CN116693514A - 一类芳香环取代的甲氧基衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类芳香环取代的甲氧基衍生物及其用途。该芳香环取代的甲氧基衍生物具有式I所示结构，有望用于治疗携带p53Y220C突变的肿瘤患者。
Description
技术领域
本发明主要涉及一类芳香环取代的甲氧基衍生物及其用途。
背景技术
TP53基因又称为p53，该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质。p53是一种抑癌基因，是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。不同于传统的肿瘤因子，p53在绝大多数肿瘤细胞中会发生突变。在所有恶性肿瘤中，50％以上会出现该基因的突变，由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子，控制着细胞周期的启动。基于有关细胞健康状态的信号，p53蛋白决定细胞是否进入一个分裂周期。如果细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，诱导该细胞凋亡。而p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。p53蛋白于1979年就被科学家发现，最早被科学家认为是是猴肾病毒(SV)40大T抗原的细胞伴侣，是SV病毒的癌蛋白。经过10余年的研究发现，p53蛋白并非是癌蛋白，而是抑癌蛋白。
人类的p53基因是非常重要的抑癌基因，其在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。细胞中抑癌基因“p53”会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，“p53”就诱导细胞凋亡。p53实际上是一种转录因子，在细胞处于应激状态时可被诱导表达，从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，从而调控凋亡或者衰老信号通路。p53基因翻译的p53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的DNA受损时，p53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡。p53突变的细胞会在不利条件下继续分裂，形成肿瘤细胞。肿瘤细胞中p53的突变非常常见。
目前针对p53蛋白的小分子药物研发主要包括蛋白-蛋白相互作用抑制剂(如MDM2-p53抑制剂)，突变型p53蛋白的激活剂以及降解剂等。MDM2是p53的一个最重要的抑制因子，当两者结合的时候，会使p53蛋白降解，活性降低，抑癌作用减弱。现有的MDM2-p53抑制剂存在诸多问题，包括：剂量受到血液学及相关毒性的限制，不良反应包括嗜中性粒细胞减少症、热性嗜中性粒细胞减少症、长期细胞减少症和骨髓衰竭，以及胃肠毒性等。
突变型p53蛋白导致其抑癌功能丧失并诱导癌症的发生。绝大多数的突变发生在p53的核心DNA结合区域(p53C)，其中Y220C是研究较多的一种突变体。Y220C突变降低p53C的结构稳定性，无法与DNA有效相互作用，导致p53抑癌功能丧失并诱导癌症的发生。p53-Y220C在所有肿瘤中占比1.0～1.5％，包括乳腺癌，非小细胞肺癌，结肠直肠癌，胰腺癌和卵巢癌等。目前，尚无获批药物针对p53-Y220C突变的治疗方法。p53-Y220C突变细胞有良好的抑制活性活性。目前直接作用于P53突变蛋白的稳定激活剂可能让P53特定突变的病人获益，P53-Y220的突变在所有肿瘤中占比1.0-1.5％，目前未有获批药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是目前尚无用于P53突变的癌症病人的有效药物，从而本发明提供了一类芳香环取代的甲氧基衍生物的及其用途。本发明的该类化合物有望用于治疗携带p53 Y220C突变的肿瘤患者。
本发明提供了一种式I所示化合物、或其同位素衍生物、或前述任一者(即前述的式I所示化合物或同位素衍生物)的药学上可接受的盐、或前述任一者(即前述式I所示化合物、同位素衍生物或药学上可接受的盐)的溶剂化物：
其中，环D为(*和#用于标识连接位置)；
环D1和环D2中，每个A1、A2、A3和A4各自独立地为N或CH；
环D3中，B1、B3和B4各自独立地为CH、N、NH、O或S；B2和B5各自独立地为C或N；
每个Ra独立地为F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷基；
M为
Z1为C(R3)、N、O或N(R4)；
Z2为C(R5)、N、O或N(R6)；
Z3为CH或N；
Z4、Z5和Z6独立地为C(R7)或N；
每个L2独立地为-NH-、-CH2-、-O-或-S-；
环Q1和环Q2各自独立地为饱和或部分不饱和的5-10元碳环、饱和或部分不饱和的5-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或8-10元双环并环；所述8-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
环D3和环C中，---键为双键或者单键，条件是环D3和环C为芳香环；
R3、R4、R5和R6各自独立地为H、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
每个R7独立地为-H、-F、-Cl、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-OH或-CN；
L1为不存在；
环B为饱和或部分不饱和的3-10元碳环、饱和或部分不饱和的3-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或6-10元双环并环；所述6-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
每个R2独立地为F、Cl、Br、I、-NH2、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、C3-C10环烷基、被1、2或3个Rc取代的C3-C10环烷基、-C(O)NHRd、-C(O)NRdRe、-C(O)ORd或-SO2Rd；
每个R1独立地为F、Cl、Br、I、-NH2、＝O、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环烷基(例如)；
每个Rd和Re各自独立地为C3-C5环烷基、C1-C4烷基或被1、2或3个Rb取代的C1-C4烷基；
每个Rc、Rb和Rh各自独立地为-OH、-ORf、-NH2、-NHRf或-NRfRg；
每个Rf和Rg各自独立地为C1-C4烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
所述的杂环、杂环烷基、杂芳环和杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S。
在一些实施方案中，式I所示化合物中，
环D为环D1、环D2或环D3；其中，环D1为环D2为环D3为
p为0或1；
Ra为F；
Z1为C(R3)或N(R4)，R3和R4独立地为卤代C1-C4烷基；
Z2为C(R5)、N或N(R6)，R5和R6独立地为H；
Z3为N；
Z4为CH或N；
Z5为CH；
Z6为CH；
L2为-NH-；
环Q1为饱和的6元碳环、饱和的6元杂环、6元芳环或9元双环并环；所述9元双环并环中的一个环为部分不饱和的5元碳环，另一个环为6元杂芳环；所述的杂环中的杂原子个数为1个，杂原子为N或S；所述的杂芳环中的杂原子个数为1个，杂原子为N；
环Q2为饱和的6元杂环，杂原子个数为1个，杂原子为N；
m为0、1或2；
每个R1独立地为F、-NRdRe、＝O、C1-C4烷基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷基、3-10元杂环烷基，其中，Rd和Re各自独立地为C1-C4烷基；
Rh为-OH或-ORf，Rf为C1-C4烷基；
L1为不存在；
环B为6元芳环或6-10元双环并环；所述6-10元双环并环中的一个环为部分不饱和的5元碳环、或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环；所述的部分不饱和的5-6元杂环的杂原子为1个，杂原子为N；
n为0、1或2；
每个R2独立地为F、-NH2、C3-C5环烷基、-NHRd、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷基、C3-C5环烷基、被1、2或3个Rc取代的C3-C5环烷基、-C(O)NHRd、或-SO2Rd；其中，每个Rc各自独立地为-NH2，每个Rd独立地为C1-C4烷基或C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，式I所示化合物中，
环D为A1、A2、A3和A4各自独立地为CH；
P为0；
M为
Z1为N(R4)，R4为卤代C1-C4烷基；
Z2为C(R5)，R5为H；
Z4为CH；
Z5为CH；
Z6为CH；
L2为-NH-；
环Q1为饱和的6元碳环；
m为1；
R1为-NRdRe，Rd和Re各自独立地为C1-C4烷基；
L1为不存在；
环B为9-10元双环并环；所述9-10元双环并环中的一个环为不饱和的5-6元碳环、或不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环；
n为0、1或2；
每个R2独立地为F或-NH2。
在一些实施方案中，环D1为
在一些实施方案中，环D2为
在一些实施方案中，环D3为
在一些实施方案中，环D为
在一些实施方案中，Ra为F。
在一些实施方案中，p为0或1。
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，Z4为CH。
在一些实施方案中，Z1为C(R3)或N(R4)。
在一些实施方案中，Z2为C(R5)、N或N(R6)。
在一些实施方案中，结构为 例如
在一些实施方案中，M为在一些实施方案中，Z3为N。
在一些实施方案中，Z4为CH或N。
在一些实施方案中，Z5为CH或N。
在一些实施方案中，Z6为CH或N。
在一些实施方案中，M为
在一些实施方案中，M为且环D为
在一些实施方案中，当R1为3-10元杂环烷基时，所述的3-10元杂环烷基可为单环烷基或螺环烷基；例如，
在一些实施方案中，L1为不存在。
在一些实施方案中，R3为卤代C1-C4烷基，例如，氟代C1-C4烷基，例如，氟代C2烷基，例如，-CH2CF3。
在一些实施方案中，R4为卤代C1-C4烷基，例如，氟代C1-C4烷基，例如，氟代C2烷基，例如-CH2CF3。
在一些实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，R6为H。
在一些实施方案中，p为0或1。
在一些实施方案中，Ra为F、Cl、Br或I，例如F。
在一些实施方案中，结构为
在一些实施方案中，结构为
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，为
在一些实施方案中，每个L2独立地为-NH-。
在一些实施方案中，环Q1和Q2各自独立地为
在一些实施方案中，环Q1和Q2各自独立地为 (表示与L2相连的位置)。
在一些实施方案中，每个R1独立地为F、＝O、CH3、
在一些实施方案中，各自独立地为 m为0、1或2，Ri为R1，Rj为H或R1，R1的定义如本发明中所述。
在一些实施方案中，各自独立地为 m为0、1或2，Ri为R1，Rj为H或R1，R1的定义如本发明中所述。
在一些实施方案中，结构可以为
在一些实施方案中，Ri为F、Cl、Br、I或C1-C4烷基，例如F或甲基。
在一些实施方案中，Rj为H、-NH2、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，在Ra、R3、R4、R5、R6、R7、R2、R1、Rd、Re、Rf和Rg的定义中，所述的C1-C4烷基在每次出现时独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，在Rd和Re的定义中，所述的C3-C8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
在一些实施方案中，在Ra、R3、R4、R5、R6、R7、R2和R1的定义中，所述的卤代C1-C4烷基中的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，在Ra、R3、R4、R5、R6、R7、R2和R1的定义中，所述的卤代C1-C4烷基中的卤代独立地为氟代，例如，氟代C1-C2烷基，又例如，-CH2CF3。
在一些实施方案中，在Ra、R7、R2和R1的定义中，所述的C1-C4烷氧基在每次出现时独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在一些实施方案中，在环Q1和环Q2的定义中，所述5-10元碳环独立地为5、6、7、8、9或10元碳环。
在一些实施方案中，在环Q1和环Q2的定义中，所述5-10元杂环独立地为5、6、7、8、9或10元杂环。
在一些实施方案中，在环Q1和环Q2的定义中，所述6-10元芳环独立地为苯环或萘环。
在一些实施方案中，在环Q1和环Q2的定义中，所述5-10元杂芳环独立地为5、6、7、8、9或10元杂芳环。
在一些实施方案中，在环Q1和环Q2的定义中，所述8-10元双环并环独立地为8、9或10元双环并环。
在一些实施方案中，在环B的定义中，所述3-10元碳环为3、4、5、6、7、8、9或10元碳环。
在一些实施方案中，在环B的定义中，所述3-10元杂环为3、4、5、6、7、8、9或10元杂环。
在一些实施方案中，在环B的定义中，所述6-10元芳环为苯环或萘环。
在一些实施方案中，在环B的定义中，所述5-10元杂芳环为5、6、7、8、9或10元杂芳环。
在一些实施方案中，在环B的定义中，所述6-10元双环并环为6、7、8、9或10元双环并环。
在一些实施方案中，在R1的定义中，所述3-10元环烷基为3、4、5、6、7、8、9或10元环烷基。
在一些实施方案中，在R1的定义中，所述3-10元杂环烷基为3、4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基。
在一些实施方案中，在R2的定义中，所述3-10元环烷基为3、4、5、6、7、8、9或10元环烷基
在一些实施方案中，环Q1和环Q2中的碳原子与L2连接。
在一些实施方案中，每个Rd各自独立地为甲基或环丙基。
在一些实施方案中，每个Re各自独立地为甲基。
在一些实施方案中，环Q1和环Q2中的碳原子与L2连接。
在一些实施方案中，各自独立地为
例如，
又例如，在一些实施方案中，环B为(例如)、
例如， 又例如，在一些实施方案中，为
例如，
又例如，在一些实施方案中，每个R2独立地为-F、-NH2、-CH3、-NHCH3、-SO2CH3、-OCH3、-CH(NH2)CH3、-C(CH3)2NH2、-CH2NH2或-C(O)NHCH3，例如，-F、-OCH3、-CH2NH2、-NH2或-C(O)NHCH3，又例如，-F或-NH2。
在一些实施方案中，n为0、1或2。
在一些实施方案中，为 例如，
又例如，
在一些实施方案中，为
例如，
又例如，
在一些实施方案中，结构可以为(即反式结构)或(即顺式结构)。
在一些实施方案中，结构可以为
在一些实施方案中，所述的式I所示化合物具有如下任一结构：
各变量的定义如本发明中所述。
在一些实施方案中，所述化合物具有如下任一结构：
例如，
在一些实施方案中，所述化合物为如下任一立体异构体：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药用辅料。
本发明还提供了一种如上所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，或所述的药物组合物在制备用于治疗携带p53 Y220C突变的肿瘤患者的药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗携带p53 Y220C突变的肿瘤患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如上所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述的肿瘤可以为胃癌或肝癌。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
在本发明中，术语“取代”或“取代基”是基团中的氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。举例说明如下：结构表示环A上的氢原子被m个R1所取代。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为不存在时，表示该连接基团为单键，例如A-L-Z中L为不存在时形成的结构为A-Z。
在本发明中，术语“烷基”是指饱和的直链或支链的一价烃基。C1-C4烷基是指具有1-4个碳原子的烷基，其具体为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明中，术语“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个(例如2、3、4、5或6)氢原子被卤素所取代形成的基团，其中每个卤素独立地为F、Cl、Br或I。卤代C1-C4烷基是指被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，其中C1-C4烷基的定义如前所述。在一些实施方案中，卤代C1-C4烷基为氟代C1-C4烷基。
在本发明中，术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基的定义如前所述。C1-C4烷氧基是指-O-(C1-C4烷基)，其中C1-C4烷基的定义如前所述。
在本发明中，术语“碳环”是指由碳原子形成的饱和、部分不饱和或芳香性的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)环状基团。在饱和的碳环中，环上的每个碳原子均是饱和的，饱和的碳环的实例包括但不限于在芳香性的碳环中，每个环均是芳香性的，芳香性的碳环的实例包括但不限于在部分不饱和的碳环中，环上至少有一个碳原子是饱和的且至少有一个碳原子是不饱和的，部分不饱和的碳环的实例包括但不限于3-10元碳环具体可以为3、4、5、6、7、8、9或10元碳环。5-10元碳环具体可以为5、6、7、8、9或10元碳环。
在本发明中，术语“杂环”是指由碳原子和至少一个杂原子形成的饱和、部分不饱和或芳香性的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)环状基团，其中杂原子独立地选自N、O和S。在饱和的杂环中，环上的碳原子和杂原子均是饱和的，饱和的杂环的实例包括但不限于 在芳香性的杂环中，每个环均是芳香性的，芳香性的杂环的实例包括但不限于 在部分不饱和的杂环中，环上至少有一个原子是饱和的且至少有一个原子是不饱和的，部分不饱和的杂环的实例包括但不限于 3-10元杂环具体可以为3、4、5、6、7、8、9或10元杂环。5-10元杂环具体可以为5、6、7、8、9或10元杂环。
在本发明中，术语“芳环”是指芳香性的碳环，其中的每个环均是芳香性的。6-10元芳环具体可以为苯环或萘环。
在本发明中，术语“杂芳环”是指芳香性的杂环，其中的每个环均是芳香性的。杂芳环的实例包括但不限于5-10元杂芳环具体可以为5、6、7、8、9或10元杂芳环。
在本发明中，术语“双环并环”是指由两个单环构成的并环，其与其他结构的连接位点可以位于任一单环上。6-10元双环并环具体可以为6、7、8、9或10元双环并环。8-10元双环并环具体可以为8、9或10元双环并环。
在本发明中，术语“环烷基”是指单环或多环(例如并环、螺环或桥环)的一价烃基，其中的每个碳原子均是饱和的。3-10元环烷基具体可以为3、4、5、6、7、8、9或10元环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
在本发明中，术语“杂环烷基”是指环烷基中的至少一个碳原子被选自N、O和S的杂原子代替形成的基团。3-10元杂环烷基具体可以为3、4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基。杂环烷基的实例包括但不限于
本发明的化合物和它们的结构还表示包括所有异构体(包括立体异构体和互变异构体，其中立体异构体例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体(如顺反异构体)和构象异构体)形式。它们可以根据对于氨基酸的绝对立体化学定义为(R)-/(S)-或者(D)-/(L)-或者(R,R)-/(R,S)-/(S,S)-。本发明包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋的、对映体富集的和任选的纯的形式。旋光(+)和(-)，(R)-和(S)-以及(R,R)-/(R,S)-/(S,S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性原料合成、手性拆分制备，或者可以使用常规技术例如但不限于使用手性柱的高效液相(HPLC)拆分。当本文所述的化合物包含烯基双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，所述化合物包括E和Z几何异构体两者。化学结构中，键并未指定构型，即如果化学结构中存在构型异构，键可以为或者同时包含 两种构型。同样，还包括所有互变异构体形式。
在本发明中，术语“互变异构体”指质子从分子的一个原子从原位置移动到同一分子的另一个位置上。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
在本发明中，术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本发明的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。在本发明中，所述的同位素衍生物例如为氘代物。
在本发明中，术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与化合物形成的盐，其保留化合物的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、羟乙基磺酸、萘磺酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
本发明中，术语“溶剂化物”表示化合物或其盐与适宜的溶剂形成的物质。所述的溶剂较佳地为水或有机溶剂。
本发明中，术语“患者”包括任何动物，优选哺乳动物，更优选人。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物对NUGC3细胞具有抑制活性，有望用于治疗携带p53 Y220C突变的肿瘤患者。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例中涉及到的缩写及其完整名称如下：
HOBT 1-羟基苯并三唑
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2 1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯
EDTA1乙二胺四乙酸
HATU 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DIEAN,N-二异丙基乙胺
S-Phos 2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯
LDA二异丙基氨基锂
以下实施例中，使用自动过柱仪(Biotage)纯化时，所用固定相为硅胶柱(40-63μm)。
中间体A的合成
步骤1：化合物A-1的合成
往反应瓶中加入3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(10.00g，50.72mmol)，二氯甲烷(100mL)，甲氧基盐酸盐(6.85g，101.45mmol)，HOBT(10.28g，76.09mmol)，EDCI(14.59g，76.09mmol)，三乙胺(20.53g，202.90mmol)。混合物室温搅拌过夜。反应完毕，反应液二氯甲烷和水稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品无水乙醇重结晶纯化，得到淡黄棕色固体目标化合物A-1(6.50g，61％)。LC-MS(ESI):m/z 211.1(M+H)+。
步骤2：化合物A的合成
往反应瓶中加入A-1(6.50g，30.92mmol)，乙醇(60mL)，饱和NH4Cl水溶液(20mL)，铁粉(8.63g，154.62mmol)。混合物于90℃搅拌1小时后，反应液减压浓缩除去大部分乙醇。浓缩物乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到淡黄色固体目标化合物A(4.70g，84％)。LC-MS(ESI):m/z 181.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H),6.29(s,1H),4.09(s,2H),3.84(s,3H),2.95(d,J＝4.8Hz,3H).
中间体B的合成
步骤1：化合物B-1的合成
往反应瓶中加入2-碘-4-硝基-1H-吲哚(1.00g，3.47mmol)，无水四氢呋喃(20mL)。混合物在氮气保护下降至0℃，加入氢化钠(690mg，17.36mmol)。加毕，升至室温搅拌0.5小时后，加入CF3CH2OTf(3.22g，13.89mmol)。反应混合物再于室温搅拌2小时后，反应混合物降温至0℃。缓慢加入水淬灭反应，再加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色固体目标化合物B-1(1.50g，>99％)。LC-MS(ESI):m/z 371.0(M+H)+。
步骤2：化合物B-2的合成
往反应瓶中加入B-1(1.28g，3.46mmol)，乙酸(10mL)，铁粉(1.16g，20.75mmol)。混合物70℃搅拌4小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0到80/20)，得到红棕色固体目标化合物B-2(820mg，69％)。LC-MS(ESI):m/z 341.0(M+H)+。
步骤3：化合物B
往反应瓶中加入B-2(820mg，2.41mmol)，无水乙醇(30mL)，4-二甲氨基环己酮(1.7g，12.06mmol)，钛酸乙酯(2.75g，12.06mmol)。混合物氮气保护下50℃搅拌5小时后，降至0℃。加入氰基硼氢化钠(760mg，12.06mmol)，混合物0℃搅拌5分钟后升至50℃继续搅拌1小时。反应毕，反应液直接减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至88/12)，得到白色固体为中间体B，LC-MS(ESI):m/z 466.09(M+H)+
中间体C的合成：
步骤1：化合物C的合成
往反应瓶中加入2-甲氧基-4-甲砜基-苯胺(189mg，0.94mmol)，(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(866mg，2.91mmol)，四氢呋喃(5mL)，碳酸铯(987mg，3.00mmol)，加热至回流搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至76/24)，得到白色固体为化合物C(57mg，55％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.86–7.71(m,3H),7.54–7.28(m,3H),7.29–7.16(m,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(s,0.8H),4.40(s,2H),3.91(s,3H),3.01(s,3H),1.35(d,J＝2.7Hz,12H).
中间体D的合成：
步骤1：化合物D-1的合成
往反应瓶中加入4-硝基吲哚(10.00g，61.67mmol)，无水四氢呋喃(100mL)。混合物在氮气保护下降至0℃，分三批次加入NaH(7.40g，185.02mmol)。加毕，于0℃搅拌0.5小时后，加入PhSO2Cl(21.78g，123.34mmol)。反应混合物再于0℃搅拌1.5小时后，反应混合物降温至0℃。缓慢加入水淬灭反应，再加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到灰色固体目标化合物D-1(17.50g，94％)。LC-MS(ESI):m/z 303.0(M+H)+。
步骤2：化合物D-2的合成
往反应瓶中加入D-1(10.00g，33.08mmol)，无水四氢呋喃(200mL)。混合物在氮气保护下降至-78℃，缓慢滴入LDA(49.62mL，99.24mmol)。滴毕，于-78℃搅拌1小时后，缓慢滴入I2(12.59g，49.62mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)。反应混合物再于-78℃搅拌1小时后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。反应液升至室温后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到红棕色固体目标化合物粗品D-2(17.00g，>99％)，该固体粗品直接用于下一步反应。
步骤3：化合物D-3的合成
往反应瓶中加入D-2(14.16g(理论)，33.08mmol)，甲醇(100mL)，四氢呋喃(50mL)，碳酸钾(13.71mL，99.21mmol)。混合物80℃搅拌2小时后，降至室温，减压浓缩，得到粗品。粗品再加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0到80/20)，得到棕色固体目标化合物D-3(1.49g，16％)。LC-MS(ESI):m/z 288.9(M+H)+。
步骤4:化合物D-4的合成
往反应瓶中加入D-3(1.49g，5.17mmol)，无水四氢呋喃(30mL)。混合物在氮气保护下降至0℃，加入NaH(1.03g，25.86mmol)。加毕，升至室温搅拌0.5小时后，加入CF3CH2OTf(4.80g，20.69mmol)。反应混合物再于室温搅拌2小时后，反应混合物降温至0℃。缓慢加入水淬灭反应，再加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色固体目标化合物D-4(1.16g，61％)。LC-MS(ESI):m/z 371.0(M+H)+。
步骤5:化合物D-5的合成
往反应瓶中加入D-4(1.16g，3.13mmol)，乙醇(45mL)，饱和NH4Cl水溶液(15mL)，铁粉(1.05g，18.81mmol)。混合物70℃搅拌1小时后，降至室温。减压浓缩除去大部分乙醇后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0到86/14)，得到棕色固体目标化合物D-5(0.71g，66％)。LC-MS(ESI):m/z 341.0(M+H)+。
步骤6:化合物D-6的合成
往反应瓶中加入D-5(850mg，2.50mmol)，3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.71g，12.50mmol)，乙酸(15mL)，1,2-二氯乙烷(5mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.32g，6.25mmol)。混合物氮气保护下40℃搅拌2小时后，降至室温。混合物加水淬灭，2M氢氧化钠水溶液调Ph至9-10，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)，得到棕色固体目标化合物D-6(1.18g，87％)。LC-MS(ESI):m/z 542.0(M+H)+。
步骤7:化合物D-7的合成
往反应瓶中加入D-6(1.10g，2.03mmol)，二氯甲烷(10mL)，三氟乙酸(5mL)。混合物于室温搅拌1小时后，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应。所得混合物乙酸乙酯和水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到淡黄色固体为化合物D-7(870mg，97％)。LC-MS(ESI):m/z 441.9(M+H)+。
步骤8:化合物D的合成
往反应瓶中加入D-7(850mg，1.93mmol)，多聚甲醛(289mg，9.63mmol)，甲醇(20mL)，乙酸(116mg，1.93mmol)，氰基硼氢化钠(242mg，3.85mmol)。混合物氮气保护下50℃搅拌1小时后，降至室温。混合物缓慢加入至饱和碳酸钠水溶液中并搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯和水。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)，得到米白色固体(756mg，86％)。粗品进行Pre-TLC纯化得到中间体D(展开剂：石油醚/四氢呋喃1/1)，LC-MS(ESI):m/z 456.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(s,1H),6.97–6.80(m,2H),6.24(d,J＝7.7Hz,1H),5.41(d,J＝8.7Hz,1H),5.00(q,J＝9.0Hz,2H),4.81(d,J＝49.3Hz,1H),3.67–3.51(m,1H),3.12–2.99(m,1H),2.81(d,J＝11.3Hz,1H),2.31–2.15(m,4H),2.14–2.05(m,1H),1.99–1.86(m,1H),1.76–1.66(m,1H).
实施例1：
化合物1-p1和1-p2的合成路线
步骤1：中间体1的合成
往反应瓶中加入N-BOC-8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(250mg,1.003mmol)，DMF(10mL)，(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(595.78mg,2.006mmol)，Cs2CO3(980.39mg,3.009mmol)。混合物于70℃搅拌3小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)，得到无色油状目标化合物1(330mg,0.709mmol,70.71％)。LC-MS(ESI):m/z 483.3(M+NH4)+。
步骤2：中间体2的合成
往反应瓶中加入化合物1(210mg,0.451mmol)，中间体B(315.07mg,0.677mmol)，DMF(10mL)，水(2mL)，K2CO3(124.75mg,0.903mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(52.15mg,0.045mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至88/12)，得到棕色油状目标化合物2(221mg,0.327mmol,72.35％)。LC-MS(ESI):m/z 677.4(M+H)+。
步骤3：化合物1-p1和1-p2的合成
往反应瓶中加入化合物2(210mg,0.310mmol)，二氯甲烷(12mL)，三氟乙酸(4mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物1-p1(33mg，18％)以及白色固体目标化合物1-p2(102mg，57％)。
化合物1-p1和化合物1-p2的谱图数据如下：
化合物1-p1(保留时间9.46min)：LC-MS(ESI):m/z 577.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58–7.48(m,3H),7.45(dt,J＝7.0,1.8Hz,1H),7.07(t,J＝7.9Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,2H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),6.21(d,J＝7.8Hz,1H),5.41(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(s,2H),5.02(q,J＝9.0Hz,2H),3.84(s,2H),3.32–3.27(m,1H),2.93(t,J＝5.7Hz,2H),2.68(t,J＝5.8Hz,2H),2.25–2.16(m,7H),2.12–2.05(m,2H),1.89–1.81(m,2H),1.40–1.25(m,4H).
化合物1-p2(保留时间10.43min)：LC-MS(ESI):m/z 577.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59–7.44(m,4H),7.08(t,J＝7.9Hz,1H),7.03–6.96(m,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,2H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.22(d,J＝7.7Hz,1H),5.34(d,J＝7.5Hz,1H),5.20(s,2H),5.03(q,J＝9.0Hz,2H),3.87(s,2H),3.59–3.51(m,1H),2.95(t,J＝5.7Hz,2H),2.70(t,J＝5.8Hz,2H),2.19(s,6H),2.13–2.05(m,1H),1.89–1.73(m,4H),1.71–1.58(m,2H),1.57–1.45(m,2H).
实施例2：化合物2的合成路线
步骤1：中间体3的合成
将4-氟-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(200mg，1.204mmol)溶于DMF(5mL)，加碳酸钾(500mg,3.611mmol)和(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(715mg,2.41mmol),70℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯10/1到5/1)，得到化合物中间体3(400mg，86.9％)。ESI:(m/z)＝400.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.66–7.59(m,2H),7.47–7.38(m,2H),7.01(dd,J＝8.9,3.3Hz,1H),5.22(s,2H),3.04–2.99(m,2H),2.64–2.58(m,2H),1.30(s,9H).
步骤2：中间体4的合成
将(4-(二甲氨基)环己基)(2-碘代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-4-基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，0.814mmol)溶于DMF(5mL)和水(1mL)，加入碳酸钾(337.3mg,2.441mmol)，YL210734-105-P1(400mg，1.058mmol)和Pd(PPh3)4(94mg，0.081mmol),100℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)，得到中间体4(420mg，74.4％)。ESI:(m/z)＝694.4[M+H]+
步骤3：中间体5的合成
将中间体4(390mg，0.562mmol)溶于吡啶(10mL)，加盐酸羟胺(117mg,1.486mmol),120℃反应2小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得到粗品中间体5(310mg，77.8％)。ESI:(m/z)＝709.8[M+H]+；
步骤3：中间体6的合成
将中间体5(310mg，0.437mmol)溶于乙酸(5mL)，加入二氧化铂(49.6mg，0.219mmol),H2置换，室温下过夜。过滤，用饱和碳酸氢钠溶液调至PH>7,用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)，得到中间体6(140mg，46.8％)。ESI:(m/z)＝696.0[M+H]+.
步骤4：化合物2的合成
将中间体6(140mg,0.201mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(0.6mL)，反应在室温下搅拌1小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，经SFC拆分得到化合物2。ESI:(m/z)＝595.8[M+H]+；
经SFC拆分(AD-3柱，柱尺寸0.46cmI.D.*5cmL,流动相：二氧化碳：无水乙醇(0.1％二乙胺，流速：2.5ml)得到化合物2-P1(保留时间1.299min)；2-P2(保留时间1.941min)；2-P3(保留时间2.877min)；2-P4(保留时间4.484min)；谱图数据分别如下：
2-p1,2-p2,2-p3,2-p4：ESI:(m/z)＝595.8[M+H]+；
2-p1 H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.60–7.41(m,4H),7.04–6.79(m,5H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.27(d,J＝38.2Hz,2H),5.01(q,J＝9.1Hz,2H),4.53–4.46(m,1H),2.99(dt,J＝15.3,7.4Hz,2H),2.75(dd,J＝15.4,9.6Hz,2H),2.38–2.27(m,2H),2.19(s,6H),2.17(s,1H),2.11–2.06(m,2H),1.84(d,J＝11.6Hz,2H),1.36–1.26(m,5H).
2-p2 ESI:(m/z)＝595.8[M+H]+；H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.65–7.38(m,5H),7.06–6.79(m,6H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.39(d,J＝8.1Hz,1H),5.22(s,2H),5.01(q,J＝9.1Hz,2H),4.48(dd,J＝7.5,4.5Hz,1H),3.05–2.93(m,2H),2.18(s,6H),2.08(d,J＝11.7Hz,2H),1.84(d,J＝11.6Hz,2H),1.37–1.17(m,8H).
2-p3 ESI:(m/z)＝595.8[M+H]+；H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.64–7.38(m,4H),7.04–6.80(m,5H),6.21(d,J＝7.8Hz,1H),5.32(d,J＝7.5Hz,1H),5.23(s,2H),5.02(q,J＝9.0Hz,2H),4.49(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),3.54(dt,J＝8.5,4.3Hz,1H),2.99(ddd,J＝15.5,8.6,6.2Hz,2H),2.74(ddd,J＝15.6,8.9,5.2Hz,1H),2.38–2.23(m,1H),2.17(s,6H),2.05(dt,J＝6.8,3.6Hz,1H),1.77(ddt,J＝13.2,8.9,5.6Hz,5H),1.69–1.59(m,2H),1.50(dt,J＝16.7,6.1Hz,2H),1.23(s,1H).
2-p4 ESI:(m/z)＝595.8[M+H]+；H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.38(m,4H),7.05–6.78(m,5H),6.21(d,J＝7.8Hz,1H),5.32(d,J＝7.3Hz,1H),5.23(s,2H),5.02(q,J＝9.0Hz,2H),4.50(dd,J＝7.7,4.4Hz,1H),3.54(s,1H),3.12–2.93(m,2H),2.74(ddd,J＝15.6,9.0,5.3Hz,1H),2.31(dd,J＝13.7,6.2Hz,1H),2.17(s,6H),2.10–2.03(m,1H),1.77(dd,J＝15.5,7.5Hz,5H),1.65(q,J＝4.7Hz,2H),1.56–1.45(m,2H),1.23(s,1H).
实施例3：
化合物3-p1和3-p2的合成路线
步骤1：中间体7的合成
往反应瓶中加入8-溴-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(250mg,1.087mmol)，DCM(10mL)，DIEA(421.32mg,3.260mmol)，Boc2O(260.86mg,1.195mmol)。混合物于25℃搅拌1小时。反应液直接减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至95/5)，得到无色油状目标化合物7(353mg,98.39％)。LC-MS(ESI):m/z 274.0(M-tBu)+。
步骤2：中间体8的合成
往反应瓶中加入中间体7(350mg,1.060mmol)，联硼酸频那醇酯(403.75mg,1.590mmol)，Pd(dppf)Cl2(77.56mg,0.106mmol)，KOAc(208.05mg,2.120mmol)，1,4-dioxane(10mL)。混合物氮气置换3至5次后，于25℃搅拌半小时后，再于100℃搅拌过夜。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)，得到淡黄色固体目标化合物中间体8(289mg,72.27％)。LC-MS(ESI):m/z 321.9(M-tBu)+。
步骤3：中间体9的合成
往反应瓶中加入中间体8(280mg,0.742mmol)，丙酮(6mL)，H2O(6mL)，Oxone(684.21mg,1.113mmol)。混合物于25℃搅拌1小时。反应毕，反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至79/21)，得到无色油状中间体9(127mg,64.02％)。LC-MS(ESI):m/z 212.1(M-tBu)+。
步骤4：中间体10的合成
往反应瓶中加入中间体9(120mg,0.449mmol)，(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(266.67mg,0.898mmol)，DMF(6mL)，Cs2CO3(438.81mg,1.347mmol)。混合物于70℃搅拌2小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)，得到无色油状中间体10(165mg,76.03％)。LC-MS(ESI):m/z 501.3(M+NH4)+。
步骤5：中间体11的合成
往反应瓶中加入中间体10(120mg,0.258mmol)，中间体B(162.06mg,0.335mmol)，K2CO3(71.28mg,0.516mmol)，DMF(5mL)，H2O(1mL)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(29.80mg,0.026mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至88/12)，得到棕色油状目标中间体11(147mg,82.03％)。LC-MS(ESI):m/z 695.3(M+H)+。
步骤6：化合物3-p1和3-p2的合成
往反应瓶中加入中间体11(140mg,0.201mmol)，二氯甲烷(12mL)，三氟乙酸(3mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到淡黄色固体目标化合物3-p1(38mg，32％,)以及浅红棕色固体目标化合物3-p2(54mg，45％)。
化合物3-p 1和3-p2的谱图数据如下：
化合物3-p 1(保留时间7.82min)：LC-MS(ESI):m/z 595.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.43(m,4H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.92–6.87(m,2H),6.85(dd,J＝8.8,3.6Hz,2H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(s,2H),5.01(q,J＝9.1Hz,2H),3.79(s,2H),3.27–3.24(m,1H),2.89(t,J＝5.8Hz,2H),2.56(t,J＝5.8Hz,2H),2.22–2.15(m,8H),2.12–2.05(m,2H),1.88–1.81(m,2H),1.38–1.25(m,4H).
化合物3-p2(保留时间9.62min)：LC-MS(ESI):m/z 595.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.44(m,4H),7.02–6.96(m,2H),6.92(t,J＝9.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.9,4.0Hz,2H),6.21(d,J＝7.8Hz,1H),5.34(d,J＝7.6Hz,1H),5.17(s,2H),5.02(q,J＝9.0Hz,2H),3.79(s,2H),3.60–3.49(m,1H),2.89(t,J＝5.8Hz,2H),2.57(t,J＝5.8Hz,2H),2.17(s,6H),2.10–2.02(m,1H),1.87–1.72(m,4H),1.71–1.59(m,2H),1.56–1.44(m,2H).
实施例4：
化合物4-p1和4-p2的合成路线
步骤1：中间体12的合成
将8-溴-5-氟异喹啉(950mg,4.203mmol)溶于醋酸(10mL)，10℃下加入硼氢化钠(556.5mg,14.71mmol)，反应在室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液调至pH>7，二氯甲烷和水稀释，过滤。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/1到10/1)，得到中间体12(750mg，77.32％)。ESI:(m/z)＝230.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),6.99(t,J＝8.9Hz,1H),3.72(s,2H),2.90(t,J＝5.9Hz,2H),2.59(t,J＝6.0Hz,2H)；
步骤2：中间体13的合成
将中间体12(270mg，1.174mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加DIEA(455mg，3.521mmol)和Boc2O(282mg，1.291mmol)，室温下反应1小时。二氯甲烷和水稀释，过滤。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/1到10/1)，得到中间体13(330mg,84.62％)。ESI:(m/z)＝274.0[M-tBu]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.09(t,J＝8.9Hz,1H),4.43(s,2H),3.58(t,J＝5.9Hz,2H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),1.43(s,9H).
步骤3：中间体14的合成
将中间体13(330mg，0.999mmol)溶于DMF(3mL)，加甲硫醇钠(84mg,1.199mmol)，微波100℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/1到10/1)，得到中间体14(150mg，41.9％)。ESI:(m/z)＝302.0[M-tBu]+；
步骤4：中间体15的合成
将中间体14(200mg，0.558mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，0℃加入m-CPBA(106mg,0.614mmol)，0℃反应2小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)，得到中间体15(180mg，85.7％)。ESI:(m/z)＝319.9[M-tBu]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),5.76(s,1H),4.63(d,J＝17.6Hz,1H),4.38(s,1H),3.83(d,J＝12.8Hz,1H),2.90–2.80(m,1H),2.79–2.72(m,1H),2.70(s,3H),1.43(s,9H).
步骤5：中间体16的合成
往反应瓶中加入中间体15(170mg,0.454mmol)，联硼酸频那醇酯(173mg,0.681mmol)，Pd(dppf)Cl2(33.2mg,0.045mmol)，KOAc(89.2mg,0.91mmol)，1,4-dioxane(4mL)。混合物氮气置换3至5次后，于25℃搅拌半小时后，再于100℃搅拌过夜。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)，得到淡黄色固体中间体16(170mg,88.83％)。LC-MS(ESI):m/z 366.2(M-tBu)+。
步骤6：中间体17的合成
往反应瓶中加入中间体16(122mg,0.29mmol)，丙酮(0.5mL)，水(0.5mL)，Oxone(89mg,0.145mmol)。混合物于25℃搅拌0.5小时。反应毕，反应液减压浓缩，滴入硫代硫酸钠水溶液中，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至10/1)，得到中间体17。LC-MS(ESI):m/z 256.1(M-tBu)+。
步骤7：中间体18的合成
往反应瓶中加入中间体17(75mg,0.241mmol)，(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(143mg,0.482mmol)，DMF(30mL)，Cs2CO3(235.4mg,0.723mmol)。混合物于70℃搅拌2小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至10/1)，得到无色油状中间体18(150mg)。LC-MS(ESI):m/z 472.1(M-tBu)+。
步骤8：中间体19的合成
往反应瓶中加入中间体18(80mg,0.172mmol)，中间体B(136mg,0.258mmol)，碳酸钾(47.5mg,0.344mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(20mg,0.017mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至85/15)，得到棕色油状中间体19(90mg,70.84％)。LC-MS(ESI):m/z 739.5(M+H)+。
步骤9：化合物4-p1和4-p2的合成
往反应瓶中加入中间体19(770mg,0.969mmol)，二氯甲烷(5mL)，三氟乙酸(2mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品经制备得到目标化合物4-p1(35mg,44.98％),4-p2(32mg,41.06％)。
化合物4-p1和4-p2的谱图数据如下：
化合物4-p1：LC-MS(ESI):m/z 639.3(M+H)+。1H NMR:YL210734-161-P1(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.56(m,2H),7.55–7.49(m,2H),7.48–7.45(m,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.40(d,J＝8.1Hz,1H),5.28(s,2H),5.03(q,J＝9.0Hz,2H),3.94–3.73(m,2H),2.98(dd,J＝11.8,5.8Hz,1H),2.90–2.78(m,1H),2.69(s,1H),2.63(s,3H),2.60(d,J＝6.7Hz,1H),2.20(s,6H),2.09(d,J＝11.7Hz,2H),1.84(d,J＝11.6Hz,2H),1.47(s,2H),1.38–1.25(m,5H).
化合物4-p1：1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.57(m,2H),7.55–7.49(m,2H),7.47(dt,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.02–6.95(m,2H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.21(d,J＝7.8Hz,1H),5.33(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),5.28(s,2H),5.04(q,J＝9.0Hz,2H),3.92–3.75(m,2H),3.54(s,1H),2.99(dt,J＝11.0,5.2Hz,1H),2.83(ddd,J＝12.5,8.0,4.5Hz,1H),2.75–2.67(m,1H),2.63(s,3H),2.60(d,J＝6.3Hz,1H),2.17(s,6H),2.06(s,1H),2.00(d,J＝7.5Hz,1H),1.78(d,J＝11.3Hz,4H),1.69–1.62(m,2H),1.54–1.47(m,2H).
实施例5：
化合物5-p1和5-p2的合成路线
步骤1：中间体20的合成
往反应瓶中加入叔-丁基4-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸基酯(300mg,1.275mmol)，(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(760mg,2.55mmol)，DMF(10mL)，Cs2CO3(1.25g,3.855mmol)。混合物于70℃搅拌1小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至10/1)，得到无色油状中间体20(450mg,78.2％)。LC-MS(ESI):m/z 352.2(M-tBu)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝6.5Hz,1H),7.66–7.52(m,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),6.98–6.87(m,2H),5.18(d,J＝3.8Hz,2H),4.63–4.42(m,4H),1.45(s,9H),1.30(s,12H).
步骤2：中间体21的合成
往反应瓶中加入中间体20(100mg,0.215mmol)，中间体B(146mg,0.322mmol)，碳酸钾(59.4mg,0.43mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(24.84mg,0.021mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌1小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至85/15)，得到棕色油状中间体21(120mg,84.24％)。LC-MS(ESI):m/z 663.9(M+H)+。
步骤3：化合物5-p1和5-p2
往反应瓶中加入中间体21(770mg,0.969mmol)，二氯甲烷(5mL)，三氟乙酸(2mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品经制备得到目标化合物5-p1(25mg,24.54％),5-p2(40mg,39.27％),。LC-MS(ESI):m/z 563.3(M+H)+。
化合物5-p 1和5-p2的谱图数据如下：
化合物5-p1:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50–7.44(m,3H),7.42–7.36(m,1H),7.17(dt,J＝12.5,7.9Hz,2H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.79(dd,J＝16.7,8.2Hz,2H),6.49(s,1H),6.38(d,J＝7.7Hz,1H),5.16(s,2H),4.58(q,J＝8.4Hz,2H),4.31(d,J＝6.1Hz,4H),3.43(d,J＝13.6Hz,1H),2.47(s,1H),2.43(s,6H),2.39(s,1H),2.33(d,J＝12.4Hz,2H),2.07(d,J＝12.7Hz,2H),1.49(q,J＝10.1,8.1Hz,4H).
化合物5-p1:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54–7.34(m,4H),7.22–7.10(m,2H),6.94–6.84(m,1H),6.83–6.73(m,2H),6.54(s,1H),6.36(dd,J＝11.8,7.8Hz,1H),5.17(d,J＝5.4Hz,2H),4.84–4.69(m,2H),4.59(q,J＝8.5Hz,1H),4.32(d,J＝11.2Hz,3H),3.83(d,J＝40.2Hz,1H),2.55(s,2H),2.39(d,J＝28.0Hz,5H),2.27–2.11(m,1H),2.02(d,J＝11.4Hz,2H),1.82–1.63(m,6H).
实施例6：
化合物6-p1和6-p2的合成路线
步骤1：中间体22的合成
往反应瓶中加入叔-丁基4-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸基酯(300mg,1.275mmol)，(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(760mg,2.55mmol)，DMF(10mL)，Cs2CO3(1.25g,3.855mmol)。混合物于70℃搅拌1小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至10/1)，得到无色油状中间体22(450mg,78.2％)。LC-MS(ESI):m/z 352.2(M-tBu)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝6.5Hz,1H),7.66–7.52(m,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),6.98–6.87(m,2H),5.18(d,J＝3.8Hz,2H),4.63–4.42(m,4H),1.45(s,9H),1.30(s,12H).
步骤2：中间体23的合成
往反应瓶中加入中间体22(130mg,0.288mmol)，二氯甲烷(5mL)，三氟乙酸(1mL)。混合物于室温下搅拌0.5小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品目标中间体23(70mg)。LC-MS(ESI):m/z 270.1(M+H)+。
步骤3：中间体24的合成
往反应瓶中加入中间体23(70mg,0.260mmol)，多聚甲醛(39mg,1.301mmol)，氰基硼氢化钠(32.7mg,0.52mmol)，MeOH(5mL)，AcOH(1mL)，氮气置换3至5次。混合物于氮气保护下50℃搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，乙酸乙酯稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品中间体24(73mg)。LC-MS(ESI):m/z 284.1(M+H)+。
步骤6：化合物6-p1和6-p2的合成
往反应瓶中加入中间体24(100mg,0.215mmol)，YL210734-182-P1(73mg,0.258mmol)，碳酸钾(59.4mg,0.43mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(24.84mg,0.021mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌1小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品经prep-HPLC制备得到目标化合物6-p1(35mg,28.24％),6-p2(36mg,29.03％)。LC-MS(ESI):m/z 577.1(M+H)+。
化合物6-p 1和6-p2的谱图数据如下：
化合物6-p1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58–7.43(m,4H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,2H),6.84(dd,J＝13.3,7.9Hz,2H),6.21(d,J＝7.8Hz,1H),5.43(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(s,2H),5.03(q,J＝9.0Hz,2H),3.82(s,4H),2.46(s,3H),2.34(s,6H),2.11(d,J＝12.2Hz,2H),1.90(d,J＝12.1Hz,2H),1.38(dd,J＝26.4,14.6Hz,4H).
化合物6-p2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59–7.44(m,4H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.02–6.95(m,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),6.85–6.80(m,1H),6.21(d,J＝7.9Hz,1H),5.33(d,J＝7.6Hz,1H),5.22(s,2H),5.02(q,J＝9.0Hz,2H),3.81(s,4H),3.55(s,1H),2.46(s,3H),2.19(s,6H),1.80(dd,J＝12.1,6.9Hz,4H),1.65(dd,J＝8.8,4.2Hz,2H),1.50(s,2H).
实施例7：
化合物7的合成路线
步骤1：中间体25的合成
将4-氟-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(8g，48.15mmol)溶于吡啶(80mL)，加盐酸羟胺(10.04g,144.45mmol),120℃反应2小时。将反应液旋干，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到中间体25(10.2g，117％)。ESI:(m/z)＝182.1[M+H]+；
步骤2：中间体26的合成
将中间体25(4.44g，24.507mmol)溶于醋酸(40mL)，加入二氧化铂(560mg,2.451mmol)，H2置换，室温下过夜。过滤，旋干，得到中间体26(5.5g)。
步骤3：中间体27的合成
将中间体26(3.97g，23.747mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加DIEA(15.85g,122.62mmol),Boc2O(5.89g,26.976mmol),室温反应1小时。用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到5/1)，得到中间体27(4g，60.98％)。ESI:(m/z)＝212.1[M-tBu]+；
步骤4：中间体28的合成
将中间体27(3g，11.223mmol)溶于DMF(30mL)，加碳酸钾(4.65g,33.67mmol)和(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(4.33g,14.59mmol),70℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯10/1到5/1)，得到中间体28(3.7g，68.14％)。ESI:(m/z)＝428.1[M-tBu]+；
步骤5：中间体29的合成
将中间体28(1g，3.097mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，N2置换后降温至0℃加入NaH(0.5g,12.387mmol)，反应1小时后加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(21.56g,92.91mmol,反应回升至室温过夜。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到5/1)，得到中间体29(0.78g，62.4％)。ESI:(m/z)＝406.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(d,J＝5.2Hz,1H),6.97(s,1H),5.13(q,J＝8.8Hz,2H).
步骤6：中间体30的合成
将中间体29(0.73g，1.803mmol)溶于DMF(10mL)和水(2mL)，加碳酸钾(0.5g,3.605mmol),中间体28(1.05g,2.163mmol)和四三苯基膦钯(0.21g，0.18mmol),100℃反应1.5小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到5/1)，得到中间体30(0.67g，58.77％)。ESI:(m/z)＝634.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.64–7.57(m,2H),7.53(dd,J＝6.3,4.1Hz,2H),7.14(dd,J＝8.4,6.5Hz,1H),6.99(t,J＝8.7Hz,1H),6.86(dd,J＝8.8,3.8Hz,1H),6.70(s,1H),5.32–5.16(m,5H),3.01(dt,J＝15.7,7.7Hz,1H),2.74(ddd,J＝15.9,8.8,4.3Hz,1H),2.35(dq,J＝14.1,8.0Hz,1H),1.86(ddt,J＝12.9,8.4,4.1Hz,1H),1.19(s,9H).
步骤7：中间体31的合成
将中间体30(150mg，0.236mmol)溶于1.4-二氧六环(1mL)，加碳酸铯(231mg,0.709mmol),N,N-二甲基-1,4-环己烷二胺(101mg,0.709mmol),XPHOS(22.54mg,0.047mmol),Pd(OAc)2(5.31mg,0.024mmol),100℃反应2小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)，得到中间体31(100mg，62.5％)。ESI:(m/z)＝696.3[M+H]+；
步骤8：化合物7的合成
将中间体31(100mg，0.144mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加三氟乙酸(0.6mL),室温反应1小时。用饱和碳酸氢钠调至PH>7,二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，纯化得到化合物7(16mg)。ESI:(m/z)＝596.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝5.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.51(d,J＝4.5Hz,3H),7.02–6.90(m,2H),6.89–6.82(m,2H),6.49(dd,J＝21.2,7.8Hz,1H),6.29(d,J＝5.7Hz,1H),5.22(s,2H),5.11(q,J＝9.4Hz,2H),4.54–4.44(m,1H),3.64(s,1H),2.99(dt,J＝15.6,7.6Hz,2H),2.82–2.65(m,2H),2.31(dq,J＝14.2,7.4Hz,2H),2.18(d,J＝6.8Hz,6H),2.08–1.99(m,3H),1.89–1.71(m,5H),1.66(d,J＝5.9Hz,1H),1.51(dd,J＝13.4,9.6Hz,2H).
实施例8：
化合物8-p1和8-p2的合成路线
步骤1：中间体32-p1,32-p2的合成
将中间体30(200mg，0.315mmol)溶于dioxane(5mL)，加碳酸铯(308mg,0.946mmol),叔丁基4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸(206mg,0.946mmol),XPHOS(30.06mg,0.063mmol),Pd(OAc)2(7.08mg,0.032mmol),100℃反应2小时。将反应液旋干，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到5/1)得到中间体32-p1(80mg，33.3％),中间体32-p2(80mg，32.9％)。ESI:(m/z)＝772.2[M+H]+；
步骤2：化合物8-p1的合成
将中间体32-p1(40mg，0.052mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加三氟乙酸(0.6mL),室温反应1小时。用饱和碳酸氢钠调至PH>7,二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，纯化得到化合物8-p1(5mg)。ESI:(m/z)＝572.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝5.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.57–7.49(m,2H),7.03(t,J＝8.7Hz,1H),6.95–6.82(m,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.38(d,J＝5.7Hz,1H),5.32(t,J＝4.8Hz,1H),5.28(s,1H),5.10(d,J＝9.1Hz,1H),3.10–2.96(m,2H),2.86(d,J＝15.7Hz,2H),1.98(p,J＝7.2,6.8Hz,6H),1.90(s,2H),1.44(d,J＝8.0Hz,6H)
步骤3：化合物8-p2的合成
将中间体32-p2(40mg，0.052mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加三氟乙酸(0.6mL),室温反应1小时。用饱和碳酸氢钠调至PH>7,二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，纯化得到化合物8-p2(13mg)。ESI:(m/z)＝572.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝5.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.56–7.47(m,3H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.04–6.93(m,2H),6.88(dd,J＝8.9,3.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.2Hz,1H),6.41(d,J＝5.7Hz,1H),5.24(s,2H),5.17–5.07(m,2H),4.55(dd,J＝7.8,4.4Hz,1H),3.80(d,J＝7.1Hz,1H),3.15(t,J＝12.3Hz,2H),3.06–2.95(m,2H),2.83–2.72(m,2H),2.63(t,J＝12.2Hz,1H),2.39–2.29(m,1H),1.80(dq,J＝13.5,4.4Hz,2H),1.66(d,J＝12.3Hz,1H).
实施例9：
化合物9的合成路线
步骤1：中间体33的合成
往反应瓶中加入4-氟-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10g，60.187mmol)，吡啶(80mL)，盐酸羟胺(12.55mg,180.56mmol),120℃反应2小时。将反应液旋干，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品中间体33(13g，119.27％)。ESI:(m/z)＝182.0[M+H]+；
步骤2：中间体34的合成
往反应瓶中加入中间体33(10.8g，59.613mmol)，醋酸(15mL)，二氧化铂(1.35g，5.961mmol)，H2置换后室温过夜。过滤，蒸干，得到粗品中间体34(15g，150％)。
步骤3：中间体35的合成
往反应瓶中加入中间体34(9.97g，59.636mmol)，二氯甲烷(100mL)，(Boc)2O(14.32g，65.60mmol)，DIEA(38.54g,298.182mmol),室温反应1小时。用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯10/1到5/1)，得到中间体35(5.33g，33.44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.45(t,J＝6.4Hz,1H),6.94(dt,J＝69.9,8.2Hz,1H),6.69–6.51(m,1H),4.95(dtd,J＝15.2,7.7,3.0Hz,1H),2.97(dq,J＝15.9,7.9Hz,1H),2.69(dddd,J＝24.6,15.7,8.7,3.4Hz,1H),2.28(ddq,J＝19.1,13.1,8.2Hz,1H),1.91(dtd,J＝16.6,9.3,8.6,4.6Hz,1H),1.40(d,J＝2.1Hz,9H).
步骤4：中间体36的合成
往反应瓶中加入中间体35(1g，3.741mmol)，DMF(10mL)，碳酸钾(1.55g，11.223mmol)，(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(1.44g,4.863mmol)，70℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到5/1)，得到中间体36(1.2g，66.36％)。ESI:(m/z)＝428.1[M-tBu]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.62(dd,J＝14.7,7.5Hz,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(dd,J＝20.1,8.3Hz,1H),6.98(t,J＝8.7Hz,1H),6.82(td,J＝8.1,7.2,3.2Hz,1H),5.19(q,J＝5.5Hz,1H),5.11(d,J＝8.9Hz,2H),2.98(dt,J＝15.6,7.7Hz,1H),2.73(ddd,J＝16.2,8.8,4.7Hz,1H),2.40–2.26(m,1H),1.84(ddt,J＝13.1,8.8,4.6Hz,1H),1.32(s,9H),1.29(s,12H).
步骤5：中间体38的合成
往反应瓶中加入中间体37(56mg，0.096mmol)，中间体36(60.33mg，0.125mmol)，碳酸钾(26.53mg,0.192mmol),Pd(PPh3)4(11.56mg,0.01mmol)，DMF(2mL),水(0.4mL)，N2置换，100℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)，得到中间体38(50mg，62.5％)。ESI:(m/z)＝813.3[M+H]+；
步骤6：化合物9的合成
将中间体38(50mg，0.062mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加三氟乙酸(0.6mL),室温反应1小时。用饱和碳酸氢钠调至PH>7,二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)得到化合物9(29mg，72.5％)。ESI:(m/z)＝613.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62–7.48(m,3H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.06(t,J＝8.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.91(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),6.75(d,J＝10.2Hz,1H),6.04(d,J＝13.1Hz,1H),5.71(d,J＝7.1Hz,1H),5.31(d,J＝13.1Hz,2H),5.01(d,J＝9.1Hz,2H),4.78–4.71(m,1H),3.12–2.99(m,1H),2.79–2.91(m,1H),2.31–2.34(m,1H),2.26(s,6H),1.99(d,J＝7.8Hz,2H),1.80(s,4H),1.59(d,J＝30.2Hz,4H).
实施例10
化合物10的合成路线
步骤1：中间体39的合成
将6-氟-1H-吲哚-4-胺(830mg，5.527mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，N2置换，0℃加NaH(443mg,11.055mmol,60％),0℃反应1小时。0℃下加入苯磺酰氯(1025mg，5.804mmol)，0℃反应0.5小时。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到3/1)，得到中间体39(1.5g，93.75％)。ESI:(m/z)＝291.1[M+H]+；
步骤2：中间体40的合成
将中间体39(1.5g，5.167mmol)溶于乙醇(15mL)，加4-(二甲基氨基)环己酮(2.19g,15.5mmol),钛酸四异丙酯(4.41g,15.5mmol),50℃过夜。将反应液降到0℃，加入氰基硼氢化钠(3.25g,51.669mmol)，50℃反应2个小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)，得到中间体40(1.54g，71.63％)。ESI:(m/z)＝416.1[M+H]+；
步骤3：中间体41的合成
将中间体40(1.2g，11.223mmol)溶于(Boc)2O(18.91g，86.636mmol)，加叔丁醇(1.32mL,14.439mmol),100℃反应18小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇10/1到10/1)，得到中间体41(150mg，10.07％)。(与YL210734-243-A合并共400mg)
步骤4：中间体42的合成
将中间体41(400mg，0.776mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，N2置换后降温至-78℃加入LDA(1.164mL,2.327mmol,2M)，反应1小时后将I2(295.43mg,1.164mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中滴加进反应液,-78℃反应1小时。用饱和氯化铵溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)，得到中间体42(200mg，40％)。ESI:(m/z)＝585.9[M-tBu]+；
步骤5：中间体43的合成
将中间体42(200mg，0.312mmol)溶于甲醇(5mL)，加碳酸钾(130mg,0.935mmol),70℃反应2小时。将反应液旋干后用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品中间体43(140mg，87.5％)。ESI:(m/z)＝446.0[M-tBu]+；
步骤6：中间体44的合成
将中间体43(140mg，0.279mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，N2置换，0℃加NaH(34mg,0.838mmol,60％),0℃反应1小时。0℃下加入三氟甲烷磺酸三氟乙酯(1.62g，6.98mmol)，反应液回升至室温过夜。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)，得到中间体44(140mg，87.5％)。ESI:(m/z)＝527.9[M-tBu]+；
步骤7：中间体45的合成
往反应瓶中加入中间体44(56mg，0.096mmol)，YL220755-006-A(60.33mg，0.125mmol)，碳酸钾(26.53mg,0.192mmol),Pd(PPh3)4(11.56mg,0.01mmol)，DMF(2mL),水(0.4mL)，N2置换，100℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)，得到中间体45(50mg，62.5％)。ESI:(m/z)＝813.3[M+H]+；
步骤8：化合物10的合成
将中间体45(50mg，0.062mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加三氟乙酸(0.6mL),室温反应1小时。用饱和碳酸氢钠调至PH>7,二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)得到化合物10(23mg，57.5％)。ESI:(m/z)＝613.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.41(m,4H),7.01(s,1H),6.96(t,J＝9.1Hz,1H),6.91–6.86(m,1H),6.74(d,J＝10.5Hz,1H),6.04(dd,J＝13.2,2.1Hz,1H),5.73(d,J＝7.6Hz,1H),5.18(s,2H),5.01(q,J＝9.2Hz,2H),3.87(s,2H),3.52(s,2H),2.99(t,J＝5.9Hz,2H),2.64(t,J＝5.9Hz,2H),2.26(s,6H),2.24(s,1H),1.86–1.77(m,4H),1.65(dd,J＝9.0,4.3Hz,2H),1.55(d,J＝3.4Hz,2H)；
实施例11
化合物11的合成：
将化合物10(50mg，0.062mmol)溶于干燥四氢呋喃(3mL)，加LiAlH4(0.6mL),冰浴至室温反应1小时，低温加少量水淬灭。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)得到化合物11(11mg)。ESI:(m/z)＝627.13[M+H]+；
实施例12：
化合物12的合成路线
步骤1：中间体48的合成
往反应瓶中加入2-碘-4-硝基-1H-吲哚(2g，6.895mmol)，四氢呋喃(20mL)，N2置换，0℃下加入NaH(1.39g，34.717mmol，60％)反应1小时。0℃下加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(6.45g，27.774mmol)，反应液回升至室温搅拌2小时。用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯10/1到5/1)，得到中间体48(2.5g，97.44％)。ESI:(m/z)＝370.9[M+H]+；
步骤2：中间体49的合成
往反应瓶中加入中间体48(2.5g，6.719mmol)，乙醇(21mL)，饱和氯化铵水溶液(7mL)，铁粉(2.26g，40.553mmol)，70℃反应2小时。反应液趁热过滤，旋干后用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到中间体49(2.1g，91.30％)。ESI:(m/z)＝341.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01(s,1H),6.86–6.81(m,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),6.20(d,J＝7.5Hz,1H),5.38(s,2H),4.98(q,J＝9.0Hz,2H).
步骤3：中间体50的合成
往反应瓶中加入中间体49(2.3g，6.763mmol)，乙醇(25mL)，N-甲基-4-哌啶酮(2.3g，20.289mmol)，钛酸四乙酯(7.71g,33.815mmol)，50℃反应5小时。降到0℃加入氰基硼氢化钠(2.12g,33.815mmol)，50℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。过滤旋干。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)，得到中间体50(2.5g，84.46％)。ESI:(m/z)＝438.4[M+H]+；
步骤4：中间体51的合成
往反应瓶中加入中间体50(2g，4.574mmol)，甲醇(5mL)，DMF(5mL)，三乙胺(1.3mL,9.148mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.33g,0.457mmol)，CO置换，60℃反应2小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)，得到中间体51(900mg，53.25％)。ESI:(m/z)＝370.1[M+H]+；
步骤5：中间体52的合成
往反应瓶中加入中间体51(900mg，2.436mmol)，乙醇(5mL)，水合肼(5mL),80℃反应2小时。用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)得到中间体52(700mg，77.78％)。ESI:(m/z)＝370.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.33(s,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.49(q,J＝9.4,8.9Hz,3H),4.48(s,2H),3.34(ddd,J＝14.5,10.6,6.7Hz,1H),2.76(dt,J＝11.8,3.6Hz,2H),2.18(s,3H),2.03(td,J＝11.6,2.5Hz,2H),1.93(dd,J＝13.6,3.4Hz,2H),1.51(qd,J＝11.8,3.6Hz,2H).
步骤6：中间体53的合成
往反应瓶中加入BOC-甘氨酸(455mg，2.599mmol)，DMF(10mL)，TEA(0.9mL,6.493mmol),HATU(1.24g，3.249mmol)，中间体52(800mg，2.436mmol)，室温反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)得到中间体53(800mg，70.15％)。
步骤7：中间体54的合成
往反应瓶中加入中间体53(800mg，1.519mmol)，二氯甲烷(20mL)，N2置换，0℃下加入三苯基膦(1.59g，6.077mmol),四溴化碳(2.015g，6.077mmol)，0℃反应1小时。用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)得到中间体54(530mg，68.83％)。ESI:(m/z)＝509.1[M+H]+；
步骤8：中间体55的合成
往反应瓶中加入中间体54(530mg，1.042mmol)，二氯甲烷(5mL)，三氟乙酸(2.5mL),室温反应1小时。用饱和碳酸氢钠调至碱性，二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。得到化合物中间体55(400mg，93.02％)。
步骤9：化合物12的合成
往反应瓶中加入1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(28.98mg，0.232mmol)，DMF(4mL)，TEA(0.088mL,0.632mmol),,HATU(1.24g，3.249mmol)，中间体55(86mg，0.211mmol)，室温反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)得到化合物12(50mg，45.45％)。ESI:(m/z)＝516.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝5.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(t,J＝2.6Hz,1H),6.49(t,J＝2.3Hz,1H),6.26(d,J＝7.8Hz,1H),6.11(d,J＝7.5Hz,1H),5.62(q,J＝8.9Hz,2H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),3.64(s,3H),3.58–3.49(m,1H),2.71(s,3H),2.71(s,2H),2.55(s,2H),2.12–2.02(m,2H),1.68(d,J＝11.8Hz,2H).
实施例13：
化合物13的合成路线
步骤1：化合物13的合成
往反应瓶中加入对氟苯甲酸(33mg，0.232mmol)，DMF(4mL),TEA(0.088mL，0.632mmol),HATU(120mg，0.316mmol)，中间体55(86mg，0.211mmol)，室温反应1小时。乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)，得到化合物13(30mg，27.27％)。ESI:(m/z)＝531.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(t,J＝5.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),7.75(s,1H),7.35(t,J＝8.8Hz,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),6.27(d,J＝7.9Hz,1H),6.12(d,J＝7.5Hz,1H),5.61(q,J＝8.8Hz,2H),4.81(d,J＝5.5Hz,2H),3.64–3.54(m,1H),3.27(s,2H),2.85(s,2H),2.62(s,3H),2.16–2.04(m,2H),1.73(t,J＝11.7Hz,2H).
实施例14：
化合物14的合成路线
化合物14-2的合成
将14-1(1.05g，3.59mmol)溶于DMF(20mL)，加入甲硫醇钠水溶液(20％)(7.56g,21.56mmol),室温反应5分钟。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/3到100/5)，得到化合物YL210743-085-A(365mg，Purity:80％,Yield:46％)。ESI:(m/z)＝225.1[M+H]+
化合物14-3的合成
将化合物14-2(350mg，1.56mmol)溶于二氯甲烷中(30mL)，加入二碳酸二叔丁酯(511mg,2.34mmol),三乙胺(474mg,4,68mmol),室温反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/6至100/8)，得到化合物14-3(365mg，Purity:87％,Yield:96％)。ESI:(m/z)＝325.5[M+H]+
化合物14-4的合成
将YL210743-087-A(435mg，1.34mmol)溶于二氯甲烷中(30mL)，冰浴下缓慢滴加加入间氯过氧苯甲酸(255mg,1.48mmol),继续在0℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/3到100/5)，得到化合物14-4(455mg，Purity:93％,Yield:99％)。ESI:(m/z)＝341.2[M+H]+。
化合物14-5的合成
将YL210743-089-A(450mg，1.32mmol)溶于乙醇中(30mL)，室温下加入饱和氯化铵水溶液(10mL),在70℃反应1小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/4到100/5)，得到化合物14-5(300mg，Purity:98％,Yield:73％)。ESI:(m/z)＝311.2[M+H]+
化合物14-6的合成
将化合物14-5(295mg，0.95mmol),2-氟-3-醛基苯硼酸频哪醇酯(595mg，2.38mmol)溶于甲醇(25mL)，加入醋酸2.2mL,加氰基硼氢化钠(120mg,1.9mmol),N2置换，室温反应过夜。将反应液旋干，加入冰的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/3到100/4)，得到化合物14-6(260mg,Purity:53％,Yield:50％)。ESI:(m/z)＝545.3[M+H]+；
化合物14-7的合成
将化合物14-6(252mg，0.46mmol),YL210743-071-A(180mg，0.38mmol)碳酸钾(107g，0.77mmol)，Pd(PPh3)4(45mg，0.038mmol)，溶于DMF(15mL)，H2O(3mL),100℃反应2小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/8到100/9)，得到化合物14-7(170mg，Purity:67％,Yield:73％)。ESI:(m/z)＝756.4[M+H]+；
化合物14的合成
将化合物14-7(150mg，0.2mmol),溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴下加入三氟乙酸2mL,继续冰浴下反应4小时。加入冰的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/12到100/13)，得到化合物YL210743-098-A(100mg,Purity:58％,Yield:76％)。ESI:(m/z)＝656.3[M+H]+所得粗品制备纯化(Boston pHlexODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物14(17mg，Yield:16％)。ESI:(m/z)＝656.3[M+H]+,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.31(m,4H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(d,J＝8.7Hz,1H),6.21(d,J＝7.8Hz,2H),5.45(d,J＝8.1Hz,1H),4.93(d,J＝11.4Hz,2H),4.52(d,J＝7.0Hz,3H),4.25–4.16(m,1H),3.76(s,2H),2.74–2.64(m,2H),2.55(s,5H),2.18(s,9H),2.09(d,J＝10.6Hz,2H),1.84(d,J＝10.5Hz,2H).
实施例15：
化合物15的合成路线
化合物15的合成
往反应瓶中加入4-羟基-异吲哚啉-1-酮(200mg,1.341mmol)，(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(477.91mg,1.609mmol)，碳酸钾(555.95mg,4.023mmol)，DMF(5mL)。混合物于70℃搅拌1.5小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品二氯甲烷打浆，得到浅红棕色固体目标化合物15(431mg,88.00％)。LC-MS(ESI):m/z 366.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86(s,1H),7.80(dt,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.53(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.48(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.08(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.78(s,1H),5.16(s,2H),4.43(s,2H),1.36(s,12H).
化合物15-P1和化合物15-P2的合成
往反应瓶中加入化合物16(150mg,0.322mmol)，中间体B(176.62mg,0.484mmol)，碳酸钾(89.10mg,0.645mmol)，DMF(10mL)，水(2mL)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(37.25mg,0.032mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物15-P1(72mg，39％)以及白色固体目标化合物15-P2(62mg，33％)。
化合物15-P1：LC-MS(ESI):m/z 577.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),7.61(s,1H),7.57–7.39(m,4H),7.31–7.24(m,2H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.21(d,J＝7.7Hz,1H),5.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.02(q,J＝9.0Hz,2H),4.34(s,2H),3.32–3.24(m,1H),2.24–2.12(m,7H),2.09(d,J＝11.4Hz,2H),1.84(d,J＝11.5Hz,2H),1.38–1.22(m,4H).
化合物15-P2：LC-MS(ESI):m/z 577.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.62(s,1H),7.56–7.39(m,4H),7.32–7.24(m,2H),7.04–6.96(m,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.21(d,J＝7.7Hz,1H),5.39–5.30(m,3H),5.02(q,J＝9.0Hz,2H),4.34(s,2H),3.63–3.48(m,1H),2.17(s,6H),2.09–2.02(m,1H),1.86–1.72(m,4H),1.70–1.60(m,2H),1.55–1.45(m,2H).
实施例16：
化合物16的合成路线
步骤1：中间体61的合成
将中间体60(500mg，1.295mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，N2置换，-10℃加LAH(1.101mL,1.101mmol,1M),-10℃反应1小时。-10℃下加入大量乙酸乙酯淬灭，加入少量水和无水硫酸钠。过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到3/1)，得到中间体61(450mg，72.78％)。LCMS:Rt＝2.478min,342.0(81Br)(M-OH+1)+
步骤2：中间体62的合成
将中间体61(200mg，0.558mmol)，(4-氟-7-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.558mmol)，溶于四氢呋喃(5mL)，加三苯基膦(220mg,0.838mmol),将反应液降到0℃，加入DIAD(203.25mg,15，1.005mmol)，室温过夜。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/0到3/1)，得到中间体62(140mg，41.27％)。LCMS:Rt＝3.194min,342(M-266)+(81Br)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.50–7.46(m,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.21–7.12(m,1H),6.99(t,J＝8.6Hz,1H),6.92(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),5.61–5.48(m,2H),5.31(d,J＝7.5Hz,3H),2.99(dd,J＝15.8,8.0Hz,1H),2.74(ddd,J＝16.6,8.8,4.8Hz,1H),2.44–2.26(m,1H),1.87(ddq,J＝14.0,9.8,5.4,4.4Hz,1H),1.30(s,9H).
步骤3：中间体63的合成
将中间体62(140mg，0.23mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加叔丁基4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸(75.46mg,0.346mmol)，叔丁醇钠(44.3mg,0.461mmol)，tBuXPhos(14.68mg,0.035mmol)，tBuXPhos Pd G3 98％(27.46mg,0.035mmol)，80℃反应2小时。反应液降至室温后，倒入饱和EDTA水溶液，室温搅拌1小时，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇10/1到5/1)，得到中间体63(70mg，40.78％)。LCMS:Rt＝3.038min,m/z 767(M+23)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.37(t,J＝8.2Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.94–6.88(m,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.47–5.34(m,2H),5.28(d,J＝7.7Hz,3H),4.99(d,J＝10.0Hz,2H),4.30(s,1H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),2.98(dd,J＝15.8,8.0Hz,2H),2.73(ddd,J＝16.1,8.9,5.0Hz,1H),2.34(dt,J＝15.2,7.3Hz,1H),1.99(s,1H),1.91(s,1H),1.88–1.78(m,2H),1.41(s,9H),1.32(s,9H).
步骤4：化合物16的合成
将中间体63(70mg，0.062mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加三氟乙酸(1mL),室温反应1小时。用饱和碳酸氢钠调至pH>7,二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)得到化合物16(8mg，16％)。ESI:(m/z)＝545.0[M+H]+；
实施例17：
化合物17的合成路线
化合物17-2的合成
往反应瓶中加入化合物17-1(390mg,1.181mmol)，DMF(6mL)，甲硫醇钠(99.32mg,1.417mmol)。混合物于100℃微波搅拌1小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至95/5)，得到无色油状目标化合物17-2(417mg,98.54％)。LC-MS(ESI):m/z 302.0(M-tBu)+。
化合物17-3的合成
往反应瓶中加入17-2(417mg,1.164mmol)，DCM(20mL)，M-CPBA(602.51mg,3.492mmol)。混合物于25℃搅拌2小时。反应毕，反应液减压浓缩，所得浓缩物加入饱和碳酸氢钠搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至72/28)，得到无色油状目标化合物17-3(246mg,54.16％)。LC-MS(ESI):m/z334.0(M-tBu)+。
化合物17-4的合成
往反应瓶中加入化合物17-3(200mg,0.512mmol)，联硼酸频那醇酯(195.19mg,0.769mmol)，Pd(dppf)Cl2(37.50mg,0.051mmol)，KOAc(100.58mg,1.025mmol)，1,4-dioxane(10mL)。混合物氮气置换3至5次后，于100℃搅拌过夜。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至72/28)，得到淡黄色固体目标化合物17-4(213mg,95.04％)。LC-MS(ESI):m/z382.2(M-tBu)+。
化合物17-5的合成
往反应瓶中加入化合物17-4(200mg,0.457mmol)，Acetone(5mL)，水(5mL)，Oxone(237.36mg,0.686mmol)。混合物于25℃搅拌1小时。反应毕，反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，得到无色油状目标化合物17-5(177mg,>99％)。LC-MS(ESI):m/z 272.2(M-tBu)+。
化合物17-6的合成
往反应瓶中加入化合物17-5(149mg,0.455mmol)，(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(270.34mg,0.910mmol)，Cs2CO3(444.86mg,1.365mmol)，DMF(8mL)。混合物于70℃搅拌2小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至75/25)，得到无色油状目标化合物17-6(171mg,69.13％)。LC-MS(ESI):m/z 443.9(M-Boc)+。
化合物17-7的合成
往反应瓶中加入化合物17-6(100mg,0.215mmol)，YL210733-126-A(140.16mg,0.258mmol)，碳酸钾(59.40mg,0.430mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(24.84mg,0.021mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至88/12)，得到浅红棕色固体目标化合物17-7(141mg,86.91％)。LC-MS(ESI):m/z 755.4(M+H)+。
化合物17的合成
将化合物17-7(150mg，0.2mmol),溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴下加入三氟乙酸2mL,继续冰浴下反应4小时。加入冰的饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷和水稀释。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/12到100/13)，得到化合物17粗品(100mg,Purity:58％,Yield:76％)。ESI:(m/z)＝656.3[M+H]+所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物17(17mg，Yield:16％)。ESI:(m/z)＝656.3[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.31(m,4H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(d,J＝8.7Hz,1H),6.21(d,J＝7.8Hz,2H),5.45(d,J＝8.1Hz,1H),4.93(d,J＝11.4Hz,2H),4.52(d,J＝7.0Hz,3H),4.25–4.16(m,1H),3.76(s,2H),2.74–2.64(m,2H),2.55(s,5H),2.18(s,9H),2.09(d,J＝10.6Hz,2H),1.84(d,J＝10.5Hz,2H).
生物活性测试
一、方法：CTG法检测候选化合物对5个细胞系增殖能力的抑制作用。
二、试剂与材料:
Cell Titer-Glo luminescent cell viability assay(Promega,Cat.No.G7573,Lot.No.0000453220)
FBS(购自Biological Industries,Cat.No.04-002-1A,Lot.No.1841929)
Penicillin-Streptomycin solution(购自Invitrogen,Cat.No.15140-122,Lot.No.2257222)
RPMI 1640(购自Invitrogen,Cat.No.11875-093；Lot.No.2274537)
DMEM(Low glucose)(购自Invitrogen,Cat.No.11885-084；Lot.No.2217385)
F-12K(购自Invitrogen,Cat.No.21127-022；Lot.No.2239709)
0.25％Trypsine-EDTA(购自Invitrogen,Cat.No.25200-072,Lot.No.2276965)
二甲基亚砜(Sigma,Cat.No.276855-1L,Lot.No.SHBL5610)
96-孔板,(购自Corning,Cat.No.CLS3903；Lot.No.36520038)
三、实施例生物活性检测：
CTG法检测本申请实施例对NUGC3细胞系的增殖抑制实验；NUGC3为P53 Y220C特定性突变细胞系，通过检测实施例对NUGC3的增殖抑制活性来评价实施例对P53 Y220C特定性突变肿瘤细胞的抑制作用。
实验具体操作方法如下：
1.细胞铺板
(1)配制完全培养基，充分混匀。
(2)复苏细胞，传两代左右选择生长状态良好的细胞株。
(3)将细胞培养瓶从培养箱中取出，核对培养瓶上标记的细胞名称和培养基类型。
(4)贴壁细胞：吸掉培养基，用胰酶洗一遍，弃掉废液，加3mL新鲜胰酶于培养瓶消化。待细胞松动要脱离瓶壁时，加9mL完全培养基中止胰酶消化，并轻轻混匀。用移液管将细胞悬液移入离心管中，1000rpm的转速离心5分钟。
(5)弃上清。
(6)向离心管中加适当体积的培养基，轻柔吹打使细胞重悬均匀。
(7)使用Vi-Cell XR细胞计数仪计数。
(8)将细胞悬液调至合适浓度。
(9)将细胞悬液加入96孔板中，100μL/孔。标记细胞名称，种板密度，日期等详细信息，将培养板放置于CO2培养箱中过夜。
2.化合物板的配制及添加:
(1)待测化合物配制：
化合物用DMSO配制成10mM的储存液。以DMSO稀释到4mM工作浓度。
(2)Staurosporine化合物板配制：
Staurosporine用DMSO配制成2mM的储存液。以DMSO稀释到0.4mM工作浓度。
3.在二氧化碳培养箱中孵育72小时试剂准备及检测
(1)室温融化CellTiter-Glo Buffer。将冻干CellTiter Glo底物平衡至室温。
(2)将CellTiter-Glo Buffer加入CellTiter Glo底物中并充分混匀。
(3)将细胞板取出平衡至室温。
(4)每孔中加入混匀后的CellTiter Glo试剂100μL，避光振荡10min，孵育10min。
(5)将培养板放入EnVision读板，记录luminescence读值结果；按下列公式计算抑制率：抑制率(％)＝(1-(RLU测试物-RLU空白)/(RLU溶剂-RLU空白))×100％。
利用XLFit绘制药效抑制率曲线并计算IC50值。利用4参数模型[fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))].
结果 +代表IC50<＝1μM ++代表1<IC50<＝10μM +++IC50>10μM
| 实施例化合物编号 | NUGC3 IC50(μM) | 实施例化合物编号 | NUGC3 IC50(μM) |
| 1-p1 | + | 1-p2 | ++ |
| 2-p1 | + | 2-p2 | + |
| 2-p3 | + | 2-p4 | + |
| 3-p1 | + | 3-p2 | ++ |
| 4-p1 | + | 4-p2 | ++ |
| 5-p1 | + | 5-p2 | + |
| 6-p1 | + | 6-p2 | ++ |
| 7-p1 | ++ | 7-p2 | +++ |
| 8-p1 | ++ | 8-p2 | +++ |
| 9 | + | 10 | + |
| 11 | ++ | 12 | + |
| 13 | +++ | 14 | ++ |
| 15-p1 | + | 15-p2 | ++ |
| 16 | + | 17 | ++ |
N.D.表示未测试。
Claims (13)
1.一种式I所示化合物、或其同位素衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐、或前述任一者的溶剂化物：
其中，环D为
环D1和环D2中，每个A1、A2、A3和A4各自独立地为N或CH；
环D3中，B1、B3和B4各自独立地为CH、N、NH、O或S；B2和B5各自独立地为C或N；
每个Ra独立地为F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷基；
M为
Z1为C(R3)、N、O或N(R4)；
Z2为C(R5)、N、O或N(R6)；
Z3为CH或N；
Z4、Z5和Z6独立地为C(R7)或N；
每个L2独立地为-NH-、-CH2-、-O-或-S-；
环Q1和环Q2各自独立地为饱和或部分不饱和的5-10元碳环、饱和或部分不饱和的5-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或8-10元双环并环；所述8-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
环D3和环C中，键为双键或者单键，条件是环D3和环C为芳香环；
R3、R4、R5和R6各自独立地为H、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
每个R7独立地为-H、-F、-Cl、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-OH或-CN；
L1为不存在；
环B为饱和或部分不饱和的3-10元碳环、饱和或部分不饱和的3-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或6-10元双环并环；所述6-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
每个R2独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、C3-C10环烷基、被1、2或3个Rc取代的C3-C10环烷基、-C(O)NHRd、-C(O)NRdRe、-C(O)ORd或-SO2Rd；
每个R1独立地为-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、＝O、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、C3-C10环烷基或3-10元杂环烷基；
每个Rd和Re各自独立地为C1-C4烷基、C3-C8环烷基或被1、2或3个Rb取代的C1-C4烷基；
每个Rc、Rb和Rh各自独立地为-OH、-ORf、-NH2、-NHRf或-NRfRg；
每个Rf和Rg各自独立地为C1-C4烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
所述的杂环、杂环烷基、杂芳环和杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S。
2.如权利要求1所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，在Ra、R3、R4、R5、R6、R7、R2、R1、Rd、Re、Rf和Rg的定义中，所述的C1-C4烷基在每次出现时独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，在Rd和Re的定义中，所述的C3-C8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；
和/或，在Ra、R3、R4、R5、R6、R7、R2和R1的定义中，所述的卤代C1-C4烷基中的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，在Ra、R3、R4、R5、R6、R7、R2和R1的定义中，所述的卤代C1-C4烷基中的卤代独立地为氟代；
和/或，在Ra、R7、R2和R1的定义中，所述的C1-C4烷氧基在每次出现时独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，在环Q1和环Q2的定义中，所述5-10元碳环独立地为5、6、7、8、9或10元碳环；
和/或，在环Q1和环Q2的定义中，所述5-10元杂环独立地为5、6、7、8、9或10元杂环；
和/或，在环Q1和环Q2的定义中，所述6-10元芳环独立地为苯环或萘环；
和/或，在环Q1和环Q2的定义中，所述5-10元杂芳环独立地为5、6、7、8、9或10元杂芳环；
和/或，在环Q1和环Q2的定义中，所述8-10元双环并环独立地为8、9或10元双环并环；
和/或，在环B的定义中，所述3-10元碳环为3、4、5、6、7、8、9或10元碳环；
和/或，在环B的定义中，所述3-10元杂环为3、4、5、6、7、8、9或10元杂环；
和/或，在环B的定义中，所述6-10元芳环为苯环或萘环；
和/或，在环B的定义中，所述5-10元杂芳环为5、6、7、8、9或10元杂芳环；
和/或，在环B的定义中，所述6-10元双环并环为6、7、8、9或10元双环并环；
和/或，在R1的定义中，所述3-10元环烷基为3、4、5、6、7、8、9或10元环烷基；
和/或，在R1的定义中，所述3-10元杂环烷基为3、4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基；
和/或，在R2的定义中，所述3-10元环烷基为3、4、5、6、7、8、9或10元环烷基；
和/或，环Q1和环Q2中的碳原子与L2连接。
3.如权利要求1或2所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，环D1为
和/或，环D2为
和/或，环D3为
和/或，Z1为C(R3)或N(R4)；
和/或，Z3为N；
和/或，R3为卤代C1-C4烷基；
和/或，R4为卤代C1-C4烷基；
和/或，Z2为C(R5)、N或N(R6)；
和/或，R5为H；
和/或，R6为H；
和/或，Z4为CH或N；
和/或，Z5为CH或N；
和/或，Z6为CH或N；
和/或，p为0或1；
和/或，Ra为F；
和/或，每个L2独立地为-NH-；
和/或，环Q1和Q2各自独立地为
和/或，每个Rd各自独立地为C1-C4烷基或C3-C8环烷基；
和/或，每个Re各自独立地为C1-C4烷基；
和/或，环B为
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，环D为
和/或，结构为 例如
和/或，R3为氟代C2烷基；
和/或，R4为氟代C2烷基；
和/或，Ra为F；
和/或，环Q1和Q2各自独立地为
和/或，每个Rd各自独立地为甲基或环丙基；
和/或，每个Re各自独立地为甲基；
和/或，环B为
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，为
和/或，结构为
和/或，R3为-CH2CF3；
和/或，R4为-CH2CF3；
和/或，各自独立地为 m为0、1或2，Ri为R1，Rj为H或R1；
和/或，为
和/或，每个R1独立地为F、＝O、CH3、
和/或，每个R2独立地为-F、-NH2、-CH3、-NHCH3、-SO2CH3、-OCH3、-CH(NH2)CH3、-C(CH3)2NH2、-CH2NH2或-C(＝O)NHCH3；
和/或，n为0、1或2。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，各自独立地为
和/或，为
7.如权利要求1所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物具有如下任一结构：
其中，R1、m、R4、R5、环Q1、环Q2、L2、Ra、p、环B、R2和n的定义如权利要求1-6中任一项所述。
8.如权利要求1所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，环D为环D1、环D2或环D3；其中，环D1为环D2为环D3为
p为0或1；
Ra为F；
Z1为C(R3)或N(R4)，R3和R4独立地为卤代C1-C4烷基；
Z2为C(R5)、N或N(R6)，R5和R6独立地为H；
Z3为N；
Z4为CH或N；
Z5为CH；
Z6为CH；
每个L2均为-NH-；
环Q1为饱和的6元碳环、饱和的6元杂环、6元芳环或9元双环并环；所述9元双环并环中的一个环为部分不饱和的5元碳环，另一个环为6元杂芳环；所述的杂环中的杂原子个数为1个，杂原子为N或S；所述的杂芳环中的杂原子个数为1个，杂原子为N；
环Q2为饱和的6元杂环，杂原子个数为1个，杂原子为N；
m为0、1或2；
每个R1独立地为F、-NRdRe、＝O、C1-C4烷基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷基、3-10元杂环烷基，其中，Rd和Re各自独立地为C1-C4烷基；
Rh为-OH或-ORf，Rf为C1-C4烷基；
L1为不存在；
环B为6元芳环或6-10元双环并环；所述6-10元双环并环中的一个环为部分不饱和的5元碳环、或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环；所述的部分不饱和的5-6元杂环的杂原子为1个，杂原子为N；
n为0、1或2；
每个R2独立地为F、-NH2、3-5元环烷基、-NHRd、C1-C4烷基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷基、被1、2或3个Rc取代的3-5元环烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)NHRd、或-SO2Rd；其中，每个Rc各自独立地为-NH2，每个Rd独立地为C1-C4烷基或C3-C8环烷基。
9.如权利要求1所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物具有如下任一结构：
10.如权利要求8所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物为如下任一立体异构体：
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1-10任一项所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药用辅料。
12.一种如权利要求1-10任一项所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，或如权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗携带p53 Y220C突变的肿瘤患者药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为胃癌或肝癌。
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