CN1812978A - 作为蛋白酪氨酸磷酸酶－1b抑制剂的苯基取代羧酸 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(A)的化合物及其药学可接受的盐：其可用于治疗与胰岛素抵抗、瘦素抵抗或高血糖有关的代谢紊乱。本发明的化合物包括蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂，特别是蛋白酪氨酸磷酸酶－1B(PTP－1B)的抑制剂，其可用于治疗糖尿病和其它以PTP为媒介的疾病，例如癌症、神经退行性疾病和类似病症。本文还公开了含有本发明的化合物的制药组合物，以及使用这些化合物治疗上述病症的方法。

Description

作为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的苯基取代羧酸
相关申请的交叉引用
本申请要求2003年4月30日提交的美国临时申请系列号60/466,868的优先权，其全部内容经此引用作为参考。
技术领域
本发明涉及苯基取代羧酸，更具体地，涉及可用于治疗X综合征(包括肥胖、血脂异常、高凝血、高血压、胰岛素抵抗之类的异常，并且会导致心脏病和糖尿病)、肥胖症、糖尿病、免疫性疾病、出血性病症和/或癌症的化合物。更具体地，本发明涉及能够抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)，特别是蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)的化合物，PTP-1B是胰岛素和瘦素信号通路的负调节剂并提高了胰岛素敏感性。
背景技术
本发明涉及作为各种PTPs，特别是PTP-1B抑制剂的一类杂环取代羧酸。
蛋白酪氨酸磷酸酶是使参与各种调节过程的底物脱磷酸的一大类跨膜酶或胞内酶(Fischer等，1991，Science 253：401-406)。蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)是大约50kd胞内蛋白质，其大量存在于各种人体组织中(Charbonneau等，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：5252-5256；Goldstein，1993，Receptor 3：1-15)。
测定哪种蛋白质是PTP-1B的底物具有相当重要的意义。尤其受到关注一种底物是胰岛素受体。胰岛素与其受体的结合导致结构域的自体磷酸化。这导致胰岛素受体酪氨酸激酶的活化，其将各种胰岛素受体底物(IRS)蛋白质磷酸化，从而使胰岛素信号转导现象进一步扩散到下游以作为媒介引发胰岛素的各种生物效应。
Seely等，1996，Diabetes 45：1379-1385(“Seely”)在活体外研究了PTP-1B和胰岛素受体的关系。Seely构造了PTP-1B的一种谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合蛋白，其在PTP-1B催化域中有一个点突变。尽管没有催化活性，但如融合蛋白能够使胰岛素受体从纯化的受体制剂中和从来自表达胰岛素受体的细胞的全部细胞溶解物中沉淀出来所证实的那样，该融合蛋白能够与胰岛素受体结合。
Ahmad等，1995，J.Biol.Chem.270：20503-20508使用渗透装载来将PTP-1B中和抗体引入大鼠KRC-7肝癌细胞中。细胞中抗体的存在导致胰岛素激发的DNA合成和磷脂酰基肌醇(phosphatidyinositol)3’激酶活性分别提高42％和38％。在加有抗体的细胞中，胰岛素受体自体磷酸化和胰岛素受体底物-1酪氨酸磷酸化分别提高了2.2和2.0倍。在胰岛素激发的针对外源肽底物的胰岛素受体激酶活性方面，加有抗体的细胞还表现出提高了57％。
Kennedy等，1999，Science 283：1544-1548指出，蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-1B是胰岛素信号通路的负调节剂，意味着该酶的抑制剂有利于治疗2型糖尿病，这种糖尿病似乎涉及胰岛素信号转导早期过程中的缺陷，而不是胰岛素受体自身的结构缺陷。(J.M.Olefsky，W.T.Garvey，R.R.Henry，D.Brillon，S.Matthai和G.R.Freidenberg，G.R.(1988))。非胰岛素依赖型(II型)糖尿病中，胰岛素抵抗的细胞机制(Am.J.Med.85：Suppl.5A，86-105)。提高胰岛素敏感性的药物具有优于使用磺酰脲类的NIDDM传统疗法的一些优点，其不减轻胰岛素抵抗，而是通过提高胰岛素分泌来进行补偿。
Ragab等(2003，J.Biol.Chem 278(42)，40923-32)指出，PTP 1B参与调节血小板凝集。因此，可以预计，PTP 1B的抑制对出血性病症和心血管疾病具有影响。
Romsicki等(2003，Arch Biochem.Biophys 414(1)，40-50)指出，TC PTP在结构上和功能上非常相似。PTP 1B抑制剂很可能还抑制TCPTP。TC PTP基因的敲除产生了具有受损免疫功能的表型(You-Ten等，1997，J.Exp.Med.186(5)，683-93)。因此，可以预计，PTP 1B的抑制剂会抑制TC PTP并调整免疫响应。
还已经证实，PTP-1B是瘦素信号转导的负调节剂(Kaszua等MolCell..Endocrinology，195：109-118，2002)。缺乏PTP-1B的小鼠表现出更高的外源瘦素对抑制食物摄取的能力(Cheng等，DevelopmentalCell 2：497-503，2002)。因此，PTP-1B抑制剂在正常个体和瘦素抵抗个体中加强了瘦素对食物摄取、体重调节和新陈代谢的有利作用。
因此，PTPs的抑制剂，特别是PTP-1B的抑制剂，可用于控制或治疗肥胖症、X综合征、2型糖尿病，可用于改善葡萄糖耐量，并改善需要治疗的患者体内的胰岛素敏感性。这些化合物还可用于治疗或控制其它以PTP为媒介的疾病，例如，治疗癌症、神经退行性疾病、免疫性病症、出血性和心血管病症、以及类似疾病。
发明内容
本发明主要包括下示式(A)的化合物、含有这些化合物的制药组合物、和使用这些化合物或组合物治疗糖尿病和/或癌症的方法。
本发明提供式A的化合物：
及其药学可接受的盐，其中，
R1是H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、或C2-C6链烯基；
L2是一条键或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；
L3不存在、是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-链烯基-、-苯基-；
L5是一条键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-任选被苯基取代的-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-，其中
R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2-芳基、杂芳基烷基、芳基烷基，其中芳基或杂芳基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基、或卤代烷氧基的基团取代；
R20、R21、R22和R23独立地选自H、芳基烷氧基、芳基烷基、卤素、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、CN、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-芳基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-芳基、N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-芳基、N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-芳基、-N(C1-C4烷基)SO2芳基，其中芳基任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、卤代烷基、卤代烷氧基的基团取代；
A-环是芳基、杂芳基、杂环烷基，每个都任选被1、2或3个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；
Q是H、芳基、-芳基-羰基-芳基、-芳基-O-芳基、-芳基-烷基-芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-杂环烷基、-杂芳基、-杂芳基-烷基-芳基、或-杂环烷基，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7、苯基、苯基-(C1-C6)烷基-、或苯氧基-的基团取代；
其中
R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、芳基C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基C1-C6烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基、杂环烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-芳基，其中环状基团任选被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；
并且
Z不存在、是H、-NHC(O)芳基、-N(C1-C4烷基)C(O)芳基、或芳基(苯基)，其中芳基任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、或NO2的基团取代，或者
Z是-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
式A的化合物与PTPs，特别是PTP-1B结合。优选地，与酶，特别是PTP-1B的相互作用导致对酶的抑制。
本发明还包括可用于制造本发明的化合物的中间体。
本发明还提供了含有式A的化合物或盐和至少一种药学可接受的载体、溶剂、佐剂或稀释剂的制药组合物。
本发明进一步提供了对需要这种治疗的患者进行疾病治疗的方法，该疾病是，例如糖尿病、X综合征、癌症、免疫性疾病、出血性病症或心血管疾病，该方法包括对患者施用式A的化合物或药学可接受的盐、或含有式A的化合物或盐的制药组合物。
另一方面，本发明提供了一种抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，优选PTP-1B的方法，包括施用有效治疗量的式A的化合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗与胰岛素抵抗或高血糖有关的代谢紊乱的方法，包括对需要这种治疗的患者施用有效治疗量的式A的化合物。
本发明还提供了由式A的化合物或盐制造药剂的用途，该药剂用于治疗糖尿病或癌症或其它与PTP有关的疾病。
本发明还提供了制备本发明的化合物和其中所用的中间体的方法。
本发明还提供了综合治疗I型和II型糖尿病的方法和组合物。在这些实施方式中，本发明提供了用式A的化合物加上下文更详细公开的辅助化合物和药剂，治疗I型和II型糖尿病用的制剂、制药组合物以及治疗方法。在这些实施方式中，本发明的方法可以包括I型和II型糖尿病的治疗方法，其中式A的化合物与有效治疗量的所述辅助化合物和药剂一起配制。在其它实施方式中，本发明的治疗I型和II型糖尿病的方法包括与有效治疗量的所述辅助化合物和药剂相伴、同时或一起施用本文公开的本发明的式A的化合物。
具体实施方式
优选的一类式A的化合物是式I的化合物；
Figure A20048001841700291
优选的式I的化合物是式I-a的化合物，其中
Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-苯并呋喃基、-苯基-吲哚基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氢异喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基团取代；其中
R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C2-C6)烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基(C1-C6)烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基、杂环烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-芳基，其中环状基团任选被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；并且
Z不存在、是H或苯基，其中苯基任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或NO2的基团取代。
优选的一类式I-a的化合物是式I-b的化合物，其中
A环是苯基、吡啶并[1，2-a]吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲哚基、噻唑基、噻唑烷基，其中每个都任选被1、2或3个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；并且
R20、R21、R22和R23独立地选自H、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、烷氧基、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基，其中苯基任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
优选的一类式I-b的化合物是式I-c的化合物，其中
R1是H、C1-C6烷基、苄基或烯丙基；
L2是一条键或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；
L3不存在、是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-、-链烯基-、或-苯基-；
L5是一条键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-任选被苯基取代的-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-(C1-C6)烷基-任选被苯基取代的-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-，其中
R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、苄基，其中芳基和杂芳基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
优选的一类式I-c的化合物是式I-d的化合物，其中
L2是一条键或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；
A环是苯基、吡啶并[1，2-a]吲哚基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、噻唑基、噻唑烷基，其中每个都任选被1、2或3个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；
Z是苯基，任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、或NO2的基团取代。
优选的一类式I-c或I-d的化合物是式I-e的化合物，其中R22和R23都是H；
L5是一条键、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)SO2-；且
Q是苯基、-苯基-O-苯基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、或苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基团取代。
优选的一类式I-e的化合物是式I-f的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、苄基，其中芳基和杂芳基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基(优选CF3)、或C1-C4卤代烷氧基(优选OCF3)的基团取代；且
L3是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-链烯基-、或-苯基-。
优选的一类式I-f的化合物是式I-g的化合物，其中
L2是一条键或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；
A环是苯基、呋喃基、吲哚基、噻唑基，其中每个都任选被1、2或3个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；
Q是苯基、-苯基-O-苯基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、或苯并呋喃基-CH2-苯基，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基团取代；其中
R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苄基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、或-SO2-苯基，其中环状基团任选被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3、或OCF3的基团取代；且
Z是苯基，任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3或NO2的基团取代。
优选的一类式I-e的化合物是式I-h的化合物，其中
L3是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-；
L5是-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)SO2-；
R1是H或C1-C6烷基；
R21是H；且
R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、苄基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、CF3或OCF3的基团取代。
优选的一类式I-h的化合物是式I-i的化合物，其中
A环是苯基、吲哚基、或噻唑基，每个都任选被1或2个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；
Q是苯基、-苯基-O-苯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、或苯并呋喃基-CH2-苯基，其中前述环状基团任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代。
优选的一类式I-c的化合物是式II的化合物，
其中
n是0、1、2、3或4；且
每个R10都独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基
R1是H、C1-C6烷基或苄基；
Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-苯并呋喃基、-苯基-吲哚基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氢异喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基团取代；
L2是一条键或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；
R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-CH2-呋喃基、-CH2-四唑基、苄基，其中芳基和杂芳基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
优选的式II的化合物包括式II-a的化合物，其中
L3是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-；且R20和R21独立地选自H、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2卤代烷基、或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
优选的式II-a的化合物包括式II-b的化合物，其中
R1是H或C1-C6烷基，
Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氢异喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基团取代。
优选的一类式II-b的化合物包括式III的化合物，
Figure A20048001841700351
其中
n是0、1、2、3或4；且
每个R10都独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
优选的一类式III的化合物包括式III-a的化合物，其中
L3是一条键或-(C1-C4)烷基-；且
L5是一条键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。
优选的式III-a的化合物包括式III-b的化合物，其中
L5是一条键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-(C1-C4)烷基-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。
优选的式III-b的化合物包括式III-c的化合物，其中
R1和R21都是H；且
R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、苄基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2卤代烷基、或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
优选的式III-c的化合物包括式III-d的化合物，其中
L5是-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-。
优选的式III-c的化合物包括式III-e的化合物，其中
L5是-(C1-C4)烷基-、或-C(O)-(C1-C4)烷基-。在另一方面，L5是-CH2-。
优选的式III-c的化合物包括式III-f的化合物，其中
L5是-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。在另一方面，L5是-S-(C1-C2)烷基-。
优选的式III-a的化合物包括式III-g的化合物，其中
L5是-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-N(R9)C(O)-，其中
R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、苄基，其中芳基和杂芳基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
优选的式III-g的化合物包括式III-h的化合物，其中
R1和R21都是H；且
R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、苄基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2卤代烷基、或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
优选的式III-h的化合物包括式III-i的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基、苄基，其中芳基和杂芳基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
优选的式III-i的化合物包括式III-j的化合物，其中
L5是-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)C(O)-。
优选的式III-j的化合物包括式III-k的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、或苄基，其中苯基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
优选的式III-j的化合物包括式III-l的化合物，其中
R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基和杂芳基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
优选的式III-i的化合物包括式III-m的化合物，其中
L5是-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、或-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-。
优选的式III-m的化合物包括式III-n的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、或苄基，其中苯基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
优选的式III-m的化合物包括式III-o的化合物，其中
R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基和杂芳基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
优选的式III-i的化合物包括式III-p的化合物，其中
L5是-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-。
优选的式III-p的化合物包括式III-q的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、或苄基，其中苯基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
优选的式III-p的化合物包括式III-r的化合物，其中
R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基和杂芳基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
优选的式III-a的化合物包括式III-s的化合物，其中
R1和R21都是H；且
R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、苄基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、CF3或OCF3的基团取代。
优选的式III-s的化合物包括式IV的化合物，
Figure A20048001841700391
其中
n是0、1、2、3或4；且
每个R10都独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
优选的式III-s的化合物包括式V的化合物，
Figure A20048001841700392
其中
n是0、1、2、3或4；且
每个R10都独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
优选的式III-s的化合物包括式VI的化合物，
Figure A20048001841700393
其中
n是0、1、2、3或4；
每个R10都独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基；且
R5是烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或苯基。
优选的式III-s的化合物包括式VII的化合物，
其中
n是0、1、2、3或4；且
每个R10都独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
优选的式III-s的化合物包括式VIII的化合物，
其中
n是0、1、2、3或4；且
每个R10都独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
优选的一类式A的化合物是式X的化合物，
Figure A20048001841700411
优选的式X的化合物是式X-a的化合物，其中
Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-苯并呋喃基、-苯基-吲哚基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氢异喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基团取代；其中
R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C2-C6)烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基(C1-C6)烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基、杂环烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-芳基，其中环状基团任选被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基、或卤代烷氧基的基团取代；且
Z不存在、是H或苯基，其中苯基任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、或NO2的基团取代。
优选的一类式X-a的化合物是式X-b的化合物，其中
A环是苯基、-苯基-O-苯基、吡啶并[1，2-a]吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲哚基、噻唑基、噻唑烷基，其中每个都任选被1、2或3个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；且
R20、R21、R22和R23独立地选自H、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、烷氧基、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基，其中苯基任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
优选的一类式X-b的化合物是式X-c的化合物，其中
R1是H、C1-C6烷基、苄基或烯丙基；
L2是一条键或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；
L3不存在、是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-链烯基-、或-苯基-；
L5是一条键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-(C1-C6)烷基-任选被苯基取代的-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-，其中
R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、苄基，其中芳基和杂芳基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
优选的一类式X-c的化合物是式X-d的化合物，其中
L2是一条键；
L3是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-；
A环是苯基；且
Z不存在。
优选的一类式X-c或X-d的化合物是式X-e的化合物，其中
R21和R23都是H；
R22是OH或苯基(C1-C6)烷氧基；
L5是-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)C(O)-，且
Q是苯基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7、或苯基的基团取代。
优选的一类式X-e的化合物是式I-f的化合物，其中R9是H。
优选的式X-e的化合物是式X-f的化合物，其中Q是任选被C1-C6烷基取代的苯并呋喃。
另一方面，本发明提供了一种治疗糖尿病的方法，包括对需要这种治疗的患者施用药学可接受量的式A的化合物。
再一方面，本发明提供了一种含有式A的化合物和至少一种药学可接受的溶剂、载体、佐剂或赋形剂的制药组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗糖尿病的方法，包括对需要这种治疗的患者施用药学可接受量的式A的化合物。
另一方面，本发明包括一种治疗糖尿病的方法，该方法包括对需要治疗的患者施用药学可接受量的式A的化合物或盐、或含有式A的化合物或盐的制药组合物。
另一方面，本发明包括一种抑制TPT-1B的方法，该方法包括对需要治疗的患者施用药学可接受量的式A的化合物或盐、或含有式A的化合物或盐的制药组合物。
另一方面，本发明包括一种治疗癌症或神经退行性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的患者施用药学可接受量的式A的化合物或盐、或含有式A的化合物或盐的制药组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗X综合征(包括肥胖、血脂异常、高凝血、高血压、胰岛素抵抗之类的异常，并且会导致心脏病和糖尿病)、肥胖症、糖尿病、免疫性疾病、出血性病症和/或癌症的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者施用药学可接受量的式A的化合物。
如上所述，本发明的化合物与PTP-1B结合并优选地抑制PTP-1B。因此，其可用于治疗各种疾病，包括控制或治疗2型糖尿病、改善葡萄糖耐量、和改善需要治疗的病人体内的胰岛素敏感性。这些化合物还可用于治疗或控制其它以PTP-1B为媒介的疾病，例如治疗癌症、神经退行性疾病和类似疾病。
术语“烷氧基”表示有指定数目碳原子的烷基，通过氧桥连接到母体分子部分。烷氧基的例子包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
此处所用的术语“烷基”包括含有预定碳原子数的烷基。烷基可以是直链的或分支的。“烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、和类似基团。
术语“芳基”是指含有至少一个芳环的芳烃环体系。该芳环可以任选被稠合或通过其它方式连接到其它芳烃环或非芳族烃环上。芳基的例子包括，例如，苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘和联苯基。芳基的优选例子包括苯基、萘基和蒽基。更优选的芳基是苯基和萘基。最优选的是苯基。
术语“环烷基”是指C3-C8环状烃。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。
术语“杂环烷基”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环或环体系，其中所述杂原子在非芳环上。杂环烷基环任选稠合或通过其它方式连接到其它杂环烷基环和/或非芳族烃环和/或苯基环上。优选的杂环烷基是3至7元环。杂环烷基的例子包括，例如，1，2，3，4-四氢异喹啉基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、pyridinonyl和吡唑烷基。优选的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、pyridinonyl、二氢吡咯烷基和吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)。
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳环体系。杂芳基环可以稠合或通过其它方式连接到一个或多个杂芳基环、芳族或非芳族烃环或杂环烷基环上。杂芳基的例子包括，例如，吡啶、呋喃、噻吩基、5，6，7，8-四氢异喹啉和嘧啶。杂芳基的优选例子包括噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、和苯并吡唑基。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，使得这些化合物可以存在不同的立体异构形式。这些化合物可以是，例如，外消旋物、手性非外消旋物或非对映体。在这些情况下，可以通过不对称合成或通过外消旋物的拆解获得单对映体，即光学活性形式。外消旋物的拆解可以通过传统方法实现，例如在存在拆解试剂的情况下进行结晶；使用例如手性HPLC柱进行的色谱法；或用拆解试剂处理外消旋混合物以产生非对映体，通过色谱法分离非对映体，并去除拆解试剂以产生对映体富集形式的原始化合物。可以重复任何上述程序以提高化合物的对映体纯度。
当本文所述的化合物含有烯烃双键或其它几何非对称的中心时，除非另行说明，这些化合物是要包括顺式、反式、Z-和E-结构。类似地，要包括所有互变异构形式。
通式A的化合物可以在含有传统的无毒药学可接受的载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂中，口服、局部给药、肠道外给药、通过吸入或喷雾或直肠给药。本文所用的术语肠道外包括经皮、皮下、血管内(例如静脉的)、肌肉、或鞘内注射或输注技术和类似技术。此外，提供了含有通式A的化合物和药学可接受载体的药物制剂。一种或多种通式A的化合物可以与一种或多种无毒药学可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂一起存在，如果需要还可以存在其它活性组分。含有通式A的化合物的制药组合物可以是适合口服的形式，例如，作为片剂、锭剂(troches、lozenges)、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。
口服用组合物可以按照本领域任何已知的制造制药组合物的方法制备，而且这些组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供制药上精致美味的制剂。药片含有与无毒的药学可接受的赋形剂混合的活性组分，该赋形剂适合制造药片。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。药片可以是未涂布的，或者它们可以通过已知技术涂布。在某些情况下，可以通过已知技术制备涂层以延缓胃肠道中的崩解和吸收，并由此提供更长时间的持续作用。例如，可以使用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之类的延时材料。
口服用制剂也可以存在于硬明胶胶囊中，其中活性组分与惰性固体稀释剂混合，该惰性固体稀释剂是，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者口服用制剂存在于软明胶胶囊，其中活性组分与水或油介质混合，该油介质是，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
口服用制剂也可以存在于锭剂中。
水性悬浮液含有与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这些赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然形成的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷基乙烯氧鲸醋醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇生成的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐生成的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂，一种或多种增香剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可以通过使活性组分悬浮在例如花生油、橄榄油、麻油或椰子油的植物油中，或例如液体石蜡的矿物油中来配制油性悬浮液。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂和增香剂以提供美味的口服制剂。可以通过加入抗坏血酸之类的抗氧化剂来保存这些组合物。
适合通过加入水来制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒，提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性组分。合适的分散剂或润湿剂或悬浮剂的例子如上所述。也可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、增香剂和着色剂。
本发明的制药组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然形成的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然形成的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇、酐生成的酯或偏酯，例如山梨糖醇酐单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和增香剂。
可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖，来配制糖浆和酏剂。这些制剂还可以含有缓和剂、防腐剂以及增香剂和着色剂。制药组合物还可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以使用上述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，按照已知技术配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒亲本可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇的溶液中。可以使用的可接受载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，传统上使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和固定油，包括合成的甘油一酸酯或甘油二酯。此外，油酸之类的脂肪酸可用于制备可注射药。
通式A的化合物也可以作为栓剂的形式给药，例如用于药物直肠给药的栓剂。可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备组合物，该赋形剂在常温下为固体而在直肠温度下为液体，并因此在直肠中熔化以释放出药物。这样的材料包括可可脂和聚乙二醇。
通式A的化合物可以在无菌介质中不经肠道给药。根据所用的载体和浓度，药物可以悬浮或溶解在载体中。有利地，可以在载体中溶解局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类的佐剂。
对于眼部或例如口腔和皮肤的其它外部组织的疾病，这些制剂优选含有总量为，例如0.075至30％w/w，优选0.2至20％w/w，最优选0.4至15％w/w的活性组分，作为局部凝胶、喷雾、软膏或乳膏、或作为栓剂给药。当配制在软膏中时，活性组分可以与石蜡或水混溶性软膏基一起使用。
或者，活性组分可以与水包油乳膏基一起配制在乳膏中。如果需要，乳膏基的水相可以包括，例如至少30％w/w的多元醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇和它们的混合物。局部制剂最好包括提高活性组分透过皮肤或其它染病区域吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透增强剂的例子包括二甲亚砜和相关类似物。本发明的化合物还可以通过透皮方法(transdermal device)施用。优选地，可以使用贮器(reservoir)和多孔膜型胶布(patch)或具有不同固体基质的胶布实现局部给药。在各种情况下，活性剂连续从贮器或微胶囊中透过膜进入活性剂可渗透的粘合剂中，后者与接受者的皮肤或粘膜接触。如果活性剂通过皮肤吸收，对接受者施用受控和预定的活性剂流。在微胶囊的情况下，封装剂也可以起到膜的作用。透皮胶布可以包括在合适的溶剂体系与粘合剂体系中的化合物，该粘合剂系统是，例如丙烯酸乳剂，和聚酯胶布。本发明的乳剂的油相可以由已知组分以已知方式构成。尽管该相可以仅含一种乳化剂，但它可以含有至少一种乳化剂与脂肪或油，或与脂肪和油两者的混合物。优选地，包含亲水性乳化剂和用作稳定剂的亲脂性乳化剂。同样优选的是既含油又含脂肪。含或不含稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，与油和脂肪一起的蜡构成所谓的乳化软膏基，其形成乳膏制剂的油性分散相。适合在本发明的制剂中使用的乳化剂和乳化稳定剂包括Tween 60、Span 80、十六醇十八醇混合醇、肉豆寇醇、单硬脂酸甘油酯、和十二烷基硫酸钠。对于该制剂，合适的油或脂肪的选择是基于实现所需的美观性能，因为活性化合物在制药乳化制剂中可能使用的多数油中的溶度非常低。因此，乳膏应该优选是非油腻的、不会染污的和可洗的产品，其具有合适的稠度以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异十六烷酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的掺合物。这些可以根据所需性质单独或结合使用。或者，可以使用高熔点脂质，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或使用其它矿物油。
适合局部用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性组分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性组分用的水溶剂中。抗炎活性组分优选在这些制剂中的存在浓度为0.5至20％，有利地为0.5至10％，特别是大约1.5％w/w。为了治疗用途，本发明的活性化合物通常与一种或多种适合于指定的给药途径的佐剂合并。如果口服，化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、和/或聚乙烯基醇混合，然后制成药片或胶囊以利于服用。这些胶囊或药片可以含有控释配方，如活性化合物在羟丙甲基纤维素中的分散体所提供的那样。肠道外给药的制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由含有一种或多种如前所述用于口服制剂的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。这些化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、和/或各种缓冲剂。其它佐剂和给药模式是制药领域中普遍公知的。
每天每公斤体重大约0.1毫克至大约140毫克的剂量级可以有效地治疗上述病症(每天每位患者大约0.5毫克至大约7克)。可以与载体材料结合以制造单一剂型的活性组分的量，根据被治疗受体和特定给药模式的不同而不同。单位剂型通常含有大约1毫克至大约500毫克活性组分。日剂量可以是每天施用1至4剂。在皮肤病的情况下，优选每天对染病区域施用2到4次本发明的化合物的局部制剂。
要理解的是，对于任何特定患者，具体剂量级取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、和排泄速度、联合用药情况和进行治疗的特定疾病的严重程度。
对于向非人类的动物给药，该组合物也可以加入动物饲料或饮用水中。方便的是，配制动物饲料和饮用水组合物从而使动物与其饮食一起摄入治疗上适量的组合物。将该组合物制成添加到饲料或饮用水中的预混合料也是方便的。优选的非人类的动物包括家养动物。
如上所述，本发明还提供了综合治疗I型和II型糖尿病的方法和组合物。在一方面，本发明提供了将式A的化合物与一种或多种血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂结合使用，来改善患有或承受X综合征或II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)的患者体内，优选人类II型糖尿病患者体内心血管危险状况的方法。这些方法的特征还在于降低了II型糖尿病患者心脏病、中风或心脏病发作的危险系数。
这些方法包括降低患有或承受X综合征或II型糖尿病的患者中的高脂血症。这些方法包括降低低密度脂蛋白(LDL)血浓度并提高高密度脂蛋白(HDL)血浓度的方法。此处这些方法进一步的特征可能在于可用于抑制、预防或降低II型糖尿病患者的动脉粥样硬化，或降低其危险系数。
这些方法还包括降低II型糖尿病患者的游离脂肪酸血浓度和甘油三酸酯浓度。
可以与本文所述的发明一起使用的ACE抑制剂是喹拉普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、维拉帕米(verapamil)、卡托普利(captopril)、地尔硫卓(diltiazem)、可乐定(clonidine)、氢氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、贝那普利(benazepril)、哌唑嗪(prazosin)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、阿替洛尔(atenolol)、依那普利(enalapril)、perindropril、perindropril叔丁胺、群多普利(trandolapril)和莫昔普利(moexipril)，或一种或多种这些化合物的药学可接受的盐形式。
本发明还提供了使用式A的PTPase抑制剂来改善患有或承受II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)的患者体内，优选人类II型糖尿病患者体内，或患有或承受X综合征的患者体内，心血管或脑血管危险状况的方法。这些方法的特征可能还在于降低了II型糖尿病患者或患有或承受X综合征的患者心脏病、中风或心脏病发作的危险系数。
本发明还提供了使用一种或多种PTPase抑制剂、一种或多种双胍试剂、和任选地使用一种或多种磺酰脲试剂的药理学组合，来治疗需要这种治疗的患者体内的II型糖尿病或X综合征的方法。还提供了使用这些试剂治疗或抑制需要治疗的患者体内以胰岛素抵抗或高血糖为媒介引起的代谢紊乱的方法。本发明进一步包括了调节需要治疗的患者体内血糖浓度的方法。
这些方法中每一种都包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的：
a)式I的PTPase抑制剂；和
b)双胍试剂；和
c)任选地，磺酰脲试剂。
本发明中可用的双胍试剂包括二甲双胍及其药学可接受的盐形式。本发明的方法和组合物中可用的磺酰脲试剂可以选自优降糖、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲或甲磺氮草脲，或这些试剂的药学可接受的盐形式。
本发明还提供了将式A的PTPase抑制剂与例如米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarbose)的一种或多种α-葡糖苷酶抑制剂结合使用，来改善患有或承受X综合征或II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)的患者体内，优选人类II型糖尿病患者体内，心血管危险状况的制药组合物和方法。这些方法的特征还可能在于降低了有此需要的患者心脏病、中风或心脏病发作的危险系数。
这些方法包括降低II型糖尿病患者中的高脂血症，包括在II型糖尿病患者中降低低密度脂蛋白(LDL)血浓度并提高高密度脂蛋白(HDL)血浓度的方法。本文的方法进一步的特征在于可用于抑制、预防或降低II型糖尿病患者、或患有或承受X综合征的患者的动脉粥样硬化或其危险系数。
这些方法还包括降低II型糖尿病患者体内，或患有或承受X综合征的患者体内游离脂肪酸血浓度和甘油三酸酯浓度。
可以与本文所述的发明一起使用的α-葡糖苷酶抑制剂是米格列醇或阿卡波糖，或一种或多种这些化合物的药学可接受的盐形式。
本发明进一步提供了使用本发明的PTPase抑制剂和磺酰脲试剂，治疗X综合征或2型糖尿病，并改善患有或承受这些疾病的患者体内的心血管危险状况的方法。这些方法的特征还可能在于降低了II型糖尿病患者心脏病、中风或心脏病发作的危险系数。这些方法包括降低患有或承受X综合征或II型糖尿病患者体内的高脂血症，并包括降低低密度脂蛋白(LDL)血浓度、高密度脂蛋白(HDL)血浓度和总血脂蛋白浓度的方法。本文的方法进一步的特征可能在于抑制、预防或降低患有或承受X综合征或II型糖尿病的患者体内的动脉粥样硬化，或其危险系数。这些方法进一步包括降低这些患者体内的游离脂肪酸血浓度和甘油三酸酯浓度。
代表性的磺酰脲试剂包括格列吡嗪、优降糖(格列本脲(glibenclamide))、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、甲磺氮草脲和格列美脲，或它们的药学可接受的盐形式。
此外，本发明提供了本发明的PTPase抑制剂与至少一种噻唑烷二酮试剂的组合。这些组合物可用于治疗、抑制或养护需要这种治疗的患者的X综合征或II型糖尿病。相应地，本发明提供了使用这种组合物的方法。由此，本发明提供了使用这些试剂治疗或抑制有需要的患者体内以胰岛素抵抗或高血糖为媒介引起的代谢紊乱的方法。本发明进一步包括了调节有需要的患者体内血糖浓度的方法。
这些方法的每一种都包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的：
a)噻唑烷二酮试剂，例如选自pioglitizone和罗格列酮(rosiglitazone)，或这些试剂的药学可接受的盐形式；和
b)式A的化合物。
本发明还提供了将PTPase抑制剂与一种或多种降血脂剂结合使用的制药组合物和方法。这种方法和组合物可用于改善患有或承受II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)的患者体内，优选II型糖尿病患者或X综合征患者体内的心血管危险状况。这些方法还包括降低II型糖尿病患者或患有或承受X综合征的患者心脏病、中风或心脏病发作的危险系数。这些方法进一步包括降低II型糖尿病患者体内的高脂血症，包括在II型糖尿病患者体内降低低密度脂蛋白(LDL)血浓度并提高高密度脂蛋白(HDL)血浓度的方法。这些组合物和方法还可用于抑制、预防或降低II型糖尿病患者、或患有或承受X综合征的患者体内的动脉粥样硬化、或其危险系数。在此方面，这些组合物和方法可用于降低II型糖尿病患者、或患有或承受X综合征的患者体内的游离脂肪酸血浓度和甘油三酸酯浓度。
适用于本发明的代表性的降血脂剂，也称作抗高血脂剂，是胆汁酸多价螯合剂、苯氧酸衍生物、HMG-CoA还原酶抑制剂和烟酸化合物。可用于本发明的胆汁酸多价螯合剂包括考来替泊(colestipol)和考来维仑(colesevelam)，和它们的药学可接受的盐形式。可用于本发明的苯氧酸衍生物包括clifofibrate、吉非罗齐(gemfibrozil)和非诺贝特(fenofibrate)。可用于本发明的HMG-CoA还原酶抑制剂，也称作他汀(statin)，包括西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)和辛伐他汀(simvastatin)、或它们的药学可接受的盐形式。烟酸(niacin)是本发明的方法中可以使用的烟酸化合物的一个例子。同样可用的是脂酶抑制剂，例如奥利司他(orlistat)。
本发明还提供了作为式A的化合物和醛糖还原酶抑制剂(ARI)的结合物的制药组合物。这种组合物可用于治疗、抑制或预防II型糖尿病或其相关症状、失调或疾病的方法。这些方法包括对需要该治疗的患者施用药物有效量的该组合物，该组合物含有药物有效量的式A的化合物和ARI的结合物。这些组合物和方法可用于治疗、预防或抑制糖尿病神经病变、糖尿病1肾病、视网膜病、角膜病、糖尿病葡萄膜炎、白内障。
美国专利第6,420,426号和第6,214,991号公开了代表性的合适ARI。
式A的化合物和ARI的组合物还可用于抑制或降低II型糖尿病患者心脏病、中风或心脏病发作的危险系数。因此，在此方面，本发明可用于降低II型糖尿病患者体内的高脂血和/或低密度脂蛋白(LDL)血浓度。此方面还包括抑制、预防或降低II型糖尿病患者的动脉粥样硬化或其危险系数的方法。此方面包括降低游离脂肪酸血浓度和甘油三酸酯浓度。
本发明还提供了使用式A的化合物和胰岛素处理I型或II型糖尿病的方法。相应地，本发明提供了综合治疗，也就是式A的化合物与胰岛素结合施用。这种综合治疗包括同时或相继施用式A的化合物和胰岛素。在此可用的胰岛素包括天然形成的和合成的胰岛素。
用于本发明的方法和组合物的胰岛素包括速效型胰岛素、中效型胰岛素、长效型胰岛素和中效型与速效型胰岛素的组合。
市售的速效型胰岛素产品包括HUMALOG牌赖脯胰岛素注射液(rDNA来源)；HUMULIN常规人体注射液，USP(rDNA来源)；HUMULIN常规U-500浓缩人体注射液，USP(rDNA来源)；来自EliLilly and Co.的REGULAR ILETINII(胰岛素注射液，USP，猪单组分(purified pork))；和NOVALIN人胰岛素注射液和VENOSULINBR缓冲的常规人体注射液，均来自Novo Nordisk Pharmaceuticals。
可用于本发明的市售中效型胰岛素包括，但不限于，来自Eli Lillyand Company的HUMULINL牌LENTE人胰岛素(rDNA来源)锌悬浮液，HUMULINN NPH人胰岛素(rDNA来源)低精蛋白锌(isophane)悬浮液，LENTEILETIN.RTM.II胰岛素锌悬浮液，USP，猪单组分，和NPH ILETINII低精蛋白锌胰岛素悬浮液，USP，猪单组分，来自Aventis Pharmaceuticals的LANTUS甘精胰岛素(insulinglargine)[rDNA来源]注射液，和来自Novo Nordisk Pharmaceuticals，Inc，Princeton N.J.的NOVOLIN L Lente人胰岛素锌悬浮液(重组DNA来源)，和NOVOLINN NPH人胰岛素低精蛋白锌悬浮液(重组DNA来源)产品。
本发明的方法和制剂中还可以使用中效型和速效型胰岛素的组合，例如HUMALOGMix 75/25(75％胰岛素赖脯鱼精蛋白悬浮液和25％赖脯胰岛素注射液)、HUMULIN50/50(50％人胰岛素低精蛋白锌悬浮液和50％人胰岛素注射液)和HUMULIN70/30(70％人胰岛素低精蛋白锌悬浮液和30％人胰岛素注射液)，均来自Eli Lilly andCompany。同样可用的是来自Novo Nordisk Pharmaceuticals的NOVALIN70/30(70％NPH，人胰岛素低精蛋白锌悬浮液和30％常规人胰岛素注射液)系列组合产品。
可用于本发明的市售长效型胰岛素是来自Eli Lilly and Company的HUMULINU Ultralente人胰岛素[rDNA来源]持续(extended)锌悬浮液。
本发明的方法中同样可用的是吸入胰岛素产品，例如Pfizer INC.和Aventis SA开发的EXUBERA吸入胰岛素产品。
这些胰岛素产品中的每一种都可以依医学职业人员所指示，使用本领域已知的给药方法、剂量和服法来施用，例如Montvale N.J.在Medical Economics Company，Inc.出版的Physicians’Desk Reference，55Edition，2001中，对每一产品所公开的那些，其相关章节引入本文以供参考。在这方面，本发明包括，例如，改善患有或承受I型或II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)患者体内，优选人类II型糖尿病患者体内的心血管和脑血管危险状况的方法。这些方法的特征还可能在于抑制或降低II型糖尿病患者心脏病、中风或心脏病发作的危险系数。
本发明的化合物可以使用已知化学反应和程序进行制备。下面给出合成本发明化合物的代表性方法。要理解的是，预期的目标化合物所需的取代基的性质，通常决定了优选的合成方法。如果下面没有专门指明，那么这些方法中所有的可变基团都如一般性描述中所述的那样。
制备方法
Figure A20048001841700551
反应方案1
本发明的化合物的制备方法如反应方案1所示。本发明的某些化合物由如反应方案1所示的取代4-溴苯磺酰基氯或4-溴苯酰基氯制备。
在存在碱，例如吡啶或三乙胺的情况下，用所需氨基酸酯进行处理，产生相应的磺酰胺或酰胺。用双(频那氧基硼)(bis(pinacolato)diboron)和钯催化剂处理来使芳基溴活化来获得硼酸酯(boronic ester)，随后使用钯催化剂将其偶联到各种芳基或杂芳基溴或碘上。对于某些实施例，所需芳基或杂芳基溴可能需要分开制备。一般而言，可以使用本领域已知方法实现这些中间体的制备。
一旦L3-Q基团在适当位置，就可以用所需侧链烷基卤将磺酰胺或胺氮烷基化。这通常用碱，例如碳酸铯或氢化钠进行。最后，将酯中间体水解以产生目标化合物。
本领域技术人员会认识到，如下列实施例所示，可以改变原材料和反应条件，改变反应次序和所用的额外步骤来制造本发明包含的化合物。在某些情况下，为了实现某些上述转化，必须对某些反应性官能团进行保护。一般而言，对这种保护基的需要以及连接和去除这些基团所必需的条件，对有机合成领域的技术人员来说是显而易见的。
本申请中提到的包括专利在内的所有文章和参考文献的全部公开内容都引入本文以供参考。
这些结构是使用Advanced Chemical Development，Inc.，90 AdelaideStreet West，Toronto，Ontario，M5H 3V9，Canada提供的Name Pro IUPACNaming Software或使用在Cambridge，MA的Cambridgesoft.com提供的ChemDraw v.6.02命名的。
                       化学实施例
通过下列实施例进一步阐明本发明的中间体和化合物的制备，这些实施例不能被视为将本发明的范围或宗旨局限在它们所述的特定程序和化合物上。在所有情况下，除非另行指明，使用硅胶固相进行柱色谱法。
实施例1.4-二苯并呋喃-4-基-苯基-硼酸
步骤1：(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷
Figure A20048001841700561
将二苯并呋喃-4-基-硼酸(20.0克，94.3毫摩尔)、(4-溴-苯基)-三甲基-硅烷(21.62克，94.3毫摩尔)、K2CO3(39.1克，3当量，283毫摩尔)在甲苯(100毫升)、乙醇(60毫升)和水(30毫升)的溶液中用氮气鼓气5分钟(鼓入溶液)，并用Pd(PPh3)4(3.59克，2.9毫摩尔)处理。加热至80℃达4小时后，将溶液冷却至室温，倒入水(300毫升)中并用乙酸乙酯(300毫升)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法提纯(5-20％乙酸乙酯，在庚烷中)，产生无色油状的(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷(28.9克，96％)。
步骤2：4-二苯并呋喃-4-基-苯基-硼酸
将(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷(28.6克，90.2毫摩尔)的二氯甲烷(350毫升，0.26M)溶液冷却至-78℃，并小心地用三溴化硼(135毫升，1.5当量，135毫摩尔)处理。完成添加后，将溶液升温至室温并搅拌3小时。接下来，将反应混合物再冷却至-78℃，用无水甲醇(30毫升)处理，缓慢升温至室温并搅拌1.5小时。接下来，将溶液再冷却至-78℃，小心地用10％HCl水溶液(50毫升)淬灭，升温至室温并搅拌1小时(固体形成)。将所得溶液倒入水(500毫升)中并用乙酸乙酯(3×700毫升)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使粗制产物悬浮在10％乙酸乙酯的庚烷溶液中，过滤，并用相同溶液(5×60毫升)洗涤，产生白色固体状的4-二苯并呋喃-4-基-苯基-硼酸(20.2克，77％)。
实施例2.5-苄基-5-{2-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基]-2-氧代乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮
在室温下将5-{2-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基]-2-氧代乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(200毫克，0.37毫摩尔)的THF/DMF(5∶1；6毫升)溶液逐滴加入氢化钠(95％，10.2毫克，0.40毫摩尔)在无水THF(5毫升)的搅拌悬浮液中。将该清澈溶液在室温下搅拌30分钟，然后逐滴加入苄基溴(76毫克，0.44毫摩尔)的THF(5毫升)溶液，然后加入固体碘化四-正丁基铵(5毫克)。将反应混合物升温至60℃达4小时(TLC控制)，冷却至室温，然后小心地加入水(10毫升)。将反应混合物用乙醚(3×15毫升)萃取。将合并的萃取物用水(2×10毫升)、盐水(3×10毫升)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。从MeOH中研制并过滤，由此将产物提纯，得到浅黄色固体状的题述化合物(210毫克)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.12(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.88(4H，d，J＝6Hz，Ar-H)，7.53-7.69(4H，m，Ar-H)，7.26(1H，m，Ar-H)，7.14(11H，m，Ar-H)，4.26(2H，s，PhCH2)，4.16(2H，CH2CO)，3.38(2H，s，PhCH2)，1.98(3H，s，Me)，0.78(3H，s，Me)。
实施例3.1-(4-溴苯基)-1H-吲哚
将1H-吲哚(3.0克，25.6毫摩尔)、4-氟溴苯(4.48克，25.6毫摩尔)、氟化钾(40wt％在氧化铝上；3.0克)和18-冠-6(690毫克，2.56毫摩尔)的无水DMSO(30毫升)溶液在150℃加热24小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水(50毫升)中，并用乙醚(3×50毫升)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×30毫升)、盐水(3×30毫升)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用20％乙酸乙酯/己烷作洗脱液，通过快速柱色谱法提纯产物，得到浅黄色固体状的题述化合物(5.5克，76％)。
实施例4.4’-吲哚-1-基-联苯基-4-甲醛
向溴化物(来自实施例3)(7.77克，28.6毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(O)(1.8克，1.45毫摩尔)在甲苯(100毫升)的搅拌溶液中，加入4-甲酰基苯基硼酸(5.21克，34.5毫摩尔)在乙醇(20毫升)和2N碳酸钠(28.6毫升，57.2毫摩尔)中的溶液。将所得悬浮液在90℃搅拌4小时(TLC控制)。将反应物冷却，用水(50毫升)稀释，并用乙醚(3×100毫升)萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得棕色固体再溶于四氢呋喃(50毫升)中。加入2N盐酸(10毫升)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后用水(50毫升)稀释，并用乙醚(3×100毫升)萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用20％在庚烷中的乙酸乙酯作洗脱液，通过快速柱色谱法提纯产物，得到白色固体状的题述化合物(8.02克，94％)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.1(1H，s，CHO)，8.01(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.70(5H，m，Ar-H)，7.62(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.39(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)，7.22(3H，m，Ar-H)，6.74(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)。
实施例5.(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基)甲醇
在室温下将硼氢化钠(783毫克，20.6毫摩尔)逐份加入醛(在实施例4中制得)(3.06克，10.3毫摩尔)在无水THF和乙醇混合物(1∶1；100毫升)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟(TLC控制)，倒入水(50毫升)中并用2N盐酸酸化至pH 4，然后用乙醚(3×20毫升)萃取。将合并的萃取物用0.5N盐酸(2×10毫升)、水洗涤，并且最后用盐水洗涤。将醚溶液经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用30％乙酸乙酯/己烷作洗脱液，通过快速柱色谱法提纯产物，得到白色固体状的题述化合物(2.80克，91％)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.55-7.78(7H，m，Ar-H)，7.52(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.41(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)，7.22(3H，m，Ar-H)，6.72(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)，4.79(2H，d，J＝5.5Hz，CH2O)。
实施例6.甲磺酸，(4’-吲哚-1-基-联苯-4-基)甲酯
将甲磺酰氯(194毫克，131微升，1.7毫摩尔)逐滴加入醇(在实施例5中制得)(620毫克，1.54毫摩尔)和三乙胺(311毫克，0.43毫升，3.08毫摩尔)在无水二氯甲烷(10毫升)的冷却(0℃)溶液中。将清澈的反应混合物在0℃搅拌2-4小时(TLC控制)，然后倒入水(50毫升)中，并用乙醚(3×30毫升)萃取。将合并的萃取物用0.5N盐酸(2×10毫升)、水洗涤，并且最后用盐水洗涤。将醚溶液经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。该粗制甲磺酸盐不经进一步提纯就用于随后的烷基化步骤中。
实施例7.4’-二苯并呋喃-4-基-联苯基-4-甲醛
Figure A20048001841700601
将二苯并呋喃-4-硼酸(1.0克，4.7毫摩尔)的乙醇(10毫升)溶液加入1-溴-4-碘代苯(1.33克，4.7毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(O)(271毫克，5mol％)在甲苯(40毫升)的搅拌溶液中。加入2N碳酸钠(4.7毫升，9.4毫摩尔)，并将反应物加热至90℃(油浴温度)达2-3小时直至反应完全(TLC控制)。
将反应混合物冷却至室温并在水和乙醚之间分相。分离各相，将水相进一步用乙醚(2×20毫升)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤。将醚溶液经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到黄色固体状的4-(4-溴苯基)-二苯并呋喃，其不经进一步提纯即可使用。
将4-甲酰基苯基硼酸(0.9克，5.64毫摩尔)的乙醇(10毫升)溶液加入粗制4-(4-溴苯基)-二苯并呋喃(来自前一反应)在甲苯(40毫升)的搅拌溶液中。加入四(三苯基膦)钯(O)(270毫克，5mol％)和2N碳酸钠(4.7毫升，9.4毫摩尔)，并将反应物加热至100℃(油浴温度)达2-3小时直至反应完全(TLC控制)。将反应混合物冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分相。分离各相，将水相进一步用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。将合并的萃取物用0.5N盐酸、水和盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用10-20％在己烷中的乙酸乙酯作洗脱液，通过快速柱色谱法提纯产物，得到白色固体状的题述化合物(1.51克)。
实施例8.(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)甲醇
在室温下将硼氢化钠(322毫克，8.4毫摩尔)逐份加入醛(在实施例7中制得)(1.48克，4.2毫摩尔)在无水THF和乙醇混合物(1∶2；50毫升)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5-10分钟(TLC控制)，倒入水(50毫升)中，并用2N盐酸酸化至pH 4，然后用乙醚(3×30毫升)萃取。将合并的萃取物用0.5N盐酸(2×10毫升)、水洗涤，并且最后用盐水洗涤。将醚溶液经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用30％乙酸乙酯/己烷作洗脱液，通过快速柱色谱法提纯产物，得到白色固体状的题述化合物(1.40克)。
实施例9.甲磺酸，4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基-甲酯
将甲磺酰氯(490毫克，330微升，4.3毫摩尔)逐滴加入醇(在实施例8中制得)(1.38克，3.9毫摩尔)和三乙胺(800毫克，1.1毫升，7.9毫摩尔)在无水二氯甲烷(50毫升)的冷却(0℃)溶液中。将清澈的反应混合物在0℃搅拌2-4小时(TLC控制)，然后倒入水(50毫升)中，并用乙醚(3×30毫升)萃取。将合并的萃取物用0.5N盐酸(2×10毫升)、水洗涤，并且最后用盐水洗涤。将醚溶液经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。该粗制甲磺酸盐不经进一步提纯就用于随后的烷基化步骤中。
实施例10.三氟-甲磺酸4-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-苯基酯
向已知酚，4-(2-苄基苯并呋喃-3-基)-酚(7.2克，24毫摩尔)在无水二氯甲烷(100毫升)的搅拌溶液中，加入三乙胺(4.86克，6.7毫升，48毫摩尔)，然后逐份加入固体N-苯基三氟甲磺酰亚胺(9.4克，26.4毫摩尔)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用水稀释，用乙醚(3×100毫升)萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用10％在庚烷中的乙酸乙酯作洗脱液，通过快速柱色谱法提纯产物，得到白色固体状的题述化合物(9.35克，90％)。
实施例11.4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯基-4-甲醛
Figure A20048001841700621
向三氟甲磺酸酯(来自实施例10)(9.35克，21.6毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(O)(750毫克，0.65毫摩尔)在甲苯(70毫升)的搅拌溶液中，加入4-甲酰基苯基硼酸(4.06克，27.05毫摩尔)在乙醇(20毫升)和2N碳酸钠(21.6毫升，43.2毫摩尔)中的溶液。将所得悬浮液在100℃搅拌4小时(TLC控制)。将反应物冷却，用水(50毫升)稀释，并用乙醚(3×100毫升)萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。
将所得棕色固体再溶解于四氢呋喃(50毫升)中。加入2N盐酸(10毫升)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后用水(50毫升)稀释，并用乙醚(3×100毫升)萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用20％在庚烷中的乙酸乙酯作洗脱液，通过快速柱色谱法提纯产物，得到白色固体状的题述化合物(7.34克，88％)。
实施例12.4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯基-4-甲醇
向4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯基-4-甲醛(5.0克，12.9毫摩尔)在乙醇(100毫升)和四氢呋喃(25毫升)中的溶液中，分三份加入固体硼氢化钠(980毫克，25.8毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌1小时(TLC控制)，然后倒入水(100毫升)中，并用乙醚(3×100毫升)萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到白色固体状的题述化合物(5.02克，99％)。
实施例13.2-苄基-3-(4’-溴甲基联苯-4-基)苯并呋喃
用15分钟向4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯基-4-甲醇(5.01克，12.7毫摩尔)的无水乙腈(75毫升)溶液中，逐份加入固体二溴三苯基正膦(5.45克，12.7毫摩尔)。将反应物搅拌2小时(TLC控制)，然后倒入水(100毫升)中，并用乙醚(3×100毫升)萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到灰白色固体状的题述化合物(4.98克，87％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.70(2H，m，Ar-H)，7.63(4H，m，Ar-H)，7.50(3H，m，Ar-H)，7.30(4H，m，Ar-H)，7.25(4H，m，Ar-H)，4.57(2H，s，CH2Br)，4.26(2H，PhCH2)。
实施例14.4’-溴-联苯基-4-羧酸甲酯
将9.38克(35.8毫摩尔)4-碘苯甲酸甲酯、7.18克(35.8毫摩尔)4-溴苯基硼酸、2.07克(1.79毫摩尔)Pd(PPh3)4，在180毫升甲苯和100毫升乙醇中的混合物加热获得清澈溶液。向该溶液中加入30毫升4.0M Na2CO3水溶液。将反应混合物在80℃回流4小时。将该混合物冷却至室温，并用300毫升乙酸乙酯稀释。将有机层用2×300毫升的两份水、2×300毫升的两份饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。将溶液浓缩后，通过柱色谱法提纯残余物(用7％EtOAc-庚烷洗脱)，获得7.8克(78％)白色固体状的所需产物。1H NMR(CDCl3)8.10(d，2H，J＝9.0Hz)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz)，7.59(d，2H，J＝9.3Hz)，7.48(d，2H，J＝9.3Hz)，3.95(s，3H)。
实施例15.(4’-溴-联苯-4-基)-甲醇
用冰水浴将7.8克(27.9毫摩尔)4’-溴-联苯基-4-羧酸甲酯在150毫升四氢呋喃中的溶液冷却至0℃。向该溶液中一次性加入1.1克(27.9毫摩尔)氢化锂铝。将反应混合物在0℃搅拌1小时。用10毫升异丙醇，然后用10毫升水将混合物缓慢淬灭。用3×10毫升的三份乙酸乙酯萃取该含水混合物。合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。将溶液浓缩以获得7.01克(100％)白色固体状的所需产物。该材料不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例16.4’-溴-4-溴甲基-联苯
将7.01克(27.9毫摩尔)(4’-溴-联苯-4-基)-甲醇和11.8克(27.9毫摩尔)二溴-三苯基正膦的150毫升二氯甲烷溶液，在室温下搅拌2小时。将该溶液用100毫升水稀释，并用2×200毫升的两份乙醚萃取。合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。将溶液浓缩后，经过短硅胶塞(用50％EtOAc-庚烷洗脱)提纯残余物，获得9.1克(100％)白色固体状的所需产物。该材料不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例17.(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)硼酸
步骤1：(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷
将二苯并呋喃-4-基-硼酸(20.0克，94.3毫摩尔)、(4-溴-苯基)-三甲基-硅烷(21.62克，94.3毫摩尔)、K2CO3(39.1克，3当量，283毫摩尔)在甲苯(100毫升)、乙醇(60毫升)和水(30毫升)的溶液中，用氮气鼓气5分钟(鼓入溶液)，并用Pd(PPh3)4(3.59克，2.9毫摩尔)处理。加热至80℃达4小时后，将溶液冷却至室温，倒入水(300毫升)中，并用乙酸乙酯(300毫升)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法提纯(5-20％乙酸乙酯，在庚烷中)，产生无色油状的(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷(28.9克，96％)。
步骤2：4-二苯并呋喃-4-基-苯基-硼酸
Figure A20048001841700651
将(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷(28.6克，90.2毫摩尔)的二氯甲烷(350毫升，0.26M)溶液冷却至-78℃，并小心地用三溴化硼(135毫升，1.5当量，135毫摩尔)处理。完成添加后，将溶液升温至室温并搅拌3小时。接下来，将反应混合物再冷却至-78℃，用无水甲醇(30毫升)处理，缓慢升温至室温并搅拌1.5小时。接下来，将溶液再冷却至-78℃，小心地用10％HCl水溶液(50毫升)淬灭，升温至室温并搅拌1小时(固体形成)。将所得溶液倒入水(500毫升)中，并用乙酸乙酯(3×700毫升)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使粗制产物悬浮在10％乙酸乙酯的庚烷溶液中，过滤，并用相同溶液(5×60毫升)洗涤，产生白色固体状的4-二苯并呋喃-4-基-苯基-硼酸(20.2克，77％)。
实施例18.[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯基-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]乙酸的制备
步骤1：[(4-溴苯磺酰基)-(3-三氟甲基苄基)氨基]乙酸叔丁酯的制备
向(4-溴苯磺酰基氨基)乙酸叔丁酯(404毫克，1.16毫摩尔)和碳酸铯(768毫克，2.36毫摩尔)在无水DMF(5毫升)的搅拌悬浮液中，加入3-三氟甲基苄基溴(313毫克，1.31毫摩尔)。将所得反应混合物在室温下搅拌24小时，用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用饱和LiCl水溶液(3×10毫升)、饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(10％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到无色油状的题述化合物(293毫克)。
步骤2：{[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯基-4-磺酰基]-(3-三氟甲基苄基)氨基}乙酸叔丁酯的制备
将2-苄基-3-[4’-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-苯并呋喃(268毫克，0.653毫摩尔)的无水DMSO(5毫升)溶液，加入[(4-溴苯磺酰基)-(3-三氟甲基苄基)氨基]乙酸叔丁酯(296毫克，0.58毫摩尔)和磷酸三钾(0.37克，1.76毫摩尔)在无水DMSO(5毫升)的搅拌悬浮液中。加入固体[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM络合物(60毫克，0.07毫摩尔)，并将所得悬浮液加热至80℃达25小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经C盐过滤，并用饱和LiCl水溶液(3×10毫升)、饱和NaCl水溶液(1×10毫升)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(庚烷)提纯，得到白色固体状的题述化合物(95毫克)。
步骤3：[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)联苯基-4-磺酰基]-(3-三氟甲基苄基)-氨基]乙酸
将{[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯基-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-苄基)氨基}乙酸叔丁酯(90毫克)溶于二氯甲烷(4毫升)中。加入TFA(1毫升)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。通过快速柱色谱法提纯(5％甲醇，在二氯甲烷中)，得到灰白色固体状的题述化合物(45毫克)。
实施例19.N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基]-草酰胺酸(oxalamic acid)的制备
步骤1：(4-溴-苯基)-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-甲酮
Figure A20048001841700662
将2-正丁基苯并呋喃(19.8克，114毫摩尔)和4-溴苯甲酰氯(25.0克，114毫摩尔)的无水二氯甲烷(300毫升，0.4M)溶液冷却至0℃，并用AlCl3(16.6克，1.1当量，125.4毫摩尔)分三份处理。添加完成后，将溶液搅拌3小时并小心地加入冰水中。分离后，用二氯甲烷(2×200毫升)萃取水层，并将合并的有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(1-2％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到(4-溴-苯基)-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-甲酮(14.6克，36％)。
步骤2：3-(4-溴-苄基)-2-丁基-苯并呋喃
Figure A20048001841700671
将(4-溴-苯基)-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-甲酮(2.25克，6.32毫摩尔)的乙醇(20毫升，0.3M)溶液冷却至0℃，并用NaBH4(0.263克，1.1当量，6.95毫摩尔)处理。搅拌1小时后，将混合物倒入50％乙醚的水溶液(200毫升)中。分离后，将水层用乙醚(50毫升)萃取，并将合并的有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。随后将所得醇溶于无水二氯甲烷(50毫升)中，冷却至0℃，并用三乙基硅烷(2.0毫升，2.0当量，12.64毫摩尔)经由注射器逐滴处理。再搅拌5分钟后，用2分钟加入三氟乙酸(2.43毫升，5.0当量，31.6毫摩尔)，并将混合物搅拌3小时。一经完成，就将溶液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(0-2％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到浅黄色油状的3-(4-溴-苄基)-2-丁基-苯并呋喃(1.34克，63％)。
步骤3：2-丁基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-苯并呋喃
Figure A20048001841700672
用PdCl2(dppf).CH2Cl2(4.15克，0.1当量，4.15毫摩尔)处理3-(4-溴-苄基)-2-丁基-苯并呋喃(14.03克，41.5毫摩尔)、双(频那氧基硼)(dis(pinacolato)diborane)(11.60克，1.1当量，45.7毫摩尔)、乙酸钾(12.2克，3.0当量，125毫摩尔)的DMSO(100毫升，0.4M)溶液，并加热至80℃。通过TLC确定反应完成后，将溶液冷却至室温，用水(150毫升)稀释，并经C-盐过滤(用乙醚洗涤，500毫升)。分离后，用乙醚(2×150毫升)萃取水层。将合并的有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(2-5％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到浅黄色油状的2-丁基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-苯并呋喃(11.2克，69％)。
步骤4：2-丁基-3-[3’-硝基-4’-(3-苯基-丙氧基)-联苯-4-基甲基]-苯并呋喃
Figure A20048001841700681
用PdCl2(dppf).CH2C12(23毫克，0.1当量，0.0282毫摩尔)处理2-丁基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-苯并呋喃(100毫克，0.256毫摩尔)、4-溴-2-硝基-1-(3-苯基丙氧基)-苯(95毫克，1.1当量，0.282毫摩尔)和K2CO3(136毫克，3.5当量，0.987毫摩尔)在水(1毫升)和DMF(2毫升)中的溶液，并加热至120℃。反应完成后(通过TLC)，将溶液冷却至室温，用10％HCl水溶液酸化至pH＜4，并用水(20毫升)稀释。分离后，用乙醚(3×20毫升)萃取水层，并将合并的有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备性薄层色谱法提纯，得到2-丁基-3-[3’-硝基-4’-(3-苯基-丙氧基)-联苯-4-基甲基]-苯并呋喃(53毫克，41％)。
步骤5：4’-(2-丁基-苯并呋喃3-基甲基)-4-(3-苯基丙氧基)-联苯-3-基胺
用Fe(26.4毫克，4.5当量，0.472毫摩尔)处理2-丁基-3-[3’-硝基-4’-(3-苯基-丙氧基)-联苯-4-基甲基]-苯并呋喃(53毫克，0.105毫摩尔)在乙醇(1毫升)和乙酸(1毫升)中的溶液，并加热至120℃达3小时。冷却至室温后，将溶液倒入20％NaOH水溶液/冰水溶液(pH＞8)中，并用乙醚(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备性薄层色谱法(25％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基胺(14.5毫克，29％)。步骤6：N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基]-草酰胺酸乙酯
用氯代乙醛酸乙酯(ethyl chlorooxoacetate)(44毫克，1.2当量，0.317毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液处理4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基胺(129毫克，0.264毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.115毫升，2.5当量，0.66毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。搅拌2小时后，用水稀释溶液，并用二氯甲烷(2×15毫升)萃取。将合并的有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备性薄层色谱法(25％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基]-草酰胺酸乙酯(120毫克，77％)。
步骤7：N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基]-草酰胺酸
Figure A20048001841700701
用1N NaOH水溶液(0.3毫升，1.5当量，0.306毫摩尔)处理N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基]-草酰胺酸乙酯(120毫克，0.204毫摩尔)的乙醇(3毫升)溶液，并在室温下搅拌。搅拌1小时后，用10％HCl将溶液酸化至pH＜4，浓缩并通过制备性薄层色谱法(10％甲醇，在二氯甲烷中)提纯，得到N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基]-草酰胺酸(32毫克，28％)。Rf0.39(10％甲醇，在二氯甲烷中)，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.26(S，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43-7.05(m，16H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(s，2H)，2.82-2.77(m，4H)，2.13-1.97(m，2H)，1.67-1.59(m，2H)，1.37-1.24(m，2H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例20.4-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]-4-氧代丁酸的制备步骤1：5-[2-(4-溴苯基)-2-氧乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮
将梅钟酸(5.0克，35毫摩尔)的无水THF(25毫升)溶液小心地加入氢化钠(95％，960毫克，38毫摩尔)在无水THF(25毫升)的搅拌悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌1小时。逐滴加入2，4’-二溴苯乙酮(11.6克，42毫摩尔)的无水THF(25毫升)溶液，并将所得溶液在室温下搅拌16-24小时(TLC控制)。将反应混合物倒入水(50毫升)中，用0.5N盐酸酸化至pH 2-3，并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。从MeOH中研制并过滤，得到白色固体状的题述化合物(6.56克)。
步骤2：2-苄基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-苯并呋喃
将双(频那氧基硼)(2.64克，10.41毫摩尔)的无水DMSO(20毫升)溶液加入已知的三氟甲磺酸酯，三氟甲磺酸-4-(2-苄基苯并呋喃-3-基)苯基酯(4.09克，9.47毫摩尔)和乙酸钾(3.17克，37.9毫摩尔)在无水DMSO(20毫升)的搅拌悬浮液中。加入固体[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM络合物(770毫克，0.95毫摩尔)，并将所得悬浮液加热至80℃达4小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚(150毫升)稀释，用水(2×50毫升)、盐水(3×50毫升)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用10％乙酸乙酯/庚烷作洗脱液，通过快速柱色谱法提纯，得到白色固体状的题述化合物(2.96克)。
步骤3：5-{2-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基]-2-氧乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二氧杂环己烷-4，6-二酮
将2-苄基-3-[4’-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-苯并呋喃(500毫克，1.22毫摩尔)的无水DMSO(5毫升)溶液加入5-[2-(4-溴苯基)-2-氧乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮(436毫克，1.22毫摩尔)和磷酸三钾(1.04克，4.88毫摩尔)在无水DMSO(5毫升)的搅拌悬浮液中。加入固体[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM络合物(100毫克，0.12毫摩尔)，并将所得悬浮液加热至80℃达2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚(150毫升)稀释，用水(2×50毫升)、盐水(3×50毫升)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用50-60％乙酸乙酯/庚烷作洗脱液，通过快速柱色谱法提纯，得到灰白色固体状的题述化合物(502毫克)：1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.12(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.92(4H，d，J＝6Hz，Ar-H)，7.53-7.69(4H，m，Ar-H)，7.26(7H，m，Ar-H)，4.82(1H，s，CH)，4.26(2H，s，PhCH2)，3.86(2H，CH2CO)，1.84(3H，s，Me)，1.74(3H，s，Me)。
步骤4：4-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]-4-氧代丁酸
在5-{2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基]-2-氧乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二氧杂环己烷-4，6-二酮(200毫克，0.36毫摩尔)在THF(10毫升)的搅拌溶液中，加入2N盐酸(1毫升)，并将所得溶液在70℃加热6小时，然后冷却至室温，并在真空中浓缩。将所得固体再溶于DMSO(10毫升)中，并加热至150℃达3小时，然后冷却至室温，并用水(20毫升)稀释，并用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。将合并的萃取物用水(2×10毫升)、盐水(3×10毫升)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过从MeOH中研制并过滤进行产物提纯，得到白色固体状的题述化合物(105毫克，62％)。Rf：0.20(5％甲醇，在二氯甲烷中)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.10(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.80(5H，m，Ar-H)，7.62(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.48(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.29(6H，m，Ar-H)，4.26(2H，s，PhCH2)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，2.86(2H，t，J＝6Hz)；C31H24O4的ESI-LCMS e/z计算值：460.527，实测值461(M+H)+。
实施例21.3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸
Figure A20048001841700721
步骤1：3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-丙酸甲酯
将3-硫醇丙酸甲酯(1.2克，10毫摩尔)和4-溴苄基溴(2.5克，10毫升)的DMF(20毫升)溶液冷却至0℃，并用Cs2CO3(3.9克，12毫摩尔)处理。搅拌2小时后，将反应物用5％HCl(25毫升)淬灭，并用乙酸乙酯(50毫升)稀释。分离后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(2-5％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到白色固体状的3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(2.5克，87％)。1H NMR(CDCl3)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，3.68(s，5H)，2.67(m，2H)，2.56(t，J＝6Hz，2H)。
步骤2：3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯
Figure A20048001841700731
用2M K2CO3(1.5毫升)处理3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(289毫克，1毫摩尔)、4-(4-二苯并呋喃基)苯硼酸(302毫克，1.05毫摩尔)和Pd(PPh3)4(52毫克，5mol％)在甲苯(10毫升)和乙醇(3.0毫升)中的溶液。将反应混合物加热至回流2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(100毫升)稀释。将有机层相继用2％HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(2-10％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到白色固体状的3-(4’二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(330毫克，72％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.81(s，2H)，3.71(s，3H)，2.76(t，J＝6Hz，2H)，2.56(t，J＝6Hz，2H)。LCMS 475(M++23)。
步骤3：3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸
将3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(210毫克，0.46毫摩尔)在THF(2毫升)和甲醇(2毫升)中的溶液冷却至0℃，并用2N KOH(1.0毫升)处理。在室温下搅拌1小时后，用10％HCl将溶液酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(25毫升)稀释。分离后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水层，并将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(2-5％甲醇，在二氯甲烷中)提纯，得到白色固体状的3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸(180毫克，90％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.82(s，2H)，3.82(s，2H)，2.76(m，2H)，2.56(t，J＝6Hz，2H)。LCMS 462(M++23)。
实施例22.3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯
将3-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.366克，2毫摩尔)和4-溴苄基硫醇(0.402克，2毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液冷却至0℃，并用K2CO3(414克，3毫摩尔)处理。搅拌2小时后，将反应物用5％HCl(15毫升)淬灭，并用乙酸乙酯(50毫升)稀释。分离后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(5％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到白色固体状的3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯(430毫克，71％)。1H NMR(CDCl3)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.65(s，2H)，2.67(m，2H)，2.45(q，J＝6Hz，1H)，1.21(d，J＝7Hz，3H)。
步骤1：3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯
用2M K2CO3(1.5毫升)处理3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯(0.427克，1毫摩尔)、4-(4-二苯并呋喃基)苯硼酸(0.302克，1.05毫摩尔)和Pd(PPh3)4(0.052克，5mol％)在甲苯(10毫升)和乙醇(3.0毫升)中的溶液。将反应混合物加热至回流2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(100毫升)稀释。将有机层相继用2％HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(2-10％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到油状3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(312毫克，67％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.79(s，2H)，3.71(s，3H)，2.76(m，2H)，2.56(q，J＝6Hz，1H)。LCMS 480(M++23)。
步骤2：3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.28克，0.6毫摩尔)在THF(2毫升)和甲醇(2毫升)中的溶液冷却至0℃，并用2N KOH(1.0毫升)处理。在室温下搅拌1小时后，用10％HCl将溶液酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(25毫升)稀释。分离后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水层，并将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(2-5％甲醇，在二氯甲烷中)提纯，得到白色固体状的3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)丙酸(245毫克，91％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.81(s，2H)，2.76(m，2H)，2.56(q，J＝6Hz，1H)。LCMS 476(M++23)。
实施例23.3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2，2-二甲基丙酸
步骤1：3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-2，2-二甲基丙酸甲酯
Figure A20048001841700752
将3-溴-2，2-二甲基丙酸甲酯(0.39克，2毫摩尔)和4-溴苄基硫醇(0.402克，2毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液冷却至0℃，并用K2CO3(0.414克，3毫摩尔)处理。搅拌2小时后，将反应物用5％HCl(15毫升)淬灭，并用乙酸乙酯(50毫升)稀释。分离后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(5％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到白色固体状的3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(260毫克，35％)。1H NMR(CDCl3)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.18(d，J＝8Hz，2H)，3.69(s，5H)，2.63(s，2H)，1.21(s，6H)。
步骤2：3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-二甲基丙酸甲酯
用2M K2CO3(1.5毫升)处理3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯(0.260克，0.82毫摩尔)、4-(4-二苯并呋喃基)苯硼酸(0.236克，0.86毫摩尔)和Pd(PPh3)4(0.052克，5mol％)在甲苯(10毫升)和乙醇(3.0毫升)中的溶液。将反应混合物加热至回流2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(100毫升)稀释。将有机层相继用2％HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(2-10％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到油状3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(280毫克，67％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.79(s，2H)，3.71(s，3H)，2.73(s，2H)，1.27(s，6H)。LCMS 504(M++23)。
步骤3.3-(4’二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-二甲基丙酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.125克，0.26毫摩尔)在THF(2毫升)和甲醇(2毫升)中的溶液冷却至0℃，并用2N KOH(1.0毫升)处理。在室温下搅拌1小时后，用10％HCl将溶液酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(25毫升)稀释。分离后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水层，并将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(2-5％甲醇，在二氯甲烷中)提纯，得到白色固体状的3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)丙酸(80毫克，67％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.82(s，2H)，2.76(s，2H)，1.32(s，6H)。LCMS490(M++23)。
实施例24.2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基丁酸(4-溴苯基-4-甲基硫烷基)-3-甲基丁酸乙酯
将2-溴-3-甲基丙酸乙酯(0.418克，2毫摩尔)和4-溴苄基硫醇(0.402克，2毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液冷却至0℃，并用K2CO3(0.414克，3毫摩尔)处理。搅拌2小时后，将反应物用5％HCl(15毫升)淬灭，并用乙酸乙酯(50毫升)稀释。分离后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(5％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到白色固体状的(4-溴苯基-4-甲基硫烷基)-3-甲基丁酸乙酯(660毫克，90％)。1H NMR(CDCl3)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.18(d，J＝8Hz，2H)，4.17(q，J＝6Hz，2H)，3.75(s，2H)，2.85(d，J＝9Hz，1H)，2.04(m，1H)，1.29(t，J＝6Hz，3H)，1.02(d，J＝6Hz，3H)，0.98(d，J＝6Hz，3H)。
步骤1：2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基丁酸甲酯
用2M K2CO3(1.5毫升)处理(4-溴苯基-4-甲基硫烷基)-3-甲基丁酸乙酯(0.331克，1毫摩尔)、4-(4-二苯并呋喃基)苯硼酸(0.305克，1.05毫摩尔)和Pd(PPh3)4(0.052克，5mol％)在甲苯(10毫升)和乙醇(3.0毫升)中的溶液。将反应混合物加热至回流2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(100毫升)稀释。将有机层相继用2％HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。通过快速柱色谱法(2-10％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯，得到油状2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基丁酸乙酯(336毫克，70％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，4.17(q，J＝6Hz，2H)，3.85(s，2H)，2.95(d，J＝9Hz，1H)，2.04(m，1H)，1.29(t，J＝6Hz，3H)，1.05(d，J＝6Hz，3H)，0.99(d，J＝6Hz，3H)。LCMS 517(M++23)。
步骤2：2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基丁酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.28克，0.566毫摩尔)在THF(2毫升)和甲醇(2毫升)中的溶液冷却至0℃，并用2N KOH(1.0毫升)处理。在室温下搅拌1小时后，用10％HCl将溶液酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(25毫升)稀释。分离后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水层，并将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(2-5％甲醇，在二氯甲烷中)提纯，得到白色固体状的2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基丁酸(195毫克，74％)。0.195克(产率73.8％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.85(s，2H)，2.95(d，J＝9Hz，1H)，2.12(m，1H)，1.05(t，J＝6Hz，6H)。LCMS489(M++23)。
基本按照本文列出的反应方案、图表、实施例和制备过程中所述的程序制备下列化合物。
实施例25.N-[3-苄氧基-4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-联苯-4-基]-草酰胺酸
Rf0.19(10％甲醇，在二氯甲烷中)，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.78(s，1H)，8.31(s，1H)，7.48-7.08(m，16H)，5.25(s，2H)，4.01(s，2H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)；C34H31NO5的ESI-LCMS m/z计算值：533；实测值532(M-1)+。
实施例26.N-[3-苄氧基-4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-联苯-4-基]-丙酰胺酸
Rf0.32(10％甲醇，在二氯甲烷中)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.54(s，1H)，8.41(s，1H)，7.48-7.01(m，16H)，5.16(s，1H)，4.02(s，1H)，3.47(s，1H)，1.77-1.67(m，2H)，1.45-1.33(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)；C35H33NO5的ESI-LCMS m/z计算值：547；实测值548(M+1)+。
实施例27.N-[4-苄氧基-4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-联苯-3-基]-丙酰胺酸
Rf0.34(10％甲醇，在二氯甲烷中)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.54(s，1H)，8.34(s，1H)，7.48-7.01(m，16H)，5.16(s，2H)，4.02(s，2H)，3.50(s，2H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.45-1.37(m，2H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)；C35H33NO5的ESI-LCMS m/z计算值：547；实测值548(M+1)+。
实施例28.N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-3-羟基-联苯-4-基]-丙酰胺酸
Rf 0.53(10％甲醇，在二氯甲烷中)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.22(br s，1H)，7.87(br s，1H)，7.40-6.99(m，11H)，3.95(s，2H)，3.56(s，2H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，1.68-1.49(m，2H)，1.36-1.28(m，2H)，0.86(t，J＝6.9Hz，3H)；C28H27NO5的ESI-LCMSm/z计算值：457；实测值458(M+1)+。
实施例29.N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-羟基-联苯-3-基]-丙酰胺酸
Figure A20048001841700791
Rf0.53(20％甲醇，在二氯甲烷中)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.22(brs，1H)，7.39-6.99(m，11H)，3.95(s，2H)，3.56(s，2H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，1.68-1.49(m，2H)，1.36-1.28(m，2H)，0.86(t，J＝6.9Hz，3H)；C28H27NO5的ESI-LCMS m/z计算值：457；实测值458(M+1)+。
实施例30.[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3-氟-联苯-4-磺酰基氨基]-乙酸
分离为白色固体。Rf0.42(20％甲醇-80％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)8.35(br.s，1H)，7.95-7.54(m，9H)，7.31-7.21(m，6H)，4.27(s，2H)，3.73(s，2H)；C29H22FNO5S的LCMS m/z计算值：515.5；实测值516.3(M+1)。
实施例31.{[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3-氟-联苯-4-磺酰基]-甲基-氨基}-乙酸
Figure A20048001841700801
分离为灰白色固体。Rf0.32(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(CDCl3)7.98-7.24(m，15H)，4.26(s，2H)，4.21(s，2H)，3.04(s，3H)；C30H24FNO5S的LCMS m/z计算值：529.57；实测值530.3(M+1)。
实施例32.[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-硝基-苄基)-氨基]-乙酸
分离为浅褐色固体。Rf0.50(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)8.10-7.00(m，21H)，4.63(s，2H)，4.27(s，2H)，3.64(s，3H)。
实施例33.[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙酸
Figure A20048001841700802
分离为白色泡沫。Rf0.61(50％乙酸乙酯-50％庚烷)；1H NMR(CDCl3)7.94(d，J＝7.5Hz，2H)，7.75-7.02(m，19H)，4.57(s，2H)，4.23(s，2H)，4.02(s，2H)。
实施例34.[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-甲氧基-苄基)-氨基]-乙酸
分离为白色泡沫。Rf0.62(20％甲醇-80％乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)8.00-7.87(m，6H)，7.70-7.55(4H)，7.36-7.17(7H)，6.81-6.71(m，4H)，4.53(s，2H)，4.28(s，2H)，3.65(s，3H)，3.58(s，2H)。
实施例35.[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-氟-苄基)-氨基]-乙酸
分离为灰白色固体。Rf0.38(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.92-7.90(m，6H)，7.70-7.56(m，4H)，7.35-7.23(m，8H)，7.07(t，J＝9.0Hz，3H)，4.52(s，2H)，4.29(s，2H)，3.75(s，2H)。
实施例36.[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙酸
分离为灰白色固体。Rf0.43(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.94-7.90(m，6H)，7.71-7.57(m，8H)，7.35-7.26(m，7H)，4.58(s，2H)，4.30(s，2H)，3.88(s，2H)。
实施例37.2-[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-4-甲基-戊酸
分离为白色泡沫。Rf0.31(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.96-7.88(m，6H)，7.78-7.57(m，8H)，7.34-7.23(m，7H)，4.85(d，J＝17.1Hz，1H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.47-4.42(m，1H)，4.29(s，2H)，1.43-1.24(m，3H)，0.83(d，J＝6.0Hz，3H)，0.46(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例38.2-[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-丁酸
分离为白色泡沫。Rf0.37(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.93-7.85(m，6H)，7.74-7.54(m，7H)，7.34-7.23(m，7H)，4.76(d，J＝17.1Hz，1H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.34(m，1H)，4.32(s，2H)，1.78(m，1H)，1.47(m，1H)，0.75(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例39.[(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-磺酰基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙酸
Figure A20048001841700821
分离为白色泡沫。Rf0.24(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)12.8(br s，1H)，8.29(s，1H)，8.21-7.40(m，18H)，4.57(s，2H)，3.99(s，2H)；C34H24F3NO5S的LCMS m/z计算值：615.6；实测值616.3(M+1)。
实施例40.2-[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-丙酸
分离为白色泡沫。Rf0.24(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.01-6.91(m，6H)，6.79-8.71(m，8H)，6.41-6.31(m，7H)，4.00(s，2H)，3.94-3.83(m，2H)，3.69(d，J＝16.8Hz，1H)，0.46(d，J＝7.5Hz，3H)；C38H30F3NO5S的LCMS m/z计算值：669.7；实测值670.3(M+1)。
实施例41.[(2-苯氧基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4”-磺酰基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙酸
分离为白色泡沫。Rf0.22(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6与TFA)7.77-7.83(m，21H)，4.43(s，2H)，3.86(s，2H)；C34H26F3NO5S的LCMS m/z计算值：617.6；实测值618.3(M+1)。
实施例42.[(4-丙基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4”-磺酰基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙酸
分离为白色泡沫。Rf0.30(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76-7.63(m，6H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49-7.41(m，4H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.98(s，2H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，1.70(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)；C31H28F3NO4S的LCMS m/z计算值：567.62；实测值566.3(M+1)。
实施例43.[(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-磺酰基)-(3-氟-苄基)-氨基]-乙酸
Figure A20048001841700832
分离为灰白色固体。Rf0.48(20％甲醇-80％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)12.80(br s，1H)，8.19-7.09(m，19H)，4.49(s，2H)，3.95(s，2H)。
基本按照本文列出的反应方案、图表、实施例和制备过程中所述的程序制备下列化合物。
Figure A20048001841700861
Figure A20048001841700871
Figure A20048001841700881
  96   4-{[4’-(1-丁基吲嗪-2-基)联苯-4-基]氧代}丁酸
Figure A20048001841700891
                       生物实施例
实施例1.测量PTP-1B活性的方法
在体外评估受试化合物对带有磷酸酪氨酰十二肽TRDI(P)YETD(P)Y(P)YRK的重组人类PTP1B的抑制活性。这对应于1142-1153位的胰岛素受体激酶调节域，1146、1150和1151位的酪氨酸残基被磷酸化；IR-三磷酸肽作为底物源。通过用于磷酸肽的孔雀石绿-钼酸铵法所检测的无机磷酸盐的释放，来监控酶反应进程。
本发明优选的化合物表现出低于10μM的IC50值；本发明更优选的化合物表现出低于1μM的IC50值。本发明特别优选的化合物表现出低于300nM的IC50值。
本文以如此详尽、清楚、简洁和精确的方式描述了本发明，及其实施和利用本发明的方法和过程，使的其所涉领域的任何普通技术人员都能够实施和利用本发明。要理解的是，上面描述了本发明的优选实施方式，可以在不背离如权利要求所述的本发明的宗旨或范围的条件下，对其进行修改。为了特别指出和明确提出本发明的主题，本说明书归结为所附权利要求。

Claims (57)

1.下式的化合物：
Figure A2004800184170002C1
或其药学可接受的盐，其中，
R1是H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、或C2-C6链烯基；
L2是一条键或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；
L3不存在、是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-链烯基-、-苯基-；
L5是一条键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-任选被苯基取代的-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-，其中
R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2-芳基、杂芳基烷基、芳基烷基，其中芳基基团或杂芳基基团任选被1、
2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基、或卤代烷氧基的基团取代；
R20、R21、R22和R23独立地选自H、芳基烷氧基、芳基烷基、卤素、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、CN、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-芳基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-芳基、N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-芳基、N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-芳基、
-N(C1-C4烷基)SO2芳基，其中芳基基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、卤代烷基、卤代烷氧基的基团取代；
A-环是芳基、杂芳基、杂环烷基，每个基团都任选被1、2或3个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；
Q是H、芳基、-芳基-羰基-芳基、-芳基-O-芳基、-芳基-烷基-芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-杂环烷基、-杂芳基、-杂芳基-烷基-芳基、或-杂环烷基，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7、苯基、苯基-C1-C6烷基-、或苯氧基-的基团取代；
其中
R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、芳基C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基C1-C6烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基、杂环烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-芳基，其中环状基团任选被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；
并且
Z不存在、是H、-NHC(O)芳基、-N(C1-C4烷基)C(O)芳基、或芳基(苯基)，其中芳基基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、或NO2的基团取代，或
Z是-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-苯并呋喃基、-苯基-吲哚基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氢异喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基团取代；其中
R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C2-C6)烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基(C1-C6)烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基、杂环烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-芳基，其中环状基团任选被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；且
Z不存在、是H或苯基，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、或NO2的基团取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
A环是苯基、吡啶并[1，2-a]吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲哚基、噻唑基、噻唑烷基，其中每个基团都任选被1、2或3个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；且
R20、R21、R22和R23独立地选自H、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C 1-C6)烷基(C 1-C6)烷基、NH-苯基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
R1是H、C1-C6烷基、苄基或烯丙基；
L2是一条键或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；
L3不存在、或是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-、-链烯基-、或-苯基-；
L5是一条键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-，其中
R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、苄基，其中芳基基团和杂芳基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
L2是一条键或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；
A环是苯基、吡啶并[1，2-a]吲哚基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、噻唑基、噻唑烷基，其中每个基团都任选被1、2或3个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；
Z是苯基，任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、或NO2的基团取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
R22和R23都是H；
L5是一条键、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)SO2-；且
Q是苯基、-苯基-O-苯基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、或苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基团取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、苄基，其中芳基基团和杂芳基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基(优选CF3)、或C1-C4卤代烷氧基(优选OCF3)的基团取代；且
L3是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-、-链烯基-、或-苯基-。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
L2是一条键或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；
A环是苯基、呋喃基、吲哚基、噻唑基，其中每个基团都任选被1、2或3个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；
Q是苯基、-苯基-O-苯基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、或苯并呋喃基-CH2-苯基，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基团取代；其中
R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苄基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、或-SO2-苯基，其中环状基团任选被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代；且
Z是苯基，任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3或NO2的基团取代。
9.按照权利要求1所述的化合物，其中
L3是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-；
L5是-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)SO2-；
R1是H或C1-C6烷基；
R21是H；且
R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、苄基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、CF3或OCF3的基团取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中
A环是苯基、吲哚基、或噻唑基，每个基团都任选被1或2个独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；
Q是苯基、-苯基-O-苯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、或苯并呋喃基-CH2-苯基，其中前述环状基团任选被1、2或3个独立地为C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代。
11.根据权利要求4所述的化合物，其符合下式：
Figure A2004800184170008C1
其中
n是0、1、2、3或4；且
每个R10都独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基
R1是H、C1-C6烷基、或苄基；
Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-苯并呋喃基、-苯基-吲哚基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氢异喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基团取代；
L2是一条键或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；
R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-CH2-呋喃基、-CH2-四唑基、苄基，其中芳基基团和杂芳基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中
L3是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-；且R20和R21独立地选自H、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2卤代烷基、或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中
R1是H或C1-C6烷基，
Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氢异喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述环状基团任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基团取代。
14.根据权利要求13所述的化合物，其符合下式：
其中
n是0、1、2、3或4；且
每个R10都独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中
L3是一条键或-C1-C4烷基-；且
L5是一条键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中
L5是一条键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-(C1-C4)烷基-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中
R1和R21都是H；且
R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、苄基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2卤代烷基、或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中
L5是-O-(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-O-。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中
L5是-(C1-C4)烷基-或-C(O)-(C1-C4)烷基-。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中
L5是-S-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。
21.根据权利要求15所述的化合物，其中
L5是-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-N(R9)C(O)-，其中
R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、苄基，其中芳基基团和杂芳基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中
R1和R21都是H；且
R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、苄基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2卤代烷基、或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基、苄基，其中芳基基团和杂芳基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中
L5是-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)C(O)-。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、或苄基，其中苯基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中
R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基基团和杂芳基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中
L5是-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、或-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、或苄基，其中苯基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
29.根据权利要求27所述的化合物，其中
R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基基团和杂芳基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
30.根据权利要求23所述的化合物，其中
L5是-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、或苄基，其中苯基任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
32.根据权利要求30所述的化合物，其中
R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基基团和杂芳基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
33.根据权利要求15所述的化合物，其中
R1和R21都是H；且
R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、苄基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、CF3或OCF3的基团取代。
34.根据权利要求33所述的化合物，其符合下式：
其中
n是0、1、2、3或4；且
每个R10都独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
35.根据权利要求33所述的化合物，其符合下式：
Figure A2004800184170013C2
其中
n是0、1、2、3或4；且
每个R10都独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
36.根据权利要求33所述的化合物，其符合下式：
其中
n是0、1、2、3或4；
每个R10都独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基；且
R5是烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或苯基。
37.根据权利要求33所述的化合物，其符合下式：
其中
n是0、1、2、3或4；且
每个R10都独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
38.一种治疗X综合征、肥胖症、糖尿病、免疫性疾病、出血性病症或癌症的方法，其包括对需要这种治疗的病人施用药物可接受量的权利要求1所述的化合物。
39.一种制药组合物，其含有权利要求1所述的化合物和至少一种药学可接受的溶剂、载体、佐剂或赋形剂。
40.根据权利要求1所述的化合物，其选自
4-({[10-(乙氧基羰基)吡啶并[1，2-a]吲哚-3-基]氧代}甲基)苯甲酸；
{[4’-(1-丁基吲嗪-2-基)联苯-4-基]氧代}乙酸；
4-{[4’-(1-丁基吲嗪-2-基)联苯-4-基]氧代}丁酸；
N-苄基-N-{[4’-(1-丁基吲嗪-2-基)联苯-4-基]羰基}甘氨酸；
N-[4’-(1-丁基吲嗪-2-基)-4-(2-苯基乙氧基)联苯-3-基]甘氨酸；
N-苄基-N-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]羰基}甘氨酸；
{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]氧代}乙酸；
N-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]磺酰基}甘氨酸；
4-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]氧代}丁酸；
({苄基[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]氨基}磺酰基)乙酸；
3-{[4’(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-羰基]-呋喃-2-基甲基-氨基}-丙酸；
3-[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]丙酸；
4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-羧酸；
3-{苄基-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-羰基]-氨基}-丙酸；
{[4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-4-(3-苯基丙氧基)联苯-3-基]氨基}(氧代)乙酸；
3-{[4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-4-(3-苯基丙氧基)联苯-3-基]氨基}-3-氧代丙酸；
N-苄基-N-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]甲基}甘氨酸；
({3-(苄氧基)-4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]联苯-4-基}氨基)(氧代)乙酸；
3-({3-(苄氧基)-4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]联苯-4-基}氨基)-3-氧代丙酸；
4-[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]-4-氧代丁酸；
({苄基[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]氨基}磺酰基)乙酸；
3-({[4’-(1H-吲哚-1-基)-3-硝基联苯-4-基]氨基}磺酰基)苯甲酸；
4-{[4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-4-(3-苯基丙氧基)联苯-3-基]氨基}-4-氧代丁酸；
5-{[4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-4-(3-苯基丙氧基)联苯-3-基]氨基}-5-氧代戊酸；
4-({[4’-(1H-吲哚-1-基)-3-硝基联苯-4-基]氨基}磺酰基)苯甲酸；
3-({4-(苄氧基)-4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]联苯-3-基}氨基)-3-氧代丙酸；
4-({3-(苄氧基)-4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]联苯-4-基}氨基)-4-氧代丁酸；
3-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)-3-硝基联苯-4-基]硫代}丙酸；
N-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)-3-氟联苯-4-基]磺酰基}-N-甲基甘氨酸；
N-[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)-3-硝基联苯-4-基]甘氨酸；
2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3-硝基-联苯-4-基氨基]-3-苯基-丙酸；
4-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)-3-硝基联苯-4-基]氨基}丁酸；
6-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)-3-硝基联苯-4-基]氨基}己酸；
[4-({[5-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基]乙酰基}氨基)苯基]乙酸；
N-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]磺酰基}-N-(3-硝基苄基)甘氨酸；
N-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]磺酰基}-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]甘氨酸；
N-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]磺酰基}-N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸；
N-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]磺酰基}-N-(3-氟苄基)甘氨酸；
N-{[4’-(2-苄基-1-苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]磺酰基}-N-[3-(三氟甲基)苄基]甘氨酸；
N-[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甘氨酸甲酯；
N-[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]-N-(苯磺酰基)甘氨酸；
N-[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]甘氨酸；
{[4’-(1-丁基吲嗪-2-基)联苯-4-基]氧代}乙酸甲酯；
N-苄基-N-{[4’-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]羰基}甘氨酸；
N-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯4-基]羰基}-L-苯丙氨酸；
N-苄基-N-{[4’-(1H-吲哚-1-基)联苯-4-基]羰基}甘氨酸；
({苄基[4-(9H-咔唑-9-基)苯基]氨基}磺酰基)乙酸；
4-[({6-[3-(4-氯苯基)-4-(4-异丙基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)磺酰基]苯甲酸；
3-[({6-[3-(4-氯苯基)-4-(4-异丙基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)磺酰基]苯甲酸；
[(4-丙基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4”-磺酰基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙酸；
N-{[4-({[4-(4-氯苯基)-5-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}-N-(2H-四唑-5-基甲基)甘氨酸叔丁酯；
N-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)磺酰基]-N-[3-(三氟甲基)苄基]甘氨酸；
[(2-苯氧基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4”-磺酰基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙酸；
[(4-丙基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4”-磺酰基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙酸；
5-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基)-5-氧代-戊酸；
[(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯基-4-磺酰基)-(3-氟-苄基)-氨基]-乙酸；
2-(4’-二苯并呋喃-4-基-3-硝基-联苯-4-基氨基)-3-苯基-丙酸；
3-(3-氰基-4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基氨基)-丙酸；
3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸；
3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2，2-二甲基-丙酸；
3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-甲基-丙酸；
2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基-丁酸；
[叔丁氧基羰基-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基)-氨基]-乙酸；
3-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基联苯-4-基)甲基]硫代}丙酸；
4-[4’-(2-苄基苯并呋喃-3-基)联苯-4-基]-4-氧代丁酸；
3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸；
3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸；
3-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-2，2-二甲基丙酸；
2-(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基丁酸；
N-[3-苄氧基-4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-联苯-4-基]-草酰胺酸；
N-[3-苄氧基-4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-联苯-4-基]-丙酰胺酸；
N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-3-羟基-联苯-4-基]-丙酰胺酸；
[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3-氟-联苯-4-磺酰基氨基]-乙酸；
{[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3-氟-联苯-4-磺酰基]-甲基-氨基}-乙酸；
[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-硝基-苄基)-氨基]-乙酸；
[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙酸；
[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-甲氧基-苄基)-氨基]-乙酸；
[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-氟-苄基)-氨基]-乙酸；
[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙酸；
2-[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-4-甲基-戊酸；
2-[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-丁酸；
[(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-磺酰基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙酸；
2-[[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-丙酸；
[(2-苯氧基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4”-磺酰基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙酸；
[(4-丙基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4”-磺酰基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙酸；以及
[(4’-二苯并呋喃-4-基-联苯-4-磺酰基)-(3-氟-苄基)-氨基]-乙酸。
41.下式的化合物：
其中
每个R30独立地代表羟基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、氨基、或单或二(C1-C6)烷基氨基；
L3不存在、或是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-、-链烯基-、或-苯基-；
L5是一条键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-；
R1是H、C1-C6烷基、或苄基；
Q是H、苯基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、或苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基，其中各自基团的环状部分任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7、或苯基的基团取代；
R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基(C1-C6)烷氧基羰基、或-SO2-芳基，其中每个苯基都任选被1、2、3或4个独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；且
L2是一条键或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；
其中R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-CH2-呋喃基、-CH2-四唑基、苄基，其中每个基团的芳族部分都任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中
L3是一条键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-；且
R20和R21独立地选自H、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2卤代烷基、或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中
R1是H或C1-C6烷基，
Q是H、苯基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、或二苯并呋喃基，其中每个基团都任选被1、2、3、4或5个独立地为烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7、或苯基的基团取代。
44.根据权利要求43所述的化合物，其符合下式：
45.根据权利要求44所述的化合物，其中
L3是一条键或-C1-C4烷基-；且
L5是一条键、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中
L5是-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-，其中
R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、苄基，其中芳基基团和杂芳基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4卤代烷基、或C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中
R1和R21都是H；且
R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、苄基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2卤代烷基、或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基、或苄基，每个基团的芳族部分任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
49.根据权利要求47所述的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、或苄基，其中苯基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
50.根据权利要求47所述的化合物，其中
R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基基团和杂芳基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
51.根据权利要求47所述的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、或苄基，其中苯基基团任选被1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
52.根据权利要求45所述的化合物，其中
R1和R21都是H；且
R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、苄基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、CF3或OCF3的基团取代。
53.下式的化合物：
其中
RQ代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基；
R1是甲基、乙基或氢；
R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、苄基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基团任选被1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、OH、NO2、C1-C2卤代烷基、或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；且
L5是-SO2N(R9)-(C1-C2)烷基-，其中
R9是-C1-C6烷基吡啶基或苄基，其中芳族部分任选被1或2个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或C1-C4卤代烷基的基团取代。
54.根据权利要求1所述的化合物，其符合下式：
Figure A2004800184170023C1
55.根据权利要求54所述的化合物，其选自：
N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-联苯-3-基]-草酰胺酸；
N-[4-苄氧基-4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-联苯-3-基]-丙酰胺酸；和
N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-羟基-联苯-3-基]-丙酰胺酸。
56.根据权利要求1所述的化合物或盐的用途，用于制造药剂。
57.根据权利要求1所述的化合物或盐的用途，用于制造治疗或预防X综合征、肥胖症、糖尿病、免疫性疾病、出血性病症和/或癌症用的药剂。
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