JP2005504121A - Ｒ−２−アリール−プロピオン酸のオメガ−アミノアルキルアミドの４級アンモニウム塩及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

一般式（Ｉ）の４級アンモニウム塩の（Ｒ）−エナンチオマーが記載される：ここで、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ及びＺは明細書中に定義した通りである。それらの製造方法及び医薬製剤も記載される。本発明の４級塩は、補体画分Ｃ５ａにより誘導される好中球及び単球の走化性の阻害に有用であり、乾癬、天疱瘡及び類天疱瘡、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎を含む腸管慢性炎症性病理、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患並びに糸球体腎炎の治療に用いられる。本発明の化合物は、虚血及び再灌流による障害の予防及び治療に有利に用いられる。

Description

【背景技術】
【０００１】
発明の概論及び背景
本発明は、補体画分Ｃ５ａにより誘導された、及び７回膜貫通型（７−ＴＭ）受容体を活性化することによりその活性が発揮される他の走化性タンパク質（ケモカイン）からの、走化活性の阻害に有用な化合物に関する。当該化合物は、補体画分Ｃ５ａにより誘導される好中球及び単球の走化活性に依存する病理の治療に有用なＲ−２−アリールプロピオンアミドの４級アンモニウム塩である。特に、本発明の化合物は、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血及び再灌流による障害の予防に有用である。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】

【０００４】
の（Ｒ）−２−アリール−プロピオンアミドに関するものであり、
式中、
− Ａｒは置換又は非置換アリール基を示す；
− Ｒは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル（これらはＣＯ₂Ｒ₄基で置換されていてもよい）を示す、ここでＲ₄は水素又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル基を示す；
− Ｘは：
直鎖又は分岐鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、Ｃ₄〜Ｃ₆アルケニレン、Ｃ₄〜Ｃ₆アルキニレン（これらはＣＯ₂Ｒ₄基又はＣＯＮＨＲ₅基で置換されていてもよい）を示す、ここでＲ₅は水素、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル基又はＯＲ₄基を示し、Ｒ₄は先に定義した通りである；
式：
【０００５】
【化２】

【０００６】
のフェニル基又はフェニルエチレン基を示す：
(ＣＨ₂)_m−Ｂ−（ＣＨ₂）_n基（ＣＯ₂Ｒ₄基又はＣＯＮＨＲ₅基で上記のように置換されていてもよい）を示す、ここでＢは酸素原子又は硫黄原子であり、ｍはゼロ又は２〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数である；又はＢはＣＯ基、ＳＯ基若しくはＣＯＮＨ基であり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数である；
あるいはＸは、それが結合する窒素原子、及びＲ₁基とともに、窒素を含有する３〜７員複素環の単環式環又は多環式環を形成する；
− Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基（酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニル基、アリール基、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₃−アルキル基である；
あるいはＲ₁及びＲ₂は、それらが結合するＮ原子とともに、式（ＩＩ）：
【０００７】
【化３】

【０００８】
の窒素を含有する３〜７員複素環式環を形成し、そしてＲ₃は独立して先に定義した通りの意味を有する。
一般式（ＩＩ）において、
− Ｙは単結合、メチレン基、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を示す；
− ｐは０〜３の整数を示す；
− Ｚは、４級アンモニウム塩の対イオンとして用いられる慣用のアニオンを意味し、これらは例えばハロゲン化物イオンＣＩ^-、Ｉ^-、Ｂｒ^-、サルフェートアニオン又はメタンスルホネート若しくはｐ−トルエンスルホネートのようなスルホン酸に由来するアニオンのように医薬的に許容可能である。
【０００９】
一般式（Ｉ）の化合物において、アリール基Ａｒは好ましくは以下から選択される：
ａ） 最近の治療用途において最も一般的な（±）２−アリール−プロピオン酸のＡｒａモノ−又はポリ−置換アリール基：アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、Ｒ−ナプロキセン、ピルプロフェン並びにそのデヒドロ及びジヒドロ誘導体、プラノプロフェン、スルプロフェン（surprofen）、チアプロフェン酸、ザルトプロフェン;
ｂ） ジアステレオ異性体混合物又は単一ジアステレオ異性体としての式（ＩＩＩａ）：
【００１０】
【化４】

【００１１】
のアリール−ヒドロキシメチル−アリール基（ここで、Ａｒ₂がフェニルのときはＡｒ₁はフェニル及びチエン−２−イルから成る群より選択され、Ａｒ₁がフェニルのときはＡｒ₂はフェニル、４−チエニル、ピリジルから成る群より選択される）；
ｃ） 式（ＩＩＩｂ）：
【００１２】
【化５】

【００１３】
のアリール、ここで：
− Ａｒ_bは、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₇−アシルアミノによる、モノ−又はポリ−置換フェニルである;
− Φは、水素；Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシカルボニル、置換−若しくは非置換−フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、キノリン−２−イルで置換されていてもよい、直鎖又は分岐鎖Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル残基、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル残基又はＣ₂〜Ｃ₅−アルキニル残基；Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル；２−フリル；３−テトラヒドロフリル；２−チオフェニル；２−テトラヒドロチオフェニル又はＣ₁〜Ｃ₈−（アルカノイル、シクロアルカノイル、アリールアルカノイル）−Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキルアミノ基、例えばアセチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピバロイル−Ｎ−エチル−アミノである；
ｄ） 式（ＩＩＩｃ）：
【００１４】
【化６】

【００１５】
の２−（フェニルアミノ）−フェニル、ここで、置換基Ｐ₁及びＰ₂は、２つのフェニル基がそれぞれ独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ基、塩素、フッ素及び／又はトリフルオロメチルによる、モノ−又はポリ−置換もつことを示す。
【００１６】
本発明による好ましい化合物は以下のようなものである：
Ｒが水素であり；
Ｘが：
− Ｃ₁が上記のようにＣＯ₂Ｒ₄基により置換されていてもよい直鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、好ましくはＣ₂〜Ｃ₄；
− Ｃ₁が−ＣＯＮＨＲ₅基により置換されていてもよい直鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、ここでＲ₅はＯＨである；
− ２−ブチニレン、シス−２−ブテニレン、トランス−２−ブテニレン；
− ３−オキサ−ペンチレン、３−チオ−ペンチレン、３−オキサ−ヘキシレン、３−チオ−ヘキシレン；
− （ＣＨ₂）_m−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n、ここでｍ及びｎはそれぞれ独立して２〜３の整数である；
− （ＣＨＲ’）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）ｎ、ここでｎは２〜３の整数であり、Ｒ’はメチルであり、絶対配置Ｒ又はＳを有する；
− 式：
【００１７】
【化７】

【００１８】
のフェニル基又はフェニルメチレン基；
− あるいはＸは、Ｎ原子とともに、アゾシクロ脂環式環、好ましくは１−メチル−ピペリジン−４−イル又は１，５−トロパン−３−イルを形成する。
【００１９】
加えて、好ましい化合物は、ＮＲ₁Ｒ₂Ｒ₃基が、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアンモニウム、Ｎ−ジエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアンモニウム、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−シクロペンチルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−メチル−１−ピペリジニウム、Ｎ−エチル−１−ピペリジニウム、Ｎ−メチル−４−モルホリニウム、Ｎ−メチル−４−チオモルホリニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−アリル−１−ピペリジニウム、4−オキシ−Ｎ−メチル−ピペリジニウム基を意味するものである。
【００２０】
特に好ましいアリール基の例には：
４−イソブチルフェニル、４−シクロヘキシルメチルフェニル、４−（２−メチル）アリル−フェニル、３−フェノキシフェニル、３−ベンゾイル−フェニル、３−アセチル−フェニル、３−Ｃ₆Ｈ₅−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルの単一（Ｒ）（Ｓ）ジアステレオ異性体及びジアステレオ異性体（Ｒ，Ｓ）混合物、３−ＣＨ₃−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、５−Ｃ₆Ｈ₅−ＣＨ（ＯＨ）−チエニル、４−チエニル−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、３−（ピリジ−３−イル）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、５−ベンゾイル−チエン−２−イル、４−チエノイル−フェニル、３−ニコチノイル−フェニル、２−フルオロ−４−フェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、５−ベンゾイル−２−アセトキシ−フェニル、５−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−フェニル、４−シクロペンチル−フェニル、４−（２−オキソ−シクロペンチル）−フェニル、４−（２−オキソ−シクロヘキシル）−フェニルが含まれる。
【００２１】
式（ＩＩＩｂ）の特に好ましいアリール基は、イソプロペ−１−エン−１−イル、イソプロピル、ペンテ−２−エン−３−イル；ペンチ−３−イル；１−フェニルエチレン−１−イル；α−メチルベンジル、により３置換されたフェニル基である。
【００２２】
式（ＩＩＩｃ）の特に好ましいアリールは：２−（２，６−ジクロロ−フェニル−アミノ）−フェニル；２−（２，６−ジクロロ−フェニル−アミノ）−５−クロロ−フェニル；２−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル−アミノ）−フェニル；２−（３−トリフルオロメチル−フェニル−アミノ）−フェニルである。
【００２３】
Ｐ₂置換フェニル基の例には、１〜３のハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシが含まれる。
【００２４】
本発明の特に好ましい化合物は：
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−トリメチルアンモニウム ヨーダイド；
（Ｒ）−｛３−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−トリメチルアンモニウム ヨーダイド；
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム ヨーダイド；
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム ヨーダイド；
（Ｒ）−｛３−［２−（４−シクロペンチルメチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−トリメチルアンモニウム ヨーダイド；
（Ｒ）−｛３−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム ヨーダイド；
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］ブチル−トリメチルアンモニウム ヨーダイド；
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−１−メチル−ピペリジニウム ヨーダイド；
（Ｒ）−｛３−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−１−メチルピペリジニウム ヨーダイド；
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−４−メチル−モルホリニウム ヨーダイド；
（Ｒ）−｛３−［２−（３−イソプロピルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−４−メチル−チオモルホリニウム メタンスルホネート；
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］エチル−トリメチルアンモニウム ブロミド；
（Ｒ）−２−［（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−１，１−ジメチル）ピペリジニウム ｐ−トルエンスルホネート；
（Ｒ），（Ｓ’）−２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［（１−カルボキシ−２’’−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）エチル］プロピオンアミド メタンスルホネート；
Ｒ（−）−２−［（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（トリメチルアンモニウムエチル）メチルアミド］プロピオンアミド ヨーダイド；
（Ｒ）（３−｛２−［２（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−プロピル）トリメチルアンモニウム メタンスルホネート；
（２Ｒ），（４’’Ｓ）１−｛４−カルボキシ−４−［２−（４−イソブチル−フェニル−プロピオニルアミノ］ブチル｝−１−メチル−ピペリジニウム ヨーダイド；
Ｒ（−）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−（Ｎ−ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム ヨーダイド；
２Ｒ−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−（１’’メチル−４’’カルボキシアミド）ピペリジニウム ヨーダイド；
（２Ｒ）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−（１’’−メチル−４’’カルボニル）ピペリジニウム ヨーダイド；
Ｒ（−）−｛３，−［−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−トリエチルアンモニウム ヨーダイド；
Ｒ（−）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−１−アリルピペリジニウム ブロミド；
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４’’−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノフェニル］プロピオンアミド ヨーダイド；
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４’’−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノメチルフェニル］プロピオンアミド ヨーダイド、
である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の製造には３級アミン基のアルキル化の公知の方法（Ｍｅｎｓｃｈｕｔｋｉｎ反応）が用いられ；式（ＩＶ）の化合物（ここでＡｒ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＸは先に定義した通りである）を、式Ｒ₃Ｚの化合物と反応させる（ここでＲ₃は先に定義した通りであり、Ｚはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート又はサルフェートのような慣用の脱離基である。）。
【００２６】
【化８】

【００２７】
アルキル化反応は、通常室温で、慣用のプロトン性若しくは非プロトン性、好ましくは無水の溶媒又はそれらの混合物を用いて、場合により強非求核塩基の存在下で行われる。あるいは、式（Ｉ）のいくつかの化合物は、式（ＩＶ）の化合物を開始物質として、ＨＣｌ又はＨＮＯ₃のような鉱酸により触媒される、ミカエル型不飽和基質との反応により、得ることができる。
【００２８】
式（ＩＶ）の化合物の製造は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／０１９７４に記載されている。式（ＩＶ）のいくつかの化合物は、上記特許出願に記載される特定の化合物に対し、新規であり、以下の製造例の欄に更に記載される方法を用いて製造される。
【００２９】
式（ＩＶ）のアミド（ここで置換基Ｒ₁及びＲ₂は独立して−Ｈであることができる）を開始物質とする式（Ｉ）の化合物の合成が製造工程に含まれることが理解される。所望により、１級及び２級アミンを式Ｒ₃Ｚの化合物を用いた完全アルキル化の条件で反応させ、本発明の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。その際、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃として定義される残基のうち少なくとも２つは同一である。反応は、式（ＩＶ）のアミドの、本発明の式（Ｉ）の化合物への転換に関し記載されているものと同様の条件下で行われる。
【００３０】
あるいは、式（ＩＶ）の１級又は２級アミドは、２つの連続工程により式（Ｉ）の化合物へ転換できる。モノ−又はジ−アルキル化の最初の工程において、反応は、開始アミン基の置換の程度により、１つ又は２つのＲ₂Ｚアルキル化剤の等価物の存在下で、室温で又は加熱することにより行う。反応は、慣用のプロトン性若しくは非プロトン性、好ましくは無水の溶媒又はそれらの混合物中で、場合により強非求核塩基の存在下で行う。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、補体画分Ｃ５ａ及びＣ５ａ−ｄｅｓＡｒｇにより誘導される多形核白血球（以下、ＰＭＮと称する）及び単球の走化性を阻害する能力について評価した。この目的のために、健常成人ボランティアから採取したヘパリン化ヒト血液からＰＭＮを単離するため、単核をデキストラン沈降法により除去し（Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３８、１４６９、１９８７に開示される手順による）、赤血球は低張液により除去した。トリパンブルーを用いた排除により生存細胞を算出した。一方、循環多形核の比は、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋで染色後、細胞遠心により概算した。
【００３２】
走化性実験において、ヒト組換え画分Ｃ５ａ及びＣ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ（Ｓｉｇｍａ）を刺激剤として用いて、実際的に同一の結果を得た。
凍結乾燥されたＣ５ａを０．２％ウシ血清アルブミンＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中に溶解し、１０^-5Ｍ濃度の原液を得た。これを走化性アッセイ用にＨＢＳＳで希釈し、１０^-9Ｍとする。
【００３３】
走化性実験において、５％ＣＯ₂含有雰囲気中、ＰＭＮを本発明の式（Ｉ）の化合物とともに３７℃で１５分間インキュベートした。
ＨＢＳＳに再懸濁させた１ｍＬあたり１．５×ｌ０⁶の濃度のヒト循環多形核（ＰＭＮ）に対するＣ５ａの走化活性を評価した。
【００３４】
走化性アッセイ（Ｗ．Ｆａｌｋｅｔ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３３、２３９、１９８０による）には、孔径５μｍのＰＶＰ−フリーフィルター及び再製に適したマイクロチャンバーを用いた。
【００３５】
本発明の式（Ｉ）化合物を、１０^-6〜１０^-10Ｍの濃度範囲で評価した；この目的のために、これらをマイクロチャンバーの下部孔と上部孔に同一濃度で加えた。下部のウェルはＣ５ａ溶液又は単なるキャリアを含み、上部はＰＭＮの懸濁液を含む。
【００３６】
この走化性用マイクロチャンバーを、５％ＣＯ₂含有雰囲気中、３７℃で６０分間インキュベートすることにより、本発明の式（Ｉ）のそれぞれの化合物による、Ｃ５ａ−誘導走化活性の阻害を評価した。
【００３７】
本発明の式（Ｉ）の化合物による、ヒト単球のＣ５ａ−誘導走化性の阻害能力の評価は、Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ Ｊ．ｅｔ ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９、２３６７、１９８９）に開示される方法に従って行った。本発明の式（Ｉ）のそれぞれの化合物による、ヒト単球のＣ５ａ−誘導走化活性の阻害は、走化性用マイクロチャンバーを５％ＣＯ₂含有雰囲気中、３７℃で１２０分間インキュベートすることにより、１０^-6〜１０^-10Ｍの濃度範囲で評価した。
【００３８】
例として、本発明のいくつかの代表的化合物による、ＰＭＮ（Ｃ＝１０^-6Ｍ）の走化性の阻害データを以下の表に報告する。
【００３９】
【表１】

【００４０】
全体としてＰａｔｒｉｇｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．、２７１、１７０５、１９９４に開示される手順に従い、生体外において血液中で評価したところ、式（Ｉ）の化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素のインヒビターとしては全く効果がないことがわかった。
【００４１】
ほとんど全ての場合、式（Ｉ）の化合物は、１０^-5〜１０^-7Ｍの濃度範囲で、リポ多糖刺激（ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ）によりネズミマクロファージに誘導されるＰＧＥ₂の産生を妨げない。記録され得るＰＧＥ₂の産生阻害は統計的有意差のほぼ限界であり、基底値の１５〜２０％以下であることが多い。
【００４２】
したがって、本発明の更なる目的は、本発明の化合物の医薬としての使用である。
上述した実験証拠、並びに好中球の活性化及び浸潤に関与する工程において補体カスケード、すなわちその画分Ｃ５ａにより行われる役割を鑑みると、本発明の化合物は、乾癬（Ｒ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｏｆｆ ｅｔ ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１３８、１２９、１９９）、天疱瘡及び類天疱瘡、関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８７、４６３、１９８１）、潰瘍性大腸炎のような腸管慢性炎症性病理（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．、８２、２７３、１９９２）、急性呼吸窮迫症候群及び特発性線維症（Ｅ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ、前掲、及びＰ．Ｃ．Ｃａｒｒｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８８、１８８２、１９９１）、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎（Ｔ．Ｗａｄａ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８０、１１３５、１９９４）のような疾患の治療、並びに虚血及び再灌流による障害の予防及び治療に特に有用である。
【００４３】
医薬として用いるための式（ＩＶ）の化合物は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／０１９７４に記載されている。以下の製造例の欄に記載される式（ＩＶ）の新規アミドは、上記特許出願に記載されているアミドに匹敵する生物活性を有しており、いくつかの病理の治療に用いることができる。
【００４４】
この目的のために、本発明の式（Ｉ）の化合物は、慣用技術及び“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”、ＭＡＣＫ出版、ニューヨーク、第１８版、１９９０年に記載されているような添加物を用いて簡便に医薬組成物に製剤化される。
【００４５】
本発明の化合物は、静脈内投与により、ボーラスとして、外皮製剤(クリーム、ローション、スプレー及び軟膏)で、吸入薬により、並びにカプセル、錠剤、シロップ、放出制御製剤などの形態で経口的に、投与できる。
【００４６】
平均日用量は、疾患の重篤度、患者の状態、年齢、性別及び体重のようないくつかの因子に依存する。用量は通常１日あたり式（Ｉ）の化合物１〜１５００ｍｇとさまざまであり、場合により複数回投与に分けてもよい。本発明の化合物は低毒性であるため、高用量を長期間投与できる。
【００４７】
以下の実施例及び製造例により本発明を具体的に説明する。
慣例により、符号（例えばＲ’、Ｓ’、Ｓ’’など）は、本発明の式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ₁に存在する絶対配置を示す。
【００４８】
略語： ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥｔＡｃ：酢酸エチル；ＨＯＢＺ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド。
【００４９】
材料及び方法
式（ＩＶ）の化合物の合成に試薬として用いるアミンは公知産物であり、一般に、市販されているか、又は文献に記載されている方法により製造できる。
【００５０】
式φ−Ａｒ₃−Ｃ（ＣＨ₃）Ｈ−ＣＯ₂Ｈの２−アリール−プロピオン酸及びそれらのＲ−エナンチオマーの合成は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０１２８５に報告されている。
【００５１】
Ａｋｇｕｅｎ ｅｔ ａｌ、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．、４６：９ ８９１−８９４、１９９６に記載される方法に従い、Ｒ（＋）−Ｎ−メチルベンジルアミンを用いた塩化により光学分割を行った。
【００５２】
製造
Ｒ−２−アリールプロピオンン酸のオメガ−アミノアルキルアミドの中間体としての製造
式（ＩＶ）の化合物の製造は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／０１９７４に開示されている。式（ＩＶ）のいくつかの化合物は新規であり、本特許出願において初めて記載される。
【００５３】
式（ＩＶ）の新規アミドの製造例を以下に報告する。
製造例１
Ｒ（−）−２−［（３−ベンゾイル）フェニル］−Ｎ−［３’’−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミド
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６０４ｇ、３．９３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８１ｇ、３．９３ミリモル）を、Ｒ（−）−ケトプロフェン（１ｇ、３．９３ミリモル）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に加える。この混合物を室温で３０分間攪拌する；Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．４９ｍＬ、３．９３ミリモル）を、形成される懸濁液に加える。この得られる懸濁液を室温で一晩攪拌する。次に、ジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を真空下でろ過して除去し、ろ液を減圧で蒸発させる；粗油性残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）にとり、混合物をＴ＝４℃で一晩放置する。ＤＣＵの更なるアリコートのろ過後、ろ液を再び減圧で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製する（溶離液 ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ ８：２）；Ｒ（−）−２−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−Ｎ−［３’’−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル］−プロピオンアミド（０．９９７ｇ、２．９４ミリモル）が、透明オイルとして得られる。
収率７５％
［α］_D＝−２０（ｃ＝０．９；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９０−７．４０（ｍ，９Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｓ，６Ｈ）；１．６２（ｍ，５Ｈ）。
【００５４】
同様の方法で以下の化合物も製造した。
Ｒ（−）−２−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−Ｎ−（３’’−Ｎ’’’−ピペリジノプロピル）−プロピオンアミド
収率８０％
［α］_D＝−４７．５（ｃ＝０．３；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８５−７．４２（ｍ，９Ｈ＋ＣＯＮＨ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．５７−３．２８（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，１１Ｈ）。
【００５５】
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［３’’−Ｎ’−（４’’，４’’−ピペリジンジオール）−プロピル］−プロピオンアミド
［α］_D＝−１９．５（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；３．３５−３．２５（ｍ，６Ｈ）；２．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．０５（ｍ，４Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００５６】
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［３’’−Ｎ’−（４’’−カルボキシアミドピペリジン）−プロピル］プロピオンアミド
［α］_D＝−２８．５（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），ＣＯＮＨ２）；８．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．１５−２．９０（ｍ，６Ｈ）；２．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｍ，６Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４’’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル］−プロピオンアミド
［α］_D＝−３５（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝８．４Ｈｚ，Ｊ₂＝２Ｈｚ）；７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，６Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例】
【００５７】
Ｒ−２−アリールプロピオン酸のオメガ−アミノアルキルアミドの４級塩
実施例１
Ｒ（−）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−１−メチル−ピペリジニウム ヨーダイド
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［３’’−Ｎ’−（Ｎ’−メチル）ピペリジノプロピル］−プロピオンアミド（０．０９５ｇ；０．２８７ミリモル）を不活性雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に溶解させる。ヨー化メチル（０．１ｍＬ、１．６１ミリモル）をこの溶液に加え；開始試薬がもはや検出されなくなるまで溶液を室温で１８時間攪拌する。次に溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をイソプロピルエーテルにとる。白色沈殿物が形成され、これを６時間攪拌する。沈殿物をろ過し、Ｔ＝４０℃で真空下に乾燥させ、Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［３’’−Ｎ’−（Ｎ’−メチル）−ピペリジノプロピル］プロピオンアミド ヨーダイド（０．１１４ｇ；０．２４ミリモル）を透明な黄色ろう状固体として得る。
収率 ８４％
［α］_D＝−１２（ｃ＝０７；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．０２（ｍ，８Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８５−１．５５（ｍ，７Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００５８】
以下の化合物を先に報告した方法で製造した。
Ｒ（−）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−トリメチルアンモニウム ヨーダイド
融点 １０５〜１１０℃
［α］_D＝−１７（ｃ＝１．０；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｓ，９Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００５９】
Ｒ（−）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−ブチル｝−トリメチルアンモニウム ヨーダイド
融点 １００〜１０３℃
［α］_D＝−２５（ｃ＝１．０；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．１８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｍ，２Ｈ）；３．０８（ｓ，９Ｈ）；２．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８１（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６０】
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−１，１−ジメチルピペリジニウム ヨーダイド
融点 ８０〜８５℃
［α］_D＝−７（ｃ＝１．２；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．３５−３．３０（ｍ，４Ｈ）；３．０８（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９５−１．６５（ｍ，５Ｈ）；１．３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６１】
Ｒ（−）−１３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−４−メチルモルホリニウム ヨーダイド
融点 ８４〜８７℃
［α］_D＝−１７（ｃ＝０．５；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０２（ｍ，３Ｈ，ＣＯＮＨ＋２Ｈａｒ．）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；２．９２−２．７０（ｍ，４Ｈ；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６２】
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチルフェニル）−Ｎ−（トリメチルアンモニウムメチル）−メチルアミド］−プロピオンアミド ヨーダイド
融点 ７０〜７２℃
［α］_D＝−１８（Ｃ＝１．０；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．２５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．５７（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｓ，９Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６３】
Ｒ（−）−｛３−［２−（３’−ベンゾイルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−トリメチルアンモニウム ヨーダイド
融点 ６２〜６５℃
［α］_D＝−１６．３（ｃ＝１．０；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｍ，ＣＯＮＨ）；７．８１−７．４７（ｍ，９Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．２７−３．０５（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｓ，９Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６４】
Ｒ（−）−｛３−［２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオニルアミノ］−プロピル）｝−１−メチルピペリジニウム ヨーダイド
融点 ６９〜７３℃
［α］_D＝−１０（ｃ＝０．６；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；７．８０−７．４７（ｍ，９Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．２８−３．０５（ｍ，８Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；１．８７−１．５３（ｍ，６Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６５】
（Ｒ）−｛３−｛２−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−プロピル｝−トリメチルアンモニウム ヨーダイド
［α］_D＝−１５（ｃ＝１．０；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；８．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝１６Ｈｚ）；７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１１Ｈｚ）；３．２１（ｍ，２Ｈ；１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６６】
(２Ｒ），（４’’Ｓ）１−｛４−カルボキシ−４−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−ブチル｝−１−メチル−ピペリジニウム ヨーダイド
［α］_D＝−９．５（ｃ＝１．０；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，６Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．７０−１．３３（ｍ，１０Ｈ）；１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６７】
（２Ｒ）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−（１’’−メチル−４’’カルボニル）−ピペリジニウム ヨーダイド
［α］_D＝−３９（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．３５−３．２５（ｍ，６Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１２（ｍ，４Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６８】
２Ｒ−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−（１’’−メチル−４’’−カルボキシアミド）−ピペリジニウム ヨーダイド
［α］_D＝−２５（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＯＮＨ₂）；８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，１Ｈ）；３．２０−３．００（ｍ，６Ｈ）；２．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｍ，６Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６９】
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）−フェニル］−Ｎ−［４’’−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノメチルフェニル］−プロピオンアミド ヨーダイド
［α］_D＝−２３（ｃ＝ｌ；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝８．４Ｈｚ，Ｊ₂＝２Ｈｚ）；７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．２４（ｍ，２Ｈ；７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．２０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，９Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７０】
実施例２
以下の化合物を、試薬としてヨー化エチルを用いる以外は実施例１に記載の方法に従い製造した。
【００７１】
Ｒ（−）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝トリエチルアンモニウム ヨーダイド
融点 １００〜１０２℃
［α］Ｄ＝−１９．５（ｃ＝１．０；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．９５（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７２】
実施例３
以下の化合物を、試薬としてヨー化ベンジルを用いる以外は実施例１に記載の方法に従い製造した。
【００７３】
Ｒ（−）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−（Ｎ−ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム ヨーダイド
融点 ９７〜１０℃
［α］_D＝−１２（ｃ＝１．０；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．３０−７．２５（ｍ，５Ｈ）；７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．７２（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；３．５５−３．３２（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，６Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７４】
実施例４
以下の化合物を、試薬としてシクロヘキシルメチル メタンスルホネートを用いる以外は実施例１に記載の方法に従い製造した。
【００７５】
Ｒ（−）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アンモニウム メタンスルホネート
［α］_D＝−２３（ｃ＝１．０；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．１８（ｓ，６Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｍ，５Ｈ）；１．４８（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．２２（ｍ，３Ｈ）；０．９５（ｍ，２Ｈ）；０．９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７６】
実施例５
以下の化合物を、ヨー化メチルのかわりに臭化アリルを用いる以外は実施例１に記載の方法に従い製造した。
【００７７】
Ｒ（−）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−１−アリルピペリジニウム ブロミド
［α］_D＝−１４．５（ｃ＝０．５；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．０５（ｍ，１Ｈ）；５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；３．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．０２（ｍ，８Ｈ）；２．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８５−１．５５（ｍ，７Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７８】
実施例６
以下の化合物を、（４−アミノフェニル）トリメチルアンモニウム ヨーダイド ヒドロクロリド（市販試薬）を開始物質として製造した。
【００７９】
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４’’−ＮＮＮ−トリメチルアミノフェニル］−プロピオンアミド ヨーダイド
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６２ｇ；４．５８ミリモル）を、Ｔ＝０℃で、（Ｒ）（−）イブプロフェン（１．０１ｇ；５ミリモル）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に加える。この溶液をＴ＝０℃で３０分間攪拌し；次に（４−アミノフェニル）−トリメチルアンモニウム ヨーダイド ヒドロクロリド（１．４３３ｇ；４．５６ミリモル）をこの混合物に加える。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０２ｇ；４．９５ミリモル）を少量徐々に加える。Ｔ＝０℃で２時間攪拌後、混合物を室温に温まるまで放置する。次に２４時間攪拌する。形成されるＤＣＵをろ過して除去し、ＤＭＦを減圧で蒸留除去する。残渣をＨ₂Ｏに溶解し、ジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）中で一晩、室温で攪拌する；形成される沈殿物を真空下でろ過し、Ｔ＝４０℃のオーブン中で６時間乾燥させ、白色固体（１．６７ｇ；３．５８ミリモル）を得る。
［α］_D＝−３１（ｃ＝ｌ；ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝８．４Ｈｚ，Ｊ₂＝２Ｈｚ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｓ，９Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   の（Ｒ）−２−アリール−プロピオンアミド化合物、
   式中、
   − Ａｒは置換又は非置換アリール基を示す；
   − Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル（これらはＣＯ₂Ｒ₄基で置換されていてもよい）を示す、ここでＲ₄は水素又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル基を示す；
   − Ｘは：
   直鎖又は分岐鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、Ｃ₄〜Ｃ₆アルケニレン、Ｃ₄〜Ｃ₆アルキニレン（これらはＣＯ₂Ｒ₄基又はＣＯＮＨＲ₅基で置換されていてもよい）を示す、ここでＲ₅は水素、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル基又はＯＲ₄基を示し、Ｒ₄は先に定義した通りである；
   式：
   

   

   のフェニル基又はフェニルメチレン基を示す；
   （ＣＨ₂）_m−Ｂ−（ＣＨ₂）_n基（上記のようにＣＯ₂Ｒ₄基又はＣＯＮＨＲ₅基で置換されていてもよい）を示す、ここでＢは酸素原子又は硫黄原子であり、ｍは０又は２〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数である;又はＢはＣＯ基、ＳＯ基若しくはＣＯＮＨ基であり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数である；
   あるいはＸは、それが結合する窒素原子、及びＲ₁基とともに、窒素を含有する３〜７員複素環の単環式環又は多環式環を形成する；
   − Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、それぞれ独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基（酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル基、アリール基、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ₂〜Ｃ₃−アルキル基である；
   あるいはＲ₁及びＲ₂は、それらが結合するＮ原子とともに、式（ＩＩ）：
   

   

   の窒素を含有する３〜７員複素環式環を形成し、そしてＲ₃は独立して先に定義した通りの意味を有する、ここでＹは単結合、メチレン基、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を表し、ｐは０〜３の整数を表し；Ｚ^-は医薬的に許容可能な４級アンモニウム塩の対イオンを表す。
2. Ａｒが：
   ａ） アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、Ｒ−ナプロキセン、ピルプロフェン並びにそのデヒドロ及びジヒドロ誘導体、プラノプロフェン、スルプロフェン、チアプロフェン酸、ザルトプロフェンから成る群から選択される（±）２−アリール−プロピオン酸のＡｒ_aモノ−又はポリ−置換アリール基;
   ｂ） ジアステレオ異性体混合物又は単一ジアステレオ異性体としての式（ＩＩＩａ）：
   

   

   のアリール−ヒドロキシメチル−アリール基、ここでＡｒ₂がフェニルのときはＡｒ₁はフェニル及びチエン−２−イルから成る群より選択され、Ａｒ₂がフェニルのときはＡｒ₂はフェニル、４−チエニル、ピリジルから成る群より選択される、
   ｃ） 式（ＩＩＩｂ）：
   

   

   のアリール、ここで：
   − Ａｒ_bは、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルチオ、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₇−アシルアミノによる、モノ−又はポリ−置換フェニルである；
   − Φは水素；Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシカルボニル、置換−若しくは非置換−フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、キノリン−２−イルで置換されていてもよい、直鎖又は分岐鎖Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル残基、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル残基又はＣ₂〜Ｃ₅−アルキニル残基;Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル；２−フリル；３−テトラヒドロフリル；２−チオフェニル；２−テトラヒドロチオフェニル又はＣ₁〜Ｃ₈−（アルカノイル、シクロアルカノイル、アリールアルカノイル）−Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキルアミノ基、例えばアセチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピバロイル−Ｎ−エチル−アミノである；
   ｄ） 式（ＩＩＩｃ）：
   

   

   の２−（フェニルアミノ）−フェニル、ここで、置換基Ｐ₁及びＰ₂は、２つのフェニル基がそれぞれ独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルコキシ基、塩素、フッ素及び／又はトリフルオロメチルによる、モノ−又はポリ−置換をもつことを示す、
   から選択される請求項１に記載の化合物。
3. Ｒが水素であり、
   Ｘが：
   − Ｃ₁が先に定義したように−ＣＯ₂Ｒ₄基で置換されていてもよい直鎖Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキレン、好ましくはＣ₂〜Ｃ₄；
   − Ｃ₁が−ＣＯＮＨＲ₅基で置換されていてもよい直鎖Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキレン、ここでＲ₅はＯＨである；
   − ２−ブチニレン、シス−２−ブテニレン、トランス−２−ブテニレン;
   − ３−オキサ−ペンチレン、３−チオ−ペンチレン、３−オキサ−ヘキシレン、３−チオ−ヘキシレン；
   − （ＣＨ₂）_m−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n、ここでｍ及びｎはそれぞれ独立して２〜３の整数である；
   − （ＣＨＲ’）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_n、ここでｎは２〜３の整数であり、Ｒ’はメチルであり、絶対配置Ｒ又はＳを有する；
   − 式：
   

   

   のフェニル基又はフェニルメチレン基；
   − あるいはＸは、Ｎ原子とともに、アゾシクロ脂環式環を形成する、
   請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｘが直鎖Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキレンである請求項３に記載の化合物。
5. ＮＲ₁Ｒ₂Ｒ₃基が、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアンモニウム、Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアンモニウム、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−シクロペンチルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−メチル−１−ピペリジニウム、Ｎ−エチル−１−ピペリジニウム、Ｎ−メチル−４−モルホリニウム、Ｎ−メチル−４−チオモルホリニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−アリル−１−ピペリジニウム、４−オキシ−Ｎ−メチル−ピペリジニウム基を意味し、又はＸはそれに結合するアミンＮ及びＲ基とともに、窒素を含有する５〜６員複素環式環を形成し、置換基Ｒ₂及びＲ₃は独立してメチル残基又はシクロヘキシル残基を意味する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ａｒが、４−イソブチルフェニル、４−シクロヘキシルメチルフェニル、４−（２−メチル）アリル−フェニル、３−フェノキシフェニル、３−ベンゾイル−フェニル、３−アセチル−フェニル、３−Ｃ₆Ｈ₅−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルの単一（Ｒ）（Ｓ）ジアステレオ異性体及びジアステレオ異性体（Ｒ，Ｓ）混合物、３−ＣＨ₃−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、５−Ｃ₆Ｈ₅−ＣＨ（ＯＨ）−チエニル、４−チエニル−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、３−（ピリジ−３−イル）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、５−ベンゾイル−チエン−２−イル、４−チエノイル−フェニル、３−ニコチノイル−フェニル、２−フルオロ−４−フェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、５−ベンゾイル−２−アセトキシ−フェニル、５−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−フェニル、４−シクロペンチル−フェニル、４−（２−オキソ−シクロペンチル）フェニル、４−（２−オキソ−シクロヘキシル）−フェニルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ａｒが、イソプロペ−１−エン−１−イル−イソプロピル、ペンテ−２−エン−３−イル、ペンチ−３−イル；１−フェニルエチレン−１−イル；α−メチルベンジル、で３置換されたフェニル基である、請求項１又は５に記載の化合物。
8. 式（ＩＩＩｃ）のＡｒ基が、２−（２，６−ジクロロ−フェニル−アミノ）−フェニル；２−（２，６−ジクロロフェニル−アミノ）−５−クロロ−フェニル；２−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル−アミノ）−フェニル；２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニルである、請求項１又は５に記載の化合物。
9. Ｚ^-が、ＣＩ^-、Ｉ^-、Ｂｒ^-から選択されるハロゲン化物、サルフェートアニオン、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. （Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−トリメチルアンモニウム ヨーダイド;
    （Ｒ）−｛３−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−トリメチルアンモニウム ヨーダイド;
    （Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム ヨーダイド;
    （Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム ヨーダイド;
    （Ｒ）−｛３−［２−（４−シクロペンチルメチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−トリメチルアンモニウム ヨーダイド;
    （Ｒ）−｛３−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム ヨーダイド;
    （Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］ブチル−トリメチルアンモニウム ヨーダイド;
    （Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−１−メチル−ピペリジニウム ヨーダイド;
    （Ｒ）−｛３−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−１−メチル−ピペリジニウム ヨーダイド;
    （Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−４−メチル−モルホリニウム ヨーダイド;
    （Ｒ）−｛３−［２−（３−イソプロピルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−４−メチル−チオモルホリニウム メタンスルホネート;
    （Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］エチル−トリメチルアンモニウム ブロミド;
    （Ｒ）−２−［（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−１，１−ジメチル）ピペリジニウム ｐ−トルエンスルホネート;
    （Ｒ），（Ｓ’）−２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［（１−カルボキシ−２’’−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）エチル］プロピオンアミド メタンスルホネート;
    Ｒ（−）−２−［（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（トリメチルアンモニウムメチル）メチルアミド］プロピオンアミド ヨーダイド;
    （Ｒ）（３−｛２−［２（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−プロピル）−トリメチルアンモニウム メタンスルホネート;
    （２Ｒ），（４’’Ｓ）１−｛４−カルボキシ−４−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］ブチル｝−１−メチル−ピペリジニウム ヨーダイド;
    Ｒ（−）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−（Ｎ−ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム ヨーダイド;
    ２Ｒ−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−（１’’メチル−４’’カルボキシアミド）ピペリジニウム ヨーダイド;
    （２Ｒ）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−（１’’−メチル−４’’カルボニル）ピペリジニウム ヨーダイド;
    Ｒ（−）−｛３，−［−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−トリエチルアンモニウム ヨーダイド;
    Ｒ（−）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−１−アリルピペリジニウム ブロミド;
    Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４’’−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノフェニル］プロピオンアミド ヨーダイド;
    Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４’’−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノメチルフェニル］プロピオンアミド ヨーダイドから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. 医薬として使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｃ５ａにより誘導される好中球及び単球の走化性に対するインヒビターとして使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
13. 乾癬、天疱瘡及び類天疱瘡、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎を含む腸管慢性炎症性病理、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患並びに糸球体腎炎の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
14. 虚血及び再灌流による障害の予防及び治療に使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
15. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物をその好適な担体と混合して含有する医薬組成物。
16. 式（Ｉ）：
    

    

    の（Ｒ）−２−アリール−プロピオンアミド化合物の製造方法（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は請求項１で定義した通りの意味を有する）であって、
    式（ＩＶ）：
    

    

    のアミドと、式Ｒ₃Ｚの化合物（ここで、Ｚはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、サルフェートのような慣用の脱離基である）との反応を含む前記方法。
17. Ｒ（−）−２−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−Ｎ−［３’’−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル］プロピオンアミド
    Ｒ（−）−２−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−Ｎ−（３’’−Ｎ’’−ピペリジンプロピル）プロピオンアミド
    Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［３’’−Ｎ’−（４’’，４−ピペリジンジオール）プロピル］プロピオンアミド
    Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［３’’−Ｎ’−（４’’−カルボキシアミドピペリジン）プロピル］プロピオンアミド
    Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル］プロピオンアミド
    から選択される（Ｒ）−２−アリールプロピオン酸のアミド。