JP4194761B2 - Ｎ−（２−アリール−プロピオニル）−スルホンアミド類及びそれらを含む医薬製剤 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、炎症部位での多形核好中球（ＰＭＮ白血球）の激化した補充が原因の組織損傷の予防及び治療に有用なＮ−（２−アリール−プロピオニル）−スルホンアミド類及びその医薬製剤に関する。
【０００２】
走化性とは、刺激性薬剤自体の濃度勾配による化学的刺激(ケモタキシン)に従って、特定の血液細胞(マクロファージ、顆粒球、多形核好中球)の遊走を引き起こす細胞反応である。最も代表的なケモタキシンとしては、補体分解産物Ｃ５ａ、細菌表面または合成物の溶解で得られるホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆＭＬＰ）などの幾つかのＮ−ホルミルペプチド類、及び、特に、インターロイキンＩＬ−８に帰すべき種々のサイトカイン類がある。ＩＬ−８は、内因性走化性因子であり、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子）、ＩＬ−１α及びＩＬ−１β、並びに細菌の細胞壁のリポ多糖（ＬＰＳ）に暴露されたときに多くの有核細胞（線維芽細胞、マクロファージ、内皮細胞及び上皮細胞）によって、及び好中球が細菌由来のＬＰＳ及びＮ−ホルミルペプチド類（ｆＭＰＬ様ペプチド類）の作用に付された際に好中球自体によって産生される。この走化性因子（好中球活性化因子（ＮＡＦ）、Ｔ細胞走化性因子、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）としても知られる）は、ＩＬ−８受容体に結合する一連のＩＬ−８様ケモカイン（ＧＲＯα、β、γ及びＮＡＰ−２）を制御する（Chang等、J.Immunol.、１４８巻、４５１頁、１９９２年）。
【０００３】
好中球は、走化性因子の作用によって、遊走及び活性化を誘発する形態変化を受け、最終的に脱顆粒反応、酸素消費及び酸素ラジカルの発生が起こる。
これら全ての事象は、好中球がケモタキシンに暴露されてから数秒以内に生じ、Ｃａ²⁺イオン、Ｎａ⁺イオン及びｃ−ＡＭＰの細胞内レベルが一時的に上昇することによって生化学的に特徴付けられ、その結果、膜電位が変動する。ケモタキシンにより誘導された［Ｃａ²⁺］_iの上昇後、プロテインＧ、ホスホリパーゼＣ及びＡ₂並びにアラキドン酸カスケードが活性化され、そしてシクロオキシゲナーゼ及びリポオキシゲナーゼ産物が形成される（L. Harvath、Regulation of Neutrophil Chemotaxis、Ann. Reports in Med. Chem.、２３３〜２３５頁、第２４巻、１９９２年及び該文献中の参考文献を参照されたい）。好中球は細菌感染から最初に防御する。それは、上皮接合部及び組織マトリックスを介して、末梢血から特定の作用を発揮する（即ち、微生物を破壊し、損傷細胞を除去し、組織修復を刺激する）部位へ迅速に遊走するその性質による（M. A. Goucerot-Podicalo等、Pathol. Biol.（パリ）４４巻、３６頁、１９９６年）。
【０００４】
好中球の激化した補充を特徴とする特定の病状では、本来有益な補充作用が組織損傷の悪化により妨げられ、そのため治癒プロセスが遅延して、最も深刻な場合には患者を死に至らしめてしまう。
【０００５】
近年、注目に値する、説得力のある証拠によって、虚血及び再潅流による損傷並びに高酸素による肺損傷が活性化好中球の存在に関連しており、細胞損傷はこの活性化の直接の結果であるという仮説が支持された。これは、実験モデル（N. Sekido等、Nature、３６５巻、６５４頁、１９９３年及びT. Matsumoto等、Lab. Investig.、７７巻，１１９頁、１９９７年）及びヒトにおける臨床病理報告（A. Mazzone等、Recent Prog. Med.、８５巻、３９７頁、１９９４年；T. C. Fisher及びH. J. Meiselmann、Thromb. Res.、７４巻（増刊１）、Ｓ２１〜Ｓ３４頁、１９９４年；G.Ricevuti等、Atheroscl.、９１巻、１頁、１９９１年）により証明されている。それによると、細胞損傷は、ＰＭＮ白血球湿潤の程度及び拡大に直接且つ厳密に関連しており、その中でもＩＬ−８サイトカインは最も特異的且つ強力なアクチベーターであるとますます考えられるようになっている。これらの症状の病因論において、好中球の遊走に直接介在するＣ５ａ、ＰＡＦ、ＬＴＢ₄などの好中球を活性化する種々の走化性因子の中でも、ＩＬ−８は、単核食細胞によるＩＬ−８の産生が、エックスノボ（ex-novo）のＩＬ−８を産生し、且つ近くの非免疫細胞によるその産生を誘導することによって、他の炎症性細胞の遊走に介在することができるということにおいても重要な役割を果たしている（A. P. Metiko等、J. Clin. Invest、９０巻，７９１頁、１９９２年）。
【０００６】
急性呼吸機能不全（ＡＲＤＳ）に襲われた患者では、空気空間（aerial spaces）及び肺液（pulmonary fluid）中の好中球の存在の激化(これは上記疾患の特徴である)が、高濃度のサイトカインと顕著に相関している。一方、これらの患者の肺水腫液中に存在するＮＡＰ−１／ＩＬ−８濃度は、好中球の走化性を誘導する為に必要な最適濃度と一致し（E. J. Miller等、Am. Rev. Respir. Dis.、１４６巻、４３７頁、１９９２年）；最終的に、死亡率と肺胞液中の高濃度のＩＬ−８との間に厳密な関係が明らかに存在する（A. Kurdowska等、J. Immumol.、１５７巻、２６９９頁、１９９６年）。
【０００７】
この論争において、特に重要なのは、熱で不活化した化膿性連鎖球菌（ＯＫ−４３２）の気管内通気法による急性呼吸不全及び内毒素血症による肺損傷のモデルにおいて、サイトカインの効果を中和し得る抗ＩＬ−８抗体を用いて得られた結果である（K. Yokoi等、Lab. Invest.、７６巻、３７５頁、１９９７年）。
【０００８】
急性心筋梗塞に罹患している患者は、発症から２２時間以内に血清ＩＬ−８が顕著に増加する（１３〜１１００ｎｇ／Ｌ）。この増加は、好中球や組織損傷におけるその役割に対するサイトカインの高い刺激力によって、心筋の損傷の進行に主要な役割を果たしており（Y. Abe等、Br. Heart J.、７０巻、１３２頁、１９９３年）、虚血性事象の臨床学的進展においては、明らかに、虚血存続時間よりも再潅流プロセスに依存している。
【０００９】
近年、ウサギ脳の一時的な病巣虚血後の再潅流モデルにおいて、抗ＩＬ−８抗体を用いる処置によって、脳水腫及び損傷領域の拡大が減少することが証明された（T. Matsumoto等、Lab. Invest.、７７巻、１１９頁、１９９７年）。このモデルで知見された脳組織中のＩＬ−８の顕著な増加は、潅流組織中のＩＬ−８の局所産生と血管壁中の活性化好中球におけるその存在がともにかなり組織を損傷させることを明示している。
【００１０】
好中球と走化性薬剤との間の受容体相互作用は、走化性に関して非常に重要であると考えられており、ＩＬ−８は、ヒト好中球及びある種のＴ細胞の表面に存在する２つの異なる受容体（ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２）を介して上記相互作用に関与している（L. Xu等、J. Leukocyte Biol.、５７巻、３３５頁、１９９５年）。このことは、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−フェニル）ウレアによって証明されるであろう。これは、ＩＣ₅₀ ２２ｎＭで、ＩＬ−８と好中球の膜受容体ＣＸＣＲ２との結合を選択的に阻害する（J. R. White等、J. Biol. Chem、２７３巻、１００９５頁、１９９８年）。その結果、同様のＩＣ₅₀値（２０〜６０ｎＭ）で、ＩＬ−８（１ｎＭ）及びＧＲＯα（１０ｎＭ）によって刺激されたヒト好中球の走化性が妨げられる（５０〜３３０ｎＭの濃度範囲では、補体Ｃ５ａで刺激された走化性は妨げられない）が、同じヒト好中球において、ＩＬ−８または最適濃度のＬＴＢ₄により誘導された［Ｃａ²⁺］_iの流動は阻止されない。
【００１１】
ＩＬ−８が介在する病状の治療にフェニルウレアを用いることは、近年、国際公開公報ＷＯ９８／０７４１８号（１９９８年２月２８日）に開示されている。
ケトプロフェンの単一鏡像体（Ｓ）及び（Ｒ）が、ラセミ化合物の抗炎症活性及びサイトカインの調節における役割に与える寄与について評価するための研究の際に（P. Ghezzi等、J. Exp. Pharm. Ther.、１９９８年、印刷中）、キラル及び非キラルの有機塩基を有する単一鏡像体の塩が、ＰＭＮ白血球中のＩＬ−８により誘導された細胞内Ｃａ²⁺イオン濃度（［Ｃａ²⁺］_i）の上昇を、用量依存的に阻害することが意外にも知見された（イタリア国特許出願第ＭＩ９８Ａ０００１４６号（１９９８年１月２８日）本出願人）。Ｌａ（ランタニウム）イオンを用いた競合研究から、ＩＬ−８への好中球の応答に対するこれらの塩の阻害効果は、受容体相互作用によるものではなく、ＩＬ−８受容体の発現数の減少によるものでもないが、サイトカインによって誘導される好中球の活性化に代表される事象系列、すなわち、（エラスターゼ、カテプシン及び他の酵素の放出を伴う）好中球の走化性及び脱顆粒を抑制するのに十分な程度までＣａ²⁺陽イオンの作用を選択的に遮蔽することによるものであることが判明した。さらに、単一鏡像体は、あまり効果はないが、走化性及びＣ５ａやｆＭＬＰによって誘導される［Ｃａ²⁺］_iの上昇を阻害する。
【００１２】
２つの鏡像体の間の主な差違は、ＣＯ酵素阻害剤としての鏡像体（Ｒ）の有効性が低い（少なくとも１０〜１００倍）ということである。
従って、鏡像体（Ｒ）は、鏡像体（Ｓ）と比較して、ＰＧ合成に対して低い阻害活性を有し、そのため、ＴＮＦ−αのように、好中球に代表される前炎症性効果の程度の増幅に寄与するサイトカインの放出に対して阻害作用及び制御作用を発揮する。結果として、鏡像体（Ｓ）は、好中球依存性の病状及び炎症性の病状、たとえば、乾癬、特発性肺線維症、急性呼吸機能不全、再潅流による損傷及び糸球体腎炎の治療にはあまり効果的ではない。
【００１３】
２−アリールプロピオン酸のＮ−アシル−スルホンアミドが、ＩＬ−８によって誘導される好中球の走化性及び脱顆粒の有効なインヒビターであることが今回知見された。同様の特性が、Ｒ（２）−［（４−イソブチル）フェニル］プロピオンアミドについても証明されている（W. H. Pirke及びJ. Mc Cune、J. Chromatography、４６９巻、６７頁、１９８９年）。従って、本発明は、好中球依存性の病状の治療に於けるそれらの使用にも関する。
【００１４】
より具体的には、本発明は、一般式(1)：
【００１５】
【化３】

【００１６】
（式中、Ｒ₂はアリール基であり、
Ｒは直鎖または分岐Ｃ₁〜Ｃ₁₆−アルキル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、ｏ−トリル、３−ピリジル、２−ピリジル−エチル、ｐ−シアノフェニルメチル、ｐ−アミノフェニルメチル、３−シアノ−１−プロピル、４−アミノブチル基、アルコキシエチレンＣＨ₃−（ＣＨ₂）ｎ_i−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）ｍ_i基（式中、ｎ_iは０または１であり、ｍ_iは１〜３の整数である）またはＰ₁Ｐ₂Ｎ−ＣＨ₂−ＣＨ₂基（式中、Ｐ₁及びＰ₂は、独立してＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、ベンジルオキシ−カルボニル、α−、β−若しくはγ−ピリドカルボニル、カルボキシカルボニルまたはカルボアルコキシカルボニルであるか、Ｐ₁とＰ₂は、これらが結合しているＮ原子と一緒になってフタルイミド、ピペリジノ、モルホリノ残基を形成する）であり、
Ｒ′はＨまたは直鎖若しくは分岐Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルであって、好ましくは水素である）の新規なＮ−（２−アリール−プロピオニル）−スルホンアミド類に関する。
【００１７】
「アリール基」なる用語は、好ましくはフェニルを表し、場合によっては１〜３個の置換基で置換されており、上記置換基は、同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₇−アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アシルアミノ、ハロＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、ハロＣ₁〜Ｃ₃−アルコキシ、ベンゾイルまたは、公知の抗炎症性２−アリールプロピオン酸、たとえば、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、カルプロフェン、ピルプロフェン、フェノプロフェンのアリール部分から選ばれる。
【００１８】
２−アリールプロピオン酸の好ましいアリール残基は、４−イソブチルフェニル、３−ベンゾイルフェニル、５−ベンゾイル−２−アセトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、５−ベンゾイル−チエン−２−イル、４−チエノイルフェニル、１−オキソ−２−イソインドリニル−フェニル、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、６−メトキシ−β−ナフチル、５−ベンゾイル−２−チオフェニル、１−ヒドロキシフェニルまたは式：
【００１９】
【化４】

【００２０】
（式中、Ａはベンジル、ベンゾイルまたはベンゾイルオキシム、１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルであり、Ｂは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アシルオキシまたはアミノである）の残基である。
【００２１】
Ｒ₂は、上記定義の如く公知の抗炎症性２−アリールプロピオン酸のアリール残基であるのが好ましい。
特に好ましいＲ₂は、４−（２−メチル−プロピル）−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］、５−ベンゾイル−チエン−２−イル、４−チエノイル−フェニルである。
【００２２】
Ｃ₁〜Ｃ₃−アシルオキシは、好ましくはアセチルであり；直鎖または分岐Ｃ₁〜Ｃ₁₆−アルキルは、好ましくはメチル、ヘキシル、ドデシル及びヘキサデシルであり；Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルは、好ましくはメチルである。
【００２３】
本発明の式（１）の好ましい化合物は、メチル基が結合する炭素原子がＲ配置をもつようなものである。
本発明の化合物は、公知の方法を用いて製造することができる。たとえば、不活性溶媒中で、等モル量の式（２）：
【００２４】
【化５】

【００２５】
（式中、Ｒ₂′は、Ｒ₂と同じであるか、または全ての保護基を除去することによってＲ₂に転化することができる基である）の酸と、当モル量の式（３）：
【００２６】
【化６】

【００２７】
（式中、Ｒ及びＲ′は、上記定義通りである)のスルホンアミドとを、等分子量及び／またはやや過剰量の縮合剤、たとえば、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）、可溶性カルボジイミド（Ｎ−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩など）または１，１′−カルボニルジイミダゾールと、トリエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンからなる群から選ばれる対塩基（counterbase）との存在下で反応させることによって製造することができる。
【００２８】
あるいは、同様に効果的なプロセスは、不活性溶媒中で、式（３′）：
【００２９】
【化７】

【００３０】
（式中、Ｒは上記定義通りである）のスルホンアミド陰イオンと、式（２）の酸の好ましい反応性の形態とを反応させることからなる。特に、式（２）の酸の塩化物は、式（４）の塩化スルホニルと式（５）のアミドの陰イオン：
【００３１】
【化８】

【００３２】
との反応の際に生じるであろう部分的なラセミ化に直面することがないため、本発明のキラルＮ−アシルスルホンアミドの製造プロセスにおいて最も好ましい反応性の形態である。
【００３３】
上記方法で得られた化合物中のＲ₂′がベンゾイル基を含む場合、前記ベンゾイル基は、好適な触媒の存在下で、１〜２水素当量の吸収による公知のオキシム化反応またはカルボニルのアルコールから炭化水素（ベンジル）への還元を通して式（１）の異なる化合物を生じることができる。
【００３４】
式（１）の化合物のＮ−アシルスルホンアミド基は、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、トロメタミンなどの強塩基及び中程度の塩基、またはエフェドリン、シンコニン、シンコニジンなどのキラルアミン類と付加塩を形成するのに十分な酸性基であるため、前記スルホンアミド類を、その単一鏡像体（Ｒ）及び（Ｓ）において光学分割することができる。場合によりキラル担体に対する種々のクロマトグラフィー技術(たとえば、上記W. H. Pirkle及びJ. McCuneを参照されたい)、たとえば、ＴＬＣまたは他のカラムクロマトグラフィーを、鏡像体及びジアステレオマーの精製及び分離に用いることができる。その光学純度は、Ｒ（−）−２−［（４′−イソブチル）フェニル]プロピオンアミドを標準物質として用いて評価する。
【００３５】
アルキル-スルホン酸、アリール-スルホン酸及びヘテロアリールスルホン酸の塩化物、並びにそれらのアミド類は、市販されているかまたは製造の容易な公知の化合物である。したがって、たとえば、式：ＣＨ₃−（ＣＨ₂）ｎ_i−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）ｍ_i−ＯＨ（式中、ｎ_i及びｍ_iは上記定義通りである）のポリオキシエチレンアルコールを、対応するトシレートまたはハロゲン化物（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）に転化させた後、このトシレートまたはハロゲン化物と過剰のチオウレアとの反応により、対応するイソチオウロニウム塩：ＣＨ₃−（ＣＨ₂）ｎ_i−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）ｍ_i−Ｓ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ₂・ＨＸが得られ、これは、室温で塩素化することにより直接対応する塩化スルホニル：ＣＨ₃−（ＣＨ₂）ｎ_i−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）ｍ_i−ＳＯ₂Ｃｌに転化し、続いて対応するスルホンアミドに転化する（J. M. Sprague及びT. B. Johnson、J. Am. Chem. Soc.、５９巻、１８３７頁、１９３７年）。
【００３６】
式：Ｐ₁Ｐ₂−Ｎ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＳＯ₂ＮＨ₂（式中、Ｐ₁及びＰ₂はＣ₁〜Ｃ₃−アルキルであるか、またはＰ₁とＰ₂はＮ原子と一緒になって上記定義の環を形成する）の２−アルキル−アミノ−エタンスルホンアミド類は公知化合物であるか、若しくは公知方法を用いて製造することができる。タウリンアミド類の合成に関しては、たとえば、Miller等、J. Am. Chem. Soc.、６２巻、２０９９頁、１９４０年及びH. McIlwain、J. Chem. Soc.、７５巻、１９４１年を参照されたい。２−ジアルキル-アミノエタンスルホンアミド類の一般的な製造法としては、A. Le Berre及びC. Porte、Bull. Soc. Chim.(フランス)、ＩＩ−６０２、１９７８年が、二級アミン類(ジメチルアミン、ピペリジン及びモルホリン)のエチレン-スルホンアミド［ＣＨ₂＝ＣＨ−ＳＯ₂ＮＨ₂］への添加を開示しているが、この合成はA. S. Matlack、J. Org. Chem.、２３巻、７２９頁、１９５８年及び該文献中の参考文献に記載されている。
【００３７】
式（３）のスルホンアミド類及び式（４）の塩化スルホニル類は、公知化合物であるか、または周知の方法を用いて製造することができる。
式（２）の２−アリール−プロピオン酸は、鎮痛薬及び抗炎症薬として用いられる周知化合物である。単一鏡像体及びラセミ化合物について多くの製造法が知られている。ラセミ化合物の光学分割に関する多くの有効な方法が記載されている。鏡像体選択的（enantioselective）合成法は、主にアリールプロピオン酸の（Ｓ）鏡像体に関するものであるが、試薬（キラル補助剤）を好適に選択することにより前記方法を変形して（Ｒ）鏡像体を得ることができる：たとえば、α−アリールアルカン酸用の基質としてのアルキルアリールケトン類の使用に関しては、B. M. Trost及びJ. H. Rigby、J. Org. Chem.、１４巻、２９３６頁、１９７８年を参照されたい；メルドラム酸（Meldrum acid）のα-アリール化に関しては、J. T. Piney及びB. A. Rowe、Tetrah. Lett.、２１巻、９６５頁、１９８０年を参照されたい；キラル補助剤としての酒石酸の使用に関しては、G. Castaldi等、J. Org. Chem.、５２巻、３０１８頁、１９８７年を参照されたい；キラル試薬としてのα-ヒドロキシエステル類の使用に関しては、R. D. Larsen等、J. Am. Chem. Soc.、１１１巻、７６５０頁、１９８９年及び米国特許第４，９４０，８１３号並びに該特許中に参照される文献を参照されたい。
【００３８】
特に、式（２）（式中、Ｒ₂は３−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ベンゾイル−２−アミノフェニルである）のアリール酸は公知化合物であり、その合成プロセスは、本出願人によるイタリア国特許第１，２８３，６４９号（１９９８年４月２３日）に記載されている。
【００３９】
本発明の化合物の具体例としては、以下のものが挙げられる。
Ｒ（−）−Ｎ−２−［（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド及びそのＬ（＋）−リジン塩；
Ｒ（−）−Ｎ−２−［（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−（２−［３−（１ξ−ヒドロキシ−１ξ−フェニル）メチル］−プロピオニル）−メタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−メチル，Ｎ−２−［（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−ベンジルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
（±）Ｎ−［２−（５’−ベンゾイル−２’−アセトキシフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−２−［（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−２−アミノエチルスルホンアミド塩酸塩；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−２−フタルイミドエタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオニル］，Ｎ’−カルボベンジルオキシタウリンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］，Ｎ’−カルボベンジルオキシタウリンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］プロピオニル］，Ｎ’−カルボベンジルオキシ−タウリンアミド；
Ｎ−［２−（５−ベンゾイル−チエン−２−イル）−プロピオニル］−（２−カルボベンジルオキシアミノ）−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−チエノイル−フェニル）プロピオニル］−（２−カルボベンジルオキシアミノ）−エタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−（２−カルボベンジルオキシアミノ）−エタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオニル］−（２−アミノ）−エタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−（２−アミノ）−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（５−ベンゾイル−チエン−２−イル）−プロピオニル］−（２−アミノ）−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−チエノイル−フェニル）−プロピオニル］−（２−アミノ）−エタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−シクロヘキシルスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−ドデシルスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−ｐ−シアノフェニルメタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−３−シアノ−１−プロパンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−２−メトキシエタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−３，６−ジオキサ−ヘプチルスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−３，６−ジオキサ−オクチルスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−３，６，９−トリオキサ−デシルスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−３，６，９−トリオキサ−ウンデシルスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−２−ジメチルアミノエチルスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−２−（ピペリジン−１−イル）−エチルスルホンアミド；及び
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−２−（モルホリン−４−イル）−エチルスルホンアミド。
【００４０】
本発明の化合物について、健康な志願者から採取しヘパリンを加えた血液をデキストラン上に沈降させることによって得たＰＭＮ細胞を用いて研究した。単核細胞はＦｉｃｏｌｌ／Ｈｙｐａｑｕｅで除去し、赤血球は低張溶液を用いた処理により除去した。ＰＭＮ白血球の生存率を、Ｔｕｒｋ及びトリパンブルーの排除により計測し、細胞遠心分離物（cytocentrifugate）の多形核（PM-nucleates）の割合はＤｉｆｆ Ｑｕｉｎｃｋで染色して評価した（W. J. Ming等、J. Immunol.、１３８巻、１４６９頁、１９８７年）。
【００４１】
続いて記載するそれぞれの「インビトロ」試験においては、ＰＭＮを本発明の化合物とともに３７℃で１０分間インキュベートした。
走化性試験及びＣａ²⁺イオンの細胞質レベルを評価するための試験においては、ヒト組換えＩＬ−８（Pepro Tech.）を刺激剤として用いた。すなわち、凍結乾燥した上記タンパク質を、ＨＢＳＳ（ハンクスの平衡塩類溶液）中に溶解させて１００ｎｇ／ｍＬの濃度にし、走化性試験ではＨＢＳＳで１０ｎｇ／ｍＬの濃度に希釈後、及び細胞内［Ｃａ²⁺］_i変位の評価では２５〜５０ｎｇ／ｍＬの濃度に希釈後に使用した。
【００４２】
走化性試験（W. Falket等、J. Immunol. Methods、３３巻、２３９頁、１９８０年の方法による）には、５ｍｍ孔を有するＰＶＰフィルターと、４８枚同時撮影するのに好適なプレキシガラスマイクロカメラを使用した。マイクロカメラは、４８個の２５μＬ容量のウェルを含むプレキシガラス片からなり、さらに４８個の穴を有するカバーが備えられていて、その穴は、上記カバーを置いてねじで下部に取り付けると、５０μＬ容量の上部区画がマイクロカメラに形成されるように配置されている。
【００４３】
等濃度の試験化合物を、ＰＭＮ懸濁液を含む上部ウェル、及び場合によりＩＬ−８（または別の刺激剤）を添加した担体を含む下部ウェルに入れた。
たとえば、Ｒ（−）−Ｎ−２−［（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド（ＤＦ １６８１）は、１０^-6〜１０^-11Ｍの濃度範囲で、ＩＬ−８（１０ｎｇ／ｍＬ）によって誘導される走化性を用量依存的に阻害する。遊走したＰＭＮ数を、３回の独立した試験の平均±Ｓ.Ｄ.で表した結果を、ヒストグラムとして図１に示す。
【００４４】
（Ｓ）（＋）−Ｎ−２−［（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド及び上記Ｒ（−）−Ｎ−２−［（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミドのＩＣ₅₀は、１０^-7〜１０^-8Ｍの範囲であった。
【００４５】
図２に示した結果から、本発明の化合物は、少なくともＤＦ １６８１が１０^-6〜１０^-7Ｍの濃度範囲では、Ｃ５ａ（１０^-9Ｍ）またはｆＭＬＰ（１０^-8Ｍ）により誘導された走化性よりもＩＬ−８により誘導された走化性を選択的に阻害することが確認される［結果は、遊走したＰＭＮ数を３つの独立した試験の平均±Ｓ.Ｄ.として示す］。
【００４６】
細胞内［Ｃａ²⁺］_i変位は、C. Bizzarri等（Blood、８６巻、２３８８頁、１９９５年）に記載された実験モデルに従い、１μＭ Ｆｕｒａ−２ＡＭを添加したＰＭＮを付着させたスライドを用いて測定し、実際の時間で［Ｃａ²⁺］_i変位を評価した。順に、ＰＭＮ細胞遠心分離物を、５％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含むＲＰＭＩ １６４０培地に、３×１０⁶／ｍＬの濃度で再懸濁し、次いで直径２５ｍｍの丸いガラススライド上に接種し（播き）、これをインキュベーターに入れて３７℃で３０分間放置した。ＢＢＳ（平衡塩類溶液）で３回連続して洗浄して非付着細胞を除去した後、全ての付着細胞を、Ｆｕｒａ−２ＡＭを添加するまでさらに最大４時間インキュベートした。
【００４７】
例として、３人の異なる提供者由来のヒトＰＭＮ白血球を用い、Ｒ（−）−Ｎ−２−［３−（ベンゾイルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド（ＤＦ １６６１）及びＲ（−）−Ｎ−２−［（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド（ＤＦ １６８１）用いて得られた結果を以下の表に示す。［Ｃａ²⁺］_iが、刺激に応答して基底値（１００を標準とする）よりも３４％高かい場合、これらの白血球はＩＬ−８（５０ｎｇ／ｍＬ）に応答性であるとみなした。
【００４８】
【表１】

【００４９】
［Ｃａ²⁺］_iの基底値と比較した％として表した応答は、応答性細胞の平均値であり、標準誤差（ＳＥＭ）を含む。ｎは、繰り返しの回数である。これらの試験の際、非応答性細胞の割合は種々の群で異なっていた。ＩＬ−８のみで処理した群では３０％、ＤＦ １６６１で前処理した群では４０％、ＤＦ １６８１で前処理した群では７０％であった。
【００５０】
本発明の式（１）のＮ−２−アリール−プロピオニル−スルホンアミド類は、インターロイキン８で刺激されるヒトＰＭＮ白血球の走化性を「インビトロ」で阻害する能力を特徴とする。本発明のアシルスルホンアミド類は、ヒトＰＭＮ白血球の走化性を用量依存的に阻害し、ＩＣ₅₀（効果を５０％阻害する用量）は１０^-7〜１０^-9Ｍの濃度範囲であり、ＩＬ−８により誘導された走化性に対して顕著な選択性及び特異性を示す。他の走化性因子：Ｃ５ａ、細菌または合成由来のホルミルペプチド類（ｆＬＭＰ）により誘導される「インビトロ」走化性を阻害するには１０¹または１０²倍（one or two magnitudes）高い濃度が必要である。本発明の化合物の特異性は、ＩＬ−８により刺激されるヒトＰＭＮの細胞内［Ｃａ²⁺］_i濃度の上昇を阻害し得うることで証明され、この上昇は、ヒトＰＭＮＬの活性化と関連している（J. H. Liu等、J. Infect. Dis.、１６６巻、１０８９頁、１９９２年）。
【００５１】
メチルの絶対配置とは関係なく、本発明の化合物は、ＣＯ及びＰＧ産生に対する重要な効果とは関係がない。実際、ＬＰＳで刺激したネズミマクロファージ（１ｍｇ／ｍＬ）では、本発明の化合物は（１０^-5〜１０^-7Ｍの濃度範囲で評価した）、ＰＧＥ₂産生の阻害を示したが、統計的に有意な値よりも低いことが多く、基底値の１０〜１５％を超えることは全くなかった。
【００５２】
この不適切なＰＧＥ₂合成の阻害は好都合である。なぜなら、本発明の化合物は、ネズミマクロファージ（ＬＰＳで刺激されている）の場合、ある種の２−アリール−プロピオン酸とは対照的に、ＴＮＦα合成を増幅するための好適な刺激とはならないためである。ＴＮＦαの合成は、続いて、好中球の活性化、走化性及びＩＬ−８合成の増幅へと寄与する。これらの効果（ＴＮＦα合成を増幅しないこと）は、過酸化水素によって刺激されるＴＮＦα合成の場合にも発揮される。
【００５３】
これらの実験の証拠を考慮し、さらに、インターロイキン８（ＩＬ−８）及びその同種のものが、たとえば、乾癬（B. J. Nickoloff等、Am. J. Pathol.、１３８巻、１２９頁、１９９１年）、関節リウマチ（M. Selz等、J. Clin. Invest.、８７巻、４６３頁、１９９１年）、潰瘍性大腸炎（Y. R. Mahkla等、Clin. Sci.、８２巻、２７３頁、１９９２年）、急性呼吸機能不全（ＡＲＤＳ）及び特発性線維症（P. C. Carre等、J. Clin. Invest.、８８巻、１８０２頁、１９９１年及びE. J. Miller等、Am. Rev. Respir. Dis.、上記）、糸球体腎炎（T. Wada等、J. Exp. Med.、１８０巻、１１３５頁、１９９４年）などの病状における好中球の湿潤に関連するため、本発明の化合物は、これらの病状の治療に用いることができる。
【００５４】
これらの治療目的で、本発明の化合物は、慣用法及び「Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook」、Mack Publishing Co.、ニューヨーク、第１８版、１９９０年に記載されているような賦形剤を用いて、医薬組成物に適切に処方される。
【００５５】
本発明の組成物は、筋肉内に、静脈内に、丸薬として、皮膚製剤(クリーム、ローション、スプレー及び軟膏)で、及びカプセル、錠剤、シロップ、徐放性製剤などの形態で経口経路で投与することができる。
【００５６】
一日の平均投与量は、疾患の重篤度及び患者の状態(年齢、性別及び体重)などの種々の因子に依存する。投与量は一般的に、１または数ｍｇ〜１５００ｍｇの化合物のあいだで日々変動する。場合により、さらに複数回の投与に分ける。本発明の化合物の毒性は低いので、長期治療でさえ、より多い用量を投与することも可能である。
【００５７】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものである。
製造例
アルキル−、アリールアルキル−及びヘテロアルキル−スルホンアミド類並びに式：ＣＨ₃−（ＣＨ₂）ｎ_i−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）ｍ_i−ＳＯ₂ＮＨ₂（式中、ｎ_iは０または整数１であり、ｍ_iは１〜３の整数である）のアルコキシ-ポリオキシエチレン-スルホンアミド類の製造に用いる方法は、J. M. Sprague及びT. B. Jonson、J. A. C. S.、５９巻、１８３７頁、１９３７年、及びE. Miller等、同書、６２巻、２０９９頁、１９４０年に記載の方法に従う。
【００５８】
したがって、たとえば、２−エトキシエチルチオウレア塩酸塩は、還流下、アルコール中で、２−エトキシエチルクロライドとやや過剰モル量のチオウレアとを反応させて得る。この塩溶液にＣｌ_２を吹き込み、約２５℃に冷却すると、油状の黄色い塊が分離し、これをエチルエーテルに溶解して硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて２−エトキシエチルスルホニルクロライドを得る。これを水酸化アンモニウム溶液にゆっくり添加して２−エトキシ−エタンスルホンアミドを得る。これを所望により、希アルコールで結晶化させるか、カラムクロマトグラフィーにより精製する。上記プロセスを用いて、以下の化合物を製造する。
２−メトキシ−エタンスルホンアミド、
２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタンスルホンアミドまたは３，６−ジオキサ−ヘプチル−スルホンアミド；
（２−エトキシ−エトキシ）−エタンスルホンアミドまたは３，６−ジオキサ−オクチル−スルホンアミド；
３，６，９−トリオキサ−デシルスルホンアミド；及び
３，６，９−トリオキサ−ウンデシルスルホンアミド。
実施例１
Ｎ−アシルスルホンアミドの一般的な製造方法
Ａ）式（２）の酸の塩化物と式（３）：Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］−メタンスルホンアミドのスルホンアミド陰イオンとを反応させることによる
ａ） 式（２）の酸クロライドの製造：
Ｒ（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸（Ｒ−イブプロフェン、４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の塩化チオニル（７．４ｍＬ）懸濁液を４時間還流し；次に室温で自然に冷却した。過剰量の塩化チオニルを真空下で蒸発させた。乾性ジオキサン数滴で残存物を２回洗浄し、次いで真空下で溶媒を蒸発させて残存する微量の塩化チオニルを除去した。Ｒ（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルクロライド４．６６ｇ（０．０１９ｍｏｌ）を黄色油状物として得た。これを無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）数ｍｌに溶解した。
ｂ） スルホンアミド陰イオンの製造：
メタンスルホンアミド（２．３ｇ、０．０２４３ｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７３ｇ、０．０２４４ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）懸濁液に添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、Ｒ（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルクロライド（４．６６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）溶液を撹拌下で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。
【００５９】
分離した無機塩を濾別し、溶媒を真空下で蒸発させ、油状の残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）とリン酸一ナトリウム飽和溶液との間で分配させた。この有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水相はＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、油状残渣の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に濃塩酸の微小液滴２滴を添加し、残留する全ての未転化のＲ（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸を、メチルエステルにエステル化した。この混合物を室温に一晩保持し、溶媒を真空下で慎重に蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）と塩化メチレン（２５ｍＬ）との間で分配させた。水相を廃棄し、有機相をＮａＨＣＯ₃飽和溶液（２×２０ｍＬ）で抽出した。塩基性の相を合わせて濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５ｍＬ）で抽出した。中性になるまで通常の洗浄をした後、合わせた有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、１．８６ｇ（０．００６６ｍｏｌ）のＲ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］−メタンスルホンアミドを得た：融点１０３〜１０５℃（分解）；［α］_D＝−６８（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．８（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Ｂ）式（２）の酸と式（３）のスルホンアミドを縮合剤の存在下で直接縮合させることによる
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．３６３ｇ、０．０１９４ｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．７２１ｇ、０．０１９４ｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．８４５ｇ，０．０１９４ｍｏｌ）を、連続して、Ｒ（−）−イブプロフェン（４ｇ、０．０１９４ｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）溶液に添加し；混合物を撹拌下、一晩保持した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）で鹸化し、合わせた有機相を水（１５ｍＬ）及び２０％クエン酸水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。次に、溶媒を蒸発させ、２．２ｇ（０．００７６ｍｏｌ）のＲ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］−メタンスルホンアミドを白色固体として得た：融点１０３〜１０５℃（分解）；［α］_D＝−６８゜（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）。
実施例２
実施例１に記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
【００６０】
Ｓ（＋）−Ｎ−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］−メタンスルホンアミド：融点１０９〜１１１℃（分解）；［α］_D＝＋７３゜（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２〜７．０（ｍ，４Ｈ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６１】
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド：薄黄色の油状物；［α］_D＝−７３゜（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８０〜７．３５（ｍ，９Ｈ）；３．８０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６２】
Ｓ（＋）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド：薄黄色の油状物；［α］_D＝＋６７゜（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．９〜７．４５（ｍ，９Ｈ）；３．７５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６３】
Ｓ（＋）−Ｎ−［２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド：融点１３０〜１３２℃；［α］_D＝＋４４゜（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．５０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．０５〜６．９０（ｍ，３Ｈ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６４】
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオニル］−メタンスルホンアミド：融点１０６〜１０８℃；［α］_D＝−４２゜（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．５０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．１０〜６．９５（ｍ，３Ｈ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
実施例３
Ｒ（−）−Ｎ−メチル，Ｎ−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−アシル−スルホンアミドは十分酸性な物質であり、ジアゾアルカン類との反応後、以下に記載のプロセスに従って、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキル−スルホンアミド類が得られる。
【００６５】
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］−メタンスルホンアミド（０．３ｇ、０．００１ｍｏｌ）の冷却乾性エチルエーテル溶液を、氷浴（Ｔ＝４℃）上で、エチルエーテルに溶解させた０．６７Ｎジアゾメタン溶液に、黄色が持続するまで一滴ずつ添加した。過剰量のジアゾメタンを、冷却したジアゾメタン溶液に氷酢酸を数滴添加することによって消失させた。溶液を室温に放置し、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンに再溶解させ、真空下で蒸発させて微量の酢酸を除去した。油状残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ７：３）で精製し、Ｒ（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］−メタンスルホンアミド（０．２４ｇ、０．０００７６ｍｏｌ）を無色油状物として得た。［α］_D＝−６０゜（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．２〜７．０９（ｍ，４Ｈ）；４．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；２．９（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６６】
同一化合物を、メタンスルホンアミドの代わりに等モル量のＮ−メチル−メタンスルホンアミドを用いて、実施例１の方法に従って製造することができる。
実施例４
Ｒ（−）−Ｎ−［２（［３−（１ξ−ヒドロキシ−１ξ−フェニル）メチル］−フェニル）プロピオニル］−メタンスルホンアミド
０．５ｇのＮ−（Ｒ（−）−２−［３−（ベンゾイルフェニル）−プロピオニル］）−メタンスルホンアミドのエタノール溶液に、０．０５ｍｌのトリエチルアミンと触媒量の５％ Ｐｄ／Ｃを添加し、１モル当量のガスを吸収するまでＨ₂雰囲気下に保持した。触媒をセライトに通して濾別し、溶出液を蒸発乾固させた。残渣を、エチルエーテルと５％ＮａＨ₂ＰＯ₄水溶液との間で分配させ、有機相から０．４ｇのＲ（−）−Ｎ−［２（［３−（１ξ−ヒドロキシ−１ξ−フェニル）メチル］−フェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミドを得た。
実施例５
Ｒ（−）−Ｎ−２−［３−（ベンジルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド
０．５ｇのＮ−（Ｒ（−）−２−［３−（ベンゾイルフェニル）−プロピオニル］）メタンスルホンアミドのエタノール溶液に、０．０５ｍｌのトリエチルアミンと触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを添加し、少なくとも２モル当量のガスを吸収するまでＨ₂雰囲気下に保持した。触媒をセライトに通して濾別し、溶出液を蒸発乾固させた。残渣を、エチルエーテルと５％ＮａＨ₂ＰＯ₄水溶液との間で分配させ、有機相から０．４ｇのＲ（−）−Ｎ−２−［３−（ベンジルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミドを得た。
実施例６
（±）Ｎ−２−［（５′−ベンゾイル−２′−アセトキシフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド
６ｇの（±）４−アセトキシ−３−（１′−メチル−２′−プロペン−１−イル）−ベンゾフェノンのＣＨ₂Ｃｌ₂（１２５ｍＬ）溶液に、等量のＨ₂Ｏを添加し、さらに、強く撹拌しながら、連続して氷酢酸（１２ｍＬ）、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（０．３７ｇ）及び過マンガンカリウムを少量ずつ全体で９．５ｇ（０．０６０ｍｏｌ）添加した。出発物質が完全に消失するまで、混合物を撹拌しながら室温で２０時間保持した。反応混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（Ｈ₂Ｏ中に７．２ｇ、１５ｍＬ）を添加して脱色し、さらにＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）を添加し、次いで相分離させた。有機相をカン水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、６．２ｇの（±）２−（５′−ベンゾイル−２′−アセトキシフェニル）−プロピオン酸を油状物として高純度で得た。ＨＰＬＣ Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ ｔ＝０ ６０ ４０，ｔ＝１２ ０ １００，ｔ＝１５ ０ １００。Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ１８ ２０ｃｍ，ｌ＝２５４ｎｍ，室温５．５分。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．２；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ′＝７Ｈｚ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ′＝７Ｈｚ）；７．６（ｍ，１Ｈ）；７．４５（７，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；３．９（ｑ，１Ｈ，８Ｈｚ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００６７】
実施例１のプロセスでこの化合物を用いて、（＋）Ｎ−２−［（５’−ベンゾイル−２’−アセトキシフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミドを得た。
実施例７
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］−メタンスルホンアミドＬ（±）−リジン塩
水（１．３ｍＬ）に溶解させたＬ（±）−リジン（１２９ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール１ｍｌに溶解させたＲ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］−メタンスルホンアミド（２５０ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をエチルエーテル（５ｍＬ）で取り出し、室温で一晩撹拌した。分離した結晶性の吸湿性材料を、窒素雰囲気下で素早く濾過し、無水エチルエーテルを用いてフィルター上で洗浄し、５０℃で２時間真空乾燥して、３６０ｍｇのＬ（＋）−リジンのＲ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］−メタンスルホンアミド塩を薄黄色粉末として得た。［α］_D＝−１７．３゜（ｃ＝１．１５；ＣＨ₃ＯＨ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ７．３０（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．０５（ｍ，５Ｈ）；２．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，３Ｈ）；１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
実施例８
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］プロピオンアミド
実施例１に記載の方法で、スルホンアミド陰イオンの代わりに２８％ ＮＨ₄ＯＨ水溶液を用いて、本明細書に記載のプロセスにより、式（２）の酸のアミドを製造した。乾性アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解させたＲ（−）−２［４−イソブチル−フェニル］−プロピオニルクロライド１ｇの溶液を、０℃〜５℃に冷却した２８％ＮＨ₄ＯＨ溶液（３ｍＬ）に、反応混合物の温度が＋５℃を超えないような速度で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌しながら放置し、溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃〜４℃に冷却して、Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］プロピオンアミドの白色結晶性沈澱（１．２１８ｇ；５．９３ｍｍｏｌ）を分離した。これを濾過し、真空下で乾燥させた。融点１２５〜１２７℃；［α］_D＝−２８゜（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．２〜７．０５（ｍ，４Ｈ）；５．２５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ ₂ ）；３．６（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］−（２−アミノ）エチルスルホンアミド塩酸塩
Winterbottom, R等、J. Am. Chem. Soc.、６９巻、１３９３〜１４０１頁（１９４７年）に記載の方法に従って、２１．４ｇ（０．１４５ｍｏｌ）の無水フタル酸を、氷酢酸（４８ｍＬ）のタウリン（１７ｇ，０．１３７ｍｏｌ）と酢酸カリウム（１４．２ｇ，０．１４５ｍｏｌ）の懸濁液に添加し、還流下で加熱した。試薬が完全に溶解するまで加熱を続け（２．５時間）、０℃〜５℃に冷却後、沈澱が形成され、これを濾過により分離し、氷酢酸及び無水エタノールで洗浄し、風乾及び真空下で（５０℃）乾燥させて、３１．２ｇの２−フタルイミドエタンスルホン酸カルシウム塩を得た。融点＞３００℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）ｄ ７．８５（ｍ，４Ｈ）；４．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。共沸蒸留により乾燥させたベンゼン（５０ｍＬ）の前記塩５ｇの懸濁液に、２．５６ｇ（０．０１５ｍｏｌ）の五塩化リンを添加し、１時間還流した。次に、五塩化リン（２．５６ｇ，０．０１５ｍｏｌ）の第二のアリコートを添加した。混合物をさらに９０分間還流し、次いで溶媒と試薬を真空下及び減圧下で留去した。混合物をさらに１．３０時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を微粉砕氷３０ｇ中に取り出すと、２−フタルイミドエタンスルホニルクロライドの微細な固体（３．７１ｇ、融点１５８〜１５９℃）が形成した（これを濾過し、水洗し、乾燥させた）。
【００６８】
アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させた２８％アンモニア溶液（１５．５ｍＬ）を、０℃〜４℃に冷却したアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させた２−フタルイミドエタンスルホニルクロライドの溶液に滴下し、混合物を０〜４℃で３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣に熱水を添加して、２−フタルイミドエタンスルホンアミド（０．８ｇ）の沈澱を分離した。融点２０６〜２０９℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７．９５（ｍ，４Ｈ）；７．１５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）；４．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００６９】
前記化合物０．７５ｇ（０．００２９５ｍｏｌ）を不活性ガス雰囲気下で無水ＴＨＦ（７ｍＬ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３３１ｇ，０．００２９５ｍｏｌ）の懸濁液に添加し；この混合物を１時間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させたＲ（−）２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニルクロライドの溶液［酸０．４７ｇ（０．００２２７ｍｏｌ）を出発物質として、塩化チオニルと反応させることにより新しく製造］を添加した。混合物を室温で撹拌しながら２４時間保持し；固体残渣を濾別し、溶液を蒸発乾固させて、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させた。合わせた有機相を水（２×２５ｍＬ）及びカン水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で（通常通り）乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、油性残渣を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８：２）で精製して、０．６ｇのＮ−［Ｒ（−）２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−２−フタルイミド−エタンスルホンアミドを透明油状物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０５（ｍ，４Ｈ）；７．１５（ｍ，４Ｈ）；７．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．３５（ｍ，３Ｈ）；２．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７０】
前記化合物（０．５ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、８５％水素化ヒドラジン（０．４ｍＬ）を添加し、１時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させた後、水で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性化し、フタリルヒドラジドを濾別した。溶離液を蒸発乾固させて、０．３３２ｇのＲ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−（２−アミノ）エタン−スルホンアミド塩酸塩（Ｒ（−）Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］タウリンスルホンアミド塩酸塩ともいう）を得た。
実施例１０
H. McIlwain、J. Chem. Soc、７５巻、１９４１年に従って製造したＮ’−カルボベンジルオキシタウリンアミドと、Ｒ（−）２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオン酸クロライド、Ｒ（−）２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸クロライド、Ｒ（−）２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）−フェニル］プロピオン酸クロライド、２−（５−ベンゾイル−チエン−２−イル）−プロピオン酸クロライド、２−（４−チエノイル−フェニル）−プロピオン酸クロライド及びＲ（−）−２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン酸クロライドからなる群から選ばれる２−アリール−プロピオン酸クロライドを実施例９のプロセスで用いることにより、以下の化合物をそれぞれ得た。
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオニル］−（２−カルボ−ベンジルオキシアミノ）−エタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−（２−カルボ−ベンジルオキシアミノ）−エタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）−フェニル）−プロピオニル］−（２−カルボベンジルオキシアミノ）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（５−ベンゾイル−チエン−２−イル）−プロピオニル］−（２−カルボ−ベンジルオキシアミノ）−エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（２−チエノイル−フェニル）］プロピオニル｝−（２−カルボ−ベンジルオキシアミノ）エタンスルホンアミド；及び
Ｒ（−）−Ｎ−２−［（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−（２−カルボベンジルオキシアミノ）−エタンスルホンアミド。
実施例１１
水（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）及び酢酸（６ｍＬ）に懸濁させた２ｇのＲ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−（２−カルボベンジルオキシ）エタンスルホンアミドと０．１ｇのパラジウム黒との懸濁液を、水素雰囲気下で撹拌し；二酸化炭素の放出が１／２時間で停止した。この懸濁液を濾過してＰｄを除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＮａＯＨの存在下、真空下で保持した。この残渣のエタノール（５ｍＬ）溶液を、エタノールのＨＣｌ飽和溶液で処理し、Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニル］−（２−アミノ）エタンスルホンアミド塩酸塩を分離させ、これを濾過により回収した。
【００７１】
同一方法で、実施例１０のカルボベンジルオキシタウリンアミド類を用いて、以下の化合物を塩酸塩として得た。
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオニル］−（２−アミノ）−エタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−プロピオニル］−（２−アミノ）−エタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）−フェニル］−プロピオニル］−（２−アミノ）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（５−ベンゾイル−チエン−２−イル）−プロピオニル］−（２−アミノ）−エタンスルホンアミド；及び
Ｎ−｛２−［４−（２−チエノイル−フェニル）］プロピオニル｝−（２−アミノ）−エタンスルホンアミド。
実施例１２
実施例１のプロセスで、シクロヘキシルスルホンアミド、ヘキシル−、ドデシル−またはヘキサデシルスルホンアミド、ｐ−シアノフェニルメタンスルホンアミド、３−シアノ−１−プロパンスルホンアミド、２−メトキシエタン−スルホンアミド、３，６−ジオキサ−ヘプチルスルホンアミド；３，６−ジオキサ−オクチルスルホンアミド；３，６，９−トリオキサ−デシルスルホンアミド；３，６，９−トリオキサ−ウンデシルスルホンアミドからなる群から選ばれるスルホンアミドを用いて、以下の化合物を得た。
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−シクロヘキシル−スルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−ヘキシル−スルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−ドデシル−スルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−ヘキサデシル−スルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−ｐ−シアノ−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−３−シアノ−１−プロパンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−２−メトキシ−エタンスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−３，６−ジオキサ−ヘプチルスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−３，６−ジオキサ−オクチルスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−３，６，９−トリオキサ−デシルスルホンアミド；及び
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−３，６，９−トリオキサ−ウンデシルスルホンアミド。
【００７２】
所望により、Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−ｐ−シアノフェニルメタンスルホンアミド及びＲ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−３−シアノ−１−プロパンスルホンアミドの群から選ばれるシアノスルホンアミド類の一つの溶液を、酸化プラチナの存在下、ＨＣｌガス含有エタノール中で水素化し、以下のスルホンアミド類の塩酸塩を得た。
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−ｐ−アミノ−メチルフェニルメタンスルホンアミド；及び
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−４−アミノ−１−ブタンスルホンアミド。
実施例１３
実施例１のプロセスで、２−ジメチルアミノ−エチルスルホンアミド、２−（ピペリジン−１−イル）−エチルスルホンアミド及び２−（モルホリン−４−イル）−エチルスルホンアミドからなる群から選ばれるスルホンアミドを用いて、以下の化合物を得た。
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−２−ジメチルアミノ−エチルスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−２−（ピペリジン−１−イル）エチルスルホンアミド；及び
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオニル］−２−（モルホリン−４−イル）エチルスルホンアミド。
実施例１４
実施例１のプロセスで、Ｒ（−）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）プロピオニルクロライドと、トリフルオロメチルスルホンアミド、ｏ−トリルスルホンアミド、３−ピリジルスルホンアミド及び４−ピリジルエタンスルホンアミドから選ばれるスルホンアミドとを用いて、以下の化合物を得た。
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル−フェニル）プロピオニル］−トリフルオロ−メチルスルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル−フェニル）プロピオニル］−ｏ−トリル−スルホンアミド；
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル−フェニル）プロピオニル］−（３−ピリジル）−スルホンアミド；及び
Ｒ（−）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル−フェニル）プロピオニル］−２−（４−ピリジル）−エタンスルホンアミド。
実施例１５
５ｍｌのピリジンに溶解させた０．３５ｇのＲ（−）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル−フェニル）プロピオニル］−トリフルオロメチルスルホンアミドの溶液に、０．１１ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。混合物を室温で１２時間反応させ、次いで溶液を４０ｍｌの２Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄に滴下した。形成した沈澱物を酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、０．３６ｇのＲ（−）−（Ｚ，Ｅ）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル−フェニル）プロピオニル］−トリフルオロメチルスルホンアミドオキシムを得た。
【００７３】
上記プロセスでＲ（−）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル−フェニル）プロピオニル］−メタン−スルホンアミドを用いると、Ｒ（−）−（Ｚ，Ｅ）−Ｎ−［２−（３−ベンゾイル−フェニル）プロピオニル］−メタン−スルホンアミドオキシムが得られた。
実施例１６
Ｒ（−）２−（４′−イソブチル）フェニルプロピオニル−（２″−Ｎ−ニコチノイル−アミノ）エタンスルホンアミド
ニコチン酸（０．５６５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３．０７ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）溶液を３時間還流し、室温で冷却して、真空乾燥後、塩化ニコチノイル（０．６５ｇ）の薄黄色固体を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１ｍＬ）中の得られた塩化ニコチノイル（０．６４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｒ（−）２−（４′−イソブチル）フェニルプロピオニル−（２″−アミノ）エタンスルホンアミド（０．６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ；粗残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ／シクロヘキサン／ＣＨ₄ＯＨ ６０：１４：２４：２）で精製して、Ｒ（−）２−（４′−イソブチル）フェニルプロピオニル−（２″−Ｎ−ニコチノイルアミノ）−エタンスルホンアミドを得た。［α］_D＝−１０．７（ｃ＝０．１５；ＥｔＯＨ）；無色油状物（０．５６ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）、分子量＝４１７．５３，ＭＳ＝ｍ／ｚ ４１８．５（ＥＳ）ｌ；ＴＬＣ （ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ／シクロヘキサン／ＮＨ₄ＯＨ ６０：１４：２４：２），Ｒｆ＝０．４。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ ９．２〜９．０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．７〜８．５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．９（ｍ，１Ｈ）；７．５〜７．４（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８〜３．５（ｍ，５Ｈ）；２．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９５〜１．８（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７４】
上記方法で、ニコチン酸の代わりにイソニコチン酸とピコリン酸を用いて、以下の化合物を得た。
Ｒ（−）２−（４′−イソブチル）フェニルプロピオニル−（２″−Ｎ−イソニコチノイル−アミノ）エタンスルホンアミド；及び
Ｒ（−）２−（４′−イソブチル）フェニルプロピオニル−（２″−Ｎ−ピコリノイルアミノ）エタンスルホンアミド。
実施例１７
Ｒ（−）２−（４′−イソブチル）−フェニルプロピオニル−（２″−Ｎ−カルボキシカルボニルアミノ）エタンスルホンアミド
クロロオキソ酢酸エチル（０．６２ｇ；４．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、Ｒ（−）２−（４′−イソブチル）フェニルプロピオニル−（２″−アミノ）エタンスルホンアミド（０．６ｇ；１．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、粗残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水（２×１５ｍＬ）及びカン水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下蒸発させて、Ｒ（−）２−（４′−イソブチル）フェニルプロピオニル−（２″−Ｎ−エチルオキサリルアミノ）−エタンスルホンアミド（０．５１ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
【００７５】
上記Ｒ（−）２−（４′−イソブチル）−フェニルプロピオニル−（２″−Ｎ−エチルオキサリルアミノ）エタンスルホンアミド（０．５ｇ；１．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５５ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１．５５ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。ジオキサンを真空下で除去し、次いで水性残渣を水で希釈し；ｐＨ＝２になるまで４Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄を添加し；水相をジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出し；回収した有機抽出液を水（２×１５ｍＬ）及びカン水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させて、Ｒ（−）２−（４′−イソブチル）−フェニルプロピオニル−（２″−Ｎ−カルボキシカルボニルアミノ）エタンスルホンアミド（０．４２６ｇ；１．１ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏ ６５：２５：４）Ｒｆ＝０．５；［α］_D＝−６０（ｃ＝１；ＣＨ₃ＯＨ）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ １０．５５〜１０．０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８〜３．５（ｍ，５Ｈ）；２．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９５〜１．８（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
実施例１８
Ｒ（−）−２−（４′−イソブチル）−フェニルプロピオニル−（２″−Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ）エタンスルホンアミド
タウリン（１ｇ；８ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ（４．３ｍＬ）中に溶解し、氷／水浴中で冷却後、４Ｎ ＮａＯＨ（２．１４ｍＬ）と、塩化ベンジルオキシカルボニル（３．２７ｍＬ；８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液とを同時に滴下した。添加後、混合物を０〜５℃で１時間撹拌したまま放置した。ジエチルエーテルを添加して反応を止めた。混合物をディベートし（debated）、相分離させた。水相を０〜５℃に冷却し、３７％ ＨＣｌを添加してｐＨ＝２にした。酸性相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、回収した有機相を水（２×１５ｍＬ）及びカン水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させて、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンスルホン酸を粗生成物として得、これをジエチルエーテル中ですりつぶすことによって精製し、白色固体の純粋な生成物（１．４６ｇ；５．６４ｍｍｏｌ；収率＝７０．５％）を得た。
【００７６】
２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンスルホン酸（０．６ｇ；２．３１ｍｍｏｌ）を乾性トルエン（６ｍＬ）に懸濁し、ＰＣｌ₅（０．６５ｇ；３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。試薬が完全に溶解するまで、混合物を２時間還流した。室温で冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させて、次の段階用には十分に純粋な、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エタンスルホニルクロライドの粗生成物を得た。
【００７７】
２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンスルホニルクロライドの粗生成物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷／水浴上で冷却し、２８％ＮＨ₄ＯＨ（５ｍＬ）とアセトニトリル（５ｍＬ）の１：１溶液をその中に滴下した。３０分間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗残渣をメタノールで再結晶させて、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンスルホンアミド（０．５１ｇ；１．９６ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
【００７８】
Ｒ（−）−イブプロフェン（０．３２ｇ；１．５５ｍｍｏｌ）を乾性ジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ；１．５５ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３２ｇ；１．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し続けた。次に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタンスルホンアミド（０．４ｇ；１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌し続けた。沈澱したＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレアを濾別し、濾液を真空下で蒸発させて、粗残渣を得、これをアセトニトリルで希釈し；再度Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレアを濾別し、溶媒を蒸発させたあと、濾液をジクロロメタンで希釈した。有機相を２Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、カン水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させて、Ｒ（−）２−（４′−イソブチル）−フェニルプロピオニル−（２″−Ｎ−ベンジルオキシカルバモイルアミノ）−エタンスルホンアミド（０．４４ｇ；０．９８ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。融点＝１０７〜１０９℃；ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８：２）Ｒｆ＝０．２；［α］_D＝−４７．４（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ７．４５〜７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．２５〜７．０５（ｍ，５Ｈ，ＮＨ）；５．４〜５．３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；３．７５〜３．５（ｍ，５Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９５〜１．８（ｍ，１Ｈ）；１．５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＩＬ−８（１０ｎｇ／ｍＬ）によって誘導されたＰＭＮの走化性に対するＤＦ １６８１の阻害を表す。遊走したＰＭＮ数を、３回の独立した試験の平均±Ｓ.Ｄ.で表した結果を、ヒストグラムとして表す。
【図２】 Ｃ５ａ（１０^-9Ｍ）及びｆＭＬＰ（１０^-8Ｍ）によって誘導されたＰＭＮの走化性に対するＤＦ １６８１の阻害をそれぞれ表す。遊走したＰＭＮ数を、３回の独立した試験の平均±Ｓ.Ｄ.で表した結果を、ヒストグラムとして表す。

Claims (13)

1. 式１：
   

   

   （式中、Ｒ_２は、ハロゲン原子、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ −アルキル、
   Ｃ _１ 〜Ｃ _４ −アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _７ −アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ _１ 〜Ｃ _３ −アシルアミノ、ハロＣ _１ 〜Ｃ _３ −アルキル、ハロＣ _１ 〜Ｃ _３ −アルコキシ、フェニル及びベンゾイルからなる群から選択される１〜３個の同一でも異なっていてもよい置換基で置換されていてもよいフェニル基、または、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、カルプロフェン、ピルプロフェン及びフェノプロフェンから選択される公知の抗炎症性２−アリールプロピオン酸のアリール部分であり、
   Ｒは直鎖または分岐Ｃ_１〜Ｃ_１６−アルキル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、ｏ−トリル、３−ピリジル、２−ピリジル−エチル、ｐ−シアノフェニルメチル、ｐ−アミノフェニルメチル、３−シアノ−１−プロピル、４−アミノブチル基、アルコキシエチレンＣＨ_３−（ＣＨ_２）ｎ_ｉ−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）ｍ_ｉ基（式中、ｎ_ｉは０または１であり、ｍ_ｉは１〜３の整数である）またはＰ_１Ｐ_２Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ_２基（式中、Ｐ_１及びＰ_２は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、ベンジルオキシ−カルボニル、α−、β−若しくはγ−ピリドカルボニル、カルボキシカルボニルまたはカルボアルコキシカルボニルであるか、Ｐ_１とＰ_２は、これらが結合しているＮ原子と一緒になってフタルイミド、ピペリジノ、モルホリノ残基を形成する）であり、
   Ｒ'はＨ、または直鎖若しくは分岐Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル並びにそれらのＬ−リジン、Ｌ−アルギニンまたはトロメタミンの塩である）の化合物。
2. Ｒ'が水素である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_２が、４−イソブチルフェニル、３−ベンゾイルフェニル、５−ベンゾイル−２−アセトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、５−ベンゾイル−チエン−２−イル、４−チエノイルフェニル、１−オキソ−２−イソインドリニル−フェニル、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、メトキシエタン−ナフチル、１−ヒドロキシフェニルまたは式：
   

   

   （式中、Ａはベンジル、ベンゾイル若しくはベンゾイル−オキシム、または１−ヒドロキシ−１−フェニルメチルであり、Ｂは水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アシルオキシまたはアミノである）の残基から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物。
4. メチルで置換された不斉炭素が絶対配置Ｒを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ（−）−Ｎ−２−［（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］−メタンスルホンアミド及びそのＬ（＋）−リジン塩である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ（−）−Ｎ−２−［３−（ベンゾイルフェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミドである、請求項１に記載の化合物。
7. 薬剤として使用するための請求項１〜６に記載の化合物。
8. 請求項１〜６に記載の化合物を含む、インターロイキン８により誘導される好中球走化性及び脱顆粒の阻害のための医薬組成物。
9. 請求項１〜６に記載の化合物を含む、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸機能不全、突発性線維症、糸球体腎炎の治療用医薬組成物。
10. 化合物がＲ（−）−Ｎ−２−［（４−イソブチルフェニル）プロピオニル］−メタンスルホンアミド又はそのＬ（＋）−リジン塩である、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
11. 活性成分として、請求項１〜６に記載の化合物と好適な担体とを混合して含有する医薬組成物。
12. 不活性溶媒中の、縮合剤の存在下における、等モル量の式（２）：
    

    

    （式中、Ｒ_２'は、請求項１に定義したＲ_２基と同一の意味を有するか又はいずれかの保護基を除去することによりＲ_２に転化され得る基である）の酸と、等モル量の式（３）：
    

    

    （式中、Ｒ及びＲ'は、請求項１に定義した意味を有する）のスルホンアミドとの反応を含む、請求項１〜６に記載の化合物の製造方法。
13. 不活性溶媒中の、式（３'）：
    

    

    （式中、Ｒ及びＲ'は請求項１に定義したとおりである）のスルホンアミド陰イオンと、式（２）：
    

    

    （式中、Ｒ_２'は前項に定義されたのと同一の意味を有する）の酸の塩化物との反応を含む、請求項１〜６に記載の化合物の製造方法。

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