JP5911950B2 - 分枝状3−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
[式中、
R1、R2およびR3は、互いに独立して、水素またはメチルであり、
Lは、結合または−CH2−であり、
R4AおよびR4Bは、互いに独立して、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルであるか、または
R4AおよびR4Bは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、2個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R5は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
R6は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R7は、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
R8Aは、メチルまたはエチルであり、
R8Bは、トリフルオロメチルであるか、または
R9は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、(C1−C4)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニルは、3個までのフッ素により置換されていてよく、シクロプロピルおよびシクロブチルは、2個までのフッ素により置換されていてよく、
R10は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはメトキシである。]
で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
(C 1 −C 4 )−アルキルは、本発明に関して、1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルラジカルを表す。例えば、好ましくは、以下の例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルであり得る。
R1は、水素またはメチルであり、
R2は水素であり、
R3は、水素またはメチルであり、
Lは、結合または−CH2−であり、
R4AおよびR4Bは、両方ともメチルであるか、または互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、2個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R5は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
R6は、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
R7は、水素またはフッ素であり、
R8Aはメチルであり、
R8Bはトリフルオロメチルであるか、または
R8AおよびR8Bは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、式
で示されるジフルオロ置換されたシクロペンチル環を形成し、
R9は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル、(C2−C3)−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、(C1−C4)−アルキルおよび(C2−C3)−アルケニルが、3個までのフッ素により置換されていてよく、シクロプロピルおよびシクロブチルが、2個までのフッ素により置換されていてよく、
R10が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシである。
R1およびR2が、両方とも水素である。
R3が、水素またはメチルであり、
Lが、結合である。
R3が水素であり、
Lが−CH2−である。
R4AおよびR4Bが、両方ともメチルであり、
R5が水素である。
R4AおよびR4Bが、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、2個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R5が、水素、フッ素またはメチルである。
R6が塩素であり、
R7が水素である。
R8Aがメチルであり、
R8Bがトリフルオロメチルである。
R8AおよびR8Bが、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、式
ジフルオロ置換されたシクロペンチル環を形成する。
R9が、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、(C1−C4)−アルキルが、3個までのフッ素により置換されていてよく、シクロプロピルが、2個までのフッ素により置換されていてよい。
R10が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシである。
R1およびR2が、両方とも水素であり、
R3が、水素またはメチルであり、
Lが、結合または−CH2−であり、
R4AおよびR4Bが、両方ともメチルであるか、または、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、2個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R5が、水素、フッ素またはメチルであり、
R6が塩素であり、
R7が水素であり、
R8Aがメチルであり、
R8Bがトリフルオロメチルであり、
R9が、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピルであり、
R10が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである。
で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、または、対応する塩化カルボニル中間体を介して、塩基の存在下、式(III)
T1は、(C1−C4)−アルキルまたはベンジルである。]
のアミンとカップリングし、式(IV)
のカルボキサミドを得て、
次いで、エステルラジカルT1を、塩基性または酸性加溶媒分解により除去するか、またはT1がベンジルの場合、水素化分解により除去して、式(I)のカルボン酸を得て、式(I)の化合物を、所望により、当業者に公知の方法により、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分解し、および/または適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基と反応させて、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする方法を提供する。
[A]式(V):
[式中、R8AおよびR8Bは上記の意味を有し、
T2は(C1−C4)−アルキルまたはベンジルを表す。]
で示されるカルボン酸を、最初に、不活性溶媒中、塩基を用いて脱プロトン化し、次いで、それを適当なパラジウム触媒の存在下にて、式(VI)
[式中、R9およびR10は、上記の意味を有する。]
で示される臭化フェニルを用いてアリール化し、式(VII)
[式中、R8A、R8B、R9、R10およびT2は、上記の意味を有する。]
で示される化合物を得るか、
または
[式中、R9およびR10は、上記の意味を有し、
T2は、(C1−C4)−アルキルまたはベンジルを表す。]
で示されるフェニル酢酸エステルを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(IX)
X1は、好適な脱離基、例えば臭素またはヨウ素を表す。]
で示される化合物を用いてアルキル化し、式(VII)
[式中、R8A、R8B、R9、R10およびT2は、上記の意味を有する。]
で示される化合物を得て、
その後、それぞれの場合に、塩基性または酸性加溶媒分解に付してエステル基T2を除去するか、または、T2がベンジルである場合には、水素化分解によっても該エステル基T2を除去して、カルボン酸(II)を得る。
[式中、R9およびR10は、上記の意味を有する。]
で示される中間体はまた、最初に、式(VIII):
[式中、R9、R10およびT2は、上記の意味を有する。]
で示されるフェニル酢酸エステルを、塩基誘発性の2−シクロペンテン−1−オン付加に付して、式(X):
[式中、R9、R10およびT2は、上記の意味を有する。]
で示される化合物に変換し、その後、この化合物を、1,1’−[(トリフルオロ−λ4−スルファニル)イミノ]ビス(2−メトキシエタン)を用いて、三フッ化ホウ素触媒下でフッ素化し、式(VII−A)
[式中、R9、R10およびT2は、上記の意味を有する。]
で示される化合物を得て、次いでエステル基T2を再び除去して、カルボン酸(II−A)を得る。
[C−1]式(XI)
[式中、R1およびT1は、上記の意味を有し、R11は(C1−C4)−アルキルを表す。]
で示されるホスホノ酢酸エステルを、不活性溶媒中、塩基誘発性のオレフィン化反応にて、式(XII)
[式中、L、R4A、R4B、R5、R6およびR7は、上記の意味を有する。]
で示される3−ニトロベンゾイル化合物と反応させて、式(XIII)
[式中、L、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT1は、上記の意味を有する。]で示される化合物を得て、次いで、この化合物を、適当なパラジウム触媒または白金触媒の存在下で水素化して、式(III−A)
[式中、L、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT1は、上記の意味を有する。]で示される3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得るか、または
[式中、R1およびT1は、上記の意味を有し、
R11は、(C1−C4)−アルキルを表す。]
で示されるホスホノ酢酸エステルを、不活性溶媒中、塩基誘発のオレフィン化反応にて、式(XIV)
[式中、L、R4A、R4B、R5、R6およびR7は、上記の意味を有し、
PGは、不活性アミノ保護基としてのベンジルまたは4−メトキシベンジルを表す。]
で示される保護された3−アミノ−ベンゾイル化合物と反応させて、式(XV)
[式中、L、PG、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT1は、上記の意味を有する。]
で示される化合物を得て、次いで、(i)この化合物を、メタノール中、マグネシウムを用いて還元して、式(XVI)
[式中、L、PG、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT1は、上記の意味を有する。]
で示される化合物を得て、その後、慣用的操作に従って、水素化分解により、または酸化的にアミノ保護基PGを除去して、式(III−A)
[式中、L、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT1は、上記の意味を有する。]
で示される3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得るか、または
または
[式中、L、R1、R4A、R4B、R5およびT1は、上記の意味を有する。]
で示されるアクリル酸エステル誘導体を、不活性溶媒中、パラジウム触媒下、式(XVIII)
R12は、アミノまたはニトロを表す。]
で示される3−アミノ−または3−ニトロフェニルブロマイドとカップリングさせて、
式(XIX)
[式中、L、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7、R12およびT1は、上記の意味を有する。]
で示される化合物を得て、次いで、この化合物を適当なパラジウム触媒または白金触媒の存在下にて水素を用いて還元して、ここで、R12がアミノである場合、別法として、メタノール中、マグネシウムを用いて還元して、式(III−A)
[式中、L、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT1は上記の意味を有する。]
で示される3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得るか、または
[式中、R6およびR7、上記の意味を有する。]
で示されるヨウ化フェニルを、不活性溶媒中、塩化リチウムの存在下、塩化イソプロピルマグネシウムを用いて、対応するフェニルマグネシウム化合物に変換し、次いで、この化合物を、インサイチュウで、銅(I)触媒の存在下、式(XXI)
[式中、L、R3、R4A、R4BおよびR5は、上記の意味を有し、
T3は、メチルまたはエチルを表す。]
で示されるアルキリデンマロン酸エステルとカップリングさせて、式(XXII)
[式中、L、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT3、上記の意味を有する。]
で示される化合物を得て、次いで、2個のエステル基のうち一方を、DMSO/水混合物中、塩化リチウムを用いて加熱することにより除去し、次いで、式(XXIII)
[式中、L、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT3、上記の意味を有する。]
で示される得られた3−フェニルプロピオン酸エステルを、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムと反応させて、式(XXIV)
[式中、L、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT3、上記の意味を有する。]
で示される3−ニトロフェニル誘導体に変換させ、最後に、適当なパラジウム触媒または白金触媒の存在下で水素化することにより、式(III−B)
[式中、L、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT3、上記の意味を有する。]
で示される3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得るか、または
[式中、R6およびR7は、上記の意味を有し、
PGは、不活性アミノ保護基としてのベンジルまたは4−メトキシベンジルを表す。]
で示される保護された3−ヨウ化アミノフェニルを、不活性溶媒中、塩化リチウムの存在下で塩化イソプロピルマグネシウムを用いて、対応するフェニルマグネシウム化合物に変換させ、次いで、この化合物を、インサイチュウで、銅(I)触媒の存在下、式(XXI)
[式中、L、R3、R4A、R4BおよびR5は、上記の意味を有し、
T3は、メチルまたはエチルを表す。]
で示されるアルキリデンマロン酸エステルとカップリングさせて、式(XXVI)
[式中、L、PG、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT3、上記の意味を有する。]
で示される化合物を得て、次いで、この化合物を、水素化分解することにより、または例えば、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)のような好適な酸化剤で処理して脱保護して、式(XXVII)
[式中、L、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT3、上記の意味を有する。]
で示される化合物を得て、次いで、2個のエステル基のうち一方を、DMSO/水混合物中、塩化リチウムを用いて加熱することにより除去して、式(III−B)
[式中、L、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT3、上記の意味を有する。]
で示される3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得るか、または
[式中、R1、R2およびT1、上記の意味を有する。]
で示されるカルボン酸エステルを、不活性溶媒中、α−脱プロトン化に付した後、式(XXIX)
[式中、L、R4A、R4B、R5、R6およびR7は、上記の意味を有し、
X2は、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフラートまたはトシレートのような好適な脱離基を表す。]
で示される3−ブロモベンジル化合物を用いてアルキル化して、式(XXX)
[式中、L、R1、R2、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT1、上記の意味を有する。]
で示される化合物を得て、次いで、塩基およびパラジウム触媒の存在下、ベンジルアミンと反応させて、式(XXXI)
[式中、L、R1、R2、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT1、上記の意味を有する。]
で示される化合物を得て、次いで、水素化分解によりN−ベンジル基を除去して、式(III−C)
[式中、L、R1、R2、R4A、R4B、R5、R6、R7およびT1は、上記の意味を有する。]
で示される3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得る。
・有機ナイトレートおよびNO供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1およびNO吸入(inhaled NO);
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、特に、PDE5阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル;
・NO非依存性であるが、ヘム依存性のグアニル酸シクラーゼの刺激因子、例えば、特にリオシグアトならびにWO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群から選択される、抗血栓活性を有する薬剤;
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群より選択される、降圧作用を有する有効化合物;および/または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよび/またはPPAR−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群より選択される、脂質代謝調節有効化合物
が挙げられる。
略語および頭文字:
abs. 無水
Ac アセチル
AIBN 2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
aq. 水性、水溶液
ATP アデノシン5'−トリホスフェート
Bn ベンジル
Brij(登録商標) ポリエチレングリコールドデシルエーテル
BSA ウシ血清アルブミン
Ex. 実施例
Bu ブチル
c 濃度
cat. 触媒
CI 化学イオン化(MSにおいて)
d 日(複数でも可)
DAST ジエチルアミノサルファートリフルオリド
DCI 直接的化学イオン化(MSにおいて)
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
de ジアステレオマー過剰率
DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオスレイトール
EDC N'−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩
ee エナンチオマー過剰率
EI 電子衝撃イオン化(MSにおいて)
ent エナンチオマーとして純粋、エナンチオマー
eq. 当量(複数でも可)
ESI 電子噴射イオン化(MSにおいて)
Et エチル
GC ガスクロマトグラフィー
sat. 飽和
GTP グアノシン5'−トリホスフェート
h 時間(複数でも可)
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高圧、高性能液体クロマトグラフィー
iPr イソプロピル
conc. 濃縮
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド[リチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド]
Me メチル
min 分(複数でも可)
MS 質量分析
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMP N−メチルピロリジン−2−オン
NMR 核磁気共鳴分光法
p パラ
Pd/C 活性炭上パラジウム
Ph フェニル
PMB p−メトキシベンジル
Pr プロピル
Pt/c 活性炭上白金
rac ラセミの、ラセミ体
Rf 保持指標(TLCにおける)
RP 逆相(HPLCにおける)
RT 室温
Rt 保持時間(HPLCにおける)
tBu tert−ブチル
TEA トリエタノールアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UV 紫外分光法
v/v 容量:容量割合(溶液の)
方法1(GC−MS):
装置: Micromass GCT、GC 6890;カラム:Restek RTX−35、15mx20μmx0.33μm;ヘリウムの一定流速:0.88ml/分;オーブン:70℃;入口:250℃;勾配:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持)
MS装置タイプ:Waters Micromass Quattro Micro;HPLC装置タイプ:Agilent 1100 Series;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mmx4mm;移動相A:1Lの水+0.5mlの50%濃度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%濃度のギ酸;勾配:0.0分の100%A→3.0分の10%A→4.0分の10%A→4.01分の100%A(流速2.5ml/分)→5.00分の100%A;オーブン:50℃;流速:2ml/分;UV検出:210nm
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 Series;UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30mmx3.00mm;移動相A:1リットルの水+0.5mlの50%濃度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%濃度のギ酸;勾配:0.0分の90%A→2.5分の30%A→3.0分の5%A→4.5分の5%A;流速:0.0分、1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
装置:Waters UPLC Acquityを装着したMicromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mmx1mm;移動相A:1Lの水+0.5mlの50%濃度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%濃度のギ酸;勾配:0.0分の90%A→0.1分の90%A→1.5分の10%A→2.2分の10%A;流速:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
MS装置型:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mmx1mm;移動相A:1Lの水+0.25mlの99%濃度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.25mlの99%濃度のギ酸;勾配:0.0分の90%A→1.2分の5%A→2.0分の5%A;流速:0.40ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210−400nm
装置:Thermo DFS, Trace GC Ultra;カラム:Restek RTX−35、15mx200μmx0.33μm;一定のヘリウム流:1.20ml/分;オーブン:60℃;入口:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間維持)
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、30mmx2mm;移動相A:1Lの水+0.25mlの99%濃度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.25mlの99%濃度のギ酸;勾配:0.0分の90%A→1.2分の5%A→2.0分の5%A;流速:0.60ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm
装置:Waters UPLC Acquityを装着したMicromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mmx1mm;移動相A:1Lの水+0.5mlの50%濃度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.5mlの50%濃度のギ酸;勾配:0.0分の97%A→0.5分の97%A→3.2分の5%A→4.0分の5%A;流速:0.3ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm
実施例1A
tert−ブチル(2E/Z)−4−メトキシ−4−メチルペント−2−エノアート
−70℃にて、アルゴン下、10mlのジクロロメタン中の6.8ml(96mmol)のDMSOを、24ml(48mmol)のジクロロメタン中の2M溶液の塩化オキサリルおよびさらに100mlのジクロロメタンの混合物に滴下し、混合物を15分間撹拌した。5.2ml(48mmol)の2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−オール[H. Garcia et al., Chem. Eur. J. 16 (28), 8530−8536 (2010)]を15mlのジクロロメタン中に溶解し、次いでそれを滴下し、混合物を−70℃でさらに15分間撹拌した。22.1ml(158mmol)のトリエチルアミンをゆっくり添加し、次いで反応混合物をさらに15分間撹拌し、その後、ゆっくりと室温まで温めた。次いで、22g(58mmol)のtert−ブチル(トリフェニル−λ5−ホスファニリデン)アセテートを添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を100mlの氷水にゆっくり添加し、得られた相を分けた。有機相を各100mlの水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、ロータリーエバポレーターで濃縮した(水浴温度40℃、圧力 150mbarを下回らない)。得られた残渣を、約100mlのジエチルエーテル中に溶解し、+3℃で2日間、冷蔵庫中に立てておいた。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 100:1→50:1)により精製した。これにより、7.06g(理論値の73%)の表題化合物を無色液体として得た。
GC−MS(方法6):Rt=3.32分、m/z=218(M+NH4)+。
メチル(2E/Z)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−4−メチルペント−2−エノアート
および、メチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−4−メチルペント−3−エノアート
アルゴン下、3.22g(15.6mmol)の5−ブロモ−2−クロロアニリン、3.0g(23.30mlのジオキサン中の、4mmol)のメチル−(2E)−4−メチルペント−2−エノアート、143mg(0.16mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム、63mg(0.31mmol)のトリ−tert−ブチルホスフィンおよび3.64ml(17.2mmol)のN,N−ジシクロヘキシルメチルアミンの混合物を、120℃まで加熱し、この温度で3日間撹拌した。1日目および2日目の反応後、同量のパラジウム触媒およびホスフィンリガンドを反応混合物に添加した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 50:1)により、その成分に分けた。これにより、1.52gのメチル (2E/Z)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−4−メチルペント−2−エノアート(理論値の38%)および906mgのメチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−4−メチルペント−3−エノアート(理論値の22%)を得た。
メチル (2E/Z)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−4−メチルペント−2−エノアート
LC−MS(方法2):Rt=2.46分、m/z=254(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.03 (d, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.90−4.03 (m, 1H), 5.42 (br. s, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.16 (d, 1H).
tert−ブチル (2E)−3−シクロブチルアクリレート
工程1:
50mlの無水ジクロロメタン中の11.1ml(116.1mmol)の塩化オキサリル溶液を78℃まで冷却し、50mlの無水ジクロロメタン中の16.5ml(232.2mmol)のDMSO溶液を滴下し、温度を−50℃以下に維持した。5分後、20mlの無水ジクロロメタン中の10.0g(116.1mmol)のシクロブタンメタノール溶液を滴下した。−78℃にてさらに15分間撹拌後、80.9ml(580.5mmol)のトリエチルアミンを添加した。5分後、冷却器を取り除き、混合物をゆっくりとRTまで温め、次いで、反応混合物を水に添加した。混合物を、塩化ナトリウムで飽和させ、分離した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で2回、1N塩酸で3回およびpH緩衝液で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下(500mbar)で濃縮した。これにより、6.28gのシクロブタンカルバルデヒドを粗生成物をとして得て、それをさらなる反応に直接用いた。
6.4ml(27.3mmol)のtert−ブチル(ジエトキシホスホリル)アセテートを、22mlのTHFおよび22mlのDMFの混合物中の1.05g(鉱油中60%、26.2mmol)の水素化ナトリウムの懸濁液に添加し、0℃まで冷却した。30分後、混合物を−10℃まで冷却し、2.0g(粗物質、約23.8mmol)のシクロブタンカルバルデヒドを数回に分けて添加した。反応混合物を0℃で5時間撹拌し、次いで一晩かけてゆっくりRTまで温め、その後水に添加し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 50:1)により精製した。これにより、1.21gの標的生成物(理論値の、約8%)を得た。
GC−MS(方法1):Rt=3.26分;m/z=126(M−C4H8)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.42 (s, 9H), 1.74−1.96 (m, 4H), 2.05−2.17 (m, 2H), 3.03−3.16 (m, 1H), 5.66 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H).
tert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロブチルアクリレート
および、tert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロブチリデンプロパノエート
0.78ml(5.60mmol)のトリエチルアミンを、2.8mlのDMF中の、385.2mg(1.87mmol)の5−ブロモ−2−クロロアニリンおよび510mg(2.80mmol)のtert−ブチル(2E)−3−シクロブチルアクリレートの混合物に添加した。混合物を3回脱気し、各回毎にアルゴンを通気した。41.9mg(0.187mmol)の酢酸パラジウム(II)および113.6mg(0.373mmol)のトリ−2−トリルホスフィンを添加後、反応混合物を2回脱気し、各回毎にアルゴンを通気し、次いで150℃で3時間撹拌した。次いで、さらに193mgの5−ブロモ−2−クロロアニリンを添加し、反応混合物を150℃でさらに1時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過残渣をDMFで2回洗浄した。合わせた濾液を高真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 60:1)により、2種の異性体の標的生成物を残渣から単離した。これにより、203mgのtert−ブチル3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロブチルアクリレート(理論値の35.4%)および137mgのtert−ブチル3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロブチリデンプロパノエート(理論値の23.8%)を得た。
tert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロブチルアクリレート
LC−MS(方法5):Rt=1.36分、m/z=308(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.45 (s, 9H), 1.52−1.63 (m, 1H), 1.74−1.85 (m, 3H), 2.09−2.18 (m, 2H), 4.10 (quin, 1H), 5.35−5.41 (m, 2H), 5.55 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.16 (d, 1H).
tert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロブチリデンプロパノエート
LC−MS(方法5):Rt=1.27分、m/z=252(M+H−C4H8)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.31 (s, 9H), 1.93 (quin, 2H), 2.72−2.86 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 5.18−5.24 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.06−7.11 (m, 1H).
メチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−4−メチルペンタノエート
RTにて、6.77g(26.7mmol)のメチル (2E/Z)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−4−メチルペント−2−エノアートの130mlのメタノール溶液を、2.2g(90.7mmol)の削り状マグネシウムおよび少量の粒状ヨウ素に添加した。約30分後、入口温度を約60℃まで上げた。反応溶液を室温まで冷却後、室温で撹拌をさらに2時間継続した。次いで、50mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を暗色反応混合物にゆっくり添加し、混合物をジエチルエーテルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1)により精製した。これにより、2.95g(理論値の40%)の表題化合物を油状物として得た。
LC−MS(方法5):Rt=1.06分;m/z=256(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.69 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.67−1.80 (m, 1H), 2.44−2.56 (m, 1H, DMSO シグナルにより不明瞭), 2.57−2.66 (m, 1H), 2.69−2.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 5.15−5.26 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
メチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−4−メチルペンタノエート(エナンチオマー1および2)
キラル相の分取HPLCにより、960mg(3.75mmol)のメチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−4−メチルペンタノエート(実施例13A)のラセミ体を、エナンチオマーに分けた[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mmx20mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール 90:10(v/v);流速:20ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃]:
収量:315mg
Rt=6.90分;キラル純度>99%;>99%ee
[カラム:Daicel AD−H、5μm、250mm x 4mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン)90:10(v/v);流速:1ml/min;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC−MS(方法8):Rt=2.34分;m/z=256(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.69 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.67−1.80 (m, 1H), 2.44−2.56 (m, 1H, DMSOシグナルにより不明瞭), 2.57−2.66 (m, 1H), 2.69−2.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 5.15−5.26 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
収量:247mg
Rt=7.76分;キラル純度>99%;>99%ee
[カラム:Daicel AD−H、5μm、250mm x 4mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン)90:10(v/v);流速:1ml/min;UV検出:220nm;温度:25℃].
LC−MS(方法8):Rt=2.34分;m/z=256(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.69 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.67−1.80 (m, 1H), 2.44 2.56 (m, 1H, DMSO シグナルにより不明瞭), 2.57−2.66 (m, 1H), 2.69−2.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 5.15−5.26 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
2−クロロ−5−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)アニリン
アルゴン下、12.62g(316.16mmol、鉱油中60%)の水素化ナトリウムを250mlの無水DMF中に懸濁し、0℃まで冷却した。32g(126.3mmol)の2−クロロ−5−ヨードアニリンを80mlの無水DMFに溶解し、次いでそれをゆっくり添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、41ml(303mmol)の1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼンを反応混合物にゆっくり添加し、その後、混合物を室温まで温めた。混合物をRTで一晩撹拌し、次いで、150mlの氷水に注意深く注いだ。有機相を分け、次いで、水相をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 40:1)により精製した。これにより、59gの表題化合物(理論値の94%)を得た。
LC−MS(方法4):Rt=1.77分;m/z=494/496(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=3.71 (s, 6H), 4.08 (s, 4H), 6.86 (d, 4H), 7.22 (d, 5H), 7.29−7.35 (m, 2H).
{3−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−クロロフェニル}(1−メチルシクロプロピル)メタノン
アルゴン下、7.587g(15.37mmol)の2−クロロ−5−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)アニリンを、100mlのTHF中に溶解し、−78℃まで冷却した。次いで、7.65ml(15.27mmol)のジエチルエーテル中の塩化イソプロピルマグネシウムの2M溶液をゆっくり添加した。次いで、反応溶液を−40℃までゆっくり温め、この温度で30分間撹拌した。2g(13.97mmol)のN−メトキシ−N,1−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド[R. Shintani et al., Chem. Eur. J., 15 (35), 8692−8694 (2009)]を20mlのTHFに溶解し、次いでそれを反応溶液にゆっくり添加した。次いで、得られた反応混合物を室温までゆっくり温め、この温度で一晩撹拌した。次いで、50mlの氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相を分離後、水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1)により精製した。これにより、3.977g(理論値の63%)の表題化合物を得た。
LC−MS(方法5):Rt=1.50分;m/z=450/452(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.72−0.76 (m, 2H), 0.93−0.98 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 4.15 (s, 4H), 6.85 (d, 4H), 7.23 (d, 4H), 7.25−7.29 (m, 2H), 7.52−7.57 (m, 1H).
tert−ブチル (2E/Z)−3−{3−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−クロロフェニル}−3−(1−メチルシクロプロピル)アクリレート
0.84ml(3.57mmol)のtert−ブチル(ジエトキシホスホリル)アセテートを、15mlのTHF中の143mg(鉱油中60%、3.57mmol)の水素化ナトリウムの懸濁液に滴下し、0℃まで冷却した。30分後、10mlのTHFに溶解した1070mg(2.38mmol)の{3−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−クロロフェニル}(1−メチルシクロプロピル)メタノンを、添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、50mlの氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相を分離後、水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 50:1)により精製した。これにより、960mgの標的生成物をE/Z異性体混合物として得た(理論値の74%)。
LC−MS(方法7):Rt=1.67分(異性体1)、m/z=548/550(M+H)+;Rt=1.70分(異性体2)、m/z=548/550(M+H)+.
tert−ブチル 3−{3−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−クロロフェニル}−3−(1−メチルシクロプロピル)−プロパノエート
130mg(1.58mmol)の削り状マグネシウムおよび少量の粒状ヨウ素を最初に仕込み、10mlのメタノール中の865mg(1.58mmol)のtert−ブチル (2E/Z)−3−{3−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−クロロフェニル}−3−(1−メチルシクロプロピル)アクリレートを添加し、混合物を室温で撹拌した。約10分後、弱いガス発生と温度上昇がみられた。氷浴を用いて、温度を35−40℃に維持した。反応の終了後、10mlの飽和塩化アンモニウム水溶液および20mlのジクロロメタンを反応混合物に添加した。次いで、有機相を分け、水相を約10mlずつのジクロロメタンでさらに3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を残渣から分取RP−HPLC(移動相 メタノール/水 9:1 定組成)により単離した。これにより、159mgの標的生成物(理論値の18%)を得た。
LC−MS(方法4):Rt=1.91分;m/z=550/552(M+H)+.
tert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパノエート
159mg(0.29mmol)のtert−ブチル 3−{3−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−クロロフェニル}−3−(1−メチルシクロプロピル)プロパノエートを、7mlのジクロロメタンおよび1.2mlの水中に溶解した。次いで、145mg(0.64mmol)の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)を添加し、反応溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を10mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。相を分け、次いで、水相を約10mlずつのジクロロメタンでさらに3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を残渣から分取RP−HPLC(移動相 メタノール/水)により単離した。これにより、31mgの標的生成物を得た(理論値の34%)。
LC−MS(方法7):Rt=1.35分;m/z=310(M+H)+.
(4−クロロ−3−ニトロフェニル)(シクロプロピル)メタノン
アルゴン下、−10℃にて、20g(110.7mmol)の(4−クロロフェニル)(シクロプロピル)メタノンを、60mlの濃硝酸にゆっくり添加した。次いで、反応混合物をゆっくり5℃まで温め、この温度で6時間撹拌した。次いで、反応溶液を撹拌しながら約100mlの氷水に注意深く添加した。この結果得られた白色固体沈殿を吸引により濾取し、水で繰り返し洗浄した。この方法で得られた固体を高真空下で乾燥させた。これにより、24.3g(理論値の97%)の所望の生成物を得た。
LC−MS(方法7):Rt=1.06分;m/z=224/226(M−H)−.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.05−1.18 (m, 4H), 2.92−3.02 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H).
tert−ブチル (2E/Z)−3−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3−シクロプロピルアクリレート
13.5ml(57.6mmol)のtert−ブチル(ジエトキシホスホリル)アセテートを、50mlのTHFおよび50mlのDMF中の2.3g(鉱油中60%、57.6mmol)の水素化ナトリウムの懸濁液に滴下し、0℃まで冷却した。30分後、10g(44.3mmol)の(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−(シクロプロピル)メタノンを少しずつ添加し、冷却浴を取り除き、反応混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、50mlの氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相を分離後、水相を酢酸エチルでさらに3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン→シクロヘキサン/酢酸エチル 40:1)により精製した。これにより、13.4gの標的生成物をE/Z異性体混合物として得た(理論値の93%)。
MS(DCI):m/z=324(M+H)+、341(M+NH4)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.32−0.39 (m, 0.5H), 0.51−0.58 (m, 1.5H), 0.79−0.87 (m, 1.5H), 0.88−0.96 (m, 0.5H), 1.17 (s, 6.75H), 1.47 (s, 2.25H), 1.73−1.82 (m, 0.75H), 2.81−2.90 (m, 0.25H), 5.84 (s, 0.25H), 5.88 (s, 0.75H), 7.43 (dd, 0.75H), 7.59 (dd, 0.25H), 7.72−7.78 (m, 1H), 7.81 (d, 0.75H), 7.95 (d, 0.25H).
tert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロプロピルプロパノエート
200mg(0.62mmol)のtert−ブチル (2E/Z)−3−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3−シクロプロピルアクリレートを、12mlの酢酸エチルに溶解し、20mg(0.06mmol)の白金(炭素上10%)を添加した。反応混合物を、RTにて、水素雰囲気下、大気圧下で12時間、撹拌した。次いで、反応混合物を吸引により珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 40:1)により精製した。これにより、96mg(理論値の52.1%)の標的化合物を得た。
LC−MS(方法5):Rt=1.24分;m/z=296(M+H)+.
tert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロプロピルプロパノエート(エナンチオマー1および2)
キラル相による分取HPLCにより、500mg(1.69mmol)のtert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロプロピルプロパノエート(実施例29A)のラセミ体をエナンチオマーに分離した[カラム:Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250mm x 20mm;移動相:イソヘキサン/エタノール 90:10 (v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃]。
収量:237mg
Rt=4.91分;キラル純度>99%;>99%ee
[カラム: Daicel AZ−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール 90:10 (v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.23分;m/z=296(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.02−0.10 (m, 1H), 0.16−0.25 (m, 1H), 0.27−0.36 (m, 1H), 0.45−0.54 (m, 1H), 0.85−0.98 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 2.02−2.11 (m, 1H), 2.43−2.62 (m, 2H, DMSOシグナルにより一部不明瞭), 5.21 (br. s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
[α]D 20=−22.3°、c=0.465、メタノール。
収量:207mg
Rt=5.25分;キラル純度>99%;>99%ee
[カラム: Daicel AZ−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/エタノール 90:10 (v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.23分;m/z=296(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.02−0.10 (m, 1H), 0.16−0.25 (m, 1H), 0.27−0.36 (m, 1H), 0.45−0.54 (m, 1H), 0.85−0.98 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 2.02−2.11 (m, 1H), 2.43−2.62 (m, 2H, DMSOシグナルにより一部不明瞭), 5.21 (br. s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
[α]D 20=+24.1°、c=0.330、メタノール。
tert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−(1−フルオロシクロプロピル)プロパノエート
384mg(1.12mmol)のtert−ブチル (2E/Z)−3−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3−(1−フルオロシクロプロピル)−アクリレートを12mlの酢酸エチルに溶解し、38mg(0.17mmol)の酸化白金(IV)を添加した。反応混合物を、RTにて、水素雰囲気下、大気圧下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、吸引により珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮した。生成物を残渣から分取RP−HPLC(移動相 メタノール/水)により単離した。これにより、68mg(理論値の19%)の標的化合物を得た。
LC−MS(方法7):Rt=1.24分;m/z=314(M+H)+。
(+/−)−tert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロブチルプロパノエート
方法A:
133mg(9.432mmol)のtert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロブチリデンプロパノエートを、20mlの酢酸エチル中に溶解した。溶液をアルゴンを用いて脱酸素化し、30mgの10%パラジウム炭素を添加した。RTにて、反応混合物を、水素雰囲気下、大気圧下で一晩撹拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を残渣から分取RP−HPLC(移動相 アセトニトリル/水)により単離した。これにより、67mgの標的化合物を得た(理論値の50%)。
LC−MS(方法5):Rt=1.31分;m/z=310(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.24 (s, 9H), 1.47−1.57 (m, 1H), 1.57−1.77 (m, 4H), 1.94−2.05 (m, 1H), 2.19 (dd, 1H), 2.31−2.40 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.71 (td, 1H), 5.13−5.22 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
RTにて、0.9mlのメタノール中の189mg(0.614mmol)のtert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロブチルアクリレートの溶液を、39mg(1.60mmol)の削り状マグネシウムおよび少量の粒状ヨウ素に添加した。暗色の反応混合物をRTで一晩撹拌し、次いで水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を残渣から分取RP−HPLCにより単離した。これにより、57.7mgの標的化合物を得た(理論値の30.3%)。
エチル (2E/Z)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−2−メチルアクリレート
アルゴン下、2.53g(8.17mmol)のエチル(2E/Z)−3−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3−シクロプロピル−2−メチルアクリレートを、10mlのジオキサン中に溶解し、9.22g(40.84mmol)の塩化錫(II)二水和物を添加した。次いで、反応混合物を70℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。室温まで冷却後、約20mlの酢酸エチルを添加し、次いで、反応混合物を約20mlの10%濃度のフッ化カリウム水溶液に添加した。得られた混合物を10分間激しく撹拌した。相を分け、次いで、水相を各10mlの酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相を約50mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、2.2g(理論値の96%)の標的化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
LC−MS(方法7):Rt=1.19分;m/z=280/282(M+H)+.
エチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−2−メチルプロパノエート(ジアステレオマー混合物)
アルゴン下、RTにて、20mlのメタノール中の2.2g(7.86mmol)のエチル(2E/Z)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロプロピル−2−メチルアクリレートの溶液を、497mg(20.45mmol)の削り状マグネシウムおよび少量の粒状ヨウ素に添加した。暗色の反応混合物をRTにて一晩撹拌し、次いで、アルゴン下で2日間保持した。次いで、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、1Mの塩酸を添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてpH8−9に調整した。有機相を分け、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 100:1→50:1→20:1)により精製した。これにより、1.38g(理論値の62%)の標的化合物を得た。
LC−MS(方法5):Rt=1.13分;m/z=282/284(M+H)+.
ジメチル (3−メチルブタン−2−イリデン)マロネート
アルゴン下、0℃にて、20mlのクロロホルム中の10g(75.7mmol)のマロン酸ジメチルを、60mlのクロロホルム中の16.6ml(151.4mmol)の四塩化チタンの溶液にゆっくり滴下した。添加の終了後、反応溶液を0℃でさらに30分撹拌した。次いで、0℃にて、20mlのクロロホルム中の6.52g(75.7mmol)の3−メチル−2−ブタノンを滴下した。反応混合物を室温までゆっくり温め、この温度で4時間撹拌した。次いで、反応溶液を再度0℃まで冷却し、20mlのクロロホルム中の30.6ml(378.5mmol)のピリジンを添加した。添加の終了後、溶液を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を再度0℃まで冷却し、50mlの水をゆっくり添加した。得られた相を分け、水相をそれぞれ約50mlずつのジクロロメタンでさらに2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 20:1)により精製した。これにより、9.4g(理論値の62%)の標的化合物を得た。
GC−MS(方法1):Rt=3.57分;m/z=185(M−CH3)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.00 (d, 6H), 1.92 (s, 3H), 2.86−2.98 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
ジメチル [2−(4−クロロフェニル)−3−メチルブタン−2−イル]マロネート
アルゴン下、6.2g(26mmol)の1−クロロ−4−ヨードベンゼンを、50mlのTHF中に溶解し、−78℃まで冷却した。次いで、24ml(31.2mmol)のTHF中1.3M溶液の塩化イソプロピルマグネシウムx塩化リチウムをゆっくり滴下した。次いで、反応溶液を−40℃までゆっくり温め、この温度で2時間撹拌した。次いで、反応溶液を−10℃まで温め、495mg(2.6mmol)のヨウ化銅(I)を添加した。次いで、30mlのTHF中に溶解した5g(24.97mmol)のジメチル(3−メチルブタン−2−イリデン)マロネートを、反応溶液にゆっくり添加した。得られた反応混合物を室温までゆっくり温め、この温度で1時間撹拌した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、氷冷した1M塩酸(pH〜2)を注意深く添加した。相を分け、次いで、水相を酢酸エチルでさらに3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた粗生成物を、最初にシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 20:1)により予め精製した。次いで、生成物を分取RP−HPLC(移動相 メタノール/水)により再度精製した。これにより、3.38g(理論値の42%)の標的化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.63−0.71 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 2.11−2.24 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.31 (s, 1H), 7.29−7.38 (m, 4H).
ジメチル [1−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルエチル]マロネート
627mg(1.11mmol)のジメチル (1−{3−[ビス(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−クロロフェニル}−1−シクロプロピルエチル)マロネートを、60mlのジクロロメタンおよび15mlの水中に溶解した。次いで、553mg(2.44mmol)の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を約50mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。相を分け、水相をそれぞれ約10mlずつのジクロロメタンでさらに3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を残渣から分取RP−HPLC(移動相 メタノール/水)により単離した。これにより、283mgの標的生成物(理論値の78%)を得た。
LC−MS(方法5):Rt=1.03分;m/z=326/328(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.11−0.18 (m, 2H), 0.31−0.39 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.40−1.49 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
メチル 3−(4−クロロフェニル)−3,4−ジメチルペンタノエート
10mlのDMSO中の3.38g(10.81mmol)のジメチル [2−(4−クロロフェニル)−3−メチルブタン−2−イル]マロネート、0.92g(21.61mmol)の塩化リチウムおよび0.2mlの水を、4時間、加熱還流した。冷却後、約50mlのジエチルエーテルを反応溶液に添加し、相を分けた。有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1)により精製した。これにより、2.3g(理論値の84%)の標的化合物を得た。
GC−MS(方法1):Rt=5.43分;m/z=254 (M)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.54 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.86−1.98 (m, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 7.32 (s, 4H).
メチル 3−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3,4−ジメチルペンタノエート
2.3g(9.03mmol)のメチル 3−(4−クロロフェニル)−3,4−ジメチルペンタノエートを50mlのジクロロメタン中に溶解し、0℃まで冷却した。次いで、1.44g(10.8mmol)のテトラフルオロホウ酸ニトロニウムを少しずつ添加した。添加終了後、反応溶液を最初に0°ないし10℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を室温までゆっくり温め、この温度でさらに2時間撹拌した。次いで、反応混合物を約50mlの水に添加し、相を分け、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を蒸発により濃縮し、次いで、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 20:1)により精製した。これにより、2.3g(理論値の85%)の標的化合物を得た。
MS (DCI):m/z=317(M+NH4)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.56 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.89−2.02 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.39 (s, 3H), 7.63−7.71 (m, 2H), 7.96 (s, 1H).
メチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロブチルブタノエート
1.79g(5.74mmol)のメチル 3−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3−シクロブチルブタノエートを50mlの酢酸エチルに溶解し、約150mgの10%パラジウム炭素を添加した。RTにて、反応混合物を、水素雰囲気下、大気圧下で一晩激しく撹拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、得られた濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 20:1)により精製した。これにより、1.36gの標的生成物を得た(理論値の84%)。
LC−MS(方法7):Rt=1.22分;m/z=282(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.31 (s, 3H), 1.45−1.67 (m, 4H), 1.68−1.77 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.48−2.60 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明瞭), 2.66 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
メチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3,4−ジメチルペンタノエート(エナンチオマー1および2)
1700mg(6.30mmol)のメチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3,4−ジメチル−ペンタノエート(実施例49A)のラセミ体を、キラル相の分取HPLCによりエナンチオマーに分離した[カラム:Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250mm x 20mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール 95:5(v/v);流速:20ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃]。それぞれの場合に得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1)により再度精製した。
収量:588mg
Rt=7.21分;キラル純度>99%;>99%ee
[カラム: Daicel AY−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン) 95:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:30℃]。
LC−MS(方法5):Rt=1.15分;m/z=270(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.56 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.80−1.92 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 5.15 (br. s, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
[α]D 20=−30°、c=0.275、メタノール.
収量:499mg
Rt=8.59分;キラル純度>99%;>96.7%ee
[カラム: Daicel AY−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン) 95:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:230nm;温度:30℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.15分;m/z=270(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.56 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.80−1.92 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 5.15 (br. s, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
[α]D 20=+29°、c=0.270、メタノール.
メチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロブチルブタノエート(エナンチオマー1および2)
1075mg(3.82mmol)のメチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロブチル−ブタノエート(実施例48A)のラセミ体を、キラル相の分取HPLCによりエナンチオマーに分離した[カラム: Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250mm x 20mm;移動相:イソヘキサン/エタノール 95:5(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃]。
収量:472mg
Rt=6.40分;キラル純度>99%;>99%ee
[カラム: Daicel AY−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%ジエチルアミン)95:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.15分;m/z=282/284(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.31 (s, 3H), 1.45−1.67 (m, 4H), 1.68−1.78 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.48−2.60 (m, 1H, partially obscured by DMSO シグナルにより一部不明瞭), 2.66 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
[α]D 20=−2.3°、c=0.450、メタノール.
収量:489mg
Rt=7.85分;キラル純度>99%;>99%ee
[カラム: Daicel AY−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%ジエチルアミン) 95:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃].
[α]D 20=+2.5°、c=0.330、メタノール.
1−(4−クロロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン
60g(295.5mmol)の3−クロロ−1−(4−クロロフェニル)プロパン−1−オンを、900mlのアセトニトリル中に溶解した。次いで、氷浴を用いて冷却しながら、41.2ml(295.5mmol)のトリエチルアミンを該溶液にゆっくり滴下した(発熱反応)。添加の完了後、反応溶液を室温で4時間撹拌した。次いで、約1Lの水、1Lの酢酸エチルおよび約250mlの飽和塩化ナトリウム溶液を、反応混合物に添加した。次いで、相を分け、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(約1.3kg)(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 6:1)により精製した。これにより、45gの標的生成物を得た(理論値の91%)。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=6.02 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 7.34−7.44 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.03 (d, 2H).
(4−クロロフェニル)(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メタノン
アルゴン下、91g(546mmol)の1−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−オン、2.293g(54.6mmol)のフッ化ナトリウムおよび2.41g(10.92mmol)の2,6−ジ−tert−ブチル 4−メチルフェノールを、3Lの三ツ口フラスコ中、110℃まで加熱し、この温度で5分間撹拌した。次いで、110°ないし125℃の入口温度で、183ml(928.5mmol)のトリメチルシリル 2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテートを、該溶液に30−35分かけてゆっくり添加した(注意:ガス発生)。添加およびガス発生の終了後、反応溶液をさらに20分間撹拌した。冷却後、反応混合物を数Lの酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。次いで、相を分け、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(約2kg)(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1)により精製した。これにより、63gの標的生成物を得た(理論値の53%)。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=2.04−2.14 (m, 1H), 2.21−2.31 (m, 1H), 3.98−4.09 (m, 1H), 7.65−7.70 (m, 2H), 8.06−8.11 (m, 2H).
メチル (2Z)−3−(4−クロロフェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アクリレート
および、メチル (2E)−3−(4−クロロフェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アクリレート
2.2g(鉱油中60%、55mmol)の水素化ナトリウムを、20mlのTHFと共に撹拌し、次いで、吸引濾過し、濾過ケーキを20mlのTHFで洗浄した。アルゴン下、この方法で精製された水素化ナトリウムを200mlのTHF中に添加した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、10mlのTHF中に溶解した10.1g(55mmol)のメチル(ジエトキシホスホリル)アセテートを添加した。室温まで温めた後、溶液をさらに1時間撹拌した。次いで、50mlのTHF中の5.15g(19.73mmol)の(4−クロロ−フェニル)(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メタノンを、滴下した。添加の完了後、溶液を加熱還流し、2時間撹拌した。次いで、溶液を5℃まで冷却し、混合物を400mlの氷水に注いだ。次いで、相を分け、水相をtert−ブチルメチルエーテルでさらに3回抽出した。合わせた有機相を1M塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 20:1→8:1)により精製した。E/Z異性体を分離した形態に分けた。これにより、2.23g(理論値の37%)のメチル(2E)−3−(4−クロロフェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アクリレートおよび1.6g(理論値の24.4%)のメチル(2Z)−3−(4−クロロフェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アクリレートを得た。
メチル (2E)−3−(4−クロロフェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アクリレート:
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.00−1.12 (m, 1H), 1.92−2.06 (m, 1H), 3.21−3.37 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 3.71 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (d, 2H).
メチル (2Z)−3−(4−クロロフェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アクリレート:
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.83−1.96 (m, 1H), 1.97−2.09 (m, 1H), 2.76−2.88 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.46 (d, 2H).
メチル 3−(4−クロロフェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパノエート
および、メチル 3−(4−クロロフェニル)−5,5−ジフルオロヘキサノエート
1000mg(3.67mmol)のメチル (2Z)−3−(4−クロロフェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アクリレートを、75mlの酢酸エチル中に溶解し、触媒カートリッジ(10%パラジウム炭素)が取り付けられた連続フロー式水素化装置(H−Cube、Thales Nano, Budapest)中、1ml/分の流速で、室温および大気圧下にて、水素を用いて水素化した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。これにより、980mgの、メチル 3−(4−クロロフェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパノエートおよびメチル 3−(4−クロロフェニル)−5,5−ジフルオロヘキサノエートからなる生成物混合物を無色油状物として得た。
GC−MS(方法6):Rt=5.38分;m/z=292/294/296 (M+NH4)+.
メチル 3−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパノエート
および、メチル 3−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−5,5−ジフルオロヘキサノエート
610mgの、メチル 3−(4−クロロフェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−プロパノエートおよびメチル 3−(4−クロロフェニル)−5,5−ジフルオロヘキサノエート(実施例57A)からなる混合物を、12mlのジクロロメタン中に溶解し、0℃まで冷却した。次いで、351mg(2.65mmol)のテトラフルオロホウ酸ニトロニウムを少しずつ添加した。添加の完了後、反応溶液を0ないし10℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を室温までゆっくり温め、この温度でさらに2時間撹拌した。次いで、反応混合物を約20mlの水に添加し、相を分け、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を蒸発により濃縮し、次いで、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 20:1)により精製した。これにより、637mgの2種の標的化合物の混合物を得た。
GC−MS(方法6):Rt=6.74分;m/z=337/339/341 (M+NH4)+.
メチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパノエート
および、メチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−5,5−ジフルオロヘキサノエート
LC−MS(方法5):Rt=0.98分;m/z=290/292(M+H)+.
(+)−エチル (3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエート
室温にて、133ml(1.82mol)の塩化チオニルを、580mlのエタノール中の287g(1.65mol)の(3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸[A. Gerlach and U. Schulz, Speciality Chemicals Magazine 24 (4), 37−38 (2004); CAS Acc.−No. 142:179196]に添加した。次いで、反応溶液を80℃まで加熱し、この温度で2撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、250mlの水をゆっくり添加し、混合物を各150mlずつのtert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を、30℃にて300mbarの圧力下で、減圧下で除去した。次いで、粗生成物を100mbarおよび65℃のヘッド温度で蒸留した。これにより、225.8g(113mol、理論値の74%)の表題化合物を無色液体として得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6, δ/ppm): 4.10 (2H, q), 2.88−2.72 (1H, m), 2.66−2.57 (1H, m), 2.46 2.36 (1H, m), 1.19 (3H, t), 1.11 (3H, d).
GC−MS(方法1):Rt=1.19分;m/z=184 (M)+.
[α]D 20=+16.1°、c=0.41、メタノール.
エチル 4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルフェニル)ブタノエート(ジアステレオマー混合物)
アルゴン下、196.9mg(0.88mmol)の酢酸パラジウム(II)および724.8mg(1.84mmol)の2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルを、最初に、50mlの無水トルエンに添加した。43.8ml(43.8mmol)のTHF中の1M リチウムヘキサメチルジシラジド溶液をゆっくり添加し、次いで、反応溶液をRTで10分間撹拌した。次いで、反応溶液を−10℃まで冷却し、7g(38.0mmol)の(+/−)−エチル−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエートをゆっくり添加し、混合物を−10℃で10分間撹拌した。次いで、50mlのトルエンに溶解した5g(29.2mmol)の4−ブロモトルエンを滴下し、反応溶液をまずRTまで温め、次いで80℃まで加熱した。混合物をこの温度で2時間撹拌し、次いで、RTまで冷却し、一晩撹拌した。反応の完了後(TLCによりモニター;移動相 シクロヘキサン/ジクロロメタン 2:1)、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンで繰り返し洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相 石油エーテル/ジクロロメタン 4:1→3:1)により精製した。これにより、3.91g(14.3mmol、理論値の48.8%)の表題化合物を無色液体として得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6, δ/ppm): 7.26 (2H, d), 7.20−7.12 (2H, m), 4.17−3.95 (2H, m), 3.74 (0.25H, d), 3.66 (0.75H, d), 3.35−3.07 (1H, m), 2.29 (2.25H, s), 2.28 (0.75H, s), 1.17 (0.75H, d), 1.11 (3H, t), 0.76 (2.25H, d).
GC−MS(方法1):Rt=4.20分、m/z=275(M+H)+ (ジアステレオマー1); Rt=4.23分、m/z=275(M+H)+ (ジアステレオマー2).
エチル (3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルフェニル)ブタノエート(ジアステレオマー混合物)
溶液Aの調整:アルゴン下、16.3mlのトルエン中の1M リチウムヘキサメチルジシアジド溶液を、−10℃ないし−20℃に冷却し(アセトン/ドライアイスで冷却)、10mlのトルエンに溶解した2g(10.86mmol)の(+)−エチル (3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエートをゆっくり添加した;添加中、温度が−10℃を超えないように気をつけた。次いで、溶液をほぼ−10℃でさらに10分間撹拌した。
溶液Bの調整:アルゴン下、2.415g(14.12mmol)の4−ブロモトルエンを、RTにて、10mlのトルエン中に溶解し、73mg(0.33mmol)の酢酸パラジウム(II)および269mg(0.68mmol)の2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルを添加した。溶液をRTにて10分間撹拌した。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6, δ/ppm): 0.76 (d, 2.13H), 1.11 (t, 3H), 1.17 (d, 0.87H), 3.07−3.30 (m, 1H), 3.66 (d, 0.7H), 3.75 (d, 0.3H), 3.94−4.15 (m, 2H), 7.12−7.20 (m, 2H), 7.23−7.29 (m, 2H).
GC−MS(方法1):Rt=3.88分、m/z=275(M+H)+(ジアステレオマー1);Rt=3.90分、m/z=275(M+H)+(ジアステレオマー2).
エチル (3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエート(ジアステレオマー混合物)
溶液Aの調整:アルゴン下、163.9mlのトルエン中の1M リチウムヘキサメチルジシラジド溶液を−10℃ないし−20℃に冷却し(アセトン/ドライアイスを用いて冷却)、150mlのトルエンに溶解した20g(108.6mmol)の(+)−エチル(3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエートをゆっくり添加した。添加中、温度が−10℃を超えないように注意した。次いで、溶液をほぼ−10℃でさらに10分間撹拌した。
溶液Bの調整:アルゴン下、27.03g(141.2mmol)の1−ブロモ−4−クロロベンゼンを、RTで100mlのトルエン中に溶解し、731mg(3.26mmol)の酢酸パラジウム(II)および2.693g(6.84mmol)の2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルを添加した。溶液をRTで10分間撹拌した。
GC−MS(方法1):Rt=4.45分、m/z=294 (M)+(ジアステレオマー1);Rt=4.48分、m/z=294 (M)+(ジアステレオマー2).
エチル (3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエート(ジアステレオマー混合物)
24.4ml(24.4mmol)のトルエン中の1M リチウムヘキサメチルジシラジド溶液を10℃まで冷却し、15mlの無水トルエン中の3.0g(16.29mmol)の(+)−エチル (3R)−4,4,4−トリ−フルオロ−3−メチルブタノエーの溶液を滴下した。混合物を10分間撹拌した。次いで、−10℃にて、上記で調整した、20mlの無水トルエン中の3.92g(21.18mmol)の1−ブロモ−4−エチルベンゼン、110mg(0.49mmol)の酢酸パラジウム(II)および404mg(1.03mmol)の2’−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルの溶液を滴下した。次いで、得られた反応混合物を初めにRTで1時間撹拌し、次いで80℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水に添加した。水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 最初 シクロヘキサン、次いで シクロヘキサン/酢酸エチル勾配 200:1→50:1)により精製後、3.051gの表題化合物を得た(理論値の64.9%、ジアステレオマー比 約3:1)。
LC−MS(方法4):Rt=1.52分、m/z=289(M+H)+(副ジアステレオマー);Rt=1.54分、m/z=289(M+H)+(主ジアステレオマー)。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 主ジアステレオマー: δ [ppm]=0.76 (d, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.55−2.63 (m, 2H), 3.21−3.31 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.95−4.16 (m, 2H), 7.15−7.23 (m, 2H), 7.25−7.31 (m, 2H).
エチル (3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−ビニルフェニル)ブタノエート(ジアステレオマー混合物)
GC−MS(方法1):Rt=4.64分および4.66分;それぞれ、m/z=286 (M)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 主ジアステレオマー: δ [ppm]=0.79 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.22 3.32 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.99−4.17 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.34 7.40 (m, 2H), 7.45−7.51 (m, 2H).
エチル (3R)−4,4,4−トリフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチルブタノエート(ジアステレオマー混合物)
GC−MS(方法1):Rt=3.63分、m/z=278 (M)+(副ジアステレオマー);Rt=3.66分、m/z=278 (M)+(主ジアステレオマー).
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 主ジアステレオマー: δ [ppm]=0.77 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.23 3.30 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.01−4.14 (m, 2H), 7.19−7.24 (m, 2H), 7.43−7.47 (m, 2H).
エチル (3R)−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエート(ジアステレオマー混合物)
GC−MS(方法1):Rt=4.33分および4.36分;それぞれ、m/z=312 (M)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 主ジアステレオマー: δ [ppm]=0.80 (d, 3H), 1.08−1.19 (m, 3H), 3.34−3.41 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.01−4.18 (m, 2H), 7.28−7.34 (m, 1H), 7.51−7.64 (m, 2H).
エチル (3R)−2−[4−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエート
1.58g(5.52mmol)のエチル (3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−ビニルフェニル)ブタノエート、23mg(0.55mmol)のフッ化ナトリウムおよび24mg(0.11mmol)の2,6−ジ−tert−ブチル 4−メチルフェノールを110℃まで加熱し、5分間撹拌した。次いで、1.9ml(9.38mmol)のトリメチルシリル 2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテートをゆっくり滴下し、混合物を110℃で60分間撹拌した(注意:約30分後にガス発生)。室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加後、有機相を分け、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物ををシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/ジクロロメタン 4:1)により精製した。これにより、1.5gの表題化合物を得た(理論値の81%)。
GC−MS(方法1):Rt=4.99分、m/z=336(M)+ (ジアステレオマー1);Rt=5.01分、m/z=336(M)+ (ジアステレオマー2)。
MS (DCI): m/z=354 (M+NH4)+.
エチル 2−[4−(ブロモメチル)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエート
36mlのトリクロロメタン中の2.25g(8.2mmol)のエチル 4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルフェニル)ブタノエート、1.53g(8.6mmol)のN−ブロモスクシンイミドおよび67mg(0.41mmol)の2,2’−アゾビス−(2−メチルプロパンニトリル)を、還流下で一晩撹拌した。反応の完了後、スクシンイミドを濾去し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 40:1)により精製した。これにより、2.667g(7.5mmol、理論値の92%)の黄色がかった油状物を得た。
GC−MS(方法1):Rt=5.72分、m/z=373(M−Br)+(ジアステレオマー1);Rt=5.74分、m/z=373(M−Br)+(ジアステレオマー2)。
エチル 4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル]ブタノエート
529mg(2.78mmol)のヨウ化銅(I)および4g(20.82mmol)のメチル 2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)アセテートを、40mlの1−メチルピロリジン−2−オン中の3.77g(10.67mmol)のエチル 2−[4−(ブロモメチル)フェニル]−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエートに添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応の完了後、反応溶液を100mlの氷水にゆっくり注いだ。次いで、得られた混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/ジクロロメタン 4:1)により精製した。これにより、1.48g(4.32mmol、理論値の41%)の表題化合物を黄色がかった油状物として得た。
GC−MS(方法1):Rt=4.06分、m/z=342(M)+(ジアステレオマー1);Rt=4.09分、m/z=342(M)+(ジアステレオマー2).
MS (DCI): m/z=360 (M+NH4)+.
メチル (4−クロロフェニル)(3−オキソシクロペンチル)アセテート
アルゴン下、14.8ml(105.6mmol)のジイソプロピルアミンを、最初に、150mlのTHFに添加し、混合物を30℃まで冷却し、42.3ml(105.75mmol)のヘキサン中の2.5M n−ブチルリチウム溶液をゆっくり添加した。次いで、反応溶液を−20℃まで温め、90mlのTHFに溶解した15g(81.25mmol)のメチル (4−クロロフェニル)アセテートをゆっくり添加し、混合物をこの温度で2時間撹拌した。次いで、反応溶液を−78℃まで冷却し、60mlのTHF中に溶解した7.2ml(86.1mmol)の2−シクロペンテン−1−オンをゆっくり添加した。添加の完了後、溶液を−78℃でさらに1時間撹拌した。TLC(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル中に溶解した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1)により精製した。これにより、15.65g(58.67mmol、理論値の72%)の表題化合物を黄色がかった油状物として得た。
GC−MS(方法1):Rt=7.02分、m/z=266 (M)+(ジアステレオマー1);Rt=7.04分、m/z=266 (M)+(ジアステレオマー2).
MS (DCI):m/z=284(M+NH4)+.
メチル (4−クロロフェニル)(3,3−ジフルオロシクロペンチル)アセテート
アルゴン下、200mlのトルエンで希釈した、82.5ml(82.14mmol)のTHF中の50%濃度(strength)の1,1’−[(トリフルオロ−λ4−スルファニル)イミノ]ビス(2−メトキシエタン)(デオキソフルオル)溶液を、最初に仕込み、5℃まで冷却し、744μl(5.87mmol)の1M ボロントリフルオライド/ジエチルエーテル複合体溶液を、ゆっくり添加した。混合物を5℃で2時間撹拌した。次いで、200mlのトルエン中に溶解した15.65g(58.67mmol)のメチル(4−クロロフェニル)(3−オキソシクロ−ペンチル)アセテートをゆっくり添加し、反応溶液を連続して、55℃まで温め、この温度で60時間撹拌した。次いで、反応混合物を、0℃まで冷却した、100mlのトルエンおよび100mlの2M水酸化ナトリウム水溶液からなる混合物に添加した。有機相を取り除き、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 7:1)により精製した。これにより、13.24g(45.86mmol、理論値の78%)の表題化合物を無色油状物として得た。
MS (DCI):m/z=306 (M+NH4)+.
GC−MS(方法1):Rt=5.83分、m/z=288 (M)+(ジアステレオマー1); Rt=5.86分、m/z=288 (M)+(ジアステレオマー2)。
(+)−(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸
方法A:
5.086g(17.26mmol)のエチル (3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエートを、68mlのジオキサン中に溶解し、34mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応を、50℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を、1N 塩酸を用いてpH1まで酸性化し、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、3.9g(14.63mmol、理論値の85%、83% de)の標的化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6, δ/ppm): 12.95−12.73 (1H, br. s), 7.49−7.34 (4H, m), 3.68 (1H, d), 3.31−3.18 (1H, m), 1.20 (0.25H, d), 0.78 (2.75H, d).
GC−MS(方法1):Rt=4.85分;m/z=266 (M)+.
[α]D 20=+57.2°、c=0.41、メタノール.
16.28g(55.24mmol)のエチル (3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエートを、220mlのジオキサン中に溶解し、110.5mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応を50℃で3時間撹拌した。次いで、ジオキサンをロータリーエバポレーターで除去し、残った水溶液を氷冷しながら、1N 塩酸で中和した(〜pH7)。沈殿した固体を吸引濾過し、高真空下、40℃で一晩、乾燥させた。これにより、9.2gの標的化合物をわずかにベージュ色の固体として得た(画分1;理論値の62.5%、94% de)。濾液をさらに1N 塩酸を加えて酸性化し(〜pH1)、一晩撹拌した。もう一度、沈殿した固体を吸引濾過し、高真空下、40℃で一晩乾燥させた。これにより、さらに3.46gの標的化合物を白色固体として得た(画分2;10%の第2のジアステレオマーとの混合物)。残った水性の濾液をジクロロメタンで繰り返し抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、さらに2.44gの標的化合物を無色油状物として得た(画分3;15%の第2のジアステレオマーとの混合物)。画分2および3を最後に合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1)により再度精製した。これにより、3.7gの標的化合物を白色固体として得た(画分4;理論値の25%、>95% de).
画分1(=表題化合物のナトリウム塩):
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6, δ/ppm): 7.44−7.33 (4H, m), 3.61 (1H, d), 3.30−3.15 (1H, m), 1.17 (0.09H, d, 副ジアステレオマー), 0.76 (2.91H, d, 主ジアステレオマー).
画分4:
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6, δ/ppm): 13.03−12.69 (br. s, 1H), 7.47−7.39 (4H, m), 3.68 (1H, d), 3.39−3.17 (1H, m, H2O シグナルにより一部不明瞭), 0.77 (3H, d).
(3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸(ジアステレオマー混合物)
3.0gのエチル(3R)−2−(4−エチルフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエート(純度 約88%、約9.16mmol;ジアステレオマー混合物)を、それぞれの場合に、12.4mlのメタノール、THFおよび水の混合物中に溶解し、5.49g(137.35mmol)の水酸化ナトリウムを少しずつ添加した。反応混合物を40℃で9時間撹拌した。冷却後、揮発性溶媒を減圧下で実質的に除去し、残渣を水で希釈した。混合物を塩酸の添加により酸性化し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、2.61gの表題化合物を、さらに精製することなく粗生成物として得た(ジアステレオマー比 約9:1)。
LC−MS(方法5):Rt=1.08分、m/z=259(M−H)−(副ジアステレオマー);Rt=1.11分、m/z=259(M−H)−(主ジアステレオマー).
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 主ジアステレオマー: δ [ppm]=0.76 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.54−2.66 (m, 4H), 3.10−3.29 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 7.14−7.22 (m, 2H), 7.22−7.32 (m, 2H), 12.58 (br. s, 1H).
(3R)−4,4,4−トリフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチルブタン酸(ジアステレオマー混合物)
ジアステレオマー比 約9:1.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 主ジアステレオマー: δ [ppm]=0.77 (d, 3H), 3.18−3.30 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 7.17−7.24 (m, 2H), 7.39−7.47 (m, 2H), 12.78 (br. s, 1H).
(3R)−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸(ジアステレオマー混合物)
ジアステレオマー比 約1:1.
GC−MS(方法1):Rt=4.79分;m/z=284 (M)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 両ジアステレオマー: δ [ppm]=0.80/1.19 (each d, 3H), 3.18−3.29 (m, 1H), 3.74/3.77 (each dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43−7.65 (m, 2H), 12.91/13.24 (each br. s, 1H).
(4−クロロフェニル)(3,3−ジフルオロシクロペンチル)酢酸(異性体1−4)
キラル相の分取HPLCにより、4g(14.56mmol)の(4−クロロフェニル)(3,3−ジフルオロシクロペンチル)酢酸(実施例85A)のジアステレオマー混合物を4種のエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーに分離した[カラム: Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm x 20mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水) 95:5(v/v);流速:20ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃]。
収量:682mg
Rt=8.12分;キラル純度>94%
[カラム: Daicel AD−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水) 95:5(v/v);流速:1.25ml/分;UV検出:230nm;温度:30℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.03分;m/z=273(M−H)−.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.46−1.82 (m, 3H), 1.96−2.27 (m, 3H), 2.62−2.77 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.60 (br. s, 1H).
[α]D 20=−54.2°、c=0.490、メタノール.
収量:543mg
Rt=9.53分;キラル純度>97%
[カラム: Daicel AD−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水) 95:5(v/v);流速:1.25ml/分;UV検出:230nm;温度:30℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.03分;m/z=273(M−H)−.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.46−1.82 (m, 3H), 1.96−2.27 (m, 3H), 2.63−2.77 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.61 (br. s, 1H).
[α]D 20=+53.0°、c=0.375、メタノール.
収量:530mg
Rt=10.36分;キラル純度>92%
[カラム: Daicel AD−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水) 95:5(v/v);流速:1.25ml/分;UV検出:230nm;温度:30℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.04分;m/z=273(M−H)−.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.21−1.34 (m, 1H), 1.34−1.45 (m, 1H), 1.76−2.17 (m, 3H), 2.27−2.42 (m, 1H), 2.60−2.75 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.60 (br. s, 1H).
[α]D 20=−61.0°、c=0.340、メタノール.
収量:560mg
Rt=11.35分;キラル純度>91%
[カラム: Daicel AD−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水) 95:5(v/v);流速:1.25ml/分;UV検出:230nm;温度:30℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.04分;m/z=273 (M−H)−.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=1.21−1.34 (m, 1H), 1.34−1.45 (m, 1H), 1.77−2.17 (m, 3H), 2.27−2.42 (m, 1H), 2.60−2.75 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.59 (br. s, 1H).
[α]D 20=+56.4°、c=0.485、メタノール.
メチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−4−メチルペンタノエート(ジアステレオマー1)
328mg(1.23mmol)の(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸を17.5mlのジクロロメタン中に溶解し、263mg(1.97mmol)の1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロプ−1−エン−1−アミンを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、299μl(3.7mmol)のピリジンおよび315mg(1.23mmol)のメチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−4−メチル−ペンタノエート(エナンチオマー1;実施例17A)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、分取RP−HPLC(移動相 メタノール/水 80:20)により直接精製した。これにより、237mgの標的化合物を得た(理論値の38%)。
LC−MS(方法5):Rt=1.43分;m/z=504/506(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.68 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.70−1.85 (m, 1H), 2.48−2.58 (m, 1H, DMSO シグナルにより一部不明瞭), 2.70−2.80 (m, 2H), 3.30−3.41 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 3.42 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.31−7.37 (m, 2H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.83 (s, 1H).
[α]D 20=+111°、c=0.25、メタノール.
メチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−4−メチルペンタノエート(ジアステレオマー2)
255mg(0.96mmol)の(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸を14mlのジクロロメタン中に溶解し、205mg(1.53mmol)の1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロプ−1−エン−1−アミンを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、232μl(2.87mmol)のピリジンおよび245mg(0.96mmol)のメチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−4−メチルペンタノエート(エナンチオマー2;実施例18A)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取RP−HPLC(移動相 メタノール/水 80:20)により直接精製した。これにより、228mgの標的化合物を得た(理論値の47%)。
LC−MS(方法5):Rt=1.43分;m/z=504/506(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.67 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.71−1.82 (m, 1H), 2.47−2.58 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明瞭), 2.70−2.80 (m, 2H), 3.29−3.41 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 3.43 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H).
[α]D 20=+84.7°、c=0.325、メタノール.
tert−ブチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)−3−シクロプロピルプロパノエート(ジアステレオマー1)
45mg(0.17mmol)の(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸を1mlのジクロロメタン中に溶解し、36mg(0.27mmol)の1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロプ−1−エン−1−アミンを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、1mlのジクロロメタン中に溶解した、41μl(0.51mmol)のピリジンおよび50mg(0.17mmol)のtert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロプロピルプロパノエート(エナンチオマー1;実施例30A)を添加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 20:1)により直接精製した。これにより、78mgの標的化合物を得た(理論値の85%)。
LC−MS(方法7):Rt=1.52分;m/z=542/544(M−H)−.
tert−ブチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)−3−シクロプロピルプロパノエート(ジアステレオマー2)
119mg(0.45mmol)の(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸を2mlのジクロロメタン中に溶解し、95mg(0.71mmol)の1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロプ−1−エン−1−アミンを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2mlのジクロロメタン中に溶解した、108μl(1.34mmol)のピリジンおよび132mg(0.45mmol)のtert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−シクロプロピルプロパノエート(エナンチオマー2;実施例31A)を添加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 20:1)により直接精製した。これにより、206mgの標的化合物を無色油状物として得た(理論値の85%)。
LC−MS(方法7):Rt=1.53分;m/z=542/544(M−H)−.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.03−0.11 (m, 1H), 0.17−0.34 (m, 2H), 0.45−0.55 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.88−1.00 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 2.14−2.24 (m, 1H), 2.47−2.57 (m, 1H, DMSO シグナルにより不明瞭), 2.58−2.66 (m, 1H), 3.29−3.44 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.14 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.40−7.51 (m, 5H), 9.82 (s, 1H).
メチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパノエート
および、メチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−フェニル)−5,5−ジフルオロヘキサノエート
330mg(1.24mmol)の(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸を10mlのジクロロメタン中に溶解し、264mg(1.98mmol)の1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロプ−1−エン−1−アミンを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、1mlのジクロロメタン中に溶解した、300μl(3.71mmol)のピリジンおよび360mgのメチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパノエートおよびメチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−5,5−ジフルオロヘキサノエート(実施例59A)からなる混合物を添加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 20:1)により直接精製した。これにより、479mgの2種の標的化合物の混合物を得た。
LC−MS(方法5):Rt=1.33分;m/z=538/540/542(M+H)+.
476mgのメチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−ブタノイル]アミノ}フェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパノエートおよびメチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−5,5−ジフルオロヘキサノエート(実施例121A)の混合物を、キラル相の分取HPLCによりさらに分けた[カラム: Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250mm x 20mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール 95:5(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃]。ピーク2およびピーク3として最初に得られた物質を合わせ、次いでさらなるキラル相の分取HPLCにより分離した[カラム:Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250mm x 20mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール 95:5(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃].
メチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−5,5−ジフルオロヘキサノエート(ジアステレオマー1)
収量:100mg
Rt=8.42分;化学純度>99%、>99% de
[カラム: Daicel AZ−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水) 95:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.33分;m/z=540/542(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.80 (d, 3H), 1.46 (t, 3H), 2.19−2.32 (m, 2H), 2.46−2.60 (m, 1H, DMSO シグナルにより一部不明瞭), 2.69−2.78 (m, 1H), 3.20−3.30 (m, 1H), 3.30−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより不明瞭), 3.48 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H).
メチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−5,5−ジフルオロヘキサノエート(ジアステレオマー2)
収量:96mg
Rt=10.14分;化学純度>94%、>99% de
[カラム: Daicel AZ−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水) 95:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.33分;m/z=540/542(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.80 (d, 3H), 1.47 (t, 3H), 2.19−2.32 (m, 2H), 2.46−2.60 (m, 1H, DMSO シグナルにより一部不明瞭), 2.69−2.78 (m, 1H), 3.20−3.30 (m, 1H), 3.30−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより不明瞭), 3.46 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H).
メチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパノエート(異性体1)
収量:124mg
Rt=9.00分;化学純度>96%
[カラム: Daicel AZ−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水) 95:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.34分;m/z=538/540(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.80 (d, 3H), 1.06−1.18 (m, 1H), 1.38−1.51 (m, 1H), 2.01−2.16 (m, 1H), 2.64−2.82 (m, 3H), 3.28−3.54 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 3.50 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 5H), 9.88 (s, 1H).
メチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパノエート(異性体2)
収量:118mg
Rt=9.47分;化学純度>99%
[カラム: Daicel AZ−H、5μm、250mmx 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(イソプロパノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水) 95:5(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.33分;m/z=538/540(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.80 (d, 3H), 1.06−1.18 (m, 1H), 1.38−1.52 (m, 1H), 2.01−2.15 (m, 1H), 2.63−2.83 (m, 3H), 3.28−3.58 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 3.49 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.42−7.50 (m, 5H), 9.87 (s, 1H).
tert−ブチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)プロパノエート(ジアステレオマー混合物)
1mlのDMF中の76mg(0.29mmol)の(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタン酸、45mg(0.13mmol)のtert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)プロパノエート、119mg(0.31mmol)のO−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(HATU)および0.51mlのピリジンを、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物をさらなる後処理なく、直接、分取HPLCによりその成分に分けた。これにより、19mg(理論値の25%)の表題化合物を無色油状物として得た。
LC−MS(方法5):Rt=1.47分;m/z=592/594 (M−H)−.
2−(1−メチルシクロプロピル)エタノール
11.23g(87.1mmol)の亜鉛/銅合金を50mlのジエチルエーテル中に溶解し、6.76ml(92.9mmol)のクロロヨードメタンを室温で添加した。次いで、10mlのジエチルエーテル中に溶解した5.84ml(58.1mmol)の3−メチルブト−3−エン−1−オールを滴下した。添加の完了後、反応混合物を40℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。冷却後、反応物を珪藻土を通して吸引により濾過し、該珪藻土をジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。合わせた濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相 シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1)により精製した。これにより、3.58g(理論値の62%)の表題化合物を得た。
GC−MS(方法1):Rt=1.23分;m/z=100 (M)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.24−0.29 (m, 2H), 0.29−0.34 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.37 (t, 1H), 1.53 (t, 2H), 3.74−3.80 (m, 2H).
tert−ブチル 3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ブタノエート
187mg(0.58mmol)のtert−ブチル(2E/Z)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ブト−2−エノアートを、10mlの酢酸エチル中に溶解し、11mg(0.06mmol)の酸化白金(IV)を添加した。RTにて、反応混合物を水素雰囲気下、大気圧下で一晩撹拌した。さらに11mg(0.06mmol)の酸化白金(IV)を添加し、次いで、混合物をもう一度、RTにて水素雰囲気下、大気圧下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土を介して吸引により濾過し、濾液を濃縮した。これにより、36mg(理論値の19%)の標的化合物を得た。
LC−MS(方法5):Rt=1.37分;m/z=324(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=−0.10−−0.03 (m, 1H), −0.03−0.04 (m, 1H), 0.13−0.25 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.40−1.52 (m, 2H), 2.24−2.33 (m, 1H), 2.47−2.58 (m, 1H, DMSO シグナルにより一部不明瞭), 2.95−3.05 (m, 1H), 5.19 (br. s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
実施例1
(+)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−4−メチルペンタン酸(ジアステレオマー1)
4mlの濃酢酸および2mlの濃塩酸を225mg(0.45mmol)のメチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−ブタノイル]アミノ}−フェニル)−4−メチルペンタノエート(ジアステレオマー1;実施例96A)に添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水に添加し、形成した結晶を吸引により濾取した。該結晶を水で2回洗浄し、次いで、高真空乾燥キャビネット中、40℃で一晩乾燥させた。これにより、193mg(理論値の88%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(方法7):Rt=1.30分;m/z=490/492(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.68 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.70−1.80 (m, 1H), 2.36−2.48 (m, 1H), 2.61−2.70 (m, 1H), 2.70−2.80 (m, 1H), 3.29−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.31−7.37 (m, 2H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 11.95 (br. s, 1H).
[α]D 20=+111°、c=0.285、メタノール.
(+)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−4−メチルペンタン酸(ジアステレオマー2)
4mlの濃酢酸および2mlの濃塩酸を218mg(0.43mmol)のメチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)−4−メチルペンタノエート(ジアステレオマー2;実施例97A)に添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水に添加し、形成した結晶を吸引により濾過した。該結晶を水で2回洗浄し、次いで高真空乾燥キャビネット中、40℃で一晩乾燥させた。これにより、188mg(理論値の89%)の表題化合物を白色固体として得た。
LC−MS(方法7):Rt=1.30分;m/z=490/492(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.67 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.69−1.80 (m, 1H), 2.39−2.48 (m, 1H), 2.62−2.70 (m, 1H), 2.71−2.79 (m, 1H), 3.29−3.44 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.32−7.38 (m, 2H), 7.41−7.51 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 11.96 (br. s, 1H).
[α]D 20=+82°、c=0.275、メタノール.
(+)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−3−シクロプロピルプロパン酸(ジアステレオマー2)
78mg(0.14mmol)のtert−ブチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−ブタノイル]アミノ}フェニル)−3−シクロプロピルプロパノエート(ジアステレオマー2;実施例99A)を10mlのジクロロメタン中に溶解し、0.33ml(4.3mmol)のトリフルオロ酢酸をRTで添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌し、次いで、10mlの水で希釈した。相を分け、次いで、水相をジクロロメタンで3回以上抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この方法で得られた粗生成物を分取RP HPLC(移動相 メタノール/水 8:2 固定組成)により精製した。これにより、56mgの標的化合物を得た(理論値の81%)。
LC−MS(方法5):Rt=1.20分;m/z=488/490(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.02−0.10 (m, 1H), 0.19−0.33 (m, 2H), 0.44−0.53 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.89−0.99 (m, 1H), 2.20−2.29 (m, 1H), 2.47−2.68 (m, 2H, DMSO シグナルにより一部不明瞭), 3.30−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.13 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H), 12.04 (br. s, 1H).
[α]D 20=+98.8°、c=0.325、クロロホルム.
3−(4−クロロ−3−{[(3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−3−シクロプロピル−2−メチルプロパン酸(ジアステレオマー混合物)
250mg(0.47mmol)のエチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)−3−シクロプロピル−2−メチルプロパノエート(ジアステレオマー混合物;実施例129A)を、1.0mlのメタノール、0.5mlのTHFおよび0.5mlの水の混合物中に溶解し、40mg(0.94mmol)の水酸化リチウム一水和物を0℃で添加した。混合物を最初に0℃で1時間撹拌し、次いで、RTにて一晩撹拌した。次いで、さらに40mg(0.94mmol)の水酸化リチウム一水和物を加え、反応溶液を50℃まで温めた。この温度でさらに一晩撹拌後、1mlのメタノールを反応混合物中に計り入れ、混合物を60℃にてさらに12時間撹拌した。次いで、溶液を水で希釈し、1N塩酸を用いて酸性化した(pH約2)。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、204mg(理論値の86%)の表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
LC−MS(方法7):Rt=1.26分、m/z=502/504(M+H)+(ジアステレオマー1);Rt=1.27分、m/z=502/504(M+H)+(ジアステレオマー2);Rt=1.28分、m/z=502/504(M+H)+(ジアステレオマー3);Rt=1.30分、m/z=502/504(M+H)+(ジアステレオマー4).
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=−0.20−−0.05 (m, 0.85H), 0.13−0.36 (m, 2H), 0.47−0.65 (m, 0.85H), 0.68−0.75 (m, 0.3H), 0.80 (d, 2.63H), 0.93−1.09 (m, 1H), 1.17 (d, 1.5H), 1.21−1.29 (m, 1.87H), 1.84−2.08 (m, 1H), 2.61−2.77 (m, 1H), 3.16−3.27 (m, 0.5H), 3.28−3.43 (m, 0.5H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.09−4.17 (m, 1H), 6.70−6.78 (m, 0.16H), 7.02−7.13 (m, 1H), 7.30−7.53 (m, 5.84H), 9.80−10.01 (m, 1H), 11.79−12.35 (br. m, 1H).
3−(4−クロロ−3−{[(3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパン酸(ジアステレオマー混合物1)
114mg(0.21mmol)のメチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパノエート(異性体1;実施例124A)を、2mlのジオキサンおよび1mlの水の混合物中に溶解し、27mg(0.64mmol)の水酸化リチウム一水和物を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、溶液を水で希釈し、1N塩酸を用いて酸性化した(pH約2)。沈殿した固体を吸引により濾取し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、89mg(理論値の80%)の表題化合物をジアステレオマー混合物として白色固体形態で得た。
LC−MS(方法5):Rt=1.26分;m/z=524/526(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.80 (d, 1.63H), 1.04−1.19 (m, 1H), 1.26 (d, 1.37H), 1.36−1.50 (m, 1H), 1.97−2.14 (m, 1H), 2.46−2.82 (m, 3H, DMSO シグナルにより一部不明瞭), 3.15−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.07−4.17 (m, 1H), 7.17−7.26 (m, 1H), 7.36−7.53 (m, 6H), 9.87 (s, 0.55H), 10.01 (s, 0.45H), 12.16 (br. s, 1H).
3−(4−クロロ−3−{[(3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパン酸(ジアステレオマー混合物2)
115mg(0.21mmol)のメチル 3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]−アミノ}フェニル)−3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)プロパノエート(異性体2;実施例125A)を2mlのジオキサンおよび1mlの水の混合物中に溶解し、27mg(0.64mmol)の水酸化リチウム一水和物を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、溶液を水で希釈し、1N塩酸を用いて酸性化した(pH約2)。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、101mg(理論値の90%)の表題化合物をジアステレオマー混合物として無色油状物形態で得た。
LC−MS(方法5):Rt=1.26分;m/z=524/526(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.80 (d, 1.68H), 1.05−1.18 (m, 1H), 1.26 (d, 1.32H), 1.35−1.50 (m, 1H), 1.96−2.12 (m, 1H), 2.44−2.82 (m, 3H, DMSOシグナルにより一部不明瞭), 3.15−3.42 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.08−4.16 (m, 1H), 7.17−7.25 (m, 1H), 7.37−7.52 (m, 6H), 9.87 (s, 0.56H), 10.01 (s, 0.44H), 12.16 (br. s, 1H).
(+)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−3−シクロブチルプロパン酸(ジアステレオマー1および2)
上記で得られた3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−3−シクロブチルプロパン酸(実施例24)のジアステレオマー混合物を、キラル相の分取HPLCによりさらに分離した[カラム: Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm x 20mm;注入量:0.40ml;移動相:90%イソヘキサン/10%イソプロパノール;流速:15ml/分;検出:220nm;温度:25℃]。63mgのジアステレオマー混合物から、29mgのジアステレオマー1(実施例33)および32mgのジアステレオマー2(実施例34)を得た。
LC−MS(方法5):Rt=1.31分;m/z=502(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.80 (d, 3H), 1.45−1.62 (m, 2H), 1.62−1.79 (m, 3H), 1.97−2.03 (m, 1H), 2.24−2.39 (m, 2H), 2.42−2.47 (m, 1H), 2.87 (td, 1H), 3.35−3.40 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.23−7.39 (m, 2H), 7.42−7.54 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 11.98 (br. s, 1H).
[α]D 20=+69°、c=0.260、クロロホルム.
LC−MS(方法5):Rt=1.31分;m/z=502(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.80 (d, 3H), 1.45−1.63 (m, 2H), 1.63−1.76 (m, 3H), 1.98−2.04 (m, 1H), 2.22−2.42 (m, 2H), 2.44−2.48 (m, 1H), 2.87 (td, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42−7.51 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 12.00 (br. s, 1H).
[α]D 20=+53°、c=0.250、クロロホルム.
3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−4−シクロプロピルブタン酸(ジアステレオマー1および2)
55mg(0.11mmol)の3−(4−クロロ−3−{[(2S,3R)−2−(4−クロロフェニル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)−4−シクロプロピルブタン酸(実施例29)のジアステレオマー混合物を、キラル相の分取HPLCによりさらに分離した[カラム: Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm x 20mm;移動相:イソヘキサン/エタノール 90:10(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃]。
収量:28mg
Rt=7.47分;キラル純度>99%;>99% de
[カラム: Chiralpak AD−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1% 水) 90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.26分;m/z=502/504(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=−0.14−−0.06 (m, 1H), −0.06−−0.03 (m, 1H), 0.22−0.37 (m, 2H), 0.39−0.50 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 1.27−1.36 (m, 1H), 1.45−1.56 (m, 1H), 2.39−2.47 (m, 1H), 2.57−2.66 (m, 1H), 2.99−3.09 (m, 1H), 3.28−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.13 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.02 (br. s, 1H).
[α]D 20=+41°、c=0.260、クロロホルム.
収量:25mg
Rt=8.75分;キラル純度>99%;>98.7% de
[カラム: Chiralpak AD−H、5μm、250mm x 4.6mm;移動相:イソヘキサン/(エタノール+0.2%トリフルオロ酢酸+1%水) 90:10(v/v);流速:1ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃].
LC−MS(方法5):Rt=1.26分;m/z=502/504(M+H)+.
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=−0.14−−0.07 (m, 1H), −0.06−−0.02 (m, 1H), 0.22−0.36 (m, 2H), 0.38−0.49 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 1.27−1.36 (m, 1H), 1.46−1.55 (m, 1H), 2.39−2.47 (m, 1H), 2.58−2.66 (m, 1H), 2.99−3.09 (m, 1H), 3.28−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.13 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 12.02 (br. s, 1H).
本発明の化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる:
B−1.インビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激:
ニトロプルシドナトリウムを用いて、または用いずに、およびヘム依存性sGC阻害剤1H−1,2,4−オキサジアゾロ[4,3a]キノキサリン−1−オン(ODQ)を用いて、または用いずに、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する:M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.−P. Stasch, “Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC−1, nitric oxide, and carbon oxide”, J. Mol. Med. 77 (1999), 14−23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Tween20をサンプルバッファーに添加することにより得る(最終濃度0.5%)。
[DEA/NO=2−(N,N−ジエチルアミノ)ジエノラート 2−オキシド;ODQ=1H−1,2,4−オキサジアゾロ−[4,3a]キノキサリン−1−オン].
本発明の化合物の細胞作用を、F. Wunderら、Anal. Biochem. 339、104−112 (2005) に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、刺激において、GTPをcGMPおよびピロリン酸(PPi)に変換する。PPiは以下に記載のアッセイを利用して検出される。該アッセイで生成されるシグナルは、反応の進行と共に増加し、所定の刺激の下でsGC酵素活性の尺度として供する。
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム(約50mg/kg)の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、3mm幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ0.3mmの特別なワイヤー(Remanium(登録商標))からなる各々一対の三角形のフックに、輪を1つずつ載せる。各輪を、Krebs−Henseleit 溶液(37℃であり、95%O2/5%CO2(carbogen)でガス処理され、以下の組成を有する:NaCl 119mM;KCl 4.8mM;CaCl2x2H2O 1mM;MgSO4x7H2O 1.4mM;KH2PO4 1.2mM;NaHCO3 25mM;グルコース10mM;ウシ血清アルブミン0.001%)を有する5mlの臓器浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2のセルで収縮力を検出し、A/D変換器 (DAS−1802 HC、Keithley Instruments, Munich)で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
市販の Data Sciences International DSI, USAの遠隔測定システムを、下記の覚醒SHラットの測定に用いる。
該システムは、3つの主要部からなる:(1)埋込式伝達装置、(2)マルチプレクサを介して(3)に連結している受信装置、(3)データ取得コンピューター。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。
被験物質を、各場合で動物の群(n=6)に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、5ml/体重kgの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、0.5%強度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
24匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)10mg(BASFより、Ludwigshafen, Germany)およびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度のPVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと共に5分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標)(FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) 400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌工程を継続する。
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のピロゲンを含まない注射容器を充填するのに用いる。
Claims (10)
- 式(I)
R1、R2およびR3は、互いに独立して、水素またはメチルであり、
Lは、結合または−CH2−であり、
R4AおよびR4Bは、互いに独立して、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルであるか、または
R4AおよびR4Bは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、2個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R5は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
R6は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R7は、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
R8Aは、メチルまたはエチルであり、
R8Bは、トリフルオロメチルであるか、または
R8AおよびR8Bは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、式
R9は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、(C1−C4)−アルキル、(C2−C4)−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、(C1−C4)−アルキルおよび(C2−C4)−アルケニルは、3個までのフッ素により置換されていてよく、シクロプロピルおよびシクロブチルは、2個までのフッ素により置換されていてよく、
R10は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはメトキシである。]
で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - R1が、水素またはメチルであり、
R2が水素であり、
R3が、水素またはメチルであり、
Lが、結合または−CH2−であり、
R4AおよびR4Bが、両方ともメチルであるか、または互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、2個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R5が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
R6が、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
R7が、水素またはフッ素であり、
R8Aがメチルであり、
R8Bがトリフルオロメチルであるか、または
R8AおよびR8Bが、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、式
R9が、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル、(C2−C3)−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、(C1−C4)−アルキルおよび(C2−C3)−アルケニルが、3個までのフッ素により置換されていてよく、シクロプロピルおよびシクロブチルが、2個までのフッ素により置換されていてよく、
R10が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシである、
請求項1記載の式(I)の化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - R1およびR2が、両方とも水素であり、
R3が、水素またはメチルであり、
Lが、結合または−CH2−であり、
R4AおよびR4Bが、両方ともメチルであるか、または、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、2個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R5が、水素、フッ素またはメチルであり、
R6が塩素であり、
R7が水素であり、
R8Aがメチルであり、
R8Bがトリフルオロメチルであり、
R9が、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルまたは2,2−ジフルオロシクロプロピルであり、
R10が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである、
請求項1または2記載の式(I)の化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。 - 請求項1ないし4のいずれか一項記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、または、対応する塩化カルボニル中間体を介して、塩基の存在下、式(III)
T1は、(C1−C4)−アルキルまたはベンジルである。]
のアミンとカップリングし、式(IV)
のカルボキサミドを得て、
次いで、エステルラジカルT1を、塩基性または酸性加溶媒分解により除去するか、またはT1がベンジルの場合、これを水素化分解により除去して、式(I)のカルボン酸を得て、式(I)の化合物を、所望により、当業者に公知の方法により、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分け、および/または適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基と反応させて、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし4のいずれか一項記載の化合物を含む組成物。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、血栓塞栓性疾患、虚血、血管障害、微小循環障害、腎不全、線維症および動脈硬化症の処置および/または予防のための医薬の製造を目的とする、請求項1ないし4のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし4のいずれか一項記載の化合物を、1種またはそれ以上の不活性な無毒の薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
- 請求項1ないし4のいずれか一項記載の化合物を、有機ナイトレート、NO供与体、cGMP−PDE阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激因子、抗血栓作用を有する薬剤、血圧低下剤、および脂質代謝を変化させる薬剤からなる群より選択される1種またはそれ以上のさらなる有効化合物と組み合わせて含む、医薬。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、血栓塞栓性疾患、虚血、血管障害、微小循環障害、腎不全、線維症および動脈硬化症の処置および/または予防のための、請求項8または9記載の医薬。
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