CN101022802A - 用于治疗丙型肝炎的噻吩并吡啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供抑制病毒复制、优选抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制的化合物，以及它们的使用方法。在本发明的一个方面中，提供用于治疗或预防病毒感染的化合物。在本发明的另一个方面中，提供用于治疗或预防HCV感染的化合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求以下美国专利申请的权益：于2004年7月22日递交的第60/589,876号美国临时申请，该申请的整个内容在此并入作为参考。
技术领域
本发明涉及使用可改进丙型肝炎病毒的翻译控制的噻吩并吡啶化合物来治疗丙型肝炎的方法。
背景技术
据报道，全世界大约有1亿7千万人口感染有丙型肝炎病毒(HCV)，其是丙型肝炎的致病剂。HCV感染中的70-80％导致慢性肝脏感染，这又会导致严重的肝病，包括肝纤维质生成、硬化、以及肝细胞癌(115)。
HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)之肝病毒属(Hepacivirus)(106)，并且包含正链9.6kb RNA基因组。HCV基因组的特征包括5’-未经翻译的区域(UTR)，其编码内部核糖体进入位点(IRES)，而该位点指导编码3,010个氨基酸的多蛋白的单个长的可读框(ORF)的翻译。该HCV ORF之后接着是可变长度的3’-UTR，其取决于HCV变体，并编码引发反基因组链合成所需的序列(79)。
HCV IRES和3’-UTR都编码RNA结构中基因组翻译和复制所需要的区域。HCV多蛋白在翻译后被处理为至少10个成熟的病毒蛋白，包括结构蛋白核(推定核壳)、E1和E2以及非结构(NS)蛋白NS2-NS5B。
已证实在HCV IRES介导的翻译中涉及三个不同的元件：(1)HCV IRES球状结构的完整性，(2)HCV基因组的3’端区域；以及(3)与HCV IRES因素相互作用并且有助于翻译起始的反式作用细胞因子(35)。
真核细胞中蛋白合成的起始主要遵循5’帽依赖性的第一AUG规则(61)。然而，已证实越来越多的病毒(6，12，28，31a，50，95，97，98，105，128)和细胞mRNAs(18，39，45，78，91，130)是使用IRES元件来指导翻译起始。在1992年，已在HCV RNA基因组的5’UTR中报道了IRES元件(129)，表明病毒蛋白的合成是以帽依赖性的方式起始的。
可以使用双顺反子表达体系来定义和评估IRES元件的作用。该测试体系包含两种不同的报道基因，其中5’-近侧报道基因是通过帽依赖性的翻译机制来表达的，而第二种报道基因仅在嵌入基因间空间的上游序列包含IRES序列元件时才被表达。通过使用该体系，HCV 5’UTR中的推定IRES被无任何疑问地证明起到病毒蛋白翻译控制中的IRES的作用(133)。体外翻译中，RNA转染、以及突变发生研究为HCV 5’UTR包含IRES元件提供了进一步的证据(23，41，42，108，129，132，133，134)。体外研究和基于细胞的研究都证实HCV IRES将细胞翻译起始因子导向病毒RNA的内部位点(56，58，120)，因此功能性地证实了HCV IRES活性。总之，这些结果证实HCV 5’-UTR包含IRES元件，后者在HCV蛋白翻译的内部起始机制中起到积极且关键的作用。
IRES是HCV基因组中最保守的区域之一，反映了其对于病毒复制和蛋白合成的基本性质(13，118，122)。虽然IRES的5’和3’序列都在翻译起始的控制方面似乎发生作用(42，109，110，113，136)，但是HCV IRES功能的最小序列要求已被绘制是在核苷酸44-354之间的区域(40)。
生化探测和计算机模型表明HCV IRES及其5’序列被折叠为由四个主要域以及假结组成的不同结构(11，42，122)。域I包含小的茎-环结构，其似乎不是IRES元件的功能部分，而域II、III和IV包含HCV IRES活性(43，111)。HCV IRES的二级结构和三级结构之间的关系以及它们的功能近来已被确认(5，55，56，99，124)。域II和III由多个茎、环和凸起组成，而且对于IRES活性是重要的(23，40，51，52，54，56，64，74，75，93，107，108，110，124，127，131，139)。域II可诱发核糖体上的构型改变，这被认为涉及译码过程(124)。域III在不同的HCV株之间具有最高程度的结构保守性。其包括黄病毒IRES的核，并具有6个亚域(40)。各种研究都已表明亚域IIId形成复杂的二级/三级结构，而且对于起始活性是关键的(55，56，57，124，129)。域IV具有一个茎-环，其跨过起始密码子，而且对于HCV IRES是特异性的(41，122)，但是域IV在IRES活性中的精确作用仍存有争议(41，112)。
HCV IRES的作用是定位病毒mRNA中的起始密码子附近的翻译机器。HCV IRES的翻译起始机制明显不同于5’-帽依赖性的翻译起始的机制(7，21，31，35，81，96，114，123)。大多数的细胞帽端mRNA都利用多种起始因子(eIF)，它们对于翻译起始过程是必需的。该过程的起始步骤需要与5’帽结构相互作用并且将40S核糖体亚单位募集在mRNA蛋白的帽近侧区域。该复合物接着扫描该帽的3’，直至达到AUG密码子，并将在此起始翻译(21，114)。然而，如果是HCV，则IRES功能性地替代5’帽结构，使得40S核糖体亚单位和eIF3直接与RNA结合。HCV IRES的亚域IIId包藏着40S核糖体亚单位的结合位点，而且仅翻译起始所需要的起始因子是eIF2、eIF3、和eIF4E(15，58，94，100，120，124)。
聚嘧啶序列段结合蛋白(track-binding protein)(PTB)和La自身抗原是非规范翻译起始因子，其结合并增强HCV IRES活性(1，2，3，4，5，30，48，49，53)。PTB是RNA拼接中所涉及的一种57-kDa蛋白，对于IRES介导的微小核糖核酸病毒mRNA以及一些细胞mRNA的有效翻译起始也是必须的(10，11，36，53，59，89，92)。所述La自身抗原是一种52kDa的双链RNA非缠绕蛋白，也增加骨髓灰质炎病毒和细胞IRES的活性(38，85，86)。HCV IRES介导的翻译起始中所涉及的其他细胞因子包括蛋白酶体α-亚单位PSMA7(62)、核糖体蛋白S5(26)、核糖体蛋白S9(24，25，100)、以及hnRNPL(33)。然而，这些这些RNA结合蛋白在HCV IRES介导的翻译起始中的作用尚不清楚。近来有报道称，干扰素(IFN)α对抗HCV复制的活性可通过降低La蛋白水平而靶向HCV IRES介导的翻译起始(117)。因此，阻断IRES和非规范因子之间的相互作用的抑制剂有可能有效地抑制HCV复制并且没有细胞毒性。
目前，仅干扰素(IFN)α以及核苷类似物利巴韦林的组合在市场上有销售，用于治疗HCV感染。但是，这两种药物是免疫调节剂并具有有限的效力，较高的毒性，而且费用也高(80，83，84，138)。虽然治疗结果在6个主要的HCV基因型中是可变化的，但仅大约一半的受治患者对治疗有反应，表明该病毒编码可直接或者间接减弱IFN之抗病毒活性的蛋白制品。IFN是在应答病毒感染时自然产生的，而且细胞暴露于IFN导致各种IFN刺激的基因(ISG)的诱发表达，而许多所述IFN刺激的基因具有抗病毒功能。ISG作用可在复制周期内的多个点处限制病毒复制。
仍需要更有效地治疗罹患HCV的患者的手段。具体而言，仍需要新型的抗病毒药物，其与目前的治疗模式不具有交叉抵抗作用，而且与其他抗HCV药物具有协同作用。申请人已鉴别出抑制HCV感染的候选药物，而且成功地鉴别出可用作抗HCV药物的吲哚化合物。不囿于一种理论的限制，据信本发明的化合物抑制IRES介导的起始、伸长和终止，即、翻译。
本发明的化合物还可用于抑制包含IRES因素的其他帽依赖性病毒的翻译。此等病毒包括微小核糖核酸病毒属的病毒，如骨髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒和鼻病毒；冠状病毒属的病毒，如SARS：虫媒病毒属的病毒；黄病毒属的病毒，如黄热病毒、登革病毒和西尼罗河病毒；疱疹病毒，如单纯疱疹病毒和卡波济肉瘤相关疱疹病毒，或者具有类似复制模式的其他病毒。另外，本发明的化合物还可用于抑制HIV或者具有类似翻译模式的其他病毒。
在此引用的所有文献都全文引用作为参考。
发明内容
根据本发明，已鉴别出能够抑制HCV复制的化合物，并提供它们的使用方法。
在本发明的一个方面中，提供式(I)的化合物，其可用于预防和/或治疗HCV感染。不囿于一种理论的限制，据信本发明的化合物抑制IRES介导的起始、伸长和终止，即、翻译。式(I)的化合物还可用于抑制和/或治疗其中病毒包括IRES元件的其他病毒感染。此等病毒包括微小核糖核酸病毒属的病毒，例如但不限于骨髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒和鼻病毒；冠状病毒属的病毒，例如但不限于SARS；虫媒病毒属的病毒；黄病毒属的病毒，例如但不限于黄热病毒、登革病毒和西尼罗河病毒；疱疹病毒，例如但不限于单纯疱疹病毒和卡波济肉瘤相关疱疹病毒，或者具有类似复制模式的其他病毒。另外，本发明的化合物还可用于抑制HIV或者具有类似翻译模式的其他病毒。
在本发明的另一个方面中，提供预防和/或治疗HCV感染的方法。
在本发明的另一个方面中，提供药物组合物，其包含用于预防和/或治疗HCV感染的本发明化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及抑制HCV IRES介导的起始和翻译的方法，其包括向有此需要的个体给药有效抑制IRES介导的起始和翻译的量的一种或多种本发明的化合物。
示例性实施方案
实施方案1：用于预防和/或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物组合物，其包括治疗有效量的至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐、药物学可接受的赋形剂、以及任选的至少一种额外的抗HCV药物：
其中：
X是：
-氢；
-氰基；
-氨基；
或者
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-氰基，或
-卤素；
-或者X与Y一起形成：
Y是：
-卤素；
-氨基；
--SO2Rx，其中Rx是C1-C6烷基；
-氰基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基；或
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--NHRb基团，其中Rb是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-卤代烷基；或
-卤素；
-卤代烷氧基；或
-5或6元杂环，其任选被C1-C6烷基取代；
-C1-C6烷基；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-C1-C6烷基，其任选被-ORc取代，其中Rc是任选被一个或多个卤素取代的C6-C8芳基；或
-硝基；
--NHRd基团，其中Rd是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基，
--NHCORe基团，其中Re是：
-C6-C8芳基，其任选被卤代烷基取代；
-C1-C6烷基；
-或者与X一起形成：
R是：
-氢
-卤代烷基；
-C1-C6烷基，其任选被羟基取代；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个卤素取代；
-或者R与R1一起形成：
R1是：
-氢；
-C6-C8芳基
-C1-C6烷基；
-OCORf，其中Rf是5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代，
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；
-或者R1与R2一起形成：
R1与R一起形成：
R2是：
-C1-C6烷基；
-5或6元杂环；
-氨基，其任选被C1-C6烷基取代；
-或R1与R2一起形成：
实施方案2：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述额外的抗HCV药物选自于以下组中：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、解旋酶抑制剂、和Toll样受体激动剂。
实施方案3：如实施方案1所述的药物组合物，其中X是氨基或氢。
实施方案4：如实施方案1所述的药物组合物，其中Y是任选被以下基团取代的5或6元杂芳基：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；或
-5-或6-元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-卤素。
实施方案5：如实施方案1所述的药物组合物，其中Y是
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中该烷基任选被C6-C8芳基取代；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被C6-C8芳基取代，该C6-C8芳基任选被卤素取代。
实施方案6：如实施方案1所述的药物组合物，其中R是C1-C6烷基。
实施方案7：如实施方案6所述的药物组合物，其中R是甲基。
实施方案8：如实施方案6所述的药物组合物，其中R、R1和R2独立地是C1-C6烷基。
实施方案9：如实施方案6所述的药物组合物，其中R、R1和R2中的所述C1-C6烷基独立地是甲基或乙基。
实施方案10：如实施方案1所述的药物组合物，其中R1选自以下组中：
-C1-C6烷基；以及
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代；以及
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，而该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代。
实施方案11：如实施方案10所述的药物组合物，其中R1是C1-C6烷基。
实施方案12：如实施方案11所述的药物组合物，其中R1是甲基或乙基。
实施方案13：如实施方案12所述的药物组合物，其中R1是甲基或乙基。
实施方案14：如实施方案1所述的药物组合物，其中R2是C1-C6烷基。
实施方案15：如实施方案14所述的药物组合物，其中R2是甲基。
实施方案16：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述化合物选自于以下化合物中：
实施方案17：如实施方案1所述的药物组合物，其中所述化合物选自于以下化合物中：
实施方案18：一种用于预防或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物组合物，其包括以下化合物中的至少一种或其药物学可接受的盐、以及药物学可接受的赋形剂：
实施方案19：一种用于预防或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物组合物，其包括以下化合物中的至少一种或其药物学可接受的盐、以及药物学可接受的赋形剂：
实施方案20：如实施方案17所述的药物组合物，其中该组合物进一步包括额外的选自于以下组中的抗HCV药物：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、解旋酶抑制剂、和Toll样受体激动剂。
实施方案21：一种用于预防或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物组合物，其包括具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐、以及额外的抗HCV药物和药物学可接受的赋形剂：
其中
X是氨基或氢；
Y是
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选地被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5-或6-元杂芳基，其任选被任选被卤素取代的C6-C8芳基取代；
R是C1-C6烷基；
R1是C1-C6烷基或R1选自于以下组中：
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代；以及
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，而该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；以及
R2是C1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的氨基。
实施方案22：如实施方案21所述的药物组合物，其中所述额外的抗HCV药物选自于以下组中：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、解旋酶抑制剂、和Toll样受体激动剂。
实施方案23：如实施方案21所述的药物组合物，其中R是甲基。
实施方案24：如实施方案21所述的药物组合物，其中R、R1和R2独立地是C1-C6烷基。
实施方案25：如实施方案24所述的药物组合物，其中R、R1和R2中的所述C1-C6烷基独立地是甲基或乙基。
实施方案26：如实施方案21所述的药物组合物，其中R1是C1-C6烷基。
实施方案27：如实施方案26所述的药物组合物，其中R1是甲基或乙基。
实施方案28：如实施方案21所述的药物组合物，其中R2是C1-C6烷基。
实施方案29：如实施方案21所述的药物组合物，其中R2是甲基。
实施方案30：一种治疗个体中丙型肝炎病毒(HCV)感染或预防个体被HCV感染的方法，其包括向所述个体给药包含HCV抑制量的至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物：
其中：
X是：
-氢；
-氰基；
-氨基；
或者
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-氰基，或
-卤素；
-或者X与Y一起形成：
Y是：
-卤素；
-氨基；
--SO2Rx，其中Rx是C1-C6烷基；
-氰基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基；或
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--NHRb基团，其中Rb是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-卤代烷基；或
-卤素；
-卤代烷氧基；或
-5或6元杂环，其任选被C1-C6烷基取代；
-C1-C6烷基；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-C1-C6烷基，其任选被-ORc取代，其中Rc是任选被一个或多个卤素取代的C6-C8芳基；或
-硝基；
--NHRd基团，其中Rd是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基，
--NHCORe基团，其中Re是：
-C6-C8芳基，其任选被卤代烷基取代；
-C1-C6烷基；
-或者与X一起形成：
R是：
-氢
-卤代烷基；
-C1-C6烷基，其任选被羟基取代；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个卤素取代；
-或者R与R1一起形成：
R1是：
-氢；
-C6-C8芳基
-C1-C6烷基；
-OCORf，其中Rf是5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代，
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；
-或者R1与R2一起形成：
R1与R一起形成：
R2是：
-C1-C6烷基；
-5或6元杂环；
-氨基，其任选被C1-C6烷基取代；
-或R1与R2-起形成：
实施方案31：如实施方案30所述的方法，其中该方法进一步包括给药额外的抗HCV药物。
实施方案32：如实施方案30所述的方法，其中所述额外的抗HCV药物选自于以下组中：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、解旋酶抑制剂、以及Toll样受体激动剂。
实施方案33：如实施方案30所述的方法，其中X是氨基或氢。
实施方案34：如实施方案30所述的方法，其中Y是任选被以下基团取代的5或6元杂芳基：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；或
-5-或6-元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-卤素。
实施方案35：如实施方案30所述的方法，其中Y是
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中该烷基任选被C6-C8芳基取代；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被C6-C8芳基取代，该C6-C8芳基任选被卤素取代。
实施方案36：如实施方案30所述的方法，其中R是C1-C6烷基。
实施方案37：如实施方案36所述的方法，其中R是甲基。
实施方案38：如实施方案30所述的方法，其中R、R1和R2独立地是C1-C6烷基。
实施方案39：如实施方案38所述的方法，其中R、R1和R2中的所述C1-C6烷基独立地是甲基或乙基。
实施方案40：如实施方案30所述的方法，其中R1选自以下组中：
-C1-C6烷基；以及
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代；以及
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，而该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代。
实施方案41：如实施方案40所述的方法，其中R1是C1-C6烷基。
实施方案42：如实施方案41所述的方法，其中R1是甲基或乙基。
实施方案43：如实施方案30所述的方法，其中R2是C1-C6烷基。
实施方案44：如实施方案43所述的方法，其中R2是甲基。
实施方案45：如实施方案30所述的方法，其中所述化合物选自于以下化合物中：
实施方案46：如实施方案30所述的方法，其中所述化合物选自于以下化合物中：
实施方案47：一种用于预防或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物组合物，其包括以下化合物中的至少一种或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂：
实施方案48：一种预防或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括给药以下化合物中的至少一种：
实施方案49：一种治疗个体中丙型肝炎病毒(HCV)感染或预防个体被HCV感染的方法，其包括向所述个体给药包含HCV抑制量的至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物：
其中
X是氨基或氢；
Y是
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选地被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5-或6-元杂芳基，其任选被任选被卤素取代的C6-C8芳基取代；
R是C1-C6烷基；
R1是C1-C6烷基或R1选自于以下组中：
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代；以及
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，而该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；以及
R2是C1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的氨基。
实施方案50：如实施方案49所述的方法，其中该方法进一步包括给药额外的抗HCV药物。
实施方案51：如实施方案50所述的方法，其中所述额外的抗HCV药物选自于以下组中：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、解旋酶抑制剂、和Toll样受体激动剂。
实施方案52：一种治疗个体中丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向所述个体给药包含HCV抑制量的以下化合物中的至少一种或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物：
实施方案53：一种治疗个体中丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向所述个体给药包含HCV抑制量的以下化合物中的至少一种或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物：
实施方案54：如实施方案53所述的方法，其中该方法进一步包括给药选自于以下组中的额外的抗HCV药物：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、解旋酶抑制剂、以及Toll样受体激动剂。
实施方案55：具有以下式之一的化合物：
实施方案56：具有以下式之一的化合物：
实施方案57：一种用于治疗或预防个体被病毒感染的方法，其中所述病毒包括内部核糖体进入位点(IRES)，该方法包括向所述个体给药包含病毒抑制量的至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物：
其中：
X是：
-氢；
-氰基；
-氨基；
或者
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-氰基，或
-卤素；
-或者X与Y一起形成：
Y是：
-卤素；
-氨基；
--SO2Rx，其中Rx是C1-C6烷基；
-氰基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基；或
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--NHRb基团，其中Rb是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-卤代烷基；或
-卤素；
-卤代烷氧基；或
-5或6元杂环，其任选被C1-C6烷基取代；
-C1-C6烷基；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-C1-C6烷基，其任选被-ORc取代，其中Rc是任选被一个或多个卤素取代的C6-C8芳基；或
-硝基；
--NHRd基团，其中Rd是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基，
--NHCORe基团，其中Re是：
-C6-C8芳基，其任选被卤代烷基取代；
-C1-C6烷基；
-或者与X一起形成：
R是：
-氢
-卤代烷基；
-C1-C6烷基，其任选被羟基取代；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个卤素取代；
-或者R与R1一起形成：
R1是：
-氢；
-C6-C8芳基
-C1-C6烷基；
-OCORf，其中Rf是5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代，
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；
-或者R1与R2一起形成：
R1与R一起形成：
R2是：
-C1-C6烷基；
-5或6元杂环；
-氨基，其任选被C1-C6烷基取代；
-或R1与R2一起形成：
实施方案58：如实施方案57所述的方法，其中所述药物组合物还包括额外的抗病毒药物。
实施方案59：如实施方案58所述的方法，其中所述额外的抗病毒药物选自于以下组中：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、解旋酶抑制剂、以及Toll样受体激动剂。
实施方案60：一种用于治疗或预防个体被病毒感染的方法，其中所述病毒包括内部核糖体进入位点(IRES)，该方法包括向所述个体给药包含病毒抑制量的至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物：
其中
X是氨基或氢；
Y是
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选地被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5-或6-元杂芳基，其任选被任选被卤素取代的C6-C8芳基取代；
R是C1-C6烷基；
R1是C1-C6烷基或R1选自于以下组中：
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代；以及
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，而该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；以及
R2是C1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的氨基。
实施方案61：如实施方案60所述的方法，其中所述药物组合物还包括额外的抗病毒药物。
实施方案62：如实施方案61所述的方法，其中所述额外的抗病毒药物选自于以下组中：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、解旋酶抑制剂、和Toll样受体激动剂。
实施方案63：一种用于影响罹患病毒感染的个体中病毒IRES活性的药物组合物，其包括至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐、以及任选的本领域已知的影响IRES活性的化合物和药物学可接受的赋形剂：
其中：
X是：
-氢；
-氰基；
-氨基；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-氰基，或
-卤素；
-或者X与Y一起形成：
Y是：
-卤素；
-氨基；
--SO2Rx，其中Rx是C1-C6烷基；
-氰基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基；或
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--NHRb基团，其中Rb是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-卤代烷基；或
-卤素；
-卤代烷氧基；或
-5或6元杂环，其任选被C1-C6烷基取代；
-C1-C6烷基；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-C1-C6烷基，其任选被-ORc取代，其中Rc是任选被一个或多个卤素取代的C6-C8芳基；或
-硝基；
--NHRd基团，其中Rd是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基，
--NHCORe基团，其中Re是：
-C6-C8芳基，其任选被卤代烷基取代；
-C1-C6烷基；
-或者与X一起形成：
R是：
-氢
-卤代烷基；
-C1-C6烷基，其任选被羟基取代；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个卤素取代；
-或者R与R1一起形成：
R1是：
-氢；
-C6-C8芳基
-C1-C6烷基；
-OCORf，其中Rf是5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代，
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；
-或者R1与R2一起形成：
R1与R一起形成：
R2是：
-C1-C6烷基；
-5或6元杂环；
-氨基，其任选被C1-C6烷基取代；
-或R1与R2一起形成：
实施方案64：如实施方案50所述的药物组合物，其中所述本领域已知的影响IRES活性的化合物影响IRES介导的病毒蛋白翻译。
实施方案65：一种用于影响罹患病毒感染的个体中病毒IRES活性的药物组合物，其包括至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐、以及任选的本领域已知的影响IRES活性的化合物和药物学可接受的赋形剂：
其中
X是氨基或氢；
Y是
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选地被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5-或6-元杂芳基，其任选被任选被卤素取代的C6-C8芳基取代；
R是C1-C6烷基；
R1是C1-C6烷基或R1选自于以下组中：
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代；以及
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，而该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；以及
R2是C1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的氨基。
实施方案66：如实施方案65所述的药物组合物，其中所述本领域已知的影响IRES活性的化合物影响IRES介导的病毒蛋白翻译。
实施方案67：一种影响罹患病毒感染的个体中病毒IRES活性的方法，其包括向所述个体给药至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂：
其中：
X是：
-氢；
-氰基；
-氨基；
或者
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-氰基，或
-卤素；
-或者X与Y一起形成：
Y是：
-卤素；
-氨基；
--SO2Rx，其中Rx是C1-C6烷基；
-氰基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基；或
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--NHRb基团，其中Rb是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-卤代烷基；或
-卤素；
-卤代烷氧基；或
-5或6元杂环，其任选被C1-C6烷基取代；
-C1-C6烷基；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-C1-C6烷基，其任选被-ORc取代，其中Rc是任选被一个或多个卤素取代的C6-C8芳基；或
-硝基；
--NHRd基团，其中Rd是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基，
--NHCORe基团，其中Re是：
-C6-C8芳基，其任选被卤代烷基取代；
-C1-C6烷基；
-或者与X一起形成：
R是：
-氢
-卤代烷基；
-C1-C6烷基，其任选被羟基取代；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个卤素取代；
-或者R与R1一起形成：
R1是：
-氢；
-C6-C8芳基
-C1-C6烷基；
-OCORf，其中Rf是5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代，
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；
-或者R1与R2一起形成：
R1与R一起形成：
R2是：
-C1-C6烷基；
-5或6元杂环；
-氨基，其任选被C1-C6烷基取代；
-或R1与R2一起形成：
实施方案68：一种影响罹患病毒感染的个体中病毒IRES活性的方法，其包括向所述个体给药至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂：
其中
X是氨基或氢；
Y是
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选地被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5-或6-元杂芳基，其任选被任选被卤素取代的C6-C8芳基取代；
R是C1-C6烷基；
R1是C1-C6烷基或R1选自于以下组中：
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代；以及
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，而该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；以及
R2是C1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的氨基。
附图说明
图1显示了HCV-PV嵌合体构建。PV的三叶草叶样RNA结构是由基因组连接蛋白VPg封端的基本顺式作用复制信号，其位于该基因组的5’端。实心(HCV)和空心(PV)方块描绘了编码病毒多肽的可读框。HCV核心片段(第一组123个氨基酸)基因的位置用Δ核心表示。总之，该HCV-PV中的HCV特异性序列跨度为核苷酸18-710(139)。
具体实施方式
根据本发明，已鉴别出改变HCV翻译的化合物并提供使用这些化合物来预防或治疗HCV感染的方法。不囿于一种理论的限制，据信本发明的化合物抑制IRES介导的起始和翻译。该HCV IRES涉及编码多蛋白的单个长的ORF的翻译，该多蛋白在翻译后被处理成至少10个成熟的病毒蛋白，包括所述结构蛋白核(推定核壳)、E1和E2以及非结构(NS)蛋白NS2-NS5B。
A
.本发明的化合物
在本发明的一个方面，所提供的本发明化合物可用于预防或治疗HCV感染。
本发明优选的可用于抑制HCV-IRES介导的起始和翻译的化合物包括以下式(I)所示者或其药物学可接受的盐，以及额外的抗HCV药物和药物学可接受的赋形剂。
其中：
X是：
-氢；
-氰基；
-氨基；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-氰基，或
-卤素；
-或者X与Y一起形成：
Y是：
-卤素；
-氨基；
--SO2Rx，其中Rx是C1-C6烷基；
-氰基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基；或
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--NHRb基团，其中Rb是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-卤代烷基；或
-卤素；
-卤代烷氧基；或
-5或6元杂环，其任选被C1-C6烷基取代；
-C1-C6烷基；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-C1-C6烷基，其任选被-ORc取代，其中Rc是任选被一个或多个卤素取代的C6-C8芳基；或
-硝基；
--NHRd基团，其中Rd是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基，
--NHCORe基团，其中Re是：
-C6-C8芳基，其任选被卤代烷基取代；
-C1-C6烷基；
-或者与X一起形成：
R是：
-氢
-卤代烷基；
-C1-C6烷基，其任选被羟基取代；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个卤素取代；
-或者R与R1一起形成：
R1是：
-氢；
-C6-C8芳基
-C1-C6烷基；
-OCORf，其中Rf是5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代，
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；
-或者R1与R2一起形成：
R1与R一起形成：
R2是：
-C1-C6烷基；
-5或6元杂环；
-氨基，其任选被C1-C6烷基取代；
-或R1与R2一起形成：
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物或组合物包括式I的化合物，其中该式I的化合物不是以下化合物：
化合物52
在此所用术语“烷基”通常是指直链、支链或者环状构型或者环状构型与支链或直链组合的饱和烃基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环己基、正庚基、辛基、正癸基等。在某些实施方案正，烷基取代基可以是C1-C8或C1-C6烷基。
在此所用术语“烯基”通常是指基于一个或多个碳-碳双键的直链、支链或者环状烯基，如C2-C6烯基，包括3-丙烯基。
在此所用术语“芳基”是指碳环芳香环结构。芳基的范围包括具有5-20个碳原子的芳香环。芳基环结构包括具有一个或多个环结构的化合物，例如单环、二环或三环化合物。芳基的例子包括苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、azulenyl、菲基(即、菲)、以及萘基(即、萘)环结构。在某些实施方案中，该芳基可任选被取代。
在此所用术语“杂芳基”是指其中一个或多个环中的原子是非碳的元素(杂原子)的环状芳香环结构。杂原子通常为O、S或N原子。杂芳基范围包括O、N和S杂芳基环结构，并且可独立选择。所述环结构可以包括具有一个或多个环结构的化合物，例如单环、二环或三环化合物。在某些实施方案中，杂芳基可以选自包含2个或者更多个杂原子、3个或更多个杂原子、或者4个或更多个杂原子的杂芳基。杂芳基可以选自包含5个或更多个原子、6个或更多个原子、或者8个或更多个原子的杂芳基。杂芳基环结构的例子包括：吖啶、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并间二氧杂环戊烯、苯并呋喃、1，3-二嗪、1，2-二嗪、1，2-二唑、1，4-二氮杂萘、呋喃、呋咱、眯唑、吲哚，异噁唑、异喹啉、异噻唑、噁唑、嘌呤、哒嗪、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯、喹啉、喹喔啉、噻唑、噻吩、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、四唑以及喹唑啉。
在此所用术语“杂环”是指其中一个或多个环中原子是非碳的元素(杂原子)的环状环结构。杂原子通常为O、S或N原子。杂环范围包括O、N和S杂环环结构，并且可独立选择。所述环结构可以包括具有一个或多个环结构的化合物，例如单环、二环或三环化合物。杂环基的例子包括吗临基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基或四氢噻喃基等。在某些实施方案中，该杂环可任选被取代。
在此所用术语“烷氧基”通常是指具有-O-R结构的基团。在某些实施方案中，R可以是烷基，如C1-C8烷基。
对于本发明，卤素取代基可以独立地选自卤素，如氟、氯、溴、碘和砹。卤代烷基是指被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基。卤代烷氧基是指被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷氧基。
对于本发明，如果包括X、Y、R、R1和R2的一个或多个官能团连接在式(I)分子中，每个官能团都出现在所公开化合物的任意位置处，则它们可独立地选择，而且可适当地独立取代。另外，如果在本发明的分子中提及了更为上位的取代基，则应理解到该上位取代基可以被更为具体的取代基置换，而且所得的分子仍在本发明分子的范围内。
术语“取代”或“任选取代”是指具体的取代基可被本领域技术人员已知的对于所述取代基合适的化学基团取代，除非特别提及化学基团。
示例性的X取代基包括以下者，其中符号*表示构建分子的连接键。
优选的X取代基包括氨基或氢。特别优选的X取代基包括氨基。
示例性的Y取代基包括以下者，其中符号*表示构建分子的连接键。
优选的Y取代基包括以下者，其中符号*表示构建分子的连接键。
示例性的R取代基包括以下者，其中符号*表示构建分子的连接键。
优选的R取代基包括C1-C6烷基，并且更优选的R取代基包括甲基。
示例性的R1取代基包括以下者，其中符号*表示构建分子的连接键。
优选的R1取代基包括以下者，其中符号*表示构建分子的连接键。
示例性的R2取代基包括以下者，其中符号*表示构建分子的连接键。
优选的R2取代基包括以下者，其中符号*表示构建分子的连接键。
本发明的化合物包括以下者：
上述化合物是用以下所述的合成路线和实施例来制备的。制备这些化合物的其他方法对于本领域技术人员是已知的。
优选的本发明化合物包括以下者：
B.
制备本发明的化合物
本发明的化合物可按照本领域已知的任意方法来制备。例如，本发明的化合物可根据以下的通用合成路线来制备。
本发明的噻吩并吡啶化合物可通过标准的、已知的合成方法来制备。所有用于制备本发明化合物的起始物以及中间体都可市售得到或者可通过使用已知的合成方法以及试剂由市售材料制得。
通过使用合成路线A中描述的方法可制得结构II所代表的式I化合物，其中R3代表缺电子基团，如芳基、杂芳基、氰基、COORc、CORd、CONRaRb、NO2、CONRaSO2Re、SO2Re和SO2NRaRb。
I、合成路线A
在室温至80℃的温度下1，3-二酮化合物A1在合适的溶剂如醇或极性非质子性溶剂中在有机或无机碱如三乙胺存在下用2-氰基硫代乙酰胺A2处理，得到中间产物2-巯基-3-氰基吡啶A3。在碱如如甲醇钠(NaOMe)存在下，A3可直接用A4处理，其中L代表合适的离去基团，其连接在经活化的亚甲基上，得到式I化合物I。
优选地，A3可用标准的含水后处理方法来分离，然后在碱如碳酸钾(K2CO3)存在下，于升高的温度如50-90℃下在极性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中用A4处理，得到式I化合物I。也可使用氢化钠来转化更低反应性的底物。
或者，结构II所代表的式I化合物可通过合成路线B中描述的方法来制备。
II、合成路线B
醛化合物B1和2-氰基硫代乙酰胺B2在合适的溶剂如醇中在氧化铝存在下进行缩合，产生中间产物B3。B3与酮化合物B4在碱如哌啶或六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)存在下缩合，然后闭环并自我氧化，得到中间体2-巯基-3-氰基吡啶B5。B5向式II化合物的转化可通过以上描述的方法用B6处理B5来实现。
结构III所代表的式I化合物也可通过合成路线C中描述的方法来制备。
III、合成路线C
酮基烯胺化合物C1于室温至80℃下用2-氰基硫代乙酰胺C2在合适的溶剂如醇或极性非质子性溶剂中，在有机或无机碱如三乙胺存在下处理，得到中间产物2-巯基-3-氰基吡啶C3。化合物C3可用以上描述的方法接着转化为式III化合物。
结构IV所代表的式I化合物可通过合成路线D中描述的方法来制备。
IV、合成路线D
用上述合成路线A和B中描述的方法制得的5-噻吩并吡啶基乙酸酯D1(其中R1＝OAc)可通过标准的碱性水解转化为D2。在升高的温度(通常为50～90℃)下，化合物D2用1，2-二卤代乙烷D3如1-溴-2-氯乙烷在合适的溶剂如乙腈中在碱如碳酸钾存在下处理，形成化合物D4。D4用伯胺或仲胺D5在合适的溶剂中在碱存在下处理，得到式I的化合物V。
结构V所代表的式I化合物可通过合成路线E中描述的方法来制备。
V、合成路线E
用合成路线D中描述的方法制得的5-羟基噻吩并吡啶E1可在碱存在下用E2型的化合物乙酰化，得到式V的化合物。
结构VI所代表的式I化合物可通过合成路线F中描述的方法来制备。
VI、合成路线F
化合物F1可在合适的溶剂如二氯甲烷中在碱如4-二甲基氨基吡啶存在下用三氟甲基磺酸酐处理，得到三氟甲磺酸酯F2。通过使用Suzuki偶联法，F2在钯催化剂存在下用芳基硼酸F3处理，得到式VI的化合物。
结构VII所代表的式I化合物可通过合成路线G中描述的方法来制备。
VII、合成路线G
对于G3类型的噻吩并吡啶化合物，其中L代表合适的离去基团，优选为卤素，如Cl和Br，可通过在碱存在下用G2处理G1来制备。在升高的温度下用各种胺类化合物G4处理G3，得到式VII的化合物。
结构VIII所代表的式I化合物可通过合成路线H中描述的方法来制备。
VIII、合成路线H
用合成路线A或B中描述的方法制得的3-氨基噻吩并吡啶化合物H1，在无机或有机酸如乙酸存在下，在合适的溶剂中，或使用乙酸作为溶剂，在20-90℃的温度下，用2，5-二甲氧基四氢呋喃处理，得到式VIII的化合物。
结构IX所代表的式I化合物可通过合成路线I中描述的方法来制备。
IX、合成路线I
用合成路线A或B中描述的方法制得的3-氨基噻吩并吡啶化合物I1可通过重氮盐中间体用KI或CuI转化为3-碘噻吩并吡啶化合物I2，所述氮盐中间体是用标准的重氮化法原位产生的，例如在含水的酸介质中用亚硝酸钠，或者在合适的溶剂如乙腈中使用有机亚硝酸酯如BuONO。该碘化物I2可接着在合适的溶剂如N-甲基吡咯烷酮中在25-180℃下用CuCN处理，得到式I的化合物X。
结构X所代表的式I化合物可通过合成路线J中描述的方法来制备。
X、合成路线J
用合成路线I中描述的方法制得的3-碘噻吩并吡啶化合物J1可在标准的Suzuki偶联条件下在钯催化剂存在下与芳基或杂芳基硼酸J2反应，得到式X的化合物。
结构XI所代表的式I化合物可通过合成路线K中描述的方法来制备。
XI、合成路线K
使用上述方法制得的噻吩并吡啶-2-甲酸酯化合物K1可通过使用标准的水解或脱烷基法转化为相应的酸K2。例如，K1可在合适的溶剂如THF中在50-80℃的升高温度下用氢氧化钠溶液处理，得到K2。或者，K2可通过使用选择性的脱烷基法由K1制得，例如当K1为叔丁基酯时，使用标准的三氟乙酸脱叔丁基反应；或当K1为甲基酯时，BBr3或三甲基甲硅烷基碘进行标准的脱甲基反应。K2接着通过用亚硫酰氯或草酰氯处理所述酸而被活化为酰氯，或者，使用标准的肽偶联化学法，例如在DMF中的PyBOP，活化为活性酯或活性酸酐，然后用胺类化合物K3处理，得到式XI的化合物。
其中R7代表任选被C1-C6烷基取代的苯基或任选被C1-C6烷基取代的5或6元杂芳基的结构XII所代表的式I化合物可通过合成路线L中描述的方法来制备。
XII、合成路线L
由以上所述的合成路线制得的噻吩并吡啶-2-甲酸化合物L1可在合适的溶剂系统如二氯乙烷-DMF中用DCC或PS-碳化二亚胺进行活化，然后用四唑化合物L2处理。在升高的温度如50-150℃下加热所述反应物，得到式XII的化合物。
结构XIII所代表的式I化合物可通过合成路线M中描述的方法来制备。
XIII、合成路线M
可市售得到的M1型的羟基脒化合物可在合适的非质子溶剂如二氯甲烷中在碱如PS-DIEA存在下与2-氯乙酰氯M2反应，得到O-乙酰基化的羟基胺化合物M3。在合适的溶剂中在80-110℃的温度下加热M3，得到M4型的5-氯甲基-1，2，4-噁二唑化合物。在合适的溶剂如MeOH或DMF中，在碱如NaOMe或K2CO3存在下，于50-80℃的升高温度下用M5处理M4，前者可用合成路线A中描述的化学方法制得，得到式XIII的化合物。
结构XIV所代表的式I化合物可通过合成路线N中描述的方法来制备。
XIV、合成路线N
用以上合成路线中描述的方法制得的噻吩并吡啶-2-甲酸化合物N1，当在有机碱如三乙胺存在下在叔丁醇中于升高的温度下与二苯基磷酰基偶氮化物(DPPA)(N2)反应时，可进行Curtis重排，得到N3，其可在50％TFA二氯甲烷溶液中被转化为2-氨基噻吩并吡啶，得到式XIV的化合物。
结构XV所代表的式I化合物可通过合成路线O中描述的方法来制备。
XV、合成路线O
使用在合成路线A中描述的方法制得的3-氨基-2-甲基磺酰基噻吩并吡啶化合物O1，通过在乙腈中于例如50-70℃的升高温度下用丁基腈和CuI处理O1，可被转化为3-碘-2-甲基磺酰基噻吩并吡啶化合物O2。在室温至60℃之间的温度下在NMP中用CuCN处理O2，得到3-氰基衍生物O3。O3的2-甲基磺酰基接着与O4型的胺类化合物在合适的溶剂如乙腈中于25-85℃之间的温度下反应，得到结构XV的化合物。
结构XVI所代表的式I化合物可通过合成路线P中描述的方法来制备。
XVI、合成路线P
使用以上描述的方法制得的2-氨基噻吩并吡啶化合物P1可在碱如三乙胺存在下，在合适的有机溶剂如二氯甲烷中，或者在作为碱和溶剂的吡啶中，在室温至110℃的温度下用酰氯(P2)处理，得到结构XVI的化合物。
结构XVII所代表的式I化合物可通过合成路线Q中描述的方法来制备。
XVII、合成路线Q
使用标准的Sandmeyer重氮鎓化学，在含水的酸性介质如浓HCl中用NaNO2处理Q1，然后添加卤化铜Q2，由此可将使用上述方法制得的2-氨基噻吩并吡啶化合物Q1转化为2-卤代噻吩并吡啶化合物Q3，其中卤素优选为溴或碘，或者，Q3也可通过在卤化铜存在下在合适的溶剂、优选为乙腈中在50-70℃的升高温度下用有机亚硝酸酯如亚硝酸丁基酯处理Q1来制备。化合物Q3接着通过使用钯催化剂与各种的芳基-或杂芳基硼酸Q4在合适的溶剂系统中进行Suzuki型偶联反应，得到结构XVII的化合物。
结构XVIII所代表的式I化合物可通过合成路线R中描述的方法来制备。
XVIII、合成路线R
用上述合成路线S中描述的方法制得的2-卤代噻吩并吡啶化合物R1，其中卤素优选为氯、溴或碘，可与各种经取代的苯胺化合物(R2)在碱如叔丁醇钾存在下在合适的溶剂系统如甲苯中进行钯催化的胺化反应，得到结构XVIII的化合物。或者，XVIII可通过用类似的化学方法由R3制得，该R3可通过使用合成路线P中描述的方法和卤代芳基化合物R4来制备。
结构XIX所代表的式I化合物可通过合成路线S中描述的方法来制备。
XIX、合成路线S
处理S1型的化合物，然后与芳基醛(S2)，例如苯甲醛在回流的乙酸中反应，得到结构XIX的化合物。
C.
本发明的方法
本发明的方法通常包括向需要治疗HCV感染的个体给药治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。在优选的实施方案中，向需要治疗的个体给药治疗有效量的组合物，该组合物包含在此描述的式I化合物。在另一个优选实施方案中，本发明的方法中所用的化合物或者组合物包括在此描述的式I化合物，其中该式I化合物不是以下化合物：
化合物52。
本发明的化合物可通过本领域已知的给药途径给药。具体的示例性给药途径包括口服、眼、直肠、颊、局部、鼻、眼用、皮下、肌肉内、静脉(单次注射和输注)、脑内、透皮、以及肺部。感染有HCV的个体可用本发明的化合物治疗，以进一步预防或者降低HCV的复制。
在此所用术语治疗有效量是指本发明的化合物有效抑制HCV翻译并由此有效地治疗或改善HCV感染的量。该化合物的效果可通过分析(1)HCV-RNA的存在；(2)抗HCV抗体的存在；(3)丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的血清水平(ALT和AST在长期罹患HCV的患者中是升高的)；或(4)肝细胞损坏、以及它们的组合来测定。每个个体的精确有效量将取决于该个体的体重、尺寸和健康。某个患者的治疗有效量可通过常规试验来确定，这在临床医生的技能和判断之内。
对于任意的化合物，治疗有效量可首先在细胞培养测试中或者在相关的动物模型(如狨猴和tarmarins)中估算。动物模型也可用于测定合适的浓度范围以及给药途径。此等信息接着就可用于测定给药于人时有用的剂量和途径。治疗效力和毒性可通过细胞培养和实验动物中标准的药物学方法来测定，例如ED50(在50％人数中为治疗有效的剂量)和LD50(致50％人数死亡的剂量)。治疗效果和毒性效果之间的剂量比是治疗指数，而且其可表示为ED50/LD50的比值。具有大的治疗指数的药物组合物是优选的。此等组合物中所包含的剂量优选在包括ED50并且几乎没有或者没有毒性的循环浓度范围之内。该剂量可在该范围之内改变，这取决于所用的剂型、患者的敏感度、以及给药途径。
更具体而言，用本发明的化合物所观察到的浓度-生物作用关系表明初始目标血浆浓度范围为约0.1μg/ml-约100μg/mL，优选为约1μg/mL-约50μg/mL，更优选为约5μg/mL-约50μg/mL，甚至更优选为约10μg/mL-约25μg/mL。为达到此等血浆浓度，本发明化合物的给药剂量可在0.1μg-100,000mg之间变化，这取决于给药途径。文献中已提供了对具体剂量和给药方法的指导，而且对于本领域技术人员而言通常是可得到的。通常情况下，对于体重为约40-约100kg的患者而言，所述剂量在约1mg/天-约10g/天之间，或约0.1g-约3g/天之间，或约0.3g-约3g/天之间，或约0.5g-约2g/天之间，其可以是单个剂量、分次剂量或者连续剂量(该剂量对于在该体重范围以上或者之下的患者可进行调节，尤其是体重为40kg以下的儿童)。
根据需要治疗的个体的相关因素，临床医师可确定精确的剂量。剂量和给药方式都可进行调节，以提供足够水平的活性剂或者维持所希望的作用。可被考虑的因素包括疾病状态的严重程度、个体的总健康情况、年龄、体重和性别、饮食、给药的时间和频率、药物组合、反应敏感度、以及对治疗的耐受性/反应。长期作用的药物组合物可每3-4天、每周给药，或者每二周给药一次，这取决于具体制剂的半衰期和清除率。
D.
本发明化合物的代谢物
本发明化合物的体内代谢产物也在本发明的范围之内。该产物可例如由于给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等而产生，主要还是由于酶促过程。因此，本发明包括通过以下方法产生的化合物：使本发明的化合物与哺乳动物组织或者哺乳动物接触足够长的时间，以产生其代谢产物。该产物通常使通过如下方法来鉴别的：制备放射标记的(如C14或H3)的本发明化合物，以可检测的剂量(如大于约0.5mg/kg)将其给药于哺乳动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或者给药于人，允许足够的时间进行代谢(通常约30秒至30小时)，然后从尿、血液或者其他生物样品中分离其转化产物。这些产物易于分离，这是因为它们已被标记(通过使用能够结合代谢物中残存的表位的抗体来分离其他物质)。代谢物的结构按照常规方式如MS或NMR进行测定。通常情况下，代谢物的分析可按照与本领域技术人员已知的常规药物代谢研究相同的方式来进行。转化产物，只要它们不是体内存在的，即可用于治疗性给药本发明化合物的诊断实验中，即使它们本身不具有生物活性。
E.
本发明的药物组合物
虽然本发明的化合物可以纯净的形式给药，但优选将该化合物配制为药物组合物的形式。因此，在本发明的再一个方面中，提供可用于本发明方法中的药物组合物。本发明的药物组合物可与药物学可接受的赋形剂一起进行配制，如载体、溶剂、增溶剂、辅料等，这取决于具体的给药方式和剂型。药物组合物的配制通常应实现生理学相容的pH，而且pH的范围约为3-11，优选约3-7，取决于给药的制剂和途径。在另一个实施方案中，pH优选被调节至约5.0-8.0。
更具体而言，本发明的药物组合物包括治疗或预防有效量的一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药物学可接受的赋形剂。治疗或预防有效量的本发明化合物包括病毒抑制量的所述化合物或者有效影响病毒IRES活性的量。术语“病毒抑制量”是指足以抑制病毒复制或感染性的量。术语“有效影响病毒IRES活性的量”是指足以抑制病毒IRES介导的启始和/或翻译的量。任选地，本发明的药物组合物可包括本发明化合物的组合，或者可包括用于治疗病毒感染的额外活性成分，例如抗病毒剂，其包括但不限于：聚乙二醇化的干扰素，例如包括聚乙二醇化的α-干扰素；未聚乙二醇化的干扰素，例如包括未聚乙二醇化的α-干扰素；利巴韦林或其前药或衍生物；葡糖苷酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；聚合酶抑制剂；p7抑制剂；进入抑制剂，包括融合抑制剂，如FuzeonTM(Trimeris)；解旋酶抑制剂；抗纤合剂；caspase抑制剂；Toll样受体激动剂；IMPDH(靶向肌苷单磷酸酯脱氢酶抑制剂)的药物，如MerimepadibTM(Vertex Pharmaceuticals Inc.)；合成的胸腺素α1(ZADAXINTM，SciClone Pharmaceuticals Inc.)；治疗性疫苗，治疗性病毒疫苗，如由Chiron和Immunogenics制造的疫苗，好治疗性抗体，如Innogenetics和XTL制造的抗体；以及免疫调节剂，如阻胺。
本发明之例如用于非胃肠道或口服给药的制剂通常大多数为固体、液体溶液、乳液或混悬液，而用于肺部给药的可吸入制剂通常是液体或粉末制剂，其中通常优选粉末制剂。本发明之优选的药物组合物也可配制成冻干固体的形式，该冻干的固体可在给药之前用生理相容的溶剂进行复原。本发明之可替换的药物组合物可配制成糖浆、乳膏、软膏、片剂等形式。
术语“药物学可接受的赋形剂”是指用于给药药物如本发明化合物的赋形剂。该术语是指可用于给药而无过多毒性的任意的药物赋形剂。药物学可接受的赋形剂部分是由所给药的具体组分、以及给药组合物时具体使用的方法来决定的。因此，本发明的药物组合物存在多种合适的制剂(例如参见：Remington’s Pharmaceutical Sciences)。
合适的赋形剂可以是载体分子，其包括大的、缓慢代谢的大分子如蛋白、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚氨基酸、氨基酸共聚物、以及无活性病毒颗粒。其他示例性的赋形剂包括抗氧剂如抗坏血酸；螯合剂如EDTA；碳水化合物如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸；液体如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质等。脂质体也包括在药物学可接受的赋形剂的定义中。
本发明的药物组合物可配制成适合于所期望的给药方法的任意剂型。例如在用于口服给药时，可制成片剂、药片、锭剂、含水混悬剂或者油混悬剂、非水溶液、可分散的粉末或颗粒(包括经微粉化的颗粒和纳米颗粒)、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。用于口服给药的组合物可根据本领域技术人员已知的用于制备药物组合物的任意方法来制备，而且此等组合物可包含一种或多种包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供可口的制剂。
特别适用于片剂中的药物学可接受的赋形剂例如包括惰性稀释剂，如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(cross-linked povidone)、玉米淀粉或藻酸；粘结剂，如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者通过已知的技术包括微包胶技术举行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并由此在更长的时间内提供作用。例如，可使用延时材料，如甘油基单硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，它们可单独使用或者与蜡组合使用。
口服制剂也可为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土混合在一起，或者是软明胶的形式，其中活性成分与非水或油介质混合，如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可配制成混悬剂的形式，其包括与本发明的化合物混合在一起的至少一种适用于制备混悬剂的药物学可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可配制成可分散的粉末和颗粒的形式，它们适用于通过添加合适的赋形剂来制备混悬剂。
适用于混悬剂中的赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶，分散剂或润湿剂如天然磷脂(如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇(如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)的缩合产物、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)；以及增稠剂，如carbomer、蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。该混悬剂也可包含一种或多种防腐剂，如乙酸、对羟基苯甲酸甲基酯/n-丙基酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
本发明的药物组合物也可为水包油乳剂的形式。油相可以水植物油，如橄榄油或花生油，矿物油，如液体石蜡，或者这些物质的混合物。合适的乳化剂包括天然胶，如阿拉伯胶和黄蓍胶；天然磷脂，如大豆卵磷脂、衍生于脂肪酸的酯或部分酯；己糖醇酐，如脱水山梨醇单油酸酯；以及这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可包括甜味剂和调味剂。可用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖配制成糖浆和酏剂。此等制剂还可包含润药、防腐剂、调味剂或着色剂。
另外，本发明的药物组合物可为无菌注射剂的形式，如无菌注射含水乳剂或含油混悬剂。该乳剂或混悬剂可根据已知的方法通过使用那些以上提及的合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂进行配制。该无菌注射剂也可以是在非毒性的胃肠道可接受的稀释剂或溶剂如1，2-丙二醇中的无菌注射溶液含混悬剂。该无菌注射剂还可以制成冻干粉末的形式。可接受的载体和溶剂中，可以使用水、Ringer溶液、以及等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油也可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任意的温和固定油，包括合成的甘油单酸酯和二酸酯。另外，在制备注射剂时同样可以使用脂肪酸如油酸。
通常情况下，可用于本发明方法中的本发明化合物基本上不溶于水，而且微溶于大多数药物学可接受的质子溶剂和植物油中。但是，该化合物通常溶于中链脂肪酸(如辛酸和癸酸)或者甘油三酸酯中，并且在中链脂肪酸的丙二醇酯中具有高的溶解度。本发明还包括通过取代或加成化学基团或者生化基团而进行改性的化合物，这些基团例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化等使化合物更适合于给药(例如增加溶解度、生物利用度、适口性、降低负反应等)。
在优选的实施方案中，本发明的化合物可配制成用于口服给药的脂质制剂，它们适合于低溶解度的化合物。脂质基制剂通常可增强此等药物的口服生物利用度。因此，本发明的优选药物组合物包括治疗或预防有效量的本发明化合物以及至少一种选自以下组中的药物学可接受的赋形剂：中链脂肪酸或其丙二醇酯(如可食用的脂肪酸如辛酸和癸酸的丙二醇酯)以及药物学可接受的表面活性剂如聚氧基40氢化蓖麻油。
在另外优选的实施方案中，可添加环糊精作为水溶解度增强剂。优选的环糊精包括α-、β-和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。特别优选的环糊精溶解度增强剂是羟丙基-β-环糊精(HPBC)，其可添加至任意的上述组合物中以进一步改善本发明化合物的水溶解度特性。在一个实施方案中，本发明的组合物包含0.1％-20％的羟丙基-β-环糊精，更优选1％-15％的羟丙基-β-环糊精，并且甚至更优选2.5％-10％的羟丙基-β-环糊精。溶解度增强剂的使用量将取决于本发明化合物在该组合物中的量。
F.
联合治疗
还可以组合本发明的化合物以及一种或多种其他用于治疗HCV感染的活性成分，包括在同一个剂型或者不同剂型中的的化合物，用于向需要治疗的患者同时或者顺序给药。在顺序给药时，该组合可给药两次或者多次。在另一个实施方案中，可通过不同的途径给药一种或多种本发明的化合物以及一种或多种额外的活性成分。
本领域技术人员将认识到，各种活性成分可与本发明的化合物组合给药，它们可起到增强或协同增强本发明化合物之病毒抑制活性。此等活性成分包括抗HCV剂。抗HCV剂包括靶向病毒的药物以及具有免疫调节作用的药物。例如，抗HCV剂包括但不限于干扰素，例如包括IFN-α、利巴韦林或其前药或衍生物；葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、解旋酶抑制剂、Toll样受体激动剂、caspase抑制剂和糖苷酶抑制剂。另外，本发明的化合物还可与本领域技术人员已知的影响IRES活性的其他化合物组合给药。
根据本发明的方法，活性成分的组合可以是：(1)共同配制并给药或者在组合制剂中同时给药；(2)以不同的制剂交替或平行地给药；或(3)本领域已知的任意其他组合治疗方案。当在交替治疗中给药时，本发明的方法可包括顺序地给药或者传递活性成分，例如在不同的溶液、乳液、混悬液、片剂、丸剂或胶囊中，或通过在不同注射器中的注射。通常情况下，在交替治疗期间，顺序(如一系列)地给药有效剂量的各活性成分，而在同时治疗中，一起给药有效剂量的两种或更多种活性成分。也可使用各种顺序的间歇组合治疗。
为有助于对本发明的理解，本发明包括以下实施例。这些涉及本发明的实验当然不应被理解为是对本发明范围的具体限制，而且本发明的这些变化，无论是现在已知的或者是以后研发的，只要它们在本领域技术人员的知识范围之内，则也被认为是落入在此描述以及之后要求保护的本发明范围内。
实施例
参考以下非限制性的实施例更为详细地描述本发明，这些实施例的提供完全是为了说明本发明，而绝非是对本发明范围的限制。这些实施例说明了某些本发明化合物的制备、以及这些化合物在体外和/或体内的测试。本领域技术人员将理解到，在这些实施例中描述的技术代表了发明人描述的技术，以更好地实施本发明，并由此构成了优选的实施方案。但应认识到，本领域技术人员根据本发明的公开内容可以对在此公开的具体方法进行许多改进，并仍可以得到相同或类似的结果，而不脱离本发明的精神和范围。
实施例1：制备本发明的化合物
实施例1A：制备3-氨基-5-乙基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-B]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(化合物3).
步骤A：在室温下向2-氰基硫代乙酰胺(6.33g，63.3mmol)和三乙胺(6.39g，8.81mL，63.3mmol)在乙醇(100mL)中的混合物内添加3-乙基戊烷-2，4-二酮(8.1g，8.50mL，63.3mmol)。在60℃下搅拌1小时后，将该混合物冷却至室温并倾倒在冷水(800mL)中。沉淀物5-乙基-2-巯基-4，6-二甲基烟腈，通过过滤进行收集，用己烷(30mL×2)洗涤，然后在空气中干燥，得到黄色粉末(10.87g，89％)。LC/MS揭示为单个成分(MS ES+m/z：193)，其未额外进行纯制即使用。
步骤B：如上制得的5-乙基-2-巯基-4，6-二甲基烟腈(3.84g，20.0mmol)、溴乙酸叔丁基酯(4.29g，22.0mmol)和K2CO3粉末(6.90g，50.0mmol)在DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌20分钟，然后在80℃下再搅拌24小时。该混合物接着倾倒在冷水(500mL)中。沉淀物通过过滤进行收集，用水洗涤，然后在空气中干燥，得到黄色粉末(5.90g，96％)，以制备标题化合物3-氨基-5-乙基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-B]吡啶-2-甲酸叔丁基酯。
使用各种的1，3-二酮化合物以及2-卤代乙酸衍生物，或2-卤代乙腈和2-卤代甲基杂芳香化合物，由此按照与上述相同的方法制备以下化合物：化合物2、18、19、20、21、22、26、28、29、30、和56。
实施例1B：制备3-氨基-4-噻吩-2-基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸叔丁基酯(化合物45).
步骤A：向噻吩-2-甲醛(20.0g，0.18mol)和2-氰基硫代乙酰胺(17.8g，0.18mol)在甲醇(400mL)中的溶液内添加中性Al2O3(106g)。该悬浮液在室温下搅拌48小时，然后过滤。该固体用甲醇洗涤，而滤液合并，然后蒸发除去溶剂，得到2-氰基-3-噻吩-2-基丙-2-烯硫代酰胺(30g，87％)。
步骤B：将2-氰基-3-噻吩-2-基丙-2-烯硫代酰胺(4.2g，21mmol)、环庚酮(2.4g，21mmol)和哌啶(1.8g，22mmol)在乙醇(100mL)中的混合物加热至80℃过夜。除去溶剂后，残留物用水处理，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤并在无水硫酸镁上干燥。除去溶剂后得到的粗产物，通过快速色谱进行纯制，得到2-巯基-4-噻吩-2-基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷并[b]吡啶-3-腈(1.6g，25％)。
步骤C：A mixture of 2-巯基-4-噻吩-2-基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚烷并[b]吡啶-3-腈(143mg，0.5mmol)、溴乙酸叔丁基酯(97mg，0.5mmol)和三乙胺(51mg，0.5mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后添加NaOMe(30mg，0.56mmol)。该混合物接着回流30分钟，然后倾倒在冰上。沉淀物过滤并用水洗涤，以制得纯的3-氨基-4-噻吩-2-基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-2-甲酸叔丁基酯。
使用各种醛、酮化合物以及2-卤代乙酸衍生物，按照与上述相同的方法可制备以下化合物：化合物31、32、33、34和46。
实施例1C：制备3-氨基-4，6-二甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(化合物67).
步骤A：在室温下向戊烷-2，4-二酮(67.5g，67.5mmol)在甲苯(1.5L)中的溶液内滴加Pb(OAc)4(300g，67.5mmol)。该反应混合物接着加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温后，该反应混合物用水(800mL)淬灭。水层用EtOAc(800mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后减压浓缩，得到粗的1-乙酰基-2-氧代-丙氧基乙酸酯(64g，60％)。
步骤B：向上述化合物(40g，25.3mmol)在乙醇(1L)中的溶液内添加Et3N(25.6g，25.3mmol)。搅拌0.5小时后，滴加2-氰基硫代乙酰胺(25.3g，25.3mmol)在乙醇(150mL)中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后该反应物用水(600mL)淬灭，而水层用EtOAc(600mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后减压浓缩，得到粗产物，将其溶解在乙醇(800mL)中并用Et3N(17.3g，17.1mmol)处理，然后再搅拌0.5小时。向该溶液中滴加氯乙酸叔丁基酯(25.7g，17.2mmol)在乙醇(150mL)中的溶液，然后该反应混合物加热至回流并搅拌3小时。减压蒸发溶剂，残留物用水(800mL)处理，然后收集沉淀物并溶解在乙醇(500mL)中。向该溶液中分批添加甲醇钠(2.4g)，该混合物加热至回流3小时，然后浓缩。所得的残留物用水(800mL)处理，并过滤收集该固体，得到5-乙酰氧基-3-氨基-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(19.6g，78％)。
步骤C：向5-乙酰氧基-3-氨基-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(19.6g，5.8mmol)在甲醇(300mL)中的溶液内添加5％LiOH水溶液(150mL)，然后该混合物搅拌过夜。收集沉淀物并用水洗涤，以得到3-氨基-5-羟基-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(12g，71％)。
步骤D：将如上制得的3-氨基-5-羟基-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(12g，40mmol)溶解在CH3CN(300mL)中，然后添加K2CO3(11g，80mmol)和1-溴-2-氯乙烷(5.7g，40mmol)。该混合物加热至回流8小时，添加水(100mL)，然后该混合物用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。有机层用0.5％氢氧化钠水溶液(150mL)以及盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，然后浓缩，得到3-氨基-5-(2-氯乙氧基)-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯，其为黄色固体(6.9g，50％)。
步骤E：将如上制得的3-氨基-5-(2-氯乙氧基)-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(50mg，0.22mmol)溶解在CH3CN(5mL)中，然后添加K2CO3(41mg，0.30mmol)、吗啉(26mg，0.30mmol)以及催化量的KI。该混合物加热至回流过夜，减压除去溶剂，添加水，而残留物用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相用水(5mL×3)、盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，浓缩，然后通过制备性HPLC纯制，得到标题化合物3-氨基-4，6-二甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(20mg，30％)。
按照与上述相同的方法制备以下化合物：化合物66、68、69、70、71、72、73和74。
实施例1D：制备3-氨基-4，6-二甲基-5-(吡咯烷-1-羰基氧基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(化合物75).
在室温下使在实施例1C，步骤C中制得的3-氨基-5-羟基-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(40mg，0.14mmol)在CH3CN(1mL)中与Et3N(52mg，0.52mmol)以及吡咯烷-1-羰基氯(51mg，0.39mmol)混合。搅拌3小时后，该混合物减压蒸发，添加水并用乙酸乙酯(3mL)萃取，用水(3mL×3)、盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，然后减压浓缩。残留物通过制备性HPLC进行纯制，得到3-氨基-4，6-二甲基-5-(吡咯烷-1-羰基氧基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(41mg，52％)。
按照与上述相同的方法制备以下化合物：化合物76。
实施例1E：制备5-乙基-4，6-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基胺(化合物6).
向3-氨基-5-乙基-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(0.16g，0.63mmol)在二氯乙烷(8mL)好DMF(2mL)混合物中的溶液内添加PS-碳化二亚胺(1.0g，1.26mmol)。该混合物在室温下振摇15分钟，然后添加5-苯基四唑(0.042g，0.32mmol)。该混合物接着在80℃下振摇过夜。过滤除去树脂，并用热的氯仿(2×5mL)洗涤。滤液真空蒸发至干并通过色谱纯制(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯，9/1)，以得到产物5-乙基-4，6-二甲基-2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基胺(0.063g，56％)。
按照与上述相同的方法制备以下化合物：化合物7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、23。
实施例1F：制备4，5，6-三甲基-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基胺(化合物24).
向N-羟基-苄脒(41mg，0.30mmol)在DCM(10mL)中的溶液内添加PS-DIEA(240mg，0.90mmol)，然后添加氯乙酰氯(0.36mL，0.45mmol)。该混合物在室温下振摇24小时，然后过滤除去树脂。溶剂替换为甲苯，并且所得的混合物在120℃下于密封管中搅拌过夜。甲苯替换为DMF(10mL)，并向该溶液中添加K2CO3(124mg，0.90mmol)以及2-巯基-4，5，6-三甲基-烟腈(54mg，0.30mmol)。该混合物在80℃下搅拌过夜，然后倾倒在水中。收集沉淀物并通过快速色谱进行纯制，得到标题产物4，5，6-三甲基-2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基胺(21mg，21％)。
按照与上述类似的方法制备以下化合物：化合物25。
实施例1G：制备环戊烷羧酸(3-氰基-5-乙基-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)酰胺(化合物49).
步骤A：向类似于实施例1A中所述的方法制得的3-氨基-5-乙基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(7.92g，30.0mmol)和CuI(11.40g，60.0mmol)在乙腈(150mL)中的混合物内添加亚硝酸正丁基酯(6.18g，7.12mL，60.0mmol)。该混合物在50℃下搅拌24小时，然后倾倒在水(500mL)中。向该混合物内添加二氯甲烷(100mL)，然后在搅拌下滴加浓氢氧化铵，直至所有的沉淀物都已溶解。分离二氯甲烷层并用水、盐水洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥。在除去溶剂后得到粗产物，接着进行色谱纯制(CH2Cl2/己烷，1/9)，得到3-碘-5-乙基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(5.18g，46％)。MS(ES+)m/z：376.
步骤B：向如上制得的3-碘-5-乙基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(5.18g，13.8mmol)在NMP(100mL)中的溶液内添加CuCN(2.47g，27.6mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜。如上所述进行后处理，并对粗产物进行色谱纯制(EtOAc/CH2Cl2，2.5/97.5)，得到纯的3-氰基-5-乙基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.70g，71％)。MS(ES+)m/z：275.
步骤C：向如上制得的3-氰基-5-乙基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.70g，9.9mmol)在乙醇(100mL)中的溶液内添加NaOH水溶液(1.25N，15.7mL，19.6mmol)，然后该混合物在60℃下搅拌2小时。减压除去挥发性物质，并将残留物溶解在水(150mL)中，接着用浓HCl进行酸化，直至将pH调节为5-6。沉淀物通过过滤进行收集，并用水彻底洗涤，在空气中干燥，得到3-氰基-5-乙基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(2.38g，93％)。MS(ES-)m/z：259.
步骤D：3-氰基-5-乙基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(1.00g，3.85mmol)与三乙胺(0.78g，1.07mL，7.69mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(2.12g，7.69mmol)以及无水叔丁醇(15mL)混合。该混合物在80℃下搅拌8小时，然后真空除去挥发性物质。向残留物中添加二氯甲烷(150mL)以及饱和NaHCO3(40mL)，该混合物在室温搅拌0.5小时后进行过滤。从滤液中分离有机物，并在无水Na2SO4上干燥。除去溶剂后，残留物进行色谱纯制，得到(3-氰基-5-乙基-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES+)m/z：332.
步骤E：如上制得的氨基甲酸叔丁基酯在室温下用TFA(20mL)处理3小时，然后在真空下蒸发至干。残留物在搅拌下加入至K2CO3水溶液(50mL)中2小时。沉淀物通过过滤进行收集，洗涤，然后在空气中干燥，以得到基本上纯的产物2-氨基-5-乙基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-腈，化合物35，(0.59g，66％，由步骤C中的羧酸起始)。MS(ES+)m/z：232.
步骤F：向2-氨基-5-乙基-4，6-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-腈(23mg，0.10mmol)在吡啶(2.5mL)中的溶液内添加环戊烷羰基氯(15mg，0.11mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，倾倒在水(10mL)中，然后用DCM(10mL)萃取。分离有机层，并用HCl(2N，2×3mL)、水(3×3mL)和盐水(3mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥。减压除去溶剂，得到基本上纯的环戊烷羧酸(3-氰基-5-乙基-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)酰胺(28mg，86％)。
按照与上述相同的方法制备以下化合物：化合物50和53。
实施例1H：制备2-(4-甲氧基苯基)-4-噻吩-2-基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-3-腈(化合物63).
步骤A：亚硝酸叔丁基酯(1.66mL，0.0138mol)和CuBr2(2.5g，0.011mol)在乙腈(80mL)中加热至回流。接着向该混合物中添加2-氨基-4-噻吩-2-基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-3-腈(3.0g，0.0092mol)在10mL乙腈中的溶液。该混合物回流80分钟，然后除去溶剂，而残留物在500mL EtOAc和100mL氨水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤然后在MgSO4上干燥。残留物进行色谱纯制，得到约1g的2-溴-4-噻吩-2-基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-3-腈。
步骤B：向Schlenk试管中加入2-溴-4-噻吩-2-基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-3-腈(45mg，0.116mmol)、p-甲氧基苯基硼酸(21mg，0.138mmol)、NaHCO3(29mg，0.348mmol)、Bu4NBr(8mg，0.023mmol)和1mL的DME/H2O(4/1)。排空并回冲入氮气2次后，加入催化量的Pd(PPh3)4。将该密封的混合物加热至80℃过夜。倾倒入水中后，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后浓缩。残留物通过快速色谱进行纯制，得到30mg的标题化合物，2-(4-甲氧基苯基)-4-噻吩-2-基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-3-腈。
按照与上述相同的方法制备以下化合物：化合物61和62。
实施例1I：制备5-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(化合物37).
向化合物5-乙基-3-碘-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(42mg，0.1mmol)在0.5mL DME/H2O(1/1)中的溶液内添加K2CO3(41mg，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)、p-甲氧基苯基硼酸(18mg，0.12mmol)。该混合物加热回流16小时。冷却至室温后，减压蒸发溶剂。残留物用乙酸乙酯(2mL)溶解，用水(2mL×3)、盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，然后减压蒸发。粗的固体通过制备性HPLC进行纯制，得到5-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸叔丁基酯(12mg，30％)。
按照与上述相同的方法制备以下化合物：化合物36、37、39、40、42和43。
实施例1J：制备N-(3-氰基-4-噻吩-2-基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-2-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物58).
用实施例1G中描述的方法制得的2-氨基-4-噻吩-2-基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-3-腈(100mg，0.31mmol)、3-三氟甲基-苯甲酰氯(77mg，0.37mmol)和催化量的DMAP在吡啶(20mL)中的混合物加热回流1天。浓缩后，残留物在EtOAc好H2O之间分配。有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。残留物通过色谱进行纯制，得到N-(3-氰基-4-噻吩-2-基-6，7，8，9-四氢-5H-1-硫杂-10-氮杂-环庚烷并[f]茚-2-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(40mg，26％)。
按照与上述相同的方法制备以下化合物：化合物57。
实施例1K：制备4-羟基甲基-2-甲基-6-苯基-6，7-二氢-5H-9-硫杂-1，5，7-三氮杂-芴-8-酮(化合物38).
步骤A：向乙酰乙酸乙酯(60g，0.38mol)在乙醇(1.2L)中的溶液内添加Et3N(38.5g，0.38mol)。搅拌0.5小时后，滴加氰基硫代乙酰胺(38.0g，0.38mol)在乙醇(200mL)中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(750mL)淬灭。水层用乙酸乙酯(750mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，然后减压浓缩，得到粗产物(55g，65％)，将其溶解在800mL乙醇中。添加三乙胺(25.3g，0.25mol)并搅拌0.5小时后，滴加2-氯乙酰胺(23.3g，0.25mol)在乙醇(250mL)中的溶液。添加完成后，该反应混合物加热至回流并搅拌3小时。冷却至室温后，减压蒸发大多数的溶剂。向大约50mL的残留溶液中添加900mL水，并在过滤后收集粗的固体产物(68％，47g)。该固体溶解在600mL乙醇中。分批添加固体甲醇钠(3.0g)，然后该混合物加热至回流3小时。冷却至室温后，反应物减压浓缩。向残留物中添加水(800mL)，并在过滤后收集3-氨基-2-氨甲酰基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-甲酸乙基酯(85％，40g)。
步骤B：在-40℃下向LiAlH4(22g，0.57mol)在无水THF(250mL)中的悬浮液内滴加3-氨基-2-氨甲酰基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-甲酸乙基酯(40g，143mmol)在无水THF(250mL)中的溶液。使反应物温热至室温，然后该混合物加热至回流并搅拌5小时。冷却至室温后，反应物在0℃下用NaOH水溶液(2N，22mL)淬灭，由Celite中过滤，用THF(50mL×5)洗涤。收集滤液，并在减压下蒸发，得到粗的3-氨基-4-羟基甲基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(74％，25g)。
步骤C：向3-氨基-4-羟基甲基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.42mmol)在乙酸(2mL)中的溶液内添加苯甲醛(53mg，0.50mmol)，该混合物加热至回流16小时。冷却至室温后，向其中添加水(2mL)和乙酸乙酯(2mL)。反应物进一步用乙酸乙酯(2mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后减压蒸发。残留物通过制备性HPLC进行纯制，得到标题化合物4-羟基甲基-2-甲基-6-苯基-6，7-二氢-5H-9-硫杂-1，5，7-三氮杂-芴-8-酮(16mg，12％)。
实施例2：使用基于细胞的HCV IRES单顺反子翻译实验筛选低分子量化合物
使用基于细胞的单顺反子HCV IRES调节的翻译实验筛选化学文库，该实验设计用于紧密模拟天然HCV mRNA翻译，然后基于该化学文库中的匹配物(hit)制造化合物的类似物并筛选。制备DNA构建体，称为pHCVIRESmono，其中在启动子和萤火虫萤光素酶(Fluc)报道基因之间插入HCV IRES序列(HCV 2b，核苷酸18-347)。用pHCVIRESmonoDNA进行转染并选择对潮霉素的抗性，由此建立经稳定转染的HepG 2(肝胚细胞瘤)细胞系(称为HepGmono-4)或Huh7细胞系(称为Huhmono 7)、或Hela细胞系(称为Helamono)。
实施例3：使用基于细胞的帽依赖性的翻译实验测定对HCV IRES调节的翻译的选择性
因为使用翻译实验来筛选HCV IRES抑制剂，所选择的目标可特异性地对由HCVIRES驱动的翻译起作用，或者可调节哺乳动物细胞中的总蛋白合成。该对总翻译起作用的化合物将最有可能具有显著的细胞毒性。为说明该可能性，确立各种基于细胞的帽依赖性的翻译实验以进一步评估全部所选化合物。构建包含130个核苷酸的载体序列5’-Fluc的质粒DNA。该构建体在此称为pLuc。在帽依赖性的翻译实验中通过使用293T细胞(人胚胎肾细胞系)建立稳定的细胞系。HepGmono-4和pLuc用化合物处理20小时，然后通过定量Fluc信号来测定活性。在HCV IRES和帽依赖性的翻译之间5倍的选择性被认为是令人希望的。例如，使用基于细胞的帽依赖性的翻译实验，申请人鉴别出了在帽依赖性的翻译实验中的IC50值至少比在HCV IRES翻译实验中的低5倍的化合物。图1显示了对HCV IRES调节的翻译的选择性高于对帽依赖性的pLuc翻译的选择性的匹配物的例子。重要的是，该化合物在HCV IRES单顺反子293T细胞系中的活性水平与在HepGmono-4中的相同(数据未显示)。因此，化合物在HepGmono-4(HepG 2)与帽依赖性的翻译(293T)之间的选择性不可能是由于所用细胞类型的不同。
另外，使用western印迹实验进一步证实本发明的化合物选择性地抑制由HCV IRES驱动的翻译。HepGmono-4和pLuc细胞用如上所述的化合物处理，然后用测试化合物处理20小时，收集细胞，并在包含0.5％SDS的Laminin缓冲液中溶解。在10％SDS-PAGE上分离蛋白，接着转移到硝基纤维素膜上，然后使用抗Fluc(RDI)和β-肌动蛋白(Oncogene)的抗体进行印迹分析。例如，以此方式测试一些本发明的化合物，而且如所预期的，在使用Fluc信号作为终点的实验中选择性地抑制由HCV IRES驱动的翻译的化合物在HepGmono-4细胞中表现出萤光素酶报道蛋白水平可比的下降，而且在Western印迹中对于pLuc是相对无活性的(数据未显示)。重要的是，这些化合物不抑制内源性β-肌动蛋白的表达，在这两种细胞系中该蛋白的翻译都是帽依赖性。一致的是，在该翻译实验中不显示选择性的化合物在HCV IRES和帽依赖性的翻译实验中都抑制蛋白累积(数据未显示)。如所期望的，通用蛋白翻译抑制剂嘌呤霉素也都抑制HCV IRES驱动的以及帽依赖性的蛋白形成(数据未显示)。因此，Western印迹结果证实了本发明的化合物选择性地抑制HCV IRES驱动的翻译。
用于这些细胞系的测试条件都被最优化，而且通过RT实时PCR定量Fluc mRNA水平，由此控制mRNA水平对化合物活性的影响。例如，以此方式测试了一些本发明的化合物，而且在HepGmono-4或Helamono细胞或Huhmono细胞与所用的帽依赖性的翻译细胞系之间都没有观察到Fluc mRNA水平的显著差异(数据未显示)。
实施例4：使用细胞IRES介导的翻译实验评估对由HCV IRES驱动的翻译的选择性
多种人mRNA已被证实可锚定IRES元件(18，19，39，44，45，91，126，130)。虽然HCVIRES的初级序论和二级结构与细胞IRES的都不同，但对于选择性的重要测试是测定所选择的化合物对于细胞IRES是否是活性的。VEGF IRES在体外实验中具有差的启动活性，但是在基于细胞的翻译实验中具有明显的活性(18，45)。例如，测试了一些本发明的化合物，而且所有对于帽依赖性的翻译具有良好选择性的化合物，其对VEGF IRES的IC50值比对HCV IRES的至少高5倍(数据未显示)。这些数据表明所选择的化合物对于病毒IRES具有选择性。除具有不同的结构外，VEGF IRES还具有与非规范细胞翻译因子不同的相互作用。这些不同之处对于已鉴别出的HCV IRES抑制剂的选择性都有贡献。当帽依赖性翻译被封闭时，细胞IRES似乎在诸如压力或缺氧的条件下起作用(19，126)。因此，缺乏对于细胞IRES的选择性不一定就预示有临床毒性。
实施例5：评估细胞毒性
对细胞增殖的影响对于任何的药物研究都是一个关键的问题。因此，使用细胞增殖/细胞毒性实验来消除任何影响哺乳动物细胞发育的化合物。在人细胞系293 T和Huh7(人肝胚细胞瘤细胞系)中测试所选择的匹配物对细胞增殖的作用。细胞在补充有10％胎牛血清、L-谷氨酰胺、青霉素和链霉素的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基中生长。在对数生长相中的细胞用测试化合物处理3天，其中250μM是所用化合物的最高测试浓度。使用CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega，Madison，WI)来评估所述化合物对细胞增殖的影响。与HepGmono-4中的IC50值相比其CC50值至少高5倍的化合物被认为在活性和细胞毒性之间具有足够的窗口，并由此被选择用于进一步评估。例如，以此方式测试了一些本发明的化合物，而且重要的是，所有对帽依赖性的翻译具有良好选择性的化合物所表现出的CC50与IC50值的比例高于5。
实施例6：在HCV复制子系统中评估化合物的效力
由于缺乏可用于HCV复制的可靠且易得的细胞培养物和小动物模型，限制了新的抗HCV药物的研发。最近已有人描述了自我复制的亚基因组HCV系统，称为HCV复制子，并已被广泛用于评估抗HCV抑制剂的效力(8，70，104)。已有报道称干扰素(IFN)α以及HCV蛋白酶和聚合酶的抑制剂在HCV复制子系统中具有活性(8，17，32，68，69，117)。
鉴别包含双顺反子和单顺反子系统的HCV复制子，然后建立用于测试HCV IRES抑制剂的实验。在双顺反子复制子中，HCV IRES指导选择性标记物(Neo和/或Fluc报道基因)的表达，而EMCV IRES介导病毒非结构性蛋白的表达。在单顺反子复制子中，HCVIRES直接介导病毒蛋白合成。HCV IRES抑制剂在双顺反子复制子中通过定量Fluc报道基因信号进行分析。包含复制子的细胞与本发明的化合物一起培养2天。干扰素(IFN)α被用作阳性对照。例如，本发明的化合物以此方式进行测试，而且这些实验表明选择性抑制HCV IRES介导的翻译的化合物抑制双顺反子复制子中的Fluc表达。
在以下表(表1)中，
* ＝ 复制子或HCV-PV IC50＞2uM
** ＝ 复制子或HCV-PV IC50，在0.5uM和2uM之间
*** ＝ 复制子或HCV-PV IC50＜0.5uM
复制子IC50值用萤火虫萤光素酶信号测定。
HCV-PV IC50值用病毒RNA降低来测定。
表1
| 化合物号 | 复制子IC50sμM | HCV-PVIC50uM | 熔点(℃) | 质谱[M+H] | NMR数据 |
| 1 | * | 203-204 | |||
| 2 | * | 318.0 | |||
| 3 | ** | 135-136 | 307.18 | 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.16(t，3H)，1.59(s，9H)，2.64(s，3H)，2.72(s，3H)，2.74-2.80(q，2H)，6.13(s，b，2H) | |
| 4 | * | ||||
| 5 | * | ** | 413.2 | ||
| 6 | ** | 306-307 | 351.29 | 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.17(t，3H)，2.68(s，3H)，2.75-2.87(m，5H)，6.25(s，br，2H)，7.49-7.62(m，3H)，8.08-8.20(m，2H) |
| 化合物号 | 复制子IC50sμM | HCV-PVIC50uM | 熔点(℃) | 质谱[M+H] | NMR数据 |
| 7 | ** | 268-270 | 351.29 | ||
| 8 | ** | 300-302 | 355.24 | ||
| 9 | ** | 284-286 | 377.18 | ||
| 10 | ** | 320-322 | 355.24 | ||
| 11 | * | 302-303 | 371.25 | ||
| 12 | * | 331-332 | 371.25 | ||
| 13 | *** | 261-262 | 351.29 | ||
| 14 | *** | 287-288 | 355.24 | ||
| 15 | ** | 284-286 | 371.25 | ||
| 16 | *** | 306-308 | 338.27 | ||
| 17 | ** | 169-170 | 279.1 | ||
| 18 | ** | 197-200 | 435.23 | ||
| 19 | *** | 281-282 | 343.25 | ||
| 20 | ** | 244-245 | 367.30 | ||
| 21 | *** | 248-250 | 337.28 | ||
| 22 | *** | 260-265 | 343.23 | ||
| 23 | ** | 238-240 | 367.30 | ||
| 24 | *** | 276-278 | 337.25 | 1H NMR(CD3COCD3，300MHz)δ(ppm)2.36(s，3H)，2.60(s，3H)，2.85(s，3H)，7.02(s，br，2H)，7.55-7.65(m，3H)，8.13-8.21(m，2H) | |
| 25 | ** | 278-280 | 338.27 | ||
| 26 | ** | 284-285 | 336.15 | ||
| 27 | * | 145-147 | 299.18 | ||
| 28 | * | 338.14 | |||
| 29 | * | ** | 406.22 | ||
| 30 | * | 272.18 | |||
| 31 | * | 430.92 | |||
| 32 | * | 370.89 | |||
| 33 | * | 356.88 | |||
| 34 | * | ** | 386.87 | ||
| 35 | * | *** | 223-225 | 232.23 | 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.11-1.16(t，3H)，2.56(s，3H)，2.67(s，3H)，2.67-2.74(q，2H)，5.16(s，2H) |
| 36 | * | 392.99 | |||
| 37 | * | 397.99 | |||
| 38 | * | 326.1 | |||
| 39 | * | 151-152 | 411.96 |
| 化合物号 | 复制子IC50sμM | HCV-PVIC50uM | 熔点(℃) | 质谱[M+H] | NMR数据 |
| 40 | * | 111-111.5 | 357.90 | ||
| 41 | * | 409.31 | |||
| 42 | * | 117-118 | 401.91 | ||
| 43 | * | 152.1-152.6 | 401.92 | ||
| 44 | * | 431.36 | |||
| 45 | * | 202.9-203.1 | 401.00 | ||
| 46 | * | 157.6-157.7 | 329.30 | ||
| 47 | * | 115-118 | 427.29 | ||
| 48 | * | 184-185 | 400.45 | ||
| 49 | * | 228-230 | 328.26 | 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.17(t，3H)，1.61-2.13(m，8H)，2.64(s，3H)，2.69-2.99(m，6H)，8.52(s，1H) | |
| 50 | * | 164-166 | 316.30 | ||
| 51 | * | ||||
| 52 | * | ||||
| 53 | * | 189-190 | 302.24 | ||
| 54 | * | 219-220 | |||
| 55 | * | 212-3 | 354.98 | ||
| 56 | * | 206.3-203-8 | 323.02 | CDCl3，300MHz，δ＝6.61(b，2H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.64(s，3H)，1.59(s，9H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H) | |
| 57 | * | 215.3-215.7 | 430.24 | ||
| 58 | * | 226.9-227.1 | 498.25 | ||
| 59 | * | 183-185 | 331.24 | ||
| 60 | * | 196.4-196.7 | 389.26 | ||
| 61 | * | 159-162 | 412.36 | ||
| 62 | * | 210-211 | 431.34 | ||
| 63 | * | 179.2-179.6 | 417.34 | ||
| 64 | * | 432.28 | |||
| 65 | ** | 109.6-110.2 | 307.8 | CDCl3，300MHz，δ＝7.93(s，1H)，2.78(q，J＝7.8Hz，2H)，2.67(s，3H)， |
| 化合物号 | 复制子IC50sμM | HCV-PVIC50uM | 熔点(℃) | 质谱[M+H] | NMR数据 |
| 2.57(s，3H)，1.61(s，9H)，1.17(t，J＝7.8Hz，3H) | |||||
| 66 | * | 79-81 | 465.0 | CDCl3，300MHz，δ＝4.09(s，2H)，3.97(s，4H)，3.47-3.33(m，12H)2.66(s，3H)，2.61(s，3H)，2.43(b，3H)，1.57(s，9H) | |
| 67 | * | 102-104 | 408.0 | CD4O，300MHz，δ＝4.23(t，J＝5.0Hz，2H)，4.15-3.87(m，4H)，3.72(t，J＝5.1Hz，2H)，3.460-3.40(m，4H)，2.73(s，3H)，2.58(s，3H)，1.56(s，9H) | |
| 68 | ** | 435.1 | CDCl3，300MHz，δ＝4.17(s，2H)，4.06(s，2H)，3.86-3.78(m，4H)3.58-3.56(m，4H)，2.94(s，3H)，2.66(s，3H)，2.56(b，5H)，1.57(s，9H) | ||
| 69 | ** | 492.1 | CD4O，300MHz，δ＝4.16(t，J＝4.5Hz，2H)，3.52(b，6H)，3.35(b，4H)，3.29(t，J＝1.5Hz，2H)，3.22(t，J＝7.8Hz，2H)，3.04(t，J＝7.2Hz，2H)，2.91(s，6H)，2.74(s，3H)，2.58(s ，3H)，2.13(b，2H)，1.56(s，9H) | ||
| 70 | ** | 406.0 | CD4O，300MHz，δ＝4.19(t，J＝5.1Hz，2H)，3.74(d，J＝12.3Hz，2H)，3.64(t，J＝4.8Hz，2H)，3.18-3.08(m，2H)，2.73(s，3H)，2.57(s，3H)，2.02-1.86(m，6H)，1.56(s，9H) | ||
| 71 | * | 155.4-155.5 | 421.0 | CD4O，300MHz，δ＝4.00(t，J＝4.8Hz，2H)，3.34-3.29(m，8H)，3.02(t，J＝5.1Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.76(s，3H)，2.58(s，3H)，1.57(s，9H) | |
| 72 | * | 365.9 | CD4O，300MHz，δ＝4.18(t，J＝4.5Hz，2H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，3.01(s，6H)，2.76(s，3H)，2.60(s，3H)，1.57(s，9H) | ||
| 73 | ** | 423.0 | CDCl3，300MHz，δ＝6.06(s，2H)，3.86(t，J＝4.8Hz，2H)，2.86(t，J＝4.5Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.65-2.57(m，5H)，2.49-2.46(m，2H)，2.37(s，3H)，2.28(s，6H)，1.57(s，9H) | ||
| 74 | * | 435.0 | CDCl3，300MHz，δ＝4.16(t，J＝4.5Hz，2H)，3.76(b，4H)，3.65(b，4H)，3.46(t，J＝4.8Hz，2H)3.21(q，J＝6.9Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.60(s，3H)，1.57(s，9H)1.41(t，J＝7.2Hz，3H) |
| 化合物号 | 复制子IC50sμM | HCV-PVIC50uM | 熔点(℃) | 质谱[M+H] | NMR数据 |
| 75 | * | 分解 | 391.9 (M-H) | (CDCl3，300MHz)，δ3.66(t，J＝6.3Hz，2H)，3.51(t，J＝6.3Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.54(s，3H)，2.06-1.95(m，6H)，1.58(s，9H) | |
| 76 | * | 分解 | 407.9 | (CDCl3，300MHz)，δ3.78(b，8H)，3.60(b，2H)，2.57(s，3H)，2.49(s，3H)，1.57(s，9H) |
实
施例7：使用HCV-脊髓灰质炎病毒嵌合体评估化合物的活性
在HCV-脊髓灰质炎病毒(HCV-PV)嵌合体中，如图1(140)所示，PV 5’UTR被HCV5’UTR以及部分(头123个氨基酸)核心编码序列(HCV 1b的核苷酸18-710)替换。其结果是，脊髓灰质炎病毒蛋白的表达受HCV IRES的调控。脊髓灰质炎病毒是一种细小核糖核酸病毒，其中蛋白翻译启动是由位于5’UTR中的IRES元件介导的。在HCV-PV嵌合基因组的5’端，存在PV的三叶草叶样RNA结构，其是基本的顺式作用复制信号，端部为连接基因组的蛋白VPg。HCV-PV嵌合体的复制动力学与亲代脊髓灰质炎病毒(Mahoney)的相匹配，并且在细胞培养物中导致致细胞病变效应(CPE)。Heptazyme，作为一种靶向HCV IRES的核酶，已被证实对于细胞培养物中的嵌合病毒是有活性的(76，77)。
为评估化合物对所述嵌合病毒的活性，接种HeLa细胞并在37℃和5％CO2下温育24小时。该细胞接着用HCV-PV感染30分钟，其中感染复数(MOI)为0.1，然后用化合物处理1天(处理时间将被优化)。化合物的活性通过致细胞病变效应、噬菌斑测定和/或病毒RNA形成中的变化(例如参见表1)来测定，然后通过使用HCV IRES引物和探针的RT实时PCR进行定量。
实施例8：化合物对野生型脊髓灰质炎病毒(WT-PV)的活性的评估以及脊髓灰质炎病毒
IRES翻译实验(WT-PV monn luc)
制备DNA构建体，称为pPVIRESmono，其中PV IRES序列插入(核苷酸数1-742)在启动子和萤火虫萤光素酶(Fluc)报道基因之间。用pPVIRESmono DNA转染并选择对潮霉素的抗性，由此建立经稳定转染的293 T细胞系。如前所述，细胞用化合物处理20小时，然后通过定量Fluc信号来测定活性。另外，为评估化合物对野生型脊髓灰质炎病毒的活性，接种Hela细胞并在37℃和5％CO2下温育24小时。该细胞接着用野生型脊髓灰质炎病毒感染30分钟，其中MOI为0.1，然后用化合物处理1天。化合物的活性通过致细胞病变效应(例如参见表2)、噬菌斑测定、以及通过使用脊髓灰质炎病毒IRES引物和探针的RT实时PCR所确定的RNA形成中的变化来测定。
另外，如果化合物对于脊髓灰质炎病毒以及其他病毒IRES是活性的，则该化合物可用于治疗任何包含IRES的病毒导致的病毒感染。
表2
| 化合物号 | WTPV CPE (100μM) | WTPV CPE(11.1μM) | WTPV CPE(1.2μM) |
| 5 | 2 | 1 | 0 |
| 29 | 2 | 1 | 0 |
| 35 | 2 | 1 | 0 |
| 50 | 3 | 1 | 0 |
*WT-PV CPE栏中“1”的表示CPE(致细胞病变效应)降低25-50％。WT-PV CPE栏中的“2”表示CPE降低50-75％。WT-PV CPE栏中的“3”表示CPE降低75-100％。
实施例9：体外翻译实验
体外翻译实验可用于区分对HCV IRES RNA或细胞翻译因子起作用的化合物。在示例性的实验中，将指导翻译的mRNA是用Ambion RNA MegaTranscript试剂盒(Ambion，Inc.，Austin，TX)产生的来自于pHCVIRESmono质粒DNA的T7 RNA聚合酶启动子的转录失控产物。根据本领域技术人员已知的方法，使用HeLa细胞溶解产物进行体外翻译。初步结果表明一种或多种的本发明化合物，在使该化合物与HCV IRES RNA转录物在37℃预先温育30分钟后，比与HeLa细胞溶解产物预先温育后或者不预先温育，对于HCVIRES调节的翻译具有明显更高的活性(数据未显示)。这提示该化合物在体外翻译实验中有可能与HCV IRES RNA相互作用。为证实该化合物是否选择性地作用于HCV IRES上，pLuc与细胞IRES mRNA转录物一起使用作为体外翻译的对照。
在此引用的所有出版物以及专利申请都相同程度地并入作为参考，好象每个单独的出版物或者专利申请都已具体且单独地表明被并入作为参考。
虽然以上已详细地描述了某些具体实施方案，但是本领域技术人员将清楚地理解到，在不脱离本发明的教导的情况下，在这些实施方案中还可举行许多改进。所有此等改进都包括在本发明的权利要求书范围之内。
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Claims (34)
1、一种用于预防和/或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物组合物，其包括至少一种具有以下式的化合物或其药物学上可接受的盐、以及药物学可接受的赋形剂和任选地额外的抗HCV药物：
其中：
X是：
-氢；
-氰基；
-氨基；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-氰基，或
-卤素；
-或者X与Y一起形成：
Y是：
-卤素；
-氨基；
--SO2Rx，其中Rx是C1-C6烷基；
-氰基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基；或
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--NHRb基团，其中Rb是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-卤代烷基；或
-卤素；
-卤代烷氧基；或
-5或6元杂环，其任选被C1-C6烷基取代；
-C1-C6烷基；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-C1-C6烷基，其任选被-ORc取代，其中Rc是任选被一个或多个卤素取代的C6-C8芳基；或-硝基；
--NHRd基团，其中Rd是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基，
--NHCORe基团，其中Re是：
-C6-C8芳基，其任选被卤代烷基取代；
-C1-C6烷基；
-或者与X一起形成：
R是：
-氢
-卤代烷基；
-C1-C6烷基，其任选被羟基取代
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个卤素取代；
-或者R与R1一起形成：
R1是：
-氢；
-C6-C8芳基
-C1-C6烷基；
-OCORf，其中Rf是5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代，
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；
-或者R1与R2一起形成：
R1与R一起形成：
R2是：
-C1-C6烷基；
-5或6元杂环；
-氨基，其任选被C1-C6烷基取代；
-或R1与R2一起形成：
2、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述额外的抗HCV药物选自于以下组中：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、解旋酶抑制剂、和Toll样受体激动剂。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其中X是氨基或氢。
4、如权利要求1所述的药物组合物，其中Y是
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中该烷基任选被C6-C8芳基取代；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被C6-C8芳基取代，该C6-C8芳基任选被卤素取代。
5、如权利要求1所述的药物组合物，其中R是C1-C6烷基。
6、如权利要求5所述的药物组合物，其中R是甲基。
7、如权利要求1所述的药物组合物，其中R、R1和R2独立地是C1-C6烷基。
8、如权利要求7所述的药物组合物，其中R、R1和R2中的所述C1-C6烷基独立地是甲基或乙基。
9、如权利要求1所述的药物组合物，其中R1选自以下组中：
-C1-C6烷基；以及
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代；以及
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，而该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代。
10、如权利要求9所述的药物组合物，其中R1是-C1-C6烷基。
11、如权利要求10所述的药物组合物，其中R1是甲基或乙基。
12、如权利要求1所述的药物组合物，其中R2是-C1-C6烷基。
13、如权利要求12所述的药物组合物，其中R2是甲基。
14、一种治疗个体中丙型肝炎病毒(HCV)感染或预防个体被HCV感染的方法，其包括向所述个体给药包含HCV抑制量的至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物：
其中：
X是：
-氢；
-氰基；
-氨基；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-氰基，或
-卤素；
-或者X与Y一起形成：
Y是：
-卤素；
-氨基；
或
--SO2Rx，其中Rx是C1-C6烷基；
-氰基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基；或
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--NHRb基团，其中Rb是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-卤代烷基；或
-卤素；
-卤代烷氧基；或
-5或6元杂环，其任选被C1-C6烷基取代；
-C1-C6烷基；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-C1-C6烷基，其任选被-ORc取代，其中Rc是任选被一个或多个卤素取代的C6-C8芳基；或-硝基；
--NHRd基团，其中Rd是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基，
--NHCORe基团，其中Re是：
-C6-C8芳基，其任选被卤代烷基取代；
-C1-C6烷基；
-或者与X一起形成：
R是：
-氢
-卤代烷基；
-C1-C6烷基，其任选被羟基取代；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个卤素取代；
-或者R与R1一起形成：
R1是：
-氢；
-C6-C8芳基
-C1-C6烷基；
-OCORf，其中Rf是5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代，
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；
-或者R1与R2一起形成：
R1与R一起形成：
R2是：
-C1-C6烷基；
-5或6元杂环；
-氨基，其任选被C1-C6烷基取代；
-或R1与R2一起形成：
15、如权利要求14所述的方法，其中所述方法还包括给药额外的抗HCV药物。
16、如权利要求14所述的方法，其中所述额外的抗HCV药物选自于以下组中：聚乙二醇化的干扰素、未聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林或其前药或衍生物、葡糖苷酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、进入抑制剂、融合抑制剂、抗纤维化药、caspase抑制剂、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂、解旋酶抑制剂、以及Toll样受体激动剂。
17、如权利要求14所述的方法，其中X是氨基或氢。
18、如权利要求14所述的方法，其中Y是
--COORx基团，其中Rx如上所定义；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中该烷基任选被C6-C8芳基取代；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被C6-C8芳基取代，该C6-C8芳基任选被卤素取代。
19、如权利要求14所述的方法，其中R是C1-C6烷基。
20、如权利要求19所述的方法，其中R是甲基。
21、如权利要求14所述的方法，其中R、R1和R2独立地是C1-C6烷基。
22、如权利要求21所述的方法，其中R、R1和R2中的所述C1-C6烷基独立地是甲基或乙基。
23、如权利要求14所述的方法，其中R1选自以下组中：
-C1-C6烷基；以及
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代；以及
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，而该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代。
24、如权利要求23所述的方法，其中R1是-C1-C6烷基。
25、如权利要求24所述的方法，其中R1是甲基或乙基。
26、如权利要求14所述的方法，其中R2是-C1-C6烷基。
27、如权利要求26所述的方法，其中R2是甲基。
28、一种用于预防或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物组合物，其包括以下化合物中的至少一种或其药物学上可接受的盐、以及药物学可接受的赋形剂：
29、一种用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括给药以下化合物中的至少一种：
30、具有以下式之一的化合物：
31、具有以下式之一的化合物：
32、一种用于治疗或预防个体被病毒感染的方法，其中所述病毒包括内部核糖体进入位点(IRES)，该方法包括向所述个体给药包含病毒抑制量的至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的药物组合物：
其中：
X是：
-氢；
-氰基；
-氨基；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-氰基，或
-卤素；
-或者X与Y一起形成：
Y是：
-卤素；
-氨基；
--SO2Rx，其中Rx是C1-C6烷基；
-氰基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基；或
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--NHRb基团，其中Rb是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-卤代烷基；或
-卤素；
-卤代烷氧基；或
-5或6元杂环，其任选被C1-C6烷基取代；
-C1-C6烷基；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-C1-C6烷基，其任选被-ORc取代，其中Rc是任选被一个或多个卤素取代的C6-C8芳基；或
-硝基；
--NHRd基团，其中Rd是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基，
--NHCORe基团，其中Re是：
-C6-C8芳基，其任选被卤代烷基取代；
-C1-C6烷基；
-或者与X一起形成：
R是：
-氢
-卤代烷基；
-C1-C6烷基，其任选被羟基取代；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个卤素取代；
-或者R与R1一起形成：
R1是：
-氢；
-C6-C8芳基
-C1-C6烷基；
-OCORf，其中Rf是5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代，
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；
-或者R1与R2一起形成：
R1与R一起形成：
R2是：
-C1-C6烷基；
-5或6元杂环；
-氨基，其任选被C1-C6烷基取代；
-或R1与R2一起形成：
33、一种用于影响罹患病毒感染的个体中病毒IRES活性的药物组合物，其包括至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐、以及任选的本领域已知的影响IRES活性的化合物和药物学可接受的赋形剂：
其中：
X是：
-氢；
-氰基；
-氨基；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-氰基，或
-卤素；
-或者X与Y一起形成：
Y是：
-卤素；
-氨基；
--SO2Rx，其中Rx是C1-C6烷基；
-氰基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基；或
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--NHRb基团，其中Rb是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-卤代烷基；或
-卤素；
-卤代烷氧基；或
-5或6元杂环，其任选被C1-C6烷基取代；
-C1-C6烷基；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-C1-C6烷基，其任选被-ORc取代，其中Rc是任选被一个或多个卤素取代的C6-C8芳基；或
-硝基；
--NHRd基团，其中Rd是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基，
--NHCORe基团，其中Re是：
-C6-C8芳基，其任选被卤代烷基取代；
-C1-C6烷基；
-或者与X一起形成：
R是：
-氢
-卤代烷基；
-C1-C6烷基，其任选被羟基取代；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个卤素取代；
-或者R与R1一起形成：
R1是：
-氢；
-C6-C8芳基
-C1-C6烷基；
-OCORf，其中Rf是5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代，
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；
-或者R1与R2一起形成：
R1与R一起形成：
R2是：
-C1-C6烷基；
-5或6元杂环；
-氨基，其任选被C1-C6烷基取代；
-或R1与R2一起形成：
34、一种影响罹患病毒感染的个体中病毒IRES活性的方法，其包括向所述个体给药至少一种具有以下式的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂：
其中：
X是：
-氢；
-氰基；
-氨基；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基，
-氰基，或
-卤素；
-或者X与Y一起形成：
Y是：
-卤素；
-氨基；
--SO2Rx，其中Rx是C1-C6烷基；
-氰基；
--COORx基团，其中Rx是C1-C6烷基；
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基；或
-氰基；
--CORa基团，其中Ra是：
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被C6-C8芳基取代；
--NHRb基团，其中Rb是：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-卤代烷基；或
-卤素；
-卤代烷氧基；或
-5或6元杂环，其任选被C1-C6烷基取代；
-C1-C6烷基；
--SRx基团，其中Rx如上所定义；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-C6-C8芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-5或6元杂芳基，其任选被以下基团取代：
-烷氧基
-卤素；或
-C1-C6烷基；
-C1-C6烷基，其任选被-ORc取代，其中Rc是任选被一个或多个卤素取代的C6-C8芳基；或
-硝基；
--NHRd基团，其中Rd是任选被烷氧基取代的C6-C8芳基，
--NHCORe基团，其中Re是：
-C6-C8芳基，其任选被卤代烷基取代；
-C1-C6烷基；
-或者与X一起形成：
R是：
-氢
-卤代烷基；
-C1-C6烷基，其任选被羟基取代；
-5或6元杂芳基；
-C6-C8芳基，其任选被一个或多个卤素取代；
-或者R与R1一起形成：
R1是：
-氢；
-C6-C8芳基
-C1-C6烷基；
-OCORf，其中Rf是5或6元杂环；
-烷氧基，其任选被氨基取代，其中所述氨基任选被1或2个C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选被任选被1或2个C1-C6烷基取代的氨基取代，
-烷氧基，其任选被5-8元杂环取代，该5-8元杂环任选被C1-C6烷基取代，该C1-C6烷基任选被以下基团取代：
-烷氧基，或
-氨基，其任选被1或2个C1-C6烷基取代；
-或者R1与R2一起形成：
R1与R一起形成：
R2是：
-C1-C6烷基；
-5或6元杂环；
-氨基，其任选被C1-C6烷基取代；
-或R1与R2一起形成：
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