R³，R³如对式(A)的定义；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是H或-OR²、R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-C_1-3烷氧基；Y是-NR²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义，T是CH₂；

ll)Z是-C(＝W)-NH-CH(-C[＝NH]-NH₂)(-C[＝W]-NH₂)；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是H或-NR²R²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-OH；Y是-SR²，T是(CH₂)₂；

mm)Z是-C(＝W)-NH-NH-CH(R³)-C[＝W]R²，其中R²是-NH₂，R³是任选取代的芳基或杂芳基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是H或-CN；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-NR²R²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义；Y是-C-C_1-6烷基；T是N；

nn)Z是-C(＝W)-NHR²(-R³)-C[＝W]NH₂，其中R²是烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂芳基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是H或-NH-R⁵-C_1-3烷基，其中R⁵如第一个一般性实施方案所定义；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵独立地为H或被-OH、-SR、-C(＝W)OH、卤素或NH₂中的一个或多个任选取代的-C_1-6烷基或烯基；Y是-C-烯基；T是SR²，其中R²如对式(A)的定义；

oo)Z是-C(＝W)-NHR²(-R³)-C[＝W]NH-R²-C(＝W)OH，其中R²是烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂芳基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是H或-NHCO-C_1-3烷基；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或被一个或多个卤素任选取代的-C_1-6烷基或烯基；Y是-C-炔基；T是CH₂；

pp)Z是-C(＝W)-NHR²(-R³)-C[＝W]NH-R²NH₂，其中R²是烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂芳基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是H或-肟；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-卤素；Y是-CH₂；T是-NR²，其中R²如对式(A)的定义；

qq)Z是-C(＝W)-NHR²(-R³)-C(＝W)NH-R³，其中R²是烷基，R³是任选取代的烷基、芳基或杂芳基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是H或-肼；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H；Y是-NR²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义；T是(CH₂)₂；

rr)Z是-C(＝W)-R²-A-C(＝W)-NH₂，其中R²是-NH，A是二价间隔基连接，所述连接是任选取代的芳基或杂芳基；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是H或-NH(SO₂)C_1-6烷基；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或甲基；Y是-C-C_1-6烷基；T是N；

ss)Z是-C(＝W)NH-R³，其中R³是任选的杂环；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是H或被-OH、-SR，C(＝W)H，CO＝W)OH、卤素、NR²R²、C_1-3烷氧基或C_1-3硫醚中的一个或多个任选取代的-C_1-6烷基或烯基；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或氯；Y是-C-烯基；T是NR²，其中R²如对式(A)的定义；

tt)Z是-C(＝W)NH-A-S(O)₂-R³，其中A是亚烷基、亚烯基或亚炔基二价间隔基键合，R³是-NH₂，和R⁵是-SO₂；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是H；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或氟；Y是-(CH₂)₂；T是(CH₂)₂；

uu)Z是-C(＝W)NH-NH-A-(R³)-S(O)₂-NH₂，其中A是亚烷基、亚烯基或亚炔基二价间隔基键合，R³是芳基、亚芳基或杂芳基，和R⁵是-SO₂；R¹、R⁶′和R⁷′是H；R⁴′和R⁵′是H或-CF₃；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或CF₃；Y是-O；T是CH₂；

vv)Z是-C(＝W)NH-R³(SO₂-NH₂)，其中R³是芳基、亚芳基或杂芳基；R¹、R⁴′和R⁷′是H；R⁵′和R⁶′是H或-卤素；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-NO₂；Y是-O；T是CR²，其中R²如对式(A)的定义；

ww)Z是-C(＝W)NH-A-(NH₂)，其中A是亚烷基、亚烯基或亚炔基二价间隔基键合；R¹、R⁴′和R⁷′是H；R⁵′和R⁶′是H或-NO₂；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-卤素；Y是-O-；T是C-碳环；

xx)Z是-C(＝W)NH-R³(-A-SO₂-NH₂)，其中A是亚烷基、亚烯基或亚炔基二价间隔基键合；R³是芳基、亚芳基或杂芳基；R¹、R⁴′和R⁷′是H；R⁵′和R⁶′是H或-CN；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-NH-R⁵-C_1-3烷基，其中R⁵如第一个一般性实施方案所定义；Y是-C-碳环；T是NR²，其中R²如对式(A)的定义；

yy)Z是-C(＝W)NH(-R³)-C(＝W)NH-A-C(＝W)OH，其中A是任选取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基二价间隔基键合，R³如第一个一般性实施方案所定义；R¹、R⁴′和R⁷′是H；R⁵和R⁶是H或-OR²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-CN；Y是-C-芳基；T是CH₂；

zz)Z是-C(＝W)NH(-R³)-C(＝W)NH-A-C(＝W)NH₂，其中A是如对式(A)所定义的任选取代的二价间隔基键合；R³如第一个一般性实施方案所定义；R¹、R⁴′和R⁷′是H；R⁵′和R⁶′是H或-NR²R²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-NH-R⁵-C_1-6烷基，其中R⁵如第一个一般性实施方案所定义；Y是-C-杂环；T是SR²；

aaa)Z是-C(＝W)NHR²-C(＝W)NH-R²-C(＝W)OH，其中R²如对式(A)的定义；A是任选取代的二价间隔基键合；R¹、R⁴′和R⁷′是H；R⁵′和R⁶′是H或-NHSO₂-C_1-6烷基；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或肼；Y是-O，T是(CH₂)₂；和

bbb)Z是-C(＝W)NHR²-C(＝W)NH-R²-C(＝W)NH₂，其中R²如对式(A)的定义；A是任选取代的二价间隔基键合；R¹、R⁴′和R⁷′是H；R⁵′和R⁶′是H或-NHCO-C_1-6烷基；R⁴″和R⁶″是H；R³″和R⁵″独立地为H或-OH；Y是-NR²，其中R²如第一个一般性实施方案所定义，T是CH₂；

其中，W如上文对式(A)第一个一般性实施方案的定义。

对所有实施方案定义了次级实施方案，其中：

1)Z是-C(＝W)-NH-R²；-C(＝W)-NR²R³；-C-R²R³；-CR²-C(＝W)R³；-R²-C(＝W)R³；-R²-C(＝W)R²；-R²R³；R³；或C(＝W)-NH-CR²R²-C(＝W)-NH-CR²R³-C(＝W)-NR²R³；

2)R⁴′、R⁶′和R⁷′是H，R⁵′是i)卤素，尤其是氯；ii)肼；iii)C_1-6烷基、烯基、炔基，氨基-烷基，硫代氨基-烷基或氨基羰基-烷基，其中各自任选可被一个或多个-OH、-C(＝W)H、-C(＝W)OH、-NR²R³、-C_1-3烷氧基或-C_1-3硫醚取代；或是以下组合之一：

a)R⁵′、R⁶′和R⁷′是氢，R⁴′是卤素；

b)R⁴′、R⁵′和R⁷′是氢，R⁶′是卤素；

c)R⁴′、R⁵′和R⁶′是氢，R⁷′是卤素；

d)R⁵′、R⁶′和R⁷′是氢，R⁴′是CF₃；

e)R⁴′、R⁵′和R⁷′是氢，R⁶′是CF₃；和

f)R⁴′、R⁵′和R⁶′是氢，R⁷′is CF₃。

III.定义

除非另有所述，规定为以下定义和术语解释。

所列基团、取代基和衍生物的范围、具体值和典型值仅用于说明的目的，决不排除其它用于所述基团、取代基和衍生物的限定的值或者所限定范围内的值。不论本文何处提到了范围，该范围独立包括该范围的每一成员(member)。作为示例性实施例，当提到C_1-6-烷基时，该条目独立包括C₁-烷基、C₂-烷基、C₃-烷基、C₄-烷基、C₅-烷基和C₆-烷基。

“卤素”是氟、氯、溴或碘。

“烷基”、”烷氧基”、”烯基”、”炔基”等包括直链和支链基团。但是，单个基团如“丙基”仅包含直链基团，而支链异构体如“异丙基”则另外命名。

除非另有所述，本文所用的“烷基”是饱和的直链、支链或环状的伯、仲或叔烃，例如C_1-10，并具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、t-丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。当本文的上下文允许烷基被取代时，所述用于取代烷基的部分包括但不限于羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂环基、卤素、羧基、酰基、酰氧基、酰氨基、硝基、氰基、磺酸、硫酸、膦酸、磷酸盐或膦酸盐，按需要可以被保护或者未被保护，如本领域那些技术人员已知的，并如例如，Greene等在《有机合成的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第三版，1999)中所讲述的。

除非另有所述，本文所用的术语“低级烷基”包括C_1-4饱和的直链、支链、或合适时的环烷基(例如，环丙基)，包括取代和未取代的形式。除非本申请特别指出，当烷基是合适的部分(moiety)时，低级烷基是典型的。类似地，当烷基或低级烷基是合适的部分时，未取代的烷基或低级烷基是典型的。

术语“烯基”和“炔基”是指至少一个饱和C-C键被双键或三键代替的烷基部分，包括取代的和未取代的形式。这样，C_2-6烯基可以是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基。类似地，C_2-6炔基可以是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基，2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基。

术语”亚烷基”是指通式-(CH₂)_n-所示的饱和直链二价烷基，其中“n”可以是1-10的任意整数。

除非特别指出的例外，在本文中，“芳基”是指任何稳定的单环、双环或三环碳环，各环中至多8个成员，其中，至少一个环是Huckel 4n+2规则所定义的芳环。芳环系统的例子包括苯基、萘基、四氢萘基和联苯基。所述芳基可以被一个或多个部分取代，所述部分包括但不限于羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、卤素、羧基、酰基、酰氧基、酰氨基、硝基、氰基、璜酰氨基、磺酸基、硫酸、膦酸、磷酸盐或膦酸盐，按需要可以被保护或者未被保护，如本领域那些技术人员已知的，并如例如，Greene等在《有机合成的保护基》(John Wiley and Sons，第三版，1999)中所讲述的。

除非特别指出的例外，在本文中，术语”杂环”或“杂环的”是指稳定的5元到7元单环或稳定的8元到11元双环的杂环，它可以是饱和或不饱和，包括杂芳基，并由碳原子和1-4个杂原子组成，所述杂原子包括但不限于O、S、N和P；其中，所述氮原子和硫杂原子可以任选被氧化，和/或所述氮杂原子被季铵化，并包括任意的双环基团，其中，任意上述杂环可以稠合成苯环。所述杂环可以在任意杂原子或碳原子处连接，形成稳定的结构。若需要的话，所述杂芳环可以部分或完全氢化。例如，可以使用二氢吡啶来代替吡啶。若必要或需要时，可以保护杂芳基上的功能氧和氮基团。用于氧或氮的合适保护基团包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基联苯基甲硅烷基、三苯甲基、取代的三苯甲基、烷基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基或酰基如乙酰基和丙酰基。

杂芳基和杂环基的非限制性例子包括呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、四唑基、三唑基、三嗪基、噻嗪基、噁唑基、嘌呤基、咔唑基、喹啉基、吡唑基、吗啉基、苯并咪唑基等。任意杂芳族和杂环部分可以任选取代，如以上针对芳基时所述的，包括具有一个或多个羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、卤素、羧基、酰基、酰氧基、酰氨基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸、膦酸、磷酸盐或膦酸盐的取代基团按需要可以被保护或者未被保护，如本领域那些技术人员已知的，并如例如，Greene等在《有机合成的保护基》(John Wiley and Sons，第三版，1999)中所讲述的。

术语”酰基”是指式“RC(O)-”所示的化合物，其中R是取代的或未取代的烷基或芳基，如本文所述。

术语”羧基”是指式“RCOOH”所示的化合物，其中R是取代的或未取代的烷基或芳基，如本文所述。

除非另有所述，本文所用的术语”芳烷基”是指通过上述烷基连接到分子上的上述芳基。

除非另有所述，本文所用的术语”烷芳基”是指通过上述芳基连接到分子上的上述烷基。

除非另有所述，本文所用的术语”烷氧基”是指结构“-O-烷基”所示的部分，其中烷基如上文所定义。

除非另有所述，本文所用的术语”氨基”是指结构“-NR₂”所示的部分，包括任选被烷基、芳基、杂环基和/或磺酰基取代的伯胺、仲胺和叔胺。这样，R₂可以表示两个氢、两个烷基部分或一个氢或一个烷基部分。

除非另有所述，本文所用的术语”酰氨基(amido)”是指结构“-C(O)NR₂”所示的部分，其中R²是H、烷基、芳基、酰基、杂环基和/或磺酰基。

文中，“氨基酸”或“氨基酸残基”是呈D或L形式的天然氨基酸或其一些部分(即，Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、GIu、GIn、GIy、His、HyI、Hyp、He、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Tip、Tyr和VaI)，或具有一个或多个空闲化合价的非天然氨基酸例如，叔丁基甘氨酸、鸟氨酸、马尿酸和磷代苏氨酸(phosphothreonine)。其它非天然氨基酸是式“NH₂(CH₂)_yCOOH”所示的那些，其中，y是2-12，包括氨基链烷酸，如ε-氨基己酸(H₂N-(CH₂)₅-COOH)。所述术语也包括具有氨基保护基的天然和非天然氨基酸，所述氨基保护基如酰基、三氟乙酰基和苄氧基羰基；以及在羧酸部分用保护基(如C_1-6烷基、苯基或苄酯和酰胺，以及本领域技术人员已知的保护基)保护的天然和非天然氨基酸。在天然和非天然氨基酸包含一个或多个手性中心的所有情况下，本文包括所有可能的立体化学构型，包括“D”和“L”形式以及它们的混合物，包括外消旋混合物。

在本文中，术语”季胺”包括具有正电荷氮原子的季铵盐。它们通过感兴趣的化合物的碱性氮(basic nitrogen)与合适的季铵化剂如甲基碘或苄基碘之间的反应来形成。伴随季胺的合适反离子包括乙酸根、三氟乙酸根、氯离子、溴离子和碘离子。

文中，术语”N-氧化物”是指本发明化合物中的一个或多个氮原子被氧原子氧化的状态。

文中，″逆转录病毒″包括任何表达逆转录酶的病毒。逆转录病毒的例子包括但不限于：HTV-1、HTV-2、HTLV-I、HTLV-II、FeLV、FIV、SIV、AMV、MMTV和MoMuLV。

文中，″逆转录酶″或″RT″指具有类似于HIV-1RT的非核苷抑制结合位点的酶，这些酶上还将结合与本发明化合物的复合结合口袋结合的配体。RT活性的一种度量是病毒复制。HIV-1病毒复制的一种测量方法是利用MTT的自动测定法，该方法已在本说明书中描述过。另一种测量方法是p24核心抗原酶免疫测定法，例如，获自Coulter Corporation/Immunotech，

(Westbrook，MI)的测定法。另一种测量RT活性的方法是测量重组HIV-I逆转录酶活性，例如采用购自(Arlington Heights，IL)的Quan-T-RT^TM测定系统，该系统还描述于Bosworth等，Nature，1989，341：167-168。

文中，“抑制人免疫缺陷病毒(HIV)复制”的化合物指当与HIV-1接触时(例如通过被HIV感染的细胞)能使HIV-1的量相比未处理对照降低的化合物。可通过精通本领域的技术人员已知的任何方法例如通过上述p24测定法来测量对HIV-1复制的抑制。

在合成方案中被称为″mCPB A″的试剂是间-氯-过氧苯甲酸。

术语″补救疗法″在文中指在患者的最初治疗方案失败之后可与任何方案一起给予的化合物。

文中，术语″宿主″指病毒可在其中复制的单细胞或多细胞生物。因此，″宿主″包括细胞系、哺乳动物，并优选是人。或者，宿主可携带一部分HIV基因组，所述基因组的复制或功能可被本发明化合物改变。术语宿主尤其指感染的细胞、被全部或部分HIV基因组转染的细胞、以及哺乳动物，尤其是包括黑猩猩和人在内的灵长类。在本发明所述的大多数哺乳动物应用中，所述宿主是人类患者。然而本发明显然也可用于兽医应用，如用于黑猩猩。

IV.药学上可接受的盐、前药、立体异构体和互变异构体

作为盐或前药给予的活性化合物在给予受体之后能直接或间接提供母体化合物，或者它们本身即显示出活性。非限制性的例子包括药学上可接受的盐，或者称为″生理上可接受的盐″。此外，对化合物的修饰可影响其生物活性，在某些情况下能使其活性超过母体化合物。可制备化合物的盐或前药形式以评价这种活性，并通过这里所述的方法或精通NNRTI领域的技术人员已知的其它方法检测其抗病毒活性。

短语″药学上可接受的盐或前药″在整个说明书中用来描述某化合物的任何药学上可接受的形式(如酯、酰胺、酯的盐、酰胺的盐或有关基团)，在给予患者之后它们能提供本发明的活性化合物。术语″立体异构体″和″互变异构体″在这里包括本发明化合物的任何可能的立体异构形式和互变异构形式，以及它们的的季胺、盐、溶剂合物、前药、衍生物和N-氧化物形式。当通式(I)和(II)的化合物含有一个或多个手性中心时，包括所有可能的对映和非对映形式。

术语″药学上可接受的盐″指化合物的一种状态，其中，所述化合物携带有药学上可接受的反离子，且其中，所述盐保留这里所鉴定的化合物的所需生物活性同时显示出最小量不需要的毒性效应。这种盐是本发明化合物的无毒的、在治疗上有用的形式。保留了这里所包含的化合物的所需生物活性并显示出最小量或没有不需要的效应或毒性效应的任何盐都包括在内。药学上可接受的盐包括那些衍生自药学上可接受的有机或无机酸和碱的盐。也可使用非药学上可接受的酸或碱，例如用于合成和/或纯化感兴趣的化合物。因此，所有的“盐”都包括在内。

合适的盐的非限制性的例子包括那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述无机酸例如，盐水、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、重碳酸、碳酸；所述有机酸例如，甲酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、抗坏血酸、柠檬酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、α-酮戊二酸、α-甘油磷酸和聚半乳糖醛酸。合适的盐包括衍生自碱金属如锂、钾和钠的盐；衍生自碱土金属如镁的盐以及衍生自精通制药领域的技术人员熟知的其它碱的盐。其它合适的盐包括那些衍生自金属阳离子如锌、铋、钡或铝的盐，或含有由胺形成的阳离子如铵、NN-二苄乙烯二胺、D-葡糖胺，四乙胺或乙二胺的盐。此外，合适的盐包括那些衍生自酸和碱的组合的盐，如鞣酸锌盐。

药学上可接受的前药指在宿主内代谢(即例如水解或氧化)形成本发明化合物的化合物。前药的典型例子包括在活性化合物的功能部分上具有生物不稳定性保护基的化合物。前药包括可被氧化、还原、氨化、脱氨基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰基化、磷酸化和/或去磷酸化而形成活性化合物的化合物。

本发明的化合物具有针对逆转录病毒尤其是HIV的抗病毒活性，或者可代谢成具有这种活性的化合物。

这里所述的任何氧代-嘧啶化合物可作为前药给予以提高活性、生物利用度、稳定性或者改变氧代-嘧啶的特性。已知许多前药配体，氧-嘧啶上杂原子的酰化、烷基化或其它亲脂性修饰通常将提高化合物的稳定性。可取代杂环上一个或多个氢的取代基的例子包括但不限于：烷基、芳基、甾族、碳水化合物包括糖类、1，2-二酰基甘油、磷脂、磷脂酰胆碱、磷酸胆碱和/或乙醇。这些中的任何一种可与已公开的氧代-嘧啶化合物组合使用以获得所需效果。

V.治疗方法

一个实施方案中，提供了在宿主中治疗或预防HIV感染的方法，所述方法包括给予有此需要的宿主3-磷酸吲哚化合物。在一个具体实施方案中，该化合物是口服、肠胃外、肠内、静脉内、皮内、皮下、经皮、透皮、鼻内、局部或通过吸入疗法给予的。所述化合物可给予通过测量宿主血液或组织的病毒负荷已被诊断为HIV感染的宿主。在其它实施方案中，可通过测量血液中的抗HIV抗体效价来诊断宿主。在其它实施方案中，可给予化合物以在宿主中降低或预防AIDS(获得性免疫缺损综合征)的症状。再在另一实施方案中，可将本发明的化合物给予有感染HIV风险的宿主。

在另一个实施方案中，所述活性化合物显示出抗HIV药物耐性形式的活性，并因此相对目前批准的抗病毒疗法显示出降低的交叉耐性。短语“对HIV药物耐性形式的活性”指化合物(或其前药或药学上可接受的盐)对突变菌株具有活性，其EC₅₀浓度小于约50、25、10或1微摩尔。一实施方案中，非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)对HIV突变菌株的EC₅₀(用摩尔浓度表示)小于约5、2.5、1或0.1微摩尔。在一个非限制性实施方案中，HIV突变菌株在赖氨酸103→天冬酰胺和/或酪氨酸181→半胱氨酸上具有逆转录酶突变。

可根据标准筛选方法预测3-磷酸吲哚在体外抑制逆转录酶活性的能力。通过本说明书所述测定法或精通抗-HIV化合物领域的技术人员已知的其它经证实的测定法评价化合物以确定特定化合物的活性谱。化合物的EC₅₀通常小于10-15μM。

一实施方案中，通过HIV特异性酶联免疫吸附测定法p24ELISA测量3-磷酸吲哚的功效。药物功效表示为HIVp24抗原在这种快速且灵敏的测定法中的抑制百分数。在用于特定试验的有关实施方案中，抗-HIV化合物的功效由″嗜菌斑减少试验″决定，该试验测量在体外减少病毒嗜菌斑数目所必需的化合物的浓度，根据文中具体列出的方法，测量的是50％抑制浓度(即化合物的EC₅₀)。在一些实施方案中，化合物在体外的EC₅₀小于15，或小于10微摩尔至纳摩尔数量级。

VI.组合或交替疗法

某些实施方案中，3-磷酸吲哚化合物与一种或多种其它抗-逆转录病毒或抗-HIV制剂组合和/或交替给予。一实施方案中，组合和/或交替给予两种或两种以上这种药剂对于抑制HIV复制产生协同效应。在其它实施方案中，组合和/或交替给予两种或两种以上这种药剂对于抑制HIV复制产生累加效应。

在组合疗法中，同时给予有效剂量的两种或多种药剂，而在交替疗法中，连续给予有效剂量的每种药剂。剂量将取决于药物的吸收、失活和代谢率以及精通本领域的技术人员已知的其它因素。剂量值将根据待缓解症状的严重性而改变。对于任何特定个体，将随时间调节特定剂量方案和安排以满足个体需要和个人用药或监督用药的专业判断。

药物耐性最常由于用于病毒复制循环的酶的编码基因突变而发生，具体对于HIV而言是逆转录酶基因或蛋白酶基因。已经证实，与第二种，可能的话第三种，抗病毒化合物联合或交替给予某化合物能延长、增强或恢复药物抗HIV感染的功效，所述抗病毒化合物诱导的突变不同于主要药物诱导的突变。这种药物组合同时降低了对任何单一药物产生耐性的可能性和任何有关毒性作用。或者，通过这种组合或交替疗法能改变药物的药代动力学、体内分解或其它参数。例如，使用药物组合能够使组合中单一药物的剂量低于单独使用这种药物时所需的剂量。同样，当将靶向病毒生命周期不同阶段的药物混合时，就存在延长药效的可能性。此外，使用药物的组合能够降低或消除一种药物不需要的副作用同时仍能产生抗病毒活性。通常，组合疗法好于交替疗法，因为组合疗法能同时对病毒诱导多种压力。

用于治疗HIV的第二种抗病毒制剂可以是，例如，蛋白酶抑制剂、HIV-整合酶抑制剂、趋化因子抑制剂或逆转录酶抑制剂(″RTI″)，后者可以是合成的核苷逆转录酶抑制剂(″NRTI″)或非-核苷逆转录酶抑制剂(″NNRTI″)。在其它实施方案中，第二种或第三种化合物可以是焦磷酸盐类似物或融合-结合抑制剂。收集了某些抗病毒化合物体外和体内耐性数据的列表可见Schinazi等，《与药物耐性有关的逆转录病毒基因的突变》(Mutations in retroviral genes associatedwith drug resistance)，International Antiviral News，1997，5(8)。

在某些实施方案中，所述吲哚化合物是与以下化合物组合和/或交替给予的：FTC(2′，3′-双脱氧-3′-硫代-5-氟胞苷)；141W94(安泼那韦，Glaxo Wellcome，Inc.)；Viramune(奈韦拉平)；Rescriptor(地拉韦啶)；DMP-266(依法韦仑)；DDI(2′，3′-双脱氧肌苷)；3TC(3′-硫代-2′，3′-双脱氧胞苷)；DDC(2′，3′-双脱氧胞苷)，阿巴卡韦(1592U89)，即(1S，4R)-4-[(2-氨基-6-环丙基-氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸盐，替诺福韦DF(Viread)，D4T，或AZT。

可与这里所述的化合物组合和/或交替使用的其它抗病毒制剂的例子包括但不限于：磷酸胆碱钙；卡波佛；无环鸟苷；干扰素；融合抑制剂如enfuvirtide；和β-D-二氧戊环核苷如β-D-二氧戊环基鸟嘌呤(DXG)、β-D-二氧戊环基-2，6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊环基-6-氯嘌呤(ACP)。可以使用的干扰素包括Schering-Plough的干扰素α-2b产品，

A和PEG-Intron^TM；以及HoffmanLa Roche的Co-Pegasus和PEGASYS(PEG化干扰素α-2a)。可给予3-磷酸吲哚的组合包括Epzicom(ABC+3TC)、Trizivir(ABC+3TC+AZT)、Truvada(FTC+Viread)和Combivir(AZT+3TC)。

可与这里所述的化合物组合和/或交替给予的蛋白酶抑制剂的例子包括但不限于：印地那韦({1(1S，2R)，5(S)}-2，3，5-三脱氧-N-(2，3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯基甲基)-D-红-戊酰胺硫酸盐；Merck & Co.，Inc.)；那非那韦(Agouron)；利托那韦(Abbott Labs)，沙奎那韦(Roche)；安泼那韦；Atazanavir；福沙那韦；Kaletra；和DMP-450{[4R-4(r-a，5-a，6-b，7-6)-六氢-5，6-二(羟基)-1，3-二(3-氨基)-苯基]甲基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮杂草-2-酮}-二甲磺酸盐(TrianglePharmaceuticals，Inc.)。

可与苯基吲哚组合或交替给予以增强其抗病毒特性的其它化合物包括：(1S，4R)-4-[2-氨基-6-环丙基-氨基-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸盐(1592U89，卡波佛类似物，来自GlaxoSmithKline)；BILA 1906(N-{lS-[[[3-[2S-{(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基}-4R-]3-吡啶基甲基)硫代]-1-哌啶基]-2R-羟基-1S-苯基甲基)丙基]-氨基]羰基]-2-甲基丙基}-2-喹啉甲酰胺)(BioMega/Boehringer Ingelheim)；BILA 2185(N-(1，1-二甲基乙基)-1-[2S-[[[2-2，6-二甲基-苯氧基]-1-氧乙基]氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]4R-吡啶基硫代-2-哌啶-甲酰胺)(Bio Mega/Boehringer Ingelheim)；BM+51.0836(三唑异-二氢吲哚酮(triazoloiso-indolinone)衍生物)和BMS 186，318(氨基二醇衍生的HIV-1蛋白酶抑制剂)(Bristol-Myers Squibb)；d4API(9-[2，5-二氢-5-(膦酰甲氧基)-2-呋喃基]-腺嘌呤)(Gilead)；HBY097(S-4-异丙氧基羰基-6-甲氧基-3-[甲硫基-甲基]-3，4-二氢喹噁啉-2(1H)-硫酮)；HEPT(1-[(2-羟基-乙氧基)甲基]6-[苯硫基]-胸腺嘧啶)；KNI-272(含有(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的三肽)；L-697，593(5-乙基-6-甲基-3-(2-苯二甲酰亚氨基-乙基)吡啶-2(1H)-酮)；L-732，524(羟基-氨基戊烷酰胺HIV-1，蛋白酶抑制剂)(Merck & Co.)；L-697，661(3-{[(-4，7-二氯-1，3-苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-吡啶-2(1H)-酮)；L-FDDC((-)-β-1-5-氟-2′，3′-双脱氧胞苷)；L-FDOC((-)-β-1-5-氟-二氧戊环胞嘧啶)；PFA(磷酰基甲酸酯；″磷酸胆碱钙″；Astra)；PMEA(9-(2-膦酰基甲氧基乙基)腺嘌呤)(Gilead)；PMPA((R)-9-(2-膦酰基甲氧基-丙基)-腺嘌呤)(Gilead)；Ro 31-8959(羟乙胺衍生的HIV-1蛋白酶抑制剂)(Roche)；RPI-3121(肽酰蛋白酶抑制剂，1-[(3S)-3-(n-α-苄氧基-羰基)-1-asparginyl)-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰]-n-叔丁基-1-脯氨酸酰胺)；2720(6-氯-3，3-二甲基-4-(异丙烯基氧基羰基)-3，4-二氢-喹噁啉-2(1H)硫酮)；SC-52151(羟乙基脲电子等排蛋白酶抑制剂)(G.D.Searle)；SC-55389A(羟乙基-脲电子等排蛋白酶抑制剂(G.D.Searle)；TIBO R82150((+)-(5S)-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-咪唑并-[4，5，1-jk]-[1，4]-苯并二氮杂草-2(1H)-硫酮)(Janssen Pharmaceuticals)；TIBO 82913((+)-(5S)-4，5，6，7-四氢-9-氯-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4，5，1-jk]-[1，4]-苯并-二氮杂草-2(1H)-硫酮(JanssenPharmaceuticals)；TSAO-m3T([2′，5′-二-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3′-螺-5′-(4′-氨基-1′，2′-噁噻吩-2′，2′-二氧化物)]-β-D-戊呋喃糖基-N3-甲基-胸腺嘧啶)；U90152(1-[3-[(1-甲基乙基-氨基]2-吡啶基]-4-[[5-[(甲基磺酰基)-氨基]-1H-吲哚-2-基]-羰基]-哌嗪)；UC(硫代-carboxanilide衍生物)(Uniroyal)；UC-781(N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)苯基]-2-甲基-3-呋喃羰基硫代酰胺)；UC-82(N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)苯基]-2-甲基-3-噻吩羰基硫代酰胺)；VB 11，328(羟基乙基-砜酰胺蛋白酶抑制剂)(Vertex/Glaxo Wellcome)；XM 323(环脲蛋白酶抑制剂)(Dupont Merck)；和喷昔洛韦。再在另一实施方案中，本发明的吲哚化合物与蛋白酶抑制剂LG 1350组合给予。

以下药物已获FDA批准或者正要进行或已在进行临床试验，用于治疗HIV感染，因此，在一个实施方案中，它们可与本发明的化合物组合和/或交替使用。

可与3-磷酸吲哚组合和/或交替使用的处于临床试验中的其它药物包括：

I期

II期

III期

GW5634(GSK)	MIV-150(Medivir/Chiron)	替拉那韦(B-I)
			RO033-4649(Roche)	TMC125(Tibotec)
GW640385(GSK/Vertex)	TMC114(Tibotec)
			Elvucitabine(Achillion Ph.)	阿洛夫定(FLT)(B-I)
MIV-210(GSK/Medivir)	Racivir(Pharmasset)
			SPD754(Shire Pharm.)	Reverset(Incyte Corp.)
FP21399(Fuji Pharm.)	AMD070(AnorMed)
			GW873140(GSK)	BMS-488043(BMS)
Schering C/D(417690)	PRO 542(Progenics Pharm)
				TAK-220(Takeda)
	TNX-355(Tanox)
				UK-427，857(Pfizer)

以下药物经FDA批准可用于治疗HIV感染和AIDS并发症，它们可与本发鸣的化合物组合和/或交替使用。

一些产品已被FDA批准继续作为治疗HIV感染和AIDS并发症的临床研究用的新药(IND)。因此，以下药物可与本发明的化合物组合和/或交替使用。

·三甲曲沙，用于治疗不能耐受标准治疗形式的AIDS患者的肺孢子虫病。

·更昔洛韦，用于治疗AIDS患者的巨细胞病毒视网膜炎。

·喷他脒(pentamidine)气雾剂，用于预防AIDS患者的肺孢子虫病。

·红细胞生成素，用于治疗齐多夫定相关贫血。

·阿托伐醌，用于治疗患有肺孢子虫病的AIDS患者，该患者对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑不耐受或无反应。

·利福布丁，用于在AIDS患者中预防鸟分枝杆菌复合菌组菌血症。

·西多福韦注射剂(Vistide)，用于患有虽经治疗但仍旧进展的复发性巨细胞病毒(CMV)视网膜炎的HIV感染个体(Hoffmann-La Roche)。

·Serostim，哺乳动物来源的重组人生长激素，用于治疗AIDS相关消瘦(Serono Laboratories)。

通常，在交替疗法中，连续给予有效量的各种试剂。在组合疗法中，一起给予有效量的两种或多种试剂。给予的剂量取决于多种因素，如各种药物的吸收、体内分解、代谢和排泄率以及精通本领域的技术人员已知的其它因素。需要注意的是，剂量将根据待缓解症状的严重性、接受药物的对象的年龄、体重和一般健康状况而改变。应进一步理解，对于任何特定个体，将根据对象对药物的反应、对象的需要以及个人用药或监督用药的专业判断随时间调节特定剂量方案和安排。抗-HIV化合物，包括核苷衍生物(如D4T、DDI和3TC)或蛋白酶抑制剂(如那非那韦和印地那韦)的合适剂量范围可在科学文献和《医生案头参考》(Physicians′Desk Reference)中找到。有关本发明化合物有效剂量的建议范围只是作为指导，而并不是要限制本发明的范围或应用。

已知的组合和交替方案可用于治疗和预防逆转录病毒感染以及其它相关症状，例如，艾滋病相关复合症(ARC)，持续性全身淋巴结病(PGL)，艾滋病相关神经症状，抗-HIV抗体位置和HIV-阳性症状、卡波西肉瘤、血小板减少性紫癜和机会性感染。此外，可预防性使用这些化合物或制剂以预防或延迟抗-HIV抗体或HIV-抗原呈阳性或已经接触过HIV的个体临床疾病的进展。

VII.药物组合物

本发明的吲哚化合物可任选与其它其它抗-HIV制剂或抗-逆转录病毒制剂组合或交替地，和/或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起给予有此需要的对象。一实施方案中，可通过给予被HIV感染的对象有效量的吲哚衍生物、其盐、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体或稀释剂来治疗该对象。对于对多种药物产生耐性的对象，可单独地或与一种或多种其它抗-逆转录病毒剂或抗-HIV制剂组合给予氧-嘧啶化合物。所述活性化合物可通过任何合适途径给予，例如，口服、肠胃外、肠内、静脉内、真皮内、皮下、经皮、透皮、鼻内、局部或通过吸入疗法给予，并且可以固体、液体或气体形式给予。

所述活性化合物含在药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂内，其含量足以给患者递送治疗有效量的活性化合物以在体内抑制病毒复制，尤其是HIV复制，而不会在治疗对象中造成严重的毒性效应。“抑制量”是指活性成分的量足以停止病毒复制，病毒复制可通过例如这里所述的方法测定。

对于这里提到的所有症状，所述吲哚化合物的一种剂量范围约为每天每千克体重0.1-100毫克，或者约为每天每千克体重1-75毫克，更典型约为每天每千克体重1-20毫克。可根据要递送的母体吲哚衍生物的重量计算药学上可接受的衍生物的有效剂量范围。如果衍生物本身具有活性，则可用衍生物的重量按上述方法或通过精通本领域的技术人员已知的其它方法估算有效剂量。

所述化合物通常以任何合适剂型的单位给予，每单位剂型含有约7-3000mg，或约70-1400mg，甚至更典型约25-1000mg活性成分，但不限于此。例如，口服剂量通常约为50-1000mg。

理想地，给予活性成分以获得约0.02-70μM、更典型为0.5-10μM活性化合物的血浆浓度峰值。例如，这可通过静脉注射0.1-25％活性成分溶液(任选地为盐水溶液)或推注活性成分而实现。应理解，对于任何特定患者，应随时调节特定剂量方案以满足个体需求。这里列出的浓度只是作为例子而并不是要限制所要求的化合物的范围或实践。活性成分可以一次全部给予，或者可分成许多次较小剂量以便以可变的时间间隔给予。

所述活性化合物的一种给药形式是口服。口服组合物通常含有惰性稀释剂或可食用载体。可将它们包装在明胶胶囊内、压成药片或以液体形式递送。对于口服治疗性给药，可将所述活性化合物与赋形剂混合或制成固体分散体或固体溶液，并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。“固体分散体”指含有至少两种组分的固体状态，其中一种组分均匀或不均匀地分散在其它组分中。“固体溶液”指含有至少两种组分的固体状态，这些组分在化学和物理上组合形成均匀的产品。固体溶液通常优于固体分散体，因为它在接触合适液体介质后更容易形成液体溶液，从而提高药物的生物利用度。制药上可配伍的结合剂和/或佐剂材料也可作为这种组合物的一部分。

片剂、药丸、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；分解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或氢化植物油；助流剂，如二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；以及调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或桔子调味剂。当单位剂型为胶囊时，除上面给出的任何类型的材料，它还可含有液体载体，如脂肪油。此外，单位剂型可含有能修饰剂量单位的物理形式的各种其它材料，如糖衣、虫胶或其它肠内吸收剂。

所述吲哚化合物可作为酏剂、悬浮剂、糖浆剂、扁囊剂、咀嚼凝胶等的成分给予。除活性化合物，糖浆剂可含有蔗糖作为甜味剂、防腐剂、染料、着色剂和调味剂。

所述活性化合物或其药学上可接受的盐或前药可与不损害所需活性的其它活性材料混合，或与补充所需活性的材料混合，所述材料如抗生素、抗真菌药、抗炎药、蛋白酶抑制剂或者其它核苷或非-核苷抗病毒制剂。肠胃外、真皮内、皮下或局部使用的溶液或悬浮液可含有以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成试剂；抗菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸乙酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及张度调节剂，如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂通常含有无菌水，并可装在安瓿、一次性针管或者玻璃或塑料的多剂量药瓶中。

如果静脉内给药，典型的载体是生理盐水、磷酸缓冲盐水(PBS)、葡萄糖溶液或是含有葡萄糖和盐水的混合溶液。如果经皮给药，如使用透皮贴或软膏剂给药，有关的载体可包括渗透增强剂和/或不会损伤皮肤的合适的润湿剂。如果所需给药途径是吸入或吹入，则本发明的组合物含有可通过口腔和/或鼻孔递送的溶液、悬浮液或干粉形式的化合物。

含有靶向受感染细胞的脂质体(其具有病毒抗原的单克隆抗体)的脂质体悬液也是常用的药学上可接受的载体。可按照精通本领域的技术人员已知的方法制造脂质体悬液，例如，这些方法描述于美国专利第4,522,811号，该专利通过引用全文纳入本文。例如，可将合适的脂质如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四烯酰(arachadoyl)磷脂酰胆碱和胆固醇溶于有机溶剂，然后蒸发溶剂在容器表面形成干燥脂质的薄膜。然后将活性化合物或者其盐或前药的水溶液加入该容器。涡漩搅拌容器以使脂质材料从其侧壁释放并分散脂质聚集物，从而形成脂质体悬液。

VIII.制备活性化合物的方法

一般性方案

方案1：

方案2：

方案3：

方案4：

方案5：

方案6：

方案7：

方案8：

方案9：

方案10：

具体方案

方案11：N-分支杂环

方案12：亚膦酸酯(Phosphinate)杂环

方案13：烷基/烯基/炔基亚膦酸酯

方案14：烷基亚膦酸酯

方案15：烷基甲基甲酰胺

方案16：膦酸

方法

以下是针对下述方案中使用的方法进行说明。标为粗体的数字对应方案1-16中的标记了数字的化合物。方法A、B、C、D、F、L、N、T、U和AA为制造该类化合物领域中的那些技术人员已知的，但是已经用于制备本发明的具体化合物。这一点对方法H、I、J、M、P、Q、Y、Z、AB和AC也是如此。方法E、G、K、O、R、S、W、V和X是制备本发明化合物的新方法。

方法A

在压力管中搅拌溴苯1(1当量)、亚磷酸二乙酯(1.1当量)和三乙胺(1.1当量)，所述混合物用N₂脱气约15分钟。然后，加入四甲基钯(palladiumtetrakis)(0.05当量)，所述混合物在加压条件下在约85℃搅拌过夜。次日早上，往反应物中加入Et₂O，并将所述混合物过滤。蒸发滤出液，粗产物通过层析法在硅胶上(洗脱液：石油醚/EtOAc：8/2-6/4)纯化。或者，所述反应可以使用10体积的1，2-二乙氧基乙烷在相同条件下进行。

方法B

所有反应试剂(1当量膦酸二乙基酯2或膦酸二甲基酯19、6当量氢氧化钠和乙醇或甲醇(3ml/mmol))在室温下搅拌约5小时。然后，在真空中蒸发乙醇(或甲醇)，所述混合物用2.5N的HCl酸化至pH＝1。然后所述混合物用NaCl饱和，并用乙酸乙酯萃取。混合的有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩，制得所需产物3或20。

方法C

在N₂下，在室温下搅拌化合物20或3(1.2当量)和亚硫酰氯(3.6当量)、二氯甲烷(5ml/mmol)和几滴二甲基甲酰胺酰胺约5小时。取出一等份，并置于无水甲醇和Et₃N中，监控所述反应。当所述反应完成后，二氯甲烷和亚硫酰氯(与甲苯共蒸发)在真空中蒸发，制得油状物，将其储存在N₂下。

方法D

在约0℃下，往芳基膦酰基二氯21(1mL，6.35mmol)在无水二氯甲烷(25mL)的溶液中滴加乙醇或甲醇(1，12mL，19.04mmol)，之后加入三乙胺(2，65mL，19.04mmol)。所述反应混合物在室温下搅拌约2小时，然后用1N的HCl(50mL)的溶液洗涤。水层用二氯甲烷萃取。干燥混合的有机相，并在减压条件下浓缩。粗产物油通过层析法在硅胶上(洗脱液：C₆H₁₂/EtOAc6/4)纯化，制得芳基膦酸二甲基酯19或芳基苯基膦酸二乙基酯2。

方法E

在N₂下，在室温下，搅拌芳基膦酸二乙基酯2(1当量)和溴代三甲基硅烷(10当量)和二氯甲烷(5ml/mmol)约5小时。然后蒸发溴代三甲基硅烷和二氯甲烷，制得黄色油状物。接着，在N₂下加入草酰氯、二甲基甲酰胺和二氯甲烷，所述混合物在室温下搅拌过夜，之后，蒸发草酰氯和溶剂。搅拌二氯甲烷溶液中的油状物，并冷却至约O℃，并在N₂下加入乙醇或甲醇(1，12mL，19.04mmol)，之后滴加三乙胺。然后，所述混合物升温至室温。蒸发溶剂，所得产物通过层析法在硅胶上(洗脱液：CH₂Cl₂/Et0Ac：8/2)纯化，制得化合物14。

方法F

在N₂下，在室温下，往搅拌的芳基膦酸二乙基酯2(1当量)的二氯甲烷(5ml/mmol)溶液中加入溴代三甲基硅烷(5当量)。在室温下搅拌约3小时之后，蒸发溶剂，并加入二氯甲烷(5ml/mmol)、几滴二甲基甲酰胺和草酰氯(2，5eq)。该混合物在室温下搅拌过夜，并蒸发溶剂，制得油状物。搅拌油状物(1.2当量)在二乙基醚(3ml/mmol)中的溶液，并冷却至约-17℃，之后，滴加无水甲醇(1.2当量)除去二次加入的组分和三乙胺。所得混合物升温至室温，搅拌约1小时，然后在N₂下在自动杯(autocup)上过滤除去三乙胺盐。蒸发溶剂制得化合物15。

方法G

在N₂下，将H-BuLi(2.5M在己烷中，1.2当量)滴加到搅拌和冷却(到约-90℃)的溴代吲哚11(1当量)的无水THF(lOml/mmol)溶液中。之后将溶液保持在约-9O℃下约5分钟，在相同温度下将合适的氯磷膦(chorophosphosphorus)试剂15、4或二苯基膦酰氯(1.2当量)滴加到该溶液中。所述反应缓慢升温至约-4O℃(TLC监控，洗脱液CH₂Cl₂/ETOAc：9/1)。然后加入水。用乙酸乙酯萃取，干燥和蒸发，制得粗产物油状物，它通过层析法在硅胶上纯化，制得化合物16，5或26。

方法H

在压力管中，用NH₃气体饱和搅拌和冷却(至约0℃)的化合物5、16、26、28或30的甲醇溶液约10分钟。然后所述混合物在约50℃下搅拌过夜，之后进行TLC监控，过量的氨和甲醇在真空中蒸发，粗产物通过层析法在硅胶上纯化，制得甲酰胺6、7、27、29或31。

方法I

将氢氧化锂(14当量)加入到搅拌的化合物1或5的四氢呋喃(20ml/mmol)和水(20ml/mmol)的溶液中。接着该混合物在室温下搅拌，并通过TLC监控。若必要的话，加入当量的氢氧化锂，直到所述反应完成。然后蒸发THF，并加入HCL(1N)，直到pH1。水层用乙酸乙酯萃取，混合的有机相干燥，过滤并在减压条件下浓缩制得化合物17或8。

方法J

将化合物17或8(1当量)和二氯甲烷(20ml/mmol)或DMF搅拌，并加入1-羟基苯并三唑(1当量)，之后加入EDCI(1当量)，之后加入胺(l当量)。该混合物在室温下搅拌过夜。次日早上，所述混合物用水洗涤(至pH＝5-6)，有机层干燥，过滤并在减压条件下浓缩。所得油状物通过层析法在硅胶上(洗脱液：CH₂Cl₂/Et0Ac)纯化制得粉末18或9。

方法K

在微波管中，搅拌化合物5或6(1当量)和DMF(5ml/mmol)，并加入TMSBr(5当量)。在加压条件下，在约60℃下，该管在微波辐射(最大功率输入10OW，CEM显像)下加热约50分钟。DMF在真空中蒸发，并将所述混合物放入压力管中。加入亚磷酸三甲酯(4ml/mmol)，搅拌所述混合物，并在约90℃加热过夜。然后，所述混合物在冰水浴中冷却，并滴加HCl(1N)。所述混合物用乙酸乙酯萃取，混合的有机层用HCl(1N)洗涤，直到没有HP(OMe)₂。接着进行干燥，过滤并在减压条件下浓缩，制得油状物，所得油状物通过层析法在硅胶上纯化制得化合物16或7。

方法L

在N₂下，往搅拌和冷却(至约0℃)的乙基吲哚-2-羧酸酯10(1当量)的DMF(2ml/mmol)溶液中分批加入NaH(60％，在油状物中，1.2当量)。当气体挥发停止时，加入苯磺酰氯(1.2当量)。所述反应混合物搅拌约1小时(TLC监控，洗脱液：二氯甲烷)；然后小心加入少量水，并蒸发DMF。粗产物残留物熔解在乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤。之后干燥，并蒸发溶剂，化合物通过层析法在硅胶上(洗脱液：C₆H₁₂/EtOAc：9/1-7/3)纯化，制得1-苯基磺酰基吲哚-2-羧酸乙酯。

在N₂下，往搅拌的1-苯基磺酰基吲哚-2-羧酸乙酯(1当量)的DMF(2.5ml/mmol)溶液中加入溴(4当量)在DMF(0.5ml/mmol)中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌约4小时，之后加入水，所述混合物用二氯甲烷(×3)萃取。有机层用Na₂SO₅饱和溶液洗涤，干燥和蒸发，制得粗产物黄色油状物。通过层析法在硅胶上(洗脱液：C₆H₁₂/Et0Ac：9/1)纯化，制得3-溴化吲哚11。

方法M

在压力管中，在微波辐射下搅拌和加热5或16(1当量)、丙烯腈(10当量)、乙酸钯(20％mol)、三乙胺(1当量)和三-邻-甲苯基膦(当量)在脱气的乙腈(30mL/mmol)中的混合物约45分钟。接着，加入水，水层用二氯甲烷萃取。干燥混合的有机层，浓缩并通过层析法在硅胶上(洗脱液：石油醚/EtOAc：8/2)纯化，制得化合物32，为对映体E和Z的混合物(通过制备型HPLC分离)。

方法N

将溴苯1(1当量)、二甲基甲酰胺(1ml/mmol)、三乙胺(3当量)和苯胺盐^*(1.25当量)置于在压力管中，并用N₂脱气约15分钟。然后加入四甲基钯，该混合物在约85℃搅拌过夜，之后蒸发溶剂，加入水，达到pH＝约为5-6。所述混合物用NaHCO₃碱化直到pH8，然后用二乙基醚萃取。水层用HCl(1N)酸化，直到pH＝1，并用乙酸乙酯萃取。干燥混合的有机层，过滤并在减压条件下浓缩，制得化合物14。

苯胺盐按照Montchamp等(J.Am.Chem.Soc，2001，123，510-511)中所述的程序合成。

方法O

在N₂下，将邻硅酸四甲酯(1.2当量)加入搅拌的化合物14(1.2当量)的甲苯(4ml/mmol)溶液中。该混合物加热回流约1.5小时，然后冷却至室温。接着，在加入三乙胺(3.3当量)、溴代吲哚11(1当量)和四甲基钯(0.05当量)之前，所述混合物用N₂脱气。所述混合物在约100℃搅拌一个周末(约48小时)，之后，所述反应物冷却至室温，并加入水，使pH为约8-9。接着，所述混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用经NaCl饱和的KHSO₄(1N)洗涤。然后干燥，过滤并在减压条件下浓缩，制得油状物，它通过层析法在硅胶上(洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH)纯化，制得化合物12。

方法P

在N₂下，在室温下，往搅拌的化合物12(1当量)的甲醇(25ml/mmol)溶液中分几份加入三甲基甲硅烷基重氮基甲烷(13当量)。该混合物搅拌过夜，之后，加入水，并在减压条件下蒸发甲醇。然后，加入NaHCO₃，直到pH8，所述混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，过滤并在减压条件下浓缩。粗产物通过层析法在硅胶上(洗脱液：C₆H₁₂/EtOAc)纯化，制得化合物16。

方法Q

在室温下，在搅拌条件下，将化合物18溶解在氯仿(或CH₂Cl₂)中；加入m-氯过氧苯甲酸，所述反应物搅拌过夜(约15小时)。然后所述混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的K₂CO₃/H₂O(1/3)混合物萃取。水层用二氯甲烷萃取三次。混合的有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压条件下浓缩(TLC：二氯甲烷/甲醇＝9/1)。粗产物通过层析法在硅胶上纯化制得化合物22。

方法R

在微波密封管中，将化合物11(1当量)和23(1.1当量)加入到甲苯(8ml/mmol)和三乙胺(3.3当量)中，并用N₂脱气约10分钟。然后加入Pd(PPh₃)₂，在加压条件下在约120℃下，该管在微波辐射(最大功率输入200W，CEM显示装置)下加热约30分钟。所述反应用TLC监控，若必要的话，该管加热约30分钟。蒸发溶剂，粗产物通过层析法在硅胶上(洗脱液：C₆H₁₂/EtOAc：8/2)纯化，制得化合物5。

方法S

在微波密封管中，将化合物11(1当量)和24(2当量)加入到甲苯(8ml/mmol)中，然后用N₂脱气约10分钟。接着，加入约20％的Pd(OAc)₂，该管处于加压条件、约150℃、微波辐射(最大功率输入200W，CEM显示装置)下约45分钟。所述反应通过TLC监控，若存在任何原料，该管在约170℃下再加热约45分钟。接着，加入HCl(1N)(8ml/mmol)，溶液用乙酸乙酯萃取。混合的有机层干燥，过滤并在减压条件下浓缩。粗产物通过层析法在硅胶上(洗脱液：石油醚/EtOAc：1/1)纯化制得化合物5或16。

或者，所述反应在约150℃下在二甲苯中进行约5小时。

方法T

在室温下，将吡啶(1当量)小心加入到氯甲酸烷基酯(1当量)和芳基磷酸酯(1当量)在二氯甲烷(2ml/mmol)中的剧烈搅拌的溶液中。一旦停止沸腾，所述溶液回流约15分钟，然后冷却至室温。将溶液倒入0.1M盐酸(1ml/mmol)，并分离有机层。之后用水洗涤，并在Na₂SO₄上干燥，所述溶剂在真空中除去，制得化合物23。

方法U

在N₂气氛下，在约50℃下将烷基或芳基溴化物(0.15mol)滴加到镁(3.6g)和无水四氢呋喃(40mL)的混合物中。加入之后，所述反应混合物在约50℃下再搅拌1-2小时，使所述反应完成。然后在N₂气氛中，在40-50℃下，将所述混合物滴加到亚磷酸三乙酯(0.1mol)和THF(25mL)的溶液中，并在约50℃下搅拌约3小时。在减压条件下除去溶剂之后，粗产物在真空中从半固体的残留物中蒸馏，制得化合物24。

方法V

在压力管中，在N₂下，在约90℃下，在甲苯(10ml/mmol)中加热化合物6或7(1当量)和Lawesson试剂(4当量)。所述反应通过TLC监控，并继续加热直到没有原料(约5.5小时)。过滤粗产物溶液，并将滤出液蒸干，并通过层析法在硅胶上纯化制得化合物25和化合物25′。

方法W

在N₂下，往搅拌和冷却(至约-90℃)的溴代吲哚11(1当量)溶液中滴加正丁基锂(1.2当量)。约10分钟之后，在约-70℃的温度下滴加在四氢呋喃(15ml/mmol)中的苯膦酰基二氯21(1.1当量)，然后所述温度升至约-90℃，并保持约15分钟。随后加入溴化甲基镁(1.1当量)之后，将所述混合物升温至约-40℃，保持约1小时，在用水骤冷之后，用乙酸乙酯萃取，然后用二氯甲烷萃取。有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压条件下浓缩。粗产物通过层析法在硅胶上(洗脱液：CH₂Cl₂/AcOEt：9/1-7/3)纯化，制得化合物28。

方法X

将二甲胺(1当量)滴加到的搅拌和冷却(至约-55℃)的二氯磷酸苯酯21(1当量)的二乙基醚(1.5ml/mmol)溶液中。然后，加入三乙胺(1当量)，所述混合物升温至室温。接着，过滤所述混合物，并蒸发滤出液，制得油状物/混合物。为了除掉二氯磷酸苯酯(phenylphosphonicdichlorid)油状物/混合物，所述油状物/混合物溶解在EtOAc中，并用pH4-5的HCl溶液洗涤两次。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压条件下浓缩制得油状物。然后，在N₂下将正丁基锂(1.2当量)滴加到搅拌和冷却(至约-80℃)的溴代吲哚11(1当量)的四氢呋喃(5ml/mmol)溶液中。在加入结束时，所述混合物升温至约-60℃，并将四氢呋喃(1.2当量；3ml/mmol)滴加到油状物中。然后所述混合物缓慢升温至约-10℃，并用水(8ml/mmol)使所述反应骤停。加入HCl(1N)，使pH达到约5，并在真空中蒸发溶剂。所述水相用乙酸乙酯萃取，混合的有机层用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压条件下浓缩。粗产物通过层析法在硅胶上(洗脱液：C₆H₁₂/Et0Ac：9/1-0/10)纯化，制得化合物30。

方法Y Suzuki交叉偶联

在N₂下，将Pd(PPh₃)₄(10％mol)、Na₂CO₃(6当量)在H₂O(2M)中的溶液以及硼酸芳基酯、硼酸烷基酯或硼酸杂芳基酯(2当量)在EtOH(0.3M)中的溶液加入到搅拌的5或16(具有卤素或三氟甲磺酸酯取代基)在脱气的甲苯中的溶液中。然后所述反应管在下微波辐射下、在约110℃下加热，直到没有原料剩余。加入水，并用EtOAc萃取所述反应介质，干燥并浓缩。粗产物残留物通过柱层析法在硅胶上(PE/EtOAc8/2)纯化制得37。

方法Z

在氮气气氛中，往无水反应管中加入氧化亚铜(10％mol)、配体(20％mol)、亲核试剂(1.5当量)、碳酸铈(2当量)和芳基卤化物5或16(具有卤素或三氟甲磺酸酯取代基)(1当量)，之后加入无水和脱气的乙腈(0.6mL/mol芳基卤化物)。密封该管，并在在约80℃下搅拌，直到所述反应完成。然后，所述反应混合物冷却至室温，用叔-丁基甲基醚稀释，并通过硅藻土塞过滤，滤饼再用丁基甲基醚洗涤。滤出液在真空中浓缩，除去乙腈，并再次溶解在叔-丁基甲基醚中。该有机层滤出液用水洗涤两次，并用盐水洗涤一次，之后在Na₂SO₄上干燥和过滤。溶剂在真空中除去，制得粗产物，它通过层析法在硅胶上纯化，制得化合物42。

方法AA

烷基卤化物在亚磷酸三甲酯(10mL/mmol)中在约90℃下加热过夜。所述反应介质在冰浴中冷却至约0℃，并小心加入HCl(1N)溶液。水层用EtOAc萃取。混合的有机层用HCl(1N)和水洗涤，然后干燥并浓缩，制得化合物53，为无色油状物。

方法AB

在微波密封管中，将化合物17(1当量)、甲醛(37重量％，在水中，1当量)和吗啉(1当量)加入到叔丁醇(4ml/mmol)中。该管在微波辐射(最大功率输入200W，CEM显示装置)下，在加压条件下在约170℃下加热约60分钟。所述反应通过TLC监控，若残留任何原料，该管在约170℃下加热约45分钟。在真空中蒸发溶剂，并且粗产物残留物通过层析法在硅胶上(MeOH/EtOAc：2/98)纯化，制得化合物18。

方法AC

在微波管中，搅拌化合物5或6(1当量)和DMF(5ml/mmol)，并加入TMSBr(5当量)。该管在微波辐射(最大功率输入10OW，CEM显示装置)下，在加压条件下，在约60℃下加热约50分钟。冷却之后，加入水，并通过过滤收集化合物60。

IX.活性化合物的代表性例子

表1和2包括可按照上面提供的方案1-16通过所述方法制备的代表性化合物的非限制性列表。

表1

表2

提供以下实施例来阐述本发明而不是以任何方式限制本发明的范围。

实施例

X.化合物的合成

一般合成法

化合物	FW	等价量
			CHCl₃(或CH₂Cl₂)	75ml/mmol
mCPBA(70％，在水中)	172.57	2.5

实验：

在室温下，将吡啶前体在搅拌条件下溶解在氯仿(或CH₂Cl₂)中；加入间氯过氧苯甲酸，并将所述反应物搅拌过夜(约15小时)。

所述混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的K₂CO₃/H₂O(1/3)混合物萃取。

水层用二氯甲烷萃取三次。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压条件下浓缩。(TLC：二氯甲烷/甲醇＝9/1)。然后，粗产物通过层析法纯化。

合成的化合物：

实施例1.3-溴代-5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯

a)合成作为原料的3-溴代-5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-1-甲酸乙酯(基于SilvestriR.、DeMartinoG.、LaReginaG.、ArticoM.、MassaS.、VargiuL.、MuraM.、LoiA.-G.、MarcedduT.、LaCollaP.的著作，J Med.Chem.2003，46：2482-2493)：

在N₂下，往搅拌和冷却(0℃)的5-氯吲哚-甲酸乙酯(1.052g，4.70mmol)的DMF(25mL)溶液中分批加入NaH(60％，在油中，230mg，5.64mmol)。在气体挥发结束之后，加入苯基磺酰氯(0.72mL，5.64mmol)。所述反应混合物搅拌1小时(TLC监控，洗脱液：二氯甲烷)。小心加入少量水，并蒸发DMF。粗产物残留物溶解在EtOAc中，并用水和盐水洗涤。之后，干燥和蒸发溶剂，化合物通过层析法在硅胶上(洗脱液：环己烷/EtOAc：9/1-7/3)纯化，制得受保护的吲哚(1.547g，90％产率)。乳白色固体；¹HNMR(d₆-DMSO)δ1，30(t，J＝7.2Hz，3H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.53(dd，J＝2.2和9.1Hz)，7.62-7.77(m，3H)，7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.99(m，2H)，8.06(d，J＝9.1Hz)；MS(ESI，El⁺)m/z＝364(MH⁺)。

b)合成3-溴代-5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯中间体：

在N₂下，往搅拌的5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.83g，13.27mmol)的DMF(40mL)溶液中加入溴(1.3mL，26.54mmol)在DMF(10mL)中的溶液。反应介质在室温下搅拌4小时，加入水(150mL)，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机层用Na₂SO₅饱和溶液洗涤，干燥和蒸发，制得粗产物，为黄色油状物。通过层析法在硅胶上(洗脱液：环己烷/EtOAc：9/1)纯化，制得3-溴化吲哚(5.548g，93％产率)。乳白色固体；¹HNMR(d₆-DMSO)δ1，37(t，J＝12Hz，3H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，7.59-7.68(m，4H)，7.77(m，1H)，7.96-8.09(m，3H)；MS(ESI，El⁺)m/z＝442-444(MH⁺)。

方法A：合成5-氯-3-(二烷氧基磷酰基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和5-氯-3-[烷氧基(苯基)磷酰基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的典型步骤

在N₂下，往搅拌和冷却(-90℃)的3-溴代-5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.50mmol)的无水THF(2.5mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，0.24mL，0.60mmol)。在-90℃下5分钟之后，在相同温度下滴加合适的氯磷膦试剂(0.60mmol)。所述反应在3小时内升温至室温(TLC监控，洗脱液：二氯甲烷/EtOAc9/1)。然后加入水(5mL)。用EtOAc(3×20mL)萃取，干燥和蒸发，制得粗产物油状物，它通过层析法在硅胶上纯化。

实施例2.5-氯-3-(二乙氧基磷酰基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

方法A：通过层析法在硅胶上(洗脱液：二氯甲烷/EtOAc：9/1-8/2)纯化，制得所需的吲哚(176mg，71％产率)。白色固体；¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1，19(t，J＝7.1Hz，6H)，1，39(t，J＝7.1Hz，3H)，3.99-4.09(m，4H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，7.77(dd，J＝2.1和8.7Hz，1H)，7.67-7.82(m，4H)，8.07-8.12(m，2H)；³¹PNMR(d₆-DMSO，101MHz)δ9.7；MS(ESI，El⁺)m/z＝500(MH⁺)。

实施例3.5-氯-3-[乙氧基(苯基)磷酰基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

a)按照Smith A.B.(III，DucryL.，CorbettR.M.，Hirschmann R.Org.Lett.2000，2：3887-3890)合成乙基-氢-苯基膦酰氯中间体

i)合成苯基膦酸二乙酯：

无色油状物；¹HNMR(CDCl₃，250MHz)δ1，33(t，J＝7.1Hz，6H)，4.05-4.25(m，4H)，7.46-7.57(m，3H)，7.78-7.87(m，2H)；³¹P NMR(CDCl₃，101MHz)δ19.3；

ii)合成苯基膦酸氢乙酯：

无色油状物；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ1，32(t，J＝7.3Hz，3H)，4.08(q，J＝7.3Hz，2H)，7.42-7.56(m，3H)，7.79-7.86(m，2H)，10.67(brs，1H)；³¹PNMR(CDCl₃，101MHz)δ21.3；

iii)合成具有以下物理特性的乙基-氢-苯基膦酰氯：

³¹P NMR(CDCl₃，101MHz)δ10.20和10.24。

b)合成最终产物：5-氯-3-[乙氧基(苯基)膦酰基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯：

方法A：通过层析法在硅胶上(洗脱液：二氯甲烷/EtOAc：9/1)纯化，制得脱溴的吲哚(318mg)，然后制得所需的吲哚(326mg，41％产率)。无色油状物；¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1，27(t，J＝7.1Hz，3H)，1，36(t，J＝7.1Hz，3H)，4.03(m，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，7.51-7.83(m，HH)，8.05-8.11(m，3H)；³¹P NMR(d₆-DMSO，101MHz)δ23.3；MS(ESI，El⁺)m/z＝532(MH⁺)。

实施例4.5-氯-3-[乙氧基(3，5-二甲基苯基))磷酰基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

a)按照HiraoT.，MasunagaT.，OshiroY.，AgawaT.(Synthesis1981，56-57)所述的方法合成3，5-二甲基苯基磷酸二乙酯中间体。

通过层析法在硅胶上(洗脱液：环己烷/EtOAc：6/4)纯化，制得产物(1.625g，61％产率)，为无色油状物；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ1，33(t，J＝7.0Hz，6H)，2.35(s，6H)，4.02-4.18(m，4H)，7.18(s，1H)，7.40(s，1H)，7.45(s，1H)；³¹PNMR(CDCl₃，101MHz)δ20.3。

其它中间体按照实施例3(i，ii和iii)所述合成。

b)合成5-氯-3-[乙氧基(3，5-二甲基苯基))膦酰基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯：

方法A：通过层析法在硅胶上(洗脱液：二氯甲烷/EtOAc：95/5)纯化，制得产物(750mg，56％产率)，为淡黄色固体。¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1，27(t，J＝7.1Hz，3H)，1，36(t，J＝7.1Hz，3H)，2.30(s，6H)，3.94-4.06(m，2H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.39(s，1H)，7.42(s，1H)，7.53(dd，J＝2.1和9.0Hz，1H)，7.65-7.71(m，2H)，7.77-7.82(m，2H)，8.05-8.11(m，3H)；³¹PNMR(d₆-DMSO，101MHz)δ23.6；MS(ESI，El⁺)m/z＝560(MH⁺)。

实施例5.5-氯-3-[甲氧基(苯基)磷酰基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

a)合成苯基膦酸二甲酯：

在0℃下，往苯膦酰基二氯(1mL，6.35mmol)在无水二氯甲烷(25mL)中的溶液中滴加乙醇(1，12mL，19.04mmol)，之后滴加三乙胺(2，65mL，19.04mmol)。所述反应混合物在室温下搅拌2小时。所述反应混合物用HCl1N(50mL)的溶液洗涤。水层用二氯甲烷萃取。干燥混合的有机相并在减压条件下浓缩。粗产物油状物通过层析法在硅胶上(洗脱液：环己烷/EtOAc：6/4)纯化，制得苯基膦酸二甲酯，为无色油状物(1，110g，82％产率)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ3.76(d，J＝11.1Hz，3H)，7.44-7.58(m，3H)，7.76-7.84(m，2H)；³¹P NMR(CDCl₃，101MHz)δ22.2。

按照实施例3(i、ii和iii)合成其它中间体。

b)合成最终产物5-氯-3-[甲氧基(苯基)膦酰基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯：

方法A：无色油状物；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，3.80(d，J＝11.4Hz，3H)，4.54(q，J＝7.2Hz，2H)，7.36(dd，J＝2.1和9.0Hz，1H)，7.47-7.67(m，6H)，7.84-7.96(m，4H)，8.09-8.12(m，2H)；³¹P NMR(CDCl₃，101MHz)δ26.7；MS(ESI，El⁺)m/z＝518(MH⁺)。

实施例6.2-(氨基羰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基-(苯基)亚膦酸乙酯

在压力管中，将5-氯-3-[乙氧基(苯基)膦酰基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(268mg，0.50mmol)溶解在饱和的氨的甲醇(5mL)溶液中。该管在微波辐射(最大功率输入100W，CEM显示装置)下，在加压条件下，在65℃下加热2小时。蒸发溶剂之后，通过层析法在硅胶上(洗脱液：二氯甲烷/MeOH：95/5-9/1)纯化，制得所需甲酰胺吲哚(107mg，81％产率)。白色固体；¹HNMR(4-DMSO，300MHz)δ1，34(t，J＝7.1Hz，3H)，4.05(m，1H)，4.20(m，1H)，7.32(dd，J＝2.1和8.7Hz，1H)，7.49-7.61(m，5H)，7.68-7.75(m，2H)，8.02(brs，1H)，10，27(brs，1H)，12.77(brs，1H)；³¹P NMR(d₆-DMSO，101MHz)δ31.1；MS(ESI，El⁺)m/z＝363(MH⁺)。

实施例7.2-(氨基羰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基-(3，5-二甲基苯基)膦酸乙酯

如实施例5中所述的相同步骤。白色固体；¹HNMR(d₆-DMSO，300MHz)δ1，32(t，J＝7.0Hz，3H)，2.26(s，6H)，3.90-4.03(m，1H)，4.09-4.22(m，1H)，7.21(s，1H)，7.29-7.33(m，3H)，7.57(dd，J＝1.8和9.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.8Hz，1H)，7.99(brs，1H)，10.3(brs，1H)，12.7(brs，1H)；³¹P NMR(d₆-DMSO，101MHz)δ31.3；MS(ESI，El⁺)m/z＝391(MH⁺)。

实施例8.2-(氨基羰基)-5-氯-1H-吲哚-3-基-(苯基)亚膦酸甲酯

如实施例5中所述的相同步骤。淡黄色粉末；¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ3.85(d，J＝11.4Hz，3H)，6.08(宽峰，1H)，7.30(dd，J＝2.0和9.0Hz，1H)，7.36-7.56(m，4H)，7.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.73-7.81(m，2H)，10.78(宽峰，1H)，10.03(宽峰，IH)；³¹P NMR(CDCl₃，101MHz)δ33.3；MS(ESI，El⁺)m/z＝349(MH⁺)。

实施例9：对HIV药物耐性菌株的生物活性

一实施方案中，通过快速、灵敏的自动测定法在体外测量了抗HIV化合物的功效，该测定法涉及还原3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑(MTT)。选择对HIV感染高度许可并高度选择的HIV-转化的细胞系如T-4细胞系、MT-4作为靶细胞系(Koyanagi等，Int.J.Cancer，1985，3(5：445-451)。通过分光光度评估的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑(MTT)的原位还原被作为标准，通过其能够测量模拟感染的细胞和HIV感染的细胞的生存力。HIV诱导的细胞病变效应的抑制被作为终点。50％细胞毒浓度(CC₅₀，μM)定义为相比模拟感染的对照样品使吸收降低50％的化合物浓度。用下式计算抗-HIV化合物的百分功效(表示为％)：

(OD_{HIV测试化合物})-(OD_对照)/(OD_{模拟感染细胞})-(OD_对照)

其中，(OD_{HIV测试化合物})是对HIV-感染细胞中具体量测试化合物测得的光密度；(OD_对照)是在未处理的HIV-感染的对照细胞中测得的光密度；(OD_{模拟感染细胞})是对未处理的模拟感染的对照细胞测得的光密度。光密度值通常在540nm测量。根据上式提供50％保护的抗-HIV测试化合物的剂量被定义为50％抑制浓度(IC₅₀，μM)。选择性指数(SI)被定义为CC₅₀与IC₅₀之比。

在其它实施方案中，用p24ELISA测定法来确定抗-HIV化合物的功效。这种病毒复制免疫测定法测量存在的p24病毒衣壳(核心)抗原的量，并可从诸如Coulter Corporation/Immunotech，(Westbrook，MI)的来源购得。

再其它的实施方案包括：逆转录酶测定法，其中采用均聚体聚rA：寡dT模板引物系统测量病毒复制量，该系统能通过闪烁计数法量化细胞中氚化胸苷单磷酸的掺入(Southern Research Institute，University of Alabama，Birmingham，AL)；合胞体抑制测定法，采用具有免疫-荧光、化学发光或比色终点的CEM-SS、HeLa-CD4或HeLa-CD4-LTR-b-半乳糖苷酶细胞；以及附着-和融合-抑制测定法，利用指示细胞系并通过化学发光、比色或显微评价进行量化(SouthernResearch Institute，University of Alabama，Birmingham，AL)。

一实施方案中，本发明的苯基吲哚化合物不显示与其它非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的交叉耐性，也就是说，本发明化合物在HIV突变菌株中的EC₅₀(用摩尔浓度表示)小于约50、25、10或1μM。在一个典型的实施方案中，NNRTI在HIV突变菌株中显示出的EC₅₀浓度小于约5、2.5、1或0.1μM。通过评估所需氧-嘧啶化合物在突变的靶病毒即药物耐性病毒中的EC₅₀来测量对HIV药物耐性菌株的交叉耐性程度。

因此，在本发明另一个重要的实施方案中，提供了治疗交叉耐性HIV患者的方法，该方法包括给予有效HIV治疗量的吲哚化合物，其盐、前药、立体异构体或互变异构体。

对HIV药物耐性菌株的生物活性

一实施方案中，本发明的吲哚化合物不显示其它非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的交叉耐性，也就是说，其在HIV突变菌株中的EC₅₀(用摩尔浓度表示)小于约50、25、10或1μM。在一个典型的实施方案中，NNRTI在HIV突变菌株中显示出的EC₅₀浓度小于约5、2.5、1或0.1μM。通过评估所需氧-嘧啶化合物在突变的靶病毒即药物耐性病毒中的EC₅₀可以方便地测量对HIV药物耐性菌株的交叉耐性程度。

因此，在本发明另一个重要的实施方案中，提供了治疗交叉耐性HIV患者的方法，该方法包括给予HIV有效治疗量的苯基吲哚或者其前药或盐。

毒理学

1.依赖于pH的水溶性

用常用的摇瓶法测定1mM标准浓度的各化合物的水溶性。将烧瓶(小瓶)室温振荡3小时，然后离心。通过HPLC分析上清液，UV检测溶解度。通常，候选药物需要较高水溶性。

2.人血浆蛋白结合

用平衡透析法确定人血浆蛋白结合。在37℃用浓度为1μM的药物透析收集的人血浆约6小时。在透析结束时收集透析池缓冲液侧的缓冲液样品并用LC/MS/MS分析游离药物浓度。对于NNRTI而言，较低的蛋白质结合更加理想。

3.双向CACO-2通透性

该测定法的目的是确定Caco-2细胞单层系统中测试化合物的双向通透性分类和流出限制吸收潜能(efflux-limited absorption potential)。该测定法通常包括在pH7.4的测试缓冲液中测量对Transwell装置的非特异性结合，测试化合物穿过Caco-2细胞单层的双向通透性评估，顶侧到底侧的运送评估，底侧到顶侧的运送评估，以及单层完整性。高通透性和无流出说明肠通透性不是人口服吸收的限制因素。

4.CYP450抑制

体外CYP450抑制筛选能够预测潜在的药物-药物相互作用。为确定测试化合物是否能够抑制特定P450酶的活性，用不同浓度的测试化合物监测人肝脏微体对P450特异性底物代谢的改变。可通过测定特定同工酶的IC₅₀值来评估抑制的潜能和等级次序。对NNRTI而言，较高IC₅₀值说明抑制较低，因此患者中药物-药物相互作用的可能性较低。

用CYP3A4/BFC高通量抑制剂筛选试剂盒(BD Biosciences)筛选CYP3A4抑制，用CYP2D6/AMMC高通量抑制剂筛选试剂盒(BD Biosciences)筛选CYP2D6抑制，并用P450-Glo^TM测定试剂盒(Promega)筛选CYP2C9抑制。

5.肝脏微体内的体外代谢稳定性

代谢稳定性测定法用来评价测试化合物在生物基质中的稳定性。其数据对于理解和预测测试化合物的排除机制非常有用。药物的CYP450依赖性代谢在物种之间也可能有非常大的变化。用来自多种物种的肝脏微体评价药物的体外代谢能够将动物种类和人的代谢进行比较。这也有助于鉴定最相关的PK和毒理学研究动物模型。在大鼠、狗、猴和人的肝脏微体内评价测试化合物的代谢稳定性。37℃时在含有5mM MgCl₂和0.1mM EDTA的0.1M Tris缓冲液，pH 7.4中将10μM测试化合物与1mg/mL肝脏微体预培育5分钟。预培育之后加入NADPH(终浓度为3mM)以启动反应，样品培育0和1或2小时。反应结束后通过HPLC-UV或LC/MS/MS分析上清液以了解母体的消失和代谢物的形成。％母体残留是1或2小时样品与0小时样品的峰面积之比。通常，较少的代谢(较高的％母体值)更加理想。

6.肝脏微体代谢途径中的体外代谢

该测定法评价了测试化合物的I期生物转化。通过LC/MS/MS分析来自代谢稳定性试验的样品以得到代谢物曲线并进行鉴定。基于多重MS/MS试验如全扫描、中性损失扫描(neutral loss scan)和产物离子扫描阐明代谢物的结构。然后基于主要代谢物的结构假设代谢途径。对于亚膦酸盐系列的化合物，末端吡啶环的N-氧化是主要途径，然后是二甲基-苯基的氧化，其中的甲基被羟基化，进一步氧化成醛，最后成为羧酸。阐明代谢途径对于理解测试化合物的排除机制非常重要，并且有助于设计具有改进的DM-PK曲线的新分子。

7.大鼠和狗的PK及口服生物利用度。

在Sprague-Dawley大鼠和小猎犬中评价测试化合物的药代动力学。典型的PK研究包括给2-3只动物进行一次1mg/kg的IV弹丸推注，另3只动物以5mg/kg进行一次经口管饲。在24小时期间的不同时间点收集血样。分离血浆并通过LC/MS/MS分析测试化合物及其代谢物。用无房室法从血浆浓度-时间曲线计算PK参数。基于从口服和IV给药得到的剂量标准化的AUC值计算口服生物利用度(F)。口服生物利用度越高越好。

Claims

1.具有式(B)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y是-O-C_1-6烷基；

W是O；

R¹是H；

R⁶’和R⁷’各自独立地是H；

R⁴’、R⁵’各自独立地是H或卤素；

Z是-C(=O)NH₂；

R²”、R⁴”和R⁶”各自独立地是H；

R³”是被一个-CN取代的C_2-6烯基；以及

R⁵”是C_1-6烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述卤素选自F和Cl组成的组。

3.一种药物组合物，其含有权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的载体或稀释剂。

4.一种药物组合物，其含有权利要求1或2述的化合物或其药学上可接受的盐，至少一种其它抗-HIV制剂，以及任选的药学上可接受的载体或稀释剂。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述其它抗-HIV制剂是逆转录酶抑制剂。

6.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药学上可接受的载体或稀释剂在制造用于在宿主中治疗或预防HIV感染的药物中的应用。

7.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、任选的药学上可接受的载体或稀释剂、以及与至少一种其它抗-HIV制剂的组合/交替在制造用于在宿主中治疗或预防HIV感染的药物中的应用。

8.如权利要求7所述的应用，其中所述其它抗-HIV制剂是逆转录酶抑制剂。

9.如权利要求6或7所述的应用，其中HIV对一种或多种逆转录酶抑制剂具有耐性。

10.如权利要求6或7所述的应用，其中所述药物用于在宿主中治疗或预防HIV感染的补救疗法。

11.如权利要求6或7所述的应用，其中所述宿主是人。

12.如权利要求6或7所述的应用，其中所述药物以有效治疗HIV感染的剂量口服施用于所述宿主。

13.如权利要求12所述的应用，其中所述口服施用的剂量是单位剂型。

14.如权利要求13所述的应用，其中所述单位剂型包含50-1000mg所述化合物或其药学上可接受的盐。

15.如权利要求13所述的应用，其中所述单位剂型是片剂。

16.如权利要求12所述的应用，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以0.1至100mg/kg体重每天的剂量施用。

17.如权利要求12所述的应用，其中所述宿主是人。