RU2345759C2 - Применение хиральных арилкетонов в лечении нейтрофил-зависимых воспалительных заболеваний - Google Patents

Применение хиральных арилкетонов в лечении нейтрофил-зависимых воспалительных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2345759C2
RU2345759C2 RU2005121554/04A RU2005121554A RU2345759C2 RU 2345759 C2 RU2345759 C2 RU 2345759C2 RU 2005121554/04 A RU2005121554/04 A RU 2005121554/04A RU 2005121554 A RU2005121554 A RU 2005121554A RU 2345759 C2 RU2345759 C2 RU 2345759C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
isobutylphenyl
methyl
formula
group
Prior art date
Application number
RU2005121554/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005121554A (ru
Inventor
Марчелло АЛЛЕГРЕТТИ (IT)
Марчелло Аллегретти
Риккардо БЕРТИНИ (IT)
Риккардо БЕРТИНИ
Мари Кандида ЧЕСТА (IT)
Мария Кандида ЧЕСТА
Чинци БИЦЦАРРИ (IT)
Чинция БИЦЦАРРИ
Франческо КОЛОТТА (IT)
Франческо Колотта
Original Assignee
Домпе С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Домпе С.П.А. filed Critical Домпе С.П.А.
Publication of RU2005121554A publication Critical patent/RU2005121554A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2345759C2 publication Critical patent/RU2345759C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/215—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного препарата, ингибирующего хемотаксис PMN человека, стимулированный ИЛ-8. Соединения могут найти применение в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с хемотаксисом PMN, вызванным ИЛ-8, таких как псориаз, ревматоидный артрит, язвенный колит и для лечения повреждений, вызванных ишемией и реперфузией. В формуле (I)
Figure 00000011
Figure 00000013
Figure 00000012
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до трех заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, выбранными из: галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гидрокси, С1-С4-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино, С1-С4-ациламино, галоген-С1-С3-алкила, галоген-С1-С3-алкокси, бензоила; или Ar представляет собой 4-тиеноилфенил, 4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил, 3-хлор-4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)фенил, 6-метокси-β-нафтил, 1-гидроксифенил-1-метил; или Ar представляет собой группу формулы III, где А представляет собой бензил, фенокси, бензоил, бензоилоксим, 1-гидроксифенил-1-метил; В представляет собой гидрокси, С1-С4-ацилокси или группу формулы -O-C(=S)-N(CH3)2, или -S-С(=O)-N(СН3)2; Ra и Rb независимо выбраны из группы, включающей водород, линейный или разветвленный C1-С6-алкил, фенил, α- или β-нафтил, 2,3,4-пиридил, С1-С4-алкилфенил, С1-С4-алкил(α- или β-нафтил), С1-С4-алкил(2,3,4-пиридил), циано (-CN), карбоксамид, карбоксил или карбоксиэфиры формулы CO2R", в которой R" представляет собой остаток линейного или разветвленного алифатического C1-С6-спирта, фосфонат PO(OR")2, где R" имеет вышеуказанные значения, или группу формулы X-(CH2)n-Z, где Х представляет собой СО, SO или SO2 группу; Z представляет собой водород, трет-бутил, изопропил, CO2R", CN, фенил, α- или β-нафтил, 2,3,4-пиридил, С3-С6-циклоалкил, NH-BOC, NH2; n равно нулю или целому числу от 1 до 3; или Ra и Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклический остаток 2,2-дизамещенный 4,6-диоксо-1,3-диоксанил формулы II, где R' представляет собой метил или этил, или две группы R' образуют циклогексановое или циклопентановое кольцо. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к хиральным арилкетонам, способу их получения и фармацевтическим препаратам, содержащим их, которые могут использоваться для профилактики и лечения повреждения тканей в результате усиленного рекрутмента полиморфно-ядерных нейтрофилов в очагах воспаления.
Другие классы соединений, такие как амиды R-2-арилпропионовых кислот и N-ацилсульфонамиды, которые могут использоваться для профилактики и лечения повреждения тканей в результате усиленного рекрутмента полиморфно-ядерных нейтрофилов в очагах воспаления, описаны в WO 01/58852 и WO 00/24710 соответственно.
Как правило, соединения по изобретению хорошо известны и описаны в Справочнике Бельштейна по органической химии.
Подробное описание изобретения
Более конкретно, настоящее изобретение относится к хиральным арилкетонам общей формулы I
Figure 00000001
в которой Ar представляет собой арил; Ra и Rb независимо выбраны из группы, включающей водород, линейный или разветвленный С1-С6-алкил, фенил, α- или β-нафтил, 2,3,4-пиридил, С1-С4-алкилфенил, С1-С4-алкил-(α- или β-нафтил), С1-С4-алкил(2,3,4-пиридил), циано (-CN), карбоксамид, карбоксил или карбоксиэфиры формулы CO2R”, где R” представляет собой остаток линейного или разветвленного алифатического С1-С6-спирта, фосфонат PO(OR”)2, где R” такой, как определено выше, группу формулы ди-Х-(СН2)n-Z, где Х представляет собой СО, SO или SO2 группу; Z представляет собой водород, трет-бутил, изопропил, CO2R”, CN, фенил, α- или β-нафтил, 2,3,4-пиридил, С3-С6-циклоалкил, NH-BOC, NH2; n равно нулю или целому числу от 1 до 3; или Ra и Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклический остаток 2,2-дизамещенный 4,6-диоксо-1,3-диоксанил формулы II
Figure 00000002
,
в которой R' представляет собой метил или этил, или две группы R' образуют циклогексановое или циклопентановое кольцо.
Под арильной группой подразумевают предпочтительно фенил, необязательно замещенный одним или тремя заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, такими как атомы галогена, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, гидрокси, С1-С4-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино, С1-С4-ациламино, галоген-С1-С3-алкил, галоген-С1-С3-алкокси, бензоил или арильная группа известных противовоспалительных 2-арилпропионовых кислот, таких как ибупрофен, кетопрофен, напроксен, сурпрофен, карпрофен, пирпрофен и фенопрофен.
Предпочтительными заместителями 2-арилпропионовой кислоты являются 4-изобутилфенил, 3-бензоилфенил, 5-бензоил-2-ацетоксифенил, 3-феноксифенил, 5-бензоил-2-тиофенил, 4-тиеноилфенил, 1-оксо-2-изоиндолинилфенил, 3-хлор-4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)фенил, 6-метокси-β-нафтил, 1-гидроксифенил-1-метил или остаток формулы III
Figure 00000003
,
где А представляет собой бензил, фенокси, бензоил, бензоилоксим, 1-гидроксифенил-1-метил, В представляет собой гидрокси, С1-С4-ацилокси или группу формулы -О-С(=S)-N(СН3)2; -S-С(=О)-N(СН3)2.
R предпочтительно представляет группу известной противовоспалительной 2-арилпропионовой кислоты, как определено выше; более предпочтительно R представляет: 4-(2-метилпропил)фенил, 3-феноксифенил, 3-бензоилфенил, 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил], 5-бензоилтиен-2-ил, 4-тиеноилфенил.
Предпочтительным линейным или разветвленным С1-С6-алкилом и заместителем алифатического С1-С6-спирта является метил или этил; С1-С4-алкил предпочтительно представляет изобутил; С1-С4-ацилоксигруппой является предпочтительно ацетоксигруппа.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I по изобретению являются соединения, в которых пространственная конфигурация атома углерода, к которому присоединен заместитель R, соответствует конфигурации (R).
Нижеследующие соединения:
(R,S)(±)-2-бутанон, 3-[4-(2-метилпропил)фенил] (CAS № 64758-90-3);
(R,S)(±)-2-бутанон, 3-(3-феноксифенил) (CAS № 108671-27-8);
(R,S)(±)-2-бутанон, 3-(3-бензоилфенил) (CAS № 79868-87-4);
этил-(R,S)(±)-4-(3-бензоилфенил)-3-оксопентаноат (CAS № 145927-45-3);
(R,S)(±)-1,3-диоксан-4,6-дион, 5-[2-(3-бензоилфенил-1-оксопропил)]-2,2-диметил (CAS № 154023-15-1);
известны как рацемические промежуточные соединения для получения 2-арилпропионовых кислот [JP 03024023 (02.01.1991); JP 52108949 (09.12.1991); JP 52083426 (07.01.1977); JP 56097249 (08.05.1981); Tetr. Lett., 27, 4175, 1986] и тиазолов [ER 511021 (28.10.1992); JP 0528902 (11.02.1993)].
Соединения формулы (I) получают взаимодействием активированной 2-арилпропионовой кислоты формулы (IV)
Figure 00000004
,
где Ar имеет значения вышеуказанного арила, и Y представляет собой группу, активирующую карбонил, предпочтительно галоген, такую как хлор, 1-имидазолил, пивалоил, С1-С3-алкоксикарбонил, сукцинилокси, бензтриазол-1-илокси,
с карбанионом формулы (V)
Figure 00000005
,
где:
если R'a представляет собой группу комплекса между карбоксилом и этоксидом магния, то R'b представляет собой CO2R”, CONH2, CN, PO(OR”)2 или -X-(CH2)n-Z', где Х такой, как определено выше; Rc представляет собой Н или -(CH2)n-Z', где Z' представляет собой Н, трет-бутил, изопропил, CO2R”, CN, фенил, α- или β-нафтил, 2,3,4-пиридил, С3-С6-циклоалкил, NH-BOC;
если R'a представляет собой водород и Rc представляет собой водород или радикал -(CH2)n-Z', определенный выше, то R'b представляет собой фосфонат PO(OR”)2, CO2R”, или R'a и R'b с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбанион на атоме углерода С5 радикала 2,4-диоксо-1,3-диоксанила формулы Va
Figure 00000006
,
где R' такой, как указано выше, с выходом соединения формулы (Ia)
Figure 00000007
,
где R'a, R'b и Rc имеют значения, указанные выше, при условии, что Rc представляет собой водород, если R'a и R'b с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4,6-диоксо-1,3-диоксанил формулы (II), также известный как аддукт Мелдрума формулы Ib
Figure 00000008
,
где Ar и R' имеют значения, описанные выше. Если желательно, аддукты Мелдрума превращают кипячением в линейном или разветвленном С1-С6-спирте в соответствующий β-кетоэфир формулы Ic
Figure 00000009
β-Кетоэфир формулы Ia и Ic может необязательно быть деалкоксидекарбоксилирован в соответствующий арилкетон формулы I простым нагреванием в апротонном растворителе (предпочтительно диметилсульфоксиде) в присутствии небольших количеств воды и, необязательно, небольших количеств электролитов, таких как NaCl, NaCN, LiCl, LiI (в соответствии с J.P.Krapcho, Synthesis, 805 и 893, 1982 и приведенными здесь ссылками). Подобным образом, используя хорошо известные способы, соединение формулы Ia может быть преобразовано в еще одно соединение формулы I удалением любой защитной группы, которые могут присутствовать, или омылением карбоксильных групп, или преобразованием нитрилов в карбоксамиды.
Соединения формулы IV получают обычным способом, сохраняя их энантиомерную чистоту, исходя из индивидуальных энантиомеров 2-арилпропионовых кислот формулы IVa
Figure 00000010
,
которые являются хорошо известными соединениями и могут быть получены из индивидуальных рацематов, используя известные методы оптического разделения.
Получение карбанионов формулы V заключается в процессе С-ацилирования по существу в нейтральных условиях, подробно описанном в литературе (смотри, например, D.W. Brooks et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 18, 72, 1979), а также моноэфиров малоновых кислот и монозамещенных малоновых кислот, также сульфинилуксусных кислот, сульфонилуксусных кислот и фосфоноуксусных кислот. Все эти кислоты хорошо известны в литературе или могут быть получены, используя известные способы, такие как моноомыление диэфиров малоновых кислот и их монозамещенных аналогов или омыление фосфоноуксусных кислот и 2-замещенных аналогов; сульфинилуксусные кислоты и сульфонилуксусные кислоты могут быть получены окислением простых эфиров тиогликолевой кислоты. Альтернативно, можно использовать еноляты лития формулы V, полученные реакцией литийалкилов с известными алкиловыми эфирами алкилфосфонатов (смотри, например, N. Mongelli et al., Synthesis, 310, 1988) или с эфирами уксусной кислоты (по D.H. Harris et al., Tetrah. Lett., 28, 2837, 1987).
Для получения енолятов формулы Va и, в основном, для реакции ацилирования циклических алкилиденовых эфиров малоновой кислоты (также известных как кислоты Мелдрума) активированными карбоксильными соединениями формулы IV применяют метод, описанный Y. Oikawa et al., J. Org. Chem., 43, 2087 (1978), R.P. Houghton and D.J. Lapham, Synthesis, 451 (1982) и C.C. Chan and X. Hung, 452 (1982).
Примеры получения диалкоксифосфоноуксусных кислот и их эфиров приведены в US 4151172 (24 апреля 1979) или описаны R.A. Malevannaya et al., Zh. Obshch. Khim., 41, 1426 (1971).
Конкретными примерами соединений по изобретению являются:
метил-(R)(-)-4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентаноат;
метил-(S)(+)-4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентаноат;
(R,S)-4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентановая кислота;
метил-(R)(-)-4-[(3'-бензоил)фенил]-3-оксопентаноат;
(R)(-)-3-[(4'-изобутил)фенил]бутан-2-он;
(S)(+)-3-[(4'-изобутил)фенил]бутан-2-он;
(R)(-)-3-[(3'-бензоил)фенил]бутан-2-он;
(R)(-)-диметил-3-(4'-изобутилфенил)-2-оксобутан-1-фосфонат;
(S)(±)-диметил-3-(3'-феноксифенил)-2-оксобутил-1-фосфонат;
(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)пентан-3-он;
(S)(+)-этил-4-[(3'-бензоил)фенил]-3-оксопентаноат;
(S)(+)-3-[(3'-бензоил)фенил]бутан-2-он;
(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-4-фенилбутан-3-он;
(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-5-фенилпентан-3-он;
(R)(-)-2-(4'-изобутилфенил)-5-(пирид-3-ил)пентан-3-он;
(R)(-)-метил-4-[(4'-бензоилокси)фенил]-3-оксопентаноат;
(R)(-)-метил-4-[(4'-изопропилсульфонилокси)фенил]-3-оксопентаноат;
(R)(-)-метил-4-{[(4'-(2”-этил)фенилсульфониламино]-фенил}-3-оксопентаноат;
(R,S)-5-(4'-изобутилфенил)гексан-2,4-дион;
(R,S)-1-фенил-5-(4'-изобутилфенил)-2,4-гександион;
(R,S)-1-(пирид-2-ил)-4-(4'-изобутилфенил)-1,3-пентандион;
(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-7-трет-бутоксикарбониламиногептан-3-он;
(R,S)-2-(4'-изобутилфенил)-3-оксобутил, метилсульфоксид;
(R,S)-2-(3'-бензоилфенил)-3-оксобутил, метилсульфоксид;
(R,S)-2-(4'-изобутилфенил)-3-оксобутил, метилсульфон;
(R,S)-2-(3'-бензоилфенил)-3-оксобутил, метилсульфон;
(R,S)-2-(3'-феноксифенил)-3-оксобутил, метилсульфон;
(R,S)-2-(4'-изобутилфенил)-3-оксобутил, фенилсульфон;
(R)(-)-4-(4'-пиридил)-2-[(4”-изобутил)фенил]бутан-3-он;
(R)-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]-3-оксовалерамид;
(R)-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]-3-оксовалеронитрил;
(R)(+)-5-[2-(4-изобутилфенил)пропион-1-ил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион;
(R)(-)-5-[2-(3'-бензоилфенил)пропион-1-ил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион.
Соединения формулы 1 являются сильными ингибиторами хемотаксиса нейтрофилов, индуцированного ИЛ-8 и ингибируют увеличение выработки TNF-α, стимулированного липополисахаридами и пероксидом водорода. Повышенная выработка пероксида водорода является печально известным следствием нейтрофильной активации, являющейся результатом хемотактического стимулирования.
Примерами β-кетоэфиров формулы I являются метил-(R)(-)-4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентаноат и метил-(R)(-)-4-[(3'-бензоил)фенил]-3-оксопентаноат, которые при концентрации 10-8 М ингибируют хемотаксис нейтрофилов человека более чем на 50% по сравнению с контрольными величинами.
Типичным примером 2-арилалкан-3-она является (R)(-)-3-[(4'-изобутил)фенил]бутан-2-он, ИК50 которого была рассчитана в том же тесте ингибирования in vitro и равна 5·10-10 М. Для оценки соединений по изобретению были использованы полиморфно-ядерные клетки крови, полученные из гепаринизованной крови здоровых взрослых добровольцев посредством осаждения на декстран. Моноядерные клетки удаляли с помощью Ficoll/Hypaque, а эритроциты удаляли обработкой гипотоническими растворами. Жизнеспособность клеток полиморфно-ядерных нейтрофилов (PMN) рассчитывали методом окрашивания Turk и трипановым синим после окрашивания Diff Quinck, а процентное содержание РМ-клеток оценивали центрифугированием (подробное описание эксперимента см. в W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987). В каждом эксперименте in vitro PMN инкубировали с соединениями по изобретению в течение 10 минут, манипулируя при температуре 37°С.
В экспериментах по хемотаксису и по измерению уровня ионов Са2+ в цитозоле в качестве стимулятора использовали человеческий рекомбинантный ИЛ-8 (Pepro Tech.); лиофилизированный белок растворяли в HBSS (сбалансированном соляном растворе Хенка) при концентрации 100 нг/мл и использовали после разбавления в HBSS до концентрации 10 нг/мл в экспериментах по хемотаксису, а в экспериментах для оценки модификаций [Са2+] после разбавления до 25-50 нг/мл.
При анализе хемотаксиса (согласно W. Falket et al.,J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) использовали поливинилпирролидоновые (PVP) фильтры, пористость которых составляла 5 мкм и микрокамеру из органического стекла, пригодную для проведения 48 репликаций. Микрокамера состоит из блока из органического стекла, содержащего 48 лунок, каждая емкостью 25 мкл, и снабженного крышкой, которая, в свою очередь, содержит 48 отверстий, устроенных таким образом, что будучи установленной на место и привинченной к нижней части, образует верхние отсеки микрокамеры, емкостью 50 мкл каждый.
Исследуемые соединения добавляют в одной одинаковой концентрации в лунки верхнего уровня, содержащие суспензию PMN, и в лунки нижнего уровня, которые содержат носитель, к которому добавляли или нет ИЛ-8 (или другой стимулятор).
Для определения изменений [Са2+] в цитозоле была выбрана экспериментальная модель, описанная C. Bizzarri et al., Blood, 86, 2388, 1995), c использованием предметных стекол, содержащих прилипшие PMN, которые подпитали 1 мкМ Fura-2AM для того, чтобы выявить изменения [Са2+] в реальном времени. В свою очередь, цитоцентрифугаты PMN повторно суспендировали в среде RPMI 1640 с 5% FCS (фетальной телячьей сыворотки) с концентрацией 3×106/мл и затем высевали на круглые стеклянные предметные стекла диаметром 25 мм, которые помещали в инкубатор на 30 минут при 37°С. После трех последовательных промывок сбалансированным солевым раствором (BSS) для удаления неприлипших клеток дальнейшее инкубирование выполняли на прилипших клетках в течение максимум 4 часов перед подпиткой Fura-2AM.
Соединения по изобретению предотвращают рост внутриклеточной концентрации Са2+, индуцированный ИЛ-8.
Соединения по изобретению характеризуются своей способностью ингибировать in vitro хемотаксис лейкоцитов PMN человека, стимулированный интерлейкином 8 (ИЛ-8), также известным как нейтрофил-активирующий белок моноцитов (NAP/ИЛ-8 или проще ИЛ-8). Такое ингибирование зависит от дозы с величиной ИК50 (доза, ингибирующая 50% эффекта) в интервале 10-7-10-9 М; ингибирующий эффект является селективным и специфическим в отношении хемотаксиса, стимулированного ИЛ-8. Для ингибирования хемотаксиса, стимулированного in vitro другими хемотактическими факторами (С5а, формилпептиды бактериальной или синтетической природы, такие как f-LMP), необходимы концентрации, которые выше на один или два порядка. Кроме того, специфичность соединений по изобретению демонстрируется по их способности ингибировать повышение внутриклеточной концентрации [Са2+] в PMN человека, повышение, которое связано с самоактивацией PMN человека посредством ИЛ-8 (J.H. Liu et al., J. Infect. Dis., 166, 1089, 1992).
Независимо от абсолютной конфигурации соединения по изобретению не оказывают значительного влияния на циклооксигеназу и на выработку простагландинов (ПГ).
Действительно, в мышиных макрофагах, стимулируемых липополисахаридами (ЛПС)(1 мкг/мл), соединения по изобретению (в интервале концентраций 10-5-10-7 М) ингибируют выработку PGE2, которая, хотя зачастую на пределе статистической значимости, никогда не бывает больше 10-15% основной величины.
В отличие от определенных 2-арилпроионовых кислот незначительное ингибирование синтеза PGE2 имеет преимущество, которое заключается в отсутствии стимула, вероятно, увеличивающего синтез TNF-α макрофагами мыши (после стимуляции LPS). Считается, что усиление синтеза TNF-α совпадает, в свою очередь, с усилением активации хемотаксиса нейтрофилов и синтеза ИЛ-8. С другой стороны, эти эффекты отсутствия усиления синтеза TNF-α проявляются также в отношении синтеза TNF-α, стимулированного пероксидом водорода.
Известно, что интерлейкин 8 (ИЛ-8) и зависимые цитокины являются наиболее важными модуляторами инфильтрации нейтрофилов при заболеваниях, таких как псориаз (B.J. Nickoloff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), ревматоидный артрит (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1991), язвенный колит (Y.R. Mahkla et al., Clin. Sci., 82, 273, 1992), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), идиопатический фиброз (P.C. Carre et al., J. Clin. Invest., 88, 1802, 1991 and E.J. Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis.), гломерулонефрит (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) и буллезная пузырчатка. Соединения по изобретению, с которыми разработана рецептура для фармацевтических композиций для удобного приема, получаемых обычными способами и в смеси с обычными наполнителями, могут использоваться для лечения указанных заболеваний.
Соединения по изобретению также можно применять для профилактики и лечения повреждений, вызванных ишемией и реперфузией, в частности, в связи с трансплантацией органов.
Препараты по изобретению могут быть введены внутримышечной инъекцией, внутривенным путем в виде болюсов, в препаратах для дерматологического применения (кремы, лосьоны, спреи и мази), а также пероральным путем в форме капсул, таблеток, сиропа, композиций с контролируемым высвобождением и так далее.
Средняя дневная доза будет зависеть от разных факторов, таких как степень тяжести болезни и состояние больного (возраст, пол и вес). Доза может широко варьироваться от одного мг или нескольких мг до 1500 мг соединений в день, необязательно разделенных на несколько приемов. Так как токсичность соединений по изобретению низка, также могут вводиться более высокие дозы, а также проводиться более длительное лечение. Нижеприведенные примеры приведены для иллюстрирования изобретения. Примеры не должны рассматриваться как ограничивающие область изобретения.
Пример 1
(R)(-)-3-[(4'-изобутил)фенил]-бутан-2-он
(R)(-)-Ибупрофен (2 г, 9,69 ммоль) растворяют в тионил хлориде (4 мл) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов.
После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривают при пониженном давлении, а избыток тионил хлорида удаляют, дважды растворяя остаток в диоксане и упаривая растворитель в высоком вакууме. Полученный желтый маслянистый остаток (2,34 г, 9,34 ммоль) растворяют в сухом дихлорметане (3 мл) и медленно добавляют по каплям в инертной атмосфере к раствору 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (кислоты Мелдрума)(1,35 г, 9,34 ммоль) и пиридина (1,83 мл, 22,9 ммоль) в сухом дихлорметане (7,5 мл), предварительно охлажденном до 0-5°С на бане со льдом и водой. После завершения добавления продукт оставляют на один час при этой температуре и еще на один час при комнатной температуре. Смесь, разбавленную дихлорметаном, распределяют между 2н. HCl и дробленым льдом, интенсивно перемешивая в течение 30 мин. После разделения фаз органическую фазу промывают 2н. HCl (2×10 мл) и насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителей при пониженном давлении получают 2,69 г (R)(+)-5-[2-(4-изобутилфенил)пропион-1-ил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона в виде масла ([α]D=+61,7°; с=1%, CH2Cl2), который без дополнительной очистки растворяют в диоксане (10 мл). Добавляют ледяную уксусную кислоту (0,84 мл) и воду (0,13 мл) и образующийся раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения и упаривания растворителей остаток очищают флэш-хроматографией (элюент: н-гексан/этиловый эфир 9:1) и получают (R)(-)-3-[(4'-изобутил)фенил]бутан-2-он в виде бледно-желтого масла (0,97 г, 4,75 ммоль).
[α]D=-216,1°; (с=1%, CH3СН2ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 6,95 (с, 4Н), 3,61 (кв, 1Н, J=8 Гц), 2,3 (д, 3Н, J=7 Гц), 1,93 (с, 3Н), 1,75 (м, 1Н), 1,26 (д, 2Н, J=8 Гц), 0,85 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 2
(S)(+)-3-[(4'-изобутил)фенил]бутан-2-он
(R)(-)-3-[(3'-бензоил)фенил]бутан-2-он
По методике Примера 1 из 0,3 г (1,33 ммоль) (S)(+)-ибупрофена получают (S)(+)-3-[(4'-изобутил)фенил]бутан-2-он (0,13 г, 0,63 ммоль) в виде бледно-желтого масла; [α]D=+210,5°; (с=1%, CH3СН2ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,10 (с, 4Н), 3,75 (кв, 1Н, J=8 Гц), 2,45 (д, 3Н, J=7 Гц), 2,05 (с, 3Н), 1,85 (м, 1Н), 1,32 (д, 2Н, J=8 Гц), 0,92 (д, 6Н, J=7 Гц). Также из 0,74 г (2,9 ммоль) (R)(-)-кетопрофена получают (R)(-)-3-[(3'-бензоил)фенил]бутан-2-он (0,46 г, 1,79 ммоль) в виде бледно-желтого масла; [α]D=-103°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,85 (м, 2Н), 7,75 (м, 2Н), 7,60 (м, 1Н), 7,55-7,40 (м, 4Н), 3,85 (кв, 1Н, J=8 Гц), 2,1 (с, 3Н), 1,45 (д, 3Н, J=8 Гц).
Пример 3
Метил-(R)(-)-4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентаноат
4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентановая кислота
(R)(-)-Ибупрофен (1,2 г, 5,8 ммоль) растворяют в диоксане (5 мл), добавляют тионил хлорид (2,36 мл) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником 3 часа. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривают при пониженном давлении, а избыток тионил хлорида удаляют, дважды растворяя остаток в диоксане и упаривая растворитель в высоком вакууме. Полученный желтый маслянистый остаток (1,3 г, 5,79 ммоль) растворяют в сухом дихлорметане (2 мл) и медленно добавляют по каплям в инертной атмосфере к раствору 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (кислоты Мелдрума)(0,83 г, 5,79 ммоль) и пиридина (1,12 мл, 14 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл), предварительно охлажденном до +5°С на бане со льдом и водой. После завершения добавления смесь оставляют на один час при этой температуре и еще на один час при комнатной температуре. Смесь, разбавленную дихлорметаном, распределяют между 2н. HCl и дробленым льдом при сильном перемешивании в течение 30 мин. После разделения фаз органическую фазу промывают 2н. HCl (2×10 мл) и насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток (R)(+)-5-[2-(4-изобутилфенил)пропион-1-ил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона ([α]D=+62°; с=1,1%, CH2Cl2), без дополнительной очистки растворяют в метаноле (14 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения и упаривания растворителя остаток очищают флэш-хроматографией (элюент: н-гексан/этиловый эфир 8:2) и получают чистый метиловый эфир (R)(-)-4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентановой кислоты в виде бесцветного масла (0,6 г, 2,28 ммоль). [α]D=-192,5°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,1 (с, 4Н), 3,88 (кв, 1Н, J=8 Гц), 3,67 (с, 3Н), 3,47-3,28 (кв, 2Н, J=8 Гц), 2,45 (д, 2Н, J=8 Гц), 1,85 (м, 1Н), 1,40 (д, 3Н, J=8 Гц), 0,95 (д, 6Н, J=7 Гц).
К раствору полученного эфира (0,15 г, 0,57 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют 1н. раствор NaOH (1 мл)и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворители упаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в воде (3 мл) и к раствору добавляют 2н. HCl по каплям до рН=1, затем смесь экстрагируют этиловым эфиром (3×10 мл), органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl (10 мл), сушат над Na2SO4 и упаривание при пониженном давлении дает 0,12 г (0,48 ммоль) чистой (+)4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентановой кислоты в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,1 (м, 4Н), 3,88 (кв, 1Н, J=8 Гц), 3,45 (м, 2Н), 2,48 (д, 2Н, J=8 Гц), 1,90 (м, 1Н), 1,45 (д, 3Н, J=8 Гц), 0,90 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 4
Метил-(R)(-)-4-[(3'-бензоил)фенил]-3-оксопентаноат
Заменив R-ибупрофен на (R)(-)-кетопрофен (0,74 г, 2,9 ммоль) в способе по Примеру 3 получают 0,81 г (R) (-)-5-[2-(3'-бензоилфенил)пропион-1-ил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона ([α]D=-39,5°; с=1%, CH2Cl2), который кипячением в метаноле дает после очистки флэш-хроматографией (элюент: н-гексан/этилацетат 8:2) 0,49 г (1,56 ммоль) чистого метил-(R)(-)-4-[(3'-бензоил)фенил]-3-оксопентаноата в виде бесцветного масла, [α]D=-135°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,85-7,40 (м, 9Н), 4,0 (кв, 1Н, J=8 Гц), 3,70 (с, 3Н), 3,50-3,30 (кв, 2Н, J=8 Гц), 1,45 (д, 3Н, J=8 Гц).
Пример 5
(S)(+)-Этил-4-[(3'-бензоил)фенил]-3-оксопентаноат
(S)(+)-3-[(3'-бензоил)фенил]-бутан-2-он
При комнатной температуре в атмосфере инертного газа и при перемешивании добавляют моноэтиловый эфир малоновой кислоты (1,3 г) в ТГФ (3 мл) к суспензии этилата магния (0,57 г) в ТГФ (6 мл). После полного растворения реагентов к смеси, содержащей комплекс магний-этилмалонат, быстро прикапывают раствор (S)(+)-2-(3-бензоилфенил)пропионилимидазолида (0,83 г) в 10 мл безводного ТГФ, полученный in situ добавлением 0,43 г 1,1'-карбонилдиимидазола к раствору (S)(+)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты (0,66 г) в ТГФ. Смесь перемешивают 4 часа, подкисляют 50% водной АсОН (1,2 мл) и концентрируют в вакууме до малого объема и разбавляют водой. После повторных экстракций этилацетатом органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и упаривают до сухого состояния и получают после очистки на силикагеле 0,82 г этил-(S)(+)-4-[(3'-бензоил)фенил]-3-оксопентаноата; [α]D=+129°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,82-7,45 (м, 9Н), 4,1 (кв, 1Н, J=8 Гц), 3,75 (с, 3Н), 3,50-3,25 (кв, 2Н, J=8 Гц), 1,48 (д, 3Н, J=8 Гц).
По той же описанной методике и исходя из соответствующих арилпропионовых кислот синтезированы следующие 3-оксоэфиры:
(R)(-)-метил-4-[(4'-бензоилокси)фенил]-3-оксопентаноат;
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,02 (м, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,42-3,37 (кв, 2Н, J=8 Гц), 2,78 (кв, 2Н, J=8 Гц), 1,25 (т, 3Н, J=8 Гц).
(R)(-)-метил-4-[(4'-изопропилсульфонилокси)фенил]-3-оксопентаноат
[α]D=-184,2°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,32 (д, 2Н, J=7 Гц), 7,21 (д, 2Н, J=7 Гц), 4,1 (кв, 1Н, J=8 Гц), 3,81 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,50-3,30 (кв, 2Н, J=8 Гц), 1,75 (д, 6Н, J=7 Гц), 1,45 (д, 3Н, J=8 Гц).
(R)(-)-метил-4-{[(4'-(2”-этил)фенилсульфониламино]фенил}-3-оксопентаноат; [α]D=-81,3°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,32 (д, 2Н, J=7 Гц), 7,20 (м, 6Н), 6,84 (шир.с, 1Н, SO2NH), 4,05 (кв, 1Н, J=8 Гц), 3,72 (с, 3Н), 3,55-3,35 (кв, 2Н, J=8 Гц), 2,75 (кв, 2Н, J=8 Гц), 1,45 (д, 3Н, J=8 Гц), 1,22 (т, 3Н, J=8 Гц). К раствору 0,4 г соединения в 1,5 мл диметилсульфоксида добавляют 2 капли насыщенного водного раствора NaCl, затем нагревают в течение 4 часов при перемешивании на бане при 140-145°С; затем охлаждают и разбавляют водой, смесь повторно экстрагируют этилацетатом. Из объединенных органических фаз после обычной обработки получают маслянистый остаток, который после очистки флэш-хроматографией дает 0,24 г S-(+)-3-[(3'-бензол)фенил]бутан-2-он в виде желтого масла; [α]D=+1-1°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,83 (м, 2Н), 7,77 (м, 2Н), 7,65 (м, 1Н), 7,50-7,45 (м, 4Н), 3,85 (кв, 1Н, J=8 Гц), 2,3 (с, 3Н), 1,40 (д, 3Н, J=8 Гц).
Пример 6
(R)(-)-диметил-3-(4-изобутилфенил)-2-оксобутан-1-фосфонат
К раствору (R)(-)-ибупрофена (3,45 г) в этиловом эфире, охлажденному до 5°С, добавляют по каплям 0,6 М раствор диазометана в этиловом эфире до постоянного желтого цвета. Растворитель удаляют в вакууме, остаточное масло очищают флэш-хроматографией и получают 3,3 г метил-(R)(-)-2-(4'-изобутилфенил)пропионата.
Альтернативно, карбонилдиимидазол (2,6 г) добавляют при перемешивании к раствору (R)(-)-ибупрофена (3,45 г) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают 1 час, растворитель упаривают в вакууме и остаточное масло очищают флэш-хроматографией и получают 4,05 г (R)(-)-2-(4'-изобутилфенил)пропионилимидазолида.
В атмосфере инертного газа раствор бутиллития (1,56 М, 13,3 мл, 0,027 моль) в гексане добавляют по каплям к раствору диметилметилфосфоната (3,69 г, 0,03 моль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденном до -70°С. Смесь перемешивают 15 минут перед прибавлением по каплям раствора в безводном ТГФ (10 мл) метилового эфира или имидазолида, полученных, как описано выше.
После завершения прибавления реакционную смесь выдерживают при перемешивании 1 час при -70°С и затем 1 час при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают до -10°С и добавляют по каплям ледяную уксусную кислоту (1,8 мл). Растворитель удаляют под вакуумом, остаток разбавляют водой и смесь неоднократно экстрагируют дихлорметаном (4×50 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом натрия; после упаривания растворителя остаток очищают на силикагеле, элюируют этилацетатом и получают 3,02 г (R)(-)-диметил-3-(4-изобутилфенил)-2-оксобутан-1-фосфоната в виде бесцветного масла; [α]D=-171°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,03 (с, 4Н), 4,1-3,9 (дд, 2Н, J1=15 Гц, J2=8 Гц), 3,8 (с, 3Н), 3,70 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 2,55 (д, 2Н, J=8 Гц), 1,75 (м, 1Н), 1,50 (д, 3Н, J=8 Гц), 0,85 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 7
(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-7-трет-бутоксикарбониламиногептан-3-он
Раствор этил-5-трет-бутоксикарбониламино-2-этоксикарбонилпентаноата (WO 94/10127) (1,59 г) в метаноле (3 мл) добавляют к 0,63 н. раствору (8 мл) LiOH·H2O в смеси вода/метанол (1:1) и смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют насыщенным раствором мононатрийфосфата (10 мл) и избыток метанола удаляют под вакуумом. Смесь экстрагируют этилацетатом (2×10 мл), из органических экстрактов, объединенных и высушенных над сульфатом натрия, после упаривания растворителя получают 1,4 г (4,8 ммоль) 5-трет-бутоксикарбониламино-2-этоксикарбонилпентановой кислоты.
К раствору кислоты (2,4 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл) добавляют коммерчески доступный этоксид магния 0,27 г (2,4 ммоль) и суспензию перемешивают при комнатной температуре до полного растворения реагентов с образованием комплекса магния.
Затем добавляют раствор (R)(-)-2-(4'-изобутилфенил)пропионилимидазолида (0,3 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре 4 часа. Смесь подкисляют добавлением нескольких мл 50% водной АсОН и растворитель упаривают под вакуумом. Остаток распределяют между водой и этилацетатом и после обычной обработки получают неочищенный продукт, (R,S)-2-[R-2-(4-изобутил)пропионил-5-трет-бутоксикарбониламинопентаноат (0,42 г), который очищают флэш-хроматографией.
Раствор β-кетоэфира (0,15 г) в ДМСО/NaCl/H2O затем деалкоксидекарбоксилируют нагреванием при 135-145°С и получают 0,08 г (R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-7-трет-бутоксикарбониламиногептан-3-она; [α]D=-25°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,25 (c, 4Н), 6,35 (шир.с, 1Н, CONH), 3,70 (кв, 1Н, J=8 Гц), 3,40 (м, 2Н), 2,45 (д, 2Н, J=7 Гц), 2,31 (м, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 1,75-1,62 (м, 4Н), 1,60 (д, 3Н, J=7 Гц), 1,45 (с, 9Н), 0,94 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 8
По методике Примера 7, но используя в качестве исходного материала моноэфир замещенной малоновой кислоты, выбранный из группы:
метил-2-карбоксипропионат;
метил-2-карбокси-2-фенилацетат;
метил-2-карбокси-3-фенилпропионат;
метил-2-карбокси-3-(пирид-3-ил)пропионат;
метил-2-карбокси-3-циклопентилпропионат;
получены следующие β-кетоэфиры:
метил-(R',S')-2-[R-2-(4-изобутилфенил)пропионил]пропионат;
метил-(R',S')-2-[R-2-(4-изобутилфенил)пропионил]-2-фенилацетат;
метил-(R',S')-2-[R-2-(4-изобутилфенил)пропионил]-3-фенилпропионат;
метил-(R',S')-2-[R-2-(4-изобутилфенил)пропионил]-3-(пирид-3-ил)пропионат;
метил-(R',S')-2-[R-2-(4-изобутилфенил)пропионил]-3-циклопентилпропионат;
чтобы получить после декарбоксилирования в ДМСО/NaCl соответствующие кетоны:
(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)пентан-3-он; [α]D=-36°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,20 (д, 2Н, J=7 Гц), 7,10 (д, 2Н, J=7 Гц), 3,70 (кв, 1Н, J=8 Гц), 2,47 (д, 2Н, J=7 Гц), 2,40 (кв, 2Н, J=7 Гц), 1,82 (м, 1Н), 1,55 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,98 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,94 (д, 6Н, J=7 Гц).
(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-4-фенилбутан-3-он; [α]D=-48,5°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,35-7,18 (м, 5Н), 7,15 (д, 2Н, J=7 Гц), 7,05 (д, 2Н, J=7 Гц), 3,72 (кв, 1Н, J=8 Гц), 3,65 (с, 2Н), 2,42 (д, 2Н, J=7 Гц), 1,80 (м, 1Н), 1,60 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,93 (д, 6Н, J=7 Гц).
(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-5-фенилпентан-3-он; [α]D=-40°; (с=1,5%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,37-7,20 (м, 5Н), 7,10 (д, 2Н, J=7 Гц), 7,00 (д, 2Н, J=7 Гц), 3,70 (кв, 1Н, J=8 Гц), 2,88 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,45 (д, 2Н, J=7 Гц), 1,82 (м, 1Н), 1,63 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,95 (д, 6Н, J=7 Гц).
(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-5-(пирид-3-ил)пентан-3-он; [α]D=-89°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,62 (м, 2Н), 7,80 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,15 (д, 2Н, J=7 Гц), 7,08 (д, 2Н, J=7 Гц), 5,35 (т, 2Н, J=8 Гц), 5,05 (т, 2Н, J=8 Гц), 3,72 (кв, 1Н, J=8 Гц), 2,42 (д, 2Н, J=7 Гц), 1,80 (м, 1Н), 1,63 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,94 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 9
(R,S)-1-фенил-4-(4'-изобутилфенил)-1,3-пентадион
Суспензию этилата магния (0,55 г) в растворе бензоилуксусной кислоты (1,61 г) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере инертного газа до полного растворения реагентов. Затем добавляют раствор (R,S)-2-(4'-изобутилфенил)пропионилимидазолида (0,6 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь приводят к нейтральности добавлением нескольких капель 50% водной АсОН и затем упаривают под вакуумом до сухого состояния. Остаток распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают до сухого состояния. Остаток очищают флэш-хроматографией и получают 0,78 г (R,S)-1-фенил-4-(4'-изобутилфенил)-1,3-пентадиона.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,90 (м, 2Н), 7,65 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,20 (д, 2Н, J=7 Гц), 7,12 (д, 2Н, J=7 Гц), 3,77 (с, 2Н), 3,68 (кв, 1Н, J=8 Гц), 2,41 (д, 2Н, J=7 Гц), 1,82 (м, 1Н), 1,60 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,95 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 10
По методике Примера 9, но используя β-кетокислоту, выбранную из группы: ацетилуксусная кислота, 4-фенил-3-оксомасляная кислота или никотиноилуксусная кислота, вместо бензоилуксусной кислоты получают: (R,S)-5-(4'-изобутилфенил)гексан-2,4-дион;
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,20 (д, 2Н, J=7 Гц), 7,12 (д, 2Н, J=7 Гц), 3,75 (с, 2Н), 3,65 (кв, 1Н, J=8 Гц), 2,40 (д, 2Н, J=7 Гц), 2,10 (с, 3Н), 1,82 (м, 1Н), 1,62 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,94 (д, 6Н, J=7 Гц).
(R,S)-1-фенил-5-(4-изобутилфенил)-2,4-гександион;
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,35-7,20 (м, 5Н), 7,15 (д, 2Н, J=7 Гц), 7,05 (д, 2Н, J=7 Гц), 3,75 (с, 2Н), 3,68 (кв, 1Н, J=8 Гц), 3,63 (с, 2Н), 2,41 (д, 2Н, J=7 Гц), 1,80 (м, 1Н), 1,64 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,95 (д, 6Н, J=7 Гц).
(R,S)-1-(пирид-2-ил)-4-(4'-изобутилфенил)-1,3-пентандион;
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,60 (м, 2Н), 7,81 (м, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,18 (д, 2Н, J=7 Гц), 7,10 (д, 2Н, J=7 Гц), 3,70 (кв, 1Н, J=8 Гц), 3,65 (с, 2Н), 2,40 (д, 2Н, J=7 Гц), 1,81 (м, 1Н), 1,65 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,95 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 11
(R,S)-2-(4'-изобутилфенил)-3-оксобутил, метилсульфоксид
Раствор гидрида натрия (21 ммоль) в сухом диметилсульфоксиде (5 мл) нагревают при 60°С в атмосфере инертного газа 1 час. Прикапывают раствор метил-2-(4'-изобутилфенил)пропионата (2,2 г, 10 ммоль) в сухом диметилсульфоксиде и перемешивают 2 часа при 60°С. Смесь охлаждают при комнатной температуре, приводят к нейтральности добавлением АсОН (0,25 мл) и разбавляют диэтиловым эфиром. Добавляют 1н. HCl до рН 2, добавляют СН2Cl2 и воду. Две фазы перемешивают и разделяют; объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают до сухого состояния. Остаток очищают флэш-хроматографией и получают 0,35 г (R,S)-2-(4'-изобутилфенил)-3-оксобутил, метилсульфоксида; 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,14 (с, 4Н), 3,84 (м, 1Н), 2,65+2,54 (с, 3Н), 2,47 (д, 2Н, J=7 Гц), 1,87 (м, 1Н), 1,43 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,92 (д, 6Н, J=7 Гц).
По методике, описанной выше, и используя соответствующий метиловый эфир кетопрофена, получено следующее соединение:
(R,S)-2-(3'-бензоилфенил)-3-оксобутил, метилсульфоксид.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,85-7,60 (м, 4Н), 7,52-7,40 (м, 5Н), 3,80 (м, 2Н), 3,55 (м, 1Н), 2,62+2,55 (с, 3Н), 2,47 (д, 2Н, J=7 Гц), 1,85 (м, 1Н), 1,40 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,94 (д, 6Н, J=7 Гц).
По методике, описанной выше, и используя метиловый эфир соответствующих арилпропионовых кислот и метилсульфон (или фенилсульфон) вместо метилсульфоксида, получены следующие соединения:
(R,S)-2-(4'-изобутилфенил)-3-оксобутил, метилсульфон
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,18 (c, 4Н), 4,18 (м, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 2,40 (д, 2Н, J=7 Гц), 1,80 (м, 1Н), 1,52 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,94 (д, 6Н, J=7 Гц).
(R,S)-2-(3'-бензоилфенил)-3-оксобутил, метилсульфон
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,85-7,60 (м, 4Н), 7,52-7,40 (м, 5Н), 4,20 (м, 3Н), 3,95 (м, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 1,55 (д, 3Н, J=7 Гц).
(R,S)-2-(3'-феноксифенил)-3-оксобутил, метилсульфон
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,25-7,38 (м, 2Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 7,02 (м, 2Н), 6,70-6,60 (м, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 4,21 (м, 3Н), 4,15 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 1,58 (д, 3Н, J=7 Гц).
(R,S)-2-(4'-изобутилфенил)-3-оксобутил, фенилсульфон
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,05 (м, 2Н), 7,75 (м, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,15 (с, 4Н), 4,15 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 2,40 (д, 2Н, J=7 Гц), 1,80 (м, 1Н), 1,52 (д, 3Н, J=7 Гц), 0,94 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 12
(R)(-)-4-(4'-пиридил)-2-[(4”-изобутил)фенил]бутан-3-он
Диизопропиламин (0,17 мл, 1,21 ммоль) и гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,106 мг, 2,66 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере азота; порциями добавляют 4-пиридилуксусную кислоту (0,166 г, 1,21 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником 15 минут. После охлаждения до 0-4°С на бане с водой и льдом добавляют бутиллитий (1,6 М в гексанах, 0,75 мл, 1,21 ммоль) и через 30 минут добавляют по каплям раствор (R)(-)-2-(4'-изобутилфенил)пропионилхлорида (0,27 г, 1,21 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). В конце добавления баню убирают и раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют диэтиловым эфиром (20 мл), промывают водой (3×15 мл), сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, получают темно-красное масло, которое растворяют в 6н. HCl (5 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником 2 часа, после охлаждения при комнатной температуре растворители упаривают под вакуумом и остаток очищают флэш-хроматографией, получают чистый (R)(-)-4-(4'-пиридил)-2-[(4”-изобутил)фенил]бутан-3-он (0,25 г, 0,88 ммоль) в виде слабо-желтого масла; [α]D=-148°; (с=1%, CHCl3). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,54 (м, 2Н), 7,15-6,90 (м, 6Н), 3,85 (м, 1Н), 3,72 (кв, 2Н, J=8 Гц), 2,51 (д, 3Н, J=8 Гц), 1,87 (м, 1Н), 1,45 (д, 2Н, J=7 Гц), 0,92 (д, 6Н, J=7 Гц).
Пример 13
(S)(+)-диметил-3-[(3'-фенокси)фенил]-2-оксобутан-1-фосфонат
Карбонилдиимидазол (0,18 г) добавляют к раствору (S)-2-(3'-феноксифенил)пропионовой кислоты (0,24 г) в безводном ТГФ (5 мл) и перемешивают по меньшей мере 1 час, чтобы образовался соответствующий имидазолид (раствор А).
Отдельно, к раствору диметилфосфоноуксусной кислоты (1,7 г) в безводном ТГФ (25 мл) добавляют этоксид магния (0,5 г) и смесь перемешивают 3 часа перед тем, как быстро добавляют раствор имидазолида (раствор А). Реакционную смесь перемешивают 18 часов при 25°С.
После упаривания растворителя под вакуумом остаток распределяют между этилацетатом и 0,5н. водной HCl. Органическую фазу промывают водой, 5% водным бикарбонатом натрия и водой до нейтральности. После сушки над сульфатом натрия растворитель упаривают, а остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получают 0,26 г (S)(+)-диметил-3-(3'-феноксифенил)-2-оксобутан-1-фосфоната; [α]D=+125°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 7,03 (м, 2Н), 6,70-6,65 (м, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 4,15-3,9 (дд, 2Н, J1=15 Гц, J2=8 Гц), 3,82 (с, 3Н), 3,70 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 1,50 (д, 3Н, J=8 Гц).
Пример 14
(R)-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]-3-оксовалерамид
Карбонилдиимидазол (1,7 г) добавляют к раствору (R)-индопрофена (2,8 г) в безводном ТГФ (15 мл) и перемешивают 2 часа при комнатной температуре, чтобы образовался соответствующий имидазолид индопрофена (раствор А).
Отдельно, к раствору моноамида малоновой кислоты (4,2 г) в безводном ТГФ (15 мл) добавляют этоксид магния (2,3 г). После полного растворения реагентов добавляют раствор имидазолида и смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре. После упаривания растворителя под вакуумом остаток распределяют между этилацетатом и 0,5н. водной HCl. Органическую фазу промывают водой, 5% водным бикарбонатом натрия и водой до нейтральности. После сушки над сульфатом натрия растворитель упаривают, а остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получают 2,4 г (R)-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]-3-оксовалерамида.
[α]D=-46°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,70-7,55 (м, 3Н), 7,45-7,30 (м, 3Н), 7,15 (д, 2Н, J=8 Гц), 5,55 (шир.с, 2Н, CONH2), 4,67 (с, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 1,60 (д, 3Н, J=8 Гц).
Пример 15
(R)-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]-3-оксовалеронитрил.
По методике Примера 14, но заменяя моноамид малоновой кислоты на эквимолекулярное количество цианоуксусной кислоты, получают (R)-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]-3-оксовалеронитрил.
[α]D=-21°; (с=1%, CH3ОН); 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,71-7,50 (м, 3Н), 7,45-7,30 (м, 3Н), 7,18 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,65 (с, 2Н), 3,72 (м, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 1,55 (д, 3Н, J=8 Гц).

Claims (7)

1. Применение (R,S)-1-арилэтилкетонов формулы I и их идивидуальных (R) и (S) энантиомеров
Figure 00000011

где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до трех заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, выбранными из
галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, гидрокси, С1-С4-ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино, С1-С4-ациламино, галоген-С1-С3-алкила, галоген-С1-С3-алкокси, бензоила;
или Ar представляет собой 4-тиеноилфенил, 4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил, 3-хлор-4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)фенил, 6-метокси-β-нафтил, 1-гидроксифенил-1-метил;
или Ar представляет собой группу формулы III
Figure 00000012

где А представляет собой бензил, фенокси, бензоил, бензоилоксим, 1-гидроксифенил-1-метил; В представляет собой гидрокси, С1-С4-ацилокси или группу формулы -O-C(=S)-N(СН3)2, или -S-C(=O)-N(CH3)2;
Ra и Rb независимо выбраны из группы, включающей водород, линейный или разветвленный C1-С6-алкил, фенил, α- или β-нафтил, 2,3,4-пиридил, С1-С4-алкилфенил, С1-С4-алкил(α- или β-нафтил), С1-С4-алкил(2,3,4-пиридил), циано (-CN), карбоксамид, карбоксил или карбоксиэфиры формулы CO2R", в которой R" представляет собой остаток линейного или разветвленного алифатического C1-С6-спирта, фосфонат PO(OR")2, где R" имеет вышеуказанные значения, или группу формулы X-(CH2)n-Z, где Х представляет собой СО, SO или SO2 группу; Z представляет собой водород, трет-бутил, изопропил, CO2R", CN, фенил, α- или β-нафтил, 2,3,4-пиридил, С3-С6-циклоалкил, NH-BOC, NH2; n равно нулю или целому числу от 1 до 3;
или Ra и Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклический остаток 2,2-дизамещенный 4,6-диоксо-1,3-диоксанил формулы II
Figure 00000013

где R' представляет собой метил или этил, или две группы R' образуют циклогексановое или циклопентановое кольцо,
для изготовления лекарственного препарата, ингибирующего хемотаксис PMN человека, стимулированный ИЛ-8.
2. Применение по п.1, где в соединении Ar представляет собой группу 4-изобутилфенил, 3-бензоилфенил, 5-бензоилфенил, 2-ацетоксифенил, 3-феноксифенил.
3. Применение по п.1 или 2, где соединение выбрано из
метил-(R)(-)-4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентаноат;
метил-(S)(+)-4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентаноат;
(R,S)-4-[(4'-изобутил)фенил]-3-оксопентановая кислота;
метил-(R)(-)-4-[(3'-бензоил)фенил]-3-оксопентаноат;
(R)(-)-3-[(4'-изобутил)фенил]бутан-2-он;
(S)(+)-3-[(4'-изобутил)фенил]бутан-2-он;
(R)(-)-3-[(3'-бензоил)фенил]бутан-2-он;
(R)(-)-диметил-3-(4-изобутилфенил)-2-оксобутан-1-фосфонат;
(S)(±)-диметил-3-(3'-феноксифенил)-2-оксобутил-1-фосфонат;
(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)пентан-3-он;
(S)(+)-этил-4-[(3'-бензоил)фенил]-3-оксопентаноат;
(S)(+)-3-[(3'-бензоил)фенил]бутан-2-он;
(R)(-)-2-[(4-изобутилфенил)-4-фенилбутан-3-он;
(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-5-фенилпентан-3-он;
(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-5-(пирид-3-ил)-пентан-3-он;
(R,S)-5 -(4'-изобутилфенил)гексан-2,4-дион;
(R,S)-1-фенил-5-(4'-изобутилфенил)-2,4-гександион;
(R,S)-1-(пирид-2-ил)-4-(4'-изобутилфенил)-1,3-пентандион;
(R)(-)-2-(4-изобутилфенил)-7-трет-бутоксикарбониламиногептан-3-он;
(R,S)-2-(4'-изобутилфенил)-3-оксобутил,метилсульфоксид;
(R,S)-2-(3'-бензоилфенил)-3-оксобутил, метилсульфоксид;
(R,S)-2-(4'-изобутилфенил)-3-оксобутил, метилсульфон;
(R,S)-2-(3'-бензоилфенил)-3-оксобутил, метилсульфон;
(R,S)-2-(3'-феноксифенил)-3 -оксобутил, метилсульфон;
(R,S)-2-(4'-изобутилфенил)-3-оксобутил, фенилсульфон;
(R)(-)-4-(4'-пиридил)-2-[(4"-изобутил)фенил]бутан-3-он;
(R)(+)-5-[2-(4-изобутилфенил)пропион-1-ил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион;
(R)(-)-5-[2-(3'-бензоилфенил)пропион-1-ил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион;
(R)-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]-3-оксовалерамид;
(R)-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]-3-оксовалеронитрил.
4. Применение соединений
(R)(-)-метил-4-[(4'-бензоилокси)фенил]-3-оксопентаноат;
(R)(-)-метил-4-[(4'-изопропилсульфонилокси)фенил]-3-оксопентаноат; и
(R)(-)-метил-4-{[(4'-(2"-этил)фенилсульфониламино]фенил}-3-оксопентаноат для изготовления лекарственного препарата, ингибирующего хемотаксис PMN человека, стимулированный ИЛ-8.
5. Применение по п.1 или 2, где в соединении пространственная конфигурация атома углерода, к которому присоединена группа Ar, соответствует (R) энантиомеру.
6. Фармацевтическая композиция, ингибирующая хемотаксис PMN человека, стимулированный ИЛ-8, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 в смеси с подходящим носителем.
7. Применение соединений, охарактеризованных в любом из пп.1-5, для изготовления лекарственных препаратов для лечения псориаза, ревматоидного артрита, язвенного колита, острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), идиопатического фиброза, гломерулонефрита, буллезной пузырчатки и для профилактики и лечения повреждений, вызванных ишемией и реперфузией.
RU2005121554/04A 2002-12-10 2003-12-09 Применение хиральных арилкетонов в лечении нейтрофил-зависимых воспалительных заболеваний RU2345759C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02027453.6 2002-12-10
EP02027453 2002-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005121554A RU2005121554A (ru) 2006-01-20
RU2345759C2 true RU2345759C2 (ru) 2009-02-10

Family

ID=32479711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005121554/04A RU2345759C2 (ru) 2002-12-10 2003-12-09 Применение хиральных арилкетонов в лечении нейтрофил-зависимых воспалительных заболеваний

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20060247297A1 (ru)
EP (1) EP1581474B1 (ru)
JP (1) JP5021169B2 (ru)
CN (1) CN100383110C (ru)
AT (1) ATE406343T1 (ru)
AU (1) AU2003289993B8 (ru)
CA (1) CA2507765C (ru)
CY (1) CY1108596T1 (ru)
DE (1) DE60323264D1 (ru)
DK (1) DK1581474T3 (ru)
ES (1) ES2312834T3 (ru)
HK (1) HK1085721A1 (ru)
NO (1) NO332223B1 (ru)
PT (1) PT1581474E (ru)
RU (1) RU2345759C2 (ru)
SI (1) SI1581474T1 (ru)
WO (1) WO2004052830A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109928868A (zh) * 2019-03-22 2019-06-25 河北科技大学 1,3-双(2,5-二甲基苯基)丙-2-酮的合成方法及其应用
CN115894198B (zh) * 2022-11-04 2024-05-17 浙江永太科技股份有限公司 Qulipta的关键中间体1-(2,3,6-三氟苯基)丙烷-2-酮的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125957C (ru) * 1960-07-26
US3591350A (en) * 1968-06-17 1971-07-06 M & T Chemicals Inc Novel plating process
SE385883B (sv) * 1972-04-10 1976-07-26 Ciba Geigy Ag Forfarande for framstellning av nya pyridinkarbonsyraestrar
JPS5842851B2 (ja) 1976-03-05 1983-09-22 三井東圧化学株式会社 ２−（４′−アルキルフエニル）プロピオン酸の製造方法
US4151172A (en) 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
JPS5697249A (en) 1979-12-30 1981-08-05 Ota Seiyaku Kk Preparation of 2-arylalkane acid
JP2782359B2 (ja) 1989-06-22 1998-07-30 日本石油化学株式会社 ２―（４―イソブチルフエニル）―２―ブテン
AU644281B2 (en) 1991-04-24 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel thiazole derivatives
JPH05286902A (ja) * 1992-04-10 1993-11-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd α−クロロ−β−ケトエステル誘導体の製造方法
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEYERS A.I. ET AL "An asymmetric synthesis of acyclic and macrocyclic α-alcyi ketones. The role of (E)- and (Z)-lithioenamines." J. Am. Chem. Soc., 1981, v.103, №11, p.3088-3093. WRIGHT J. В. ET AL "Aminosubstituted diphenylacetones, J. Am. Chem., 1959, v.81, p.5193-5197. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT1581474E (pt) 2008-12-09
AU2003289993B2 (en) 2008-04-24
AU2003289993B8 (en) 2008-05-08
DK1581474T3 (da) 2008-12-08
DE60323264D1 (de) 2008-10-09
CA2507765C (en) 2012-03-20
CY1108596T1 (el) 2014-04-09
US9328057B2 (en) 2016-05-03
US20060247297A1 (en) 2006-11-02
WO2004052830A1 (en) 2004-06-24
JP5021169B2 (ja) 2012-09-05
CN100383110C (zh) 2008-04-23
CA2507765A1 (en) 2004-06-24
AU2003289993A1 (en) 2004-06-30
RU2005121554A (ru) 2006-01-20
HK1085721A1 (en) 2006-09-01
ATE406343T1 (de) 2008-09-15
US20090203652A1 (en) 2009-08-13
NO20053086L (no) 2005-06-23
ES2312834T3 (es) 2009-03-01
EP1581474A1 (en) 2005-10-05
JP2006509022A (ja) 2006-03-16
NO332223B1 (no) 2012-07-30
SI1581474T1 (sl) 2009-02-28
CN1732145A (zh) 2006-02-08
EP1581474B1 (en) 2008-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001244125B2 (en) Amides, useful in the inhibition of IL-8-induced chemotaxis of neutrophils
JP4463550B2 (ja) 抗血管新生、抗腫瘍性およびアポトーシス促進性の活性を有するレチノイド誘導体
RU2255084C2 (ru) N-(2-арилпропионил)сульфонамиды и содержащие их фармацевтические препараты
KR101944559B1 (ko) 분지 3-페닐프로피온산 유도체 및 그의 용도
US8383652B2 (en) Biaromatic compounds that modulate PPAR-receptors
RU2458051C2 (ru) (r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции
JP2002526505A (ja) Ｐｔｐ−１ｂ阻害薬としてのホスホン酸誘導体
FR2762315A1 (fr) Derives d'amino-acides inhibiteurs des metalloproteases de la matrice extracellulaire et de la liberation du tnf alpha
BG63940B1 (bg) Бифенилсулфонамидни инхибитори на металопротеиназата на матрикса
EP3331897B1 (en) Phenyl urea analogs as formyl peptide receptor 1 (fpr1) selective agonists
EP1455773B1 (en) 2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them
EP1240152A1 (en) Ox(adi)azolyl-hydroxamic acids useful as procollagen c-proteinase inhibitors
KR100931777B1 (ko) 비타민 ｄ 수용체 조절제
RU2345759C2 (ru) Применение хиральных арилкетонов в лечении нейтрофил-зависимых воспалительных заболеваний
JP2007536331A (ja) ＰＰＡＲγタイプレセプターを活性化する新規二芳香族化合物、それらの調製方法、及び化粧品組成物若しくは製薬組成物におけるそれらの使用
US4981868A (en) Pharmaceutically active 3-heteroaryl-2-fluoro-1-olefins
KR100374326B1 (ko) 6-히드록시-1, 3-디옥신-4-온 고리를 가진인간면역결핍바이러스 프로테아제 억제 화합물 및 그의제조방법
US5068465A (en) Pharmaceutically active 3-aryl-2-fluoro-1-olefins
ES2352071T3 (es) Derivados de tirosina sustituidos con n-fenilacroloilo como agonostas de hppar alfa y de hppar gama.
FR2711651A1 (fr) Nouveaux analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
JP2000273076A (ja) レチノイド作用物質
JPH04270265A (ja) Ｎ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体およびこれを含有する血栓予防剤

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20151027

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191210