PL214275B1 - Czwartorzedowe sole amoniowe omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Czwartorzedowe sole amoniowe omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL214275B1
PL214275B1 PL369511A PL36951102A PL214275B1 PL 214275 B1 PL214275 B1 PL 214275B1 PL 369511 A PL369511 A PL 369511A PL 36951102 A PL36951102 A PL 36951102A PL 214275 B1 PL214275 B1 PL 214275B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
iodide
propionylamino
isobutylphenyl
propyl
formula
Prior art date
Application number
PL369511A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369511A1 (pl
Inventor
Marcello Allegretti
Riccardo Bertini
Cinzia Bizzarri
Maria Candida Cesta
Original Assignee
Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg filed Critical Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Publication of PL369511A1 publication Critical patent/PL369511A1/pl
Publication of PL214275B1 publication Critical patent/PL214275B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 369511 (22) Data zgłoszenia: 25.09.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
25.09.2002, PCT/EP02/010746 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
10.04.2003, WO03/029187 (11) 214275 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07C 233/40 (2006.01) C07D 295/12 (2006.01) C07D 211/08 (2006.01) C07C 231/12 (2006.01)
A61K 31/16 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Czwartorzędowe sole amoniowe omega-aminoalkiloamidów kwasów (54) R-2-arylo-propionowych, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: DOMPE pha.r.ma s.p.a., L'Aquila, IT
28.09.2001, IT, MI2001A002025 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 18.04.2005 BUP 08/05 MARCELLO ALLEGRETTI, L'Aquila, IT RICCARDO BERTINI, L'Aquila, IT CINZIA BIZZARRI, L'Aquila, IT MARIA CANDIDA CESTA, L'Aquila, IT
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.07.2013 WUP 07/13 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Jolanta Mitura
PL 214 275 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy czwartorzędowych soli amoniowych omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych, zawierających je kompozycji farmaceutycznych i sposobu ich wytwarzania. Związki te są użyteczne w hamowaniu aktywacji chemotaktycznej indukowanej przez frakcję C5a dopełniacza i przez inne chemotaktyczne białka (chemokiny), które wywierają swoje działanie przez aktywację siedmiotransmembranowego (7TM) receptora komórkowego, a znajdują zastosowanie w leczeniu patologii zależnych od chemotaktycznej aktywacji neutrofili i monocytów indukowanej przez frakcję C5a dopełniacza. Związki według wynalazku są zwłaszcza przydatne do leczenia łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, zespołu ostrej niewydolności oddechowej, zwłóknienia idiopatycznego, zapalenia kłębuszków nerwowych oraz do zapobiegania uszkodzeniom spowodowanym przez niedokrwienie i reperfuzję.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są (R)-2-arylopropionamidy określone poniższym wzorem (I):
w którym:
Ar jest wybrany z grupy obejmującej:
a) Ara wybrany z spośród 4-izobutylofenylu, 3-benzoilo-fenylu i 4-cyklopentylometylofenylu;
b) fenyl 3-podstawiony przez izopropyl;
c) 2-(fenyloamino)fenyl o wzorze (IIIc):
w którym podstawniki P1 i P2 wskazują, że obydwie grupy fenylowe są niezależnie mono- lub poli-podstawione przez chlor,
R oznacza wodór;
X oznacza:
- liniowy C1-C6 alkilen ewentualnie podstawiony przy C1 grupą -CO2R4, w której R4 oznacza H;
- grupę -(CH2)m-CO-NH-(CH2)n, w której m i n, każdy niezależnie, oznacza 1;
- grupę fenylową lub fenylometylenową o wzorze:
- albo X razem z aminowym atomem N, z którym jest związany i z grupą R1 tworzy pierścień piperydynowy, a podstawniki R2 i R3 oznaczają niezależnie resztę metylową;
NR1R2R2 oznacza grupę trimetyloamoniową, trietyloamoniową, N-metylo-N,N-dietyloamoniową, N-metylo-N,N-diizo-propyIoamoniową, N-cykloheksylometylo-N,N-dimetyloamoniową, N-cyklopentyloamino-N,N-dimetyloamoniową, N-metylo-1-piperydyniową, N-etylo-1-piperydyniową, N-metylo-4-morfoliniową, N-metylo-4-tiomorfoliniową, N-benzylo-N,N-dimetyloamoniową, N-allilo-1-piperydyniową, 4-okso-N-metylo-piperydyniową,
Z- oznacza farmaceutycznie dopuszczalny przeciwjon czwartorzędowych soli amoniowych, wybrany z grupy obejmującej I-, Br”, anion metanosulfonianowy i p-toluenosulfonianowy.
PL 214 275 B1
Korzystne są związki, w których X oznacza liniowy C2-C4 alkilen.
Przykłady szczególnie korzystnych związków obejmują:
- jodek (R)-(3-{2-[2-(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]propionyloamino}propylo)trimetyloamoniowy;
- jodek (R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}trimetyloamoniowy;
- jodek (R)-{3-[2-(3'-benzoilofenylo)propionyloamino]propylo}trimetyloamoniowy;
- metanosulfonian (R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propyIo}-N-cykloheksylometylo-N,N-dimetyloamoniowy
- jodek (R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]butylotrimetyloamoniowy;
- jodek (R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-1-metylopiperydyniowy;
- jodek (R)-{3-[2-(3-benzoilofenylo)propionyloamino]propylo}-1-metyIo-1-piperydyniowy;
- jodek (R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propyIo}-4-metylomorfoliniowy;
- jodek (R)-2-[(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]-1,1-dimetylo)piperydyniowy;
- jodek (R)-2-[(4'-izobutylofenylo)-N-(trimetyloamonioetylo)metyloamido]propionamidu;
- jodek (2R),(4S)1-{4-karboksy-4-[2-(4-izobutylofenylo)propionyloamino]butylo}-1-metylopiperydyniowy;
- jodek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-(N-benzylo)-N,N-dimetyloamoniowy;
- jodek (2R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-(1-metylo-4-karboksamido)piperynyniowy;
- jodek (2R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-(1-metyIo-4-okso)piperydyniowy;
- jodek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}trietyloamoniowy;
- bromek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-1-allilopiperydyniowy;
- jodek R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[4-N,N,N-trimetyloaminofenylo)propionamidu; i - jodek R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[4-N,N,N-trimetyloaminometyIofenylo]propionamidu. Kolejnym przedmiotem wynalazku są związki określone powyżej do stosowania jako leki, w szczególności, do stosowania w leczeniu łuszczycy, pęcherzycy i pemfigoidu, reumatoidalnego zapalenia stawów, przewlekłych zapalnych patologii jelit obejmujących wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zespołu ostrej niewydolności oddechowej, zwłóknienia idiopatycznego, mukowiscydozy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc i zapalenia kłębuszków nerkowych, jak również do stosowania w zapobieganiu i leczeniu uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję.
Kolejnym przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku w mieszaninie z odpowiednim nośnikiem.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (R)-2-arylo-propionamidów o wzorze (I):
w którym Ar, X, R1, R2, R3 mają znaczenia, jak określono powyżej, polegający na tym, że pod-
ze związkami o wzorze R3Z, w którym Z oznacza konwencjonalną grupę opuszczającą, taką jak chlorek, bromek, jodek, metano-sulfonian, p-toluenosulfonian lub siarczan.
Do wytwarzania związku o wzorze (I) stosuje się znane sposoby alkilowania trzeciorzędowych grup aminowych (reakcja Menschutkina); związki o wzorze (IV), w którym Ar, R, R1, R2 i X mają wyżej
PL 214 275 B1 podane znaczenia poddaje się reakcji ze związkami o wzorze R3Z, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a Z oznacza konwencjonalną grupę opuszczającą, taką jak chlorek, bromek, jodek, metanosulfonian, p-toluenosulfonian lub siarczan.
Reakcje alkilowania prowadzi się na ogół w temperaturze pokojowej, stosując konwencjonalne protonowe lub aprotonowe, korzystnie bezwodne rozpuszczalniki lub ich mieszaniny, ewentualnie w obecności mocnej nienukleofilowej zasady. Alternatywnie, niektóre związki o wzorze (I) można otrzymać wychodząc ze związków o wzorze (IV), przez reakcję z nienasyconymi substratami typu Michaela, katalizowaną kwasami mineralnymi, takimi jak HCl lub HNO3.
Wytwarzanie związków o wzorze (IV) opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/EP02/01974. Niektóre z opisanych tu konkretnych związków o wzorze (IV) są nowe i wytworzono je sposobami opisanymi w części dotyczącej sposobów wytwarzania.
Należy rozumieć, że w zakres sposobu wchodzi również synteza związków o wzorze (I), w której wychodzi się od amidów o wzorze (IV), w którym podstawniki R1 i R2 niezależnie mogą oznaczać -H. W razie potrzeby, pierwszorzędowe i drugorzędowe aminy można poddać reakcji w warunkach gruntownego alkilowania, stosując związki o wzorze R3Z, z wytworzeniem związków według wynalazku o wzorze (I), w którym co najmniej dwie spośród reszt określonych jako R1, R2 i R3 są takie same. Reakcję tę prowadzi się w takich samych warunkach, jak opisano w odniesieniu do konwersji amidów o wzorze (IV) do związków o wzorze (I) według wynalazku.
Alternatywnie, pierwszorzędowe lub drugorzędowe amidy o wzorze (IV) można przeprowadzić w związki o wzorze (I) w dwóch kolejnych etapach. Pierwszym etapem jest mono- lub dialkilowanie, a reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej lub przez ogrzewanie w obecności jednego lub dwóch równoważników czynnika alkilującego R3Z, w zależności od stopnia podstawienia wyjściowej grupy aminowej. Reakcje prowadzi się w konwencjonalnych protonowych lub aprotonowych, a korzystnie bezwodnych, rozpuszczalnikach lub ich mieszaninach, ewentualnie w obecności mocnej nienukleofilowej zasady.
Związki o wzorze (I) według wynalazku badano in vitro na zdolność do hamowania chemotaksji polimorfojądrzastych leukocytów (określanych tu jako PMN) i monocytów indukowanej przez frakcje C5a i C5a-desArg dopełniacza. W tym celu, aby wyizolować PMN z heparynizowanej krwi ludzkiej, pobranej od zdrowych dorosłych ochotników, komórki jednojądrzaste usunięto przez sedymentację na dekstranie (zgodnie z procedurą ujawnioną przez W.J. Ming i in., J. Immunol., 138, 1469, 1987), a krwinki czerwone za pomocą hipotonicznego roztworu. Żywotność komórek obliczono przez ekskluzję błękitem trypanowym, a stosunek krążących komórek polimorfojądrzastych oszacowano stosując cytowirówkę po wybarwieniu barwnikiem Diff Quick.
Jako czynniki stymulujące w badaniach chemotaksji stosowano ludzkie rekombinantowe frakcje
C5a i C5a-desArg (Sigma), przy których uzyskuje się praktycznie identyczne wyniki.
Liofilizowaną frakcję C5a rozpuszczono w HBSS zawierającym 0,2% albuminy surowicy bydlę-5 cej, BSA, w takiej objętości, aby otrzymać roztwór podstawowy o stężeniu 10-5 M, który do badań chemotaksji rozcieńczono w KBSS do stężenia 10-9 M.
W badaniach chemotaksji, PMN inkubowano ze związkami o wzorze (I) według wynalazku przez 15 minut w temperaturze 37°C, w atmosferze zawierającej 5% CO2.
Aktywność chemotaktyczną C5a badano stosując ludzkie krążące komórki polimorfojądrzaste 5 (PMN) ponownie zawieszone w HBSS w stężeniu 1,5 x 105 PMN na 1 ml.
Do badań chemotaksji (metodą opisaną przez W. Falketa i in., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) stosowano filtry wolne od PVP o porach o wielkości 5 μm oraz mikrokomory odpowiednie do replikacji.
Związki o wzorze (I) według wynalazku oceniano w stężeniach w zakresie od 10-6 do 10-10 M; i w tym celu do dolnych i górnych porów mikrokomory dodawano związki w tym samym stężeniu. Studzienki w dolnej części zawierały C5a lub zwykły nośnik, a w górnej części zawierały zawiesinę PMN.
Hamowanie aktywności chemotaktycznej indukowanej przez C5a dla poszczególnych związków o wzorze (I) według wynalazku oceniono przez inkubowanie mikrokomory do chemotaksji przez 60 minut w temperaturze 35°C i w atmosferze zawierającej 5% CO2.
Badanie zdolności związków o wzorze (I) według wynalazku do hamowania indukowanej przez C5a chemotaksji monocytów ludzkich prowadzono zgodnie z metodą ujawnioną przez J. Van Damme i in. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Hamowanie aktywności chemotaktycznej indukowanej przez C5a dla poszczególnych związków o wzorze (I) według wynalazku dla ludzkich monocytów badano
PL 214 275 B1 przy stężeniach w zakresie od 10-6 do 10-10 przez inkubowanie mikrokomory do chemotaksji przez 120 minut w temperaturze 37°C i w atmosferze zawierającej 5% CO2.
W następującej tablicy zamieszczono przykładowe dane dotyczące hamowania chemotaksji PMN (C = 10-6 M) dla reprezentatywnych związków według wynalazku:
Związek % Hamowania C = 10-6 M
Jodek (R)-3-{2-[2-(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]propionyloamino}propylo)trimetyloamoniowy 62±3
Jodek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}trimetyloamoniowy 53±6
Jodek R(-)-2-[(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]-1,1-dimetylopiperydyniowy 18±9
Jodek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-1-metylopiperydyniowy 24±4
Metanosulfonian R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-N-cykloheksylometylo-N,N-dimetyloamoniowy 57±4
Jodek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-(N-benzylo)-N,N-dimetyloamoniowy 22±4
Związki o wzorze (I) oceniano w badaniach krwi pełnej ex vivo, zgodnie z procedurą ujawnioną przez Patrignani i in., w J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994 i stwierdzono, że są całkowicie nieaktywne jako inhibitory cyklooksygenazy (COX).
Prawie we wszystkich przypadkach związki o wzorze (I) nie zakłócają produkcji PGE2 indukowanej w makrofagach mysich przez stymulację lipopolisacharydami (LPS, 1 ug/ml) przy stężeniach
-5 -7 w zakresie od 10-5 do 10-7 M. Hamowanie produkcji PGE2, które można odnotować, występuje głównie przy granicy istotności statystycznej, a częściej jest poniżej 15-20% wartości podstawowej.
Tak, więc innym celem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków według wynalazku jako leków.
W świetle omówionych powyżej wyników badań i roli, którą odgrywa kaskada dopełniacza, a mianowicie jego frakcja C5a w procesie obejmującym aktywację i infiltrację neutrofili, związki według wynalazku są szczególnie użyteczne do leczenia chorób takich jak łuszczyca (R.J. Nicholoff i in., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), pęcherzycy i pemfigoidu, reumatoidalnego zapalenia stawów (M. Selz i in., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), przewlekłych zapalnych patologii jelit, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy (Y.R. Mahida i in., Clin. Sci., 82, 273, 1992), ostrej niewydolności oddechowej i zwłóknienia idiopatycznego (E.J. Miller, cytowany uprzednio, i P.C. Carre i in., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), mukowiscydozy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, zapalenia kłębuszków nerkowych (T. Wada i in., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) oraz do zapobiegania i leczenia uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję.
Związki o wzorze (IV) oraz ich zastosowanie jako leków opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/EP02/01974. Opisane poniżej, w części dotyczącej wytwarzania, nowe amidy o wzorze (IV) mają aktywność biologiczną porównywalną z amidami opisanymi w cytowanym zgłoszeniu patentowym i mogą być stosowane do leczenia tych samych patologii.
Stosowane do tych celów związki o wzorze (I) według wynalazku korzystnie formułuje się w kompozycje farmaceutyczne, stosując konwencjonalne sposoby i substancje pomocnicze, takie jak opisane w „Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook MACK Publishing, Nowy Jork, wyd. 18, 1990.
Związki według wynalazku można podawać przez wstrzykiwanie dożylne, jako preparaty typu bolus, jako preparaty dermatologiczne (kremy, lotiony, spraye i maści), przez inhalację, jak również doustnie, w postaci kapsułek, tabletek, syropu, preparatów o kontrolowanym uwalnianiu, itp.
Średnia dawka dzienna zależy od kilku czynników, takich jak zaawansowanie choroby, stan zdrowia, wiek, płeć i ciężar ciała pacjenta. Dawka na ogół mieści się w zakresie od 1 do 1500 mg związku o wzorze (I) dziennie i ewentualnie jest podzielona na kilka dawek. Z uwagi na niską toksyczność związków według wynalazku, można podawać wyższe dawki przez dłuższy czas.
W celu zilustrowania wynalazku zamieszczono następujące przykłady i opisano wytwarzanie związków przejściowych.
PL 214 275 B1
Oznaczenia (np. R', S, S, itd.) wskazują umownie absolutne konfiguracje występujące w podstawniku R1 w związkach o wzorze (I) według wynalazku.
Skróty: THF: tetrahydrofuran, DMF: dimetyloformamid, EtAc: octan etylu, HOBZ: hydroksybenzotriazol, DCC: dicykloheksylokarbodiimid.
Materiały i metody
Aminy stosowane jako reagenty do syntezy związków o wzorze (IV) są znanymi produktami, na ogół dostępnymi na rynku, lub można je wytworzyć sposobami opisanymi w literaturze.
Syntezę kwasów 2-arylo-propionowych o wzorze.
^)-Ar3-C(CH3)H-CO2H i ich enancjomerów R opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/EP01/01285.
Rozdział optyczny prowadzono przez przeprowadzenie w sól, stosując R(+)-N-metylobenzyloaminę, zgodnie ze sposobem opisanym przez Akguen i in., Arzneim. Forsch., 46:9, 891-894, 1996.
PRZYGOTOWANIE
Wytwarzanie omega-aminoalkiloamidów kwasu R-2-arylopropionowego jako związków przejściowych
Wytwarzanie związków o wzorze (IV) ujawniono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/EP02/01974. Niektóre związki o wzorze (IV) są nowe i opisano je po raz pierwszy w niniejszym zgłoszeniu patentowym.
Poniżej przedstawiono przykłady wytwarzania nowych amidów o wzorze (IV).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 1
R(-)-2-[(3-benzoilo)fenylo]-N-[3-(N',N'-dimetyloamino)propylo]propionamid
Do roztworu R(-)-ketoprofenu (1 g, 3,93 mmola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (25 ml) dodano hydroksybenzotriazolu (0,604 g, 3,93 mmola) i N,N-dicykloheksylokarbodiimidu (0,81 g, 3,93 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i do wytworzonej zawiesiny dodano N,N-dimetylo-1,3-propanodiaminy (0,49 ml, 3,93 mmola). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie dicykloheksylomocznik (DCU) odsączono pod próżnią, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i surową oleistą pozostałość wprowadzono do acetonitrylu (20 ml) i mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze 4°C. Po przesączeniu następnej części DCU przesącz ponownie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent CHCl3/CH3OH; 8:2) i otrzymane R(-)-2-[(3'-benzoilo)fenylo]-N-[3-(N',N'-dimetyloamino)propylo]propionamid (0,997 g, 2,94 mmola) w postaci przezroczystego oleju.
Wydajność: 75%
[a]o = -20 (c = 0,9; CH3OH) 1H-NMR (COCI3) δ 7,90-7,40 (m, 9H); 7,25 (s, 1H, CONH); 3,65 (m, 1H); 3,36 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); 2,20 (s, 6H); 1,62 (m, 5H).
W podobny sposób wytworzono również następujące związki:
R(-)-2-[(3'-benzoilo)fenylo]-N-(3-N'-piperydynopropylo)propionamid
Wydajność: 80%
[a]o = -47,5 (c = 0,3; CH3OH) 1H-NMR (CoCI3) δ 7,85-7,42 (m, 9H + CONH); 3,80 (m, 1H); 3,57-3,28 (m, 4H); 2,85 (m, 2H);
2,10 (m, 2H); 1,65 (m, 11H).
R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[3-N'-(4,4-piperydynodiolo)propylo]propionamid
[a]o = -19,5 (c = 1; CH3OH) 1H-NMR (oMSO-d6) δ 8,05 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz);
3,55 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,35-3,25 (m, 6H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (m, 4H); 1,85 (m, 1H); 1,50 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,87 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[3-N'-(4-karboksyamidopiperydyno)propylo]propionamid
[a]o = -28,5 (c = 1; CH3OH) 1H-NMR (oMSO-d6) δ 8,45 (d, 2H, J = 8 Hz, CONH2); 8,10 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,65 (m, 1H); 3,42 (m, 2H); 3,15-2,90 (m, 6H); 2,35 (d, 2 H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,55 (m, 6H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz).
R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[4-N,N-dimetyloaminometylofenylo]propionamid
[a]o = -35 (c = 1; CH3OH)
PL 214 275 B1 1H-NMR (CDCis): δ 7,82 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,20 (m, 2H);
7,10 (m, 2H); 6,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,15 (szer.s, 1H, CONH); 3,70 (s, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,20 (s, 6H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,88 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = Hz).
PRZYKŁADY
CZWARTORZĘDOWE SOLE OMEGA-AMINOALKILOAMIDÓW KWASÓW R-2-ARYLO-PROPIONOWYCH
P r z y k ł a d 1
Jodek R(-)-{3-[(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-1-metyIo-piperydyniowy
R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[3-N'-(N'-metylo)piperydynopropylo]propionamid (0,095 g, 0,287 mmola) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (6 ml) w obojętnej atmosferze. Do roztworu dodano jodku metylu (0,1 ml, 1,61 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, aż nie wykryto obecności wyjściowego reagenta. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wprowadzono do eteru izopropylowego. Wytworzył się biały osad, który mieszano przez 6 godzin. Osad przesączono, wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C i otrzymano jodek R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[3-N'-(N'-metylo)piperydynopropylo]propionamidu (0,114 g, 0,24 mmola) w postaci przezroczystej żółtej woskowatej substancji stałej.
[a]D = -12 (c = 0,7; CH3OH) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,05 (t, 1H, J = 6 Hz), CONH); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz);
3,55 (m, 1H); 3,25-3,02 (m, 8H); 2,90 (s, 3H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85-1,55 (m, 7H); 1,50 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,88 (d, 6H, J = 7 Hz).
Opisanym powyżej sposobem wytworzono następujące związki:
Jodek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}trimetyloamoniowy temp. topn. 105-110°C
[a]D = -17 (c = 1,0; CH3OH) 1H-NMR (CDCl3) δ 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,07 (d, 2H, J = 8 Hz);
3,83 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,55-3,20 (m, 2H); 3,18 (s, 9H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (m, 2H); 1,83 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6 H, J = 7 Hz).
Jodek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]butylo}trimetyloamoniowy temp. topn. 100-103°C
[a]D = -25 (c = 1,0; CH3OH) 1H-NMR (CDCl3) δ 7,2 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,18 (s, 1H, CONH); 3,61 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,08 (s, 9H); 2,44 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,81 (m, 1H); 1,75 (m, 4H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,88 (d, 6H, J = 7 Hz).
Jodek R(-)-2-[(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]1,1-dimetylopiperydyniowy temp. topn. 80-85°C
[a]D = -7 (c = 1,2; CH3OH) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,91 (d, 1H, J = 7 Hz, CONH); 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,08 (d, 2 H, J = 8 Hz); 3,80 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,35-3,30 (m, 4H); 3,08 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,95-1,65 (m, 5H); 1,3 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,87 (d, 6H, J = 7 Hz).
Jodek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-4-metylomorfoliniowy temp. topn. 84-87°C
[a]D = -17 (c = 0,5; CH3OH) 1H-NMR (CDCl3) δ 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,02 (m, 3H, CONH + 2H ar.); 4,25 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,00 (s, 2H); 2,92-2,70 (m, 4H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 2H); 1,88 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
Jodek R(-)-2-[(4'-izobutylofenylo)-N-(trimetyloamonioetylo)metyloamido]propionamidu temp. topn. 70-72°C
[a]D = -18 (c = 1,0; CH3OH) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,11 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,25 (szer. s, 2H, CONH); 3,57 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,10 (s, 9H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,40 (m, 2H); 1,88 (m, 1H); 1,75 (m, 2H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).
Jodek R(-)-{3-[2-(3'-benzoilofenylo)propionyloamino]propylo}trimetyloamoniowy temp. topn. 62-65°C
[a]D = -16,3 (c = 1,0; CH3OH) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,20 (t, 1H, J = 7 Hz, CONH); 7,81-7,47 (m, 9H); 3,75 (m, 1H); 3,27-3,05 (m, 4H); 3,00 (s, 9H); 1,85 (m, 2H); 1,37 (d, 3H, J= 7 Hz).
PL 214 275 B1
Jodek R(-)-{3-[2-(3-benzoilofenylo)propionyloamino]propylo}-1-metylopiperydyniowy temp. topn. 69-73°C
[α]ο = -10 (c = 0,6; CH3OH) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,18 (t, 1H, J = 7 Hz, CONH); 7,80-7,47 (m, 9H); 3,70 (m, 1H); 3,28-3,05 (m, 8H); 2,92 (s, 3H); 1,87-1,53 (m, 6H); 1,42 (m, 2H); 1,38 (d, 3H, J = 7 Hz).
Jodek (R)-{3-{2-[2-(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]propionyloamino}propylo}trimetyloamoniowy
[α]ο = -15 (c = 1,0; CH3OH) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,48 (m, 1H, CONH); 8,27 (s, 1H, NH); 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,18 (q, 2H, J1 = 8 Hz, J2 = 16 Hz); 7,05 (t, 1H, J = 7 Hz); 6,88 (t, 1H, J = Hz); 6,30 (d, 1H, J = 8 Hz); 3,75 (m, 1H); 3,30 (m, 11H); 3,21 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,64 (d, 3H, J = 7 Hz).
Jodek (2R),(4S)-1-{4-karboksy-4-[2-(4-izobutylofenylo)propionyloamino]butylo}-1-metylopiperydyniowy
[α]ο = -9,5 (c = 1,0; CH3OH) 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,66 (szer.s, 1H, CONH); 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,5 (d, 2H, J = 8 Hz); 4,00 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 2,95 (m, 6H); 2,90 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,82 (m, 1H); 1,70-1,33 (m, 10H); 1,31 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,89 (d, 6H, J = 7 Hz).
Jodek (2R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo)-(1-metylo-4-okso)piperydyniowy
[α]ο = -39 (c = 1; CH3OH) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,15 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,28 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,12 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,80 (1H, m); 3,70 (m, 2H); 3,35-3,25 (m, 6H); 3,18 (s, 3H); 2,35 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,12 (m, 4H); 1,85 (m, 1H); 1,50 (m, 2H); 1,37 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,87 (d, 6 H, J = 7 Hz).
Jodek 2R-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-(1-metylo-4-karboksamido)piperydyniowy
[α]ο = -25 (c = 1; CH3OH) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,74 (d, 2H, J = 8 Hz, CONH2); 8,18 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,30 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,22 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,75 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,20-3,00 (m, 6H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,15 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,75 (m, 6H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz).
Jodek R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[4-N,N,N-trimetyloaminometylofenylo]propionamidu
[α]ο = -23 (c = 1; CH3OH) 1H-NMR (DMSO-d6): 7,80 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,24 (m, 2H);
7,10 (m, 2H); 7,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,20 (szer.s, 1H, CONH); 3,70 (s, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,20 (s, 9H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,88 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,85 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 2
Następujący związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1, ale jako reagent stosowano jodek etylu:
Jodek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}trietyloamoniowy temp. topn. 100-102°C
[α]ο = -19,5 (c = 1,0; CH3OH) 1H-NMR (CDCis) δ 7,43 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,22 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz);
3,83 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,55-3,35 (m, 2H); 3,15 (q, 6H, J = 7 Hz); 2,95 (t, 9H, J = 7 Hz); 2,42 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (m, 2 H); 1,85 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 3
Następujący związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1, aie jako reagent stosowano jodek benzyiu:
Jodek R(-)-{3-[2-(4'-izobutyIofenylo)propionyloamino]propylo}-(N-benzylo)-N,N-dimetyloamoniowy temp. topn. 97-100°C
[α]ο = -12 (c = 1,0; CH3OH) 1H-NMR (C0Ci3) δ 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,30-7,25 (m, 5H); 7,20 (t, 1H, J=6 Hz, CONH); 7,07 (d, 2H, J = 8 Hz); 3,85 (m, 1H); 3,72 (m, 2H); 3,68 (s, 2H); 3,55-3,32 (m, 2H); 3,20 (s, 6H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (m, 2H); 1,83 (m, 1H); 1,45 (d, 3 H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 4
Następujący związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1, aie jako reagent stosowano metanosuifonian cykioheksyiometyiu:
PL 214 275 B1
Metanosulfonian R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-N-cykloheksylometylo-N,N-dimetyloamoniowy
[α]ο = -23 (c = 1,0; CH3OH) 1H-MMR (DMSO-d6) δ 7,44 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,20 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz);
3,83 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,55-3,20 (m, 4H); 3,18 (s, 6H); 3,00 (s, 3H); 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz); 2,05 (m, 2H); 1,83 (m, 1H); 1,75 (m, 5H); 1,48 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,22 (m, 3H); 0,95 (m, 2H); 0,9 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 5
Następujący związek wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1, ale zamiast jodku metylu stosowano bromek allilu:
Bromek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-1-allilopiperydyniowy
[α]ο = -14, 5 (c = 0,5; CH3OH) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,05 (t, 1H, J = 6 Hz, CONH); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,05 (m, 1H); 5,35 (d, 1H, J = 2 Hz); 5,15 (d, 1H, J = 2 Hz); 3,80 (d, 2H, J = 7 Hz); 3,55 (m, 1H); 3,25-3,02 (m, 8H); 2,38 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85-1,55 (m, 7H), 1,50 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,88 (d, 6H, J = 7 Hz).
P r z y k ł a d 6
Następujący związek wytworzono z chlorowodorku jodku (4-aminofenylo)trimetyloamoniowego (odczynnik dostępny na rynku):
Jodek R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[4-N,N,N-trimetyloaminofenylo]propionamidu
Do roztworu (R)(-)ibuprofenu (1,01 g; 5 mmoli) w DMF (4,5 ml) w temperaturze 0°C dodano hydroksybenzotriazolu (0,62 g, 4,58 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a następnie do mieszaniny dodano chlorowodorku jodku (4-aminofenylo)trimetyloamoniowego (1,433 g,
4,56 mmola). W małych porcjach stopniowo dodawano N,N-dicykloheksylokarbodiimidu (1,02 g, 4,95 mmola). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej, a następnie mieszano przez 24 godziny. Wytworzony DCU odsączono i DMF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w H3O i mieszano w eterze diizopropylowym (30 ml) przez noc w temperaturze pokojowej. Wytworzony osad odsączono pod próżnią, wysuszono w piecu w temperaturze 40°C przez 6 godzin i otrzymano białą substancję stałą (1,67 g, 3,58 mmola).
[a]D = -31 (c = 1; CH3OH) 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,85 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2 H), 7,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,15 (szer. s, 1H, CONH), 3,50 (m, 1H); 3,25 (s, 9H); 2,45 (d, 2H, J = 7 Hz); 1,85 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz); 0,90 (d, 6H, J = 7 Hz).

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. (R)-2-arylopropionamidy o wzorze (I):
    w którym
    Ar jest wybrany z grupy obejmującej:
    a) Ara wybrany z spośród 4-izobutylofenylu, 3-benzoilo-fenylu i 4-cyklopentylometylofenylu;
    b) fenyl 3-podstawiony przez izopropyl;
    c) 2-(fenyloamino)fenyl o wzorze (IIIc):
    PL 214 275 B1 w którym podstawniki P1 i P2 wskazują, że obydwie grupy fenylowe są niezależnie mono- lub poli-podstawione przez chlor,
    R oznacza wodór;
    X oznacza:
    - liniowy C1-C6 alkilen ewentualnie podstawiony przy C1 grupą -CO2R4, w której R4 oznacza H; grupę -(CH2)m-CO-NH-(CH2)n, w której m i n każdy niezależnie, oznacza 1;
    - grupę fenylową lub fenylometylenową o wzorze:
    - albo X razem z aminowym atomem N, z którym jest związany i z grupą R2 tworzy pierścień piperydynowy, a podstawniki R2 i R3 oznaczają niezależnie resztę metylową;
    NR1R2R3 oznacza grupę trimetyloamoniową, trietyloamoniową, N-metylo-N,N-dietyloamoniową, N-metylo-N,N-diizopropyloamoniową, N-cykloheksylometylo-N,N-dimetyloamoniową, N-cyklopentyloamino-N,N-dimetyloamoniową, N-metylo-1-piperydyniową, N-etylo-1-piperydyniową, N-metylo-4-morfoliniową, N-metylo-4-tiomorfoliniową, N-benzylo-N,N-dimetyloamoniową, N-allilo-1-piperydyniową lub 4-okso-N-metylopiperydyniową;
    Z- oznacza farmaceutycznie dopuszczalny przeciwjon czwartorzędowych soli amoniowych, wybrany z grupy obejmującej I-, Br-, anion metanosulfonianowy i p-toluenosulfonianowy.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których X oznacza liniowy C2-C4 alkilen.
  3. 3. Związek według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, wybrany z grupy obejmującej:
    - jodek (R)-(3-{2-[2-(2,6-dichlorofenyloamino)fenylo]propionyloamino}propylo)trimetyloamoniowy;
    - jodek (R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}trimetyloamoniowy;
    - jodek (R)-{3-[2-(3'-benzoilofenylo)propionyloamino]propylo}trimetyloamoniowy;
    - metanosulfonian (R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-N-cykloheksylometylo-N,N-dimetyloamoniowy
    - jodek (R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]butylotrimetyloamoniowy;
    - jodek (R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-1-metylopiperydyniowy;
    - jodek (R)-{3-[2-(3-benzoilofenylo)propionyloamino]propylo}-1-metylo-1-piperydyniowy;
    - jodek (R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-4-metylomorfoliniowy;
    - jodek (R)-2-[(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]-1,1-dimetylo)piperydyniowy;
    - jodek (R)-2-[(4'-izobutylofenylo)-N-(trimetyloamonioetylo)metyloamido]propionamidu;
    - jodek (2R),(4S)1-{4-karboksy-4-[2-(4-izobutylofenylo)propionyloamino]butylo}-1-metylopiperydyniowy;
    - jodek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-(N-benzylo)-N,N-dimetyloamoniowy;
    - jodek (2R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-(1-metylo-4-karboksamido)piperydyniowy;
    - jodek (2R)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-(1-metylo-4-okso)piperydyniowy;
    - jodek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}trietyloamoniowy;
    - bromek R(-)-{3-[2-(4'-izobutylofenylo)propionyloamino]propylo}-1-allilopiperydyniowy;
    - jodek R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[4-N,N,N-trimetyloaminofenylo)propionamidu; i
    - jodek R(-)-2-[(4'-izobutylo)fenylo]-N-[4-N,N,N-trimetyloaminometylofenylo]propionamidu.
  4. 4. Związki określone w dowolnym z zastrzeżeń 1 do 3 do stosowania jako leki.
  5. 5. Związki jako leki według zastrz. 4 do stosowania w leczeniu łuszczycy, pęcherzycy i pemfigoidu, reumatoidalnego zapalenia stawów, przewlekłych zapalnych patologii jelit obejmujących wrzoPL 214 275 B1 dziejące zapalenie okrężnicy, zespołu ostrej niewydolności oddechowej, zwłóknienia idiopatycznego, mukowiscydozy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc i zapaIenia kłębuszków nerkowych.
  6. 6. Związki jako leki według zastrz. 4 do stosowania w zapobieganiu i leczeniu uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienie i reperfuzję.
  7. 7. Kompozycje farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają związek określony w zastrz. 1-3 w mieszaninie z odpowiednim nośnikiem.
  8. 8. Sposób wytwarzania (R)-2-aryIo-propionamidów o wzorze (I):
    którym Ar, X, R1, R2, R3 mają znaczenia jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje reakcję amidów o wzorze (IV) ze związkami o wzorze R3Z, w którym Z oznacza konwencjonalną grupę opuszczającą, taką jak chIorek, bromek, jodek, metanosuIfonian, p-toIuenosuIfonian Iub siarczan.
PL369511A 2001-09-28 2002-09-25 Czwartorzedowe sole amoniowe omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania PL214275B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI002025A ITMI20012025A1 (it) 2001-09-28 2001-09-28 Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369511A1 PL369511A1 (pl) 2005-04-18
PL214275B1 true PL214275B1 (pl) 2013-07-31

Family

ID=11448449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369511A PL214275B1 (pl) 2001-09-28 2002-09-25 Czwartorzedowe sole amoniowe omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7026510B2 (pl)
EP (1) EP1430020B1 (pl)
JP (1) JP4405801B2 (pl)
AU (1) AU2002338784B2 (pl)
CA (1) CA2458035C (pl)
CY (1) CY1117657T1 (pl)
DK (1) DK1430020T3 (pl)
ES (1) ES2573531T3 (pl)
HU (1) HU230541B1 (pl)
IT (1) ITMI20012025A1 (pl)
NO (1) NO328879B1 (pl)
PL (1) PL214275B1 (pl)
PT (1) PT1430020E (pl)
RU (1) RU2291857C2 (pl)
SI (1) SI1430020T1 (pl)
WO (1) WO2003029187A1 (pl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
ES2333445T3 (es) * 2004-03-23 2010-02-22 Dompe' S.P.A. Derivados del acido 2-fenilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DK1856031T3 (da) * 2004-12-15 2009-06-29 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg 2-arylpropionsyrederivater og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
WO2008010025A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of ibuprofen with very fast skin penetration rate
WO2008012605A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate
CN104610077B (zh) * 2006-07-27 2020-04-14 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
EP2049482B1 (en) * 2006-08-08 2015-10-21 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
EP2054384A4 (en) * 2006-08-15 2010-11-03 Techfields Biochem Co Ltd POSITIVELY LOADED WATER-SOLUBLE PRODRUGS OF ARYL AND HETEROARYLPROPIONIC ACIDS WITH A VERY FAST SKIN PUNCHING RATE
AU2013206218B2 (en) * 2006-08-15 2016-06-30 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
PL2170826T3 (pl) 2007-06-04 2022-09-05 Techfields Inc Proleki nsaia o bardzo wysokim współczynniku przenikania przez skórę i błony oraz ich nowe zastosowania lecznicze
EP2201006B1 (en) * 2007-10-18 2011-03-09 Dompé S.p.a. (r)-4-(heteroaryl) phenylethyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA3213470A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Chongxi Yu High penetration compositions and their applications
WO2010075257A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Chemocentryx, Inc. C5ar antagonists
WO2011006073A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 President And Fellows Of Harvard College Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
KR20130073822A (ko) * 2011-12-23 2013-07-03 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 이온 액체, 비수 전해질 및 축전 장치
JP5940036B2 (ja) * 2013-10-08 2016-06-29 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ
CN106659697B (zh) * 2014-05-30 2022-03-29 斯菲叶尔制药私有公司 作为抗结核剂的化合物
ES2926828T3 (es) 2014-09-29 2022-10-28 Chemocentryx Inc Procesos e intermedios en la preparación de antagonistas de C5aR
US11021443B2 (en) * 2015-08-03 2021-06-01 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use
TWI791423B (zh) 2016-01-14 2023-02-11 美商卡默森屈有限公司 C3腎絲球病變之治療方法
CN109310686B (zh) 2016-04-04 2022-06-21 凯莫森特里克斯股份有限公司 可溶性C5aR拮抗剂
EP3630774B1 (en) 2017-05-31 2022-11-23 ChemoCentryx, Inc. 5-5 fused rings as c5a inhibitors
MA48803A (fr) 2017-05-31 2020-04-08 Chemocentryx Inc Cycles 6-5 fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de c5a
US20190144389A1 (en) 2017-10-30 2019-05-16 Chemocentryx, Inc. Deuterated compounds as immunomodulators
CA3086111A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Chemocentryx, Inc. Diaryl substituted 5,5-fused ring compounds as c5ar inhibitors
KR20200109316A (ko) 2017-12-22 2020-09-22 케모센트릭스, 인크. C5aR 억제제로서의 디아릴 치환된 6,5-융합 고리 화합물
US20190300526A1 (en) 2018-04-02 2019-10-03 Chemocentryx, Inc. PRODRUGS OF FUSED-BICYCLIC C5aR ANTAGONISTS
US20200231545A1 (en) * 2019-01-03 2020-07-23 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use thereof
MA55320A (fr) 2019-03-11 2022-01-19 Nocion Therapeutics Inc Bloqueurs de canaux ioniques substitués par un ester et méthodes d'utilisation
US10828287B2 (en) 2019-03-11 2020-11-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
JP2022525856A (ja) 2019-03-11 2022-05-20 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
US11377422B2 (en) 2019-03-11 2022-07-05 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
CA3155586A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bridget M. Cole Charged ion channel blockers and methods for use
EP4054586A4 (en) 2019-11-06 2023-11-22 Nocion Therapeutics, Inc. CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE
CN115279731A (zh) 2020-03-11 2022-11-01 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1593024A (pl) 1968-09-18 1970-05-25
IT1090782B (it) * 1977-11-30 1985-06-26 Menarini Sas 2 4 bifenilil 2 dietilamino alchil propionamide suoi sali e procedimenti di fabbricazione relativi
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
US20020160988A1 (en) * 2001-02-20 2002-10-31 Israel Institute For Biological Research Compounds co-inducing cholinergic up-regulation and inflammation down-regulation and uses thereof
ITMI20010395A1 (it) * 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate

Also Published As

Publication number Publication date
HU230541B1 (hu) 2016-11-28
ITMI20012025A1 (it) 2003-03-28
JP2005504121A (ja) 2005-02-10
JP4405801B2 (ja) 2010-01-27
DK1430020T3 (en) 2016-05-30
WO2003029187A1 (en) 2003-04-10
PL369511A1 (pl) 2005-04-18
PT1430020E (pt) 2016-06-08
CY1117657T1 (el) 2017-05-17
NO20041609L (no) 2004-04-20
US7026510B2 (en) 2006-04-11
RU2291857C2 (ru) 2007-01-20
CA2458035A1 (en) 2003-04-10
RU2004113099A (ru) 2005-09-10
HUP0401763A3 (en) 2006-01-30
ITMI20012025A0 (it) 2001-09-28
NO328879B1 (no) 2010-06-07
EP1430020B1 (en) 2016-03-02
HUP0401763A2 (hu) 2004-12-28
SI1430020T1 (sl) 2016-06-30
US20040266870A1 (en) 2004-12-30
EP1430020A1 (en) 2004-06-23
AU2002338784B2 (en) 2008-08-14
ES2573531T3 (es) 2016-06-08
CA2458035C (en) 2011-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214275B1 (pl) Czwartorzedowe sole amoniowe omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
AU2002338784A1 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
RU2255084C2 (ru) N-(2-арилпропионил)сульфонамиды и содержащие их фармацевтические препараты
PL211429B1 (pl) Zastosowanie medyczne omega-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych oraz nowa klasa omega -R-2-aminoalkiloamidów kwasów R-2-arylo-propionowych i sposób ich wytwarzania
DK1951663T3 (en) (r)-arylkylaminoderivater og farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem
JP2005526069A (ja) アリール置換ピリミジン及びその使用
KR0173141B1 (ko) 디페닐피페라진 유도체 및 이를 함유하는 순환기용 약
EP3724163A1 (en) Fluorinated 4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives
EP1140810B1 (fr) Derives de sulfonamides benzeniques et leurs utilisations
EP1844001B1 (en) Metabolites of 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA1094070A (en) 1-phenyl-piperazine derivatives
EP1663960B1 (en) Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
US6534499B2 (en) N-substituted-N′-substituted urea derivatives and the use thereof as TNF-α production inhibitory agents
US6683200B2 (en) N-substituted-N′-substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions containing the derivatives
EP0265806A1 (en) 2-(Substituted sulfamyl)-6-nitrobenzoic acids, amides and esters thereof useful as adjuncts to radiation therapy
DD297400A5 (de) Acat-inhibitoren

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification