ES2320252T3

ES2320252T3 - Fosfoindoles como inhibidores de vih.

Info

Publication number: ES2320252T3
Application number: ES05850774T
Authority: ES
Inventors: Richard Storer; Cyril Dousson; Francois-Rene Alexandre; Arlene Roland
Original assignee: Idenix Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Idenix Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2004-09-17
Filing date: 2005-09-16
Publication date: 2009-05-20
Anticipated expiration: 2025-09-16
Also published as: WO2006054182A3; EP1799696A2; PT1799696E; HK1100142A1; WO2006054182A2; US20060074054A1; MX2007003040A; NO20071871L; ATE479693T1; US7534809B2; US20090163444A1; SI1799696T1; CA2583409C; ATE414092T1; KR20070063545A; CA2583409A1; PL1799696T3; EP1961757B1; EP2256124A1; CY1109440T1

Abstract

Un compuesto de la Fórmula (A):** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, amina cuaternaria, isómero o tautómero estereoquímico del mismo donde: X es fenilo sustituido o no sustituido; Y es O-alquilo; W es O; S; NH; N-N(R 2 )(R 2 ); N(R 2 ); N-OH; o N-O-alkyl; cada R 2 es independientemente H; OH; halógeno; alquilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado; alquenilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado; alquinilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado; carbociclo de 4-14 miembros; alquilheterociclo; acilo, carboxamido, carbamoilo; alcoxi, arilo opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; alquilarilo opcionalmente sustituido; O-alquilo; O-alquenilo; Oalquinilo; O-alcarilo; O-aralquilo; O-carbociclo; O-heterociclo, O-arilo; CF3; CN; S(O)n-R 3 ; N(R 3 )(R 3 ); NH-S(O)n- R 3 ; NHC(=W)-arilo; NHC(=W)-alquilo; NHC(=W)-heterociclo; CH2-S(O)nR 3 ; C(=W)R 3 ; C(=W)NR 3 R 3 ; C(alquilo) 2-S(O) nR 3 ; CH(alquilo)-S(O) nR 3 ; C(alquilo) 2-NH 2; CH(alquilo)-N(alquilo)R 3 ; CR 3 R 2 -NR 3 R 3 ; H 2N(alquilo)R 3 ; CH (alquilo)-NHR 3 ; C(alquilo) 2-NHR 3 ; C(alquilo) 2-N(alquilo)R 3 ; CH 2-C(=W)H; CH 2-C(=W)alquilo; CR 3 R 3 -C(=W)R 3 ; A-R 3 ; C(R 3 )2-C(=W)R 3 ; CH2-C(=W)H; CH2-C(=W)alquenilo; CH(alkenyl)-C(=W)H; A-S(O)R 3 ; CH(NH)-S(O)nR 3 ; o A-N(NH)R 3 ; donde dicha sustitución opcional está formada por uno o más de: heterociclo sustituido o no sustituido; C(=W)O-arilo; C(=W)O-alquilo; C(=W)NH2; C(=W)NH-alquilo; C(=W)NH-arilo; C(=W)N-di-alquilo; C(=W)N (alquilo)-arilo; alfa-aminoácido; alfa-amino éster; alfa-amino-carboxamida; beta-aminoácido; beta-amino éster; o beta-amino-carboxamida; cada R 3 es independientemente H; OH; C 1-6 alquilo; C 2-6 alquenilo; C 2-6 alquinilo;alcoxi; CF 3; CN; amino; NR 2 R 2 ; O-alquilo; O-alquenilo; O-alquinilo; C(R 2 )(R 2 )-S(O)nNH2; C(R 2 )(R 2 )-S(O)nCF3; C(R 2 )(R 2 )-NH2; A-heterociclo; C(R 2 )(R 2 )-NR 2 R 2 ; C(R 2 )(R 2 )-C(=W)R 2 ; arilo; carbociclo; heterociclo; cicloalquilo; alcarilo; alquiloheterociclo; aralquilo; o heterociclo-alquilo; cualquiera de los cuales puede sustituirse o no sustituirse por uno o más de los siguientes tomados en combinación: halo; OH; OR 2 ; SR 2 ; COOH; ácido éster carboxílico; C(=W)R 2 ; C(=W)OR 2 ; C(=W) OR 3 ; C(=W) SR 2 ; A-C(=W)NH2; C(=W)NR 2 R 3 ; NR 2 R 2 ; NR 2 R 3 ; NR 2 -S(O)nR 3 ; NR 2 -C(=W)-C1-6 alquilo; S(O)n R 3 ; C1-6 alcoxi; C1-6 tioéter; residuo de aminoácido; NH-A-(residuo de aminoácido); C(=W)NH-A-(residuo de aminoácido); y donde cuando dicha sustitución opcional comprende un heterociclo sustituido, la sustitución se selecciona del grupo consistente en: C(=W)O-arilo; C(=W)O-alquilo; C(=W)NH 2; C(=W)NH-arilo; C(=W)NH-alquilo; C(=W) N-di-alquilo; C(=W) N(alquilo)-arilo; alfa-aminoácido; alfa-amino éster; alfa-amino-carboxamida; beta-aminoácido; beta-amino éster; beta-amino carboxamida; halo; o ciano, tomados solos en cualquier combinación; cada n es independientemente 0, 1 o 2; A es un espaciador no sustituido seleccionado del grupo consistente en: C1-6 alquileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene una o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o en o unidas a la cadena; C2-12 alquenileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene una o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o en o unidas a la cadena; C 2-12 alquinileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene una o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o en o unidas a la cadena; arileno opcionalmente sustituido; Oalquileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene una o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o en o unidas a la cadena; aralquileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene una o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o en o unidas a la cadena; cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterociclo opcionalmente sustituido; donde "A" puede unirse por un enlace deseado o por una combinación de enlaces deseados; R1 , R4'' , R6'' y R7'' son independientemente H; R5'' es halógeno; y Z es carboxamida.

Description

Fosfoindoles como inhibidores de VIH.

Campo de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, análogos y derivados. También se incluyen métodos para usar estos compuestos para la profilaxis y tratamiento de infecciones de VIH y SIDA, y composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto.

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Contexto de la invención

Se han sintetizado numerosos compuestos para combatir el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) desde que se descubrió que es una causa etiológica del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en 1983. Un tema central en los esfuerzos de investigación del SIDA ha sido y continúa siendo el desarrollo de inhibidores de la transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1), la enzima responsable de la transcripción inversa del ARN retroviral a ADN proviral (W. C. Greene, New England Journal of Medicine (1991), 324:308-17; Mitsuya et al., Science (1990), 249:1533-44; E. J. DeClerq, Retrovirus (1992) 8:119-34). Los inhibidores incluyen inhibidores de transcriptasa inversa no-nucleósidos o NNRTIs que se enlazan con un sitio alostérico específico de la transcriptasa inversa de VIH cercad del sitio de polimerasa e interfieren con la transcripción inversa alterando la conformación o la movilidad de la transcriptasa inversa, provocando de este modo la inhibición no competitiva de la enzima (Kihlstaedt et al., Science (1992), 256:1783-90).

Se han identificado varias clases como NNRTIs de VIH. Algunos de estos ejemplos incluyen:

1) 1-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)timinas (HEPT) (Tanaka et al., J. Med. Chem. (1991), 34:349-57; Pontikis et al., J. Med. Chem. (1997), 40:1845-54; Danel et al., J. Med. Chem. (1996), 39:2427-31; Baba et al., Antiviral Res. (1992), 17:245-64);

2) bis(heteroaril)piperazinas (BHAP) (Romero et al., J. Med. Chem. (1993), 36:1505-8);

3) dihidroalkoxibenziloxopirimidina (DABO) (Danel et al., Acta Chemica Scandinavica (1997), 51:426-30; Mai et al., J. Med. Chem. (1997), 40:1447-54);

4) 2',5'-bis-O-(tertbutildimetilsilil)-3'-spiro-5''-(4''-amino-1'',2''-oxatiol-2'',2''-dióxido)pirimidinas (TSAO) (Balzarini et al., PNAS USA (1992), 89:4392-96);

5) derivados de feniletiltiazoliltiourea (PETT) (Bell et al., J. Med. Chem. (1995), 38:4929-36; Cantrell et al., J. Med. Chem. (1996), 39:4261-74);

6) tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepina-2(1H)-uno y - derivados de tion (TIBO) (Pauwels et al., Nature (1990), 343:470-4);

7) derivados de imidazola sustituidos porfósforo (PCT Publicación No. WO 03/091264 A2 de Gilead Sciences, Inc.);

8) derivados de alpha-anilinofenilacetamida (alpha-APA) (Pauwels et al., PNAS USA (1993), 90:1711-15); y

9) derivados de indol (U.S. Patent No. 5,527,819 to Merck & Co. and correspondiente Publicación PCT No. WO 94/19321).

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Los derivados de indol descritos en la Patente U.S Nª 5,527,819 asignada a Merck & Co. han demostrado ser inhibidores de transcriptasa inversa de VIH. Algunos de estos compuestos mostraron valores IC_{50} contra transcriptasa inversa de VIH en concentraciones de desde 3 a 35 \muM. Merck & Co. también desarrolló un proceso para sintetizar opcionalmente indolos sustituidos por una anulación catalizada por paladio entre una quetona y una yodoanilina (Chen et al., J. Org. Chem. (1997), 62(9): 2676-77).

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Los compuestos generalmente descritos en la Patente '819 son generalmente r siguiente la Fórmula amplia estructural (III):

1

En la cual las variables X, Y, Z, R y R^{6} se definen en líneas generales.

La Patente U.S Nº 5,124,327 de Merck & Co. describe una clase de compuestos de indol de sulfonilfenil sustituidos opcionalmente. La patente establece que los compuestos son activos como los inhibidores de transcriptasa inversa y que podrían ser útiles en el tratamiento de infección de VIH y SIDA.

La Patente U.S Nº 6,710,068 de Idenix Pharmaceuticals, Ltd., describe una clase de fenilindolos sustituidos por al menos dos moléculas diferentes a hidrógeno en uno o en ambos anillos. Ver también la Publicación PCT Nº WO 02/083126.

La Publicación PCT Nº WO 2004/014364 de Idenix Pharmaceuticals describe otra clase de fenilindolos que muestra una actividad mejorada anti-VIH. Estos compuestos también se sustituyen por al menos dos moléculas diferentes a hidrógeno en uno o ambos anillos. Además, estos compuestos incorporan un número de diferentes sustituyentes con una funcionalidad carboxamida en la posición 2 en el indol, la posición mostrada en la fórmula (II) arriba como "Z". La ubicación típica de los sustituyentes es en las posiciones 3'' y 5'' en el anillo de fenil, y en las posiciones 4' y 5', 5' y 6', o 5' y 7' en el anillo benzo del radical de indol.

Bristol Myers Squibb describe varios indolos, azaindolos, piperazinas, y pirrolidinas sustituidas opcionalmente para el tratamiento de VIH y/o SIDA en varias patentes de Estados Unidos y publicaciones estadounidenses y PCT. Ver la Publicación U.S Nos. 2004/0006090; 2004/0063746; 2003/0236277; y WO 03/068221.

WO 01/02388 de SmithKline Beckham S.P.A describe fenilindolos sustituidos opcionalmente por un sustituyente de carbamil que alega tener utilidad en el tratamiento de VIH, SIDA, osteoporosis, cáncer, y enfermedad de Alzheimer.

La compañía Warner-Lambert describe varios indol-tiazepinona diazepinonas, benzotiopenos, benzofurans, e indol-2-carboxamidas para el tratamiento de VIH en U.S 5,424,329; U.S 5,565,446; U.S 5,703,069; y WO 96/29077.

Shinogi & Co. presentan derivados de indol sustituidos opcionalmente que son inhibidores de integrasa viral útiles como fármacos anti-VIH en la Publicación de Estados Unidos Nº 2002/0019434 y en los Números de Patentes de Estados Unidos 6,716,605 y 6,506,787.

La Patente de Estados Unidos Nº 5,945,440 de Kleinschrothe et al. describe una clase de amidas indolcarbazola para el tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen cáncer, enfermedades virales (incluyendo VIH), enfermedades cardiacas y vasculares, enfermedades bronco pulmonares, desórdenes inflamatorios, enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, y otras enfermedades.

La Patente de Estados Unidos Nº 4,866,084 de Gunasekera et al. muestra ciertos compuestos alcaloide bisindol que tienen actividad antiviral y antitumor, que incluyen VHS (virus del herpes simple). La Patente de Estados Unidos Nº 5,935,982 de Kykstra et al., presenta una clase diferente de bisindol que tiene utilidad contra infecciones retrovirales y especialmente contra VIH.

La Patente de Estados Unidos Nº 5,852,011 de Matsunaga et al. describe una clase de derivados de indol sustituidos por una función de heteroaril y una función de amida. Se dice que los compuestos tienen propiedades antitumorales, antivirales y antimicrobiales.

La Patente de Estados Unidos Nº 5,935,982 de Dykstra et al. describe una clase de bis-indolos y específicamente propone su uso para tratar infecciones retrovirales, y específicamente infección por VIH.

La Patente de Estados Unidos Nº 5,929,114 de Domagala et al. describe una clase de compuestos de ariltio y bitiobisarilamida, incluyendo derivado de indol, que, según los informes, tienen actividad antibacteriana y antiviral.

La Patente de Estados Unidos Nº 5,830,894 de Pevear et al. describe una clase de derivados de triazinoindol que, según los informes, tiene actividad anti-pestivirus, más notablemente actividad BVDV.

Se han empleado indolos en el tratamiento de enfermedades diferentes a VIH. La Patente de Estados Unidos Nº 5,981,525 de Farina et al. describe una selección compleja de indolos para uso en el tratamiento de osteoporosis en base a su habilidad para inhibir osteoclasta H+-ATPasa y reducir por lo tanto la reabsorción ósea. La Patente de Estados Unidos Nº 6,025,390, también de Farina et al., describe otro grupo de derivados de indol, denominados derivados de ácido heteroaromático pentadienoico, también para el tratamiento de osteoporosis. La Patente de Estados Unidos Nº 5,489,685 de Houpis et al. describe una serie de compuestos que son ésteres de ácido carboxílico furo(2,3-b) piridina, supuestamente empleados en el tratamiento de VIH.

WO 03/090691 describe en las páginas 250-254 compuestos de fosfonato similares a Delaviridina que muestran la característica Z = carboxiamida.

Se conoce que durante un periodo de tiempo, los agentes antivirales que son activos contra VIH provocan mutaciones que reducen la eficacia del fármaco. Esto supuso aparentemente un problema mostrado por los indolos de Merck en la Patente de Estados Unidos Nº 5,527,819 (Williams et al., J. Med. Chem. 1993, 36(9), 1291-94). Lar resistencia al fármaco normalmente ocurre por la mutación de un gen que codifica una enzima empleada en la réplica viral, y más generalmente en el caso de VIH, transcriptasa inversa, proteasa, o integrasa de ADN. Se ha demostrado que la eficacia de un fármaco contra la infección de VIH puede prolongarse, aumentarse o restablecerse administrando el compuesto en combinación o en alternancia con un segundo, y quizás un tercero, compuesto antiviral que provoca una mutación diferente a la causada por el fármaco principal. De manera alternativa, la farmacocinética, biodistribución, u otros parámetros de un fármaco puede alterarse por medio de dicha terapia de combinación o alternancia. En general, la terapia de combinación es más habitual que la terapia de alternancia ya que la terapia de combinación provoca múltiples presiones simultáneas sobre el virus. Sin embargo, no se puede predecir qué mutaciones se provocarán en el genoma VIH-1 por un fármaco dado, si las mutaciones son permanentes o transitorias, o cómo una célula infectada con una secuencia mutada de VIH-1 responderá a una terapia con otros agentes en combinación o alternancia. Estos factores se agravan por el hecho de que existe una escasez de datos sobre la cinética de resistencia al fármaco en cultivos celulares a largo plazo tratados con agentes antirretrovirales modernos.

Por lo tanto, existe una necesidad de proporcionar nuevos compuestos y métodos para el tratamiento de VIH.

Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos compuestos, composiciones, métodos y usos para el tratamiento de pacientes infectados por VIH.

Es incluso otro objeto de la presente invención proporcionar nuevas composiciones y métodos para el tratamiento de pacientes infectados por VIH que muestran activad contra formas del virus resistentes al fármaco.

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Resumen de la invención

Los compuestos 3-fosfoindol muestran actividad antiviral contra VIH, en particular contra cepas de VIH que han desarrollado resistencia cruzada a otros fármacos anti-VIH. Los compuestos, composiciones y métodos descritos para el tratamiento de infección de VIH incluyen el compuesto 3-fosfoindol. Los 3-fosfoindoles pueden tener la forma de una amplia variedad de radicales, incluyendo, pero sin limitando, fosfatos, fosfonatos, un fosfortioato, que incluye tiofosfatos, tiofosfonatos, fosfato, y un fosforamidato, que incluye iminiofosfatos e iminofosfonatos.

En una realización, los compuestos que pueden tener actividad anti-VIH pertenecen a la Fórmula (A) a continuación. Estos compuestos incluyen un sustituyente enlazado con fósforo en la posición 3 y en particular sustituyentes en la posición 2 en el indol, y una monosustitución en la posición R^{5'} en el anillo benzo.

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En una realización particular, el sustituyente "X" representa un anillo fenil que no se sustituye o se sustituye por uno o más halógenos o grupos de alquilo bajo como metilo o alquilo. Los sustituyentes particulares en la posición 2 en el radical de indol incluyen, por ejemplo, hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, y especialmente sustituyentes que tienen una carboxamida o un radical de carboxamida mostrado como "Z" en la Fórmula (A). Los sustituyentes para el anillo benzo del radical de indol incluyen, aunque no se limitan a, clorina, fluorina, bromita, yodina, CF_{3}, CN, NO_{2}, y metoxi.

El compuesto activo puede ser una sal o una sal o profármaco que, tras la administración, proporciona directamente o indirectamente el compuesto madre o que por sí mismo muestra una actividad deseada. En otra realización, el compuesto de la Fórmula A incluye un heteroátomo cargado, y en una realización particular, el compuesto incluye un grupo N-oxido. Las modificaciones que afectan la actividad biológica de los compuestos de la presente invención también se incluyen aquí, ya que son cualquier cambio que produce una actividad mayor que la de los compuestos madre.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1 es una ilustración de tres (3) estructuras generales dadas como Fórmula (A) de la presente invención, Fórmula (B), y Fórmula (C).

Figura 2 es una ilustración de compuestos fosforilados (I)-(X) de las Fórmulas generales (A) y (B).

Figura 3 es una ilustración de compuestos 9- y 10-miembros bicíclicos fosforilados (XI)-(XX) de la Fórmula general (C).

Descripción detallada de la invención

Se presenta una composición en cuestión, método de uso y una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones retrovirales en mamíferos y, en particular, VIH en humanos. Las siguientes características se incluyen en la presente invención:

\bullet: 3-fosfoindoles y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos tal y como aquí se describen, opcionalmente sustancialmente libres de otras entidades químicas;

\bullet: 3-fosfoindoles de Fórmula A y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos tal y como aquí se describen, opcionalmente sustancialmente libres de otras entidades químicas;

\bullet: 3-fosfoindoles y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos tal y como aquí se describen que son efectivos contra VIH en un huésped;

\bullet: 3-fosfoindoles y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos tal y como aquí se describen que son efectivos contra VIH en un huésped, y, en ciertas realizaciones, donde las cepas de VIH resistentes al fármaco se deben a una mutación de transcriptasa inversa, como lisina 103 \rightarrow asparagina y/o tirosina 181 \rightarrow cisteína;

\bullet: 3-fosfoindoles y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos tal y como aquí se describen para uso en el tratamiento o profilaxis de una infección de VIH en un huésped, o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección VIH en un huésped, especialmente en individuos diagnosticados por tener una infección de VIH o tener riesgo de tal infección;

\bullet: 3-fosfoindoles y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos tal y como aquí se describen para uso en el tratamiento o profilaxis de una infección de VIH, o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección por VIH, que es resistente a uno o más inhibidores de transcriptasa inversa, en un huésped;

\bullet: 3-fosfoindoles y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos tal y como aquí se describen para uso en el tratamiento o profilaxis de una infección de VIH como una forma de terapia de salvamento en un huésped, o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección por VIH como una forma de terapia de salvamento en un huésped, especialmente en individuos diagnosticados por tener una infección de VIH o tener riesgo de tal infección;

\bullet: 3-fosfoindoles y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos tal y como aquí se describen para uso en el tratamiento o profilaxis, o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis, de una infección por VIH que es resistente a uno o más inhibidores de transcriptasa inversa debido a una mutación de transcriptasa inversa, como lisina 103 \rightarrow asparagina y/o tirosina 181 \rightarrow cisteína, en un huésped, especialmente en individuos diagnosticados por tener una infección de VIH o tener riesgo de tal infección;

\bullet: procesos para la preparación de 3-fosfoindoles, opcionalmente sustancialmente aislados de otras entidades químicas;

\bullet: composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva para tratamiento anti-VIH de un 3-fosfoindol o su sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;

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\bullet: composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva para tratamiento anti-VIH de un 3-fosfoindol o su sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en combinación con uno o más agentes anti-VIH, opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;

\bullet: composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de una infección de VIH que es resistente a uno o más inhibidores de transcriptasa inversa, en un huésped, que comprende una cantidad efectiva para tratamiento anti-VIH de un 3-fosfoindol o su sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, opcionalmente en combinación con al menos otro agente anti-VIH, opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;

\bullet: composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de una infección de VIH en un huésped como una forma de terapia de salvamento que comprende una cantidad efectiva para tratamiento anti-VIH de un 3-fosfoindol o su sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, opcionalmente en combinación con al menos otro agente anti-VIH, opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;

\bullet: composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de una infección de VIH que es resistente a uno o más inhibidores de transcriptasa inversa debido a una mutación de transcriptasa inversa, como lisina 103 \rightarrow asparagina y/o tirosina 181 \rightarrow cisteina, en un huésped que comprende una cantidad efectiva para tratamiento anti-VIH de un 3-fosfoindol o su sal farmacéuticamente aceptable o profármaco, opcionalmente en combinación con al menos otro agente anti-VIH, y opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;

\bullet: métodos para el tratamiento o profilaxis de una infección de VIH en un huésped, donde el VIH puede ser resistente a uno o más inhibidores de transcriptasa inversa, que consiste en la administración a dicho huésped de una cantidad efectiva para tratamiento anti-VIH de un 3-fosfoindol o su sal farmacéuticamente aceptable o profármaco, opcionalmente en combinación o alternancia con al menos otro agente VIH, y opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;

\bullet: métodos para el tratamiento o profilaxis de una infección de VIH en un huésped como una forma de terapia de salvamento que consiste en la administración a dicho huésped de una cantidad efectiva para tratamiento anti-VIH de un 3-fosfoindol o su sal farmacéuticamente aceptable o profármaco, opcionalmente en combinación o en alternancia con al menos otro agente anti-VIH, y opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;

\bullet: métodos para el tratamiento o profilaxis de una infección VIH, que es resistente a uno o más inhibidores de transcriptasa inversa debido a una mutación de transcriptasa inversa, como lisina 103 \rightarrow asparagina y/o tirosina 181 \rightarrow cisteína que consiste en la administración a dicho huésped de una cantidad efectiva para tratamiento anti-VIH de un 3-fosfoindol o su sal farmacéuticamente aceptable o profármaco, opcionalmente en combinación o alternancia con al menos otro agente anti-VIH, y opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable;

\bullet: uso de un 3-fosfoindol o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación o alternancia con al menos otro agente anti-VIH, y opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de profilaxis de una infección de VIH en un huésped;

\bullet: uso de de un 3-fosfoindol o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación o alternancia con al menos otro agente anti-VIH, y opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de profilaxis de una infección de VIH, o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección de VIH, que es resistente a uno o más inhibidores de transcriptasa inversa, que se debe a la mutación de transcriptasa inversa, como lisina 103 \rightarrow asparagina y/o tirosina 181\rightarrow cisteína en un huésped. Este uso puede tener la forma de una terapia de salvamento; y

\bullet: una o todas las características mencionadas en las cuales el huésped es un humano.

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I. Compuestos Activos de la Presente Invención

En una realización general de la invención, se proporciona un 3-fosfoindol o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, amina cuaternaria, isómero estereoquímico o tautomero del mismo. El 3-fosfoindil puede tener la forma de un fosfato, fosfonato, tiofosfato, tiofosfonato, iminiofosfato o iminofosfonato.

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En una primera realización de la presente invención, el compuesto se presenta generalmente por la siguiente Fórmula química (A)

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o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, amina cuaternaria, isómero estereoquímico o tautómero del mismo, donde:

X es fenilo sustituido o no sustituido;

Y es O-alquilo;

W es O; S; NH, N-N(R^{2})(R_{2}); N(R_{2}); N-OH; o N-O-alquilo;

cada R^{2} es independientemente H; OH; halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado; alquenilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado; alquinilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado; carbociclo con 3-14 miembros; alquilheterociclo; acilo; carboxamido; carbamoil; alcoxi; arilo opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; alquilarilo opcionalmente sustituido; CF_{3}; CN; S(O)_{n}-R^{3}; N(R^{3})(R^{3}); NH-S(O)_{n}-R^{3}; NHC(=W)-aril; NHC(=W)-alquil; NHC(=W)-heterociclo; CH_{2}-S(O)_{n}R^{3}; C(=W)R_{3}; C(=W)NR^{3}R^{3}; C(alquil)_{2}-S(O)_{n}R^{3}; CH(alquil)-S(O)_{n}R^{3}; C(alquil)_{2}-NH_{2}; CH(alquil)-N(alquil)R^{3}; CR^{3}R^{2}-NR^{3}R^{3}CH_{2}N(alquil)R^{3}; CH(alquil)-NHR^{3}; C(alquil)_{2}-NHR^{3}; C(alquil)_{2}-N(alquil)R^{3}; CH_{2}-C(=W)H; CH_{2}-C(=W)alquil; CR^{3}R^{3}-C(=W)R^{3}; A-R^{3}; C(R^{3})_{2}-C(=W)R^{3}; CH_{2}-C(=W)H; CH_{2}-C(=W)alquenil; CH(alquenil)-C(=W)H; A-S(O)R^{3}; CH(NH)-S(O)_{n}R^{3}; o A-N(NH)R^{3}; donde dicha sustitución opcional comprende uno o más de: un heterociclo sustituido o no sustituido; C(=W)O-arilo; C(=W)O-alquilo; C(=W)NH_{2}; C(=W)NH-alquilo; C(=W)NH-arilo; C(=W)N-di-alquilo; C(=W)N(alquilo)-arilo; \alpha-ácido amino; \alpha-amino éster; \alpha-amino-carboxamida; \beta-ácido amino; \beta-amino éster; o (3-amino-carboxamida;

cada R^{3} es independientemente H; OH; C_{1-6} alquilo; C_{2-6} alquenil; C_{2-6} alquinil;alcoxi; CF_{3}; CN; amino; NR^{2}R^{2}; O-alquilo; O-alquenil; O-alquinil; C(R^{2})(R^{2})-S(O)_{n}NH_{2}; C(R^{2})(R^{2})-S(O)_{n}CF_{3}; C(R^{2})(R^{2})-NH_{2}; A-heterociclo; C(R_{2})
(R^{2})-NR^{2}R^{2}; C(R^{2})(R^{2})-C(=W)R^{2}; arilo; carbociclo; heterociclo; cicloalquilo; alcarilo; alquilheterociclo; aralquilo; o heterociclo-alquilo; cualquiera de ellos puede sustituirse o no sustituirse por uno o más de los siguientes tomados en cualquiera de las combinaciones: halo; OH; OR^{2}; SR^{2}; COOH; éster de ácido carboxílico; C(=W)R^{2}; C(=W)OR^{2}; C(=W)OR^{3}; C(=W)SR^{2}; A-C(=W)NH_{2}; C(=W)NR^{2}R^{3}; NR^{2}R^{2}; NR^{2}R^{3}; NR_{2}-S(O)_{n}R^{3}; NR^{2}-C(=W)-C_{1-6}alquilo; S(O)_{n}
R^{3}; C_{1-6} alcoxi; C_{1-6} tioéter; residuo de aminoácido; NH-A-(residuo de ácido amino); C(=W)NH-A-(residuo de aminoácido); y donde cuando dicha sustitución opcional comprende un heterociclo sustituido, la sustitución se selecciona del grupo consistente en: C(=W)O-arilo; C(=W)O-alquilo; C(=W)NH_{2}; C(=W)NH-ario; C(=W)NH-alquilo; C(=W)N-di-alquilo; C(=W)N(alquilo)-arilo; \alpha-ácido amino; \alpha-amino éster; \alpha-amino-carboxamida; \beta-ácido amino; \beta-amino éster; o \beta-amino-carboxamida; halo; o ciano, tomado solo o en cualquiera de las combinaciones;

cada n es independientemente 0, 1 o 2;

A es un espaciador no sustituido seleccionado del grupo consistente en: C_{1-6} alquileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene uno o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o unidas a la cadena; alquenileno C_{2-12} ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene uno o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o unidas a la cadena; alquinileno C_{2-12} ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene uno o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o unidas a la cadena; amileno opcionalmente sustituido; O-alquileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene uno o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o unidas a la cadena; aralquileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene uno o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o unidas a la cadena; cicloalquilo opcionalmente sustituido; donde "A" puede unirse por cualquier enlace deseado o cualquier combinación de enlaces deseados;

R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son independientemente H;

R^{5'} es halógeno; y

Z es carboxamida.

\newpage

En una realización preferente, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (A):

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4

\vskip1.000000\baselineskip

X es fenilo sustituido o no sustituido;

Y es O-alquilo;

W es O;

R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son independientemente H;

R^{5'} es halógeno; y

Z es carboxamida.

En una realización más preferente de la presente invención, R^{5'} es clorina.

En una realización más preferente de la presente invención, Y es -O-C_{1-6} alquilo.

En una realización más preferente de la presente invención, el compuesto se selecciona del grupo consistente en:

\vskip1.000000\baselineskip

5

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En una realización más preferente de la presente invención, el compuesto es:

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6

\newpage

El presente documento incorpora además compuestos de la fórmula química (A).

7

o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, N-óxido, amina cuaternaria, isómero estereoquímico o tautómero del mismo, donde:

cada X e Y es independientemente

(a): H

b): halógeno (F, Cl, Br, o I), habitualmente F;

c): R^{3};

d): CF_{3};

e): C_{1-6} alquilo;

f): C_{2-6} alquenilo;

g): C_{2-6} alquenilo;

h): alquilheterociclo;

i): carbociclo de 3-14 miembros, arilo, heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar formado por una estructura monocíclica, bicíclica, tricíclica o espiro.

j): OH;

k): OR^{2};

l): O-alquilo;

m): O-alquenilo;

n): O-alquinilo;

o): O-alquilarilo;

p): O-arilo;

q): O-heterociclo;

r): O-aralquilo;

s): O-carbociclo;

t): SH;

u): SR^{2};

v): S-alquilo;

w): S-alquenilo;

x): S-alquinilo;

y): S-alquilarilo;

z): S-arilo;

aa): S-heterociclo;

bb): S-aralquilo;

cc): S-carbociclo;

dd): NH_{2};

ee): NHR^{2};

ff): NR^{2}R^{2};

gg): NH-alquilo;

hh): N-dialquilo;

ii): NH-arilo;

jj): N-alcarilo;

kk): N-aralquilo;

ll): NH-heterociclo;

mm): N-alquilo-heterociclo;

nn): N-alquenilo-heterociclo;

oo): N-alquinilo-heterociclo;

de manera alternativa, X e Y pueden estar juntos para forma un heterociclo sustituido bicíclico o tricíclico fosforilado donde cada anillo está formado por 3-7 miembros;

Z es:

a): H;

b): CN;

c): NO_{2}

d): C_{1-6} alquilo;

e): C_{2-6} alquenilo;

f): C_{2-6} alquinilo;

g): alcarilo;

h): aralquilo;

i): heterociclo;

j): alquilo-heterociclo;

k): arilo;

l): alcoxi;

m): OR^{2};

n): SR^{2};

o): S(O)_{n}R^{2};

p): S(O)_{n}-NR^{2}R^{3};

q): N(R^{2})(R^{3});

r): carboxamida;

s): amida;

t): acilo;

u): C(=W)-R^{3};

v): C(=W)NH-C(R^{3})(R^{3})-C(=W)-N(R^{2})(R^{2});

w): C(=W)NH-P(=W)(R^{3})-A-R^{3};

x): C(=W)NH-A-S(O)-NR^{2};

y): C(=W)NH-CR^{3}R^{3}S(O)_{n}-NR^{2}R^{2};

z): C(=W)-NH-A-C(=W)-N(R^{2})(R^{2});

aa): C(=W)-N(R^{2})(R^{2});

bb): C(=W)-NH-A-R^{3};

cc): C(=W)-NH-NH-R^{3};

dd): C(=W)-NH-C(R^{3})(R^{3})-C(=W)NH-C(R^{3})(R^{3})C(=W)-N(R^{2})(R^{2});

ee): C(=W)-NH-R^{2};

ff): C(=W)-NH-A-C(=W)-NH-A-C(=W)-NH_{2};

gg): C(R^{2})(R^{3})(R^{3});

hh): C(R^{2})(R^{3})-NH-R^{2};

ii): A-S(O)_{n}-R^{3};

jj): C(=W)-A-C(=W)-A-C(=W)R^{3};

kk): A-R^{3};

ll): C(=W)-(O)R^{2};

mm): C(=W)-A-C(=W)-NH_{2};

nn): un residuo de aminoácido;

oo): C(=W)-N(R^{2})-A-(residuo de aminoácido);

dd): C(=W)-NH-C(R^{3})(R^{3})-C(=W)NH-C(R^{3})(R^{3})C(=W)-N(R^{2})(R^{2});

ee): C(=W)-NH-R^{2};

ff): C(=W)-NH-A-C(=W)-NH-A-C(=W)-NH_{2};

gg): C(R^{2})(R^{3})(R^{3});

hh): C(R^{2})(R^{3})-NH-R^{2};

ii): A-S(O)_{n}-R^{3};

jj): C(=W)-A-C(=W)-A-C(=W)R^{3};

kk): A-R^{3};

ll): C(=W)-(O)R^{2};

mm): C(=W)-A-C(=W)-NH_{2};

nn): un residuo de aminoácido;

oo): C(=W)-N(R^{2})-A-(residuo de aminoácido);

pp): C(=W)-N(W)-A-(residuo de aminoácido)-C(=W)-R^{3};

qq): C(=W)-residuo de aminoácido;

rr): C(=W)-N(R^{2})-A-(residuo de aminoácido)-A-C(=W)-R^{3};

ss): C(=W)-OR^{2};

tt): C(=W)-S(R^{2});

uu): C(=W)-NH-NH-R^{2};

vv): C(=W)-NH-N(R^{2})-A-C(=W)R^{3};

ww): C(=W)-N(W)-C(=W)-R^{3};

xx): C(=W)-A-NH-C(=W)R^{3};

yy): C(=W)-A-NH-C(=W)OR^{2};

zz): C(=W)-A-R^{3};

aaa): C(=W)-NH-NH-CH_{2}-C(=W)R^{3};

bbb): P(=W)(R^{3})(R^{3}); o

ccc): A-P(=W)(R^{3})(R^{3}).

ddd): C(=W)-NH-C_{1-10} alquilo-heteroarilo

eee): C(=W)-NH-C_{1-4}alquilo-heteroarilo

fff): C(=W)-NH-CH_{2}-heteroarilo

\quad: ggg)

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8

\vskip1.000000\baselineskip

donde en las realizaciones (ddd), (eee) y (fff), el heteroarilo puede opcionalmente incluir un heteroátomo cargado, y en particular puede incluir un N-óxido;

donde cada X, Y y Z independientemente puede no sustituirse o sustituirse por uno o más de alquilo C_{1-6}; OH; oxo; halo (F, Cl, Br, o I); NR^{2}R^{2}, opcionalmente arilo sustituido; opcionalmente heterociclo sustituido; O-C(=W)-alquilo; C(=W)-OR^{2}; CN; NO_{2}; NH-C(=W)-alquilo; NH-S(O)_{n}-alquilo; NH-S(O)_{n}-NR^{2}R^{2}; o C_{3-6} cicloalquilo;

\newpage

cada W es independientemente:

a): O;

b): S;

c): NH;

d): N-N(R^{2})(R^{2});

e): N(R^{2});

f): N-OH;

g): N-O-alquilo; o

h): N-O-R^{2};

R^{1} es:

a): H;

b): -R^{2};

c): C(=W)-R^{3};

d): C(=W)-O(R^{2});

e): C(=W)-S(R^{2});

f): C(=W)-NH-R^{2};

g): C(=W)-N(R^{2})(R^{2});

h): C(=W)-NH-A-(residuo de aminoácido);

i): A-(residuo de aminoácido)-R^{3};

j): S(O)_{n}-R^{3};

k): S(O)_{2}-N(R^{2})(R^{2});

cualquiera de los cuales puede sustituirse por uno o más de C_{1-6} alquilo; OH; alcoxi; arilo; halo; CN; NO_{2}; o N(R^{2})(R^{2}); cada R^{2} es independientemente:

a): H;

b): CF_{3};

c): CN;

d): alquilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado, como C_{1-6} alquilo;

e): alquenilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado, como C_{2-6} alquenilo;

f): alquinilo alquilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado, como C_{2-6} alquinilo;

g): carbociclo de 3-14 miembros;

h): arilo opcionalmente sustituido;

i): aralquilo opcionalmente sustituido;

j): alquilarilo opcionalmente sustituido;

k): heterociclo opcionalmente sustituido;

l): alquilheterociclo opcionalmente sustituido;

m): heterociclo-alquilo opcionalmente sustituido;

n): A-heterociclo;

o): acilo;

p): alcoxi;

q): CH_{2}-S(O)_{n}R^{3};

u): CH_{2}NH(alquilo);

v): CH_{2}N(alquilo)_{2};

w): CH(alquilo)-NH_{2};

x): CH(alquilo)-NH(alquilo);

y): CH(alquilo)-N(alquilo)_{2};

z): C(alquilo)_{2}-NH_{2};

aa): C(alquilo)_{2}-NH(alquilo);

bb): C(alquilo)_{2}-N(alquilo)_{2};

cc): CH_{2}-C(=W)H;

dd): CH_{2}-C(=W)alquilo;

ee): A-alquilo;

ff): C(alquilo)_{2}-C(=W)alquilo;

gg): CH_{2}-C(=W)H;

hh): CH_{2}-C(=W)alkenyl;

ii): CH(alquenilo)-C(=W)H;

jj): A-S(O)alquilo;

kk): CH(NH)-S(O)_{n}alquilo; o

ll): A-N(NH)alquilo;

mm): C(R^{3})(R^{3})-S(O)_{n}NH_{2};

nn): C(R^{3})(R^{3})-S(O)_{n}CF_{3};

oo): C(R^{3})(R^{3})NH_{2};

cada R^{3} es independientemente:

a): H;

b): OH;

c): halógeno (F, Cl, Br, o I);

d): CF_{3};

e): CN;

f): alquilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado, como C_{1-6}alquilo;

g): alquenilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado, como C_{2-6}alquenilo;

h): alquinilo alquilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado, como C_{2-6}alquinilo;

i): carbociclo de 3-14 miembros;

j): arilo opcionalmente sustituido;

k): aralquilo opcionalmente sustituido;

l): alquilarilo opcionalmente sustituido;

m): heterociclo opcionalmente sustituido;

n): alquilheterociclo opcionalmente sustituido;

o): heterociclo-alquilo opcionalmente sustituido;

p): A-heterociclo;

q): acilo;

r): carboxamido;

s): carbamoilo;

t): alcoxi;

u): OH

v): OR^{2};

w): O-alquilo;

x): O-alquenilo;

y): O-alquinilol;

z): O-alcarilo;

aa): O-aralquilo;

bb): O-carbociclo;

cc): O-heterociclo;

dd): O-arilo;

ee): SH

ff): SR^{2};

gg): S-alquilo;

hh): S-alquenilol;

ii): S-alquinilo;

jj): S-alcarilo;

kk): S-aralquilo;

ll): S-carbociclo;

mm): S-heterociclo;

nn): S-arilo;

oo): S(O)_{n}-R^{2};

pp): amino;

qq): NH_{2};

rr): NHR^{2};

ss): N(R^{2})(R^{2});

tt): NH-S(O)_{n}-R^{2};

uu): NHC(=W)-arilo;

w): NHC(=W)-alquilo;

ww): NH-C(=W)-heterociclo;

xx): CH_{2}-S(O)_{n}R^{2};

yy): C(=W)R^{2};

zz): C(=W)-N(R^{2})-R^{2};

aaa): C(alquilo)_{2}-S(O)_{n}R^{2};

bbb): CH(alquilo)-S(O)_{n}R^{2};

ccc): C(alquilo)_{2}-NH_{2};

ddd): CH(alquilo)-N(alquilo)R^{2};

eee): C(R^{2})(R^{2})-NR^{2}R^{2};

fff): CH_{2}N(alquilo)R^{2};

ggg): CH(alquilo)-NHR^{2};

hhh): C(alquilo)_{2}-NHR^{2};

iii): C(alquilo)_{2}-N(alquilo)R^{2};

jjj): CH_{2}-C(=W)H;

kkk): CH_{2}-C(=W)alquilo;

lll): CR^{2}R^{2}-C(=W)R^{2};

mmm): A-R^{2};

nnn): C(R^{2})_{2}-C(=W)R^{2};

ooo): CH_{2}-C(=W)H;

ppp): CH_{2}-C(=W)alquenilo;

qqq): CH(alquenilo)-C(=W)H;

rrr): A-S(O)R^{2};

sss): CH(NH)-S(O)_{n}R^{2}; o

ttt): A-N(NH)R^{2};

uuu): C(R^{2})(R^{2})-S(O)_{n}NH_{2};

vvv): C(R^{2})(R^{2})-S(O)_{n}CF_{3};

www): C(R^{2})(R^{2})-NH_{2};

donde la sustitución opcional comprende uno o más de:

a): un heterociclo sustituido o no sustituido;

b): C(=W)O-arilo;

c): C(=W)O-alquilo;

d): C(=W)NH_{2};

e): C(=W)NH-alquilo;

f): C(=W)NH-arilo;

g): C(=W)N-di-alquilo;

h): C(=W)N(alquilo)-arilo;

i): \alpha-aminoácido;

j): \alpha-amino éster;

k): \alpha-amino-carboxamida;

l): \beta-aminoácido;

m): \beta-amino éster; o

n): \beta-amino-carboxamida;

donde, cuando la sustitución opcional incluye un heterociclo sustituido, la sustitución de heterociclo se selecciona del grupo consistente en:

a): C(=W)O-arilo;

b): C(=W)O-alquilo;

c): C(=W)NH_{2};

d): C(=W)NH-aryl;

e): C(=W)NH-alkyl;

f): C(=W)N-di-alkyl;

g): C(=W)N(alkyl)-aryl;

h): \alpha-aminoácido;

i): \alpha-aminoéster;

j): \alpha-amino-carboxamida;

k): \beta-aminoácido;

l): \beta-aminoéster; y

m): \beta-amino-carboxamida;

n): halo; o

o): ciano,

solo o en cualquiera combinación;

n independientemente es 0, 1 o 2;

cada A es independientemente un espaciador no sustituido del grupo consistente en:

a): C_{1-6} alquileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene uno o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o unidas a la cadena;

b): C_{2-12} alquenileno ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene uno o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o unidas a la cadena;

c): alquinileno C_{2-12} ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene uno o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o unidas a la cadena;

d): arileno opcionalmente sustituido;

e): O-alquileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene uno o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o unidas a la cadena;

f): aralquileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene uno o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o unidas a la cadena;

g): cicloalquilo opcionalmente sustituido; y

h): heterociclo opcionalmente sustituido;

donde "A" puede unirse por un enlace deseado como, por ejemplo, un éter, tioéter, amino, carboxamido, éster o enlace carbono-carbono, o cualquier combinación de los mismos; cada R^{4'}, R^{5'}, R^{6'}, y R^{7'} independientemente es:

a): H;

b): halógeno (F, Cl, Br, I);

c): NO_{2};

d): CN;

e): CF_{3};

f): OH

g): OR^{2};

h): SH

i): SR^{2};

j): NR^{2}R^{2};

k): NHS(O)_{n}R^{2};

l): NHCO-C_{1-3} alquilo;

m): S(O)_{n}R^{2};

n): arilo;

o): heterocycle;

p): C_{1-6} alquilo;

q): C_{2-6} alquenilo;

r): C_{2-6} alquinilo;

s): C(=W)-S(O)_{n}R^{2};

t): C(=W)-S(O)_{n}NR^{2}R^{2};

u): C(=W)-arilo;

v): C(=W)-alquilo;

w): C(=W)-heterociclo; o

x): C(=W)-NR^{2}R^{2};

cada uno de los cuales puede sustituirse por uno o más de:

a): OR^{2};

b): S(O)_{n}R^{2};

c): C(=W)-S(O)_{n}R^{2};

d): C(=W)-S(O)_{n}-NR^{2}R^{2};

e): C(=W)-arilo;

f): C(=W)-alquilo;

g): C(=W)-heterociclo;

h): C(=W)NR^{2}R^{2};

i): NO_{2};

j): CN;

k): CF_{3};

l): halógeno (F, Cl, Br, I);

m): NHS(O)_{n}R^{2};

n): NHCO-C_{1-3} alquilo;

o): arilo;

p): heterociclo;

q): C_{1-6} alquilo;

r): C_{2-6} alquenilo;

s): C_{2-6} alquinilo; o

t): NR^{2}R^{2};

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En una realización de la Fórmula (A), X es un fenil opcionalmente sustituido; Y es cualquiera de sus definiciones; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, y R^{7'} son todos hidrógeno, R^{5'} es halógeno; y Z es un radical de caraboxamida.

En una realización alternativa, R^{1} es acilo, alquilo, arilo, alcarilo, o aralquilo.

En otra realización alternativa, R^{4'} es flúor, nitro o ciano, W es oxígeno, e Y es O-alquilo.

En una segunda realización de la Fórmula (A), X es un fenilo opcionalmente sustituido; Y es cualquiera de sus definiciones; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, y R^{7'} son todos hidrógeno, R^{5'} es clorina; y Z es una carboxamida o un radical carboxamido-heterociclilo.

En otra realización de la Fórmula (A), X es tolil, tiazolil o piridil; Y es H, OH, u O-alquilo; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, y R^{7'} son todos hidrógeno, R^{5'} es halógeno; y Z es carboxamido, acilo, un grupo alquilo-sulfonilo o un derivado de ácido carboxílico.

En una alternativa de la realización precedente, X, Y, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'} y R^{5'} son todos tal y como se han definido anteriormente, y Z es un carboxamido-alquileno-heterociclo, normalmente carboxamido-alquileno-piridil; un tioamido-piridil donde el piridil es no sustituido o sustituido por OH, OMe o un bajo alquilo; un imino-nitrilo; o un grupo alquilsulfonilo-arilo.

En otra realización, Z es un carboxamido-alquileno-heterociclo donde el heterociclo incluye al menos un grupo N-oxido.

En una segunda realización, el presente documento también describe un fenilindol para uso en el tratamiento de VIH representado por la siguiente Fórmula general (B):

9

o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, amina cuaternaria, isómero estereoquímico o tautomero del mismo, donde: cada W, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, n, R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} es tal y como se define para la Fórmula (A); y

cada R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} independientemente es:

a): H;

b): halógeno;

c): NO_{2};

d): CN;

e): OR^{2};

f): SR^{2};

g): NH_{2};

h): NR^{2}R^{3};

i): N(R^{2})-C(=W)-C_{1-4} alquilo;

j): N(R^{2})-SO_{2}-C_{1-4} alquilo;

k): C_{1-6} alquilo;

l): C_{2-6} alquenilo;

m): C_{2-6} alquinilo;

n): arilo;

o): CF_{3};

p): CR^{2}R^{2}-S(O)_{n}-R^{3};

q): CR^{2}R^{2}NR^{2}R^{3};

r): C-OH;

s): CR^{2}R^{2}-C(=W)R^{2};

t): acilo;

u): C(=W)R^{2};

v): C(=W)OR^{2};

w): C(=W)SR^{2};

x): C(=W)-NR^{2}R^{3};

y): C(=W)NH(CH_{2})_{p}-(residuo de aminoácido);

z): residuo de amino; o

aa): A-(residuo de aminoácido);

donde cualquiera de los mencionados puede sustituirse opcionalmente; o

de manera alternativa, R^{2''} y R^{6''} pueden enlazarse con Y para formar un heterociclo fosforilado bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido donde cada anillo está formado por 3-14 miembros.

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Los siguientes son ejemplos no limitativos de realizaciones de Fórmula (B):

a): Y es alquilo; W es O, S(O)_{n} o NH; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''}, y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es carboxamida;

b): Y es arilo; W es O, S(O)_{n} o NH; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''}, y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es amino-alquilo, tioamino-alquilo, o microcarbonilo-alquilo; y Z es carboxamida;

c): Y es -OH o -SR^{2}; W es O, S(O)_{n} o N-NH_{2}; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; R^{3''} y R^{5''} son metilo; y Z es carboxamida;

d): Y es -OH; W es O, S(O)_{n} o NH; R^{1}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{4'} y R^{5'} son halógeno; R^{3''} y R^{5''} son metilo; y Z es carboxamida;

e): Y es -OH; W es O, S(O)_{n} o N-NR^{2}R^{2}; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es carboxamida;

f): Y es alquenilo; W es O, S(O)_{n} o NH; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es carboxamida o carboxamida-heterociclo;

g): Y es alquinilo o -NR^{2}NR^{3}; W es O, S(O)_{n} o N-O-alquilo; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es carboxamida;

h): Y es alquenileno; W es O, S(O)_{n} o NH; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es carboxamida;

i): Y es etilo; W es O, S(O)_{n} o N-OH; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es cloro; y Z es carboxamida;

j): Y es -O-metilo; W es O, S(O)_{n} o NH; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es carboxamida;

k): Y es -O-etilo; W es O, S(O)_{n} o N-NH_{2}; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es carboxamida-heterociclo;

l): Y es -O-etilo; W es O, S(O)_{n} o NH; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es cloro; y Z es carboxamida;

m): Y es -O-H; W es O, S(O)_{n} o NH; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es un grupo carboxamida alquilo que es no sustituido o sustituido por uno o más de -NO_{2}, -NH-C(=O)-alquilo, o -NH-S(O)_{n}-alquilo;

n): Y es -O-H; W es O, S(O)_{n} o N-NH_{2}; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es un grupo carboxamido-alquileno-heterocíclico donde dicho heterociclo imidazola, tiazola, piridil o furano, y donde dicho heterociclo sin sustituyentes o que se sustituye además por uno o más halo, oxo, -OH, -NO_{2}, -MeOH, -NH-C(=O)-alquilo, o -NH-S(O)_{n} alquilo;

o): Y es -O-H; W es O, S(O)_{n} o NH; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es carboxamida-ciclopropilo o carboxamida-ciclobutilo;

p): Y es -O-metilo; W es O, S(O)_{n} o NH; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es un caboxamida-etilo, carboxamida-etanol, o carboxamida-etilo-metoxi;

q): Y es -OH o -NR^{2}R^{3}; W es O, S(O)_{n} o N-O-alquilo; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es un grupo carboxamida-alquilo-fenilo donde el fenilo se sustituye además por uno o más halo, oxo, -OH, -OCH_{3}, -NO_{2}, -MeOH o grupos -NH-C(=O)-alquilo;

r): Y es -OH o -SR^{2}; W es O, S(O)_{n} o N-NR^{2}R^{2}; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es un radical de isopropanol carboxamida; y

s): Y es -OH; W es O, S(O)_{n} o N-OH; R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos hidrógeno; R^{5'} es halógeno; y Z es un grupo de tioacetamida.

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En una tercera realización, el presente documento describe un 3-fosfoindol de 9-11 miembros opcionalmente sustituido para uso en el tratamiento de VIH representado por la siguiente Fórmula general (C):

\vskip1.000000\baselineskip

10

o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, N-óxido, amina cuaternaria, isómero o tautómero estereoquímico del mismo, donde:

cada W, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, n, R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7} es tal y como se definepara la Fórmula (A); y

cada R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} es tal y como se ha definido anteriormente para la Fórmula (B);

\underline{\text{- - - - -}} indica la presencia de un enlace sencillo o doble, donde:

cuando \underline{\text{- - - - -}} indica la presencia de un enlace doble, cada Y y T independientemente es:

a): CR^{3};

b): N; o

c): S(=W);

como al menos uno de Y y T es CR^{3}; y

\newpage

\global\parskip0.950000\baselineskip

cuando \underline{\text{- - - - -}} indica la presencia de un enlace sencillo, cada Y y T independientemente es:

a): CHR^{3};

b): C(R^{3})(R^{3});

c): O;

d): S; o

e): NR^{2};

como al menos uno de Y y T es C(R^{3})(R^{3}); y

m es 1 ó 2, con la condición de que m solamente puede ser 2 para T o Y = CR^{2}.

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Los siguientes son ejemplos no limitativos de realizaciones de la Fórmula (C):

a): W es O, Y es CR^{2}, T es (CH_{2})_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno; y Z es carboxamida;

b): W es S, Y es O, T es CH_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno; y Z es carboxamida-heterociclo donde dicho heterociclo es furano, imidazola, tiazola, o piridil opcionalmente sustituidos;

c): W es S, Y es NR^{2}, T es CH_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno, y Z es carboxamida;

d): W es O, Y es SR^{2}, T es CH_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno, y Z es alquilo-carboxamida;

e): W es S, Y es SR^{2}, T es CH_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno, y Z es carboxamida;

f): W es O, Y es CR^{2}, T es C-C(=W)R^{3}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno, y Z es metoximetilo-carboxamida;

g): W es S, Y es O, T es C-C(=W)R^{3}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno, y Z es carboxamida-ciclobutilo;

h): W es O, Y es SR^{2}, T es C-C(=W)R^{3}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es cloro, y Z es alquilo carboxamida donde el alquilo se sustituye opcionalmente por uno o más de halo, oxo, -OH, -NO_{2}, -MeOH o grupos -NH-C(=O)-alquilo o -NH-S(O)_{n}-alquilo;

i): W es S, Y es NR^{2}, T es CC(=W)R^{3}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es cloro, y Z es carboxamida;

j): W es S, Y es N, T es C-C(=W)R^{3}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es flúor, y Z es carboxamida;

k): W es NH, Y es CR^{2}, T es NR^{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es amino-alquilo, y Z es carboxamida;

l): W es NR^{2}, Y es O, T es (CH_{2})_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es cloro, y Z es carboxamida;

m): W es N-OH, Y es O, T es CH_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es tioamino-alquilo, y Z es alquilo carboxamida;

n): W es S, Y es SR^{2}, T es CH_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno, y Z es un grupo carboxamida-heterocíclico donde el heterociclo es una piridina, imidazola o furano opcionalmente sustituido;

o): W es N-O-alquilo, Y es NR^{2}, T es CH_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno, y Z es un grupo carboxamida-alquilo donde el alquilo se sustituye de manera opcional por uno o más de: -NO_{2}, -NH_{2}, -NH-C(=W)alquilo, o -NH-S(O)_{n}-alquilo;

\global\parskip1.000000\baselineskip

p): W es NH, Y es SR^{2}, T es (CH_{2})_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno, y Z es carboxamida-alquilo-fenilo donde el fenilo se sustituye opcionalmente por uno más grupos halo, oxo, OH, NO_{2}, MeOH, -NH-C(=O)alquilo o -NH S(O)_{n}-alquilo;

q): W es NR^{2}, Y es (CH_{2})_{2}, T es NR^{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno, y Z es un grupo carboxamida-ciclopropilo;

r): W es N-OH, Y es CH, T es O, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno, y Z es un grupo carboxamida-ciclopropilo;

s): W es N-O-alquilo, Y es O, T es (CH_{2})_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es cloro, y Z es carboxamida-metoxietilo;

t): W es O, Y es N, T es CH_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno, y Z es carboxamida-etanol;

u): W es N-NR^{2}R^{2}, Y es NR^{2}, T es CH_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es halógeno, y Z es carboxamida; y

v): W es O, Y es CR^{2}, T es CH_{2}, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos H; R^{5'} es aminocarbonilo-alquilo, y Z es carboxamida.

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En un conjunto de realizaciones de la Fórmula A, B o C, Z es C(=W)-R^{3}; C(=W)-NH-A-C(=W)-N(R^{2})(R^{2}); C(=W)-NH-A-R^{3}; C(=W)-NH-R^{2}; o C(=W)-A-R^{3}.

En una realización de la Fórmula A, B o C, el compuesto incluye un heteroátomo cargado. En particular, un nitrógeno cargado, como un N-óxido, es parte del compuesto. El heteroátomo cargado puede ser un anillo heteroaromático que se une al indol, por ejemplo a través de C(O)NH-alquilo, o específicamente a través de C(O)NH-CH_{2}.

En una realización particular de la Fórmula A, B o C, Z es C(=O)-NH-R^{2} donde R^{2} es un alquiloheterociclo opcionalmente sustituido, donde el heterociclo es de la fórmula

11

donde cada Rx es independientemente CH o N^{+}-O^{-}. En una realización particular, uno de Rx es N^{+}-O^{-}. El grupo alquilo puede ser C_{1-10} alquilo, o C_{1-4} alquilo, o puede ser específicamente un metileno o etileno. En una realización específica, R^{2} es de la fórmula

12

donde n es o, 1 ó 2.

En realizaciones particulares de la Fórmula A, B o C, el compuesto es:

13

14

15

Ejemplos adicionales de una realización de N-óxido de un compuesto de la Fórmula A, B, o C son:

16

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17

Bien el sustituyente o el anillo de fenilo pueden sustituirse por CN, Me, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-CN o alquenilo-CN, como los N-óxidos más comúnmente sintetizados y examinados en la serie del momento.

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II. Sub-Realizaciones Particulares de la Presente Descripción

En la primera realización de la invención, los compuestos se presentan generalmente por la Fórmula (A):

18

X e Y, son independientemente:

a): carbociclo de 3-14 miembros, arilo, heterociclo, cualquiera de los cuales puede estar formado por una estructura monocíclica, bicíclica, tricíclica o espiral, u opcionalmente puede sustituirse;

b): H

c): OH;

d): Cl, Br, I, F;

e): CF_{3};

f): C_{1-6} alquilo;

g): C_{2-6} alquenilo;

h): C_{2-6} alquinilo;

i): alquilheterociclo;

j): NH_{2};

k): NH-alquilo;

l): N-dialquilo;

m): NH-arilo;

n): N-arcarilo;

o): N-aralquilo;

p): NH-heterociclo;

q): N-alquilo-heterociclo;

r): N-alquenilo-heterociclo;

s): N-alquinilo-heterociclo;

t): O-alquilo;

u): O-alquenilo;

v): O-alquinilo;

w): O-alquilarilo;

x): O-arilo;

y): O-heterociclo;

z): O-aralquilo;

aa): O-carbociclo;

bb): SR^{2}; o

cc): NR^{2}R^{3};

De manera alternativa, X e Y pueden unirse para formar un heterociclo fosforilado bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido donde cada anillo está formado por 3-7 miembros;

Z es:

a): H;

b): alcoxi;

c): NO_{2};

d): N(R^{2})(R^{3});

e): OR^{2};

f): carboxamido;

g): amido;

h): acilo;

i): S(O)_{n}R^{2};

j): S(O)_{n}-NR^{2}R^{3};

k): C_{1-6} alquilo;

l): C_{2-6} alquenilo;

m): C_{2-6} alquinilo;

n): alcarilo;

o): aralquilo;

p): heterociclo;

q): alquilo-heterociclo;

r): arilo;

s): CN;

t): C(=W)-R^{2};

u): C(=W)NH-C(R^{2})(R^{2})-C(=W)-N(R^{2})(R^{2});

v): C(=W)NH-P(=W)(R^{2})-A-R^{2};

w): C(=W)NH-A-S(O)_{n}-NR^{2};

x): C(=W)-NH-CR^{2}R^{3}-S(O)_{n}-NR^{2}R^{3};

y): C(=W)-NH-A-C(=W)-N(R^{2})(R^{3});

z): C(=W)-N(R^{2})(R^{3});

aa): C(=W)-NH-A-R^{2};

bb): C(=W)-NH-NH-R^{2};

cc): C(=W)-NH-C(R^{2})(R^{2})-C(=W)NH-C(R^{2})(R^{3})C(=W)-N(R^{2})(R^{3});

dd): C(=W)-NH-R^{2};

ee): C(=W)-NH-A-C(=W)-NH-A-C(=W)-NH_{2};

ff): C(R^{2})(R^{2})(R^{3});

gg): C(R^{2})(R^{2})-NH-R^{2};

hh): A-S(O)_{n}-R^{2};

ii): C(=W)-A-C(=W)-A-C(=W)R^{3};

jj): A-R^{2};

kk): C(=W)-(O)R^{2};

ll): C(=W)-A-C(=W)-NH_{2};

mm): un residuo de aminoácido;

nn): C(=W)-N(R^{2})-A-(residuo de aminoácido);

oo): C(=W)-N(R^{2})-A-(residuo de aminoácido)-C(=W)-R^{2};

pp): C(=W)- residuo de aminoácido;

qq): C(=W)-N(R^{2})-A-(residuo de aminoácido)-A-C(=W)-R^{2};

rr): C(=W)-OR^{3};

ss): C(=W)-S(R^{2});

tt): C(=W)-NH-NH-R^{2};

uu): C(=W)-NH-N(R^{2})-A-C(=W)R^{2};

w): C(=W)-N(R^{2})C(=W)-R^{3};

ww): C(=W)-A-NH-C(=W)R^{2};

xx): C(=W)-A-NH-C(=W)OR^{3};

yy): C(=W)-A-R^{3};

zz): C(=W)-NH-NH-CH_{2}-C(=W)R^{2};

aaa): P(=W)(R^{2})(R^{2}); o

bbb): A-P(=W)(R^{2})(R^{2});

\newpage

donde cada uno de los mencionados X, Y y Z pueden sustituirse o no sustituirse de manera independiente por uno o más de:

a): H,

b): C_{1-6} alquilo;

c): Alcoxi;

d): OH;

e): oxo;

f): halo;

g): NR^{2}R^{2};

h): arilo opcionalmente sustituido;

i): heterociclilo opcionalmente sustituido;

j): O-C(=W)-alquilo;

k): C(=W)-OR^{2};

l): CN;

m): NO_{2};

n): NH-C(=W)alquilo;

o): NH-S(O)_{n}-alquilo;

p): NH-S(O)_{n}-NR^{2}R^{2}; o

q): C_{3-6} cicloalquilo;

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W es:

a): O;

b): S;

c): NH;

d): N-N(R^{2})(R^{2});

e): N(R^{2});

f): N-OH; o

g): N-O-alquilo;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} es:

a): H,

b): R^{2};

c): C(=W)-R^{2};

d): C(=W)-o(R^{2});

e): C(=W)-S(R^{2});

f): C(=W)-NH-R^{2};

g): C(=W)-N(R^{2})(R^{2});

h): C(=W)-NH-A-(residuo de aminoácido);

i): A-(residuo de aminoácido)-R^{2};

j): S(O)_{n}-R^{3}; o

k): S(O)_{2}-N(R^{2})(R^{2});

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cualquiera de los cuales puede sustituirse de manera opcional por uno o más;

a): C_{1-6} alquilo;

b): OH;

c): alcoxi;

d): arilo;

e): halo;

f): CN;

g): NO_{2}; o

h): N(R^{2})(R^{2});

R^{2} es:

a): H;

b): OH;

c): halógeno;

d): alquilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado;

e): alquenilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado;

f): alquinilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado;

g): carbociclo con 3-14 miembros;

h): alquilheterociclo;

i): acilo;

j): carboxamido;

k): carbamoil;

l): alcoxi;

m): arilo opcionalmente sustituido;

n): aralquilo opcionalmente sustituido;

o): alquilarilo opcionalmente sustituido;

p): O-alquilo;

q): O-alquenilo;

r): O-alquinilo;

s): O-alcarilo;

t): O-aralquilo;

u): O-carbociclo;

v): O-heterociclo;

w): O-arilo;

x): CF_{3};

y): CN;

z): S(O)_{n}-R^{3};

aa): N(R^{3})(R^{3});

bb): NH-S(O)_{n}-R^{3};

cc): NHC(=W)-arilo;

dd): NHC(=W)-alquilo;

ee): NHC(=W)-heterociclo;

ff): CH_{2}-S(O)_{n}R^{3};

gg): C(=W)R^{3};

hh): C(=W)NR^{3}R^{3};

ii): C(alquilo)_{2}-S(O)_{n}R^{3};

jj): CH(alkyl)-S(O)_{n}R^{3};

kk): C(alquilo)_{2}-NH_{2};

ll): CH(alquilo)-N(alquilo)R^{3};

mm): CR^{3}R^{3}-NR^{3}R^{3};

nn): CH_{2}N(alquilo)R^{3};

oo): CH(alquilo)-NHR^{3};

pp): C(alquilo)_{2}-NHR^{3};

qq): C(alquilo)_{2}-N(alquilo)R^{3};

rr): CH_{2}-C(=W)H;

ss): CH_{2}-C(=W)alquilo;

tt): CR^{3}R^{3}-C(=W)R^{3};

uu): A-R^{3};

vv): C(R^{3})_{2} -C(=W)R^{3};

ww): CH_{2}-C(=W)H;

xx): CH_{2}-C(=W)alquenilo;

yy): CH(alquenilo)-C(=W)H;

zz): A-S(O)R^{3};

aaa): CH(NH)-S(O)_{n}R^{3}; o

bbb): A-N(NH)R^{3};

\vskip1.000000\baselineskip

donde dicha sustitución opcional comprende uno o más de:

a): un heterociclo sustituido o no sustituido;

b): C(=W)O-arilo;

c): C(=W)O-alquilo;

d): C(=W)NH_{2};

e): C(=W)NH-alquilo;

f): C(=W)NH-arilo;

g): C(=W)N-di-alquilo;

h): C(=W)N(alkyl)-arilo;

i): \alpha-aminoácido;

j): \alpha-amino éster;

k): \alpha-amino-carboxamida;

l): \beta-aminoácido;

m): \beta-amino éster; o

n): \beta-amino carboxamida;

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R^{3} es:

a): H;

b): OH;

c): C_{1-6} alquilo;

d): C_{2-6} alquenilo;

e): C_{2-6} alquinilo;

f): alcoxi;

g): CF_{3};

h): CN;

i): amino;

j): NR^{2}R^{2};

k): O-alquilo;

l): O-alquenilo;

m): O-alquinilo;

n): C(R^{2})(R^{2})-S(O)_{n}NH_{2};

o): C(R^{2})(R^{2})-S(O)_{n}CF_{3};

p): C(R^{2})(R^{2})-NH_{2};

q): A-heterociclo;

r): C(R^{2})(R^{2})-NR^{2}R^{2};

s): C(R^{2})(R^{2})-C(=W)R^{2};

t): arilo;

u): carbociclo;

v): heterociclo;

w): cicloalquilo;

x): alcarilo;

y): alkilheterociclo;

z): aralquilo; o

aa): heterociclo-alquilo;

\vskip1.000000\baselineskip

cualquiera de los cuales puede no sustituirse o sustituirse por uno o más de los siguientes tomados en cualquier combinación:

a): halo;

b): OH;

c): OR^{2};

d): SR^{2};

e): COOH;

f): éster de ácido carboxílico;

g): C(=W)R^{2};

h): C(=W)OR^{2};

i): C(=W)OR^{3};

j): C(=W)SR^{2};

k): A-C(=W)NH_{2};

l): C(=W)NR^{2}R^{3};

m): NR^{2}R^{2};

n): NR^{2}R^{3};

o): NR^{2}-S(O)_{n}R^{3};

p): NR^{2}-C(=W)-C_{1-6}alquilo

q): S(O)_{n}R^{3};

r): C_{1-6}alcoxi;

s): C_{1-6}tioéter;

t): residuo de aminoácido;

u): NH-A-(residuo de aminoácido);

v): C(=W)NH-A-(residuo de aminoácido); y

\vskip1.000000\baselineskip

donde dicha sustitución opcional comprende un heterociclo sustituido, entonces la sustitución se selecciona del grupo consistente en:

a): C(=W)O-aryl;

b): C(=W)O-alkyl;

c): C(=W)NH_{2};

d): C(=W)NH-arilo;

e): C(=W)NH-alquilo;

f): C(=W)N-di-alquilo;

g): C(=W)N(alkyl)-arilo;

h): \alpha-aminoácido;

i): \alpha-amino éster;

j): \alpha-amino-carboxamida;

k): \beta-aminoácido;

l): \beta-amino éster;

m): \beta-amino-carboxamida;

n): halo; o

o): ciano,

tomados solos o en combinación;

n es independientemente 0, 1 ó 2;

c): C_{2-12} alquinileno ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene uno o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en o unidas a la cadena;

d): arileno opcionalmente sustituido;

g): cicloalquilo opcionalmente sustituido; y

h): heterociclo opcionalmente sustituido;

\vskip1.000000\baselineskip

donde "A" puede unirse por un enlace deseado como, por ejemplo, un éter, tioéter, amino, carboxamido, éster o enlace carbono-carbono, o cualquier combinación de los mismos;

a): H;

b): halógeno;

c): NO_{2};

d): CN;

e): CF_{3};

f): OR^{2};

g): NR^{2}R^{2};

h): NHS(O)_{n}R^{2};

i): NHCO-C_{1-3} alquilo;

j): S(O)_{n}R^{2};

k): arilo;

l): heterocycle;

m): C_{1-6}alquilo;

n): C_{2-6} alquenilo;

o): C_{2-6} alquinilo;

p): C(=W)-S(O)_{n}R^{2};

q): C(=W)-S(O)_{n}-NR^{2}R^{2};

r): C(=W)-arilo;

s): C(=W)-alquilo;

t): C(=W)-heterociclo; o

u): C(=W)-NR^{2}R^{2};

\vskip1.000000\baselineskip

cada uno de los cuales puede sustituirse por uno o más de:

a): OR^{2};

b): S(O)_{n}R^{2};

c): C(=W)-S(O)_{n}R^{2};

d): C(=W)-S(O)_{n}-NR^{2}R^{2};

e): C(=W)-arilo;

f): C(=W)-alquilo;

g): C(=W)-heterociclo;

h): C(=W)NR^{2}R^{2};

i): H;

j): NO_{2};

k): CN;

l): CF_{3};

m): halógeno;

n): NHS(O)_{n}R^{2};

o): NHCO-C_{1-3} alquilo;

p): arilo;

q): heterociclo;

r): C_{1-6} alquilo;

s): C_{2-6} alquenilo;

t): C_{2-6} alquinilo; o

u): NR^{2}R^{2};

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización alternativa, R^{7'} es acilo, alquilo, arilo, alcarilo, o aralquilo.

En una alternativa de la realización precedente, X, Y, R^{1}, R^{4'}, R^{6'}, R^{7'} y R^{5'} son todos tal y como se han definido anteriormente, y Z es un carboxamido-alquileno-heterociclo donde el heterociclo normalmente es imidazola, furano, piridina, pirimidina, o tiazol que opcionalmente puede sustituirse; un tioamido-piridil donde el piridil es no sustituido o sustituido por OH, OMe o un bajo alquilo; un imino-nitrilo; o un grupo alquilsulfonilo-arilo.

Se da una primera serie de realizaciones de la presente descripción donde la Fórmula (A) es tal como se ha presentado anteriormente, y W, X e Y se definen como:

a): W es O, X es alquilo, e Y es -O-alquilo;

b): W es O, X es -O-arilo, e Y es alquilo;

c): W es O, X es -O-arilo, e Y es -NR^{2}R^{3};

d): W es O, X es -O-alquilo, e Y es alquilo;

e): W es O, X es -O-alquilo, e Y es halo;

f): W es O, X es -O-heterociclo, e Y es alquilo;

g): W es O, X es arilo, e Y es -O-alquilo;

h): W es O, X es heterociclilo, e Y es -O-arilo;

i): W es O, X es alquilo, e Y es -O-heterociclilo;

j): W es -NR^{2}R^{2}, X es heterociclilo, e Y es -O-arilo;

k): W es NR^{2}R^{2}, X es alquilo, e Y es halo;

l): W es S, X es alquilo, e Y es -O-alquilo;

m): W es S, X es alquilo, e Y es NR^{2}R^{3};

n): W es S, X es -O-arilo, e Y es alquilo;

o): W es S, X es -O-arilo, e Y es C-halo;

p): W es S, X es -O-alquilo, e Y es alquilo;

q): W es S, X es -O-heterociclo, e Y es alquilo;

r): W es S, X es arilo, e Y es -O-alquilo;

s): W es S, X es heterociclilo, e Y es -O-arilo;

t): W es S, X es alquilo, e Y es -O-heterocyclyl;

u): W es O, X es arilo, e Y es -O-arilo;

v): W es -NR^{2}, X es -O-alquilo, e Y es NR^{2}R^{3};

w): W es O, X es -O-arilo, e Y es -O-arilo;

x): W es O, X es alquilo, e Y es alquilo; and

y): W es -NR^{2}, X es -O-alquilo, e Y es alquilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Se da una segunda serie de sub-realizaciones de la presente descripción cuando la Fórmula (A) es tal y como se presenta, R^{1} es H, alquilo, acilo, arilo, aralquilo, o alcarilo; y Z se define como:

a): -C(=W)NR^{2}R^{3}, R^{2} es H, y R^{3} es NR^{2}R^{2};

b): -C(=W)NR^{2}R^{3}, R^{2} es H, y R^{3} es NR^{2}R^{2}, o R^{2} es C_{1-5} alquilo opcionalmente sustituido por OH y R^{3} es NH_{2};

c): -C(=W)NR^{2}R^{3}, R^{2} es H, y R^{3} es (CH_{2})_{m}C(=W)NR^{2}R^{2};

d): -C(=W)NR^{2}R^{3}, R^{2} es H, y R^{3} es alquilo opcionalmente sustituido por arilo o heterociclo;

e): -C(=W)R^{3}, R^{3} es un residuo de aminoácido o -NH(CH_{2})_{p}- (residuo de aminoácido);

f): -C(=W)NHNHC_{2}H_{5}OH;

g): -C(=W)NHCH_{2}C(=W)NH_{2};

h): -C(=W)NHCH_{2}CONHNH_{2};

i): -C(=W)NHCH_{2}CH_{2}-(2-NO_{2}, 5-metilo imidazola);

j): -C(=W)NHCH_{2}NHCH(CH_{3})C(=W)OH;

k): -C(=W)NHCH=CHC(=W)NH_{2};

l): -C(=W)NR^{2}R^{5}NR^{2}R^{3}, R^{5} es (=O), R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente;

m): -C(=W)NR^{2}NR^{2}-C(=W)R^{3}, R^{2} es H o alquilo, y R^{3} es arilo;

n): C(=W)N(-NR^{2}R^{3})-N(NR^{2}R^{3})R^{3}, R^{2} es H, R^{3} es R^{2} o alcoxi;

o): -C(=W)NHR^{2}C(=W)-Q, Q es heterociclo, y R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente;

p): -C(=W)NR^{2}R^{3}, R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente, y R^{3} es -OH;

q): -COR^{2}R^{3}, R^{2} es amino y R^{3} es un heterociclo;

r): -C(=W)NHNHC(=W)R^{2} y R^{2} es NH_{2};

s): -C(=W)-R^{2}-CH-A-C(=W)NH_{2}, y R^{2} es NH;

t): -C(=W)-R^{2}-CH-A-C(=W)H, y R^{2} es NH;

u): -C(=W)-R^{2}-CH-A-C(=W)OH, y R^{2} es NH;

v): -C(=W)-R^{2}-CH-A-R^{3}, R^{2} es NH, y R^{3} es CH_{3};

w): -C(=W)NHR^{2}C(=W)NH_{2}, y R^{2} es opcionalmente una cadena de alquilo sustituida, ramificada;

x): -C(=W)R^{2}R^{3}, R^{2} es NH o alquilo, y R^{3} es NH_{2};

y): -C(=W)R^{2}-C(=W)OR^{3}, y R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente;

z): -C(=W)R^{2}-NH-C(=W)C_{1-4} alcoxi, y R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente;

aa): -C(=W)R^{2}C(=W)C_{1-4} alcoxi, y R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente;

bb): -C(=W)R^{2}, y R^{2} es NH_{2};

cc): -C(=W)R^{2}-NH-C(=W)OR^{3}, y R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente;

dd): -C(=W)R^{2}-C(=W)R^{2}, y R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente;

ee): -C(=W)NHR^{2} donde R^{2} es un anillo de arilo, cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;

ff): -C(=W)R^{2}-W-R^{3}, donde R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente;

gg): -C(=W)-NH-CH(R^{2})-C(=W)-NH_{2}, y R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente;

hh): -C(=(W)-NH-NH_{2};

ii): -C(=W)-NH-NH(R^{2}), y R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente;

jj): -C(=W)-NH-CH(C[=W]NH_{2})(CH_{2}-C[=W]-O-arilo);

kk): -C(=W)-NH-CH(-[CH_{2}]_{4}-NH-C[=W]-t-BuO)(-C[=W]-NH_{2});

ll): -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}-CH_{2}-C[=W]-t-BuO)(C[=W]-NH_{2});

mm): -C(=W)-NH-CH(R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), y R^{3} es tal y como se ha definido anteriormente;

nn): -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), y R^{3} es tal y como se ha definido anteriormente;

oo): -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}OH)(-C[=W]-NH_{2});

pp): -C(=W)-NH-CH(C[=W]-NH_{2})(C[=W]-NH_{2});

qq): -C(=W)-NHR^{2}-C[=W]NH_{2}, y R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente;

rr): -C(=W)-NH-CH(-[CH_{2}]_{4}-NH-C[=W]-O-CH_{2}-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), y R^{3} es tal y como se ha definido anteriormente;

ss): -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}-C[=W]-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2});

tt): -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{3} es tal y como se ha definido anteriormente;

uu): -C(=W)-NH-CH(-[CH_{2}]_{4}-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2});

vv): -C(=W)-NH-CH(-CH[R^{2}][OH])(-C[=W]-NH_{2}), y R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente;

ww): -C(=W)-NH-CH(-R^{2})(-C[=W]-NH_{2}), y R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente;

xx): -C(=W)-NH-CH(-R^{2}-C[=W]-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2}), y R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente;

yy): -C(=W)-NH-CH(-R^{2}-SCH_{3})(-C[=W]-NH_{2}), y R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente;

zz): -C(-W)-NH-CH(-C[=N]-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2});

aaa): -C(=W)-NH-CH(-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), y R^{3} es tal y como se ha definido anteriormente;

bbb): -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), y R^{3} es tal y como se ha definido anteriormente;

ccc): -C(=W)-NH-CH(-R^{2})(-C[=W]-NH_{2}), y R^{2} es tal y como se ha definido anteriormente;

ddd): -C(=W)-NH-R^{2}-C[=W]R^{3}, y R^{2} es alquileno y R^{3} es arilo o heteroarilo;

eee): -C(=W)-NH-R^{2}-R^{3}-C[=W]-NH_{2}, donde R^{2} es alquileno y R^{3} es arilo o heteroarilo;

fff): -C(=W)-NH-NH-R^{2}-R^{3}-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es alquileno y R^{3} es arilo o heteroarilo;

ggg): -C(=W)-NH-NH-CH(R^{3})-C(=W)R^{2}, y R^{2} es NH_{2} y R^{3} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

hhh): -C(=W)NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es alquileno y R^{3} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

iii): -C(=W)NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)OH, donde R^{2} es alquileno y R^{3} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

jjj): -C(=W)NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{2}-NH_{2}, donde R^{2} es alquileno y R^{3} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

kkk): -C(=W)NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{3}, donde R^{2} es alquileno y R^{3} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

lll): -C(=W)-R^{2}-(CH_{2})_{p}-A-C(=W)-NH_{2}, donde R^{2} es -NH, p es 0-10, A es un enlace divalente o un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, y W es O u S;

mmm): -C(=W)NH-R^{3}, donde R^{3} es un heterociclo opcionalmente sustituido;

nnn): -C(=W)-NH-R^{2}-R^{5}-R^{3}, donde W es O o S, R^{2} es alquileno, alquenileno o alquinileno, R^{5} es -SO_{2}, y R^{3} es NH_{2};

ooo): -C(=W)-NH-NH-R^{2}(R^{3})-R^{5}-NH_{2}, donde W es O o S, R^{2} es alquileno, alquenileno o alquinileno, R^{3} es arilo, arileno, o heteroarilo, y R^{5} es -SO_{2};

ppp): -C(=W)-NH-R^{3}(R^{5}-NH_{2}) donde W es O o S, R^{3} es arilo, arileno, o heteroarilo, y R^{5} es -SO_{2};

qqq): -C(=W)-NH-R^{2}-R^{3}(R^{5}-NH_{2}) donde W es O o S, R^{2} es alquileno, alquenileno o alquinileno, R^{3} es arilo, arileno, o heteroarilo, y R^{5} es -SO_{2};

rrr): -C(=W)-NH-R^{3}(R^{2}R^{5}-NH_{2}) donde W es O o S, R^{2} alquileno, alquenileno o alquinileno, R^{3} es arilo, arileno, o heteroarilo, y R^{5} es -SO_{2};

sss): -C(=W)-NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)OH, donde R^{2} es un alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituido, y R^{3} es cualquiera de sus definiciones presentadas anteriormente;

ttt): -C(=W)-NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es un alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituido, y R^{3} es cualquiera de sus definiciones presentadas anteriormente;

uuu): -C(=W)-NHR^{2}-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)OH, donde R^{2} es un alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituido, y R^{3} es cualquiera de sus definiciones presentadas anteriormente; o

vvv): -C(=W)-NHR^{2}-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es un alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituido, y R^{3} es cualquiera de sus definiciones presentadas anteriormente; y

donde R^{2}, R^{3} y A son independientemente tal y como se han definido previamente.

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Se presenta una tercera serie de sub-realizaciones de la presente descripción para la Fórmula (A) tal y como se presenta anteriormente donde R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7} se definen como:

a): R^{6'} y R^{7'} son ambos hidrógeno, y R^{4'} y R^{5'} independientemente son halo; -NO_{2}; -N; -OR^{2}, -NR^{2}R^{2}; -NH-R^{5}-C_{1-3}alquilo; -NHCO-C_{1-3} alquilo; oxima; hidrazina; -H(SO_{2})C_{1-3}alquilo; -NH-O-C_{1-3} alquilo; -NHOH; o C_{1-3} alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido por uno o -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halógeno, -NR^{2}R^{2}, C_{1-3} alcoxi, o C_{1-3} tioéter;

b): R^{4'} y R^{7'} son ambos hidrógeno, y R^{5'} y R^{6'} independientemente son halo; -NO_{2}; -N; -OR^{2}; -NR^{2}R^{2}; -NHSO_{2}-C_{1-6} alquilo; -NHCO-C_{1-6} alquilo; oxima; hidrazina; -H-O-C_{1-6} alquilo; -NH-OH; o o C_{1-3} alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido por uno o -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halógeno, -NR^{2}R^{2}, C_{1-3} alcoxi, o C_{1-3} tioéter;

c): R^{4'} y R^{6'} son ambos hidrógeno, y R^{5'} y R^{7'} independientemente son halo; -NO_{2}; -N; -OR^{2}; -NR^{2}R^{2}; -NHSO_{2}-C_{1-6} alquilo; -NHCO-C_{1-6} alquilo; oxima; hidrazina; -H-O-C_{1-6} alquilo; -NH-OH; o o C_{1-6} alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido por uno o -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halógeno, -NR^{2}R^{2}, C_{1-3} alcoxi, o C_{1-3} tioéter;

d): R^{4'} y R^{7'} son ambos hidrógeno, y R^{5'} y R^{6'} independientemente son halo; -NO_{2}; -N; -OR^{2}; -NR^{2}R^{2}; -NH-O-C_{1-6} alquilo; -NHOH; o C_{1-6} alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido por uno o más -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halógeno o -NH_{2};

e): R^{4'} y R^{6'} son ambos hidrógeno, y R^{5'} y R^{7'} independientemente son halo; -NO_{2}; -N; -OR^{2}; -NR^{2}R^{2}; -NH-O-C_{1-3} alquilo; -NHOH; o C_{1-6} alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido por uno o más -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halógeno o -NH_{2};

f): R^{6'} y R^{7'} son ambos hidrógeno, y R^{4'} y R^{5'} independientemente son halo; -C_{1-6} alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más halo;

g): R^{4'} y R^{7'} son ambos hidrógeno, y R^{5'} y R^{6'} independientemente son halo; -C_{1-6} alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por no o más halo;

h): R^{4'} y R^{6'} son ambos hidrógeno, y R^{5'} y R^{7'} independientemente son halo, -C_{1-6} alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más halo;

i): R^{6'} y R^{7'} son ambos hidrógeno, y R^{4'} y R^{5'} independientemente son Cl, F, Br, I, metilo, etilo o CF_{3};

j): R^{4'} y R^{7'} son ambos hidrógeno, y R^{5'} y R^{6'} independientemente son Cl, F, Br, I, metilo, etilo o CF_{3};

k): R^{4'} y R^{6'} son ambos hidrógeno, y R^{5'} y R^{7'} independientemente son Cl, F, Br, I, metilo, etilo o CF_{3};

\vskip1.000000\baselineskip

Donde A es tal y como se ha definido anteriormente.

Se define una cuarta serie de sub-realizaciones para la Fórmula (A) donde X, Y e Y son tal y como se definen en la primera serie de sub-realizaciones, y Z es como se define en la segunda serie de sub-realizaciones.

Se define una quinta serie de sub-realizaciones para la Fórmula (A) donde X, Y e Y son tal y como se definen en la primera serie de sub-realizaciones, y R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} son tal y como se definen en la tercera serie de sub-realizaciones.

Se define una sexta serie de sub-realizaciones para la Fórmula (A) donde X es tal y como se define en la segunda serie de sub-realizaciones, y R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} son tal y como se definen en la tercera serie de sub-realizaciones.

Se definen especies no limitativas de la primera realización tal y como se presenta por la Fórmula (A) arriba cuando:

1): Z es -C(=W)NHNHC_{2}H_{5}OH, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es Cl, X es H, e Y es H;

2): Z es -C(=W)NHCH_{2}C(=W)NH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es H, e Y es OH;

3): Z es -C(=W)NHCH_{2}CONHNH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es H, e Y es -O-alquilo;

4): Z es -C(=W)NHCH_{2}CH_{2}-(2-NO_{2}, 5-Me-imidazola), R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es H, e Y es -O-alquenilo;

5): Z es -C(=W)NHCH_{2}NHCH(CH_{3})C(=W)OH, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F r Cl, X es H, e Y es -O-alquinilo;

6): Z es -C(=W)CH=CHC(=W)NH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es H, e Y es -O-alcarilo;

7): Z es -C(=W)NHNHCH_{2}C(=W)NH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es FoC1Xes H, y Y es-O-aryl;

8): Z es -C(=W)NHCH_{2}C(=W)R^{2}, donde R^{2} es NH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es H, e Y es -O-heterociclo;

9): Z es -C(=W)NHCH_{2}-A-C(=W)NH_{2}, donde A es un espaciador divalente, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es H, e Y es C_{1-6} alquilo;

10): Z es -C(=W)R^{2}CH-A-C(=W)H, donde A es un espaciador divalente, R^{2} es NH, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5} es Fo Cl, X es H, e Y es C_{2-6} alquinilo;

11): Z es -C(=W)R^{2}CH-A-C(=W)OH, donde A es un espaciador divalente, R^{2} es NH, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es H, e Y es C_{2-6} alquinilo;

12): Z es -C(=W)R^{2}-CH-A-R^{3}, donde A es un espaciador divalente, R^{2} es NH, R^{3} es CH_{3}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es H, e Y es arilo;

13): Z es -C(=W)NHR^{2}-C(=W)R^{2}, donde R^{2} es un alquileno o NH opcionalmente sustituido o con cadena ramificada, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es H, e Y es heterociclo;

14): Z es -C(=W)R^{2}, donde R^{2} es NH, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es OH, e Y es H;

15): Z es -C(=W)R^{2}R^{3}-heterociclo, donde R^{2} es NH, R^{3} es CH_{2}, heterociclo es mofolina, imidazola o pirrola opcionalmente sustituida, R^{4'}, es F o Cl, R^{6'}, y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es C_{1-6} alquilo, e Y es H;

16): Z es -C(=W)R^{2}C(=W)-O-R^{3}, donde R^{2} es alquilo opcionalmente sustituido, R^{3} es benziloxi, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'}, es F o Cl, X es -O-alquilo, e Y es H; 2

17): Z es -C(=W)R^{2}-NH-C(=W)-C_{1-4} alkoxy, donde R^{2} es un alquilo opcionalmente sustituido, R^{4'} es F o Cl, R^{6'}, y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es -O-alquenilo, e es H; 3

18): Z es C(-W) C(=W)R^{3}, donde R^{2} es C_{1-4} alcoxi, R^{3} es alquilo opcionalmente sustituido, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es -O-alquinilo, y Y es H;

19): Z es -C(=W)R^{2}R^{3}, donde R^{2} es alquilo opcionalmente sustituido, R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es -O-alcarilo, e Y es H;

20): Z es -C(=W)R^{2}-NH-C(=W)-O-R^{3}, donde R^{2} es alquilo opcionalmente sustituido, R^{3} es bencilo, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'}, es F o Cl, X es -O-aralquilo, e Y es H;

21): Z es -C(=W)R^{2}C(=W)-NH_{2}, donde R^{2} es alquilo opcionalmente sustituido, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es -O-arilo, e Y es H;

22): Z es -C(=W)R^{2}-W-R^{3}, donde R^{2} y R^{3} son alquilo opcionalmente sustituido, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es -O-heterociclo, e Y es H;

23): Z es -C(=W)R^{2}C(=W)-O-R^{3}, donde R^{2} es alquilo opcionalmente sustituido, R^{3} es benziloxi, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es -C_{2-6}-alquenilo, e Y es H;

24): Z es -C(=W)-NH-CH(R^{2})-C(=W)-NH_{2}, donde R^{2} es NH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es -C_{2-6}-alquinilo, e Y es H;

25): Z es -C(=W)-NH-NH_{2}, donde R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es arilo, e Y es H;

26): Z es -C(=W)-NH-NH(R^{2}), donde R^{2} es NH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, X es heterociclo, e Y es H;

27): Z es -C(=W)-NH-CH(C[=W]NH_{2})(CH_{2}-C[=W]-O-CH_{2}-arilo), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'}, y R^{7'} son H, X es carbociclo, e Y es H;

28): Z es -C(=W)-NH-CH(-[CH_{2}]_{4}-NH-C[=W]-t-BuO)(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'}, independientemente son F o Cl, R^{6'}, y R^{7'} son H, X es -O-alcarilo, e Y es C_{1-6} alquilo;

29): Z es -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}-CH_{2}-C[=W]-t-BuO)(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'}, y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'}, y R^{7'} son H, X es -O-arilo, e Y es -O-alquilo;

30): Z es -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{3} es CF_{3}, R^{4'} y R^{5'}, independientemente son F o Cl, R^{6'}, y R^{7'} son H, X es -C_{2-6} alquenilo, e Y es -OH;

31): Z es -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{3} es tal y como se define en la primera realización, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'}, y R^{7'} son H, X es -C_{2-6} alquinilo, e Y es H;

32): Z es -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}OH)(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5} independientemente son F o Cl, R^{6'}, y R^{7'} son H, X es -O-alquilarilo, e Y es -O-alquilo;

33): Z es -C(=W)-NH-CH(-C[=W]-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'}, y R^{5'}, independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es heterociclo, e Y es -OH;

34): Z es -C(=W)-NH-CH(-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -O-alquenilo, e Y es -O-alquilo;

35): Z es -C(=W)-NH-CH(-[CH_{2}]4-NH-C[=W]-O-CH_{2}-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{3} es como se ha definido en la primera realización, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -OH, e Y es -O-alquileno;

36): Z es -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}-C[=W]-NH_{2})(-C[-W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -carbociclo, e Y es -O-alquilo;

37): Z es -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{3} es como se define en la primera realización, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -O-alquilo, e Y es heterociclo;

38): Z es -C(=W)-NH-CH(-[CH_{2}]4-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -O-alquenilo, e Y es -OH;

39): Z es -C(=W)-NH-CH(-CH[R^{2}][OH])(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -O-alquinilo, e Y es -O-alquilo;

40): Z es -C(=W)-NH-CH(R^{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -OH, e Y es -O-alquileno;

41): Z es -C(=W)-NH-CH(-R^{2}-C[=W]-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{2} es NH_{2}, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -C_{2-6} alquileno, e Y es -OH;

42): Z es -C(=W)-NH-CH(C[=NH]-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -carbociclo, e Y es -O-alquilo;

43): Z es -C(=W)-NH-CH(-C[=NH]-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -OH, e Y es -O-alquileno;

44): Z es -C(=W)-NH-CH(-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{3} es como se define en la primera realización general, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -O-arilo, e Y es -C_{1-6} alquilo;

45): Z es -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{3} es como se define en la primera realización general, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -OH, e Y es -O-alquileno;

46): Z es -C(=W)-NH-CH(-R^{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{2} es NH_{2}, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -C_{1-6} alquinilo, e Y es -O-arilo;

\global\parskip0.980000\baselineskip

47): Z es -C(=W)-NH-NH-CH(R^{3})-C[=W]R^{2}, donde R^{2} es -NH_{2}, R^{3} es arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es O-alquilarilo, e Y es -OH;

48): Z es -C(=W)-NHR^{2}(-R^{3})-C[=W]NH_{2}, donde R^{2} es -alquileno, R^{3} es alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -O-alquinilo, e Y es -OH;

49): Z es -C(=W)NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)OH, donde R^{2} es alquileno, R^{3} es alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'}, y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -O-alquenilo, e Y es -O-alquilo;

50): Z es -C(=W)NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{2}-NH_{2}, donde R^{2} es alquileno, R^{3} es alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es H, e Y es -O-alquilo;

51): Z es -C(=W)NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{3}-C(=W)OH, donde R^{2} es alquileno, R^{3} es alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -OH, e Y es -O-alquileno;

52): Z es -C(=W)R^{2}(CH_{2})p-A-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es -NH, p es O-10, A es divalente, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{3} es alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -C_{1-6} alquilo, e Y es -O-alquenilo;

53): Z es -C(=W)NH-R^{3}, donde R^{3} es heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -O-alquilo, e Y es -OH;

54): Z es -C(=W)NH-R^{2}-R -R^{3}, donde R^{2} es alquileno, alquenileno o alquinileno, R^{5} es -SO_{2}, R^{3} es NH_{2}, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -O-arilo, e Y es -O-alquilo;

55): Z es -C(=W)NH-NH-R^{2}(R^{3})-R^{5}-NH_{2}, donde R^{2} es alquileno, alquenileno o alquinileno, R^{3} es arilo, arileno o heterociclilo, R^{5} es -SO_{2}, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -O-alquinilo, e Y es -OH;

56): Z es -C(=W)NH-R (R -NH_{2}), donde R^{3} es arilo, arileno o heterociclilo, R^{5} es -SO_{2}, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es heterociclilo, e Y es -O-alquilo;

57): Z es -C(=W)NH-R^{2}R^{3}(R^{5}-NH_{2}), donde R^{2} es alquileno, alquenileno o alquinileno, R^{3} es arilo, arileno o heterociclilo, R^{5} es -SO_{2}, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -arilo, y Y es -O-alquenilo;

58): Z es -C(=W)NH-R^{3}(R^{2}R^{5} -NH_{2}), donde R^{2} es alquileno, alquenileno o alquinileno, R^{3} es arilo, arileno o heterociclilo, R^{5} es -SO_{2}, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -OH, y Y es -O-alquiloarilo;

59): Z es -C(=W)NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)OH, donde R^{2} es alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituido, R^{3} es cualquiera de sus definiciones presentadas en la primera realización general, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -C_{2-6} alquinilo, e Y es -O-alquenilo;

60): Z es -C(=W)NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituido, R^{3} es cualquiera de sus definiciones presentadas en la primera realización general,R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -C_{2-6} alquenilo, e Y es -H;

61): Z es -C(=W)NHR^{2}-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)OH, donde R^{2} es alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es -C_{1-6} alquilo, e Y es H;

62): Z es -C(=W)NHR^{2}-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituido, R^{4'}, y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es H, e Y es -O-alquilo;

63): Z es -C(=W)NH-R^{3} donde W es O, y R^{3} es un heterociclo, y en particular piridil, pirimidil, o imidazo que se sustituye opcionalmente por uno o más grupos de halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, o cianoalquilo; R^{4'} y R^{5'} independientemente son H, F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, X es fenilo opcionalmente sustituido, e Y es -O-alquilo; y

donde W es tal y como se define para la Fórmula (A).

\global\parskip1.000000\baselineskip

En una segunda realización, el presente documento describe un fenilindol para uso en el tratamiento de VIH representado por la siguiente Fórmula general (B):

19

o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, N-óxido, amina cuaternaria, isómero o tautómero estereoquímico del mismo, donde: cada W, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, n, R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} es tal y como se ha definido para la Fórmula (A); y

Cada R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} independientemente es:

a): H;

b): halógeno;

c): NO_{2};

d): CN;

e): OR^{2};

f): SR^{2};

g): NH_{2};

h): NR^{2}R^{3};

i): N(R^{2})-(=W)-C_{1-4} alquilo;

j): N(R^{2})-SO_{2}-C_{1-4} alquilo;

k): C_{1-6} alquilo;

l): C_{2-6} alquenilo;

m): C_{2-6} alquinilo;

n): arilo;

o): CF_{3};

p): CR^{2}R^{2}-S(O)_{n}-R^{3};

q): CR^{2}R^{2}NR^{2}R^{3};

r): C-OH;

s): CR^{2}R^{2}-C(=W)R^{2};

t): acilo;

u): C(=W)R^{2};

v): C(=W)OR^{2};

w): C(=W)SR^{2};

x): C(=W)-NR^{2}R^{3};

y): C(=W)NH(CH_{2})_{p}-(residuo de aminoácido);

z): Residuo de amino; o

aa): A-(residuo de aminoácido);

bb): cianoalquilo;

cc): cianoalquenilo; o

dd): cianoalquinilo;

donde cualquiera de los mencionados puede sustituirse; o de manera alternativa, R^{2''} o R^{6''} pueden unirse con Y para formar un heterociclo fosforilado bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido que está formado por 4-14 miembros.

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Una primera serie de sub-realizaciones de la Fórmula (B) incluye todas las sub-realizaciones presentadas para la Fórmula (A) arriba señalada.

Una segunda serie de sub-realizaciones de la presente descripción se presenta para la realización de la Fórmula (B) tal y como se ha señalado anteriormente donde R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} se definen como:

a): R^{2''}, R^{4'''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} cada uno de ellos independientemente es halógeno; -NO_{2}; -CN; -O_{2}; -NH-R^{5}-C_{1-6}alquilo; -NHCO-C_{1-6} alquilo; oxima; hidrazina; -N(OH)C_{1-6} alquilo; C_{1-6} alcoxi; -OH; -NR^{2}R^{2}; o -C_{1-6} alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más de -OH, -SR, -CN, -halo, -C(=W)H, -C(=W)OH, halógeno, NR^{2}R^{2},-C_{1-6} tioéter, o -C_{1-6} alcoxi;

b): R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} cada uno independientemente es halógeno, o -C_{1-6} alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno 0 más halógenos;

c): R^{2''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son hidrógeno;

d): R^{2''}, R^{4''}, y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

e): R^{2''}, R^{4''}, y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} son cloro;

f): R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} son flúor;

g): R^{2''}, R^{4''}, y R^{6''} son hidrógeno, R^{3''} es yodo y R^{5''} es bromo;

h): R^{2''}, R^{4''}, y R^{6''} son hidrógeno, R^{3''} es metilo y R^{5''} es cloro; y

i): R^{2''}, R^{4''}, y R^{6''} son hidrógeno, R^{3''} es cloro y R^{5''} es metilo.

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Una tercera serie de sub-realizaciones de la presente descripción se presenta para la realización de la Fórmula (B) tal como se ha señalado anteriormente donde W, Y, R^{2''}, R^{4''}, R^{5''} y R se definen como:

a): W es O, Y es -O-alquilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} cada uno independientemente es halógeno; -NO_{2}; -CN; -OR^{2}; -NH-R^{5}-C_{1-6} alquilo; -NHCO-C_{1-6} alquilo; oxima; hidrazina; -N(OH)C_{1-6} alquilo; C_{1-6} alcoxi; -OH; -NR^{2}R^{2}; o -C_{1-6} alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más de -OH, -SR, -C(=W)H, C(=W)OH, halógeno, NR^{2}R^{2}, -C_{1-6} tioéter, o -C_{1-6} alcoxi;

b): W es S, Y es OH, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} cada uno independientemente es halógeno, o -C_{1-6} alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos;

c): W es O, Y es C_{1-6} alquilo, R^{2''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son hidrógeno;

d): W es S, Y es C_{1-6} alquileno, R^{2''}, R^{4''}, Y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''}, y R^{5''} son metilo;

e): W es NH, Y es -O-alquilo, R^{2''}, R^{4''}, y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y

f): R^{5''} son cloro;

g): W es S, Y es -O-alquenilo, R^{2''}, R^{4''}, y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y

h): R^{5''} son flúor;

i): W es O, Y es arilo, R^{2''}, R^{4''}, y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} son flúor;

j): W es NH, Y es -O-alquinilo, R^{2''}, R^{4''}, y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} son flúor;

k): W es S, Y es S, R^{2''}, R^{4''}, y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} son flúor;

l): W es O, Y es -O-alquilo, R^{2''}, R^{4''} Y R^{6''} son hidrógeno, R^{3''} es yodo y R^{5''} es bromo;

m): W es O, Y es -O-alcarilo, R^{2''}, R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{4''} es -OH;

n): W es S, Y es -NR^{2}R^{3}, R^{2''}, R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{4''} es -NH_{2};

o): W es S, Y es -SR^{2}, R^{2''}, R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{4''} es -NH_{2}; y

p): W es O, Y es -O-aralquilo, R^{2''}, R^{4''}, y R^{6''} son hidrógeno, R^{3''} es cloro, y R^{5''} es metilo.

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Se define una cuarta serie de sub-realizaciones cuando Z es tal y como se define en cualquiera de la segunda serie de sub-realizaciones para la Fórmula (A), R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} son como se definen en la tercera serie de sub-realizaciones para la Fórmula (A), y R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} se definen todos como en la segunda serie de sub-realizaciones para la Fórmula (B).

Se define una quinta serie de sub-realizaciones cuando W e Y son tal y como se definen en la primera serie de sub-realizaciones para la Fórmula (A), Z se define en cualquiera de la segunda serie de sub-realizaciones para la Fórmula (A), R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} son como se definen en la tercera serie de sub-realizaciones para la Fórmula (A), y R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} se definen todos como en la tercera serie de sub-realizaciones para la Fórmula (B).

Se define una sexta serie de sub-realizaciones cuando Z es tal y como se define en cualquiera de la segunda serie de sub-realizaciones para la Fórmula (A), R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} son como se definen en la tercera serie de sub-realizaciones para la Fórmula (A), y W, Y, R^{2''}, R^{3''}, R^{4''}, R^{5''}, y R^{6''} se definen todos como en la tercera serie de sub-realizaciones para la Fórmula (B).

Se definen especies no limitativas de la segunda realización tal y como la presenta la Fórmula (B) arriba señalada cuando:

A): Z es -C(=W)NHNHC_{2}H_{5}OH, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es Cl, Y es H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

B): Z es -C(=W)NHCH_{2}C(=W)NH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'}son H, R^{5'} es F o Cl, Y es OH, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

C): Z es -C(=W)NHCH_{2}CONHNH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es -O-alquilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

D): Z es -C(=W)NHCH_{2}CH_{2}-(2-NO_{2}, 5-Me-imidazola), R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es -O-alquenilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

E): Z es -C(=W)NHCH_{2}NHC(=W)OH, R^{4'} es F o Cl, R^{6'}, y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es -O-alquinilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

F): Z es -C(=W)CH=CHC(=W)NH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es -O-alcarilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

G): Z es -C(=W)NHNHCH_{2}C(=W)NH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'}, y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es -O-arilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

H): Z es -C(=W)NHCH_{2}C(=W)R^{2}, donde R^{2} es NH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'}, es F o Cl, Y es -O-heterociclo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

I): Z es -C(=W)NHCH_{2}-A-C(=W)NH_{2}, donde A es un espaciador divalente, R^{4'} es F o Cl, R^{6'}, y R^{7'} son H, R^{5'}, es F o Cl, Y es C_{1-6} alquilo, R^{2''}, R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son H, y R^{4''} es -NH_{2};

J): Z es -C(=W)R^{2}CH-A-C(=W)H, donde A es un espaciador divalente, R^{2} es NH, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es C_{2-6} alquinilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

K): Z es -C(=W)R^{2}CH-A-C(=W)OH, donde A es un espaciador divalente, R^{2} es NH, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'}, es F o Cl, Y es C_{2-6} alquinilo, R^{2''}, R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son H, y R^{4''} es -NO_{2};

L): Z es -C(=W)R^{2}-CH-A-R^{3}, donde A es un espaciador divalente, R^{3} es CH_{3}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es arilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

M): Z es -C(=W)NHR^{2}-C(=W)R^{2}, donde R^{2} es un alquileno en cadena ramificada opcionalmente sustituido o NH, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es heterociclo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

N): Z es -C(=W)R^{2}, donde R^{2'} es NH, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es H, R^{2''}, R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son H, y R^{4''} es -OH;

O): Z es -C(=W)R^{2}R^{3}-heterociclo, donde R^{2} es NH, R^{3} es CH_{2}, heterociclo es morfolina, imidazola o pirrola opcionalmente sustituido, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

P): Z es -C(=W)R^{2}NH-C(=W)-O-R^{3}, donde R^{2} es alquilo opcionalmente sustituido, R^{3} es benciloxi, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

Q): Z es -C(=W)R^{2}-NH-C(=W)-C_{1-4} alcoxi, donde R^{2} es un alquilo opcionalmente sustituido, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

R): Z es -C(=W)R^{3}-C(=W)R^{2}, donde R^{2} es C_{1-4} alcoxi, R^{3} es un alquilo opcionalmente sustituido, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

S): Z es -C(=W)R^{2}R^{3}, donde R^{2} es un alquilo opcionalmente sustituido, R^{3} es un fenilo opcionalmente sustituido, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

T): Z es -C(=W)R^{2}-NH-C(=W)-O-R^{3}, donde R^{2} es un alquilo opcionalmente sustituido, R^{3} es bencilo, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

U): Z es -C(=W)R^{2}C(=W)-NH_{2}, donde R^{2} es un alquilo opcionalmente sustituido, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'}, es F o Cl, Y es H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''}.y R^{5''} son metilo;

V): Z es -C(=W)-A-R^{3}, donde R^{3} es un alquilo opcionalmente sustituido, A es un enlace de alquileno, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

X): Z es -C(=W)R^{2}C(=W)-O-R^{3}, donde R^{2} es un alquilo opcionalmente sustituido, R^{3} es benciloxi, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

Y): Z es -C(=W)-NH-CH(R^{2})-C(=W)-NH_{2}, donde R^{2} es NH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

Z): Z es -C(=W)-NH-NH_{2}, donde R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

AA): Z es -C(=W)-NH-NH(R^{2}), donde R^{2} es NH_{2}, R^{4'} es F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{5'} es F o Cl, Y es H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

BB): Z es -C(=W)-NH-CH(C[=W]NH_{2})(CH_{2}-C[=W]-O-NR^{2}R^{2}), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, R^{2} es alquilo o arilo, Y es H, R^{2''}, R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son H, y R^{4''} es -NH_{2};

CC): Z es -C(=W)-NH-CH(-[CH_{2}]_{4}-NH-C[=W]-t-BuO)(-C[=W]- NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es C_{1-6} alquilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

\global\parskip0.950000\baselineskip

DD): Z es -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}-CH_{2}-C[=W]-t-BuO)(-C[=W]- NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'}, independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es O-alquilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

EE): Z es -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{3} es CF_{3}, R^{4'} y R^{5'}, independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -OH, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

FF): Z es -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{3} es como se define en la primera realización, R^{4'} y R^{5'}, independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es H, R^{2''}, R^{3''}' R^{5''} y R^{6''} son H, y R^{4''} es -NO_{2};

GG): Z es -C(=W)-NH-CH(-acyl)(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -O-alquilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

HH): Z es -C(=W)-NH-CH(-C[=W]-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'}, independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -OH, R^{2''}, R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son H, y R^{4''} es -OH;

II): Z es -C(=W)-NH-CH(-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -O-alquilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

JJ): Z es -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{3} es como se define en la primera realización, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -heterociclo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

KK): Z es -C(=W)-NH-CH(-[CH_{2}]4-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -OH, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

LL): Z es -C(=W)-NH-CH(-CR R )(-C[=W]-NH_{2}),donde R^{4'} y R^{5'}, independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -O-alquilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

MM): Z es -C(=W)-NH-CH(R^{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -O-alquileno, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

NN): Z es -C(=W)-NH-CH(-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{3} es como se define en la primera realización, R^{4'} y R^{5'}, independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -C_{1-6} alquilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

OO): Z es -C(=W)-NH-CH(-CH_{2}-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{3} es como se define en la primera realización, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -O-alquileno, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

PP): Z es -C(=W)-NH-CH(-R^{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{2} es NH_{2}, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'}son H, Y es -O-arilo, R^{2''}, R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son H, y R^{4''} es NH_{2};

UU): Z es -C(=W)-NH-NH-CH(R^{3})-C[=W]R^{2}, donde R^{2} es -NH_{2}, R^{3} es arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -OH, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

VV): Z es -C(=W)-NHR (-R)-C[=W]NH_{2}, donde R^{2} es -alquileno, R ^{3} es alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'}, independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -OH, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

WW): Z es -C(=W)NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)OH, donde R^{2} es alquileno, R^{3} es alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -O-alquilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

XX): Z es -C(=W)NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{2}-NH_{2}, donde R^{2} es alquileno, R^{3} es alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -O-alquilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

YY): Z es -C(=W)NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{3}-C(=W)OH, donde R^{2} es alquileno, R^{3} es alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -O-alquileno, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

ZZ): Z es -C(=W)R^{2}CH_{2})_{p}-A-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es -NH, p es 0-10, A es divalente, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{3} es alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -O-alquenilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

AAA): Z es -C(=W)NH-R^{3}, donde R^{3} es heterociclo opcionalmente sustituido, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -OH,R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

BBB): Z es -C(=W)NH-A-S(O)_{n} R^{2}, donde A es alquileno, alquenileno o alquinileno, R^{2} es NH_{2}, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -O-alquilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

CCC): Z es -C(=W)NH-NH-R^{2}(R^{3})-A-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es alquilo, A es alquileno, alquenileno o alquinileno, R^{3} es arilo, arileno o heterociclilo, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -OH, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

DDD): Z es -C(=W)NH-A-[S(O)_{2}-NH_{2}], donde A es alquileno, alquenileno o alquinileno, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -O-alquenilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

EEE): Z es -C(=W)NH-A-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)OH, donde R^{2} y R^{3} son cualquiera de las definiciones presentadas en la primera realización general, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -O-alquenilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

FFF): Z es -C(=W)NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituido, R^{3} es cualquiera de las definiciones presentadas en la primera realización general, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

GGG): Z es -C(=W)NHR^{2}-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)OH, donde R^{2} es alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituido,, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -H, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

HHH): Z es -C(=W)NHR^{2}-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es alquilen, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituido,, R^{4'} y R^{5'} independientemente son F o Cl, R^{6'} y R^{7'} son H, Y es -O-alquilo, R^{2''}, R^{4''} y R^{6''} son H, y R^{3''} y R^{5''} son metilo; y

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Donde W es como se define para la Fórmula (A)

En una tercera realización, el presente documento presenta un 3-fosfoindol bicíclico opcionalmente sustituido con 9-11 miembros para uso en el tratamiento de VIH representado por la siguiente Fórmula general (C):

20

cada W, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, n, R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} es tal y como se define para la Fórmula (A); y

d): CR^{2};

e): N; o

f): SR^{2};

con la salvedad de que uno de Y y T es CR^{3}; y

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a): CR^{2};

b): O;

c): NR^{2}; o

d): SR^{2};

con la salvedad de que uno de Y y T es CR^{2}; y

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Una primera serie de sub-realizaciones de la Fórmula (C) incluye todas las sub-realizaciones presentadas para la Fórmula (A) anteriormente en las que el sustituyente "X" es arilo, heterociclilo, O-arilo u O-heterociclilo.

Una segunda serie de sub-realizaciones de la presente invención se ofrece para la realización de la Fórmula (C) tal y como se ha presentado anteriormente cuando Y e T se definen como:

j): T es -CH_{2} e Y es -O-;

k): T es -C-C(=O)-OCH_{3} e Y es -O-;

l): T es -O e Y es -CR^{2};

m): T es (-CH_{2})_{2} e Y es -NR^{2};

n): T es-CH_{2} e Y es -SR^{2};

o): T es -O e Y es -C-arilo;

p): T es NR^{2} e Y es -C-halo;

q): T es -SR^{2} e Y es -C-heterociclo;

r): T es -C-C_{1-6} alquilo e Y es -O-;

s): T es -C-C(=S)CH_{2} e Y es -CH_{2}-;

t): T es -CH-OCH_{3} e Y es -SR^{2};

u): T es -C-OH e Y es -CH_{2}-;

v): T es -C-O-C_{1-6} alquilo e Y es -CH_{2}-;

w): T es -C-NH_{2} e Y es -CH_{2}-;

x): T es -C-NH-C_{1-6} alquilo e Y es -CH_{2}-; y

y): T es (-CH_{2})_{2} e Y es (-CH_{2})_{2}.

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Una tercera serie de la presente descripción se presenta para la realización de la Fórmula (C) tal y como se ha indicado anteriormente donde R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} se definen como:

a): R^{4''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} cada uno independientemente es halógeno; -NO_{2}; -CN; -OR^{2}; -NH-R^{5}-C_{1-6} alquilo;-NHCO-C_{1-6} alquilo; hidrazina; -N(OH)C_{1-6} alquilo; C_{1-6} alcoxi; -OH; -NR^{2}R^{2}; o-C_{1-6} alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más de -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halógeno, NR^{2}R^{2}, -C_{1-6} tioéter, o -C_{1-6} alcoxi;

b): R^{4''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} cada uno independientemente es halógeno, o -C_{1-6} alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más halógeno;

c): R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son hidrógeno;

d): R^{4''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} son metilo;

e): R^{4''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} son cloro;

f): R^{4''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{3''} y R^{5''} son flúor;

g): R^{4''} y R^{6''} son hidrógeno, R^{3''} es yodo y R^{5''} es bromo;

h): R^{3''}, R^{4''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{5''} es cloro;

i): R^{4''} y R^{6''} son hidrógeno, R^{3''} es cloro, y R^{5''} es metilo.

j): R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{4''} es halógeno; -NO_{2}; -CN; -OR^{2}; -NH-R^{5}-C_{1-6} alquilo; -NHCO-C_{1-6} alquilo hidrazina; -N(OH)C_{1-6} alquilo; C_{1-6} alcoxi; -OH; -NR^{2}R^{2}; o -C_{1-6} alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más de -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halógeno, NR^{2}R^{2}, -C_{1-6} tioéter, o -C_{1-6} alcoxi;

k): R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{4''} es -NO_{2};

l): R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{4''} es -OR^{2};

m): R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{4''} es halógeno; y

n): R^{3''}, R^{5''} y R^{6''} son hidrógeno, y R^{4''} es -NH_{2}.

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Una cuarta serie de sub-realizaciones para la Fórmula (C) se define cuando Z es como se define en una de las segundas series para la Fórmula (A), R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} son como se definen en la tercera serie de sub-realizaciones para la Fórmula (A), y R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos como se definen en la tercera serie de sub-realizaciones para la Fórmula (C).

Una quinta serie de sub-realizaciones se define cuando Z es como se define en una de las segundas series para la Fórmula (A), R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} son como se definen en la tercera serie de sub-realizaciones para la Fórmula (A), e Y e T son como se definen en la segunda serie de sub-realizaciones para la Fórmula (C).

Una sexta serie de sub-realizaciones para la Fórmula (C) se define cuando Z es como se define en una de las segundas series para la Fórmula (A), R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} son como se definen en la tercera serie de sub-realizaciones para la Fórmula (A), y R^{3''}, R^{4''}, R^{5''} y R^{6''} son todos como se definen en la segunda serie de sub-realizaciones para la Fórmula (B).

Se definen especies de la tercera realización tal y como se presentan en la Fórmula (C) anteriormente cuando:

a): Z es -C(=W)N(R^{2}R^{3})C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es NH y R^{3} es alquilo; R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} es halo o NO_{2}; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son -OH o -NR^{2}R^{2}; Y es O; y T es CH_{2}

b): Z es -C(=W)-NH-CH(-C[=W]NH_{2})(-CH_{2}-C[=W]-O-CH_{3}-arilo); R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} es halo o -CN; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son -C1-5 alcoxi o -C_{1-5} alquilo opcionalmente sustituido por -C_{1-5} alcoxi; Y es SR^{2}; y T es CH_{2};

c): Z es -C(=W)NHNH_{2}; R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} es halo o NR^{2}R^{2}; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son -NO_{2} o -CN; Y es CH_{2}; y T -R^{2}-R^{3} es CH_{2};

d): Z es -C(=W)NH-CH_{2}-C(=W)NHNH_{2}; R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} es halo o -NH-R^{5}-C_{1-6} alquilo, donde R^{5} es -C(O) o -S(O)_{n} y n es 0, 1 o 2; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son -O_{2} o -CN; Y es C-C_{1-6} alquilo; y es T es N;

e): Z es -C(=W)NH-CH_{2}-C(=W)NHNH_{2}; R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} es halo o -NH-R^{5}-C_{1-6} alquilo, donde R^{5} es -C(O) o -S(O)_{n} y n es 0, 1 o 2; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son -O_{2} o -CN; Y es C-C_{1-6} alquilo; y es T es SR^{2} y R^{2} es como se define para la Fórmula (A);

f): Z es -C(=W)NH-CH(R^{2})-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es -NH_{2} o alquilo; R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} es halo o -NHCO-C_{1-6} alquilo; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son NHOH; Y es C-alquenilo; y T es (CH_{2})_{2};

\newpage

g): Z es -C(=W)NR^{2}-C(=W)R^{3}, donde R^{2} es alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; R^{3} es NN_{2}; R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} es halo o oxima; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -NH-R^{5}-C_{1-6} alquilo, donde R^{5} es -C(O) o -S(O)_{n} y n es 0,1 o 2; Y es C-alquinilo; y T es -O;

h): Z es -C(=W)NH-R^{2}-SR^{2} donde R^{2} es alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido; R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} es halo o hidrazina; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -NHCO-C_{1-6} alquilo;Y es C-carbociclo; y T es NR^{2} donde R^{2} es como se define para la Fórmula (A);

i): Z es -C(=W-NH-N(R^{3})(R^{2}), donde R^{2} es hidroxi o alcoxi, y R^{3} es H o alquilo; R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} es halo o C_{1-6} alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido poruno o más -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halógeno, -NR^{2}R^{2}, C_{1-3} alcoxi, o C_{1-3} tioéter; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -CN; Y es C-arilo; y T es N;

j): Z es -C(=W)NH-CH_{2}NH-CH(CH_{3})C(=W)OH; R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5} es halo o CF_{3}; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o NH-O-C_{1-3} alquilo; Y es O; y T es CH_{2};

k): Z es -C(=W)-NH-N(R^{2})-CH(R^{2})-C(=W)R^{2}, donde R^{2} es H o NH_{2}; R^{1} R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} es halo o H; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o halógeno; Y es -NR^{2} y T es CR^{2} donde R^{2} es como se define en la primera realización general;

l): Z es -C(=W)-N(R^{2})-C(=W)R^{3}, donde R^{2} es NH y R^{3} es CH_{3}; R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} es halo o H; R^{4''}y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o halógeno; Y es -O; y T es (C-O-alquilo);

m): Z es -C(=W)-NH-CH=CH-C(=W)R^{2}, donde R^{2} es NH_{2}; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son halo o H; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -O_{2} donde R^{2} es como se define en la primera realización general; Y es -0; y T es (C-CH_{2}-CH_{3});

n): Z es -C(=W)-NH-CH=CH-C(=W)R^{2}, donde R^{2} es NH_{2}; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son halo o NO_{2}; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -NHOH; Y es -O y T es C-CH_{3};

o): Z es -C(=W)R^{2}(CH)_{2}-C(=W)R^{2}, donde R^{2} es NH o NH_{2}; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son halo o -O_{2} donde R^{2} es como se define en la primera realización general; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -C_{1-3} alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido por uno o más -OH, -SR, -C(=W)OH, halógeno, o -NH_{2}; Y es -SR^{2}; y T es CH_{2};

p): Z es -C(=W)-R^{2}-CH_{2}-A-C(=W)R^{2}, donde R^{2} es como se define en la primera realización general, y A es un en lace divalente como se define en la primera realización general; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son halo o -CN; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -C_{1-3} alcoxi; Y es NR^{2} donde R^{2} es como se define en la primera realización general; y T es (CH_{2})_{2};

q): Z es -C(=W)-R^{2}-CH_{2}-A-C(=W)R^{2}, donde R^{2} es alquilo o NH_{2}, y A es un enlace divalente; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son halo o NR^{2}R^{2}, donde R^{2} es como se define en la primera realización general; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -OH; Y es -CH_{2} y T es (CH_{2})_{2};

r): Z es -C(=W)-A-R^{2}-C(=W)O^{3}, donde R^{2} es -NH y R^{3} es -H o alquilo; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son halo o -NHR^{5}-C_{1-3} alquilo, donde R^{5} es como se define en la primera realización general; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o NR^{2}R^{2}, donde R^{2} es como se define en la primera realización general; Y es -C-C_{1-6} alquilo; y T es CH_{2};

s): Z es -C(=W)-NH-C(=W)O^{3}, donde R^{3} es como se define para la Fórmula (A); R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son halo o -NHCO-C_{1-3} alquilo; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son halo o H; Y es -C-alquenilo; y T es O;

t): Z es -C(=W)R^{3}-NH-C(=W)-R^{2}, donde R^{2} es NH_{2} y R^{3} es NH; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son halo u oxima; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -C_{1-3} alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; Y es -C-alquinilo; y T es (CH_{2})_{2};

u): Z es -C(=W)-N(C=O)-N(R^{2})-R^{3}, donde R^{2} es H o alquilo, R^{3} es NH_{2}, R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son halo o hidrazina; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H; Y es -C-arilo; y T es (CH_{2})_{2};

v): Z es -C(=W)-N(R^{2})-N(R^{2})-C(=W)R^{3}, donde R^{2} es H o alquilo, y R^{3} es NH_{2}; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son halo o -NHS(O)_{2}-C_{1-3} alquilo; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -metilo; Y es -C-heterociclo; y T es O;

\newpage

w): Z es -C(=W)-N(-N[R^{2}][R^{3}])-R^{3}, donde R^{2} es H o alquilo, y R^{3} es NH_{2}; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son halo o -C_{1-6} alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido por uno o más -OH, -SR, -C(=W)H, -C(=W)OH, halógeno, NR^{2}R^{2}, C_{1-3} alcoxi, o C_{1-3} tioéter, donde R^{2} es como se define en la primera realización general; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o NR^{2}R^{2}, donde R^{2} es como se define en la primera realización general; Y es -C-carbociclo; y T es NR^{2} donde R^{2} es como se ha presentado anteriormente;

x): Z es -C(=W)R^{2}-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es alquilo; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son halo o H; R^{4''}y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o clorina; Y es -SR^{2} y T es CH_{2};

y): Z es -C(=W)R^{2}-SR^{2}, donde R^{2} es -NH o alquilo; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son halo o -CF_{3}; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o fluorina; Y es -O; y T es (CH_{2})_{2};

z): Z es -C(=W)-CH(R^{2})-C(=NH)R^{2}, donde R^{2} es H o NH_{2}; R^{1}, R^{4'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{6'} son halo o -H; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -CF_{3}; Y es -NR^{2}; y T es CR^{2}; donde R^{2} es como se define en la Fórmula(A);

aa): Z es -C(=W)-NH-A-NH-C(=W)-A-C-(=W)-R^{2} donde R^{2} es NH_{2} y A es un enlace divalente; R^{1}, R^{4'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{6'} son -CN o -NO_{2}; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o NO_{2}; Y es -CH_{2}; y T es NR^{2}, donde R^{2} es como se define en la Fórmula(A);

bb): Z es -C(=W)-R^{2}-CH-(-A-C[=W]R^{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{2} es H, alquilo, o NH; A es un enlace de espaciador divalente como se define para la Fórmula (A); R^{1}, R^{4'}, y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{6'} son H o NHCO-C_{1-6} alquilo; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o hidrazino; Y es (CH_{2})_{2}; y T es N;

cc): Z es -C(=W)-NH-A(-C[=W]-NH_{2}), donde A es enlace de espaciador divalente de alquileno o arileno; R^{1}, R^{4'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{6'} son H o -NH(SO_{2})C_{1-6} alquilo; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -NHOH; Y es -C-alquenilo; y T es N;

dd): Z es -C(=W)-NH-CH(-A-R^{3})(-C[=W]-NH_{2}), donde A es un espaciador de alquilo o alquileno; R^{3} es OH; R^{1}, R^{4'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{6'} son H o CF_{3}; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o NR^{2}R^{2} donde R^{2} es como se define para la Fórmula (A); Y es -C-carbociclo; y T es SR^{2};

ee): Z es -C(-W)-NH-CH(R^{2})(R^{3}), donde R^{2} y R^{3} cada uno es C(=W)NH_{2}; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{4'} son H o halo; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -C_{1-5} alcoxi; Y es -O; y T es CH_{2};

ff): Z es -C(=W)-A-CH(-R^{2}-C[=W]-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde A es un enlace espaciador como se define para la Fórmula (A); R^{2} es NH; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{4'} son H o NO_{2}; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -OH; Y es N; y T es CH_{2};

gg): Z es -C(=W)-NH-CH-(-CH-R^{2}-OH)(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{2} es NH o alquileno; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{4'} son H o halógeno; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -halógeno; Y es -SR^{2}; y T es CH-OCH_{3};

hh): Z es -C(=W)-NH-CH(-R^{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{2} es alquilo; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{4'} son H o -NO_{2}; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -CN; Y es -C-arilo; y T es N;

ii): Z es -C(=W)-NH-CH(-R^{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{2} es alquilo; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{4'} son H o -OH; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -CN; Y es -C-heterociclo; y T es (CH_{2})_{2};

jj): Z es -C(=W)-NH-CH(-R^{2}-C[=W]-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2}, donde R^{2} es alquileno; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son H o NO_{2}; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -NHOH; Y es -O y T es CH_{2};

kk): Z es -C(=W)-NH-CH(-R^{2})(-C[=W]-NH_{2}), donde R^{2} es -S(O)R^{3} y R^{3} es como se define para la Fórmula(A); R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son H o -O_{2}, R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -C_{1-3} alcoxi; Y es NR^{2}, donde R^{2} es como se define en la primera realización general, y T es CH_{2};

ll): Z es -C(=W)-NH-CH(-C[=NH]-NH_{2})(-C[=W]-NH_{2}); R^{1} R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son H o -NR^{2}R^{2}, donde R^{2} es como se define en la primera realización general; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -OH; Y es -SR^{2}, y T es (CH_{2})_{2};

\global\parskip0.950000\baselineskip

mm): Z es -C(=W)-NH-NH-CH(R^{3})-C[=W]R^{2}, donde R^{2} es -NH_{2} y R^{3} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son H o -CN; R^{4''}y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5'} independientemente son H o NR^{2}R^{2}, donde R^{2} es como se define en la primera realización general; Y es -C-C_{1-6} alquilo; y T es N;

nn): Z es -C(=W)-NHR^{2}(-R^{3})-C[=W]NH_{2}, donde R^{2} es alquilo, y R^{3} es alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son H o -NH-R^{5}-C_{1-3} alquilo, donde R^{5} es como se define en la primera realización general;R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -C_{1-6} alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido por uno o más -OH, -SR, -C(=W)OH, halógeno, o NH_{2}; Y es -C-alquenilo; y T es SR^{2} donde R^{2} es como se define para la Fórmula (A);

oo): Z es -C(=W)-NHR^{2}(-R^{3})-C[=W]NH-R^{2}-C(=W)OH, donde R^{2} es alquilo, y R^{3} es alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son H o NHCO-C_{1-3} alquilo; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -C_{1-6} alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; Y es -C-alquinilo; y T es CH_{2};

pp): Z es -C(=W)-NHR^{2}(-R^{3})-C[=W]NH-R^{2} NH_{2}, donde R^{2} es alquilo, y R^{3} es alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son H o -oxima; R^{4''}y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -halógeno; Y es -CH_{2}; y T-NR^{2} donde R^{2} es como se define para la Fórmula (A);

qq): Z es -C(=W)-NHR^{2}(-R^{3})-C(=W)NH-R^{3}, donde R^{2} es alquilo, y R^{3} es alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son H o -hidrazina; R^{4''}y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H; Y es -NR^{2} donde R^{2} es como se define en la primera realización general; y T es (CH_{2})_{2};

rr): Z es -C(=W)-R^{2}-A-C(=W)-NH_{2}, donde R^{2} es -NH, y A es un enlace de espaciador divalente que es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5}'son H o NH(SO_{2})C_{1-6} alquilo; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o metilo; Y es -C-C_{1-6} alquilo; y T es N;

ss): Z es -C(=W)NH-R^{3}, donde R^{3} es un heterociclo opcionalmente; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son H o -C_{1-6} alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido por uno o más -OH, -SR, C(=W)H, C(=W)OH, halógeno, NR^{2}R^{2}, C_{1-3} alcoxi, o C_{1-3} tioéter; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o cloro; Y es -C-alquenilo; y T es NR^{2} donde R^{2} es como se define para la Fórmula (A);

tt): Z es -C(=W)NH-A-S(O)_{2}-R^{3}, donde A es un enlace de espaciador divalente de alquileno, alquenileno o alquinileno, R^{3} es -NH_{2}, y R^{5} es -SO_{2}; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son H; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o flúor; Y es -(CH_{2})_{2}; y T es (CH_{2})_{2};

uu): Z es -C(=W)NH-NH-A-(R^{3})-S(O)_{2}-NH_{2}, donde A es un enlace de espaciador divalente de alquileno, alquenileno o alquinileno, R^{3} es arilo, arileno o heteroarilo, y R^{5} es -SO_{2}; R^{1}, R^{6'} y R^{7'} son H; R^{4'} y R^{5'} son H o -CF_{3}; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o CF_{3}; Y es -O; y T es CH_{2};

vv): Z es -C(=W)NH-R^{3}(SO_{2}-NH_{2}), donde R^{3} es arilo, arileno o heteroarilo; R^{1}, R^{4'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{6'}son H o -halo; R^{4''}y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o NO_{2}; Y es -O; y T es CR^{2} donde R^{2} es como se define para la Fórmula (A);

ww): Z es -C(=W)NH-A-(NH_{2}), donde A es un enlace de espaciador divalente de alquileno, alquenileno o alquinileno; R^{1}, R^{4'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{6'}son H o NO_{2}; R^{4''}y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o halo; Y es -O-; y T es C-carbociclo;

xx): Z es -C(=W)NH-R^{3}(-A-SO_{2}-NH_{2}), donde A es un enlace de espaciador divalente de alquileno, alquenileno o alquinileno; R^{3} es arilo, arileno o heteroarilo; R^{1}, R^{4'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{6'} son H o -CN; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o-NH-R^{5}-C_{1-3} alquilo, donde R^{5} es como se define en la primera realización general; Y es -C-carbociclo; y T es NR^{2} donde R^{2} es como se define para la Fórmula (A);

yy): Z es -C(=W)NH(-R^{3})-C(=W)NH-A-C(=W)OH, donde A es un enlace de espaciador divalente de alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente, R^{3} es como se define en la primera realización general; R^{1}, R^{4'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{6'} son H o -O_{2} donde R^{2} es como se define en la primera realización general; R^{4''}y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -CN; Y es -C-arilo; y T es CH;

zz): Z es -C(=W)NH(-R^{3})-C(=W)NH-A-G(=W)NH_{2}, donde A es un enlace espaciador divalente como se define para la Fórmula (A); R^{3} es como se define en la primera realización general; R^{1}, R^{4'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{6'}son H o NR^{2}R^{2}, donde R^{2} es como se define en la primera realización general; R^{4''}y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -NH-R^{5}-C_{1-6} alquilo, donde R^{5} es como se define en la primera realización general; Y es -C-heterociclo; y T es SR^{2};

\global\parskip1.000000\baselineskip

aaa): Z es -C(=W)NHR^{2}-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)OH, donde R^{2} es como se define para la Fórmula (A); A es un enlace espaciador divalente opcionalmente sustituido; R^{1}, R^{4'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{6'}son H o -NHSO_{2}-C_{1-6} alquilo; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o hidrazina; Y es -O y T es (CH_{2})_{2}; y

bbb): Z es -C(=W)NHR^{2}-C(=W)NH-R^{2}-C(=W)NH_{2}, donde R^{2} es como se define para la Fórmula (A); A es un enlace espaciador divalente opcionalmente sustituido; R^{1}, R^{4'} y R^{7'} son H; R^{5'} y R^{6'} son H o -NHCO-C_{1-6} alquilo; R^{4''} y R^{6''} son H; R^{3''} y R^{5''} independientemente son H o -OH; Y es NR^{2} donde R^{2} es como se define en la primera realización general, y T es CH_{2};

\vskip1.000000\baselineskip

Donde W es como se ha definido anteriormente para la primera realización general de la Fórmula (A).

Para todas las realizaciones, las sub-realizaciones se definen cuando:

1) Z es -C(=W)-NH-R^{2}; -C(=W)-NR^{2}R^{3}; -C-R^{2}R^{3}; -CR^{2}-C(=W)R^{3}; -R^{2}-C(=W)R^{3}; -R^{2}-C(=W)R^{2}; -R^{2}R^{3}; R^{3}; o C (=W)-NH-CR^{2}R^{2}-C(=W)-NH-CR^{2}R^{3}-C(=W)-NR^{2}R^{3};

2) R^{4'}, R^{6'} Y R^{7'} son H, y R^{5'} es i) halógeno, y clorina en particular; ii) hidrazina; iii) C_{1-6} alquilo, alquenilo, alquinilo, amino-alquilo, tiamino-alquilo, o aminocarbonilo-alquilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente sustituirse por uno o más -OH, -C(=W)H, -C(=W)OH, -NR^{2}R^{3}, -C_{1-3} alcoxi, o -C1 tioéter; o una de las siguientes combinaciones:

a): R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} son hidrógeno, y R^{4'} es halógeno;

b): R^{4'}, R^{5'} y R^{7'} son hidrógeno, y R^{6'} es halógeno;

c): R^{4'}, R^{5'} y R^{6'} son hidrógeno, y R^{7'} es halógeno;

d): R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} son hidrógeno, y R^{4'} es CF_{3};

e): R^{4'}, R^{5'} y R^{7'} son hidrógeno, y R^{6'} es CF_{3}; y

f): R^{4'}, R^{5'} y R^{6'} son hidrógeno, y R^{7'} es CF_{3}.

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III. Definiciones

Las siguientes definiciones y términos de construcción son deliberados, a menos que se indique lo contrario.

Los rangos, valores específicos, y valores habituales listados para radicales, sustituyentes y derivados son únicamente como ilustración, y no excluyen otros valores definidos o valores dentro de los rangos definidos para los radicales, sustituyentes y derivado. Siempre que aquí se describe un rango, el rango independientemente incluye cada miembro del rango. Como un ejemplo ilustrativo, cuando se hace referencia a C_{1-6}alquilo, esta lista independientemente incluye C_{1}-alquilo, C_{2}-alquilo, C_{3}-alquilo, C_{4}-alquilo, C_{5}-alquilo y C_{6}-alquilo.

"Halo" es flúor, cloro, bromo o yodo.

"Alquilo", "alcoxi", "alquenilo", "alquinilo", etc., incluye grupos tanto de cadena recta como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a un radical individual como "propilo" engloban solamente el radical de cadena recta, mientras que el isómero de cadena ramificada como "isopropilo" tiene específicamente tal término.

"Alquilo" tal y como aquí se emplea, y a menos que se especifique lo contrario, es un hidrocarbono saturado, recto, ramificado, o cíclico, primario, secundario o terciario de, por ejemplo, C_{1-10}, y específicamente incluye metilo, etilo, propilo, isospropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilol, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentil, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, cicloheximetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, y 2,3-dimetilbutilo. Cuando el contexto de este documento permite que el alquilo pueda sustituirse, las partes con las que el grupo alquilo puede sustituirse incluyen pero no se limitan a, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, arilo, heterociclilo, halo, carboxi, acilo, aciloxi, amido, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, bien protegido o no-protegido, como sea necesario, como lo conocerán aquellos expertos en la técnica y tal y como se presenta, por ejemplo, en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Tercera Edición, 1999.

El término "bajo alquilo" tal y como aquí se emplea y a menos que se especifique lo contrario, incluye un grupo de alquilo C_{1-14} saturado, recto, ramificado, o si es apropiado, cíclico (por ejemplo, ciclopropilo), que incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas. A menos que se establezca lo contrario en esta solicitud, cuando el alquilo es un radical adecuado, normalmente es bajo alquilo. Se manera similar, cuando el alquilo o el bajo alquilo es un radical adecuado, normalmente es alquilo o bajo alquilo no sustituido.

Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a radicales de alquilo, incluyendo formas tanto sustituidas como no sustituidas donde al menos un enlace C-C es sustituido por un enlace doble o triple. Por lo tanto, C_{2-6} alquenilo puede ser vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo o 5-hexenilo. De manera similar, C_{2-6} alquinilo puede ser etinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo o 5-hexenilo.

El término "alquileno" se refiere a un radical de alquilo divalente saturado, de cadena recta de la fórmula -(CH_{2})_{n}-,
donde "n" puede ser cualquier número entero desde 1 a 10.

Tal y como aquí se emplea con señaladas excepciones, "arilo" pretende significar cualquier anillo de carbono estable, monocíclico, bicíclico o tricíclico de hasta 8 miembros en cada anillo, donde al menos un anillo es aromático tal y como se define por la regla Huckel 4n+2. Ejemplos de sistema de anillo arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, y bifenilo. El grupo arilo puede sustituirse por uno más radicales que incluyen pero no se limitan a, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, arilo, heterociclilo, halo, carboxi, acilo, aciloxi, amido, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, bien protegido o no-protegido, como sea necesario, como lo conocerán aquellos expertos en la técnica y tal y como se presenta, por ejemplo, en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Tercera Edición, 1999.

El término "heterociclo" o"heterocíclico" tal y como aquí se emplea excepto cuando se señale, se refiere a un anillo monocíclico estable de 5 a 17 miembros o a un anillo heterocíclico bicíclico estable de 8 a 11 miembros que está saturado o no saturado, incluyendo heteroarilo, y que consiste en átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos, que incluyen pero no se limitan a O, S, N y P; y donde los heteroátomos de nitrógeno y sulfuro puede opcionalmente oxidados, y/o el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse, y que incluye un grupo bicíclico en el que uno de los anillos heterocíclicos arriba identificados se fusiona con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede unirse en un heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado la creación de una estructura estable. El anillo heteroaromático puede hidrogenarse parcialmente o totalmente, como se desee. Por ejemplo, puede usarse dihidropiridina en lugar de piridina. Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno en un heteroarilo pueden protegerse tanto como sea necesario o se desee. Los grupos protectores adecuados para oxígeno y nitrógeno incluyen grupos de trimetilsilil, dimetilhexilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil, tritil, tritil sustituido, metanosulfonil, p-toluenosulfonil, o acilo como acetilo y propionilo.

Ejemplos no limitativos de heteroarilo o grupos heterocíclicos incluyen furilo, piridilo, pirimidilo, piridacinilo, piracinilo, piperidinilo, piperacinilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazolilo, triacininilo, tiacinilo, oxazolilo, purinilo, carbazolilo, quinolinilo, pirazolilo, morfolinilo, bencimidazolilo, y similares. Cualquiera de los radicales heteroaromáticos o heterocíclicos pueden opcionalmente sustituirse como se ha descrito anteriormente para arilo, incluyendo las sustituciones por uno o más hidroxi, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, halo, carboxi, acilo, aciloxi, amido, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, bien protegidos o no protegidos como sea necesario, como es conocidos por aquellos expertos en la técnica y como se muestra, por ejemplo, en Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Tercera Edición, 1999.

El término "acilo" se refiere a un compuesto de la fórmula "RC(O)-", donde R es alquilo o arilo sustituido o no sustituido tal y como aquí se define.

El término "carboxilo" se refiere a un compuesto de la fórmula "RCOOH", donde R es alquilo o arilo sustituido o no sustituido tal y como aquí se define.

El término "aralquilo" tal y como aquí se emplea y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo arilo como se ha definido anteriormente unido a la molécula por medio de un grupo alquilo tal y como se ha definido anteriormente.

El término "alcarilo" tal y como aquí se emplea y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo arilo como se ha definido anteriormente unido a la molécula por medio de un grupo arilo tal y como se ha definido anteriormente.

El término "alcoxi" tal y como aquí se emplea y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un radical de la estructura "-O-alquilo", donde alquilo es como se ha definido anteriormente.

El término "amino" como aquí se emplea y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un radical representado por la estructura "-NR_{2}", e incluye aminas primarias, y aminas secundarias y terciarias opcionalmente sustituidas por grupos alquilo, arilo, heterociclilo, y/o sulfonilo. Por lo tanto, R_{2} representa dos hidrógenos, dos radicales de alquilo, o un hidrógeno y un radical de alquilo.

El término "amido" como aquí se emplea y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un radical representado por la estructura "-C(O)NR_{2}", donde R_{2} es un grupo H, alquilo, arilo, acilo, heterociclilo y/o sulfonilo.

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Tal y como aquí se emplea, un "aminoácido" o un "residuo de aminoácido" es un aminoácido natural o una parte del mismo (es decir, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly,His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val) en forma de D o L, o un aminoácido no natural que tiene una o más valencias abiertas como, por ejemplo, t-butilglicina, ornitina, ácido hipúrico y fosfotreonina. Otros aminoácidos no naturales son aquellos representados por la fórmula "NH_{2}(CH_{2})_{y}COOH" donde y es 2-12, e incluye ácidos aminoalcanoicos como ácido caproico E-amino (H_{2}N-(CH_{2})_{5}-COOH). El término también comprende aminoácidos que soportan grupos protectores de amino como acilo, trifluoroacetil y bencitoxicarbonil, así como ácidos aminos naturales y no naturales protegidos en los radicales carboxi por grupos protectores como C1-16 alquilo, fenilo o éster de bencito y amida, y grupos protectores conocidos por aquellos expertos en la técnica. En todos los casos en los que los aminoácidos naturales y no naturales contienen uno o más centros quirales, todas las posibles configuraciones estereoquímicas, incluyendo tanto las formas "D" como "L" y las mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racémicas, están contenidas en las mismas.

El término "amina cuaternaria" tal y como aquí se emplea incluye sales cuaternarias de amonio que tienen nitrógeno con carga positiva. Se forman por la reacción entre un nitrógeno básico en el compuesto de interés y un agente cuaternizante apropiado como, por ejemplo, metiliodido o benciliodida. Los contaiones apropiados que acompañan una amina cuaternaria incluyen iones de acetato, trifluoroacetato, cloro, bromo y yodo.

Como aquí se emplea, el término "N-óxidos" denota un estado de los compuestos de la presente invención en el que uno o más átomos de nitrógeno se oxida con un átomo de oxígeno.

Como aquí se emplea, un "retrovirus" incluye cualquier virus que exprese transcriptasa inversa. Ejemplos de retrovirus incluyen pero no se limitan a, VIH-1, VIH-2, HTLV-I, HTLV-II, FeLV, FIV, SIV, AMV, MMTV, y MoMuLV.

Como aquí se emplea, "transcriptasa inversa" o R^{1} se refiere a una enzima que tiene un punto de enlace inhibidor de no-nucleósido similar al del VIH-1 RT, y a cuyos ligandos, que se unen en el bolsillo de enlace compuesto de los compuestos de la presente invención, también se enlazarán. Una medida de la actividad RT es la réplica viral. Una medida de réplica viral de VIH-1 es el ensayo automatizado que emplea MTT, como se ha descrito previamente en esta solicitud. Otra medida es el inmunoensayo con la enzima de antígeno con núcleo p24, como, por ejemplo, el ensayo comercialmente disponible de Coulter Corporation/Immunotech, Inc.® (Westbrook, MI). Otros medios para medir la actividad RT es por medio del ensayo recombinante de actividad de transcriptasa inversa en VIH-1, como por ejemplo, usando el sistema de ensayo Quan-T-RT^{TM} comercialmente disponible en Amersham® (Arlington Heights, IL) y como se describe en Bosworth et al., Nature, 1989, 341:167-168.

Como aquí se emplea, un compuesto que "inhibe la réplica de virus de inmunodeficiencia humana (VIH)" significa un compuesto que, en contacto con VIH-1, por ejemplo, por medio de células infectadas por VIH, efectúa una reducción en la cantidad de VIH-1 en comparación con un control no tratado. La inhibición de réplica de VIH-1 puede medirse por medio de cualquier medio conocido por aquellos expertos en la técnica, como por ejemplo, el ensayo p24 anteriormente señalado.

El reagente denotado "mCPBA" en los esquemas de síntesis es ácido meta-cloro-peroxibenzoico.

El término "terapia de salvamento" como aquí se emplea significa que puede tomarse con cualquier régimen después de que el régimen de tratamiento inicial de un paciente haya fallado.

Como aquí se emplea, el término "huésped" se refiere a un organismo multicelular o unicelular en el que el virus puede replicarse. Por lo tanto, "huésped" incluye una línea celular, un mamífero y, preferiblemente, un humano. De manera alternativa, el huésped puede transportar una parte del genoma VIH cuya réplica o función puede alterarse por los compuestos de la presente invención. El término huésped se refiere específicamente a células infectadas, células transfectadas con todo o parte del genoma VIH, y mamíferos, especialmente primates que incluyen chimpancés y humanos. En la mayoría de las réplicas en mamíferos de la presente invención, el huésped es un paciente humano. Sin embargo, las aplicaciones veterinarias se anticipan claramente por la presente invención, como por ejemplo, en chimpancés.

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IV. Sales, Profármacos, Estereoisómeros y Tautómeros Farmacéuticamente Aceptables

Puede administrarse un compuesto activo como una sal o profármaco que, tras la administración al receptor, sea capaz de proporcionar directamente o indirectamente el compuesto madre, o que muestra actividad por sí mismo. Ejemplos no limitativos incluyen una sal farmacéuticamente aceptable, alternativamente referida como una "sal fisiológicamente aceptable". Además, pueden realizarse modificaciones con un compuesto que pueden afectar su actividad biológica, en algunos casos incrementando la actividad sobre el compuesto madre. Esta actividad puede controlarse preparando una forma en sal o profármaco del compuesto, y examinando su actividad antiviral usando métodos aquí descritos u otros métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de NNRTIs.

La frase "sal o profármaco farmacéuticamente aceptable" se emplea a lo largo de la memoria para describe cualquier forma farmacéuticamente aceptable (como un éster, amida, sal de un éster, sal de una amida o grupo relacionado) de un compuesto que, tras la administración a un paciente, proporciona un competo activo de la invención. Los términos "estereoisómero" y "tautómero" como aquí se emplean incluyen todas las formas posibles estereoisoméricas y tautoméricas de los compuestos de la presente invención, así como sus formas de amina, sal, solvato, profármaco, derivado, y N-óxido. Cuando los compuestos de las fórmulas generales (I) y (II) contienen uno o más centros quirales, se incluyen todas las posibles formas enantioméricas y diastereoméricas.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere al estado de un compuesto en el que el compuesto transporta un contraión que es farmacéuticamente aceptable, y donde la sal retiene la actividad biológica deseada de los compuestos aquí identificados mientras que muestran los mínimos efectos toxicológicos no deseados. Dichas sales son no-tóxicas, formas terapéuticamente útiles de los compuestos de la presente invención. Cualquier sal que retenga la actividad biológica deseada de los compuestos aquí contenidos y que muestra los mínimos efectos toxicológicos o no deseados pretende incluirse aquí. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ácidos y bases farmacéuticamente no aceptables también encuentran aquí uso, como por ejemplo, en la síntesis y/o purificación de los compuestos de interés. Por lo tanto, todas las "sales" pretenden incluirse aquí.

Ejemplos no limitativos de sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos, como, por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido bicarbónico, ácido carbónico; y sales formadas con ácidos orgánicos, como, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmoico, ácido algínico, ácidopoliglutámico, ácido tósico, ácido metnosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nafta lenodisulfónico, ácido \alpha-quetoglutárico, ácido \alpha-glicerofosfórico y ácido poligalacturónico. Sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos como litio, potasio y sodio, de metales terrestres alcalinos como calcio y magnesio, así como de otras bases bien conocidas por aquellos expertos en el campo farmacéutico. Otras sales farmacéuticas incluyen aquellas derivadas de cationes metálicos como zinc, bismuto, bario, o aluminio, o con un catión formado de una amina, como amoníaco, NN-dibenciletileno-diamina, D-glucosamina, tetraetilamonio, o etilenodiamina. Además, sales adecuadas incluyen aquellas derivada de una combinación de ácidos y bases, por ejemplo, sal de tanato de zinc.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable se refiere a un compuesto que se metaboliza (es decir, hidroliza u oxida, por ejemplo) en el huésped para formar un compuesto de la presente invención. Ejemplos habituales de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente volubles en un radical funcional del compuesto activo. Los profármacos incluyen compuestos que pueden oxidarse, reducirse, someterse a aminación, hidroxilación, deshidroxilación, hidrolación, dishidrolación, alquilación, dealquilación, acilación, desacilación, fosforilación, y/o desfosforilación para producir el compuesto activo.

Los compuestos de la presente invención poseen actividad antiviral contra retrovirus y VIH en particular, o se metabolizan con un compuesto que muestra dicha actividad.

Cualquiera de los compuestos oxo-pirimidina aquí descritos puede administrarse como un profármaco para incrementar la actividad, biodisponibilidad, estabilidad o sino alterar las propiedades de oxo-pirimidina. También se conocen un número de ligandos de profármaco. En general, acilación, alquilación u otras modificaciones lipofílicas de un heteroátomo de oxo-pirimidina aumentarán la estabilidad del compuesto. Ejemplos de grupos sustituyentes que pueden reemplazar uno o más hidrógenos en un heterociclo incluyen, pero no se limitan a, alquilo, arilo, esteroide, carbohidrato que incluye azúcares, 1,2-diacilglicerol, fosfolípido, fosfotidilcolina, fosfocolina, y/o alcohol. Cualquiera de estos puede usarse en combinación con el compuesto de oxo-pirimidina señalado para conseguir el efecto deseado.

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V. Métodos de tratamiento

Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden proporcionarse para uso en métodos de tratamiento. En una realización, se proporciona un método de tratamiento o profilaxis de una infección de VIH en un huésped, que consiste en la administración de un compuesto 3-fosfoindol a un huésped que lo necesita. En una realización particular, el compuesto se administra oralmente, parenteralmente, enteramente, por vía intravenosa, intradérmica, subcutánea, percutánea, trasndérmica, intranasal, tópica o por terapia de inhalación. El compuesto puede administrarse a un huésped al que se le haya diagnosticada una infección de VIH por medida de una carga viral en la sangre o tejido del huésped. En otras realizaciones, el huésped puede haber sido diagnosticado por mediad de un título de anticuerpo anti-VIH en sangre. En otra realización, los compuestos se administran para reducir o prevenir síntomas de SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) en un huésped. Incluso en otra realización, los compuestos de la invención se administran a un huésped en riesgo de una infección con VIH.

En otra realización, el compuesto activo muestra actividad contra formas de VIH resistentes al fármaco, y por lo tanto muestra una menor resistencia cruzada contra las terapias antivirales actualmente aprobadas. La frase "actividad contra una forma de VIH resistente al fármaco" significa que un compuesto (o su profármaco o sal farmacéuticamente aceptable) es activo contra la cepa mutante con un EC_{50} de menos de aproximadamente 50, 25, 10 o 1 concentración micromolar. En una realización, el inhibidor de transcriptasa inversa no-nucleósido (HNNRTI) muestra un EC_{50} (en concentración molar) contra una cepa mutante de VIH de menos de aproximadamente 5, 2.5, 1 o 0.1 micromolares. En una realización no limitativa, la cepa mutante de VIH tiene una mutación de transcriptasa inversa en lisina 103 \rightarrow asparagina y/o tirosina 181 \rightarrow cisteína.

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Los 3-fosfoindoles pueden analizarse para encontrar su habilidad para inhibir actividad de transcriptasa inversa in vitro de acuerdo con los métodos estándar de análisis. El espectro de actividad mostrado por un compuesto particular se determinó evaluando el compuesto en ensayos descritos en esta memoria o con otros ensayos confirmatorios conocidos por aquellos expertos en el campo de compuestos anti-VIH. Los compuestos normalmente muestran un EC_{50} de menos de 10-15 \muM.

En una realización, la eficacia de 3-fosfoindoles se medie por el ensayo inmunoabsorbente de enlace con enzima y específico de VIH, ELISA p24. La eficacia del fármaco se expresa como inhibición porcentual del antígeno VIH p24 en este ensayo rápido y sensible. En una realización útil relacionada para experimentos específicos, la eficacia del compuesto anti-VIH se determina por un "ensayo de reducción de placa" que mide la concentración de compuesto necesario para reducir el número de placas del virus in vitro, de acuerdo con los métodos aquí establecidos de manera más particular, por el 50% (es decir, el EC_{50} del compuesto). En algunas realizaciones el compuesto muestra un EC_{50} de menos de 15, o menos que 10 micromolares para cantidades nanomolares in vitro.

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VI. Terapia de Combinación o Alternancia

En ciertas realizaciones, el compuesto 3-fosfoindol se administra en combinación y/o alternancia con uno o más agentes anti-retrovirales o anti-VIH. En una realización, el efecto de administrar dos os más de dichos agentes en combinación y/o alternancia produce un efecto sinergístico en la inhibición de réplica de VIH. En otra realización, el efecto de administrar dos o más de dichos agentes en combinación y/o alternancia produce un efecto aditivo en la inhibición de réplica de VIH.

En la terapia de combinación, las dosis efectivas de dos o más agentes se administran juntas, mientras que durante la terapia de alternancia se administra una dosis efectiva de cada agente en serie. Las dosis dependerán de las velocidades de absorción, inactivación, y la excreción de los fármacos así como de otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los valores de las dosis también variarán con la severidad de las condiciones que pretenden aliviarse. Para un individuo en particular, regímenes y los programas específicos de dosis deberían ajustarse durante el tiempo para satisfacer las necesidades del juicio individual y profesional de la persona que se encuentra administrando o supervisando la administración de las composiciones.

La resistencia más habitual al fármaco normalmente se da por mutación de un gen que codifica una enzima empleada en el ciclo de réplica viral, y más normalmente en el caso de VIH, en los genes de transcriptasa inversa o proteasa. Se ha demostrado que la eficacia de un fármaco anti-VIH puede prolongarse, aumentarse o restablecerse administrando el compuesto en combinación o alternancia con un segundo, y quizás tercer, compuesto antiviral que produce una mutación diferente a la seleccionada por el fármaco principal. Dichas combinaciones de fármacos simultáneamente reducen la posibilidad de resistencia a un único fármaco y efectos tóxicos asociados. De manera alternativa, la farmacocinética, biodistribución, u otros parámetros del fármaco pueden alterarse por dicha terapia de combinación o alternancia. Por ejemplo, el uso de una combinación de fármacos puede permitir un fármaco individual en la combinación que se dará en una dosis inferior a la que se necesitaría cuando el fármaco se administra como un régimen monoterapeútico. Así mismo, cuando los fármacos que se dirigen a diferentes etapas del ciclo de vida viral se combinan, existe la posibilidad de potenciar sus efectos. Además, el uso de combinaciones de fármacos podría disminuir o eliminar efectos secundarios no deseables de un único fármaco mientras también produce actividad anti-viral. En general, la terapia de combinación es habitual sobre la terapia de alternancia porque sitúa múltiples y simultáneas presiones sobre el virus.

El segundo agentes antiviral para el tratamiento de VIH puede ser, por ejemplo, un inhibidor de proteasa, un inhibidor de integrasa VIH, un inhibidor de quimioquina, o un inhibidor de transcriptasa inversa ("RTI"), el cual puede ser un inhibidor de transcriptasa inversa de nucleósido sintético ("NRTI") o un inhibidor de transcriptasa inversa de no-nucleósido ("NNRTI"). En otras realizaciones, un segundo o tercer compuesto puede ser un análogo de pirofosfato o un inhibidor de enlace de fusión. Una lista que compila los datos de resistencia recogidos in vivo e in vitro para ciertos compuestos antivirales se encuentra en Schinazi et al., Mutaciones en genes retrovirales asociados con resistencia al fármaco, International Antiviral News, 1997, 5(8).

En ciertas realizaciones, el compuesto indol se administra en combinación y/o alternancia con FTC (2',3'-dideoxi-3'-tia-5-fluorocitidina); 141 W94 (amprenavir, Glaxo Wellcome, Inc.); Viramune (nevirapina); Rescriptro (delavirdina); DMP-266 (efavirenz); DDI (2',3'-dideoxinosina); 3TC (3'-tia-2',3'-dideoxicitidina); DDC (2',3'-dideoxicitidina), abacavir (1592U89), que es (1S,4R)-4-[(2-amino-6-ciclopropil-amino)-9H-purina-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol sucinato, Tenofovir DF (Viread), D4T, o AZT.

Otros ejemplos de agentes antivirales que pueden emplearse en combinación y/o alternancia con los compuestos aquí descritos incluyen, pero no se limitan a, foscarnet; carbovir; aciclovir; interferón; inhibidores de fusión como enfuvirtida; y nucleósidos \beta-D-dioxolano como \beta-D-dioxolanilguanina (DXG), \beta-D-dioxolanil-2,6-diaminopurina (DAPD), y \beta-D-dioxolanil-6-cloropurina (ACP). Los interferones que pueden usarse incluyen productos alpha interferón-2b de Schering-Plough, Intron® A y PEG-Intron^{TM}; y Hoffman La Roche Co-Pegasus y PEGASYS (interferón alfa-2a pegilado). Las combinaciones con las que los 3-fosfoindoles pueden administrarse incluyen Epzicom (ABC+3TC), Trizicir (ABC + 3TC + AZT), Truvada (FTC + Viread) y Convivir (AZT + 3TC).

Ejemplos de inhibidores de proteasa que pueden usarse en combinación y/o alternancia con los compuestos aquí descritos incluyen, pero no se limitan a indinavir ({(1S,2R),5(S)}-2,3,5-trideoxi-N-(2,3-dihidro-2-hidroxi-1H-indol-1-il)-5-2-[[(1,1-dimetiletilo)amino]carbonil]4-(3-piridinilmetilo)-1-piperazinil]-2-(fenilmetil)-D-eritro-pentoamida sulfato; Merck & Co., Inc.); nelfinavir (Agouron); ritonavir (Abbot Labs), saquinavir (Roche); Amprenavir; Atazanavir; Fosamprenavir; Kaletra; y DMP-450 {[4R-4(r-a,5-a,6-b,7-6)-hexahidro-5,6-bis(hidroxi)-1,3-bis (3-amino)-fenil]metil-4,7-bis(fenilmetilo)-2H-1,4-diazepeni-2-uno}-bismesilato (Triangle Pharmaceuticals, Inc.).

Otros compuestos que pueden administrarse en combinación o alternancia con el fenilindol para aumentar sus propiedades anti-virales incluyen (IS, 4R)-4-[2-amino-6-ciclopropilo-amino-9H-purina-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol succinato (1592U89, un análogo de carbovir, de GlaxoSmithKline); BILA 1906 (N-{1 S-[[[3-[2S-{(1,1-dimetiletilo)amino]carbonilo}-4R-]3-pyrindinilmetilo)thio]-1-piperidinil]-2R-hidroxi-1 S-fenilmetilo)propilo]-amino]carbonil]-2-metilpropilo}-2-quinolinecarboxamida) (Bio Mega/Boehringer Ingelheim); BILA 2185 (N-(1,1-dimetiletilo)-1-[2S-[[[2-2,6-dimetil-fenoxi]-1-oxoetilo]amino]-2R-hidroxi-4-fenilbutilo]4R-piridiniltio-2-piperidina-carboxa-
mida) (Bio Mega/Boehringer Ingelheim); BM+51.0836 (derivado de triazoloiso-indolinone) y BMS 186,318 (derivado aminodiol VIH-1 inhibidor de proteasa) (Bristol-Myers Squibb); d4API (9-[2,5-dihidro-5-(fosfonomometoxi)-2-furanilo]-adenina) (Gilead); HBY097 (S-4-isopropoxicarbonilo-6-metoxi-3-[metiltio-metilo]-3,4-dihidroquinoxalina-2(1H)-tiona); HEPT (1-[(2-hidroxi-etoxi)metilol]6-[feniltio]-timina); KNI-272 ((2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-ácido fenilbutírico que contiene tripéptido); L-697,593 (5-etilo-6-metilo-3-(2-ftalimido-etilo)piridina-2(1H-uno); L-732,524 (hidroxi-aminopentana amida HTV-1, inhibidor de proteasa) (Merck & Co.); L-697,661 (3-{[(-4,7-dicloro-1,3-benzoxazol-2-il)metilo]amino}-5-etilo-6-metilo-piridina-2(1H)-uno); L-FDDC ((-)-\beta-L-5-flúor-2',3'-dideoxicitidina); L-FDOC ((-)-\beta-L-5-flúor-dioxolanecitosina); PFA (fosfonoformato; "foscarnet"; Astra); PMEA (9-(2-fosfonilmetoxietilo)adenina) (Gilead); PMPA ((R)-9-(2-fosfonilmetoxipropilo)-adenina) (Gilead); Ro 31-8959 (derivado de hidroxietilamina VIH-1 inhibidor de proteasa) (Roche); RPI-3121 (inhibidor de proteasa peptidilo, 1-[(3S)-3-(n-alfa-benziloxicarbonilo)-1-asparginilo)-amino-2-hidroxi-4-fenilbutirilo]-n-tert-butilo-1-prolina amida); 2720 (6-cloro-3,3-dimetilo-4-(isopropeniloxicarbonilo)-3,4-di-hidroquinoxalina-2(1H)tiona); SC-52151 (hidroxietilurea isostero inhibidor de proteasa) (G.D. Searle); SC-55389A (hidroxietilo-urea isostero inhibidor de proteasa (G.D. Searle); TIBO R82150 ((+)-(5S)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metilo-6-(3-metilo-2-butenilo)-imidazo-[4,5,1-jk]-[1,4]-benzodiazepina-2(1H)-tiona)
(Janssen Pharmaceuticals); TIBO 82913 ((+)-(5S)-4,5,6,7-tetrahidro-9-cloro-5-metilo-6-(3-metilo-2-butenilo)imidazo[4,5,1-jk]-[1,4]-benzo-diazepina-2(1H)-tiona (Janssen Pharmaceuticals); TSAO-m3T ([2',5'-bis-O-(tert-butildimetilsilil)-3'-spiro-5'-(4'-amino-1',2'-oxatiolo-2',2'-dioxide)]-[3-D-pentofuranosil-N3-metil-timina); U90152 (1-[3-[(1-metiletilo-amino]2-piridinil]-4-[[5-[(metilsulfonilo)-amino]-1H-indol-2-il]-carbonilo]-piperazina); UC (derivados de tiocarboxanilida) (Uniroyal); UC-781 (N-[4-cloro-3-(3-metilo-2-buteniloxi)fenilo]-2-metilo-3-furancarbotioamida); UC-82 (N-[4-cloro-3-(3-metilo-2-buteniloxi)fenilo]-2-metilo-3-tiofenecarbotioamida); VB 11,328 (hidroxietilsulfonamida inhibidor de proteasa) (Vertex/GlaxoWellcome); XM 323 (inhibidor de proteasa de urea cíclico) (Dupont Merck); y penciclovir. En incluso otra realización, el compuesto indol de la invención se administra en combinación con el inhibidor de proteasa LG 1350.

Los siguientes fármacos han sido aprobados por la FDA o se encuentran actualmente o han estado en ensayos clínicos para uso en el tratamiento de infección de VIH, y por lo tanto en una realización, pueden usarse en combinación y/o alternancia con los compuestos de la presente invención.

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(Continuación)

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Los fármacos adicionales en ensayos clínicos que pueden emplearse en combinación y/o alternancia con los 3-fosfoindoles incluyen:

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Los siguientes fármacos han sido probados por la FDA para uso en el tratamiento de complicaciones de infección de VIH y SIDA, que pueden emplearse en combinación y/o alternancia con los compuestos de la presente invención.

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(Continuación)

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Se ha permitido que varios productos procedan como Nuevos Fármacos en Etapa de Investigación (IND) por el FDA para el tratamiento de complicaciones de infección de VIH y SIDA. Por lo tanto, los siguientes fármacos pueden emplearse en combinación y/o alternancia con los compuestos de la presente invención:

\bullet: Glucuronato de trimetrexato para el tratamiento de neumonía Pneumocystis carinii en pacientes con SIDA que no pueden tolerar formas estándar de tratamiento.

\bullet: Ganciclovir para el tratamiento de retinitis de citomegalovirus en pacientes con SIDA.

\bullet: Pentamidina aerosolizada para la prevención de neumonía Pneumocystis carinii en pacientes con SIDA.

\bullet: Eritropoyetina para el tratamiento de anemia relacionada con zidovudina.

\bullet: Atovacuna para el tratamiento de pacientes con SIDA con neumonía Pneumocystis carinii que tienen intolerancia o que no muestran respuesta a trimetropim-sulfametoxazol.

\bullet: Rifabutina para profilaxis contra bacteremia de complejo Mycobacterium avium en pacientes con SIDA.

\bullet: Cidofovir intravenoso de vistide para personas infectadas por SIDA con recaídas de retinitis cystomegalovirus (CMV) que ha progresado a pesar del tratamiento (Hoffmann-La Roche).

\bullet: Serostim, una hormona de crecimiento humano recombinante derivada de mamíferos, para el tratamiento de pérdidas relacionadas con SIDA (Serono Laboratorios).

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En general, durante la terapia de alternancia, una dosis efectiva de cada agente se administra en serie. Durante la terapia de combinación, las dosis efectivas de dos o más agentes se administran juntas. Las dosis administradas dependen de factores tales como velocidades de absorción, biodistribución, metabolismo y excreción para cada fármaco así como de otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. Debe señalarse que las cantidades de las dosis también variarán con la severidad de las condiciones que pretenden aliviarse, la edad, peso y la condición física general del sujeto que recibe el fármaco. Debe entenderse además que para un sujeto en particular, los regímenes y programas específicos de dosis deberían ajustarse durante un periodo de tiempo de acuerdo con la respuesta del sujeto al fármaco, las necesidades del sujeto, y el juicio profesional de la persona que se encuentra administrando o supervisando la administración de las composiciones. Ejemplos de rangos adecuados de dosis para compuestos anti-VIH, incluyendo derivados de nucleósido como, por ejemplo, D4T, DDI y 3TC, o inhibidores de proteasa como nelfinavir y indinavir, se encuentran en la bibliografía científica en el Vademécum PDR. Los rangos sugeridos para dosis efectivas de los compuestos de la presente invención son tan sólo guías, y no pretenden limitar el alcance o uso de la invención.

El régimen de combinación y alternancia descrito es útil en el tratamiento y prevención de infecciones retrovirales y otras condiciones relacionadas, como, por ejemplo, complejo relacionado con SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada persistente (LGP), condiciones neurológicas relacionadas con el SIDA, posición de anticuerpo anti-VIH y condiciones positivas de VIH, sarcoma de Kaposi, púrpura trombocitopenia, e infecciones oportunísticas. Además, estos compuestos o formulaciones pueden usarse profilácticamente para prevenir o retrasar la progresión de enfermedad clínica en individuos que son positivos en anticuerpo anti-VIH o antígeno VIH, o que se han expuesto a VIH.

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VII. Composiciones Farmacéuticas

Los compuestos con indol de la presente invención pueden administrarse a un sujeto que los necesite, opcionalmente en combinación o en alternancia con otro agente anti-VIH o anti-retroviral, y/o con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, un sujeto infectado por VIH puede tratarse mediante la administración a tal sujeto de una cantidad efectiva de un derivado de indol, una sal, profármaco, estereoisómero o tautómero del mismo, en la presencia de un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Para sujetos con múltiple resistencia a los fármacos, el compuesto oxo-pirimidina se administra bien solo o en combinación con uno o más agentes anti-retrovirales o agentes anti-VIH. Los compuestos activos pueden administrarse por medio de una ruta apropiada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, enteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea, percutánea, trasndérmica, intranasal, tópica o por terapia de inhalación, y puede tener forma sólida, líquida o forma de vapor.

Los compuestos activos se incluyen en el portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para enviar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto activo con el fin de inhibir la réplica vira in vivo, especialmente la réplica de VIH, sin causar efectos tóxicos serios en el sujeto tratado. Por una "cantidad inhibidora" se entiende una cantidad de ingrediente activo para detener la réplica viral tal y como se mide, por ejemplo, por un ensayo como los aquí referidos.

Una dosis del compuesto de indol para todas las condiciones mencionadas en el rango de desde aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg del peso corporal por día, o desde aproximadamente 1 a 75 mg/kg del peso corporal por día, e incluso más habitualmente desde aproximadamente 1 a 20 mg/kg de peso corporal por día. El rango de dosis efectiva de los derivados farmacéuticamente aceptables se calcula en base al peso del compuesto derivado de indol madre que se va a enviar. Si el compuesto derivado muestra por sí mismo actividad, entonces la dosis efectiva puede estimarse como anteriormente empleando el peso del derivado, o por otros medios conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Los compuestos se administran convenientemente en unidades de cualquier forma adecuada de dosis, incluyendo pero sin limitar, una que contiene desde aproximadamente 7 a 3000 mg, o desde aproximadamente 70 a 1400 mg, e incluso más habitualmente desde aproximadamente 25 a 1000 mg de ingrediente activo por forma de unidad de dosis. Por ejemplo, una dosis oral de desde aproximadamente 50 a 1000 mg es normalmente conveniente.

Idealmente, el ingrediente activo se administra para conseguir concentraciones de plasma en pico del compuesto activo de desde aproximadamente 0.02 a 70 \muM, y habitualmente de desde aproximadamente 0.05 a 10 \muM. Por ejemplo, esto puede conseguirse a través de inyección intravenosa de una solución 0.1 a 25% de ingrediente activo, opcionalmente en salina, o se administra como un bolo alimenticio de ingrediente activo. Debe entenderse que para un sujeto en particular, los regímenes específicos de dosis deberían ajustarse durante un periodo de tiempo para cumplir las necesidades individuales. Las concentraciones aquí establecidas sirven únicamente como ejemplos y no pretenden limitar el alcance o práctica de la composición reivindicada. El ingrediente activo puede administrarse todo a la vez, o puede dividirse en un número de dosis más pequeñas que se administrarán en intervalos variados de tiempo.

Un modo de administración del compuesto activo es el oral. Las composiciones orales incluyen un diluyente inerte o un portador comestible. Pueden incluirse en cápsulas de gelatina, comprimirse en pastillas, o enviarse en forma líquida. Para administración oral terapéutica, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes o formularse como dispersiones sólidas o soluciones sólidas, y se emplean en la forma de pastillas, grageas o cápsulas. Por una "dispersión sólida" se entiende un estado sólido que contiene al menos dos componentes donde un componente se dispersa más o menos de manera uniforme por el otro componente. Por "solución sólida" se entiende un estado sólido que contiene al menos dos componentes que se integran químicamente y físicamente para producir un producto homogéneo. Una solución sólida normalmente se encuentra sobre una dispersión sólida porque forma más fácilmente una solución líquida tras entraren contacto con un medio líquido apropiado, incrementando de este modo la biodisponibilidad del fármaco. Los agentes aglutinantes farmacéuticamente aceptables y/o materiales adyuvantes también pueden incluirse como parte de esta composición.

Las pastillas, píldoras, cápsulas, grageas y similares pueden contener uno de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante como celulosa de microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa; un agente desintegrante como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante como estearato de magnesio o Estearato; un glidante como dióxido de silicona coloidal; un agente endulzante como sacarosa o sacarina; y un agente saborizante, como menta, salicilato de metilo, o saborizante de naranja. Cuando la forma de unidad de dosis en una cápsula, puede contener un portador líquido como un aceite graso además de alguno de los materiales arriba mencionados. Además, las formas de unidad de dosis pueden contener otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosis, como, por ejemplo, coberturas de azúcar, laca, u otros agentes entéricos.

Los compuestos de indol pueden administrarse como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener sacarosa como agente endulzante, conservantes, tintes, colorantes, y saborizantes además de los compuestos activos.

El compuesto activo o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables pueden mezclarse con otros materiales activos que no afectan a la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, como antibióticos, antihongos, antiinflamatorios, inhibidores de proteasa, u otros agentes antivirales nucleósidos o no-nucleósidos. Las soluciones o suspensiones empleadas para aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como agua para inyección, solución salina, aceites fijadas, glicoles de polietileno, glicerina, glicol de propileno u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol de bencilo o parabenos de metilo; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfato de sodio; agentes quelantes como un ácido etilenodiaminotetraacético; búferes como acetato, citratos, o fosfatos, y agentes para el ajuste de tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. Una preparación parenteral normalmente incluirá agua estéril y puede estar contenida en ampollas, jeringuillas desechable, o viales con múltiples dosis de cristal o plástico.

Si se administra por vía intravenosa, los portadores habituales son salina fisiológica, búfer fosfato salino (PBS), una solución de glucosa, o una solución mezclada que contiene glucosa y salina. Si la administración es percutánea, como, por ejemplo, por medio del uso de un parche o pomada, el portador asociado puede contener un agente que impulsa la penetración y/o agente humectante adecuado que no son nocivos o perjudiciales para la piel. Si la inhalación o insuflación es la ruta de administración deseada, entonces la composición de la presente invención incluye el compuesto en la forma de una solución, suspensión o polvos secos que pueden enviarse a través de los orificios orales y/o nasales.

Las suspensiones liposomales, que incluyen liposomas dirigidas a células infectadas con anticuerpos monoclonales a antígenos virales, también son habituales como portador farmacéuticamente aceptable. Estas pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, tal y como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4,522,811, que aquí se incorpora como referencia en su totalidad. Por ejemplo, las formulaciones liposomales pueden prepararse disolviendo los lípidos apropiados como fosfatidil etanolamina estearoil, fosfatidil colina estearoil, fosfatidil colina aracadoil, y colesterol, en un disolvente inorgánico que más tarde se evapora, dejando detrás una fina capa de lípido seco sobre la superficie del recipiente. A continuación, una solución acuosa del compuesto activo, o una sal o profármaco del mismo se introduce en el recipiente. El recipiente se gira para liberar el material lípido de sus lados y para dispersar los agregados lípidos, formando de este modo la suspensión liposomal.

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VII. Procesos para la Preparación de Compuestos Activos Esquemas Generales

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Esquema 1

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Esquema 2

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Esquema 3

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Esquema 4

290

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Esquema 5

291

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Esquema 6

30

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Esquema 7

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Esquema 8

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Esquema 9

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Esquema 10

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Esquemas Particularizados

Esquema 11

Heterociclos ramificados -N

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Esquema 12

Feterociclos de Fosfinato

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Esquema 13

Fosfinatos de Alquilo/Alquenilo/Alquinilo

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Esquema 14

Fosfinatos de Alkilo

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Esquema 15

Carboxanidos de Alquilometilo

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Esquema 16

Ácidos Fosfinicos

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Métodos

Las siguientes son descripciones de las metodologías empleadas en los esquemas precedentes. Los números impresos en negrita corresponden a compuestos numerados encontrados en los Esquemas 1-16. Los métodos A, B, C, D, F, L, N, T, Y y AA son conocidos por aquellos expertos en la técnica de hacer esta clase general de compuestos, pero se han adaptado para preparar los compuestos específicos de la presente invención. Esto es verdad para los Métodos H, I, J, M, P, Q, Y, Z, AB y AC. Los método E, G, KI, O, R, S, W, V y X son nuevos procesos para la preparación de compuestos de la invención.

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Método A

Se agitó bromobenceno 1 (1 eq) con dietilfosfita (1.1 eq.) y trietilamina (1.1 eq.) en un tubo con presión y la mezcla se desgasificó con N_{2} durante aproximadamente 15 minutos. A continuación se añadió paladio tetrakis (0.05 eq.) y la mezcla se agitó bajo presión-a aproximadamente 85ºC durante la noche. La siguiente mañana, se añadió Et_{2}O a la reacción y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporo y el crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: petróleo éter/EtOAc de 8/2 a 6/4). De manera alternativa, la reacción puede realizarse usando 10 volúmenes de 1,2-dietoxietano bajo las mismas condiciones.

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Método B

Se agitaron todos los reagentes (1 eq. De dietilfosfonato 2 o dimetilfosfonato 19, 6 eq. De hidróxido de sodio o metanol (3 ml/mmol)) a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. A continuación, etanol (o metanol) fue evaporado en vacío y la mezcla se acidificó con HCl 2.5 N para alcanzar un pH = 1. Después, la mezcla se saturó con NaCl y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar los productos deseados 3 o 20.

Método C

Se agitó el compuesto 20 o 3 (1.2 eq) a temperatura ambiente bajo N_{2} con cloruro de tionilo (3.6 eq.), diclorometano (5 ml/mmol) y unas pocas gotas de dimetilformadida durante aproximadamente 5 horas. Se tomó una alícuota y se colocó en metanol seco y Et_{3}N para controlar la reacción. Cuando se completó la reacción, se evaporaron diclorometano y cloruro de tionilo, co-evaporado con tolueno, en vacío para dar un aceite que se almacenó bajo N_{2}.

Método D

A una solución de bicloruro de arilfosfonil 21 (1 mL, 6.35 mmol) en diclorometano anhidroso (25 mL) se añadió etanol o metanol (1,12 mL, 19.04 mmol) en forma de gotas a aproximadamente 110ºC y le siguió la adición de trietilamina (2,65 mL, 19.04 mmol). La mezcla con la reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, y a continuación se lavó con una solución de NCl 1 N (50 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron bajo presión reducida. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: C_{6}H^{12}/EtOAc 6/4) para producir dimetilarilfosfonato 19 o dietilarilfenilfosfonato 2.

Método E

Se agitó el dietilarilfosfonato 2 (1 eq.) bajo N_{2} a temperatura ambiente con bromitrimetilsilano (10 eq.) y diclorometano (5 ml/mmol) durante aproximadamente 5 horas. A continuación, se evaporaron el bromotrimetilsilano y diclorometano para dar un aceite amarillo. Después, se añadieron cloruro de oxalil, dimetilformadida y diclorometano bajo N_{2} y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual el cloruro de oxalil y los disolventes evaporaron. Se agitó el aceite en solución de diclorometano y se dejó enfriar a aproximadamente 0ºC, y se añadieron etanol y metanol (1,12 mL, 19.04 mmol) bajo N_{2}, seguido de la adición en forma de gotas de trietilamina. A continuación, la mezcla se templó a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el producto resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: C_{6}H_{12}/EtOAc 6/4) para producir el compuesto 14.

Método F

A una solución agitada de dietilarilfosfonato 2 (1 eq.) en diclorometano (5 ml/mmol) se añadió bromotrimetilsilano (5 eq.) a temperatura ambiente bajo N_{2}. Tras aproximadamente 3 horas de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y se añadieron el diclorometano (5 ml/mmol), unas pocas gotas de dimetilformadida y cloruro de oxalil (2.5 eq.). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y el disolvente se evaporó para dar un aceite. Una solución de aceite (1.2 eq.) en éter de dietilo (3 ml/mmol) se agitó y se enfrió a aproximadamente -17ºC, después de lo cual se agitó metanol (1.2 eq.) en forma de gotas para retirar los componentes de doble adición y la trietilamina. La mezcla resultante se templó a temperatura ambiente, se agitó durante aproximadamente una hora, y a continuación se filtró sobre un embudo bajo N_{2} para retirar las sales de trietilamina. El disolvente se evaporó para dar el compuesto 15.

Método G

Se añadió n-BuLi (2.5 M en hexano, 1.2 eq.) en forma de gotas a una solución agitada y enfriada (a aproximadamente -90ºC) de bromoindol 11 (1 eq.) en THF anhidroso (10 ml/mmol) bajo N_{2}. Tras mantener la solución a aproximadamente -90ºC durante aproximadamente 5 minutos, se añadió un reagente corofosforoso apropiado 15, 4 o cloruro difenilfosfórico (1.2 eq.) en forma de gotas a la solución a la misma temperatura. La reacción se dejó templar lentamente hasta alcanzar aproximadamente -40ºC (control TLC, eluyente CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9/1). A continuación se añadió agua. La extracción con acetato de etilo, el secado y la evaporación produjeron un aceite crudo que se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto 16, 5 o 26.

Método H

Una solución agitada y enfriada (hasta aproximadamente 0ºC) de compuesto 5, 16, 26, 28 o 30 en metanol en un tubo de presión se saturó con gas NH_{3} durante aproximadamente 10 minutos. A continuación, la mezcla se agitó a aproximadamente 50ºC durante la noche, y tras el control con TLC, el exceso de amoniaco y el metanol se evaporaron en vacío y el crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar la carboxamida 6, 7, 27, 29 o 31.

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Método I

Se añadió hidróxido de litio (14 eq.) a una solución agitada de compuesto 16 o 5 tetrahidrofurano (20 ml/mmol) y agua (20 ml/mmol). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente y se controló por medio de TLC. En caso de ser necesario, los equivalentes de hidróxido de litio se añadieron hasta que la reacción se completó. Después, el THF se evaporó y se añadió HCL (1 N) hasta alcanzar pH 1. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto 17 u 8.

Método J

El compuesto 17 o 18 (1 eq.) se agitó con diclorometano (20 ml/mmol) o DMF, y se añadió 1-hidroxibenzotriazola (1 eq.) a lo que siguió la adición de EDCl (1 eq.) y a continuación se añadió amina (1 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mañana siguiente, la mezcla se lavó con agua (a un pH de 5-6), y las capas orgánicas se secaron, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/EtOAc) para dar un polvo 18 o 9.

Método K

En tubo microondas, el compuesto 5 o 6 (1 eq.) se agitó con DMF (5 ml/mmol), y se añadió TMSBr (5 eq.). El tubo se calentó bajo irradiaciones de microondas bajo presión en aproximadamente 60ºC (aporte máximo de energía 100 W, aparato de descubrimiento CEM) durante aproximadamente 50 minutos. DMF se evaporó en vacuo, y la mezcla se colocó en un tubo con presión. Se añadió trimetilfosfito (4 ml/mmol) y la mezcla se agitó y calentó hasta aproximadamente 90ºC durante la noche. La mezcla se enfrió a continuación en un baño de agua helada y se añadió HCl (1 N) en forma de gotas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCL (1 N) hasta que no quedó HP (OMe)_{2}. A continuación se secó, filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar aceite, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto 16 o 7.

Método L

A una solución agitada y enfriada (hasta aproximadamente 0ºC) de etilo indol-2-carboxilato 10 (1 eq.) en DMF (2 ml/mmol) bajo N_{2}, se añadió NaH (60% en aceite, 1.2 eq.) en forma de gotas. Cuando la evolución de gas paró, se añadió el cloruro de bencenosulfonilo (1.2 eq.). La mezcla de la reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora (control con TLC, diclorometano eluyente); a continuación, se añadió una pequeña cantidad da agua con cuidad y el DMF se evaporó. El residuo crudo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Tras el secado y evaporación de los disolventes, el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: C_{6}H_{12}/EtOAc 9/1 a 7/3) para dar etilo 1-fenilsulfonilindol-2-carboxilato.

A una solución agitada de etilo 1-fenilsulfonilindol-2-carboxilato (1 eq.) en DMF (2.5 ml/mmol) bajo N_{2} se añadió una solución de bromuro (4 eq.) en DMF (0.5 ml/mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas, después de lo cual se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano (x3). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de Na_{2}SO_{2}, se secó y se evaporó para dar un aceite crudo amarillo. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}C_{2}/EtOAc) para dar indol 3-brominado 11.

Método M

Una mezcla de 5 o 16 (1 eq.), acrilonitrilo (10 eq.), acetato de paladio (20% mol.), trietilamina (1 eq.) y tri-orto-tolilfosfina (1 eq.) en acetonitrilo degasificado (30 mL/mmol) se agitó y se calentó bajo irradiación de microondas en un tubo con presión durante aproximadamente 45 minutos. A continuación, se añadió agua y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron y purificaron por medio de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 8/2) para dar el compuesto 32 como una mezcla de enantiómeros E y Z (que se separan por HPLC preparativo).

Método N

Se colocaron bromobenceno 1 (1 eq.), dimetilformadida (1 ml/mmol), trietilamina (3 eq.) y sal de anilinio* (1.25 eq.) en un tubo con presión y se degasifican con N_{2} durante aproximadamente 15 minutos. A continuación, se añadió paladio tetrakis (0.05 eq.) y esta mezcla se agitó a aproximadamente 85ºC durante la noche, tras lo cual el disolvente se evaporó y se añadió agua para conseguir un pH de aproximadamente 5-6.La mezcla se basificó con NaHCO_{3} hasta que se alcanzó un pH 8, y a continuación se extrajo con éter de dietilo. La capa acuosa se acidificó con HCl (1 N) para alcanzar un pH = 1, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto 14.

* La sal de anilinio se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de Montchamp et al (J. Am. Chem. Soc., 2001, 124, 510-511).

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Método O

Se añadió tetrametilortosilicato (1.2 eq.) a una solución agitada de compuesto 14 (1.2 eq.) en tolueno (4 ml/mmol) bajo N_{2}. Esta mezcla se calentó en reflujo durante aproximadamente 1.5 horas, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se degasificó con N_{2} antes de añadir trietilamina (3.3 eq.), bromoindol 11 (1 eq.), y paladio tetrakis (0.05 eq.). La mezcla se agitó a aproximadamente 100ºC durante un fin de semana (aproximadamente 48 horas), después de lo cual la reacción se enfrío a temperatura ambiente y se añadió agua para conseguir un pH de aproximadamente 8-9. La mezcla se extrajo después con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavaron con KHSO_{4} (1 N) saturado con NaCl. A continuación, se secó, filtró y concentró bajo presión reducida para dar un aceite, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para dar el compuesto 12.

Método P

A una solución agitada de compuesto 12 (eq.) en metanol (25 ml/mmol) se añadió trimetilsilildiazometano (13 eq.) en varias fracciones a temperatura ambiente bajo N_{2}. Esta mezcla se agitó durante la noche, después de lo cual se añadió agua y el metanol se evaporó bajo presión reducida. A continuación, se añadió NaHCO_{3} para alcanzar pH 8, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente C_{6}H_{2}/EtOAc) para dar el compuesto 16.

Método Q

El compuesto 18 se disolvió en cloroformo (o en CH_{2}Cl_{2}) bajo agitación a temperatura ambiente; se añadió m-cloroperoxibenzoico y la reacción se dejó en agitación durante la noche (aproximadamente 15 horas). A continuación, la mezcla se diluyó con diclorometano y se extrajo con una mezcla de K_{2}CO_{3}/H_{2}O (1/3). La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, filtraron y concentraron bajo presión reducida (TLC: diclorometano/metanol = 9/1). Se purificó el producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto 22.

Método R

En un tubo sellado de microondas, los compuestos 11 (1 eq.) y 23 (1.1 eq.) se añadieron a tolueno (8 ml/mmol) y trietilamina (3.3 eq.) y se degasificaron con N_{2} durante aproximadamente 10 minutos. A continuación, se añadió Pd (PPh_{3})_{2} y el tubo se calentó bajo irradiación con microondas bajo presión de aproximadamente 120ºC (aporte máximo de energía 200 W, aparato de descubrimiento CEM) durante aproximadamente 30 minutos. La reacción se controló por TLC y el tubo se calentó durante aproximadamente 30 minutos en caso de necesidad. El disolvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente C_{6}H_{2}/EtOAc: 8/2) para dar el compuesto 5.

Método S

En un tubo sellado de microondas, los compuestos 11 (1 eq.) y 24 (2 eq.) se añadieron a tolueno (8 ml/mmol) y a continuación se degasificaron con N_{2} durante aproximadamente un periodo de tiempo de 10 minutos. A continuación, se añadió Pd (OAc)_{2} en aproximadamente una solución 20%, y el tubo se puso bajo irradiación con microondas de aproximadamente 150ºC (aporte máximo de energía 200 W, aparato de descubrimiento CEM) durante aproximadamente 45 minutos. La reacción se controló por TLC y si algún material inicial estuvo presente el tubo se calentó durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 170ºC. A continuación se añadió HCL (1 N) (8 ml/mmol) y la solución se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo/EtOAc: 1/1) para dar el compuesto 5 o 16.

De manera alternativa, la reacción se llevó a cabo en aproximadamente 150ºC en xileno durante aproximadamente 5 horas.

Método T

Cuidadosamente se añadió piridina (1 eq.) a una solución vigorosamente agitada de cloroformato de alquilo (1 eq.) y ácido arilfosfínico (1 eq.) en diclorometano (2 ml/mmol) a temperatura ambiente. Una vez que se hubo frenado la efervescencia, la solución fue sometida a reflujo durante aproximadamente 15 minutos y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se vertió en ácido hidroclórico 0.1 M (1 ml/mmol) y la capa orgánica se separó. Tras el lavado con agua y el secado sobre Na_{2}SO_{4}, se retiró el disolvente en vacío para dar el compuesto 23.

Método U

Se añadió bromuro de alquilo o arilo (0.15 mol) en forma de gotas a una mezcla de magnesio (3.6 g) y tetrahidrofurano (40 mL) bajo atmósfera N_{2} a aproximadamente 50ºC. Tras esta adición, la mezcla de la reacción se agitó a aproximadamente 50ºC durante un periodo adicional de 1-2 horas para dejar que la reacción siguiera funcionando hasta su finalización. A continuación, se añadió la mezcla en forma de gotas a una solución de fosfito trietilo (0.1 mol.) y THF (25 mL) en entre 40ºC y 50ºC en una atmósfera de N_{2}, y se agitó durante aproximadamente 3 horas a aproximadamente 50ºC. Tras la retirada de disolvente bajo presión reducida, el producto crudo fue destilado del residuo semisólido en vació para dar el compuesto 24.

Método V

Se calentaron los compuestos 6 o 7 (1 eq.) y el reagente Lawesson (4 eq.) en tolueno (10 ml/mmol) a aproximadamente 90ºC bajo N_{2} en un tubo con presión. La reacción se controló por TLC y el calentamiento continuó hasta que no quedó nada de material inicial (aproximadamente 5.5 horas). La solución cruda se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto 25 y el compuesto 25'.

Método W

A una solución de bromoindol 11 (1 eq.) agitada y enfriada (a aproximadamente -90ºC) se le añadió en forma de gotas n-butilitio (1.2 eq.) bajo N_{2}. Después de aproximadamente 10 minutos, se añadió bicloruro de bencenofosfonil 21 (1.1 eq.) en tetrahidrofurano (15 ml/mmol) en forma de gotas a una temperatura de aproximadamente -70ºC, y la temperatura ascendió posteriormente hasta aproximadamente -90ºC y se mantuvo durante aproximadamente 15 minutos. A esto le siguió la adición de bromuro de metilmagnesio (1.1 eq.) y la mezcla se dejó templar a aproximadamente -40ºC durante aproximadamente una hora, después de lo cual se enfrió con agua y se extrajo el diclorometano con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/AcOEt: 9/1 a 7/3) para dar el compuesto 28.

Método X

Se añadió dimetilamina (1 eq.) en forma de gotas a una solución agitada y enfriada (a aproximadamente -55ºC) de dicloruro de fenil fosfónico 21 (1 eq.) en éter de dietilo (1.5 ml/mmol). A continuación, se añadió trietilamina (1 eq.) y se dejó que la mezcla se templara a temperatura ambiente. Después, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar el compuesto/mezcla. Para eliminar el aceite/mezcla de dicloruro de fenil fosfónico, se disolvió la mezcla en EtOAc y se lavó dos veces con una solución HCl de pH 4-5. Las fases orgánicas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron bajo presión para dar un aceite. A continuación, se añadió n-butilitio (1.2 eq.) en forma de gotas a una solución agitada y enfriada (a aproximadamente -80ºC) de bromoindol 11 (1 eq.) en tetrahidrofurano (5 ml/mmol) bajo N_{2}. Al fin de la adición, la mezcla se templó a aproximadamente -60ºC y se añadió tetrahidrofurano (1.2 eq.; 3 ml/mmol) en forma de gotas al aceite. A continuación, la mezcla se calentó lentamente a aproximadamente -10ºC, y la reacción se enfrió con agua (8 ml/mmol). Se añadió HCl (1 N) para conseguir un pH de aproximadamente 5, y el disolvente se evaporó en vacío. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: C_{6}H_{12}/EtOAc: 9/1 a 0/10) para dar el compuesto 30.

Método Y enlace cruzado Suzuki

Se añadieron Pd(PPh3)4 (10% mol.), una solución de Na_{2}CO_{3} (6 eq.) en H_{2}O (2M) y una solución de arilo, alquilo o ácido borónico heteroarilo (2 eq.) en EtOH (0.3 M) a una solución agitada de 5 o 16 (soportando un halógeno o sustituyente de triflato) en tolueno degasificado bajo N_{2}. El tubo de la reacción se calentó bajo irradiación con microondas a aproximadamente 110ºC hasta que no quedó material inicial. Se añadió agua y el medio de reacción se extrajo con EtOAc, se secó y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EtOAc 8/2) para producir 37.

Método Z

Bajo una atmósfera de hidrógeno, un tubo de reacción seca se cargó óxido cuproso (10% mol), un ligando (20% mol), un nucleófilo (1.5 eq.), carbonato de cesio (2 eq.) y haluro de arilo 5 o 16 (soportando un halógeno o sustituyente de triflato) (1 eq.), seguido de la adición de anhidro y acetonitrilo degasificado (0.6 mL, por mol de haluro de arilo). El tubo se selló y se aplicó agitación a aproximadamente 80ºC hasta que la reacción llegó a su finalización. A continuación, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter tert-butilmetilo y se filtró a través de un tapón de celito, y el filtrado se lavó además con éter de butilmetilo. El filtrado se concentró en vació para retirar el acetonitrilo y se volvió a disolver en éter tert-butilmetilo. El filtrado de la capa orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera antes de secarse sobre Na_{2}SO_{4} y filtrarse. El disolvente se retiró en vacío para producir el producto crudo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto 42.

Método AA

El haluro de alquilo se calentó a aproximadamente 90ºC durante la noche en trimetilfosfato (10 ml/mmol). El medio de la reacción se enfrió a aproximadamente 0ºC en un baño de hielo, y se añadió cuidadosamente una solución de HCl (IN). La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl (1 N) y con agua, y a continuación se secaron y concentraron para dar el compuesto 53 como un aceite incoloro.

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Método AB

En un tubo de microondas sellado, se añadieron los compuestos 17 (1 eq.), formaldehído (27% peso en agua, 1 eq.), y morfolina (1 eq.) a alcohol t-butilo (4 ml/mmol). El tubo se calentó bajo irradiación con microondas bajo presión de aproximadamente 170ºC (aporte máximo de energía 100 W, aparato de descubrimiento CEM) durante aproximadamente 60 minutos. La reacción se controló por TLC y si quedó algún material inicial, el tubo se calentó durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 170ºC. Los disolventes se evaporaron en vacío, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/EtOAc: 2/98) para dar el compuesto 18.

Método AC

En un tubo de microondas, el compuesto 5 o 6 (1 eq.) se agitó con DMF (5 ml/mmol), y se añadió TMSBr (5 eq.). El tubo se calentó bajo irradiación con microondas bajo presión de aproximadamente 60ºC (aporte máximo de energía 100 W, aparato de descubrimiento CEM) durante aproximadamente 50 minutos. Tras el enfriamiento, se añadió agua y el compuesto 60 se recogió por filtración.

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IX. Ejemplos Representativos de los Compuestos Activos

Las Tablas 1 y 2 contienen una lista no limitativa de compuestos representativos que pueden prepararse por los métodos y de acuerdo con los Esquemas 1-6 arriba presentados.

TABLA 1

38

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39

TABLA 1 (continuación)

40

TABLA 1 (continuación)

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TABLA 1 (continuación)

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TABLA 2

470

TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

114

TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

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TABLA 2 (continuación)

118

TABLA 2 (continuación)

119

TABLA 2 (continuación)

120

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Se presentan los siguientes ejemplos para ilustrarla presente invención, y no pretenden de ningún modo limitar el alcance de la invención.

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Ejemplos x. Síntesis de compuestos Método Sintético General

121

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Experimental

El precursor de piridina se disolvió en cloroformo (o en CH_{2}Cl_{2}) bajo agitación a temperatura ambiente; se añadió ácido m- cloroperoxibenzoico y la reacción se dejó agitar durante la noche (- 15 H).

La mezcla se diluyó con diclorometano y se extrajo con una mezcla de K_{2}CO_{3}/H_{2}O saturado (1/3).

Se extrajo la capa acuosa tres veces con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. (TLC: diclorometano/metanol = 9/1). El producto crudo se purificó a continuación mediante cromatografía.

Compuestos sintetizados

122

123

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Ejemplo 1 Etilo 3-bromo-5-cloro-1-(fenilsulfonilo)-1H-indol-2-carboxilato

a) Síntesis de etilo 5-cloro-1-(fenilsulfonilo)-1H-indol-2-carboxilato como material inicial (en base al trabajo de Silvestre R., De Martino G., La Regina G, Artico M., Massa S., Vargiu L., Mura M., Loi A-G, Marceddu T., La Colla P., J. Med. Chem. 2003, 46:2482-2493):

124

A una solución agitada y enfriada (0ºC) de etil-5-cloroindol-2-carboxilato (1.052 g, 4.70 mmol) en DMF (25 mL) bajo N_{2}, se añadió NaH (60% en aceite, 230 mg, 5.64 mmol) en forma de porciones. Tras el fin de la evolución de de gas, se añadió cloruro de fenilsulfonilo (0.72 mL, 5.64 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 1H (control con TLC, eluyente diclorometano). Se añadió cuidadosamente una pequeña cantidad de agua y se evaporó DMF. El residuo crudo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Tras secar y evaporar los disolventes, el compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 9/1 a 7/3) para producir indo) protegido (1.547 g, 90% producción. Sólido blanco pasado; ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta 1,30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (dd, J =2.2 y 9.1Hz), 7.62-7.77 (m, 3H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.06 (d, J = 9.1Hz); MS (ESI, E1^{+}) m/z = 364 (MH^{+}).

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b) Síntesis de etilo 3-bromo-5-cloro-1-(fenilsulfonilo)-1H-indol-2-carboxilato intermediario

125

A una solución agitada de etilo 5-cloro-1-(fenilsulfonilo)-1H-indol-2-carboxilato (4.83 g, 13.27 mmol) en DMF (40) bajo N_{2}, se añadió una solución de bromo (1.3 mL, 26.54 mmol) en DMF (10 mL). El medio de la reacción se agitó a RT 4H, se añadió agua (150 ml) y se extrajo con diclorometano (3x100 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de Na_{2}SO_{5}, se secó y evaporó para dar un aceite amarillo crudo. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 9/1) produjo indol 3-bromo (5.548 g, 93% producción). Sólido blanco pasado: ^{1}H NMR(d_{6}-DMSO) \delta 1,37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59-7.68 (m, 4H), 7.77 (m, 1H), 7.96-8.09 (m, 3H); MS(ESI, E1^{+}) m/z = 442-444 (MH^{+}).

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Método A

Procedimiento habitual para la síntesis de Etilo 5-cloro-3-(dialcoxifosforil)-1-(fenilsulfonilo)-1H-indol-2-carboxilato y Etilo 5-cloro-3-[alcoxi(fenil)fosforilo]-1-(fenilsulfonilo)-1H-indol-2-carboxilato

A una solución agitada y enfriada (-90ºC) de etilo 3-bromo-5-cloro-1-(fenilsulfonilo)-1H-indol-2-carboxilato (0.50 mmol) en anhidro THF (2.5 mL) bajo N_{2}, se añadió n-Buli (2.5 M en hexanos, 0.24 mL, 0.60 mmol) en forma de gotas. Tras un periodo de 5 minutos a -90ºC, se añadió el reagente apropiado de clorofósforo (0.60 mmol) en forma de gotas a la misma temperatura. Se dejó templar la reacción hasta RT sobre 3 H (control con TLC, eluyente: diclorometano/EtOAc 9/1). A continuación, se añadió agua (5 mL). La extracción con EtOAc (3x20 mL) el secado y la evaporación produjeron un aceite crudo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice.

Ejemplo 2 Etilo 5-cloro-3-(dietoxifosforilo)-1-(fenilsulfonilo)-1H-indol-2-carboxilato

126

Método A: Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/EtOAc 9/1 a 8/2) produjo el indol deseado (176 mg, 71% producción). Sólido blanco; ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 1,19 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1,39 (t, J =7.1 Hz, 3H), 3.99-4.09 (m, 4H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 2.1 y 8.7 Hz, 1H), 7.67-7.82 (m, 4H), 8.07-8.12(m, 2H); ^{31}P NMR (d_{6}-DMSO, 101 MHz) \delta 9.7; MS (ESI, E1+) m/z = 500 (MH^{+}).

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Ejemplo 3 Etilo 5-cloro-3-[etoxi(fenil)fosforilo]-1-(fenilsulfonilo)-1H-indol-2-carboxilato

a) Síntesis de etil hidrógeno fenilfosfonocloridato intermediario se sintetizó de acuerdo con Smith A.B. III, Ducry L., Corbett, R.M., Hirschmann, R. Org. Lett. 2000, 2:3887-3890:

i) Síntesis de dietil fenilfosfonato:

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127

Aceite incoloro; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 1,33 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 4.05-4.25 (m, 4H), 7.46-7.57 (m, 3H),7.78-7.87 (m, 2H); ^{31}P NMR (CDCl_{3}, 101 MHz) \delta 19.3.

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ii) Síntesis de etil hidrógeno fenilfosfonato:

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128

Aceite incoloro; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,32 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.42-7.56 (m, 3H),7.79-7.86 (m, 2H), 10.67 (brs, 1H); ^{31}P NMR (CDCl_{3}, 101 MHz) \delta 21.3;

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iii) Síntesis de etil hidrógeno fenilfosfonocloridato que tiene las siguientes características físicas:

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129

^{31}P NMR (CDCl_{3}, 101 MHz) \delta 10.20 y 10.24.

\newpage

b) Síntesis de producto final Etilo 5-cloro-3-[etoxi(fenilo)fosforilo]-1-(fenilsulfonilo)-1H-indol-2-carboxilato

130

Método A: Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/EtOAc 9/1) produjo indo) debrominado (318 mg) y a continuación el indo) deseado (326 mg, 41% producción). Aceite incoloro; ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 1,27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.51-7.83 (m, 11H), 8.05-8.11(m, 3H); ^{31}P NMR (d_{6}-DMSO, 101 MHz) \delta 23.3; MS (ESI, E1^{+}) m/z = 532 (MH^{+}).

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Ejemplo 4 Etilo 5-cloro-3-[etoxi(3,5-dimetilfenilo)fosforilo]-1-(fenilsulfonilo)-1H-indo)-2-carboxilato

a) Síntesis de dietilo 3,5-dimetilfenilfosfonato intermediario de acuerdo con el método descrito por Hirao T., Masunaga T., Oshiro Y., Agawa T. Synthesis 1981, 56-57.

131

Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 6/4) produjo el producto (1.625 g, 61%) como un aceite incoloro: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,33 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.35 (s, 6H), 4.02-4.18 (m, 4H), 7.18 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H); ^{31}P NMR (CDCl_{3}, 101 MHz) \delta 20.3.

Otros intermediarios se sintetizan de acuerdo con el Ejemplo 3 (i, ii e iii).

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b) Síntesis de Etilo 5-cloro-3-[etoxi(3,5-dimetilfenilo))fosforilo]-1-(fenilsulfonilo)-1H-indo)-2-carboxilato

132

Purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/EtOAc. 95/5) produjo el producto (750 mg, 56% producción) como un sólido amarillo claro. ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 1,27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.30 (s, 6H), 3.94-4.06 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.25 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.1 y 9.0 Hz, 1 H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.05-8.11 (m, 3H); ^{31}P NMR (d_{6}-DMSO, 101 MHz) \delta 23.6; MS (ESI, E1^{+}) m/z = 560 (MH^{+}).

Ejemplo 5 Etilo 5-cloro-3-[metoxi(fenil)fosforilo]-1-(fenilsulfonilo)-1H-indol-2-carboxilato a) Síntesis de dimetil fenilfosfonato

133

Se añadió a una solución de bicloruro de bencenofosfonil (1 mL, 6.35 mmol) en diclorometano de anhidro (25 mL) en forma de gotas a 0ºC etanol (1,12 mL, 19.04 mmol) seguido de trietilamina (2,65 mL, 19.04 mmol). La mezcla de la reacción se agitó en RT 2 horas. La mezcla de la reacción se lavó con una solución de HCl 1N (50 ml). Se extrajo la capa acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Fluyente: ciclohexano/EtOAc 6/4) para producir fenilfosfonato de dimetilo como aceite incoloro (1,110 g, 82% producción). ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3.76 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 7.44-7.58(m, 3H), 7.76-7.84 (m, 2H); ^{31}P NMR (CDCl_{3}, 101 MHz) \delta 22.2.

Otros intermediarios se sintetizan de acuerdo con el ejemplo 3 (i, e iii).

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b) Síntesis de producto fina Etilo 5-cloro-3-[metoxi(fenilo)fosforilo]-1-(fenilsulfonilo)-1H-indol-2-carboxilato

134

Método A: Aceite incoloro; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.80 (d, J = 11.4 Hz,3H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 2.1 y 9.0 Hz, 1H), 7.47-7.67 (m, 6H), 7.84-7.96 (m, 4H), 8.09-8.12 (m, 2H); ^{31}P NMR (CDCl_{3}, 101 MHz) \delta 26.7; MS (ESI, E1^{+}) m/z = 518 (MH^{+}).

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Ejemplo 6 Etilo 2-(aminocarbonilo)-5-cloro-1H-indol-3-il-(fenil)fosfinato

135

Etil-5-cloro-3-[etoxi(fenilo)fosforilo]-1-(fenilsulforilo)-1H-indol-2-carboxilato (268 mg, 0.50 mmol) se disolvió en una solución saturada de amoniaco en metanol (5 mL) en un tubo con presión. El tubo se calentó bajo irradiación de microondas bajo presión a 65ºC (aporte máximo de energía 100 W, aparato de descubrimiento CEM) durante 2 horas. Tras la evaporación de disolventes, la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/MeOH 95/5 a 9/1) produjo el indol de carboxamiida deseado (107 mg, 81% producción). Sólido blanco; ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 1,34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.05 (m, 1 H), 4.20 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1 y 8.7Hz, 1 H), 7.49-7.61 (m, 5H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.02 (brs, 1H), 10,27(brs, 1H), 12.77 (brs, 1H); ^{31}P NMR (d_{6}-DMSO, 101 MHz) \delta 31.1; MS (ESI, E1^{+}) m/z = 363 (MH^{+}).

Ejemplo 7 Etilo 2-(aminocarbonilo)-5-cloro-1H-indol-3-il(3,5-dimetilfenilo)fosfonato

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136

Los mismos procedimientos que los descritos en el ejemplo 5. Sólido blanco; ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO, 300 MHz) \delta 1,32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 3.90-4.03 (m, 1H), 4.09-4.22 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 1.8 y 9.0 Hz,1 H), 7.60 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (brs, 1H), 10.3 (brs, 1 H), 12.7 (brs, 1 H); ^{31}P NMR (d_{6}-DMSO, 101 MHz) \delta 31.3; MS (ESI, E1^{+}) m/z = 391 (MH^{+}).

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Ejemplo 8 Metilo 2-(aminocarbonilo)-5-cloro-1H-indol-3-il(fenil)fosfinato

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Los mismos procedimientos que los descritos en el ejemplo 5. Polvo amarillo pálido; ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3.85 (d, J =11.4 Hz, 3H), 6.08 (broad s, 1H), 7.30 (dd, J = 2.0 y 9.0 Hz, 1H), 7.36-7.56 (m, 4H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73-7.81(m, 2H), 10.78 (amplio s, 1H), 10.03 (broad s, 1H); ^{31}P NMR (CDCl_{3}, 101 MHz) \delta 33.3; MS (ESI, E1^{+}) m/z = 349 (MH^{+}).

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Ejemplo 9 Actividad Biológica Contra Cepas Resistentes de VIH

En una realización, la eficacia de un compuesto anti-VIH se mide in vitro por medio de un ensayo rápido, sensible y automatizado que implica la reducción de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliu bromo (MTT). Una línea celular transformada anti-VIH que es elevadamente permisiva y selectiva para infección VIH, como, por ejemplo, la línea celular T-4, se elige MT-4 como línea celular objetivo (Koyanagi et al., Int. Cancer, 1985, 36:445-451). La reducción in situ de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliu bromo (MTT) tal y como se evaluó espectrofotometricalmente fue el estándar por el cual se midió la viabilidad de células infectadas de manera frustrada y las células infectadas por VIH. La inhibición del efecto citopático inducido por VIH sirve como punto final. Una concentración citotóxica de 50% (CC_{50} en \muM) se define como la concentración de compuesto que reduce la absorbencia de la muestra de control no infectada por 50%. La eficacia porcentual de un compuesto anti-VIH se calcula por la fórmula (expresada como
un %):

(OD_{\text{compuesto de test VIH}}) - (OD_{control})/(OD_{\text{células no infectadas}})-(OD_{control})

Aquí, (OD_{\text{compuesto de test VIH}}) es la densidad óptica media para una cantidad específica de un compuesto de test en células infectadas por VIH; (OD_{control}) es la densidad óptica medida para el control, las células no infectadas que no son tratadas. Los valores de densidad óptica normalmente se examinan en 540 mm. La dosis de un compuesto de test anti-VIH que proporciona una protección 50% de acuerdo con la fórmula precedente se define como la concentración inhibidora 50% (IC_{50} en \muM). El índice de selectividad (IS) se define como el radio de CC50 con el IC_{50}.

En otra realización, se emplea el ensayo ELISA p24 para determinar la eficacia de un compuesto anti-VIH. El inmunoensayo de réplica viral mide la cantidad de antígeno cápside viral p24 (central) presente, y se encuentra disponible en el mercado por fuentes como, por ejemplo, Coulter Corporation/Immunotech, Inc.® (Westbrook, MI).

También otras realizaciones incluyen un ensayo de transcriptasa inversa en las cuales la cantidad de réplica viral se mide utilizando un sistema de homopolímero poli rA:oligo dT primador de muestra que cuantifique la incorporación en las células de monofosfato timidina de tritio por métodos de conteo por de escintilación (Southern Research Institute, University of Alabama, Birmingham, AL); una ensayo de inhibición por escintilación que emplea células CEM-SS, HeLa-CD4, o HeLa-CD4-LTR-b-galactosidasa que tienen un punto final fluorescente, quimioiluminiscente, o colorimétrico; y un ensayo de inhibición de unión y fusión que utiliza líneas celulares indicadoras y cuantificación por evaluación quimioiluminiscente, colorimétrica o microscópica (Southern Research Institute, University of Alabama, Birmingham, AL).

En una realización los compuesto con indol de la presente invención no muestran resistencia cruzada con otros inhibidores de transcriptasa inversa no-nucleósidos (NNRTIs), en que los compuestos de la presente invención muestran un EC_{50} (en concentración molar) en una cepa mutante de VIH de menos de una concentración de aproximadamente 50, 25, 10 o 1 \muM. En una realización habitual, los NNRTIs muestran un EC_{50} en una cepa mutante de menos de una concentración de aproximadamente 5, 2.5, 1 o 0.1 \muM. El grado de resistencia cruzada contra una cepa de VIH resistente al fármaco se mide examinando el EC_{50} del compuesto deseado de oxo-pirimidina en el virus mutado objetivo, es decir, resistente al fármaco.

Por lo tanto, en otra realización importante de la invención, se proporciona un método para tratar un paciente con un VIH resistente que incluye la administración de una cantidad efectiva de tratamiento VIH de un compuesto de indol, una sal, profármaco, estereoisómero o tautómero de los mismos.

Actividad Biológica Contra Cepas de VIH Resistentes al Fármaco

En una realización de fenilindoles de la presente invención no muestran resistencia con otros inhibidores de transcriptasa inversa no-nucleósidos (NNRTIs), en que muestra una EC_{50} (en concentración molar) en una cepa mutante de VIH de menos de una concentración de aproximadamente 50, 25, 10 o 1 \muM. En una realización habitual, los inhibidores de transcriptasa inversa no- nucleósidos (NNRTIs) muestran una EC_{50} (en concentraciones molares) en una cepa mutante de menos de una concentración de aproximadamente 5, 2.5, 1 o 0.1 \muM. El grado de resistencia cruzada contra una cepa de VIH resistente al fármaco fácilmente se mide examinando EC_{50} del indol deseado en el virus mutado objetivo, es decir, resistente al fármaco.

Por lo tanto, en otra realización importante de la invención, se proporciona un método para tratar un paciente con un VIH resistente que incluye la administración de una cantidad efectiva de tratamiento VIH de un fenilindol o sus profármaco o sal.

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TABLA 3 Datos de ensayo con enzima

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TABLA 3 (continuación)

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TABLA 4 Datos ensayo con base celular usando células BH-10

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TABLA 4 (continuación)

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TABLA 4 (continuación)

144

TABLA 4 (continuación)

145

TABLA 4 (continuación)

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TABLA 4 (continuación)

147

TABLA 4 (continuación)

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Toxicología 1. Solubilidad acuosa dependiendo de pH

La solubilidad acuosa de cada compuesto se determinó por medio del método convencional de matraz de agitación en una concentración saturada de 1 mM. El frasco (vial) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y a continuación se centrifugó. El sobrenadante se analizó por HPLC con detección UV para determinación de solubilidad. En general, se desea una solubilidad más elevada para candidatos a fármacos.

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2. Enlace de proteína de plasma humano

El enlace de proteína de plasma humano se determinó usando el método de Diálisis de Equilibrio. La diálisis se llevó a cabo con plasma humano conjunto a 37ºC durante aproximadamente 6 horas en una concentración de fármaco de 1 \muM. Al final de la diálisis, las muestras de búfer de lado del búfer de la célula de diálisis se recogieron y analizaron por LC/MS/MS para concentración libre de fármaco. Para NNRTIs, un enlace más bajo de proteína es más deseable.

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3. Permeabilidad bidireccional CACO-2

El objetivo de este ensayo es determinar la clasificación de permeabilidad bidireccional y la absorción potencial limitada por el flujo de salida de un compuesto de test en un sistema monocapa de célula Caco-2. Normalmente, el ensayo incluye la medida de enlace no específico con el aparato Transwell en un búfer de ensayo de pH 7.4, el análisis de permeabilidad bidireccional de un compuesto de test a través de monocapas de célula Caco-2, análisis de transporte apical a basolateral, análisis de transporte basolateral a apical, e integridad monocapa. La elevada permeabilidad y el flujo de salida sugieren que la permeabilidad intestinal no espera ser un factor limitativo para absorción oral en humanos.

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4. Inhibición CYP450

En análisis de inhibición CYP450 in vitro permite la predicción de interacciones potenciales fármaco-fármaco. Para determinar si un compuesto de test inhibe una actividad particular de enzima P450, los cambios en el metabolismo de un sustrato específico de P450 por microsomas de hígado humano se controlan con concentraciones varias del compuesto del test. La potencia y el orden de las categorías de la inhibición pueden examinarse mediante determinación de los valores IC50 para una isozima en particular. Para NNRTIs, los valores más altos IC50 sugerirían menor inhibición, y por lo tanto menor potencial para interacción fármaco-fármaco en pacientes. La inhibición CYP3A4 se examinó usando el kit de análisis de inhibidor de elevada producción de CYP3A4/BFC (BD Biosciences), la inhibición de CYP2D6 se examinó utilizando el kit de análisis de inhibidor de elevada producción de CYP2D6/AMMC (BD Biosciences), y la inhibición de CYP2C9 se examinó usando el Kit de Ensayo P-450-Glo^{TM} (Promega).

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5. Estabilidad metabólica In vitro en microsomas de hígado

El ensayo de solubilidad metabólica es para evaluar la estabilidad del compuesto del test en matrices biológicas. Los datos son útiles en términos de entender y predecir los mecanismos de eliminación del compuesto del teste. El metabolismo dependiente de CYP450 de fármacos puede también variar en gran medida de una especie a otra. La evaluación in vitro del metabolismo de un fármaco por microsomas de hígado de múltiples especies permite la comparación de metabolismo en especies animales con el de los humanos. Esto puede ayudar a identificar el modelo animal más relevante para PK y estudios de toxicología. La estabilidad metabólica de un compuesto de test se evaluó in vitro en microsomas de hígado de rata, perro, mono, y humano. Se pre-incubaron 10 \muM del compuesto del test durante 5 minutos a 37ºC con 1 mg/mL microsomas de hígado en 0.1 M de búfer Tris, con pH 7.4 que contenía 5 mM MgCl_{2} y 0.1 mM EDTA. Tras la pre-incubación, se añadió NADPH (concentración final de 3 mM) al inicio de la reacción y las muestras se incubaron durante 0 y 1 o 2 horas. Tras la finalización de la reacción, se analizó el sobrenadante por HPLC-UV o LC/MS/MS para la desaparición de la matriz y la formación de metabolitos. El porcentaje restante de matriz fue el radio de área en pico de la muestra de hora 1 o 2 con la muestra del tiempo 0. En general, un menos metabolismo (mayores valores de porcentaje de matriz) es más deseable.

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6. Metabolismo in vitro en cromosomas de hígado - ruta metabólica

En este ensayo se evalúa la fase I de biotransformación de un compuesto del test. Se analizaron muestras del experimento de estabilidad metabólica por LC/MS/MS para perfilar e identificar los metabolitos. Las estructuras de metabolitos se aclararon en base a múltiples experimentos MS/MS como un escáner completo, escáner con pérdida neutral, y escáner de producto de ión. A continuación, se postularon rutas metabólicas en base a las estructuras de metabolitos más importantes. Para compuestos de la serie fosfinato, la oxidación N del anillo de terminal piridina es la ruta predominante, seguida de la oxidación del grupo dimetil-fenil, donde los grupos de metilo se hidroxilan, se oxidizan además con un aldehído, y finalmente con un ácido carboxílico. La elucidación de rutas metabólicas es importante en términos de comprender el mecanismo de eliminación del compuesto del test y para ayudar a diseñar nuevas moléculas con perfiles mejorados de DM-PK.

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7. PK y biodisponibilidad oral en la rata y el perro

La farmacocinética de un compuesto de test se evaluó en las ratas Sprague-Dawley y en los perros Beagle. Un estudio típico PK implicó la administración de dosis a 2 o 3 animales a través de una única inyección de bolo alimenticio IV en 1 mg/kg y otros 3 animales por medio de una única sonda oral en 5 mg/kg. Las muestras de sangre se recogieron en varios puntos en el tiempo durante un periodo de 24 horas. El plasma se separó y analizó para el compuesto del test y sus metabolitos por LC/MS/MS. Los parámetros PK se calcularon a partir de la concentración en plasma - el perfil de tiempo usó un método sin compartimentos. Las biodisponibilidad oral (F) se calculó en base a unos valores de dosis normalizados AUC de administración oral y IV. Los valores más altos de biodisponibilidad oral son mejores.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Claims

1. Un compuesto de la Fórmula (A):

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o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, amina cuaternaria, isómero o tautómero estereoquímico del mismo donde:

X es fenilo sustituido o no sustituido;

Y es O-alquilo;

W es O; S; NH; N-N(R^{2})(R^{2}); N(R^{2}); N-OH; o N-O-alkyl;

cada R^{2} es independientemente H; OH; halógeno; alquilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado; alquenilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado; alquinilo opcionalmente sustituido, ramificado o no ramificado; carbociclo de 4-14 miembros; alquilheterociclo; acilo, carboxamido, carbamoilo; alcoxi, arilo opcionalmente sustituido; aralquilo opcionalmente sustituido; alquilarilo opcionalmente sustituido; O-alquilo; O-alquenilo; O-alquinilo; O-alcarilo; O-aralquilo; O-carbociclo; O-heterociclo, O-arilo; CF_{3}; CN; S(O)_{n}-R^{3}; N(R^{3})(R^{3}); NH-S(O)_{n}-R^{3}; NHC(=W)-arilo; NHC(=W)-alquilo; NHC(=W)-heterociclo; CH_{2}-S(O)_{n}R^{3}; C(=W)R^{3}; C(=W)NR^{3}R^{3}; C(alquilo)2-S(O)_{n}R^{3}; CH(alquilo)-S(O)_{n}R^{3}; C(alquilo)_{2}-NH_{2}; CH(alquilo)-N(alquilo)R^{3}; CR^{3}R^{2}-NR^{3}R^{3}; H_{2}N(alquilo)R^{3}; CH(alquilo)-NHR^{3}; C(alquilo)_{2}-NHR^{3}; C(alquilo)_{2}-N(alquilo)R^{3}; CH_{2}-C(=W)H; CH_{2}-C(=W)alquilo; CR^{3}R^{3}-C(=W)R^{3}; A-R^{3}; C(R^{3})_{2}-C(=W)R^{3}; CH_{2}-C(=W)H; CH_{2}-C(=W)alquenilo; CH(alkenyl)-C(=W)H; A-S(O)R^{3}; CH(NH)-S(O)_{n}R^{3}; o A-N(NH)R^{3}; donde dicha sustitución opcional está formada por uno o más de: heterociclo sustituido o no sustituido; C(=W)O-arilo; C(=W)O-alquilo; C(=W)NH_{2}; C(=W)NH-alquilo; C(=W)NH-arilo; C(=W)N-di-alquilo; C(=W)N(alquilo)-arilo; \alpha-aminoácido; \alpha-amino éster; \alpha-amino-carboxamida; \beta-aminoácido; \beta-amino éster; o \beta-amino-carboxamida; cada R^{3} es independientemente H; OH; C_{1-6} alquilo; C_{2-6} alquenilo; C_{2-6} alquinilo;alcoxi; CF_{3}; CN; amino; NR^{2}R^{2}; O-alquilo; O-alquenilo; O-alquinilo; C(R^{2})(R^{2})-S(O)_{n}NH_{2}; C(R^{2})(R^{2})-S(O)_{n}CF_{3}; C(R^{2})(R^{2})-NH_{2}; A-heterociclo; C(R^{2})(R^{2})-NR^{2}R^{2}; C(R^{2})(R^{2})-C(=W)R^{2}; arilo; carbociclo; heterociclo; cicloalquilo; alcarilo; alquiloheterociclo; aralquilo; o heterociclo-alquilo; cualquiera de los cuales puede sustituirse o no sustituirse por uno o más de los siguientes tomados en combinación: halo; OH; OR^{2}; SR^{2}; COOH; ácido éster carboxílico; C(=W)R^{2}; C(=W)OR^{2}; C(=W)OR^{3}; C(=W) SR^{2}; A-C(=W)NH_{2}; C(=W)NR^{2}R^{3}; NR^{2}R^{2}; NR^{2}R^{3}; NR^{2}-S(O)_{n}R^{3}; NR^{2}-C(=W)-C_{1-6} alquilo; S(O)_{n}
R^{3}; C_{1-6} alcoxi; C_{1-6} tioéter; residuo de aminoácido; NH-A-(residuo de aminoácido); C(=W)NH-A-(residuo de aminoácido); y donde cuando dicha sustitución opcional comprende un heterociclo sustituido, la sustitución se selecciona del grupo consistente en: C(=W)O-arilo; C(=W)O-alquilo; C(=W)NH_{2}; C(=W)NH-arilo; C(=W)NH-alquilo; C(=W)N-di-alquilo; C(=W) N(alquilo)-arilo; \alpha-aminoácido; \alpha-amino éster; \alpha-amino-carboxamida; \beta-aminoácido; \beta-amino éster; \beta-amino carboxamida; halo; o ciano, tomados solos en cualquier combinación;

cada n es independientemente 0, 1 o 2;

A es un espaciador no sustituido seleccionado del grupo consistente en: C_{1-6} alquileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene una o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o en o unidas a la cadena; C_{2-12}alquenileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene una o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o en o unidas a la cadena; C_{2-12} alquinileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene una o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o en o unidas a la cadena; arileno opcionalmente sustituido; O-alquileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene una o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o en o unidas a la cadena; aralquileno, ramificado o no ramificado, y que opcionalmente tiene una o más funciones de heteroátomos, arilo, cicloalquilo o en o unidas a la cadena; cicloalquilo opcionalmente sustituido; heterociclo opcionalmente sustituido; donde "A" puede unirse por un enlace deseado o por una combinación de enlaces deseados;

R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son independientemente H;

R^{5'} es halógeno; y

Z es carboxamida.

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2. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la Fórmula (A):

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X es fenilo sustituido o no sustituido;

Y es O-alquilo;

W es O;

R^{1}, R^{4'}, R^{6'} y R^{7'} son independientemente H;

R^{5'} es halógeno; y

Z es carboxamida.

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3. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde R^{5'} es cloro.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 0 2 donde Y es -O-C_{1-6} alquilo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo consistente en:

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6. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:

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7. Una composición farmacéutica que consiste en un compuesto de una de las reivindicaciones 1-6 o su sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, tautómero, N-óxido o amina cuaternaria opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica que consiste en un compuesto de una de las reivindicaciones 1-6 o su sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, tautómero, N-óxido o amina cuaternaria, en combinación con al menos otro agente anti-VIH, opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 8 donde el otro agente anti-VIH es un inhibidor de transcriptasa inversa.

10. Una composición farmacéutica de la reivindicación 9 donde el inhibidor de transcriptasa inversa induce una mutación lisina 103 \rightarrow asparagina y/o tirosina 181 \rightarrow cisteína en transcriptasa inversa VIH.

11. Un compuesto de las reivindicaciones 1-6 o su sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, tautómero, N-óxido o amina cuaternaria opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por VIH en un huésped.

12. Un compuesto de las reivindicaciones 1-6 o su sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, tautómero, N-óxido o amina cuaternaria opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para uso en combinación con al menos otro agente anti-VIH para el tratamiento o profilaxis de una infección por VIH en un huésped.

13. Un compuesto de la reivindicación 12 donde el otro agente anti-VIH es un inhibidor de transcriptasa inversa.

14. Un compuesto de la reivindicación 13, donde el inhibidor de transcriptasa inversa induce una mutación lisina 103 \rightarrow asparagina y/o tirosina 181 \rightarrow cisteína en transcriptasa inversa VIH.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, donde el VIH tiene una mutación en lisina 103 \rightarrow asparagina y/o tirosina 181 \rightarrow cisteína en transcriptasa inversa VIH.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, donde el VIH es resistente a uno o más inhibidores de transcriptasa inversa.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, para terapia de salvamento o profilaxis de una infección de VIH en un huésped.

18. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 17, donde el huésped es un humano.