PT1430020E - Sais de amónio quaternário de omega-aminoalquilamidas de ácidos r-2-arilpropiónicos e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "Sais de amónio quaternário de omega-aminoalquilamidas deácidos R-2-arilpropiónicos e composições farmacêuticas que oscontêm"
Introdução e antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a compostos úteis nainibição da ativação quimiotática induzida pela fração C5a docomplemento e de outras proteínas quimiotáticas (quimiocinas)que exercem a sua ação por ativação de um recetor de 7 dominiostransmembrana (7-TM) . Lanza et al, J Med Chem, 35 (1992), páginas 252-258, revelam 4,6-diaminoquinolinas substituídascomo antagonistas seletivos do recetor C5a. Os compostos dainvenção são sais de amónio quaternário de R-2- arilpropionamidas, úteis no tratamento de patologias quedependem da ativação quimiotática de neutrófilos e monócitosinduzida pela fração C5a do complemento. Em particular, oscompostos da invenção são úteis no tratamento de psoriase,artrite reumatóide, colite ulcerativa, sindrome de angústiarespiratória aguda, fibrose idiopática, glomerulonefrite e naprevenção de lesões provocadas por isquémia e reperfusão.
Descrição detalhada da invenção A presente invenção refere-se a (R)-2-arilpropionamidasde fórmula (I): em que
"Z representa um contraião farmaceuticamente aceitável de saisde amónio quaternário e Ar é escolhido de entre: 4-isobutilfenilo, 3-benzoilfenilo, um grupo fenilo substituídona posição 3 com isopropilo e um 2-(fenilamino)fenilo defórmula (III c):
em que os substituintes Pi e P2 indicam que os dois gruposfenilo comportam, cada um independentemente, mono oupolissubstituições com grupos alquilo C1-C4, alcoxi C1-C3,cloro, flúor e/ou trifluorometilo; R é hidrogénio; X é: - um alquileno C1-C6 linear, de preferência C2-C4, substituídoopcionalmente em Ci com um grupo -CO2R4 em que R4 é H; - um alquileno C1-C6 linear substituído opcionalmente em Ci comum grupo -CONHR5 em que Rs é OH; - (CH2) m-CO-NH- (CH2) n- em que men são cada um independentementeum inteiro de 2 a 3; - (CHR')-CONH-(CH2) n em que n é um inteiro de 2 a 3 e R' é ummetilo, com uma configuração absoluta R ou S; - um grupo fenilo ou fenilmetileno de fórmula:
ou X, em conjunto com o átomo de N, forma um anelazocicloalifático, de preferência l-metilpiperidin-4-ilo ou1,5-tropan-3-ilo; o grupo NR1R2R3 representa um grupo trimetilamónio,trietilamónio, N-ciclohexilmetil-N,N-dimetilamónio, N- ciclopentilamino-N,N-dimetilamónio, N-metil-l-piperidínio, N-etil-l-piperidínio, N-metil-4-morfolínio, N-metil-4 tiomorfolínio, N-benzil-N,N-dimetilamónio, N-alil-1- piperidínio, 4-oxi-N-metilpiperidínio ou X em conjunto com aamina N à qual está ligado e com o grupo RI forma um anelheterociclico de 5-6 membros que contém azoto e ossubstituintes R2 e R3 representam independentemente um resíduometilo ou ciclohexilo.
Os grupos arilo compreendem, em adição ao arilo de fórmula(IIIC) descrito acima: 4-isobutilfenilo, 3-benzoilfenilo, 3 grupos fenilo substituídos na posição 3 com: isopropilo.
Os arilos de fórmula (III c) particularmente preferidossão: 2-(2,6-diclorofenilamino)fenilo; 2-(2,6- diclorofenilamino)-5-clorofenilo; 2-(2,6-dicloro-3- metilfenilamino)fenilo; 2-(3-trifluorometilfenilamino)fenilo.Exemplos de grupos fenilo P2 substituídos, compreendem gruposfenilo substituídos com um a três átomos de halogéneo, gruposalquilo C1-C4, metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano,haloalcoxi.
Os compostos particularmente preferidos da invenção são: iodeto de (R)-(3-(2-[2-(2,6-diclorofenilamino)- fenil]propionilamino}propil)trimetilamónio; metanossulfonato de (R)-{3-[2-(4-isobutilfenil)- propionilamino]propil}-N-ciclohexilmetil-N,N-dimetilamónio; iodeto de (R)-{3-[2-(4-isobutilfenil)propionilamino]propil}-trimetilamónio; iodeto de (R)-{3-[2-(3-benzoilfenil)propionilamino]propil}-trimetilamónio; iodeto de (R)-{3-[2-(4-isobutilfenil)propionilamino]propil} -N-etil-N,N-dimetilamónio; iodeto de (R)-{3-[2-(4-isobutilfenil)propionilamino]propil}-N-ciclohexilmetil-N,N-dimetilamónio; iodeto de (R)-{3-[2-(4-ciclopentilmetilfenil)- propionilamino]propil}trimetilamónio; iodeto de (R)-{3-[2-(3-benzoilfenil)propionilamino]propil}-N-isopropil-N,N-dimetilamónio; iodeto de (R)-{4-[2-(4-isobutilfenil)propionilamino]butil-trimetilamónio ; iodeto de (R)-{3-[2-(4-isobutilfenil)propionilamino]propil}-1-metilpiperidinio; iodeto de (R)-{3-[2-(3-benzoilfenil)propionilamino]propil}-1- metilpiperidinio; iodeto de (R)-{3-[2-(4-isobutilfenil)propionilamino]propil}-4-metilmorfolinio; metanossulfonato de (R)-{3-[2-(3-isopropilfenil)- propionilamino]propil}-4-metiltiomorfolinio; brometo de (R)-{2-[2-(4-isobutilfenil)propionilamino]etil- trimetilamónio; p-toluenossulfonato de (R)-[2-[-(4-isobutilfenil)- propionilamino]-1,l-dimetil-4-piperidinio; metanossulfonato de (R), (S')-2-(4-isobutilfenil)-N-[(1- carboxi-2"-N,N,N-trimetilamónio)etil]propionamida; iodeto de R (-)-2-[(4-isobutilfenil)-N- (trimetilamóniometil)metilamida]propionamida; metanossulfonato de (R)(3-{2-[2(2,6-diclorofenilamino)fenil]-propionilamino}propil)trimetilamónio; iodeto de (2R),(4"S)l-{4-carboxi-4-[2-(4-isobutilfenil)- propionilamino]butil}-1-metilpiperidinio; iodeto de R( —) — {3—[2—(4' — isobutilfenil)propionilamino]propil}-(N-benzil)-N,N-dimetilamónio; iodeto de 2R-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]propil}-(1"metil-4"carboxiamida)piperidinio; iodeto de (2R)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]- propil}- (1"-metil-4"oxo)piperidinio; iodeto de R(-)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]- propil}trietilamónio; brometo de R (-)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]-propil}-1-alilpiperidinio; iodeto de R (-)-2-[ (4'-isobutil)fenil]-N-[4"-N,N,N- trimetilaminofenil]propionamida; iodeto de R (-)-2-[ (4'-isobutil)fenil]-N-[4"-N,N,N- trimetilaminometilfenil]propionamida. São utilizados métodos conhecidos para a alquilação degrupos amina terciária (reação de Menschutkin) para apreparação de compostos de fórmula (I); os compostos de fórmula(IV), em que Ar, R, Ri, R2 e X são como definidos acima, sãoreagidos com compostos de fórmula R3Z em que R3 é como definidoacima e Z é um grupo de saída convencional, tal como cloreto,brometo, iodeto, metanossulfonato, p-toluenossulfonato ousulfato.
As reações de alquilação são normalmente conduzidas àtemperatura ambiente, utilizando solventes próticos ouapróticos, de preferência anidros, ou misturas destes,opcionalmente na presença de uma base forte não nucleófila. Emalternativa, alguns dos compostos de fórmula (I) podem serobtidos partindo de compostos de fórmula (IV) por reação comsubstratos insaturados do tipo Michael, catalisados por ácidosminerais tais como HC1 ou HNO3. A preparação de compostos de fórmula (IV) é descrita noPedido de Patente Internacional PCT/EP02/01974. Alguns doscompostos de fórmula (IV) são novos em relação a compostosespecíficos descritos no pedido de patente acima e forampreparados com os métodos descritos mais abaixo na secção dePreparações.
Entende-se que é a sintese de compostos de fórmula (I) apartir das amidas de fórmula (IV), em que os substituintes Ri eR.2 podem ser -H independentemente, está incluida no processo.Se desejado, as aminas primárias e secundárias podem serreagidas nas condições de alquilação exaustiva com compostosde fórmula R3Z, para originar os compostos da invenção defórmula (I) em que pelo menos dois dos residuos definidos comoRi, R2 e R3 são iguais. A reação é realizada sob as mesmascondições que descritas para a conversão das amidas de fórmula(IV) nos compostos da invenção de fórmula (I).
Em alternativa, as amidas primárias e secundárias defórmula (IV) podem ser convertidas em compostos de fórmula (I)em dois passos consecutivos. No primeiro passo de mono oudialquilação, a reação é realizada à temperatura ambiente, oupor aquecimento na presença de um ou dois equivalentes deagente alquilante R2Z, dependendo do grau de substituição dogrupo amina de partida. As reações são realizadas em solventespróticos ou apróticos, de preferência anidros, ou suasmisturas, opcionalmente na presença de uma base forte nãonucleófila.
Os compostos da invenção de fórmula (I) foram avaliadosin vitro quanto à sua capacidade para inibir a quimiotaxia deleucócitos polimorfonucleares (daqui em diante referidos comoPMNs) e monócitos induzidos pelas frações do complemento C5ae C5a-desArg. Para este fim, para isolar os PMNs de sanguehumano heparinizado, tomado de voluntários adultos saudáveis,os mononucleares foram removidos por meio de sedimentação emdextrano (de acordo com o procedimento revelado por W.J. Minget al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) e os eritrócitos por umasolução hipotónica. A vitalidade celular foi calculada porexclusão com azul de tripano, enquanto a razão de polimorfonucleares circulantes foi estimada nocitocentrifugado após coloração com Diff Quick.
Foram utilizadas frações C5a e C5a-desArg recombinanteshumanas (Sigma) como agentes estimulantes nas experiências dequimiotaxia, produzindo resultados praticamente idênticos. 0 C5a liofilizado foi dissolvido num volume de HBSS quecontinha 0,2% de albumina de soro bovino, BSA, para desse modoobter uma solução concentrada com uma concentração de IO-5 M,a ser diluída em HBSS para uma concentração de 10~9 M para osensaios de quimiotaxia.
Nas experiências de quimiotaxia, os PMNs foram incubadoscom os compostos da invenção de fórmula (I) durante 15' a 37°Cnuma atmosfera que continha 5% de CO2. A atividade quimiotática do C5a foi avaliada empolimorfonucleares circulantes humanos (PMNs) ressuspensos emHBSS a uma concentração de l,5xl06 PMNs por mL.
Durante o ensaio de quimiotaxia (de acordo com W. Fallcetet al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980), foram utilizadosfiltros livres de PVP, com uma porosidade de 5 ym emicrocâmaras adequadas para replicação.
Os compostos da invenção na fórmula (I) foram avaliadosa uma concentração variável entre IO-6 e 10_1° M; para este fimforam adicionados, à mesma concentração, aos poros inferiorese aos poros superiores da microcâmara. Os poços na parteinferior contêm a solução de C5a ou o veículo singular, os daparte superior contêm a suspensão de PMNs. A inibição da atividade quimiotática induzida por C5apelos compostos individuais da invenção de fórmula (I) foiavaliada por incubação da microcâmara para a quimiotaxiadurante 60 min a 37°C numa atmosfera que continha 5% de CO2. A avaliação da capacidade dos compostos da invenção defórmula (I) para inibir a quimiotaxia induzida por C5a demonócitos humanos, foi realizada de acordo com o métododescrito por Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). A inibição da atividade quimiotática induzida por C5apelos compostos individuais da invenção de fórmula (I), emrelação a monócitos humanos, foi avaliada a uma concentraçãovariável entre IO-6 e IO-10 M por incubação da microcâmara paraa quimiotaxia durante 120 min a 37 °C numa atmosfera quecontinha 5% de CO2. A titulo de exemplo, os resultados de inibição daquimiotaxia de PMN (C=10~6 M) de alguns compostosrepresentativos da invenção são apresentados na tabelaseguinte:
Os compostos de fórmula (I), avaliados ex vivo nosangue in toto, de acordo com o procedimento descrito porPatrignani et al. em J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705,1994, revelaram ser totalmente ineficazes como inibidores deenzimas ciclooxigenase (COX).
Em quase todos os casos, os compostos de fórmula (I) nãointerferem com a produção de PGE2 induzida em macrófagos demurino por estimulação de lipopolissacáridos (LPS, 1 pg/mL),a uma concentração variável entre 10-5 e ΙΟ-7 Μ. A inibição da produção de PGE2 que pode ser registada, está sobretudo nolimite da significância estatistica e com maior frequênciaestá 15-20% abaixo do valor basal.
Constitui portanto um outro objeto da presente invençãoa utilização dos compostos da invenção como medicamentos.
Em face da evidência experimental discutida acima e dopapel desempenhado pela cascata do complemento e,designadamente, a sua fração C5a, nos processos que envolvema ativação e a infiltração de neutrófilos, os compostos dainvenção são particularmente úteis no tratamento de doençastais como psoríase (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol.,138, 129, 1991), pênfigo e penfigóide, artrite reumatóide (M.Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981) , patologiasinflamatórias crónicas intestinais tais como colite ulcerativa(Y. R. Mahida et al., Clin. Sei., 82, 273, 1992), sindrome daangústia respiratória aguda e fibrose idiopática (E. J. Miller,anteriormente citado, e P. C. Carré et al., J. Clin. Invest.,88, 1882, 1991), fibrose quistica, doença pulmonar obstrutivacrónica, glomerulonefrite (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180,1135, 1994) e na prevenção e tratamento de lesões provocadaspor isquémia e reperfusão.
Os compostos de fórmula (IV) para a sua utilização comomedicamentos são descritos no Pedido de Patente InternacionalPCT/EP02/01974. As novas amidas de fórmula (IV) descritasabaixo na secção de Preparações têm atividade biológicacomparável com a das amidas descritas no pedido de patenteacima e podem ser utilizadas para o tratamento das mesmaspatologias.
Para este fim, os compostos da invenção de fórmula (I)são formulados convenientemente em composições farmacêuticas,utilizando técnicas e excipientes convencionais tais como osdescritos em "Remington' s Pharmaceutical Sciences Handbook"MACK Publishing, Nova Iorque, 18a ed., 1990.
Os compostos da invenção podem ser administrados porinjeção intravenosa, como um bolus, em preparaçõesdermatológicas (cremes, loções, pulverizações e unguentos), por inalação, assim como oralmente na forma de cápsulas,comprimidos, xarope, formulações de libertação controlada. A dose diária média depende de vários fatores tais comoa severidade da doença, a condição, idade, sexo e peso dopaciente. A dose variará geralmente entre 1 e 1500 mg doscompostos de fórmula (I) por dia, dividida opcionalmente emadministrações múltiplas. Podem ser administradas doses maiores durante longos períodos de tempo devido à baixatoxicidade dos compostos da invenção.
Os exemplos e preparações que se seguem servem parailustrar a invenção.
Por convenção, os apóstrofos (e.g. R', S', S".) mostram as configurações absolutas presentes no substituinte Ri noscompostos da invenção de fórmula (I) . Abreviaturas: THF: tetrahidrofurano; DMF: dimetilformamida; EtAc: acetato de etilo, HOBZ: hidroxibenzotriazol, DCC:diciclohexilcarbodiimida.
Materiais e métodos
As amidas utilizadas como reagentes na sintese decompostos de fórmula (IV) são produtos conhecidos, geralmentedisponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordocom métodos descritos na literatura. A síntese de ácidos 2-arilpropiónicos de fórmula cp-Ar3-C(CH3)H-CC>2H e dos seus enantiómeros R é relatada no pedido depatente Internacional PCT/EP01/01285. A resolução ótica foi realizada por meio de salificaçãocom R(+)-N-metilbenzilamina, de acordo com o método descritopor Akguen et al,. Arzneim. Forsch., 46:9 891-894, 1996.
PREPARAÇÕES
Preparação de Omega-aminoalquilamidas de ácido R-2-arilpropiónico como intermediários A preparação de compostos de fórmula (IV) é revelada nopedido de Patente Internacional PCT/EP02/01974. Algunscompostos de fórmula (IV) são novos e descritos pela primeiravez no presente pedido de patente.
Exemplos da preparação das novas amidas de fórmula (IV)são relatados abaixo. PREPARAÇÃO 1 R(-)-2-[(3-benzoil)fenil]-N-[3"-(Ν',N' -dimetilamino)propil]propionamida
Adicionam-se hidroxibenzotriazol (0,604 g, 3,93 mmol) eN,N-diciclohexilcarbodiimmida (0,81 g, 3,93 mmol) a umasolução de R(-)-cetoprofeno (lg, 3,93 mmol) em diclorometanoanidro (25 mL) . A mistura é agitada à t.a. durante 30 min;adiciona-se N,N-dimetil-1,3-propandiamina (0,49 mL, 3,93 mmol)à suspensão formada. A suspensão resultante é agitada à t.a.durante a noite. A diciclohexilureia (DCU) é então removidapor filtração sob vácuo e o filtrado é evaporado sob pressãoreduzida; o resíduo oleoso bruto é tomado em acetonitrilo (20mL) e a mistura é deixada durante a noite a T=4°C. Após afiltração de uma outra alíquota de DCU, o filtrado é novamenteevaporado a pressão reduzida e o resíduo é purificado por meiode cromatografia flash sobre sílica gel (eluente CHCI3/CH3OH8:2); a R(-)-2-[(3'-benzoil)fenil]-N-[3"-(Ν',N'- dimetilamino)propil]propionamida (0,997 g, 2,94 mmol) é obtidacomo um óleo transparente.
Rendimento 75% [a] d = -20 (c = 0, 9; CH3OH) !H-RMN (CDCI3) δ 7, 90-7,40 (m, 9H) ; 7,25 (s, 1H, CONH) ; 3,65 (m, 1H) ; 3,36 (m, 2H) ; 2,38 (m, 2H) ; 2,20 (s, 6H) ; 1,62 (m, 5H) .
De uma maneira semelhante, os compostos seguintes foramtambém preparados: R(-)-2-[(3'-benzoil)fenil]-N-(3"-N"'-piperidinopropil)-propionamida
Rendimento 80% [a] d = -47,5 (c = 0,3; CH3OH) íH-RMN (CDCls) δ 7,85-7,42 (m, 9H + CONH) ; 3,80 (m, 1H) ; 3,57-3,28 (m, 4H) ; 2,85 (m, 2H) ; 2,10 (m, 2H) ; 1,65 (m, 11H) . R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-[3"-N'-(4",4"-piperidinadiol)-propil]propionamida [a] d = -19,5 (c = 1; CH30H) íH-RMN (DMSO-d6) δ 8,05 (t, 1H, J= 6Hz, CONH); 7,25 (d, 2H, J=8Hz); 7,08 (d, 2H, J=8Hz); 3,55 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,35- 3,25 (m, 6H); 2,38 (d, 2H, J=7Hz); 2,05 (m, 4H); 1,85 (m, 1H); 1,50 (m, 2H) ; 1,35 (d, 3H, J=7Hz) ; 0,87 (d, 6H, J=7Hz) . R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-[3"-N'-(4"-carboxiamidopiperidin)propil]propionamida [a] d = -28,5 (c = 1; CH3OH) íH-RMN (DMSO-d6) δ 8,45 (d, 2H, J=8Hz), CONH2); 8,10 (t, 1H, J= 6Hz, CONH); 7,35 (d, 2H, J=8Hz); 7,20 (d, 2H, J=8Hz); 3,65 (m, 1H); 3,42 (m, 2H); 3,15-2,90 (m, 6H); 2,35 (d, 2H, J=7Hz); 2.15 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,55 (m, 6H); 1,35 (d, 3H, J=7Hz); 0,85 (d, 6H, J=7Hz). R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-[4"-N,N-dime tilaminometi1feni1]propionamida [a] d = -35 (c=l; CH3OH) íH-RMN (CDCls): δ 7,82 (dd, 1H, Ji=8,4Hz, J2=2Hz) ; 7,55 (d, 1H,J=2Hz) ; 7,20 (m, 2H) ; 7,10 (m, 2H) ; 6,85 (d, 2H, J=8,4Hz); 6.15 (s largo, 1H, CONH); 3,70 (s, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,20 (s, 6H) ; 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,88 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J=7Hz) ; 0,85 (d, 6H, J=7Hz).
EXEMPLOS
SAIS QUATERNÁRIOS DE OMEGA-AMINOALQUILAMIDAS DE ÁCIDOS R-2-ARILPROPIÓNICOS
Exemplo 1
Iodeto de R(-)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilaminol-propil}-1-metilpiperidínio
Dissolve-se R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-[3"-N'-(Ν' - metil)piperidinopropil]propionamida (0,095 g; 0,287 mmol) emtetrahidrofurano anidro (6 mL) sob atmosfera inerte. Adiciona-se iodeto de metilo (0,1 mL, 1,61 mmol) à solução; a soluçãoé agitada à t.a. durante 18 horas, até o reagente de partidajá não ser detetável. O solvente é então evaporado a pressãoreduzida e o resíduo é tomado em éter isopropílico. Forma-seum precipitado branco que é agitado durante 6 horas. Oprecipitado é filtrado e seco sob vácuo a T=40°C, para originaro iodeto de R(-)-2-[ (4'-isobutil)fenil]-N-[3"-N'-(Ν'-metil)-piperidinopropil]propionamida (0,114 g; 0,24 mmol) como umsólido ceroso amarelo claro.
Rendimento 84% [a] d = -12 (c = 0,7; CH3OH) iH-RMN (DMSO-de) δ 8,05 (t, 1H, J= 6Hz, CONH) ; 7,25 (d, 2H,J=8Hz); 7,08 (d, 2H, J=8Hz); 3,55 (m, 1H); 3,25-3, 02 (m, 8H) ;2,90 (s, 3H); 2,38 (d, 2H, J=7Hz); 1,85-1,55 (m, 7H) ; 1,50 (m,2H); 1,35 (d, 3H, J=7Hz); 0,88 (d, 6H, J=7Hz).
Os compostos que se seguem foram preparados utilizando ométodo relatado acima:
Iodeto de R(-)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]-propil}trimetilamónio
p.f. 105-110 °C
[α] d = -17 (c = 1,0; CH3OH) íH-RMN (CDCI3) δ 7,42 (d, 2Η, J=8Hz) ; 7,20 (t, 1H, J=6Hz, CONH);7,07 (d, 2H, J=8Hz); 3,83 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,55-3,20 (m,2H); 3,18 (s, 9H); 2,40 (d, 2H, J=7Hz); 2,05 (m, 2H); 1,83 (m,1H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 0,9 (d, 6H, J=7Hz).
Iodeto de R(-)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]butil}-trimetilamónio
p.f. 100-103°C
[a] d = -25 (c = 1,0; CH3OH) !H-RMN (CDCI3) δ 7,25 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,09 (d, 2H, J=8Hz); 6,18(s, 1H, CONH); 3,61 (m, 1H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,12 (m, 2H) ; 3,08 (s, 9H); 2,44 (d, 2H, J=7Hz); 1,81 (m, 1H); 1,75 (m, 4H); 1,50(d, 3H, J= 7 H z) ; 0,88 (d, 6H, J=7Hz).
Iodeto de R(-)-2-[(4'-isobutilfenil)propionilamino]-1,1-dimetilpiperidínio
p.f. 80-85°C
[a]d = -7 (c = 1,2; CH3OH) !H-RMN (DMSO-de) δ 7,91 (d, 1H, J=7Hz, CONH); 7,22 (d, 2H,J= 8 H z) ; 7,08 (d, 2H, J=8Hz); 3,80 (m, 1H) ; 3,53 (m, 1H) ; 3,35-3,30 (m, 4H); 3,08 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 2,40 (d, 2H, J=7Hz);1,95-1,65 (m, 5H); 1,3 (d, 3H, J=7Hz); 0,87 (d, 6H, J=7Hz).
Iodeto de R(-)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]-propil}-4-metilmorfolinio
p.f. 8 4-8 7 ° C
[a] d = -17 (c = 0,5; CH30H) 1H-RMN (CDCI3) δ 7,45 (d, 2H, J=8Hz); 7,02 (m, 3H, CONH + 2Har, ) ; 4,25 (m, 2H) ; 3,92 (m, 1H) ; 3,88 (m, 1H) ; 3,80 (m,1H) ; 3,53 (m, 1H) ; 3,35 (m, 2H) ; 3,15 (m, 1H) ; 3,00 (s, 3H) ; 2,92-2,70 (m, 4H); 2,40 (d, 2H, J=7Hz); 2,15 (m, 2H); 1,88 (m,1H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 0,92 (d, 6H, J=7Hz).
Iodeto de R(-)-2-[(4'-isobutilfenil)-N-(trimetilamónioetil)-metilamida]propionamida
p.f. 7 0-72 °C
[a] d = -18 (c = 1,0; CH30H) 1H-RMN (DMSO-de) δ 7,22 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,11 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,25 (s largo, 2H, CONH); 3,57 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,10 (s, 9H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 2,40 (m, 2H); 1,88 (m, 1H); 1,75 (m, 2H); 1,52 (d, 3H, J=7Hz); 0,92 (d, 6H, J=7Hz).
Iodeto de R(-)-{3-[2-(3'-benzoilfenil)propionilamino]-propil}trimetilamónio
p.f. 62-65°C
[a] d = -16,3 (c = 1,0; CH3OH) !H-RMN (DMSO-d6) δ 8,20 (t, 1H, J=7Hz, CONH); 7,81-7,47 (m, 9H); 3,75 (m, 1H); 3,27-3,05 (m, 4H); 3,00 (s, 9H); 1,85 (m, 2H); 1,37 (d, 3H, J=7Hz).
Iodeto de R (-)-{3-[2-(3-benzoilfenil)propionilamino]- propil)]-1-metilpiperidinio
p.f. 69-73°C
[a] d = -10 (c = 0, 6; CH3OH) !H-RMN (DMSO-de) δ 8,18 (t, 1H, J=7Hz, CONH); 7, 80-7,47 (m, 9H) ; 3,70 (m, 1H) ; 3,28-3, 05 (m, 8H) ; 2,92 (s, 3H) ; 1,87-1,53 (m, 6H); 1,42 (m, 2H); 1,38 (d, 3H, J=7Hz).
Iodeto de (R)-{3-{2-[2-(2,6-diclorofenilamino)fenil]- propionilamino}propil)trimetilamónio [a]d = -15 (c = 1,0; CH3OH) iH-RMN (DMSO-de) δ 8,48 (m, 1Η, CONH); 8,27 (s, 1H, NH); 7,52(d, 2H, J=8Hz) ; 7,18 (q, 2H, Jl = 8Hz, J2 = 16Hz); 7,05 (t, 1H, J=7Hz) ; 6,88 (t, 1H, J=7Hz) ; 6,30 (d, 1H, J=8Hz) ; 3,75 (m, 1H) ; 3,30 (m, 11H) ; 3,21 (m, 2H) ; 1,88 (m, 2H) ; 1,64 (d, 3H, J=7Hz).
Iodeto de (2R),(4"S)-l-{4-carboxi-4-[2-(4-isobutilfenil)-propionilamino]butil}-1-metilpiperidinio [of] d = -9,5 (c=l, 0; CH30H) iH-RMN (DMSO-de): δ 8,66 (s largo, 1H, CONH); 7,22 (d, 2H, J=8Hz); 7,5 (d, 2H, J=8Hz); 4,00 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 2,95(m, 6H); 2,90 (s, 3H); 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,82 (m, 1H); 1,70-1,33 (m, 10H); 1,31 (d, 3H, J=7Hz); 0,89 (d, 6H, J=7Hz).
Iodeto de (2R)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]-propil}- (1"-metil-4"carbonil)piperidinio [a] d = -39 (c = 1; CH3OH) iH-RMN (DMSO-d6) δ 8,15 (t, 1H, J= 6Hz, CONH); 7,28 (d, 2H, J=8Hz); 7,12 (d, 2H, J=8Hz); 3,80 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,35- 3,25 (m, 6H); 3,18 (s, 3H); 2,35 (d, 2H, J=7Hz); 2,12 (m, 4H); 1,85 (m, 1H) ; 1,50 (m, 2H); 1,37 (d, 3H, J=7Hz); 0,87 (d, 6H, J=7Hz).
Iodeto de 2R-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]propil}-(1"-metil-4"-carboxiamida)piperidinio [a] o=-25 (c = 1; CH3OH) !H-RMN (DMS0-d6) δ 8,74 (d, 2H, J=8Hz, C0NH2); 8,18 (t, 1H, J=6Hz, CONH); 7,30 (d, 2H, J=8Hz); 7,22 (d, 2H, J=8Hz); 3,75 (m,1H); 3,45 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,20-3,00 (m, 6H); 2,38 (d, 2H, J=7Hz); 2,15 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,75 (m, 6H); 1,35 (d,3H, J=7Hz); 0,85 (d, 6H, J=7Hz).
Iodeto de R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-[4"-N,N,N- trimetilaminometi1feni1]propionamida [ot] d = -23 (c=l; CH3OH) 1H-RMN (DMSO-de) : δ 7,80 (dd, 1H, Ji=8,4Hz, J2=2Hz) ; 7,55 (d, 1H, J=2Hz); 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 7,00 (d, 2H, J=8,4Hz); 6,20 (s largo, 1H, CONH); 3,70 (s, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,20 (s, 9H) ; 2,45 (d, 2H, J=7Hz); 1,88 (m, 1H); 1,50 (d, 3H, J=7Hz) ;0,85 (d, 6H, J=7Hz).
Exemplo 2 O composto que se segue foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 1, mas utilizando iodeto de etilo como reagente:
Iodeto de R(-)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]-propil}trietilamónio
p.f. 100-102°C
[a] d = -19,5 (c = 1,0; CH3OH) íH-RMN (CDCI3) δ 7,43 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,22 (t, 1H, J=6Hz, CONH) ;7,10 (d, 2H, J=8Hz); 3,83 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,55-3,35 (m,2H) ; 3,15 (q, 6H, J=7Hz) ; 2,95 (t, 9H, J=7Hz) ; 2,42 (d, 2H,J=7Hz); 2,05 (m, 2H); 1,85 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 0,9 (d, 6H, J=7Hz).
Exemplo 3 O composto que se segue foi preparado de acordo com ométodo descrito no Exemplo 1, mas utilizando iodeto de benzilocomo reagente:
Iodeto de R(-)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]-propil]-(N-benzil)-N,N-dimetilamónio
p.f. 97-100 °C
[a] d = -12 (c = 1,0; CH3OH) !H-RMN (CDCI3) δ 7,42 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,30-7,25 (m, 5H) ; 7,20(t, 1H, J=6Hz, CONH); 7,07 (d, 2H, J=8Hz); 3,85 (m, 1H); 3,72(m, 2H) ; 3,68 (s, 2H); 3, 55-3, 32 (m, 2H); 3,20 (s, 6H); 2,40 (d, 2H, J=7Hz) ; 2,05 (m, 2H) ; 1,83 (m, 1H) ; 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 0,9 (d, 6H, J=7Hz).
Exemplo 4 O composto que se segue foi preparado de acordo com ométodo descrito no Exemplo 1, mas utilizando metanossulfonatode ciclohexilmetilo como reagente:
Metanossulfonato de R(-)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)- propionilamino]propil}-N-ciclohexilmetil-N,N-dimetilamónio [a] d = -23 (c = 1,0; CH3OH) íH-RMN (DMSO-de) δ 7,44 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,20 (t, 1H, J=6Hz, CONH); 7,08 (d, 2H, J=8Hz); 3,83 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,55- 3,20 (m, 4H); 3,18 (s, 6H); 3,00 (s, 3H); 2,40 (d, 2H, J=7Hz);2,05 (m, 2H) ; 1,83 (m, 1H); 1,75 (m, 5H); 1,48 (m, 1H); 1,45 (d, 3H, J=7Hz); 1,22 (m, 3H); 0,95 (m, 2H); 0,9 (d, 6H, J=7Hz).
Exemplo 5 O composto que se segue foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 1, mas utilizando iodeto de alilo em vez de iodeto de metilo
Brometo de R(-)-{3- [2- (4'-isobutilfenil)propionilamino]-propil}-1-alilpiperidínio [a] d = -14,5 (c = 0,5; CH3OH) 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,05 (t, 1H, J= 6Hz, CONH); 7,25 (d, 2H, J=8Hz); 7,08 (d, 2H, J=8Hz); 6,05 (m, 1H); 5,35 (d, 1H, J=2Hz); 5,15 (d, 1H, J=2Hz); 3,80 (d, 2H, J=7Hz); 3,55 (m, 1H); 3,25- 3,02 (m, 8H); 2,38 (d, 2H, J=7Hz); 1,85-1,55 (m, 7H) ; 1,50 (m, 2H); 1,35 (d, 3H, J=7Hz); 0,88 (d, 6H, J=7Hz).
Exemplo 6 0 composto que se segue foi preparado a partir docloridrato de iodeto de (4-aminofenil)trimetilamónio (reagentecomercial):
Iodeto de R(-)-2-[ (4 '-isobuti.1) fenil]-N-[4"-NNN- trimetilaminofenil]propionamida
Adiciona-se hidroxibenzotriazol (0,62 g; 4,58 mmol), aT=0°C, a uma solução de (R) (-)Ibuprofeno (1,01 g; 5 mmol) emDMF (4,5 mL) . A solução é agitada a T=0°C durante 30 min;adiciona-se então cloridrato de iodeto de (4-aminofenil)trimetilamónio (1,433 g; 4,56 mmol) à mistura.Adiciona-se gradualmente, em pequenas porções, N,N-diciclohexilcarbodiimmida (1,02 g; 4,95 mmol). Após agitaçãoa T=0°C durante 2 h, a mistura é deixada aquecer para a t.a.Em seguida, é agitada durante 24 h. A DCU que é formada éremovida por filtração e a DMF é removida por destilação sobpressão reduzida. O residuo é dissolvido em H2O e agitado eméter diisopropílico (30 mL) , durante a noite à temperaturaambiente; o precipitado formado é filtrado sob vácuo e seconuma estufa a T=40°C durante 6 h, originando um sólido branco(1,67 g; 3,58 mmol); [a] d = -31 (c=l; CH3OH) 1H-RMN (DMSO-de) : δ 7,85 (dd, 1H, Ji=8,4Hz, J2=2Hz) ; 7,62 (d, 1H, J=2Hz); 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 7,02 (d, 2H, J=8,4Hz); 6,15 (s largo, 1H, CONH); 3,50 (m, 1H); 3,25 (s, 9H) ; 2,45 (d,2H, J=7Hz) ; 1,85 (m, 1H) ; 1,52 (d, 3H, J=7Hz) ; 0,90 (d, 6H, J=7Hz).
Claims (11)
1. Compostos (R)-2-arilpropionamida de fórmula (I):
em que Ar é selecionado de entre: a) um Ara que é selecionado no grupo constituído por 4-isobutilfenilo, 3-benzoilfenilo; b) um grupo fenilo substituído na posição 3 porisopropilo, c) um 2-(fenilamino)fenilo de fórmula (III c):
em que os substituintes PI e P2 indicam que os dois gruposfenilo comportam, cada um independentemente, mono oupolissubstituições com grupos alquilo C1-C4, alcoxi C1-C3,cloro, flúor e/ou trifluorometilo. R é hidrogénio; X é: - um alquileno C1-C6 linear, substituído opcionalmente em Cl com um -CO2R4 em que R4 é H; - um alquileno Ci-CV linear substituído opcionalmente em Cl comum grupo -CONHR5 em que R5 é OH; - (CH2) m-CO-NH- (CH2) n- em que men são cada um independentementeum inteiro de 2 a 3; - (CHR')-CONH-(CH2) n em que n é um inteiro de 2 a 3 e R' é ummetilo, que tem a configuração absoluta R ou S; - um grupo fenilo ou fenilmetileno de fórmula:
- ou X, em conjunto com o átomo de N ao qual está ligado e ogrupo RI forma um anel azocicloalifático, o grupo NR1R2R3 representa um grupo trimetilamónio, trietilamónio, N-ciclohexilmetil-N,N-dimetilamónio, N- ciclopentilamino-N,N-dimetilamónio, N-metil-l-piperidinio, N-etil-l-piperidínio, N-metil-4-morfolínio, N-metil-4- tiomorfolínio, N-benzil-N,N-dimetilamónio, N-alil-1- piperidínio, 4-oxo-N-metil-piperidínio ou X em conjunto com aamina N à qual está ligado e com o grupo Rl forma um anelheterociclico de 5-6 membros que contém azoto e ossubstituintes R2 e R3 representam independentemente um resíduometilo ou ciclohexilo, Z" representa um contraião farmaceuticamente aceitável de saisde amónio quaternário, ou os ditos compostos são iodeto de (R) —{3—[2 — (3 — benzoilfenil)propionilamino]propil}-N-isopropil-N,N-dimetilamónio ou iodeto de (R)-{3-[2-(4-isobutilfenil)-propionilamino]propil}-N-etil-N,N-dimetilamónio.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que X é um alquileno C2-C4 linear.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em queos grupos Ar na fórmula (IIIc) são selecionados de entre 2-(2,6- diclorofenilamino)fenilo; 2-(2, 6-diclorofenilamino)-5-clorofenilo; 2-(2,6-dicloro-3-metilfenilamino)fenilo; 2 —{3 —trifluorometilfenilamino)fenilo.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Z~ é um halogeneto escolhido de entre Cl-,I-, Br~, um anião sulfato, metanossulfonato ou p- toluenossulfonato.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, selecionados de entre: • iodeto de (R)-(3-{2-[2-(2,6-diclorofenilamino)- fenil]propionilamino}propil)trimetilamónio, • iodeto de (R)—{3—[2—(4— isobutilfenil)propionilamino]propil}trimetilamónio; • iodeto de (R)-{3-[2-(3-benzoilfenil)propionilamino]propil}-trimetilamónio; • iodeto de (R)—(3—[2—(4— isobutilfenil)propionilamino]propil}-N-etil-N,N- dimetilamónio; • metanossulfonato de (R)—{3—[2—(4— isobutilfenil)propionilamino]propil}-N-ciclohexilmetil-N,N-dimetilamónio; • iodeto de (R)—{3—[2—(4— isobutilfenil)propionilamino]propil}-N-ciclohexilmetil-N,N-dimetilamónio; • iodeto de (R)—{3—[2—(4— ciclopentilmetilfenil)propionilamino]propil}trimetilamónio; • iodeto de (R)-{3-[2-(3-benzoilfenil)propionilamino]propil}-N-isopropil-N,N-dimetilamónio; • iodeto de (R)-{4-[2-(4-isobutilfenil)propionilamino]butil}-trimetilamónio; • iodeto de (R)—{3—[2—(4— isobutilfenil)propionilamino]propil}-1-metilpiperidinio; • iodeto de (R)-{3-[2-(3-benzoilfenil)propionilamino]propil}-1-metilpiperidinio; • iodeto de (R)—{3—[2—(4— isobutilfenil)propionilamino]propil}-4-metilmorfolinio; • metanossulfonato de (R)—{3—[2 — (3 — isopropilfenil)propionilamino]propil}-4-metiltiomorfolinio; • brometo de (R)-{2-[2-(4-isobutilfenil)propionilamino]etil}-trimetilamónio; • p-toluenossulfonato de (R)-[2-(4- isobutilfenil)propionilamino]-1,l-dimetil-4-piperidinio; • metanossulfonato de (R) , (S')-2-(4-isobutilfenil)-N-[(1-carboxi-2"-N,N,N-trimetilamónio)etil]propionamida; • iodeto de R(-)-2-[(4-isobutilfenil)-N-(trimetilamónioetil)metilamida]propionamida; • metanossulfonato de (R)(3-{2-[2(2,6- diclorofenilamino)fenil]propionilaminojpropil)-trimetilamónio; • iodeto de (2R),(4"S)1-{4-carboxi-4-[2-(4-isobutil¬fenil) propionilamino]butil}-1-metilpiperidinio; • iodeto de R(-)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]- propil}-(N-benzil)-N,N-dimetilamónio; • iodeto de 2R-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]-propil}- (1"meti1-4"carboxiamida)piperidinio; • iodeto de (2R)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]- propil}- (1"-metil-4"oxo)piperidinio; • iodeto de R(-)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]- propil}trietilamónio; • brometo de R (-)-{3-[2-(4'-isobutilfenil)propionilamino]- propil}-1-alilpiperidinio; • iodeto de R(-)-2-[ (4'-isobutil)fenil]-N-[4"-N,N,-N-trimetilaminofenil]propionamida • iodeto de R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-[4"-N,N,N-trimetilaminometilfenil]propionamida.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, para utilização como medicamentos.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, para utilização como inibidores da quimiotaxia deneutrófilos e monócitos induzida por C5a.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, para utilização no tratamento de psoriase, pênfigo epenfigóide, artrite reumatóide, patologias inflamatóriascrónicas intestinais incluindo colite ulcerativa, sindrome daangústia respiratória aguda, fibrose idiopática, fibrosequistica, doença pulmonar obstrutiva crónica eglomerulonefrite.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, para utilização na prevenção e tratamento de lesõesprovocadas por isquémia e reperfusão.
10. Composições farmacêuticas que contêm um composto deacordo com as reivindicações 1-5, em mistura com um veiculoadequado.
11. Processo para a preparação de compostos (R)-2-arilpropionamida de fórmula (I):
em que Ar, X, Ri, R2, R3 têm o significado tal como definido nareivindicação 1, que compreende a reação de amidas de fórmula(IV) com compostos de fórmula R3Z, em que Z é um grupo de saídaconvencional.
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