KR101944559B1 - 분지 3-페닐프로피온산 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 출원은 3-위치에 분지 또는 사이클릭 알킬 치환기를 가지는 신규 3-페닐프로피온산 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

분지 3-페닐프로피온산 유도체 및 그의 용도{Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and the use thereof}
본 출원은 3-위치에 분지 또는 사이클릭 알킬 치환기를 가지는 신규 3-페닐프로피온산 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)는 포유동물 세포에서 가장 중요한 세포 전달 시스템 중 하나이다. 내피로부터 방출되며, 이는 호르몬 및 기계 신호를 전달하는 산화질소 (NO)와 함께, 그것은 NO/cGMP 시스템을 형성한다. 구아닐레이트 사이클라제는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)로부터의 cGMP 생합성에 촉매 작용을 한다. 현재까지 개시된 이 패밀리의 대표물은 구조적 특징과 리간드의 유형에 따라 다음의 두 군으로 나뉠 수 있다: 나트륨이뇨 펩티드에 의해 자극될 수 있는 미립자 구아닐레이트 사이클라제 및 NO에 의해 자극될 수 있는 가용성 구아닐레이트 사이클라제. 가용성 구아닐레이트 사이클라제는 두 개의 서브유닛으로 구성되고, 거의 대체로 이종이량체 당 하나의 헴 (조절 부위 중 일부임)을 함유한다. 후자는 활성화의 메커니즘에 있어서 중추적으로 중요하다. NO는 헴의 철 원자에 결합할 수 있어서 효소의 활성을 현저히 증가시킬 수 있다. 한편, 햄-비함유 제제는 NO에 의해 자극될 수 없다. 일산화탄소 (CO)도 또한 헴의 중심 철 원자에 부착될 수 있지만, CO에 의한 자극은 NO에 의한 자극보다 현저히 낮다.
cGMP의 생성 및 그로 인한 포스포디에스테라제, 이온 채널 및 단백질 키나제의 조절을 통해, 구아닐레이트 사이클라제는 다양한 생리적 과정, 특히 평활근 세포의 이완 및 증식, 혈소판 응집과 유착 및 뉴런의 신호 전달, 및 전술한 과정의 손상에 의해 초래된 장애에서 결정적인 역할을 한다. 병리생리학적 조건 하에서, NO/cGMP 시스템은 억제될 수 있으며, 이는, 예를 들면, 고혈압, 혈소판 활성화, 세포 증식 증가, 내피세포 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 협심증, 심부전, 혈전증, 뇌졸중 및 심근 경색증을 야기할 수 있다.
NO에 비의존성이고 유기체에서 cGMP 신호전달 경로에 영향을 미치는 것을 목적으로 하는, 그와 같은 장애를 치료하는 가능한 방법은 고효율적이며 부작용이 거의 예견되지 않기 때문에 유망한 접근법이다.
NO에 근거한 효과를 갖는 화합물, 예컨대 유기 니트레이트가 현재까지 독점적으로 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 치료 촉진을 위해 사용되었다. NO는 생물전환에 의해 생성되고, 헴의 중심 철 원자에 부착함으로써 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 활성화한다. 부작용 이외에, 내성 발생은 이러한 방식의 치료의 결정적 단점 중 하나이다 [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].
가용성 구아닐레이트 사이클라제를 직접적으로, 즉, NO의 선행 방출없이 자극하는 물질이 최근에 동안 동정되었다. 인다졸 유도체 YC-1은 첫번째 NO-비의존성이지만 햄-의존성인 sGC 자극물질로 기재되었다 [Evgenov et al., 상기 문헌.]. YC-1을 기반으로, YC-1보다 더 유효하며 포스포디에스테라제 (PDE)의 관련 억제를 나타내지 않는 추가적 물질이 발견되었다. 이것은 피라졸로피리딘 유도체 BAY 41-2272, BAY 41-8543과 BAY 63-2521의 동정으로 이어졌다. 최근에 발표된 구조적으로 상이한 물질 CMF-1571과 A-350619와 함께, 이들 화합물은 sGC 자극물질의 신규한 부류를 형성한다 [Evgenov et al., 상기 문헌.]. 이 물질 유형의 공통 특성은 햄-함유 sGC의 선택적 활성화 및 NO-비의존성이다. 또한, NO와 결합된 sGC 자극물질은 니트로실-헴 복합체의 안정화를 기반으로 sGC 활성화에 대하여 상승 효과를 가지고 있다. sGC에서 sGC 자극물질의 정확한 결합 부위는 여전히 토론되고 있다. 헴 기가 가용성 구아닐레이트 사이클라제에서 제거되는 경우, 효소는 감지가능한 촉매 기초 활성을 여전히 가지고 있으며, 즉, cGMP가 여전히 형성된다. 햄-비함유 효소의 남아있는 촉매 기초 활성은 상기에 언급된 임의의 자극물질에 의해 자극될 수 없다 [Evgenov et al., 상기 문헌.].
또한, NO- 및 햄-비의존성 sGC 활성화제가, 이 계통의 원형으로서의 BAY 58-2667과 함께 동정되었다. 이들 물질의 공통 특성은 NO와 함께 이들이 단지 효소 활성화에 대하여 부가적인 효과를 가지고 있고, 산화 또는 햄-비함유 효소의 활성화가 햄-함유 효소의 활성화보다 현저히 높다는 것이다 [Evgenov et al., 상기 문헌; J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. BAY 58-2667이 산화 헴 기 (이는, 철-히스티딘 결합의 약화의 결과로서, sGC에 단지 약하게 부착되어 있음)를 변위시킨다는 것이 분광학적 연구를 통해 입증되었다. 특징적 sGC 헴 결합 모티프 Tyr-x-Ser-x-Arg가 헴 기의 음으로 하전된 프로피온산의 상호작용 및 BAY 58-2667의 작용에 대하여 모두 절대적으로 필수적이라는 것이 또한 나타났다. 이러한 배경에 대하여, sGC에서 BAY 58-2667의 결합 부위는 헴 기의 결합 부위와 동일하다는 것이 추정된다 [J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552].
본 발명에 기재된 화합물도 마찬가지로 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 햄-비함유 형태를 활성화시킬 수 있다. 이것은 또한 이러한 신규 활성화제가 우선 햄-함유 효소에서 NO와의 상승 작용을 갖지 않으며, 둘째로 그들의 작용이 가용성 구아닐레이트 사이클라제, 1H-1,2,4-옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온 (ODQ)의 햄-의존성 억제제에 의해 차단될 수 없을 뿐 아니라, 심지어 이 억제제에 의해 강화된다는 사실로 확인된다 [문헌 [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552] 참조].
따라서, 본 발명의 목적은 상기 기재된 방식으로 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제로서 작용하고, 특히 심혈관 장애의 치료 및 예방에 그 자체로 사용될 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
WO 00/64888-A1, EP 1 216 980-A1, EP 1 285 908-A1, EP 1 348 698-A1, EP 1 375 472-A1, EP 1 452 521-A1, US　2005/0187266-A1 및 US　2005/0234066-A1은 당뇨병, 고지혈증, 아테롬성동맥경화증, 비만 및 다른 장애의 치료를 위한 PPAR 작용제로서의 다양한 아릴알칸카르복실산 유도체를 개시한다. EP 1 312 601-A1 및 EP 1 431 267-A1에, 예를 들어, 통증, 비뇨기과 장애, 알츠하이머 질환 및 암 치료용 PGE2 수용체 길항제로서 치환된 아릴알칸카르복실산이 개시되었다. 또, WO　2005/　086661-A2는 당뇨병 및 이상지질혈증 치료용 GPR40 조절제로서의 아릴알칸카르복실산을 청구하였고, WO　2004/099170-A2, WO　2006/050097-A1 및 WO　2006/055625-A2는 당뇨병, 암 및 신경변성 장애 치료용 PTP-1B 억제제로서 페닐-치환된 카르복실산을 기술하였다. 그밖에, 비공유 혼합물 형태의 개별 페닐아세트아미도-치환된 페닐알칸카르복실산이 체내에서 활성 펩티드 화합물의 전달을 개선한다고 WO　96/12473-A1 및 WO　96/30036-A1에 의해 알려졌다. WO　2009/067493-A2는 알츠하이머 질환 치료용으로 3,5-이치환된 페닐아세트산 유도체를 청구한다. WO 2009/127338-A1 및 WO 2010/102717-A1은 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성체로서 작용하는 옥소헤테로사이클적으로 치환된 카르복실산 유도체를 개시하였다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
Figure 112013102048609-pct00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
L은 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸 또는 에틸을 나타내거나,
R4A 및 R4B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고,
R5는 수소, 불소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R6은 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R7은 수소, 불소, 염소 또는 메틸을 나타내고,
R8A는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R8B는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
R8A 및 R8B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 임의로 디플루오로-치환된 하기 식의 사이클로펜틸 환을 형성하고:
Figure 112013102048609-pct00002
R9는 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 나타내고, 여기에서
(C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알케닐은 불소에 의해 3 이하로 치환될 수 있고,
사이클로프로필 및 사이클로부틸은 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있으며,
R10은 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 메톡시를 낸다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 하기 언급되는 화학식들 중 화학식 (I)에 포함되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 (I)에 포함되고 구체예로서 하기 언급되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이며, 여기서, 화학식 (I)에 포함되고 하기에 언급되는 화합물은 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아니다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염이다. 그 자체가 제약 용도에 적합하지는 않지만, 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물을 분리, 정제 또는 저장하는데 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 특히 통상의 염기의 염, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속염 (예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 프로카인, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신 및 1,2-에틸렌디아민에서 유래된 암모늄 염도 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태로 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태로서 정의된다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서, 수화물이 바람직한 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 이들의 구조에 따라, 상이한 입체이성체 형태, 즉 형태이성체의 형태 또는 경우에 따라서는 또한 형태이성체 (거울상이성체 및/또는 부분입체이성체, 아트로피소머 포함)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 및 이들의 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성체적으로 균일한 성분은 상기 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 분리될 수 있다; 이를 위해 크로마토그래피 공정, 특히 아키랄 또는 키랄상 HPLC 크로마토그래피가 바람직하게는 사용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성체 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 여기에서 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체라는 것은 본 발명에 따른 화합물내 적어도 하나의 원자가 원자 번호는 같지만 자연에서 보통 또는 주로 발생되는 원자 질량과 원자 질량이 다른 또 다른 원자로 교환된 화합물로 이해하면 된다. 본 발명에 따른 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로서는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 들 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 특정 동위원소 변형체, 특히 하나 이상의 방사성 동위원소가 도입된 것이, 예를 들어, 체내 활성 화합물 분포 또는 작용 기전을 조사하는데 유리할 수 있다; 이를 위해 비교적 용이한 제조성 및 검출성으로 인해, 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 특히 적합하다. 또한 화합물의 대사 안정성, 예를 들어 체내 반감기 연장 또는 필요한 활성 용량 감소의 결과로, 동위원소, 예를 들어 중수소의 도입이 특정 치료 혜택을 가져다 줄 수 있다; 따라서 본 발명에 따른 화합물의 상기와 같은 변형은 일부의 경우 또한 본 발명의 바람직한 구체예를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 특정 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형체를 사용하여 당업자들에게 공지된 일반적으로 사용되는 방법, 예를 들어 후술하는 방법 및 수행 실시예에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물도 포함한다. 여기서, 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성일 수 있거나, 또는 불활성일 수 있지만 체내에서 그들의 체류 시간 동안 (예를 들면, 대사에 의해 또는 가수분해에 의해) 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다.
전구약물로서, 본 발명은 특히 본 발명에 따른 화학식 (I)의 카르복실산의 가수분해성 에스테르 유도체를 포함한다. 이들은 상기 화합물이 주로 생물학적으로 활성임으로 인하여 생리적 매질 중에서, 이하 기재될 생물학적 시험의 조건 하에서 및 특히 생체내에서 효소에 의하거나 또는 화학적 경로에 의해 유리 카르복실산으로 분해될 수 있는 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. (C1-C4)-알킬 에스테르 (여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지형일 수 있음)가 그와 같은 에스테르로서 바람직하다. 특히 메틸, 에틸 또는 tert-부틸 에스테르가 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 치환기들은 달리 명시하지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
본 발명의 문맥에서 (C1-C4)-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지 알킬 라디칼을 나타낸다. 다음이 바람직한 예로서 언급될 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸.
(C2-C4)-알케닐 및 (C2-C3)-알케닐은 본 발명의 문맥에서 각각 이중 결합 및 2 내지 4개 및 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지 알케닐 라디칼을 나타낸다. 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지 알케닐 라디칼이 바람직하다. 다음이 바람직한 예로서 언급될 수 있다: 비닐, 알릴, n-프로프-1-엔-1-일, 이소-프로페닐, n-부트-1-엔-1-일, n-부트-2-엔-1-일, n-부트-3-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일 및 2-메틸프로프-2-엔-1-일.
본 발명에서, 여러 번 나타나는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 본 발명에 따른 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우, 라디칼은 달리 명시되지 않는다면 일치환 또는 다치환될 수 있다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1 또는 2개의 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다.
본 발명에서,
R1이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R2는 수소를 나타내고,
R3은 수소 또는 메틸을 나타내고,
L은 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
R4A 및 R4B는 둘 다 메틸을 나타내거나, 또는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고,
R5는 수소, 불소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R6은 불소, 염소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R7은 수소 또는 불소를 나타내고,
R8A는 메틸을 나타내고,
R8B는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
R8A 및 R8B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 디플루오로-치환된 하기 식의 사이클로펜틸 환을 나타내고:
Figure 112013102048609-pct00003
R9는 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, (C2-C3)-알케닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 나타내고, 여기에서
(C1-C4)-알킬 및 (C2-C3)-알케닐은 불소에 의해 3 이하로 치환될 수 있고,
사이클로프로필 및 사이클로부틸은 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있으며,
R10은 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시를 내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 특정 구체예는 R1 및 R2 둘 다 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 R3이 수소 또는 메틸을 나타내고, L은 결합을 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 R3이 수소를 나타내고, L은 -CH2-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 R4A 및 R4B 둘 다 메틸을 나타내고, R5는 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 R4A 및 R4B가 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고, R5는 수소, 불소 또는 메틸을 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 R6이 염소를 나타내고, R7은 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 R8A가 메틸을 나타내고, R8B는 트리플루오로메틸을 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 R8A 및 R8B가 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 디플루오로-치환된 하기 식
Figure 112013102048609-pct00004
의 사이클로펜틸 환을 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 R9가 불소, 염소, (C1-C4)-알킬 또는 사이클로프로필을 나타내고, 여기에서 (C1-C4)-알킬은 불소에 의해 3 이하로 치환될 수 있으며, 사이클로프로필은 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 구체예는 R10이 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명에서,
R1 및 R2 둘 다 수소를 나타내고,
R3은 수소 또는 메틸을 나타내고,
L은 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
R4A 및 R4B 는 둘 다 메틸을 나타내거나, 또는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고,
R5는 수소, 불소 또는 메틸을 나타내고,
R6은 염소를 나타내고,
R7은 수소를 나타내고,
R8A는 메틸을 나타내고,
R8B는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R9는 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필 또는 2,2-디플루오로사이클로프로필을 나타내고,
R10은 수소, 불소, 메틸 또는 메톡시를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명에서, 하기 화학식 (I-A)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 중요하다:
Figure 112013102048609-pct00005
상기 식에서,
페닐아세트아미드 그룹의 *로 표시된 탄소 원자는 S-배위를 가지며,
라디칼 R3, R4A, R4B, R5, R6, R8A, R8B, R9 및 R10 및 L은 각각 상기 주어진 의미를 가진다,
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에서 특정적으로 제시된 라디칼의 정의는 필요에 따라, 라디칼에 대하여 제시된 특정 조합과 관계없이 또한 다른 조합의 라디칼 정의로 대체된다. 상기 언급된 바람직한 범위의 2 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 (II)의 카르복실산을 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 축합제를 사용하거나, 상응하는 카르보닐 클로라이드의 중간체를 통해 화학식 (III)의 아민과 커플링하여 화학식 (IV)의 카르복사미드를 제공한 후, 에스테르 라디칼 T1을 염기성 또는 산성 가용매분해, 또는 T1이 벤질을 나타내는 경우에는 또한 가수소분해에 의해 제거하여 화학식 (I)의 카르복실산을 제공하고, 화학식 (I)의 화합물을, 임의로, 당업자들에게 공지된 방법에 의해 그의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체로 분리하고/하거나, 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기와 반응시켜 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물을 제공하는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112013102048609-pct00006
Figure 112013102048609-pct00007
Figure 112013102048609-pct00008
상기 식에서,
R8A, R8B, R9, R10, L, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6 및 R7은 상기 주어진 의미를 갖고,
T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타낸다.
공정 단계 (II) + (III) → (IV) [아미드 커플링]를 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 사이클로헥산 또는 광유 분획, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 피리딘, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
이들 커플링 반응에 적합한 축합제는, 예를 들어, 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체, 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-설페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린, α-클로로엔아민, 예컨대 1-클로로-2-메틸-1-디메틸아미노-1-프로펜, 인 화합물, 예컨대 프로판포스폰산 무수물, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 또는 우로늄 화합물, 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU)이고, 경우에 따라 추가의 보조제, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-하이드록시숙신이미드 (HOSu), 및 염기로서 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피레리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘과 조합된다. 피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 조합된 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 트리에틸아민과 조합된 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드 (EDC), 또는 피리딘과 조합된 1-클로로-2-메틸-1-디메틸아미노-1-프로펜을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 (II) + (III) → (IV)는 일반적으로 0 ℃ 내지 +60 ℃, 바람직하게는 +10 ℃ 내지 +40 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
화합물 (II)에 상응하는 카르보닐 클로라이드가 사용되는 경우, 아민 성분 (III)와의 커플링은 통상적인 유기 보조 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비사이클로-[4.3.0]-논-5-엔 (DBN)의 존재하에 수행된다. 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
아민 (III)과 카르보닐 클로라이드의 반응은 일반적으로 -20 ℃ 내지 +60 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +30 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
상기 반응을 위한 카르보닐 클로라이드의 제조는 카르복실산 (II)을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 처리함으로써 통상적인 방식으로 수행된다.
공정 단계 (IV) → (I)에서 에스테르 그룹 T1의 제거는 불활성 용매중에 에스테르를 산 또는 염기로 처리함으로써 통상적인 방법으로 수행되며, 여기서 염기의 경우에는 초기에 형성된 염이 산 처리에 의해 유리 카르복실산으로 전환된다. tert-부틸 에스테르의 경우, 에스테르 절단은 바람직하게는 산을 사용하여 수행된다. 벤질 에스테르는 바람직하게는 적합한 촉매, 예컨대, 예를 들어, 활성탄상 팔라듐의 존재하에 가수소분해 (수소화)로 절단된다.
이들 반응에 적합한 불활성 용매는 물 또는 에스테르 절단에 통상적인 유기용매이다. 이들은 바람직하게는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 글리콜 디메틸 에테르, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드를 포함한다. 언급된 용매의 혼합물을 이용하는 것 또한 가능하다. 염기성 에스테르 가수분해의 경우, 물과 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올 및/또는 에탄올의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 트리플루오로아세트산과의 반응의 경우에는, 디클로로메탄을 사용하고, 염화수소와의 반응의 경우에는, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
적합한 염기는 통상적인 무기 염기이다. 이들은 특히 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨 등, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘이다. 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
에스테르 절단에 적합한 산은 일반적으로 황산, 염화수소/염산, 브롬화수소/브롬화수소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산 또는 이들의 혼합물 (경우에 따라 물의 첨가)이다. tert-부틸 에스테르의 경우에는 염화수소 또는 트리플루오로아세트산이 바람직하고, 메틸 에스테르의 경우에는 염산이 바람직하다.
에스테르 절단은 일반적으로 -20 ℃ 내지 +100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 +60 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
화학식 (II)의 중간체는, 예를 들어
[A] 먼저 화학식 (V)의 카르복실산 에스테르를 불활성 용매중에서 염기를 사용하여 탈양성자화한 후, 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에서 화학식 (VI)의 페닐 브로마이드로 아릴화하여 화학식 (VII)의 화합물을 제공하거나,
Figure 112013102048609-pct00009
Figure 112013102048609-pct00010
Figure 112013102048609-pct00011
[상기 식에서,
R8A, R8B, R9 및 R10은 상기 주어진 의미를 갖고,
T2는 (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타낸다]
[B] 화학식 (VIII)의 페닐아세트산 에스테르를 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 화학식 (IX)의 화합물로 알킬화하여 화학식 (VII)의 화합물을 제공하고, 각 경우 에스테르 라디칼 T2를 염기성 또는 산성 가용매분해, 또는 T2가 벤질을 나타내는 경우에는, 또한 가수소분해에 의해 제거하여 카르복실산 (II)을 제공함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112013102048609-pct00012
Figure 112013102048609-pct00013
Figure 112013102048609-pct00014
[상기 식에서,
R8A, R8B, R9 및 R10은 상기 주어진 의미를 갖고,
T2는 (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타내고,
X1은 적합한 이탈 그룹, 예컨대, 브롬 또는 요오드 등을 나타낸다].
공정 단계 (V) + (VI) → (VII)에서 아릴화 반응은 바람직하게는 톨루엔 또는 톨루엔/테트라하이드로푸란 혼합물중에 +20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 여기에서, 에스테르 (V)를 탈양성자화하기 위해 사용되는 염기는 바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이다. 적합한 팔라듐 촉매는, 예를 들어, 각 경우 전자가 풍부한 입체적 요구 포스핀 리간드, 예컨대 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 또는 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐과 조합된 팔라듐(II) 아세테이트 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이다 [참조예: W.A. Moradi, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 123, 7996-8002 (2001)].
알킬화 반응 (VIII) + (IX) → (VII)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 사이클로헥산 또는 광유 분획, 또는 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (VIII) + (IX) → (VII)에 적합한 염기는 통상적인 강 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 특히 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 소듐 메톡사이드 또는 포타슘 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 또는 포타슘 에톡사이드 또는 소듐 tert-부톡사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 또는 아미드, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드이다. 포타슘 tert-부톡사이드, 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
반응 (VIII) + (IX) → (VII)은 일반적으로 -80 ℃ 내지 +40 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +20 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
공정 단계 (VII) → (II)에서 에스테르 그룹 T2의 제거는 에스테르 라디칼 T1에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 수행된다.
다른 한편으로, 화학식 (II-A)의 중간체는, 먼저 화학식 (VIII)의 페닐아세트산 에스테르를 2-사이클로펜텐-1-온에 염기-유도 부가하여 화학식 (X)의 화합물로 전환시킨 후, 수득한 화합물을 삼불화붕소 촉매작용하에 1,1'-[(트리플루오로-λ4-설파닐)이미노]비스(2-메톡시에탄)으로 불소화하여 화학식 (VII-A)의 화합물을 제공한 다음, 에스테르 그룹 T2를 제거하여 카르복실산 (II-A)을 제공함으로써 제조될 수 있다:
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Figure 112013102048609-pct00017
Figure 112013102048609-pct00018
상기 식에서,
R9, R10 및 T2는 상기 주어진 의미를 가진다.
에스테르 (VIII)의 탈양성자화를 위한 공정 단계 (VIII) → (X)에 아미드 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하는 것이 바람직하다. (X) → (VII-A) 변환에서 데옥시-불소화를 위해, 상기 언급된 1,1'-[(트리플루오로-λ4-설파닐)-이미노]비스(2-메톡시에탄) ("Desoxofluor") 대신, 필요에 따라 다른 공지 불소화제, 예컨대 디에틸아미노 삼불화황 (DAST) 또는 모르폴리노삼불화황 (morpho-DAST)을 사용하는 것도 가능하다 [반응 순서 (VIII) → (X) → (VII-A)는 예를 들어, T. Mase et al., J. Org. Chem. 66 (20), 6775-6786 (2001)를 참조].
치환 패턴에 따라, 화학식 (III)의 중간체는, 예를 들어
[C-1] 화학식 (XI)의 포스포노아세트산 에스테르를 화학식 (XII)의 3-니트로-벤조일 화합물과 불활성 용매중에서 염기-유도 올레핀화 반응으로 반응시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한 후, 이 화합물을 적합한 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 수소화하여 화학식 (III-A)의 3-(3-아미노페닐)프로피온산 에스테르를 제공하거나:
Figure 112013102048609-pct00019
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Figure 112013102048609-pct00021
Figure 112013102048609-pct00022
[상기 식에서,
R1, T1, L, R4A, R4B, R5, R6 및 R7은 상기 주어진 의미를 갖고,
R11은 (C1-C4)-알킬을 나타낸다],
[C-2] 화학식 (XI)의 포스포노아세트산 에스테르를 불활성 용매중에서 화학식 (XIV)의 보호된 3-아미노-벤조일 화합물과 염기-유도 올레핀화 반응으로 반응시켜 화학식 (XV)의 화합물을 제공한 후, (i) 이 화합물을 메탄올중에서 마그네슘으로 환원하여 화학식 (XVI)의 화합물을 제공하고, 이어 통상적인 방법에 따라 가수소분해에 의해 또는 산화적으로 아미노 보호 그룹 PG를 제거하여 화학식 (III-A)의 3-(3-아미노-페닐)-프로피온산 에스테르를 제공하거나, 또는 (ii) 화학식 (XV)의 화합물을 적합한 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에서 수소화에 의해 일-단계 공정으로 화학식 (III-A)의 3-(3-아미노페닐)-프로피온산 에스테르로 전환시키거나:
Figure 112013102048609-pct00023
Figure 112013102048609-pct00024
Figure 112013102048609-pct00025
Figure 112013102048609-pct00026
Figure 112013102048609-pct00027
상기 식에서,
R1, T1, L, R4A, R4B, R5, R6 및 R7은 상기 주어진 의미를 갖고,
R11 은 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
PG는 불활성 아미노 보호 그룹으로서 벤질 또는 4-메톡시벤질을 나타낸다],
[D] 화학식 (XVII)의 아크릴산 에스테르 유도체를 불활성 용매중에서 팔라듐 촉매작용하에 화학식 (XVIII)의 3-아미노- 또는 3-니트로페닐 브로마이드와 커플링하여 화학식 (XIX)의 화합물을 제공한 후, 이 화합물을 적합한 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 수소로 환원하거나, 또는 R12가 아미노를 나타내는 경우는 메탄올중에서 마그네슘으로 환원하여 화학식 (III-A)의 3-(3-아미노페닐)프로피온산 에스테르를 제공하거나:
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Figure 112013102048609-pct00029
Figure 112013102048609-pct00030
Figure 112013102048609-pct00031
[상기 식에서,
L, R1, R4A, R4B, R5, T1, R6 및 R7은 상기 주어진 의미를 갖고,
R12는 아미노 또는 니트로를 나타낸다],
[E-1] 화학식 (XX)의 페닐 요오다이드를 불활성 용매중에서 염화리튬의 존재하에 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 상응하는 페닐마그네슘 화합물로 전환시킨 후, 이 화합물을 동소에서(in situ) 구리(I) 촉매작용하에 화학식 (XXI)의 알킬리덴말론산 에스테르와 커플링하여 화학식 (XXII)의 화합물을 제공한 다음, DMSO/물 혼합물에서 염화리튬과 가열하여 두 에스테르 그룹중 하나를 제거하고, 생성된 화학식 (XXIII)의 3-페닐-프로피온산 에스테르를 니트로늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 화학식 (XXIV)의 3-니트로페닐 유도체로 전환시킨 뒤, 마지막으로 적합한 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 수소화하여 화학식 (III-B)의 3-(3-아미노페닐)프로피온산 에스테르를 제공하거나:
Figure 112013102048609-pct00032
Figure 112013102048609-pct00033
Figure 112013102048609-pct00034
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Figure 112013102048609-pct00036
Figure 112013102048609-pct00037
[상기 식에서,
R6, R7, L, R3, R4A, R4B 및 R5 상기 주어진 의미를 갖고,
T3은 메틸 또는 에틸을 나타낸다],
[E-2] 화학식 (XXV)의 보호된 3-아미노페닐 요오다이드를 불활성 용매중에서 염화리튬의 존재하에 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하여 상응하는 페닐마그네슘 화합물로 전환시킨 후, 이 화합물을 동소에서 구리(I) 촉매작용하에 화학식 (XXI)의 알킬리덴말론산 에스테르와 커플링하여 화학식 (XXVI)의 화합물을 제공한 다음, 이 화합물을 가수소분해에 의해, 또는 예를 들어, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)과 같은 적합한 산화제로 처리함으로써 탈보호하여 화학식 (XXVII)의 화합물을 제공하고, DMSO/물 혼합물에서 염화리튬과 가열하여 두 에스테르 그룹중 하나를 제거하여 화학식 (III-B)의 3-(3-아미노-페닐)-프로피온산 에스테르를 제공하거나:
Figure 112013102048609-pct00038
Figure 112013102048609-pct00039
Figure 112013102048609-pct00040
Figure 112013102048609-pct00041
Figure 112013102048609-pct00042
[상기 식에서,
R6, R7, L, R3, R4A, R4B 및 R5는 상기 주어진 의미를 갖고,
PG는 불활성 아미노 보호 그룹으로서 벤질 또는 4-메톡시벤질을 나타내고,
T3은 메틸 또는 에틸을 나타낸다],
[F] 화학식 (XXVIII)의 카르복실산 에스테르를 α-탈보호후 불활성 용매중에서 화학식 (XXIX)의 3-브로모벤질 화합물로 알킬화하여 화학식 (XXX)의 화합물을 제공한 후, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 벤질아민과 반응시켜 화학식 (XXXI)의 화합물을 제공한 다음, N-벤질 그룹을 가수소분해로 제거하여 화학식 (III-C)의 3-(3-아미노페닐)프로피온산 에스테르를 제공함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112013102048609-pct00043
Figure 112013102048609-pct00044
Figure 112013102048609-pct00045
Figure 112013102048609-pct00046
Figure 112013102048609-pct00047
[상기 식에서,
R1, R2, T1, L, R4A, R4B, R5, R6 및 R7은 상기 주어진 의미를 갖고,
X2는 적합한 이탈 그룹, 예컨대 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트를 나타낸다].
올레핀화 반응 (XI) + (XII) → (XIII) 및 (XI) + (XIV) → (XV)에서 포스포노 에스테르 (XI)를 탈보호하기에 적합한 것은 특히 비친핵성 강염기, 예를 들어, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드 등이며; 수소화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (XIII) → (III-A), (XV) → (III-A), (XIX) → (III-A) 및 (XXIV) → (III-B)에서 수소화는 일반적으로 대기압 또는 승압에서 정지 수소 분위기하에 수행된다. 사용되는 바람직한 촉매는 활성탄 (담지 물질로서) 상의 팔라듐 또는 백금이다. (XVI) → (III-A), (XXVI) → (XXVII) 및 (XXXI) → (III-C) 전환에서 아미노 보호 그룹(들)의 제거는 일반적으로 동일한 절차에 따라 가수소분해로 수행된다; (XVI) 또는 (XXVI)에서 PG가 p-메톡시벤질을 나타내는 경우, 이는 또 다르게는 산화적으로, 예를 들면 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 또는 암모늄 세륨(IV) 니트레이트를 사용하여 수행된다.
반응 (XVII) + (XVIII) → (XIX) [Heck 반응]을 위해 팔라듐 촉매로서 사용하기에 바람직한 것은 예를 들어, 트리-tert-부틸포스핀, 트리페닐포스핀 또는 트리-2-톨릴포스핀 등과 같은 포스핀 리간드와 배합된 팔라듐(II) 아세테이트 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이다.
페닐 요오다이드 (XX)를 상응하는 페닐마그네슘 화합물로 전환시킨 후, 이를 구리(I)-개재 1,4-부가에 의해 알킬리덴말로네이트 (XXI)로 전환하여 화학식 (XXII)의 생성물을 제공하는 것은 문헌에 공지된 일반적인 방법으로 수행된다 [참조예: P.　Knochel et al., Tetrahedron 56, 2727-2731 (2000), 및 이곳에 인용된 문헌]; 이는 또한 유사 반응 (XXV) + (XXI) → (XXVI)에도 적용된다.
알킬화 반응 (XXVIII) + (XXIX) → (XXX)에서 카르복실산 에스테르 (XXVIII)의 α-탈양성화에 비친핵성 강염기, 예를 들어, 소듐 tert-부톡사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 등이 특히 적합하다; 리튬 디이소프로필아미드를 사용하는 것이 바람직하다. 이들 반응에 바람직한 불활성 용매는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르이다. 반응은 통상 -80 ℃ 내지 +25 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
(XXX) → (XXXI) 전환 [벤질아민과의 부흐발트-하르트빅 (Buchwald-Hartwig) 커플링]을 위해, 바람직한 촉매는 포스핀 리간드로서 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 조합된 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이고, 바람직한 염기는 소듐 tert-부톡사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드이다 [참조예: J. P. Wolfe and S. L. Buchwald, Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, 423 (2004), Vol. 78, 23 (2002)].
상술된 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어 0.5 내지 5 바 (bar)의 범위)에서 수행될 수 있다; 일반적으로는 각 경우 대기압에서 수행된다.
본 발명에 따른 화합물을 상응하는 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체로 분리하는 것은 적절하다면, 편의에 따라 화합물 (II), (III), (IV), (VII), (XVI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXVI), (XXVII), (XXX) 또는 (XXXI)의 단계에서 행해질 수 있으며, 이어 분리된 형태로 상술된 공정 단계에 따라 추가 반응된다. 이러한 입체이성체의 분리는 당업자들에게 공지된 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 아키랄 또는 키랄 분리상 크로마토그래피 방법을 사용하는 것이 바람직하다; 본 발명에서는 중간체 또는 최종 생성물로서 카르복실산의 경우, 분리는 또한 부분입체이성체 염을 통해 이뤄질 수 있다.
화학식 (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XX), (XXI), (XXV), (XXVIII) 및 (XXIX)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌에 자체로 기술되어 있거나, 또는 문헌에 공개된 방법과 유사하게 당업자들에게 주지된 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질의 제조를 위한 다수 상세한 절차 및 참조문헌은 출발 물질 및 중간체의 제조에 대한 섹션내 실험 부분에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조가 하기 반응식에 의해 예시적인 방식으로 설명될 수 있다:
반응식 1
Figure 112013102048609-pct00048
반응식 2
Figure 112013102048609-pct00049
반응식 3a
Figure 112013102048609-pct00050
반응식 3b
Figure 112013102048609-pct00051
반응식 4
Figure 112013102048609-pct00052
반응식 5a
Figure 112013102048609-pct00053
반응식 5b
Figure 112013102048609-pct00054
반응식 6
Figure 112013102048609-pct00055
본 발명에 따른 화합물은 유익한 약리 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 강력한 활성화제이다. 이들은 혈관이완, 혈소판 응집의 억제 및 혈압의 저하 및 관상동맥 혈류의 증가를 야기한다. 이러한 효과는 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 직접적 햄-비의존성 활성화와 세포내 cGMP의 증가를 통해 매개된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 정맥내 또는 경구 투여후 그의 생체이용성 및/또는 작용 기간면에서 유리한 약동학적 성질을 가진다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 심혈관, 폐, 혈전색전증 및 섬유증 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관, 예를 들면, 높은 혈랍(고혈압)과 심부전, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 신성 고혈압, 말초 및 심혈관 장애, 부정맥, 심방 및 심실 부정맥 및 전도 부전, 예컨대, 방실 차단도 I-III, 심실위 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실 부정빈맥, 염전 빈맥, 심방 및 심실 기외수축, AV-경계 기외수축, 동기능부전 증후군, 실신, AV-결절 재돌입 빈맥, 월프-파킨슨-화이트 (Wolff-Parkinson-White) 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장장애 (심막염, 심장내막염, 판막염, 대동맥염, 심근증), 권투선수 심근증, 동맥류, 쇼크, 예컨대 심장성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시 쇼크장애의 치료 및/또는 예방, 그밖에 혈전색전성 장애 및 허혈, 예컨대 심근 허혈, 심근 경색증, 뇌졸중, 심장 비대, 전이성 및 허혈 발작, 자간전증, 염증성 심혈관 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥 경련, 부종 형성, 예컨대, 폐부종, 뇌부종, 신부종 또는 심부전으로 인한 부종, 말초순환장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세단맥뇨, 심근기능부전, 내피기능장애, 미세혈관 및 대혈관 손상 (맥관염)의 치료 및/또는 예방, 혈전용해 요법, 경피 경혈관 혈관성형술 (PTA), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회술 이후 재협착의 방지용 의약에서 사용될 수 있다.
본 발명과 관련하여, 용어 심부전은 또한 보다 특이적인 또는 관련 타입의 질환뿐 아니라 급성 및 만성 심부전 발현, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 전부전, 허혈성 심근증, 확장성 심근증, 비대성 심근증, 특발성 심근증, 선천성 심장병, 심장판막결손, 심장판막결손과 관련한 심부전, 승모판 협착증, 승모판 부전, 대동맥 협착증, 대동맥 부전, 삼첨판 협착증, 삼첨판 부전, 폐동맥판 협착증, 폐동맥판 부전, 연합 심장판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨성 심부전, 알코올성 심근증, 심장 축적 장애 및 확장성 및 수축성 심부전 등을 포함한다,
또한, 본 발명에 따른 화합물은 동맥경화증, 지질대사 이상, 저지질단백질혈증, 이상지질혈증, 고중성지질혈증, 고지질혈증, 복합 지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지질단백혈증, 시스토스테롤혈증, 황색종증, 탄지에르병, 지방과다, 비만 및 대사 이상의 치료 및/또는 예방용으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 추가로, 1차 및 2 차 레이노 현상, 미세순환 기능 장애, 파행, 이명, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 말단의 당뇨병성 궤양, 괴저, 크레스트 (CREST) 증후군, 홍반 (erythematosis), 조갑진균증 및 류마티스성 장애의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은, 특히 수술적 개입에서 또는 이식 의약 분야에서, 허혈- 및/또는 기관 또는 조직에 대한 재관류 관련 손상의 방지를 위하고, 또한 인간 또는 동물 기원의 기관, 기관부, 조직 또는 조직부의 관류 및 보존액을 위한 첨가제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 신장 장애, 특히 신부전 및 신장 부전증의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 신부전 및 신장 부전증은 그의 급성 및 만성 징후 모두 다 뿐만 아니라, 근본 또는 관련 신장 질환, 예컨대 진단적으로 예를 들면 크레아틴 및/또는 수분 배출의 이상 감소, 우레아, 질소, 포타슘 및/또는 크레아틴의 혈중 농도 이상 상승, 신효소, 예컨대, 글루타밀 합성효소 등의 활성 변경, 소변 삼투성 또는 소변량 변경, 마이크로알부민우레아 증가, 마크로알부민우레아, 사구 및 세동맥상 병변, 관확장, 고인산증을 특징으로 할 수 있고/있거나, 투석을 필요로 할 수 있는 신저관류, 투석중 저하증, 폐색성 요로질환, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세뇨관 간질성 질환, 신증 질환, 예컨대 원발 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역학적 신장 질환, 예컨대 신장이식거부 및 면역복합-유도 신장 질환, 독성 물질로 유도된 신증, 조영제로 유도된 신증, 당뇨성 및 비당뇨성 신증, 신우신염, 신낭포, 신장경화증, 고혈압성 신장경화증 및 신장 증후군을 포함한다. 본 발명은 또한 신부전 후유증, 예컨대, 고혈압, 폐부종, 심부전증, 요독증, 빈혈, 전해질 외란 (예를 들어 고칼슘혈증, 저나트륨혈증) 및 뼈 및 탄수화물 대사 방해의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 비뇨생식기계 장애, 예컨대, 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선비대 (BPH), 양성 전립선확대 (BPE), 방광 출구 폐쇄 (BOO), 하부요로 증후군 (LUTS), 신경성 과다활동 방광 (OAB), 실금, 예를 들면 복합성 실금, 절박 요실금, 스트레스 실금 또는 일류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI) 등, 골반통, 및 또한 발기부전 및 여성 성불감증 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 천식 장애, 만성폐쇄성 폐질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 및 급성 폐손상 (ALI), 알파-1-안티트립신 결핍 (AATD), 폐섬유증, 폐기종 (예를 들어 담배연기로 인한 폐기종) 및 낭성 섬유증 (CF), 및 또한 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 예를 들면 좌심장 질환, HIV, 겸상적혈구 빈혈, 혈전색전증, 유육종증, COPD 또는 폐섬유증-관련 폐고혈압의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 NO/cGMP 시스템의 교란을 특징으로 하는 중추신경계 질환을 제어하기 위한 활성 성분을 나타낸다. 이들은 특히, 경도 인지 손상, 연령-관련 학습 및 기억 손상, 연령-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두개뇌 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후에 발생하는 치매 (뇌졸중후 치매), 외상후 두개뇌 외상, 일반적 집중력 손상, 학습 및 기억 문제를 가진 어린이에서의 집중력 손상, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 픽 증후군을 포함하는, 전두엽의 변성으로 인한 치매, 파킨슨병, 진행성 핵성 마비, 피질기저핵 변성으로 인한 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 탈수, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야콥 치매, HIV 치매, 치매로 인한 정신분열증 또는 코르사코프의 정신병과 같은 상황/질환/증후군과 연관되어 발생하는 것과 같은 인지 손상 후의 지각, 집중력, 학습 또는 기억의 개선에 특히 적합하다. 본 발명에 기재된 화합물은 또한 불안, 긴장 및 우울증 상태, CNS-관련 성 기능장애 및 수면 장애와 같은 중추신경계 장애의 치료/또는 예방, 및 식품, 자극제 및 중독성 물질 흡입의 병리학적 교란 조절에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 뇌 혈류를 제어하는데 적합하여, 편두통의 제어에 효과적인 작용제이다. 이는 또한 뇌경색 (뇌졸중), 예컨대 뇌졸중, 뇌 허혈 및 두개뇌 외상의 후유증의 예방 및 조절에 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 통증 상태의 조절에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 항염증 작용을 가지며, 따라서, 패혈증 (SIRS), 복합 장기 부전 (MODS, MOF), 염증성 신장 장애, 만성 장 염증 (IBS, 크론병, 궤양성 대장염), 췌장염, 복막염, 류마티스성 장애, 염증성 피부 질환 염증성 안 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 내부 장기, 예컨대, 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유성 장애, 및 또한 피부과적 섬유증 및 섬유성 안장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 섬유성 장애는 특히 다음의 질환들을 포함한다: 간섬유증, 간경변, 폐섬유증, 심내막심근 섬유증, 신증, 사구체신염, 간질성 신 섬유증, 당뇨병으로 인한 섬유성 손상, 골수섬유증 및 유사 섬유성 장애, 경피증, 반상공피증, 켈로이드, 비대 반흔, 모반, 당뇨성 망막증, 증식성 유리체망막병증 및 결합조직의 장애 (예를 들어 유육종증)를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 상처치유를 촉진하고, 예를 들어 녹내장 수술의 결과로서 수술후 반흔을 제어하고, 노화 및 각화성 피부에 대해 미용적으로 사용될 수 있다.
그의 활성 프로파일에 비추어, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관 장애, 예컨대 심부전, 협심증, 고혈압 및 폐 고혈압, 및 또한 혈전색전증 장애 및 허혈, 혈관 장애, 미소순환 장애, 신부전, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 이용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는, 필요한 경우, 다른 활성 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약에 관한 것이다. 바람직하게 언급될 수 있는 적합한 조합 활성 화합물의 예는 다음과 같다:
ㆍ 유기 질산염 및 NO 공여체, 예를 들면, 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입 NO;
ㆍ 사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들면, 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필;
ㆍ 구아닐레이트 사이클라제의 NO-비의존성이지만 햄-의존성인 자극제, 예컨대 특히 리오시구아트 및 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;
ㆍ 항혈전 효과를 갖는 작용제, 예시적으로 및 바람직하게는 혈전 응집 억제제, 항응고제 또는 섬유소용해성 물질의 군으로부터의 작용제;
ㆍ 혈압을 강하시키는 활성 화합물, 예시적으로 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 활성 화합물; 및/또는
ㆍ 지질 대사를 변경시키는 활성 화합물, 예시적으로 및 바람직하게는 갑상선 수용체 작용제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 작용제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질 (a) 길항제의의 군으로부터의 활성 화합물.
항혈전 활성을 갖는 작용제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 섬유소용해전 물질의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 지멜라가트란, 멜라가트란, 다비가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 티로피반 또는 압식시맙과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 리바록사반, 아픽사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 쿠마린과 조합으로 투여된다.
혈압을 강하시키는 작용제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 프라조신과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-수용체 차단제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 스피로놀락톤 또는 에플레레논과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 메티사이클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀸에타존, 아세트아졸아미드, 디클로르펜아미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합으로 투여된다.
지질 대사를 변경시키는 제제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 작용제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 작용제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질 (a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 토르세트라핍 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트)과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 작용제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, D-티록신, 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 계열의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, BMS-188494 또는 TAK-475와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 아바시미브, 멜린아미드, 팩티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 작용제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 작용제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 오를리스타트와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, ASBT (= IBAT) 억제제, 예컨대, 예를 들면, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질 (a) 길항제, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합으로 투여된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을, 통상적으로 하나 이상의 약학적으로 적합한 비독성의 불활성 보조제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해, 이를 적합한 방식으로, 예를 들면, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 경로로, 또는 이식 또는 스텐트로서 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이러한 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는 선행기술에 따라 기능하며 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변경된 방식으로 방출하고, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 비정질 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들면, 정제 (비코팅 정제, 또는 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 위액-내성 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅을 갖는 코팅 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들면, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 (예를 들면, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내), 또는 흡수 단계를 포함하여 (예를 들면, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복막내) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
그밖의 투여 경로에 적합한 것은, 예를 들면, 흡입용 약제 형태 (특히, 분말 흡입기, 네뷸라이저), 점비제, 용액 또는 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈을 위한 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들면, 패치), 유제, 페이스트, 발포제, 살포용 분말, 이식물 또는 스텐트이다.
경구 또는 비경구 투여가 바람직하고, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물을 상기 명시된 투여 형태로 전환시킬 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 약학적으로 적합한 비독성 불활성 부형제와 혼합함으로써 수행할 수 있다. 이들 부형제로는 담체 (예를 들면, 미정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들면, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들면, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들면, 알부민), 안정제 (예를 들면, 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산), 착색제 (예를 들면, 무기 안료, 예를 들면, 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 차폐제가 있다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우 효과적인 결과를 달성하기 위해 약 0.001 내지 1 mg/체중kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/체중kg을 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 경구 투여의 경우, 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/체중kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/체중kg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/체중kg이다.
그럼에도 불구하고, 특히 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개인 반응, 제제의 성질, 및 투여가 수행되는 시간 또는 간격에 따라 상기 명시한 양으로부터 벗어나는 것이, 적절한 경우, 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에서 상기 언급한 최소량 미만으로 실시하는 것으로 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에서는 상기 명시한 상한값을 초과해야 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에는 이것을 하루에 걸쳐서 복수개의 개별 투여량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
하기 수행 실시예는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 제한되지 않는다.
하기 시험 및 실시예에서 백분율 데이타는, 달리 제시하지 않는 한, 중량％이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비율, 희석 비율 및 농도 데이터는 각 경우에서 부피에 기초한다.
A. 실시예
약어 및 약성어:
abs. 무수
Ac 아세틸
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
aq. 수성, 수용액
ATP 아데노신 5'-트리포스페이트
Bn 벤질
Brij® 폴리에틸렌 글리콜 도데실 에테르
BSA 소 혈청 알부민
Ex. 실시예
Bu 부틸
c 농도
cat. 촉매적
CI 화학 이온화 (MS에서)
d 일(수 일)
DAST 디에틸아미노 삼불화황
DC 박층 크로마토그래피
DCI 직접 화학 이온화 (MS에서)
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
de 부분입체이성체 과잉
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
DTT 디티오트레이톨
EDC N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 하이드 로클로라이드
ee 거울상이성체 과잉
EI 전자 충격 이온화 (MS에서)
ent 거울상이성체적으로 순수한 거울상이성체
eq. 당량(들)
ESI 전자분무 이온화 (MS에서)
Et 에틸
GC 기체 크로마토그래피
sat. 포화
GTP 구아노신 5'-트리포스페이트
h 시간(수 시간)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로 늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 수화물
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
conc. 농축
LC-MS 액체 크로마토그래피-결합 질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHDMS 리튬 헥사메틸디실라지드 [리튬 비스(트리메틸실릴)아미 드]
Me 메틸
min 분(수 분)
MS 질량 분석법
NBS N-브로모숙신이미드
NMP N-메틸피롤리딘-2-온
NMR 핵 자기 공명 분광법
p 파라
Pd/C 활성탄상 팔라듐
Ph 페닐
PMB p-메톡시벤질
Pr 프로필
Pt/C 활성탄상 백금
rac 라세미, 라세미체
Rf 체류 지수 (TLC에서)
RP 역상 (HPLC에서)
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC 또는 GC에서)
tBu tert-부틸
TEA 트리에탄올아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
UV 자외선 분광분석법
v/v (용액의) 부피비
GC-MS 및 LC-MS 방법:
방법 1 (GC-MS):
기기: Micromass GCT, GC 6890; 칼럼: Restek RTX-35, 15 m x 200 ㎛ x 0.33 ㎛; 일정한 헬륨 유동: 0.88 ml/min; 오븐: 70 ℃; 유입구: 250 ℃; 구배: 70 ℃, 30 ℃/min → 310 ℃ (3 분간 유지).
방법 2 (LC-MS):
MS 기기 유형: Waters Micromass Quattro Micro; HPLC 기기 유형: Agilent 1100 Series 칼럼: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산 구배: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (유량 2.5 ml/min) → 5.00 min 100% A; 오븐: 50 ℃; 유량: 2 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC-MS):
MS 기기 유형: Micromass ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 Series; UV DAD; 칼럼: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산 구배: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; 유량: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/4.5 min 2 ml/min; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC-MS):
기기: Waters UPLC Acquity를 갖춘 Micromass Quattro Premier; 칼럼: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산 구배: 0.0 min 90%A → 0.1 min 90%A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; 유량: 0.33 ml/min; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 5 (LC-MS):
기기: Waters Acquity SQD UPLC System; 칼럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물+ 0.25 ml의 99% 세기 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 세기 포름산 구배: 0.0 min 90%A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 유량: 0.40 ml/min; 오븐: 50 ℃; UV 검출:210-400 nm.
방법 6 (GC-MS):
기기: Thermo DFS, Trace GC Ultra; 칼럼: Restek RTX-35, 15 m x 200 ㎛ x 0.33 ㎛; 일정한 헬륨 유동: 1.20 ml/min; 오븐: 60 ℃; 유입구: 220 ℃; 구배: 60 ℃, 30 ℃/min → 300 ℃ (3.33 분간 유지).
방법 7 (LC-MS):
기기: Waters Acquity SQD UPLC System; 칼럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; 이동상 A: 1 l의 물+ 0.25 ml의 99% 세기 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 세기 포름산 구배: 0.0 min 90%A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 유량: 0.60 ml/min; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 8 (LC-MS):
기기: Waters UPLC Acquity를 갖춘 Micromass Quattro Premier; 칼럼: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산, 이동상 B: 1　l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 세기 포름산; 구배: 0.0 min 97% A　→ 0.5 min 97% A → 3.2 min 5% A → 4.0 min 5% A; 유량: 0.3 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
tert-부틸 (2E/Z)-4-메톡시-4-메틸펜트-2-에노에이트
Figure 112013102048609-pct00056
-70℃에서 아르곤하에, 10 ml 디클로로메탄중의 6.8 ml (96 mmol)의 DMSO를 디클로로메탄중 24 ml (48 mmol)의 옥살릴 클로라이드 2 M 용액과 100 ml 디클로로메탄의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어, 15 ml 디클로로메탄에 용해시킨 5.2 ml (48　mmol)의 2-메톡시-2-메틸프로판-1-올 [H. Garcia et al., Chem. Eur. J. 16 (28), 8530-8536 (2010)]을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 15분 더 교반하였다. 22.1 ml (158 mmol)의 트리에틸아민을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 더 교반한 다음, 실온으로 서서히 가온하였다. 22 g (58 mmol)의 tert-부틸 (트리페닐-λ5-포스파닐리덴)아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어, 반응 용액을 100　ml 빙수에 천천히 첨가하고, 얻은 상을 분리하였다. 유기상을 각각 100 ml의 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 회전증발기에서 농축하였다 (수조 온도 40℃, 150 mbar 이상의 압력). 얻은 잔사를 약 100 ml의 디에틸 에테르에 취하고, 냉장고에서 +3℃에서 2일 간 정치시켰다. 침전된 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:1 → 50:1). 7.06 g (이론치의 73%)의 표제 화합물을 무색 액체로 수득하였다.
GC-MS (방법 6): Rt = 3.32 min, m/z = 218 (M+NH4)+.
합성 실시예 1A와 유사하게 다음 두 화합물을 제조하였다:
Figure 112013102048609-pct00057
실시예 4A 및 실시예 5A
메틸　(2E/Z)-3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트 및 메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸펜트-3-에노에이트
아르곤하에서, 30 ml 디옥산중 3.22 g (15.6 mmol)의 5-브로모-2-클로로아닐린, 3.0 g (23.4 mmol)의 메틸-(2E)-4-메틸펜트-2-에노에이트, 143 mg (0.16 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 63 mg (0.31 mmol)의 트리-tert-부틸포스핀 및 3.64 ml (17.2 mmol)의 N,N-디사이클로헥실-메틸아민의 혼합물을 120℃로 가열하고, 이 온도에서 3일 간 교반하였다. 반응 첫째날 후와 둘째날 후 모두 동일량의 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 그의 성분들로 분리하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1). 1.52 g의 메틸 (2E/Z)-3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트 (이론치의 38%) 및 906 mg의 메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸-펜트-3-에노에이트 (이론치의 22%)를 수득하였다.
실시예 4A
메틸 (2E/Z)-3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트
Figure 112013102048609-pct00058
LC-MS (방법 2): Rt = 2.46 min, m/z = 254 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.03 (d, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.90-4.03 (m, 1H), 5.42 (br. s, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.16 (d, 1H).
실시예 5A
메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸펜트-3-에노에이트
Figure 112013102048609-pct00059
LC-MS (방법 2): Rt = 2.28 min, m/z = 254 (M+H)+.
합성 실시예 4A/5A와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00060
실시예 7A
tert-부틸 (2E)-3-사이클로부틸아크릴레이트
Figure 112013102048609-pct00061
단계 1:
50 ml 무수 디클로로메탄중 11.1 ml (116.1 mmol)의 옥살릴 클로라이드의 용액을 -78℃로 냉각하고, 50 ml 무수 디클로로메탄중 16.5 ml (232.2 mmol)의 DMSO의 용액을 적가하는데, 온도는 -50℃ 아래로 유지하였다. 5분 후, 20 ml 무수 디클로로메탄중 10.0 g (116.1 mmol)의 사이클로부탄메탄올의 용액을 적가하였다. -78℃에서 15분 더 교반한 후, 80.9 ml (580.5 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 5분 후, 냉각을 제거하고, 혼합물을 RT로 서서히 가온한 다음, 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고, 분리한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회, 1 N 염산으로 3회 및 pH 완충 용액으로 3회 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 감압 (500 mbar)하에 농축하였다. 6.28 g의 사이클로부탄카르브알데히드를 조생성물로서 얻고 직접 더 반응시켰다.
단계 2:
6.4 ml (27.3 mmol)의 tert-부틸 (디에톡시포스포릴)아세테이트를 22 ml THF와 22 ml DMF의 혼합물중 1.05 g (광유중 60%, 26.2 mmol)의 수소화나트륨의 0℃로 냉각한 현탁액에 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 2.0 g (미정제, 약 23.8 mmol)의 사이클로부탄카르브알데히드를 여러번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 후, 밤새 RT로 서서히 가온하고, 물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1). 1.21 g의 표적 생성물 (이론치의 약 28%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 3.26 min; m/z = 126 (M-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.42 (s, 9H), 1.74-1.96 (m, 4H), 2.05-2.17 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 1H), 5.66 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H).
실시예 8A 및 실시예 9A
tert-부틸　3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로부틸아크릴레이트 및 tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로부틸리덴프로파노에이트
0.78 ml (5.60 mmol)의 트리에틸아민을 2.8 ml DMF중 385.2 mg (1.87 mmol)의 5-브로모-2-클로로아닐린 및 510 mg (2.80 mmol)의 tert-부틸 (2E)-3-사이클로부틸아크릴레이트의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회 각각 아르곤으로 배기시켰다. 41.9 mg (0.187 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 113.6 mg (0.373 mmol)의 트리-2-톨릴포스핀을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2회 더 각각 아르곤으로 통기시킨 후, 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 193 mg의 5-브로모-2-클로로아닐린을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 1시간 더 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 잔사를 DMF로 2회 세척하였다. 모아진 여액을 고진공하에 농축하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 60:1) 잔사로부터 두개의 이성체 표적 생성물을을 분리하였다. 203 mg의 tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로부틸아크릴레이트 (이론치의 35.4%) 및 137 mg의 tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로부틸리덴프로파노에이트 (이론치의 23.8%)를 수득하였다.
실시예 8A
tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로부틸아크릴레이트
Figure 112013102048609-pct00062
LC-MS (방법 5): Rt = 1.36 min, m/z = 308 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.45 (s, 9H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 3H), 2.09-2.18 (m, 2H), 4.10 (quin, 1H), 5.35-5.41 (m, 2H), 5.55 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.16 (d, 1H).
실시예 9A
tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로부틸리덴프로파노에이트
Figure 112013102048609-pct00063
LC-MS (방법 5): Rt = 1.27 min, m/z = 252 (M+H-C4H8)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.31 (s, 9H), 1.93 (quin, 2H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 5.18-5.24 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H).
합성 실시예 8A/9A와 유사하게 하기 화합물들을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00064
Figure 112013102048609-pct00065
실시예 13A
메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸펜타노에이트
Figure 112013102048609-pct00066
RT에서, 130 ml 메탄올중 6.77 g (26.7 mmol)의 메틸 2E/Z)-3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트의 용액을 2.2 g (90.7 mmol)의 마그네슘 부스러기 및 수 그레인의 요오드에 첨가하였다. 약 30분 후, 내부 온도가 약 60℃까지 상승하였다. 반응 용액을 실온으로 식힌 후, 실온에서 교반을 2시간 계속하였다. 짙은 반응 혼합물에 50 ml 포화 염화암모늄 수용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 반복 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 얻은 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 2.95 g (이론치의 40%)의 표제 화합물을 오일로 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.06 min; m/z = 256 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.69 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.67-1.80 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H, DMSO 시그널로 가려짐), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 5.15-5.26 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
합성 실시예 13A와 유사하게 하기 화합물들을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00067
Figure 112013102048609-pct00068
실시예 17A 및 실시예 18A
메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸펜타노에이트 (거울상이성체 1 및 2)
Figure 112013102048609-pct00069
키랄상 조제용 HPLC에 의해, 960 mg (3.75 mmol)의 메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸펜타노에이트의 라세미체 (실시예 13A)를 거울상이성체로 분리하였다 [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 90:10 (v/v); 유량: 20 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 25℃]:
실시예 17A (거울상이성체 1 ):
수율: 315 mg
Rt = 6.90 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: Daicel AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
LC-MS (방법 8): Rt = 2.34 min; m/z = 256 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.69 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.67-1.80 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H, DMSO 시그널로 가려짐), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 5.15-5.26 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
실시예 18A (거울상이성체 2 ):
수율: 247 mg
Rt = 7.76 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: Daicel AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃].
LC-MS (방법 8): Rt = 2.34 min; m/z = 256 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.69 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.67-1.80 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H, DMSO 시그널로 가려짐), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 5.15-5.26 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
실시예 19A
2-클로로-5-요오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)아닐린
Figure 112013102048609-pct00070
아르곤하에, 12.62 g (316.16 mmol, 광유중 60%)의 수소화나트륨을 250　ml 무수 DMF에 현탁시키고, 0℃로 냉각하였다. 이어, 80　ml 무수 DMF에 용해시킨 32 g (126.3 mmol)의 2-클로로-5-요오도-아닐린을 천천히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 41 ml (303 mmol)의 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠을 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 150 ml 빙수에 주의하여 부었다. 유기상을 분리한 뒤, 수성상을 디에틸 에테르로 3회 더 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 40:1). 59 g의 표제 화합물 (이론치의 94%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.77 min; m/z = 494/496 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 3.71 (s, 6H), 4.08 (s, 4H), 6.86 (d, 4H), 7.22 (d, 5H), 7.29-7.35 (m, 2H).
실시예 20A
{3-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-4-클로로페닐}(1-메틸사이클로프로필)메타논
Figure 112013102048609-pct00071
아르곤하에, 7.587 g (15.37 mmol)의 2-클로로-5-요오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)아닐린을 100　ml THF에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 7.65 ml (15.27 mmol)의 디에틸 에테르중 이소프로필마그네슘 클로라이드 2 M 용액을 천천히 적가하였다. 이어, 반응 용액을 천천히 -40℃로 가온하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 20　ml THF에 용해시킨 2 g (13.97　mmol)의 N-메톡시-N,1-디메틸사이클로프로판카복사미드 [R. Shintani et al., Chem. Eur. J., 15 (35), 8692-8694 (2009)]를 반응 용액에 천천히 적가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 50 ml 빙냉각 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리후, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하고, 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발 건고시켰다. 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 3.977 g (이론치의 63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.50 min; m/z = 450/452 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.72-0.76 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 4.15 (s, 4H), 6.85 (d, 4H), 7.23 (d, 4H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H).
실시예 21A
tert-부틸　(2E/Z)-3-{3-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-4-클로로페닐}-3-(1-메틸사이클로프로필)아크릴레이트
Figure 112013102048609-pct00072
0.84 ml (3.57 mmol)의 tert-부틸 (디에톡시포스포릴)아세테이트를 15 ml THF 중 143 mg (광유중 60%, 3.57 mmol)의 수소화나트륨의 0℃로 냉각한 현탁액에 적가하였다. 30분 후, 10 ml THF에 용해시킨 1070 mg (2.38 mmol)의 {3-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-4-클로로페닐}(1-메틸사이클로프로필)메타논을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 50 ml 빙냉각 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리후, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하고, 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:1). 960　mg의 표적 생성물을 E/Z 이성체 혼합물 (이론치의 74%)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.67 min (이성체 1), m/z = 548/550 (M+H)+; Rt = 1.70 min (이성체 2), m/z = 548/550 (M+H)+.
실시예 22A
tert-부틸 3-{3-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-4-클로로페닐}-3-(1-메틸사이클로프로필)프로파노에이트
Figure 112013102048609-pct00073
130 mg (1.58 mmol)의 마그네슘 부스러기 및 수 그레인의 요오드를 먼저 가하고, 10 ml 메탄올중 865　mg (1.58 mmol)의 tert-부틸 (2E/Z)-3-{3-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-4-클로로페닐}-3-(1-메틸사이클로프로필)아크릴레이트를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 약 10분 후, 온도 상승과 함께 약한 가스 발생이 있었다. 빙조를 사용하여 온도를 35-40℃로 유지하였다. 반응이 끝나면, 10　ml 포화 염화암모늄 수용액 및 20 ml 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각 경우 약 10 ml 디클로로메탄으로 3회 더 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 조제용 RP-HPLC (이동상 메탄올/물 9:1 등용매)에 의해 잔사로부터 생성물을 분리하였다. 159 mg의 표적 생성물 (이론치의 18%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.91 min; m/z = 550/552 (M+H)+.
실시예 23A
tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-(1-메틸사이클로프로필)프로파노에이트
Figure 112013102048609-pct00074
159 mg (0.29 mmol)의 tert-부틸 3-{3-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-4-클로로페닐}-3-(1-메틸사이클로프로필)프로파노에이트를 7 ml 디클로로메탄 및 1.2 ml 물에 취하였다. 145　mg (0.64 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 10 ml 포화 중탄산나트륨 수용액에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 각 경우 약 10 ml 디클로로메탄으로 3회 더 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 조제용 RP-HPLC (이동상 메탄올/물)에 의해 잔사로부터 생성물을 분리하였다. 31 mg의 표적 생성물 (이론치의 34%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.35 min; m/z = 310 (M+H)+.
실시예 24A
(4-클로로-3-니트로페닐)(사이클로프로필)메타논
Figure 112013102048609-pct00075
아르곤하에 -10℃에서, 20 g (110.7 mmol)의 (4-클로로페닐)(사이클로프로필)메타논을 60 ml 진한 질산에 천천히 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 천천히 5℃로 가온하고, 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 약 100 ml 빙수에 교반하면서 주의하여 첨가하였다. 백색 고체가 침전되었고, 이를 흡인여과하여 물로 반복 세척하였다. 이렇게 얻은 고체를 고진공하에 건조시켰다. 24.3 g (이론치의 97%)의 목적 생성물을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.06 min; m/z = 224/226 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.05-1.18 (m, 4H), 2.92-3.02 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H).
합성 실시예 24A와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00076
실시예 26A
tert-부틸 (2E/Z)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로프로필아크릴레이트
Figure 112013102048609-pct00077
13.5 ml (57.6 mmol)의 tert-부틸 (디에톡시포스포릴)아세테이트를 50 ml THF 및 50 ml DMF 중 2.3 g (광유중 60%, 57.6 mmol)의 수소화나트륨의 0℃로 냉각한 현탁액에 적가하였다. 30분 후, 10 g (44.3 mmol)의 (4-클로로-3-니트로페닐)-(사이클로프로필)메타논을 한번에 조금씩 첨가하고, 냉각조를 제거한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 50 ml 빙냉각 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상 분리후, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하고, 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축 건고하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산 → 사이클로헥산/에틸 아세테이트 40:1). 13.4　g의 표적 생성물을 E/Z 이성체 혼합물 (이론치의 93%)로서 수득하였다.
MS (DCI): m/z = 324 (M+H)+, 341 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.32-0.39 (m, 0.5H), 0.51-0.58 (m, 1.5H), 0.79-0.87 (m, 1.5H), 0.88-0.96 (m, 0.5H), 1.17 (s, 6.75H), 1.47 (s, 2.25H), 1.73-1.82 (m, 0.75H), 2.81-2.90 (m, 0.25H), 5.84 (s, 0.25H), 5.88 (s, 0.75H), 7.43 (dd, 0.75H), 7.59 (dd, 0.25H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.81 (d, 0.75H), 7.95 (d, 0.25H).
합성 실시예 26A와 유사하게 하기 화합물들을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00078
실시예 29A
tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로프로필프로파노에이트
Figure 112013102048609-pct00079
200 mg (0.62 mmol)의 tert-부틸 (2E/Z)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로프로필아크릴레이트를 12 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 20 mg (0.06 mmol)의 백금 (탄소상 10%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 수소 분위기하에 대기압에서 12시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 흡인여과하고, 여액을 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 40:1). 96 mg (이론치의 52.1%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.24 min; m/z = 296 (M+H)+.
실시예 30A 및 실시예 31A
tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로프로필프로파노에이트 (거울상이성체 1 및 2)
Figure 112013102048609-pct00080
키랄상 조제용 HPLC에 의해, 500 mg (1.69 mmol)의 tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로프로필-프로파노에이트 (실시예 29A) 라세미체를 거울상이성체로 분리하였다 [칼럼: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 90:10 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]:
실시예 30A ( 거울상이성체 1 ):
수율: 237 mg
Rt = 4.91 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: Daicel AZ-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.23 min; m/z = 296 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.02-0.10 (m, 1H), 0.16-0.25 (m, 1H), 0.27-0.36 (m, 1H), 0.45-0.54 (m, 1H), 0.85-0.98 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.43-2.62 (m, 2H, DMSO 시그널로 부분적으로 가려짐), 5.21 (br. s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
[α]D 20 = -22.3°, c = 0.465, 메탄올.
실시예 31A ( 거울상이성체 2 ):
수율: 207 mg
Rt = 5.25 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: Daicel AZ-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.23 min; m/z = 296 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.02-0.10 (m, 1H), 0.16-0.25 (m, 1H), 0.27-0.36 (m, 1H), 0.45-0.54 (m, 1H), 0.85-0.98 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.43-2.62 (m, 2H, DMSO 시그널로 부분적으로 가려짐), 5.21 (br. s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
[α]D 20 = +24.1°, c = 0.330, 메탄올.
실시예 32A
tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-(1-플루오로사이클로프로필)프로파노에이트
Figure 112013102048609-pct00081
384 mg (1.12 mmol)의 tert-부틸 (2E/Z)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-(1-플루오로사이클로프로필)아크릴레이트를 12 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 38 mg (0.17 mmol)의 산화백금(IV)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 수소 분위기하에 대기압에서 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 흡인여과하고, 여액을 농축하였다. 조제용 RP-HPLC (이동상 메탄올/물)에 의해 잔사로부터 생성물을 분리하였다. 68 mg (이론치의 19%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.24 min; m/z = 314 (M+H)+.
실시예 33A
(+/-)-tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로부틸프로파노에이트
Figure 112013102048609-pct00082
방법 A:
133 mg (9.432 mmol)의 tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로부틸리덴프로파노에이트를 20 ml 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 아르곤으로 탈산소화하고, 30 mg의 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하였다. RT에서, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 대기압에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조제용 RP-HPLC (이동상 아세토니트릴/물)에 의해 잔사로부터 생성물을 분리하였다. 67 mg의 표적 화합물 (이론치의 50%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.31 min; m/z = 310 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.24 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.57-1.77 (m, 4H), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.19 (dd, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.71 (td, 1H), 5.13-5.22 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
방법 B:
RT에서, 0.9 ml 메탄올중 189 mg (0.614 mmol)의 tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로부틸아크릴레이트의 용액을 39 mg (1.60 mmol)의 마그네슘 부스러기 및 수 그레인의 요오드에 첨가하였다. 짙은 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 조제용 RP-HPLC에 의해 잔사로부터 생성물을 분리하였다. 57.7 mg의 표적 화합물 (이론치의 30.3%)을 수득하였다.
실시예 34A
에틸 (2E/Z)-3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로프로필-2-메틸아크릴레이트
Figure 112013102048609-pct00083
아르곤하에, 2.53 g (8.17 mmol)의 에틸 (2E/Z)-3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로프로필-2-메틸아크릴레이트를 10 ml 디옥산에 용해시키고, 9.22 g (40.84 mmol)의 염화주석(II) 이수화물을 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 약 20 ml의 에틸 아세테이트를 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 약 20 ml의 10% 세기 불화칼륨 수용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하고, 상을 분리한 후, 수성상을 각 경우 10　ml 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 모아진 유기상을 약 50 ml 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 2.2　g (이론치의 96%)의 표적 화합물을 얻고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.19 min; m/z = 280/282 (M+H)+.
실시예 35A
에틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112013102048609-pct00084
아르곤하에 RT에서, 20 ml 메탄올중 2.2 g (7.86 mmol)의 에틸 (2E/Z)-3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로프로필-2-메틸아크릴레이트의 용액을 497 mg (20.45　mmol)의 마그네슘 부스러기 및 수 그레인의 요오드에 첨가하였다. 짙은 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후, 아르곤하에서 2일 간 정치시켰다. 이어, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 8-9로 조정하였다. 유기상을 분리한 뒤, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:1 → 50:1 → 20:1). 1.38 g (이론치의 62%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.13 min; m/z = 282/284 (M+H)+.
실시예 36A
디메틸 (3-메틸부탄-2-일리덴)말로네이트
Figure 112013102048609-pct00085
아르곤하에 0℃에서, 20 ml 클로로포름중의 10 g (75.7 mmol)의 디메틸 말로네이트를 60 ml 클로로포름중 16.6 ml (151.4 mmol)의 사염화티탄의 용액에 천천히 적가하였다. 적가를 마친 후, 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃에서, 20 ml 클로로포름중 6.52 g (75.7 mmol)의 3-메틸-2-부타논을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 한번 더 0℃로 냉각하고, 20 ml 클로로포름중 30.6 ml (378.5　mmol)의 피리딘을 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 용액을 실온으로 가온하고,이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어, 반응 용액을 한번 더 0℃로 냉각하고, 50 ml 물을 천천히 첨가하였다. 생성된 상을 분리하고, 수성상을 각 경우 약 50 ml 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 9.4 g (이론치의 62%)의 표적 화합물을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 3.57 min; m/z = 185 (M-CH3)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.00 (d, 6H), 1.92 (s, 3H), 2.86-2.98 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
합성 실시예 36A와 유사하게 하기 화합물들을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00086
실시예 39A
디메틸 [2-(4-클로로페닐)-3-메틸부탄-2-일]말로네이트
Figure 112013102048609-pct00087
아르곤하에, 6.2 g (26 mmol)의 1-클로로-4-요오도벤젠을 50 ml THF에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 24 ml (31.2 mmol)의 THF 중 이소프로필 염화마그네슘 x 염화리튬 1.3 M 용액을 천천히 적가하였다. 이어, 반응 용액을 천천히 -40℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 -10℃로 가온하고, 495 mg (2.6 mmol)의 요오드화구리(I)를 첨가하였다. 이어, 30 ml THF에 용해시킨 5 g (24.97 mmol)의 디메틸 (3-메틸부탄-2-일리덴)말로네이트를 반응 용액에 천천히 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 빙냉각 1 M 염산 (pH ~ 2)을 주의하여 첨가하였다. 상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하고, 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축 건고하였다. 생성된 조생성물을 먼저 실리카겔상에서 크로마토그래피로 예비정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 이어서, 생성물을 조제용 RP-HPLC (이동상 메탄올/물)로 재정제하였다. 3.38 g (이론치의 42%)의 표적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.63-0.71 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 2.11-2.24 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.31 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H).
합성 실시예 39A와 유사하게 하기 화합물들을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00088
Figure 112013102048609-pct00089
실시예 42A
디메틸 [1-(3-아미노-4-클로로페닐)-1-사이클로프로필에틸]말로네이트
Figure 112013102048609-pct00090
627 mg (1.11 mmol)의 디메틸 (1-{3-[비스(4-메톡시벤질)아미노]-4-클로로페닐}-1-사이클로프로필에틸)말로네이트를 60 ml 디클로로메탄 및 15 ml 물에 취하였다. 553 mg (2.44　mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 약 50 ml 포화 중탄산나트륨 수용액에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 각 경우 약 10 ml 디클로로메탄으로 3회 더 추출하였다 . 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 조제용 RP-HPLC (이동상 메탄올/물)에 의해 잔사로부터 생성물을 분리하였다. 283 mg의 표적 생성물 (이론치의 78%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.03 min; m/z = 326/328 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.11-0.18 (m, 2H), 0.31-0.39 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
실시예 43A
메틸 3-(4-클로로페닐)-3,4-디메틸펜타노에이트
Figure 112013102048609-pct00091
10 ml DMSO 중 3.38 g (10.81 mmol)의 디메틸 [2-(4-클로로페닐)-3-메틸부탄-2-일]말로네이트, 0.92 g (21.61　mmol)의 염화리튬 및 0.2 ml 물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 약 50 ml 디에틸 에테르를 반응 용액에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 2.3 g (이론치의 84%)의 표적 화합물을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 5.43 min; m/z = 254 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.54 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 7.32 (s, 4H).
합성 실시예 43A와 유사하게 하기 화합물들을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00092
실시예 46A
메틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3,4-디메틸펜타노에이트
Figure 112013102048609-pct00093
2.3 g (9.03 mmol)의 메틸 3-(4-클로로페닐)-3,4-디메틸펜타노에이트를 50 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이어, 1.44 g (10.8 mmol)의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 한번에 조금씩 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 반응 용액을 우선 0-10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 약 50 ml 물에 첨가하고, 상을 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용액을 증발로 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 2.3 g (이론치의 85%)의 표적 화합물을 수득하였다.
MS (DCI): m/z = 317 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.56 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.39 (s, 3H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.96 (s, 1H).
합성 실시예 46A와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00094
실시예 48A
메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로부틸부타노에이트
Figure 112013102048609-pct00095
1.79 g (5.74 mmol)의 메틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로부틸부타노에이트를 50 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 약 150 mg의 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하였다. RT에서, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 대기압에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 이어, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 얻은 여액을 증발 건고시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 1.36 g의 표적 생성물 (이론치의 84%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.22 min; m/z = 282 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.31 (s, 3H), 1.45-1.67 (m, 4H), 1.68-1.77 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H, DMSO 시그널로 부분적으로 가려짐), 2.66 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
합성 실시예 48A와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00096
실시예 50A 및 실시예 51A
메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3,4-디메틸펜타노에이트 (거울상이성체 1 및 2)
Figure 112013102048609-pct00097
1700 mg (6.30 mmol)의 메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3,4-디메틸-펜타노에이트 라세미체 (실시예 49A)를 키랄상 조제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AY-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 95:5 (v/v); 유량: 20 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 25℃]에 의해 거울상이성체로 분리하였다. 각 경우 얻은 물질을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 재정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1).
실시예 50A ( 거울상이성체 1 ):
수율: 588 mg
Rt = 7.21 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: Daicel AY-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민) 95:5 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.15 min; m/z = 270 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.56 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 5.15 (br. s, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
[α]D 20 = -30°, c = 0.275, 메탄올.
실시예 51A ( 거울상이성체 2 ):
수율: 499 mg
Rt = 8.59 min; 화학적 순도 >99%; >96.7% ee
[칼럼: Daicel AY-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 디에틸아민) 95:5 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.15 min; m/z = 270 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.56 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 5.15 (br. s, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
[α]D 20 = +29°, c = 0.270, 메탄올.
실시예 52A 및 실시예 53A
메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로부틸부타노에이트 (거울상이성체 1 및 2)
Figure 112013102048609-pct00098
1075 mg (3.82 mmol)의 메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로부틸부타노에이트 라세미체 (실시예 48A)를 키랄상 조제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AY-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 95:5 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 25℃]에 의해 거울상이성체로 분리하였다:
실시예 52A ( 거울상이성체 1 ):
수율: 472 mg
Rt = 6.40 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: Daicel AY-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 디에틸아민) 95:5 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.15 min; m/z = 282/284 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.31 (s, 3H), 1.45-1.67 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H, DMSO 시그널로 부분적으로 가려짐), 2.66 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
[α]D 20 = -2.3°, c = 0.450, 메탄올.
실시예 53A ( 거울상이성체 2 ):
수율: 489 mg
Rt = 7.85 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: Daicel AY-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 디에틸아민) 95:5 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
[α]D 20 = +2.5°, c = 0.330, 메탄올.
실시예 54A
1-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온
Figure 112013102048609-pct00099
60 g (295.5 mmol)의 3-클로로-1-(4-클로로페닐)프로판-1-온을 900 ml 아세토니트릴에 용해시켰다. 빙조 냉각하면서, 41.2 ml (295.5 mmol)의 트리에틸아민을 용액에 천천히 적가하였다 (발열 반응). 적가를 마친 후, 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 약 1 리터의 물, 1 리터의 에틸 아세테이트 및 약 250 ml 포화 염화나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 여과하고, 여액을 농축 건고하였다. 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (약 1.3 kg) (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 6:1). 45　g의 표적 생성물 (이론치의 91%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 6.02 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.03 (d, 2H).
실시예 55A
(4-클로로페닐)(2,2-디플루오로사이클로프로필)메타논
Figure 112013102048609-pct00100
아르곤하에, 91 g (546 mmol)의 1-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온, 2.293 g (54.6 mmol)의 불화나트륨 및 2.41 g (10.92 mmol)의 2,6-디-tert-부틸 4-메틸페놀을 3　리터 3-구 플라스크에서 110℃로 가열하고, 이 온도에서 5분 동안 교반하였다. 110-125℃의 내부 온도에서, 183 ml (928.5 mmol)의 트리메틸실릴 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트를 용액에 30-35분에 걸쳐 천천히 적가하였다 (주의: 가스 방출). 적가 및 가스 방출이 끝나면, 반응 용액을 20분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 수 리터의 에틸 아세테이트에 취하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 상을 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 여과하고, 여액을 농축 건고하였다. 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (약 2 kg) (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 63 g의 표적 생성물 (이론치의 53%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 2.04-2.14 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.06-8.11 (m, 2H).
실시예 56A
메틸　(2Z)-3-(4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)아크릴레이트 및 메틸 (2E)-3-(4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)아크릴레이트
Figure 112013102048609-pct00101
2.2 g (광유중 60%, 55 mmol)의 수소화나트륨을 20 ml THF와 교반한 후, 흡인여과하고, 필터 케이크를 20 ml THF로 세척하였다. 아르곤하에, 상기 정제한 수소화나트륨을 200 ml THF에 도입하였다. 이어 혼합물을 0℃로 냉각하고, 10 ml THF에 용해시킨 10.1 g (55 mmol)의 메틸 (디에톡시포스포릴)아세테이트를 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이어, 50 ml THF 중 5.15 g (19.73 mmol)의 (4-클로로페닐)(2,2-디플루오로사이클로프로필)메타논을 적가하였다. 적가를 마친 후, 용액을 가열 환류시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어, 용액을 5℃로 냉각하고, 혼합물을 400 ml 빙수에 부었다. 상을 분리하고, 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르로 3회 더 추출하였다. 모아진 유기상을 1 M 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 여과하고, 농축 건고하였다. 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 → 8:1). E/Z 이성체를 분리된 형태로 분리하였다. 2.23 g (이론치의 37%)의 메틸 (2E)-3-(4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)아크릴레이트 및 1.6 g (이론치의 24.4%)의 메틸 (2Z)-3-(4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)아크릴레이트를 수득하였다.
메틸 (2E)-3-(4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)아크릴레이트:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.00-1.12 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 1H), 3.21-3.37 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 3.71 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (d, 2H).
메틸 (2Z)-3-(4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)아크릴레이트:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.83-1.96 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.46 (d, 2H).
실시예 57A
메틸　3-(4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로파노에이트 및 메틸 3-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로헥사노에이트
Figure 112013102048609-pct00102
1000 mg (3.67 mmol)의 메틸 (2Z)-3-(4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)아크릴레이트를 75 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 촉매 캐트리지 (10% 탄소상 팔라듐)가 장착된 연속 흐름 수소화 장치 (H-큐브, Thales Nano(Budapest) 제품)에서 수소를 사용하여 실온 및 대기압에서 1 ml/min의 유량으로 수소화하였다. 반응이 끝나면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 메틸 3-(4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로파노에이트 및 메틸 3-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로헥사노에이트로 구성된 생성물 혼합물 980 mg을 무색 오일로 수득하였다.
GC-MS (방법 6): Rt = 5.38 min; m/z = 292/294/296 (M+NH4)+.
실시예 58A
메틸　3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로파노에이트 및 메틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-5,5-디플루오로헥사노에이트
Figure 112013102048609-pct00103
메틸 3-(4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로파노에이트 및 메틸 3-(4-클로로페닐)-5,5-디플루오로헥사노에이트로 구성된 혼합물 (실시예 57A) 610 mg을 12 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이어, 351 mg (2.65 mmol)의 니트로늄테트라플루오로보레이트를 한번에 조금씩 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 반응 용액을 0-10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 더 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 약 20 ml 물에 첨가하고, 상을 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용액을 증발로 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 637 mg의 두 표적 화합물의 혼합물을 수득하였다.
GC-MS (방법 6): Rt = 6.74 min; m/z = 337/339/341 (M+NH4)+.
실시예 59A
메틸　3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로파노에이트 및 메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-5,5-디플루오로헥사노에이트
Figure 112013102048609-pct00104
메틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로파노에이트 및 메틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-5,5-디플루오로헥사노에이트로 구성된 혼합물 (실시예 58A) 640 mg을 40 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 106 mg의 탄소상 팔라듐 (10%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 대기압에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 이어 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 얻은 여액을 증발 건고시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1). 361 mg의 두 표적 화합물의 혼합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.98 min; m/z = 290/292 (M+H)+.
실시예 60A
(+)-에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트
Figure 112013102048609-pct00105
실온에서, 133 ml (1.82 mol)의 티오닐 클로라이드를 580　ml 에탄올중 287 g (1.65 mol)의 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산 [A. Gerlach and U. Schulz, Speciality Chemicals Magazine 24 (4), 37-38 (2004); CAS Acc.-No. 142:179196]에 천천히 첨가하였다. 이어, 반응 용액을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어 혼합물을 실온으로 냉각하고, 250 ml 물을 천천히 첨가한 다음, 혼합물을 각 경우 150 ml tert-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과 후 용매를 30℃ 및 300　mbar의 압력에서 감압하에 제거하였다. 이어, 조생성물을 100 mbar 및 65℃의 헤드 온도에서 증류하였다. 225.8 g (113 mol, 이론치의 74%)의 표제 화합물을 무색 액체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.10 (2H, q), 2.88-2.72 (1H, m), 2.66-2.57 (1H, m), 2.46-2.36 (1H, m), 1.19 (3H, t), 1.11 (3H, d).
GC-MS (방법 1): Rt = 1.19 min; m/z = 184 (M)+.
[α]D 20 = +16.1°, c = 0.41, 메탄올.
실시예 61A
에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112013102048609-pct00106
아르곤하에, 196.9 mg (0.88 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 724.8 mg (1.84 mmol)의 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐을 먼저 50 ml 무수 톨루엔에 가하였다. 43.8 ml (43.8 mmol)의 THF 중 리튬 헥사메틸디실라지드 1 M 용액을 천천히 첨가한 후, 반응 용액을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 -10℃로 냉각하고, 7 g (38.0 mmol)의 (+/-)-에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-부타노에이트를 천천히 첨가한 다음, 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. 50 ml 톨루엔에 용해시킨 5 g (29.2 mmol)의 4-브로모톨루엔을 적가하고, 반응 용액을 우선 RT로 가온한 뒤, 80℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, RT로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 반응이 끝나면 (TLC로 추적; 이동상 사이클로헥산/디클로로메탄 2:1), 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 여과하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 반복 세척한 다음, 모아진 여액을 감압하에 농축하였다. 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 석유 에테르/디클로로메탄 4:1 → 3:1). 3.91　g (14.3 mmol, 4이론치의 8.8%)의 표제 화합물을 무색 액체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.26 (2H, d), 7.20-7.12 (2H, m), 4.17-3.95 (2H, m), 3.74 (0.25H, d), 3.66 (0.75H, d), 3.35-3.07 (1H, m), 2.29 (2.25H, s), 2.28 (0.75H, s), 1.17 (0.75H, d), 1.11 (3H, t), 0.76 (2.25H, d).
GC-MS (방법 1): Rt = 4.20 min, m/z = 275 (M+H)+ (부분입체이성체 1); Rt = 4.23 min, m/z = 275 (M+H)+ (부분입체이성체 2).
실시예 62A
에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112013102048609-pct00107
용액 A의 제조: 아르곤하에, 16.3 ml의 톨루엔중 리튬 헥사메틸디실라지드 1 M 용액을 -10℃ 내지 -20℃로 냉각하고 (아세톤/드라이아이스로 냉각), 10 ml 톨루엔에 용해시킨 2 g (10.86 mmol)의 (+)-에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트를 천천히 첨가하였다; 첨가동안 온도가 -10℃를 넘지 않도록 하였다. 이어, 용액을 최대 -10℃에서 10분 동안 교반하였다.
용액 B의 제조: 아르곤하에, 2.415 g (14.12 mmol)의 4-브로모톨루엔을 RT에서 10　ml 톨루엔에 용해시키고, 73 mg (0.33 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 269 mg (0.68 mmol)의 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐을 첨가하였다. 용액을 RT에서 10분 동안 교반하였다.
먼저, 냉각조를 용액 A에서 제거하였다. 용액 B를 아직 차가운 용액 A에 천천히 적가하였다. 이어, 모아진 용액을 RT로 서서히 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 80℃ (내부 온도)로 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 RT로 천천히 냉각하고, 12시간 더 교반하였다. 마지막으로, 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 여과하고, 잔사를 톨루엔으로 반복 세척한 후, 모아진 여액을 감압하에 농축하였다. 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/디클로로메탄 10:1 → 4:1). 2.35　g (이론치의 79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76 (d, 2.13H), 1.11 (t, 3H), 1.17 (d, 0.87H), 3.07-3.30 (m, 1H), 3.66 (d, 0.7H), 3.75 (d, 0.3H), 3.94-4.15 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H).
GC-MS (방법 1): Rt = 3.88 min, m/z = 275 (M+H)+ (부분입체이성체 1); Rt = 3.90 min, m/z = 275 (M+H)+ (부분입체이성체 2).
실시예 63A
에틸 (3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112013102048609-pct00108
용액 A의 제조: 아르곤하에, 163.9 ml 톨루엔중 리튬 헥사메틸디실라지드 1 M 용액을 -10℃ 내지 -20℃로 냉각하고 (아세톤/드라이아이스로 냉각), 150 ml 톨루엔에 용해시킨 20 g (108.6 mmol)의 (+)-에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트를 천천히 첨가하였다; 첨가동안 온도가 -10℃를 넘지 않도록 하였다. 이어, 용액을 최대 -10℃에서 10분 동안 교반하였다.
용액 B의 제조: 아르곤하에, 27.03 g (141.2 mmol)의 1-브로모-4-클로로벤젠을 RT에서 27.03 g (141.2 mmol)의 1-브로모-4-클로로벤젠에 용해시키고, 731 mg (3.26 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 2.693 g (6.84 mmol)의 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐을 첨가하였다. 용액을 RT에서 10분 동안 교반하였다.
먼저, 냉각조를 용액 A에서 제거하였다. 용액 B를 아직 차가운 용액 A에 천천히 적가하였다. 이어, 모아진 용액을 RT로 서서히 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 80℃ (내부 온도)로 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 RT로 천천히 냉각하고, 12시간 더 교반하였다. 마지막으로, 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 여과하고, 잔사를 톨루엔으로 반복 세척한 후, 모아진 여액을 감압하에 농축하였다. 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/디클로로메탄 4:1). 27.4　g (92.98 mmol, 이론치의 86%)의 표제 화합물을 3:1의 부분입체이성체 비로 황색 오일로서 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 4.45 min, m/z = 294 (M)+ (부분입체이성체 1); Rt = 4.48 min, m/z = 294　(M)+ (부분입체이성체 2).
합성 실시예 61A 및 63A와 유사하게 하기 화합물들을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00109
Figure 112013102048609-pct00110
Figure 112013102048609-pct00111
실시예 68A
에틸 (3R)-2-(4-에틸페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112013102048609-pct00112
24.4 ml (24.4 mmol)의 톨루엔중 리튬 헥사메틸디실라지드 1 M 용액을 -10℃로 냉각하고, 15 ml 무수 톨루엔중 3.0 g (16.29 mmol)의 (+)-에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하고, 미리 제조한 20 ml 무수 톨루엔중 3.92 g (21.18 mmol)의 1-브로모-4-에틸벤젠, 110 mg (0.49　mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 404 mg (1.03 mmol)의 2'-디사이클로헥실포스피노-2-(N,N-디메틸아미노)바이페닐의 용액을 적가하였다. 이어, 생성된 반응 혼합물을 먼저 RT에서 1시간 동안 교반한 후, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 취한 다음, 물에 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 모아진 유기상을 포화 염화암모늄 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피 (이동상: 먼저 사이클로헥산, 이어 사이클로헥산/에틸 아세테이트 200:1 → 50:1로 구배)한 후 잔사를 얻었다. 3.051 g의 표제 화합물 (이론치의 64.9%, 부분입체이성체 비 약 3:1)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.52 min, m/z = 289 (M+H)+ (소수 부분입체이성체); Rt = 1.54 min, m/z = 289 (M+H)+ (주요 부분입체이성체).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H).
(+)-에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트 및 적절한 페닐 브로마이드로부터 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 69A
에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-비닐페닐)부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112013102048609-pct00113
GC-MS (방법 1): Rt = 4.64 min 및 4.66 min; 각 경우 m/z = 286 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.99-4.17 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H).
실시예 70A
에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112013102048609-pct00114
GC-MS (방법 1): Rt = 3.63 min, m/z = 278 (M)+ (소수 부분입체이성체); Rt = 3.66 min, m/z　=　278 (M)+ (주요 부분입체이성체).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.77 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.01-4.14 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H).
실시예 71A
에틸 (3R)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112013102048609-pct00115
GC-MS (방법 1): Rt = 4.33 min 및 4.36 min; 각 경우 m/z = 312 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.08-1.19 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.01-4.18 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.51-7.64 (m, 2H).
실시예 72A
에틸 (3R)-2-[4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)페닐]-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트
Figure 112013102048609-pct00116
1.58 g (5.52 mmol)의 에틸 (3R)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-비닐페닐)부타노에이트, 23 mg (0.55　mmol)의 불화나트륨 및 24 mg (0.11 mmol)의 2,6-디-tert-부틸 4-메틸페놀을 110℃로 가열하고, 5분 동안 교반하였다. 1.9 ml (9.38 mmol)의 트리메틸실릴-2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트를 천천히 적가하고, 혼합물을 110℃에서 60분 동안 교반하였다 (주의: 약 30분 후 가스 방출). 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 후, 유기상을 분리하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축 건고하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/-디클로로메탄 4:1). 1.5 g의 표제 화합물 (이론치의 81%)을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 4.99 min, m/z = 336 (M)+ (부분입체이성체 1); Rt = 5.01 min, m/z = 336 (M)+ (부분입체이성체 2).
MS (DCI): m/z = 354 (M+NH4)+.
실시예 73A
에틸 2-[4-(브로모메틸)페닐]-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트
Figure 112013102048609-pct00117
36 ml 트리클로로메탄중 2.25 g (8.2 mmol)의 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-(4-메틸페닐)부타노에이트, 1.53 g (8.6　mmol)의 N-브로모숙신이미드 및 67 mg (0.41 mmol)의 2,2'-아조비스-(2-메틸프로판니트릴)을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 숙신이미드를 여과하고, 필터 잔사를 디클로로메탄으로 세척한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 40:1). 2.667 g (7.5 mmol, 이론치의 92%)의 황색 오일을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 5.72 min, m/z = 373 (M-Br)+ (부분입체이성체 1); Rt = 5.74 min, m/z = 373 (M-Br)+ (부분입체이성체 2).
실시예 74A
에틸 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]부타노에이트
Figure 112013102048609-pct00118
529 mg (2.78 mmol)의 요오드화구리(I) 및 4 g (20.82 mmol)의 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트를 40 ml 1-메틸피롤리딘-2-온중 3.77 g (10.67 mmol)의 에틸 2-[4-(브로모-메틸)페닐]-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 끝나면, 반응 용액을 천천히 100 ml 빙수에 부었다. 이어, 얻은 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에 제거하였다. 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/디클로로메탄 4:1). 1.48　g (4.32 mmol, 이론치의 41%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 4.06 min, m/z = 342 (M)+ (부분입체이성체 1); Rt = 4.09 min, m/z = 342 (M)+ (부분입체이성체 2).
MS (DCI): m/z = 360 (M+NH4)+.
실시예 75A
메틸 (4-클로로페닐)(3-옥소사이클로펜틸)아세테이트
Figure 112013102048609-pct00119
아르곤하에, 14.8 ml (105.6 mmol)의 디이소프로필아민을 우선 150 ml THF에 가하고, 혼합물을 -30℃로 냉각한 후, 42.3 ml (105.75 mmol)의 헥산중 n-부틸리튬 2.5 M 용액을 천천히 첨가하였다. 이어, 반응 용액을 -20℃로 가온하고, 90 ml THF에 용해시킨 15　g (81.25 mmol)의 메틸 (4-클로로페닐)아세테이트를 천천히 첨가한 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 60 ml THF에 용해시킨 7.2　ml (86.1　mmol)의 2-사이클로펜텐-1-온을 천천히 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1) 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트에 취하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1). 15.65　g (58.67 mmol, 이론치의 72%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 7.02 min, m/z = 266 (M)+ (부분입체이성체 1); Rt = 7.04 min, m/z = 266 (M)+ (부분입체이성체 2).
MS (DCI): m/z = 284 (M+NH4)+.
실시예 76A
메틸 (4-클로로페닐)(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아세테이트
Figure 112013102048609-pct00120
아르곤하에, 200 ml 톨루엔으로 희석시킨 82.5 ml (82.14 mmol)의 THF 중 1,1'-[(트리플루오로-λ4-설파닐)-이미노]비스(2-메톡시에탄) (Desoxofluor)의 50% 세기 용액을 먼저 가하고, 5℃로 냉각한 뒤, 744 ㎕ (5.87 mmol)의 삼불화붕소/디에틸 에테르 복합체 1 M 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 200 ml 톨루엔에 용해시킨 15.65 g (58.67 mmol)의 메틸 (4-클로로페닐)(3-옥소사이클로펜틸)아세테이트를 천천히 첨가하고, 반응 용액을 55℃로 가온하여 이 온도에서 60시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 100 ml 톨루엔 및 100　ml 2 M 수산화나트륨 수용액으로 구성된 0℃로 냉각한 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 7:1). 13.24 g (45.86 mmol, 이론치의 78%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
MS (DCI): m/z = 306 (M+NH4)+.
GC-MS (방법 1): Rt = 5.83 min, m/z = 288 (M)+ (부분입체이성체 1); Rt = 5.86 min, m/z = 288 (M)+ (부분입체이성체 2).
실시예 77A
(+)-(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산
Figure 112013102048609-pct00121
방법 A:
5.086 g (17.26 mmol)의 에틸 (3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트를 68　ml 디옥산에 용해시키고, 34 ml의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 pH 1이 되도록 산성화하고, 디클로로메탄으로 반복 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 3.9 g (14.63 mmol, 이론치의 85%, 83% de)의 표적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ/ppm): 12.95-12.73 (1H, br. s), 7.49-7.34 (4H, m), 3.68 (1H, d), 3.31-3.18 (1H, m), 1.20 (0.25H, d), 0.78 (2.75H, d).
GC-MS (방법 1): Rt = 4.85 min; m/z = 266 (M)+.
[α]D 20 = +57.2°, c = 0.41, 메탄올.
방법 B:
16.28 g (55.24 mmol)의 에틸 (3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트를 220　ml 디옥산에 용해시키고, 110.5 ml의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어, 디옥산을 회전증발기에서 제거하고, 남은 수용액을 빙냉하면서 1 N 염산으로 중화하였다 (~ pH 7). 침전된 고체를 흡인여과하고, 40℃에서 밤새 고진공하에 건조시켰다. 9.2 g의 표적 화합물을 약한 베이지색의 고체로 수득하였다 (분획 1; 이론치의 62.5%, 94% de). 여액에 1 N 염산을 추가 첨가하여 산성화하고 (~ pH　1), 밤새 교반하였다. 한번 더 침전된 고체를 흡인여과하고, 40℃에서 밤새 고진공하에 건조시켰다. 추가로 3.46 g의 표적 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (분획 2; 10%의 제2 부분입체이성체로 오염). 남은 수성 여액을 디클로로메탄으로 반복 추출하고, 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 또다른 2.44 g의 표적 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (분획 3; 15%의 제2 부분입체이성체로 오염). 마지막에 분획 2 및 3을 합하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피로 재정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 3.7　g의 표적 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (분획 4; 이론치의 25%, >95% de).
분획 1 (= 표제 화합물의 나트륨염):
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ/ppm): 7.44-7.33 (4H, m), 3.61 (1H, d), 3.30-3.15 (1H, m), 1.17 (0.09H, d, 소수 부분입체이성체), 0.76 (2.91H, d, 주요 부분입체이성체).
분획 4:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ/ppm): 13.03-12.69 (br. s, 1H), 7.47-7.39 (4H, m), 3.68 (1H, d), 3.39-3.17 (1H, m, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 0.77 (3H, d).
하기 표에 기술된 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112013102048609-pct00122
Figure 112013102048609-pct00123
Figure 112013102048609-pct00124
Figure 112013102048609-pct00125
Figure 112013102048609-pct00126
Figure 112013102048609-pct00127
실시예 89A
(3R)-2-(4-에틸페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112013102048609-pct00128
3.0 g의 에틸 (3R)-2-(4-에틸페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노에이트 (순도 약 88%, 약 9.16 mmol; 부분입체이성체 혼합물)를 각각 12.4 ml의 메탄올, THF 및 물의 혼합물에 용해시키고, 5.49 g (137.35 mmol)의 수산화나트륨을 한번에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 9시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 휘발성 용매를 감압하에 상당히 제거하고, 잔사를 물로 희석하였다. 혼합물을 염산으로 산성화하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하고, 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 2.61　g의 표제 화합물을 조생성물로서 얻고 더 이상 정제하지 않았다 (부분입체이성체 비 약 9:1).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.08 min, m/z = 259 (M-H)- (소수 부분입체이성체); Rt = 1.11 min, m/z = 259 (M-H)- (주요 부분입체이성체).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.54-2.66 (m, 4H), 3.10-3.29 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 12.58 (br. s, 1H).
비슷하게 (반응 온도: RT 내지 +40℃; 반응 시간: 9-12시간), 하기 카르복실산을 상응하는 에스테르로부터 제조하였다:
실시예 90A
(3R)-4,4,4-트리플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸부탄산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112013102048609-pct00129
부분입체이성체 비 약 9:1.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 주요 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.77 (d, 3H), 3.18-3.30 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 12.78 (br. s, 1H).
실시예 91A
(3R)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112013102048609-pct00130
부분입체이성체 비 약 1:1.
GC-MS (방법 1): Rt = 4.79 min; m/z = 284 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 모두 부분입체이성체: δ [ppm] = 0.80/1.19 (각각 d, 3H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.74/3.77 (각각 dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43-7.65 (m, 2H), 12.91/13.24 (각각 br. s, 1H).
실시예 92A - 95A
(4-클로로페닐)(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아세트산 (이성체 1 - 4)
Figure 112013102048609-pct00131
키랄상 조제용 HPLC에 의해, (4-클로로페닐)(3,3-디플루오로사이클로펜틸)아세트산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 85A) 4 g (14.56 mmol)을 4개의 거울상이성체적으로 순수한 부분입체이성체로 분리하였다 [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 20　ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 25℃]:
실시예 92A ( 이성체 1 ):
수율: 682 mg
Rt = 8.12 min; 화학적 순도 >94%
[칼럼: Daicel AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 1.25 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.03 min; m/z = 273 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.46-1.82 (m, 3H), 1.96-2.27 (m, 3H), 2.62-2.77 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.60 (br. s, 1H).
[α]D 20 = -54.2°, c = 0.490, 메탄올.
실시예 93A ( 이성체 2 ):
수율: 543 mg
Rt = 9.53 min; 화학적 순도 >97%
[칼럼: Daicel AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 1.25 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.03 min; m/z = 273 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.46-1.82 (m, 3H), 1.96-2.27 (m, 3H), 2.63-2.77 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.61 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +53.0°, c = 0.375, 메탄올.
실시예 94A ( 이성체 3 ):
수율: 530 mg
Rt = 10.36 min; 화학적 순도 >92%
[칼럼: Daicel AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 1.25 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.04 min; m/z = 273 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.21-1.34 (m, 1H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.76-2.17 (m, 3H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.60 (br. s, 1H).
[α]D 20 = -61.0°, c = 0.340, 메탄올.
실시예 95A ( 이성체 4 ):
수율: 560 mg
Rt = 11.35 min; 화학적 순도 >91%
[칼럼: Daicel AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 1.25 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.04 min; m/z = 273 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 1.21-1.34 (m, 1H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.77-2.17 (m, 3H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.59 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +56.4°, c = 0.485, 메탄올.
실시예 96A
메틸　3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-4-메틸펜타노에이트 (부분입체이성체 1)
Figure 112013102048609-pct00132
328 mg (1.23 mmol)의 (2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산을 17.5　ml 디클로로메탄에 용해시키고, 263 mg (1.97 mmol)의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 299 ㎕ (3.7　mmol)의 피리딘 및 315 mg (1.23 mmol)의 메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸-펜타노에이트 (거울상이성체 1; 실시예 17A)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻은 조생성물을 조제용 RP-HPLC (이동상 메탄올/물 80:20)에 의해 직접 정제하였다. 237 mg의 표적 화합물 (이론치의 38%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.43 min; m/z = 504/506 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.68 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H, DMSO 시그널로 부분적으로 가려짐), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 3.42 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.83 (s, 1H).
[α]D 20 = +111°, c = 0.25, 메탄올.
실시예 97A
메틸　3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-4-메틸펜타노에이트 (부분입체이성체 2)
Figure 112013102048609-pct00133
255 mg (0.96 mmol)의 (2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산을 14　ml 디클로로메탄에 용해시키고, 205 mg (1.53 mmol)의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 232　㎕ (2.87　mmol)의 피리딘 및 245 mg (0.96 mmol)의 메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-메틸펜타노에이트 (거울상이성체 2; 실시예 18A)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻은 조생성물을 조제용 RP-HPLC (이동상 메탄올/물 80:20)에 의해 직접 정제하였다. 228 mg의 표적 화합물 (이론치의 47%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.43 min; m/z = 504/506 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.67 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H, DMSO 시그널로 부분적으로 가려짐), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 3.43 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H).
[α]D 20 = +84.7°, c = 0.325, 메탄올.
실시예 98A
tert-부틸 3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-사이클로프로필프로파노에이트 (부분입체이성체 1)
Figure 112013102048609-pct00134
45 mg (0.17 mmol)의 (2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산을 1 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 36 mg (0.27 mmol)의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 41　㎕ (0.51　mmol)의 피리딘 및 1 ml 디클로로메탄에 용해시킨 50 mg (0.17 mmol)의 tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로프로필프로파노에이트 (거울상이성체 1; 실시예 30A)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 직접 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 78 mg의 표적 화합물 (이론치의 85%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.52 min; m/z = 542/544 (M-H)-.
실시예 99A
tert-부틸　3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-사이클로프로필프로파노에이트 (부분입체이성체 2)
Figure 112013102048609-pct00135
119 mg (0.45 mmol)의 (2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산을 2　ml 디클로로메탄에 용해시키고, 95 mg (0.71 mmol)의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 108　㎕ (1.34　mmol)의 피리딘 및 2 ml 디클로로메탄에 용해시킨 132 mg (0.45 mmol)의 tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-사이클로프로필프로파노에이트 (거울상이성체 2; 실시예 31A)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 직접 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 206　mg의 표적 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (이론치의 85%).
LC-MS (방법 7): Rt = 1.53 min; m/z = 542/544 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.03-0.11 (m, 1H), 0.17-0.34 (m, 2H), 0.45-0.55 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.88-1.00 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H, DMSO 시그널로 가려짐), 2.58-2.66 (m, 1H), 3.29-3.44 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.14 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.40-7.51 (m, 5H), 9.82 (s, 1H).
하기 표에 기술된 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112013102048609-pct00136
Figure 112013102048609-pct00137
Figure 112013102048609-pct00138
Figure 112013102048609-pct00139
Figure 112013102048609-pct00140
Figure 112013102048609-pct00141
Figure 112013102048609-pct00142
Figure 112013102048609-pct00143
Figure 112013102048609-pct00144
Figure 112013102048609-pct00145
Figure 112013102048609-pct00146
Figure 112013102048609-pct00147
Figure 112013102048609-pct00148
Figure 112013102048609-pct00149
Figure 112013102048609-pct00150
Figure 112013102048609-pct00151
Figure 112013102048609-pct00152
Figure 112013102048609-pct00153
Figure 112013102048609-pct00154
Figure 112013102048609-pct00155
Figure 112013102048609-pct00156
실시예 121A
메틸　3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로파노에이트 및 메틸　3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-5,5-디플루오로헥사노에이트
Figure 112013102048609-pct00157
330 mg (1.24 mmol)의 (2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산을 10 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 264 mg (1.98 mmol)의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 300　㎕ (3.71　mmol)의 피리딘 및 1 ml 디클로로메탄에 용해시킨 메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로파노에이트 및 메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-5,5-디플루오로헥사노에이트로 구성된 혼합물 (실시예 59A) 360 mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻은 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 직접 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1). 479　mg의 두 표적 화합물의 혼합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.33 min; m/z = 538/540/542 (M+H)+.
실시예 122A - 125A
메틸 3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-부타노일]아미노}페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로파노에이트 및 메틸 3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-5,5-디플루오로헥사노에이트의 혼합물 (실시예 121A) 476 mg을 키랄상 조제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 95:5 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]에 의해 추가 분리하였다. 피크 2 및 피크 3에 대해 초기에 얻은 물질을 합한 다음, 키랄상 조제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 95:5 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]로 분리하였다.
실시예 122A
메틸　3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-5,5-디플루오로헥사노에이트 (부분입체이성체 1)
Figure 112013102048609-pct00158
수율: 100 mg
Rt = 8.42 min; 화학적 순도 >99%, >99% de
[칼럼: Daicel AZ-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.33 min; m/z = 540/542 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.46 (t, 3H), 2.19-2.32 (m, 2H), 2.46-2.60 (m, 1H, DMSO 시그널로 부분적으로 가려짐), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H, H2O 시그널로 가려짐), 3.48 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H).
실시예 123A
메틸　3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-5,5-디플루오로헥사노에이트 (부분입체이성체 2)
Figure 112013102048609-pct00159
수율: 96 mg
Rt = 10.14 min; 화학적 순도 >94%, >99% de
[칼럼: Daicel AZ-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.33 min; m/z = 540/542 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.47 (t, 3H), 2.19-2.32 (m, 2H), 2.46-2.60 (m, 1H, DMSO 시그널로 부분적으로 가려짐), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H, H2O 시그널로 가려짐), 3.46 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H).
실시예 124A
메틸　3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로파노에이트 (이성체 1)
Figure 112013102048609-pct00160
수율: 124 mg
Rt = 9.00 min; 화학적 순도 >96%
[칼럼: Daicel AZ-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.34 min; m/z = 538/540 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.06-1.18 (m, 1H), 1.38-1.51 (m, 1H), 2.01-2.16 (m, 1H), 2.64-2.82 (m, 3H), 3.28-3.54 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 3.50 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 5H), 9.88 (s, 1H).
실시예 125A
메틸　3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로파노에이트 (이성체 2)
Figure 112013102048609-pct00161
수율: 118 mg
Rt = 9.47 min; 화학적 순도 >99%
[칼럼: Daicel AZ-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(이소프로판올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 95:5 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.33 min; m/z = 538/540 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.06-1.18 (m, 1H), 1.38-1.52 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.63-2.83 (m, 3H), 3.28-3.58 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 3.49 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.42-7.50 (m, 5H), 9.87 (s, 1H).
실시예 126A
tert-부틸　3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)프로파노에이트 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112013102048609-pct00162
1 ml DMF 중 76 mg (0.29 mmol)의 (2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부탄산, 45 mg (0.13 mmol)의 tert-부틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)프로파노에이트, 119　mg (0.31　mmol)의 O-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 0.51 ml 피리딘의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 끝나면, 혼합물을추가 후처리없이, 조제용 HPLC에 의해 그의 성분들로 직접 분리하였다. 19 mg (이론치의 25%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.47 min; m/z = 592/594 (M-H)-.
하기 표에 기술된 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112013102048609-pct00163
Figure 112013102048609-pct00164
Figure 112013102048609-pct00165
Figure 112013102048609-pct00166
실시예 131A
2-(1-메틸사이클로프로필)에탄올
Figure 112013102048609-pct00167
11.23 g (87.1 mmol)의 아연/구리쌍을 50 ml 디에틸 에테르에 취하고, 6.76 ml (92.9　mmol)의 클로로요오도메탄을 실온에서 첨가하였다. 10 ml 디에틸 에테르에 용해시킨 5.84　ml (58.1 mmol)의 3-메틸부트-3-엔-1-올을 적가하였다. 적가를 마친 후, 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 키젤구어를 통해 흡인여과하고, 키젤구어를 디에틸 에테르로 반복 세척하였다. 모아진 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축 건고하였다. 얻은 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 3.58　g (이론치의 62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
GC-MS (방법 1): Rt = 1.23 min; m/z = 100 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.24-0.29 (m, 2H), 0.29-0.34 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.37 (t, 1H), 1.53 (t, 2H), 3.74-3.80 (m, 2H).
합성 실시예 1A와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00168
합성 실시예 4A/5A와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00169
실시예 134A
tert-부틸　3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-(1-메틸사이클로프로필)부타노에이트
Figure 112013102048609-pct00170
187 mg (0.58 mmol)의 tert-부틸 (2E/Z)-3-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-(1-메틸사이클로프로필)-부트-2-에노에이트를 10 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 11 mg (0.06 mmol)의 산화백금(IV)을 첨가하였다. RT에서, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 대기압에서 밤새 교반하였다. 11 mg (0.06 mmol)의 산화백금(IV)을 추가한 후, 혼합물을 다시 한번 RT에서 수소 분위기하에 대기압에서 밤새 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 흡인여과하고, 여액을 농축하였다. 36 mg (이론치의 19%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.37 min; m/z = 324 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = -0.10-0.03 (m, 1H), -0.03-0.04 (m, 1H), 0.13-0.25 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.40-1.52 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H, DMSO 시그널로 부분적으로 가려짐), 2.95-3.05 (m, 1H), 5.19 (br. s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
합성 실시예 99A와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00171
수행 실시예:
실시예 1
(+)-3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-4-메틸펜탄산 (부분입체이성체 1)
Figure 112013102048609-pct00172
4 ml 진한 아세트산 및 2 ml 진한 염산을 225 mg (0.45 mmol)의 메틸 3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-4-메틸펜타노에이트 (부분입체이성체 1; 실시예 96A)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 형성된 결정을 흡인여과하였다. 결정을 물로 2회 세척한 후, 고진공 건조 캐비넷에서 40℃에서 밤새 건조시켰다. 193　mg (이론치의 88%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.30 min; m/z = 490/492 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.68 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.29-3.43 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 11.95 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +111°, c = 0.285, 메탄올.
실시예 2
(+)-3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-4-메틸펜탄산 (부분입체이성체 2)
Figure 112013102048609-pct00173
4 ml 진한 아세트산 및 2 ml 진한 염산을 218 mg (0.43 mmol)의 메틸 3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-부타노일]아미노}페닐)-4-메틸펜타노에이트 (부분입체이성체 2; 실시예 97A)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 형성된 결정을 흡인여과하였다. 결정을 물로 2회 세척한 후, 고진공 건조 캐비넷에서 40℃에서 밤새 건조시켰다. 188　mg (이론치의 89%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.30 min; m/z = 490/492 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.67 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.69-1.80 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 3.29-3.44 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 11.96 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +82°, c = 0.275, 메탄올.
하기 표에 기술된 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112013102048609-pct00174
Figure 112013102048609-pct00175
Figure 112013102048609-pct00176
Figure 112013102048609-pct00177
Figure 112013102048609-pct00178
Figure 112013102048609-pct00179
Figure 112013102048609-pct00180
Figure 112013102048609-pct00181
Figure 112013102048609-pct00182
Figure 112013102048609-pct00183
Figure 112013102048609-pct00184
Figure 112013102048609-pct00185
Figure 112013102048609-pct00186
Figure 112013102048609-pct00187
Figure 112013102048609-pct00188
Figure 112013102048609-pct00189
Figure 112013102048609-pct00190
Figure 112013102048609-pct00191
Figure 112013102048609-pct00192
실시예 22
(+)-3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-사이클로프로필프로판산 (부분입체이성체 2)
Figure 112013102048609-pct00193
78 mg (0.14 mmol)의 tert-부틸 3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-부타노일]아미노}페닐)-3-사이클로프로필프로파노에이트 (부분입체이성체 2; 실시예 99A)를 10 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 0.33 ml (4.3 mmol)의 트리플루오로아세트산을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한 후, 10 ml 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 더 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 이렇게 얻은 조생성물을 조제용 RP HPLC (이동상 메탄올/물 8:2 등용매)로 정제하였다. 56 mg의 표적 화합물 (이론치의 81%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.20 min; m/z = 488/490 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.02-0.10 (m, 1H), 0.19-0.33 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.89-0.99 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.47-2.68 (m, 2H, DMSO 시그널로 부분적으로 가려짐), 3.30-3.43 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.13 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H), 12.04 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +98.8°, c = 0.325, 클로로포름.
하기 표에 기술된 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112013102048609-pct00194
Figure 112013102048609-pct00195
Figure 112013102048609-pct00196
Figure 112013102048609-pct00197
Figure 112013102048609-pct00198
Figure 112013102048609-pct00199
Figure 112013102048609-pct00200
실시예 30
3-(4-클로로-3-{[(3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-사이클로프로필-2-메틸프로판산 (부분입체이성체 혼합물)
Figure 112013102048609-pct00201
250 mg (0.47 mmol)의 에틸 3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-부타노일]아미노}페닐)-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노에이트 (부분입체이성체 혼합물; 실시예　129A)을 1.0 ml 메탄올, 0.5 ml THF 및 0.5 ml 물의 혼합물에 용해시키고, 40 mg (0.94 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 먼저 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, RT에서 밤새 교반하였다. 40 mg (0.94 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 추가하고, 반응 용액을 50℃로 가온하였다. 이 온도에서 밤새 추가 교반한 후, 1 ml 메탄올을 반응 혼합물에 계량하고, 혼합물을 60℃에서 12시간 추가 교반하였다. 이어, 용액을 물로 희석하고, 1 N 염산으로 산성화하였다 (pH 약 2). 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 204 mg (이론치의 86%)의 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.26 min, m/z = 502/504 (M+H)+ (부분입체이성체 1); Rt = 1.27 min, m/z = 502/504 (M+H)+ (부분입체이성체 2); Rt = 1.28 min, m/z = 502/504 (M+H)+ (부분입체이성체 3); Rt = 1.30 min, m/z = 502/504 (M+H)+ (부분입체이성체 4).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = -0.20-0.05 (m, 0.85H), 0.13-0.36 (m, 2H), 0.47-0.65 (m, 0.85H), 0.68-0.75 (m, 0.3H), 0.80 (d, 2.63H), 0.93-1.09 (m, 1H), 1.17 (d, 1.5H), 1.21-1.29 (m, 1.87H), 1.84-2.08 (m, 1H), 2.61-2.77 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 0.5H), 3.28-3.43 (m, 0.5H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.09-4.17 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 0.16H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.30-7.53 (m, 5.84H), 9.80-10.01 (m, 1H), 11.79-12.35 (br. m, 1H).
실시예 31
3-(4-클로로-3-{[(3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로판산 (부분입체이성체 혼합물 1)
Figure 112013102048609-pct00202
114 mg (0.21 mmol)의 메틸 3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-부타노일]아미노}페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로파노에이트 (이성체 1; 실시예　124A)를 2 ml 디옥산 및 1 ml 물의 혼합물에 용해시키고, 27 mg (0.64　mmol)의 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 용액을 물로 희석하고, 1 N 염산으로 산성화하였다 (pH 약 2). 침전된 고체를 흡인여과하고, 고진공하에 밤새 건조시켰다. 89 mg (이론치의 80%)의 표제 화합물을 백색 고체 형태의 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.26 min; m/z = 524/526 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.80 (d, 1.63H), 1.04-1.19 (m, 1H), 1.26 (d, 1.37H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.97-2.14 (m, 1H), 2.46-2.82 (m, 3H, DMSO 시그널로 부분적으로 가려짐), 3.15-3.43 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.07-4.17 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.36-7.53 (m, 6H), 9.87 (s, 0.55H), 10.01 (s, 0.45H), 12.16 (br. s, 1H).
실시예 32
3-(4-클로로-3-{[(3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로판산 (부분입체이성체 혼합물 2)
Figure 112013102048609-pct00203
115 mg (0.21 mmol)의 메틸 3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-부타노일]아미노}페닐)-3-(2,2-디플루오로사이클로프로필)프로파노에이트 (이성체 2; 실시예　125A)를 2 ml 디옥산 및 1 ml 물의 혼합물에 용해시키고, 27 mg (0.64　mmol)의 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어, 용액을 물로 희석하고, 1 N 염산으로 산성화하였다 (pH 약 2). 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 감압하에 농축하였다. 101 mg (이론치의 90%)의 표제 화합물을 무색 오일 형태의 부분입체이성체 혼합물로 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.26 min; m/z = 524/526 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 0.80 (d, 1.68H), 1.05-1.18 (m, 1H), 1.26 (d, 1.32H), 1.35-1.50 (m, 1H), 1.96-2.12 (m, 1H), 2.44-2.82 (m, 3H, DMSO 시그널로 부분적으로 가려짐), 3.15-3.42 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.08-4.16 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.37-7.52 (m, 6H), 9.87 (s, 0.56H), 10.01 (s, 0.44H), 12.16 (br. s, 1H).
실시예 33 및 실시예 34
(+)-3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-사이클로부틸프로판산 (부분입체이성체 1 및 2)
Figure 112013102048609-pct00204
상기에서 수득한 3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-3-사이클로부틸프로판산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 24)을 키랄상 조제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250　mm x 20 mm; 주입 부피: 0.40 ml; 이동상: 90% 이소헥산/10% 이소프로판올; 유량: 15　ml/min; 검출: 220 nm; 온도: 25℃]에 의해 추가로 분리하였다. 63 mg의 부분입체이성체 혼합물로부터 29 mg의 부분입체이성체 1 (실시예 33) 및 32 mg의 부분입체이성체 2 (실시예 34)를 수득하였다.
실시예 33 ( 부분입체이성체 1 ):
LC-MS (방법 5): Rt = 1.31 min; m/z = 502 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.45-1.62 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 3H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 2H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.87 (td, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.23-7.39 (m, 2H), 7.42-7.54 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 11.98 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +69°, c = 0.260, 클로로포름.
실시예 34 ( 부분입체이성체 2 ):
LC-MS (방법 5): Rt = 1.31 min; m/z = 502 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.45-1.63 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 3H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.22-2.42 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 1H), 2.87 (td, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 12.00 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +53°, c = 0.250, 클로로포름.
실시예 35 및 실시예 36
3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-4-사이클로프로필부탄산 (부분입체이성체 1 및 2)
Figure 112013102048609-pct00205
3-(4-클로로-3-{[(2S,3R)-2-(4-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일]아미노}페닐)-4-사이클로프로필부탄산의 부분입체이성체 혼합물 (실시예 29) 55 mg (0.11 mmol)을 키랄상 조제용 HPLC [칼럼: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 90:10 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃]에 의해 추가로 분리하였다:
실시예 35 ( 부분입체이성체 1 ):
수율: 28 mg
Rt = 7.47 min; 화학적 순도 >99%; >99% de
[칼럼: Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.26 min; m/z = 502/504 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = -0.14-0.06 (m, 1H), -0.06-0.03 (m, 1H), 0.22-0.37 (m, 2H), 0.39-0.50 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.13 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.02 (br. s, 1H).
[α]D 20 = +41°, c = 0.260, 클로로포름.
실시예 36 ( 부분입체이성체 2 ):
수율: 25 mg
Rt = 8.75 min; 화학적 순도 >99%; >98.7% de
[칼럼: Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/(에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 1% 물) 90:10 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 30℃].
LC-MS (방법 5): Rt = 1.26 min; m/z = 502/504 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = -0.14-0.07 (m, 1H), -0.06-0.02 (m, 1H), 0.22-0.36 (m, 2H), 0.38-0.49 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 1H, H2O 시그널로 부분적으로 가려짐), 4.13 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 12.02 (br. s, 1H).
실시예 22와 유사하게 하기 화합물을 수득하였다:
Figure 112013102048609-pct00206

B. 약리 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리 효과는 하기 분석에서 알 수 있다:
B-1. 시험관내 재조합 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)의 자극
나트륨 니트로프루시드의 존재하 및 부재하, 및 햄-의존성 sGC 억제제 1H-1,2,4-옥사디아졸로-(4,3a)-퀴녹살린-1-온 (ODQ)의 존재하 및 부재하에 본 발명에 따른 화합물에 의한 재조합 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)의 자극에 대한 조사를 문헌 [M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23]에서 상세히 기술된 방법으로 수행하였다. 햄-비함유 구아닐레이트 사이클라제는 샘플 완충액에 트윈 20을 가해 수득하였다 (최종 농도에서 0.5％).
시험 물질에 의한 sGC의 활성화를 기저 활성의 x-배 자극으로 보고하였다. 실시예 22에 대한 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1
실시예 22에 의한 시험관내 재조합 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)의 자극 (x-배)
Figure 112013102048609-pct00207
[DEA/NO = 2-(N,N-디에틸아미노)디아제놀레이트 2-옥사이드; ODQ = 1H-1,2,4-옥사디아졸로[4,3a]퀴녹살린-1-온].
표 1로부터 햄-함유 및 햄-비함유 효소 둘 다의 자극이 달성되었다는 것이 명백하다. 또한, 실시예 22와 NO 공여체인 2-(N,N-디에틸아미노)디아제놀레이트 2-옥시드 (DEA/NO)의 조합은 상승작용 효과를 보이지 않았으며, 즉, DEA/NO의 효과는 햄-의존성 메카니즘을 통한 sGC 활성화제 작용으로 예상된 바와 같이 강화되지 않았다. 또한, 본 발명에 따른 sGC 활성화제의 효과는 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 햄-의존성 억제제인 1H-1,2,4-옥사디아졸로[4,3a]퀴녹살린-1-온 (ODQ)에 의해 차단되지 않고, 사실상 증가했다. 그러므로, 표 1의 결과는 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제로서의 본 발명에 따른 화합물의 작용 메카니즘을 확인해준다.
B-2. 재조합 구아닐레이트 사이클라제 리포터 세포주에서의 작용
본 발명에 따른 화합물의 세포 작용을 문헌 [F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)]에 기재된 바와 같이, 재조합 구아닐레이트 사이클라제 리포터 세포주에서 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과를 표 2에 수록하였다:
표 2
시험관내 CHO 리포터 세포의 GC-활성화 활성
Figure 112013102048609-pct00208
Figure 112013102048609-pct00209

B-3. sGC 효소 활성의 자극
가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)는 자극시 GTP를 cGMP 및 피로포스페이트 (PPi)로 전환시켰다. PPi는 하기 기재된 검정으로 탐지하였다. 검정에서 생성된 신호는 반응 진행에 따라 증가하였고, 주어진 자극하에 sGC 효소 활성의 척도로서 제공되었다.
검정을 수행하기 위해, 29 μl의 효소 용액 [50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1％ BSA (분획 V), 0.005％ 브리즈 (Brij, 등록상표), pH 7.5 중 0-10 nM 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (문헌 [Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77, 14-23 (1999)]에 따라 제조)]을 먼저 마이크로플레이트에 도입하고, 1 μl의 시험할 물질 (DMSO 중에 연속적으로 희석된 용액으로서)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 20 μl의 검출 혼합물 [50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1％ BSA (분획 V), 0.005％ 브리즈 (등록상표), pH 7.5 중 1.2 nM 반딧불이 루시페라제 (포티누스 피랄리스 루시페라제 (Photinus pyralis luciferase), 프로메가 (Promega)), 29 μM 데하이드로루시페린 (문헌 [Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72, 358 (1957)]에 따라 제조), 122 μM 루시페린 (프로메가), 153 μM ATP (시그마) 및 0.4 mM DTT (시그마)]을 첨가하였다. 20 μl의 기질 용액 [50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1％ BSA (분획 V), 0.005％ 브리즈(등록상표), pH 7.5 중 1.25 mM 구아노신 5'-트리포스페이트 (시그마)]을 첨가하여 효소 반응을 개시시키고, 발광측정기에서 계속적으로 측정했다. 시험 물질에 의한 자극 정도를 비자극된 반응의 신호와 비교하여 측정할 수 있었다.
효소 용액에 25 μM 의 1H-1,2,4-옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온 (ODQ)을 첨가하고, 30 분동안 후속 인큐베이션하여 햄-비함유 구아닐레이트 사이클라제의 활성화를 검사하고, 천연 효소의 자극과 비교하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과를 표 3에 수록하였다:
표 3
시험관내 sGC 효소에서 활성화 작용
Figure 112013102048609-pct00210

B-4. 시험관내 혈관이완 효과
토끼를 티오펜탈 나트륨 (약 50 mg/kg)의 정맥내 주사로 마취하고 희생시켜 방혈하였다. 복재 동맥을 제거하고 3 mm 폭의 고리로 나누었다. 고리들을 각각의 경우에 개별적으로, 0.3 mm-두께의 특수 와이어 (Remanium, 등록상표)로 만들어지고 말단이 열린 한 쌍의 삼각 후크 상에 탑재하였다. 각각의 고리를 초기 장력 하에 5 ml 기관 조 (organ bath)에서 크랩스-핸셀레이트 (Krebs-Henseleit) 용액 (이는 37℃이며, 카보겐 (carbogen)으로 기체화되고, 다음의 조성을 가짐: NaCl 119 mM; KCl 4.8 mM; CaCl2 × 2 H2O 1 mM; MgSO4 × 7 H2O 1.4 mM; KH2PO4 1.2 mM; NaHCO3 25 mM; 글루코스 10 mM; 소 혈청 알부민 0.001％)과 함께 두었다. 수축력을 A/D 컨버터 (DAS-1802 HC, 케이틀리 인스트루먼츠 (Keithley Instruments), 독일 뮌헨 소재)를 통해 증폭되고 디지털화된 스타담 (Statham) UC2 세포로 탐지하고 동시에 기록계에 기록하였다. 페닐에프린 첨가로 수축을 유도하였다.
수 회 (일반적으로 4회)의 제어 주기 후에, 연구할 물질을 이후의 각 시행에서 투여량을 증가시키면서 첨가하고, 시험 물질의 영향하에 달성된 수축의 수준을 마지막 선행 시행에서 도달되었던 수축 수준과 비교하였다. 이로부터 선행 제어에서 도달된 수축을 50％까지 감소시키는데 필요한 농도를 계산하였다 (IC50). 표준 적용 부피는 5 μl였다. 조 용액 내 DMSO의 비율은 0.1％에 상응하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과를 표 4에 수록하였다:
표 4
시험관내 혈관이완 효과
Figure 112013102048609-pct00211

B-5. 의식이 있는 SH 래트에서 혈압과 심박수의 무선 원격 측정
데이터 사이언시스 인터내셔널 디에스아이 (Data Sciences International DSI, 미국 소재)로부터 시판되는 원격 측정 시스템을 하기 기재된 의식이 있는 SH 래트에서의 측정을 위해 사용하였다.
시스템은 3개의 주요 부품으로 구성된다: (1) 주입형 송신기, (2) 수신기 (이는 다중화기를 통해 하기 데이터 수집 컴퓨터에 연결됨) 및 (3) 데이터 수집 컴퓨터. 원격 측정 시스템으로, 의식이 있는 동물의 혈압과 심박수를 그들의 일반적 서식지에서 계속적으로 기록하는 것이 가능하다.
조사는 체중이 > 200 g인 암컷 자연발생 고혈압 래트 성체 (SH 래트)에서 수행하였다. 송신기 이식 후에, 실험 동물을 유형 3 마크롤론 케이지에 개별적으로 수용하였다. 그들은 표준 먹이와 물로의 자유로운 접근이 허용되었다. 실험용 실험실에서의 주/야 리듬을 실내 조명에 의해 6.00am 및 7.00pm에서 바꾸었다.
사용된 원격 송신기 (TAM PA-C40, DSI)를 첫번째 실험 사용의 적어도 14 일 전에 실험용 동물에게 무균 조건하에 외과적으로 이식하였다. 이런 방식으로 기계를 설치한 동물을, 그 상처가 치유되고 이식물이 안착된 후에 반복적으로 사용할 수 있었다.
이식을 위해, 단식시킨 동물을 펜토바르비탈 (넴부탈 (Nembutal), 사노피 (Sanofi), 50 mg/kg i.p.)로 마취시키고, 그들의 복부를 넓은 영역에 걸쳐 면도하고, 소독하였다. 복강을 백선 (linea alba)을 따라 개복한 후에, 시스템의 액체-충전 측정 카테터를 분기 위에서 두개 방향으로 하행 대동맥에 삽입하고, 조직 아교 (베트본드 (VetBonD)TM, 쓰리엠 (3M))로 고정하였다. 송신기 하우징은 복벽 근육에 복강내적으로 고정하고, 그 상처의 층별 봉합을 수행하였다. 감염 예방을 위해 항생제 (타르도미오셀 콤프 (Tardomyocel COMP), 바이엘 (Bayer), 1 ml/kg s.c.)를 수술 후 투여하였다.
실험 개요:
연구할 물질을 각 경우에 위관 영양법에 의해 경구로 한 군의 동물 (n = 6)에게 투여하였다. 시험 물질을 적절한 용매 혼합물에 용해시키거나, 5 ml/체중kg의 투여 부피에 적절한 0.5％ 농도의 타일로스 (Tylose)에 현탁시켰다. 용매-처리 동물군을 대조군으로서 사용하였다.
원격 측정 유닛을 24 마리의 동물용으로 설정하였다. 각 실험을 실험 번호 하에 기록하였다.
시스템 내에 사는, 기계가 장착된 각 래트에 별도의 수신 안테나 (1010 리시버 (Receiver), 디에스아이 (DSI))를 할당하였다. 이식된 송신기는, 포함된 전자 개폐기에 의하여 외부로 활성화될 수 있고, 실험의 전 단계에서 송신으로 전환되었다. 방출된 신호는 데이터 수집 시스템 (윈도우즈용 데이타퀘스트(Dataquest)TM A.R.T., 디에스아이)에 의해 온라인으로 탐지되고, 적절하게 처리될 수 있었다. 데이터는 각 경우에 이러한 목적을 위해 생성한 파일에 저장되고, 실험 번호를 갖는다.
표준 절차에서, 각각의 경우에 10-초 기간 동안 하기를 측정하였다: (1) 수축기 혈압 (SBP), (2) 확장기 혈압 (DBP), (3) 평균 동맥 압력 (MAP) 및 (4) 심박수 (HR).
측정값 수집은 컴퓨터 제어하에 5-분 간격으로 반복되었다. 절대값으로서 수득된 원시 데이터를 현재 측정된 기압으로 다이어그램에서 보정하고, 개별 데이터로 저장했다. 추가의 기술적 세부사항은 제조 회사 (DSI)로부터의 서류에 제공되었다.
시험 물질을 실험날 9.00 am에 투여하였다. 투여 후에, 상기 기재된 파라미터를 24 시간에 걸쳐서 측정하였다. 실험의 마지막에, 수집된 개별 데이터를 분석 소프트웨어 (데이타퀘스트TM A.R.T. 분석)를 사용하여 분류하였다. 무효 값 (void value)을 물질 투여 2 시간 전의 시간으로 가정하여, 선택된 데이터 세트는 실험날의 7.00 am으로부터 다음날의 9.00 am까지의 기간을 포함하였다.
평균 (15-분 평균, 30-분 평균) 측정으로 데이터를 설정가능 시간에 걸쳐 정리하고, 텍스트 파일로서 저장 매체에 이동시켰다. 이런 방식으로 사전분류되고 압축된 측정값을 엑셀 템플렛으로 이동시켜 표로 만들었다.
C. 약학 조성물의 예시적인 구체예
본 발명에 따른 화합물을 하기 방식으로 약학 제제로 전환시킬 수 있다:
정제:
조성:
100 mg의 본 발명에 따른 화합물, 50 mg의 락토스 (일수화물), 50 mg의 옥수수 전분 (천연), 10 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프 (BASF) 사제, 독일 루드빅샤펜 소재) 및 2 mg의 마그네슘 스테아레이트.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5％ 농도 용액 (m/m)과 함께 과립화하였다. 과립을 건조시킨 후에, 마그네슘 스테아레이트와 5 분동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 정제 프레스에서 압착시켰다 (정제의 포멧에 대하여는 상기 참조). 압축에 대한 지표 압축력은 15 kN이었다.
경구 투여할 수 있는 현탁액:
조성:
1000 mg의 본 발명에 따른 화합물, 1000 mg의 에탄올 (96％), 400 mg의 로디겔 (Rhodigel, 등록상표) (크산탄 검, 에프엠씨 (FMC, 미국 펜실베이니아주 소재) 사제) 및 99 g의 물.
10 ml의 경구 현탁액은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 혼합물을 약 6 시간 동안 교반하였다.
경구 투여할 수 있는 용액:
조성:
500 mg의 본 발명에 따른 화합물, 2.5 g의 폴리소르베이트 및 97 g의 폴리에틸렌 글리콜 400. 20 g의 경구 용액은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 과정을 지속하였다.
정맥내 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 용인되는 용매 (예를 들면, 등장성 식염수, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 멸균 여과하고, 이를 이용하여 멸균 및 발열원-비함유 주사 용기에 충전하였다.

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물:
    Figure 112018092312954-pct00212

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고,
    L은 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
    R4A 및 R4B는 서로 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸 또는 에틸을 나타내거나,
    R4A 및 R4B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고,
    R5는 수소, 불소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
    R6은 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
    R7은 수소, 불소, 염소 또는 메틸을 나타내고,
    R8A는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R8B는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
    R8A 및 R8B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 임의로 디플루오로-치환된 하기 식의 사이클로펜틸 환을 형성하고:
    Figure 112018092312954-pct00213

    R9는 불소, 염소, 브롬, 시아노, (C1-C4)-알킬, (C2-C4)-알케닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 나타내고, 여기에서
    (C1-C4)-알킬 및 (C2-C4)-알케닐은 불소에 의해 3 이하로 치환될 수 있고,
    사이클로프로필 및 사이클로부틸은 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있으며,
    R10은 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 메톡시를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R2는 수소를 나타내고,
    R3은 수소 또는 메틸을 나타내고,
    L은 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
    R4A 및 R4B는 둘 다 메틸을 나타내거나, 또는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고,
    R5는 수소, 불소, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
    R6은 불소, 염소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R7은 수소 또는 불소를 나타내고,
    R8A는 메틸을 나타내고,
    R8B는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
    R8A 및 R8B는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 디플루오로-치환된 하기 식의 사이클로펜틸 환을 나타내고:
    Figure 112018092312954-pct00214

    R9는 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, (C2-C3)-알케닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 나타내고, 여기에서
    (C1-C4)-알킬 및 (C2-C3)-알케닐은 불소에 의해 3 이하로 치환될 수 있고,
    사이클로프로필 및 사이클로부틸은 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있으며,
    R10은 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시를 나타내는
    화학식 (I)의 화합물, 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 모두 수소를 나타내고,
    R3은 수소 또는 메틸을 나타내고,
    L은 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
    R4A 및 R4B는 둘 다 메틸을 나타내거나, 또는 서로 결합하고 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 불소에 의해 2 이하로 치환될 수 있는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고,
    R5는 수소, 불소 또는 메틸을 나타내고,
    R6은 염소를 나타내고,
    R7은 수소를 나타내고,
    R8A는 메틸을 나타내고,
    R8B는 트리플루오로메틸을 나타내거나,
    R9는 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필 또는 2,2-디플루오로사이클로프로필을 나타내고,
    R10은 수소, 불소, 메틸 또는 메톡시를 나타내는
    화학식 (I)의 화합물, 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  4. 하기 화학식의 화합물, 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물:
    Figure 112018092312954-pct00218
    .
  5. 화학식 (II)의 카르복실산을 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 축합제를 사용하거나, 상응하는 카르보닐 클로라이드의 중간체를 통해 화학식 (III)의 아민과 커플링하여 화학식 (IV)의 카르복사미드를 제공한 후, 에스테르 라디칼 T1을 염기성 또는 산성 가용매분해, 또는 T1이 벤질을 나타내는 경우에는 또한 가수소분해에 의해 제거하여 화학식 (I)의 카르복실산을 제공하고, 화학식 (I)의 화합물을, 임의로, 당업자들에게 공지된 방법에 의해 그의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체로 분리하고/거나, 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기와 반응시켜 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물을 제공하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112017028996185-pct00215

    Figure 112017028996185-pct00216

    Figure 112017028996185-pct00217

    상기 식에서,
    R8A, R8B, R9, R10, L, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6 및 R7은 제 1 항 내지 4 항에 주어진 의미를 갖고,
    T1은 (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타낸다.
  6. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 따른 화합물을 포함하는, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐 고혈압, 혈전색전증 장애, 허혈, 혈관 장애, 미소순환 장애, 신부전, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물.
  7. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 따른 화합물을 하나 이상의 약학적으로 적합한 비독성의 불활성 부형제와 조합하여 포함하는, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐 고혈압, 혈전색전증 장애, 허혈, 혈관 장애, 미소순환 장애, 신부전, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방용 의약.
  8. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 따른 화합물을 유기 니트레이트, NO 공여체, cGMP-PDE 억제제, 구아닐레이트 사이클라제 자극물질, 항혈전 활성을 갖는 약제, 혈압 강하 약제 및 지질 대사 변경 약제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 포함하는, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐 고혈압, 혈전색전증 장애, 허혈, 혈관 장애, 미소순환 장애, 신부전, 섬유성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방용 의약.
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