JP3101677B2 - ジフェニルピペラジン誘導体及びこれを含有する循環器用薬 - Google Patents

ジフェニルピペラジン誘導体及びこれを含有する循環器用薬

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JP3101677B2 JP03515013A JP51501391A JP3101677B2 JP 3101677 B2 JP3101677 B2 JP 3101677B2 JP 03515013 A JP03515013 A JP 03515013A JP 51501391 A JP51501391 A JP 51501391A JP 3101677 B2 JP3101677 B2 JP 3101677B2
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善之 宮田
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毅 山本
裕二 吉子
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芳春 百田
正行 柳
僚子 横田
哲雄 加藤
隆之 並木
誠 木村
庸行 川勝
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、強力なカルシウム拮抗作用を有する新規な
ジフェニルピペラジン誘導体又はその塩、及びこれを含
有する各種の循環器系疾患の治療及び予防に利用するこ
とのできる循環器用薬に関する。
背景技術 従来、循環器系疾患の治療や予防の目的で様々な薬物
が開発され、臨床において使用されている。このうち、
カルシウム拮抗薬は、心筋や血管平滑筋の細胞膜興奮に
伴うカルシウムイオンの細胞内への流入を特異的に阻止
し、これらの筋肉の収縮を抑制し、血管を拡張させる。
従って、カルシウム拮抗薬は高血圧症、狭心症、脳血流
障害などの治療及び予防に有用なことから注目されてい
る。
斯かるカルシウム拮抗薬の代表的なものとしては、脳
循環改善薬として臨床応用されているフルナリジンや末
梢血管拡張剤として臨床応用されているシンナリジン等
が存するが、更に新規で副作用の少ないカルシウム拮抗
作用を有する薬剤の開発が望まれている。
従って、本発明の目的は優れたカルシウム拮抗作用を
有し、医薬として有用な新規化合物、及びこれを含有す
る循環器用薬を提供することにある。
斯かる実情において、本発明者らは鋭意研究した結
果、後記一般式（１）で表わされる新規なジフェニルピ
ペラジン誘導体又はその塩が従来使用されるフルナリジ
ンやシンナリジンに比して強いカルシウム拮抗作用を有
し、かつ毒性も低く安全性が高く、循環器用薬として広
く利用できることを見出し、本発明を完成した。
発明の開示 本発明は次の一般式（１） 〔式中、R1及びR2は同一か又は異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキ
シ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、エステル化されて
いてもよいカルボキシル基又はトリフルオロメチル基を
示し、R3は水素原子、アルキル基置、アラルキル基、ア
シル基、ニトロ基又はエステル化されていてもよいカル
ボキシメチル基を示し、Arは１〜３個のハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラル
キルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アシル
基、水酸基、エステル化されていてもよいカルボキシル
基 、置換スルホニル基、アリール基、トリフルオロメチル
基が置換していてもよいフェニル基又はナフチル基を示
し、Ｚはイオウ原子又は （R4は水素原子、アルキル基、アラルキル基、アシル
基、アリール基、置換スルホニル基又はエステル化され
ていてもよいカルボキシル基を示す）を示し、ｘは０〜
４の数を示し、ｎは０〜５の数を示す。ただし、R3が水
素原子であり、Ｚがイオウ原子であり、かつｎが０であ
る場合を除く。〕 で表わされるジフェニルピペラジン誘導体又はその塩及
びこれを有効成分とする、高血圧、狭心症又は脳循環障
害を予防又は治療するための循環器用薬を提供するもの
である。
発明が実施するための最良の形態 上記一般式（１）中、ハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子等が挙げられ、
また、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、se
c−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペン
チル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノ
ニル基、デシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基等の炭素数１〜10のものが挙げられ、アルコキシ基と
しては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、ヘキシル
オキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜８のものが挙げられ、また、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基としては、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオ
キシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基等のアル
コキシカルボニル基が挙げられ、エステル化されていて
もよいカルボキシメチル基としてはメトキシカルボニル
メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシメ
チル基等が挙げられる。また、アラルキル基としては、
ベンジル基、フェニルエチル基、メチルベンジル基、ナ
フチルメチル基等が挙げられ、アシル基としては、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基等のアルカノイル
基やベンゾイル基、ハロゲノベンゾイル基、アルコキシ
ベンゾイル基等のアロイル基等が挙げられ、アリール基
としては、置換基を１つ以上有していてもよいフェニル
基（置換基の種類としては、ハロゲン、アルキル基、ア
ルコキシ基、水酸基、アミノ基等が挙げられる）等が挙
げられる。アリールオキシ基としてはフェノキシ基等が
挙げられ、アラルキルオキシ基としてはベルジルオキシ
基等が挙げられ、置換スルホニル基としてはメタンスル
ホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
これらの基のうち特に好ましいものを挙げれば、R1及
びR2としては水素原子又はハロゲン原子であり、R3とし
ては水素原子、アルキル基、アルカノイル基、ニトロ基
又はベンジル基である。
また、ジフェニルピペラジン誘導体（１）の塩として
は、医薬として許容される塩であれば特に制限されず、
例えば酸付加塩及び第４級アンモニウム塩が挙げられ
る。酸付加塩の形成に用いられる酸は、有機酸でも無機
酸でもよく、有機酸としては酢酸、フマル酸、マレイン
酸、クエン酸、マロン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等のスルホン酸類等が挙げられ、無機酸
としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等が挙げら
れる。また、第４級アンモニウム塩の形成に用いられる
化合物としては、メチルクロリド、メチルブロミド、メ
チルヨージド等のアルキルハライド、メチル硫酸、ジメ
チル硫酸等のアルキル硫酸等が挙げられる。
これらのジフェニルピペラジン誘導体（１）の特に好
ましい具体例としては、下記の化合物及びその塩を挙げ
ることができる。
・１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシ−３−
フェニルチオプロピル）ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピル）
ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（２−メトキシ−３−フェニルチオプロピル）ピ
ペラジン ・１−（２−アセトキシ−３−フェニルチオピロピル）
−４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
ピペラジン ・（Ｓ）−（−）−１−〔4,4−ビス（４−フルオロフ
ェニル）ブチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルチオプロピル）ピペラジン ・（Ｒ）−（＋）−１−〔4,4−ビス（４−フルオロフ
ェニル）ブチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルチオプロピル）ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニルチ
オ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔２−ヒドロキシ−（４−アミノフェニルチオ）
プロピル〕−４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニ
ル）ブチル〕ピペラジン ・１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−
（２−ヒドロキシ−３−フェニルメチルチオプロピル）
ピペラジン ・１−〔3,3−ビス（４−フルオロフェニル）プロピ
ル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピ
ル）ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルメチルチオプロ
ピル）ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（４−クロロフェニルチオ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ペピラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル
チオ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
チオ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３（３−メトキシフェニルチ
オ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−
〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニルチオ）
プロピル〕ピペラジン ・１−（2,2−ジフェニルエチル）−４−（２−ヒドロ
キシ−３−フェニルチオプロピル）ピペラジン ・１−（3,3−ジフェニルプロピル）−４−（２−ヒド
ロキシ−３−フェニルチオプロピル）ピペラジン ・１−（4,4−ジフェニルブチル）−４−（２−ヒドロ
キシ−３−フェニルチオプロピル）ピペラジン ・１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−
（２−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピル）ピペラ
ジン ・１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−
〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルチオ）
プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ナフチルチオ）プ
ロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（2,3,4−トリメトキシ
フェニルチオ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（3,4−ジメトキシフェニルチオ）−２−
ヒドロキシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（3,5−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル〕ピペラジ
ン ・１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシ−３−
フェニルメチルチオプロピル）ピペラジン ・１−ジフェニルメチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−
（２−フェニルエチルチオ）プロピル〕ピペラジン ・１−ジフェニルメチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−
｛２−（２−メトキシフェニル）エチルチオ｝プロピ
ル〕ピペラジン ・１−〔３−｛２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ルチオ｝−２−ヒドロキシプロピル〕−４−ジフェニル
メチルピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチルチ
オ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（２−ニトロオキシプロピル−３−フェニルチ
オ）ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（２−ベンジルオキシプロピル−３−フェニルチ
オ）ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニルチ
オ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロピル
チオ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（４−クロロフェニルメチルチオ）−２−
ヒドロキシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（3,4−ジクロロフェニルメチルチオ）−
２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニルメ
チルチオ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
メチルチオ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（2,3−ジメトキシフェニルメチルチオ）
−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（2,3,4−トリメトキシ
フェニルメチルチオ）プロピル〕ピペラジン ・１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシ−３−
フェニルアミノプロピル）ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピ
ル）ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
ルアミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−アセトキシ−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フ
ェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−２
−フェニルメチルオキシプロピル〕ピペラジン・（Ｓ）
−（−）−１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ
プロピル）ピペラジン ・（Ｒ）−（＋）−１−〔4,4−ビス（４−フルオロフ
ェニル）ブチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルアミノプロピル）ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニルア
ミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔（４−アミノフェニルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロピル〕−１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニ
ル）ブチル〕ピペラジン ・１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−
（２−ヒドロキシ−３−フェニルメチルアミノプロピ
ル）ピペラジン ・１−〔3,3−ビス（４−フルオロフェニル）プロピ
ル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロ
ピル）ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルメチルアミノプ
ロピル）ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（４−クロロフェニルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（3,4−ジクロロフェニルアミノ）−２−
ヒドロキシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル
アミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ルアミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
アミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル
アミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（２−アセトキシ−−３−フェニルアミノプロピ
ル）ピペラジン ・１−（2,2−ジフェニルエチル）−４−（２−ヒドロ
キシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン ・１−（3,3−ジフェニルプロピル）−４−（２−ヒド
ロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン ・１−（4,4−ジフェニルブチル）−４−（２−ヒドロ
キシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン ・１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−
（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペ
ラジン ・１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−
〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルアミ
ノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ナフチルアミノ）
プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（2,3,4−トリメトキシ
フェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（3,4−ジメトキシフェニルアミノ）−２
−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ−tert−ブチ
ルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラ
ジン ・１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドキシプロピル
−３−フェニルメチルアミノ）ピペラジン ・１−ジフェニルメチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−
（２−フェニルエチルアミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−ジフェニルメチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−
｛２−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ｝プロピ
ル〕ピペラジン ・１−〔３−｛２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ルアミノ｝−２−ヒドロキシプロピル〕−４−ジフェニ
ルメチルピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチルア
ミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニルア
ミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロピル
アミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（４−クロロフェニルメチルアミノ）−２
−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（3,4−ジクロロフェニルメチルアミノ）
−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニルメ
チルアミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
チルアミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（2,3−ジメトキシフェニルメチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（2,3,4−トリメトキシ
フェニルメチルアミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニルアミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−フ
ェニルメチルアミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）−
２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔4,4−ビス（４−フ
ルオロフェニル）ブチル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル
アミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔３−（N,N−ジフェニルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルスルホニル
−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−（４−メチルフェ
ニル）スルホニル−Ｎ−フェニルアミノ｝プロピル〕ピ
ペラジン ・１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（２−エトキシカルボニルメトキシ−３−フェニ
ルチオプロピル）ピペラジン ・１−フェニルチオメチル−２−〔４−｛4,4−ビス
（４−フルオロフェニル）ブチル｝ピペラジニル〕エト
キシ酢酸ナトリウム 斯かる本発明化合物（１）又はその塩は、例えば次の
反応式に従って常法により製造することができる。
〔式中、R1、R2、R3、Ｚ、ｘ及びｎは前記と同じ意味を
有する〕 すなわち、化合物（２）と化合物（３）をアルカリ触
媒の存在下又は不存在下、溶媒中で室温又は加熱下に反
応させるか、あるいは化合物（４）と化合物（５）を溶
媒中で室温又は加熱下に反応させることにより、R3が水
素原子である本発明化合物（1a）が得られ、次いでこれ
にアルキル化剤、アラルキル化剤、アシル化剤又はニト
ロ化剤を反応させれば、R3がアルキル基、アラルキル
基、アシル基、又はニトロ基である本発明化合物（1b）
が得られる。
化合物（２）と化合物（３）の反応において用いられ
るアルカリ触媒としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等が挙げられる。
また化合物（２）と化合物（３）の反応、あるいは化
合物（４）と化合物（５）の反応において用いられる溶
媒としては低級アルコール、ジメチルホルムアミド（以
下、「DMF」と略す）等が挙げられる。
化合物（1a）に反応させる試薬としては、アルキルハ
ライドやアラルキルハライドと強塩基との組み合わせ、
アシルハライド、酸無水物−ピリジン、無水酢酸−濃硝
酸混液などが挙げられる。
また、化合物（１）に置換基としてエステル化された
カルボキシル基やカルボキシメチル基が存在する場合
は、常法により加水分解してそのエステル残基を脱離さ
せることができる。得られた本発明化合物（１）を塩と
するには、通常のアミン化合物の酸付加塩の調製法、第
４級アンモニウム塩の調製法に従って行えばよく、例え
ば酸付加塩の調製にあたっては化合物（１）の有機溶媒
溶液に酸を加えればよい。
このようにして得られた本発明化合物（１）又はその
塩の粗生成物を再結晶、薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィ
ー、分取高速液体クロマトグラフィー等で精製すれば、
本発明化合物（１）又はその塩を純粋なものとして得る
ことができる。
上記の如くして得られた本発明化合物（１）は、優れ
たカルシウム拮抗作用を有し、また安全性も高いため循
環器用薬として種々の疾患の予防又は治療に利用するこ
とができる。
本発明の循環器用薬は、本発明化合物（１）の一種又
は二種以上の混合物を有効成分とするが、これと液体又
は固体の製剤上の補助成分、例えば賦形剤、結合剤、希
釈剤と混合して、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、液
剤、注射剤など任意の剤形として経口的又は非経口的に
投与することができる。
投与量は、年齢、体重、症状により適宜増減するが、
経口的には成人１日あたり化合物（１）として10〜1000
mgが望ましい。投与は、１日あたりの投与量を１回ない
し数回に分けてもよい。また、必要に応じて他の薬剤を
調合して投与してもよいことは言うまでもない。
実施例 次に実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるもの
ではない。
実施例１ １−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルアミノプロピル）ピペラジン（化合物１）： １−（ジフェニルメチル）−４−（2,3−エポキシプ
ロピル）ピペラジン3.08g（0.01モル）とアニリン0.93g
（0.01モル）を触媒量の炭酸カリウム等のアルカリ存在
下、DMF200mlとともに21時間加熱還流し、DMFを減圧留
去後、残分を酢酸エチルにて溶媒抽出し、水洗・乾燥後
酢酸エチルを減圧留去して粗製の表記化合物を4g粘稠性
液体の状態で得た。これについてフラッシュ・クロマト
グラフィー及び分取の薄層クロマトグラフィーを酢酸エ
チル・メタノール混合溶媒系及び塩化メチレン・メタノ
ール混合溶媒系で行い、精製して標記化合物を2g黄色結
晶の状態で得た。1 H−NMRスペクトル（δppm）： 2.3−2.7（m,10H）,3.0−3.1（m,1H）,3.2−3.3（m,1
H）,3.9−4.0（m,1H）,4.2（s,1H）,6.6−6.8（m,5H）,
7.1−7.5（m,10H） Massスペクトル： 402（Ｍ＋Ｈ） IRスペクトル： 3400,2800,1600,1500,1150cm-1 m.p. 158〜160℃ 実施例２ １−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルメチルアミノプロピル）ピペラジン（化合物
２）： １−（ジフェニルメチル）−４−（2,3−エポキシプ
ロピル）ピペラジン3.08g（0.01モル）とベンジルアミ
ン1g（0.01モル）を触媒量の炭酸カリウム等のアルカリ
存在下、DMF200mlとともに５時間加熱還流し、DMFを減
圧留去後、残分を酢酸エチルにて溶媒抽出し、水洗・乾
燥後酢酸エチルを減圧留去して粗製の標記化合物を4.8g
粘稠性液体の状態で得た。これについてフラッシュ・ク
ロマトグラフィー及び分取の薄層クロマトグラフィーを
酢酸エチル・メタノール混合溶媒系及び塩化メチレン・
メタノール混合溶媒系で行い、精製して標記化合物を1.
2g白色結晶の状態で得た。1 H−NMRスペクトル（δppm）： 2.2−2.7（m,12H）,3.7−3.9（m,3H）,4.2（s,1H）,7.1
−7.5（m,15H） Massスペクトル： 416（Ｍ＋Ｈ） IRスペクトル： 3400,2800,1600,1500,1150cm-1 m.p. 76〜80℃ 実施例３ １−ジフェニルメチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−
（２−フェニルエチルアミノ）プロピル〕ピペラジン
（化合物３）： １−（ジフェニルメチル）−４−（2,3−エポキシプ
ロピル）ピペラジン3.08g（0.01モル）と２−フェニル
エチルアミン1.2g（0.01モル）を触媒量の炭酸カリウム
等のアルカリ存在下、DMF200mlとともに24時間加熱還流
し、DMFを減圧留去後、残分を酢酸エチルにて溶媒抽出
し、水洗・乾燥後酢酸エチルを減圧留去して粗製の標記
化合物を5g粘稠性液体の状態で得た。これについてフラ
ッシュ・クロマトグラフィー及び分取の薄層クロマトグ
ラフィーを酢酸エチル・メタノール混合溶媒系及び塩化
メチレン・メタノール混合溶媒系で行い、精製して標記
化合物を1.5g白色結晶の状態で得た。1 H−NMRスペクトル（δppm）： 2.2−2.9（m,16H）,3.7−3.85（m,1H）,4.2（s,1H）,7.
1−7.45（m,15H） Massスペクトル： 430（Ｍ＋Ｈ） IRスペクトル： 3400,2800,1600,1500,1150cm-1 m.p. 114〜115℃ 実施例４ １−ジフェニルメチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−
｛２−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ｝プロピ
ル〕ピペラジン（化合物４）： １−（ジフェニルメチル）−４−（2,3−エポキシプ
ロピル）ピペラジン3.08g（0.01モル）と２−（２−メ
トキシフェニル）エチルアミン2g（0.01モル）を触媒量
の炭酸カリウム等のアルカリ存在下、DMF200mlとともに
21時間加熱還流し、DMFを減圧留去後、残分を酢酸エチ
ルにて溶媒抽出し、水洗・乾燥後酢酸エチルを減圧留去
して粗製の標記化合物を5.1g粘稠性液体の状態で得た。
これについてフラッシュ・クロマトグラフィー及び分取
の薄層クロマトグラフィーを酢酸エチル・メタノール混
合溶媒系及び塩化メチレン・メタノール混合溶媒系で行
い、精製して標記化合物を3.05g粘稠性液体の状態で得
た。1 H−NMRスペクトル（δppm）： 2.2−2.9（m,16H）,3.8−3.9（m,4H）,4.2（s,1H）,6.7
5−6.85（m,2H）,7.1−7.4（m,12H） Massスペクトル： 460（Ｍ＋Ｈ） IRスペクトル： 3400,2800,1600,1500,1150cm-1 実施例５ １−〔３−｛２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル
アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル〕−４−ジフェニル
メチルピペラジン（化合物５）： １−（ジフェニルメチル）−４−（2,3−エポキシプ
ロピル）ピペラジン3.08g（0.01モル）と２−（3,4−ジ
メトキシフェニル）エチルアミン2g（0.01モル）を触媒
量の炭酸カリウム等の存在下、DMF200mlとともに24時間
加熱還流し、DMFを減圧留去後、残分を酢酸エチルにて
溶媒抽出し、水洗・乾燥後酢酸エチルを減圧留去して粗
製の標記化合物を5.1g粘稠性液体の状態で得た。これに
ついてフラッシュ・クロマトグラフィー及び分取の薄層
クロマトグラフィーを酢酸エチル・メタノール混合溶媒
系及び塩化メチレン・メタノール混合溶媒系で行い、精
製して標記化合物を1.2g粘稠性液体の状態で得た。1 H−NMRスペクトル（δppm）： 2.2−2.9（m,16H）,2.7−3.85（m,7H）,4.2（s,1H）,6.
7−6.85（m,2H）7.1−7.4（m,11H） Massスペクトル： 490（Ｍ＋Ｈ） IRスペクトル： 3400,2800,1600,1500,1150cm-1 実施例６ １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−
４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）
ピペラジン（化合物６）： １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（2,3−エポキシプロピル）ピペラジン3.86g（0.
01モル）とアニリン0.93g（0.01モル）を触媒量の炭酸
カリウム等のアルカリの存在下、DMF200mlとともに21時
間加熱還流し、DMFを減圧留去後、残分を酢酸エチルに
て溶媒抽出し、水洗・乾燥後酢酸エチルを減圧留去して
粗製の表記化合物を5g粘稠性液体の状態で得た。これに
ついてフラッシュ・クロマトグラフィー及び分取の薄層
クロマトグラフィーを酢酸エチル・メタノール混合溶媒
系及び塩化メチレン・メタノール混合溶媒系で行い、精
製して表記化合物を0.5g粘稠性液体の状態で得た。1 H−NMRスペクトル（δppm）： 1.3−1.5（m,2H）,1.9−2.1（m,2H）,2.2−2.8（m,12
H）,2.95−3.1（m,1H）,3.1−3.3（m,1H）,3.8−４（m,
2H）,6.5−6.75（m,5H）,6.8−7.2（m,8H） Massスペクトル： 480（Ｍ＋Ｈ） IRスペクトル： 3400,2800,1600,1500,1150cm-1 実施例７ １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−
４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルメチルアミノプロ
ピル）ピペラジン（化合物７）： １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（2,3−エポキシプロピル）ピペラジン3.86g（0.
01モル）とベンジルアミン1g（0.01モル）を触媒量の炭
酸カリウム等のアルカリの存在下、DMF200mlとともに24
時間加熱還流し、DMFを減圧留去後、残分を酢酸エチル
にて溶媒抽出し、水洗・乾燥後酢酸エチルを減圧留去し
て粗製の標記化合物を5g粘稠性液体の状態で得た。これ
についてフラッシュ・クロマトグラフィー及び分取の薄
層クロマトグラフィーを酢酸エチル・メタノール混合溶
媒系及び塩化メチレン・メタノール混合溶媒系で行い、
精製して標記化合物を0.5g粘稠性液体の状態で得た。1 H−NMRスペクトル（δppm）： 1.3−1.5（m,2H）,1.9−２（m,2H）,2.1−2.7（m,12
H）,3−3.15（m,2H）,3.75−3.9（m,2H）,4.55（s,2
H）,6.8−７（m,5H）,7−7.4（m,8H） Massスペクトル： 494（Ｍ＋Ｈ） IRスペクトル： 3400,2800,1600,1500,1150cm-1 実施例８ １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−
４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチルアミ
ノ）プロピル〕ピペラジン（化合物８）： １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（2,3−エポキシプロピル）ピペラジン3.86g（0.
01モル）と２−フェニルエチルアミン1.2g（0.01モル）
を触媒量の炭酸カリウム等のアルカリの存在下、DMF200
mlとともに24時間加熱還流し、DMFを減圧留去後、残分
を酢酸エチルにて溶媒抽出し、水洗・乾燥後酢酸エチル
を減圧留去して粗製の標記化合物を5g粘稠性液体の状態
で得た。これについてフラッシュ・クロマトグラフィー
及び分取の薄層クロマトグラフィーを酢酸エチル・メタ
ノール混合溶媒系及び塩化メチレン・メタノール混合溶
媒系で行い、精製して標記化合物を0.5g粘稠性液体の状
態で得た。1 H−NMRスペクトル（δppm）： 1.3−1.5（m,2H）,1.9−2.1（m,2H）,2.2−３（m,12
H）,3−3.2（m,2H）,3.5−3.8（m,4H）,3.8−3.95（m,2
H）,6.8−７（m,5H）,7−7.3（m,8H） Massスペクトル： 508（Ｍ＋Ｈ） IRスペクトル： 3400,2800,1600,1500,1150cm-1 実施例９ １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−
４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピル）ピ
ペラジン（化合物９）： １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（2,3−エポキシプロピル）ピペラジン5.12g（1
3.3ミリモル）をエタノール100mlにとかしこれに、チオ
フェノール6.0g（54.5ミリモル）を加え、室温で５時間
攪拌した。反応混合物を10％水酸化ナトリウム水溶液10
0mlに注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。減圧下、溶媒を留去することに
より標記化合物5.61g（収率89％）を油状物質として得
た。
NMR（CDCl3,δppm）： 1.3−1.5（m,2H）,1.9−2.1（m,2H）,2.2−2.7（m,12
H）,2.9−3.1（m,2H）,3.7−3.9（m,2H）,6.9−7.4（m,
13H） 実施例10 １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−
４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピル）ピ
ペラジン・２塩酸塩（化合物10）： 実施例９で得られた化合物９の粗体5.61g（11.6ミリ
モル）をエタノール15mlにとかし4.6N塩酸−エタノール
溶液7.5mlを加え室温で15分間攪拌した。不溶物を濾過
後、ジエチルエーテルで２回洗浄し、再結晶（エタノー
ル）することにより標記化合物5.21g（収率81％）を白
色結晶として得た。
m.p. 174〜176℃ IR（KBr錠剤）： 3240,2624〜2348,1603,1508,1439,1222,1159,839,760cm
-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.40−1.60（m,2H）,1.99（q,2H,J＝8Hz）,2.90−3.90
（m,14H）,3.95（t,1H,J＝8Hz）,4.12（m,1H）,7.00−
7.17（m,5H）,7.17−7.40（m,8H） 実施例11 １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−
４−（２−メトキシ−３−フェニルチオプロピル）ピペ
ラジン（化合物11）： １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピル）
ピペラジン360mg（0.7ミリモル）を乾燥テトラヒドロフ
ラン5mlにとかし、水素化ナトリウム（純度55％）50mg
（1.1ミリモル）を加え、30分間室温で攪拌した。つい
でヨウ化メチル0.12g（0.8ミリモル）を約45分間要し滴
下し更に室温で一夜攪拌した。反応混合物を10ml蒸留水
に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。減圧下、溶媒留去後、残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲルCHCl3→CHCl3:MeOH
＝100:3）で分離した。分離した油状物をジエチルエー
テル10mlにとかし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
することにより標記化合物140mg（収率38％）を油状物
質として得た。
NMR（CDCl3,δppm）： 1.4−1.5（m,2H）,1.9−2.0（m,2H）,2.3−2.5（m,12
H）,3.10（d.d,2H,J＝7.3Hz,J＝17.3Hz）,3.18（s,3
H）,3.46（t,t,1H,J＝7.3Hz,J＝7.8Hz）,6.9−7.0（m,4
H）,7.1−7.2（m,4H）,7.2−7.3（m,3H）,7.3−7.4（m,
2H） 実施例12 １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−
４−（２−メトキシ−３−フェニルチオプロピル）ピペ
ラジン・２塩酸塩（化合物12）： 実施例11で得られた化合物11の粗体110mgをエーテル2
mlに溶解し、これに4.6N塩酸−エタノール溶液1.0mlを
加え、室温で30分間攪拌した。不溶物を濾過し、ジエチ
ルエーテルで２回洗浄した。
このようにして得た粗体を再結晶（エタノール：ジエ
チルエーテル＝1:3）することにより標記化合物80mg
（収率63％）を白色結晶として得た。
IR（KBr錠剤）： 3240,2950,2440,1480,1420,1220,1090,830cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.5−1.6（m,2H）,2.0−2.1（m,2H）,3.1−3.8（m,14
H）,3.30（s,3H）,3.9−4.0（m,1H）,4.01（t,1H,J＝7.
8Hz）,7.1−7.2（m,4H）,7.2−7.4（m,9H） 実施例13 １−（２−アセトキシ−３−フェニルチオプロピル）−
４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピ
ペラジン（化合物13）： １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピル）
ピペラジン0.49g（1.0ミリモル）を2mlピリジンに溶か
し、これに無水酢酸500mg（5.0ミリモル）を加え、室温
にて3.5時間攪拌した。反応混合物を15ml蒸留水に注
ぎ、ジエチルエーテルにて抽出後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒留去後、残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、CHCl3→CHCl3:MeOH＝100:
3）で分離した。分離した油状物をジエチルエーテル10m
lにとかし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すること
により、標記化合物410mg（収率77％）を油状物質とし
て得た。
NMR（CDCl3,δppm）： 1.3−1.4（m,2H）,1.9−2.0（m,2H）1.93（s,3H）,2.2
−2.3（m,10H）,2.52（d,2H,J＝7.6Hz）,3.21（d,d,2H,
J＝6.5Hz,J＝14.3Hz）,3.85（t,1H,J＝7.3Hz）,5.10
（m,1H）,6.8−7.5（m,13H） 実施例14 １−（２−アセトキシ−３−フェニルチオプロピル）−
４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピ
ペラジン・２塩酸塩（化合物14）： 実施例13で得られた化合物13の粗体410mg（0.76ミリ
モル）をエーテル8mlに溶解し、これに4.6N 塩酸−エ
タノール溶液1.5mlを加え30分間室温で攪拌した後、不
溶物を濾過した。更にこの不溶物を再結晶（エタノー
ル：ジエチルエーテル＝3:100）し、標記化合物290mg
（収率62％）を白色結晶として得た。
IR（KBr錠剤）： 3350,3000,2350,1740,1510,1200,1040,830cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.6−1.7（m,2H）,1.99（s,3H）,2.1−2.2（m,2H）,3.2
−3.6（m,14H）,4.10（t,1H,J＝8.1Hz）,5.2−5.3（m,1
H）,7.1−7.5（m,13H） 参考例１ （Ｓ）−（−）−１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル〕−４−（2,3−エポキシプロピル）ピペ
ラジン： （2R）−グリシジルトシレート250mg（1.1ミリモル）
を乾燥塩化メチレン3mlに溶解し、これに室温で攪拌し
ながら、１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブ
チル〕ピペラジン330mg（１ミリモル）を乾燥塩化メチ
レン2ml溶液、トリエチルアミン0.4ml（2.9ミリモル）
を順次加えた。同温で94時間30分攪拌した後、反応液を
塩化メチレン10ml、1N−水酸化ナトリウム水溶液10mlの
系に注いだ。塩化メチレン層を分離、水層は塩化メチレ
ンで抽出し、（7ml×２）、全塩化メチレン層は合わせ
て、飽和食塩水で洗い（10ml）、無水硫酸ナトリウム乾
燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム，クロロホルム：メタノー
ル＝100:1）に付し、クロロホルム：メタノール＝100:1
流出分を分取、濃縮した。残渣を塩化メチレン10mlに溶
解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液5ml、飽和食塩水5ml
で洗い、無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去し、目的
物を油状物質として123mg（収率31.9％）得た。
IR（KBr錠剤）： 1604,1508,1225,1160,830cm-1 NMR（CDCl3,δppm）： 1.37−1.50（m,2H）,1.99（q,2H,J＝8Hz）,2.32−2.80
（m,14H）,3.05−3.15（m,1H）,3.86（t,1H,J＝8Hz）,
6.90−7.05（m,4H）,7.10−7.25（m,4H） ▲〔α〕24 D▼−7.4゜（Ｃ＝1.20,CHCl3） 参考例２ （Ｒ）−（＋）−１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル〕−４−（2,3−エポキシプロピル）ピペ
ラジン： （2S）−グリシジルトシレートを用いて参考例１と同
様な方法により目的物を油状物質として得た。
IR（KBr錠剤）： 1604,1508,1223,1159,828cm-1 NMR（CDCl3,δppm）： 1.37−1.50（m,2H）,1.99（q,2H,J＝8Hz）,2.23−2.80
（m,14H）,3.05−3.15（m,1H）,3.86（t,1H,J＝8Hz）,
6.90−7.05（m,4H）,7.10−7.25（m,4H） ▲〔α〕26 D▼＋7.2゜（Ｃ＝1.28,CHCl3） 実施例15 （Ｓ）−（−）−１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニル
チオプロピル）ピペラジン（化合物15）及びその２塩酸
塩（化合物16）： （Ｓ）−（−）−１−〔4,4−ビス（４−フルオロフ
ェニル）ブチル〕−４−（2,3−エポキシプロピル）ピ
ペラジン125mg（0.32ミリモル）をエタノール2mlに溶解
し、これにアルゴン雰囲気下、室温で攪拌しながら、チ
オフェノール0.05ml（0.49ミリモル）を一度に加え、同
条件下で５時間攪拌した。その後、反応後をエーテル8m
l、1N−水酸化ナトリウム水溶液6mlの系に注ぎ、エーテ
ル層を分離し、水層はエーテルで抽出した（6ml×
２）。全エーテル層は合わせて飽和食塩水で洗い（10m
l）、無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム，クロロホルム：メタノール＝100:1）に付し、クロ
ロホルム：メタノール＝100:1流出分を分取し、濃縮し
た。残渣をエーテル10mlに溶解し、1N−水酸化ナトリウ
ム水溶液5ml、飽和食塩水5mlで洗い、無水硫酸ナトリウ
ム乾燥後、溶媒留去し、目的物（化合物15）を油状物質
として148mg（収率91.9％）得た。
NMR（CDCl3,δppm）： 1.33−1.48（m,2H）,1.98（q,2H,J＝8Hz）,2.20−2.54
（m,10H）,2.54−2.70（m,2H）,2.93−3.10（m,2H）,3.
78−3.90（m,2H）,6.88−7.02（m,4H）,7.05−7.22（m,
5H）,7.22−7.33（m,2H）,7.33−7.42（m,2H） ▲〔α〕26 D▼−24.0゜（Ｃ＝1.48,CHCl3） 得られた148mgをエーテル2mlに溶解し、氷水冷却下攪
拌しながら、濃塩酸0.1mlを加えた。しばらく攪拌後、
析出してきた白色固体を濾取し、乾燥し、エタノール−
エーテル（3:1）混合溶媒にて再結晶し、目的物の２塩
酸塩（化合物16）を96mg（収率56.5％）得た。
m.p. 174〜176℃ IR（KBr錠剤）： 3350,2626〜2364,1604,1508,1439,1221,1160,838cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.40−1.60（m,2H）,1.99（q,2H,J＝8Hz）,2.90−3.90
（m,14H）,3.95（t,1H,J＝8Hz）,4.12（m,1H）,7.00−
7.17（m,5H）,7.17−7.40（m,8H） ▲〔α〕25 D▼−22.3゜（Ｃ＝0.3,MeOH） 実施例16 （Ｒ）−（＋）−１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニル
チオプロピル）ピペラジン（化合物17）及びその２塩酸
塩（化合物18）： Ｒ−（＋）−１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニ
ル）ブチル〕−４−（2,3−エポキシプロピル）ピペラ
ジンを用いて実施例15と同様な方法により目的物及び目
的物の２塩酸塩を得た。
化合物17 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.35−1.50（m,2H）,1.99（q,2H,J＝8Hz）,2.20−2.55
（m,10H）,2.55−2.70（m,2H）,2.94,3.13（m,2H）,3.8
0−3.92（m,2H）,6.90−7.02（m,4H）,7.10−7.24（m,5
H）,7.24−7.35（m,2H）,7.35−7.43（m,2H） ▲〔α〕26 D▼＋21.2゜（Ｃ＝1.40,CHCl3） 化合物18 白色結晶 m.p. 174〜176℃ IR（KBr錠剤）： 3350,2626〜2364,1603,1507,1439,1220,1160,837cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.40−1.60（m,2H）,1.99（q,2H,J＝8Hz）,2.90−3.90
（m,14H）,3.95（t,1H,J＝8Hz）,4.12（m,1H）,7.00−
7.17（m,5H）,7.17−7.40（m,8H） ▲〔α〕27.5 D▼＋20.4゜（Ｃ＝0.3,MeOH） 実施例17 実施例９及び10の方法に従い、下記の化合物を得た。
（１）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニ
ルチオ）プロピル〕ピペラジン（化合物19） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.32−1.48（m,2H）,1.98（q,2H,J＝8Hz）,2.20−2.52
（m,10H）,2.31（s,3H）,2.52−2.68（m,2H）,2.87−3.
06（m,2H）,3.74−3.90（m,2H）,6.89−7.00（m,4H）,
7.03−7.19（m,6H）,7.23−7.33（m,2H） （２）化合物19の２塩酸塩（化合物20） 白色結晶 m.p. 170〜173℃ IR（BKr錠剤）： 3350,2626〜2375,1603,1507,1450,1220,1158,838cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.55−1.75（m,2H）,2.14（q,2H,J＝7.5Hz）,2.35（s,3
H）,3.00−4.00（m,14H）,4.10（t,1H,J＝7.5Hz）,4.22
（m,1H）,7.10−7.27（m,6H）,7.27−7.50（m,6H） （３）１−〔（４−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕−４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル〕ピペラジン（化合物21） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.33−1.50（m,2H）,1.98（q,2H,J＝8Hz）,2.20−2.52
（m,10H）,2.52−2.68（m,2H）,2.76−2.95（m,2H）,3.
30−3.82（m,3H）,3.85（t,1H,J＝8Hz）,6.55−6.65
（m,2H）,6.90−7.03（m,4H）,7.10−7.22（m,4H）,7.2
2−7.32（m,2H） （４）化合物21の３塩酸塩（化合物22） 白色結晶 m.p. 203〜206℃ IR（BKr錠剤）： 3400,2661〜2375,1602,1507,1493,1450,1413,1219,115
9,840,820cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.57−1.77（m,2H）,2.14（q,2H,J＝8Hz）,2.90−4.05
（m,16H）,4.10（t,1H,J＝8Hz）,4.26（m,1H）,7.19
（t,4H,J＝9Hz）,7.34（d,2H,J＝8.5Hz）,7.38−7.50
（m,4H）,7.56（d,2H,J＝8.5Hz） （５）１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−
４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルメチルチオプロピ
ル）ピペラジン（化合物23） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 2.20−2.47（m,8H）,2.50（d,2H,J＝6Hz）,2.53−2.70
（m,2H）,3.68−3.83（m,1H）,3.76（s,2H）,4.20（s,1
H）,6.88−7.00（m,4H）,7.17−7.40（m,9H） （６）化合物23の２塩酸塩（化合物24） 白色結晶 m.p. 159〜162℃ IR（KBr錠剤）： 3395,3362,2633〜2345,1606,1513,1435,1233,1166,861,
835cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 2.80−3.75（m,10H）,3.80（s,2H）,4.00−4.60（m,4
H）,7.10−7.40（m,9H）,7.65−7.95（m,4H） （７）１−〔3,3−ビス（４−フルオロフェニル）プロ
ピル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロ
ピル）ピペラジン（化合物25） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 2.10−2.28（m,4H）,2.28−2.55（m,8H）,2.55−2.80
（m,2）,2.93−3.12（m,2H）,3.79−3.91（m,1H）,3.96
（t,1H,J＝7Hz）,6.90−7.02（m,4H）,7.10−7.22（m,5
H）,7.22−7.32（m,2H）,7.32−7.42（m,2H） （８）化合物25の２塩酸塩（化合物26） 白色結晶 m.p. 192〜195℃ IR（KBr錠剤）： 3282,2622〜2402,1603,1580,1509,1439,1231,1160,827,
738cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 2.80−4.12（m,16H）,4.12−4.35（m,2H）,7.10−7.33
（m,5H）,7.33−7.57（m,8H） （９）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルメチルチオ
プロピル）ピペラジン（化合物27） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.35−1.47（m,2H）,1.94−2.03（q,2H）,2.26−2.59
（m,14H）,3.71−3.89（m,4H）,6.91−7.00（t.t,4H）,
7.12−7.34（m,9H） （10）化合物27の２塩酸塩（化合物28） 白色結晶 m.p. 145〜148℃ IR（KBr錠剤）： 3400,3000,2600,2500,1500,1200cm-1 NMR（CDCl3,δppm）： 1.70−2.85（m,2H）,2.08−2.16（q,2H）,3.10−3.42
（m,4H）,3.60−3.80（m,10H）,3.96（t,1H,J＝8Hz）,
4.10−4.22（m,1H）,6.99（t,4H,J＝8.9Hz）,7.20−7.3
7（m,9H） （11）１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシ−
３−フェニルチオプロピル）ピペラジン（化合物29） 白色結晶 m.p. 119〜121℃ IR（KBr錠剤）： 3800,2800,1600,1500,1180,1100cm-1 NMR（CDCl3,δppm）： 2.30−2.70（m,10H）,2.90−3.20（m,2H）,3.30−3.70
（bs,1H）,3.80−3.90（m,1H）,4.2（s,1H）,7.10−7.5
0（m,15H） （12）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（４−クロロフェニルチオ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ピペラジン（化合物30） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.3−1.5（m,2H）,1.9−2.1（q,2H）,2.2−2.5（m,10
H）,2.5−2.7（m,2H）,2.9−3.1（m,2H）,3.8−3.9（m,
2H）,6.9−7.4（m,12H） （13）化合物30の２塩酸塩（化合物31） 白色結晶 m.p. 163〜166℃ IR（KBr錠剤）： 3370,2340,1510,1220,1160,840cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.5−1.8（m,2H）,2.0−2.3（q,2H）,3.0−4.0（m,14
H）,4.10（t,1H,J＝7.6Hz）,4.2−4.3（m,1H）,7.1−7.
3（m,4H）,7.4−7.6（m,8H） （14）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（3,4−ジクロロフェニルチオ）−２
−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン（化合物32） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.4−1.5（m,2H）,1.9−2.1（q,2H）,2.2−2.6（m,12
H）,2.6−2.8（m,2H）,3.01（d,2H,J＝6.9Hz）,3.8−3.
9（m,2H）,6.9−7.5（m,11H） （15）化合物32の２塩酸塩（化合物33） 白色結晶 m.p. 157〜160℃ IR（KBr錠剤）： 3340,2330,1510,1460,1230,1160,840cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.6−1.8（m,2H）,2.1−2.3（q,2H）,3.1−4.0（m,14
H）,4.10（t,1H,J＝7.6Hz）,4.2−4.3（m,1H）,7.1−7.
8（m,11H） （16）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェ
ニルチオ）プロピル〕ピペラジン（化合物34） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.3−1.5（m,2H）,1.9−2.1（q,2H）,2.2−2.7（m,12
H）,2.9−3.1（m,2H）,3.7−3.9（m,5H）,6.8−7.4（m,
12H） （17）化合物34の２塩酸塩（化合物35） 白色結晶 m.p. 158〜161℃ IR（KBr錠剤）： 3260,2370,1510,1230,1020,830cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.6−1.8（m,2H）,2.1−2.2（q,2H）,3.0−3.8（m,14
H）,3.91（s,3H）,4.10（t,1H,J＝7.8Hz）,4.2−4.3
（m,1H）,7.0−7.5（m,12H） （18）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−
ヒドロキシプロピル〕ピペラジン（化合物36） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.41（t.t,2H,J＝7.8Hz,J＝8.1Hz）,1.98（d.t,2H,J＝
7.8Hz,J＝7.8Hz）,2.3−2.5（m,10H）,2.4−2.6（m,2
H）,2.9−3.0（m,2H）,3.7−3.8（m,1H）,3.85（t,1H,J
＝7.8Hz）,6.9−7.0（m,6H）,7.1−7.2（m,4H）,7.3−
7.4（m,2H） （19）化合物36の２塩酸塩（化合物37） 白色結晶 m.p. 180〜182℃ IR（KBr錠剤）： 3340,2390,1500,1450,1230,1160,830cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.6−1.7（m,2H）,2.1−2.2（m,2H）,3.2−4.0（m,14
H）,4.27（t,1H,J＝5.9Hz）,4.2−4.3（m,1H）,7.1−7.
6（m,12H） （20）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェニルチオ）プロピル〕ピペラジン（化合物38） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.4−1.5（m,2H）,2.0−2.1（m,2H）,2.3−2.5（m,10
H）,2.7−2.8（m,2H）,2.9−3.0（m,2H）,3.80（t,1H,J
＝7.8Hz）,3.8−3.9（m,1H）,4.9−5.0（br,2H）,6.65
（d,2H,J＝8.4Hz）,6.9−7.1（m,4H）,7.1−7.2（m,4
H）,7.40（d,2H,J＝8.4Hz） （21）化合物38の２塩酸塩（化合物39） 白色結晶 m.p. 208〜210℃ IR（KBr錠剤）： 3250,2390,1510,1270,1160,840cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.6−1.7（m,2H）,2.1−2.2（m,2H）,3.1−4.0（m,14
H）,4.0−4.2（m,2H）,6.8−6.9（m,2H）,7.1−7.2（m,
4H）,7.4−7.5（m,6H） （22）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニルチオ）プロピル〕ピペラジン（化合物40） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.3−1.5（m,2H）,1.9−2.0（m,2H）,2.4−2.6（m,12
H）,2.89（t,2H,J＝7.8Hz）,3.76（s,3H）,3.8−3.9
（m,2H）,6.80（dd,2H,J＝2.4Hz,J＝4.9Hz）,6.9−7.0
（m,4H）,7.1−7.2（m,4H）,7.38（dd,2H,J＝2.4Hz,J＝
4.9Hz） （23）化合物40の２塩酸塩（化合物41） 白色結晶 m.p. 182〜185℃ IR（KBr錠剤）： 3350,2940,2380,1600,1440,1220,830cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.4−1.6（m,2H）,2.0−2.2（m,2H）,2.3−2.7（m,12
H）,2.9−3.0（m,2H）,3.83（s,3H）,3.9−4.0（m,2
H）,6.8−7.2（m,12H） （24）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェ
ニルチオ）プロピル〕ピペラジン（化合物42） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.4−1.5（m,2H）,1.9−2.0（m,2H）,2.3−2.5（m,10
H）,2.6−2.7（m,2H）,2.9−3.0（m,2H）,3.76（s,3
H）,3.8−3.9（m,2H）,6.6−6.7（m,1H）,6.9−7.0（m,
6H）,7.1−7.2（m,5H） （25）化合物42の２塩酸塩（化合物43） 白色結晶 m.p. 175〜178℃ IR（KBr錠剤）： 3250,2920,2430,1600,1470,1290,1160,1040,840cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.5−1.7（m,2H）,2.0−2.2（m,2H）,2.3−2.8（m,12
H）,3.0−3.2（m,2H）,3.80（s,3H）,3.9−4.0（m,2
H）,6.9−7.0（m,5H）,7.1−7.3（m,4H）,7.4−7.5（m,
3H） （26）１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−
４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニルチ
オ）プロピル〕ピペラジン（化合物44） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 2.4−2.6（m,12H）,2.9−3.1（m,2H）,3.8−3.9（m,1
H）,3.87（s,3H）,4.19（s,1H）,6.8−7.0（m,6H）,7.1
−7.4（m,6H） （27）化合物44の２塩酸塩（化合物45） 白色結晶 m.p. 160〜163℃ IR（KBr錠剤）： 3250,2300,1580,1510,1440,1280,840cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 3.1−3.3（m,4H）,3.5−3.7（m,9H）,3.65（s,3H）,4.1
5（t,1H,J＝7.3Hz）,8.90（d,2H,J＝8.9Hz）,7.2−7.3
（m,4H）,7.42（d,2H,J＝8.9Hz）,7.8−8.0（m,4H） （29）１−（2,2−ジフェニルエチル）−４−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルチオプロピル）ピペラジン（化
合物46） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 2.3−2.6（m,10H）,2.9−3.1（m,4H）,3.7−3.9（m,1
H）,4.18（t,1H,J＝7.6Hz）,7.1−7.4（m,15H） （30）化合物46の２塩酸塩（化合物47） 白色結晶 m.p. 163〜165℃ IR（KBr錠剤）： 3430,2360,1450,1090,740cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 3.2−3.7（m,12H）,4.0−4.2（m,2H）,4.27（t,1H,J＝
6.8Hz）,4.80（brs,1H）,7.2−7.6（m,15H） （31）１−（3,3−ジフェニルプロピル）−４−（２−
ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピル）ピペラジン
（化合物48） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 2.2−2.7（m,14H）,2.9−3.1（m,2H）,3.8−3.9（m,1
H）,3.97（t,1H,J＝6.8Hz）,7.1−7.4（m,15H） （32）化合物48の２塩酸塩（化合物49） 白色結晶 m.p. 193〜196℃ IR（KBr錠剤）： 3270,2990,2350,1490,1090,740cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 2.5−2.7（m,2H）,3.1−3.9（m,16H）,4.14（t,1H,J＝
7.3Hz）,4.2−4.3（m,1H）,7.2−7.5（m,15H） （33）１−（4,4−ジフェニルブチル）−４−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルチオプロピル）ピペラジン（化
合物50） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.36（t.t,2H,J＝7.6Hz,J＝7.8Hz）,1.95（d.t,2H,J＝
7.8Hz,J＝7.8Hz）,2.1−2.7（m,12H）,2.9−3.0（m,2
H）,3.7−3.8（m,2H）,7.0−7.3（m,15H）， （34）化合物50の２塩酸塩（化合物51） 白色結晶 m.p. 197〜199℃ IR（KBr錠剤）： 3220,2500,1470,1240,1070,760cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.6−1.7（m,2H）,2.1−2.2（m,2H）,3.2−3.9（m,14
H）,4.05（t,1H,J＝6.8Hz）,4.2−4.3（m,1H）,7.2−7.
5（m,15H） （35）１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−
４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピル）ピ
ペラジン（化合物52） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 2.3−2.5（m,8H）,2.5−2.6（m,2H）,2.9−3.1（m,2
H）,3.8−3.9（m,1H）,4.19（s,1H）,6.9−7.0（m,4
H）,7.1−7.4（m,9H） （36）化合物52の２塩酸塩（化合物53） 白色結晶 m.p. 143〜146℃ IR（KBr錠剤）： 3480,2430,1610,1500,1440,1240,830cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 2.7−3.2（m,4H）,3.4−3.7（m,9H）,4.16（t,1H,J＝4.
1Hz）,7.2−7.4（m,10H）,7.6−7.7（m,3H） （37）１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−
４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルチ
オ）プロピル〕ピペラジン（化合物54） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 2.4−2.6（m,10H）,2.9−3.0（m,2H）,3.6−3.7（m,1
H）,3.69（s,3H）,4.20（s,1H）,6.8−7.0（m,6H）,7.3
−7.4（m,6H） （38）化合物54の２塩酸塩（化合物55） 白色結晶 m.p. 162〜164℃ IR（KBr錠剤）： 3260,2300,1610,1490,1440,1280,830cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 3.0−3.2（m,2H）,3.4−4.0（m,11H）,3.78（s,3H）,4.
0−4.1（m,1H）,6.89（d,2H,J＝8.9Hz）,7.22（t,4H,J
＝8.4Hz）,7.39（d,2H,J＝8.9Hz）,7.7−7.8（m,4H） （39）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−ナフチルチ
オ）プロピル〕ピペラジン（化合物56） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.2−1.4（m,2H）,2.0−2.1（m,2H）,2.3−2.6（m,18
H）,3.0−3.1（m,2H）,3.84（t,1H,J＝7.0Hz）,6.9−7.
0（m,4H）,7.1−7.2（m,4H）,7.4−7.9（m,6H）,8.43
（d,1H,J＝8.1Hz） （40）化合物56の２塩酸塩（化合物57） 白色結晶 m.p. 180〜182℃ IR（KBr）錠剤： 3300,2240,1510,1470,1200,830cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.6−1.7（m,2H）,2.1−2.2（m,2H）,3.2−3.9（m,18
H）,4.10（t,1H,J＝7.3Hz）,4.3−4.4（m,1H）,7.2−7.
7（m,11H）,7.78（d,1H,J＝7.6Hz）,7.92（d,1H,J＝7.6
Hz）,8.04（d,1H,J＝7.6Hz）,8.36（d,1H,J＝7.6Hz） （41）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
フェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン（化合物58） 油状物質 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.35−1.52（m,2H）,1.99（q,2H,J＝8Hz）,2.25−2.56
（m,10H）,2.56−2.76（m,2H）,2.99（s,3H）,3.37（d,
2H,J＝9.5Hz）,3.86（t,1H,J＝8Hz）,3.91−4.05（m,1
H）,6.68−6.83（m,3H）,6.29−7.07（m,4H）,7.10−7.
33（m,6H） （42）化合物58の３塩酸塩（化合物59） 白色結晶 m.p. 192〜195℃ IR（KBr錠剤）： 3425,3235（shoulder）,2638〜2450,1603,1509,1222,11
58,835cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.56−1.76（m,2H）,2.04−2.20（m,2H）,3.06（s,3
H）,3.12−3.98（m,14H）,4.10（t,1H,J＝8Hz）,4.16−
4.42（m,1H）,6.83（t,1H,J＝7.3Hz）,6.98（d,2H,J＝
7.3Hz）,7.19（t,4H,J＝8.6Hz）,7.30（t,2H,J＝7.7H
z）,7.35−7.50（m,4H） （43）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（3,4−ジメトキシフェニルチオ）−
２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン（化合物60） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.3−1.4（m,2H）,1.9−2.0（m,2H）,2.3−2.7（m,12
H）,3.8−4.0（m,2H）,3.84（s,3H）,3.85（s,3H）,6.9
−7.0（m,7H）,7.1−7.2（m,4H） （44）化合物60の２塩酸塩（化合物61） 白色結晶 m.p. 139〜141℃ IR（KBr錠剤）： 3430,2950,2360,1450,1020,830cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.5−1.6（m,2H）,2.0−2.1（m,2H）,3.1−3.7（m,14
H）,3.74（s,3H）,3.77（s,3H）,4.0−4.1（m,1H）,4.0
1（t,1H,J＝8Hz）,6.9−7.1（m,6H）,7.3−7.4（m,5H） （45）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（４−クロロフェニルメチルチオ）−
２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン（化合物62） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.4−1.5（m,2H）,2.0−2.1（m,2H）,2.3−2.5（m,12
H）,2.6−2.7（m,2H）,3.7−3.8（m,3H）,3.86（t,1H,J
＝8.1Hz）,6.9−7.0（m,4H）,7.1−7.2（m,4H）,7.2−
7.3（m,4H） （46）化合物62の２塩酸塩（化合物63） 白色結晶 m.p. 136〜138℃ IR（KBr錠剤）： 3320,2550,2340,1450,1160,1090,840cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.5−1.6（m,2H）,1.9−2.0（m,2H）,3.0−3.8（m,14
H）,3.74（s,2H）,3.95（t,1H,J＝8.1Hz）,4.1−4.2
（m,1H）,7.0−7.1（m,4H）,7.2−7.3（m,8H）， （47）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニルメチルチオ）プロピル〕ピペラジン（化合物64） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.5−1.6（m,2H）,2.0−2.1（m,2H）,2.4−2.7（m,14
H）,3.81（s,2H）,3.84（s,3H）,3.8−3.9（m,1H）,3.9
6（t,1H,J＝8.1Hz）,6.9−7.0（m,2H）,7.0−7.1（m,4
H）,7.2−7.3（m,4H）,7.4−7.5（m,2H） （48）化合物64の２塩酸塩（化合物（65） 白色結晶 m.p. 162〜164℃ IR（KBr錠剤）： 3320,2870,2360,1450,1250,840cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.5−1.6（m,2H）,2.0−2.1（m,2H）,3.1−3.8（m,14
H）,3.72（s,3H）,3.75（s,2H）,4.04（t,1H,J＝8.1H
z）,4.1−4.2（m,1H）,6.89（d,2H,J＝8.9Hz）,7.1−7.
2（m,4H）,7.26（d,2H,J＝8.9Hz）,7.3−7.4（m,4H） （49）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（３−フェニルプロ
ピルチオ）プロピル〕ピペラジン（化合物66） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.4−1.5（m,2H）,1.9−2.1（m,4H）,2.3−2.7（m,18
H）,3.7−3.8（m,1H）,3.85（t,1H,J＝8.1Hz）,6.9−7.
0（m,3H）,7.2−7.3（m,10H） （50）化合物66の２塩酸塩（化合物67） 白色結晶 m.p. 183〜186℃ IR（KBr錠剤）： 3430,2340,1650,1510,1160cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.6−1.7（m,2H）,1.92（Sep,2H,J＝7.6Hz）,2.1−2.2
（m,2H）,2.6−2.8（m,8H）,3.1−3.8（m,10H）,4.10
（t,1H,J＝7.6Hz）,4.2−4.3（m,1H）,7.2−7.5（m,13
H） （51）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニ
ルチオ）プロピル〕ピペラジン（化合物68） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.3−1.5（m,2H）,1.9−2.1（q,2H）,2.2−2.7（m,12
H）,3.1−3.2（d,2H）,3.86（t,1H,J＝7.7Hz）,3.9−4.
0（m,1H）,6.9−7.0（m,4H）,7.1−7.2（m,4H）,7.4−
7.5（m,2H）,8.1−8.2（m,2H） （52）化合物68の２塩酸塩（化合物69） 淡黄色結晶 m.p. 184〜187℃ IR（KBr錠剤）： 3420,2360,1510,1340,1220,1090,840cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.6−1.8（m,2H）,2.1−2.3（q,2H）,3.1−3.9（m,14
H）,4.10（t,1H,J＝8.1Hz）,4.2−4.4（m,1H）,7.1−7.
3（m,4H）,7.3−7.5（m,4H）,7.6−7.7（m,2H）,8.2−
8.3（m,2H） 参考例３ Ｎ−（2,3−エポキシプロピル）−Ｎ−メチルスルホニ
ルアニリンの合成 1.7gのＮ−メチルスルホニルアニリン（0.01モル）を
100mlの塩化メチレンに溶解し、7g（0.051モル）のエピ
ブロモヒドリンを加えた。これに12gのテトラブチルア
ンモニウムブロミド（0.047モル）と2gの水酸化ナトリ
ウム（0.05モル）を5mlの水に溶解したものを徐々に加
えた。これを一昼夜攪拌した。50mlの水で３回水洗した
のち塩化メチレンを減圧留去した。これをシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し淡黄色の油状物質として標記
化合物1.9g（収率83.7％）を得た。
IR（KBr錠剤）： 1595,1499,1337,1160cm-1 NMR（CDCl3,δppm）： 7.27−7.47（m,5H）,3.72−4.13（m,2H）,3.15−3.21
（m,1H）,2.97（s,3H）,2.76−2.80（dd,1H）,2.52−2.
54（dd,1H） 実施例18 １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルスルホニル
−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン（化合物
70）及びその２塩酸塩（化合物71） 1.9gのＮ−（2,3−エポキシプロピル）−Ｎ−メチル
スルホニルアニリン（0.083モル）と１−〔4,4−ビス
（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピペラジン3.3g（0.
01モル）をエタノール100mlに溶解し、室温にて一昼夜
攪拌した。この反応物より溶媒を減圧留去したのち残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し目的化合物
（化合物70）を淡黄色油状物として2.8g（収率62％）得
た。
このうち1gを無水エタノールに溶解し2mlの濃塩酸を
滴下したのち溶媒を減圧留去して目的化合物の２塩酸塩
（化合物71）を1.12g（収率98.6％）白色アモルファス
として得た。
化合物70 NMR（CDCl3,δppm）： 7.65−7.31（m,5H）,7.17−7.11（m,4H）,7.02−6.87
（m,4H）,3.88−3.70（m,3H）,3.65−3.48（m,1H）,3.0
1（s,3H）,2.47−2.27（m,12H）,2.09−1.93（2H）,1.5
2−1.23（m,2H） 化合物71 IR（KBr錠剤）： 2649,2558,2438,1602,1508,1334,1222,1156cm-1 NMR（CD3OD,δppm）： 7.87−7.27（m,9H）,7.04−7.27（m,4H）,4.24−3.31
（m,16H）,2.97（s,3H）,2.15−2.02（m,2H）,1.73（b
s,2H） 参考例４ Ｎ−（2,3−エポキシプロピル）−Ｎ−（４−メチルフ
ェニル）スルホニルアニリンの合成 水素化ナトリウム（60％）0.48g（12.0ミリモル）の
乾燥DMF10ml懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌
しながら、Ｎ−（４−メチルフェニル）スルホニルアニ
リン2.59g（10.5ミリモル）に乾燥DMF10mlを加えた溶液
を10分要し滴下し、同条件下で30分攪拌した。これに同
条件下、エピブロモヒドリン1.37g（10.0ミリモル）に
乾燥DMF10mlを加えた溶液を10分要し滴下し、つづいて
同条件下で22時間攪拌した。その後、反応液を冷0.5N−
水酸化ナトリウム200mlに注ぎ、エーテルで抽出した（5
0ml×３）。全エーテル層は合わせて水（50ml×３）、
飽和食塩水（50ml）で洗い、無水硫酸ナトリウム乾燥
後、溶媒留去した。残渣油状物質をｎ−ヘキサンで３回
デカント法にて洗い、減圧乾燥することにより、目的物
を黄色固体として2.00g（収率66.0％）得た。
m.p. 75〜78℃ IR（KBr錠剤）： 1594,1493,1343,1164,1093,1065,863cm-1 NMR（CDCl3,δppm）： 2.36−2.48（m,1H）,2.39（s,3H）,2.67−2.73（m,1
H）,3.08−3.18（m,1H）,3.58−3.77（m,2H）,7.03−7.
13（m,2H）,7.20−7.36（m,5H）,7.44−7.54（m,2H） 実施例19 １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−
４−〔２−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−（４−メチルフェニ
ル）スルホニル−Ｎ−フェニルアミノ｝プロピル〕ピペ
ラジン（化合物72）及びその２塩酸塩（化合物73） 参考例４で得られた原料を用い、実施例18と同様にし
て標記化合物を得た。
化合物72 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.31−1.46（m,2H）,2.98（q,2H,J＝8Hz）,2.20−2.39
（m,8H）,2.41（s,3H）,2.46−2.60（m,4H）,3.59（d,2
H,J＝6Hz）3.64−3.77（m,1H）,3.85（t,1H,J＝8Hz）,
6.95（tt,3H,J＝2.5,9Hz）,7.01−7.09（m,2H）,7.09−
7.19（m,4H）,7.19−7.33（m,6H）,7.45（d,2H,J＝8.5H
z） 化合物73 白色結晶 m.p. 132〜136℃ IR（KBr錠剤）： 3440,3330,3299,2643〜2437,1625（shoulder）,1601,15
08,1454,1335,1223,1161,835,823cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.55−1.77（m,2H）,2.05−2.2（m,2H）,2.49（s,3H）,
3.00−3.95（m,14H）,3.95−4.05（m,1H）,4.11（t,1H,
J＝8Hz）,7.10−7.27（m,6H）,7.27−7.57（m,11H） 実施例20 実施例18と同様にして下記の化合物を得た。
（１）１−〔３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔4,4−ビス
（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピペラジン（化合物
74） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.31−1.47（m,2H）,1.86（s,3H）,1.90−2.05（m,2
H）,2.20−2.47（m,10H）,2.47−2.63（m,2H）,3.60−
4.00（m,4H）,6.88−7.00（m,4H）,7.07−7.20（m,4
H）,7.20−7.28（m,2H）,7.28−7.46（m,3H） （２）化合物74の２塩酸塩（化合物75） 白色結晶 m.p. 182〜185℃ IR（KBr錠剤）： 3400,3275（shoulder）,2650〜2464,1651,1594,1508,12
23,833cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.53−1.74（m,2H）,1.80（s,3H）,2.00−2.22（m,2
H）,3.00−4.05（m,14H）,4.11（t,1H,J＝8Hz）,4.16−
4.30（m,1H）,7.20（t,4H,J＝9Hz）,7.30−7.50（m,5
H）,7.50−7.63（m,4H） （３）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（N,N−ジフェニルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ピペラジン（化合物76） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.30−1.45（m,2H）,1.90−2.10（q,2H）,2.20−2.45
（m,10H）,2.45−2.60（m,2H）,3.70−3.75（m,2H）,3.
83（t,1H）,3.95−4.10（m,1H）,6.90−7.00（m,6H）,
7.05（d,4H）,7.05−7.15（m,4H）,7.20（t,4H） （４）化合物76の２塩酸塩（化合物77） 白色結晶 m.p. 104〜112℃ IR（KBr錠剤）： 3330,2923,2560,2366,1595,1502,1450,1225,1159,832,7
55,699cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.60−1.70（m,2H）,1.90−2.20（q,2H）,3.00−3.90
（m,14H）,4.03（t,1H）,4.20−4.30（m,1H）,6.90−7.
00（t,2H）,7.00−7.15（m,8H）,7.20−7.40（m,8H） （５）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−フェニル−Ｎ
−フェニルメチルアミノ）プロピル〕ピペラジン（化合
物78） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.30−1.50（m,2H）,1.90−2.05（q,2H）,2.20−2.50
（m,10H）,2.50−2.70（m,2H）,3.47（d,2H）,3.85（t,
1H）,4.00−4.10（m,1H）,4.66（d,2H）,6.65−6.80
（m,3H）,6.90−7.00（m,4H）,7.00−7.30（m,11H） （６）化合物78の３塩酸塩（化合物79） 白色結晶 m.p. 112〜118℃ IR（KBr錠剤）： 3554,3411,2565,1602,1506,1225,832cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.50−1.70（m,2H）,2.00−2.15（m,2H）,3.00−3.90
（m,14H）,4.03（t,1H）,4.40−4.50（m,1H）,4.67（s,
2H）,6.62（t,1H）,6.79（d,2H）,7.00−7.40（m,15H） （７）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔３−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェ
ニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン
（化合物80） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.1−1.3（t,3H,J＝6.9Hz）,1.3−1.5（m,2H）,1.9−2.
1（q,2H）,2.2−2.7（m,14H）,3.5−4.0（m,2H）,4.14
（q,2H,J＝6.9Hz）,6.9−7.5（m,13H） （８）化合物80の２塩酸塩（化合物81） 白色結晶 IR（KBr錠剤）： 3420,2560,1510,1220,1160,830cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.1−1.3（t,3H,J＝6.9Hz）,1.6−1.8（m,2H）,2.1−2.
2（q,2H,J＝7.6Hz）,2.9−3.9（m,14H）,4.1−4.3（m,4
H）,7.1−7.5（m,13H） 実施例21 実施例11及び12と同様にして下記の化合物を得た。
（１）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−ベンゾキシ−３−フェニルチオプロピ
ル〕ピペラジン（化合物82） 油状物質 NMR（CDCl3,δppm）： 1.4−1.5（m,2H）,1.9−2.0（m,2H）,2.3−2.6（m,12
H）,3.6−3.7（m,1H）,3.86（t,1H,J＝7.8Hz）,4.59
（d,2H,J＝3.0Hz）,6.9−7.0（m,4H）,7.1−7.2（m,5
H）,7.2−7.4（m,9H） （２）化合物82の２塩酸塩（化合物83） 白色結晶 m.p. 84〜86℃ IR（KBr錠剤）： 3440,2930,2550,2450,1510,1220,1060,840cm-1 NMR（DMSO−d6,δppm）： 1.6−1.7（m,2H）,2.1−2.2（m,2H）,3.2−3.8（m,14
H）,4.0−4.1（m,1H）,4.3−4.4（m,1H）,4.6−4.7（s,
2H）,7.1−7.2（m,4H）,7.4−7.6（m,14H） （３）１−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−〔２−エトキシカルボニルメトキシ−３−フ
ェニルチオプロピル〕ピペラジン（化合物84） 油状物質 IR（KBr錠剤）： 3410,2940,1740,1510,1280,1160,830cm-1 NMR（CDCl3,δppm）： 1.28（t,3H,J＝7.6Hz）,1.3−1.5（m,2H）,1.9−2.0
（m,2H）,2.3−2.7（m,12H）,3.1−3.2（m,2H）,3.63
（t,1H,J＝5.9Hz）,3.85（t,1H,J＝7.8Hz）,4.17（q,2
H,J＝7.6Hz）,4.24（s,2H）,6.9−7.0（m,3H）,7.1−7.
2（m,4H）,7.2−7.3（m,2H）,7.3−7.5（m,4H） 実施例22 １−フェニルチオメチル−２−〔４−｛4,4−ビス（４
−フルオロフェニル）ブチル｝ピペラジン〕エトキシ酢
酸ナトリウム（化合物85） １−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−４−〔２−エトキシカルボニルメトキシ−３−フェニ
ルチオプロピル〕ピペラジン0.05g（0.88ミリモル）を
メタノール10mlに溶かし2.0NNaOH水溶液1.75mlを加え、
アルゴンで置換したのち、室温で２時間攪拌した。反応
液を蒸留水50mlに注ぎ希塩酸で中性にもどしたのち、ベ
ンゼンにて抽出した。
無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、減圧下溶媒留
去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル,CHCl3:MeOH＝97:3）で分離した。生成物をさらにベ
ンゼン20mlに溶かし、飽和炭酸ナトリウムで洗浄後、乾
燥、溶媒留去することにより油状物質として標記化合物
220mg（収率46％）を得た。
NMR（CDCl3,δppm）： 1.3−1.4（m,2H）,1.9−2.0（m,2H）,2.40（t,J＝7.6H
z,2H）,2.6−3.1（m,12H）,3.6−3.7（m,1H）,3.84（t,
1H,J＝7.8Hz）,4.07（ABq,2H,J＝17.3Hz）,6.9−7.0
（m,4H）,7.1−7.2（m,4H）,7.2−7.3（m,5H） 試験例１ カルシウム拮抗作用： 本発明のジフェニルピペラジン誘導体並びにフルナリ
ジンのカルシウム拮抗作用試験を下記の方法で行った。
Wistar系雄性ラット（300〜350g）を放血致死させ開
胸下に胸部大動脈を摘出し、幅３〜4mmのリング標本を
作成した。標本は混合ガス（95％O2,5％CO2）を通気し
た37±0.5℃のKrebs Henseleit液を満たしたマグヌス管
中に懸垂し、約2gの負荷を与えて張力変化を等尺性に記
録した。
カルシウム拮抗作用は、KClの濃度依存的収縮（10〜6
0mM）の最大収縮を50％抑制する被験薬物の濃度（Ｍ）
で示した。結果を表１に示す。
試験例２ 雌雄雑種成犬をペントバルビタールNaで麻酔後、大腿
動脈に血圧測定用のカニュウレ及び大腿静脈に薬物投与
用のカニュウレを接着した。更に、血流量の測定には、
椎骨動脈に血流量測定用のプローブを着け測定を行っ
た。
薬物投与は、本発明化合物については10〜300（μg/k
g,i.v.）、フルナリジンについては30〜1000（μg/kg,
i.v.）の範囲で低濃度から投与した。
血流量の変化を表２に示す。
試験例３ 急性毒性： 上記実施例で得られた本発明のジフェニルピペラジン
誘導体の急性毒性試験を下記の方法で行った。
ICR系雄性マウスを４週齢で購入し、約10日間の予備
飼育の後実験に供した。マウスは実験の前日から16時間
絶食とした。被検薬物は、マウス体重10g当り0.2mlにな
るようにSoybean oilに溶解し金属性胃ゾンデを用いて
強制経口投与した。尚、対照群は、Soybean oilのみを
投与した。投与後の観察期間を14日間とし、14日後の生
存率からリッチフィールド・ウイルコクソン法によって
LD50値を求めた。
その結果、本発明のジフェニルピペラジン誘導体はす
べて1000mg/kg以上であった。
製剤例１ 化合物１ 24.0g 乳 糖 151.1g ヒドロキシプロピルセルロース 4.9g コーンスターチ 20.0g 合 計 200.0g 化合物１、乳糖及びコーンスターチを60号篩で篩過
し、均一に混合後、練合機に入れ、ヒドロキシプロピル
セルロースの水溶液を注加して練合した。次いで、18号
篩で篩過してから50℃で送風乾燥した。乾燥後、整粒し
て顆粒剤とし、１包500mgずつに分包した。
製剤例２ 化合物２ 60.0g 乳 糖 118.5g コーンスターチ 20.0g タルク 1.5g 合 計 200.0g 上記成分を細かく粉末とし、均一な混合物になるよう
充分に攪拌した後、これを0.2gずつゼラチンカプセルに
充填して経口投与用のカプセル剤を得た。
製剤例３ 化合物３ 60.0g 乳 糖 113.1g コーンスターチ 20.0g ヒドロキシプロピルセルロース 4.9g ステアリン酸マグネシウム 2.0g 合 計 200.0g 化合物３、乳糖及びコーンスターチを60号篩で篩過
し、均一に混合後、練合機に入れ、ヒドロキシプロピル
セルロースの水溶液を注加して練合後、50℃で送風乾燥
した。乾燥後、16号篩を通して整粒を行い、これにステ
アリン酸マグネシウムを均一に混合し、打錠機で打錠し
て直径8mm、重量200mgの錠剤を得た。
製剤例４ 化合物16 6.0g ウイテップゾーン（Ｈ−15） 72.0g ウイテップゾーン（Ｅ−75） 72.0g 合 計 150.0g ウイテップゾーン（Ｈ−15）及びウイテップゾーン
（Ｅ−75）を50〜60℃で混融し、あらかじめ乳鉢内で研
和して微粉末としておいた化合物３に攪拌しながら徐々
に加え、充分に混合して均一にした。これを坐剤型に1.
5gずつ注入し、室温で放冷、固化して坐剤を得た。
製剤例５ 化合物28 1.0g 0.1N塩酸 10.0ml ベンジルアルコール 30.0ml 注射用蒸留水 適量 全 量 1000.0ml 注射用蒸留水400mlに0.1N塩酸10mlを加え、これに化
合物５を溶解する。この溶液にベンジルアルコール30ml
と注射用蒸留水の適量を加え、NaOHにてpH3.0に調整
し、全量を1000mlとしてから10mlのアンプルに充填し、
高圧蒸気滅菌を行って注射剤を得た。
産業上の利用可能性 本発明のジフェニルピペラジン誘導体は優れたカルシ
ウム拮抗作用を有し、かつ副作用も少ないものである。
従って、これを有効成分とする循環器用薬は、高血圧
症、狭心症、脳血流障害、不整脈などの循環器系疾患の
治療及び予防に極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ (72)発明者 山本 毅 神奈川県横浜市戸▲塚▼区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社新薬研究所内 (72)発明者 吉子 裕二 神奈川県横浜市戸▲塚▼区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社新薬研究所内 (72)発明者 原田 一徳 神奈川県横浜市戸▲塚▼区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社新薬研究所内 (72)発明者 百田 芳春 神奈川県横浜市戸▲塚▼区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社新薬研究所内 (72)発明者 柳 正行 神奈川県横浜市戸▲塚▼区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社新薬研究所内 (72)発明者 横田 僚子 神奈川県横浜市戸▲塚▼区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社新薬研究所内 (72)発明者 加藤 哲雄 神奈川県横浜市戸▲塚▼区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社新薬研究所内 (72)発明者 並木 隆之 神奈川県横浜市戸▲塚▼区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社新薬研究所内 (72)発明者 木村 誠 神奈川県横浜市戸▲塚▼区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社新薬研究所内 (72)発明者 川勝 庸行 神奈川県横浜市戸▲塚▼区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社新薬研究所内 (56)参考文献 特開 平４−225955（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 295/00 - 295/22 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（１） 〔式中、R1及びR2は同一か又は異なっていてもよく、そ
    れぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキ
    シ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、エステル化されて
    いてもよいカルボキシル基又はトリフルオロメチル基を
    示し、R3は水素原子、アルキル基、アラルキル基、アシ
    ル基、ニトロ基又はエステル化されていてもよいカルボ
    キシメチル基を示し、Arは１〜３個のハロゲン原子、ア
    ルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキ
    ルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アシル
    基、水酸基、エステル化されていてもよいカルボキシル
    基、置換スルホニル基、アリール基、トリフルオロメチ
    ル基が置換していてもよいフェニル基又はナフチル基を
    示し、Ｚはイオウ原子又は （R4は水素原子、アルキル基、アラルキル基、アシル
    基、アリール基、置換スルホニル基又はエステル化され
    ていてもよいカルボキシル基を示す）を示し、ｘは０〜
    ４の数を示し、ｎは０〜５の数を示す。ただし、R3が水
    素原子であり、Ｚがイオウ原子であり、かつｎが０であ
    る場合を除く。〕 で表わされるジフェニルピペラジン誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】請求項１記載のジフェニルピペラジン誘導
    体又はその塩を有効成分とする、高血圧症、狭心症又は
    脳循環障害を予防又は治療するための循環器用薬。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3831993A1 (de) * 1988-09-21 1990-03-29 Basf Ag 2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituierte piperazine und homo-piperazine, ihre herstellung und verwendung
JP3062249B2 (ja) * 1993-06-25 2000-07-10 ポーラ化成工業株式会社 ドーパミン再取込み阻害剤
DE4404249C2 (de) * 1994-02-10 2001-10-18 Basf Ag Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanol, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JP3571114B2 (ja) * 1995-07-11 2004-09-29 ポーラ化成工業株式会社 麻薬拮抗剤
US20040266784A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-30 Snutch Terrance P. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6951862B2 (en) * 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20060084660A1 (en) * 1998-06-30 2006-04-20 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US20040259866A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-23 Snutch Terrance P. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US7186726B2 (en) * 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US20050227999A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Neuromed Technologies Inc. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
WO2005097779A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
WO2007133481A2 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds
AU2012225459A1 (en) 2011-03-08 2013-10-10 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
US11040935B2 (en) * 2016-10-05 2021-06-22 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule AMPK activators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0025111B1 (en) * 1979-08-10 1984-07-25 Sandoz Ag 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3600390A1 (de) * 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
DE3723648A1 (de) * 1987-07-17 1989-01-26 Sandoz Ag Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3831993A1 (de) * 1988-09-21 1990-03-29 Basf Ag 2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituierte piperazine und homo-piperazine, ihre herstellung und verwendung

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