HU230541B1 - R-2-aril-propionsavak omega-aminoalkilamidjai kvaterner ammóniumsói és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények - Google Patents

R-2-aril-propionsavak omega-aminoalkilamidjai kvaterner ammóniumsói és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230541B1
HU230541B1 HU0401763A HUP0401763A HU230541B1 HU 230541 B1 HU230541 B1 HU 230541B1 HU 0401763 A HU0401763 A HU 0401763A HU P0401763 A HUP0401763 A HU P0401763A HU 230541 B1 HU230541 B1 HU 230541B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
iodide
group
pro
Prior art date
Application number
HU0401763A
Other languages
English (en)
Inventor
Marcello Allegretti
Riccardo Bertini
Cinzia Bizzarri
Maria Candida Cesta
Original Assignee
Dompé Farmaceutici S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé Farmaceutici S.P.A. filed Critical Dompé Farmaceutici S.P.A.
Publication of HUP0401763A2 publication Critical patent/HUP0401763A2/hu
Publication of HUP0401763A3 publication Critical patent/HUP0401763A3/hu
Publication of HU230541B1 publication Critical patent/HU230541B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

.-2-ARIL-PROPIONSAVAK OMEGA-AMINOALKILAMIDATERNER AMMÓNIÖMSÓI ÉS E VEGYÜLETEKET
TARTALMAZÓ GYÓGYSZERÉSZETI KÉSZÍTMÉNYEK
Bvyozeiés.é^lalálntánv háttere
A találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyeket komplement és egyéb kemotaktikas proteinekből (kemokinekbol) származó, hatásokat egy 7-transzmembráu~domén (7-TM) receptor aktiválása útján kifejtő C5a frakció által kiváltott kenustaktikus aktiválás gátlására lehel használni.
Lanza és munkatársai C5a receptorra szelektív aníagonisia telajdonságú szubsztitaált 4,:6~diaminokinulinokat ismertettek, [J. Med. Chem., 35, 2522SS (199:2)], A találmány szerinti vegyöletek R-2-arÍIpröpionamídok kvaterner ammóntumsőt, amelyeket olyan betegségek kezelésére tehet használni, amely betegségek a komplement C5a frakciója által kiváltott neulrofíl es monnciia kcmouktikus aktiválásától függnek. Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók pszoriázís, reumás artritisz, tekélyes koli tlsz, akar légzési dl stressz szindróm a, id i opatias fíbrózis. glomernlonefritisz kezelésére és isxkémia és reperfázi.ó által okozott sérülések megelőzésére.
A.fdáLw.süiy^^
A találmány (I) általános képletű (R)-2-ariI-propionamidokra vonatkozik. a képletben
Z' jelentése gyógyszereszetileg alkalmazható: kvaterner ammontumsó ellenion és
Ar jelentése a következők közül van kiválasztva:
a) 4-ixobntiltenil-, 3-beöZoil-fenih- vagy 3-izopropiifeni!-csoport: és (lile) általános képletű 2-(fenilamíuo)-fenil-csoport, ahol a Pr és P?.
szubszfitaens azt jelzi, hogy a két feni lesöpört egymástól függetlenül egyszeresen vagy többszörösen szubsztttpáli, ahol a sznbsztitueasek 1-4 szén30 atomos alk.il-, 1-3 szénatnmos alkoxiesoport. klór-, flnoratem és/vagy t r i Π u o r m e 111 c s η p o r t;
R jelentése hidrogénatom;
éátaszám: í00J72-W38f FG/TE
X jelentése:
egyenes láncú 1-6 széuatömos, előnyösen 2-4 szénaíotnos alktlénanopört, amely adott esetben, a -Cj szénatomon -CQyRs általános képiéin csoporttal van sznbsztiiüálva, ahol R4 jelentése Má5 rogéttaton-g
- egyenes láncú 1-6 szénatom.os alkiiencsoport. amely adott esetben a
C; szénatomon egy -CON'HRj általános képletü csoporttal van szubsztitsálva, ahol Is jelentése hidroxilcsopört;
- (COaJm-'CO-NH-CCHsja általános képletü csoport, ahol m és n értele egymástól függetlenül egész szám, amely 2 vagy 3;
- (CHR')-(.’ONH-(CIh)n általános képiéin csoport, ahol n értéke egész szám, amely 2 vagy 3, és R‘ jelentése metilesoport, amely csoportnak R vagy S az abszolút konfigurációja;
- fenilesoporí vagy (1) általános képletü feniltneiiléo-csopori; vagy
- X a kapcsolódó niirogénatommal és az R.$ csoporttal együtt azoeikloalifás gyűrűt, előnyösen meíII-plperldin-I-il- vagy 1,5tropan-3-11 -csoportot alkot;
az -NRjRaR» általános képletü csoport jelentése trimetilammónium-, tricti 1 ammén 1 »η-, K -c 111 ubex i 1 m eí í I -N. N -di tnet i l untm όη iun 1 . N -c i k Iopcn 20 illám 1 no- N. .N - d i .m éti 1 aramé n tó m -, X - m e 111 -1 - p 1 ρ e r 1 d í η 1 u m -, N - e ti l -1 - p i p éri dtótóm-, N~metil -4-morfoltnínm-, N-rneti.l-4-ttómorfoh'nium~, N-benziiΗ,Ν-dimetilammónium-, N-ailil- l-piperidíntóm-, 4-oxo-N-metllp í p éri dí tó om - c sn p o r t, v ag y
X a kapcsolódó amin nitrogénnel és az Rj csoporttal együtt 5-6-tagü nHfogéntartahrú heterociklusos gyárét alkot, es R: cs Rj jelentése cgyntást ó 1 f ii g g e 11 e n ül nt etil- v agy el 110 h e x 11 - e s o port
Az árucsoportok jelentése a fent említeti {lile) képiéin arilcsoporion kívül például 4-izobutiifenil-, 3-benzoil-fentl-csopprt vagy izopropilcsoporttal 3-as helyzetben szubsxiitoáli fenilcsoport.
A Cilié) általános képletü arilcsoportok közül különösen előnyösek az alábbiak: 2-(2,6 -diklór-feníl -antino )-fcni I-, 2.-(2,6 -d 1 k 1 ér-fe.mI-amino)-5-1101-10011-, S-lSjó-díklór-d-míetíl-fenil-amtnortfenil; 2-(3-triftóörmetÍl~feail~amino)-fea.il~esoport.. A Pj csoporttal szubsztituáií fe-ήί lesöpörtök közül példaként megemhdük ax egy-három halogénatommaí, 1-4 szénaíomos alkilcsupomaL mete.xi-. trifkmrmedl-, nitro-s. eiano- és halögénalkoxi-csnporttal szubsztítnált feni Icsoporto'kat
A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek közül néhányat az alábbiakban név szerint is megnevezünk;
( R) -13 -12 -12 - (2.6 - d i k l ö r t e d i 1 a m j no)- feni i ] propionHamino | propil)tóm etil l arnntón kim - jód t d;
(R.)-.{3-['2-('4Aizö't>ut:ilfenil)-propionilamino]pröpÍT}-N-eÍklö-hex.i'l· metn-NsN-dimetíIanimönium-metán-szuHönát;
(R)~ {3 - [2 -(4 -i zobut i heni I)-propion i s amino] - propi 1) -irímetilammóinum-jodid;
( R ) - (3 - [2«i 3 - b e η z ö i!. fen.il) -p rop i ο n i I am i no}-p r í ψ i 11 ~ t r i m e ti I affi mó~ nium-jodid;
(R) - { 3 - [2 - (4 - izo b at i I fen i I) - p r ο p i o ni I ami η o ] - p r op i l} ~ N - e ti 1 - K, N- d i 15 ntőtilamnrónium-jödid; .(RXS-P^^zobmilfenilbprnpíonilaminoJ-propíll-N-eiklohexib metihN3-dÍMietikinmónÍnm-jodid;
J2-(4-ciklopentHmetilfenil)-propioniIam!no|pr«pil hlrimeiilammóniam-j ndid;
'20: (R)-{3-(2-(3-beuzöÍlfeuÍI)~propiauilamís0]pn}piI)-M-ízöpröpíl-N{N- d íme ti 1 am m ón i urn - j« d iá;
(R) - { 4 - [ 2 - (4 - i z o b u i í l fe n i I) - p r o p i ο η I lám i η o ] b uíil-tri m etil a m m ο n i u m -jodid;
(R)-{ 3-(2-(4-izobudl feni l)-propionílamino]propil (-1 -inedí-piperidi25 ni n rn -jo díd;
(R)- {3-(2-(3 -benzol 1 feni 1 j-propioni Ism inn jpropi 1} -1 -mell I pi peri d í nram-jodíd;
(R)- {3 - [ 2 - (4- i zo bu d l fe n i I) - pr op i οn i I ami ηo ] pro p i l} -4 - in e t i l - m o r fo Hmunt-jodíd;
(R>-{ 3-(2-(3-izopropilfeniij-propionílaoiincjpropilj-á-medlti ont ar föl í ni unwnet á n szül fb n á t (R)- (2 - [ 2 - (4 - i z o b u t i l f e n i l) - pr o p 1 ο π í 1 arn í no] etil-trí m e t i l nm ό n i u m -b remid:
(R)-2-(4-izubutyfenil)-propianilamíno]“l,l-dimctil jpiperi dini utn-p-io In cd szül fonál;
(R)>(S7-2-(4-izobatiI.feuiI)-N-[(l-karboxi-2,,~N5N,X -1 rí mell Iám m ó uium)eű kjpropionam íd~metánszid fonál;
R (~) - 2: - [ (4 4 zo buti 1 fe n 11) - N - (ir i m etil sin ni ő n i utn mell1 )m.et 1 1 ami d ] p r ο pl ο n a ni í d - j o d 1 d;
(R)(3 - {2-(2-(2 ,ö-di klórfeni I arninoj-feniljHpropionílamino} -propil)-1 r í m e ú I a min ö n I aró - me t á ti s z υ I fο n á t;
(2 R), (4 S) I - ('4 - k: a r b o x: i - 4 - [ 2 - (4 - i z o h u i t1 - fe n I1) - p r o p i ο n t I a nt i η o 1 10 búid}- I - m e 10 - p i p e r 1 d í ni um -j o d i d;
R( -) - { 3 - ( 2 - (4' -1 z o bu t 1 1 f e n 11)- pro p l ő ni 1 arn 1 η o} - p r & p 1 I} - (N - b en zi I )- N,N - dlm eli I am m ύ n i unt- j od 1 d;
R- (3 - p - (4 ‘ 4 xo bút 11 fe η i 1) - pr opi ont 1 am i no ] - pro p i l) - (1í? met i! - 4 ” - ka r b o x i am í d) - p 1 p e fi d í n i am. -j o d 1 d;
í 2 R) - {3 - [ 2 - (4! - i z o b u i t I fe η í I) - p r o p i ο n t i a m i no j - p ι ο p II} - (ΐ - m e t i 1 - 4 ” o x o) - p i p e r i d í π .1 u m -j o d i d;
R(-) - {3 - ] 2 - (4 ’ 4 z o b ut 11 fen i 1)-prop í o ni .1 a m i η o ] - p rο p 11} -1 r i et i l am m ő mtem-jodid;
R ( -) - (3 - [2 - (4 ’ - i z o b u t i 1 fe n i I)- pro p i on i 1 am i no] - p ropd} -1 - a 11 i I p 1 p e 20 rídürium-brotnid;
Rf“)~[(^iíröbütiI)fenil]-N-[4>hN,N,N-trimetilamlnGfeóil]proplonamtd-jodid;
R( -)-[(4í4zobutd)feni]]-N-[4”-N\N!N-trimetilamhiomeiil]propionamíd-jodtd.
.25 Az «1) általános kepletű vegyüleuk előállítására a tercier anibteesoporiok alkilezésére ismert eljárásokai (Mensehidkin reakció) alkalmazzuk; eszerint (IV) általános képleté yegyűfeleket. ahol Ar, R, Rí, R3- és X jelentése a fenti.. R.3.Z általános képletű vegyületekkei reagáltalunk, ahol Fh jelentése a fenti, .Z jelentése szokásos kilépő csoport, például klórtd, hrontld, 30 jodid, meiánszitlfonál, para-toteniszüllunát vagy szulfát ion.
Az alkílező reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük szokásos protikns vagy aproiikus, előnyösen vízmentes oldószereket vagy ezek elegyét alkalmazzuk, adott esetben erős nenvnuk'Ieofil bázis jelenlétében.
Néhány általános kepletű segyületet úgs is dőállühatunk, hogs NV) általános képletű vegyhletet Mich&ei típusú reakcióban telítetlen szubszMátokkal reagáltatunk, szervetlen savval, például sósavval vagy salétromsavval katalizálva a. reakciók
A (IV) általános képletű vegyöletek előállítása ismert, lásd a
PCT/EP02/01974 számú nemzetközi szabadalmi bejelentést. Néhány (IV.) általános képletű vegyület új az. .idézed szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyülelekhez képest, ezeket a későbbiekben az előállítási részben ismertetett eljárásokkal állítjuk elő.
Magától értetődik·, hogy a találmány szerinti eljárás felöleli az (I) általános képletű vegyül etek olyan (IV) általános képletű amidpk.ból történő előállítását is, ahol R:}: és Re jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. Kívánt esetben a primer és szekunder aminokat a teljes alkilezés körülményei között reagáhathatjuk Rte általános képletű vegyüleítel, így olyan (I) általános képletű találmány szerinti vegyaletet kapunk, ahol az Rs, és Rj közül legalább két csoport jelentése azonos. A reakciót ugyanolyan körülmények között végezzük, mint amit a (IV) általános képletű amídok (I) általános képletű találmány szerinti vcgyületekké történő átalakításánál ismertetünk...
'ügy is eljárhatunk, hogy a (IV) általános képletű primer vagy szekunder amidet két. egymást kővető lépésben alakítjuk (I) általános képletű vegyületíé. Az első lépésben, amely mono- vagy díalkilezés, a reakciót szobahömíérsékleten végezzük egy vagy két ekvivalens R->Z általános képiéin alkilezőszer jelenléiében melegítéssel, a kiindulási amlnocsoporí szabsz25 íitúctós fokától függően. A reakciót szokásos protikus vagy aproűkus, előnyösen vízmentes oldószerben vagy ezek keverékében, adott esetben erős, nem-nukleoftl bázis jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek in vitro megvizsgáltuk a C5a és CSa-desArg komplement frakciók által kiváltott 30 polimorfonukleáris leukociták (ezeket a következőkben PMN-eknek nevezzük) és monoeiták kemotaxisa gátlására vonatkozó képességét. Ebből a célból a PM'N-ek heparinizált humán vérből történő Izolálásához, amely véri egészséges felnőtt önkéntesektől vettük, a monounkleátokat eltávolítottak dextránon történő ülepítéssei [a Ming, W. J. és munkatársai. J. ImmunoL 138, 1469 (1987) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint). és a vörösvérsejteket hipotóniás oldattal. A sejt vitalitást tripán kékkel történd kizárással számítottuk, míg a cirkuláló poHm-öTfonukleátok arányát a 5 cítocentrifogátunron Diff Qaick-kel történő festés után becsültük meg.
A kemetaxis kísérletekben stimuláló szerkést C5a és C5a-desArg (Sigma) humán rekombináns frakciókat használtimk, ezekkel gyakorlatilag azonos eredményeket kaptuk.
A Hofilizált C'5a~t feloldottuk 1 térfogatrész HBSS-ben, ami 0,2 % 10 szarvasmarha szérum albumint (BSA) tartalmazott, így olyan alapoldatot kaptunk, amelynek koncentrációja ΙΟ’’-' mól, ezt hígítottuk Hl3SS~sel 10*9 :mól koncentrációra a kemotaxis vizsgálathoz.
A kemotaxis kísérletben a PMN-eket az (.1) általános képletü találmány szerinti vegy Öletekkel együtt inka háltuk 15 percig .37 l!C-on 5 térf.% 15 szén-dioxídot tártál mazo levegőben.
A €5a kemotaktikus aktivitását a HBSS-ben 1,5 x 10;> PMN per ml koncentrációban újra szuszp-endált humán cirkuláló polimorfonukleátokra (PMN-ek) határoztuk meg.
A kemotaxis vizsgálat alatt [amelyet a .Fáikét, W. és munkatársai, J.
Immunok Methods, 33, -239 (1980) irodalmi helyen ismertetett módszerrel végeztünk] replikáeiőra alkalmas mikrokamrákat és 5 um porozitású FVPmentes szűrőket alkalmaztunk.
.Az (I) általános kepletü találmány szerinti vegyükteket lő'0 ús 10’u‘ mól közötti koncentráció tartományban vizsgáltuk. Ebből a célból a vegyit* 25 leieket azonos koncentrációban adtuk hozzá a míkrokamrák alsó és felső pórusaihoz. Az alsó részen található lyukak tartalmazzák a C5a oldatot vagy a tiszta vivőanyagot, a felső rész lyukai a PMN-eket tartalmazó szuszpenziót.
A C5a által kiváltott kcmotaktikus aktivitásnak az egyes találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel történő gátlását úgy határoztuk meg, hogy a kemotaxlshoz: való mikrokamrát 60 percig 37 ^C-ou 5 térf.% szén-dioxidöl tartalmazó atmoszférában inkubáliuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azon képességél, hogy a humán aionociták C5a által kiváltott kemtoaxisát gátolják, a Van Danimé, J. és munkatársai, Eur. J. Immunok, 19, 2367 (1989) irodalmi helyen ismertetett eljárással határoztuk meg. Humán raonociták esetében az egyes találmány szerinti (l) általános képletu vegyietek C5a által kiváltott 5 kemotaktikus aktivitás gátlását 10* és 10’:° mól koncentráció tartományban határoztok meg olymódon, hogy a kemotaxis vizsgáló mikrokamrát 120 percig 37 ^C-cm 5 térf,% szén-dtoxidot tartalmazó atmoszférában ínkubáltuk.
Példaképpen az alábbiakban megadjak néhány reprezentatív talál0 mány szerinti vegyület esetében a PMNkemotaxis gátlására kapott adatokat . (C - lü'6 mól).
Vegyület Százalékos gátlás (C::lö'*móD
(R1 -13 -12 - [ 2 - (2. u - d t k 1 ó r f c n í l a m i η e) - fe n i l ] - p r ο p i ο n i 1 a m i η o} - p r ο p 11) · t r ím e t i l a m m ó n i u m - j o d i d 62/3
R (-) - {3 - [ 2 -( 4 * - i zab út i l f e η 1Π - p r ο p t o ni l ám i η o ] propí 1} -iri metl lamnióni um -j odi d 53/6
| 11(-)-2-1 (4 vj zobuti 1 feni 1 )-propioni iamino j-1,1- - d i m e t i 1 p i p e r i d í n i u m - j o d 1 d 18/9
R. (-) - f 3 - [ 2 - (4' - i z o b u 111 f e n í 1) - p r ο ρ i 1 n i 1 a m i η o | propil} -l-rneti l-plpe.r.idíniuni~jodid 24/4
R (-) - {3 -12 - (4 * - i z o b u t i 1 fe n i 1) - p r ο p 11 n i l a m i η o ] propi 1} -14-ciklohexilmetil-Hsbl -dimetil-ammónium-metánszulfbnáí 57±4
R.(~)-{3-[2-(4,-féóbatiIfenil)-propilnilamino]propiB-í N-benz.il )-N,N'-dimetilammoniam-jndid 22/4
Azt találtuk, bogy az (I) általános képletü vegy öletek ex: vivő teljes vérben vizsgálva Patrignani és munkatársai eljárása szerint [lásd J.
Pharmacol. Exper. Ther., 271, 17Ö5 (1994)] teljesen hatástalanok a eiklooxlgenáz (COX) enzimek gátlására.
Csaknem valamennyi esetben az (I) a vegy (Hetek nem lépnek kölcsönhatásba a PGE-s termeléssel, amelyet egér makro tagokban lipopoliszaeharid stímulálással (PLS, I gg/ml) váltunk ki 105 és 10' mól kcueeníráeió tartományban. A tapasztalható PGB2 termelés gátlása, legtöbbször a 5 statisztikai szignífíkáció határán vau, leggyakrabban az alap érték alatt 1520 %-kal található.
A. találmány további tárgya ezért a. találmány szerinti vegyüljek gy e g y s zerk é n t tör lén ő a .1 k álmazá s a.
A fenti kísérleti eredményekre tekintettel, valamint a komplement 10 kaszkád, különösen annak C5a frakciója szerepére tekintettel, abban a folyamatban, amely a .peutrofllek beszűrödését és aktiválását tartalmazza, a találmány szerinti vegvületek különösen jól alkalmazhatók különféle betegségek kezelésére.. Ilyenek például a következők: pszoriázis (lásd Nieholoff,
R. J. és munkatársai, Aa. J. PathoL, 138. 129 (1991)], pemphígo és 15 pemphigoid, reumás artritisz [lásd Selz, M. és munkatársai, J, Clin. Invest., 87, 40 (1981)1, krónikus gyulladásos bélbetegségek., például fekélyes kolitmz [lásd Mahida. Y. II.. és munkatáj sah Cím. Ser. 72. 27^ 0992)]. akut légzési disíressz szindróma és idiopátiás fibrózis [lásd a fentebb már idézett Miller, E,. í. féle irodalmi hely és Carré, P. C. és munkatársai, J 20 Clin. hívese, 88. 1882 (1991)], ciszlás fibrózis, krónikus obstrukíiv tűdömegbetegedés, glomeru lőne feli isz [lásd Wada, T. és munkatársai, I. Exp. Med., J80. 1135 (1994)]., továbbá felbasználhaíók íszkémía és reperfúzió által okozott sérülések megelőzésénél és kezelésénél.
A PCT/EPO2/01974 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leír25 ják a (IV) általános képletű vegyületeket gyógyszerként történő alkalmazásra. Az alábbiakban a kísérleti részben ismertetett új (IV) általános képiéin arnidok a fent idézett szabadalmi bejelentésben ismertetett amídekhoz hasonló biológiai hatással rendelkeznek, és ezeket ugyanazon betegségek kezelésére lehet használni.
A fenti célból az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket eéíszerneú gyógyszerészeti készítmények formájában szereljük ki. ehhez szokásos eljárásokat és vivőanyagokat használunk, ezek ismertek például az alábbi összefoglaló műből: ,sRemington!s Pharmaeeutical Seíences
Ilandbook” MACK Pubiisbing, New York, 18. kiadás (1990).
találmány szerinti vegyületekel adagolhatjuk intravénás injekció formájában, bolu.sként (nagy dózisban), dermatológiai készítmények formájában (krém, lót ion, spray, kenőcs), in haláé ló útján, valamint orálisan kap5 sztda, tabletta, szirup, szabályozott hatóanyagleadású készítmény formában·.
A napi átlagos dózis számos tényezőtó Bgg, például a betegségtől, a beteg állapotáióL nemétől, -életkorától és testtömegétől. A. dózis általában naponta 1 és 1500 mg (I) általános képlett vegyület közötti.,, adott esetben 10 több részre elosztva adagolva. Mivel a találmány szerinti vegyületek toxieitása alacsony, ezeket hosszá ideig lehet adagolni nagy dózisokban.
A találmányt az alábbiakban példákon keresztül illusztráljuk.
A konvenciónak megfelelően az előtagok, (például R\ Sf S” stb.) az (!) általános képletti találmány szerinti vegyúletekben az Rj szubsztitu15 ensben meglévő abszolút konfigurációt mutatják.
Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: THF: tetrahldrofurán; DMF: dlmetilformamid: EtAc: etll-aceíát; 1IOBZ: hidroxibenzntriazol; DCC: dieiklohexllkarbodilmid.
A példákban az alábbi anyagokat és eljárásokat alkalmazzuk.
A (IV) általános képletű vegyületek szintézisénél reagensként felhasznált aminek ismert vegyületek, általában kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy a szakirodalomban leírt eljárásokkal előállíthatok.
Az Φ-Αγ3-0(€Η3)Η-002Η általános képiéin 2-anl-propion.savak és Renantiomerjeik előállítása a PCT/RPŐ1/01285 számú nemzetközi szabadal25 mi bejelentésben ml albínó
Az optikai rezolválást az Akguen és munkatársat, Arzrteim. Forsh., 4ő(9). §91-894 (1996) irodalmi helyen ismerteteti eljárás szerint R(+)-N~ metilbenzilaminnal történő sóképzéssel végeztük.
Referen e lapé I dák
R-2~arilpropionsav omega-aminoalkilamidok, mint intermedierek előállítása
A (IV) általános képletű. vegyületek előállítását a PCT/EP02/01974 számú szabadalmi bejelentésben ismertetik.. Néhány (IV) általános képletű vegyüld új. ezeket első ízben a jelen szabadalmi bejelentésben írjuk le. Néhány új (IV) általános képleté amid előállítását az alábbi refereneíapéldákban ismertetjük, amid
0,604 g (3,93 mrnől) hidroxibenzötríazolt és 0,81 g (3,93 mmől) N,N~díciklohexilkarbediiiuidet hozzáadunk 1 g (3,93mmól) R(-)--k.efeprofen· 25 ml vízmentes diklórmelánnal készített oldalához. Az clegyel szohahő10 mérsékleten 30 percig keverjük, majd a képződött szuszpenzióhnx. 0,49 ml (3.93 mmól) N.N-dimetil-l ,3-propándiamínt adunk. A kapott szuszpeuzíőt éjszakáit át szobahőmérsékleten keverjük, majd a dieiklahexilkarbamidüt (DCUi vákuumban leszűrjük, a szór letet vákuumban bepároljuk, A nyers olajos maradékot 20 ml aeetomtrillel felvesszük, és az elegyet éjszakán át: 15 4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. További DCU leszűrése után a szürldet isméi vákuumban bepároljuk, és a maradékot sziiikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluenskéui meíilén-kloríd/rnetunöl 8:2 térfogatarányú elegvét használjuk. 0,997 g (2,94 mmól) R(-)-2-[(3-benzoil)fenilJ-N - [3 ~íNN ’-di met 11 ami no) píopil]-prop innám idei kapunk átlátszó olaj 20 formájában.
Kitermelés: 75 %.
|ah> = ~20 (e - 0,9; CH.OH)
41-NMR (CDCU.) § 7,90-7,40 lm, 9H)i 7,25 (s, IH, CONH): 3,65 (m,
IH); 3.36 (m. 2H); 2,38 (m. 2H); 2,20 (s. 611): 1.62 (m, 5H).
.Hasonló módon áll ttjuk elő az alábbi vegyül eteket is.
lhH-2.r.U32J2&l&Ü.üíeníl^
Kitermelés: 80% [ajo -47,5 (e -- 0,3: CH^OH) {H-NMR (CDCld 8 7,85-7,42 (m. 9H *· CONH): 3,80 (m, 1H); 3,5730 3,28 (m, 4H): 2.85 (m. 2H): 2,10 (m, 2H): 1,65 (m, 1IH),
1ίζ)ζ2:Ι(£:ίζρΟηΰΗίΤηίΠ-Ν-Ι32Γ \ rL^F^i^eiidindinil-irogOJ [etjö = -19,5 (e ~ 1; CH3GH)
Ml-NMR (DMSO-dós δ 8,05 Η. 1Η, J - 6 Hz, CHMI). 7.25 (d, 2H, J - 8 Hz); 7,08 (d, 2H, J - 8 Hz); 3,55 (m, 1H); 3,40 (.m, 2H); 3,35-3,25 (m, 6H); 2,38 (d, 2H, J - 7 Hz); 2,05 (m, 4H); 1,85 (m, HL·; 1,50 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, I - 7 Hz); 0,87 (d, 6H, .1 - 7 Hz).
K61-2d£4.'-izobul^ doniperidíu)propíllproipionatnid [a}o - -28,5 (c - 1; CHjOH) !H-NMR iDMSO-drt) δ S,45 (d. 2H. 5 - $ Hz). CONH2); 8,10 H. HL
J - 6 Hz, CONH); 7,35 fd, 2H, J - 8 Hz); 7,20 (d, 2H, J - 8 Hz); 3,05 (m. 10 1.H): 3,42 (m, 2Hj; 3,15-2,90 (m, ÖH); 2,35 (d, 2H, J - 7 Hz): 2,15 (m, 1II);
1,80 (jn. 1Hl: 1.55 ím. öH); í,35 (d, 3H. J - 7 Hz); 0,85 (d, 6¾ J - 7 Hz). :Κ(ζ}ζ2-£(4ΕίζοΒυΗ1^ηίΙ].^Ν-[41:Ν.Ν-ΰ1.^9.ΐηίΗη^·9^οπ1.ί£η.ί1.][alD ™ -35 (c - 1; CHjOH) ?H-N\fR (CDCh): S 7,82 (dd, HL 5 - 8,4 Hz, i2« 2 Hz); 7,55 (d, IH,
J - 2 Hz); 7,20 (m, 2H); 7,1 0 (m, 2H); 6,85 (d, 2H, J - 8,4 Hz); 6,15 (bs, HL CONH): 3,70 (s, 2H); 3,5ü (m. lH): 3,20 (s. 6HL 2,45 (d. 2H, J - 7 Hz): 1,88 ím, Hl); I,50 (d, 3H. J - 7 Hz); 0.85 (d, 6H, J - 7 Hz).
Ajglálmány...szerintLye.gyükíek_elna [1 ü.<H a
R-2-ár pl..-tg.o p.ipnsay ak. un.l.e.ga-ajnhmal kd arnujj at kxau’ruei sói
1. példa ^ídz{3.-£2-(4d.iznhutilfeniO~prgpw.nüanÜMül^ippiU-I-Minm^ ridiniam-jodid
1,095 g (0,287 mmól) H(-)-2-[(4,-izobuül)fenil]-N-[3‘,-N’-(N’_roeuh25 piperidinopropilj-propionamídot inért atmoszférában· feloldunk 6 ml vízmentes tetrahidrofuránhau. Az oldathoz OH ml (1,61 mmól) mctíl-ícdidot adunk, és az elegyet szobahűtnérsckkteu 18 órán keresztül keverjük. Ekkor á kiindulási vegyül el már nem detektálható. Az oldószert vákuumban I e pároljuk, a. maradékot izopropil-éterrel felvesszük. Fehér csapadék képződik, 3Ö amelyet 6 -órán 'kérésztől keverünk. A csapadékot ezután leszúrjuk és vákuumban 40 °C-öíi megszántjuk. 0.114 g (0,24 mmób [R(-)-2-((4'Ízobutll)fenil]-'H-[3íf-M,-(N''-metÍl)-píperidinopropíl]prüpionamid~jodídot kapunk halványsárga viaszszerű szilárd anyag formájában.
Kitermelés: 84 %.
[afo - -12 (c - 0.7; CHjOH) ’a-NMR (DMSO~dé) § 8,05 (L 1H, J - 6 Hz, CONHj; 7,25 (d, 2H,
- 8 Hz): 7,08 (d, 2H. J - S Hz); 3,55 {ra, IH); 3,25-3,02 (m, SH); 2,90 (s. 311); 2.38 (d. 2H. J - 7 Hz); 1.85-1.55 (m. ~H); 1,50 (m, 2H): 1.35 (d. 3H, J - 7 Hz); 0.88 (d, 6H, J - 7 Hz).
A fenti eljárás alkalmazásával állítják elő az alábbi vegyületekei is. R (-) - {3 - [ 2 - (4' -1 z o b u t i í fen i I) - p r o p 1 ο η H a m i η o l - p r o p 11} -1 r i m etil a.m mőmum-jodíd
Op.: 105-110 ;'C [aj/. - -17 (c - L0; ClhOHs ’fí-NMR (CDC%) Ő 7,42 (d, 2H, j = 8 Hz); 7,20 (t, 1H, J « 6 Hz, CONH); 7,07 (d, 2H, J - 8 Hz); 3,83 (m,: 1H); 3,77 (m, 2H); 3,55-3,20 (m, 2H); 3,18 (s, 9H); 2,40 (d, 2H, J - 7 Hz); 2,05 (m., 2H); 1,83 (m, IH); 1,45 15 (d, 3H. I - 7 Hz); 0,9 (d, 6H, 3 - 7 Hz).
R (-) - {3 - [2 - (4 - i z ab n Hiten i i) - ptw.i o.nil amin e 1- b u 111) -1 r ima ti lám m ó níum-jűdid
Op.: 100-103 °C fah> - -25 (c - 1,0; CHjOH) SH-NMR (CDCh) b 7/25 (d, 2H, .1-8 Hz); 7,09 (d, 2H, J - 8 Hz); 6/18 (s, OH CONH); 3,61 (rn, 1H); 3,28 m, 2H); 3,12 (m, 211). 3.08 <HI);
2,44 (d, 2H, J - 7 Hz); 1,81 (m, 1H); 1,75 (m, 4H); 1,5() (d, 3H, J - 7 Hz); 0,88 (d, 6H, J - 7 Hz).
R f -) - 2 - IC 4 71 z n b e t i 1 fe n 1H · p r ο η 1 i no J dd-dimetHpipeddsni amógdid [a/ - -7 (c:::: 1,2; CíhGH) ;H-XMR (I)MSO-cU) 8 7,91 (d, ΓΗ, J - 7 Hz, CONH); 7,22 (d, 2H, J- 8 Hz); 7,08 (d, 2H, J - 8 Hz): 3,80 (m. IH); '3.,53 Cm, 1H); 3,35-3,30 (m. -Hh; 3.08 (s. SÍI): 3.09 (á. 10 3H); 2,40 (d, 2H. J - 7 Hz); 1.95-1.65 (m, 5H); 1,3 « 3H, .1 - 7 Hz); 0,87 (d. 6H. J =- 7 Hz).
R (-) - { 3 - f 2 - (4 ‘ - íz o b a t i1fen i I)-p r o p km i lant i aa l - p r η p í 1} - 4 - m c u I m o rfo Hníum-jodíd
Op.: 84-87 C'C fa]0 - -17 (c - 0,5; CH3OH) ’H-NMR (COCh) § 7,45 (d, 2H, J-8 Hz); 7,02 (m, 3H, CONH 2Harj; 4,25 un. 2H); 3.92 (ni. HH; HS8 un. Hl): 3,89 (m. Hl): 30 un. 1:H); 3,35 (m,. 2H); 3,15 (m„ IH); 3,00 ΠΗ; 2,92-2,70 pu. 4H); 2,40 (d, 2H, J - 7 Hz); 2,15 (m, 2H); 1,88 (m, 1:H); 1,45 (d, 3H, 3 - 1 Hz); 0.92 (d.
6Η, J - 7 Hz).
metHanudl-iiroR (-) - 2 - [ (4' -1 z. o bui.ílfeníl)-N-(lrí m etil 8 plonanHd-jodid
Op..; 70-72 °C [íxfo - -18 (c 1,0; CH3OH) 'd-WIR DMS(.)-<U) S 7,22: (d, 2H, J - 8 Hz); 70 1 (d. 2H:, J - 8 Hz);
6,25 (bs. 2H, CONH); 3,57 (m, 1H): 3,30 (m, 20); 3,10 (s, 9H); 2,45 (d, 2H, J ::: 7 Hz); 2,40 lm, 2H); 1,88 (m. 1 ih. 1,75 (ni, 2H); 1,52 (d, 3H, J - 7 Hz); 0,92 (d, 6H, J - 7 Hz).
Bl~Ei3-12-í3Í-henzgíl.íení.[) rOumindid innil;
•S
Op.: 62-65 °C [ah - -16,3 (« ··· UO; OH .OH)
Ίΐ-NMR (DMS0-d6) δ 8,20 (L 1H, J - 7 Hz, CONH); 7,8 07,47 (m, 9H); 3,75 (m. 1H); 3.27-3,05 (m, 4H); 3,00 (s. 9IH; 1.85 un. 2Hk 1.37 (d. 3H, J - 7 Hz).
R(-)-( 3-s2-í3-benzoilfeniI)prepionilamino j-propiOj-i-medlpiperidiunm-indid
Op.: 69-73 °C [Kb - 40 .(c - 0,6; C’HyOH) !H-NMR (DMS0-d6) 0 8,18 (ί, 1H, J - 7 Hz, CONH); 7,80-7,47 ón, 9H); 3,70 (m, 1H): 3,28-3,05 (m, 8H); 2,92 (s, 3H); 1,87-1,53 (m, 6H): 1,42 (m, 2H); 1,38 (d, 311, 1 - 7 Hz).
(R)-13- {2-[2-(2.6-dÍklórfenHamino)-feniH-propianiIamino 1 -propiDt r i m e t í 1 a m m é ni: a m - j o dl d .[«ίο - -15 (c - 1,0; CH3OH) ’M-NMR, (DMSO-dó) δ 8.48 (m, l H. CONH); 8.27 <s. IH, NHj; 7,52 (d, 2H, J - 8 Hz); 7,18 (¾ 2H, Jl- 8 Hz, 12 - 16 Hz); 735 (t, IH, J - 7 Hz); 6,88 (í, IH. J - 7 Hz); 6,30 (d, IH. .1 - 8 Hz); 3.75 (m, IH); 33Ö (m, 5 UH); 3,21 (ffi, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,64 (d, 3H, J - 7 Hz).
(2R).(4!,S)-1 -{4-karboxi-4-[2-(4-iz.obutiÍ-fenH ?-p r g ρ in ϊΧΛ.Ι.?Α í.VAÁIA <> j.r.
buti I) -1 - ni éti 1 -pipán d 1 aí um - j o d id [ab - -9,5 (c- 1,0; CH3OH)
Ή-NMR (DMSO-d.<(): ó 8,ód (bs, IH, CONH1; 7,22 (d, 2H. J ===· 8 Hz);
1.0 7,5 (d, 2H. J = 8 Hz): 4.00 (m. III); 3.80 (m. Ili); 235 (m. ÓH): 230 (s,
3H); 2,45 (d, 2H, J - 7 Hz); 1,82 (m, IH); 1,7(1-1,33 (m, 1 OH): 131 (d, 3H, 3 = 7 Hz); 0,89 (d, 6H. J - 7 Hz).
OREiMbílU “la rbo n il)-pi peri dl ni u m - i o di d [ab -39 (c - k CihOiU ’H-NMR (DMSO-dó) δ 8.15
J - 8 Hz): 7,12 (d, 2H, .1 - 8 Hz):
(t, IH. J - 6 Hz, CONH); 7,28 (d, 2H,
3,80 (m, IH): 3,70 (ni, 2H); 3,35-3,25 (m, 6H); 3,18 (6. 3H): 2,35 (d, 2H. J - 7 Hz); 2,12 (au 4H); 1,85 (ni, 1H): 1,50 (ni. 2H): 1.37 (d, 3H. .1 - 7 Hz); 0,87 íd, óik J - 7 Hz),
2 R - {3 - (2 - (4' - i z o b u 11 l fe π 1I) -pro p i o u 11 am i η ο ] - ρ r ο ρ Π1 - (Γ’ - m e ű l - 4-karboxiamid)-piperidímüm-jodid [ab- -25 (e - 1; CkbOH) ’H-NMR (IWSO-dO) 6 8,74 (d, ?H, J - 8 Hz, CONH2); 8,18 (t, IH. J - 6: Hz, CONH): 7,30 (d, 2H, J - 8 Hz); 7,22 (d, 2H, J - 8 Hz); 3,75 (m, 25 IH); 3,45 (m, 2H); 3,35 (3 3H): 3.20-3,00 (ni, őH): 2,38 (d, 2H, J - 7 Hz);
2,15 (m. 1H); 1,90 (m, IH); 1,75 (m. ÓH); 1,35 (d, 3H. J - 7 Hz): 0,85 (d, ÓH, J - 7 Hz).
propioaamid-j odi d [ab- -23 (c - k CH3OH)
HI-NMR (DMSO-ds): 5 7,80 (dd, IH. Ji- 8,4 Hz, 3= 2 Hz); 7,55 (d.
(bs, 1Η5 CONH); 3.70 (s. 21-1); 3.50 (τη. 1 FF}:. 3.20 (s, 9H): 2.45 (d, 2H, 3 7 Hz); 1.88 (m, 1 H); 1.50 (d. 7Π, J - 7 Hz); 0.85 (d, 6H. 3 - 7 Hz).
Ezt a vegytletet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy reagensként etH-jodidot alkalmazunk.
BOzÜzlMLAx nhimjodíd
Op.: 100-102 °C (ah ::: ~1Λ5 (c - 1,0; CIhOH) ;H-NMR (CDCh) 8 7,43 (d, 2H, J - 8 Hz);
,10 (d. 2H, J - 8 Hz); 3,83 (m, IH); 3,77
Hz); 2,95 (t, 9H, I - 7 Fiz);
CONH); 7
2H); 3,15 (q, ÓH, J
2,05 (m, 211); 1.85 (m. Ili); 1,45 (d, 3IL J - 7 Hz); 0,9 (d, 6H, J - 7 Hz).
A vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy reagensként benzíl-jndídot alkalmazunk.
- d I m e í 11 a m m ónium-ü
Op.; 97-100 °C (ah ~12 (c - 1,0; CH3OH) ’H-NMR (CDCh) δ 7,42 (d. 2H, J (t, HL I - g Hz, CONH); 7,07 (d. 2H, J
2H); 3.68 (s, 2H); 3,55-3.32 (m. 2H); 3,2 •χ « S Λϊ <ί: t XX* χί
A vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hegy reagensként eiklohexilmetil-metánszulfonátöt alkalmazunk.
R. ( -) - {3 - [ 2 - (4 ’ - i z o b u 111 fe n i I) - p r ο p I ο η Π a m ί η o j-propiB-N-cikloh ex 11 m e 111 -N ,N - d I m e ti 1 - ammónia m m e t á n - szu 1 fο n á t
Uh = -23 (c~ 1,0; CIHOH)
Oí-NMR (DMSO-dft) Ó 7,44 (d, 2IL J - 8 Hz); 7,20 (t, 1 Η, J - 6 Hz, CONH); 7,08 (d, 2H, ,1 - 8 Hz); 3,83 (m, IH); 3,77 (m, 2H); 3,55-3,20 hm 4H); 3,18 (s, 6H); 3,00 (s. 3H); 2,40 (d, 2H, J - 7 Hz); 2.05 (m. 20); 1,83 (m, IH); 1,75 (m, 5H); 1,48 (m, Hl); 1,45 (d, 3H, J - 7 Hz); 1,22 (m, 3H); 0,95 (m, 2H); 0,9 (d, 6H, 3-7 Hz).
A vegyületet az L példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal az élté5 réssel, hogy reagensként metíl-jodid helyeit alHl-bromidot alkalmazunk.
Rí-)-·* 3~|2~(4:-izobatilfeíiH t-propíouilammoj-propíl )-l-aÍlilpiperidínium-romtd [ah - -14,5 (c - 0,5; CIHÖH) ’H-NMR (DMSO-db) Ő 8.05 íu Hl, J 6 Hz, CONH); 7.25 (d, 211.
J « 8 Hz); 7,08 (d, 2H, 3-8 llzu 6,05 (m. 1H); 5,35 (d, 1FL J - 2 Hz): 5,15 (d, IH, J - 2 Hz); 3,80 (d, 2H, J - 7 Hz); 3,55 (m, 1H); 3,25-3,02 (m, 8H); 2,38 Ο, 2fl, J - 7 Hz); 1,85-1,55 (m. 7H); 1 ,50 (m, 2H); I ,35 (d, 3H, 3 - 7 Hz); 0,88 (d, ÓH, 3 - 7 Hz).
6. példa
A vegyül etet a kereskedelmi forgalomban kapható (4-aminofeml)trim etil a mm ó η 1 um - j o d i d - hl d r o k l o r i d hó 1 k 1 í n d a I v a áll i t j uk e 1 ő,
-:[.í 4 * r íz eb úti 1) fen ti1HO 4(h N NN -t r i me ti 1 ami no fe ni IJ pr o Ónamíd
1,01 g (5 mól) (R)(-)ibüprofén 4,5 ml dimeiilformamiddai készített 20 oldatához 0 cC~on hozzáadunk 0.52 g (4.58 romolj hídroxíbenzotnazoh, Az oldatot 0 a€-on 30 percig keverjük, majd az elegyhez hozzáadunk 1,4.33 g (4,56 m mól) (4 - a m í η o le η í ΐ) -t r i m e Η l a ro m ö u j u m -j odid-hidroklorídot. E z után kis adagokban 1,02 g (4,95 mmól) N,N-dieÍkluhexilkarhodiÍm.Ídet adagolunk az elegyhez, A reakejÓelegyei 2 órán kérésziül 0 öC-em keverjük, majd 25 hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni. Ezután még 24 órán keresztül keverjük. A képződött DCö-t leszűrjük, és a dimetilformamidot vákuumban ledesztiiláljuk. A maradékot vízben oldjuk, és 30 ml dilzöpropll-éterrel szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A képződött csapadékot vákuumban leszűrjük és szárítókemencében 40 *C-on 6 órán keresztül szárítjuk.
1,67 g (3,58 mmól) fehér szilárd anyagot kapunk.
(afe --3l (c— 1; CHjOH) ! H-NMR (DMSO-dó): 7,85 (dd, 1H, 8,4 Hz, J2- 2 Hz); 7,62 (d, 1H, J - 2
Hz); 7,24 (m, 2H): 7,1:0 (m, 2H); 7,02 (d, 2H, 3 - 8,4 Hz); 6,15 (bs, IH, CONH); 3,50 (ni, IH); 3,25 (s, 9H); 2,45 (d, 2H, .1 - 7 Hzk 1,85 (m, Ili); L52 (d, 3H, I - 7 Hz); 0,90 (4,6¾ J - 7 Hz).

Claims (9)

1. (II általános képletű (R)-2--axíl-propionamid-származékok:, ahol Ar jelentése a következők közül van kiválasztva:
a) 4-izobatiltónil-, 3-benZoil~fenil- vagy 3-izöprópiHenil-csoport;
b) (llic) általános képletű 2~(f'eunamlno)-fenil~esopört. ahol a P· és
10 P2. szahsztituena azt jelzi, hogy a két fenitosopört egymástól függetlenül egyszeresen vagy többszörösen szubsztiiuált, ahol a szubsztimeusek I~4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoporL klór-. fluoratom és/vagv t ri β u öt - ni e 111-e s ο p o rt:
R jelentése hidrogén atom;
15 X jelentése:
- egyenes láncú 1-6 szénatomos alkllénesopurt, amely adott esetben a €:} szénatomcn -CO2R4 általános képlein csoporttal van szubsztítuálva, ahol R4 jelentése hidrogénatom;
- egyenes láncú 1-6 szén atomos alkilénesoport, amely ado tt esetben a
20 Cj szénatomon -CON;HR5 általános képletű csoporttal van szubsztitoálva, ahol R$ jelentése hidröxilcsgport;
- (CH2)ro:~CO-H'H~(CH3)s általános képletű csoport, ahol m és n értéke egymástól függetlenül egész szám, amely 2 vagy 3 ;
- (CHR:)-CONH-(CH2)n általános képlete csoport, ahol ή értéke egész
25 szám, amely 2 vagy 3, és R’ jelentése metilcsopört, amely csoportnak R vagy S az abszolút konfigurációja;
- fenti- vagy egy (I) általános képletű fenihneHlén-esoport; vagy
- X a kapcsolódó nitrogénatommal és az ,R{ eső porttal együtt azociktoalífás gyűrűt alkot;
30 az -NRfRaRj általános képletű csoport jelentőse írimeíUamntónlum-, trietikunmónium-, N-ciklobexílmetil-N.N-dimetilmnmöninm-. N-ciklopent í lám in p - N, N - dí m e I i l am m ón i um -. N -m e ti I -1 - pi pe ri dini m -, N -éti 1 -1 - pi p eddi n 1 um -, N-méti 1-4- morf® 1 I ninm N - n ? e 111 - 4 -d 0 m or t'o I í n i ο m-, N - be ηz i I
N,N-dimetiíam-mónium~, N-anil-l-píperidtniutn--, 4-oxo-N~metil· p i p e r i d i n i u ra - c s ο p o r;., v a g y
X a kapcsolódó amin nitrogénnel és az Rj csoporttal együtt 5-6-tagó nitrogéntartalmú keteroeiklnscs gyűrűt alkot, és és R3 jelentése egymás5 tói függetlenül metil- vagy c ik) oh exíl· csoport:
Z jelentése gyógyszerészeti kg alkalmazható kvaferaer ammóniumsó ellenie®.
2. Az L igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése egyenesláncú
10 .2-4 szénatomos alk.il éncsoport.
3. Az I. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a (IIle) általános képletű (2(fenilamino)-fenil)-csoport jelentése a következők közül van kiválasztva:
15 2 - (2,6 - d i k 1 ó r - feni 1 - ami no ) - fe η 11 -, 2 - (2,6 - d i ki őr - fe n i I - am 1 no} ~ 5 - k 1 órfenil·, 2-(2,-6-diiIór-3-meíil-feoH--am-iso)-fe-nil-,243-t-ri-fíwrmetil-féníl· am i η o) - fen i l - c söpört.
4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Z‘ je-
20 leütése egy, klórid-, jodid-, bromld-lon közül kiválasztott halogenld, szül· fáí-anien, metánsznlfonát- vagy p--tohtolszállónál·-anion.
5. Vegyül etek, a következők közül kiválasztva:
(R)-(3-|2-R-(2,6 -dl ki ó r f e ni I a ni ín.®)- fe η i 1] pr 0 pl ont lanti no: - pr opi I)-
2 5 irt me t i 1 a m ntő n 1 mn -j 0 d i d:
(R.) - {3 ~ [ 2 - (4 - i z o b u ti l fen i 1) - pr o pi o ni 1 ami η o j - pro p 1 1} - tr i m etil a mm ó ~ mum-jodid:
( R) - (3 - [2 4'3 “benzol Ife ni 1) - pro p 1 ο n i '1 amin o ] - pr ο pi 1} -1 r Íme t i I am m ő r-ittm-jodid;
30 (R) - { 3 4.2 4 - & ob »t í lle rii 1 j- pr o pi 0 n i 1 a m i no] - p r ο pi 1) - M ~et i 1 - N ,N- dint éti 1 amm 0 n. t n m * j o dl d;
(RP4244lzribntilfenÍl)~propionílamíno}-pröpiI]-Ne ikloh ex i 1 meti I -N. N ~d i met 11 a m món i a m - m e t ánszu Honát;
(R) - {3 - ('2 - (4 - i z o b u t i I f e a i I) - p r ο p í ο a i I am 1 η o ] - p r o p i I} - N - e í k l o h e x i I m e t i I - N, N - d 1 m e í 11 a mm ó η 1 u na - j o d i d;
(R)-(3-[2-(4-cÍklöpentilmetiiftmil)-propiotólamÍ£w]propil}-trinieHiammóuinm-jodid;
5 (R)- (3 4 2 -(3 -benzöilfenif i-pröpíonilamino jpropi 1} ~H -ízopröpíl-N.N-d i m e l í I am m ó ni u ni -jód id;
R)-‘4 42-(4-izcbutii feni b-propionilaniÍ-io] butít-trimetii ammóniiíin~ jíiíiad;
(R.)-{3~[2-(4-ixnbsHIfenil)-prGpÍ0nilaminö]prnpíl}-l-metil-pip£ddí~ 1(3 nimn-jodid;
{R) ~ {3 - [ 2 - (3 - benzol I feni 1) ~ pro p w ni 1 a® 1 no] pro pi I} ~ 1 - m et 11 - p ip e r id .1 aimn-jodid;
tR) - (3 - [ 2 - ξ 4 -1 z o b u t U f c n i D p r ο p i ο η i l a m in o ] p r ο p i I ) 4 - m e u l· m o r f o Hnium-jodid;
15 (R Ή 3 - [ 2 - (3 - i z η p r η p í l í'e a i I) - p r o p i ο π i l a o i i π o ) p r ο p i I} - 4 - ni e Hl - í i o nwfo .1 in i u m - m e t á a s z u 1 fond t;
(R) - f 3 - [ 2 ~ (4 ~ i z o b ut H f e ní 0 - pr ο p i ο η i I ara1no] e ti 1} -trim et 11 amán i uni~ bromid;
(R} - 2 - í (4 - i 2 o b u t i He n i 1) - propi ο n i lám in n ] - M - d i ni e t H )p i p e r i d f n i am - p 20 -tol u ο I s z n í fο n á t;
(R}. (S ’) - 2 - (4 - Íz ο h ut i I fe ni 1) - N - [ (. 1 - k arbox i - 2 ,,:·- Μ, N,N - í r i m e til aramó n i ara )«nl ] proρ i onanii d -in e tán szol f ο n át;
R(-) - 2 - [ ( 4 - i z o b u ti He n 11) - N - (íri m e t Π ara mő n i 1) m et il a mid ] ~ pro p i ο n am i d ~ j o d i d;
25 (R)-(3 4 2 - [ 2 - (2,6 - d i ki ó r fe n i l a m i η o) - fe n i 1 ]»p ro pl ö nil ami no·} - prop i I)« ~tri me ti 1 a ramó ni ura -metá ns zu 1 fοn át;
( 2 R ), ( 4 ’’ S ) 4 - {4 - k a r b o x i - 4 - (2 - (4 - i z o b u t: i H f e η 11) - p rop i ό,η 11 a min ο 1 ~ b u ti 1} - l· m e i i l - p i ρ e r i d í a i n ni ~ j o d i d;
R (~) - {3 - [ 2 - (4! - i ,z o b ot i 1 f e η H) ~ p r ο p i ο π i 1 a ni 1 ιι o ] - p r ο p i 1} - (N ~ b e n z i 1) 30 N,N’dinietiIammóni mn-jodid;
(2 R H 3 4 2 - (4·’ - i zo b n t i 1 f e a i I) - prop i oa i I am in ο] ~ρτο p i I} - (I!(m e t í 1 ~ 4f! k a r bqx i am i d) - ρ 1 ρ e d dí a i mm - j od i d;
(2 R) - ( 3 - [ 2 ~ (45 -ize bu ti Ifani i) - pr ο p io ni ta m in ö ] - pz ö p i e ti I ~ 4 ** 20 οχ ο) ~p i p e r 1 d ί η i um-jo di d;
R ( - ) - { 3 - [ 2 - (4 ’ - i.zob üdíteni!) -p rop io n i l ám í η o ] - pro p 11} - trí éti 1 a m mólütmi-jodld;
M(- j - (3 - [2 - (4 * - i zp bűtilfeb 11) - pro pi o .tó hm 1 no j - pr ó pi 1) ~ i - a.l111 p ip e 5 ridinium-bromid;
R(-)-[(4’-izobutil)feni I]-N-[4- Ni ,N,N-triméti huni nofeniilpropionamld-jadid:
R) - ((4 izo bu ti I) .f© ní 1 ] - N - [ 4 ~ N, N, M- tó m ed 1 ami n e m e l i 11 pro púm amid-kulid.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyik© szerinti vegyülitek gyógyszerként történő alkalmazásra.
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek pszoriázis,
1.5 pemfigusz és pemfíguid, reumás artriűsz, krónikus gyulladásos bélbetegsé- gek, többek között fekélyes kolitisz, akut légzési dístressz szindróma, idiopátiás fibrézis, etet ás fibrőzis, krónikus obstrukttv tüdőbetegség és glorneralcmefrítisz kezelésében történő alkalmazásra.
20
8. Az l»5x. igénypontok bármelyike szériád vegyületek íszkémia. és reperfuxió által okozott sérülés megelőzésében és kezelésében történő alkalmazásra.
9. Gyógyszerészeti készítmények, amelyek egy, az 1-5. igénypontok 25 bármelyik© szerínű vegyületet tartalmaznak megfelelő vivőany aggal összekeverve.
1Θ. Eljárás az (I) általános képleté (R)-2-aril-propionamid~ származékok előállítására, a képletben
30 Ar,X,Ri,; R.2 és Rj jelentése az I. igénypont szer ind, azzal jel I e m e z v e, hogy egy (IV) általános képletá amidet egy RyZ általános képletü vegyül eltel reagáltatunk. ahol .Z jelentése szokásos kilépő csoport, igy klorid-, brornid-, jodid-, me tán szol fonát-, p-ioluolszulfonátvagy szulfáté söpört.
HU0401763A 2001-09-28 2002-09-25 R-2-aril-propionsavak omega-aminoalkilamidjai kvaterner ammóniumsói és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények HU230541B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2001A002025 2001-09-28
IT2001MI002025A ITMI20012025A1 (it) 2001-09-28 2001-09-28 Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
PCT/EP2002/010746 WO2003029187A1 (en) 2001-09-28 2002-09-25 Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of r-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0401763A2 HUP0401763A2 (hu) 2004-12-28
HUP0401763A3 HUP0401763A3 (en) 2006-01-30
HU230541B1 true HU230541B1 (hu) 2016-11-28

Family

ID=11448449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401763A HU230541B1 (hu) 2001-09-28 2002-09-25 R-2-aril-propionsavak omega-aminoalkilamidjai kvaterner ammóniumsói és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7026510B2 (hu)
EP (1) EP1430020B1 (hu)
JP (1) JP4405801B2 (hu)
AU (1) AU2002338784B2 (hu)
CA (1) CA2458035C (hu)
CY (1) CY1117657T1 (hu)
DK (1) DK1430020T3 (hu)
ES (1) ES2573531T3 (hu)
HU (1) HU230541B1 (hu)
IT (1) ITMI20012025A1 (hu)
NO (1) NO328879B1 (hu)
PL (1) PL214275B1 (hu)
PT (1) PT1430020E (hu)
RU (1) RU2291857C2 (hu)
SI (1) SI1430020T1 (hu)
WO (1) WO2003029187A1 (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1457485A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-15 Dompé S.P.A. Sulfonic acids, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
ME01763B (me) * 2004-03-23 2010-10-31 Dompe Farm Spa Derivati 2-fenilpropionske kiseline i farmaceutske smeše koje ih sadrže
CA2589495C (en) * 2004-12-15 2013-10-01 Dompe Pha.R.Ma. S.P.A. 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1739078A1 (de) 2005-05-30 2007-01-03 Jerini AG C5a-Rezeptor-Antagonisten
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
CN101489985B (zh) * 2006-07-18 2014-01-08 天津昕晨泰飞尔医药科技有限公司 具有快速皮肤穿透率的带正电荷的水溶性布洛芬前药
CN101500984A (zh) * 2006-07-27 2009-08-05 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药
CN104610077B (zh) * 2006-07-27 2020-04-14 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药
CN103772259B (zh) * 2006-08-08 2016-08-31 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
DK2049482T3 (en) * 2006-08-08 2016-02-01 Techfields Biochem Co Ltd Positively charged, water-soluble prodrugs of aryl and heteroaryl acetic acids with very fast skin penetration rate
CN103772258B (zh) * 2006-08-08 2016-09-28 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药
CN101506161B (zh) * 2006-08-15 2013-11-13 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药
AU2013206218B2 (en) * 2006-08-15 2016-06-30 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate
KR20190091378A (ko) 2007-06-04 2019-08-05 테크필즈 인크 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
ES2361233T3 (es) * 2007-10-18 2011-06-15 Dompé S.p.A. Derivados (r)-4-(heteroaril)feniletilo y composiciones farmacéuticas que los contienen.
KR20210123406A (ko) 2008-12-04 2021-10-13 충시 위 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용
AU2009330194B2 (en) 2008-12-22 2015-07-09 Chemocentryx, Inc. C5aR antagonists
CA3027255C (en) 2009-07-10 2022-06-21 The General Hospital Corporation Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
KR20130073822A (ko) 2011-12-23 2013-07-03 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 이온 액체, 비수 전해질 및 축전 장치
JP5940036B2 (ja) * 2013-10-08 2016-06-29 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ
RU2016152499A (ru) * 2014-05-30 2018-07-04 Драг Дискавери Ресеч Сентэ Новые соединения в качестве противотуберкулезных препаратов
BR112017006232B1 (pt) 2014-09-29 2022-10-11 Chemocentryx, Inc. Processos e intermediários na preparação de antagonistas de c5ar
JP6833811B2 (ja) * 2015-08-03 2021-02-24 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 荷電イオンチャネル遮断薬及び使用方法
MX2022006069A (es) 2016-01-14 2023-01-12 Chemocentryx Inc Metodo para tratar glomerulopatia c3.
CN109310686B (zh) 2016-04-04 2022-06-21 凯莫森特里克斯股份有限公司 可溶性C5aR拮抗剂
US10562896B2 (en) 2017-05-31 2020-02-18 Chemocentryx, Inc. 6-5 fused rings as C5a inhibitors
ES2934507T3 (es) 2017-05-31 2023-02-22 Chemocentryx Inc Anillos fusionados en 5-5 como inhibidores de C5a
CA3077395A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Chemocentryx, Inc. Deuterated compounds as immunomodulators
WO2019126424A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Chemocentryx, Inc. DIARYL SUBSTITUTED 6,5-FUSED RING COMPOUNDS AS C5aR INHIBITORS
JP7253557B2 (ja) 2017-12-22 2023-04-06 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ５ａＲ阻害剤としてのジアリール置換５，５－縮合環化合物
IL277608B2 (en) 2018-04-02 2023-09-01 Chemocentryx Inc Prodrugs of conjugated c5ar antagonists
WO2020142657A1 (en) * 2019-01-03 2020-07-09 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use thereof
CA3129117A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Bridget Mccarthy Cole Charged ion channel blockers and methods for use
CA3129089A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Bridget Mccarthy Cole Ester substituted ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10786485B1 (en) 2019-03-11 2020-09-29 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
EP3937945A4 (en) 2019-03-11 2023-01-04 Nocion Therapeutics, Inc. CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE
CA3155586A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bridget M. Cole Charged ion channel blockers and methods for use
EP4054586A4 (en) 2019-11-06 2023-11-22 Nocion Therapeutics, Inc. CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE
CN115279731B (zh) 2020-03-11 2024-09-13 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1593024A (hu) 1968-09-18 1970-05-25
IT1090782B (it) * 1977-11-30 1985-06-26 Menarini Sas 2 4 bifenilil 2 dietilamino alchil propionamide suoi sali e procedimenti di fabbricazione relativi
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
US20020160988A1 (en) * 2001-02-20 2002-10-31 Israel Institute For Biological Research Compounds co-inducing cholinergic up-regulation and inflammation down-regulation and uses thereof
ITMI20010395A1 (it) * 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI20012025A1 (it) 2003-03-28
DK1430020T3 (en) 2016-05-30
JP2005504121A (ja) 2005-02-10
RU2291857C2 (ru) 2007-01-20
PT1430020E (pt) 2016-06-08
WO2003029187A1 (en) 2003-04-10
SI1430020T1 (sl) 2016-06-30
ITMI20012025A0 (it) 2001-09-28
ES2573531T3 (es) 2016-06-08
CA2458035A1 (en) 2003-04-10
US7026510B2 (en) 2006-04-11
US20040266870A1 (en) 2004-12-30
HUP0401763A3 (en) 2006-01-30
JP4405801B2 (ja) 2010-01-27
CY1117657T1 (el) 2017-05-17
AU2002338784B2 (en) 2008-08-14
EP1430020A1 (en) 2004-06-23
EP1430020B1 (en) 2016-03-02
HUP0401763A2 (hu) 2004-12-28
PL214275B1 (pl) 2013-07-31
RU2004113099A (ru) 2005-09-10
PL369511A1 (en) 2005-04-18
NO328879B1 (no) 2010-06-07
NO20041609L (no) 2004-04-20
CA2458035C (en) 2011-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230541B1 (hu) R-2-aril-propionsavak omega-aminoalkilamidjai kvaterner ammóniumsói és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények
ES2594614T3 (es) Omega-aminoalquilamidas de ácidos R-2-arilpropiónicos como inhibidores del quimiotactismo de células polimorfonucleares y mononucleares
JP5868948B2 (ja) リジン特異的脱メチル化酵素１阻害薬およびその使用
DK2297120T3 (en) Aminodihydrothiazine derivatives as bace inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
AU2002338784A1 (en) Quaternary ammonium salts of omega-aminoalkylamides of R-2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
KR100654328B1 (ko) 피페라지닐알킬피라졸계 ｔ-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법
CZ26297A3 (cs) Arylthiolové sloučeniny jako antibakteriální a antivirová činidla
JP5179190B2 (ja) 神経変性疾病の治療において１，４−ビス（３−アミノアルキル）ピペラジン誘導体を使用する方法
SK284823B6 (sk) Použitie hydroxylamínového derivátu na prípravu farmaceutického alebo kozmetického prostriedku na zvýšenie produkcie molekulových chaperónov, hydroxylamínový derivát a farmaceutické alebo kozmetické prostriedky s jeho obsahom
HUE028656T2 (hu) Bifenil-4-il-szulfonsav-arilamidok és terápiás szerekként való alkalmazásuk
JP2003528825A (ja) ８ａ位で置換された８，８ａ−ジヒドロ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール誘導体、その製造方法及び医薬、例えば食欲抑制薬としてのその使用
JP2003531117A (ja) ２位にスルホンアミド又はスルホノ置換基を有する８，８ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｄ］チアゾール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその使用
EP0229370B1 (en) Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
US20110065919A1 (en) 5-Substituted Indol-3-Carboxylic Acid Derivatives Exhibiting Antiviral Activity a Method for the Production and Use Thereof
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7217707B2 (en) Amide of R-2-(aminoaryl)-propionic acid for use in the prevention of leucocyte activation
SK16222002A3 (sk) Amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
FI60863C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt
US20070155717A1 (en) Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0265806A1 (en) 2-(Substituted sulfamyl)-6-nitrobenzoic acids, amides and esters thereof useful as adjuncts to radiation therapy

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: DOMPE PHA.R.MA S.P.A., IT

Free format text: FORMER OWNER(S): DOMPE S.P.A., IT

GB9A Succession in title

Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., IT

Free format text: FORMER OWNER(S): DOMPE S.P.A., IT; DOMPE PHA.R.MA S.P.A., IT