NL9401707A - Werkwijze voor de bereiding van 3-fenylpropaanzuur. - Google Patents

Description

WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN 3-FENYLPROPAANZUUR

De uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van 3-fenylpropaanzuur, waarbij men 3-fenylpropanal bij verhoogde temperatuur onderwerpt aan een oxidatie met behulp van een molekulaire zuurstof bevattend medium.

Een dergelijke werkwijze is bekend uit V.

Haisman et. al. Oxidation Communications 1983r 229. In deze publikatie wordt de oxidatie van 3-fenylpropanal met lucht in heptaan als oplosmiddel beschreven in aanwezigheid van cobaltacetaat als katalysator bij een temperatuur van 100°C. De selektiviteit naar 3-fenylpropaanzuur was echter slechts 32%; terwijl 68% van het 3-fenylpropanal werd omgezet in benzoëzuur. Een dergelijk proces is derhalve commerciëel niet aantrekkelijk.

De uitvinding voorziet nu in een werkwijze waarmee 3-fenylpropaanzuur met hoge selektiviteit, in het bijzonder hoger dan 85%, kan worden bereid door oxidate van 3-fenylpropanal, in een commerciêel zeer aantrekkelijke proces.

Dit wordt volgens de uitvinding bereikt door de oxidatie uit te voeren bij een temperatuur tussen 40 en 80°C. Gebleken is dat bij hogere tempratuur de selektiviteit van de reaktie vermindert.

Aanvraagster heeft verrassenderwijze gevonden dat 3-fenylpropanal met hoog rendement en in relatief korte tijd kan worden geoxideerd tot 3-fenylpropaanzuur met behulp van een molekulaire zuurstof bevattend medium, bijvoorbeeld lucht. Tevens is gebleken dat hierbij geen katalysator hoeft te worden toegepast en dat een katalysator, bijvoorbeeld cobaltacetaat, in een aantal gevallen de selektiviteit zelfs negatief beïnvloedt.

Daarnaast is gebleken dat de oxidatie van kaneelaldehyde op dezelfde wijze uitgevoerd met veel lagere selectiviteit verloopt dan de oxidatie van kaneelaldehyde zoals beschreven in bovengenoemd artikel van V. Haisman et. al.

Reeds in v. Miller en Rohde, Chem. Ber., 23, 1890. 1080, uit 1890 staat beschreven dat 3-fenylpropanal, net als aldehyden in het algemeen/ wanneer het gedurende langere tijd aan lucht staat, overgaat in het overeenkomstige zuur. In het bijzonder staat daar beschreven dat 3-fenyl-2-methylpropanal wordt omgezet tot 3-fenyl-2-methyl-propaanzuur, wanneer het -uitgegoten in een dun laagje- gedurende enkle weken aan lucht wordt blootgesteld. Een dergelijke werkwijze is echter commercieel niet toepasbaar.

Daarnaast zijn vele -ook recente- publikaties bekend betreffende de oxidatie van aldehydes tot het overeenkomstige zuur. Zo is in EP-A-146373 (1985) de oxidatie van aldehyden in het algemeen, bijvoorbeeld kaneelaldehyde, beschreven in een oplosmiddel met behulp van waterstofperoxide en chloriet als oxidatiemiddel. In EP-A-424242 (1991) is de oxidatie van 2-fenylpropanal in een oplosmiddel met behulp van waterstofperoxide en een waterstofhalogenide beschreven. De hier gebruikte oxidatiemiddelen zijn echter praktisch gezien minder aantrekkelijk in verband met zoutvorming en explosiegevaar. Bovendien dient deze werkwijze sterk verdund te worden uitgevoerd, waardoor de produktiecapaciteit nadelig wordt beïnvloed.

Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt uitgegaan van in essentie zuiver 3-fenylpropanal dat wil zeggen dat het uitgangsprodukt voor meer dan 60% bij voorkeur meer dan 90% 3-fenylpropanal bevat. In JACS, 72, 4939 (1950) wordt een analysetechniek beschreven waarin de oxidatie van een mengsel van 3-fenylpropanal en 2-fenylpropanal terloops, zonder nadere technische details wordt genoemd. De in deze publikatie beschreven oxidatie levert echter slechts een lage opbrengst op (± 55%).

Het de werkwijze volgens de uitvinding is het mogelijk de oxidatie van fenylpropanal tot fenylpropaanzuur met hoge conversie en selektief uit te voeren met een eenvoudig en goedkoop oxidatiemiddel, bijvoorbeeld lucht, en zonder dat een oplosmiddel o£ een katalysator hoe£t te worden toegepast.

De druk waarbij de oxidatie wordt uitgevoerd is niet kritisch en ligt meestal tussen ongeveer atmosferische druk en 5 MPa. Bij voorkeur wordt de oxidatie uitgevoerd bij verhoogde druk in het bijzonder tussen 0,2 en 2 MPa. In de praktijk is het bij verhoogde druk vaak eenvoudiger om het reaktiemengsel zuurstofrijk te houden. Voor het verkrijgen van een goed resultaat tijdens de oxidatie is het uiteraard van belang om voldoende zuurstof in het reaktiemengsel te hebben. De optimale condities waaronder de reactie plaatsvindt worden derhalve bijvoorbeeld gevormd door een geschikte combinatie van hoeveelheid toegevoerde zuurstof, de menging van de zuurstof in het reaktiemengsel en de druk waarbij de reaktie plaatsvindt. De deskundige kan eenvoudig de voor zijn situatie optimale combinatie bepalen.

De temperatuur waarbij de oxidatie volgens de uitvinding wordt uitgevoerd ligt tussen 40 en 80°C. De hoogste selektiviteiten werden bereikt bij een temperatuur tussen 50 en 70°C, in het bijzonder tussen 55 en 65°C.

Desgewenst kan de oxidatie worden uitgevoerd in aanwezigheid van een onder de reaktieomstandigheden inert oplosmiddel. Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld water, alifatische of aromatische koolwaterstoffen zoals hexaan, tolueen of petroleumether, ethers in het bijzonder methyl-t-butylether (MTBE). Bij voorkeur wordt de oxidatie uitgevoerd zonder gebruik te maken van een oplosmiddel omdat dan de produktiecapaciteit het grootst is en de opwerking het eenvoudigst.

Desgewenst kan tevens een geschikte oxidatiekatalysator woeden toegevoegd. Bij voorkeur wordt de oxidatie echter uitgevoerd zonder katalysator waardoor een eenvoudiger proces, zonder katalysator-verwijdering, wordt verkregen. Bovendien is gebleken dat een op zich gebruikelijke katalysator ook wel eens een negatieve invloed kan hebben op de selektiviteit.

De uitgangsstof 3-fenylpropanal kan bijvoorbeeld worden verkregen door hydrogenering van kaneelaldehyde.

Bij voorkeur wordt de hydrogenering uitgevoerd met behulp van een Pd-houdende katalysator in aanwezigheid van een kleine hoeveelheid, in het bijzonder van 1-5 gew.% water berekend ten opzichte van de hoeveelheid kaneelaldehyde.

Gebleken is namelijk dat kaneelaldehyde met een hoge conversie (> 99%) en hoge selektiviteit (> 90%) kan worden gehydrogeneerd tot 3-fenylpropanal. Door de gecombineerde werkwijze waarbij eerst kaneelaldehyde wordt gehydrogeneerd tot 3-fenylpropanal met behulp van H2 in aanwezigheid van een Pd/C katalysator en vervolgens het verkregen 3-fenylpropanal wordt geoxideerd tot 3-fenylpropaanzuur met een molekulaire zuurstof bevattend medium, wordt een eenvoudig en goedkoop proces verkregen voor de bereiding van 3-fenylpropaanzuur waarbij voor het verkrijgen van een zuiver eindprodukt kan worden volstaan met alleen de zuivering -bijvoorbeeld door destillatie of kristallisatie- van het eindprodukt, zonder dat tussentijdse opwerking van het hydrogeneringsmengsel noodzakelijk is.

De temperatuur waarbij de werkwijze volgens de uitvinding wordt uitgevoerd is niet kritisch en ligt meestal bij omgevingstemperatuur of verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld tussen 20 en 180°C. Bij voorkeur wordt een temperatuur tussen 55 en 90°C toegepast omdat dan de hoogste selektiviteit lijkt te kunnen worden bereikt. De druk waarbij de werkwijze volgens de uitvinding wordt uitgevoerd is evenmin kritisch. Meestal wordt atmosferische of verhoogde druk, bijvoorbeeld een druk tussen 0,1 en 15 MPa toegepast. Bij voorkeur wordt de hydrogenering uitgevoerd bij een druk tussen 0,5 en 8 MPa, in het bijzonder tussen 4 en 8 MPa.

Als Pd-houdende katalysator wordt bij voorkeur Pd op drager toegepast, bijvoorbeeld een Pd/C of een Pd/Al203 katalysator. De hoeveelheid toe te passen katalysator is niet kritisch. Meestal wordt tussen 0,01 en 2 gew.% Pd, bijvoorkeur tussen 0,01 en 0,5 gew.% Pd toegepast berekend t.o.v. de hoeveelheid kaneelaldehyde.

De selectiviteit van de hydrogenering kan verder worden verhoogd door een alkalizout van een zwak zuur aan het reactiemengsel toe te voegen. Gebleken is dat met name het kaliumzout de selectiviteit aanzienlijk verhoogt. Als zwak zuur komen in aanmerking zuren met een pKa waarde groter dan of gelijk aan 4, bijvoorbeeld koolzuur of carbonzuren in het bijzonder azijnzuur, propaanzuur en boterzuur.

De beste resultaten werden verkregen door toevoeging van kaliumacetaat.

Het verkregen 3-fenylpropaanzuur kan worden toegepast als tussenprodukt in de bereiding van een aantal eindprodukten bijvoorbeeld farmaceutica, in het bijzonder na omzetting in het overeenkomstige zuurchloride in de bereiding van, bijvoorbeeld onder de aanduiding L-735,524 bekende, HIV Protease-remmers, zoals beschreven in Tetrahedron Letters, Vol. 33, No. 3, pp. 673-676, J. Med. Chem. 1992, 35, 1685-1701 en Chemistry & Engineering News, May 16, 1994, 6-7.

De uitvinding zal verder worden toegelicht aan de hand van de voorbeelden, zonder evenwel daartoe te worden beperkt.

Voorbeeld I

De oxidatie werd uitgevoerd in een reactor met een inhoud van 200 ml, welke voorzien was van keecschotten, een turbineroerder en een gasinleidbuis zodanig de het N2/02 mengsel direkt onder de roerder werd ingeleid, waardoor een zo goed mogelijke menging tussen gas en vloeistof werd verkregen. Daarnaast was de reactor voorzien van een condensor welke gekoeld werd op 0°C. Aan de reaktor werd 127,7 gram ruw fenylpropanal voorgelegd dat verkregen was door hydrogenering van pure kaneelaldehyde o.i.v. een Pd/C-katalysator, en na afloop v.d. hydrogenering de kat. af te filtreren. Dit ruwe produkt had de volgende samenstelling: 91,4 gew.% 3-fenylpropanal; 5,6 gew.% 3-fenylpropanol; 0,18 gew.% kaneelaldehyde, 0,27 gew.% kaneelalcohol en 1,1 gew.% H20. Vervolgens werd onder roeren gestart met de dosering van lucht met een flow van 20 1/u. onder gelijktijdig opwarmen van het reaktiemengsel naar 60°C in 2 uur. Het gemiddeld percentage 02 in het afgas bedroeg ca. 14%. Vervolgens werd de gasflow verhoogd tot 30 1/u. Na een totale reactieduur van 7.75 u. werd nog nauwelijks zuurstof opgenomen en werd de gasdosering gestopt en het reaktiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur. Het gewicht van het reactiemengsel bedroeg nu ca. 136 gram en had volgens GLC analyse de volgende samenstelling: 7,4 gew.% 3-fenylpropanal, 4,0 gew.% 3-fenylpropanol, 80,8 gew.% 3-fenylpropaanzuur en 0,35 gew.% ethylbenzeen. Omgerekend betekent dit een conversie van 3-fenylpropanal van ca. 91% en een selectiviteit van 3-fenylpropaanzuur van 91,5%.

Voorbeeld II

Aan dezelfde reactor als beschreven bij voorbeeld I werd nu 121,8 gram ruwe fenylpropanal voorgelegd met de samenstelling zoals beschreven in voorbeeld 4.

Vervolgens werd onder roeren gestart met de dosering van lucht met een flow van 20 1/u. onder gelijktijdig opwarmen van het reactiemengsel naar 80°C..

Na 15 min. was deze temperatuur bereikt en werd de gasflow verhoogd naar 30 1/u. Het percentage zuurstof in het afgas bedroeg 12-13 % en liep na 1 uur reactie bij 80°C geleidelijk op. Na ca. 7,5 uur reaktie bij 80°C werd nauwelijks nog zuurstof opgenomen en werd de gasdosering gestopt en het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur. Het gewicht van het reactiemengsel bedroeg nu ca. 125,3 gram en had volgens GLC-analyse de volgende samenstelling: 4,3 gew.% 3-fenylpropanal, 2,6 gew.% 3-fenylpropanol; 78,8 gew.% 3-fenylpropaanzuur en 0,4 gew.% ethylbenzeen. Omgerekend betekent dit een conversie van 3-fenylpropanal van ca. 95% en een selectiviteit van 3-fenylpropaanzuur van 79,1%.

Voorbeeld III

De oxidatie werd uitgevoerd in een reaktor met een inhoud van 200 liter, voorzien van een roerder, een gasinleidbuis en een condensor. M.b.v. een drukregelaar kon een bepaalde druk worden ingesteld.

In deze reactor werd 143,44 kg "ruwe fenylpropanal" voorgelegd welke verkregen was door hydrogenering van pure kaneelaldehyde o.i.v. Pd/C als katalysator en door na afloop de katalysator af te filtreren. Dit ruwe produkt had de volgende samenstelling: 93,0 gew.% 3-fenylpropanal, 2,6 gew.% 3-fenylpropanol; 0,9 gew.% H20.

Vervolgens werd onder roeren gestart met de dosering van lucht met een flow van 73,2 m3/u. (15°C/1 bar) en werd de druk in de reactor ingesteld op 5 bar. Vervolgens werd het reactiemengsel opgewarmd naar 60°C en op deze temperatuur gehandhaafd. Het percentage 02 in het afgas was aanvankelijk 15-16% en liep na 4 uur reactie geleidelijk op. Na 7,4 uur reaktie werd nagenoeg geen zuurstof meer opgenomen en werd de gasflow gestopt en het mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur. Het gewicht van het reactiemengsel bedroeg nu 154,7 kg en had volgens GLC analyse de volgende samenstelling: 3,2 gew.% 3-fenylpropanal, 0,7 gew.% 3-fenylpropanol, 0,5 gew.% kaneelaldehyde; 85,1 gew.% 3-fenylj>r opaanzuur; 0,74 gew.% ethylbenzeen en 0,44 gew.% H20. Omgerekend betekent dit een conversie van 3-fenylpropanal van 96,3% en een selectiviteit naar 3-fenylpropaanzuur van 91,6%.

Claims (18)

1. Werkwijze voor de bereiding van 3-fenylpropaanzuur, waarbij men 3-fenylpropanal bij verhoogde temperatuur onderwerpt aan een oxidatie met behulp van een molekulaire zuurstof bevattend medium, met het kenmerk, dat de temperatuur ligt tussen 40 en 80°C.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de temperatuur ligt tussen 50 en 70°C.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de oxidatie plaatsvindt bij verhoogde druk.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de druk ligt tussen 0,2 en 2 MPa.

5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de oxidatie wordt uitgevoerd in afwezigheid van een oplosmiddel.

6. Werkwijze volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat de oxidatie wordt uitgevoerd in afwezigheid van een katalysator.

7. Werkwijze volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat het 3-fenylpropanal eerst wordt bereid door hydrogenering van kaneelaldehyde met behulp van een Pd-houdende katalysator.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de hydrogenering wordt uitgevoerd in afwezigheid van een oplosmiddel.

9. Werkwijze volgens conclusie 7 of 8, met het kenmerk, dat de hydrogenering wordt uitgevoerd in aanwezigheid van 1-5 gew.% water.

10. Werkwijze volgens een der conclusies 7-9, met het kenmerk, dat de hydrogenering wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een alkalimetaalzout van een zwak zuur.

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat als alkalimetaalzout een kaliumzout wordt toegepast.

12. Werkwijze volgens conclusie 10 of 11, met het kenmerk, dat als alkalimetaalzout van een zwak zuur, kaliumacetaat wordt toegepast.

13. Werkwijze volgens een der conclusies 7-12, met het kenmerk, dat de hydrogenering wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 55 en 90°C.

14. Werkwijze volgens een der conclusies 7-13, met het kenmerk, dat de hydrogenering wordt uitgevoerd bij een druk tussen 4 en 8 MPa.

15. Werkwijze voor de bereiding van een HIV protease remmer, met het kenmerk, dat 3-fenylpropaanzuur wordt bereid met de werkwijze volgens een der conclusies 1-14 en vervolgens wordt omgezet in de HIV protease remmer.

16. Toepassing van 3-fenylpropaanzuur verkregen met de werkwijze volgens een der conclusies 1-14 in de bereiding van farmaceutica, in het bijzonder HIV protease remmers.

17. Werkwijze voor de bereiding van 3-fenylpropaanzuur en farmaceutica zoals beschreven en toegelicht aan de hand van de voorbeelden.

18. 3-fenylpropaanzuur en HIV protease remmer verkregen met de werkwijze volgens een der conclusies 1-17.