WO2008003809A1 - Compuestos antitumorales - Google Patents
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- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
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- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system
Definitions
- the present invention relates to new compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use as antitumor agents.
- Matrix metalloproteases are the key components of the system that dynamically control the structure and function of the extracellular matrix. Matrix metalloproteases are involved in the degeneration of the cornea, peridontal disease, dermatological diseases, arteriosclerosis, bone and joint disorders, vascular abnormalities and cancer. The destruction of the extracellular matrix can lead to tumor invasion, followed by metastases and angiogenesis.
- the plC ⁇ o of these compounds in a matrix metalloprotease inhibition assay varies by 5 and 9.
- compound CKl -183 has been described as an inhibitor of proliferation induced by 17 /? - estradiol (E2) in the tumor line of ER ⁇ -positive breast cancer, showing minimal cytotoxicity against ERa-negative cells at micromolar concentrations high.
- Cancer remains one of the leading causes of death among animal species and man. Great efforts have been made and continued to find new safe and effective antitumor agents that contribute to increasing the therapeutic arsenal necessary for the effective treatment of patients with this disease. In this regard, the present invention seeks to help solve this problem by providing new compounds useful in the treatment of cancer.
- the present invention relates to compounds of general formula (I), as well as their corresponding pharmaceutically acceptable salts, derivatives, prodrugs and stereoisomers, in which
- R 1 and R 2 are groups independently selected from optionally substituted C ⁇ -Cis aryl and optionally substituted Ce-C 1 S heterocycle;
- A is a C1-C12 unsubstituted alkylene group or a BDE group where D is an unsubstituted arylene Ce-C 1 S group and B and E are groups independently selected from unsubstituted C1-C4 alkylene groups or one or both groups B and / or E are absent; Y
- R 3 and R 5 are groups independently selected from Ci-Cu optionally substituted alkyl, C2-CU optionally substituted alkenyl, C2-Ci2 optionally substituted alkynyl, C7-C30 optionally substituted arylalkyl, optionally substituted C8-C30 arylalkyl, C4-C30 heterocycloalkyl optionally substituted optionally substituted, optionally substituted C5-C30 heterocycloalkenyl, optionally substituted Ca-C 1 S cycloalkyl optionally substituted, optionally substituted C5-C30 cycloalkylalkyl, optionally substituted C5-C30 cycloalkenyl, C4-C30 cycloalkenyl and optionally substituted cycloalkenyl optionally substituted;
- R 4 is a group selected from hydrogen and a radical of formula (II)
- R 6 and R 7 are groups independently selected from optionally substituted Ce-Cis aryl and optionally substituted C3-C18 heterocycle;
- R 1 and R 3 and / or R 5 and R 6 can form, together with the adjacent P and N atoms, a heterocycle according to formula (III) or (IV), respectively,
- Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are groups independently selected from NR 12 and CR 13 R 14 ;
- Y 1 and Y 2 , Y 2 and Y 3 and / or Y 3 and Y 4 can form an additional condensed carbocyclic or heterocyclic ring; each dotted line represents the optional presence of an additional link;
- R a and R b are groups independently selected from hydrogen, Ci-C 12 optionally substituted alkyl, C 2 -Ci 2 optionally substituted alkenyl, C 2 -Ci 2 optionally substituted alkynyl,
- the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I), including those compounds previously excluded, and their corresponding pharmaceutically acceptable salts, derivatives, prodrugs or stereoisomers in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient or diluent.
- the present invention relates to the use of the compounds of formula (I), including those compounds previously excluded, as well as their corresponding pharmaceutically acceptable salts, derivatives, prodrugs or stereoisomers as medicaments, especially in the treatment of cancer, or in the preparation of a medicament for the treatment of cancer.
- the present invention is related to compounds of general formula (I) as defined above.
- the groups or substituents can be selected according to the following criteria:
- alkyl represents a straight or branched carbon chain having 1 to 12 carbon atoms. Alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms are preferred, and particularly preferred are those consisting of 1, 2, 3 and 4 carbon atoms. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, so-butyl, and erc-butyl groups are particularly preferred alkyl groups in the compounds of the present invention. The alkyl groups can be both substituted and unsubstituted.
- cycloalkyl refers to a cyclic alkyl group, consisting of one or more fused rings, containing from 3 to 18 carbon atoms. Cycloalkyl groups having 5 to 10 carbon atoms are preferred, and particularly preferred are those consisting of 5 and 6 carbon atoms. Other preferred cycloalkyl groups are those having 10 to 14 carbon atoms. Cycloalkyl groups can be both substituted and unsubstituted. Also, the cycloalkyl groups may be linked to an alkyl or alkenyl group to form a cycloalkylalkyl or cycloalkylalkyl group, respectively. Cycloalkylalkyl groups contain from 4 to 30 carbon atoms.
- the cycloalkylalkyl groups consist of 7 to 20 carbon atoms, those consisting of 7 to 14 carbon atoms being particularly preferred.
- Cycloalkylalkenyl groups contain from 5 to 30 carbon atoms.
- the cycloalkylalkenyl groups they consist of 8 to 20 carbon atoms, those consisting of 8 to 14 carbon atoms being particularly preferred.
- alkenyl and alkynyl represent linear or branched unsaturated alkyl chains containing from 2 to 12 carbon atoms and which include one or more unsaturations.
- Alkenyl and alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms are preferred, and particularly preferred are those consisting of 2, 3 and 4 carbon atoms.
- the alkenyl and alkynyl groups can be both substituted and unsubstituted.
- cycloalkenyl represents a cyclic alkenyl group, consisting of one or more fused rings, containing 3 to 18 carbon atoms and which includes one or more unsaturations. Cycloalkenyl groups having 5 to 10 carbon atoms are preferred, and particularly preferred are those consisting of 5 and 6 carbon atoms. Other preferred cycloalkenyl groups are those having 10 to 14 carbon atoms. Cycloalkenyl groups can be both substituted and unsubstituted. The cycloalkenyl groups can be linked to an alkyl or alkenyl group to form a cycloalkenyl or cycloalkenyl alkenyl group, respectively.
- Cycloalkenyl alkyl groups contain from 4 to 30 carbon atoms. Preferably these groups consist of 7 to 20 carbon atoms, and particularly preferred are those consisting of 7 to 14 carbon atoms. Cycloalkenyl alkenyl groups contain from 5 to 30 carbon atoms. Preferably the cycloalkenyl alkenyl groups consist of 8 to 20 carbon atoms, and particularly preferred are those consisting of 8 to 14 carbon atoms.
- alkylene represents an alkyl, linear or branched chain having 1 to 12 carbon atoms. Alkylene groups of 1 to 8 carbon atoms are preferred, and particularly preferred are those consisting of 2, 3, 4, 5 and 6 carbon atoms.
- Ethylene, trimethylene, temethylene, pentamethylene, hexamethylene groups are particularly preferred alkylene groups in the compounds of the present invention.
- alkylene refers to both a cyclic and non-cyclic group, taking into account that the cyclic groups are formed by one or more fused rings and comprise from 3 to 12 carbon atoms. .
- the cyclic groups comprise from 5 to 8 carbon atoms.
- cyclopentylene and cyclohexylene groups are particularly preferred alkylene groups.
- aryl groups that may be present in the compounds of the invention are those that contain one or more rings, including multiple rings with separated or fused aryl or heteroaryl groups.
- aryl groups typically contain 1 to 3 rings and 6 to 18 carbon atoms in the ring / s.
- preferred aryl groups are phenyl, naphthyl, biphenyl, phenanthryl and anthracil, all of which can be optionally substituted.
- the aryl groups may be attached to an alkyl or alkenyl group to form an arylalkyl or arylalkyl group, respectively.
- Arylalkyl groups contain from 7 to 30 carbon atoms.
- these groups consist of 7 to 20 carbon atoms, and particularly preferred are those consisting of 7 to 14 carbon atoms.
- Phenylalkyl groups are especially preferred.
- the arylalkenyl groups contain from 8 to 30 carbon atoms.
- these groups are constituted by 8 to 20 carbon atoms, and particularly preferred are those constituted by 8 to 14 carbon atoms.
- Phenylalkenyl groups are especially preferred.
- the substituted or unsubstituted benzyl groups are the most preferred.
- the term "carbocyclic ring” refers to a cyclic alkyl group, which may be fully saturated or have one or more unsaturations.
- the carbocyclic rings that may be present in the compounds of the invention include the cycloalkyl, cycloalkenyl and aryl groups defined above.
- the carbocyclic rings can be both substituted and unsubstituted.
- arylene refers to a bivalent radical derived from an aryl group having 6 to 18 carbon atoms.
- Phenylene and naphthylene groups are particularly preferred arylene groups in the compounds of the present invention. Especially preferred is the phenylene group.
- heterocycle groups or rings that may be present in the compounds of the invention are both heteroaryl and heteroalicyclic groups.
- these groups typically contain 1 to 3 rings and 3 to 18 carbon atoms in the ring / s.
- the heteroaryl groups contain one, two or three heteroatoms selected from N, O and S and includes, for example, groups such as coumarinyl, preferably 8-coumarinyl, quinolinyl, preferably 8-quinolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, ozaxolyl, imidazolyl, indolyl, benzofuranyl and benzo thiazolyl.
- groups such as coumarinyl, preferably 8-coumarinyl, quinolinyl, preferably 8-quinolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, ozaxolyl, imidazolyl, indolyl, benzofuranyl and benzo thiazolyl.
- Heteroalicyclic groups contain one, two or three heteroatoms selected from N, O, and S and includes, for example, groups such as tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholino and pyrrolidinyl. Heterocycle groups can be both substituted and unsubstituted. The heterocycle groups may be linked to an alkyl or alkenyl group to form a heterocycloalkyl group or heterocycloalkenyl, respectively. Heterocycloalkyl groups contain 4 to 30 carbon atoms. Preferably the heterocycloalkyl groups contain from 4 to 20 carbon atoms, those consisting of 4 to 14 carbon atoms being particularly preferred. Heterocycloalkenyl groups contain 5 to 30 carbon atoms. Preferably the heterocycloalkenyl groups contain from 5 to 20 carbon atoms, those consisting of 5 to 14 carbon atoms being particularly preferred.
- Halogen substituents that may be present in the compounds of the present invention include F, Cl, Br and I.
- the amino and hydroxyl groups may be optionally protected. There are a large number of amino and hydroxyl protecting groups, and they are well known to those skilled in the art. As a guide, see Protecting groups, Kocienski, 2005, 3 rd edition.
- pharmaceutically acceptable salts, derivatives, prodrugs refers to any pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, hydrate or any other compound which, upon administration to the patient, is capable of providing (directly or indirectly) a compound of the general formula ( I).
- non-pharmaceutically acceptable salts also fall within the scope of the invention since these may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable salts.
- the preparation of salts, prodrugs and derivatives can be carried out by methods known in the state of the art.
- salts of the compounds of the present invention are obtained from the corresponding compounds possessing acidic or basic units, by conventional chemical methods.
- said salts are prepared, for example, by reacting the corresponding basic or free acid form of said compound with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water, in an organic solvent or in a mixture of both.
- the preferred non-aqueous media are ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile.
- Acid addition salts include mineral acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate and phosphate, and organic acid addition salts such as acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate , mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
- Basic addition salts include inorganic salts such as sodium, potassium, calcium and ammonium salts, and organic salts such as ethylenediamine, ethanolamine, N, N-dialkylene ethanolamine, triethanolamine and basic amino acid salts.
- the compounds of the present invention may be in crystalline form, both as free compounds and solvates (eg hydrates) both forms being included within the scope of the present invention.
- Solvation methods are generally known in the state of the art.
- prodrug any compound that is a prodrug of a compound of general formula (I) is included within the scope of the present invention.
- prodrug is used in its broadest sense and encompasses all those derivatives likely to be transformed in vivo into any of the compounds of the invention. Any person skilled in the art knows what derivatives can be treated and includes, for example, compounds in which the free hydroxyl group is converted into an ester derivative, or an ester is modified by transesterification or a suitable amide is formed.
- the compounds of the present invention represented by the general formula (I) may have more than one stereogenic center, whereby the invention also relates to each and every one of the possible enantiomers and diastereoisomers that can be formulated, as well as to the possible Z and E stereoisomers that can be formed when there is a double bond in the molecule. Both pure isomers and mixtures of isomers of said compounds are within the scope of the present invention.
- R 1 and R 2 are substituted or unsubstituted aryl CO-C 1 S groups
- those compounds in which R 1 and R 2 are substituted or unsubstituted phenyl groups are especially preferred replaced.
- R 4 is hydrogen or a radical of formula (II) where R 6 and R 7 are substituted or unsubstituted Ce-Cis aryl groups. Particularly preferred are those compounds in which R 4 is hydrogen or a radical of formula (II) wherein R 6 and R 7 are substituted or unsubstituted phenyl groups.
- R 3 and R 5 are groups independently selected from C 1 -C ⁇ substituted or unsubstituted alkyl, C7-C30 substituted or unsubstituted arylalkyl, C3-Ci8 substituted or unsubstituted cycloalkyl and C4-C30 substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, being Particularly preferred are those compounds with optionally substituted C 1 -CO alkyl, C7-C14 substituted or unsubstituted arylalkyl, Cs-C 1 O substituted or unsubstituted cycloalkyl and G 4 -C ⁇ substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, those being more particularly preferred C7-C14 compounds arylalkyl or substituted or unsubstituted Cs-C 1 O cycloalkyl substituted or unsubstituted groups. Especially preferred are compounds with substituted or unsubstituted phenylalkyl
- Y 1 , Y2, ya and Y 4 are CR 1 SR 14 groups where R 13 and R 14 are hydrogen or at least one of them is absent if the carbon atom to which they are attached is part of a double bond or a additional condensed carbocyclic or heterocyclic ring.
- one or more of the R 13 groups are preferably a substituted or unsubstituted arylalkyl group and the R 14 groups are hydrogen are absent if the carbon atom to which they are attached is part of a double bond or a carbocyclic or heterocyclic ring additional condensate
- Particularly preferred are those compounds where one or more of the R 13 groups are C7-C14 substituted or unsubstituted arylalkyl groups.
- Particular preferred are compounds where one or more of the R 13 groups are substituted or unsubstituted phenylalkyl groups.
- R 8 and R 9 are groups independently selected from hydrogen, C ⁇ -Cis aryl substituted or unsubstituted and C3-C18 substituted or unsubstituted heterocycle, hydrogen groups, Ce-C 1 O substituted or unsubstituted aryl and C3 being particularly preferred -C9 substituted or unsubstituted heterocycle. Especially preferred are hydrogen and substituted or unsubstituted phenyl groups.
- R 10 and R 11 are groups independently selected from hydrogen, C 1 -C ⁇ substituted or unsubstituted alkyl, Ce-C 1 S substituted or unsubstituted cycloalkyl, C2-Ci2 substituted or unsubstituted alkenyl and C3-Ci8 substituted cycloalkenyl or unsubstituted, hydrogen groups, C 1 -CO substituted or unsubstituted alkyl, Cs-C 1 O substituted or unsubstituted cycloalkyl, C2-C6 substituted or unsubstituted alkenyl, Cs-C 1 O substituted or unsubstituted cycloalkenyl being particularly preferred . Hydrogen groups are especially preferred. Equally preferred is that the R 11 group is absent because the carbon to which it is attached is part of a double bond.
- group A is a group selected from C 1 -C cyclic or non-cyclic alkylene and a BDE group where D is a Ce-Ci2 arylene group and B and E are groups independently selected from unsubstituted C1-C4 alkylene groups or both groups They are absent.
- Particularly preferred are the C2-C6 cyclic or non-cyclic alkylene groups and the BDE groups where D is an arylene group consisting of 6, 10 or 12 carbon atoms and B and E are methylene groups or are absent.
- the cyclopentylene, cyclohexylene groups and the BDE groups where D is a phenylene group and B and E are methylene groups or are absent.
- the selectivity of the cyclization reaction is increased by adding an intermediate stage in which the anionic intermediate of the reaction is captured with a silylated electrophile.
- compositions of the compounds of general formula (I) that possess cytotoxic activity, as well as their use as antitumor agents.
- present invention further provides pharmaceutical compositions comprising a compound of this invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a derivative, a prodrug or a stereoisomer, in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient or diluent.
- compositions examples include any solid composition (tablets, pills, capsules, granules, etc.) or liquid (solutions, suspensions or emulsions) for oral, topical or parenteral administration.
- Pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention can also be formulated in the form of liposomes or nanospheres, sustained release formulations or any other conventional release system.
- the administration of the compounds or compositions of the present invention can be carried out by any of the usual methods such as intravenous infusion, oral preparations and / or intraperitoneal and intravenous administration. It is preferable that the infusion times used do not exceed 24 hours, with 1 to 12 hours being preferable, and even more preferable for 1 to 6 hours. Short infusion times are especially desired since they allow treatment to be carried out without having to spend the night in the hospital. However, infusion times of 12 to 24 hours and even longer, can be used if they were necessary. The Infusion can be carried out at convenient intervals, such as 1 to 4 weeks.
- the correct dosage of the compounds will vary according to the type of formulation employed, the mode of application and the situs, host and tumor to be treated. Other factors such as age, body weight, sex, diet, time of administration, rate of excretion, state of health of the host, combination of active ingredients, sensitivities at the level of reactions and the severity of the disease should also be taken into account. Administration can be carried out continuously or periodically within the maximum tolerated dose.
- the compounds and compositions of the present invention can be used together with other active ingredients as a combination therapy.
- the other active ingredients may be part of the same composition or they may be provided by a different composition, being administered at the same time or at different times.
- the antitumor activity of these compounds includes, but is not limited to, leukemia, lung cancer, colon cancer, prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, pancreatic cancer and melanoma.
- reaction mixture is poured onto water, extracted with ethyl acetate (2x15 mL), washed with NaOH IN (3x15 mL) and with water (lxl ⁇ mL). The organic extracts are dried over anhydrous Na 2 S O4 and concentrated in vacuo. Purification of 4 is achieved by precipitation in ethyl acetate, while that of compounds 5-6 is carried out with diethyl ether.
- Example 2 Procedures for the dearomatization of 4 and characterization of the products obtained.
- Example 3 Procedures for the dearomatization of 5 and characterization of the products obtained.
- the organic extracts are dried over anhydrous Na2SÜ4, filtered and concentrated in vacuo.
- the purification of the generated compounds was carried out, either by precipitation in diethyl ether, or by chromatographic column (YES2, YES2 impregnated in 5% Et3N or neutral alumina), using different AcOEt / MeOH mixtures as eluent.
- Example 4 Procedure for the dearomatization of 6 and characterization of the products obtained.
- the organic extracts are dried over anhydrous Na2SÜ4, filtered and they are concentrated in vacuo Purification of the generated compounds was carried out, either by precipitation in diethyl ether, or by chromatographic column (SIO2, SIO2 impregnated in 5% Et ⁇ N or neutral alumina), using different AcOEt / MeOH mixtures as eluent.
- Table V summarizes the cyclization tests performed. The tests were carried out at concentrations between 8.4 and 10.0 mM.
- RNA spectra were measured on 1 H NMR, 1 Hf 1 P) and 31 P ( 1 H) in order to determine the stereoselectivity of the different processes
- the purification of the generated compounds was carried out, either by precipitation in diethyl ether, or by chromatographic column (silica gel, silica gel impregn Ada in 5% triethylamine or neutral alumina), using as eluent different mixtures of AcOEt / MeOH.
- Example 6 Synthesis of compounds 33, (R, R) -33 and (S, S) -33.
- (R, R) -33 was obtained from (R, R) -32 by the procedure described for the synthesis of 32.
- the yield, purification method and spectroscopic data of (R, R) -32 are identical to those described for 32. [ ⁇ jj: -21.9 °.
- NMR spectra- 1 H, 1 H ( 31 P) and 31 P ( 1 H) were measured on the reaction crude in order to determine the stereoselectivity of the different processes. Purification of the generated compounds was carried out by chromatographic column using as eluent different mixtures of AcOEt / MeOH.
- the compound (R, R, S, S, R) -34 was obtained from (R, R) -33 using the procedure described in Example 7, method 1 for the synthesis of 34.
- the yield, the method of Purification and spectroscopic data of (R, R, S, S, R) -34 are identical to those described for 34.
- Example 11 Synthesis of compounds 43, (R, R) -43 and (S, S) -43.
- r ⁇ c-42 was prepared from r ⁇ c-41 using the procedure described for the synthesis of (R, R) -42 by Shi and Sui in Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 3319.
- (R, R) -42 was prepared from (R, R) -41 using the procedure described by Shi and Sui in Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 3319.
- (R, R) -43 was obtained from (R, R) -42 by the procedure described for 43.
- the yield, purification method and spectroscopic data of (R, R) -43 are identical to those described for 43.
- (S, S) -42 was prepared from (S, S) -41 using the procedure described for the synthesis of (R, R) -42 by Shi and Sui in Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 3319.
- reaction crude is chromatographed using AcOEt as eluent to give a mixture of 48 and 49 in proportion (38:62). Rdto: 78%.
- Compounds 48 and 49 were separated by flash chromatography using as eluent mixtures of ethyl acetate and methanol.
- reaction mixture is poured onto water, extracted with ethyl acetate (2x15 mL), washed with NaOH IN (3x15 mL) and with water (lxl ⁇ mL). The organic extracts are dried over anhydrous Na2S ⁇ 4 and concentrated in vacuo.
- the reaction crude is triturated with ethyl acetate to obtain 53.
- Example 18 Bioassays of antitumor activity.
- a colorimetric assay that uses the sulphordamine B (SRB) reaction has been adapted for the quantitative measurement of cell growth and viability [following the technique described by Philip Skehan et al. (1990), New colorimetric cytotoxiciry assay for anticancer drug screening, J. Nati Cancer Inst., 82: 1107-1112].
- This test employs 96-well culture microplates of 9 mm diameter (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). Most cell lines have been obtained from the American Type Culture Collection (ATCC) and are derived from different types of human cancers. The cells are kept in RPMI 1640 10% FBS, supplemented with 0.1 g / L of penicillin and 0.1 g / L of streptomycin sulfate and incubated at 37 ° C, 5% CO2 and 98% humidity. For the experiments, the cells of subconfluent cultures are collected using trypsin and resuspended in fresh medium before being introduced into the plates.
- ATCC American Type Culture Collection
- the cells are seeded in 96-well plates, with 5 x 10 3 cells per well in 195 ⁇ L aliquots of medium, and allowed to anchor to the surface of the plate for 18 h in a free medium of the tested compound. Subsequently the samples dissolved in 5 ⁇ L of DMSO are added:: EtOH: PBS (0.5: 0.5: 99) at concentrations between 10 to 10 ' 8 ⁇ g / mL. After 48 h exposure, the antitumor effect by the SRB method is measured: cells are fixed by adding 50 uL of cold 50% solution (w / v) trichloroacetic acid and incubated at 4 0 C for 60 min. The plates are washed with deionized water and dried.
- GI growth inhibition
- TGI total growth inhibition (cytostatic effect)
- LC cell death (cytotoxic effect).
- Table VI provides data on the biological activity in this test of the compounds of the invention.
- Table VI Cytotoxicity tests - Activity data (Molar).
- Example 19 Bioassays of antitumor activity.
- the objective of this trial is to evaluate in vitro cytostatic activity (ability to slow or stop tumor cell growth) or toxic citation (ability to kill tumor cells) in the samples tested.
- a colorimetric type assay is adapted using sulphordamine B (SBR) as a colorimetric reagent for the measurement of cell growth and viability (following the technique described by Skehan P et al. J. Nati. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112) .
- SBR sulphordamine B
- This assay employs standard SBS 96-well cell culture microplates (Faircloth et al Methods in CeIl Science, 1988, 11 (4), 201-205; Mosmann et al Journal of. Immunological Methods, 1983, 65 (1-2) , 55-63). All cell lines used in this study, derived from different types of human cancer, were obtained from the American Type Culture Collection (ATCC).
- ATCC American Type Culture Collection
- the cell culture medium used was DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium), supplemented with 10% FBS (fetal bovine serum), 2mL L-glutamine, 100 U / mL penicillin and 100 U / mL streptomycin at 37 0 C , 5% CO2 and 98% humidity.
- DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
- FBS fetal bovine serum
- 2mL L-glutamine 100 U / mL penicillin and 100 U / mL streptomycin at 37 0 C , 5% CO2 and 98% humidity.
- the cells are collected from subconfluent cultures by trypsinization and resuspended in freshly prepared medium before counting and plating.
- the cells are seeded in 96-well microtiter plates with 5 x 10 3 cells per well in 150 ⁇ L aliquots, and adhesion to the surface is allowed for 18 hours in free medium of the tested compound.
- a control plate (untreated) is fixed for each cell line (as described below) and is used as a reference value for zero time.
- the test samples are added to the cultures in decimatured solutions, in 50 ⁇ L aliquots, in ranges from 10 to 0.00262 ⁇ g / mL.
- the antitumor effect is estimated by the SRB method: briefly, the cells are washed in duplicate with PBS, fixed for 15 min in 1% glutaraldehyde solution, rinsed in duplicate in PBS, and stained in 0.4% SRB solution for 30 min at room temperature. The cells are rinsed at different times with 1% acetic acid and air dried. The SRB is extracted in 10 mM base trizm solution and the absorbance is measured in an automatic spectrophotometric reader at 490 nm. Cellular survival is expressed as a percentage of control cell growth The final effect of the tested sample is estimated by applying the NCI algorithm (Boyd MR and Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104).
- Table VII provides data on the biological activity in this test of the compounds of the invention.
Abstract
Compuestos de formula general (I), sus correspondientes sales farmaceúticamente aceptables, derivados, profármacos y estereoisómeros, (I) útiles por su actividad citotóxica y por su empleo como antitumorales.
Description
COMPUESTOS ANTITUMORALES
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes antitumorales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Varios azafosfoles han sido descritos como inhibidores de metaloproteasas de matriz. Estas metaloproteasas intervienen, junto a otras enzimas, en la destrucción de la matriz extracelular. Las metaloproteasas de matriz son los componentes clave del sistema que controla dinámicamente la estructura y la función de la matriz extracelular. Las metaloproteasas de matriz están implicadas en la degeneración de la córnea, enfermedad peridontal, enfermedades dermatológicas, arteriosclerosis, desórdenes óseos y de articulaciones, anormalidades vasculares y cáncer. La destrucción de la matriz extracelular puede conducir a la invasión del tumor, seguida de metástasis y angiogénesis.
En la solicitud de patente WO2002083696 se describe una serie de azafosfoles cíclicos como inhibidores de metaloproteasas de matriz. En concreto, se describen los siguientes compuestos:
Por otro lado, en la patente US 5,830,915 se describen azafosfoles acíclicos también como inhibidores de metaloproteasas de matriz.
Asimismo, el compuesto CKl -183 ha sido descrito como inhibidor de la proliferación inducida por 17/?-estradiol (E2) en la línea tumoral de cáncer de mama ERα-positiva, mostrando una mínima citotoxicidad frente a células ERa- negativas a concentraciones micromolares altas.
(Wipf et al, BioOrg. Med. Chem. 2005, 13, 157-164).
En otra área del estado de la técnica, se ha descrito la preparación y el uso de N,N'-bisfosfinamidas como agentes para la extracción de metales pesados (JP2004256470). Los compuestos sintetizados en este trabajo se muestran a continuación.
También en otra área del estado de la técnica, Irisli y Ayten han descrito la preparación y la estructura cristalina de la N,N'-
bisfosñnamida que se muestra a continuación (Irisli y Ayten, Acta Crystallographica, Section E: Strτicture Reports Online 2005, E61(6), ol939-ol941).
Además se han descrito las siguientes fosfinamidas derivadas de poliaminas como intermedios sintéticos en la preparación de conjugados del 2-nitroimidazol. En este trabajo no se muestra ninguna actividad biológica de estos compuestos (Cullis et al, Org. BioOrg.
Chem. 1999, 22, 3243-3252).
Alibert et al. han descrito la síntesis de una serie de derivados del
37-dihidroetanoantraceno y del etenoantraceno y su actividad como inhibidores del transporte de drogas en células tumorales multiresistentes. Entre los compuestos ensayados se halla la siguiente bisfosfinamida que inhibe totalmente el transporte de rodamina en células tumorales L5178 MDR a una concentración 2 μM (Alibert et al, Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 253-263):
Por otro lado Fernando López-Ortiz et al. han descrito la síntesis de azafosfoles a partir de fosfinamidas mediante reacciones de adición nucleófila intramolecular (Fernández de las Nieves, Tesis Doctoral,
Universidad de Almería, 2003; López Ortiz et al, Ckem. Commun. 2005,
43, 5408-5410; ARKIVOC 2005, 9, 375-393; Chem. Eur. J. 2005, 11,
3022-3031; J. Am. Ckem. Soc. 2004, 126, 12551-12564; J. Org. Chem.
2003, 68, 4472-4485; Synlett 2002, 5, 781-783; J. Org. Chem. 2002, 67, 11, 3852-3860; Org. Lett. 2001, 3, 1339-1342). Entre los compuestos descritos se hallan los siguientes:
En dicha tesis se describen los siguientes compuestos con actividad citotóxica a concentraciones micromolares (Fernández de las Nieves, Tesis Doctoral, Universidad de Almería 2003):
El cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte entre las especies animales y el hombre. Se han destinado y se siguen destinando grandes esfuerzos para encontrar nuevos agentes antitumorales seguros y eficaces que contribuyan a aumentar el arsenal terapéutico necesario para el tratamiento eficaz de pacientes con esta enfermedad. En este sentido, la presente invención trata de ayudar a resolver este problema, proporcionando nuevos compuestos útiles en el tratamiento del cáncer.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de formula general (I), así como sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos y estereoisómeros,
en la cual
R1 y R2 son grupos independientemente seleccionados entre Cβ-Cis arilo opcionalmente sustituido y Ce-C1S heterociclo opcionalmente sustituido;
A es un grupo C1-C12 alquileno no sustituido o un grupo B-D-E donde D es un grupo Ce-C1S arileno no sustituido y B y E son grupos independientemente seleccionados entre grupos C1-C4 alquileno no sustituidos o uno o ambos grupos B y/ o E están ausentes; y
R3 y R5 son grupos independientemente seleccionados entre Ci-Cu alquilo opcionalmente sustituido, C2-CU alquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 alquinilo opcionalmente sustituido, C7-C30 arilalquilo opcionalmente sustituido, C8-C30 arilalquenilo opcionalmente sustituido, C4-C30 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, Ca-C1S cicloalquilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, C3-CÍS cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido y C5-C30 cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido;
R4 es un grupo seleccionado entre hidrógeno y un radical de fórmula (II)
R6 y R7 son grupos independientemente seleccionados entre Ce-Cis arilo opcionalmente sustituido y C3-C18 heterociclo opcionalmente sustituido;
R1 y R3 y/o R5 y R6 pueden formar, junto a los átomos de P y N adyacentes, un heterociclo de acuerdo a la fórmula (III) o (IV), re spectivamente ,
donde
Y1, Y2, Y3 y Y4 son grupos independientemente seleccionados entre NR12 y CR13R14;
Y1 y Y2, Y2 y Y3 y/ o Y3 y Y4 pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado adicional;
cada línea de puntos representa la presencia opcional de un enlace adicional;
R8 y R9 son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, NO2, CN, C(=O)Ra, CO2Ra, C(=O)NRaRb, (C=NRa)ORb, (C=NRa)Rb,
(C=NRa)NRaRb, (S=O)Ra, SO2Ra, SO3Ra, SO2NRaRb, C1-Ci2 alquilo opcionalmente sustituido, Cβ-Cis arilo opcionalmente sustituido, C7-C30 arilalquilo opcionalmente sustituido, C3-C18 heterociclo opcionalmente sustituido, C4-C30 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, Cs-C1S cicloalquilo opcionalmente sustituido y C4-C30 cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
R10 y R11 son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, ORa, OC(=O)Ra, SRa, (S=O)Ra, SO2Ra, SO3Ra, SO2NRaRb, NHRa, N(RaRb), NRa(ORb), NHCORa, N(CORa)(CORb), NHCO2Ra, NHC(=O)NRaRb, NHSO2Ra, CN, halógeno, C(=O)Ra, CO2Ra, C(=O)NRaRb, C1-C12 alquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12 alquinilo opcionalmente sustituido, Ce-C1S arilo opcionalmente sustituido, C7-C30 arilalquilo opcionalmente sustituido, C8-C30 arilalquenilo opcionalmente sustituido, C3-C18 heterociclo opcionalmente sustituido, C4-C30 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C3-Ci8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, Ce-C1S cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido y C5- C30 cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido, con la condición de que R11 estará ausente si el carbono al que está unido forma parte de un doble enlace;
R12, R13 y R14 son grupos independientemente seleccionados entre
hidrógeno, ORa, OC(=O)Ra, SRa, (S=O)Ra, SO2Ra, SO3Ra, SO2NRaRb, NO2, NHRa, N(RaRb), NRa(ORb), NHCORa, N(CORa)(CORb), NHCO2Ra, NHC(=O)NRaRb, NHSO2RS NH(C=NH)NH2, CN, halógeno, C(=O)R«S CO2Ra, C(=O)NRaRb, C1-C12 alquilo opcionalmente sustituido, C2-C12 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12 alquinilo opcionalmente sustituido, Ce-C1S arilo opcionalmente sustituido, C7-C30 arilalquilo opcionalmente sustituido, C8-C30 arilalquenilo opcionalmente sustituido, Cs-C1S heterociclo opcionalmente sustituido, C4-C30 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C3-C18 cicloalquilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, C3-C18 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido y C5-C30 cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido, con la condición de que uno o varios de estos grupos están ausentes si el grupo Y al que están unidos forma parte de un doble enlace o de un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado adicional;
Ra y Rb son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, Ci-C12 alquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 alquinilo opcionalmente sustituido,
Cβ-Ci8 arilo opcionalmente sustituido, C7-C30 arilalquilo opcionalmente sustituido, C8-C30 arilalquenilo opcionalmente sustituido, C3-C18 heterociclo opcionalmente sustituido, C4-C30 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C3-C18 cicloalquilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, C3-C18 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido y C5- C30 cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido;
cepción de los compuestos de fórmula:
La presente invención se refiere igualmente a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), incluyendo aquellos compuestos excluidos anteriormente, y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos o estereoisómeros en mezcla con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Por otro lado, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I), incluyendo aquellos compuestos excluidos anteriormente, así como sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos o estereoisómeros como medicamentos, especialmente en el tratamiento del cáncer, o en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Otros aspectos de la invención son métodos de tratamiento y compuestos para usar en dichos tratamientos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención está relacionada con compuestos de fórmula general (I) tal y como se ha definido anteriormente. En estos compuestos los grupos o sustituyentes pueden ser seleccionados de acuerdo con los siguientes criterios:
El término alquilo representa una cadena carbonada lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono son preferidos, y particularmente preferidos los constituidos por 1, 2, 3 y 4 átomos de carbono. Los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ¿so-butilo y íerc-butilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Los grupos alquilo pueden hallarse tanto sustituidos como no sustituidos.
El término cicloalquilo se refiere a un grupo alquílico cíclico, formado por uno o varios anillos fusionados, que contienen de 3 a 18 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo que tienen de 5 a 10 átomos de carbono son preferidos, y particularmente preferidos los constituidos por 5 y 6 átomos de carbono. Otros grupos cicloalquilo preferidos son aquellos que presentan de 10 a 14 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden hallarse tanto sustituidos como no sustituidos. Asimismo, los grupos cicloalquilo pueden estar unidos a un grupo alquilo o alquenilo para formar un grupo cicloalquilalquilo o cicloalquilalquenilo, respectivamente. Los grupos cicloalquilalquilo contienen de 4 a 30 átomos de carbono. Preferiblemente los grupos cicloalquilalquilo están constituidos por 7 a 20 átomos de carbono, siendo particularmente preferidos aquellos constituidos por 7 a 14 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilalquenilo contienen de 5 a 30 átomos de carbono. Preferiblemente los grupos cicloalquilalquenilo
están constituidos por 8 a 20 átomos de carbono, siendo particularmente preferidos aquellos constituidos por 8 a 14 átomos de carbono.
Los términos alquenilo y alquinilo representan cadenas alquílicas insaturadas lineales o ramificadas que contienen de 2 a 12 átomos de carbono y que incluyen una o más insaturaciones. Los grupos alquenilo y alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono son preferidos, y particularmente preferidos los constituidos por 2, 3 y 4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden hallarse tanto sustituidos como no sustituidos.
El término cicloalquenilo representa un grupo alquenilo cíclico, formado por uno o varios anillos fusionados, que contienen de 3 a 18 átomos de carbono y que incluye una o más insaturaciones. Los grupos cicloalquenilo que tienen de 5 a 10 átomos de carbono son preferidos, y particularmente preferidos los constituidos por 5 y 6 átomos de carbono. Otros grupos cicloalquenilo preferidos son aquellos que presentan de 10 a 14 átomos de carbono. Los grupos cicloalquenilo pueden hallarse tanto sustituidos como no sustituidos. Los grupos cicloalquenilo pueden estar unidos a un grupo alquilo o alquenilo para formar un grupo cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquenilo, respectivamente. Los grupos cicloalquenilalquilo contienen de 4 a 30 átomos de carbono. Preferiblemente estos grupos están constituidos por 7 a 20 átomos de carbono, y particularmente preferidos son aquellos constituidos por 7 a 14 átomos de carbono. Los grupos cicloalquenilalquenilo contienen de 5 a 30 átomos de carbono. Preferiblemente los grupos cicloalquenilalquenilo están constituidos por 8 a 20 átomos de carbono, y particularmente preferidos son aquellos constituidos por 8 a 14 átomos de carbono.
El término alquileno representa una cadena alquilénica, lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los grupos alquileno de 1 a 8 átomos de carbono son preferidos, y particularmente preferidos los constituidos por 2, 3, 4, 5 y 6 átomos de carbono. Los grupos etileno, trimetileno, te trame tileno, pentametileno, hexametileno son grupos alquileno particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Asimismo, tal y como se usa en la presente invención, el término alquileno se refieren tanto a un grupo cíclico como no cíclico, teniendo en cuenta que los grupos cíclicos están formados por uno o varios anillos fusionados y comprenden de 3 a 12 átomos de carbono. Preferiblemente los grupos cíclicos comprenden de 5 a 8 átomos de carbono. Especialmente preferidos son los grupos ciclopentileno y ciclohexileno.
Entre los grupos arilo que pueden estar presentes en los compuestos de la invención encontramos aquellos que contienen uno o varios anillos, incluyendo anillos múltiples con grupos arilo o heteroarilo separados o fusionados. Típicamente, los grupos arilo contienen de 1 a 3 anillos y de 6 a 18 átomos de carbono en el/los anillo/ s. Entre los grupos arilo preferidos encontramos fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrilo y antracilo, todos ellos pueden hallarse opcionalmente sustituidos. Los grupos arilo pueden estar unidos a un grupo alquilo o alquenilo para formar un grupo arilalquilo o arilalquenilo, respectivamente. Los grupos arilalquilo contienen de 7 a 30 átomos de carbono. Preferiblemente estos grupos están constituidos por 7 a 20 átomos de carbono, y particularmente preferidos son aquellos constituidos por 7 a 14 átomos de carbono. Los grupos fenilalquilo son especialmente preferidos. Los grupos arilalquenilo contienen de 8 a 30 átomos de carbono. Preferiblemente estos grupos están constituidos por 8 a 20 átomos de carbono, y particularmente preferidos son aquellos constituidos por 8 a 14 átomos de carbono. Los grupos fenilalquenilo son especialmente preferidos. Los grupos bencilo sustituidos o no sustituidos son los más preferidos.
El término anillo carbocíclico se refiere a un grupo alquílico cíclico, el cual puede estar totalmente saturado o presentar una o varias insaturaciones. Entre los anillos carbocíclicos que pueden estar presentes en los compuestos de la invención se incluyen los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo definidos anteriormente. Los anillos carbocíclicos pueden hallarse tanto sustituidos como no sustituidos.
El término arileno se refiere a un radical bivalente derivado de un grupo arilo que tiene de 6 a 18 átomos de carbono. Los grupos arileno de 6 a
12 átomos de carbono son preferidos y particularmente preferidos los constituidos por 6, 10 y 12 átomos de carbono. Los grupos fenileno y naftileno son grupos arileno particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Especialmente preferido es el grupo fenileno.
Entre los grupos o anillos heterociclo que pueden estar presentes en los compuestos de la invención encontramos tanto grupos heteroarilo como heteroalicíclicos. Típicamente estos grupos contienen de 1 a 3 anillos y de 3 a 18 átomos de carbono en el/ los anillo/ s. Preferiblemente contienen 1 o 2 anillos y de 3 a 9 átomos de carbono. Los grupos heteroarilo contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S e incluye, por ejemplo, grupos tales como cumarinilo preferiblemente 8-cumarinilo, quinolinilo preferiblemente 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, ozaxolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzo tiazolilo. Los grupos heteroalicíclicos contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, y S e incluye, por ejemplo grupos tales como tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo. Los grupos heterociclo pueden hallarse tanto sustituidos como no sustituidos. Los grupos heterociclo pueden estar unidos a un grupo alquilo o alquenilo para formar un grupo heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo, respectivamente. Los grupos heterocicloalquilo contienen de 4 a 30 átomos de carbono. Preferiblemente los grupos heterocicloalquilo contienen de 4 a 20 átomos de carbono, siendo particularmente preferidos aquellos constituidos por 4 a 14 átomos de carbono. Los grupos heterocicloalquenilo contienen de 5 a 30 átomos de carbono. Preferentemente los grupos heterocicloalquenilo contienen de 5 a 20 átomos de carbono, siendo particularmente preferidos aquellos constituidos por 5 a 14 átomos de carbono.
Los grupos anteriormente mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos en una o varias de sus posiciones disponibles, de forma independiente, por uno o varios sustituyentes adecuados, tales como OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', N(R')2, =N-R\ NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', CN, halógeno, C(=O)R', COOR', (C=NH)-R', (C=NR')-R', OC(=O)R', CÓ-CÍS arilo sustituido o no sustituido y Cs-C1S heterociclo sustituido o no sustituido, donde R' es seleccionado independientemente entre hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)CH3, COOH, C1-C12 alquilo sustituido o no sustituido, C2- C12 alquenilo sustituido o no sustituido, C2-C12 alquinilo sustituido o no sustituido y Ce-C1S arilo sustituido o no sustituido. Cuando dichos grupos están a su vez sustituidos, los sustituyentes pueden escogerse de la lista de sustituyentes antes mencionada.
Entre los sustituyentes halógeno que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención se incluye F, Cl, Br y I.
Los grupos amino e hidroxilo pueden hallarse opcionalmente protegidos. Existe un gran número de grupos protectores de amino e hidroxilo, y son bien conocidos por el experto en la materia. A modo de guía, ver Protecting groups, Kocienski, 2005, 3rd edition.
El término "sales farmacéuticamente aceptables, derivados, profármacos" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, hidrato o cualquier otro compuesto que, tras su administración al paciente sea capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de fórmula general (I). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que sales no farmacéuticamente aceptables también caen dentro del ámbito de la invención ya que éstas pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de las sales, profármacos y derivados puede realizarse mediante métodos conocidos en el estado de la técnica.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se obtienen a partir de los correspondientes compuestos que poseen unidades acidas o básicas, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales son preparadas, por ejemplo, por reacción de la correspondiente forma básica o ácido libre de dicho compuesto con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. Habitualmente los medios no acuosos preferidos son éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Entre las sales de adición acidas se incluyen sales de adición acidas minerales tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro, sulfato, nitrato y fosfato, y sales de adición acidas orgánicas tales como acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato. Entre las sales de adición básicas se incluyen sales inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, calcio y amonio, y sales orgánicas tales como sales de etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y de aminoácidos básicos.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma cristalina, tanto como compuestos libres como solvatos (por ej. hidratos)
quedando ambas formas incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica.
Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de fórmula general (I) se halla incluido dentro del ámbito de la presente invención. El término "profármaco" es empleado en su sentido más amplio y abarca todos aquellos derivados susceptibles de ser transformados in vivo en alguno de los compuestos de la invención. Cualquier experto en la materia sabe de qué derivados se puede tratar e incluye, por ejemplo, compuestos en los que el grupo hidroxilo libre se convierte en un derivado éster, o un éster se modifica por transesterificación o se forma una amida adecuada.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) pueden poseer más de un centro estereogénico, por lo que la invención se refiere igualmente a todos y cada uno de los posibles enantiómeros y diastereoisómeros que pueden formularse, así como a los posibles esteroisómeros Z y E que pueden formarse al existir un doble enlace en la molécula. Tanto los isómeros puros como las mezclas de isómeros de dichos compuestos se hallan dentro del ámbito de la presente invención.
Entre los compuestos preferidos de la presente invención hallamos aquellos en los que R1 y R2 son grupos CO-C1S arilo sustituidos o no sustituidos, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos en los que R1 y R2 son grupos fenilo sustituidos o no sustituidos.
Preferiblemente R4 es hidrógeno o un radical de fórmula (II) donde R6 y R7 son grupos Ce-Cis arilo sustituidos o no sustituidos. Particularmente preferidos son aquellos compuestos en los que R4 es hidrógeno o un
radical de fórmula (II) donde R6 y R7 son grupos fenilo sustituidos o no sustituidos.
Preferiblemente R3 y R5 son grupos independientemente seleccionados entre C1-C^ alquilo sustituido o no sustituido, C7-C30 arilalquilo sustituido o no sustituido, C3-Ci8 cicloalquilo sustituido o no sustituido y C4-C30 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, siendo particularmente preferidos aquellos compuestos con grupos C1-CO alquilo opcionalmente sustituido, C7-C14 arilalquilo sustituido o no sustituido, Cs-C1O cicloalquilo sustituido o no sustituido y G4-C^ heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, siendo más particularmente preferidos aquellos compuestos con grupos C7-C14 arilalquilo sustituido o no sustituido o Cs-C1O cicloalquilo sustituido o no sustituido. Especialmente preferidos son los compuestos con grupos fenilalquilo sustituidos o no sustituidos y grupos Cs-Cβ cicloalquilo sustituidos o no sustituidos.
Igualmente preferidos son aquellos compuestos en los que R1 y R3 y/ o R5 y R6 junto a los átomos de P y N adyacentes forman un heterociclo de fórmula (III) o (IV), respectivamente, donde Y1, Y2, Y3 e Y4 son grupos seleccionados entre NR12 y CR13R14. La presencia de al menos un enlace adicional en alguna de las posiciones señaladas con líneas de puntos en la fórmula (III) o (IV) es preferible. Particularmente preferible es la presencia de dos dobles enlaces dando lugar a heterociclos de fórmula (V) a (VIH)
Preferiblemente Y1, Y2, ya e Y4 son grupos CR1SR14 donde R13 y R14 son hidrógeno o al menos uno de ellos está ausente si el átomo de carbono al que están unidos forma parte de un doble enlace o de un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado adicional. Alternativamente, uno o más de los grupos R13 son preferiblemente un grupo arilalquilo sustituido o no sustituido y los grupos R14 son hidrógeno están ausentes si el átomo de carbono al que están unidos forma parte de un doble enlace o de un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado adicional. Particularmente preferidos son aquellos compuestos donde uno o más de los grupos R13 son grupos C7-C14 arilalquilo sustituido o no sustituido. Especialmente preferidos son los compuestos donde uno o más de los grupos R13 son grupos fenilalquilo sustituidos o no sustituidos.
Preferiblemente R8 y R9 son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, Cβ-Cis arilo sustituido o no sustituido y C3-C18 heterociclo sustituido o no sustituido, siendo particularmente preferidos los grupos hidrógeno, Ce-C1O arilo sustituido o no sustituido y C3-C9
heterociclo sustituido o no sustituido. Son especialmente preferidos los grupos hidrógeno y fenilo sustituido o no sustituido.
Preferiblemente R10 y R11 son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, C1-C^ alquilo sustituido o no sustituido, Ce-C1S cicloalquilo sustituido o no sustituido, C2-Ci2 alquenilo sustituido o no sustituido y C3-Ci8 cicloalquenilo sustituido o no sustituido, siendo particularmente preferidos los grupos hidrógeno, C1-CO alquilo sustituido o no sustituido, Cs-C1O cicloalquilo sustituido o no sustituido, C2-C6 alquenilo sustituido o no sustituido, Cs-C1O cicloalquenilo sustituido o no sustituido. Son especialmente preferidos los grupos hidrógeno. Igualmente preferido es que el grupo R11 esté ausente porque el carbono al que está unido forme parte de un doble enlace.
Preferiblemente el grupo A es un grupo seleccionado entre C1-Cs alquileno cíclico o no cíclico y un grupo B-D-E donde D es un grupo Ce- Ci2 arileno y B y E son grupos independientemente seleccionados entre grupos C1-C4 alquileno no sustituidos o ambos grupos están ausentes. Son particularmente preferidos los grupos C2-C6 alquileno cíclico o no cíclico y los grupos B-D-E donde D es un grupo arileno constituido por 6, 10 o 12 átomos de carbono y B y E son grupos metileno o están ausentes. Especialmente preferidos son los grupos ciclopentileno, ciclohexileno y los grupos B-D-E donde D es un grupo fenileno y B y E son grupos metileno o están ausentes.
Los siguientes compuestos son particularmente preferidos en la presente invención:
Algunos de los métodos preferidos para la obtención de los compuestos de la presente invención se describen en los siguientes esquemas de reacción con ejemplos de posibles sustituciones. Estos ejemplos no limitan la invención y el proceso debe entenderse en el sentido más general posible.
La preparación de los compuestos donde los pares de grupos formados por R1 y R3 y/ o R5 y R6 no forman junto a los átomos de P y N
adyacentes un heterociclo y A es un grupo alquileno lineal se muestra en los Esquemas IA a IC:
La preparación de los compuestos donde los pares de grupos formados por R1 y R3 y/ o R5 y R6 no forman junto a los átomos de P y N adyacentes un heterociclo y A es un grupo alquileno cíclico se muestra en los Esquemas II y III:
Esquema II
Esquema III
El procedimiento indicado en el Esquema II también permite la síntesis de los compuestos (R,R)-33 y (S,S)-33 reemplazando el racémico 32 con los enantiómeros (R,R)-32 y (S,S)-32, respectivamente. Asi mismo, el procedimiento indicado en el Esquema III también permite la síntesis de los compuestos (R,R)-43 y (S,S)-43 reemplazando el racémico 41 con los enantiómeros (R,R)-41 y (S,S)-41, respectivamente.
La preparación de los compuestos donde los pares de grupos formados por R1 y R3 y/ o R5 y R6 forman junto a los átomos de P y N adyacentes al menos un heterociclo de fórmula (III) o (IV) y A es un grupo etileno se muestra en los Esquema IV y V:
Esquema IV
Esquema V
Como puede observarse la selectividad de la reacción de ciclación aumenta añadiendo una etapa intermedia en la que se captura el intermedio aniónico de la reacción con un electrófilo sililado.
La preparación de los compuestos donde los pares de grupos formados por R1 y R3 y/ o R5 y R6 forman junto a los átomos de P y N adyacentes
al menos un heterociclo de fórmula (III) o (IV) y A es un grupo trimetileno se muestra en el Esquema VI:
La preparación de los compuestos donde los pares de grupos formados por R1 y R3 y/o R5 y R6 forman junto a los átomos de P y N adyacentes al menos un heterociclo de fórmula (III) o (IV) y A es un grupo tetrametileno se muestra en los Esquemas VII y VIII:
Esquema VII
Esquema VIII
En este caso es destacable la mejora en la selectividad de la reacción de ciclación añadiendo una etapa intermedia en la que se captura el intermedio aniónico de la reacción con un electrófilo sililado.
La preparación de los compuestos donde los pares de grupos formados por R1 y R3 y/ o R5 y R6 forman junto a los átomos de P y N adyacentes al menos un heterociclo de fórmula (III) o (IV) y A es un grupo alquileno cíclico se muestra en los Esquemas IX y X:
Esquema IX
Esquema X
El procedimiento indicado en el Esquema IX también puede utilizarse para la síntesis de los compuestos (R,R,S,S,R)~34 y (S,S,R,R,S)-34
reemplazando como producto de partida el racémico 33 con los enantiómeros (R,R)-33 y (S,S)-33, respectivamente.
Alternativamente, la preparación de los compuestos donde los pares de grupos formados por R1 y R3 y/ o R5 y R6 forman junto a los átomos de P y N adyacentes al menos un heterociclo sustituido de fórmula (III) o (IV) y A es un alquileno lineal o cíclico puede realizarse según los Esquemas XI a XIII:
Esquema XI
Esquema XII
Esquema XIII
La preparación de los compuestos donde los pares de grupos formados por R1 y R3 y/ o R5 y R6 no forman junto a los átomos de P y N adyacentes un heterociclo y A comprende un grupo arileno puede realizarse según se muestra en los Esquemas XIV y XV:
Esquema XIV
Esquema XV
Por otro lado, es posible obtener análogos de dichos compuestos mediante la adaptación de procedimientos previamente descritos para compuestos más sencillos (López Ortiz et al., Chem. Commun. 2005, 43, 5408-5410; ARKIVOC 2005, 9, 375-393; Chem. Eur. J. 2005, 11, 3022- 3031; J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12551-12564; J. Org. Chem. 2003, 68, 4472-4485; Synlett 2002, 5, 781-783; J. Org. Chem. 2002, 67, 11, 3852-3860; Org. Lett. 2001, 3, 1339-1342).
Un aspecto importante de los compuestos de la presente invención es su bioactividad y en particular su actividad citotóxica. Por ello, con la presente invención proporcionamos nuevas composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula general (I) que poseen actividad citotóxica, así como su empleo como agentes antitumorales. Por otro lado, la presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un profármaco o un estereoisómero, en mezcla con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplos de composiciones farmacéuticas se incluye cualquier composición sólida (comprimidos, pildoras, cápsulas, granulos, etc) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención también pueden ser formuladas en forma de liposomas o nanosferas, de formulaciones de liberación sostenida o de cualquier otro sistema convencional de liberación.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede realizarse mediante cualquiera de los métodos usuales tales como infusión intravenosa, preparaciones orales y/ o administración intraperitoneal e intravenosa. Es preferible que los tiempos de infusión usados no excedan las 24 horas, siendo preferibles de 1 a 12 horas, y aún más preferibles de 1 a 6 horas. Los tiempos cortos de infusión son especialmente deseados ya que permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin necesidad de tener que pernoctar en el hospital. Sin embargo, tiempos de infusión de 12 a 24 horas e incluso superiores, pueden ser empleados si estos fueran necesarios. La
infusión puede llevarse a cabo en intervalos convenientes, tales como de 1 a 4 semanas.
La dosificación correcta de los compuestos variará según el tipo de formulación empleada, el modo de aplicación y el situs, huésped y tumor a tratar. También deberán tenerse en cuenta otros factores tales como la edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, estado de salud del huésped, combinación de principios activos, sensibilidades a nivel de reacciones y la gravedad de la enfermedad. La administración puede ser llevada a cabo de forma continua o periódica dentro de la máxima dosis tolerada.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados junto a otros principios activos a modo de terapia combinada. Los otros principios activos pueden formar parte de la misma composición o bien pueden ser proporcionados mediante una composición distinta, siendo administrados al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
La actividad antitumoral de estos compuestos incluye, pero no está limitada, a leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cervix, cáncer de páncreas y melanoma.
Ejemplos
Todos los compuestos quirales de esta memoria se describen con estereoquímica relativa excepto los compuestos en los que se indique la configuración de sus centros quirales mediante los descriptores estereoquímicos (R) o (S) los cuales se describen con estereoquímica absoluta.
Ejemplo 1: Síntesis de las bisfosfinamidas 4-6.
Sobre una disolución de las aminas 1, 2 (Niitsu and Keijiro, S.
Chem. Pharm. BuIl 1986, 34, 1032) o 3 (Yabuta and Ikeda, JP 29003480) (8.60 mmol) en tolueno (120 mL) en presencia de trietilamina (6.0 mL, 43.00 mmol) se adiciona gota a gota clorodifenilfosfina (3.24 mL, 18.06 mmol) a -80 0C. A continuación se permite subir la temperatura lentamente, manteniendo la agitación durante 30 minutos. Seguidamente se destila el tolueno, se añade CH2Cl2 (20-30 mL) y se adiciona lentamente MCPBA al 77 % (3.85 g, 17.20 mmol) a una temperatura igual o inferior a 0 0C. Una vez completada la oxidación (30 min), la mezcla de reacción se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo (2x15 mL), se lava con NaOH IN (3x15 mL) y con agua (lxlδmL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2 S O4 anhidro y se concentran a vacío. La purificación de 4 se consigue mediante precipitación en acetato de etilo, mientras que la de los compuestos 5-6 se realiza con éter dietílico.
Compuesto 4
Purificación: Precipitación en AcOEt; Rendimiento: 83%; F. Empírica: C4OH3SN2O2P2; Punto de fusión: 171 0C; IR (KBr, v cnr1): 1186; EM
(m/z): 641 (M+l); RMN-1H: 3.10 (m, 4H, 3JPH 10.6 Hz, H-4), 3.83 (d, 4H, 3JPH 9.9 Hz, H-3), 7.02 (m, 4H, ArH), 7.18-7.60 (m, 18H, ArH), 7.74 (m, 8H, 3JPH 12.1 Hz, H-8); RMN-I3C(1H): 44.02 (C-4), 49.73 (d, 2JPC 3.7 Hz, C-3), 127.12 (C- 12), 127.75 (C-IO), 128.41 (d, 2JPC 6.0 Hz, C-6), 128.62 (C-I l), 130.31 (d, 1JP0 128.6 Hz, C-5), 131.85 (d, 4JPC 1.8 Hz, C-8), 132.20 (d, 3JPC 9.6 Hz, C-7), 137.27 (d, 3JPC 4.0 Hz, C-9); RMN-31P(1H): 31.00.
Compuesto 5
Purificación: Precipitación en Et2θ; Rendimiento: 73%; F. Empírica: C41H40N2O2P2; Punto de fusión: 118 0C; IR (KBr, v cnr1): 1179, 1118; EM {m/z): 655 (M+l); RMN-1H: 1.72 (m, 2H, H-5), 2.53 (m, 4H, 3JHH 7.9 Hz, 3JPH 10.4 Hz, H-4), 4.03 (d, 4H, 3JPH 9.7 Hz, H-3), 7.28 (m, 10H, H- 11, H- 12, H- 13), 7.39-7.52 (m, 6H, H-8, H-9), 7.83 (m, 4H, 3JPH 11.5 Hz, H-7); RMN-13C(1Hj: 25.67 (t, 3JPC 3.3 Hz, C-5), 42.45 (d, 2JPC 3.0 Hz, C- 4), 49.05 (d, 2JPC 3.0 Hz, C-3), 127.31 (C-13), 128. 43 (C-12, C-13), 128.51 (d, 3JPC 13.2 Hz, C-8), 131.75 (d, 1JP0 129.2 Hz, C-6), 131.75 (d, 4JPC 3.0 Hz, C-9), 132.31 (d, 2JPC 9.0 Hz, C-7), 136.98 (d, 3JP0 4.2 Hz, C- 10); RMN-31PfH): 30.83.
Compuesto 6
Ejemplo 2: Procedimientos para la desaromatización de 4 y caracterización de los productos obtenidos.
Método 1 :
Los rendimientos de las reacciones se indican en la tabla I.
Tabla I
Método 2
Los rendimientos de las reacciones se indican en la tabla II.
Tabla II
Compuesto 7
Purificación: Cristalización en CH2CI2/CHCI3; F. Empírica: C40H38N2O2P2; Punto de fusión: 230 0C; IR (KBr, v cnr1): 1190; EM {m/z): 641 (M+l); RMN-1H: 2.58 (m, 2H, H-8), 2.81 (m, 2H, H-87), 2.89 (m, 2H, H-3a), 3.06 (tt, 2H, 3JHH 11.4 Hz, 3JHH 3.0 Hz, 2jPH 11.4 Hz, H- 7a), 4.12 (d, 2H, 3JHH 9.3 Hz, H-3), 5.29 (ddt, 2H, 3Jw 9.5 Hz, 3JHH 5.5 Hz, 4JHH 0.8 Hz, H-4), 5.85 (dddt, 2H, 3JHH 9.5 Hz, 3JHH 3.0 Hz, 4JHH 0.8 Hz, 3JPH 9.5 Hz, H-7), 5.92 (ddc, 2H, 3JHH 9.5 Hz, 3JHH 5.5 Hz, 4JHH 0.8 Hz, 5JPH 0.8 Hz, H-5), 6.04 (m, 2H, 4JPH 2.4 Hz, H-6), 7.09 (m, 4H, H- 14), 7.31-7.55 (m, 12H, ArH), 7.62 (m, 4H, 3JPH 12.2 Hz, H-IO); RMN- 13C(1H): 37.49 (d, 1JP0 84.1 Hz, C-7a), 40.77 (d, 2JPC 2.4 Hz, C-8), 43.44 (C-3a), 68.35 (d, 2JPC 21.6 Hz, C-3), 119.40 (d, 2JPC 8.4 Hz, C-7), 123.38 (d, 3JPC 11.4, C-4), 124.27 (d, 3JPC 5.4 Hz, C-6), 124.36 (d, 4Jp0 1.2 Hz, C-5), 127.54 (C- 14), 128.23 (C- 16), 128.42 (d, 3JPC 12.7 Hz, C-I l), 128.71 (C- 15), 131.49 (d, VPC 9.9 Hz, C-IO), 131.61 (d, 4JPC 2.9 Hz, C- 12), 133.33 (d, 1JP0 12.5 Hz5 C-9), 138.91 (d, 3JPC 9.6 Hz, C-13); RMN- 31P(1H): 47.63.
Compuesto 8
Compuesto 9
Purificación: Precipitación en éter dietílico; F. Empírica: C40H38N2O2P2; Punto de fusión: 219 0C; IR (KBr, v cnr1): 1206; EM {m/z): 641 (M+l); RMN-1H: 2.64-2.87 (m, 8H, H-6, H-8), 3.12 (m, 2H, H-3a), 3.96 (d, 2H, 3JHH 9.3 Hz, H-3), 5.43 (m, 2H, H-4), 5.69 (m, 2H, H-5), 6.59 (m, 2H, 3JPH 16.6 Hz, H-7), 7.19 (m, 4H, H-14), 7.36-7.51 (m, 12H, ArH), 7.68 (m, 4H, 3JPH 11.6 Hz, H-10); RMN-13C(1H): 27.63 (d, 3JPC 12.6 Hz, C-6), 40.64 (d, VPC 2.4 Hz, C-8), 46.62 (d, 2JPC 13.8 Hz, C-3a), 67.19 (d, 2JPC 12.0 Hz, C-3), 122.82 (d, 3JPC 6.6 Hz, C-4), 124.98 (d, VPC 1.2 Hz, C-5), 127.90 (C- 14), 128.28 (d, 3JPC 13.2 Hz, C-I l), 128.49 (C-16), 128.85 (C- 15), 131.39 (d, VPC 3.0 Hz, C-12), 131.53 (d, 2JPC 10.8 Hz, C-10),
133.04 (d, 1JPC 120.7 Hz, C-7a), 133.53 (d, 1JP0 132.8 Hz, C-9), 135.36 (d, VPC 9.6 Hz, C-7), 138.19 (d, 3JPC 8.4 Hz, C-13); RMN-31PfH): 28.07.
Compuesto 11
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH, 25: 1; F. Empírica: C40H38N2O2P2; Punto de fusión: Aceite; IR (KBr, v cm-1): 1261, 1113, 1021; EM (m/z): 641 (M+l); RMN-1H: 2.62-2.92 (m, 6H, H-3a', H-6, H-8 y H-8'), 3.07 (m, IH, 3JPH 11.6 Hz, H-7a% 3.09 (m, IH, H-3a), 3.90 (d, IH, 3JHH 9.4 Hz, H-3), 4.18 (d, IH, 3jHH 9.0 Hz, H-3'), 5.31 (m, IH, H-4'), 5.41 (m, IH, H-4), 5.69 (m, IH, H-5'), 5.86 (m, IH, H-7% 5.94 (m, IH, H-5), 6.06 (m, IH, H-6'), 6.60 (m, IH, 3JPH 16.3 Hz, H-7), 7.11-7.14 (m, 4H, H-14, H-14% 7.35-7.56 (m, 12H, H-I l, H-I l', H-12, H-12', H-15, H- 15', H-16, H-16% 7.65 (m, 2H, H-10), 7.68 (m, 2H, H-IO5); RMN-13C(1H): 27.63 (d, 3JPC 12.6 Hz, C-6), 37.49 (d, iJPC 84.7 Hz, C-7a'), 40.56 (d, 2JPC 2.4 Hz, C-8), 40.85 (d, 2JPC 2.4 Hz, C-β5), 43.55 (CSa.% 46.57 (d, VPC 13.2 Hz, C-3a), 67.21 (d, 2JPC 11.4 Hz, C-3), 68.36 (d, 2JPC 21.0 Hz, C- 3'), 119.47 (d, 2JPC 8.4 Hz, C-7'), 122.73 (d, 3JPC 6.6 Hz, C-4), 123.44 (d, 3JpC 10.8 Hz, C-4'), 124.29 (d, 3JPC 4.2 Hz, C-6% 124.37 (d, 4JPC 1.8 Hz, C-S5), 125.03 (d, VPC 1.2 Hz, C-5), 127.65 (C-14), 127.83 (C-14'), 128.25 (C-16), 128.33 (d, 3JPC 13.2 Hz, C-11), 128.43 (d, 3JPC 12.6, C-I l), 128.51 (C-16'), 128.74 (C-15), 128.85 (C-15'), 131.47 (d, «JPC 3.0 Hz, C- 125), 131.61 (d, VPC 3.0 Hz, C-12), 132.93 (d, 1JP0 121.3, C-7a), 133.27 (d, 1JPC 125.5, C-9), 133.38 (d, 1JP0 133.4 Hz, C-93), 135.45 (d, 2jPC 9.6
Hz, C-7), 138.10 (d, 3JPC 8.4 Hz, C-13'), 138.92 (d, 3JPC 9.6 Hz, C-13); RMN-31P(1H): 47.74 (P-I"), 27.86 (P-I).
Compuesto 12
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH, 25: 1; F. Empírica: C40H38N2O2P2; Punto de fusión: Aceite; IR (KBr, v crrr1): 1167, 1116; EM {m/z): 641 (M+l); RMN-1H: 2.63-2.92 (m, 5H, H6, H-8, H-8), 3.03-3.13 (m, 2H, H-7a', H-3a), 3.88 (d, 3JHH 9.4 Hz, IH, H-3), 4.10 (d, IH, 3JHH 9.4 Hz, H-3'), 5.29 (m, IH, H-41), 5.41 (m, IH, H-4), 5.69 (m, IH, H-5), 5.89 (dt, IH, 3JHH 9.9 Hz, 3JHH 2.6 Hz, 3JPH 9.9 Hz, H-7"), 5.95 (dd, IH, 3JHH 9.9 Hz, 3JHH 5.5 Hz, H-5'), 6.07 (m, IH, H-6'), 6.60 (m, IH, H-7), 7.02-7.07 (m, 4H, H-14, H-14'), 7.29-7.33 (m, 6H, H-15, H-15', H-16, H- 16'), 7.37-7.51 (m, 6H, H-I l, H-I l', H-12, H-121), 7.64-7.72 (m, 4H, H- 10, H-IOl; RMN-13C(1H): 27.57 (d, 3JPC 12.6 Hz, C-6), 37.18 (d, 1JPC 84.1 Hz, C^a'), 40.23 (m, C-8, C-8% 46.14 {CSa/CSa.'), 46.31 (C-3a/C-3a'), 67.09 (d, 2JPC 12.0 Hz, C-3), 67.74 (d, 2JPC 21.6 Hz, C-31), 119.44 (d, 2JPC 8.4 Hz, C-7% 122.66 (d, 3JPC 6.6, C-4), 123.25 (d, 3JPC 10.8 Hz, C-41), 124.35 (C-50, 124.43 (d, 3Jpc 6.6 Hz, C-6'), 124.99 (C-5), 127.44-128.74 (8CHAr), 131.29-131.61 (4CHAr), 132.76 (d, 1JP0 120.7 Hz, C-7a), 133.11 (d, 1JPC 126.1 Hz, C-9), 133.28 (d, 1JP0 132.8 Hz, 0-9% 135.32 (d, 2JPC 9.6 Hz, C-7), 138.47 (d, 3JPC 8.4 Hz, C- 13% 139.13 (d, 3JP0 9.0 Hz, C-13); RMN-31P(1H): 48.89 (P-I*), 28.83 (P-I).
Mezcla de compuestos 13a y 13 b
Purificación: Cromatografía flash sobre alúmina neutra AcOEt/ MeOH, 25:1; Mezcla 41:59; F. Empírica: C40H38N2O2P2; Punto de fusión: Aceite; IR (KBr, v cm-1): 1166, 1117; EM {m/z): 641 (M+l); RMN-1H: 2.07 (m, 4H, H-4), 2.68 (m, 2H, H-3a), 2.81(m, 4H, H-6'), 3.12 (m, 2H, HSsJ), 3.93 (d, IH, 3JHH 9.6 Hz, H-3'), 3.96 (d, IH, 3JHH 9.5 Hz, HS7), 4.03 (d, IH, 3JHH 8.0 Hz, H-3), 4.06 (d, 3Jw 8.1, H-3), 5.43 (m, 2H, H-40, 5.70 (m, 2H, H-50, 5.95 (m, 2H, H-5), 6.03 (m, 2H, H-6), 6.52 (ddd, 2H, 3JHH 4.7 Hz, 4jHH 2.9 Hz, 3JPH 15.4 Hz, H-7), 6.60 (m, 2H, H-70, 7.09-7.17 (m, 8H, H-14, H-14% 7.35-7.56 (m, 24H, ArH), 7.65 (m, 4H, H-IO), 7.70 (m, 4H, H-IOO; RMN-i3C{iH}: 25.59 (d, 3JPC 4.1 Hz, C-4), 27.64 (d, 3JPC 13.2 Hz, C-60, 40.71 (C-8/C-80, 45.18 (d, 2JPC 11.4 Hz, C3a), 46.64 (d, 2JpC 13.2 Hz, C-3aO, 67.12 (d, 2JPC 12.0 Hz, C-30, 67.19 (d, 2JPC 12.0 Hz, C-30, 69.22 (d, 2JPC 13.2 Hz, C-3), 69.31 (d, 2JPC 12.6 Hz, C-3), 122.79 (d, 3JPC 6.6 Hz, C-40, 124.69 (d, 3JPC 15.0 Hz, C-6), 124.84 (3JPC 15.6 Hz, C-6), 127.55-128.84 (8CHAr), 129.84 (4JPC 2.4 Hz, C-5), 131.35- 132.06 (4CHAr), 132.20-134.32 (4C-Ar), 135.46 (d, 2jPC 9.6 Hz, C-7), 135.42 (d, 2JFC 10.2 Hz, C-75), 138.21 (C-Ar), 138.69 (C-Ar); RMN- 31PfH): 13a o 13b 28.25, 30.66; 13a o 13b 28.32, 30.61.
Compuesto 15
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH, 15: 1; F. Empírica: C40H38N2O2P2; Punto de fusión: Aceite blanco; EM {m/z): 641 (M+ 1); RMN-1H: 2.72-2.97 (m, 5H, H-3a, H-8, H-9), 3.04 (m, IH, 3JHH 11.0 Hz, 4JHH 2.9 Hz, 2JPH 11.0 Hz, H-7a), 3.86 (dd, IH, 2JHH 15.4 Hz, 3JPH 9.8 Hz, H-10), 4.07 (dd, IH, 2JHH 15.4 Hz, 3JPH 10.3 Hz, H-10"), 4.10 (d, IH, 3JHH 10.3 Hz, H-3), 5.27 (dddt, IH, 3JHH 9.5 Hz, 3JHH 5.5 Hz, 4JHH 1.1 HZ, 4JPH 2.5 Hz, H-4), 5.88-5.98 (m, 2H, H-5, H-7), 6.09 (ddddt, IH, 3JHH 9.4 Hz, 3JHH 5.3 Hz, 4JHH 2.9 Hz, 4JHH 0.9 Hz, 4JPH 0.9 Hz, H-6), 6.99 (ddd, 2H, 3JHH 7.7 Hz, 4JHH 1.3 Hz, 4JHH 1.3 Hz, H-20), 7.09-7.19 (m, 5H, ArH), 7.23-7.55 (m, 12H, ArH), 7.65 (ddd, 2H, 3JHH 7.0 Hz, 4JHH 1.1 Hz, 3JPH 12.5 Hz, H- 12), 7.70 (ddd, 2H, 3JHH 7.0 Hz, 4JHH 1.5 Hz, 3JPH 12.8 Hz, H- 16), 7.75 (ddd, 2H, 3JHH 6.8 Hz, 4JHH 1.3 Hz, 3JPH 11.9 Hz, H-165); RMN- 13C(1H): 37.60 (d, 1JFC 84.1 Hz, C-7a), 40.14 (dd, 2JPC 2.4 Hz, 3JPC 4.2 Hz, C-8), 43.46 (C-3a), 44.49 (d, 2JPC 3.0 Hz, C-9), 49.82 (d, 2JPC 3.0 Hz, C-IO), 68.25 (d, 2JFC 21.0 Hz, C-3), 119.32 (d, 2JPc 8.4 Hz, C-7), 123.24 (d, 3JPC 11.4 Hz, C-4), 124.42 (d, 4JPC 3.6 Hz, C-5), 124.51 (d, 3JPC 10.2 Hz, C-6), 127.01 (C-24), 127.40 (C-20), 128.30, (d, 3JPC 11.4 Hz, CHAr), 128.37, (d, 3JFC 9.6 Hz, CHAr), 128.25-128.61 (5CHAr), 131.43 (d, 2JPC 10.2 Hz, C-12), 131.48 (d, 1JFC 135.8 Hz, C-15), 131.55 (d, 1JP0 131.6 Hz, C-151, 131.61 (d, 4JPC 2.4 Hz, CHAr), 131.65 (d, 4JPC 3.0 Hz, CHAr), 131.80 (d, 4Jpc 3.0 Hz, CHAr), 132.23 (d, 2JFC 9.0 Hz, C-16), 132.25 (d, VFC 9.0 Hz, C-16*), 133.25 (d, iJPC 125.5 Hz, C-I l), 137.50 (d, 3JPC 4.2 Hz, C-23), 139.05 (d, 3JPC 10.2 Hz, C- 19); RMN-31P(1H): 30.92, 49.19.
Compuesto 16
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH, 15: 1; F. Empírica: C40H38N2O2P2; Punto de fusión: Aceite blanco; IR (KBr, v cπr1): 1197, 1123; EM {m/z): 641 (M+ 1); RMN-1H: 2.63-3.14 (m, 7H, H-3a, H-6, H-8, H-9), 3.88 (dd, IH, 2JHH 15.3 Hz, 3JPH 7.4 Hz, H-10), 3.88 (d, IH, 3JHH 9.3 Hz, H-3), 4.09 (dd, IH, 2JHH 15.3 Hz, 3JPH 10.0 Hz, H-IC), 5.41 (m, IH, H-4), 5.72 (m, IH, H-5), 6.64 (m, IH, H-7), 7.05 (m, 2H, H-20), 7.13 (m, 2H, H-24), 7.20 (m, 3H, ArH), 7.27-7.55 (m, 12H, ArH), 7.65- 7.81 (m, 6H, H-12, H-16, H-16'); RMN-13C(1H): 27.65 (d, 3JP0 12.8 Hz, C-6), 39.92 (dd, 2JPC 2.8 Hz, 3JPC 4.0 Hz, C-8), 44.52 (d, 2JPC 3.0 Hz, C-9), 46.60 (C-3a), 49.68 (d, 2JPC 3.3 Hz, C-10), 67.26 (d, 2JPC 12.0 Hz, C-3), 122.60 (d, 3JPC 6.6 Hz, C-4), 125.10 (d, 4JPC 1.5 Hz, C-5), 127.03 (C-24), 127.67 (CHAr), 128.34 (CHAr), 128.35 (CHAr), 128.45, (d, 3JPC 9.3 Hz, CHAr), 128.48 (d, 3JPC 11.9 Hz, CHAr), 128.92 (CHAr), 131.46 (CHAr), 131.53 (d, 1JPC 127.7 Hz, CAr), 131.61 (d, 4JPC 1.7 Hz, CHAr), 131.65 (d, 4JPC 2.0 Hz, CHAr), 131.63 (d, 1JPC 128.4 Hz, CAr), 132.26 (d, 2JPC 9.0 Hz, CHAr), 132.29 (d, 2JPC 9.3 Hz, CHAr), 132.87 (d, 1JP0 120.6 Hz, CAr), 133.23 (d, 1JPC 132.6 Hz, CAr), 135.42 (d, 2JPC 9.6 Hz, C-7), 137.63 (d, 3JPC 4.4 Hz, C-23), 138.34 (d, 3JPC 8.4 Hz, C- 19); RMN- 31P(1H): 28.52, 30.89.
Ejemplo 3: Procedimientos para la desaromatización de 5 y caracterización de los productos obtenidos.
Método 1
Sobre una disolución de 5 (2.99xlO-4 mol) en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 2.39 x 10"3 mol), se adiciona una disolución de LiBus (1.15 mL, 1.3 M en ciclohexano, 1.50 x 10"3 mol) a -90 0C y se deja agitando durante 30 minutos a la misma temperatura. Posteriormente, se añade metanol (2 mL) o 2,6~di-íero-butil-4-metilfenol (DTBMP) (8 equivalentes) a -90 0C y se mantiene la agitación durante otros 30 minutos. Seguidamente se vierte la mezcla de reacción sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3x15 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtran y se concentran a vacío. La purificación de los compuestos generados se realizó, bien por precipitación en éter dietílico, bien por columna cromatográfica (SÍO2, SÍO2 impregnada en Et3N al 5 % o alúmina neutra), utilizando como eluyente diferentes mezclas de AcOEt/MeOH.
Los resultados de los ensayos se resumen en la tabla III.
Tabla III
Método 2
Sobre una disolución de 5 (2.99xlO"4 mol) en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 2.39 x 10"3 mol), se adiciona una disolución de LiBus (1.15 mL, 1.3 M en ciclohexano, 1.50 x 10~3 mol) a -90 0C y se deja agitando durante 0.5-2.0 h a la misma temperatura. Posteriormente, se añade una disolución de TBDMSCl (180 mg, 1.2 x 10"3 mol) en 1 mL de THF y se agita durante 30 min. Finalmente se añade metanol (2 mL) a -90 0C y se mantiene la agitación durante otros 30 minutos. Seguidamente se vierte la mezcla de reacción sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3x15 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SÜ4 anhidro, se ñltran y se concentran a vacío. Sobre el crudo de reacción se midieron espectros de RMN-1H, 1H(31P) y 31P(1H) con el fin de determinar la estéreo selectividad de los distintos procesos. La purificación de los compuestos generados se realizó, bien por precipitación en éter dietílico, bien por columna cromatográfica (sílica gel, sílica gel impregnada en trietilamina al 5 % o alúmina neutra), utilizando como eluyente diferentes mezclas de AcOEt/ MeOH.
Los rendimientos de la reacción se indican en la tabla IV.
Tabla IV
Compuesto 17
Purificación: Cromat. flash AcOEt/ MeOH, 60: 1 a 30: 1; F. Empírica: C41H40N2O2P2; Punto de fusión: Aceite; IR (KBr, v crrr1): 1168, 1114; EM {m/z): 655 (M+l); RMN-1H: 1.50 (m, 2H, H-9), 2.59-2.86 (m, 6H, H-3a, H-8), 3.01 (m, 2H, 2JPH 11.4 Hz, H-7a), 4.10 (d, 2H, 3JHH 9.2 Hz, H-3), 5.32 (m, 2H, H-4), 5.91 (m, 2H, 3JHH 9.5 Hz, 4JHH 2.6 Hz, 3JPH 9.5 Hz, H- 7), 5.99 (dd, 2H, 3JHH 9.5 HZ, 3JHH 5.3 Hz, H-5), 6.09 (m, 2H, H- 6), H-5), 6.09 (m, 2H, H-6), 7.23 (dd, 4H, 3JHH 7.8 Hz, 4JHH 2.8 Hz, H-15), 7.33- 7.56 (m, 12H, ArH), 7.84 (ddd, 4H, 3JHH 7.3 Hz, 4JHH 1.8 Hz, 3JPH 12.7 Hz, H-IO); RMN-13C(1H): 25.99 (C-9), 37.52 (d, 1Jp0 84.7 Hz, C-7a), 39.63 (d, 2JpC 3.0 Hz, C-8), 43.26 (C-3a), 66.58 (d, Vrc 21.6 Hz, C-3), 119.36 (d, 2JPC 8.1 Hz, C-7), 123.39 (d, 3JPC 11.4 Hz, C-4), 124.46 (d, 4JPC 3.0 Hz, C-5), 124.54 (d, 3JPC 9.6 Hz, C-6), 127.59 (C- 15), 128.06 (C-17), 128.46 (d, 3jPC 12.3 Hz, C-12), 128.65 (C- 16), 131.58, (d, VPC 9.9 Hz, C-I l), 131.66 (d, 4Jp0 2.4 Hz, C-13), 133.90 (d, 1Jp0 126.1 Hz, C-IO), 139.32 (d, 3JPC 9.6 Hz, C- 14); RMN-31P(1H): 48.83.
Compuesto 19
Purificación: Cromatografía flash sobre gel de sílice impregnada en una disolución de EtβN en hexano al 5% AcOEt/MeOH, 40: 1; F. Empírica: C41H40N2O2P2; Punto de fusión: Aceite blanco; IR (KBr, v cur1): 1170, 1113; EM {m/z): 655 (M+l); RMN-1H: 1.40-1.74 (m, 2H, H-9), 2.43 (m, 2H, H-8), 2.71-2.95 (m, 6H, H-6, H-S5), 3.15 (m, 2H, H-3a), 4.18 (d, 2H, 3JHH 9.4 Hz, H-3), 5.57 (m, 2H, H-4), 5.79 (m, 2H, H-5), 6.65 (m, 2H, 3JPH 16.0 Hz, H-7), 7.30-7.55 (m, 16H, ArH), 7.86 (m, 4H, 3JPH 13.1 Hz, H-10); RMN-I3C(1H): 26.23 (C-9), 27.66 (d, 3JPC 12.6 Hz, C-6), 39.01 (d, 2JPC 3.0 Hz, C-8), 46.34 (d, VPC 14.4 Hz, C-3a), 66.00 (d, 2jPC 12.0 Hz, C-3), 123.08 (d, 3JPC 6.6 Hz, C-4), 124.90 (d, 4JPC 1.2 Hz, C-5), 127.97 (C-15), 128.12 (C-17), 128.39 (d, 3JPC 13.1 Hz, C-12), 128.80 (C-16), 131.46 (d, 4JPC 3.0 Hz, C-13), 131.60 (d, VPC 10.2 Hz, C-I l), 133.04 (d, 1JPC 121.3 Hz, C-7a), 133.91 (d, 1JP0 133.3 Hz, C-10), 134.94 (d, VPC 9.6 Hz, C-7), 138.75 (d, 3JPC 8.4 Hz, C- 14); RMN-31P(1H): 28.67.
Compuesto 21
Purificación: Cromatografía flash sobre gel de sílice impregnada con Et3N AcOEt/MeOH, 40: 1; F. Empírica: C40H38N2O2P2; Punto de fusión: Aceite blanco; IR (KBr, v cπr1): 1173, 1112, 1071, 1020 CID.-1; EM {m/z):
655 (M+ 1); RMN-1H: 2.33-2.98 (m, 8H, H-6, H-8, H-9, H-IO), 3.18 (m, H-3a), 3.97 (dd, IH, 2JHH 15.3 Hz, 3JPH 11.3 Hz, H-I l), 4.04 (dd, IH, 2JHH 15.3 Hz, 3JPH 10.9 Hz, H-IO5), 4.06 (d, IH, 3JHH 9.3 Hz, H-3), 5.53 (m, IH, H-4), 5.79 (m, IH, H-5), 6.70 (m, IH, H-7), 7.15-7.62 (m, 19H, ArH), 7.71- 7.95 (m, 6H, H-13, H-17, H-W); RMN-13C(1H): 26.25 (d, 3JPC 3.6 Hz, C-9), 27.71 (d, 3JPC 12.6 Hz, C-6), 39.48 (d, 2JPC 3.0 Hz, C-8), 42.26 (d, 2JPC 3.6 Hz, C-IO), 46.43 (d, VPC 13.2 Hz, C-3a), 48.82 (d, 2JPC 3.0 Hz, C-I l), 66.55 (d, 2JPC 12.0 Hz, C-3), 122.78 (d, 3JPC 6.0 Hz, C-4), 125.16 (d, 4JPC 1.2 Hz, C-5), 127.11 (CHAr), 127.94 (CHAr), 128.33 (CHAr), 128. 39 (CHAr), 128.49 (CHAr), 128.51 (d, 3JPC 10.8 Hz, CHAr), 128.55, (d, 3JPC 9.0 Hz, CHAr), 128.58 (CHAr), 128.91 (CHAr), 131.56 (d, 4JPC 2.4 Hz, CHAr), 131.58 (d, 4JPC 1.8 Hz, CAr), 131.65 (d, 2JPC 10.8 Hz, CHAr), 131.75 (d, 2Jpc 10.2 Hz, CHAr), 131.93 (d, 1JP0 129.2 Hz, CAr), 131.99 (d, 1JP0 129.2 Hz, CAr), 132.30 (d, 2JPC 9.0 Hz, CHAr), 132.40 (d, 2JPC 9.0 Hz, CHAr), 132.91 (d, 1Jp0 120.2 Hz, CAr), 133.68 (d, 1JPC 133.4 Hz, CAr), 135.24 (d, 2JPC 9.6 Hz, C-7), 137.04 (d, 3JPC 3.6 Hz, C-23), 138.50 (d, 3JPC 8.4 Hz, C- 19); RMN-31P(1H): 28.66, 31.27.
Ejemplo 4: Procedimiento para la desaromatización de 6 y caracterización de los productos obtenidos.
Método 1
En la tabla V se resumen los ensayos de ciclación realizados. Los ensayos se realizaron a concentraciones comprendidas entre 8.4 y 10.0 mM.
Tabla V
Método 2
Sobre una disolución de 6 (2.99xlO4 mol) en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 2.39 x 10"3 mol), se adiciona una disolución de LiBus (1.15 mL, 1.3 M en ciclohexano, 1.50 x 10"3 mol) a -90 0C y se deja agitando durante 0.5-2.0 h a la misma temperatura. Posteriormente, se añade una disolución de TBDMSCl (180 mg, 1.2 x 10"3 mol) en 1 mL de THF y se agita durante 30 min. Finalmente se añade metanol (2 mL) a -90 0C y se mantiene la agitación durante otros 30 minutos. Seguidamente se vierte la mezcla de reacción sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3x15 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2Sθ4 anhidro, se filtran y se concentran a vacío. Sobre el crudo de reacción se midieron espectros de RMN-1H, 1Hf1Pj y 31P(1H) con el fin de determinar la estereoselectividad de los distintos procesos. La purificación de los compuestos generados se realizó, bien por precipitación en éter dietílico, bien por columna cromatográfica (sílica gel, sílica gel impregnada en trietilamina al 5 % o alúmina neutra), utilizando como eluyente diferentes mezclas de AcOEt/ MeOH.
Compuesto 23
Compuesto 25
Purificación: Precipitación en éter dietílico; F. Empírica: C42H42N2O2P2; IR (KBr, v cm-i): 1195, 1115; EM {m/z): 669 (M+l); RMN-1H: 1.12 (m, 4H, H-9), 2.38-2.58 (m, 4H, H-8), 2.72-2.94 (m, 4H, H-6), 3.14 (m, 2H, H-3a), 4.05 (d, 2H, 3JHH 9.5 Hz, H-3), 5.50 (m, 2H, H-4), 5.74 (m, 2H, H- 5), 6.66 (m, 2H3 3JPH 16.2 Hz, H-7), 7.26-7.39 (m, 10H, ArH), 7.46-7.53 (m, 6H, H- 12, H- 13), 7.91 (m, 4H, 3JPH 12.8 Hz, H-IO); RMN-13C(1H): 25.76 (C-9), 27.65 (d, VPC 12.6 Hz, C-6), 41.70 (d, 2JPC 2.4 Hz, C-8), 46.25 (d, 2JPC 13.8 Hz, C-3a), 66.72 (d, 2jPC 12.O Hz, C-3), 122.86 (d, 3JPC 6.0 Hz, C-4), 125.03 (C-5), 127.83 (C-15), 128.26 (C- 17), 128.46 (d,
3JpC 13.2 Hz, C-12), 128.80 (C- 16), 131.57 (d, 4Jpc 2.4 Hz, C-13), 131.75 (d, 2JPC 10.8 Hz, C-I l), 133.32 (d, 1JPC 120.7 Hz, C-7a), 133.85 (d, 1JPC 133.4 Hz, C-IO), 134.88 (d, 2JPC 9.6 Hz, C-7), 138.65 (d, 3JPC 9.0 Hz, C- 14); RMN-31P(1H): 28.76.
Compuesto 26
Purificación: Cromatografía flash sobre alúmina neutra AcOEt/ MeOH, 30: 1. Mezcla 26:25, 52:48; F. Empírica: C42H42N2O2P2; Punto de fusión: Aceite incoloro; EM (m/z): 669 (M+ 1); RMN-1H: 1.14 (m, 4H, H-9), 2.37- 2.57 (m, 4H, H-8), 2.73-2.95 (m, 4H, H-6), 3.15 (m, 2H, H-3a), 4.05 (d, 2H, 3JHH 9.3 Hz, H-3), 5.50 (m, 2H, H-4), 5.75 (m, 2H, H-5), 6.66 (m, 2H, 3JPH 16.5 Hz, H-7), 7.25-7.40 (m, 10H, ArH), 7.47-7.52 (m, 6H, H- 12, H-13), 7.88 (m, 4H, 3JPH 12.8 Hz, H-10); RMN-13C(1H): 25.68 (C-9), 27.64 (d, 3JPC 12.0 Hz, C-6), 41.91 (d, 2JPC 2.4 Hz, C-8), 46.16 (d, 2JPC 13.8 Hz, C-3a), 67.11 (d, 2JPC 12.0 Hz, C-3), 122.83 (d, 3Jpc 6.6 Hz, C-4), 125.07 (d, 4JPC 1.2 Hz, C-5), 127.84 (C- 15), 128.26 (C-17), 128.44 (d, 3JPC 13.2 Hz, C-12), 128.77 (C- 16), 131.54 (d, 4JPC 3.0 Hz, C-13), 131.65 (d, 2JPC 10.2 Hz, C-I l), 133.33 (d, 1JP0 120.7 Hz, C-7a), 133.99 (d, 1JPC 134.0 Hz, C-10), 134.88 (d, 2Jp0 9.6 Hz, C-7), 138.75 (d, 3JPC 9.0 Hz, C- 14); RMN-31P(1H): 28.84.
Ejemplo 5: Sintesis compuestos 29, 30 y 31.
Sobre una disolución de 6 (2.99x10"4 mol) en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 2.39 x 10"3 mol), se adiciona una disolución de LiBus (1.15 mL, 1.3 M en ciclohexano, 1.50 x 10"3 mol) a -90 0C y se deja agitando durante 2.0 h a la misma temperatura. Posteriormente, se añade una disolución de benzaldehído (127 mg, 1.2 x 10~3 mol) en 1 mL de THF y se agita durante 2 h. Finalmente se añade metanol (2 mL) a -90 °C y se mantiene la agitación durante otros 5 minutos. Seguidamente se vierte la mezcla de reacción sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3x15 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtran y se concentran a vacío. Sobre el crudo de reacción se midieron espectros de RMN-1H, 1Hf1P) y 31P(1H) con el fin de determinar la estereoselectividad de los distintos procesos. La purificación de los compuestos generados se realizó, bien por precipitación en éter dietílico, bien por columna cromatográfica (sílica gel, sílica gel impregnada en trietilamina al 5 % o alúmina neutra), utilizando como eluyente diferentes mezclas de AcOEt/ MeOH.
Compuesto 29
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH, 15: 1; F. Empírica: C56H54N2O4P2; Punto de fusión: Aceite; IR (KBr, v cnr1): 3270, 1183, 1156; EM {m/z): 881 (M+l); RMN-1H: 1.14 (m, 4H, H-9), 2.49 (m, 2H, 3JPH 14.1 Hz, H-8), 3.00 (m, 2H, H-8'), 3.17-3.28 (m, 4H, H-3a, H-6), 3.15 (m, 2H, H-3a), 4.30 (d, 2H, 3JHH 8.5 Hz, H-3), 5.25 (sa, H-10), 5.53 (m, 2H, 3JHH 10.6 Hz, H-5), 5.72 (dd, 2H, 3JHH 10.6 Hz, 4JPH 4.0 Hz, H- 4), 6.34 (sa, IH, H-I l, OH), 6.85 (m, 2H, 3JPH 17.3 Hz, H-7), 7.19-7.58 (m, 26H, ArH), 7.99 (ddd, 4H, 3JHH 7.6 Hz, 4JHH 1.8 Hz, 3JPH 12.9 Hz, H- 13); RMN-13C(1H): 24.50 (C-9), 40.74 (C-8), 45.74 (d, 3JPC 12.0 Hz, C-6), 46.99 (d, 2JPC 14.4 Hz, C-3a), 65.82 (d, 2JPC 12.0 Hz, C-3), 74.31 (C-10), 124.37 (d, 3JPC 7.2 Hz, C-4), 124.68 (C-5), 125.87 (C-21), 126.59 (C-23), 127.92 (C-22), 128.11-128.78 (CHAr), 131.88 (d, VFC 3.6 Hz, C-15), 131.92 (d, 2JPC 10.2 Hz, C-13), 133.02 (d, 1JF0 116.7 Hz, C-12), 133.78 (d, 1JF0 119.5 Hz, C-7a), 138.44 (d, 3JPC 8.4 Hz, C- 16), 139.64 (d, 2JPC 8.4 Hz, C-7), 142.83 (C-20); RMN-31P(1H): 28.67.
Ejemplo 6: Sintesis de los compuesto 33, (R,R)-33 y (S,S)-33.
A) Síntesis del compuesto 33
84%
Sobre una disolución de la trans- l,2-N,N'-dibencilciclohexilamina (32) (Denmark et at, J. Org. Chem. 1991, 56, 5063), (8.30 mmol) en presencia de trietilamina (2.90 mL, 20.75 mmol) y en tolueno (120 mL), se adiciona gota a gota a -80 °C clorodifenilfosñna (1,49 mL, 8.30 mmol). Se mantiene la agitación durante 30 minutos. Seguidamente se destila a vacío el disolvente y la trietilamina en exceso y se añaden 30 mL de THF. A continuación se adiciona agua oxigenada al 30 % v/v (0.85 mL, 8.30 mmol) a una temperatura comprendida entre -20 0C y 0 °C. Se mantiene la agitación durante 30 minutos. Tras completarse la oxidación, la mezcla de reacción se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo (3x15 mL), se lava con NaOH IN (2x15 mL) y con agua (lxl5mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2Sθ4 anhidro, se filtran y se concentran a vacío. Una posterior purificación mediante precipitación en éter dietílico en frío proporciona la difenilfosfinamida 33 como un sólido blanco; F. Empírica: C32H35N2OP; Punto de fusión: 115-116 0C; IR (KBr, v cm"1): 3321, 1183, 1116; EM (m/z): 495 (M+ 1); RMN-1H (60 0C): 0.79-1.08 (m, 3H), 1.45-1.61 (m, 3H), 1.87 (m, IH), 2.08 (m, IH), 2.45 (dt, IH, 3JHH 10.4, 3JHH 3.7 Hz, H-2), 2.97 (sa, IH, NH, H-9), 3.17 (de, IH, 3JHH 10.4, 3JHH 3.7 Hz, 3JPH 3.7 Hz, H-I), 3.32 (d, IH, 2JHH 13.4 Hz, H-I l), 3.79 (d, IH, 2JHH 13.4 Hz, H-11), 4.10 (dd, IH, 2JHH 15.8 Hz, 3JPH 11.2 Hz, H-10), 4.17 (dd, IH, VHH 15.8 Hz, 3JPH 11.0 Hz, H-10'), 7.17 (m, 3H, ArH), 7.28 (m, 3H, ArH), 7.36-7.49 (m, 10H, ArH), 7.97 (m, 4H, H-13); RMN-13C(1H) (60 0C): 24.40 (CH2), 25.99 (CH2), 32.28 (CH2), 32.32 (CH2), 47.34 (da, 2JPC 4.5 Hz, C-10), 50.44 (C- 11), 57.91 (d, 3JPC 3.2 Hz, C-2), 61.86 (d, 2JPC 2.8 Hz, C-I), 126.52 (CHAr), 126.90 (CHAr), 128.10 (d, 3JPC 12.0 Hz, C- 14), 128.11 (CHAr), 128.18 (d, 3JPC 13.0 Hz, C- 14% 128.20 (CHAr), 128.28 (CHAr), 131.33 (d, 4JPC 2.8 Hz, C-15), 131.40 (d, 4JPC 2.6 Hz, C-IS5), 132.55 (d, 1JFC 126.8 Hz, C-12), 132.63 (d, 2JPC 9.3 Hz, C-13), 132.69 (d, 2JPC 9.1 Hz, C- 135), 132.72 (d, 1JF0 128.3 Hz, C-12'), 139.92 (d, 3JPC 3.9 Hz, C- 16), 141.10 (C-10); RMN-3IP(1H) (60 0C): 32.45.
B) Síntesis del compuesto (R,R)-33
(R,R)-33 se obtuvo a partir de (R,R)-32 mediante el procedimiento descrito para la síntesis de 32. El rendimiento, el método de purificación y los datos espectroscópicos de (R,R)-32 son idénticos a los descritos para 32. [αjj : -21.9°.
C) Síntesis del compuesto (S,S)-33
(S,S)-33 se obtuvo a partir de (S,S)-32 mediante el procedimiento descrito para la síntesis de 32. El rendimiento, el método de purificación y los datos espectroscópicos de (S,S)-32 son idénticos a los descritos para 32. [α]^6 : 20.6°.
Ejemplo 7: Procedimiento para la desaromatización de 33 y caracterización de los productos obtenidos.
Método 1
Sobre una disolución de 33 (2.99x10"4 mol) en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 1.79xlO~3 mol), se adiciona una disolución de LiBus (0.81 mL, 1.3 M en C6Hi2, 1.05xl0"3 mol) a -90 0C y se deja agitando durante 30 min a esa temperatura. Posteriormente, se añade metanol a -90 0C y se mantiene la agitación durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3x15 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtran y se concentran a vacío. Sobre el crudo de reacción se midieron espectros de RMN-1H, 1H(31P) y 31P(1H) con el fin de determinar la estereoselectividad de los distintos procesos. La purificación de los compuestos generados se realizó mediante columna cromatográfica utilizando como eluyente diferentes mezclas de AcOEt/ MeOH.
Método 2
Sobre una disolución de 33 (2.99xlO-4 mol) en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 1.79xlO'3 mol), se adiciona una disolución de LiBus
(0.81 mL, 1.3 M en CeH12, 1.05xl0"3 mol) a -90 °C y se deja agitando durante 30 min a esa temperatura. Se adiciona una disolución de TBDMSiCl (150 mg, 1.05x10"3 mol) en 1 mL de THF y se agita durante 30 min. Posteriormente, se añade metanol a -90 0C y se mantiene la agitación durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3x15 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtran y se concentran a vacío. Sobre el crudo de reacción se midieron espectros de RMN-1H, 1H(31P) y 31P(1H) con el fin de determinar la estereoselectividad de los distintos procesos. La purificación de los compuestos generados se realizó mediante columna cromatográfica utilizando como eluyente diferentes mezclas de AcOEt/ MeOH.
Compuesto 34
Purificación: Cromatografía flash AcOEt/MeOH, 20: 1; F. Empírica: C32H35N2OP; Punto de fusión: Aceite; IR (KBr, v cπr1): 3429, 1114; EM (m/z): 495 (M+l); RMN-1H (60 0C): 0.72-1.18 (m, 3H), 1.48-2.08 (m, 6H), 2.67-2.94 (m, 5H, H-6, H-8, H- 13, H- 15), 2.77 (ce, IH, 3JHH 9.6 Hz, 4,5jHH 2.5 Hz, H-3a), 3.54 (da, IH, 2JHH 13.8 Hz, H-IS5), 4.34 (d, IH, 3JHH 9.6 Hz, H-3), 5.51 (m, IH, H-4), 5.78 (m, IH, H-5), 6.63 (m, IH, 3JPH 16.5 Hz, H-7), 7.12 (da, 2H, 3JHH 7.1 Hz, H-25), 7.18-7.28 (m, 3H, H- 26, H-27), 7.34-7.41 (m, 8H, ArH), 8.00 (ddd, 2H, 3JHH 7.8 Hz, 4JHH 1.6 Hz, 3JPH 12.9 Hz, H-17); RMN-13C(1H) (60 0C): 24.17 (CH2), 25.72 (CH2), 27.45 (d, 3JPC 12.6 Hz, C-6), 30.84 (CH2), 32.15 (CH2), 45.64 (d, 2jPC
14.4 Hz, C-3a), 48.92 (C- 15), 56.78 (C-13), 59.86 (C-8), 66.78 (d, 2Jpc 10.8 Hz, C-3), 122.97 (d, 3Jpc 6.5 Hz, C-4), 124.88 (C-5), 125.30-131.27 (CHAr), 133.78 (d, 1JPC 118.9 Hz, C-7a), 133.87 (d, 2JPC 9.6 Hz, C-7), 135.64 (d, IJPC 131.6 Hz, C-16), 140.74 (d, 3JPC 7.8 Hz, C-20), 141.70 (C-24); RMN-31P(1H) (60 0C): 27.97.
Compuesto 35
Purificación: Cromatografía flash AcOEt; F. Empírica: C32H35N2OP; Punto de fusión: Aceite incoloro; IR (KBr, v cπr1): 3431, 1195, 1113; EM {m/z): 495 (M+l); RMN-1H (60 0C): 0.76-1.89 (m, 8H), 2.08 (m, IH), 2.75 (dt, IH, 3JHH 10.3 Hz, 3JHH 4.2 Hz, H8), 2.84-3.14 (m, 4H, H-3a, H-7a, H- 13, H-15), 3.63 (da, IH, 2JHH 13.6 Hz, H-15'), 4.60 (d, IH, 3JHH 8.8 Hz, H-3), 5.39 (m, IH, H-4), 6.01-6.16 (m, 3H, H-5, H-6, H-7), 7.17 (m, 2H, ArH), 7.23-7.40 (m, 16 H, ArH), 8.03 (m, 2H, 3JPH 12.9 Hz, H-17); RMN-13C(1HI (60 0C): 24.19 (CH2), 25.71 (CH2), 31.05 (ma, CH2), 32.30 (CH2), 38.59 (d, IH, 1JP0 83.7 Hz, C-7a), 42.56 (C-3a), 49.25 (C- 15), 56.95 (C-13), 59.48 (C-8), 67.02 (d, 2JPC 20.4 Hz, C-3), 119.72 (d, 2JPC 8.1 Hz, C-7), 123.78 (d, 3JPC 12.0 Hz, C-4), 124.34 (d, 3JPC 5.5 Hz, C-6), 124.43 (d, 4JPC 1.2 Hz, C-5), 126.08-128.61 (7CHAr), 131.16 (d, 2Jp0 9.6 Hz, C- 17), 131.39 (d, 4jPC 3.0 Hz, C- 19), 135.76 (d, 1JP0 124.8 Hz, C-16), 141.58 (C-24), 141.62 (d, 3JPC 14.3 Hz, C-20); RMN-31P(1H) (60 0C): 49.06.
Ejemplo 8. Síntesis de los compuestos (S,S,R,R,S)-34 y (R,R,S,S,R)-34.
A) Síntesis de (S,S,R,R,S)-34
A) Síntesis de (R,R,S,S,R)-34
El compuesto (R,R,S,S,R)-34 se obtuvo a partir de (R,R)-33 utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, método 1 para la síntesis de 34. El rendimiento, el método de purificación y los datos espectroscópicos de (R,R,S,S,R)-34 son idénticos a los descritos para 34.
Ejemplo 9: Síntesis compuestos 37 y 38.
Sobre una disolución de 33 (2.99xlO-4 mol) en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 1.79x10"3 mol), se adiciona una disolución de LiBus (0.8 mL, 1.3 M en CeH^, 1.05xl0"3 mol) a -90 0C y se deja agitando durante 0.5 h a esa temperatura. Posteriormente, se añade bromuro de bencilo (132 mg, 1.05xl0"3 mol) a -90 0C y se mantiene la agitación a -90 0C durante 2 horas más. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3x15 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2Sθ4 anhidro, se filtran y se concentran a vacío. Sobre el crudo de reacción se midieron espectros de RMN-1H, 1H(31P) y 31P(1H) con el fin de determinar la estereoselectividad de los distintos procesos. La purificación de los compuestos generados se realizó mediante columna cromatográfica utilizando como eluyente diferentes mezclas de AcOEt/ MeOH o AcOEt/ hexano.
Compuesto 37
Purificación: Cromatografía flash AcOEt; F. Empírica: C39H41N2OP; Punto de fusión: Aceite blanco; IR (KBr, v cπr1): 3440, 1200, 1114; EM {m/z): 585 (M+ 1); RMN-1H (60 0C): 0.77-1.85 (m, 8H), 2.07 (ma, IH),
2.67-2.96 (m, 6H, H-3a, H-8, H-13, H-18, H-20), 3.29 (m, IH, H-6), 3.55 (da, IH, 2JHH 13.8 Hz, H-20% 4.25 (d, IH, 3JHH 9.7 Hz, H-3), 5.52 (dddd, IH, 3JHH 9.9 Hz, 3JHH 2.2 Hz, VHH 1.1 HZ, 4JPH 3.5 Hz, H-4), 5.77 (ddt, IH, 3JHH 9.9 Hz, 3JHH 2.6 Hz, 4JHH 1.5 Hz, sjPH 1.5 Hz, H-5), 6.63 (dddd, IH, 3JHH 4.6 Hz, 4JHH 3.0 Hz, 5JHH 1.5 Hz, 3JPH 16.4 Hz, H-7), 6.95 (m, 2H, H-IO), 7.11-7.35 (m, 13H, ArH), 7.37-7.50 (m, 3H, H-23, H-24), 7.89 (m, 2H, 3JPH 12.9 Hz; H-22); RMN-13C(1H) (60 0C): 24.19 (CH2), 25.73 (CH2), 29.51 (CH2), 32.17 (CH2), 39.20 (d, 3JPC 12.1 Hz, C-6), 41.05 (d, 4JPC 2.0 Hz, C-8), 45.95 (d, 2JPC 14.9 Hz, C-3a), 48.90 (C-20), 56.73 (C- 18), 59.82 (C- 13), 66.58 (d, 2JPC 11.2 Hz, C-3), 123.99 (d, 3JPC 6.6 Hz, C-4), 125.91 (CHAr), 126.02 (CHAr), 127.63-128.46 (7CHAr), 129.28 (C-5, C-IO), 131.15 (d, 4JPC 3.2 Hz, C-24), 131.20 (d, 2jPC 10.6 Hz, C-22), 134.56 (d, 1JF0 118.5 Hz, C-7a), 135.63 (d, 1JFC 131.8 Hz, C- 21), 137.47 (d, VFC 8.9 Hz, C-7), 138.02 (C-9), 140.80 (d, 3JPc 9.2 Hz, C- 25), 141.76 (C-29); RMN-31P(1H) (60 0C): 28.87.
Ejemplo 10: Síntesis compuestos 39 y 40.
Sobre una disolución de 33 (2.99xlO"4 mol) en THF (20-35 mL) y HMPA (0.42 mL, 1.79x10"3 mol), se adiciona una disolución de LiBus (0.8 mL, 1.3 M en CeH12, 1.05xl0"3 mol) a -90 0C y se deja agitando durante 0.5 h a esa temperatura. Posteriormente, se añade una disolución de benzaldehido (110 mg, 1.05xl0"3 mol) en 1 mL de THF a -90 0C y se mantiene la agitación a -90 0C durante 2 horas más. La mezcla de reacción se trata con MeOH a -90 0C durante 5 min y se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo (3x15 mL). Los extractos orgánicos
se secan sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtran y se concentran a vacío. Sobre el crudo de reacción se midieron espectros de RMN-1H, 1Hp1P) y 31P(1H) con el fin de determinar la estereoselectividad de los distintos procesos. La purificación de los compuestos generados se realizó mediante columna cromatográfica utilizando como eluyente diferentes mezclas de AcOEt/MeOH o AcOEt/ hexano.
Compuesto 39
Purificación: Cromatografía flash AcOEt; F. Empírica: C39H41N2O2P; Punto de fusión: Aceite blanco; EM {m/z): 601 (M+ 1); RMN-1H (60 0C): 0.72-2.06 (m, 8H), 2.63-2.77 (m, 4H, H-14, H-19, H-20, H-21), 3.20- 3.52 (m, 2H, H-3a, H-6), 3.50 (da, IH, 2JHH 11.9 Hz, H-215), 4.16 (d, IH, 3JHH 9.4 Hz, H-3), 4.91 (d, IH, 3JHH 4.6 Hz, H-8), 5.56 (m, IH, H-4), 5.84 (da, IH, sjHH 10. I Hz, H-5), 6.58 (m, IH, 3JPH 16.8 Hz, H-7), 7.11 (da, 2H, 3JHH 7.0 Hz, H-31), 7.17-7.45 (m, 16H, ArH), 7.95 (m, 2H, 3JPH 12.9 Hz; H-23); RMN-13C(1H) (60 0C): 24.10 (CH2), 25.64 (CH2), 29.52 (CH2), 32.02 (CH2), 44.79 (d, 2JPC 12.5 Hz, C-3a), 46.66 (d, 3JPC 14.4 Hz, C-6), 56.53 (C-19), 59.88 (C- 14), 66.52 (ma, C-3), 75.47 (C-8), 123.95 (d, 3JPC 7.2 Hz, C-4), 125.88 (C-5), 126.06-128.54 (CHAr), 131.28 (d, 2JPC 10.3 Hz, C-23), 131.40 (d, 4JPC 3.0 Hz, C-25), 132.56-135.61 (C-7a, C-22), 136.02 (d, 2jPC 9.6 Hz, C-7), 140.45 (d, 3JPC 7.8 Hz, C-26), 141.56 (C- 30), 142.18 (C-10); RMN-31P(1H) (60 0C): 27.70.
Compuesto 40
Purificación: Cromatografía flash AcOEt; F. Empírica: C39H41N2O2P; Punto de fusión: Aceite blanco; EM (m/z): 601 (M+ 1); RMN-1H (60 0C): 0.72-2.06 (m, 8H), 2.63-2.77 (m, 4H, H-14, H-19, H-20, H-21), 3.20- 3.52 (m, 2H, H-3a, H-6), 3.50 (da, IH, VHH 11.9 Hz, H-21% 4.16 (d, IH, 3JHH 9.4 Hz, H-3), 4.77 (d, IH, 3JHH 6.6 Hz, H-8), 5.51-5.61 (m, 2H, H-4, H-5), 6.83 (m, IH, 3JPH 16.6 Hz, H-7), 7.11 (da, 2H, 3JHH 7.0 Hz, H-31), 7.17-7.45 (m, 16H, ArH), 7.95 (m, 2H, 3JPH 12.9 Hz; H-23); RMN-I3CfH) (60 0C): 24.10 (CH2), 25.64 (CH2), 29.52 (CH2), 32.02 (CH2), 44.84 (d, 2JPC 11.7 Hz, C-3a), 46.66 (d, 3JP0 14.4 Hz, C-6), 56.70 (C- 19), 59.88 (C- 14), 66.52 (ma, C-3), 76.14 (C-8), 124.28 (d, 3JPC 6.6 Hz, C-4), 126.06- 128.54 (CHAr), 131.30 (d, 2JPC 10.7 Hz, C-23), 131.40 (d, 4JPC 3.0 Hz, C- 25), 132.56-135.61 (C-7a, C-22), 135.16 (d, 2JPC 9.6 Hz, C-7), 140.76 (d, 3JPC 9.0 Hz, C-26), 141.65 (C-30), 142.48 (C-IO); RMN-3IPfH) (60 0C): 27.70.
Ejemplo 11: Síntesis de los compuestos 43, (R,R)-43 y (S,S)-43.
A) Síntesis del compuesto 43.
En un schlenk convenientemente secado y evacuado, se introducen 8.0 g de rαc-42 (15.56 mmol) y se trata a temperatura ambiente con NaH (4.98 g, 124.46 mmol) en THF durante 30 minutos. La adición de bromuro de bencilo (3.78 mL, 31.12 mmol) a la misma temperatura y posterior reflujo de la disolución durante 2 horas, permite obtener la difosfϊnamida 43. Rend 87%. P.F. 146-147 0C. 1H-RMN: (CDCl3, 20 0C) 0.72 (bs, 2H, H-3), 0.99 (bs, 2H, H-2), 1.28 (bs, 2H, H-3'), 1.90 (bs, 2H, H-2'), 3.94 (bs, 2H, H-6), 4.19 (d, 2H, 3JPH 16.6, H-I), 4.25 (d, 2H, 3Jp11 15.4 Hz, H-I), 4.51 (bs, 2H, H-6), 7.66-6.93 (m, 22H, ArH), 7.97 (m, 4H, H-8), 8.09 (m, 4H, H-8). (DMSO-cfe, 100 0C) 0.62 (m, 2H, H-3), 1.03 (m, 2H, H-2), 1.24 (m, 2H, H-3'), 1.82 (m, 2H, H-2'), 3.88 (m, 2H, H-I), 4.20 (dd, 2H, 3JPH 15.9 Hz, 2jHH 16.1 Hz, H-6), 4.42 (dd, 2H, 3JPH 10.3, JHH 16.1 Hz, H-6'), 7.69-6.91 (m, 22H, ArH), 7.95 (m, 4H, H-8), 8.05 (m, 4H, H-8). 13C-RMN: (CDCl3, 20 0C) 25.53 (C-3), 35.87 (C-2), 47.81 (C-6),
56.83 (C-I), 126.93 (C- 14), 127.85 (C- 12), 128.40 (d, 3JPC 12.6 Hz, C-9), 128.49 (d, 3Jpc 12.6 Hz, C-9), 129.45 (C- 13), 131.46 (d, 4JPC 1.8 Hz, C-
10), 131.87 (d, 4JPC 1.8 Hz, C-10), 132.56 (d, 2JPC 9.6 Hz, C-8), 133.24 (d, Vpc 9.0 Hz, C-8), 139.74 (C-I l). (DMSO-cfe, 100 0C) 25.67 (C-3),
35.84 (C-2), 48.63 (C-6), 58.22 (C-I), 127.26 (C- 14), 128.03 (C- 12), 128.69 (d, 3JPC 12.0 Hz, C-9), 128.89 (d, 3JPC 12.0 Hz, C-9), 129.31 (C- 13), 131.83 (d, 4JPC 2.4 Hz, C-10), 132.21 (d, 4JPC 2.4 Hz, C-10), 132.64 (d, 2JPC 9.6 Hz, C-8), 133.05 (d, 2JPC 9.6 Hz, C-8), 133.35 (d, 1JP0 124.9 Hz, C-7), 134.15 (d, 1JP0 124.4 Hz, C-7), 140.09 (C-I l). 31P-RMN: (CDCl3, 20 0C) 31.49. (DMSO-cfe, 100 0C) 29.69).
B) Síntesis del compuesto (R,R)-43
(R,R)-42 se preparó a partir de (R,R)-41 utilizando el procedimiento descrito por Shi y Sui en Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 3319.
(R,R)-43 se obtuvo a partir de (R,R)-42 mediante el procedimiento descrito para 43. El rendimiento, el método de purificación y los datos espectroscópicos de (R,R)-43 son idénticos a los descritos para 43.
C) Síntesis del compuesto (S,S)-43
(S,S)-42 se preparó a partir de (S,S)-41 utilizando el procedimiento descrito para la síntesis de (R,R)-42 por Shi y Sui en Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 3319.
(S,S)-43 se obtuvo a partir de (S,S)-42 mediante el procedimiento descrito para 43. El rendimientos, el método de purificación y los datos
espectroscópicos de (S,S)-43 son idénticos a los descritos para 43. [af ,2*6
46. To
Ejemplo 12. Síntesis del compuesto 44.
Sobre una disolución de etilendiamina (8.6 mmol) en tolueno (120 mL) en presencia de trietilamina (6.0 mL, 43.00 mmol) se adiciona gota a gota óxido de clorodifenilfosfina (3.24 mL, 18.06 mmol) a -80 °C. A continuación se permite subir la temperatura lentamente, manteniendo la agitación durante 30 minutos. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo (2x15 mL), se lava con NaOH IN (3x15 mL) y con agua (lxlδmL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2Sθ4 anhidro y se concentran a vacío. El crudo de reacción se tritura con éter die tilico obteniéndose 44 como un sólido blanco.
Compuesto 44
Purificación: Precipitación en éter dietílico; Rendimiento: 88%; F. Empírica: C2OH2ON2O2P2; Punto de fusión: 240-241 0C; IR (KBr, v era"1):
3201, 1174; EM {m/z): 461 (M+l); RMN-1H: 3.08 (m, 4H), 4.50 (m, 2H,
3JPH 6.3 Hz), 7.35-7.50 (m, 12H), 7.84 (m, 8H, 3JpH 12.0 Hz); RMN- 13C(1H): 42.73 (dd, 2-3JPC 4.8 Hz, 2>3JPC 1.3 Hz), 128.45 (d, 3JPC 12.6 Hz), 131.68 (d, 4JPC 2.6 Hz), 132.00 (d, 3JPC 9.6 Hz), 132.37 (d, 1JP0 129.2 Hz); RMN-31P(1H): 25.45.
Ejemplo 13: Síntesis del compuesto 47.
A)
Sobre una disolución de N-(3-aminopropil)-l,3-propanendiamina (1 mi, 7.02xl0"3 mol) en tolueno (100 mi), en presencia de trietilamina (4.9 mL, 31.50x10"3 mol) se adiciona gota a gota óxido de clorodifenilfosfina (2.9 mi, 15.44xlO"3 mol) a -80 0C. Se mantiene la mezcla en agitación durante 1.5 horas dejando subir la temperatura. Tras completarse la reacción la mezcla se vierte sobre agua, se extrae con diclorometano (2x30 mL), se lava con NaOH IN (2x20 mL) y con agua (2x20 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2Sθ4 anhidro, se filtran y se concentran a vacío obteniéndose una mezcla de los compuestos 45 y 46 en proporción 58:41. Rdto: 60%. La separación de 45 y 46 se realizó mediante cromatografía flash utilizando como eluyente mezclas de acetato de etilo / metanol.
Compuesto 45
Purificación: Cromatografía flash AcOEt; F. Empírica: C30H35N3O2P2; Punto de fusión: Aceite amarillo; IR (KBr, v cm-1): 2964, 1176; EM {m/z): 532.2 (M+ 1); RMN-1H: 1.62 (m, 4H), 2.61 (t, 4H), 2.93 (m, 4H, 3JpH 9.4 Hz), 3.04 (s, IH), 4.17 (d, 2H, 2JPH 6.4 Hz), 7.38 (m, 12H), 7.81 (m, 8H, 3JPH 12.0 Hz); RMN-13C(1H): 31.26 (d, 3JPC 5.7 Hz), 39.18, 47.37, 128.43 (d, 3JPC 12.5 Hz), 131.64 (d, 4JPC 2.9 Hz), 131.93 (d, 2JPC 9.5 Hz), 132.52 (d, 1JPC 129.9 Hz); RMN-31P(1H): 24.20.
Compuesto 46
Purificación: Cromatografía flash AcOEt; F. Empírica: C42H44N3O3P3; Punto de fusión: Aceite amarillo; IR (KBr, v cm-1): 1178, 1123; EM (m/z): 732.2 (M+l); RMN-1H: 1.75 (m, 4H), 2.91 (m, 4H, 3JPH 12.8 Hz), 3.08 (m, 4H, 3JPH 10.6 Hz), 3.95 (dt, 2H, 2JPH 8.1 Hz, 3JHH 7.3 Hz), 7.41 (m, 18H), 7.70 (m, 4H, 3JPH 11.8 Hz), 7.82 (m, 8H, 3JPH 11.8 Hz); RMN- 13C(1H): 30.24, 38.03, 42.92, 128.38 (d, 3Jpc 12.3 Hz), 128.54 (d, 3JP0 12.0 Hz), 131.47 (d, 1JPC 128.6 Hz), 131.57 (d, 4JPC 2.6 Hz), 131.82 (d, VPC 3.8 Hz), 131.97 (d, 2JPC 9.5 Hz), 132.17 (d, 2JPC 9.3 Hz), 132.70 (d, 1JPC 129.2 Hz); RMN-31P(1H): 24.32 (2P), 32.71.
B)
Sobre una disolución de 46 (1.2 g, 1.69xlO3 mol) en THF seco (120 mL) se adiciona una solución 2M de hexametildisilazano de sodio (HMDSNa) (3.4 mL, 6.76x10"3 mol), manteniendo la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A continuación se añade bromuro de bencilo (0.62 mL, 5.07x10"3 mol) dejando la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre agua, se extrae con diclorometano (2x50 mL) y se lava con agua (2x30 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2Sθ4 anhidro, se filtran y se concentran a vacío. El crudo de reacción se cromatografía usando como eluyente AcOEt, para dar 47. Rdto: 58%. F. Empírica: C56H56N3O3P3; Punto de fusión: Espuma amarilla; IR (KBr, v cm-1): 1186, 1120; EM {m/z): 912.4 (M+l); RMN-1H: 1.56 (m, 4H), 2.43 (m, 4H, 3JPH 10.3 Hz), 2.60 (m, 4H, 3JPH 10.3 Hz), 4.05 (d, 4H, 3JPH 10.1 Hz), 7.35 (m, 28H), 7.63 (m, 4H, 3JPH 11.7 Hz), 7.84 (m, 8H, 3JPH 11.7 Hz); RMN-I3CfH): 26.19, 42.53 (d, VPC 2.0 Hz), 42.71 (d, VPC 2.8 Hz), 49.28 (d, 2JPC 3.8 Hz), 127.31, 128.39, 128.41 (d, 3JPC 12.3 Hz), 128.45, 128.53 (d, 3JPC 12.9 Hz), 131.60 (d, 4JPC 3.1 Hz), 131.76 (d, 4JPC 2.7 Hz), 131.78 (d, 1JPC 128.3 Hz), 131.87 (d, 1JP0 128.8 Hz), 132.17 (d, 2JPC 8.8 Hz), 132.36 (d, 2JPC 9.2 Hz), 137.15 (d, 3JPC 10.3 Hz); RMN-31P(1H): 30.72, 31.29 (2P).
Ejemplo 14: Síntesis de los compuestos 48 y 49
Sobre una disolución de 45 (l. lg, 2.OxIO"3 mol) en THF seco (140 mL) se adiciona una solución 2M de hexametildisilazano de sodio (HMDSNa) (8.3 mL, 13.0x10"3 mol), manteniendo la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añade bromuro de bencilo (1.1 mL, 9.OxIO-3 mol) dejando la mezcla en agitación a 50 0C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre agua, se extrae con diclorometano (2x50 mL) y se lava con agua (2x30 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2Sθ4 anhidro, se filtran y se concentran a vacío. El crudo de reacción se cromatografía usando como eluyente AcOEt, para dar una mezcla de 48 y 49 en proporción (38:62). Rdto: 78%. Los compuestos 48 y 49 se separaron mediante cromatografía flash utilizando como eluyente mezclas de acetato de etilo y metanol.
Compuesto 48
Purificación: Cromatografía flash AcOEt-MeOH; F. Empírica: C5]H53N3θ2P2; Punto de fusión: Aceite amarillo; IR (KBr, v cπr1): 1186,
1121; EM (m/z): 802.2 (M+ 1); RMN-1H: 1.49 (m, 4H), 1.93 (t, 4H, 3JHH 7.0 Hz), 2.75 (dt, 4H, 3JPH 10.7 Hz, 3JHH 7.9 Hz), 3.17 (s, 2H), 4.14 (d, 4H, 3JPH 9.7 Hz), 7.32 (m, 27H), 7.88 (m, 8H, 3JPH 11.7 Hz); RMN- 13C(1H): 24.93 (d, 3Jpc 2.4 Hz), 43.84 (d, 4Jpc 2.4 Hz), 49.49 (d, 2JPC 3.5 Hz), 50.75, 57.58, 126.60, 127.27, 127.96 (CHAr), 128.31 (CHAr), 128.42 (CHAr), 128.50 (d, 3Jpc 11.8 Hz), 128.57 (CHAr), 131.73 (d, 4jPC 2.5 Hz), 131.99 (d, 1JP0 128.7 Hz), 132.35 (d, VPC 9.3 Hz), 137.54 (d, 3JPC 4.8 Hz), 139.02; RMN-31P(1H): 31.38.
Compuesto 49
Purificación: Cromatografía flash AcOEt-MeOH; F. Empírica: C58H60N3O2P2; Punto de fusión: Espuma amarillenta; IR (KBr, v cm4): 1177, 1121; EM {m/z): 892.5 (M+l); RMN-1H: 2.35 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.90 (m, 4H, 3JPH 11.5 Hz, 3JHH 7.0 Hz), 4.33 (d, 4H, 3JPH 8.2 Hz, 4.86 (s, 4H), 7.35 (m, 32H, ArH), 7.89 (m, 8H, 3JPH 7.8 Hz); RMN- 13C(1H): 22.37, 42.42 (d, VPC 1.8 Hz), 49.80 (d, 2JPC 3.2 Hz), 55.24, 62.63, 126.95, 127.52 (CHAr), 128.27 (CHAr), 128.75 (CHAr), 128.87 (d, 3JPC 12.6 Hz), 129.20 (CHAr), 130.35 (CHAr), 130.95 (d, 1JP0 128.8 Hz), 132.20 (d, 4JPC 3.1 Hz), 132.39 (d, 2JPC 9.4 Hz), 132.83, 137.11 (d, 3JPC 6.2 Hz); RMN-31P(1H): 32.80.
Ejemplo 15: Síntesis del compuesto 51.
Sobre una disolución de 1 ,6-hexendiamina (1 g, 8.6 xlO'3 mol) en tolueno (100 mi), en presencia de trietilamina (6 mL, 43x10-3 mol) se adiciona gota a gota óxido de clorodifenilfosñna (4 mi, 18.92xlO"3 mol) a -80 °C. Se mantiene la mezcla en agitación durante 2 horas dejando subir la temperatura. Tras completarse la reacción, la mezcla se vierte sobre agua, se extrae con diclorometano (2x40 mL), se lava con NaOH IN (2x30 mL) y con agua (2x30 mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2Sθ4 anhidro, se filtran y se concentran a vacío. La purificación se consigue mediante la precipitación en éter dietílico, obteniéndose 50 como un sólido blanco. Rdto: 93%. F. Empírica: C30H34N2O2P2; Punto de fusión: 176° C; IR (KBr, v cπr1): 3145, 1183, 1121; EM {m/z): 517.2 (M+ 1); RMN-1H: 1.30 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 2.94 (m, 6H, 3JPH 8.3 Hz), 7.46 (m, 12H), 7.89 (m, 8H, 3JPH 11.8 Hz); RMN-I3C(1H): 26.07, 31.99 (d, 3JPC 6.7 Hz), 40.52, 128.45 (d, 3JPC 12.5 Hz), 131.71 (d, 4JPC 2.5 Hz), 132.05 (d, 2JPC 9.4 Hz), 132.58 {Ú,1JPC 129.5 Hz); RMN-31P(1H): 24.11.
Sobre una disolución de 50 (4.12g, 8.0 mmol) en THF seco (250 mL) se adiciona una solución 2M de hexametildisilazano de sodio (HMDSNa) (16 mL, 52.OxIO"3 mol), manteniendo la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añade bromuro de bencilo (4.4 mL, 36.OxIO'3 mol) dejando la mezcla en agitación a 75°C durante 10 días. La mezcla de reacción se vierte sobre agua, se extrae con diclorometano (2x100 mL) y se lava con agua (2x50
mL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2Sθ4 anhidro, se filtran y se concentran a vacío. El crudo de reacción se cromatografía usando como eluyente AcOEt/Hexano (3: 1), para dar 51. Rdto: 53%. F. Empírica: C44H46N2O2P2; Punto de fusión: Aceite amarillo; IR (KBr, v cπr i): 1187, 1121; EM {m/z): 697.2 (M+l); RMN-1H: 0.77 (m, 4H), 1.35 (m, 4H), 2.73 (m, 4H, 3JPH 10.3 Hz), 4.16 (d, 4H, 3JPH 9.9 Hz), 7.35 (m, 22H), 7.89 (m, 8H, 3JPH 11.7 Hz); RMN-13C(1H): 26.34, 27.69 (d, 3JPC 3.2 Hz), 45.16 (d, 2JPC 2.1 Hz), 49.28 (d, 2jPC 3.4 Hz), 127.18, 128.26 (CHAr), 128.37 (CHAr), 128.45 (d, 2JPC 11.9 Hz), 131.66 (d, 4JPC 2.6), 132.20 (d, 1JPC 128.7 Hz), 132.38 (d, 3JPC 9.2 Hz), 137.59 (d, 3JPC 4.7 Hz); RMN- 31P(1H): 31.39.
Ejemplo 16. Síntesis del compuesto 52.
Sobre una disolución de iV,J\r'-(l,4-phenylenebis(methylene))- dicyclohexanamine (Guthrie, J. P.; Cossar, J.; Dawson, B. A. Can. J. Chem. 1986, 64, 2456), (8.6 mmol) en tolueno (120 mL) en presencia de trietilamina (6.0 mL, 43.00 mmol) se adiciona gota a gota clorodifenilfosfina (3.24 mL, 18.06 mmol) a -80 0C. A continuación se permite subir la temperatura lentamente, manteniendo la agitación durante 30 minutos. Seguidamente se destila el tolueno, se añade CH2Cl2 (20-30 mL) y se adiciona lentamente MCPBA al 77 % (3.85 g, 17.20 mmol) a una temperatura igual o inferior a 0 0C. Una vez completada la oxidación (30 min), la mezcla de reacción se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo (2x15 mL), se lava con NaOH IN (3x15 mL) y con agua (lxlδmL). Los extractos orgánicos se secan sobre
Na2Sθ4 anhidro y se concentran a vacío. El crudo de reacción se tritura con éter die tilico obteniéndose 52.
Compuesto 52
Purificación: Precipitación en éter dietílico; Rendimiento: 72%; F. Empírica: C44H50N2O2P2; Punto de fusión: 275-277 0C; IR (KBr, v cπr1): 1192; EM (m/z): 701 (M+l); RMN-1H: 0.80-1.81 (m, 20H), 3.18 (ct, 2H, 3JHH 11.7 Hz, VHH 2.9 Hz, 3JPH 11.7 Hz), 4.21 (d, 4H, 3JPH 11.5 Hz), 7.25 (s, 4H), 7.42 (m, 12H), 7.89 (m, 8H, 3JPH 11.6 Hz); RMN-13C(1H): 25.34 (CH2), 26.28 (CH2), 32.87 (d, 3JPC 3.0 Hz), 46.18 (d, 2JPC 4.0 Hz), 57.40 (d, 2JPC 3.0 Hz), 127.46, 128.29 (d, 3JPC 12.6 Hz), 131.49 (d, 4JPC 2.4 Hz), 132.30 (d, 3JPC 8.8 Hz), 132.48 (d, 1JF0 127.6 Hz), 139.45 (d, 3JPC 4.4 Hz); RMN-31P(1H): 31.83.
Ejemplo 17. Síntesis del compuesto 53.
Sobre una disolución de iV,i\T-dibencilbenceno-l,4-diamina (Kiviranta, P. H.; Leppaenen, J.; Kyrylenko, S.; Salo, H. S.; Lahtela-Kakkonen, M.; Tervo, A. J.; Wittekindt, C; Suuronen, T.; Kuusisto, E.; Jaervinen, T.;
Salminen, A.; Poso, A.; Wallen, E. A. A. J. Med. Chem. 2006, 49, 7907), (8.6 mmol) en tolueno (120 mL) en presencia de trietilamina (6.0 mL, 43.00 mmol) se adiciona gota a gota clorodifenilfosfina (3.24 mL, 18.06 mmol) a -80 0C. A continuación se permite subir la temperatura lentamente, manteniendo la agitación durante 30 minutos. Seguidamente se destila el tolueno, se añade CH2CI2 (20-30 mL) y se adiciona lentamente MCPBA al 77 % (3.85 g, 17.20 mmol) a una temperatura igual o inferior a 0 0C. Una vez completada la oxidación (30 min), la mezcla de reacción se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo (2x15 mL), se lava con NaOH IN (3x15 mL) y con agua (lxlδmL). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2Sθ4 anhidro y se concentran a vacío. El crudo de reacción se tritura con acetato de etilo obteniéndose 53.
Compuesto 53
Purificación: Precipitación en acetato de etilo; Rendimiento: 61%; F. Empírica: C44H38N2O2P2; Punto de fusión: 281-282 0C; IR (KBr, v cnr1): 1191; EM [m/z): 689 (M+ 1); RMN-1H: 3.39 (d, 4H, 3JPH 9.2 Hz), 6.78 (s, 4H), 6.94 (m, 4H, ArH), 7.12 (m, 6H, ArH), 7.29 (m, 8H), 7.39 (m, 4H), 7.79 (m, 8H, 3JPH 11.7 Hz); RMN-13C(1H): 54.65 (d, 2JPC 4.2 Hz), 127.04 (CHAr), 127.93 (CHAr), 128.20 (d, 3JPC 12.6 Hz), 128.47 (d, 3JPC 4.8 Hz), 128.92, 131.48 (d, VPC 2.5 Hz), 131.67 (d, 1JP0 130.2 Hz), 132.54 (d, VPC 9.0 Hz), 136.98 (d, 3JPC 4.0 Hz), 139.83 (d, VPC 3.0 Hz); RMN- 3IP(1H): 26.95.
Ejemplo 18: Bioensayos de actividad antitumoral.
La finalidad de estos ensayos es interrumpir el crecimiento de un cultivo de células tumorales in vitro por medio de una exposición continuada de las células al agente ensayado.
INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO CELULAR MEDIANTE UN ENSAYO COLORIMÉTRICO.
LÍNEAS CELULARES
Se ha adaptado un ensayo colorimétrico que emplea la reacción de sulforodamina B (SRB) para la medida cuantitativa del crecimiento y viabilidad celular [siguiendo la técnica descrita por Philip Skehan et al. (1990), New colorimetric cytotoxiciry assay for anticancer drug screening, J. Nati Cáncer Inst. , 82 : 1107- 1112] .
Este ensayo emplea microplacas de cultivo de 96 pocilios de 9 mm de diámetro (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). La mayoría de las líneas celulares han sido obtenidas de la American Type Culture Collection (ATCC) y derivan de diferentes tipos de cánceres humanos.
Se mantiene a las células en RPMI 1640 10% FBS, suplementado con 0.1 g/L de penicilina y 0.1 g/L de sulfato de estreptomicina y se incuban a 37°C, 5% CO2 y 98% humedad. Para los experimentos se recogen las células de cultivos subconfluentes utilizando tripsina y se resuspenden en medio recién elaborado antes de introducirlas en las placas.
Se siembran las células en placas de 96 pocilios, con 5 x 103 células por pocilio en alícuotas de 195 μL de medio, y se las permite anclarse a la superficie de la placa durante 18 h en un medio libre del compuesto testado. Posteriormente se añaden las muestras disueltas en 5 μL de DMSO: :EtOH :PBS (0.5:0.5:99) a concentraciones entre 10 to 10'8 μg/mL. Tras 48 h de exposición, se mide el efecto antitumoral por el método SRB: se fijan las células añadiendo 50 μL de una disolución fría al 50% (peso/vol) de ácido tricloroacético y se incuban a 4 0C durante 60 min. Se lavan las placas con agua desionizada y se secan. Se añade 100 μL de disolución SRB (0.4% peso/vol en ácido acético al 1%) a cada pocilio y se incuba durante 10 min a temperatura ambiente. Se elimina el SRB no ligado mediante un lavado con ácido acético al 1%. Se secan las placas con aire y se solubilizan los cultivos utilizando tampón Tris. Se leen las densidades ópticas con un lector de placas espectrofotométrico a una única longitud de onda de 490 nm.
Se calculan los valores medios +/- la desviación estándar de los datos obtenidos por triplicado. Se puede calcular algunos parámetros de respuesta celular: GI = inhibición de crecimiento, TGI = inhibición total de crecimiento (efecto citostático) y LC = muerte celular (efecto citotóxico).
En la tabla VI se proporcionan datos sobre la actividad biológica en este ensayo de los compuestos de la invención.
Tabla VI. Ensayos de citotoxicidad - Datos de actividad (Molar).
Ejemplo 19: Bioensayos de actividad antitumoral.
El objetivo de este ensayo es evaluar in vitro la actividad citostática (habilidad de retrasar o parar el crecimiento de la célula tumoral) o cito tóxica (habilidad de matar las células tumorales) en las muestras ensayadas.
INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO CELULAR MEDIANTE ENSAYO DE COLORIMETRÍA.
LÍNEAS CELULARES
Se adapta un ensayo de tipo colorimétrico usando sulforodamina B (SBR) como reactivo colorimétrico para la medición del crecimiento y viabilidad celular (siguiendo la técnica descrita por Skehan P et al. J. Nati. Cáncer Inst. 1990, 82, 1107-1112).
Este ensayo emplea microplacas de cultivo de células de 96 pocilios SBS estándar (Faircloth et al Methods in CeIl Science, 1988, 11(4), 201-205; Mosmann et al Journal of. Immunological Methods, 1983, 65(1-2), 55-63). Todas las líneas celulares empleadas en este estudio, derivadas de diferentes tipos de cáncer humano, fueron obtenidas de la Colección Americana de Cultivos Tipo (American Type Culture Collection (ATCC)).
El medio de cultivo celular empleado fue DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Médium), suplementado con 10% de FBS (suero bovino fetal), 2mL de L-glutamina, 100 U/mL de penicilina y 100 U/mL de streptomicina a 37 0C, 5% de CO2 y 98% de humedad. Para los experimentos, las células se recogen desde cultivos subconfluentes mediante tripsinización y se resuspenden en medio recién elaborado antes de contar y plaquear.
Las células se siembran en placas microtiter de 96 pocilios con 5 x 103 células por pocilio en alícuotas de 150 μL, y se permite su adhesión a la superficie durante 18 horas en medio libre del compuesto ensayado. Se fija una placa control (no tratado) por cada línea celular (como se describe posteriormente) y se usa como valor de referencia para tiempo cero. Posteriormente, las muestras test son añadidas a los cultivos en soluciones decimoseriadas, en alícuotas de 50 μL, en rangos desde 10 a 0.00262 μg/mL. Tras 48 horas de exposición, el efecto antitumoral se estima mediante el método SRB: brevemente, las células se lavan por duplicado con PBS, se fijan durante 15 min en solución de glutaraldehído al 1%, se enjuagan por duplicado en PBS, y se tiñen en solución SRB al 0.4% durante 30 min a temperatura ambiente. Las células son enjuagadas a diferentes tiempos con ácido acético al 1% y se secan al aire. El SRB se extrae en solución trizma base 10 mM y la absorbancia se mide en un lector espectrofotométrico automático a 490 nm. La supervivencia celular se expresa como porcentaje del
crecimiento celular control. El efecto final de la muestra testada se estima aplicando el algoritmo NCI (Boyd MR and Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104).
Usando la media +/- la desviación estándar por triplicado de los cultivos, se genera automáticamente una curva dosis-respuesta usando análisis de regresión no lineal. Se calculan tres parámetros de referencia (algoritmo NCI) mediante interpolación automática: GI50 = concentración que produce una inhibición del crecimiento del 50%; TGI = inhibición de crecimiento total (efecto citostático) y LCso= concentración que produce un 50% de muerte celular neta (efecto citotóxico).
En la tabla VII se proporcionan datos sobre la actividad biológica en este ensayo de los compuestos de la invención.
Tabla VII. Ensayos de cito toxicidad - Datos de actividad (Molar).
(S,S,R,R,S)- (R,R,S,S,R)-
33 (S,S)-33 (R,R)-33 34 34 34
Claims
1. Un compuesto de acuerdo a la fórmula general (I):
R1 y R2 son grupos independientemente seleccionados entre Ce-C1S arilo opcionalmente sustituido y Ce-C1S heterociclo opcionalmente sustituido;
A es un grupo C1-C^ alquileno no sustituido o un grupo B-D-E donde D es un grupo Cβ-Cis arileno no sustituido y B y E son grupos independientemente seleccionados entre grupos Ci-C4 alquileno no sustituidos o uno o ambos grupos B y/ o E están ausentes;
R3 y R5 son grupos independientemente seleccionados entre C1-Cu alquilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 alquinilo opcionalmente sustituido, C7-C30 arilalquilo opcionalmente sustituido, C8-C30 arilalquenilo opcionalmente sustituido, C4-C30 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, Cs-C1S cicloalquilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, Ce-C1S cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido y C5-C30 cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido;
R4 es un grupo seleccionado entre hidrógeno y un radical de fórmula (II)
R6 y R7 son grupos independientemente seleccionados entre Ce-C1S arilo opcionalmente sustituido y Ce-C1S heterociclo opcionalmente sustituido;
Ri y R3 y/o R5 y R6 pueden formar, junto a los átomos de P y N adyacentes, un heterociclo de acuerdo a la fórmula (III) o (IV), respectivamente,
donde
Y1, Y2, Y3 y Y4 son grupos independientemente seleccionados entre NR12 y CR13R14;
Y1 y Y2, Y2 y Y3 y/ o Y3 y Y4 pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado adicional; cada línea de puntos representa la presencia opcional de un enlace adicional;
R8 y R9 son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, NO2, CN, C(=O)Ra, CO2Ra, C(=O)NRaRb, (C=NRa)ORb, (C=NRa)Rb, (C=NRa)NRaRb, (S=O)Ra, SO2Ra, SO3Ra, SO2NRaRb, C1-C12 alquilo opcionalmente sustituido, Cβ-Cis arilo opcionalmente sustituido, C7-C30 arilalquilo opcionalmente sustituido, Cs-C1S heterociclo opcionalmente sustituido, C4-C30 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, Cs-C1S cicloalquilo opcionalmente sustituido y C4-C30 cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido;
R10 y R11 son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, ORa, OC(=O)Ra, SRa, (S=O)Ra, SO2Ra, SO3Ra, SO2NRaRb, NHRa, N(RaRb), NRa(ORb), NHCORa, N(CORa)(CORb), NHCO2Ra, NHC(=O)NRaRb, NHSO2Ra, CN, halógeno, C(=O)Ra, CO2Ra, C(=O)NRaRb, C1-C12 alquilo opcionalmente sustituido, C2-C12 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-Ci2 alquinilo opcionalmente sustituido, CO-C1S arilo opcionalmente sustituido, C7-C30 arilalquilo opcionalmente sustituido, C8-C30 arilalquenilo opcionalmente sustituido, Ce-C1S heterociclo opcionalmente sustituido, C4-C30 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C3-C18 cicloalquilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, Cs-C1S cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido y C5- C30 cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido, con la condición de que R11 estará ausente si el carbono al que está unido forma parte de un doble enlace; R12, R13 y R14 son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, ORa, OC(=O)Ra, SRa, (S=O)Ra, SO2Ra, SO3Ra, SO2NRaRb, NO2, NHRa, N(RaRb), NRa(ORb), NHCORa, N(CORa)(CORb), NHCO2Ra, NHC(=O)NRaRb, NHSO2Ra, NH(C=NH)NH2, CN, halógeno, C(=O)Ra, CO2Ra, C(=O)NRaRb, C1-C12 alquilo opcionalmente sustituido, C2-C12 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12 alquinilo opcionalmente sustituido, Cβ-Cis arilo opcionalmente sustituido, C7-C30 arilalquilo opcionalmente sustituido, C8-C30 arilalquenilo opcionalmente sustituido, Cs-C1S heterociclo opcionalmente sustituido, C4-C30 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, C3-C1S cicloalquilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, C3-C18 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido y C5-C30 cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido, con la condición de que uno o varios de estos grupos están ausentes si el grupo Y al que están unidos forma parte de un doble enlace o de un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado adicional;
Ra y Rb son grupos independientemente seleccionados entre hidrógeno, C1-C12 alquilo opcionalmente sustituido, C2-C12 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-C12 alquinilo opcionalmente sustituido, Ce-C1S arilo opcionalmente sustituido, C7-C30 arilalquilo opcionalmente sustituido, C8-C30 arilalquenilo opcionalmente sustituido, Cs-C1S heterociclo opcionalmente sustituido, C4-C30 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, Cs-C1S cicloalquilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, C5-C30 cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, Cs-C1S cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C4-C30 cicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido y C5- C30 cicloalquenilalquenilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, derivado, profármaco o estereoisómero del mismo; con la excepción de los compuestos de fórmula:
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es un grupo C1-C^ alquileno no sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A es un grupo B-D-E donde D es un grupo Cβ-Cis arileno no sustituido y B y E son grupos independientemente seleccionados entre grupos Ci-C4 alquileno no sustituidos o uno o ambos grupos están ausentes.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que A es un grupo C2-C6 alquileno.
5. Un compuestos según la reivindicación 3 en el que A es un grupo B-D-E donde D es un grupo fenileno y los grupos B y E son grupos metileno o están ausentes.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R4 es un radical de fórmula (II).
7. Un compuesto según la reivindicación 6 en el que R6 y R7 son grupos Ce-C i8 arilo sustituidos o no sustituidos.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7 en el que R6 y R7 son grupos fenilo sustituidos o no sustituidos.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R4 es hidrógeno.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en los que R1 y R2 son grupos Ce-C1S arilo sustituidos o no sustituidos.
11. Un compuesto según la reivindicación 10 en el que R1 y R2 son grupos fenilo sustituidos o no sustituidos.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o 9 en el que los grupos R1 y R3 y/ o R5 y R6 forman, junto a los átomos de P y N adyacentes, un heterociclo de acuerdo a las fórmulas (III) o (IV), respectivamente.
13. Un compuesto según la reivindicación 12 en el que los heterociclos de fórmulas (III) y (IV) presentan dos dobles enlaces dando lugar a heterociclos de fórmula (V) a (VIII)
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13 en el que los grupos Y1, Y2, Y3 e Y4 son grupos CR13R14 donde R13 y R14 son hidrógeno o al menos uno de ellos está ausente si el átomo de carbono al que están unidos forma parte de un doble enlace o de un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado adicional.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 en el que el grupo R10 es hidrógeno.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 en el que R11 es hidrógeno o está ausente cuando el átomo de carbono al que está unido forma parte de un doble enlace.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones reivindicaciones 1 a 11 en el que R3 y R5 son grupos seleccionados entre C1-C12 alquilo sustituido o no sustituido, C7-C30 arilalquilo sustituido o no sustituido, Cs-C1S cicloalquilo sustituido o no sustituido y C4-C30 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
18. Un compuesto según la reivindicación 17 en el que R3 y R5 son grupos C7-Ci4 arilalquilo sustituidos o no sustituidos o Cs-C1O cicloalquilo sustituido o no sustituido.
19. Un compuesto según la reivindicación 15 en el que R3 y R5 son grupos fenilalquilo sustituidos o no sustituidos o grupos Cs-Cβ cicloalquilo sustituidos o no sustituidos.
20. Un compuesto según la reivindicación 19 en el que R3 y R5 son grupos bencilo sustituidos o no sustituidos o ciclohexilo sustituidos o no sustituidos.
21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 en el que R8 y R9 son grupos seleccionados entre hidrógeno y fenilo sustituido o no sustituido.
22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, incluyendo los compuestos A a L, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un profármaco o un estereoisómero del mismo, para uso como medicamento.
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, incluyendo los compuestos A a L, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un profármaco o un estereoisómero del mismo, en mezcla con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
24. Un compuesto según la reivindicación 22 para uso como medicamento para el tratamiento del cáncer.
25. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, incluyendo los compuestos A a L, o una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado, un profármaco o un estereoisómero del mismo, en la preparación de un medicamento.
26. Uso de un compuesto según la reivindicación 25 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
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| CN102702261A (zh) * | 2012-05-29 | 2012-10-03 | 南京信息工程大学 | 制备1-取代苯基-4-乙氧羰基-5-( 二苯基膦氧)氨基-1 ,2 ,3-三唑的方法 |
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